Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Essential Cell Biology

19. Genetica, meiose en de moleculaire basis van erfelijkheid

In dit hoofdstuk zullen de moleculaire mechanismes achter erfelijkheid worden besproken. In eerdere hoofdstukken is al besproken hoe genen zijn opgebouwd uit DNA, hoe deze gerangschikt worden in chromosomen en hoe deze gekopiëerd worden (H5/H6 Essential Cell Biology). In dit hoofdstuk zal echter besproken worden hoe de genen worden overgedragen aan de volgende generatie.

In dit hoofdstuk zullen vier onderwerpen besproken worden:

1.     De voordelen van seksuele voorplanting

2.     Hoe gameten worden gevormd door middel van meiose

3.     Hoe Gregor Mendel de wetten van erfelijkheid heeft herleid en het bestaan van de genen heeft voorspeld

4.     Genen als een experimenteel werktuig

Voordelen van seksuele voortplanting

De meeste organismen planten zich seksueel voort. Echter, veel organismen kunnen zich ook aseksueel voortplanten. Het bekendste voorbeeld hiervan zijn de bacteriën, die zich door een simpele celdeling kunnen verdubbelen. Een andere manier is het loskoppelen van multicellulaire zijtakken (planten) of door zichzelf door midden te delen (wormen). Bij aseksuele voortplanting zijn de ouders en de nakomelingen genetisch identiek. Seksuele voorplanting heeft echter als voordeel dat de nakomelingen een ander genoom hebben.

Diploïde en haploïde cellen

Seksueel voortplantende organismen zijn diploïd. Dit wil zeggen dat iedere cel in het organisme twee sets chromosomen bevat, één afkomstig van iedere ouder. Dit betekent dat iedere diploïde cel twee kopieën van ieder gen bij zich draagt. Een uitzondering hierop is het mannelijke geslachtschromosoom (Y-chromosoom), waarvan meestal maar één kopie aanwezig is.

De cellen in het diploïde organisme, die verantwoordelijk zijn voor de voortplanting, zijn haploïde cellen. Dit zijn de geslachtscellen: kiemcellen of gameten. Deze cellen bevatten één set chromosomen. Er worden twee typen gameten onderscheiden:

1.     De eicel: groot en onbeweeglijk (vrouwen)

2.     De spermacel: klein en beweeglijk (mannen)

Deze haploïde cellen ontstaan wanneer een diploïde cel meiose ondergaat. Gedurende de meiose worden de chromosomen van de dubbele set chromosomen zo verdeeld, dat er vier cellen ontstaan met één set chromosomen (haploïde cellen). Wanneer bevruchting plaatsvindt, fuseren twee haploïde cellen tot een diploïde cel. De bevruchte eicel wordt ook wel een zygote genoemd. Door de fusie van de twee gameten ontstaat er het verschil in het genoom. Uit deze bevruchting ontstaat een nieuw organisme dat genetisch verschillend is van beide ouders.

De cellen van bijna alle organismes die zich seksueel voortplanten, bevinden zich gedurende de levenscyclus in een diploïde status. De haploïde cellen bestaan alleen kort, delen niet en zijn zeer gespecialiseerde cellen. In de meeste organismen kan een onderscheid gemaakt worden tussen de kiemcellijnen en de somatische cellen in het lichaam.

Competitieve voorsprong

Seksuele voortplanting kan voordelen geven ten opzichte van aseksuele voortplanting. Bij seksuele voortplanting wordt het genoom iedere generatie veranderd. Indien een organisme meerdere nakomelingen krijgt, zijn deze allen verschillend van elkaar en van hun ouders (met uitzondering van een eeneiige tweeling). Dit kunnen zowel verschillen zijn in hun voordeel als in hun nadeel. Deze nieuwe samenstelling van genen kan de soort helpen bij het overleven in een onvoorspelbare, wisselende omgeving. De kans dat in ieder geval één van de nakomelingen een genenpakket heeft dat hem helpt overleven onder bepaalde omstandigheden is groter.

Daarnaast versnelt seksuele voortplanting het verdwijnen van schadelijke genen uit de populatie. Doordat er alleen gepaard wordt met de sterksten en niet met de zwakkeren, verdwijnen de genen die de overlevingskansen verkleinen, sneller uit de populatie.

Meiose

Wanneer diploïde cellen delen door middel van mitose wordt er een precieze kopie gemaakt van de twee sets chromosomen, waardoor identieke sets chromosomen kunnen worden overgedragen naar iedere dochtercel. In geval van meiose, het proces waarbij de gameten tot stand komen, wordt één ronde van DNA replicatie gevolgd door twee achtereenvolgende celdelingen.

Het is onduidelijk waarom de meiose bestaat uit twee achtereenvolgende celdelingen in plaats van één celdeling, die niet vooraf gegaan wordt door DNA replicatie. De meiose kan ook veel langer duren dan de mitose. De meiose bij de man duurt bijvoorbeeld 24 dagen en in de vrouw kan deze zelfs jaren duren.

Meiose begint in de kiemlijn cellen in de ovaria (eierstokken) of testes. Dit zijn gespecialiseerde diploïde cellen. Elke cel heeft twee sets van chromosomen, één van de vader (paternale homoloog) en één van de moeder (maternale homoloog). Bij aanvang van de meiose worden alle chromosomen gedupliceerd. Net als bij de DNA replicatie gedurende de mitose blijven de chromosomen met elkaar verbonden, als een Siamese tweeling. Wat uniek is bij de meiose is dat elke gedupliceerde paternale homoloog de gedupliceerde maternale homoloog opzoekt en samen gaat liggen. Op deze manier is het zeker dat de uiteindelijke gameten een compleet haploïde set chromosomen ontvangen.

Vervolgens zijn er twee celdelingen, genaamd de meiose I en de meiose II. Na deze twee celdelingen zijn er vier cellen ontstaan, elk met één set chromosomen (n=23). De toewijzing van de homologen is random, waardoor de originele paternale en maternale chromosomen verdeeld zijn in vier genetisch verschillende gameten.

Bij de bevruchting fuseren twee gameten, waardoor een diploïde zygoot ontstaat, die genetisch verschilt van beide ouders. De zygote ontwikkelt zich in een multicellulair organisme door verschillende rondes van celdelingen, gevolgd door cel-specialisatie.

Chromosoom paring

De chromosomen van de twee afzonderlijke sets in een diploïde cel (met uitzondering van de geslachtschromosomen) lijken sterk op elkaar. Hierdoor bevat een diploïde cel veel dubbele genetische informatie. De twee chromosomen van het zelfde soort zijn echter niet genetisch identiek aan elkaar, omdat zij beiden verschillende varianten van dezelfde genen bevatten. Deze alternatieve vormen van genen worden allelen genoemd en verschillen hier en daar in hun nucleotidesamenstelling. Het bekendste verschil is een toevoeging van een enkel basepaar, maar het verschil kan ook komen door een deletie, insertie of duplicatie. Omdat de ouder-genen veel op elkaar lijken, maar niet hetzelfde zijn, worden ze ook wel homologe chromosomen of homologen genoemd.

Voor de celdeling vindt er DNA replicatie plaats. De gedupliceerde chromosomen blijven sterk aan elkaar gebonden en worden zuster chromatiden genoemd. In geval van mitose vormen de chromosomen gedurende de metafase allen (zowel paternale als maternale) een rij in het equatoriaal vlak in een random volgorde. Vervolgens worden alle zuster chromatiden uit elkaar getrokken, waardoor van ieder paternaal en maternaal chromosoom een kopie terecht komt in de zuster cel.

In de meiose gebeurt ongeveer hetzelfde: Gedurende de profase condenseren de gekopiëerde chromosomen. Tijdens de metafase verzamelen ze zich in het equatoriaal vlak en gedurende de anafase worden ze uit elkaar getrokken naar de polen toe. Er zijn echter enkele grote verschillen.

Wanneer de chromosomen in het equatoriaal vlak liggen om naar de polen getrokken te worden, zoeken de vader- en moeder-homologen van elk chromosoom elkaar eerst op. Ze binden en vormen zo een bivalent, bestaande uit vier chromatiden. Deze bivalent blijft bestaan gedurende de hele profase, een fase die meerdere jaren kan duren.

Wanneer de cel gaat delen, trekken de spoeldraden de vader- en moeder-homologen uit elkaar. De twee dochtercellen bevatten dan ofwel de twee chromosomen van de moeder, ofwel de twee chromosomen van de vader. Dit in tegenstelling tot mitose, waarbij elke dochtercel zowel een chromosoom van de moeder als een chromosoom van de vader heeft. De verdeling over de cellen geschiedt compleet ‘at random’.

Crossing-over

Nadat de chromosomen in paren liggen in het equatoriaal vlak gedurende de profase van de meiose I begint genetische recombinatie. Dit gebeurt door middel van crossing-over, waarbij een deel van het chromosoom van de ene set wordt uitgewisseld met een deel van het chromosoom van de andere set, dat codeert voor dezelfde genen. Dat wil zeggen dat DNA wat sterk op elkaar lijkt tussen de twee chromosomen wordt uitgewisseld.

De eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de crossing-over maken gebruik van het feit dat de chromosomen dicht naast elkaar gepositioneerd zijn en bij elkaar worden gehouden door het synaptonemale complex. Dit complex plaatst de chromosomen op een dusdanige lijn van elkaar dat recombinatie tussen de non-zuster chromatiden plaatsvindt.

Beide chromatiden kunnen een cross-over maken met één van de twee non-zuster chromatiden. Wanneer cross-over plaatsvindt, ontstaat er een verbinding die overeenkomt met de cross-over tussen de twee non-zusterchromatiden, het chiasme. Aan het eind van de profase worden de homologen bij elkaar gehouden door tenminste één chiasme. Gemiddeld vinden er gedurende de meiose I twee tot drie cross-overs plaats per chromosomenpaar en ontstaan er dus gemiddeld twee tot drie chiasmata.

Crossing-over vormt één van de grootste bronnen van genetische variatie in de seksueel voorplantende organismes. Hierdoor ontstaan individuen met een geheel nieuwe samenstelling van genen. Crossing over heeft echter ook nog een andere belangrijke functie. Voor de anafase wordt reeds door de spoeldraden aan de chromosomen getrokken om deze naar tegenovergestelde polen te trekken. De chiasmata houden in dit stadium de paternale en maternale chromosomen bij elkaar, waardoor de bivalente de kans krijgen zich te positioneren en zich te stabiliseren. Daarnaast worden de armen van de zusterchromatiden aan elkaar vastgeplakt door het eiwit cohesine. Het eiwit cohesine en de chiasmata laten los bij de start van de anafase, waardoor de gedupliceerde homologen naar tegenovergestelde polen getrokken kunnen worden.

Meiose II

Tijdens de meiose II worden spoeldraden gevormd, gaan de chromosomen in een lijn liggen in het equatoriaal vlak, en worden de zuster chromatiden uit elkaar getrokken, waardoor vier haploïde cellen ontstaan.

Oneindige combinatie door meiose

Door meiose ontstaat er een grote genetische variabiliteit. Ten eerste worden de maternale en paternale chromosomen at random verdeeld over de gameten. Deze at random verdeling wordt geheel bepaald door de richting van de kinetochoor (de aanhechtingsplaats voor de spoeldraden) van de bivalent (dit is ook de richting van het chromosoom), die bepaalt naar welke pool het chromosoom getrokken wordt. Deze ligging is compleet at random. Op deze wijze alleen al kunnen 2²³ verschillende gameten gemaakt worden. Door recombinatie/crossing-over kunnen er echter nog veel meer verschillende chromosomen en dus verschillende gameten gemaakt worden. Hierdoor wordt de genetische variëteit zelfs nog groter. Omdat er twee van deze eindeloos verschillende gameten fuseren, zijn de verschillende genetische mogelijkheden bijna eindeloos.

Fouten in meiose

Tijdens de meiose kunnen er dingen fout gaan. Het kan voorkomen dat de homologen niet uit elkaar gaan: nondisjunction. Het gevolg hiervan is dat er één cel ontstaat met geen chromosoom en één cel met meerdere chromosomen. Een cel met een abnormaal aantal chromosomen is aneuploïd. De meeste cellen die zo ontstaan gaan dood, maar enkele kunnen overleven. In het Down Syndroom zijn er drie exemplaren van chromosoom 21 (trisomie). Bij vrouwen komt nondisjunction voor in 10% van de gameten. Bij mannen is dit veel minder, omdat er een kwaliteitscontrole plaatsvindt.

Bevruchting

Er komen ongeveer 200 miljoen spermacellen aan bij de eicel. Elke spermacel probeert vervolgens de eicel binnen te dringen. Dit is lastig, want de eicel heeft een aantal dikke lagen waar de spermacel zich een weg doorheen moet boren. Eerst moet het door een laag van beschermende cellen, en vervolgens door de zona pellucida (de ‘egg coat’). Als de spermacel door deze lagen is, moet het fuseren met het plasmamembraan van de eicel.

Er kan per keer maar één spermacel de eicel penetreren. Wanneer de spermacel gefuseerd is met het plasmamembraan van de eicel, komt er heel veel Ca²⁺ in het cytoplasma van de eicel. Door deze influx worden enzymen gesecreteerd die de zona pellucida verharden, waardoor andere spermacellen er niet doorheen kunnen. Dit proces garandeert dat er maar twee sets chromosomen in de zygote zitten. Een bevruchte cel wordt een zygote wanneer de twee haploïde nuclei (pronuclei) fuseren tot een diploïde nucleus.

De wetten van overerving

Mendel

Gregor Mendel was een monnik uit Oostenrijk die door het bestuderen van erwten de wetten van de overerving bestudeerde. Hij had de erwt planten gekozen als onderzoeksobject, omdat deze snel kunnen voortplanten en makkelijk op een klein oppervlak gehouden kunnen worden. Iedere bloem van de erwtplant bevat zowel een mannelijk als een vrouwelijk gedeelte. Indien de plant niet gemanipuleerd wordt, zullen deze twee met elkaar een gelijke bloem voortbrengen.

Mendel begon met een voorraad planten die genetisch hetzelfde waren. Indien deze zich voortplantten, kwamen er dezelfde planten uit. Deze planten werden ook wel omschreven als de true breeding planten (zuivere ras planten). Vervolgens deed hij hetzelfde met twee verschillende rassen erwtenplant. Vervolgens keek hij naar de eigenschappen van de nakomelingen (F₁ generatie). Hij ontdekte dat de F₁ generatie altijd de eigenschappen van één van de ouderplanten had. De eigenschappen van de andere ouderplant leken verloren te zijn gegaan. Dit ondersteunde de toen heersende theorieën dat nakomelingen de eigenschappen van één ouder erven.

Maar Mendel ging verder. Hij liet de F₁ generatie planten zichzelf bevruchten. Hieruit volgde dat het grootste deel (75%) van de F₂ generatie dezelfde eigenschappen had als de ouderplant, maar dat er een klein deel (25%) toch de verloren geachte eigenschappen had. Dit haalde de toen heersende theorieën compleet onderuit.

Mendel stelde een aantal regels:

·        Erfelijkheid van eigenschappen zit opgeslagen in ‘overervingsfactoren’ (genen)

·        Overervingsfactoren zijn discrete deeltjes en kunnen niet mengen

·        Er zijn verschillende variaties in overervingsfactoren (allelen) die de variatie in eigenschappen veroorzaken

·        Elke nakomeling krijgt twee allelen: een homozygoot heeft twee dezelfde allelen, een heterozygoot heeft twee verschillende allelen

·        Het fenotype is afhankelijk van het allel

·        Een allel kan dominant of recessief zijn. Wanneer er een dominant allel aanwezig is, zal altijd dit allel in het fenotype tot expressie komen. De andere genetische informatie blijft verstopt.

Wetten van segregatie (scheiding)

Hoe kon het dat als alle cellen twee allelen hebben er maar eentje werd doorgegeven? In Mendel’s Wetten van segregatie staat dat tijdens de vorming van gameten de twee allelen uit elkaar worden gehaald en tijdens de bevruchting weer twee allelen bij elkaar worden gezet. Elke gameet heeft een kans van 50% op het ene dominante allel (A) en 50% kans op het andere recessieve allel (a). Bij zelf-bevruchting kunnen er dan vier combinaties van allelen optreden: AA, Aa, aA en aa. Hierdoor ontstaan er nakomelingen die homozygoot zijn voor het dominante allel (AA, 25%), nakomelingen die homozygoot zijn voor het recessieve allel (aa, 25%) en nakomelingen die heterozygoot zijn (Aa of aA, 50%) en dus het dominante allel uiten in het fenotype. Hieruit is de 3:1 ratio (dominant:recessief) ontstaan.

