Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Functionele Histologie

14. Hematopoëse

Hematopoëse

Hematopoëse is de nieuwvorming van bloedcellen door middel van proliferatie en differentiatie van een groep ongedifferentieerde stamcellen. Alle celvormen zijn ontstaan uit één cellulair voorstadium: de universele pluripotente hemopoëtische stamcel. Deze cel kan zich differentiëren tot twee lijnen: de myeloïde reeks, waarvanuit de erytrocyt, de megakaryocyt, de monocyt en de granulocyt ontstaat, en de lymfoïde reeks, waaruit de B- en T-lymfocyten ontstaan. Progenitorcellen zijn voorlopers van een uiteindelijke cellijn, bijvoorbeeld de CFU-E (colony-forming-unit erythrocyte) is een progenitorcel van de erytrocyt.

Unipotente progenitorcellen kunnen zich maar tot één bloedcel ontwikkelen, bijvoorbeeld tot de erytrocyt, en bipotente tot 2, zoals de mono- en granulocyten. Door de hoge mitotische activiteit van deze progenitorcellen, hoeven er minder pluripotente stamcellen in het beenmerg aanwezig te zijn.

Regulering van hemopoëse komt tot stand door hemopoëtische factoren (blz. 333). Ze bevorderen de proliferatie van de gerichte stamcellen (CFU’s) en voorlopercellen. Uit deze laatste cellen ontstaan de rijpe bloedcellen.

Typen beenmerg

Belangrijk voor de ontwikkeling van cellen die gevonden worden in het bloed, is het beenmerg. Hiervan zijn er 2 typen te onderscheiden: rood- en geel beenmerg. Op kinderleeftijd is al het beenmerg rood, waarna het na de puberteit slechts te vinden valt in het borstbeen, de wervels, de ribben, het sleutelbeen, en de schedel. Het overige beenmerg is geel geworden.

Rood/hematogeen/actief

Deze vorm bevat een stroma met hemapoëtische velden/strengen met het voorstadium bloedcellen te midden van sinusoïden. Het stroma, dat ook wel het basisweefsel is, bevat endotheelcellen, macrofagen en reticulumcellen. Deze laatste lijken op fibroblasten en zijn van belang voor de eiwitsynthese en productie van dunne collagene vezels, fibrolectine, lamine en proteoglycanen. Fibrolectine en lamine zijn belangrijk voor de hechting van cellen aan de stromale grondsubstantie. Interactie van de stromale en hemopoëtische cellen verloopt via humorale groeifactoren/hemopoëtinen. De erytropoëtische celhaarden die daar ook liggen zijn in vergelijking met de granulopoëtische haarden donker, vanwege de vroege pycnose (verdichting en afbraak) van de kernen. Functies van dit beenmerg zijn:

1. Productie bloedcellen van myeloïde lijn
2. Eliminatie en afbraak van versleten erytrocyten en opslag van ijzer en ijzerverbindingen
3. Productie van voorlopercellen van T-lymfocyten, die uiteindelijk in de thymus differentiëren
4. Productie B-cellen (Deze ontwikkelen zich alleen in het beenmerg en de rest (differentiatie etc.) vindt plaats in het bloed)

Geel: Bevat stroma met voornamelijk vetcellen. Hiernaast bevat het eilandjes voor bloedcelvorming en macrofagen. Bij verhoogde behoefte aan bloedcellen wordt dit beenmerg omgezet tot rood beenmerg door de innesteling van nieuwe stamcellen in het beenmerg. Deze zorgen voor het wegduwen van de vetcellen.

Het transport van ijzer wordt door transferrine verzorgd. Het ijzer dat in het beenmerg aankomt wordt dan als ferritine of hemosiderine opgeslagen in het cytoplasma van macrofagen, zodat het gebruikt kan worden bij de productie van hemoglobine in de rijping van rode bloedcellen.

Groeivorming van verschillende cellen

De cellen in ons lichaam hebben allemaal een andere manier om zichzelf te laten groeien en differentiëren. Hieronder zal een overzicht komen van de verschillende groeivormingen.

Erytropoëse is de vorming van rode bloedcellen. Een rijpe rode bloedcel is een cel die al zijn specifieke functies kan uitvoeren. Het rijpingsproces bestaat uit de vorming van hemoglobine en het maken van een erytrocyt met een zo groot mogelijk oppervlak voor optimale diffusie.

Essentieel voor de erytropoëse zijn ijzer, foliumzuur en vitamine B₁₂. Voordat een rode bloedcel gevormd is, zijn er verschillende voorstadia in het proces aanwezig:

• Pro-erytroblast: grote cel met een kern met 2 nucleoli. Het cytoplasma is basofiel door polyribosomen. De eiwitsynthese in deze cel is van belang voor hemoglobine. IJzer wordt via endocytose in transferrine vorm aan de cel gegeven. Soms verloopt dit proces via macrofagen.

• Basofiele erytroblast: cel van 13 -16 micrometer. Bevat een condenserende kern en ophoping van ferritine. Deze cel ondergaat 1 mitotische deling.

• Polychromatofiele erytroblast:: kleinere cel (12-14μm). Cytoplasma bevat voldoende hemoglobine (Hb) om acidofilie te veroorzaken. Hiernaast is het ook nog basofiel door de aanwezigheid van polyribosomen. Deze cel ondergaat 1 of 2 delingen, waardoor het aantal celorganen ook gereduceerd wordt.

• Orthochromatofiele erytroblast (normoblast): bevat een kern met dicht gecondenseerde chromatine. Het is de kleinste cel (8 -10μm) en zal dus bij de verdere vorming niet kleiner worden. Het cytoplasma is geheel acidofiel en de pycnotische kernen worden uitgestoten.

• Reticulocyt: cel zonder kern. Deze bevinden zich langs de wand van sinusoïden om in het bloed te komen. Deze cel wordt zo genoemd vanwege het reticulum (netwerk) rRNA dat zich in de cel bevindt.

• Rijpe erytrocyt: op het moment dat de reticulocyt zijn rRNA uitstoot, en nog iets krimpt qua omvang, wordt het een rijpe erytrocyt genoemd.

Een belangrijke term in het kader van de erytropoëse is het zogenaamde erythron: dit is het totaal van alle erytrocyten met voorstadia en de aanwezigheid van hemoglobine. Ze zijn belangrijk voor O₂ en CO₂ vervoer. CFU-E is de directe progenitorcel van de pro-erytroblast en heeft receptoren voor erytropoëtine, een hormoon dat belangrijk is voor de regulatie van erytropoëse. Androgene hormonen (anabolen) hebben ook een stimulerend effect op de erytropoëse. De totale erytropoëse duurt 7 dagen.

Granulocytopoëse stelt de vorming van granulocyten voor. Bij deze vorming vinden er weer verschillende fasen plaats:

• Myeloblast: middelgrote cel (10 -15μm) met een grote bolvormige kern met 1-3 nucleoli. Bevat veel mitochondriën, vrije ribosomen en verspreide cisternen van het RER.

• Promyelocyt: De een na grootste cel in het beenmerg (tot 20μm). De nucleoli zijn opvallend aanwezig en het RER en Golgi-complex zijn goed ontwikkeld. Het cytoplasma is meer basofiel en bevat veel azurofiele granula met lysosomale enzymen.

• Myelocyt: bevat een ovale kern die excentrisch ligt. De myelocyt is even groot als een myeloblast. De cel wordt onderscheiden in drie vormen:
  Neutrofiele: bevat talrijke azurofiele granula te midden van een specifieke granula. Differentiatie van deze cel zorgt voor minder granula, omdat de granula alleen te ontwikkelen zijn in de promyelocyt-fase.
  Eosinofiel: bevat één granula.
  Basofiel: bevat één granula.

• Metamyelocyt: bevat een boonvormige kern met een deuk. Het cytoplasma is roze en uit één zo’n cel ontstaat één rijpe neutrofiele, basofiele of eosinofiele granulocyt.

Het ontwikkelingspatroon van de verschillende myelocyten bevat een differentiatiefase met delingen die 4-6 dagen duurt, gevolgd door een rijpingsfase zonder delingen. De neutrofielen en voorlopers kunnen in 4 verschillende compartimenten onderscheiden worden, namelijk een medullair vormingscompartiment waar de nieuwe vorming en rijping plaats vindt, een medullair opslagcompartiment, een compartiment van het circulerend bloed en een compartiment van marginerende cellen. Bij dit laatste compartiment bevinden ze zich in het perifere bloed, maar circuleren ze niet door bijvoorbeeld verkleving aan de vaatwand.

Monocytopoëse is de vorming van monocyten. Pluripotente stamcellen differentiëren zich via myeloblasten tot monoblasten. Deze basofiele cel met grote lichte kern deelt zich verder in promonocyten die een ingedeukte kern en basofiel cytoplasma bevatten. Uit promonocyten ontstaan via mitose monocyten. Wanneer deze de bloedbaan via diapedese (migratie) verlaten, kunnen ze zich verder differentiëren tot macrofagen.

Mononucleaire-fagocytensysteem: Alle macrofagen vormen met hun voorlopercellen één familie, die ook wel het mononucleaire-fagocytensysteem wordt genoemd. Er zijn verschillende soorten macrofagen als long-, bindweefsel- en buikholtemacrofagen. Naast macrofagen worden de osteoclasten en microgliacellen ook tot deze groep beschouwd, omdat ze zich allemaal ontwikkelen uit voorlopercellen van mononuclelaire fagocyten uit het beenmerg. In het systeem zijn er 2 subtypen, namelijk de sterk fagocyterende elementen, zoals macrofagen, en de populatie dendritische cellen, die een beperkend fagocyterend vermogen hebben en als antigeenpresterende cellen worden beschouwd.

Lymfocytopoëse is de vorming van lymfocyten. Bij deze vorming kunnen de cellen zich steeds opnieuw na contact met een antigeen differentiëren en prolifereren buiten het beenmerg. Er zijn 2 verschillende fasen te onderscheiden, namelijk de antigeenonafhankelijke en de antigeenafhankelijke fase. Bij deze vorming is CFU-LY (colony-forming-unit lymphocytes) de gemeenschappelijk gerichte stamcel. De B- en T-lymfocyten die gevormd worden gaan een verschillende ontwikkelingsreeks door.

1. B-lymfocyten: De antigeenonafhankelijke fase van de B-lymfocyt vindt plaats in het beenmerg. Een pro-B lymfocyt ontwikkelt zich uit de stamcel zonder immuunglobulinen. Uit deze cel ontwikkelt zich de pre-B-lymfocyt door herschikking en mutatie in de genengroepen van het DNA. Vervolgens worden μ-ketens, zware ketens van immuunglobuline IgM, gemaakt. Nadat ook een L-keten, lichte keten, is gevormd, worden complete immuunglobulinenmoleculen van het type IgM en IgD op het celoppervlak gebracht. Hierdoor ontstaat een rijpe B-cel. Wanneer deze lymfocyten aan het bloed worden afgegeven kunnen ze zich verder rijpen en andere antilichamen vormen. De antigeenafhankelijke fase vindt plaats in lymfoïde organen.

2. T-lymfocyten: Een prothymocyt ontwikkelt zich uit een stamcel en wordt vanuit het beenmerg via het bloed naar de thymus verplaatst. Hier kan de cel zich als een thymocyt gaan differentiëren. In de thymus vindt ook wel de antigeenonafhankelijke fase plaats. In de thymus vindt celvermenigvuldiging plaats en vervolgens worden er T-celreceptoren aan het oppervlak geplaatst om antigeen te herkennen. Een klein deel van de T-lymfocyten wordt aan het bloed afgegeven. De antigeenafhankelijke fase vindt plaats in lymfoïde organen.

Thrombocytopoëse is de vorming van thrombocyten. Deze vorming vindt plaats in het beenmerg. Voordat de bloedplaatjes ontstaan, moeten er nog eerst 2 fasen worden doorlopen met voorlopercellen:

1. Megakaryoblast: 15-50μm met een niervormige diploïde kern met talrijke nucleoli. Het cytoplasma is basofiel door vrije ribosomen. In deze cel vindt endomitose plaats waardoor de kern 8,16 of 32 maal het diploïde chromosoomaantal bezit. Het bevat azurofiele granula die uiteindelijk het granulomeer zullen gaan vormen.

2. Megakaryocyt: Deze cel krijgt een toename van membraanprofielen, de demarcatiemembranen. Hieruit ontwikkelen zich zogenaamde prospectieve plaatjesvelden waarin bloedplaatjes en alle andere organellen te herkennen zijn. Aan deze cel zitten sliertvormige aanhangsels/plaatjeslinten die in het endotheel steken. Deze linten worden geacht de thrombocyten te zijn en omdat ze zo goed uitsteken, kunnen ze makkelijk door het bloed meegenomen worden.

Embryonale hemopoëse stelt de celvorming voor in de embryonale periode. Tijdens de intra-uteriene periode zijn er 3 fasen te onderscheiden:

1. Primordiale/prehepatische fase: In deze fase ontstaan in de dooierzak tijdens de 3^e week de eerste bloedeilandjes. Het endotheel van de eerste bloedvaten ontstaat uit omringende mesenchymcellen. Door aaneensluiting van endotheelcellen kunnen de cellen naar andere plekken gaan. De stamcellen delen en differentiëren zich en worden primitieve erytroblasten.

2. Hepatoliënale fase: In de 2^e maand verplaatst de locatie van de bloedcelvorming zich naar de lever en de milt. In het mesenchym van de lever zijn dan voorstadia van granulocyten en megakaryocyten te onderscheiden.

3. Medullaire fase: de eerste medullaire hemopoëse vindt plaats in het beenmerg van de clavicula. Doordat de botaanmaak pas vanaf de 2/3^e maand in de intra-uteriene fase plaatsvindt, kunnen er vanaf dat moment pas cellen worden aangemaakt in het beenmerg. Vanaf dat moment kan ook de aanmaak van lymfocyten op gang komen.

Robbins Basic Pathology

(Let op: 8e druk 2007)

2. Ontsteking

Ontsteking algemeen

Ontsteking is een beschermend proces in het lichaam, dat de oorzaak van celschade aanpakt en de necrose door de schade opruimt. Eerst worden de schadelijke factoren geneutraliseerd en vervolgens wordt de schade gerepareerd.

De ontstekingsreactie kan echter ook schade aan het gezonde weefsel veroorzaken als de reactie erg sterk, langdurig en/of tegen verkeerde factoren gericht is.

De cellen en moleculen voor de ontstekingsreactie circuleren in het bloed. Voor de ontstekingsreactie moeten deze naar de plek van schade worden gebracht.

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen acute en chronische ontsteking.

• Acute ontsteking ontstaat snel en duurt enkele minuten tot dagen. Het wordt gekarakteriseerd door vocht en plasma-eiwit uitscheiding en neutrofiele granulocyten.

• Chronische ontsteking duurt langer om te ontstaan en duurt enkele dagen tot jaren. Het wordt gekarakteriseerd door lymfocyten en macrofagen, vasculaire proliferatie en littekenvorming.

