Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Week 1: Inleiding in het thema abnormale celgroei

Hoorcolleges

College 1: Begrippenschema en kanker

Het life-time risico op kanker is 33%: 70% daarvan overlijdt aan gemetastaseerde kanker. Over het algemeen sterft 20% van de mensen aan kanker. Kanker kan zich presenteren als een lange slepende ziekte (opa), maar ook kan iemand in zeer korte tijd overlijden aan de gevolgen (vrijdagmiddag/kerst idee, iemand komt binnen en zelfde avond overlijdt deze persoon). Kanker is ongeremde celgroei die zich een hele tijd onder de oppervlakte afspeelt, rond ongeveer 1 miljard celdelingen kun je kanker voelen. Bij 10 delingen hier bovenop, heb je ongeveer 1kg kanker en dat is niet met het leven verenigbaar.

Incidentie: aantal nieuwe gevallen in een bepaalde periode in een bepaalde bevolkingsgroep.

Prevalentie: op een bepaald dwarsdoorsnede moment het aantal patiënten waarbij de diagnose is gesteld (alle patiënten die het hebben).

De incidentie blijft over de jaren ongeveer gelijk, maar de prevalentie neemt toe door betere overleving als gevolg van kwaliteitsverbetering van de zorg (we worden ouder) en eerder gestelde diagnose door betere screeningstesten

De vier kankersoorten die een goed beeld geven over kanker en in dit blok vaak aan de orde komen:
Coloncarcinoom: De incidentie va het coloncarcinoom neemt bij mannen meer toe dan bij vrouwen (beiden toename niet zeer sterk) en daardoor neemt de prevalentie nog meer toe (bij zowel mannen als vrouwen). De stijging in incidentie zou er mee te maken kunnen hebben dat er nu actiever wordt gescreend, bij vroege opsporing is het namelijk beter te behandelen. Het kan erfelijk zijn (HNPCC of FAP), of de omgeving invloed heeft (denk aan bijvoorbeeld vezelrijke voeding) is nog niet aangetoond. Symptomen zijn een laag Hb, moeheid en een veranderd defecatiepatroon (alle aspecifiek). Therapie kan curatief zijn (operatie), maar is soms tijdelijk curatief en in geval van metastasering slechts palliatief.

Mammacarcinoom: Ook van het mammacarcinoom neemt de incidentie toe, en de sterfte neemt af. Naar het mammacarcinoom wordt zeer actief gescreend (vrouwen boven de 50). Erfelijke factor kan aanwezig zijn (PARP) en diagnostiek gebeurt door achtereenvolgens voelen, foto en een biopt (noodzakelijk: Tissue is de issue). Deze drie stappen worden de triple diagnostiek genoemd. Therapie kan curatief, adjuvant en/of palliatief. Belangrijk is dat je altijd eerst naar de kanker kijkt en weet hoe deze eruit ziet (en dus in een groep indeelt) voordat je gaat behandelen

Longcarcinoom: Van het longcarcinoom neemt de incidentie bij mannen af, maar bij vrouwen toe (wellicht door roken). De prognose van een longcarcinoom is zeer slecht: overleving is 8 maanden tot een jaar en therapie heeft nauwelijks invloed, 5 jaar na het stellen van de diagnose is 9/10 mensen overleden. Symptomen zijn hoesten, dyspnoe, borstpijn, gewichtsverlies, etc., wat dus allemaal aspecifieke symptomen zijn. Diagnostiek gebeurt door foto en bronchoscopie en natuurlijk een biopt. Behandeling is eveneens curatief, adjuvant of palliatief.
Leukemie: Leukemie metastaseert bijna nooit naar solide organen (zie verder HC 2).

PD 2: Leukemie: relatie klachten, symptomen en pathofysiologie bij kankerpatiënten

Leukemie betekent letterlijk wit bloed. Het is een maligne aandoening van het beenmerg en bloed met toename van witte bloedcellen (leucocyten). Het begint bij de stamcel in het beenmerg, de stamcel kan zich vormen tot rode bloedcel, bloedplaatje of witte bloedcel. Rode bloedcel voor zuurstof transport, bloedplaatjes stopt bloeding, witte bloedcel bestrijd infectie. Sinds honderd jaar is er onderscheid tussen: acute leukemie (snel ontstaan en binnen dagen dodelijk), chronisch (langzaam ontstaand). 20% van de patiënten met acute leukemie hebben het al langer, er zijn fasen waarin leukemie langzaam vordert en vervolgens een snelle fase. Het verschil tussen acute leukemie en chronische leukemie is dat bij chronische leukemie er een toegenomen celdeling is waardoor toename van het aantal cellen in het beenmerg, deze cellen hebben nog wel de kans om normaal uit te rijpen. Er kan ook een stijging van het aantal cellen zijn in het beenmerg door afgenomen celsterfte (daling apoptose). Bij acute leukemie is ook een toegenomen celdeling alleen dele cellen kunnen niet meer uitrijpen tot neutrofiele granulocyten. Het echte wezenlijke verschil tussen acuut en chronisch is dus dat acuut een differentiatiestop heeft. In 80% van de gevallen leidt dit zeer snel tot problemen.

Vormen van leukemie:

Verschijnselen bij presentatie: 3 belangrijke oorzaken
· Ten gevolge van verdringing normale bloedaanmaak in beenmerg (verminderde aanwezigheid cellen in bloed)
o Anemie, bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen); vermoeidheid
o Tekort normale witte bloedcellen, leidt tot infecties. Belangrijk verschil myeloid en lymfatisch, myeloid vooral viraal.
o Tekort bloedplaatjes, thrombocytopenie, verhoogde bloedingsneiging doordat de primaire hemostaste (plugvorming) gestoord.

· Ten gevolge van toename witte bloedcellen in bloed, zeldzaam omdat het meeste cellen in het bloed rode bloedcellen zijn (1000 keer meer), stroperigheid van bloed bepaald door rode bloedcellen daarom geen sterke toename stroperigheid.
o Leukostase bij meer dan 100 keer de normaal waarde
o Leukostase: verstropt raken capillairen door klontjes van leukemiecellen, die groter zijn dan normale witte bloedcellen
o Hoofdpijn, concentratiestoornissen, visusklachten, dyspnoe (hersenen te weinig zuurstof)

· Ten gevolge van extramedullaire lokalisatie van leukemie (buiten beenmerg; milt, darmen lymfatisch systeem)
5% van de beenmergcellen zijn stamcellen, 95% zijn uitrijpende cellen.
Het beeld van leukemie in het beenmerg: hypercellulair, overheersing door blasten, afwezigheid va erythropoiese en megakaryocyten. In het perifere bloed: verminderde erythrocyten en trombocyten, leukocytose (leuko’s > 10x109: leukostasis (stroperigheid), infiltratie in organen) (soms leukopenie), blasten (komen normaliter niet voor in perifeer bloed), tekort aan granulocyten en lymfocyten.

Diagnostiek
De diagnostiek gebeurt door AKC (bloedbeeld), morfologie van het beenmerg, fenotypering (CD-markers) om onderscheid te maken tussen lymfatische en myeloïde leukemie en in welke gedeelte van de differentiatie het probleem zit, cytogenetica, moleculaire diagnostiek en klinische chemie (bv stolling). De beenmergpunctie is een zeer belangrijk diagnosticum bij leukemie (met name voor het vervolg). Normaal zit er in het beenmerg een grote variatie aan cellen, terwijl bij leukemie de blasten overheersen (die ook niet meer uitdifferentiëren).

Leukemie kan onder verschillende vormen optreden:
· Acuut myeloïd (AML): afwijking van de myeloïde differentiatielijn of stamcel en kan voortkomen uit premaligne stadium: myelodysplastisch syndroom (MDS). Komt met name voor tussen 20 en 30 jaar en boven de 60.
· Acuut lymfoblastair (acuut lymfatisch, ALL): afwijking in de lymfatische differentiatie, kan B- of T-cel origine hebben, incidentie is hoog bij kinderen en adolescenten.
· Chronisch myeloïd
· Chronisch lymfatisch

Behandeling gebeurt door chemo (soms door stamceltransplantatie). Chemo:
· 2 kuren remissie-inductie
· 1-2 kuren consolidatie
· Onderhoud (elimineren minimale restziekte)
Chemotherapie bij leukemie gebeurt door tijdelijke volledige remming van hematopoiese en eliminatie van de leukemiecellen. Bijwerkingen zijn haaruitval; ontstoken slijmvliezen, huid en zenuwen; en fertiliteit.

Leukemiën en lymfomen zijn in te delen naar verschillende kenmerken.
Een voorbeeld is de Ann-Arbor classificatie.