Bij mensen is dit onderzoek moeilijker dan bij planten, omdat er relatief weinig nakomelingen zijn. Zulk onderzoek kan alleen goed verricht worden over meerdere generaties van grote families, of door meerdere families samen te nemen. Genetici tekenen dan de stambomen van het fenotype van deze families uit.

Law of independent assortment

Mendel’s eerste experimenten waren monohybride: er werd gekeken naar één eigenschap. Mendel ging verder met dihybride experimenten: kijken naar twee eigenschappen. Hij gebruikte de kleur van de erwten (geel-groen) en de vorm (rond-geribbeld). Geel en rond zijn dominant, groen en geribbeld zijn recessief. Als deze eigenschappen als een pakketje over zouden erven, zouden er alleen geel-ronde en groen-geribbelde erwten kunnen ontstaan. Als ze niet als pakketjes overerven, dan kunnen er allerlei soorten erwten ontstaan.

Mendel kruiste true-breeding planten die geel-ronde en groen-geribbelde erwten produceerden. In de F₁ generatie waren er alleen maar geel-ronde erwten. Vervolgens mochten de planten zichzelf bevruchten. In de F₂ generatie ontstonden er vier soorten erwten: geel-rond, groen-rond, geel-geribbeld en groen-geribbeld. Dit bewees dat alle genen apart overerven. Hieruit kwam een 9:3:3:1 ratio (geel-rond:geel-geribbeld:groen-rond:groen-geribbeld).

Met de informatie die we nu hebben over meiose en bevruchting, worden de wetten van Mendel ondersteund.

De eigenschappen die Mendel onderzocht, lagen echter allemaal op verschillende chromosomen. Daarom erfden alle genen apart over. Als de genen dichtbij elkaar op hetzelfde chromosoom zouden liggen, zou dit niet het geval zijn. Wanneer de genen echter op hetzelfde chromosoom liggen, maar ver uit elkaar, kan door translocatie het allel op een ander chromosoom terecht komen en kan dit alsnog leiden tot aparte overerving. Als genen dicht bij elkaar liggen op een chromosoom, erven ze vaak ook samen over.

Mutaties

Er zijn twee soorten mutaties: mutaties die verlies van functie geven en mutaties die hyperactiviteit veroorzaken. De mutaties die leiden tot functieverlies zijn vaak recessief, omdat het andere allel nog voldoende werkt om genoeg eiwit te maken. De hyperactieve mutaties zijn vaak dominant: ze maken te veel eiwit of ze zijn actief wanneer dat niet zou moeten.

Ieder mens heeft vele, mogelijk schadelijke, mutaties. De mutaties die een voorsprong geven, blijven behouden, maar de mutaties die schadelijk zijn, gaan verloren door natuurlijke selectie. De meeste mutaties zijn neutraal of schadelijk. Een dominant schadelijke mutatie wordt vaak meteen weggeselecteerd: het gemuteerde individu kan geen nakomelingen produceren en de mutatie gaat verloren. Een recessief schadelijke mutatie wordt eerst doorgegeven en blijft verborgen. Wanneer twee nakomelingen met de mutatie paren kan de mutatie in het fenotype tevoorschijn komen en schadelijk zijn. De gemuteerde individuen gaan dood zonder nakomelingen te krijgen. Zo ontstaat er een balans in de populatie en hebben vele individuen een schadelijk recessief allel, maar zijn ze niet ziek. Dit noemt men ook wel ‘dragerschap’.

Genetica kan een experimenteel werktuig zijn

Het feit dat chromosomen genetische informatie doorgeven, leidde tot de ontdekking van DNA. Ook leerde men dat verschillen in genen leiden tot verschillen tussen mensen. Daarnaast helpt kennis van genetica bij het diagnosticeren en behandelen van sommige ziektes.

Er zijn verschillende manieren om genen te onderzoeken. De klassieke manier bestaat uit het produceren van veel mutante organismen en deze screenen op interessante fenotypes: genetische screening.

Klassieke genetica

De meeste genen zijn ontdekt door organismen te onderzoeken waarbij het gen was gemuteerd. Er is een organisme nodig dat zich snel voortplant en makkelijk genetisch gemanipuleerd kan worden. De mutaties worden opgewekt door mutagens, oftewel stoffen die DNA beschadigen. De vele organismen worden geanalyseerd en die organismen met een interessant fenotype worden geïsoleerd. Naar aanleiding van dit fenotype wordt het genotype van de mutant bepaald. Maar dit proces is onmogelijk op mensen toe te passen.

Genen in mensen zijn bestudeerd door ten eerste te kijken naar andere organismen die gelijke genen hebben. De overeenkomstige genen worden dan bestudeerd door menselijke cellen te onderzoeken. Daarnaast worden ook fenotypes van mensen met een mutatie bestudeerd. Dit alles bij elkaar heeft veel inzicht gegeven in de menselijke genen.

Genetische screening

Genetische screening is het onderzoeken van duizenden organismen om de interessante eruit te pikken. Wanneer een gen onderzocht wil worden dat fundamenteel is voor de celwerking, is een mutatie in dit gen dodelijk. Deze mutanten kunnen dus niet onderzocht worden.

Bij diploïde organismen en recessieve mutaties kan dit probleem opgelost worden door heterozygote organismen te produceren. Wanneer deze met elkaar paren is 25% homozygoot mutant, maar 50% heterozygoot mutant en kunnen ze dus nog steeds gebruikt worden.

Bij haploïde organismen worden temperatuur-afhankelijke mutaties gebruikt. Bij bepaalde temperaturen (permissive temperature range) werkt het DNA nog prima. Echter, buiten deze temperaturen ontstaat het mutante fenotype.

Complementatie test

Verschillende organismen kunnen hetzelfde mutante fenotype hebben, maar dit betekent niet dat ze ook dezelfde mutatie hebben. De verschillende mutaties kunnen liggen in hetzelfde gen of op twee verschillende genen. Als de mutatie recessief is, kan dit uitgezocht worden met een complementatie test. Een organisme die homozygoot is voor de ene mutatie wordt gepaard met een organisme dat homozygoot is voor de andere mutatie. Als de mutaties op hetzelfde gen liggen hebben de nakomelingen het mutante fenotype, omdat ze geen normale kopie van het allel hebben. Als de mutaties op verschillende genen liggen, hebben de nakomelingen een gezond fenotype, omdat ze van beide ouders één gezond gen erven.

Single-nucleotide polymorphisms (SNPs)

Onlangs is het hele menselijke genoom in kaart gebracht. Met deze kaart kunnen verschillen in DNA die verschillen veroorzaken tussen mensen makkelijk onderzocht worden. Op sommige plekken in het genoom zijn er variaties die algemeen voorkomen en niet gevaarlijk zijn. Deze variaties heten polymorfismes en bestaan veelal uit één nucleotide (single-nucleotide polymorphisms: SNPs).

De meeste veel voorkomende ziekten, zoals diabetes, worden bepaald door meerdere genen en omgevingsfactoren. Met behulp van SNPs kunnen deze genen gevonden worden. Het DNA van een groep van gezonde mensen en een groep zieke mensen wordt onderzocht en naast elkaar gelegd. Bepaalde SNPs zijn veelvoorkomend bij zieke mensen, maar niet bij gezonde mensen. Deze SNPs liggen vlak bij allelen die ziekte veroorzaken en werken dus als markers voor de ziekte. Door deze genen te vinden kunnen mensen gewaarschuwd worden voor een verhoogd risico en kunnen de moleculaire processen die door de ziekte veroorzaakt worden onderzocht worden.

Haplotype blocks

SNPs zitten vaak samen in haplotype blocks, die samen overerven. De SNPs per haplotype block zijn bekend. Om de verschillende duizenden SNPs te onderzoeken is het genoeg om één of twee SNPs te onderzoeken die in een bepaald haplotype block zitten. Als deze representatieve SNPs aanwezig zijn in een haplotype block, zijn de andere SNPs ook aanwezig.

Haplotype blocks zijn ontstaan uit de kleine groep voorouders van de mens in Afrika. Bij elke meiose vinden er een aantal cross-overs plaats. Maar omdat het pas 60.000 jaar geleden is dat de mens zich ging verspreiden, is het DNA nog niet zo door elkaar gegooid door de cross-overs dat alle genen door elkaar zitten. Er zijn nog steeds blokken DNA die samen overerven.

Hoe ouder een allel (mutatie) is, hoe kleiner de haplotype block die eromheen zit. Door crossing-over is het aantal SNPs dat hoorde bij dat allel namelijk steeds kleiner geworden. Door terug te rekenen kan men de geschiedenis sinds de Afrikaanse voorouders achterhalen, en door vergelijking tussen verschillende populaties kan de route die onze voorouders hebben gelopen, achterhaald worden.

Essential Clinical Anatomy

3. Het Bekken

Bladzijdes 205-217

Het bekken ligt inferoposterior ten opzichte van het abdomen. Het is de overgang van de romp naar de benen. Het perineum ligt inferior van het bekken diafragma.

Bekken

De bovengrens van het bekkengebied wordt gevormd door de apertura pelvis superior (bekken ingang) en de ondergrens door de apertura pelvis inferior (bekken uitgang). De apertura pelvis superior ligt op de linea terminalis, de lijn tussen de bovengrens van de symphysis pubica en de discus intervertebralis L5/S1. De apertura pelvis inferior ligt op de lijn van de ondergrens van het os pubis, de symfyse en het puntje van het os coccygis.

Bekkengordel

De bekkengordel bestaat uit drie botstukken die de wervelkolom verbinden met de femur aan beide kanten. Dit zijn de linker en rechter heupbotten (de heupbotten bestaan uit het gefuseerde os ilium, os ischium en os pubis) en het os sacrum. De heupbotten zijn aan de voorzijde verbonden door de symphysis pubica en aan de achterzijde zijn deze verbonden met het os sacrum door de sacro-iliacale gewrichten.

Het os ilium is het bovenste deel van het heupbot. Het bestaat uit de ala en het corpus. Het acetabulum zit aan het corpus van het os ilium. Aan het acetabulum articuleert de kop van de femur. De crista iliaca is de rand van het os ilium.

Het os ischium is het onderste deel van het heupbot en bestaat uit een corpus en een ramus. De ramus vormt de posteriore, inferiore begrenzing van het foramen obturatorium. De tuber ischiadicum is de onderste rand van het heupbot (ook wel je ‘zitbot’ genoemd) en de spina ischiadica is een uitsteeksel (protuberantia).

Het os pubis is het schaambeen. Het bestaat uit een bovenste en onderste ramus: de ramus pubica superior en inferior. Het os pubis zit aan de mediale zijde van het bekkenbot. De arcus pubica bestaat uit de ramus ischiopubica links en rechts verbonden door de symphysis pubica. De angulus subpubica is de hoek tussen de linker en rechter tuberositas ischii en deze is kleiner bij mannen dan bij vrouwen.

Het bekken bestaat uit een groot (vals) en een klein (echt) bekken. Het grote bekken zit boven de apertura pelvis superior en bevat enkele abdominale organen. Het kleine bekken zit tussen de apertura pelvis superior en inferior en bevat de bekkenorganen (blaas, baarmoeder, etc.).

Gewrichten en ligamenten

De sacro-iliacale (SI) gewrichten zijn aan de voorzijde een synoviaal gewricht en aan de achterzijde een syndesmose. Het sacrum zit tussen de twee ossa ilia in. De volgende drie ligamenten versterken het gewricht: ligamentum sacro-iliaca anteriora, ligamentum sacro-iliaca posteriora en het ligamentum sacro-iliaca interossea.

De symphysis pubica is een secundair kraakbeengewricht met een interpubische schijf (discus interpubicus). Het verbindt de lichamen (corpora) van de heupbotten. Het gewricht wordt versterkt door het ligamentum pubicum superius en het ligamentum pubicum inferius.

De lumbosacrale gewrichten zitten tussen de ruggenwervels L5 en S1. Aan de voorzijde vindt men de intervertebrale gewrichten en de facetgewrichten zitten lateraal. Het ligamentum iliolumbale verbindt de processus transversus van L5 met het os ilium van het heupbot aan beide zijden.

Het sacrococcygeale gewricht zit tussen het os sacrum en het os coccygis. Het is een secundair kraakbeengewricht met een intervertebrale schijf (discus intervertebralis). Aan de achterzijde en voorzijde zitten sacrococcygeale ligamenten ter versteviging van het gewricht.

Het peritoneum ligt veelal aan de bovenzijde van de organen in het bekken.

Wanden van het bekken

De antero-inferiore wand van het bekken wordt gevormd door de lichamen en rami van het os pubis.

De twee laterale wanden van het bekken worden gevormd door de linker en rechter heupbotten. Het foramen obturatorium maakt daar beiderzijds onderdeel van uit. Dit membraan wordt bedekt met het membrana obturatorius. De laterale wanden van het bekken worden aan beide kanten bedekt door de musculus obturatorius internus.

De achterwand van het bekken wordt gevormd door het os sacrum en het os coccygis. De musculus piriformis bedekt beiderzijds de wand en zorgt voor een scheiding in het foramen ischiadica (namelijk in een infrapiriform en een suprapiriform gedeelte). De sacrale plexus bevindt zich ook ter hoogte van deze spieren. Onder andere de n. ischiadicus komt uit deze plexus en loopt in de richting van het been via het foramen infrapiriforme.

De vloer van het bekken wordt gevormd door het bekkendiafragma. Dit diafragma bestaat uit de volgende spieren: de musuculus levator ani en de musculus coccygeus. De musculus levator ani bestaat uit drie delen: de musuculus puborectalis, de musculus pubococcygeus en de musculus iliococcygeus. De m. levator ani vormt een dynamische vloer en ondersteunt de organen in allerlei situaties.

Fascie

De fascie van het bekken is een bindweefselstructuur die tussen het peritoneum en de spieren van de wanden van het bekken ligt. Deze loopt tussen de organen door. Er zijn twee soorten fascie aanwezig in het bekken: de membraneuze fascie en de endoplevische fascie.

De membraneuze fascie bestaat uit een pariëtale- en viscerale fascie. De fascia pelvis pariëtalis ligt onder de spieren die de wanden van het bekken bedekken. De fascia pelvis visceralis loopt om de organen in het bekken heen. De fascia pelvis pariëtalis en -visceralis komen samen en verdikken. Daar vormen ze de arcus tendinosus van de fascia pelvis. Dit is een band die bilateraal van het os pubis naar het os sacrum loopt over de bodem van het bekken.

De fascia endopelvina bestaat uit een losse en vaste fascie. Het is het bindweefsel dat overal zit, maar geen membraneuze fascie is. Het is wel continu met de membraneuze fascie. Het losse bindweefsel bestaat veelal uit vet. Het vaste bindweefsel is fibreus en heet ook wel ligamenteus. De hypogastric sheath is een band van vaste fascie die overal naar de organen loopt en waarin alle vaten en zenuwen lopen. Het heeft drie lamina: het laterale ligament van de blaas, rectovesicale septum (in de man) of cardinale ligament (in de vrouw), en een lamina posterior die naar het rectum loopt.

Bladzijdes 236-245

De interne geslachtsorganen van de vrouw

Vagina

De vagina is een musculomembraneuze buis, die loopt van de baarmoederhals (cervix) naar het vestibulum van de vagina. De wanden van de buis liggen meestal tegen elkaar aan. Er zijn vier spieren die de wanden tegen elkaar aan drukken: de musculus pubovaginalis, de externe urethrale sfincter, de sfincter urethrovaginalis en de m. bulbospongiosus.

Aan de voorzijde van de vagina ligt de fundus van de blaas en de urethra. Lateraal liggen de m. levator ani, de fascia pelvis visceralis en ureters. Aan de achterzijde ligt het anale kanaal en het rectum.

De uteriene arteriën voorzien het bovenste deel van de vagina van bloed. De vaginale arteriën en arteriae pudendae internae voorzien het middelste en onderste deel van de vagina van bloed. De venen vormen een vaginale veneuze plexus langs de zijden van de vagina en de vaginale mucosa die draineert in de uterovaginale plexus en uiteindelijk via de uteriene venen in de vena iliaca interna uitkomen.

Baarmoeder (uterus)

De baarmoeder is een hol, gespierd orgaan. Het ligt in het kleine bekken op normaliter op de blaas (uterus in anteflexie). Bij Aziaten komt het vaker voor dat de uterus in retroflexie ligt. De baarmoeder bestaat uit twee delen: het corpus en de cervix. Het corpus vormt tweederde deel van de baarmoeder en bestaat uit een fundus en een isthmus (ongeveer 1cm lang en net boven de cervix gelegen). De cornua uterina liggen superolateraal in het corpus en dit is waar de eileiders in de baarmoeder komen. De cervix (baarmoederhals) is het smalle deel aan de onderzijde dat deels in de vagina ligt. Het bestaat voornamelijk uit fibreus weefsel.