Beide vormen van ontsteking kunnen elkaar echter overlappen.

Als er schade ontstaat in een weefsel (necrose) of een schadelijke factor herkend wordt, zorgen fagocyten die zich in het weefsel bevinden ervoor dat de schade wordt geëlimineerd en dat er alarm wordt geslagen. Dit alarm is in de vorm van de secretie van chemische mediatoren. Plasma-eiwitten die reageren met schadelijke factoren zijn ook een alarmbel. Deze mediatoren werken op bloedvaten, die dan meer plasma vrijlaten en leukocyten rekruteren. De leukocyten worden geactiveerd en fagocyteren de schadelijke factoren en necrotische cellen.

Extern zijn ook tekenen van ontsteking zichtbaar, door veranderingen in bloedvaten en rekrutering van cellen. Hieronder vallen warmte (calor), roodheid (rubor) en zwelling (tumor). Als er door mediatoren en leukocyten schade ontstaat, treedt er ook pijn (dolor) en verlies van functie (functio laesa) op.

Als de schade is opgeruimd nemen anti-ontstekingsmechanismen het over.

Acute ontsteking

Acute ontsteking is een snelle reactie op schade en schadelijke fatoren, om leukocyten en plasma eiwitten naar de plek van schade te brengen. De twee belangrijkste factoren zijn vasculaire veranderingen (vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit) en cellulaire veranderingen (neutrofielenrekrutering en -activatie).

Acute ontsteking kan ontstaan in reactie op infecties, trauma, fysieke en chemische factoren, weefselnecrose, vreemde voorwerpen en immuunreacties tegen omgevingssubstanties of eigen weefsel. Elke ontstekingsreactie volgt dezelfde basisprincipes, maar elke stimulus heeft zijn eigen karakteristieken.

Vasculaire veranderingen

Bij een ontstekingsreactie ontstaat er eerst voor een aantal seconden vasoconstrictie en daarna vasodilatatie. Hierdoor is er een grotere bloedstroom. Hierna worden de bloedvaatjes meer permeabel en lekt er plasma met eiwitten uit de bloedvaten. De rode bloedcellen worden dan geconcentreerder, de viscositeit van het bloed stijgt en de snelheid van de bloedstroom daalt. Dit heet stasis. Door stasis accumuleren leukocyten langs het endotheel. Dit heet marginatie.

Door de vasodilatatie is er een verhoogde intravasculaire hydrostatische druk. Hierdoor gaat het plasma uit de capillairen het weefsel in. Dit heet transsudaat (ultrafiltraat van bloedplasma). Door de verhoogde permeabiliteit gaat vervolgens ook eiwitrijk plasma en cellen het weefsel in. Dit heet exsudaat. Door de verplaatsing van eiwitten wordt de osmotische druk in de bloedvaten lager en de osmotische druk van het interstitium hoger. Hierdoor bewegen water en ionen uit de bloedvaten. Accumulatie van dit geheel heet oedeem.

Factoren die bijdragen aan de verhoogde permeabiliteit zijn:

• In venulen trekken de endotheelcellen samen, waardoor er tussen de cellen gaten ontstaan. Dit is de meest voorkomende oorzaak. Het ontstaat snel en is van korte duur. Het heet de ‘immediate transient response’. Het oorzaak ligt in de uitstoting van chemische mediatoren. Een langzamere en langdurige contractie ontstaat ten gevolge van cytokines en door veranderingen in het cytoskelet.

• Immediate sustained response is lekkage van bloedvaten door directe schade aan endotheel en als gevolg necrose. Het ontstaat meteen ten gevolge van zwaar letsel en gaat enkele uren tot dagen door, totdat het bloedvat gerepareerd is.

• Delayed prolonged leakage is ook ten gevolge van directe schade aan het endotheel, maar ontstaat na een aantal uur ten gevolge van toxines of straling.

• Door leukocytenaccumulatie langs het endotheel, beschadigen de mediatoren (o.a. vrije radicalen) uit de leukocyten het endotheel.

• Bij weefselreparatie worden ook nieuwe bloedvaten gevormd (angiogenese). Het endotheel van deze vaten is nog onvolwassen en er zijn geen intercellulaire junctions gemaakt, waardoor deze vaten lekken.

Door de oedeemvorming moeten lymfevaten meer extracellulaire vloeistof afvoeren. Hierin zitten echter ook leukocyten, delen van necrotische cellen en microben. Daardoor kunnen lymfevaten en lymfeknopen ook gaan ontsteken (respectievelijk lymfangitis en lymfadenitis). Dit zijn reactieve ontstekingen.

Leukocyten rekrutatie en activatie

Leukocyten ruimen schadelijke factoren op, maar kunnen op dezelfde manier ook gezond weefsel beschadigen. Het is dus erg belangrijk dat leukocyten alleen actief zijn wanneer dat nodig is.

Leukocyten worden gerekruteerd in drie stappen.

Stap 1 is marginatie en rollen. Wanneer het bloed van capillairen in venulen stroomt, worden leukocyten tegen de vaatwand gedrukt. Dit heet marginatie. Door marginatie rollen de leukocyten langs de vaatwand en plakken ze aan de wand.

Dit plakken gebeurd door de selectine-familie van adhesie moleculen. Deze vormen zwakke verbindingen. Selectines zijn receptoren. E-selectine zit op endotheel; P-selectine zit op endotheel en bloedplaatjes; L-selectine zit op leukocyten. De selectine op endotheel komt pas op het plasmamembraan (upregulation) na activatie door mediatoren.

Stap 2 is adhesie en transmigratie. Na het rollen adheren de leukocyten stevig aan het endotheel. Hiervoor moeten de leukocyten eerst geactiveerd worden door chemokines. Door activatie ondergaan integrines veranderingen waardoor ze een hoge affiniteit krijgen. Integrines zijn transmembraan-glycoproteïnen die binden aan ligands op endotheel. Tegelijk met leukocytactivatie door chemokines, worden endotheelcellen geactiveerd door cytokines om meer ligands te maken.

Na adhesie aan een endotheelcel, transmigreert de leukocyt het bloedvat uit. Dit gebeurt door diapedese, het tussen de endotheelcellen heen persen. Vervolgens moet de leukocyt nog door het basale membraan van het bloedvat. Dit doet het door middel van collageenases die het membraan afbreken.

Stap 3 is chemotaxis. Na transmigratie migreert de leukocyt naar de plaats van ontsteking door middel van chemotaxis. Exogene en endogene mediatoren trekken de leukocyt aan. Deze mediatoren binden aan G-protein-coupled receptoren op het plasmamembraan. Hierdoor ontstaan er signal transduction events, die de cytosolische calcium concentratie verhogen. Deze verhoging activeert het mechanisme waarbij contractiele elementen van het cytoskelet worden opgebouwd. Door middel van deze contractiele elementen kan de leukocyt bewegen door middel van pseudopods. De leukocyt steekt pseudopods uit, verankert ze in de extracellulaire matrix en trekt zichzelf naar de pseudopod toe.

Welke leukocyt wordt gerekruteerd hangt af van de duur van de ontsteking en de soort infectie. Neutrofielen worden bij een acute ontsteking gerekruteerd tot 24 uur en monocyten 24 tot 48 uur. Bij virale infecties zijn er lymfocyten en bij allergische reacties eosinofiele granulocyten.

Na rekrutering moeten de leukocyten geactiveerd worden. Dit gebeurt naar aanleiding van microben, delen van necrotische cellen en mediatoren. Deze binden aan receptoren op het plasmamembraan van leukocyten. Deze receptoren zijn onder andere Toll-like receptor (TLR) die endotoxines herkennen en transmembrane G-protein coupled receptoren die eiwitten herkennen. Activatie van deze receptoren zet het afweermechanisme van leukocyten aan, ofwel leukocytactivatie.

Eerst vindt er fagocytose van deeltjes plaats, vervolgens worden de gefagocyteerde deeltjes afgebroken en als laatste worden er mediatoren geproduceerd die de ontstekingsreactie amplificeren.

Bij fagocytose moet eerst een deeltje herkend worden, vervolgens moet het door de leukocyt omgeven worden (engulfment) en als laatste moet het deeltje afgebroken worden. Het herkennen en binden van een deeltje gebeurt door plasmamembraan receptoren. Deze herkennen delen van de microbe of necrotische cel, of ze herkennen antilichamen gebonden aan deeltjes, zogenaamde opsonines. Binding aan een deeltje veroorzaakt engulfment. Pseudopods omgeven het deeltje en vormen zo een vacuole in de leukocyt. Deze vacuole (fagosoom) fuseert vervolgens met een lysosoom tot een fagolysosoom.

Na de fagocytose moeten de deeltjes afgebroken worden. Dit gebeurt door reactive oxygen species (ROS) en lysosomale enzymen. Fagocytose activeert een ‘oxydative burst’ waarmee ROS gevormd worden. ROS gedragen zich als vrije radicalen en doden de microbes. De dode microbes worden vervolgens door lysosomale zuur hydrolases afgebroken.

Naast ROS en lysosomale enzymen heeft een leukocyt nog meer wapens in zijn arsenaal om microbes te doden en af te breken.

Weefselschade door leukocyten

Weefselschade veroorzaakt door leukocyten is vaak de oorzaak van acute en chronische ziektes. Leukocyten kunnen onder verschillende omstandigheden gezond weefsel beschadigen. Onschuldige omstanderweefsels worden aangevallen bij infectie of opgeruimd samen met dood weefsel. Leukocyten kunnen de aanval tegen eigen weefsel beginnen (auto-immuun ziektes) of extreem reageren op stoffen (allergie).

De mechanismen waarbij leukocyten gezond weefsel aanvallen zijn gelijk aan aanvallen tegen schadelijke factoren. Na activatie kan de leukocyt geen onderscheid maken tussen goede en slechte cellen. Ook kan het zijn dat de leukocyt enzymen en dergelijke uit het lysosoom in de extracellulaire matrix loslaat. Dit kan komen doordat de fagosoom nog niet helemaal dicht is voordat het fuseert met een lysosoom, doordat de leukocyt iets niet kan fagocyteren of doordat het iets gefagocyteerd heeft dat ook schadelijk voor de leukocyt zelf is en het membraan stukgaat.

Slecht werkende leukocyten

Bij patiënten met slecht werkende leukocyten zijn er veel infecties. Dit heeft meerdere oorzaken, zoals beenmerg onderdrukking en ziektes van het metabolisme. Genetische afwijkingen kunnen gelegen zijn in defecte leukocyt adhesie aan het endotheel, het niet kunnen vormen van afbrekende stoffen en het niet kunnen vormen van een fagosoom.

Mogelijke gevolgen van acute ontsteking

Resolutie: de ontsteking is goed verlopen, de ‘ontsteker’ is opgeruimd en de ontstekingsmechanismen worden gestopt. Drainage door lymfevaten en macrofagen ruimen de troep op.

Progressie tot chronische ontsteking: De ‘ontsteker’ kan niet worden opgeruimd. Afhankelijk van allerlei factoren kan de ontsteking alsnog beëindigd worden of wordt de ontsteking chronisch/ontstaan er littekens.

Littekenvorming: Wanneer door een ontsteking de weefselschade zo groot is dat het niet kan worden genezen, of wanneer de ontsteking plaatsvindt in een weefsel dat niet kan regenereren, ontstaat er littekenvorming.

Morfologie van acute ontstekingen

• Sereuze ontsteking: waterige, weinig eiwit-bevattende vloeistof vloeit uit de wond.

• Fibreuze ontsteking: door grote permeabiliteit van bloedvaten lekt fibrine weg en accumuleert extracellulair.

• Suppuratieve (purulente) ontsteking geeft pus: pus bestaat uit necrotische cellen, neutrofielen en oedeem.

• Een ulcer (zweer) is een locaal defect, ontstaan uit necrotische cellen wat alleen kan ontstaan op een oppervlak.

Chemische mediatoren

Mediatoren kunnen gemaakt worden door cellen op locatie van de ontsteking. Deze mediatoren liggen opgeslagen in intracellulaire granules en worden na activatie snel gesecreteerd. Mediatoren kunnen ook inactief in het bloed circuleren en geactiveerd worden bij ontsteking.

Mediatoren binden vervolgens aan receptoren van target cellen. Dit kan er één zijn of velen. Het effect van de mediator verschilt ook per cel. Mediatoren kunnen een cel bijvoorbeeld aanzetten tot het secreteren van secundaire mediatoren, waardoor de respons geamplificeerd of eventueel gecontroleerd wordt.

De mediatoren worden wel sterk gereguleerd, door inactivatie enzovoort.

Mediatoren uit cellen

Zie tabel 2-4.

Macrofagen, mestcellen, endotheelcellen en leukocyten kunnen mediatoren vormen.

De vasoactieve amines histamine en serotonine worden als één van de eerste mediatoren geactiveerd. Beide zorgen voor vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit. Serotonine wordt voornamelijk gesecreteerd in reactie op bloedplaatjes aggregatie.

Metabolieten van arachnidonic acid (AA) heten eicosanoids. Deze mediëren elke stap in het ontstekingsproces. AA’s zijn een soort fosfolipiden die opgeslagen zitten in het celmembraan. Na activatie ondergaan ze ofwel de cyclooxygenase pathway, ofwel de lipoxygenase pathway. De cyclooxygenase pathway produceert prostaglandines en thromboxanen. De lipoxygenase pathway produceert leukotrienes en lipoxines. Lipoxines inhiberen het ontstekingsproces. NSAID’s inhiberen de cyclooxygenase activiteit, glucocorticoïden (bijv. een corticosteroïd) inhiberen phospholipase A₂, waardoor AA niet uit het celmembraan kan worden losgelaten.

Platelet activating factor (PAF) ontstaat ook uit fosfolipiden in het celmembraan, door fosfolipidase A₂. Het werkt via een G-protein coupled receptor en heeft vele effecten: stimulatie van bloedplaatjes, vaso- en bronchoconstrictie en verhoogde vasculaire permeabiliteit.

Cytokines worden tijdens het begin van een innate immunity ontsteking gesecreteerd door cellen en later ook bij adaptive immunity. Er zijn interleukines (IL), chemokines, en meer. Tumor necrosis factor (TNF) en interleukine 1 (IL-1) zijn erg belangrijk bij infectie. Ze activeren het endotheel en zorgen daardoor voor adhesie van leukocyten en secretie van chemokines en eicosanoids. TNF verhoogt de thrombogeniciteit van het endotheel en aggregatie en activatie van neutrofielen. IL-1 activeert fibroblasten waardoor er meer extracellulaire matrix wordt gevormd. Verder activeren ze ook de systemische reactie (koorts enzovoort).

Chemokines werken als chemoattractants voor chemotaxis. Ze zorgen dus voor leukocyt rekrutatie en activatie. Hierdoor binden leukocyten aan het endotheel. Een hoge concentratie chemokines trekt leukocyten aan door binding aan specifieke G-protein coupled receptors. De twee grote groepen chemokines zijn CXC en CC. CXC werken op neutrofielen en in reactie op producten van pathogenen. CC werken op monocyten en eosinofielen.

