Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.

HC 25 – Obesitas en Metabool Syndroom

Obesitas en type 2 diabetes zijn veel voorkomende problemen onder de Nederlandse bevolking. Bij een BMI van 25 tot 30 is er sprake van overgewicht. Hierboven is er sprake van obesitas. Bij een BMI van hoger dan 40, dan is er sprake van morbide obesitas. In Nederland heeft 50% van de volwassen bevolking een BMI van hoger dan 25. Dit is in de loop van de jaren steeds meer geworden. Bij overgewicht is er een veel groter risico op bepaalde ziekten:

• Cardiovasculaire ziektes (CVZ), zoals coronaire hart ziekte (CHZ), cerebrovasculair incident (CVA) en trombose
• Type 2 Diabetes Mellitus
• Maligniteiten, in onder andere borst, ovarium en prostaat.

Een grafiek waarin het relatieve risico op een bepaalde ziekte (zoals diabetes en astma) is uitgezet tegen het BMI, is een exponentiële curve. Dit laat zien dat een stijging van het BMI een ernstige stijging van het relatieve risico ten gevolge kan hebben. Verder is het zo dat als de middel omvang toeneemt, dat dan de kans op kanker ook toeneemt.

Het percentage van de bevolking dat een chronische aandoening heeft, neemt toe met de leeftijd. Bij 25-39 jaar is er al 40% met een chronische aandoening. Deze chronische ziekte prevalentie is dus zeer hoog. Ziektes die hieronder vallen, zijn onder andere astma, diabetes en reuma.

Bij overgewicht is de energiebalans uit balans: er is meer energie inname dan verbruik. Patiënten met overgewicht eten niet per definitie meer dan een persoon zonder overgewicht. Het gaat uitdrukkelijk om de balans tussen inname en verbruik. Dit verbruik wordt bepaald door de stofwisseling en lichamelijk activiteit. Het kan dus ook zo zijn dat iemand genetisch bepaald een verminderde stofwisseling heeft, waardoor hij overgewicht krijgt.

Wat gebeurt er nou precies als iemand meer vet krijgt? Vetweefsel gaat groeien, waarna er een aantal dingen gebeuren die tot complicaties leiden. Er is macrofaag infiltratie in het vet weefsel. Daar gaan de macrofagen cytokines produceren. Cytokines zijn ontstekingsmediatoren: ze gaan een laaggradige ontsteking veroorzaken. Deze cytokines zijn dus proinflammatoir. Daarnaast gaan ze factoren maken die trombose bevorderen: trombogene factoren/trombokines. Als de vetcellen groter worden, dan gaan ze hormonen maken: adipokines. Deze hormonen hebben meestal negatieve effecten op de stofwisseling.

Obesitas leidt dus tot de productie van cytokines, adipokines en trombokines. Dit is niet per definitie zo. Er zijn een aantal factoren die van belang zijn bij de productie van deze stoffen: leeftijd, genen en fysieke fitness. Hoe ouder iemand is, hoe meer inflammatie er zal zijn. Hoe fitter iemand is, hoe minder inflammatie en dus hoe minder problemen met de stofwisseling. Als deze stoffen wel ontstaan, zijn er complicaties: er ontstaan laaggradige ontstekingen door de groei van het vetweefsel. Hierdoor kunnen er diverse dingen ontstaan, namelijk: DNA schade (DNA in de cellen wordt beschadigd), trombose, COPD (door de inflammaties), osteoarthritis (ontstekingen van gewrichten), atherosclerose (aderverkalking/ ontstekingsproces van de slagaderen) en insuline resistentie.