De wand van het corpus bestaat uit drie lagen. Het perimetrium is de buitenste sereuze laag. Het bestaat uit peritoneum met een beetje bindweefsel. Het myometrium is de middelste spierlaag waarin de vaten en zenuwen zich bevinden. Het endometrium is de binnenste muceuze laag die actief is in de menstruatiecyclus.

Een aantal ligamenten houden de baarmoeder op zijn plaats en ondersteunen het.

·        De ligamenten van de ovaria zijn als volgt:

o   Lig. suspensorium ovarii (bindweefselstreng met vaten, bevat a. en v. ovarica)

o   Lig. ovarium proprium (bindweefsel, restant gubernaculum)

o   Mesovarium (peritoneum, plooi vanuit lig. latum)

·        Lig. Latum (peritoneum): bekleding en verbinding laterale lichaamswand

·        Lig. teres uteri (bindweefselstreng, restant gubernaculum): verbinding voorste lichaamswand

·        Lig. sacro-uterina (bindweefselstreng): verbinding achterste lichaamswand

·        Lig. cardinale (bindweefselstreng met vaten): in het parametrium in de bladen van het lig. latum, bevat a. uterina

Het mesovarium is het deel van het lig. latum waar de eierstokken in zitten. Het mesosalpinx is het deel van het lig. latum wat het mesenterium van de eileiders vormt. Het mesometrium is het deel van het lig. latum dat het mesenterium voor de baarmoeder vormt.

De uteriene arteriën voorzien de baarmoeder van bloed:

·        a. uterina (uit a. iliaca interna) in lig. cardinale

·        a. ovarica (uit de aorta) in lig. suspensorium ovarii

·        a. vaginalis (uit a. iliaca interna/uterina)

De uteriene venen vormen een uteriene veneuze plexus die draineert in de vena iliaca interna.

De innervatie van de uterus komt van de uterovaginale zenuwplexus. Deze bevat sympathische, parasympathische en visceraal afferente zenuwvezels.

Eileiders

De eileiders (tuba uterina) lopen van de cornua uterina in de baarmoeder en openen in de peritoneale holte vlakbij de eierstokken. De eileiders lopen in het mesosalpinx. Elke eileider bestaat uit vier delen. Het infundibulum ligt het meest distaal, de ampulla is het langste en wijdste deel, de isthmus gaat in de cornua uterina, en het uteriene deel gaat door de wand van de baarmoeder en opent door het uteriene ostium in de baarmoeder.

Eierstokken

De eierstokken zitten vlakbij de locatie waar het lig. latum aan de laterale bekkenwanden vastzit. De ligamenten van de ovaria verbinden de eierstokken met de omgeving. Dit zijn de volgende ligamenten:

·        lig. suspensorium ovarii

·        lig. ovarium proprium

·        mesovarium

De eierstok arteriën (aa. ovaricae) ontspringen uit de aorta. De eierstok en baarmoeder arteriën anastomoseren met elkaar. De vv. ovaricae draineren in de pampiniforme veneuze plexus. Dit zit in het ligamentum latum. De pampiniforme plexus vormt de vena ovarica. De rechter vena ovarica draineert in de vena cava inferior, de linker vena ovarica draineert in de linker niervene.

Uit de ovariële en uteriene plexus ontspringen de zenuwvezels die de eierstokken innerveren.

Bladzijdes 250-259

Perineum

Het perineum ligt achter het bekkendiafragma tussen de proximale delen van de dijbenen en tussen het os coccygis en de symphysis pubica. In de anale driehoek (dorsaal) ligt het anale kanaal en de anus. In de urogenitale driehoek (anterior) ligt de wortel van het scrotum en de penis of vulva.

Het perineale membraan is een sterke fascie die tussen de linker- en rechterkant van de schaamboog ligt.

Het perineale lichaam is een fibromusculeuze structuur achter het vestibulum van de vagina of bulbus van de penis. Het zit gehecht aan het perineale membraan. Aan het perineale lichaam hechten verschillende spieren: de musculus bulbospongiosus, de externe anale sfincter, de perineale spieren, en een aantal andere.

Urogenitale driehoek

In de urogentiale driehoek liggen fasciebladen en pouches (buidels).

De perineale fascie bestaat uit een oppervlakkige en diepe laag.

·        De oppervlakkige laag is subcutaan en bestaat uit een oppervlakkige vetlaag en een diepe membraneuze laag.
De oppervlakkige vetlaag in vrouwen vormt de labia majora en de mons pubis, maar in mannen is het in het scrotum en in de penis nauwelijks aanwezig. In beide sexen is het continu met de ischio-anale vetlaag rondom de anus.
De diepe membraneuze laag van de oppervlakkige fascie zit vast aan het perineale membraan en het perineale lichaam. Bij mannen is het continu met de fascia dartos van de penis en het scrotum, en de membraneuze laag van subcutaan weefsel van de buik. Bij vrouwen is het ook continu met dezelfde fascie als bij mannen.

·        De diepe laag van de perineale fascie zit om een aantal spieren, namelijk de musculus ischiocavernosus, de musculus bulbospongiosus en de oppervlakkige transversale perineale spieren. Het zit vast aan het ligamentum suspensorium van de penis en de clitoris.

De oppervlakkige perineale pouch is een potentiële ruimte tussen het perineale membraan en de membraneuze laag van de oppervlakkige perineale fascie. De rami ischiopubica vormen de laterale begrenzingen.

De diepe perineale pouch is een echte ruimte boven het perineale membraan en onder het bekkendiafragma. Het bevat de urethra, de externe urethra sfincter en vet van de ischio-anale fossa.

Het perineale membraan en het perineale lichaam vormen de laatste passieve ondersteuning van de organen in het bekken. De externe sfincter van de urethra is in mannen geen echte sfincter, het omcirkelt de urethra maar deels. In vrouwen is de sfincter wel een echte sfincter.

Anale driehoek

De twee ischio-anale fossae zijn ruimtes rond het anale kanaal, die bedekt zijn met fascie. Ze bevatten vet en losmazig bindweefsel. Ze zijn verbonden door een diepe postanale ruimte. Er lopen ook anale/rectale bloedvaten en zenuwen (S2,S3,S4) doorheen.

Het pudendale kanaal is een horizontaal kanaal in de fascie van de m. obturatorius. Hier lopen de arteriae en venae pundendae internae, de n. pudendus en de zenuwen naar de musculus obturatorius internus. In het pudendale kanaal ontspringen uit de bloedvaten ook de onderste anale arterie en uit de zenuw de onderste anale zenuw. Deze splitsen weer in de perineale zenuw en de perineale arterie, dorsale arterie en zenuw van penis en clitoris. De perineale zenuw splitst in een oppervlakkige en diepe tak. De dorsale van de penis en clitoris is de sensorische zenuw.

Larsen’s Human Embryology

1. Gametogenese, fertilisatie en de eerste week

Primordiale geslachtscellen

Voorlopercellen van geslachtscellen bevinden zich in de dooierzak. Deze voorlopercellen worden ook wel de PGC’s (‘primordial germ cells’), de primordiale kiem-/geslachtscellen genoemd. Ze kunnen herkend worden door hun aparte bleke cytoplasma en eivormige vorm en ze kleuren wanneer ze in aanraking komen met het enzym alkaline phosphatase. Tussen de 4^e en 6^e week vindt er migratie plaats van de dooierzak via het darmkanaal en zijn mesenterium naar de dorsale lichaamswand. De meeste primordiale geslachtscellen komen op het niveau te liggen van waar de geslachtsorganen komen te liggen. Wanneer ze op andere plekken terecht komen, kan dit leiden tot een teratoom. Een teratoom is een tumor die uit alle drie de kiembladen uit primordiale kiemcellen ontstaat.

Wanneer de primordiale kiemcellen in het geslachtsgebied terechtkomen, stimuleren ze cellen in dat epitheel te prolifereren en somatische helpercellen te vormen. Proliferatie zorgt voor zwellingen. Deze zwellingen zijn de primitieve geslachtsklieren. Somatische helpercellen zijn van belang voor de hoeveelheid primordiale kiemcellen en vormen de weefsels die voor de voeding en ontwikkeling zullen zorgen van de geslachtsfollikels. Wanneer er geen somatische helpercellen zijn, zullen geslachtscellen zich niet kunnen ontwikkelen.

Gametogenese

Wanneer de primordiale geslachtscellen verdere mitotische delingen ondergaan, komen ze op een moment dat ze zich verder zullen ontwikkelen tot volwaardige geslachtscellen (follikels bij vrouwen en spermatogonia bij mannen). Bij de vrouwen vindt er na stimulatie van de somatische helpercellen een verdere deling plaats en uiteindelijk een differentiatie tot een oögonium. Vanaf de 5^e maand vindt er dan meiose I plaats voor al deze cellen waarna het primaire oöcyten worden. Tijdens deze meiose zullen de cellen in een slaapstand komen totdat de puberteit voor meisjes begint. Vanaf de puberteit zal onder invloed van hormonen bepaalde primaire oöcyten vrijkomen en één oöcyt zich tot een secundaire oöcyt ontwikkelen waarna de ovulatie plaats zal vinden.

Bij de mannen vindt de meiose pas veel later plaats. Vanaf de 6^e week van de embryonale ontwikkeling tot aan de puberteit bevinden de cellen zich in een “winterslaap”. Tijdens de puberteit zullen er bepaalde tubuli ontstaan waarin de spermacellen zich met behulp van meiose kunnen ontwikkelen.

Ook al vinden deze processen op een ander moment plaats, de basis van het proces blijft hetzelfde. De behandeling van de chromosomen is hetzelfde voor beide geslachten. Alle somatische cellen en dus ook de primordiale kiemcellen bevatten 23 chromosoomparen, waarvan er 1 uit geslachtschromosomen bestaat. Twee termen die vaak door elkaar worden gehaald zijn de ploïdie van een cel en zijn N-nummer. De ploïdie refereert naar het aantal kopieën van elk chromosoom dat aanwezig is in de celkern en het N-nummer naar het aantal kopieën van elke unieke dubbelstrengs-DNA molecuul in de kern. Elk chromosoom bevat één of twee moleculen DNA waardoor de ploïdie en het N-getal niet altijd hetzelfde zullen zijn.

Hieronder wordt de mitose en meiose met elkaar vergeleken en kun je zien wat de verschillen zijn.

Bron: Larsen’s Human Embryology

Er zal nu verder ingegaan worden op de spermatogenese en de oögenese. Hierdoor zul je de verschillen kunnen ontdekken.

Spermatogenese

Vanaf de puberteit wordt het hormoon testosteron in grote mate geproduceerd. Het triggert de testes om te groeien, de seminifereuze tubuli zich verder te ontwikkelen en het begin van de spermatogenese in te zetten. De primordiale kiemcellen vervolgen hun ontwikkelingen, delen zich door mitose en differentiëren dan verder in spermatogonia. De Sertoli cellen differentiëren zich in de tubuli en staan in verbinding met de spermatogonia met behulp van gespecialiseerde membranen. Wanneer er mitose heeft plaatsgevonden, migreren de cellen zich tussen de Sertoli cellen van de basale kant naar de luminale kant van het seminifereuze epitheel. Dit vindt plaats tijdens de spermatogenese. Tijdens deze verplaatsing vindt de meiose plaats waaruit er secundaire spermatocyten ontstaan en uiteindelijk 4 spermatiden. Deze worden volwassen spermacellen. Het proces waarbij er uiteindelijk spermacellen worden ontwikkeld, wordt de spermiogenese genoemd.

De spermatogenese vindt plaats in een cyclus van 64 dagen, waarbij er 16 dagen aanwezig zijn voor de mitose, 8 dagen voor de eerste meiotische deling, 16 dagen voor de tweede deling en nog 24 dagen voor de spermiogenese.

Tijdens de spermiogenese krimpt het cytoplasma van ontwikkelende gameten enorm. Dit cytoplasma wordt door de Sertoli cellen verplaatst. Een spermacel bestaat uit 3 verschillende onderdelen:

1.     Hoofd: dit wordt omhuld door een vesikel met hydrolytische enzymen, de acrosoom. Deze speelt een rol in de fertilisatie. Hiernaast bevat het de kern.

2.     Middenstuk: deze bevat lange, spiraalvormige mitochondria. Het is van belang voor de energie van het voortbewegen.

3.     Staart: bevat microtubuli voor het “motorsysteem”van de cel.

Er kunnen ook problemen ontstaan wanneer de spermatogenese of spermiogenese niet goed verlopen. Zo kunnen er smalle, peervormige hoofden ontstaan, of juist meerdere hoofden, acrosomale defecten of dubbele staarten. Wanneer meer dan 50% van de spermatozoa die tijdens een ejaculatie aanwezig is, defecten vertoond, kan er sprake zijn van subfertiliteit.

Oögenese

Zoals hiervoor al gezegd is, vindt het eerste deel van het proces tot eicelvorming plaats in de embryonale fase en het tweede deel vanaf de puberteit tot aan de menopauze. Vanaf de 12^e week zullen de oögonia de eerste meiotische profase starten en bijna gelijk “bevroren” worden. De kern bevat gedeeltelijk gecondenseerde chromosomen die heel lang en waterig worden. De kern wordt ook wel een germinale vesikel genoemd. Doordat het gezwollen is, kan het voor langdurige bescherming zorgen van het DNA. Een capsule van epitheliale follikelcellen die afkomstig zijn van de somatische helpercellen, omhullen de primaire oöcyt. Ze vormen hierdoor een primordiale follikel.

Vanaf de puberteit tot aan de menopauze vindt er een maandelijkse cyclus plaats van secretie van hypothalame-, hypofysaire- en ovariële hormonen. Deze reguleren de menstruatiecyclus. De cyclus begint bij het afscheiden van het baarmoederslijmvlies van de vorige cyclus. Vanaf de 5^e dag, dus de 5^e dag vanaf het begin van de menstruatie,  zal er een verhoogde secretie plaatsvinden van het gonadotropine-releasing hormoon (GRH) die de hypofyse ertoe stimuleert om FSH en LH uit te scheiden. Hieronder kun je zien hoe de verschillende hormonen aanwezig zijn tijdens de cyclus.   

Bron: Larsen’s Human Embryology

Één van de 5-12 groeiende follikels vervolgt het proces van groei door het absorberen van vloeistof. De andere follikels zullen echter degenereren. De follikel bevindt zich in het antrum, wat een centraal gevulde holte is met vloeistof. Het blijft echter verbonden met een laag van follikelcellen die aan de grenzen liggen van deze holte en ten grondslag liggen aan het basismembraan van de follikel. Deze laag wordt de membrana granulosa genoemd. De grote, gezwollen follikel wordt de mature vesiculaire follikel genoemd. Ook al is de cel nu een mature vesiculaire follikel, deze is nog niet klaar met de meiose.

Zowel bij de spermatogenese als bij de oögenese kunnen er abnormaliteiten voorkomen. Wanneer er mutaties plaatsvinden in de chromosomen kan er een spontane abortus plaatsvinden. Het kan echter ook zo zijn dat de foetus zich verder ontwikkelt, maar een bepaald syndroom zal opleveren, zoals het Down-syndroom. Down-syndroom kan ontstaan wanneer er tijdens de eerste of tweede meiotische anafase of gametogenese geen scheiding plaatsvindt van het chromosomenpaar 21. Dit leidt tot een trisomie van het chromosoom 21. Soms kan het echter ook voorkomen dat er een translocatie plaatsvindt van het chromosomenpaar 14, waardoor er een chromosoom naar 21 zal verplaatsen.

Ovulatie

Op de 13-14^e dag van de menstruele cyclus zullen de niveaus van FSH en LH enorm stijgen. Het zorgt ervoor dat de primaire oöcyt gestimuleerd wordt om de meiose te vervolgen. Wanneer deze stijging begint, kan er na 15 uur gezien worden dat de oöcyt de meiose vervolgt en de gezwollen kern afbreekt. Na 20 uur is er al sprake van metafase. De secundaire oöcyt (die is ontstaan uit de meiose I) begint hierna aan de tweedeling, maar na 3 uur voor de ovulatie, wordt de cel vastgehouden in de tweede meiotische metafase.

Wanneer de vesikel afbreekt, zullen de omhullende cellen disaggregeren omdat er geen cel-naar-cel connecties meer aanwezig zijn.

Deze cellen en de oöcyten zullen vervolgens naar de antrale holte gaan. Het proces van ovulatie wordt gelinkt aan een inflammatoire reactie. Het wordt gedacht dat de cascade van acties van de ovulatie ontstaan door secretie van histamine en prostaglandines. Na de stijging aan FSH en LH zal de follikel meer gevasculariseerd worden, krijgt het een roze kleur en is het oedemateus. Wanneer de ovulatie eraan zit te komen, zal de wand dunner worden, waardoor er een dun uitsteeksel ontstaat, genaamd een stigma.