Reactive oxygen species (ROS) worden in lage dosis gesecreteerd in de extracellulaire matrix. ROS stimuleren cytokine secretie en adhesiemolecuul expressie, waardoor de cascade van mediatoren geamplificeerd wordt.

Stikstofoxide (NO) is een mediator met vele functies, onder andere een cytotoxische stof die microben doodt. Het wordt gesynthetiseerd door nitric oxide synthase (NOS). De iNOS vorm synthetiseert NO naar aanleiding van cytokines, mediatoren en bacterieel endotoxine. NO zorgt voor vasodilatatie, antagonisme van bloedplaatjes, reductie van leukocyt rekrutering en doden van microben.

Lysosomale enzymen van leukocyten werken als mediatoren als ze buiten de cel terecht komen. Deze enzymen zijn zure proteases die alleen in fagolysosomen werken en neutrale proteases die in de extracellulaire matrix actief zijn en weefselschade veroorzaken. Antiproteases in weefselvloeistof en bloedplasma houden de enzymen onder controle.

Neuropeptiden worden door zenuwen gesecreteerd en zorgen voor pijnsignalen, waarnaast ze vaatspanning en –permeabiliteit reguleren.

Mediatoren uit bloedplasma

Het complement-, kinine- en coagulatie systeem zijn eiwitten uit bloedplasma die als mediatoren voor ontsteking werken.

Het complement systeem wordt geactiveerd en bindt aan een pathogeen deeltje. Om geactiveerd te worden moet eerst complement C3 gespleten worden; deze splijt in C3a en C3b. C3b bindt aan het C3 convertase complex om C5 convertase te vormen. C5 wordt weer gesplitst en vormt C6-C9. Door de binding van C3a en C5a aan een pathogeen kan deze gemakkelijker gefagocyteerd worden. Ook kan er een membrane attack complex (MAC) gevormd worden dat gaten in het plasmamembraan van de pathogeen boort.

C3a en C5a verhogen ook de vasculaire permeabiliteit en vasodilatatie. C5a activeert de lipoxygenase van AA en activeert leukocyten. Regulatie-eiwitten op cellen en in de circulatie houden het complement systeem onder controle.

Het coagulatie- en kininesysteem worden beiden geactiveerd door de Hageman factor (XII). XII initieert het kinine systeem (vasoactieve kinines), bloedpropvorming, het fibrinolytische systeem en het complement systeem. XII circuleert inactief in het bloed tot het collageen, basaalmembraan of een geactiveerd bloedplaatje tegenkomt. Door middel van co-factor HMWK wordt XII geactiveerd in XXIa. De activatie van het bloedpropjes systeem activeert thrombine, waardoor een fibrineprop gemaakt wordt, endotheel cellen geactiveerd worden en de vasculaire permeabiliteit verhoogd wordt.

De activatie van het fibrinolytische systeem zorgt ervoor dat de propvorming niet te ver gaat. Plasminogeen activator en kallikrein splijten plasminogeen naar plasmine. Plasmine is fibrinolytisch, splijt C3 en activeert XII.

Het kinine systeem vormt ook bradykinine uit HMWK. Bradykinine verhoogt de vasculaire permeabiliteit, zorgt voor vasodilatatie en bronchocontrictie. Kallikrein activeert ook XII.

Chronische ontsteking

Een chronische ontsteking duurt erg lang en actieve ontsteking, weefselschade en genezing treden tegelijk op. Het wordt gekarakteriseerd door macrofagen, lymfocyten en plasmacellen, weefselschade, angiogenese en littekenvorming.

Acute ontsteking wordt chronisch als de factor die de ontsteking veroorzaakt niet verwijderd kan worden. Dit gebeurt vaak als de pathogeen steeds blijft infecteren en T-lymfocyten de ontsteking domineren. Ook gebeurt het als het immuun systeem ten onrechte eigen weefsels aanvalt (auto-immuun) of te sterk reageert op onschuldige stofjes (allergie). Als het lichaam te lang wordt bloot gesteld aan mogelijk toxische stoffen ontstaat er ook een chronische ontsteking.

Cellen en mediatoren van chronische ontsteking

De cellen van een chronische ontsteking zijn macrofagen, lymfocyten, plasma cellen, eosinofielen en mest cellen.

Macrofagen zijn de dominante cellen in een chronische ontsteking. Macrofagen ontstaan uit monocyten. Monocyten circuleren in de bloedstroom. Als een monocyt uit de bloedstroom een weefsel in gaat, verandert het in een macrofaag. Macrofagen migreren door het weefsel heen en ruimen rommel op. Als een macrofaag producten van microben, cytokines en andere mediatoren tegen komt, kan het geactiveerd worden. Dan wordt de macrofaag groter, synthetiseert meer lysosomale enzymen, krijgt een actiever metabolisme en kan over het algemeen beter pathogenen doden. Ook kan het onder invloed van cytokine IFN-γ (interferon-gamma) met meerdere macrofagen fuseren tot grote, multinucleaire giant cells.

Een geactiveerde macrofaag scheidt ook vele stoffen uit die schadelijk zijn voor weefsels. Dit zijn onder andere proteases, ROS en NO, eicosanoids, cytokines en groeifactoren. Bij een normale ontsteking verdwijnen de macrofagen als de ontsteking is afgelopen. Bij een chronische ontsteking blijven ze echter aanwezig, en accumuleren ze. Dit veroorzaakt de weefselschade.

Lymfocyten, zowel T als B cellen, migreren naar een plaats van ontsteking. Ze hebben interactie met macrofagen, waardoor de chronische ontsteking flink wordt gestimuleerd. De macrofagen presenteren antigenen aan T-cellen en produceren cytokines, waardoor T-cellen gestimuleerd worden. T-cellen secreteren cytokines die macrofagen sterk activeren (IFN-γ). Er ontstaat zo een cyclus waarbij de één de ander steeds meer activeert.

Plasma cellen zijn geactiveerde B-cellen die vele antilichamen produceren.

Eosinofiele granulocyten reageren bij parasitaire infecties en immuunreacties met antilichaam IgE (allergieën). Ze worden gerekruteerd door specifieke chemokines. In de eosinofielen zit in granules ‘major basic protein’, wat behalve parasieten ook epitheel cellen doodt.

Mest cellen zitten overal in het lichaam in bindweefsel. Ze reageren in zowel acute als chronische ontsteking. Bij mensen met het atopisch syndroom reageren de mest cellen overdreven op bepaalde antigenen uit het milieu. Ze zijn dan bewapend met IgE, en als ze antigenen tegenkomen secreteren ze histamines en eicosanoids. Mest cellen zijn de hoofdrolspelers in allergische reacties.

Granuleuze ontsteking

Granuleuze ontsteking komt voor bij enkele ziektes, zoals tuberculose, die erg levensbedreigend zijn. Vele geactiveerde macrofagen gaan dan op één plek zitten. Ze worden geactiveerd door continu gestimuleerde T-cellen die cytokines secreteren. Granulomas vormen rond voorwerpen of pathogenen die niet te doden zijn, en zorgen zo voor fibrose. De granuloma is dan de oorzaak van de schade in plaats van het pathogeen.

Acute fase reactie

De systemische reacties van het lichaam op een ontsteking heten de acute fase reactie. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door cytokines TNF, IL-1 en IL-6. IL-6 stimuleert de synthese van bepaalde plasma eiwitten in de lever. De systemische veranderingen bij ontsteking zijn koorts, verhoogde concentraties van acute-fase eiwitten in het bloed, leukocytose en meer.

Koorts is een verhoging van de lichaamstemperatuur door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus. Deze setpoint wordt verhoogd doordat pyrogenen de secretie van cytokines stimuleren, die weer de omzetting van AA in prostaglandines stimuleren. Prostaglandines stimuleren op hun beurt de productie van neurotransmitters die de hypothalamus aanzetten tot het verhogen van de setpoint.

De acute-fase eiwitten worden geproduceerd in de lever. Dit zijn voornamelijk CRP, fibrinogeen en SAA. CRP en SAA werken als opsonines en binden aan pathogenen waardoor het complement systeem kan binden. Fibrinogeen bindt erytrocyten aan elkaar, waardoor deze sneller neerslaan. Dit is de basis voor het bepalen van de bezinking (BSE), om te kijken of er sprake is van ontsteking.

Leukocytose is een toename van de witte-bloedcel concentratie in het bloed. Eerst worden er meer leukocyten uit het beenmerg vrijgelaten, later worden er ook meer leukocyten geproduceerd. Welke soort leukocyten in aantal toenemen, hangt af van de soort infectie. Neutrofielen bij bacteriële infecties (neutrofilie); lymfocyten bij virale infecties (lymfocytose); eosinofielen bij allergie en parasitaire infecties (eosinofilie).

Verder treden er nog een aantal andere effecten op, zoals een versnelde hartslag, een hoge bloeddruk, rillingen, gebrek aan eetlust en algehele malaise. Als een infectie zeer ernstig is en het bloed geïnfecteerd raakt, kan er een septische shock ontstaan.

3. Weefselherstel

Regeneratie van een weefsel is wanneer alle beschadigde delen kunnen worden vervangen en het weefsel weer net zo functioneert als voor een beschadiging.

Het genezen van een weefsel is het neerleggen van bindweefsel op plaatsen waar geen regeneratie kan plaatsvinden. Dit resulteert in een litteken.

Fibrose ontstaat op plekken waar door chronische ontsteking heel veel bindweefsel wordt neergelegd (bijvoorbeeld longen, lever).

Voor weefselherstel is het nodig dat bepaalde cellen prolifereren en goede interacties hebben. De rol van de extracellulaire matrix is ook groot.

Cel proliferatie

Cellen die prolifereren bij weefselherstel zijn de cellen van het weefsel en nieuw gevormde gedifferentieerde cellen uit stamcellen.

De cel cyclus is een volgorde van gebeurtenissen die DNA replicatie en mitose onder controle houdt, en daarmee dus celproliferatie controleert. Bij elke stap wordt er gecontroleerd of de stap wel goed is uitgevoerd. De cyclus bestaat uit de G1 fase van presynthetische groei, S fase van DNA synthese, G2 fase van premitotische groei en de M fase van mitose. Een rustende cel zit in fase G0. Na stimulatie ondergaat het een G0/G1 transitie. Om door te kunnen gaan naar de G1 fase ondergaat de cel een controle om te kijken of de cel nog goed is (niet beschadigd). Dit heet checkpoint control. Om vervolgens over te gaan naar de S fase, moeten cyclines (eiwitten) geactiveerd worden. De cyclines vormen complexen met het enzym cyclin-dependent kinase (CDK). De CDKs stimuleren DNA replicatie en mitose. In de S fase wordt het DNA gerepliceerd. Na de G2 fase vindt de eigenlijke deling plaats in de M fase.

Niet alle cellen in het lichaam kunnen prolifereren. Dit hangt af van het celtype. Er zijn drie groepen, maar in bijna elk weefsel komen alle drie de soorten voor.

Continue delende weefsels worden constant afgebroken en aangemaakt door stamcellen. Deze kunnen goed regenereren na schade. Deze cellen zijn meestal epitheelcellen, en cellen in rood beenmerg.

Stabiele weefsels zitten in de G0 fase van de celcyclus. Normaal delen ze niet, maar na schade kunnen ze (gelimiteerd) delen en prolifereren. Dit zijn onder andere parenchymcellen (cellen die de daadwerkelijke functie van een orgaan uitvoeren), endotheel, glad spierweefsel en fibroblasten.

Permanente weefsels zijn terminaal gedifferentieerd en prolifereren niet. Ze kunnen niet delen. Schade veroorzaakt een litteken. Dit zijn neuronen en hartspiercellen.

In continu delende cellen worden de volwassen cellen apoptotisch. Ze worden vervangen door cellen van stamcellen. Stamcellen kunnen zichzelf vernieuwen en repliceren zich asymmetrisch. Asymmetrische deling betekent dat de ene dochtercel zich gaat differentiëren en de andere dochtercel een stamcel blijft. Embryonale stamcellen kunnen vele verschillende celtypes produceren. Volwassen stam cellen hebben voornamelijk één soort celtype als product. Maar er zijn weefsels gevonden (bijvoorbeeld in het beenmerg) met stamcellen die ook meerdere celtypes kunnen produceren. De cellen van stamcellen die in meerdere celtypes kunnen differentiëren, kiezen hoogstwaarschijnlijk een pad uit alle keuzes.

Er is een nieuw veld in de geneeskunde, regeneratieve geneeskunde, dat met behulp van stamcellen regeneratie van beschadigde weefsels probeert te bewerkstelligen.

Groeifactoren

Veel mediatoren kunnen proliferatie induceren, inclusief de extracellulaire matrix. Groeifactoren induceren proliferatie door toename in celgrootte, celdeling en bescherming tegen apoptose. Andere effecten van groeifactoren zijn pleiotropisch: migratie, differentiatie en contractie stimuleren in spiercellen. Het effect van een groeifactor verschilt per situatie. Voor celproliferatie binden groeifactoren aan specifieke receptoren waarna specifieke genen worden afgelezen. De volgende effecten zijn belangrijk:

• Cel cyclus blokkeringen opheffen (CDK)

• Apoptose voorkomen

• De aanmaak van cellulaire eiwitten voor mitose stimuleren

• De functie van groeicontrole genen stimuleren, om fouten in replicatie te voorkomen

Groeifactoren bij weefselherstel worden vaak gesecreteerd door leukocyten, parenchymcellen of bindweefselcellen op de plaats van de schade of ontsteking.

Als een ligand (groeifactor) aan zijn receptor bindt, ontstaat er een intracellulaire cascade van reacties die uiteindelijk leidt tot het activeren of inhiberen van genexpressie. Autocriene signalen worden door de cel afgegeven en werken ook op de cel zelf. Paracriene signalen worden door een cel afgegeven en werken slechts op zijn directe omgeving. Endocriene signalen worden door cellen afgegeven aan het bloed naar de target-cellen.

Receptoren kunnen extracellulair en intracellulair zijn. Binding aan een extracellulaire receptor geeft een cascade van signaleringen intracellulair dat uiteindelijk effect heeft op een transcriptie factor in de nucleus. Deze bindt aan een gen promotor en veroorzaakt expressie of suppressie van een gen. Voor binding aan een intracellulaire receptor moet de ligand eerst door het celmembraan heen en vervolgens bindt het ligand-receptor complex aan het DNA voor transcriptie of inhibitie van transcriptie.

Receptoren met intrinsieke kinase activiteit zijn transmembrane dimeren. Binding van een ligand veroorzaakt fosforylatie intracellulair, wat andere eiwitten kan activeren.

G-protein coupled receptoren hebben zeven transmembrane α-helixes. Als een ligand bindt wordt een G-protein met een GDP eraan gebonden en de GDP wordt vervangen door een GTP. Hierdoor wordt de receptor geactiveerd en andere eiwitten kunnen geactiveerd worden.