Hoe ontstaat de insuline resistentie? Hiervoor gaan we eerst kijken naar wat insuline doet. Insuline bevordert in vetweefsel de opname van glucose, de opslag van vetten en het remt de lipolyse (afbraak van triglyceriden). In spieren bevordert het de opslag van glucose en remt de proteolyse (afbraak van eiwitten). In de lever remt het de glucose productie. Bij insuline resistentie zal de glucose opname in de vetcellen minder worden en de lipolyse gaat omhoog. In de spieren zal de glucose opname dalen en de proteolyse neemt toe. In de lever neemt de productie van glucose toe en daarnaast de productie van triglyceride. Doordat de lipolyse in vetweefsel toeneemt, komen er vetzuren vrij uit triglyceriden. De vetzuren stromen dan de lever in, waarna de lever ze verpakt als triglyceriden in VLDL partikels. Wat er dan allemaal aan de hand is, is een verhoogde glucose productie, een verhoogde triglyceride in de lever productie en een verhoogde lipolyse. Daarna gebeuren er drie dingen

• Er ontstaat dyslipidemie. Zodra de triglyceriden omhoog gaan, gaat het HDL-cholesterol omlaag. Dit is het goede cholesterol.
• Er ontstaat diabetes, doordat er glucose intolerantie ontstaat.
• Er ontstaat hypertensie. Dit komt door een compensatoire hyperinsulinemie. Het lichaam gaat namelijk meer insuline aanmaken. Mensen die insuline resistent zijn, zullen dus een heel hoog insuline in het serum hebben. Verder heeft insuline effect op de hersenen. Het activeert het sympathisch deel van het autonoom zenuwstelsel. Ook zorgt insuline voor een hogere natrium retentie. Deze laatste twee factoren zorgen ook voor hypertensie.

Er zijn verschillende plaatsen waar vet opgeslagen kan worden. De belangrijkste zijn:

• Abdominaal (subcutaan, visceraal [tussen de buikorganen], retroperitoneaal [voor de wervelkolom, maar achter alle buikorganen])
• Gluteofemoraal (subcutaan [op de billen en bovenbenen]).

Mannen stapelen voornamelijk abdominaal vet en vrouwen gluteofemoraal. Het viscerale vet is het slechte vet. Dit maakt de meeste cytokines en adipokines. Dit is dus het vet dat iemand het ziekst maakt.

Hoe wordt de grootte van het depot gemeten? Dit wordt gedaan door de omvang van de buik te meten volgens de WHO standaard: precies tussen het laagste punt van de ribben en de spina iliaca anterior superior (de uitstekende botten aan de buitenkanten van de bekken). Deze omvang heeft een sterke correlatie met de hoeveelheid visceraal vet. Er is abdominale obesitas als de omvang bij mannen hoger is dan 102 cm en bij vrouwen hoger dan 88 cm.

De insuline resistentie geeft een metabole verstoring. Deze metabole verstoring versterkt in feite alle complicaties. Er is een direct effect van de stoffen (cytokines, adipokines en trombokines) op de complicaties, maar de metabole verstoring speelt ook een belangrijke rol.

In de klinische praktijk worden vijf metabole componenten gebruikt om het risico op ziekte in te schatten:

• Nuchter glucose gelijk aan of boven de 6,1 mmol/L.
• Middelomvang bij mannen hoger dan 102 cm en bij vrouwen hoger dan 88 cm.
• Triglyceriden hoger dan 1,7 mm/L.
• HDL cholesterol: lager dan 1,0 mmol/L bij mannen en lager dan 1,3 mmol/L bij vrouwen.
• Bloeddruk hoger dan 130/85 mmHg.

Dit zijn de vijf componenten van het metabole syndroom die voorspellen of iemand ziek wordt of niet. Met elke component neemt het risico toe. Dus: hoe meer componenten iemand heeft, hoe hoger het risico is dat deze persoon ziek zal worden.

Wat zijn de behandelopties? Obesitas is een probleem dat zeer lastig te behandelen is. Het is niet moeilijk om gewicht te verliezen, maar het is heel moeilijk om gewichtsverlies op de lange termijn vol te houden. In de klinische praktijk wordt er begonnen met leefstijl interventie. Er moet nooit meteen met medicamenten begonnen worden. Leefstijl interventie is en blijft het belangrijkst. Als dit onvoldoende werkt zijn er medicijnen waarmee de insuline gevoeligheid verhoogd kan worden (‘insulin sensitizers’). Ook kan de hypertensie behandeld worden met anti-hypertensiva. Verder zijn er lipiden verlagende geneesmiddelen en anti-inflammatoire geneesmiddelen (aspirine).