Ovulatie vindt 38 uur plaats na het begin van de ovulatoire surge, dus de stijging aan LH. Na de ovulatie zullen de cellen van het membrana granulosa van de gerupteerde folliculaire wand prolifereren en een begin vormen van de luteale cellen van het corpus luteum (gele lichaam). Het corpus secreteert steroïden (o.a. progesteron) die het baarmoederslijmvlies in stand moet houden voor als er een embryo zal ontstaan. Wanneer dit niet plaatsvindt, zal het corpus luteum na 14 dagen degenereren. Dit leidt het begin van de menstruatiecyclus in.

Menstruele cyclus

Vanaf de vijfde dag van de cyclus worden oestrogenen uitgescheiden. Deze hormonen zorgen ervoor dat er in de baarmoeder proliferatie van het endometriale slijmvlies plaatsvindt. De proliferatiefase vindt plaatst tot de 14^e dag. Na de ovulatie zorgen cellen in het corpus luteum voor de secretie van oestrogenen, maar vooral voor een hoge concentratie progesteron. Progesteron stimuleert het baarmoederslijmvlies om dikker te worden (en zich meer te differentiëren) en zorgt hierbij voor een vergrote vascularisatie. Wanneer er geen embryo in het baarmoederslijmvlies innestelt, zal het corpus luteum krimpen en zal de concentratie progesteron dalen. Het endometrium krimpt hierdoor ook, wordt vervolgens afgestoten en dit leidt tot bloedverlies tijdens de menstruatiecyclus.

Fertilisatie

Wanneer een spermacel de zona pelludica rondom de oöcyt bereikt, bindt het met behulp van een glycoproteine spermareceptor-molecuul aan de zona. Door deze binding zal de acrosoom degeneratieve enzymen vrijlaten zodat de spermacel de zona pellucida kan doorboren. Wanneer de oöcyt bereikt wordt, zullen de celmembranen van de beide cellen fuseren. Hiervoor zijn een eiwit van de eicel en een eiwit van de spermacel van belang. Wanneer er membraanfusie plaatsvindt, zullen er twee processen plaatsvinden. Deze processen zijn:

·        Formatie van een calciumgolf

·        Vrijkomen van de inhoud van corticale granules die gelokaliseerd zijn onder het celmembraan van de oöcyt en terecht zullen komen in de perivitelline ruimte. Dit is de ruimte tussen het membraan en de zona pellucida.

Door deze twee processen zal de zona niet meer open zijn voor andere spermacellen.

Door de fusie zal de oöcyt verder gaan met meiose II. Na dit proces zal er een volwaardige oöcyt gevormd zijn. Doordat het gepenetreerd is door een spermacel, kan het ook een zygote worden genoemd. Na penetratie zullen de kernen van de oöcyt en spermacel zich opzwellen in de zygote. Ze worden de vrouwelijke en mannelijke pronuclei genoemd.

Splijting

24 uur na de fertilisatie zal de zygote een snelle serie van mitoses ondergaan, wat de splijting wordt genoemd. Tijdens deze delingen, vindt er geen celgroei plaats, maar wel celduplicatie, waardoor er meerdere kleinere dochtercellen, blastomeren, kunnen ontstaan. Het embryo zal tijdens de splijting niet vergroten en zal omhuld blijven door de zona pellucida. Na 4 dagen zijn er 16-32 cellen en bevindt het embryo zich in een fase die de morula wordt genoemd. De morula zal voor de vorming zorgen van membranen, maar ook voor de placenta en gerelateerde structuren.

Eind van de eerste week: initiatie van de implantatie

De morula bereikt de uterus tussen de 3^e en 4^e dag van de ontwikkeling. Op de vijfde dag zullen de blastocyten uit de zona pellucida een interactie aangaan met het endometrium. De blastocyten zullen aan de rand van de uterus liggen en de cellen van de endometriale stroma zullen hierop reageren en op de secretie van progesteron, waardoor er differentiatie zal plaatsvinden tot actieve, secretoire cellen die deciduale cellen worden genoemd. Er wordt gedacht dat deze cellen en de endometriale klieren ervoor zorgen dat het endometrium zal gaan groeien, doordat ze groeifactoren en metabolieten bevatten die de groei van de implanterende embryo bevorderen. Wanneer er een embryo aanwezig is, zal het corpus luteum bijeen worden gehouden door een hormoon dat geproduceerd wordt door cellen van de trofoblast. Dit hormoon wordt ook wel beta-human chorionic gonadotropin (β-HCG) genoemd. De zwangerschapstest is gestoeld op het aantonen van β-HCG in de urine. Het corpus luteum zal vervolgens nog 11-12 weken voor secretie progesteron zorgen. Hierna zal de placenta zelf progesteron produceren.

2. Week 2: Vorming van twee lagen en volledige inprenting

In hoofdstuk één is er gesproken over het hele proces van ontwikkeling van primordiale kiemcellen naar geslachtscellen en hoe deze zich ontwikkelen en uiteindelijk een zygote kunnen vormen. In dit hoofdstuk zal er verder worden gekeken en specifiek naar de tweede week van de embryonale ontwikkeling.

Volledige inprenting

Aan het eind van de eerste week zullen de blastocyten zich hechten aan de wand van de baarmoeder. Contact met het endometrium zorgt ervoor dat de trofoblast zich zal prolifereren. Sommige prolifererende cellen verliezen hun celmembraan en groeien samen tot een syncytiotrofoblast. Deze bestaat uit een massa van cytoplasma met veel verspreide nuclei. De cellen van de trofoblast die rondom de wand van de blastocyste zitten, behouden over het algemeen hun celmembraan en vormen de cytotrofoblast. Tussen de 6^e en 9^e dag zal de embryo volledig ingeprent kunnen worden in het endometrium. De extracellulaire matrix tussen de endometriale cellen wordt afgebroken door proteolytische enzymen. Op de 9^e dag sluit een plug van acellulair materiaal, genaamd de coagulatie plug, de smalle holte waardoorheen de blastocyst zich een weg heeft gebaand in het endometrium.

Voordat de implantatie echter kan plaatsvinden, moeten er veranderingen optreden in zowel de blastocyst als het epitheel van de baarmoeder. Dit moet gebeuren omdat deze beide structuren 7 dagen voor de fertilisatie nog geen adhesiemogelijkheden bevatten.

Voor de implantatie differentiëren cellen van de embryoblast zich al tot twee epitheliale lagen. Op de 8^e dag bevat de embryoblast dan al een externe laag van columnaire cellen die de epiblast wordt genoemd en een interne laag van cuboidale cellen, ook wel de hypoblast of het primitieve endoderm, genoemd. Deze laag zorgt voor een bilaminair blastoderm.

Ontwikkeling van de amniotische holte

De eerste nieuwe holte die gevormd moet worden tijdens de tweede week is de amniotische holte. Deze ontstaat op de 8^ste dag als een vloeistof en verzamelt dan ruimte tussen cellen van de epiblast en de overliggende trofoblast. Een laag van epiblastcellen breidt zich uit en differentieert in een dun membraan, waardoor de nieuwe holte kan ontstaan. Het membraan omlijnt het amnion en scheidt de holte van de cytotrofoblast. De holte is eerst kleiner dan de blastocysteholte, maar het groeit zeer hard en verspreidt zich snel. Rond de 8^e week omhult het amnion de gehele embryo. In de amniotische holte bevindt zich het vruchtwater dat als stootkussen dient voor het zich ontwikkelende embryo.

Ontwikkeling van de dooierzak en de chorionholte

Proliferatie van cellen van de hypoblast, gevolgd door twee golven van celmigratie, worden gezien als het begin van de vorming van de membranen van de dooierzak. Deze is aanwezig tussen de hypoblast en de blastocystholte. De eerste migratie vindt plaats op de 8^e dag en vormt de primaire dooierzak. Op de 12^e dag wordt de primaire dooierzak verplaatst door een tweede golf van migrerende cellen, waardoor de secundaire dooierzak ontstaat.

Hierdoor zal er een nieuwe ruimte, de chorionholte, gevormd kunnen worden. Het splitst het extraembryonische mesoderm namelijk in twee lagen.

Ontwikkeling van het uteroplacentale circulatoire systeem

Tijdens de eerste week van ontwikkeling zal de embryo voedingsstoffen via difussie opnemen. De afvoer van afvalstoffen zal ook via diffusie plaatsvinden. Op de 9^e dag begint echter de vorming van een circulatoir systeem waarbij het moederlijke bloed en het bloed van de foetus door de placenta lopen. Hierdoor kan er goed via diffusie gewerkt worden. In de syncytiotrofoblast vormen zich lacunes. Maternale capillairen vormen sinusoiden die anastomoseren met de lacunes. Tussen dag 11 en 13 zal de cytotrofoblast zich prolifereren zodat er uitsteeksels kunnen groeien die de syncytiotrofoblast zullen omhullen. Deze uitsteeksels groeien in de bloedgevulde lacunes. Het resulteert in primaire chorionische ‘stem villi’. Pas op de 16^e dag ontwikkelen ze zich tot secundaire ‘stem villi’. Aan het eind van de derde week zal dit villeuze mesoderm een begin vormen voor bloedvaten die met het embryo in contact zullen komen.

Heel belangrijk is dat er gekeken wordt naar de afbeeldingen in het boek. Deze leggen goed uit hoe de verschillende structuren ontstaan.

4. Embryo

Lichaamsplan: buis in een buis

Aan het begin van de vierde week is het embryo een platte, trilaminaire discus. Gedurende de vierde week groeit het embryo heel snel. Het ondergaat vouwingen (body folds) die een driedimensionale vorm creëren. De vouwingen ontstaan door verschillen in de snelheid waarmee de cellen groeien. De meeste vouwing treedt op in de dunne en flexibele buitenste rand van de trilaminaire discus. Er zijn vier plaatsen van vouwing: craniaal, caudaal en twee lateraal. Deze komen op een gegeven moment samen op de locatie van de toekomstige umbilicus (navelstreng).

De craniale rand van de discus, craniaal ten opzichte van de neurale plaat, bevat het oropharyngeale membraan (vormt de mond). Craniaal van het oropharyngeale membraan ligt de cardiogene zone (vormt het hart). Craniaal van de cardiogene zone ligt het septum transversum (deelt het coeloom). Wanneer de neurale plaat craniaal groeit, vouwt deze de discus onderlangs, waardoor de bovenstaande structuren ventraal komen te liggen.

Wanneer de neurale buis caudaal begint te groeien, vouwt deze ook de caudale rand van de discus onderlangs. De caudale rand komt dan ook ventraal te liggen.

De linker en rechter kanten (laterale kanten) van de discus vouwen naar ventraal. Craniaal en caudaal komen de laterale zijdes samen en ritsen als het ware van boven naar caudaal en van beneden naar craniaal tot ze samenkomen bij de toekomstige umbilicus. De drie lagen van de discus fuseren met dezelfde laag cellen. Het ectoderm vormt zo de buitenkant (toekomstige huid) en het endoderm vormt de toekomstige bekleding van het maag-darm kanaal.

Waar de vier vouwingen fuseren, vormen de caudale en craniale delen van het endoderm de toekomstige voor- en achterdarm. De middendarm ligt nog in vrij contact met de dooierzak, maar na verloop van tijd sluit deze verbinding. Het craniale deel van de voordarm is bedekt met het oropharyngeale membraan. Het caudale deel van de achterdarm is bedekt met het cloacale membraan.

Het laterale plaat mesoderm wordt gesplitst in twee lagen: het somatische mesoderm en het splanchnische mesoderm. Het somatische mesoderm plakt aan het ectoderm, het splanchnische mesoderm plakt aan het endoderm. Wanneer de vouwingen van het embryo fuseren wordt de ruimte tussen deze twee cellagen een holte. Dit is het intraembryonische coelum. Het intraembryonische coelum wordt bedekt door een sereus membraan van het laterale plaat mesoderm. Het somatische mesoderm bedekt de binnenkant van de wand van het lichaam, het splanchnische mesoderm bedekt de organen.

Door de lichaamsvouwingen ontstaat er een buis in een buis. De buitenste buis is ectodermaal en vormt de huid, de binnenste buis is endodermaal en vormt het maag-darmkanaal. Tussen de twee buizen zit mesoderm. Het mesoderm splitst zich en vormt het coelum (lichaamsholte). De neurale buis bestaat ook uit ectoderm. Dit ectoderm wordt door middel van neurulatie geïnternaliseerd.

Neurulatie

Aan het begin van de vierde week bestaat de neurale plaat uit een craniaal breed deel en een caudaal smal deel. Het brede deel gaat de hersenen vormen, het smalle deel het ruggenmerg. Gedurende de vierde week gaat de neurale plaat groeien, maar veel sterker aan het smalle deel. Het groeien van de neurale plaat komt door convergente extensie van het neuroepitheel.

Neurulatie is de vorming van de neurale buis uit de neurale plaat. De vier opeenvolgende stappen zijn:

·        Vorming van de neurale plaat

·        Shaping van de neurale plaat

·        Buiging van de neurale plaat

·        Sluiting van de neurale groeve

1.     De vorming van de neurale plaat ontstaat door de apicobasale verlenging van de ectodermale cellen, en vervolgens de vorming van de verdikte éénlagige neurale plaat.

2.     De shaping ontstaat door convergente extensie: de neurale plaat wordt transversaal dunner en longitudinaal langer.

3.     Buiging van de neurale plaat onstaat doordat de laterale zijden neurale vouwingen worden, die bestaan uit neuroepitheel en oppervlakte ectoderm. De vouwingen buigen dorsaal rond de median hinge point, boven de notochord. De neurale groeve ontstaat in de neurale plaat tijdens de buiging.

4.     Het sluiten van de neurale groeve gebeurt doordat de neurale vouwingen met elkaar fuseren. Er ontstaan dan twee epitheellagen: roof plate of the neural tube en surface ectoderm. Tussen de twee epitheellagen bevinden zich neural crest cells. De sluiting begint in de cervicale regio en gaat naar zowel craniaal en caudaal. De uiteindelijke sluitingen zijn bij de craniale en caudale neuroporiën.

Secundaire neurulatie

Secundaire neurulatie ontstaat nog caudaal van de caudale neuroporie. Onder de caudal neuroporie ontstaat er een zogeheten ‘tail bud’, die condenseert tot de medullary cord. De medullary cord vormt een lumen en bindt aan het caudale einde van de neurale buis. De tail bud ontstaat uit neural crest cells en somieten.

Reorganisatie van de neurale buis

De neurale buis wordt van craniaal naar caudaal ingedeeld in de voorhersenen (prosencephalon), middenhersenen (mesencephalon), achterhersenen (rhombencephalon) en het ruggenmerg. Tussen het mesencephalon en het prosencephalon zit een scherpe buiging: de flexura mesencephalica.

Neural crest cells

Neural crest cells ontstaan uit het dorsale neuroepitheel in de neurale buis. Ze ondergaan epithelial-to-mesenchymal transformation (EMT). Vervolgens migreren ze naar specifieke locaties in het lichaam, waar ze kunnen differentiëren in vele verschillende celtypes zoals Schwann cellen, maar ook chondrocyten.

Migratie en differentiatie ontstaat van craniaal naar caudaal. De cellen in het mesencephalon migreren voordat de neurale vouwingen gesloten zijn. De cellen in het ruggenmerg migreren nadat de neurale vouwingen gesloten zijn. De cellen uit de medullary cord migreren nadat de caudale neuroporie gesloten is.

De migratie gaat langs duidelijke wegen. Ze migreren naar alle delen van het lichaam en differentiëren in vele verschillende celtypes. De soorten celtypes kunnen wel verschillen tussen de regio’s waar de neural crest cel vandaan komt.

De neurale crest cellen kunnen in vier klassen verdeeld worden op basis van waar ze bijdragen in het embryo.

Craniale neurale crest cellen zitten tussen de caudale voorhersenen tot rhombomeer 6 in het myelencephalon. Uit de voorhersenen en middenhersenen worden gevormd: het parasympathische ganglion van craniale zenuw 3 en delen van het oog zoals zenuwen, spieren, en hoornvlies. Uit de middenhersenen en achterhersenen ontstaan pharyngeale bogen (kraakbeen van gezicht), de dermis, gladde spieren en vet van het gezicht en tot slot odontoblasten van de tanden. Uit het rhombencephalon ontstaan parafolliculaire cellen voor de schildklier, enkele craniale zenuw ganglia en alle gliacellen en de craniale zenuwen van het parasympathische zenuwstelsel. Sommige craniale neurale crest cellen migreren naar de huid om melanocyten te vormen.