Receptoren zonder intrinsieke enzymactiviteiten zijn transmembrane monomeren. Na binding van een ligand ondergaat de receptor een conformatie verandering. Hierdoor kunnen Janus kinasen (JAKs) binden. Fosforylatie van dit complex activeert de STAT transcriptiefactoren die de nucleus in gaan.

Extracellulaire matrix

Weefselherstel is ook afhankelijk van interacties met extracellulaire matrix. De extracellulaire matrix is een dynamisch macromoleculair complex. Het wordt lokaal gesynthetiseerd en zit rond cellen. Het fungeert als een adhesie plek voor cellen en een reservoir voor groeifactoren, en heeft dus een grote rol in proliferatie, beweging en differentiatie van cellen.

Extracellulaire matrix kan interstitiële matrix of basaal membraan zijn. Intersitiële matrix zit tussen cellen in bindweefsel en tussen epitheel-, vasculaire- en gladspierweefsel structuren. Het wordt gesynthetiseerd door mesenchymale cellen (fibroblasten). Het bestaat uit collagenen, fibronectine, elastine en proteoglycanen en vormt een driedimensionale gel. Basaal membraan zit onder epitheel, endotheel en gladde spierweefsels. Het vormt een speciale ondergrond voor deze cellen. Het wordt gesynthetiseerd door zowel het epitheel als de mesenchymale cellen. Het bestaat uit collageen type 4 en laminine.

De extracellulaire matrix vervult vele rollen. Het is een plaats voor cellen om aan vast te houden tijdens migratie of verankeren. Bepaalde componenten reguleren proliferatie en differentiatie via integrines. Het basaal membraan is nodig voor regeneratie en het creëren van een micromilieu in weefsel. Groeifactoren worden opgeslagen in extracellulaire matrix waardoor bij schade ze meteen kunnen worden vrijgelaten.

De extracellulaire matrix bestaat uit structurele eiwitten (collageen, elastine) voor treksterkte en terugvering. Collageen is een touwachtig eiwit voor trekkracht. Er zijn vele verschillende typen, sommigen vormen fibrillen door cross-links. Collageen komt veel voor in genezende wonden en littekens. Elastine is een eiwit met een kern van elastine en een fibrillin netwerk eromheen. Wanneer een weefsel wordt uitgerekt, is het collageen dat tegenwerkt en elastine dat ervoor zorgt dat het weefsel weer terug in de oude vorm komt.

Verder bestaat de extracellulaire matrix uit proteoglycanen en hyaluronzuur. Proteoglycanen en hyaluronzuur vormen een gel met veel water voor veerkracht en smering (in bijvoorbeeld gewrichten). Verschil tussen proteoglycanen en hyaluronzuur is dat proteoglycanen bestaan uit een lang eiwit waar glycosaminoglycanen aan gekoppeld zitten en hyaluronzuur heeft geen lang eiwit en bestaat uit vele gekoppelde disachariden. Verder kunnen proteoglycanen ook groeifactoren opslaan.

Als laatste bestaat extracellulaire matrix nog uit adhesie glycoproteïnen en adhesie receptoren. Deze zorgen voor binding tussen cellen en tussen cellen en extracellulaire matrix. Fibronectine (interstitiële extracellulaire matrix) en laminine (basaal membraan) zijn glycoproteïnen. Fibronectine bindt aan vele componenten van de extracellulaire matrix en aan cellen, laminine bindt cellen aan het basaal membraan.

Cell adhesion molecules (CAMs) zijn de immunoglobulines, cadherines, selectines en integrines. Integrines zitten op cellen en zijn receptoren voor componenten van de extracellulaire matrix.

Regeneratie

Regeneratie kan erg goed in continu delende weefsels. Regeneratie in parenchymale organen met stabiele weefsels kan ook, maar tot een bepaalde limiet (behalve in de lever). Voor beide weefsels geldt dat regeneratie alleen kan optreden als het omringende weefsel functioneel en structureel intact is.

Voor regeneratie van een weefsel moeten cellen aangezet worden om de cel cyclus te beginnen en te voltooien. Dit wordt mogelijk gemaakt door groeifactoren van de HGF (hepatocyte growth-factor) en EGF (epidermal growth factor) familie. HGF wordt gemaakt door fibroblasten, endotheel en niet-parenchymale levercellen, en indiceert proliferatie van hepatocyten en epitheelcellen. EGF en TGF-α (transforming growth factor α) zetten hepatocyten en epitheelcellen aan tot mitose.

Reparatie

Als een weefsel niet geregenereerd kan worden, dan wordt er bindweefsel neergelegd. Dit resulteert in een litteken. Als eerste ontstaan er nieuwe bloedvaatjes, dan prolifereren gemigreerde fibroblasten en endotheelcellen, vervolgens ontstaat er granulatie weefsel en als laatste is er de vorming van een litteken en remodeling daarvan.

Angiogenese

Angiogenese is nieuwe vaatvorming. Dit is nodig in herstellend weefsel omdat er aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof en afvoer van afvalstoffen nodig is.

Vasodilatatie geschiedt door stikstofoxide en verhoogde permeabiliteit door vascular endothelial growth factor (VEGF).

Endotheelcellen migreren naar het beschadigde weefsel, prolifereren en worden door remodeling capillairen.Periendotheliale cellen worden gerekruteerd om het volwassen bloedvat te vormen (pericyten en gladde spiercellen).

In het beenmerg zitten ook endotheel precursor cellen die kunnen bijdragen aan angiogenese.

Nieuw gevormde bloedvaten kunnen nog lekken doordat er geen junctions zijn gevormd tussen aaneengrenzende endotheel cellen en omdat VEGF vasodilatatie indiceert. De extracellulaire matrix helpt bij angiogenese door interactie met integrines en het aan de kant duwen van andere cellen.

Groeifactoren betrokken bij angiogenese zijn VEGF en FGF-2 (fibroblast growth-factor-2). Secretie van VEGF wordt getriggerd door hypoxie en mediatoren. VEGF bij angiogenese bindt aan de receptor VEGFR-2 van endotheel. Binding stimuleert celproliferatie en migratie. FGF-2 stimuleert ook celproliferatie en migratie van endotheel, migratie van macrofagen en fibroblasten.

Litteken vorming

Litteken weefel wordt door fibroblasten afgezet op granulomateus weefsel. Eerst migreren en prolifereren fibroblasten en vervolgens zetten ze extracellulaire matrix af. Tijdens genezing neemt het aantal fibroblasten af, maar de afzetting van extracellulaire matrix neemt toe. De totale hoeveelheid collageen is echter ook afhankelijk van de hoeveelheid afgebroken collageen. Litteken weefsel bestaat uit fibroblasten, dicht collageen, enkele elastische vezels en erg weinig bloedvaten.

Groeifactoren betrokken bij litteken vorming zijn TGF-β, PDGF en FGF. TGF-β stimuleert bindweefselvorming en heeft een sterk anti-ontstekingseffect. PDGF wordt door bloedplaatjes gesecreteerd en stimuleert migratie en proliferatie van fibroblasten, gladde spiercellen en macrofagen.

Maanden nadat een litteken gevormd is, gaat de remodeling nog door.

Pathologie bij weefselherstel

Bepaalde factoren maken het weefselherstel extra moeilijk. Infecties, niet goed gebalanceerde voeding en glucocorticoïden maken dat het weefsel niet de mogelijkheden heeft tot goed herstel. Daarbij komen lokale druk, slechte doorbloeding en vreemde voorwerpen. De grootte en locatie (weefsel) van de wond maakt ook veel verschil.

Als een wond goed aan het helen is, kan het echter alsnog niet goed gaan. Keloïd is enorm veel afzetting van collageen, dat grote opvallende littekens geeft. Fibrose ontstaat naar aanleiding van chronische ontstekingen, waarbij steeds collageen wordt neergelegd.

5. Ziekten van het immuunsysteem

 Het Immuun Systeem en zijn Ziekten

De lichamelijke immuniteit bestaat uit twee onderdelen:

1. aangeboren immuniteit: hierbij zijn de epitheelcellen, fagocyterende leukocyten, NK-cellen en de cellen van het complementsysteem van belang.
2. adaptieve immuniteit: deze onderneemt actie wanneer het aangeboren immuunsysteem niet genoeg is ter bescherming van het lichaam. Het kan onderverdeeld worden in twee groepen. De eerste groep is de humorale immuniteit: deze bevat antilichamen(eiwitten) die door B-lymfocyten worden gevormd. De tweede groep is de cellulaire immuniteit: dit wordt gevormd door de T-lymfocyten.

Antilichamen zijn van belang tegen de extracellulaire microbes. T-lymfocyten zijn juist van belang tegen de intracellulaire microbes. De belangrijkste cellen van de adaptieve immuunreactie zijn de lymfocyten, de antigeen-presenterende cellen (APC’s) en de effectorcellen.

De lymfocyten kunnen in vier verschillende groepen onderverdeeld worden. Deze groepen zijn:

T-lymfocyten: De meerderheid van deze cellen herkennen alleen eiwitfragmenten van eiwitantigenen die behoren tot de MHC-klassen. De functie van de MHC-moleculen is het tonen van peptides voor herkenning door T-lymfocyten. Door de T-cellen te dwingen om de MHC-gebonden peptiden te herkennen, verzekert het immuunsysteem dat T-cellen deze antigenen ook in andere cellen kunnen herkennen. De T-cellen in elk individu herkennen alleen de peptides die het zelf heeft in hun eigen MHC-moleculen. Dit fenomeen wordt MHC restriction genoemd. In MHC-restricted T-cellen, is de T-cell receptor (TCR) een heterodimeer voornamelijk bestaande uit disulfide-gelinkte α- & β- eiwitketens.

MHC-moleculen: Deze behoren tot het eiwit-toon-systeem van de adaptieve immuniteit. Het menselijke MHC, ook wel HLA complex genoemd, bevat een aantal genen op chromosoom 6. Er zijn verschillende alternatieve allelen van een gen die op elke locus passen. MHC-gen producten kunnen op basis van hun chemische structuur, weefseldistributie en functie in drie groepen worden verdeeld:

• Klasse I MHC-moleculen: Deze omvatten HLA-A, HLA-B en HLA-C. Het uiteinde van de α-keten bevat een bindingsplaats voor andere eiwitten die aan MHC-moleculen binden om aan CD8+ T-cellen te presenteren. Deze klasse bindt over het algemeen aan peptides afkomstig van gesynthetiseerde eiwitten in een cel.
• Klasse II MHC-moleculen: Deze worden gecodeerd door genen in de HLA-D regio. Er is een onderscheid tussen de subtypen DP, DQ en DR. Ze hebben net als klasse I een bindingsplaats, maar hebben daarnaast wel een “restricted” distributie. Ze worden alleen getoond op dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze binden aan peptiden van eiwitten die buiten de cel worden gesynthetiseerd. Bij deze klasse worden de CD4+ T-cellen geactiveerd.
• Klasse II eiwitten: Deze bestaan uit de complementdelen als C2, C3 en Bf en het gencoderende TNF en lymfotoxine als TNF-β. Deze klasse wordt vaak niet gebruikt.

De combinatie van HLA-allelen in elk individu wordt het HLA haplotype genoemd. Een individu kan echter alleen een antigeen herkennen en een immuunreactie van start laten gaan wanneer deze de MHC-moleculen heeft overgeërfd die het antigeen kunnen binden en het aan T-cellen kan presenteren. Vele ziektes kunnen gelinkt worden aan bepaalde HLA-allelen.

Er zijn twee verschillende groepen te onderscheiden, namelijk de inflammatoire ziekten en de auto-immuunziekten.

B-lymfocyten: Deze omvatten 10-20% van de circulerende perifere lymfocyten populatie. B-cellen zijn de enige cellen die immunoglobulines kunnen vormen. Ze herkennen antigenen via monomerische membraangebonden antilichamen van IgM. B-cellen tonen verschillende “invariant”moleculen die van belang zijn voor signaaltransductie en activatie van cellen. Voorbeeld van deze moleculen zijn CD40 receptoren die op liganden binden op T-helper cellen en CD21. Na stimulatie worden het plasma cellen die antilichamen secreteren. Er zijn vijf klassen te onderscheiden: IgG, IgA, IGM, IgE en IgD. Deze laatste komt alleen voor op de B-cellen en heeft niet zo’n duidelijke functie.

NK-cellen: Deze cellen hebben dezelfde voorlopercel als de lymfocyten. Ze behoren tot de aangeboren immuniteit. Ze gebruiken een set geactiveerde receptoren om moleculen op gestreste, geïnfecteerd cellen, of cellen met DNA schade te doden. Ze doden alleen slechte cellen omdat ze de goede cellen kunnen onderscheiden door de aanwezigheid van MHC Klasse I moleculen.

Naast de lymfocyten zijn de antigeen-presterende cellen ook heel belangrijk voor het immuunsysteem. Tot deze groep behoren de dendritische cellen. De dendritische cellen zijn cellen die belangrijk zijn bij het tonen van antigenen aan de lymfocyten. Deze cellen kunnen weer onderverdeeld worden in twee subgroepen:

1. DCS (dendritic cells): Dit zijn non-fagocyterende cellen die hoge niveaus van klasse II MHC-moleculen vertonen en T-cel costimulatoire moleculen. Dit zijn moleculen die accessoire signalen kunnen geven, betrokken bij de lymfocytactivatie. Onvolwassen DCS liggen in het epitheel en volwassen DCS in de T-cel zones in de lymfoïde weefsels. Een voorbeeld van een onvolwassen DCS is een langerhanscel.
2. Folliculaire dendritische cellen: Dit zijn cellen die in de milt en de lymfeknopen liggen. Ze tonen antigenen aan plasmacellen in lymfoïde follikels en promoten secundaire antilichaam reacties.

Overzicht van de normale immuunreacties

Wanneer een microbe langs het epitheel komt, zijn er verschillende mechanismen die in het begin van start zullen gaan:

• Fagocyten verteren en vernietigen microben in vesikels
• Macrofagen en dendritische cellen secreteren cytokines
• Cellen gebruiken Toll-like receptoren om bacteriële en virale componenten te herkennen.

Microben kunnen ook gevangen worden door DCS en als celgebonden antigenen getransporteerd worden naar de lymfeknopen. Hierin kunnen T- en B-lymfocyten in contact komen met de microben. Antigenen die van buiten komen, worden in endosomale en lysosomale vesikels omsloten en gebonden aan MHC II receptoren. CD4-cellen binden aan deze vorm waardoor CD4+ T-helper cellen worden gevormd. Deze CD4+ T-helper cellen kunnen op hun beurt B-cellen aanzetten tot de productie van antigeen-specifieke immunoglobulines. Deze opsoniseren het pathogeen en markeren het voor fagocytose door bijvoorbeeld een macrofaag. De aangeboren immuunreactie (o.a. complement) activeert APC’s om costimulatoire moleculen te tonen en cytokines te secreteren zodat de proliferatie en differentiatie van T-lymfocyten geactiveerd wordt.