Stadiëring is belangrijk omdat het iets zegt over de prognose, het aangeeft welke gebieden behandeld moeten worden en of deze gebieden systemisch of lokaal behandeld moeten worden. Voorts is het nodig voor de evaluatie van de behandeling.
Een andere indeling is naar prognose.

Ook kan er naar respons ingedeeld worden:
– CR : complete respons
– PR : Partiële respons
– PD : progressieve ziekte
– Recidief: de ziekte keert terug na eerdere respons
– OS : Overall Survival, overleving
– DFS : Disease-free Survival : periode dat patiënt in leven is zonder tekenen van recidief

College 3: Bloedproliferatie en -differentiatie en verstoring bij kanker

Perifeer bloed bestaat uit erytrocyten, eosinofiele granulocyten, monocyten, neutrofiele granulocuten, lymfocyten en trombocyten. Myeloblasten (voorloper van monocyt/granulocyt) horen in principe niet in perifeer bloed voor te komen. Als er blasten in het bloed zitten is er vrijwel zeker sprake van leukemie. Deze onrijpe cellen zijn te herkennen aan de nucleolus die deze bezitten en rijpe cellen niet.

Bloedcelvorming gebeurt in de holle botten, in het beenmerg. De thymus (T lymfocyten) en lymfeknopen (B en T lymfocyten) zijn verder nog broedkamers van lymfocyten en de milt is een opslagplaats van met name rode bloedcellen.
Een pluripotente stamcel kan delen in een myeloïde of een lymfoïde stamcel (die lymfocyten produceert). Pluripotente stamcellen zijn verantwoordelijk voor het lange termijn herstel bij stamceltransplantatie: ze hebben hoog delingspotentiëel (ze kunnen alle kanten nog op), maar ze delen weinig (daardoor zijn ze ook relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden). Er zijn twee delingswegen: symmetrische deling waarbij 2 identieke stamcellen ontstaan en assymmetrische deling waarbij 1 stamcel weer een stamcel wordt en een andere stamcel die zich kan ontwikkelen tot eerst een zogenaamde committed cel (progenitorcel) en vervolgens verder differentiëren tot bijvoorbeeld een rode bloedcel. Een stamcel is pluripotent; hij kan zich ontwikkelen tot alle andere soorten cellen, naarmate je verder in de differentiatie komt heb je steeds minder potentie tot brede differentiatie en uiteindelijk is een cel unipotent en kan deze zich slechts tot 1 cel soort ontwikkelen. Belangrijke kenmerken van een stamcel zijn dat deze zichzelf kan vermeerderen (2 wegen zoals hierboven beschreven), deze pluripotent is, er sprake is van hoge delingspotentie (veel verschillende mogelijkheden tot deling) maar een lage delingsfrequentie (deling treedt niet vaak op), de stamcel relatief ongevoelig is voor genotoxische invloeden (denk aan bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in de cel) omdat de cel maar weinig deelt (dit is belangrijk bij chemotherapie; is je doses niet te hoog dan dood je wel de snel delende tumorcellen maar niet de gezonde stamcellen). Tot slot zijn stamcellen verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie.
Eigenschappen van hematopoietische voorlopercellen zijn dat deze cellen geen vermogen hebben tot zelfvermeerdering, beperkt zijn in ontwikkeling; ze kunnen zich ontwikkelen tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentiatielijn, ze hebben een hoge delingsfrequentie maar een beperkte delingspotentie, ze zijn dus gevoeliger voor genotoxische invloeden (want meer deling). En tot slot zijn ze verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie.

Stamceltransplantatie kent hoge morbiditeit en mortaliteit. Wel is het goed in bepaalde gevallen:
· Beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van het hematopoietisch systeem (leukemie, lymfoom, immuundeficienties, aplastische anemie)
· Beenmergherstel bij patienten met solide tumoren die zware chemotherapie (dosis-escalatie) hebben ondergaan
· Experimenteel: Behandeling van autoimmuunziekten (“harde reset” van het immuunsysteem)
· Experimenteel: Gentherapie (repareren van stamceldefecten) bij bv immuundeficienties

Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) zijn uitgedifferentieerde cellen van de mens, bijvoorbeeld huidcellen, die worden gedeprogrameerd worden zodat ze weer pluripotente stamcellen worden. Bij deze techniek worden echter nog vraagtekens gezet (hoe gezond zijn, wat is de relatie met het ontstaan van kanker?) en klinische toepassing is voorlopig nog niet (en misschien wel nooit) aan de orde.

Hematopoietische stamcellen liggen in regulerende niches, vlakbij de osteoblasten van het bot. Ze hebben dan ook interactie met elkaar door adhesiemoleculen, chemokines en Wnt-signalering. Groeifactoren die bij het aanmaken van bloed belangrijk zijn:
· Erytropoietine (EPO): erytrocyten
· G-SCF: leukocyten
· Thrombopoeitine: thrombocyten

Leukemie (bloedkanker)
Leukemie is een kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van de bloedcelvorming; ongecontroleerde aanmaak en/of gereduceerde afbraak (apoptose) van niet of verminderd functionele bloedcellen. Normale bloedcelvorming wordt
onderdrukt. Hierdoor ontstaan infecties (leuko’s), anemie (ery’s) en bloedingen (thrombo’s).

· chronische leukemie: chronische, minder levensbedreigende symptomen, veroorzaakt door ophoping van gedeeltelijk uitgerijpte en deels functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen. Chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie! à defect in groeiregulatie.
· acute leukemie: acute symptomen, veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken. à defect in groeiregulatie en differentiatie.

Myeloïde leukemie ontstaat vooral granulocytair of monocytair: erytrocytair komt nauwelijks voor (AML, CML, acute promyelocytenleukemie (APL)). Bij lymfatische leukemie dragen de leukemiecellen kenmerken van lymfoïde cellen (ALL, CLL, plasmacel-leukemie).
Leukemie ontstaat dus door genetische defecten in stam- of voorlopercellen. Oorzaken kunnen liggen bij radio-actieve straling, mutagene stoffen of erfelijkheid. Diagnostiek gebeurt door morfologie van het beenmerg, cytogenetica, moleculaire diagnostiek (om ook de prognose mee te bepalen) en immunofenotypering. Kinderen ontwikkelen meestal lymfatische vormen van leukemie, volwassenen met name myeloïde vormen. Als volwassenen toch lymfatische leukemie ontwikkelen is dat meestal CLL of plasmacel-leukemie.

De oorzaak van leukemie kan ook liggen aan veranderingen in genetische  eigenschappen zonder afwijkingen in de DNA code (mutaties, deleties, chromosoomtranslocaties, etc.) De epigenetische code:
· DNA modificaties (methylering)
· Histon modificaties (methylering, acetylering)
· Toegankelijkheid van DNA voor transcriptie-regulerende factoren
Voorbeeld: patienten met myelodysplastisch syndroom worden behandeld met de-methylerende middelen (bv 5-azacytidine).

College 4: Verstoring van de groei en differentiatie van colonslijmvlies bij kanker

Het colon bestaat zoals alle andere delen van de tractus digestivus uit verschillende lagen: mucosa (met epitheel, lamina propria en muscularis mucosae), submucosa, muscularis propria en adventitia (serosa). Het epitheel ligt gevormd in crypten (inhammen / vingervormige structuur) en bestaat uit enterocyten, slijmbekercellen, panethcellen (afweer van darm), endocriene cellen en M-cellen (afweer) en stamcellen.

Bloed bij ontlasting - DD
· Aambeien
· Inflammatoire darmziekten
· Infectieuze colitis
· Ischemische colitis
· Coloncarcinoom
· Diverticulitis (ontsteking van darmslijmvlies)

Een coloncarcinoom is een maligne woekering van het darmepitheel en heeft de op twee na grootste incidentie (en is ook de derde doodsoorzaak).

Benigne/maligne
In het colon kunnen poliepen of adenomen ontstaan. Poliepen zijn uitpuilende massa’s in het lumen van een orgaan en zijn sessiel (laesie met brede basis) of gesteeld. Diagnostische term is woekering van epitheelcellen.
- Reactief : hyperplasie – hyperplastische poliep
- Goedaardige neoplasie: adenoom
- Kwaadaardige neoplasie: adenocarcinoom

Adenomen zijn benigne woekeringen van het epitheel en kunnen worden onderverdeeld in tubulaire adenomen, villeuze adenomen (vingervormige uitstulpingen: wordt vaker carcinoom) of tubulovilleuze adenomen (zowel buis- als vingervormige uitstulpingen). Adenomen kunnen zich ontwikkelen tot adenocarcinomen ( ongeveer 10%, duurt gemiddeld 10 jaar).
Als poliepen neoplastisch zijn kunnen ze benigne of maligne zijn: maligne neoplastische poliepen zijn adenocarcinomen, carcinoïden of carcinomen van de anus. Als er een adenocarcinoom aanwezig is verschilt de uitwerking proximaal van distaal: proximaal in het colon gaat dat gepaard met occult bloedverlies (onduidelijk bloedverlies). Hier puilt het carcinoom uit, maar vormt geen obstructie. Bij een distaal carcinoom is er manifest bloedverlies en vindt er wel obstructie plaats doordat de tumor circulair groeit. Morfologisch ziet het er rommelig uit met veel kernen.