Uit onderzoek met makaken bleek dat de makaak die minder at veel ouder werd en veel minder ziektes kreeg. Deze makaak was dus calorie beperkt. Dit geeft aan hoe belangrijk calorieën zijn bij de ontwikkeling van suikerziekte. Het gaat niet alleen om calorieën, maar ook om de samenstelling van het voedsel. In de landen rondom de middellandse zee zijn mensen over het algemeen dikker dan in Nederland. Ze krijgen echter ook minder kanker, hart- en vaatziekten en diabetes. Dit komt waarschijnlijk doordat ze gezonder eten, althans tot voor 15 jaar geleden. Die mensen hebben heel lang fruit, groente, gevogelte, noten, vis en olijfolie gegeten. Met mediterrane voeding kan worden voorkomen dat suikerziekte slechter wordt.

Bij preventie van diabetes/chronische ziektes/overgewicht gaat het niet alleen om eten, maar ook om lichamelijke inspanning. De richtlijn is dan men minstens vijf dagen per week gedurende dertig minuten moet fietsen, stevig doorwandelen, zwemmen of tuinieren.

HC 26 – Diabetes Mellitus

De diagnose kan gesteld worden door het bloedsuiker te meten. Er zijn diverse criteria op grond waarvan de diagnose gesteld kan worden:

• ‘Random’ glucose in plasma hoger dan 11,1 mmol/L
• Nuchtere glucose in plasma hoger dan 7,0 mmol/L
• Plasma glucose 2 uur na orale belasting met 75 gram glucose hoger dan 11,1 mmol/L.

Er zijn verschillende typen diabetes: type 1 (5%), type 2 (90%) en een restgroep (5%). In deze restgroep zitten monogenetische ziekten, waarbij er één gen gemuteerd is waardoor iemand diabetes krijgt. Ten slotte is er zwangerschapsdiabetes. Vrouwen die zwanger worden, die worden in de loop van de zwangerschap insuline resistent. Dit is natuurlijk en fysiologisch (belangrijk voor het kind). Vaak gaat dit na de zwangerschap weer over, maar voor vrouwen met aanleg voor diabetes, is er een verhoogde kans om later weer diabetes te krijgen.

Insuline bevordert de vorming van vetzuren uit glucose in de lever. Maar de productie triglyceriden gaat naar beneden. De ketonzuur productie in de lever gaat ook dalen door insuline. Dit komt doordat de β-oxidatie wordt geremd. Als het onvoldoende geremd wordt, dan worden er ketonzuren gemaakt.

Insuline wordt gemaakt in de β-cellen in de eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes liggen door de gehele pancreas heen. Ze bestaan uit vier typen cellen, waarvan de α-cellen en de β-cellen nu het belangrijkst zijn. De α-cellen produceren glucagon.

Diabetes mellitus type 1

Hier is sprake van een auto-immuun proces. De β-cellen worden vernietigd door het immuunsysteem, waardoor er insuline deficiëntie ontstaat. Er is dan minder insuline productie. De glucose opname gaat hierdoor omlaag, de lipogenese daalt, de lipolyse stijgt, de glucose productie stijgt, de triglyceriden productie stijgt (VLDL) en de ketonzuur productie stijgt. De concentraties van glucose, vetzuren, triglyceriden en ketonzuren in het bloed nemen toe. Mensen verliezen spier doordat de proteolyse omhoog gaat. Hierdoor zijn patiënten met deze aandoeningen vaak mager. De aminozuren die vrijkomen bij de proteolyse kunnen door de lever gebruikt worden voor gluconeogenese.

Symptomen:

• Polyurie door de hyperglycemie. De nieren kunnen het glucose niet meer vasthouden boven een concentratie van 9 mmol/L. Er wordt dus glucose uitgescheiden, met water.
• Dorst door de polyurie.
• Vermoeidheid. De reden hiervoor is niet duidelijk.
• Gewichtsverlies door de lipolyse (verliezen vetweefsel en eiwitten).
• (Urogenitale) infecties door de glucosurie. De urine bevat heel veel glucose, wat bacteriën ‘lekker vinden’.
• Misselijkheid en braken door een ketoacidose. Er is dan zoveel ketonzuur dat het bloed zuur wordt. Hier is een zeer ernstige en levensbedreigende situatie. Alle enzym systemen functioneren tussen een nauwe pH grens. Onder die pH gaan de enzym systemen het opgeven, waardoor er ernstige problemen ontstaan.
• Kussmaul-ademhaling door de ketoacidose. Dit is een hele diepe en langzame ademhaling, waarbij wordt geprobeerd om zuur kwijt te raken.
• Verminderd bewustzijn en coma. Dit komt door de hyperglycemie en de ketoacidose. Er ontstaat dan een ketoacidotische coma, die dodelijk is.