Vervolgens kunnen er twee vormen van immuniteit plaatsen. De eerste vorm is de celgemedieerde immuniteit. Deze vindt plaatst door activatie van T-lymfocyten. Tot aan de activatie secreteren T-lymfocyten cytokinen die van belang zijn voor de groei en differentiatie factoren voor lymfocyten en andere cellen en het mediëren van communicatie tussen de leukocyten.

Cytokines zijn polipeptiden die functioneren als mediatoren bij inflammatoire en immuunreacties. Een paar gemeenschappelijke eigenschappen zijn:

• Ze worden gesynthetiseerd en gesecreteerd als een reactie op een externe stimulus
• Ze kunnen op een autocriene, paracriene of endocriene manier werken.

Ze kunnen verder onderverdeeld worden in 3 groepen:

1. Cytokines voor innate immunity en inflammatie zoals TNF en IL-1
2. Cytokines die van belang zijn bij de adaptieve immuniteit zoals IL-2 en IL-4. Deze zijn van belang bij de proliferatie en differentiatie van lymfocyten. De grootste bron van deze cytokines zijn de CD4+ T-helpercellen.
3. Cytokines die hematopoiesis stimuleren.

CD4+ T-helper cellen zorgen voor secretie van IL-2 en expressie van hoog-affiniteitsreceptoren voor IL-2. Er zijn twee groepen bij de CD4+ T-helper cellen:

• TH1: produceren IFN-γ dat macrofagen activeert en B-cellen stimuleert antilichamen te produceren
• TH2­: produceren IL-4 (deze zorgen ervoor dat B-cellen gaan differentiëren tot plasmacellen), IL-5 (activatie van eosinofielen) en IL-13 (activeert mucosale epitheelcellen om mucus te secreteren en microben te verjagen)
• De hoofd-mediatoren van de functies van T-helper cellen zijn de CD40 liganden die aan C40 binden op B-cellen, macrofagen en verschillende cytokines. Gedifferentieerde CD4+ effector T-cellen van TH1 herkennen microbiële peptiden op macrofagen die microben hebben verteerd. Door secretie van IFN-γ worden macrofagen verder geactiveerd en ROS en NO gevormd om microben te doden.

CD4+ T-helper cellen helpen B-cellen antigenen te maken, macrofagen te activeren en ervoor te zorgen dat deze de microben doden. Hiernaast reguleren ze alle immuunreacties op eiwitantigenen. De functies van CD4+ T cellen worden gemedieerd door cytokines. CD8+ cytotoxische T lymfocyten doden cellen die vreemde-antigenen tonen in hun cytoplasma.

Naast de cel-gemedieerde immuniteit bestaat er ook nog de humorale immuniteit. Bij deze immuniteit gaat het om de activatie van B-lymfocyten en eliminatie van extracellulaire microben. Voor activatie van de B-lymfocyten vindt er al proliferatie en differentiatie naar plasma cellen plaats. Sommige klonen van B-cellen kunnen in plasmacellen differentiëren die antilichamen secreteren. Polysaccharides en vetten stimuleren secretie van IgM. Eiwitantigenen induceren de productie van andere antilichamen als IgE, IgA en IgG. Het humorale systeem bevecht microben op verschillende manieren:

• Antilichamen binden aan microben en voorkomen de infectie van lichaamscellen
• IgG omhullen microben en maken hen als doelwit voor de fagocytose, doordat fagocyten receptoren bevatten voor de Fc-staart van IgG.
• IgG en IgM activeren via de klassieke weg het complement systeem en complement producten promoten de fagocytose en afbraak
• IgG die door TH1­ helper cellen worden geactiveerd reageren op vele bacteriën en virussen.
• IgA wordt in mucosale weefsels gesecreteerd en neutraliseren microben in het lumen van het respiratoire en gastro-intestinale traject. IgE omhult “helminthic”parasieten en werkt samen met mestcellen en eosinofielen om de parasieten te doden.

Hypersensitiviteits ziekten

Immuunreacties kunnen inadequaat gecontroleerd worden of op een foute manier bepaalde weefsels als doelwit stellen, waardoor de normale reactie van het immuunsysteem voor weefsel- en celdood zal zorgen. Er zijn verschillende oorzaken voor dit probleem:

• Auto-immuniteit
• Reacties tegen microben kunnen voor ziekten zorgen. Soms is de reactie te excessief of het microbiële antigeen is te volhoudend bezig. Wanneer antilichamen geproduceerd worden tegen zo’n antigeen, kunnen de antilichamen zich binden aan de antigenen om immuuncomplexen te vormen, die in weefsels terecht komen en een inflammatie kunnen veroorzaken.
• Reacties tegen environmental agents. Hierbij gaat het voornamelijk om de allergieën, zoals tegen pollen. Er ontstaat een immuunreactie tegen non-kwaadaardige antigenen.

Er zijn verschillende typen hypersensitiviteitsziekten te onderscheiden. De classificatie is echter niet perfect, doordat verschillende immuunreacties samen kunnen plaatsvinden in één ziekte. De typen zijn:

1. Immediate hypersensitiviteit (type I)

Dit is een weefselreactie, die ontstaat bij allergieën. Er zijn verschillende stappen te onderscheiden:

Stap 1: Activatie van TH2 cellen en productie van IgE. De TH2­ cellen die aanwezig zijn, secreteren cytokines die verantwoordelijk zijn voor alle reacties bij deze vorm van hypersensitiviteit. IL-4 stimuleert B-cellen om IgE aan te maken en te secreteren. IL-5 activeert eosinofielen en IL-13 stimuleert de mucussecretie.

Stap 2: Sensitisatie van mestcellen door IgE antilichamen. Mestcellen komen uit het beenmerg en hebben een receptor voor IgE. Door binding worden ze gesensitiseerd.

Stap 3: Activatie van mestcellen en release van mediatoren: Wanneer individuen weer in contact komen met hetzelfde allergeen, zal het zich binden aan IgE moleculen op de mestcellen. Wanneer dit gebeurd zal de mestcel bepaalde mediatoren secreteren . Deze mediatoren zijn:

• Vasoactieve amines uit granules: hierbij gaat het voornamelijk om histamine die voor vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, glad spierweefsel contractie en verhoogde mucussecretie zorgt.
• Newly synthesized lipid mediatoren: hierbij gaat het om prostaglandine D2 dat voor bronchospasmen en verhoogde mucussecretie zorgt. Het gaat ook om leukotrienes C4 en D4. Deze zijn van belang bij de vaatpermeabiliteit en contractie van het spierweefsel. Leukotriene B4 is chemotaxisch voor neutrofielen, eosinofielen en monocyten.
• Cytokines: Hierbij gaat het voornamelijk om TNF en chemokines die leukocyten activeren, maar ook om IL-4 & 5 die de TH2 gevormde immuunreactie versterken en IL-13 die de epitheliale mucussecretie stimuleert.

2. Antilichaam-gemedieerde ziekten(type II)

Deze worden veroorzaakt door antilichamen die werken tegen antigenen op goede cellen of weefselcomponenten. Antilichamen veroorzaken een ziekte door cellen als doelwit te maken voor fagocytose en door activering van het complement systeem, terwijl het interfererend werkt met betrekking tot normale cellulaire functies. De mechanismen die plaatsvinden zijn:

• Opsonization en fagocytose: circulerende cellen worden omhuld door auto-antilichamen waardoor ze als doelwit worden gezien en worden gefagocyteerd.
• Inflammatie: antilichamen die gebonden zijn aan cellulaire of weefselantigenen activeren het complement systeem zodat er een inflammatieproces plaats zal vinden.
• Antilichaam-gemedieerde cellulaire disfunctie. Hierbij zorgen antilichamen voor een verminderde of disregulerende cellulaire werking zonder celschade of inflammatie.

Vb is myasthenia gravis.

3. Immune complex diseases (type III)

Pathogene immuuncomplexen, complexen van antigeen en antilichaam, kunnen gevormd worden in de circulatie en in de bloedvaten worden afgezet. Immuuncomplex-gemedieerde schade is systemisch wanneer complexen in de circulatie gevormd worden en in verschillende organen worden teruggevonden. Een voorbeeld van een systemische ziekte is acute serum sickness. Er zijn drie fasen die deze ziekte, maar ook andere systematische ziekten ondergaan:

• Formatie van antigeen- antilichaamscomplexen in de circulatie
• Afzetting van deze complexen in verschillende weefsels
• Initiatie van inflammatoire reacties

Een voorbeeld van een lokale ziekte is de arthus reactie, waarbij een gebied van weefselnecrose bestaat door acute immune complex vasculitis.

4. T-cell gemedieerde hypersensitiviteit (type IV)

Er bestaan 2 typen T-cel reacties die voor weefselschade en – dood kunnen zorgen:

• Delayed-type hypersensitivity (DTH): CD4+ T cellen worden geactiveerd door exposure aan een eiwitantigeen en differentiëren zich in TH1 effector cellen. Wanneer ze weer aan het antigeen worden blootgesteld, zal er secretie van cytokines plaatsvinden. IFN-γ activeert macrofagen om substanties te produceren die weefselschade veroorzaken en fibrose promoten. TNF bevordert de inflammatie.
• T-cell-gemedieerde cytotoxity: CD8+ cytotoxische T lymfocyten (CTL’s ) die specifiek zijn voor een antigeen, herkennen cellen die het doelantigeen blootstellen en zullen deze cellen doden. CD8+ T cellen secreteren ook IFN-γ.

Weigeren van transplantatie

Afstoting (rejection) is een complex fenomeen waarbij cel- en antilichaam gemedieerde hypersensitiviteits reacties aanwezig zijn en werken tegen histocompatibility moleculen op een vreemd transplantaat.

Rejection van een transplantaat vindt plaats als een reactie van MHC-moleculen. Er zijn twee mechanismen die uitleggen hoe een host immuunsysteem MHC-moleculen herkent en hierop reageert:

• Directe herkenning: T-cellen van de host herkennen de andere MHC-moleculen. Dit kan doordat bepaalde eiwitten aanwezig zijn die ze als buitenstaander waarnemen. CD4+ zorgen voor de DTH reactie en CD8+ differentiëren in CTL’s om de transplantaatcellen te doden.
• Indirecte herkenning: CD4+ T cellen herkennen MHC moleculen nadat ze zijn gepresenteerd door APC’s.

Er zijn twee vormen van rejection:

T-cell gemedieerde rejection: CTL’s doden cellen in de weefsels van het transplantaat waardoor endotheliale celdood ontstaat. Secretie van CD4+ T cellen triggeren DTH reacties met verhoogde vasculaire permeabiliteit en locale accumulatie van lymfocyten en macrofagen.

Antilichaam gemedieerde rejection: allo-antilichamen binden aan het endotheel van het transplantaat en veroorzaken schade door complement activatie en rekrutering van leukocyten. Er zijn verschillende vormen van deze rejection te onderscheiden:

1. Hyperacute rejection: Voorgemaakte antidonor antilichamen binden op het endotheel van het transplantaat gelijk nadat de transplantatie heeft plaatsgevonden. Dit leidt tot thrombose, ischemische schade en snelle transplantaat failure.
2. Acute cellulair rejection: T-cellen vernieten het parenchym van het transplantaat door cytotoxiteit en DTH reacties.
3. Acute vascular rejection: T-cellen en antilichamen beschadigen de vascularisatie van het transplantaat.
4. Chronic rejection: Deze wordt gedomineerd door arterioslerosis. Dit type rejection wordt waarschijnlijk veroorzaakt door T-cell reacties en secretie van cytokines die proliferatie van de vasculaire gladde spiercellen induceren. Het wordt geassocieerd met parenchymale fibrosis. Deze vorm van afstoting wordt geremd met zware medicijnen, die men moet slikken na een transplantatie.

Auto-immuunziekten

Het is aanlokkelijk om te denken dat een auto-immuunziekte een reactie op een lichaamseigen antigeen is, maar in veel gevallen is dit niet bewezen of zelfs onaannemelijk.

Immunologische tolerantie van T- en B-cellen voor lichaamseigen antigenen wordt centraal en perifeer opgewekt.

Centraal worden T-cellen in de thymus en B-cellen in het beenmerg verwijderd die reageren met ‘self-antigens’. Dit proces is echter niet volledig, en daarom is er het proces van perifere tolerantie. In perifeer lymfoïd weefsel worden ‘self-reacting lymphocytes’ verwijderd op verschillende manieren:

• Anergy: een autoreactieve lymfocyt wordt inactief gemaakt door naburige lymfocyten
• Suppressie: hierbij is er een actieve suppressie door regulatoire T-cellen
• Activatie-geïnduceerde celdood: een cel die autoreactief is, wordt in apoptose gebracht door naburige lymfocyten

Het is nog steeds niet duidelijk hoe auto-immuunziekten tot stand komen, maar het is bekend dat genetische factoren, infecties, en weefselbeschadigingen allemaal geassocieerd zijn met een verhoogde kans op het ontwikkelen van een auto-imuunziekte.

Systemische lupus erythematosus (SLE)

SLE is een multisysteemziekte, waarbij er allerlei antilichamen gevormd worden tegen een scala aan lichaamseigen weefsel, namelijk huid, nieren, gewrichten, hart, etc. Een belangrijk antilichaam in dit kader is de ‘antinuclear antibody’ (ANA). Een positieve test op ANA is sensitief voor SLE. SLE is een ziekte die vooral voorkomt bij vrouwen. Symptomen zijn onder andere huiduitslag, lichtgevoeligheid, artritis, hematologische- en neurologische afwijkingen.

Genetische predispositie speelt zeker een rol bij het ontstaan van SLE. Ultraviolet-licht zorgt als omgevingsfactor voor het verergeren van de huidlaesies. De meeste schade ontstaat bij SLE door de ontwikkeling van een type III-hypersensitiviteitsreactie. De immuuncomplexen die hierbij gevormd worden, kunnen bijvoorbeeld neerslaan in de nieren. Het beloop van SLE is echter extreem variabel.

Reumatoïde artritis (RA)

Reumatoïde artritis is een systemische ziekte, die ertoe leidt dat er schade optreedt aan kraakbeen en onderliggend bot in gewrichten. Er zijn ook extra-articulaire symptomen, zoals hart- en huidproblemen. De ziekte ontstaat door de vorming van auto-antilichamen, genaamd ‘reumafactor’ (RF), tegen een onbekend antigeen. Dit leidt tot T-cel reacties in gewrichten, met de ophoping van cytokines en ontstekingscellen. Vooral de cytokine TNF speelt een belangrijke rol, en dit blijkt ook uit het feit dat ‘biologicals’ (TNF-remmers) zeer nuttig zijn als medicatie tegen RA.

Sjögren sydroom

Bij deze ziekte is er een immuun-gemedieerde destructie van traan- en speekselklieren. Dit leidt tot droge ogen (‘keratoconjunctivitis sicca’) en een droge mond (‘xerostomie’). De ziekte affecteert vooral vrouwen.