Vagale neurale crest cellen zitten van somiet 1 tot 7. Deze vormen het aorticopulmonaire septum, zenuwen in het maagdarmkanaal (enterische zenuwstelsel) en parafolliculaire cellen van de schildklier.

Romp neurale crest cellen bevinden zich van somiet 8 tot 28. Deze vormen voornamelijk de zenuwen van het perifere zenuwstelsel en de betrokken gliacellen. De neurale crest cellen klonteren ook samen op bepaalde plaatsen, waar ze de dorsale wortel ganglia van zenuwcellen vormen en de ganglia van het sympathische zenuwstelsel. Ook vormen de romp neurale crest cellen prevertebrale en preaortische ganglia en ganglia van het parasympathische zenuwstelsel. De celtypen die ontstaan uit neurale crest cellen zijn de pia mater en arachnoidea, Schwann cellen en de neurosecretoire chromaffine cellen van het bijniermerg.

Sacrale/lumbosacrale neurale crest cellen zitten onder somiet 28. Deze cellen zorgen voornamelijk voor zenuwcellen die het maag-darm kanaal innerveren.

Somieten

De somieten differentiëren in dermamyotomen (epitheel) en sclerotomen (mesenchymaal).

Sclerotomen ontstaan ook door epithelial-to-mesenchymal transformation. Sclerotomen vormen uiteindelijk de ruggenwervels.

Dermomyotomen delen nog in dermatomen en myotomen. Dermatomen liggen onder het oppervlakte ectoderm en myotomen liggen onder het erbijhorende dermatoom. Dermatomen vormen de dermis en myotomen de spieren van de lichaamswanden en extremiteiten.

6. Foetus

De eerste 8 weken vanaf de bevruchting is de embryonale periode. De volgende 8-38 weken is de foetale periode. In de embryonale periode worden de orgaansystemen aangelegd en in de foetale periode worden de orgaansystemen afgemaakt en groeit het kindje. De orgaansystemen zijn aan het begin van de foetale periode wel aanwezig, maar nog niet functioneel, met uitzondering van het hart en bloedvaten. Sommige organen zijn zelfs na de geboorte nog steeds niet compleet functioneel, zoals de hersenen.

Placenta en navelstreng

Placenta

Wanneer de blastocyste zich innestelt in de baarmoeder, ontstaat er een zogeheten ‘decidual reaction’: een reactie van het baarmoeder endometrium. De cellen van het stroma van het endometrium nemen veel lipiden en glycogeen op en vormen de decidual cells. Het stroma wordt dikker en gevasculariseerd. Het geheel van stroma en endometrium is de decidua.

De abembryonische pool van het embryo steekt uit in de baarmoeder. Dit uitstekende deel wordt bedekt met endometrium: decidua capsularis. De niet-uitstekende kant wordt bedekt door decidua basalis. De rest van de decidua wordt de decidua pariëtalis genoemd. Als de foetus groeit, worden de decidua capsularis en decidua pariëtalis tegen elkaar aangedrukt.

De vorming van de bloedvaten in de placenta begint met het ontstaan van  trophoblastische lacunae. Dit zijn gaten in het syncytiotrophoblast van het chorion. De trophoblastische lacunae fuseren met capillairen van de moeder. Bloedvaten van de foetus ontwikkelen zich aan het einde van de derde week. De vaten ontwikkelen zich in de connecting stalk en het extraembryonische mesoderm.

Uit het extraembryonische mesoderm ontstaan ook tertiaire ‘stem villi’. De villi aan de abembryonische pool van het chorion verdwijnen en dit chorion heet dan glad chorion. De villi blijven groeien. Aan het begin van de negende week worden de tertiaire villi langer doordat er mesenchymale villi ontstaan. Deze heten ook wel immature intermediaire villi. Aan het einde van het tweede trimester vormen er uit de tertiaire stem villi mature intermediaire villi. Gevormde mature intermediaire villi vormen terminale villi. In de ruimte tussen de villi zit syncytiothrophoblast.

De moederkant van de placenta, de ‘basal plate’, bestaat uit syncytiothrophoblast en een laag decidua basalis. De foetale kant van de placenta, de chorionic plate, bestaat uit chorion.

Navelstreng

Terwijl het embryo groeit, groeit het amnion (vruchtvlies) mee. Het omsluit het hele embryo, behalve waar de navelstreng gaat komen. Er is een toename in de productie van amniotische vloeistof. Wanneer het amnion in contact komt met het chorion, fuseert het extraembryonische mesoderm wat over het amnion en het chorion heen ligt. Het amnion vormt vervolgens een buis om de connecting stalk en de ductus vitellini. Dit is de navelstreng. De functie van de navelstreng is het verzorgen van de bloedstroom tussen de placenta en het embryo.

Stofuitwisseling in de placenta

Het bloed van de moeder komt in de ruimten tussen de villi (intervilleuze ruimten) door spiraalarteriën, en verlaat deze ruimtes weer door endometriale arteriën. In de intervilleuze ruimten vindt er uitwisseling plaats tussen het maternale- en foetale bloed. De foetus neemt voedingsstoffen en zuurstof op en geeft afvalstoffen af. Antilichamen van de moeder kunnen ook door de placenta.

De uitwisseling van antilichamen geeft de foetus weerstand. Soms kunnen de antilichamen echter de foetus aanvallen. De Rh factor (Rhesusfactor) is een antigeenmolecuul dat op rode bloedcellen kan zitten. Veel mensen hebben dit (ongeveer 85%), maar niet iedereen. Een moeder die Rh- is (dus geen Rh factoren heeft) kan antilichamen ontwikkelen tegen de Rhesusfactor als zij in contact komt met Rh+ bloed. Als het kind ook Rh+ is (door genen van de vader), kunnen de rode bloedcellen van de foetus worden aangevallen. Dit gebeurt voornamelijk tijdens de bevalling omdat er dan veel bloedcontact is, dus het levert geen gevaar op voor de foetus. Wanneer de moeder echter zwanger is van een tweede Rh+ kindje, kunnen de antilichamen de rode bloedcellen van het kindje afbreken. Hierdoor ontstaan de ziektes hemolytic disease of the newborn, hydrops foetalis (water ophoping in de foetus) of accumulatie van bilirubine dat tot hersenschade kan leiden (kernicterus). Dit alles kan voorkomen worden als de moeder tijdens de bevalling van het eerste kindje een injectie krijgt met anti-Rh antilichamen (passieve immunisatie). Deze breken de rode bloedcellen van het kindje die in haar lichaam terecht komen tijdens de bevalling af, voordat het immuun systeem van de moeder in actie kan komen.

Ook pathogenen kunnen door de placenta heen en de foetus infecteren. Dit zijn de pathogenen TORCH: toxoplasma virus, other viruses (parvovirus en varicella-zoster virus), rubella virus, cytomegalovirus en herpes simplex virus.

Het HIV virus kan tijdens de partus en borstvoeding ook overgegeven worden aan het kind. De infectie kan soms via de placenta gebeuren. Moeders die medicijnen gebruiken, hebben een veel kleinere kans om het virus door te geven aan hun kind. Een kindje dat geïnfecteerd raakt, zal rond het 3^e levensjaar AIDS ontwikkelen.

Teratogenen zijn substanties uit de omgeving die afwijkingen kunnen veroorzaken bij de ongeboren vrucht, wanneer ze in hoge doses en in kritieke fases van de ontwikkeling worden toegediend. Drie principes van teratologie zijn:

·        Het kind is alleen kwetsbaar tijdens bepaalde kritieke, sensitieve perioden. Dit zijn vaak perioden van actieve differentiatie.

·        Het kind is alleen kwetsbaar als het teratogeen in een dosis aanwezig is die boven een aanvaardbare drempelwaarde is.

·        De kwetsbaarheid voor een teratogeen is ook afhankelijk van de genetische opmaak van het kind.

Teratogenen zijn vaak lastig op te sporen. Ze kunnen onderzocht worden met epidemiologische studies bij mensen en met prospectieve studies bij dieren. Er zijn medicijnen die teratogeen zijn voor het kind, zoals vitamine A en antiepileptica. Ook drugs, roken en alcohol zijn teratogeen. Kinderen van vrouwen die drugs gebruiken kunnen zowel verslaafd als te vroeg geboren worden. Dit heeft natuurlijk negatieve effecten op de ontwikkeling van het kind.

Intrauterine growth restriction (IUGR) is een aandoening waarbij de foetus te klein is voor zijn leeftijd. Er is hierbij een hogere kans op morbiditeit of mortaliteit. Het is een aandoening die door vele verschillende factoren veroorzaakt kan worden, maar het raakt de hele foetus en niet slechts een orgaan.

De gezondheid van de moeder is ook erg belangrijk. Moeders met diabetes of obesitas voorafgaand aan de zwangerschap hebben een grotere kans op kinderen met een geboorteafwijking. Moeders met zwangerschapsobesitas hebben geen grotere kans op kinderen met een geboorteafwijking. Als de diabetes slecht gereguleerd is in beide soorten, kan het kind erg groot zijn (macrosomie).

De placenta produceert veel verschillende steroïde- en eiwithormonen, naast prostaglandines. Progesteron en oestrogeen behouden de zwangerschap en voorkomen abortus of bevalling. Human chorionic gonadotropin (hCG) wordt afgegeven door het embryo en verhindert de atrofiëring van het corpus luteum. Prostaglandinen behouden de zwangerschap en zetten de bevalling in.

Amniotische vloeistof (vruchtwater) zit overal om de foetus heen. Het wordt constant geproduceerd, gedronken door de foetus en weer uitgeplast. Een overschot aan vruchtwater wordt via de placenta opgenomen in de circulatie van de moeder. Wanneer de foetus niet kan plassen, ontstaat een tekort aan vruchtwater (oligohydramnion). Hierdoor kan de foetus niet goed groeien vanwege gebrek aan ruimte. Als de foetus niet kan drinken, ontstaat er een overschot aan vruchtwater (hydramnion of polyhydramnion).

Tweelingen kunnen uit één embryo ontstaan: monozygote of identieke (één-eiige) tweelingen. Deze kinderen hebben exact dezelfde genen en lijken op elkaar. Identieke tweelingen komen minder vaak voor dan twee-eiige of dizygote tweelingen. Twee-eiige tweelingen hebben niet dezelfde genetische opmaak.

Tweelingen ontstaan spontaan. De blastocysten van twee-eiige tweelingen nestelen altijd op een andere plaats in de placenta in. Eén-eiige tweelingen kunnen op verschillende manieren innestelen, afhankelijk van de tijd van deling (zie fig. 6-8):

Als de splitsing optreedt voor het blastocyst-stadium, nestelen ze apart in.

Als de splitsing optreedt tijdens het blastocyst-stadium, nestelen ze in hetzelfde chorion maar hebben ze aparte amnion en placenta.

Als de splitsing optreedt tijdens de fase van de bilaminaire embryonische schijf, zitten ze in hetzelfde amnion.

Tweelingen hebben een aantal risico’s. Ten eerste kan het zijn dat, als de bloedvaten fuseren, dit gevaar kan opleveren voor één van de twee. Als één overlijdt of de bloeddruk wordt erg laag, heeft dit nadelige gevolgen.

Ten tweede kan het ook voorkomen dat er in de placenta bloedvaten fuseren. Twin-twin transfusion syndrome (TTTS) heeft dan als gevolg dat één embryo veel meer bloed krijgt en de andere veel minder. Twin-twin arterial perfusion (TRAP) heeft als gevolg dat het hart van één beide embryo’s van bloed voorziet. Dit hart wordt veels te groot en kan de druk niet meer aan, terwijl het andere hart niet voor zichzelf kan zorgen. Zo komen beide kinderen te overlijden.

Prenatale screening

Maternale serum screening

Maternale serum screening is het onderzoeken van foetale eiwitten in het bloed van het serum van de moeder. Er zijn twee types screening: triple en quadruple. Bij triple worden de serumconcentraties van alpha-foetoproteïne (AFP), human chorionic gonadotropin (hCG) en estriol (uE3) onderzocht. Bij quadruple wordt ook nog inhibine-A getest. De concentraties van de eiwitten verschillen per tijd in de zwangerschap. Door de individuele concentraties te vergelijken ten opzichte van de normaalwaarden, kan de kans op een afwijking aangetoond worden. Als er afwijkingen zijn, moeten er daarna nog andere tests gedaan worden.

Echografie

Door middel van ultrageluid kan het kindje worden afgebeeld op een scherm. Door hiernaar te kijken kan gekeken worden of het kindje normaal groeit, of dat er structurele afwijkingen aanwezig zijn.

Amnioncentese

Amnioncentese is een vruchtwaterpunctie. Er wordt door middel van een naald vruchtwater opgezogen en dit wordt onderzocht. Er wordt gekeken naar metabole producten en het DNA kan onderzocht worden.

Chorionic Villus Sampling

Chorionic villus sampling is een vlokkentest. Er wordt een biopt genomen van het chorion door een naald. De cellen hiervan kunnen onderzocht worden op DNA-afwijkingen. Het kan vanaf 10-12 weken gebeuren.

Medische Ethiek

9. Inbreng van technologie

Technologie heeft sinds de 19^e eeuw een steeds grotere rol ingenomen in de gezondheidszorg. Het is van belang voor de arts om met behulp van gesprekstechnieken te leren hoe goed hulpverlenerschap gevormd kan worden, maar het is ook van belang voor de relatie tussen arts en patiënt. Het toepassen van technologie heeft tot verschillende ethische kwesties geleid die uiteindelijk steeds weer onderzoekbaar kunnen zijn met behulp van metatechnologie.

Technologie is nauw verbonden met techniek, maar toch zijn het twee losstaande begrippen. Techniek is een doelgerichte activiteit waarbij kennis nodig is van de juiste methode en middelen om het doel te bereiken. Het handelen vereist een leerproces.

De technologie houdt zich echter bezig met het overleg en de samenwerking van mensen.

Om bijvoorbeeld in-vitrofertilisatie toe te passen, moet men georganiseerd handelen gericht op een doel waarbij meerdere technieken toegepast moeten worden. Een voorbeeld van zo’n techniek is het verzamelen van eicellen. Naast deze twee termen is de term technische rationaliteit ook van belang. Hierbij gaat het erom dat de aandacht gericht is op de vraag of de middelen adequaat zijn om mee te handelen. Door doelgericht en planmatig te handelen kan de werkelijkheid worden beïnvloed en de toekomst naar onze hand worden gezet.

Medische technologie

Deze technologie gaat over de apparaten, instrumenten, systemen en materialen die in de geneeskunde van belang zijn voor de diagnose, behandeling en preventie. Het bevat 4 kenmerken:

1.     activiteit: het is het ontwikkelen en toepassen van georganiseerde kennis, gericht op diagnostiek, behandeling en preventie

2.     producten: instrumenten die gebruikt worden

3.     kennis: inzicht in gebruik van technologie

4.     sociaal proces: er moet veel worden georganiseerd.

Sinds 1997 bestaat de wet op bijzondere medische verrichtingen (WBMV). Met behulp van deze wet moet ervoor gezorgd worden dat elke nieuwe techniek eerst getoetst wordt, voordat het echt toegepast kan worden. Alleen met behulp van een vergunning kan er dan te werk worden gegaan.

Technology assessment: dit is een onderdeel van planning in de gezondheidszorg. In de loop der jaren zijn er verschillende aspecten van de technologie benoemd:

1.     future technology: technologie die nog niet ontwikkeld is;

2.     emerging technology: technologie die in de fase voor adaptie is;

3.     new technology: technologie die in de fase is van adaptie;

4.     accepted technology: technologie die gebruikt en toegepast wordt;

5.     obsolete technology: technologie die niet meer gebruikt moet worden.

De gezondheidszorg mag niet worden bepaald door de beschikbaarheid van technologie. Daar zijn er studies die controleren of bepaalde technieken wel nodig zijn in de gezondheidszorg, zoals de HTA-studies.

Hierbij wordt er veel belang gehecht aan ethische vragen. Vaak staan deze vragen op de achtergrond bij de toepassing van technologie in de gezondheidszorg.

Er zijn twee typen vragen om te beoordelen of medische technologie toegepast moet worden in de gezondheidszorg:

·        Zorgvuldigheidsvragen: wat houdt verantwoord gebruik in?

·        Wenselijkheidvragen: is de desbetreffende technologie wel verantwoord?

Ethiek

De ethiek zou zich niet moeten richten op de technologie, maar juist op de ethische vragen die gesteld worden over de technologie. Er kan gebruik worden gemaakt van een ethisch aspectenonderzoek. Deze bestaat uit een drietal vragen:

1.     Initiële ethische vragen: deze hebben betrekking op de consequenties van invoering van een bepaalde technologie. Het morele principe van weldoen speelt een rol.