De behandeling lijkt heel simpel, namelijk door toediening van insuline. Het is echter niet zo dat het probleem nu opgelost is. In de kliniek wordt nu geworsteld met de lange termijn gevolgen van diabetes type 1. De glucose en ketonzuur concentraties kunnen binnen nauwe grenzen gehouden worden, maar de natuur kan niet precies nagebootst worden en dit heeft ernstige consequenties. De hersenen kunnen eigenlijk alleen maar glucose verbranden, dus er moet altijd glucose in het bloed zijn. Bij gezonde mensen zit er altijd een beetje insuline in de circulatie. Dit is heel belangrijk, want anders is er ongeremde ketonzuur productie. Met een heel klein beetje insuline kan de ketonzuur productie al onderdrukt worden. Bij patiënten met diabetes type 1 wordt geprobeerd om de basale insuline na te bootsen met behulp van langwerkende insuline preparaten. Doordat de natuur niet precies kan worden nagedaan, ontstaan er complicaties: hyperglycemie en hypoglycemie. Een hypoglycemie kan zorgen voor een acute ernstige situatie. Door een langdurige hypoglycemie kan ernstige hersenschade ontstaan. Hyperglycemie kan zorgen voor retinopathie, nefropathie, neuropathie en cardiovasculaire ziektes. Dit wordt versterkt door hypertensie, roken en hypercholesterolemie.

Type 2 Diabetes Mellitus

Deze vorm van diabetes begint met insuline resistentie en er ontstaat een insuline secretie defect. Aan het begin van de insuline resistentie is er een compensatoire verhoogde insuline secretie. Deze situatie kan zelfs 10 tot 30 jaar aanhouden. De type 2 diabetes ontstaat pas als de β-cel het niet meer voor elkaar krijgt om te compenseren: de insuline productie daalt. Hierdoor zal het serum glucose gaan stijgen. De eilandjes van Langerhans zijn bij deze patiënten heel klein en verschrompeld door de jarenlange uitputting.

De klinische presentatie is veel lastiger, omdat de symptomen geleidelijk aan ontwikkelen:

• Polyurie
• Dorst
• Vermoeidheid
• (Urogenitale) infecties
• Verminderd bewustzijn/coma – bij een te hoog glucose gehalte wordt er water onttrokken aan de hersenen.

Bij type 2 diabetes treedt er niet of nauwelijks lipolyse op, waardoor er geen gewichtsverlies is. Verder ontstaat er bijna nooit een ketoacidose, aangezien de β-oxidatie al adequaat geremd kan worden door een heel klein beetje insuline. Deze patiënten hebben een basale insuline concentratie, waardoor de β-oxidatie altijd geremd wordt.

De pathogenetische achtergrond laat zien dat er een duidelijke genetische aanleg is. Bij één ouder met deze aandoening heeft een nakomeling 40% kans en bij twee ouders met deze aandoening al 80% kans om dezelfde aandoening te krijgen. Verder is het zo dat hoe dikker iemand is, hoe meer kans er is op diabetes type 2.

In de praktijk worden er twee dingen gedaan: de deficiëntie behandelen met insuline of de resistentie behandelen. De eerste interventie is altijd de leefstijl interventie. Insuline secretie kan gestimuleerd worden door middel van diverse medicijnen, zoals: sulphonylureum derivaten, Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) analogen en Dipeptidyl peptidase IV remmers. Verder zijn er insuline sensitizers die de insuline gevoeligheid verhogen), zoals Metformine en Thiazolidinediones. 