Systemische sclerosis (scleroderma)

Dit is een ziekte die wordt gekarakteriseerd door fibroblast-activatie met excessieve fibrose door het gehele lichaam. Het presenterende symptoom is vaak een verhardende huid (95%). Antilichamen gericht tegen DNA-topoisomerase I en tegen het centromeer zijn markers die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. Vrouwen zijn vooral aangedaan door deze ziekte, en het fenomeen van Raynaud komt vrijwel altijd voor. Daarnaast wordt er vaak endotheliale schade en microvasculaire ziekte aangetroffen in gescleroseerde gebieden.

Ziektes van immunodeficiëntie

Immunodeficiënties kunnen zowel primair (aangeboren) of secundair (verworven) zijn. Ten eerste zullen de primaire immunodeficiënties besproken worden (zie ook fig. 5 – 29):

1. X-linked agammaglobulinemie (XLA): hierbij kunnen pre-B-cellen niet differentiëren in B-cellen. Hierdoor kunnen er geen B-cellen of immunoglobulinen geproduceerd worden. Deze ziekte manifesteert zich 6 maanden na de geboorte, als de maternale antilichamen uitgewerkt zijn. Het T-cel-systeem werkt naar behoren.
2. Common variable immunodeficiency: een heterogene groep van ziekten waarin immunodeficiëntie (hypogammaglobulinemie, verstoorde antilichaamreacties) centraal staat. De diagnose wordt gesteld op basis van exclusie van andere mogelijke oorzaken.
3. Geïsoleerde IgA-deficiëntie: hierbij kan IgA niet goed gesynthetiseerd worden, waardoor er intestinale infecties (bijv. Giardia lamblia) kunnen optreden.
4. Hyper-IgM-syndroom: deze ziekte wordt gekarakteriseerd door het onvermogen om een isotype-switching uit te voeren. Hierdoor wordt het al wel op de B-cel aanwezige IgM in laag-affiene toestand uitgescheiden in zeer grote hoeveelheid. Het is ook een ziekte die vooral ‘X-gebonden’ is.
5. Thymic hypoplasia (DiGeorge-syndroom): hierbij is er een congenitaal defect in de T-cel rijping. B-cellen zijn ongeaffecteerd.
6. Severe combined immunodeficiency: wederom een heterogene groep met defecten in zowel cellulaire als humorale afweer. Soms kan dit leiden tot sterfte van een baby.

Secundaire (verworven) aandoeningen die kunnen leiden tot immunodeficiënties zijn zeer divers, waarbij de meest voorkomende oorzaken liggen in bestraling en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV kan uiteindelijk leiden tot AIDS, het acquired immunodeficiency syndrome.

Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)

AIDS wordt gekarakteriseerd door een depletie van CD4+ T-lymfocyten. De voornaamste routes van besmetting van HIV zijn via seksueel contact, parenteraal (= bijvoorbeeld besmette naalden) en moeder-kind overdracht in de baarmoeder. Homoseksuelen, intraveneuze drugsgebruikers en patiënten die vaak een bloedtransfusie nodig hebben (bijvoorbeeld hemofiliepatiënten), zijn dan ook risicogroepen voor HIV. Als een gezond persoon per ongeluk in aanraking komt met een besmette naald en zich hieraan prikt, is de kans op seroconversie (HIV-besmetting van het bloed) slechts 0,3%.

Er zijn twee vormen van HIV, namelijk HIV-1 en HIV-2. Het HIV-virus bestaat uit de volgende onderdelen (van buiten naar binnen):

• De membraanreceptoren gp120 en gp41

• Een p17-matrix, wat de buitenste wand vormt van het virion (virusdeeltje).

• Een capside-eiwit, genaamd p24, welke de binnenste wand vormt van een holte waarin het RNA zich bevindt.
• Twee kopieën RNA, en drie virale enzymen, namelijk een protease, een reverse transcriptase, en een integrase.

HIV treedt een lichaamscel binnen via een CD4-molecuul, welke functioneert als receptor voor een HIV-virion. De receptor waarmee het HIV-deeltje aan CD4 bindt, heet gp120.

Naast het CD4-molecuul moet het HIV-deeltje nog een receptor binden, voordat het virion een lichaamscel kan binnentreden: hiervoor kunnen de op lichaamscellen aanwezige receptoren CCR5, of CXCR4 dienen. Het X4-HIV-virus maakt gebruik van CXCR4 als co-receptor, en aangezien deze receptor vooral op T-cellen voorkomt, infecteert dit subtype HIV vooral T-cellen. Het R5-HIV-virus maakt daarentegen gebruik van de co-receptor CCR5, en omdat deze receptoren vooral zitten op monocyten en macrofagen, worden juist deze cellen geïnfecteerd.

Infectie met het HIV-virus presenteert zich als eerste als een acute infectie (met griepverschijnselen). Vervolgens treedt er een fase op waarin het menselijke immuunsysteem het virus probeert te klaren. Deze fase wordt gekenmerkt door zeer hoge HIV-concentraties in het bloed. Hierna is er een klinisch latente periode met weinig of geen klinische verschijnselen, maar dit is bedrog, omdat het virus enorme schade aanricht in het immuunsysteem. Vervolgens begint de concentratie CD4+ T-cellen in het lichaam te dalen, door sterfte op het moment dat het HIV-virion uittreedt. Hierbij kan een ‘normale infectie’ de zaak versnellen, aangezien T-cellen geactiveerd worden en dit leidt tot snellere replicatie van het HIV-virus.

Zonder medicatie ontwikkelt een persoon AIDS na een chronische fase van 7 tot 10 jaar. Vervolgens is er een crisisfase, waarin de concentratie CD4+ T-cellen dusdanig verlaagd is, dat iemand kan overlijden aan opportunistische infecties (80% van de gevallen). Daarnaast hebben mensen met AIDS een hoge incidentie van Kaposi-sarcoom, en non-Hodgkin lymfomen. Ook zijn klachten van het centrale zenuwstelsel aanwezig bij de helft van de mensen die aan AIDS lijden.

De belangrijkste marker van de progressie van HIV is een CD4+-telling.

Amyloidosis

Amyloidosis is een inflammatoire ziekte, waarbij extracellulaire neerslag van fibrillaire eiwitten enorme celschade berokkent. De neergeslagen eiwitten lijken veel op zetmeel (amylose), en hieraan heeft de ziekte zijn naamgeving te danken. Amyloidosis is een stoornis die ontstaat op het moment dat bepaalde eiwitten verkeerd vouwen, en vervolgens neerslaan. Er zijn dan ook zeer veel vormen van amyloidosis (afhankelijk van welk eiwit verkeerd wordt gevouwen), maar drie vormen zijn het belangrijkst:

• AL (amyloid light chain): hierbij is er vaak monoclonale proliferatie van een B-cel die zoveel lichte ketens van immunoglobulines produceert, dat deze neerslaan.
• AA (amyloid-associated): hierbij slaat een door de lever geproduceerd eiwit, SAA (serum amyloid-associated), neer in de bloedvaten. SAA is een acute-fase eiwit en het wordt geproduceerd op het moment van een inflammatoire reactie. Omdat er veel SAA geproduceerd moet worden voordat het neerslaat in de bloedvaten, is AA geassocieerd met chronische inflammatie.
• Aβ-amyloid: deze vorm van amyloïd wordt gevonden in de plaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.

Amyloidosis kan zowel systemisch, locaal, primair (geasscocieerd met een immunocyt dyscrasie), secundair (ten gevolge van een chronische infectie) als familiair voorkomen.

De meest voorkomende primaire vorm van amyloidosis is geassocieerd met het multipele myeloom. Hierbij is er een kwaadaardige B-cel die dusdanig veel Ig produceert, of slechts de lichte keten van de immunoglobuline (ook wel Bence-Jones eiwitten genoemd), dat de eiwitten neerslaan. Deze vorm van amyloidosis wordt dus geclassificeerd als AL (amyloid light chain).

Klinisch wordt de ziekte gekenmerkt door nierziekten, hepatomegalie, of hartafwijkingen. Neerslag van eiwitten in de nieren leidt tot schade, waardoor er vaak een nefrotisch syndroom met proteïnurie ontstaat. Het nemen van een biopt en dit vervolgens onder de microscoop bekijken met een Congo-rood kleuring is de belangrijkste strategie in het stellen van de diagnose. De gemiddelde overleving na het moment van diagnose is 1 tot 3 jaar.

Leerboek Chirurgie

5. Wondgenezing

Wonden genezen volgens bepaalde natuurwetten. Deze wetten moeten gevolgd worden. Maar tegenwoordig zijn er vele middelen die de wondgenezing positief beïnvloeden.

Een wond is een verstoring van de continuïteit van weefsel door stomp of scherp geweld of door chemische, thermische, toxische, elektrische of stralingsinwerking, waarbij weefsel verloren kan zijn gegaan.

Fasen wondgenezing

Als een wond primair geneest, is dit door middel van chirurgisch ingrijpen. Als een wond secundair geneest, is dit uit zichzelf volgens de wetten van de natuur. Het lichaam geneest wonden door het eerst te contraheren, en vervolgens bindweefsel en epitheel te vormen. Aan de wondranden is er sprake van zuurstoftekort, welke een prikkel is voor genezing. Het genezingsproces vergt veel energie, dus er moeten veel voedingsstoffen en zuurstof naar de wond toe. Er zijn drie fasen van wondgenezing: inflammatiefase, proliferatiefase en remodelleringsfase.

Inflammatie

Tijdens de inflammatiefase wil het lichaam het bloedverlies stoppen en de ontsteking op gang brengen. Ook begint het lichaam met de eerste stappen om de wond te sluiten.

Om het bloedverlies te stoppen is er sprake van vasoconstrictie. Ook wordt het stollingsmechanisme geactiveerd. Zo wordt het vochtverlies tegengegaan en kunnen bacteriën niet binnen dringen.

Er wordt ook een voorlopige extracellulaire matrix gedeponeerd. Deze bestaat uit fibrine, waarna er fibronectine en hyaluronzuur bij komen om de overbrugging stevig te maken. De matrix geeft ook spanning op de wond, voor wondcontractie. Hierna treedt er vasodilatatie op, om zuurstof, voedingsstoffen en ontstekingscellen naar de wond te krijgen. Als eerste geven trombocyten in de wond modulatoren af die de genezing beïnvloeden. Angiogenese (nieuwe vaatvorming) en collageensynthese (bindweefselvorming) komen op gang. Groeifactoren zijn fundamenteel voor het herstel. Ze zorgen voor een versnelling en sturing van het wondgenezingsproces.

De ontstekingscellen die worden aangetrokken zijn neutrofielen, monocyten, lymfocyten, plasmacellen en mestcellen. De neutrofielen zijn als eerste aanwezig. Ze voorkomen infectie en secreteren stoffen die helpen bij het opruimen van afbraakproducten en necrotisch weefsel. Monocyten worden macrofagen en fagocyteren het celdebris en de binnengedrongen pathogenen. De ontstekingscellen geven ook mediatoren af die de volgende fase van de wondgenezing stimuleren.

Proliferatie

Van dag 3 tot 28 na het ontstaan van de wond migreren en prolifereren cellen voor weefselherstel. Cytokines zorgen voor de aantrekking van endotheelcellen, keratinocyten en fibroblasten.

De endotheelcellen zorgen voor angiogenese om zuurstof en voedingsstoffen aan te kunnen voeren. Uitgroei van zogenaamde capillary buds en deling van endotheelcellen zorgt voor vaatnieuwvorming.

Basale keratinocyten migreren en prolifereren waardoor er een epitheellaag over de wond heen komt te liggen. Dit gaat beter en sneller bij een vochtig wondoppervlak. De epitheellaag (huid) is belangrijk voor de vochtbalans, voorkomen van eiwitverlies, thermoregulatie en weerstand tegen bacteriën.

Fibroblasten maken collageen, dat structuur geeft aan het herstellende weefsel. De collageenfibrillen worden in de voorlopige wondmatrix afgezet, waarna ze weer worden afgebroken door matrixmetalloproteïnases (MMP’s). Vervolgens worden er nogmaals collageenfibrillen geproduceerd, die niet in alle haast zijn geproduceerd. Naast fibroblasten vormen gladde spiercellen, epitheelcellen en endotheel cellen collageen. Welke cel collageen vormt, hangt af van het weefseltype. In littekenweefsel wordt voornamelijk collageen type 3 afgezet.

De wondcontractie ontstaat meestal doordat fibroblasten zich omvormen tot myofibroblasten. Deze cellen hebben de capaciteit tot contractie. Hierdoor wordt de wond kleiner gemaakt en gesloten. Als er te weinig huid is, of als de wond in een rechte lijn over een gewricht loopt, kan de wond niet goed sluiten. Dit leidt tot een littekendeformiteit met als gevolg een contractuur.

Remodelling

De remodelling fase duurt vrij lang, tot een jaar na het ontstaan van de wond. Het belangrijkste is de remodellering van collageen en het vormen van een rijp litteken. Het collageen wordt continu opgebouwd en afgebroken en gereorganiseerd. De oriëntatie van de collageenfibrillen gaat van kriskras door elkaar naar een longitudinale oriëntatie op de krachten. De collageenvezels worden dikker en er worden cross-links gemaakt.

Enige kracht of beweging op de genezende wond is goed, maar te veel spanning is niet goed omdat de wond dan weer opengaat. Na drie tot zes maanden is de treksterkte op een plateau en na een jaar is de treksterkte op 80% van de originele sterkte.

Trage wondgenezing

Een trage wondgenezing ontstaat door een stoornis in één of meerdere fases van het genezingsproces. De oorzaken kunnen in factoren worden verdeeld, zoals intrinsieke of extrinsieke factoren en lokale of systemische factoren. Vaak is er een combinatie van factoren.

Een infectie van de wond kan het gevolg zijn van zowel intrinsieke als extrinsieke factoren. Een weefselbiopt kan uitsluitsel geven of er een pathogeen aanwezig is. Door infectie worden alle fases van de wondgenezing gestoord. Ondervoede patiënten hebben tekorten aan eiwitten, vitamines en sporenelementen die allen belangrijk zijn voor de wondgenezing. Ook komt de ontstekingsreactie minder goed op gang en kunnen de wondranden makkelijker uiteenwijken. Patiënten met obesitas hebben sneller infecties door angiopathie, en een slechte doorbloeding van hun vetweefsel.

Diabetespatiënten hebben minder gevoel, en dus een grotere kans op wonden. De kans op infectie is groter en door angiopathie genezen de wonden slechter. Te hoge glucoseconcentraties hebben ook effect op het celmembraantransport. Vaatinsufficiëntie heeft verminderde zuurstof- en voedingsstoffenafgifte in de wond tot gevolg.

Corticosteroïden hebben effect op de ontstekingsreactie, cytostatica op de wondcontractie en collageensynthese. Nicotine in sigaretten veroorzaakt hypoxie in de wond.