Indeling tumoren dunne en dikke darm
- Niet-neoplastische poliepen
- Neoplastische epitheliale afwijkingen:
· Goed aardig - adenoom ( adenomateuze poliep)
· Kwaadaardig – adenocarcinoom
- Mesenchymale afwijkingen
- Lymfoom
Neoplasma = nieuwvorming

Cellulair
De levensduur van epitheel is 4-8 dagen: het wordt continu vervangen vanuit de crypt stamcel. De vernieuwing gebeurt van onder af, waarna de cellen differentiëren en naar boven worden geduwd door nieuwe cellen. Tenslotte gaan ze in apoptose. Turnover van colonmucosa in 4-8 dagen. Het Wnt pathway speelt een essentiële rol bij het ontstaan van colonkanker. Activatie gebeurt door het Wnt-complex (met Wnt uit stromale cellen), waarbij er na binding met de receptor b-catenine vrijkomt uit APC, dat de celdeling aanzet. Een adenoom wordt veroorzaakt door een activerende mutatie in het b-catenine gen. Er zijn echter meerdere genetische afwijkingen nodig om een coloncarcinoom te kweken: het multi-hits model of multistep carcinogenese (dit kan overigens ook afgeleid worden uit een epidemiologische grafiek, waarin de incidentie van coloncarcinoom niet rechtevenredig, maar kwadratisch toeneemt). Bij kanker is vaak niet de primaire tumor het probleem, maar de uitzaaiing (metastase).

Een coloncarcinoom is in 95% van de gevallen sporadisch, maar is erfelijk door familiaire adenomateuze polyposis (FAP: een afwijking van het APC-gen) of het Lynch syndroom (HNPCC: hereditaire non-polyposis colon carcinoom).

Metastasering vindt plaats na de doorbraak van de basaalmembraan (adenocarcinoom):
· Lymfogeen: door lymfeklieren
· Hematogeen: door de bloedbaan waardoor de lever het eerst gemetastaseerd is.
· Entmetastasen: als het carcinoom door het peritoneum komt en er metastasen komen in het buikvocht of op het peritoneum. Hiervan is de prognose zeer slecht.

PD 5: Inleiding chirurgische oncologie

Vrouw van 81 jaar. Ontlasting zag er uit als stopverf en urine was heel donker. Geen koorts en klachten, patient zag er wel geel uit. Na paar weken pijn in zij en rug. Na stentplaatsing, gewichtsafname ( verlies van 8 kilo). Vermoeden galwegobstructie, vermijden van bepaalde voeding (vet,koffie).  Patient had stille icterus (kwaadaardig).

Wat is het doel van een oncologische behandeling?
- Klacht verhelpen, tumor verwijderen, kwaliteit van leven verbeteren
- Uitzaaiingen voorkomen

Chirurgische oncologische principes: opzet behandeling
- Curatieve intentie:
· Levensverlenging
· Disease-free survival (DFS)
· Overall survival (OS)
· Kwantiteit staat voorop
- Palliatieve intentie
· Levensverlening (soms)
· Lijdensverlichting (altijd)
· Kwaliteit boven kwantiteit
Door stapeling van galpigment in de huid, ontstaat jeuk. Door necrose en abcessen, ontstaat stank.

Stagering:
- Lokale controle: primaire tumor – T stadium
- Regionale controle: regionale lymfeklieren – N stadium
- Controle op afstand: metastasen – M stadium

Tractus digestivus kenmerkt zich door levermetastasen ( v. portae) en in een later stadium longmetastasen.

Stagering is van belang om de prognose te bepalen. Bij toename tumorstage neemt survival af, T1 t/m T4.

Volgende factoren zijn van belang, voordat geopereerd kan worden:
- Conditie patient
- Wens patient
- Risicofactoren tegen overlevingskans

Stille icterus: anamnese
- Geelzucht
- Afwezige pijn
- Ontkleurde ontlasting
- Theekleurige urine
- Gewichtsverlies

Lichamelijk onderzoek stille icterus:
- Palpabele galblaas, doet geen pijn
- Kradefecten huid

Laboratorium onderzoek: geconjugeerde billirubine, levercelverval (AST, ALT) SHEETS

Afbeeldend onderzoek:
- Echo galwegen
- CT-th/abd
- MRI/MRCP
- ERCP (endoscopische retrograde cholangio-pancreaticografie)

Kans op complicatie is groter bij ERCP vs. direct opereren (ongeveer 20%).
Whipple operatie: deel van pancreaskop, duodenum AUDIO

College 7 en 8: Epidemiologie: opsporen van etiologische factoren van kanker

(Epidemiologie = het komen en gaan van ziektes)

Oorzaken van kanker kunnen direct of indirect zijn:
· Direct: kankerverwekkende stof / straling, afweer / DNArepair ontregeld
· Indirect: alcohol, verslaving / ongezond leven, gebrekkige veiligheid (bv op de werkvloer).
Oorzaken van kanker zijn cultuurbepaald, maar sommige zijn universeel:
· Tabak
· (veel) alcohol
· Eenzijdig of teveel voedsel
· Obesitas / gebrek aan beweging
· Infecties
· Radioactieve straling
· UV-straling
· Chemische stoffen

Belangrijke oorzaken:
De oorzaken zijn multifactorieel: genetische, medische en gedragsfactoren samen leiden tot een verhoogd risico op kanker
- Leeftijd: belangrijke risicofactor: ouder worden. De meeste kankers bij mensen boven de 65 jaar.
- Tabaksrook, andere tanbaksproducten
- Zonlisch/ uv straling: huidkanker
- Ongezond dieet: colon, uterus, prostaat (moeilijk te bewijzen)
- Niet genoeg beweging en obesitas: borst, colon, oesophagus, nier  en uterus kanker
- Infecties kunnen ook tot verschillende kankers leiden:
· HPV: cervix
· Hepatitis B en C: lever
· HIV: lymfomen, kaposi sarcoom
· Epstein Barr: lymfomen
· Helicobactor pylori: maag
· Straling

Epidemiologie en kanker:
- Beschrijvend
· Variatie naar tijd en plaats
· Beter meten (diagnostiek, registratie): hogere incidentie/sterfte
- Experimenteel
· Natuurlijke experimenten (vb. migrantenstudies)
· Randomized trials (medische experimenten)
- Ananlytisch: vaak voor risicofactoren, prognose
· Patient-controle (case-control)
· (prospectief) cohort

Kanker is zeer divers (er zijn meer dan 150 soorten). Het heeft een kenmerkende leeftijds- en geslachtsverdeling (onder de 65 jaar is kanker ernstiger; meer dan 50% is boven de 65 jaar; de sterftekans aan kanker is bij mannen groter dan bij vrouwen). Het percentage dat aan kanker sterft van het geheel aantal sterftes is op jonge leeftijd groter en bij vrouwen ook groter. Aan kanker is echter wel steeds meer te doen.

Onderzoek naar kanker richt zich tegenwoordig vooral op preventie. Kanker heeft namelijk een aantal nadelen:
· Het natuurlijke beloop is onweerstaanbaar
· Vroeger stierf 80%, nu 40% aan de ziekte
· Ongeveer 13% krijgt vaker dan een keer last van kanker
· De ziekte is ondragelijk als de zorg niet goed genoeg is.
· Kanker is relatief vaker doodsoorzaak bij gezonde mensen, niet-rokers en op middelbare leeftijd dan andere ziektes.

Epidemiologie werkt veel met incidentie verschillen in tijd, landen, geslacht en leeftijd (vergrijzing). Migrantenstudies zijn goed om de invloed van de omgeving/sociale omstandigheden te toetsen op kanker.

Prostaat-, long-, colon- en borstkanker zijn verantwoordelijk voor stijging in incidentie van kanker.

Hoe begint onderzoek naar oorzaken ziekte?
- Vermoedens à hypothese over : determinanten of risicofactoren
- Stijgende incidentie in bevolking (beschrijvende epidemiologie)
- Dokters verwonderen zich of raken bezorgd

In patiëntcontrole onderzoek moet je odds-ratio berekenen, omdat je kunstmatig heel veel zieke mensen in je onderzoek betrekt i.t.t. de cohort studie waarbij je gezonde personen onderzoekt die een grote kans op blootstelling van risicofactoren hebben.