2.     Ethische toepassingsvragen: deze hebben betrekking op de verantwoorde toepassing van een technologie. Bij dit soort vragen speelt het principe van niet-schaden een rol.

3.     Ethische reguleringsvragen: deze hebben met betrekking op de mate waarin en de wijze waarop een technologie moet worden aangeboden. Een zorgvuldige afweging is geboden.

Deze drie vragen kunnen allemaal ingedeeld worden bij de zorgvuldigheidsvragen. In onze maatschappij denkt men dat het beter is om te handelen dan om niets te doen. Het is gebaseerd op de gedachte van ‘no lose philosophy’.

Doordat er in de geneeskunde steeds meer gebruik wordt gemaakt van techniek en technologie kunnen er bepaalde belangen conflicten optreden voor de arts. De medicus zal tegelijk een behandelend arts moeten zijn en een wetenschappelijk onderzoeker. Er zal dus meer verwacht worden van een medicus.

Voortplantingstechnieken

Er bestaan drie soorten voortplantingstechnieken.

1.     Kunstmatige voortplanting

2.     Coöperatieve voortplanting. Hierbij is er sprake van spermadonorschap en draagmoederschap.

3.     Selectieve voortplanting. Tekorten kunnen bij de vrucht worden opgeheven.

Men kreeg steeds meer vrijheid om zelf te beslissingen te nemen over hun voortplanting. Dit is voornamelijk kunnen ontstaan omdat er steeds meer supervisie en begeleiding aanwezig is door voortplantingsdeskundigen. Doordat men nu steeds meer zelf kan gaan beslissen door alle verschillende technologieën die zijn ontwikkeld, heeft de mens drie eigenschappen beter moeten ontwikkelen. Hierbij gaat het om:

·        Verantwoordelijkheid: deze moet toenemen

·        Balans tussen individu en maatschappij

·        Opheffing van beheersing en bevrijding.

Het onderscheid tussen gewone, normale voortplanting en in medische zin gestoorde voortplanting komt meer en meer te vervallen.

 IVF (in-vitro fertilisatie) kent echter ook nog vier probleemgebieden:

·        Probleemdefinities. Bij welke mensen zou IVF moeten worden toegepast en bij wie niet?

·        Succes. Hoe groot is de succeskans op een gezond kind?

·        Risico’s. Welke risico’s zijn verbonden aan deze techniek voor de moeder en voor het kind?

·        Kosten. Wie betaalt de kosten? Meestal worden de financiële consequenties van de nasleep van een IVF-behandeling niet vergoed.

IVF kan een oplossing bieden voor ongewenst kinderloze mensen. In een ethische bezinning op IVF moeten de ervaringen van onvruchtbaarheid en kinderwens een plaats krijgen die in de geneeskunde zijn weggelaten.
Medische Ethiek

11. Ziekte, diagnose en prognose

Er bestaan twee zienswijzen op het ziektebegrip:

·        Een ziekte heeft een eigen bestaanswijze waardoor deze gemaakt kan worden tot een nauwkeurig te definiëren en te observeren fenomeen.

·        Er bestaan alleen zieke mensen.

De eerste zienswijze heeft betrekking op de ontologische status. Hiermee wordt bedoeld dat de zieke als iets op zichzelf wordt gezien. Het is objectief vaststelbaar en het kan met wetenschappelijke zekerheid worden vastgesteld.

De tweede zienswijze is afhankelijk van de kennis van patiënten en de stand van de wetenschap. Of iemand ziek is, hangt af van de bereidheid van de medische professie om de ziekte zo te noemen. Veel medische discussie ligt ten grondslag aan deze zienswijzen en er kunnen ook in de verschillende voorgaande eeuwen, verschillende fasen worden onderscheiden:

1.     Botanische fase: hierin ontwierp Linnaeus voor alles wat leefde een classificatiesysteem

2.     Pathologisch-anatomische fase: met behulp van post-mortem onderzoeken konden er bepaalde klinische bevinden worden gevonden.

3.     Fysiologische fase: deze fase werd onder invloed van de Fransman Bernard tot ontwikkeling gebracht. In deze fase kwam de functiestoornis als mogelijk substraat van een ziekte naar voren. De hyper- en hypo-benaming kwam hiermee tot ontwikkeling

4.     Immunologische fase: deze fase ontstond naar aanleiding van de ontdekking van virussen en bacteriën.

5.     Genetische fase: de analyse van DNA en andere celorganellen leidde ertoe dat men ziekten nader kon definiëren als afwijking van de chromosomen of het DNA in de cel.

Doordat er steeds meer ziekten werden ontdekt en er ook veel mensen stierven door verschillende oorzaken werd het zogenaamde ICD (international classification of disease) ontwikkeld. Dit is een internationale classificatie van ziekten, waarin verschillende ziekten, verwondingen en oorzaken van dood in voorkomen. Naast deze classificatie is er ook een classificatie voor handicaps en gebreken ontwikkeld, de zogenaamde Icidh (international classification of impairments, disabilities and handicaps). Deze classificatiesystemen worden als een fundament gebruikt om tot een uiteindelijk diagnose te komen bij een bepaalde patiënt. Ze spelen een bemiddelende rol tussen de klinische bevindingen van de arts en het biografische verhaal van de patiënt. De wijze van ontwikkeling van de ziekte en het aantal kenmerken dat de patiënt van de ziekte vertoont, bepaalt of de patiënt ook echt die ziekte kan worden toegewezen.

Aan veel diagnosen kleeft een bepaalde onzekerheid. Volgens Wulff is een diagnose meer een zaak van overtuiging dan een wetenschappelijk proces van observatie en deductie. De relatie tussen onzekerheid en zekerheid in de diagnose en de relatie tussen diagnose en prognose worden hierdoor als ethische kant gezien.

De relatie tussen onzekerheid en zekerheid in de diagnose

De relatie kan verschillende vormen aannemen en elk van deze vormen kan weer aanleiding geven tot ethische afwegingen:

·        er kan meer dan één diagnose mogelijk zijn door overlap van symptomen of door gebruik van verschillende technologieën

·        de diagnose kan meer of minder ernstig zijn, afhankelijk van onbekende factoren

·        de diagnose is zelf onzeker door het ontbreken van gegevens

·        de diagnose impliceert onzekerheid vanwege het beloop van de ziekte

·        de diagnose geeft aanleiding tot onzekerheid bij de patiënt

Wanneer er meerdere diagnosen gemaakt kunnen worden, moet er gekeken worden wat er van belang is voor de patiënt en wat het effect zal zijn van de informatie die je het best aan de patiënt kan leveren. Vaak kiezen artsen ervoor om de patiënt gerust te stellen zolang er nog niets alarmerends aanwezig is. Een voorbeeld hierbij is de aanwezigheid van opgezette lymfeklieren. Het kan de ziekte van Hodgkin zijn, maar ook een luchtweginfectie. Wanneer er nog niet veel symptomen aanwezig zijn, zal de dokter nog niet van het ergste uitgaan.

Belangrijk is hiernaast ook de gradatie in de ernst van de diagnose en de aanwezigheid van gegevens. Wanneer hier een gebrek aan is, zal er een bepaalde tijd moeten verstrijken voordat de diagnose met zekerheid kan worden gesteld. Wanneer er te lang uitgesteld wordt, kan de patiënt het vertrouwen verliezen en juist daardoor de hoop verliezen.

De relatie tussen diagnose en prognose

De verschillende soorten onzekerheid zijn ook van belang voor de relatie tussen diagnose en prognose. Een gezwel in de prostaat hoeft nog niet te betekenen dat het ook kwaadaardig is. Er kan hiernaast ook nog weinig gezegd worden over het effect van de therapie en de prognose van de ziekte. De verschillende conclusies op basis van diagnostische bevindingen leiden tot verschillende behandeling bij verschillende artsen. Het verschil kan liggen in de kennis van de arts of interesse in nieuwe bevindingen. Belangrijk zijn het gebruik van technologische hulpmiddelen, wat één van de manieren is om onzekerheid te verminderen door zoveel mogelijk factoren die een rol kunnen spelen te onderzoeken en te betrekken in de overweging en dus de patiënt meer vertrouwen te geven. Behandelingen kunnen met twee structuren worden gestroomlijnd:

1.     Protocollering van behandelingen: hierbij gaat het om een overzichtgelijke ordening van de kennis van een ziektebeeld.

2.     Besliskunde. Dit is een tweede strategie om orde te brengen in de verscheidenheid van mogelijkheden. Hierbij gaat het erom dat de epidemiologisch vastgestelde ervaring voor de behandeling nuttig wordt gemaakt. Er moeten hiervoor voldoende epidemiologische gegevens bestaan, duidelijk criteria aanwezig zijn voor bepaalde groepen patiënten met een bepaalde aandoening, een goede omschrijving aanwezig zijn van de individuele situatie van een patiënt en het bevatten van patiëntfactoren in de evaluatie van een behandeling.

Vroegdiagnostiek

Deze vorm van diagnostiek komt naar voren wanneer er sprake is van secundaire preventie. De morele basis van vroegdiagnostiek ligt in het principe van weldoen. Dit kan echter leiden tot een tegendeel van het goede. Een voorbeeld hiervan is het vroeg opsporen van DM (diabetes mellitus). Wanneer dit snel opgespoord wordt, kan dit hart- en vaatziekten uitstellen of voorkomen, maar de patiënt moet dan wel willen om bepaalde medicijnen te gaan gebruiken. Voor vroegdiagnostiek is het van belang dat er een behandeling op korte termijn beschikbaar moet zijn om er als patiënt baat van te hebben.

Emery's Elements of Medical Genetics

6. Genetica over de ontwikkeling

De bevruchting is het moment waarop een spermacel de eicel (oöcyt) binnendringt en er een zygote gevormd wordt. Na 12 weken lijkt de zygote op een mens. Een optimale omgeving en genetische integriteit zijn fundamenteel.

Er zijn drie fasen in de ontwikkeling van een prenataal kind. Pre-embryonisch, embryonisch en foetaal. In de pre-embryonische fase ontstaat er een trilaminaire discus. In de embryonische fase ontstaan er assen (cranio-caudaal, dorsoventraal en proximodistaal) waaruit organen en weefsels ontstaan. In de foetale fase groeit het embryo heel snel. Het embryo heet in de foetale fase een foetus.

Het proces van bevruchting tot bevalling duurt 38 weken. Vaak wordt er gesproken van 40 weken zwangerschap omdat er wordt geteld vanaf de laatste menstruatie.

Bevruchting en gastrulatie

De bevruchting gebeurt in de eileider. Eén enkele spermacel penetreert de eicel, door de corona radiata, de zona pellucida en als laatste het eicelmembraan. Wanneer de spermacel binnen is, voltooit de eicel zijn meiose II. Vervolgens fuseren de twee pronuclei.

Voorlopercellen van gameten worden gedemethyleerd. Tijdens de gametogenese methyleren ze weer opnieuw, waardoor er imprints ontstaan. Na de bevruchting worden de imprints van het sperma-DNA verwijderd. De imprints van het eicel-DNA werkt demethylering tegen. Wanneer de zygote innestelt in de baarmoeder ontstaat er weer methylering.

De zygote gaat delen. Na drie dagen bestaat het uit 12-16 cellen. Dan heet het een morula. Tijdens alle fases van de ontwikkeling is polariteit erg belangrijk. Polariteit zorgt voor differentiatie van cellen. Na nog meer celdeling ontstaat er een blastocyste. Deze bestaat uit een embryoblast (binnenste) en een trofoblast (buitenste). De embryoblast vormt het embryo, de trofoblast vormt uiteindelijk de placenta. Gastrulatie is de vorming van een trilaminaire discus uit de embryoblast.

Het begin van de vorming van het lichaam is de primitiefstreek caudaal. Uit de trilaminaire discus ontstaat het ecto-, meso-, en endoderm.

·        Uit het ectoderm ontstaan voornamelijk het

o   zenuwstelsel

o   de epidermis en bijbehorende structuren

o   subcutane klieren.

·        Uit het mesoderm ontstaan voornamelijk

o   bindweefsels (ook kraakbeen en bot)

o   spieren

o   het hart- en vaatstelsel

o   het urogenitale systeem.

·        Uit het endoderm ontstaan

o   de thymus

o   de schildklier

o   het maag-darm kanaal

o   de lever

o   de pancreas.

Gen families

Verschillende gen families en ontwikkelingspaden spelen een rol in de ontwikkelingsprocessen. Mutaties in deze gen families kunnen abnormaliteiten of syndromen veroorzaken. Vele genen coderen voor transcriptiefactoren die genen aan of uit kunnen zetten. Een transcriptiefactor kan vervolgens andere genen reguleren en andere processen in gang zetten. Een mutatie in een gen coderend voor een transcriptiefactor kan dus grote gevolgen hebben. Morfogenen zijn groeifactoren, celreceptoren en moleculen die de embryologische processen mediëren. De signaalmoleculen zijn voornamelijk van de transforming growth factor bèta (TGF-β), wingless (Wnt) en hedgehog (HH) families. Verder worden dezelfde stoffen in verschillende processen gebruikt.

Patroonvorming

Gastrulatie is de vorming van een trilaminaire discus uit de bilaminaire discus. Hierbij zijn drie processen betrokken: inductie van de initiatie voor vorming van het mesoderm, handhaving van de structuur en patroonvorming. Voor deze processen zijn families van signaalfactoren nodig. Bij inductie is de Nodal familie betrokken, bij handhaving zijn de FGF (fibroblast growth factor)- en Wnt familie betrokken en bij patroonvorming is de BMP familie (bone morphogenetic protein) betrokken.

De Nodal en BMP families werken als volgt: een ligand bindt aan een heterotetrameer membraangebonden eiwit, die de signalering start. Vervolgens worden mediatoren in het cytoplasma geactiveerd (SMAD factoren). Er zijn gradiënten van Nodal activiteit langs de dorsoventrale as.

De Wnt familie heeft twee verschillende paden. Het β-catenine afhankelijke (canonical) en het β-catenine onafhankelijke pad. Het canonical pad werkt als volgt: een Wnt ligand bindt aan een Frizzled/LRP heterodimeer membraan-gebonden eiwitcomplex. Vervolgens ontstaat er een intracellulair signaaltransductieproces onder invloed van een G-eiwit. Dit proces maakt een ander groot eiwitcomplex stuk. Dit voorkomt de fosforylering van β-catenine. Wanneer β-catenine niet wordt afgebroken, accumuleert het in de nucleus en activeert het transcriptie van regulerende genen die specifiek zijn voor dorsaal.

De FGF receptor werkt als volgt: een ligand bindt aan de receptor waardoor deze dimeriseert. Het deel van de receptor in het cytoplasma transfosforyleert en activeert Ras. Ras gaat de nucleus in en activeert specifieke transcriptiefactoren.

TGF-β (transforming growth factor bèta)

TGF-β is een cytokine. Cytokines werken paracrien en autocrien. Er zijn twee groepen: de BMPs, de TGF-βs en activines, nodal en myostatine die werken via SMAD eiwitten. Een cytokine bindt aan een celreceptor, waarna de receptor fosforylering ondergaat. Hierdoor worden receptor kinases geactiveerd. Bepaalde complexen gaan de nucleus in en activeren transcriptiefactoren. Zo is de TGF-β familie actief in heel veel verschillende processen van een cel.

Somatogenese

Uit het presomitische mesoderm (PSM) ontstaan de somieten. Dit wordt neergelegd onder invloed van Wnt en FGF. Somieten zijn blokken weefsel. Ze ontstaan van rostraal naar caudaal. Het belangrijkste proces hiervoor is de notch-delta signaling. Een golf van cycling gene expression gaat van het caudale uiteinde naar rostraal en bepaalt de grenzen voor de somieten. De notch receptor en zijn ligands zorgen voor de rostro-caudale polariteit in het PSM en zorgen dat de somieten worden gevormd.

Sonic hedgehog en patched GLI

Sonic hedgehog (SHH) induceert cel proliferatie in de notochord, de hersenen en in de extremiteiten. SHH bindt aan receptor Patched (PTCH). Ptch is transmembraan en zorgt normaal gesproken voor inhibitie van transmembraan eiwit Smoothened (Smo). Wanneer SHH bindt is Smo niet meer geïnhibeerd en kan het de transcriptiefactor familie GLI activeren. Hierdoor ontstaat er een intracellulaire cascade.