Hoe werken de GLP-1 analogen en DPP-IV remmers? GLP-1 is een hormoon dat gemaakt wordt na een maaltijd in de tractus digestivus. Het gaat omhoog in de darm, gaat via de circulatie naar de pancreas en daar maakt het de β-cel gevoeliger voor insuline. Hierdoor wordt de insuline secretie verhoogd. GLP-1 wordt afgebroken door DPP-IV. De DPP-IV remmers zorgen er dus voor dat de GLP-1 minder snel wordt afgebroken na een maaltijd. Andere effecten van deze medicamenten zijn:

• Ze stimuleren de groei en remmen de apoptose van β-cellen.
• Ze versterken de werking van insuline.
• Ze remmen de eetlust.

Voor de behandeling van type 2 diabetes is een richtlijn opgesteld:
Stap 1: leefstijl interventie.
Stap 2: bij een BMI < 27: Sulphonylureum derivaat. Bij een BMI > 27 en als mensen een hartinfarct gehad hebben: Pioglitazon. Bij een BMI >27 en geen hartinfarct: Sulphonylureum derivaat.
Stap 3: Insuline toediening.

HC 27 – Gevolgen van diabetes

Diabetes heeft complicaties op de korte termijn en op de lange termijn. Op de korte termijn kan er sprake zijn van hyperglycemische ontregeling, ketoacidose en hypoglycemie door therapie. Vervolgens zijn er lange termijn complicaties, zoals microvasculaire complicaties en macrovasculaire complicaties.

Bij hypoglycemie is er een te lage bloedsuiker. De klachten mogen pas toegeschreven worden aan hypoglycemie, als er sprake is van de trias van Whipple. De trias van Whipple bestaat uit: biochemische hypoglycemie, hypoglycemische symptomen en het verdwijnen van de symptomen na het herstellen van de euglycemie. Er is sprake van een ernstige hypoglycemie als er hulp van derden noodzakelijk is. Dit is dus het geval wanneer mensen ‘neervallen’.

In het lichaam is er een contraregulatie systeem. Dit is een mechanisme waardoor het glucose weer omhoog wordt gekrikt als het te laag is. Dit zijn dus pogingen van het lichaam om het glucoseniveau op peil te houden. Dit kan gebeuren door glucagon en door adrenaline. Wanneer iemand langer diabetes patiënt is, dan zullen de waarschuwingsverschijnselen steeds minder aanwezig zijn. Normaal zijn er al waarschuwingsverschijnselen bij 3,0 mmol/L glucose en hier kan het zelfs pas bij 1,5 mmol/L zijn. De contraregulatie werkt ook minder goed bij mensen die langer diabetes hebben. Als iemand al meer dan 15 jaar diabetes heeft, dan zal de glucagon concentratie bij een hypo zelfs amper meer stijgen. Ditzelfde geldt voor het adrenaline. Op de korte termijn is er dus nog wel een goede contraregulatie, maar dit wordt steeds slechter.

De lange termijn complicaties worden gevormd door schade aan eindorganen. Type 1 en type 2 diabetes hebben beide microvasculaire complicaties. Type 2 diabetes heeft ook macrovasculaire complicaties, zoals herseninfarcten, beroertes en hartinfarcten.. Microvasculaire complicaties: kleine vaatjes worden door hoge glucose waarden aangedaan. Dit leidt tot retinopathie, nefropathie en neuropathie.  De hersenvaten en coronaire vaten horen bij de macrovasculaire complicaties.