Etiologie: studie van oorzaken. Het is soms nodig om een oorzaak te hebben om een kanker te krijgen, denk bijvoorbeeld aan asbest. Maar er zijn ook uitlokkende factoren voor kanker zoals roken. 
Incidentie: risico op ziekte in percentage van een bepaalde populatie uitgedrukt of per 100.000 persoonsjaren.
Definities:
· Absolute risico: cumulatieve incidentie en risico
· Relatieve risico (RR):
o Blootgesteld/ niet-blootgesteld
o % blootgestelden in mensen met ziekten/ controle groepà hoeveel daarvan wel of niet blootgesteld zijn
· Toegeschreven risico  (attributief )AR:
o % van specifieke kanker veroorzaakt door blootstelling
· Populatie toegeschreven risico (PAR):
o AR * prevalentie van blootgestelden in populatie
Biologie van kanker: kanker is een woord voor vele ziekten en ontstaat door falende DNA-reparatie, apoptose etc. Je kunt verschillende fasen onderscheiden in kanker, pre-kanker is dysplasie in situ, kanker gaat van lokaal naar regionaal en bij geen behandeling kan het een gegeneraliseerde ziekte worden. Biomarkers worden gebruikt voor screeningen.
Sociologie van kanker: (kanker is een levensstijl ziekte). Leefomstandigheden spelen een belangrijke rol, hierbij kan gedacht worden aan geografische en blootstellingsvariabiliteit (tabak, alcohol, voeding maar ook hoeveelheid zonlicht). Ook werkomstandigheden spelen een rol denk aan vervuiling en asbest en ook milieugevaren kunnen van invloed zijn (asbest en ioniserende stralen).
De vraag is hoe kanker moet worden bestudeerd. Het kan in het lab (gecontroleerde omstandigheden, dierproeven), in echte, variabele studieopzetten altijd vergelijkend met een controle groep (Gerandomiseerde controle onderzoeken, Controle onderzoeken, Observationele studies).
Epidemiologie:
· Studie van patronen van ziekten in populaties
· Gebruikt biologische, sociale, klinische en ecologische onderzoeken
· Doel: preventieà het begrijpen van variatie in ziekte frequentie.
· Studietypen:
o Experimenteel (niet in mensen mogelijk)à natuurlijke experimenten met bijvoorbeeld migranten.
o Analytische
§ Case-control: vergelijkt mensen met de ziekte met gezonde mensen: wat is het verschil? RR
§ Cohort (prospective): volgt een groep van blootgestelde en niet blootgestelde mensen: RR van een ziekte.
o Beschrijvend:
§ Variatie in tijd en plaats
§ Maar meer sensitief zijn metingen bijvoorbeeld bij massa screening: hogere incidentie!
Epidemiologie biedt benaderingen en zelfs oplossingen in geval van natuurlijke experimenten: gerandomiseerde studies zijn ethisch niet acceptabel.
Uit migranten studies blijkt dat op de korte termijn de kansen op het ontwikkelen van kanker afhangen van het land waar ze vandaan migreerde maar dat ze op lange termijn meer gerelateerd zijn aan de cijfers die behoren bij het land waar ze naar toe zijn gemigreerd.
Sommige factoren die kanker veroorzaken kunnen interacties geven:
· Roken en alcohol samen geven een veel groter risico op oesofagale kanker ten opzichte van het individuele aandeel van roken en alcohol apart.
Er is dus verschil in kanker voorkomen in verschillende landen. Dit komt door verschil aan externe factoren (dus niet genetische bepaald). Wanneer alle externe risicofactoren zouden worden weggehaald zou de incidentie van kanker met 80% dalen.
Sommige risicofactoren zijn echte indicatoren; niet de echte oorzaak van de ziekte, maar ze representeren blootstelling aan echte risicofactoren denk aan socio-economische status, leeftijd van eerste kind etc.

Hieronder worden enkele onderzoeken nader uitgelegd:
Patientcontrole en cohortonderzoek.
Onderzoek naar de oorzaak van een ziekte begint bij vermoedens. Daaruit vormt men hypotheses over determinanten of risicofactoren.
In het begin zijn epidemiologische studies met name vergelijken en verschillen ontwaren in blootstellingspercentage van een bepaalde risicofactor. De beschrijvende epidemiologie levert dus aanwijzingen voor omgevingsfactoren en het verband met de incidentie.

Natuurlijk experiment: migrantenstudies.
Volg migranten vergelijk incidenties tussen de twee groepen. Er zijn geen genetische
factoren, alles wat je vindt moeten dus omgevingsfactoren zijn. Kort na migratie is er een verschil in incidentie met de oorspronkelijke bevolking. De incidentie verandert naar die van de oorspronkelijke bevolking binnen 1 generatie, als het leefstijlafhankelijk is. In het geval van kanker is dit zeker het geval.

Ecologische studies:
Het gebruik gemiddelde blootstelling voor je populatie, deze zet je af tegen de incidentie van je populatie. De analyse unit is populatie niet het individu. Dit soort studie is nuttig als je niet op individueel niveau studies kan uitvoeren en hypotheses kan exploreren.

Cohort onderzoek houdt in gezonde mensen met bepaalde blootstellingen volgen en
onderling vergelijken.
Voordelen:
-Blootstelling gemeten voor ziekte je weet de volgorde.
-Blootstelling niet afhankelijk van geheugen
-Goed voor zeldzame blootstellingen
-meerdere uitkomsten
-zelfde risico
-Minder kans op selectiebias dan patient controle studies.
Nadelen:
-Grote aantallen nodig, met name als ziekte zeldzaam is.
-Kan heel lang duren, als blootstelling-ziekte relatie over lange tijd gaat.
-veel loss to follow-up.

Patient controle. case control onderzoek.
Voordelen:
-sneller minder mensen, goede manier om zeldzame ziektes te onderzoeken
Nadelen:
-Volgorde blootstelling ziekte andersom.
-meer mogelijkheden voor meetfouten in blootstelling
-Recall bias. is mogelijk als patient hypothese kent.
-Zeer zeldzame blootstellingen komen niet boven water.
-Controles kunnen anders zijn dan cases door manier van selecteren. (selectiebias)

College 9: Verschillende vormen van preventie van kanker

De secundaire preventie van kanker bestaat uit screenen, waarmee men de pre-klinische fase opspoort: de fase waarin er voorstadiën van kanker te zien zijn, maar die nog niet gepaard gaat met symptomen of klachten. Door zo’n test kan er dus vroegopsporing plaatsvinden, waarna de patiënt verwezen kan worden en er gezondheidswinst kan plaatsvinden. Eerdere therapie is namelijk effectiever dan latere (soms ook niet: bij borstkanker of bij een langzaam groeiende tumor, die geen last zal opleveren).

Testen kunnen bestaan uit beeldvorming; bloedmarkers; stoffen in urine, faeces, etc.; genetische identificatie; anamnese. Screening op de kliniek in plaats van de hele populatie verandert de zaken enigszins. De patiënt is statistisch gezien verder in de pre-klinische fase; er is minder kans op het ontdekken van niet-levensbedreigende tumoren; de mogelijke effectiviteit is lager; maar de voorspellende waarde is relatief hoger. Als er eerder verwezen wordt zou de voorspellende waarde afnemen en de sensitiviteit toenemen.

Screening/ bevolkingsonderzoek:
- Onderzoek naar ogenschijnlijk gezonde personen op voorstadia of vroege stadia van kanker (secundaire preventie)
- Test leidt tot verdenking op kanker
- Verdenking leidt tot verwijzing en vroegere detectie
- Eerdere therapie effectiever dan late therapie

Screeningstesten:
- Beeldvorming
- Bloedmarkers
- Stoffen in urine, faeces, sputum, adem
- Genen-identificatie

Screening in de kliniek:
- 70-jarige man prikken op prostaat specifiek antigeen (bloedmarker)
- Mammografie bij vrouw met knobbel in borst
- Mammografie bij 50-jarige vrouw met pijn in de borst (screening, want pijn in de borst heeft niet perse een relatie met kanker).
- Hb, Ht, bloedbeeld, glucose, leverenzymen – maar meestal diagnostisch n.a.v. klachten

Test-karakteristieken:
- Meer verwijzingen (lagere drempel) leidt tot lagere voorspellende waarde, maar mogelijke hogere sensiviteit
- Voorspellende waarde is hoger bij hogere prevalentie

Voorwaarden voor bevolkingsonderzoek
Voorwaarden voor een bevolkingsonderzoek zijn:
· Een belangrijk gezondheidsprobleem
· Erkende behandeling, ook van vroege laesies
· Herkenbaar en detecteerbaar vroegstadium
· Redelijke kennis van het natuurlijk beloop
· Redelijk testeigenschappen
· Acceptatie door de bevolking
· Effectief
· Bewijskracht effectiviteit
· Consequentie van de ziekte groot
· Genoeg menskracht en faciliteiten
· Primaire preventie niet succesvol (second best option)

Tegenwoordig worden die onderverdeeld in omvangrijke gezondheidswinst (gewonnen levensjaren; cognitieve, motorieke en/of sociaal-emotionele verbetering; vergroting van (be)handelingsopties: de effecten moeten eenduidig zijn vastgesteld, liefst in gerandomiseerd onderzoek), geringe mate van ongunstige neveneffecten (mate van vervroeging, overdiagnose en neveneffecten geschat; voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren: balans inzichtelijk voor deelname), redelijke verhouding tussen kosten en effecten (implementatie leidt niet tot omvangrijke onbedoelde effecten (ongelijkheid): ontwikkelingen op andere terreinen veranderen de afweging niet.