Acute effecten van bestraling zijn roodheid, epitheelverlies en vochtige wonden. Chronische effecten van bestraling zijn veranderde pigmentatie, vaattekening, fibrose, veranderingen in talg- en zweetklieren en verlies van beharing.

Ouderen hebben een tragere wondgenezing en minder sterke wonden dan jongeren.

Er zijn veel verschillende indelingen en namen voor wonden. Acute en chronische wonden worden het meest gebruikt. Een wond is chronisch na 30 dagen.

Wonden in de kliniek

Er moet als eerste onderscheid gemaakt worden tussen een acute of een chronische wond. Bij sommige acute wonden is snel handelen vereist, bij andere kan de arts wel de tijd nemen.

Speciële anamnese

Bij de speciële anamnese moet er gevraagd worden naar het hoe, waar en wanneer van de wond. Hoe is het ontstaan, waar was het ongeval en hoelang geleden was het?

Vervolgens kan er gevraagd worden naar de symptomen van de patiënt, de ALTIS.

Algemene anamnese

Na de afname van de tractusanamnese is het belangrijk om te vragen naar voorgeschiedenis, medicatie, allergieën, intoxicaties, voorgaande tetanusvaccinatie, beroep en hobby’s.

Lichamelijk onderzoek

Bij de inspectie moet er gekeken worden naar stoornissen in de vitale functies. Er moet gebruik gemaakt worden van handschoenen en beschermende kleding. Er kan gekeken worden of het gaat om een acute of chronische wond.

De plaats van de wond is belangrijk voor het functiegebruik van het gebied en welke structuren eronder liggen die beschadigd zouden kunnen zijn. Ook de mate van doorbloeding van de locatie is van belang.

Bij de toestand van de wond moet er worden gekeken naar of de wond gesloten is, of het ontstekingsverschijnselen vertoont, of het sterk bloedt, of er een verontreiniging is en of er een vreemd voorwerp in zit. De bepaling van de diepte van de wond is van belang voor de onderliggende structuren en de verdoving. Ook de uitgebreidheid van de wond is van belang.

De toestand van de wondranden, zoals scherp of rafelig en kleur, moet worden geïnspecteerd. De geur van de wond zegt ook iets over een mogelijke infectie en welke pathogeen de infectie veroorzaakt.

Door het gebied te palperen kan worden gekeken naar pijnlijkheid, zwelling en temperatuur.

Geïndiceerd aanvullend onderzoek is een leukocyt telling, een bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE), een CRP (C-reactief proteïne) en een hemoglobine gehalte. Om een vreemd voorwerp in de wond op te sporen kan er ook een röntgenfoto gemaakt worden.

Diagnose

Er zal bepaald moeten worden of de wond chronisch of acuut is, wat de diepte is, en of de wond kan worden gesloten.

Behandeling

Er wordt altijd geprobeerd om een primaire wondgenezing te bewerkstelligen. Als dit niet kan, dan wordt ernaar gestreefd dat een secundaire genezing overgaat in een primaire genezing. Als dit niet lukt, dan gaat men over van ‘cure’ naar ‘care’.

Bij een wond wordt altijd gekeken of iemand is gevaccineerd tegen tetanus. Als dit niet zo is wordt zowel een vaccinatie gestart als een vaccinatie voor passieve immuniteit gegeven. Antibiotica zijn vaak niet gewenst.

Verder moet de wond gereinigd worden. Dit gebeurt meestal door desinfectie, vervolgens verdoving en een chirurgisch wondtoilet (wegsnijden van wondranden). De wond zelf wordt gespoeld met een fysiologische zoutoplossing, de omgeving wordt gedesinfecteerd. De wondranden moeten worden weggesneden volgens de huidlijnen. De uiteindelijke wondranden moeten goed vitaal zijn.

Voor de sluiting van de wond moet eerst het bloeden gestelpt zijn. De sluiting kan gedaan worden door hechtingen van de huid of onder de huid, door nietjes of weefsellijm. Als een wond zo groot is dat het niet gehecht kan worden, kan er elders uit het lichaam weefsel gehaald worden en daarmee kan de wond gesloten worden. Als een wondverband wordt aangebracht moet deze uitdroging voorkomen maar ook wondvocht absorberen, en gasuitwisseling toelaten. Ook moet het beschermen tegen pathogenen. Een open wond moet met een vochtig verband worden afgesloten, een gesloten wond kan ook met een droog verband worden afgesloten.

51. Brandwonden

Een patiënt met brandwonden vertoont een complex ziektebeeld, waarin het verlies aan huid een sleutelrol speelt. Brandwonden ontstaan vooral in de huiselijke situatie, ten gevolge van ongelukken. De meeste slachtoffers zijn kinderen tussen 0 en 4 jaar.

Pathofysiologie

Een brandwond is een huidbeschadiging ten gevolge van een thermisch letsel. De diepte van de brandwond is afhankelijk van de aard van de verwonder, de temperatuur, de inwerkingsduur en de aanwezigheid van druk. De veranderingen van de huid zijn niet altijd gelijkmatig of irreversibel.

Factoren die de brandwond negatief beïnvloeden:

Als het stratum corneum weg is, kan de onderliggende huid uitdrogen.

Door oedeem kan weefselspanning ontstaan, waardoor de brandwond verdiept.

Beschadiging van enzymen en activatie van ontstekingsmediatoren. Er ontstaat oedeem en stase (langzame stroomsnelheid van het bloed). Vrije radicalen tasten het kwetsbare weefsel aan.

Er vindt voortdurend contaminatie met pathogenen plaats door exogene en endogene bronnen. Verder komen bij infectie ook vrije radicalen vrij.

Voor ouderen is een brandwond erg bedreigend, door de dunnere huid en de beperkte algemene conditie.

Anamnese en onderzoek

Bij de anamnese moet gevraagd worden naar de omstandigheden op het moment van verbranding. De omstandigheden van de verbranding en de aard van de verbranding geven namelijk belangrijke aanwijzingen over de brandwond. Zoals of er druk bij was, om wat voor stof het ging, hoe het in de acute fase is behandeld, et cetera.

Voor de classificatie van brandwonden zijn ervaring, de pin-prick test, de capillaire refill test en palpatie van het wondoppervlak het belangrijkste. Zie tabel 9.1 en 9.2.

Bij een eerste graads brandwond is de huid alleen rood (erytheem). Er is sprake van een ontstekingsreactie.

Bij een tweede graads brandwond is de huid roze, vochtigglanzend met een snelle capillaire refill (oppervlakkig) of dof en bleek met trage refill en blaren (diep).

Een derde graads brandwond is ook dof en bleek met trage refill, en het doet geen pijn.

Oppervlakkige wonden voelen zacht en soepel, diepe wonden voelen stug en leerachtig.

Bij een verbranding kan het oppervlak bepaald worden aan de hand van de regel van negen. Bij jonge kinderen is het hoofd relatief groot, dus moet er anders gerekend worden. Zie figuur 9.4. Bij een verbrand oppervlak van meer dan 15% kan hypovolemie en shock optreden.

Locale brandwondenbehandeling

De manier van ingrijpen op het acute moment van de verbranding is essentieel voor de schadebeperking. Als de wond direct 10 -15 minuten met water wordt gekoeld, breidt de schade zich niet uit.

Een gesloten wondbehandeling voorkomt bacteriële contaminatie en het endotheel kan ongehinderd uitgroeien. De wond wordt compleet van de buitenwereld afgesloten, voornamelijk met behulp van verbanden, zoals het folie- en het hydrocolloïdverband.

Een halfopen wondbehandeling kan nodig zijn als de lokalisatie, diepte en uitgebreidheid van de wond, een contaminatie of infectie, een gesloten wondbehandeling niet mogelijk maken. Een halfopen wondbehandeling is een behandeling met een zalf of crème en daaroverheen een verband. De patiënt kan elke dag douchen, waarbij de crème eraf wordt gehaald en nieuwe wordt opgesmeerd. Een open wondbehandeling wordt in Nederland niet toegepast. De brandwond wordt aan de lucht blootgesteld en blijft droog. Bacteriegroei in droge wonden is beperkt. Een operatieve behandeling is na twee weken zonder complete genezing geïndiceerd. Een gespleten huidstransplantaat wordt naar de brandwond verplaatst. De behandelduur wordt zo korter, er treedt minder littekenvorming op, het is cosmetisch mooier en er worden zo minder contracturen gevormd. Contracturen kunnen, naast cosmetische problemen, grote problemen veroorzaken met de functie van gewrichten.

Systemische brandwondenbehandeling

Bij een brandwond kan ook een inhalatietrauma ontstaan. Dit kan als de patiënt giftige rookgassen of hitte inademt, wat de longen beschadigt. Belangrijke criteria voor het bepalen van een inhalatietrauma zijn gezichtsverbrandingen, een zwarte tong, schorheid, rhonchi en roetdeeltjes in het sputum. Later kan er ook nog stridor en kortademigheid optreden. De diagnose kan worden bevestigd door middel van een bronchoscopie. Hiermee kan ook de ernst van het trauma worden bepaald.

Resuscitatie heeft als doel het behouden van de vitale functies. Bij een verbrandingsoppervlak van 10-15% is er grote kans op hypovolemie door systemische gevolgen van de ontstekingsreactie. Bij een oppervlak van 20-30% is er grote kans op shock. Hypovolemie wordt veroorzaakt doordat de capillaire vaatwand verhoogd permeabel wordt. Er is veel verlies van vocht en eiwitten aan het interstitium en hierdoor is er ook oedeemvorming. Het vocht moet snel aangevuld worden en het oedeem moet voorkomen worden. De benodigde resuscitatievloeistof in liters kan berekend worden met de formule (verbrandingsoppervlak in procenten) x (lichaamsgewicht in kilogram) x 4. De eerste helft van de vloeistof wordt in de eerste 8 uur gegeven, de tweede helft in de volgende 16 uur. Het verloop van de resuscitatie is afhankelijk van de toestand van de patiënt, te meten aan de bloeddruk, hartfrequentie, temperatuur, bewustzijn, ademhalingsfrequentie, peristaltiek en urineproductie.

Bij zeer diepe verbrandingen kan hemolyse ontstaan. Hierbij komt hemoglobine vrij. Bij elektrische verbrandingen kunnen spiereiwitten afbreken en kan er veel myoglobinurie ontstaan. Beide stoffen kunnen schade aan de nieren veroorzaken.

Brandwondpatiënten hebben ook vaak een verhoogd metabolisme. Daarom moet er genoeg voeding voor de patiënt zijn. De voorkeur wordt gegeven aan voeding via de natuurlijke weg.

Infectie en sepsis zijn een zeer groot probleem bij brandwonden. Het ontstaat vaak door een gestoorde kolonisatie van het maag-darmkanaal. De kolonisatie van het wondoppervlak is moeilijk te voorkomen. De contaminatie ontstaat voornamelijk door de darmflora van de patiënt zelf. De patiënt moet in isolatie liggen en direct handcontact moet worden vermeden. Ook kan selectieve darmdecontaminatie (SDD) worden toegepast. Dit is een antibioticum dat de slechte darmflora aanpakt, maar de goede darmflora in leven houdt.

Andere verbrandingen

Verbrandingen kunnen behalve door hitte ook ontstaan door elektriciteit, bliksem en chemische verbrandingen. Bij elektriciteit, en in nog sterkere mate bliksem, loopt er stroom door het lichaam dat hitte genereert in de weefsels. Laagvoltageletsel veroorzaakt voornamelijk diepe huidverbrandingen maar geen wekedelen letsel. Hoogvoltageletsel geeft beperkte derdegraads huidverbrandingen, maar juist diepe wekedelenletsels.

Medische Ethiek

13.3 Preventie en Ethiek

Om te weten hoe de morele rechtvaardiging van preventie tot uiting komt, moet er beoordeeld worden of welzijn bevorderd wordt en of er geen schade wordt toegebracht.

Mogelijke voordelen van preventie zijn de vermindering van mortaliteit en morbiditeit, verbetering van de kwaliteit van het leven en verbetering van het welbevinden. Nadelen zijn echter dat men schade kan oplopen door ongerustheid of onjuiste uitslagen en dat de kosten van de zorg omhoog gaan.

We stellen preventie vaak alleen al op prijs om te blijven leven, zonder dat we echt weten wat de toekomst ons zal brengen. Preventieve activiteiten kunnen een inperking betekenen van de individuele autonomie. Hierbij gaat het om respect van de persoonlijke levenssfeer en handelingsvrijheid van individuen. Er zijn 2 vrijheidsbeperkingen:

1. Dwang: Iedere keuzemogelijkheid wordt hier welbewust ontnomen. Het ongewenste gedrag wordt hiermee onmogelijk gemaakt. Vb. Isolatie van een besmettelijke patiënt.

2. Drang: Hierbij vindt er belemmering plaats van de keuzevrijheid doordat ongewenst gedrag onaantrekkelijk wordt gemaakt, maar niet onmogelijk wordt gemaakt. Aan het ongewenste gedrag wordt vooraf een negatief gevolg verbonden dat alleen voorkomen kan worden door mee te werken. Vb. een vreemdeling met tuberculose wil bij een bepaalde groep horen, maar zal alleen toegelaten worden als hij mee wil doen aan een screening. Er wordt dus gewoon een optie weggenomen.

Recepten voor een Goed Gesprek, deel 2

4. Adviseren van patiënten

Wanneer een patiënt naar een arts komt, krijgt deze vaak naast informatie ook advies. Veel patiënten blijken met hun eigen inbreng meer tevreden te zijn en ook sneller het advies te volgen dan wanneer er alleen maar informatie wordt gegeven. Het geven advies kan voorkomen dat patiënten niet goed hun medicijnen slikken, maar ook dat patiënten zich niet aan het afgesproken beleid houden.

De manier van advies geven is afhankelijk van de complexiteit van de klacht, de hulpvraag, de situatie, de gewenste inbreng van de patiënt en de mogelijkheden voor de behandeling. Er kunnen dus twee soorten situaties onderscheiden worden:

Niet-complexe situaties

• De uitleg over symptomen, een aandoening of medicatie is eenvoudig.
• Het toedienen van vitamine D bij kinderen heeft in de eerste drie levensjaren een goed effect op de botopbouw.
• Een behandeling heeft over het algemeen voor iedere patiënt meer voordelen dan nadelen.

Complexe situaties

• Patiënten zien niet meteen het nut van het advies in.
• Ze zijn niet eens met het beleid.

Advies-gespreksmodellen

Er zijn drie verschillende gespreksmodellen waarmee een arts advies kan geven aan de patiënt. De relatie en verantwoordelijkheden van de patiënt en de arts moeten expliciet naar voren komen in het gesprek zodat beide weten waar ze aan toe zijn en zo een zo goed mogelijk gespreksmodel kunnen kiezen.