• Retinopathie. Diabetes is de belangrijkste reden van blindheid in de westerse wereld. Meer dan 90% van de diabetes patiënten ontwikkelt retinopathie. Er ontstaan bloedinkjes in de vaatjes in de ogen. Hoe dichter ze komen bij de macula (het deel waar je scherp mee stelt), hoe moeilijker het is om ze te behandelen.
• Nefropathie. Diabetes is een belangrijke reden van dialyse in de westerse wereld. In de Verenigde Staten is het zelfs de belangrijkste reden. Een verminderde nierfunctie is een belangrijke risicofactor van overlijden. Een patiënt met diabetes die aan de dialyse moet, heeft dezelfde levensverwachting als iemand met longkanker.
• Bij neuropathie kan er perifere neuropathie (de lange zenuwen in benen, armen etc.) zijn of autonome neuropathie (zenuwen die de organen innerveren). Bij perifere neuropathie worden de langste zenuwvezels als eerste aangetast. Om deze reden wordt altijd het gevoel in de voeten getest. Diabetes is de belangrijkste oorzaak voor niet-traumatische amputaties in de westerse wereld. Vaak is er perifere neuropathie in combinatie met vaatafwijkingen. Een charcot voet: neuropathische arthropathie. Er is dan destructie van de enkel en het voetgewricht. Verder is er botresorptie en deformatie. Het risico op amputaties is 20 maal verhoogd als er sprake is van diabetes. Bij autonome neuropathie is er sprake van posturale hypotensie, urineblaas dysfunctie (er blijft altijd een residu achter), gastro-intestinale klachten (de motiliteit van de darmen is niet goed) en impotentie.

Macrovasculaire aandoeningen: 80% van de patiënten sterft aan cardiovasculaire aandoeningen. Diabetes is een cardiovasculair risico equivalent: als iemand een hart infarct heeft gehad, is er een fors hogere kans op een tweede hart infarct. Als iemand diabetes heeft, dan is er een even grote kans op een hartinfarct als iemand die al een hartinfarct gehad heeft en geen diabetes heeft.

Type 2 diabetes wordt voornamelijk veroorzaakt door obesitas, te weinig lichaamsbeweging en genetische factoren.  Verder zijn er niet modificeerbare risicofactoren, zoals leeftijd en familie geschiedenis. Een ouder persoon heeft een veel grotere kans op een hartinfarct dan een jonger persoon. Hier kan een arts niks aan veranderen. Leeftijd is een van de belangrijkste cardiovasculaire risicofactoren. Er zijn ook modificeerbare risicofactoren. Hieronder vallen: hyperglycemie, hypertensie, dyslipidemie en roken.

Glucose

Met medicatie kan er nooit gezorgd worden voor een compleet normale glucose balans. Dit komt door de kans op hypo’s. Transplantaties kunnen wel een compleet normale glucose balans verzorgen. Bij mensen met diabetes type 1 en met nierfalen, wordt niet alleen de nier getransplanteerd, maar er wordt ook een pancreas geplaatst. Hierdoor geneest de patiënt helemaal. De pancreas wordt dan in het bekken geplaatst, net als de nier. De nier wordt aan de linkerkant geplaatst en de pancreas aan de rechterkant. De pancreas maakt ook spijsverteringssappen en om deze reden wordt er ook een stuk duodenum mee verplaatst. Pas na tien jaar is het overlevingsvoordeel te zien van deze manier van transplanteren.

Als er heel intensieve insuline therapie wordt toegepast bij type 1 patiënten, dan worden de microvasculaire complicaties gereduceerd.

Er is vroege interventie nodig door het metabole geheugen, oftewel ‘glycemic legacy’. Al vanaf het begin van de diagnose is er dus een goede instelling nodig. Anders zal er later nog een verhoogd risico zijn op microvasculaire aandoeningen.

Bloeddruk

Meer dan 80% van de patiënten heeft een te hoge bloeddruk. Een intensieve bloeddruk verlaging geeft een verminderde risico op complicaties. De streefwaarde van de diastolische bloeddruk van ongeveer 80 mmHg kan goed bereikt worden, maar het is heel lastig om de streefwaarde van de systolische bloeddruk te bereiken.

Lipiden

Bij diabetes zijn er twee belangrijke vetten, namelijk cholesterol en triglyceriden. Bij type 2 patiënten is er een andere samenstelling van de cholesterol deeltjes. Er zitten vaak meerdere kleinere deeltjes in, wat zorgt dat er eerder atherosclerose ontstaat. Het is belangrijk om een heel lage cholesterol waarde te behalen. Alle patiënten met type 2 diabetes krijgen cholesterol verlagende therapie. Hoe lager het cholesterol, hoe minder groot het risico op hart- en vaatziektes.

Samenvattend kan er gezegd worden dat er bij diabetes multifactoriële interventie noodzakelijk.