Op kanker moet pas gescreend worden wanneer de werking is aangetoond in een gerandomiseerd onderzoek:
· Goede verhouding tussen gunstige en ongunstige gezondheidseffecten
· Regelmatig screenen, maar niet te vaak
· Brede leeftijdsgroep, maar niet te jong of te oud
· Kwaliteit van test en organisatie zo goed als mogelijk

Baten: kankermortaliteitsreductie, winst in gezonde levensjaren en het voorkomen van uitzaaiingen. Kosten: eerdere en extra diagnoses (regressie?), meer jaren met diagnose/in follow-up na therapie, fout-positieven en vervelende screeningen.

Het gevolg van screening op de kliniek:
· Aantallen verwijzingen wordt meer/minder
· Populatie patiënten wordt anders/kans op ziekte wordt anders!
· Meer kleine en nieuwe lesies (DCIS: voorstadium van borstkanker)
· Diagnostiek, en therapie eventueel, moet worden aangepast
· Feedback en vertrouwen

Responsiecollege:

Kanker kent een pathologie van dysregulatie met een verstoorden regulatie van proliferatie en celdeling. Daarnaast kan ook een verstoorde differentiatie optreden. Differentiatie is niet hetzelfde als maturatie. Differentiatie: proces waarbij een voorloper cel zicht onwikkelt tot verschillende rijpe typen. Maturatie: lineaire proces van rijping/ ontwikkeling. Tot slot kan ook de apoptose (celdood) ontregelt zijn.
Transformatie: morfologische en functionele veranderingen van cellen.
Neoplasie: nieuwvorming die zicht onttrekt aan normale regulatie.

Benigne Maligne
Differentiatie  Goed gedifferentieerdStructuur is veelal typerend voor het normale weefsels ter plaatse Beperkte differentiatie (anaplasie), vaak atypisch
Groeiwijze  Langzaam progressief, kan stoppen of in regressie gaanWeinig mitosen Veranderlijk; langzaam tot zeer snelTot veel (afwijkende) mitosen
Lokale infiltratie  Samenhangen weefsel, scherp afgegrensd; infiltreert omliggend weefsel niet Lokaal invasie; penetreert normaal weefsel; soms wel samenhangend
Metastasering  Niet Vaak wel; hoe groter en minder gedifferentieerd de primaire tumor, hoe waarschijnlijker de metastasering

Kankercellen hebben een ander metabolisme. Cellen die snel prolifereren maken gebruik van aerobe glycolyse, terwijl normale cellen gebruik maken van de oxidatieve fosforylering of anaerobe glycolyse. De lage mitochondriale activiteit bij maligne cellen zorgt ervoor dat de cel minder snel in apoptose gaat.
Kanker is altijd een aandoening van klonale cellen, er is eerst slechts 1 mutatie, die deelt zich en er kan weer een mutatie optreden en die deelt zich weer waarbij ook mutatie kan ontstaan enz. uiteindelijk leidt dit tot kanker.
Bij tumorgenen speelt survival of the fittest een rol.
Kankercellen zijn gestoord in differentiatie. Normale rijpe cellen kunnen niet delen, lymfocyten, plasmacellen, kraakbeencellen en fibroblasten kunnen dat wel en je kunt dus bij tumoren hiervan nog wel uitgerpijpte cellen zien, bij andere kankers zijn cellen niet volledig gedifferentieerd.

Stappen in het ontstaan van kanker:
1. Metaplasie: veranderde differentiatie à a-typische cellen = niet overeenstemmend met normale cellen in rust
2. Dysplasie: verminderde differentiatie
3. Anaplasie: ongedifferentieerd

Hyperplasie: vermeerderde celdeling
Stamcellen:
· Pluripotent
· Zelf-vermeerdering (self-renewal)
· Hoge delingscapaciteit (maar vaak lage activiteit)

Ook tumoren hebben stamcellen, bij behandeling werd vroeger de tumormassa uitgeroeid, maar de wortels (stamcellen) bleven zitten waardoor de tumor weer terug kwam. Het is dus belangrijk om de tumor aan te pakken bij de stamcellen.
Carcinoma in situ (die nog op de plaats zitten) kunnen met lokale therapie worden genezen. Dit gebeurt echter maar zelden meestal wordt een carcinoom pas gevonden wanneer er sprake is van uitbreiding in het lokale milieu, met aanleg van nieuw netwerk van bloedvaten zodat de tumor genoeg zuurstof krijgen en via deze weg kunnen cellen de tumor verlaten en het lichaam door te gaan; metastasering.

Vaardigheidsonderwijs

VO1 Introductie epitheliale tumoren

De belangrijkste groepen neoplasieen zijn de epitheliale tumoren, tumoren van het hematopoetisch systeem zoals leukemie en maligne lymfomen en tumoren die ontstaan vanuit mesenchymale cellen, sarcomen. De kwaadaardige tumoren van epitheliale cellen worden carcinomen genoemd. Deze kunnen in elk soort epitheel ontstaan. Tot op zekere hoogte kunnen de carcinomen ook de specifieke eigenschappen van de epitheliale cellen waaruit ze ontstaan behouden. Er is echter veel minder differentiatie, waardoor het ook moeilijk is om gebaseerd op histologisch onderzoek een uitspraak te doen over de herkomst van het carcinoom. Dit is wel van belang, omdat therapie hierop aangesloten moet worden.

Neoplasie betekent nieuwvorming; er is dan sprake van autonome groei van cellen door verlies van groeiregulatie. Er zijn drie groepen te onderscheiden: 95% van de neoplasieën komen voort uit epitheliale cellen, de carcinomen. 4% ontstaan uit hematologische cellen, de lymfomen en de overige 1 % ontstaat uit steun- en bindweeselcellen, de sarcomen. Voorbeelden van steunweefsel zijn bot, kraakbeen, bindweefsel en spiercellen. Deze ontstaan uit alle kiembladen. De lymfomen zijn afkomstig van hematologische stamcellen uit het mesoderm.

Epitheel is het weefsel dat de oppervlakten bekleed. Het is embryologisch afkomstig van alle drie de kiembladen: ectoderm, mesoderm, endoderm. Voordat het overgaat in ander weefsel is er altijd de basaalmembraan.

Epitheliale tumoren zijn ook weer op te delen. Bij de goedaardige (benigne) tumoren is de basaal membraan nog intact, is er langzame groei, geen invasieve groei, geen metastasen en een hoge overlevingskans. Maligne neoplasieën worden kwaadaardig of kanker genoemd en worden gekenmerkt door een snelle groei, uitgebreide invasie, metastasering en een matige tot slechte overleving. Wanneer het om klierdifferentiatie gaat spreken we van een adenoom en gaat het om vertakkende ‘exofytisch’ groeiend, noemen we het een papilloom. Kwaardaardige tumoren worden vernoemd naar hun differentiatie. Je hebt adenocarcinomen, plaveiselcelcarcinomen en ongedifferentieerde carcinomen. Een premaligne tumor is een dysplasie of een carcinoma in situ, waarbij er maligne cellen met een basaalmembraan eromheen groeien. Deze is dus nog niet invasief, maar wel maligne. Een premaligne tumor is het voorstadium voor een maligne tumor.

Carcinoom en kanker zijn geen synoniemen. Een carcinoom is namelijk een kwaadaardige tumor van epitheel, kanker omvat alle maligne tumoren.  Adenocarcinomen op verschillende plekken kun je tot op bepaalde hoogte gelijk behandelen: primair chirurgie, eventueel chemotherapie en/of radiotherapie. De chemotherapie verschilt dan vaak wel van plek tot plek.
Wanneer kwaadaardige tumoren door hun natuurlijke barrière (primair de basaalmembraan) heen groeien treden er extra symptomen op. Het is een ongunstig prognostisch teken. In beginsel zaaien carcinomen lymfogeen uit, eventueel ook hematogeen.