Mutaties in het SHH gen veroorzaken holoprosencephalie en/of cyclopie. De hersenen zijn niet in twee delen gescheiden en er is maar één oog. Mutaties in het PTCH gen veroorzaken Gorlin syndroom, wat gepaard gaat met basaal cel carcinomen en odontogenische keratocyten. Mutaties in het SMO gen veroorzaken ook basaal cel carcinomen en medulloblastomen. Mutaties in het GLI1 gen veroorzaken Pallister-Hall en Grieg syndromen. Het Smith-Lemli-Opitz syndroom (SLOS) kan bestaan uit holoprosencephalie, fasciale kenmerken, afwijkingen in de genitaliën en syndactylie. SLOS ontstaat doordat cholesterol niet gesynthetiseerd kan worden waardoor SHH niet aan Ptch kan binden. CREBBP is een cofactor voor Gli eiwitten en een mutatie hiervan veroorzaakt het Rubenstein-Taybi syndroom.

HOX genen

Homeotische genen bepalen segment identiteit. Dat wil zeggen dat de homeotische genen bepalen waar een segment zich in ontwikkelt, bijvoorbeeld een poot. Wanneer deze genen niet goed werken, ontstaan er structurele abnormaliteiten. Homeotische genen bevatten een homeobox, een 180-basepaar lange sequentie. Deze homeobox komt algemeen voor in genen die patroonvorming en ontwikkeling controleren. De eiwitten van deze HOX genen zijn belangrijk omdat ze andere genen, die soms ook voor andere transcriptiefactoren coderen, aan of uit zetten.

Mensen hebben vier HOX-gen clusters die bestaan uit 39 HOX genen. Elke cluster bestaat uit een serie van genen. Deze genen spelen een cruciale rol in de vroege morfogenese.

Mutaties in HOXA13 veroorzaken het hand-foot-genital syndrome, waarbij de 4^e en 5^e vingers verkort zijn en bij mannen hypospadie optreedt en bij vrouwen bicornuale uterus. Ook de expressie van het gen EphA7 is vrijwel afwezig, waardoor er geen normale chondrogenische condensaties in de distale extremiteiten optreden.

Mutaties in HOXD13 veroorzaken synpolydactylie, waarbij er extra vingers en tenen zijn die aan elkaar versmolten zijn.

Mutaties in HOXA1 veroorzaken het Bosley-Saleh-Alorainy syndroom, waarbij er afwijkingen zijn aan het centrale zenuwstelsel, het hart en het laryngotracheale traject., Bovendien is er sprake van doofheid.

Mutaties in HOXD10 veroorzaken een congenitale verticale talus. Duplicaties van HOXD veroorzaken mesomelic limb abnomality syndromes.

Mutaties in andere homeobox-genen, MSX2 en EMX2, veroorzaken respectievelijk craniosynostosis en schizencephalie.

Pax genen

Een paired-box (PAX) is een DNA sequentie die codeert voor een 130-aminozuur lange transcription regulator domein, wat bindt aan het DNA. Een mens heeft negen PAX genen. In muizen blijken de PAX genen een belangrijke rol te spelen in het zenuwstelsel en in de wervelkolom.

Mutaties in het menselijke PAX3 gen veroorzaakt het Waardenburg syndroom type 1. Er is gehoorverlies, plaatselijke depigmentatie van haar en huid en abnormale pigmentatie van de iris.

Mutatie in PAX2 veroorzaken het renal-coloboma syndroom. Hierbij is er sprake van malformaties van de nieren en ogen.

Mutatie in PAX6 veroorzaakt het WAGR syndroom. Dit wordt gekenmerkt door een Wilms’ tumor (tumor van de nieren), aniridie (afwezigheid van de iris), genitourinaire afwijkingen en mentale retardatie. Dit verklaart ook de betekenis van het acronym WAGR.

SOX genen

SRY (sex-determining region Y) is een gen op het Y-chromosoom dat een grote rol heeft in het vormen van een man. De SOX (SRY-Type HMG Box) genen zijn homoloog met het SRY gen, omdat ze een HMG (high-mobility group) box hebben. SOX genen zijn transcriptie regulatoren. Ze buigen het DNA, waardoor regulatiefactoren aan promotors kunnen binden en de transcriptie wordt geactiveerd.

Mutaties in SOX9 veroorzaken compomelic dysplasia, waarbij de lange botten gebogen worden door defecten in collageen type 2 expressie en chromosomale mannen toch vrouwen worden. De overlevingskans is erg klein.

Mutaties in SOX10 veroorzaken een type van het Waardenburg syndroom, waarbij er meer kans is op de ziekte van Hirschsprung.

Mutaties in SOX2 veroorzaken anophthalmia of microphthalmia en het anophthalmia-esophageal-genital syndrome (esophagale atresie en genitale hypoplasia in mannen).

TBX genen

T-genen zijn bij muizen erg belangrijk voor de specificatie van het paraxiale mesoderm en de differentiatie van de notochord (ook wel chorda dorsalis). Het gen codeert voor een transcriptiefactor dat zowel activeert als onderdrukt. Het T-domein wordt gedeeld door een aantal genen. Het heet daarom ook wel de T-box (TBX genen).

Mutaties in TBX3 veroorzaken het ulnar-mammary syndrome. Er is sprake van abnormaliteiten aan de ulnaire zijde van de bovenste extremiteiten en hypoplasie van de mamaklieren.

Mutaties in TBX5 veroorzaken Holt-Oram syndroom. Er is sprake van congenitale hartafwijkingen en defecten in de radiale zijde van de bovenste extremiteiten.

Zinkvinger genen

Sommige transcriptiefactoren hebben een zinkvinger. Dit is een lus-vormige structuur van vier aminozuren en een zink-ion. Het zink-ion kan binden aan het DNA. Er zijn verschillende genen die coderen voor eiwitten met een zinkvinger. De genen GLI3, WT1, ZIC2 en ZIC3 coderen voor een zinkvinger.

Grote deleties of translocaties van GLI3 veroorzaken Greig cephalopolysyndactylie. Er is sprake van hoofd-, hand- en voetabnormaliteiten. Frameshift mutaties van GLI3 komen voor bij het Pallister-Hall syndroom. Er is sprake van polydactylie, hypothalame hamartomen en anorectale malformaties.

Mutaties in WT1 veroorzaken Wilms’ tumor en Denys-Drash syndroom.

Mutaties in ZIC2 veroorzaken holoprosencephalie en mutaties in ZIC3 veroorzaken lateraliteitsdefecten. Net als polariteit is lateraliteit belangrijk: lateraliteit is voornamelijk om een normale links-rechts as te vormen. Situs solitus is een normale links-rechts asymmetrie. Situs inversus is een omkering van de normale links-rechts (a)symmetrie.

Signaalgenen

Signaaltransductie is het proces waarbij extracellulaire factoren door middel van een proces zorgen voor de regulatie van celdeling en celdifferentiatie.

• RET proto-oncogeen: dit gen codeert voor een celmembraan tyrosine kinase. ‘Gain of function’-mutaties veroorzaken schildklierkanker, ‘loss of function’-mutaties veroorzaken de ziekte van Hirschsprung.
• FGF receptoren (fibroblast growth factor): deze spelen een grote rol in de embryogenese. Extracellulaire FGF signalen worden door tyrosine kinase receptoren genaamd FGFRs (fibroblast growth factor receptors) gemedieerd. Elke receptor heeft een extracellulaire component, een transmembraan component, en twee intracellulaire domeinen. Mutaties in deze genen veroorzaken craniosynostose syndromen of achondroplasie. Craniosynostose zijn geassocieerd met het Apert syndroom, Crouzon syndroom of Pfeiffer syndroom. Alle drie worden gekarakteriseerd door het te vroeg fuseren van craniale naden en abnormaliteiten aan hand en voet. Achondroplasie is een afwijking aan de botten, waarbij er sprake is van korte proximale extremiteitsbotten en een vergroot hoofd met zogeheten ‘frontal bossing’.

Kieuwbogen

De kieuwbogen ontstaan in de vierde en vijfde week van de zwangerschap. Er zijn vijf kieuwbogen, lateraal ten opzichte van het hoofd. Elke kieuwboog heeft cellen van alle drie de cellagen (endo-, ecto- en mesoderm) en de neurale lijst. Uit het endoderm ontstaan de bekleding van de farynx, de schildklier en de bijschildklieren. Uit het ectoderm ontstaat de epidermis. Uit het mesoderm ontstaat het spierweefsel. Uit de neurale lijst ontstaan de benige structuren. Tussen de kieuwbogen zitten extern ‘pharyngeal clefts’ en intern ‘pharyngeal pouches’. De arteriën van de kieuwbogen vormen later de aorta en de pulmonaire arteriën. Van rostraal naar caudaal vormen de kieuwbogen:

1. De eerste kieuwboog vormt de kaak en kauwspieren, de eerste cleft de externe gehoorgang en de eerste pouch het apparaat van het binnenoor.
2. De tweede kieuwboog vormt het os hyoideum en gezichtsspieren.
3. De derde pouch vormt de thymus en de bijschildklieren.
4. De vierde pouch vormt ook de bijschildklieren.

Cilia en abnormaliteiten

Cilia zijn haarachtige structuren op (epitheel)cellen die beweging van deeltjes veroorzaken. Ze “vegen” op een gecoördineerde manier. In het embryo helpen ze de links-rechts asymmetrie op te bouwen. Ze hebben waarschijnlijk ook nog andere functies, namelijk een soort moleculaire antenne die extracellulaire signaalmoleculen oppikt. Dit is voornamelijk bij de SHH en Wnt pathways. Defecten in cilia in het embryo veroorzaken vele congenitale afwijkingen die ciliopathieën genoemd worden.

Ledematen

Er zijn vier fasen in de ontwikkeling van de extremiteiten, namelijk de initiatie, specificatie, differentiatie en groei.

Fase 1 en 2: initiatie en specificatie

Initiatie van de extremiteitsknop, waar de extremiteit uit gaat groeien, ontstaat na 28 dagen. Initiatie komt van de FGF familie. FGF8 is aangetoond in het mesenchym en wordt waarschijnlijk gecontroleerd door HOX genen.

Fase 3 en 4: differentiatie en groei

De apical ectodermal ridge (AER) is een verdikt stukje ectoderm op de extremiteitsknop. De AER produceert groeisignalen uit de FGF familie (4 en 8). Deze signalen stimuleren groei en vormen de proximo-distale as. Het gen TP63 zorgt voor het behoudt van het AER.

Aan de posteriore zijde van de extremiteitsknop ontstaat de ‘zone of polarizing activity’. Deze vormt de anteroposteriore as. De signalen die de zone produceert, zijn SHH en retinoïdezuur.

De progressiezones zijn de ongedifferentieerde prolifererende mesenchymale cellen die onder het AER liggen. Ze worden gestimuleerd door HOXA en HOXD genen. Verschillende regio’s van cellen produceren verschillende producten van HOX genen.

Genen die een rol spelen bij ontwikkeling

Sommige genen die belangrijk zijn bij de embryogenese, kunnen ook kanker veroorzaken. Dit zijn teratogenen.

Functie toename en -afname

Het eiwit van het RET proto-oncogeen bestaat uit drie domeinen die op verschillende plekken zijn gelegen: extracellulair, transmembraan en intracellulaire tyrosine kinase. De tyrosine kinase activeert de signaaltransductie. Een ‘loss of function’-mutatie in dit gen veroorzaakt de ziekte van Hirschsprung. Een ‘gain of function’-mutatie veroorzaakt type 2A of 2B multiple endocrine neoplasia (MEN). Hierbij ontstaan veel schildkliercarcinomen en feochromocytomen.

Somatische reorganisatie

Het kan ook gebeuren dat het RET proto-oncogeen dusdanig muteert, dat het eiwit niet meer ligand-afhankelijk werkt. Het werkt dus continu waardoor er veel papillaire schildkliercarcinomen ontstaan.

Het PAX3 gen kan kanker veroorzaken door fusie met andere DNA sequenties. Hierdoor kan een alveolair rhabdomyosarcoom ontstaan.

Positie effect van genen

Mensen met een chromosomale afwijking kunnen een single-gene developmental syndrome hebben. Doordat ze de chromosomale afwijking hebben, is dit een sterke indicatie voor de locatie van het niet-werkende gen. Het kan zijn dat het gen door translocatie door midden is gebroken of dat het hele coderende deel wel compleet is, maar dat het gescheiden is van de regulatoire elementen.

Mola-zwangerschap

Het kan voorkomen dat de placenta bestaat uit een prolifererende, ongeorganiseerde massa. Dit heet een mola-zwangerschap, oftewel een druiventroszwangerschap. Er is sprake van een niet-levensvatbaar embryo, maar de vrouw voelt zich wel zwanger en alle kenmerken van de zwangerschap kunnen aanwezig zijn.

Partiële mola-zwangerschap

Een partiële mola-zwangerschap ontstaat vaak bij triploïdie. Hierbij wordt één eicel bevrucht door twee spermacellen. De 46 chromosomen zijn altijd van de vader en de andere 23 zijn van de moeder. Dispermie betekent dat de eicel door twee spermacellen is bevrucht, terwijl een andere oorzaak van een partiële mola-zwangerschap endoreduplicatie is. Dit betekent dat de spermacel zijn chromosomen gedupliceerd heeft. Een embryo met deze afwijking heeft vrijwel geen overlevingskans.

Complete mola-zwangerschap

Een complete mola-zwangerschap ontstaat wanneer de zygote alleen 46 chromosomen van de vader heeft. Het kan ontstaan doordat een lege eicel (zonder chromosomaal materiaal) door twee spermacellen wordt bevrucht of doordat een spermacel endoredupliceert. Een complete mola-zwangerschap is gevaarlijk omdat het kan veranderen in een maligne, invasieve choriocarcinoom. Het embryo is wederom niet levensvatbaar, alhoewel de zwangere vrouw wel alle ‘symptomen’ van de zwangerschap kan ervaren. Dit komt omdat de placenta doorgroeit.

Expressie in trofoblast en embryoblast

Er zijn aanwijzingen gevonden dat de trofoblast kan groeien onder invloed van paternale chromosomen, terwijl het embryo kan groeien onder invloed van maternale chromosomen.

Geslachtsontwikkeling

Het geslacht wordt bepaald door de X en Y chromosomen. Het embryo wordt pas na 6 weken fenotypisch man of vrouw. De ontwikkeling duurt tot en met 12-14 weken. De aanwezigheid van een Y chromosoom leidt tot een mannetje. Dit komt doordat op de korte arm van het Y chromosoom het gen SRY zit (sex-determining region of the Y chromosome). Dit gen codeert voor een transcriptie regulator die aanzet tot de ontwikkeling van de testes. Het is een enkel exon bestaande uit 204 aminozuren en een HMG box. Bij afwezigheid van dit gen ontstaat een vrouwelijk individu. Dus, een XY individu zonder SRY ontwikkelt zich tot een vrouw. Ook een XX individu met een SRY translocatie ontwikkelt zich tot een man.

SRY activeert andere genen. Hierdoor ontwikkelt de ongedifferentieerde gonade zich tot de testes. In deze testes beginnen de Leydig cellen testosteron te produceren. Dit leidt tot de stimulatie van de ducti van Wolff en de regressie van de buizen van Müller. De ducti van Wolff vormen de interne genitalia.

In afwezigheid van SRY verandert de cortex van de ongedifferentieerde gonade in een eierstok, de buizen van Müller vormen de interne genitalia en er is regressie van de ducti van Wolff.

Epigenetica

Epigenese is het uitvouwen van de ontwikkelingsprogramma’s en processen tot een ongedifferentieerde zygote. Voorbeeld hiervan is methylering van het DNA. Methylering van DNA veroorzaakt een veranderde chromatinestructuur. Een (deel van) chromosoom wordt gecondenseerd en kan niet meer worden afgelezen.

Inactivatie van het X-chromosoom

Bij een XX individu wordt altijd één X-chromosoom bijna geheel gemethyleerd. Het wordt hierdoor geïnactiveerd. Dit heet ook wel lyonization. Het proces ontstaat rond dag 15/16. De keuze van het X-chromosoom is meestal compleet at random. De dochtercellen hebben vervolgens ook allemaal hetzelfde X-chromosoom gemethyleerd. Een inactief X-chromosoom heet ook wel een Barr body (lichaampje van Barr), omdat het onder de microscoop eruit ziet als een donkere massa chromatine.

Het is echter ook zo dat wanneer één van beide X-chromosomen abnormaal is, dat X-chromosoom bijna altijd gemethyleerd wordt. Dit komt doordat alleen de stamcellen die het abnormale chromosoom gemethyleerd hebben, kunnen overleven. Methylering wordt geïnitieerd door het gen XIST. Het inactieve X-chromosoom produceert RNA dat een inactivatiesignaal over het chromosoom uitspreidt.

Bij mensen met meer dan één X-chromosoom, is het aantal Barr bodies altijd één minder dan het totale aantal X-chromosomen.

Vrouwen met twee normale X-chromosomen hebben dezelfde concentratie X-chromosoom eiwitproducten als normale mannen.