Diagnose-recept gespreksmodel

Het eerste gespreksmodel is het diagnose-recept gespreksmodel. Het wordt ook wel het paternalistische gespreksmodel genoemd. Bij dit gespreksmodel is het sinds 1995 volgens de WGBO niet meer toegestaan een beleid te kiezen zonder overleg of instemming van de patiënt. Toch komt het diagnose-recept gespreksmodel in de praktijk nog wel zo voor:

• Er is sprake van een spoedsituatie waarin direct handelen noodzakelijk is.
• De patiënt wil expliciet geen informatie krijgen.
• De arts vermoedt dat de patiënt de informatie niet aankan.

Voor elk gespreksmodel  zijn er bepaalde richtlijnen die gevolgd kunnen worden. Hieronder komt een overzicht voor richtlijnen bij een adviesgesprek in niet-complexe situaties:

1. Anamnese en hulpvraagverheldering

2. Therapeutisch doel vaststellen en bespreken: als er een discrepantie bestaat tussen het doel van de arts en de patiënt, zal de arts informatie geven over de diagnose en de hulpvraag bespreken. Als de discrepantie echter zo groot is dat er niet veel meer aan te doen is met behulp van dit model, zal de arts voor het shared-decision gespreksmodel moeten kiezen.

3. Kies beleid en controleer geschiktheid: de arts kiest op basis van standaarden en protocollen een behandelbeleid. Deze stap wordt niet expliciet met de patiënt besproken.

4. Beleidsvoorstel: Wanneer de patiënt het voorstel goed vindt, geeft de arts informatie over de werking van de behandeling en zijn voor- en nadelen. Belangrijk is ook de instructie over gebruik en inname van evt. medicatie en bijwerkingen. De arts geeft toelichting met behulp van evidence-based informatie.

5. Check en toets het begrip en de aanvaarding: de arts gaat na of er nog vragen zijn en of de therapie uitgevoerd zal worden.

6. Onderzoek eventuele weerstand: weerstand moet zo snel mogelijk, wanneer het zich voordoet, besproken worden met de patiënt. De directheid van de arts ten aanzien van de keuze van het beleid is vaak aanwezig in de manier waarop het advies wordt gegeven. Zo is er te weinig ruimte voor emoties en andere ideeën.

7. Samenvatting en afronding

Shared decision making gespreksmodel

Wanneer de situatie echter complexer is door slechte therapietrouw in het verleden, door behandelingen met bijwerkingen of behandelingen waarbij er een grote inzet vereist is van de patiënt, zal een actieve inbreng van de patiënt gewenst en zelfs noodzakelijk zijn om een goed resultaat te bereiken. Wanneer de patiënt namelijk mee doet aan het besluitvormingsproces, zal deze meer tevreden en therapietrouwer zijn en een groter vertrouwen hebben in de aanbevelingen.

Dit model wordt ook wel het overleg-model genoemd doordat er sprake is van gezamenlijke participatie en gedeelde verantwoordelijkheid. Samen maken de arts en patiënt afwegingen van voor- en nadelen, diagnosen, behandelingen en risico’s. De arts voorziet het gesprek van medische informatie en de patiënt van zijn wensen, leefwijze en ideeën. De arts heeft een steunende, maar ook sturende en controlerende rol. Dit gespreksmodel kan alleen mogelijk zijn, wanneer er aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan, namelijk:

1. Er moeten verschillende beleidsopties mogelijk zijn met allen een aanvaardbare prognose.

2. De patiënt moet een duidelijke inbreng wensen in het keuzeproces en deze ook kunnen geven.

3. De arts is bereid en in staat verschillende behandelingen naast elkaar te leggen met de bijbehorende voor- en nadelen.

4. De arts moet over goede communicatieve vaardigheden beschikken. De patiënt moet zich op zijn gemak voelen en er moet een solide vertrouwensband bestaan. De patiënt dient betrokken te worden voor zover hij dat zelf wil.

5. Het is hiernaast ook van belang om ook andere zorgverleners te betrekken in het beslissingsproces. Hierbij kan je denken aan verpleegkundigen, familieleden en partners.

Voor het shared decision making gespreksmodel zijn er meer richtlijnen te volgen dan bij het paternalistische model. De richtlijnen zijn:

1. Anamnese en hulpvraagverheldering.

2. Bespreking van de diagnose en eventuele prognose: informatie verschaffen over het probleem en de diagnose.

3. Het therapeutische doel bespreken en een link leggen naar de beleidsopties: hierbij gaat het om het medische probleem en het bespreken van de hulpvraag.

4. Bij moeilijke besluitvorming moet de aard van het keuzeproces toegelicht worden en de rol van de patiënt worden vastgesteld. Er moet ook naar de verwachtingen ten aanzien van het besluitvormingsproces gevraagd worden.

5. De verschillende beleidsopties bespreken. Bij dit puntje gaat het om de verwachte uitkomsten, werking van behandeling en de voor- en nadelen van de behandeling. Er moet gebruik worden gemaakt van begrijpelijke taal, de hoofdzaken moeten naar voren worden gebracht en er moet gestructureerd worden door te agenderen, parafraseren en samen te vatten.

6. Exploreer wensen, ideeën, mogelijkheden en zorgen van de patiënt.

7. Onderzoek eventuele weerstand: bespreek de verschillen in opvatting en overleg of onderhandel hierover.

8. Check en toets of de informatie begrepen is.

9. Kom samen tot een beslissing.

10. Vat samen en rond af.

Informed decision making gespreksmodel

Het laatste gespreksmodel dat besproken zal worden is het informed decision making model. Deze wordt gebruikt wanneer er sprake is van een moeilijk persoonlijke of emotioneel beladen keuze. Hiernaast kan het ook goed toegepast worden in situaties waarin de patiënt ervaringsdeskundige is op het gebied van diverse behandelopties, zoals chronisch zieke patiënten. Dit gespreksmodel wordt ook wel het informatieve of anti-autoritaire model genoemd. Het is gebaseerd op het principe van autonomie van de patiënt; het onafhankelijk denken en beslissen van een patiënt. Het is de patiënt die de uiteindelijke de keuze maakt voor een behandeling.

Risico’s die aanwezig kunnen zijn bij deze benadering komen naar voren wanneer de patiënt niet deskundig genoeg is, of niet in staat is om een beslissing te nemen doordat deze te emotioneel is. Wanneer kan de plicht van de arts om de beste behandeling dan het recht van de patiënt op autonomie overschrijden?

Vaak komen patiënten bij de arts met eigen informatie en een eigen diagnose. Patiënten kunnen dan per se een bepaald recept willen hebben voor een medicijn of een verwijsbrief naar een specialist. Hiernaast is het ook maar de vraag of de arts alle informatie aan een patiënt kan geven. Wanneer is de informatie belangrijk genoeg om aan een patiënt te geven? Hier zal men nog lange tijd over blijven discussiëren.

De richtlijnen die bij deze benadering van belang zijn, zijn:

1. Anamnese en hulpvraagverheldering

2. Diagnose en prognose bespreken

3. Therapeutisch doel bespreken en een link naar de beleidsopties leggen

4. De aard van het keuzeproces toelichten en de rol van de patiënt vaststellen: Hierbij gaat het er voornamelijk voordat er wordt verteld dat de arts informatie zal geven en het proces begeleidt en de patiënt de uiteindelijke beslissing neemt.

5. Presenteer alle aspecten van verschillende beleidsscenario’s: hierbij moet er gebruik worden gemaakt van evidence based informatie en moet er gekeken worden naar de behoefte van de patiënt naar informatie.

6. Exploreer wensen, ideeën, mogelijkheden en zorgen van de patiënt: hierbij moet de arts goed weten wat de patiënt denkt en verwacht. Er moet ook goed informatie gegeven worden wanneer blijkt dat de patiënt onjuiste ideeën heeft.

7. Onderzoek eventuele weerstand.

8. Maak en bewaak het gespreksverloop en het keuzeproces: help de patiënt met het op orde brengen van de gedachten en gevoelens. Vraag of de patiënt meer informatie wil krijgen.

Naast deze 8 richtlijnen bevat dit gespreksmodel nog 3 andere richtlijnen, namelijk:

1. Check of de informatie goed en voldoende begrepen is door de patiënt.

2. Laat de patiënt de beslissing nemen: motiveer de patiënt om te overleggen met familie, partner of kinderen. Betrek als het nodig is andere disciplines erbij. Stel de keuze uit wanneer de patiënt twijfelt. Wanneer de keuze niet gehonoreerd wordt, kan je de patiënt doorsturen naar een collega.

3. Samenvatting en afronding: vat het afgesproken beleid samen, dus het actieplan en maak een vervolgafspraak.

Het Geneeskundig Proces

4. Medische besliskunde

Elke vraag, elk onderdeel van een onderzoek, is een test. Om te kunnen weten wat een test doet en wanneer deze zinvol is, wordt er gebruik gemaakt van de medische besliskunde. Dit is een wetenschap waarbij de arts relevante informatie uit een vakgebied in de besluitvorming mag betrekken bij een behandeling van een patiënt. Er wordt gebruik gemaakt van 2 verschillende termen:

• voorafkans of a-priorikans: dit is de kans dat iemand heeft op een aandoening op basis van de aanwezige klachten. Om een goede schatting te kunnen maken van de kans op een bepaalde aandoening, moet men weten hoeveel mensen met dezelfde klachten één specifieke zelfde aandoening hebben. Vb. 100 patiënten bij de arts komen met een gezwollen en pijnlijk been. Van deze 100 patiënten hebben er 5 DVT. Dit zou beteken dat de voorafkans op DVT 5/100 is.

• achterafkans of a-posteriorikans: dit is de kans dat iemand nog steeds dezelfde aandoening heeft als bij de voorafkans, maar dan nadat er anamnese en lichamelijk onderzoek is verricht.

Een test is zinvol als die aan de volgende voorwaarden voldoet:

• het moet voldoende discrimineren
• het moet voldoende diagnostische winst opleveren
• het moet beleidsconsequenties hebben
• het moet niet te veel nadelen hebben.

De eerste twee puntjes zullen nu vervolgens uitgebreid toegelicht worden.

Voorwaarde 1: een test moet voldoende discrimineren

Een test is nooit 100% te gebruiken om een bepaalde aandoening uit te sluiten. Deze voorwaarde wil zeggen dat een test goed onderscheid moet kunnen maken tussen zieke en niet zieke patiënten. Vaak worden testen vergeleken met een gouden standaard of ook wel de referentiestandaard. Dit is de beste test die voor de diagnose beschikbaar is. Maar het wil niet zeggen dat elke diagnose een referentiestandaard heeft. Wanneer een test niet uitvoerbaar is of te duur is, zal er ook geen referentiestandaard aanwezig kunnen zijn. Bij ziekten waar wel een referentiestandaard aanwezig is, wordt er gewerkt met 4 verschillende termen:

• terecht-positieven: patiënten die een positieve uitslag van de test hebben, en ook daadwerkelijk de ziekte hebben
• fout-positieven: patiënten die een positieve uitslag van de test hebben, maar in werkelijkheid niet de ziekte hebben
• terecht-negatieven: patiënten die een negatieve uitslag van de test hebben, en ook daadwerkelijk de ziekte niet hebben
• fout-negatieven: patiënten die een negatieve uitslag van de test hebben, maar in werkelijkheid wel de ziekte hebben.

Een test is beter wanneer er meer terecht-positieven en terecht-negatieven aanwezig zijn. De mate waarin een test kan discrimineren wordt vaak met de begrippen sensitiviteit en specificiteit uitgedrukt. Sensitiviteit staat voor het percentage zieken met een afwijkende test. Het kan berekend worden door het aantal terecht-positieven te delen door het aantal terecht-positieven + het aantal fout-negatieven x 100. Wanneer de sensitiviteit laag is, betekent dit dat de er meer patiënten zullen zijn met de ziekte zonder dat de test dit aangeeft. Een test met een hoge sensitiviteit is echter zeer geschikt om een ziekte uit te sluiten.

Naast de sensitiviteit bestaat er ook de specificiteit. Dit is het percentage niet-zieken met een niet-afwijkende test. De formule die hiervoor gebruikt kan worden: terecht-negatieven/ (fout-positieven+ terecht-negatieven) x 100 of ook wel d/(b+d)x100. Als de test 100% specifiek is en de test positief is, kan er gezegd worden dat de patiënt de ziekte heeft.

Hieronder staat een overzicht weergegeven

Belangrijk om te onthouden is dus:

SPin: een hoge SPecificiteit betekent het insluiten van een ziekte

SNout: een hoge SeNsitiviteit betekent het uitsluiten van een ziekte

Voorwaarde 2: een test moet voldoende diagnostische winst opleveren

De diagnostische winst is het absolute verschil tussen de voorafkans en de achterafkans. Hoe groter dit verschil is, des te zinvoller is de test. Naast de hoge sensitiviteit en specificiteit moet de voorspellende waarde ook voldoende zijn. Deze waarde zegt iets over de kwaliteit van een test. De positieve voorspellende waarde wordt berekend door a/(a+b) x 100. Dit wil dus zeggen dat iemand met een positieve testuitslag een … grote kans heeft om ook daadwerkelijk de ziekte te hebben. De negatieve voorspellende waarde is dus tegenovergesteld en kan berekend worden met d/(c+d) x100.

Een andere veelgebruikte maat voor de voorspellende waarde is de likelihood ratio. De ratio van een positieve test is het percentage zieken met een positieve test gedeeld door het percentage niet-zieken met een positieve test. Een nadeel van de ratio is dat er nog steeds met twee maten gemeten wordt. Hiervoor heeft men de odds ratio gemaakt. Dit is de verhouding tussen de positieve en negatieve likelihood ratio. Het kan berekend worden door (axd)/(bxc) te doen. Er moet hiernaast echter wel rekening gehouden worden met de 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Een goed voorbeeld wordt weergegeven op blz 92/93.

Om te onthouden:

• Is er veel kans op een ziekte of is de incidentie van een aandoening hoog, dan heeft een positieve uitslag van een test de grootste voorspellende waarde. Een negatieve uitslag zegt dan niet zoveel. Er is dan een grote kans op fout-negatieven.

• Is er weinig kans op een ziekte of is de voorafkans van een aandoening laag, dan heeft een negatieve uitslag van een test de grootste voorspellende waarde. Een positieve uitslag zegt dan niet zoveel. Er is een grote kans op fout-positieven.

• Afzonderlijke tests hebben het meeste zin als de voorafkans rond de 50% - tussen de 20% en 80% - ligt en de test de achterafkans flink doet opschuiven richting de 100% of de 0%.

Een arts werkt veel met testen en een anamnese bevat vaak al zo 20 tests, als het geslacht, de leeftijd, etc. Huisartsen hebben vaak te maken met een lage prevalentie van aandoeningen en dus een lage voorafkans, waardoor zij met het probleem zitten dat ze vaak teveel fout-positieven bevatten. Een specialist heeft juist een hoge voorafkans en is juist bang voor de fout-negatieven en zal dus blijven testen om niets over het hoofd te zien.