Macroscopie
Als een carcinoom zich in het colon meer naar distaal bevindt, dan is het vaak een circulair carcinoom, wat uiteindelijk stenose geeft. Bevindt het carcinoom zich meer proximaal, dan is het vaak een in lengte groeiend carcinoom. Een symptoom hiervan is anemie vanwege het occulte bloedverlies.
Als je een afwijking vindt, dat hard is, moet je dit geen verharding noemen maar vast. Een tumor voelt vast aan vanwege het bindweefsel. Dit komt daar doordat er fibroblasten zijn die een signaal krijgen van het kwaardaardige epitheel om meer bindweefsel te vormen. De fibroblasten zelf zijn niet kwaardaardig.
Bij een bronchuscarcinoom hoest je bloed op en je hoest op andere momenten als je al hoestte.

Mammacarcinoom
In een normaal preparaat van de mamma zijn regelmatige cellen te zien, een geordende bouw en je ziet de basaalmembraan. In de kernen zie je dan chromatine. De mamma bestaat uit vetweefsel, bindweefsel en epitheel. Het normale borstweefsel bestaat uit kleine buisjes die samen een lobulus vormen. De klieren hebben luminale cellen die secreet produceren en myoepitheliale cellen eromheen die contractiele eigenschappen hebben.
Bij een carcinoom, in dit geval adenocarcinoom, is het zeer chaotisch. Het heet adenocarcinoom omdat het een epitheliale tumor is die ontstaat in klierepitheel of differentieert in klierstructuren. Er is sprake van rudimentaire buisvorming: je ziet buisjes. Zo lang er buisjes te zien zijn, is hij goed gedifferentieerd. Er is sprake van infiltratie. De kernen variëren in grootte en er zijn nucleoli te zien. Er is dus zowel cytologisch een verschil als de ordening van de cellen. Er is hier sprake van een desmoplastische stromareactie: overgroei van bindweefsel vanwege het signaal dat de fibroblasten krijgen. Hierdoor wordt de tumor erg hard. De cellen zijn polymorf met opvallend donkere cellen (hyperchromatisch) met nucleoli en dus een hoge delingssnelheid.

Coloncarcinoom
Ook in het normale preparaat van een colon is een regelmatige bouw waar te nemen, er is epitheliale differentiatie en er is een basaalmembraan te zien. Er zijn crypten met bleke slijmbekercellen. Bij het carcinoom is er infiltratie in de spier te zien, grililge buisstructuren en sterk afwijkende cellen. Je kunt geen crypten meer herkennen. Er is ulceratie van de normale mucosa. De cellen zijn donker (hyperchromatisch) met ook donkere kernen met mitosefiguren. Ze zijn onregelmatig gerangschikt en groot (pleomorf). Voor de prognose is erg bepalen hoe diep de tumor zit: hoe dieper, des te slechter is de prognose.

Longcarcinoom
Normaal longweefsel is luchthoudend, dus een donker gebied duit op een ander proces. De tumor heeft een dens gebied met veel fibrose erin. Tussen de fibrose zit het proces waar de tumor uit is opgebouwd: cilindrische cellen. Er is dus sprake van een adenocarcinoom van de long. Kenmerken voor carcinomen is dat ze veel bindweefsel om zich heen hebben. Bij het preparaat met een carcinoom, zijn in tegenstelling tot het normale preparaat, geen alveoli zichtbaar. De structuur van de opbouw is weg.

Zelfstudieopdrachten

ZO1: Voorkennistoets moleculaire genetica

Deze ZO bestaat uit een toets die je zelf moet maken.

ZO2: Voorkennistoets anatomie - histologie - microscopische anatomie

Deze ZO bestaat uit een toets die je zelf moet maken.

ZO3: Histopathologie: longcarcinoom

Tumoren van de long komen relatief veel voor. In geïndustrialiseerde landen is longkanker de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerd overlijden. De incidentie van longkanker ligt bij mannen hoger dan bij vrouwen. Rokers hebben tienmaal meer kans op het krijgen van longkanker dan niet-rokers.

Primaire longtumoren zijn tumoren die in de long ontstaan. Het merendeel (95%) van de primaire longtumoren ontstaat uit bronchiaal epitheel. De overige longtumoren komen door wildgroei van bronchiale kliercellen, mesenchymcellen en lymfocyten. Gemetastaseerde tumoren vinden hun oorsprong in andere organen en zaaien uit naar de long.

Longtumoren worden vaak pas in een laat stadium ontdekt. Een verandering in het hoestpatroon of bloed ophoesten kan een eerste symptoom zijn. Ook kan een primaire longtumor zich indirect manifesteren door metastasering naar de hersenen, de lever of de botten.

De wand van bronchi en bronchioli wordt bekleed met trilhaarepitheel, slijmbekercellen, basale cellen en neuroendocriene cellen. De neuroendocriene cellen zijn niet met routine lichtmicroscopie te herkennen. Al de cellen zijn verbonden met de basaalmembraan. Er is dus één laag cellen, terwijl het meerlagig lijkt: pseudo-gelaagd epitheel. Niet alle cellen bereiken ook het oppervlak. De basale cellen zijn ‘stam’cellen. Door proliferatie van deze cellen wordt het bronchiaal epitheel in stand gehouden. Alveoli worden bekleed met pneumocyten type 1 en type 2. Pneumocyten type 1 cellen ontstaan uit pneumocyten type 2 cellen.

Een kwaadaardige longtumor wordt over het algemeen longcarcinoom genoemd, meer precies wordt er gesproken over bronchogeen carcinoom of bronchuscarcinoom: een caracionoom ontstaan uit het bronchiale epitheel.

Vier histologische hoofdvormen van kwaadaardige longtumoren:
· Plaveiselcelcarcinoom
· Adenocarcinoom
· Grootcellig carcinoom
· Kleincellig carcinoom

In de kliniek worden er vanwege de therapie echter maar twee groepen onderscheiden:
· Kleincellig carcinoom: zaaien in vroeg stadium uit, niet curabel d.m.v. chirurgie, wel relatief gevoelig voor chemotherapie.
· Niet-kleincellig carcinoom: onder bepaalde condities kunnen deze chirurgisch behandeld worden, hebben een betere prognose.

Milieufactoren zijn van invloed op het ontstaan van longtumoren. Denk hierbij aan roken, asbest, ioniserende straling en zware metalen. Roken predisponeert vooral voor plaveiselcel- en kleincellige carcinomen. Asbest in combinatie met roken geef een hoog risico.

Klachten als gevolg van een longtumor: hoesten (veranderd hoestpatroon), ophoesten van bloed, verhoogde slijmproductie, pijn, infectie (door afsluiting bronchus), vena cava superior syndroom, syndroom van Horner, algemene klachten, gewichtsverlies en moeheid.

De meeste klachten zullen pas optreden als de tumor een bepaalde grootte heeft bereikt, dus relatief laat. Het kleincellige carcinoom groeit het snelst, 1 cm in 3 jaar. Het plaveiselcel- en ongedifferentieerd grootcellige carcinoom doen hier 8 jaar over en het adenocarcinoom 15 jaar.

Een mesothelioom ontstaat uit mesotheelcellen, welke zich op het oppervlak van alle sereuze vliezen bevinden. In de long dus op de pleura parietalis en de pleura visceralis. Verder is dit ook te vinden in het peritoneum. Blootstelling aan asbest (arbeid-gerelateerd) is vaak de oorzaak van een mesothelioom.

Casus
Man, 66 jr, kortademig, snel moe, eetlust kwijt, in korte tijd 6 kilo afgevallen, afgelopen jaar veel luchtweginfecties gehad, met antibiotica behandeld, toenemend hoesten. Meneer heeft 5 jr geleden een hartoperatie gehad om een lekkende klep te vervangen. Hij drinkt 1 borrel per dag, rookt vanaf zijn 16e een pakje per dag.

De frequente luchtweginfecties werden veroorzaakt door (gedeeltelijke) afsluiting van de bronchus door de tumor. Hierdoor ontstaat slijmstase, wat een goede voedingsbodem voor bacteriën is. Dit wordt ook wel een post-stenotische pneumonie genoemd.

Er is bij het lichamelijk onderzoek een zwelling van 2,5 cm boven het linker sleutelbeen gevonden. Dit is waarschijnlijk een uitzaaiing van de tumor. Dit zou je kunnen bevestigen door een cytologische punctie of een biopsie te doen.

Verder wordt bij het lichamelijk onderzoek bij ausculatie een verlengd expirium met plaatselijk piepende rhonchi over het rechter onderveld gehoord. Bovendien tonen de handen van meneer een eigenaardige afwijking. Deze afwijking wordt veroorzaakt door veranderingen in het nagelbed en wordt officieel ‘pulmonale osteo-artropathie’ genoemd (syndroom van Pierre-Marie Bamberger). Hierbij zijn de vingertoppen verdikt en gezwollen en hebben de nagels een opgebolde contour (horlogeglasnagels). Dit is een paraneoplastisch verschijnsel. Paraneoplastische syndromen zijn verschijnselen die veroorzaakt worden door ‘bioactieve’ stoffen die door een longtumor worden geproduceerd en die ergens anders in het lichaam een effect sorteren.

Bij de longarts wordt meneer zijn bloed onderzocht en blijkt hij een hypercalciaemie te hebben. Er zijn twee mogelijkheden:
· Hypercalciaemie als een para-neoplastisch verschijnsel; productie door de tumorcellen van hormonale factoren, die botafbraak stimuleren
· Een botmetastase met afbraak van botweefsel, waardoor een verhoogd calciumspiegel ontstaat

Meneer vertelt dat hij de laatste tijd ook pijn heeft in het bovenbeen en de schouder. Waarschijnlijk wordt deze pijn veroorzaakt door botmetastasen.

De behandelingsopties voor meneer zijn gering. Curatief zijn er geen mogelijkheden meer, de ziekte is immers op afstand uitgezaaid (supraclaviculaire lymfeklier). Palliatief kan nog chemotherapie of radiotherapie worden gegeven.

ZO4: Mamma en mammacarcinoom

Dit is enkel een samenvatting van de theorie over de mamma en het mammacarcinoom. De ZO is een toets, die je het beste zelf kunt maken.

De borst, mamma, is een exocriene klier die een tubulo-alveolaire architectuur heeft. De functie van de klier is het produceren van melk, als voeding voor de pasgeborene. De borstklier is opgebouwd uit een vertakkend buis (‘duct’) systeem waardoor het product van de mekproducerende acinaire cellen wordt afgevoerd

De melkproducerende cellen zijn gerangschikt in acini of alveoli. Een acinus is bekleed met kubische cellen. Een aantal acini met hun afvoerende ducten vormen een lobulus of tubuloalveolaire secretoire unit. De afvoerende buizen convergeren tot er uiteindelijk 15-25 buizen overblijven die ducti lactiferi worden genoemd. In een preparaat is roze materiaal aanwezig in een duct: het secretieproduct. Een duct heeft kubische epitheelcellen. Elk gedeelte van de borst dat draineert op één ductus lactiferus vormt een eenheid. De lobben van de klier worden van elkaar gescheiden door bindweefsel en vet, waarbij deze verkaveling van het borstklierweefsel echter verre van compleet is.

De mamma ontstaat vanuit de epidermis. De aanleg van de melkklier vindt plaats tijdens de vroeg embryonale ontwikkeling. De vergroting en verdere ontwikkeling van de mamma bij de vrouw start in de puberteit onder invloed van oestrogeen uit de ovaria. Alle weefsels in de borst nemen in hoeveelheid toe, de ducti lactiferi vertakken en het aantal acini neemt sterk toe. Bij de man is de ontwikkeling beperkt en de klieren blijven in een stabiele fase. Bij de vrouw worden de mamma klieren pas echt functioneel tijdens de zwangerschap. Tijdens de menstruele cyclus treden er ook cyclische veranderingen op in het borstklierweefsel. Met het ouder worden neemt de hoeveelheid klierweefsel af (minder acini en minder lobuli) en neemt de hoeveelheid vetweefsel en bindweefsel toe. Dit proces wordt ook wel de fysiologische involutie genoemd. De vermindering van de acini komt door apoptose (geprogrammeerde celdood).

Afwijkingen aan de borst komen regelmatig voor en zijn meestal onschuldig. Knobbeltjes worden vaak veroorzaakt door veranderingen van het bindweefsel, fibrocysteuze veranderingen. Borstkanker is echter de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen.

Andere klieren die veel om het mammaklierweefsel lijken: speekselklieren, zweetklieren, prostaat, exocriene pancreas en de bronchiale klieren. Dit zijn de exocriene klieren.

In de normale mamma zijn alle epitheliale structuren die deel uitmaken van het klierweefsel tweelagig. De luminale cellaag bestaat uit secreet producerende cellen. De buitenste cellaag bestaat uit cellen met contractiele eigenschappen: myoepitheel. De ontwikkeling van de borst in de puberteit is afhankelijk van oestrogeenproductie uit de ovaria. Onder invloed van oestrogeen nemen alle weefsels in de borst toe: vet, bindweefsel en het klierweefsel. De ducti lactiferi vertakken zich en het aantal acini neemt sterk toe.

In de tepel bevinden zich geen lobuli. Wel zijn er de ducti lactiferi. De bekleding van deze ducten bestaat uit twee lagen. In de tepels bestaan ook bundels glad spierweefsel. Bij expressie van de melk zijn deze spieren nodig, zodat de sinus lactifrus gecomprimeerd wordt.

Casus 1
Mevrouw, 57 jaar had een knobbel in haar borst. Er was een grijs-witte haard te zien van meer dan 1 cm. Dit gebied lijkt compacter dan gewoon mamma klierweefsel (parenchym). Bovendien zijn er bij de haard niet de strengen en veldjes te zien die je normaal ziet. De haard is min-of-meer circumscript maar er zijn wel kleine ‘sprieterige’ uitlopers. Deze haardvormige afwijking heeft dus invasieve kenmerken. In een coupe die genomen is, is nog wel normaal mammaparenchym aanwezig. In het afwijkende gedeelte zijn geen lobuli en acini te zien. Het zijn grillige veldjes en deels ook strengen van cellen. De veldjes wisselen in grote en hebben onregelmatige contouren. De cellen zijn groter en onregelmatiger dan normale mammaepitheelcellen. Tussen de veldjes is vrij compact bindweefsel te zien. Vandaar dat de afwijking macroscopisch een grijs-witte kleur heeft en ook een vastere consistentie dan normaal mammaweefsel. Ook is het bindweefselmachet wat normale lobuli altijd hebben, niet bij elk veldje aanwezig: sommige van de veldjes liggen direct in het vet.

Dit is een mammacarcinoom. Er is verlies van differentiatie, met andere woorden: er worden geen acini meer gevormd. De anatomische grenzen worden niet gerespecteerd door de tumor: er is een zogenaamd infiltratief groeipatroon. Verder hebben de cellen alle kenmerken van kwaardaardigheid:
· Kernvergroting: hierdoor is de kern-cytoplasmaratio verstoord.
· Anisokaryose: de kernen zijn onregelmatig van vorm.
· Hyperchromasie: Het chromatinepatroon van de kernen is grof en donker.
Dit wordt een adenocarcinoom genoemd, omdat het carcinoom uitgaat van het klierepitheel. Hiervan zijn echter weer subtypen.

De verwijdering van de knobbel houdt niet in dat mevrouw weer genezen is. Er kan namelijk spraken zijn van metastases. Als er uitzaaiingen aanwezig zijn, betekent dit dat er een systemische ziekte is: de tumorcellen hebben toegang tot de bloed- en lymfevaten en kunnen in principe overal in het lichaam aanwezig zijn. Ter behandeling wordt hierbij chemotherapie toegepast.

Casus 2:
Vrouw, 29 jaar heeft palpabele afwijking in de linkerborst in het laterale buitenkwadrant met de grootte van een duivenei, mobiel. De afwijking werd verwijderd. Op de rand van het preparaat, de snijrand dus, is nog wel normaal mammaweefsel zichtbaar. De klierstructuren zijn nog 2-lagig. Wel is er een teveel aan bindweefsel aanwezig. De diagnose is een fibroadenoom, wat een benigne afwijking is.

ZO 5: Screening / epidemiologie en gezondheidszorg

Screening is een vorm van onderzoek die zich richt op ogenschijnlijk gezonde individuen zonder klachten. Op deze manier kunnen personen met een niet eerder herkende ziekte of defect vroegtijdig worden opgespoord. Het kan hierbij gaan om de identificatie van voorstadia van een klinisch ziektebeeld maar ook om identificatie van risicofactoren die nauw samenhangen met de ontwikkeling van een bepaalde ziekte. Het doel van het screenen is het scheiden van ogenschijnlijk gezonde personen in een groep die waarschijnlijk ziek is, en een groep die waarschijnlijk gezond is.

Een voorbeeld van screening is het bevolkingsonderzoek. Bij deze vorm worden grote, ongeselecteerde populaties onderzocht. Bij het bevolkingsonderzoek naar borskanker wordt dit op systematische wijze gedaan: vrouwen tussen de 50 en 75 jaar krijgen elke 2 jaar een uitnodiging om een mammogram te laten maken. Op deze manier kan borstkanker vroegtijdig ontdekt en behandeld worden.

Er zijn verschillende fases aan te duiden in het proces van ziek worden: start borstkanker, door screening detecteerbaar, klinisch detecteerbaar, overlijden wanneer de tumor klinisch ontdekt is en overlijden wanneer de tumor door screening ontdekt is. Als een screeningstest niet in staat is om in de periode tussen de momenten ‘screen detecteerbaar’ en ‘klinisch detecteerbaar’ borstkanker op te sporen, heeft de vrouw geen voordeel van de deelname aan het onderzoek. Echter, een mammogram bij een vrouw zonder borstkanker moet niet ten onrechte als afwijkend worden geclassificeerd. Hierom moet er een screeningstest gebruikt worden met een hoge validiteit: hoe dichter de uitslag van de screeningstest de werkelijke toestand benadert, hoe groter de validiteit van de test. Om de validiteit te kwantificeren zijn er bepaalde indices, waaronder sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde.

De sensitiviteit geeft aan welk percentage van de personen met een bepaalde ziekte door de test (terecht) als ziek wordt geclassificeerd. Het is dus terecht-positief binnen de groep personen met aanwezigheid van de ziekte.
De specificiteit geeft aan in welke mate de test specifiek de patiënten met de betreffende ziekte herkent als afwijkend van de personen zonder ziekte. Het zijn dus de terecht-negatieven binnen de groep personen met afwezigheid van de ziekte.
Fout-negatieve screeningsuitslagen worden ook wel intervalkankers genoemd. Deze komen tijdens de screening niet aan het ligt, maar wel in de periode voor een eventueel volgend screeningsonderzoek. Dit zijn niet altijd fout-negatieven, het kan bijvoorbeeld ook in de tussentijd gekomen zijn, en in het geval van kanker snel gegroeid zijn. Daarom spreken we als we de intervalkankers meenemen over programma-sensitiviteit: het aantal screeningscarcinomen gedeeld door de som van screenings- en intervalcarcinomen. Bij test-sensitiviteit nemen we alleen de screeningscarcinomen mee. De test-sensitiviteit is altijd kleiner of gelijk aan de programma-sensitiviteit. Wanneer een interval tussen twee screenings verkort wordt, zal het aantal inetervalkankers afnemen en neemt de programmasensitiviteit toe.De positief voorspellende waarde geeft aan welk deel van de onderzochte personen met een positieve testuitslag ook daadwerkelijk de ziekte heeft. Deze is afhankelijk van sensitiviteit, specificiteit en prevalentie.

De negatief voorspellende waarde geeft aan welk deel van de mensen met een negatieve uitslag ook daadwerkelijk niet ziek is.

De voorafkans of prior-kans is de kans op een ziekte voor de screening. Deze is gelijk aan de prevalentie van de ziekte. De prevalentie is de frequentie van vóórkomen van de ziekte, dus het deel van een populatie waarbij de ziekte op een bepaald tijdstip aanwezig is. De prior-kans is niet precies bekend, maar moet geschat worden op basis van literatuurgegevens.

De achteraf-kans of posterior-kans is de kans op ziekte na het bekend worden van de testuitslag. Deze kans kan worden uitgedrukt als de positief of negatief voorspellende waarde van een testuitslag. Een positief voorspellende waarde geeft dan aan welk deel van de onderzoekspopulatie een positieve testuitslag heeft op een bepaalde aandoening.

Likelihood Ratio (LR) wordt berekend door: sensitiviteit/(1-specificiteit). Als de LR+ ver van de 1 verwijderd is, betekent dit dat een positieve test zeer informatief is.

De validiteit wordt bepaald door de sensitiviteit, de specificiteit, de negatief voorspellende waarde en de positief voorspellende waarde. De validiteit zegt iets over de mate waarin een test geschikt is om ziektegevallen op te sporen. De validiteit van een test verschilt per leeftijdscategorie.

Ook voor prostaatkanker bestaat een screening. Rond middelbare leeftijd krijgen veel mannen met prostaatvergroting te maken, soms goedaardig (benigne prostaathyperplasie), soms kwaardaardig. Niet altijd heeft de man last in de vorm van urineklachten, van deze vergroting.

Om prostaatkanker vroegtijdig op te sporen zijn verschillende methodes:
Rectaal toucher (DRE, digital rectal examination): de arts voelt via de anus of de prostaat vergroot of verhard is.
Prostaat Specifiek Antigen (PSA): dit eiwit wordt door de prostaat gemaakt en is normaal gesproken in zeer lage concentratie in het bloed aanwezig. Is de concentratie te hoog, dan is er een afwijking aan de prostaat. PSA is leeftijdsafhankelijk: het neemt toe met het ouder worden.
Trans Rectale Ultrasonografie (TRUS): hierbij wordt er via de anus een echo gemaakt van de prostaat, vaak wanneer men een biopsie wil doen.
Biopsie: Op geleide van TRUS wordt er een naald in de prostaat gebracht, waarmee men een stukje weefsel wegneemt om dit pathologisch te onderzoeken. Dit is geen fijn onderzoek: de patiënt kan na de biopsie last hebben van koorts en bloed in ontlasting en urine. Ook is er van te voren een antibioticum kuur nodig tegen infecties.

Bij een lager afkappunt van PSA zal de sensitiviteit stijgen maar de specificiteit dalen. Bij een erg laag afkappunt zal de voorspellende waarde van een positieve PSA uitslag afnemen. Het aantal fout-positieven neemt dan toe, dus meer mannen onnodig een biopsie. Er bestaat de kans om niet significante kanker te ontdekken, die eigenlijk geen behandeling nodig heeft. De kosten van het screeningsonderzoek zullen stijgen. Bij het laten dalen van een afkappunt zal de sensitiviteit toenemen en de specificiteit afnemen, waarna er meer mensen onnodig doorverwezen worden. 

ZO 6: Inleiding pathologische begrippen

De terminologie die wordt gebruikt voor de beschrijving van nieuwvorming heeft betrekking op:
· De klinische presentatie
· De morfologie op macroscopisch en microscopisch niveau
· De celbiologische processen die aan een nieuwvorming ten grondslag liggen

Hyperchromasie is het gevolg van verstoorde replicatie van het genetisch materiaal en reparatie daarvan leidend tot aneuploidie.

Pleiomorf betekend veelvormigheid. In het geval van een adenoom heeft dit betrekking op de variabiliteit van de weefselcomponenten, deze bestaan uit wisselende hoeveelheden extracellulaire matrix (stroma), epitheel en steunweefsel.

Tumor betekend zwelling en kan veel oorzaken hebben. Het is niet altijd een neoplasie.

Infitratie is een kenmerk van kwaadaardigheid, echter zijn er genoeg voorbeelden van goedaardige infiltrerende tumoren. Destructieve invasie bij een neoplasma is zeker een kenmerk van kwaadaardigheid.

Een seminoom is een tumor die voorkomt in de testis van relatief jonge mannen. De tumor heeft tegenwoordig een goede prognose, al overlijden er toch ook mannen aan de gevolgen van een uitgezaaid seminoom. In principe is dit niet een logische naam en zou dit eigenlijk een seminocarcinoom moeten heten.

Bij de bewerking van operatiepreparaten wordt een adenocarcinoom bekeken. Het carcinoom is veel vaster dan het omgevende elastische vettige mammaweefsel. Dit wordt veroorzaakt door desmoplasie, een door de tumor geïnduceerde stromale reactie met bindweefselafzetting. Necrose is juist week.

We zien een patiënte bij wie achtereenvolgens de volgende onderzoeken worden uitgevoerd / volgende bevindingen worden gevonden.
Een patiënte met een adenocarcinoom van het colon (A). Een nodulaire structuur uit het vetweefsel rondom het colon (B), deze bleek dezelfde tumorcellen als het colon te bevatten. Een biopt van de lever twee jaar later (C). Punctie van de ontwikkelde ascites enkele dagen later (D).
De patiënte overleed. Bij obductie waren tientallen bobbels op het peritoneum aanwezig, welke dezelfde tumorcellen bleken te bevatten als in het leverbiopt. Bovendien bleek dat het leverkapsel doorbroken was door een grillig tumoreus proces.

A = adenocarcinoom
B = lymfogene metastasering
C = hematogene metastasering
D = disseminatie in lichaamsholten (seeding)

Een verwijderde schilferende rode afwijking van de huid. Huid met ernstige dysplasie. De cellen hebben in grootte en vorm variërende, overwegend te grote, kernen. De polarisatie van de kernen is rommelig, de kern/cytoplasma ratio is toegenomen. Er zijn delingsfiguren boven de basale laag van het epitheel (deze zouden beperkt moeten blijven tot de onderste lagen). Naar het oppervlak van de huid toe zie je geen veranderingen die wijzen op uitrijping van cellen.