Mozaïsme ontstaat bij vrouwen wanneer sommige cellen een ziek X-chromosoom inactiveren, maar andere cellen het gezonde X-chromosoom inactiveren. Dit komt doordat tijdens de eerste methylering op dag 15 sommige stamcellen het gezonde X-chromosoom inactiveren. Op oudere leeftijd zie je dan dat sommige delen van het lichaam ziek zijn en andere delen niet. Het kan ook zijn dat de vrouw helemaal ziek wordt doordat het zieke gen actief is in meer dan 50% van de cellen. Dit heet ‘skewed X-inactivation’.

Tweelingen

Tweelingen kunnen monozygoot en dizygoot zijn. Monozygote tweelingen ontstaan uit dezelfde eicel. Dizygote tweelingen ontstaan uit twee verschillende bevruchte eicellen en zijn genetisch gezien hetzelfde als een normale broer en zus.

Er zijn drie soorten monozygote tweelingen:

1. Dichorionische tweelingen ontstaan wanneer de splitsing heel vroeg is. Ze zijn gesplitst voordat het chorion is ontwikkeld.
2. Monochorionische diamniotische tweelingen zijn gesplitst tijdens de blastocyste fase tussen dag 3 en 7. Ze delen het chorion maar hebben een apart amnion.
3. Monoamniotische tweelingen ontstaan wanneer de splitsing na de eerste week heeft plaatsgevonden. Ze delen zowel het chorion als het amnion.

Dizygote tweelingen zijn dichorionisch en diamniotisch, maar ze kunnen wel een gefuseerde placenta hebben. Vrouwen die ouder zijn, een positieve familievoorgeschiedenis hebben en ovulatie-opwekkende medicatie gebruiken hebben een grotere kans op tweelingen.

Het kan voorkomen dat monozygote tweelingen verschillende aangeboren afwijkingen hebben. Dit kan komen doordat er een mutatie is ontstaan na de splitsing. Ook hebben op latere leeftijd 1/3 van de tweelingen vaak veranderd DNA. Dit kan komen door cumulatieve DNA modificatie.

Wanneer een splitsing optreedt na twee weken zwangerschap kan het een Siamese tweeling worden. Bijna 75% van de Siamese tweelingen is vrouw. Het type tweeling kan bepaald worden door het gebruik van highly polymorphic molecular DNA marker en single nucleotide polymorphisms (SNPs).

7. De verschillende patronen van overerving

Het onderzoeken van de familie

Om bepaalde afwijkingen te onderzoeken op erfelijkheid is het nodig om onderzoek te doen naar het voorkomen ervan in de familie. Dit is ook belangrijk omdat er informatie aan de familieleden kan worden gegeven over of de ziekte doorgegeven kan worden aan hun kinderen. Een familieanamnese kan een diagnose opleveren en als dit niet zo is, moeten ook andere afwijkingen overwogen worden.

Stamboom opstellen

Door middel van een stamboom kan genetische informatie over een familie vastgelegd worden. De eerste persoon waarbij een afwijking werd gevonden, heet de ‘index case’ of ‘proband’ en deze wordt aangegeven met een pijl. Informatie over de familie moet heel gedetailleerd uitgevraagd worden.

Mendeliaans

Mendeliaanse overerving is unifactorieel, dus door één gen. Een gen op een autosomaal chromosoom (autosomaal zijn alle chromosomen behalve de geslachtschromosomen) erft autosomaal over. Een gen op een X- of Y-chromosoom erft sekse-gebonden over.

Autosomaal dominant

Een autosomaal dominant gen zit op een autosoom. Eén ziek allel van dit gen is genoeg om ziekte te veroorzaken. Deze ziektes zijn makkelijk te traceren in een familie. Elke ouder met een dominant allel heeft 50% om dit gen door te geven aan zijn of haar kinderen. Deze krijgen vervolgens dezelfde ziekte.

Een pleiotropie is een enkel gen dat verschillende effecten in verschillende weefsels tegelijk kan geven. Voorbeelden hiervan zijn syndromen.

De expressie van een autosomaal dominante ziekte kan verschillen per persoon en heet variabele expressie. Ook kan het voorkomen dat de penetrantie niet volledig is (een generatie overslaan). Dit kan komen doordat andere genen modificeren of door modulerende omgevingsfactoren. Non-penetrantie is dat een individu met het zieke allel toch geen ziekte-expressie heeft.

Mutaties kunnen ook autosomaal dominant zijn, maar plotseling opduiken in de familie. Dit kan komen door nieuwe mutaties.

Co-dominantie is wanneer twee verschillende dominante allelen tegelijk tot uiting komen. Voorbeeld hiervan is bloedgroep AB, met de dominante allelen A en B.

Een autosomaal dominante ziekte kan ook homozygoot zijn, hoewel dit niet vaak voorkomt. Een dominante ziekte die homozygoot is, kan dezelfde ziekteintensiteit geven als een heterozygoot, maar het kan ook ernstiger zijn of eerder optreden.

Autosomaal recessief

Recessieve ziektes komen alleen tot expressie wanneer het zieke allel homozygoot voorkomt. Gezonde mensen die heterozygoot zijn, zijn dan dragers. Recessieve ziektes komen vaker voor bij mensen die binnen de familie trouwen (consanguiniteit).

Wanneer de ouders beide heterozygoot zijn voor de ziekte, is er een kans van 25% dat het kind homozygoot zieke allelen krijgt (dus ziek), 50% kans dat het kind heterozygoot (drager) wordt en 25% kans dat het kind homozygoot gezonde allelen krijgt.

Wanneer iemand die homozygoot zieke allelen heeft kinderen krijgt met een heterozygoot, hebben de kinderen 50% kans op de ziekte. Dit heet pseudodominantie, omdat het fenotypisch het beeld heeft van een dominante overerving.

Het kan ook voorkomen dat een ziekte wordt veroorzaakt door verschillende enkel-gen mutaties. Dus dat mutaties in verschillende genen zorgen voor dezelfde ziekte. Dit heet locus heterogeniteit. Wanneer de ouders beide dezelfde afwijking hebben, maar in verschillende genen en heterozygoot zijn, kunnen de kinderen dus toch gezond geboren worden, omdat ze van beide ouders het gezonde gen erven. Locus heterogeniteit heet ook wel ‘genocopies’. ‘Phenocopy’ is eenzelfde fenotype door omgevingsfactoren.

‘Compound heterozygotes’ zijn individuen die twee verschillende mutaties hebben, maar op dezelfde locus. Hierdoor ontstaat ‘mutational heterogeneity’.

Sekse-gebonden

Genen die op het X- of Y-chromosoom liggen kunnen bij mutaties seksegebonden overerving geven. X-gebonden of Y-gebonden (holandric) overerving kan zowel recessief als dominant zijn.

X-gebonden recessieve aandoeningen komen normaal gesproken alleen tot expressie bij mannen, omdat zij maar één X-chromosoom hebben (hemizygoot). Mannen met de aandoening kunnen het gen doorgeven aan hun dochters die dan dragers zijn. Een vrouw met de aandoening heeft 50% kans op een zoon met de aandoening en 50% kans op een drager als dochter. Sommige ziektes kunnen niet doorgegeven worden door een aangedane man, omdat hij zich niet kan reproduceren.

Het kan af en toe voorkomen dat vrouwen toch ziek worden door een X-gebonden recessieve aandoening. Dit kan komen doordat ze homozygoot zijn voor de aandoening. Ook kan het komen doordat het gezonde X-chromosoom van een heterozygoot wordt gemethyleerd en dus wordt “uitgezet”. Dit heet skewed X-inactivation. Verder kan het nog voorkomen dat de vrouw maar één (ziek) X-chromosoom heeft, zoals in het Syndroom van Turner.

Bij X-gebonden dominante aandoeningen hebben zowel zonen en dochters van de vrouw een kans van 50% op de aandoening. Een aangedane man geeft de ziekte altijd door aan zijn dochters.

Bij Y-gebonden aandoeningen zijn alleen mannen aangedaan. Een aangedane man geeft de ziekte door aan zijn zonen, maar niet aan zijn dochters. Deze zijn natuurlijk ook geen dragers.

Partiële seksegebonden aandoeningen zijn aandoeningen die liggen op het deel van het X-chromosoom dat niet wordt gemethyleerd. Dit deel is homoloog aan het Y-chromosoom.

Sekse invloed betekent dat een autosomale afwijking vaker voorkomt in één van beide seksen. Dit kan bijvoorbeeld komen door de hormonen die elke sekse aanmaakt.

Sekse specifiek betekent dat bepaalde eigenschappen van een ziekte alleen in een bepaalde sekse voorkomen.

De verschillende overervingsvormen hebben specifieke kenmerken. Zie Box 7.1 voor een compleet overzicht.

Multipele allelen

Sommige genen hebben meer dan twee allelen (multipele allelen). Dit kan komen doordat een normaal gen is gemuteerd en er meerdere allelen zijn ontstaan. Sommige allelen kunnen dominant zijn, terwijl andere recessief zijn ten opzichte van het normale allel. Allelen zitten op homologe chromosomen en daarom kan ieder persoon maar één allel doorgeven aan een kind.

Complex traits zijn aandoeningen die ontstaan door de interactie van meer dan één gen. De genen hebben daarbij verschillende effecten op elkaar (stimulerend, inhiberend, etc.).

Oligogenetische overerving is een klein aantal gen loci die in sommige ziektes samen voorkomen. Vormen hiervan zijn digenetische en triallelische overerving. In een digenetische overerving is een aandoening aanwezig, waarbij de effecten van twee heterozygote mutaties op twee verschillende gen loci worden opgeteld. Bij een triallelische overerving moet een individu homozygoot zijn voor mutaties op één locus en heterozygoot voor een mutatie op een andere locus. Een voorbeeld hiervan is het Bardet-Biedl syndroom, waarbij er sprake is van obesitas, polydactylie, nierafwijkingen, pigmentatie van het netvlies en leerproblemen.

Anticipatie

Anticipatie is een fenomeen waarbij er per generatie de ziekte eerder en/of erger optreedt. Dit ontstaat in autosomaal dominante aandoeningen. Dit kan komen omdat er een toenemende triplet repeat sequentie ontstaat per generatie, voornamelijk tijdens de maternale meiose, maar het kan ook bij de paternale meiose ontstaan.

Mosaïcisme

Mosaïcisme is een fenomeen waarbij bepaalde weefsels in het lichaam bestaan uit meer dan één celtype. Dit ontstaat door een fout in de mitose na de conceptie.

Somatische mosaïcisme is het ontstaan van een ziekte die relatief weinig ernstig is of juist dat een ziekte zich beperkt tot een bepaald gebied. Gonadale mosaïcisme is wanneer alleen de (voorlopercellen van) gameten van een individu zijn aangetast en de kinderen dus wel ziek zijn maar de ouders niet.

Disomie

Uniparentale disomie is wanneer een inidividu beide homologe chromosomen van één van de ouders erft. Er komen dan twee chromosomen van één ouder in het genotype van de zygote. Wanneer er een fout optreedt in de meiose II ontstaat er uniparentale isodisomie, waarbij er twee dezelfde homologen van één ouder aanwezig zijn. Wanneer er een fout optreedt in de meiose I ontstaat er uniparentale heterodisomie, waarbij er twee verschillende homologen van één ouder aanwezig zijn (zie figuur 7.21). Dit kan alleen ontstaan wanneer er eerst sprake was van een trisomie, maar er één chromosoom toch verloren is gegaan.

Imprinting

Imprinting is een epigenetisch proces. Verschillende afwijkingen kunnen ontstaan bij een kind, afhankelijk van of een gen afkomstig is van vader of moeder. Het ‘parent-of-origin effect’ is het genomic imprinting. Er is methylering van het DNA, waardoor de expressie van een gen wordt gemodificeerd. De weinige delen van het DNA waar dit gebeurt heten differentially methylated regions (DMRs). In de DMRs zitten ICRs (imprinting control regions) die de genexpressie van de DMRs bepalen.

Het Prader-Willi Syndroom is een voorbeeld van genetic imprinting. De kinderen zijn klein, obees, hebben hypogonadisme en problemen met leren. Er is sprake van een deletie van het proximale deel van de lange arm van chromosoom 15, afkomstig van de vader. PWS is wel een multigenetische stoornis.

Het Angelman Syndroom wordt gekarakteriseerd door epilepsie, zware leerproblemen, slecht lopen en een zonnig karakter. Ook hier is er sprake van een deletie in het chromosoom 15, maar deze keer afkomstig van de moeder. Het is het gevolg van de deletie van het gen UBE3A.

Het Beckwith-Wiedemann Syndroom wordt gekarakteriseerd door teveel groei. Er is sprake van macrosomie, macroglossie, buikwanddefecten, neonatale hypoglycaemie, hemihyperplasie, visceromegalie, nierafwijkingen, oorafwijkingen, palatoschisis en eventueel embryonale tumoren. Het is een heterogene aandoening, waarbij er sprake is van genomic imprinting, somatische mosaïcisme en verschillende aangedane genen. Dit komt door de duplicatie van een locus op paternaal chromosoom 15.

Het Russell-Silver Syndroom wordt gekenmerkt door pre- en postnatale groeibeperking. De hoofdomtrek is normaal, het gezicht is smal en driehoekig en er kan sprake zijn van asymmetrie van het lichaam. Dit komt door duplicatie van een locus op maternaal chromosoom 15, maternale uniparentale disomie, of abnormale imprinting.

Overerving via de mitochondriën

Het mitochondriale DNA komt geheel van de moeder, uit de eicel, en heet dan ook mitochondriale overerving. Mitochondriaal DNA heeft meer spontane mutaties dan DNA uit de nucleus.

Ziektes die hieruit ontstaan worden enkel door vrouwen doorgegeven, maar hebben effect op zowel mannen als vrouwen. Er is vaak sprake van rare combinaties van neurologische en myopathische afwijkingen, omdat vooral het centrale zenuwstelsel, skeletspierweefsel en hartspierweefsel gevoelig zijn voor deze mutaties.

In de meeste mensen is er sprake van homoplasie: de verschillende mitochondriën zijn identiek. Heteroplasie kan ook voorkomen wanneer er een mutatie is ontstaan in een deel van de mitochondriën. De ratio mutatie:gezond mitochondria verschilt per weefsel en cel.

8. Wiskunde van de genetica

Populatie genetica is de manier waarop genen in een populatie gedistribueerd voorkomen en de frequenties van genen in een populatie.

De allelfrequenties in een populatie

In een populatie waarin geen invloed is van buitenaf, blijven de allel frequenties (dominant/recessief) gelijk. Dit is het Hardy-Weinberg principe. Het Hardy-Weinberg principe geldt alleen voor een populatie waarbij geen invloed is van buitenaf, er sprake is van random paring, er geen nieuwe mutaties en geen evolutionaire selectie is.

De genen liggen autosomaal en hebben twee allelen A en a met de frequenties p en q. p en q samen zijn altijd 1, omdat er maar twee allelen zijn. De frequenties van elk genotype zijn te bepalen door middel van een kruistabel, de zogenaamde Punnett square.

De Punnett Square kan ook voor de tweede generatie gebruikt worden. Hierdoor wordt duidelijk kan de frequenties van de allelen ten opzichte van elkaar hetzelfde zijn in beide generaties. De frequenties zijn dan p² (AA), 2pq (Aa/aA) en q² (aa). Zo is een populatie in een Hardy-Weinberg evenwicht.

Echter, geen enkele populatie is de ideale populatie van Hardy-Weinberg. De factoren die het evenwicht verstoren zijn als volgt: meestal is er geen sprake van random paring, er zijn mutaties, evolutionaire selectie, de populatie kan te klein zijn en individuen uit de populatie migreren. Dit zijn verstorende factoren voor het Hardy-Weinberg evenwicht.

Random paring betekent dat de paringspartner gekozen wordt zonder te letten op het genotype. In de praktijk is er wel sprake van het kiezen van een partner, op basis van genotype. Associërende paring is wanneer mensen een partner kiezen die lijkt op zichzelf (lengte, intelligentie). Consanguiniteit is wanneer de partner familie is (ten minste één gezamenlijke voorouder, niet verder dan over-over-grootouder).

In de praktijk komen mutaties overal in het genoom voor, met verschillende snelheden. De mutaties zijn vaak wel van het type dat zorgt voor verminderde fitheid, dus de mutaties worden snel weer weggeselecteerd. Een mutatie kan echter ook zorgen voor verbeterde fitheid, waardoor er dus selectie is in het voordeel van de mutatie.

In een kleine populatie worden minder kinderen geboren, waardoor er een kans is dat er relatief meer kinderen worden geboren met een bepaald genotype. Dit principe heet random genetic drift. Het kan dan ook voorkomen dat één allel voorgoed verloren gaat en het andere allel gefixeerd wordt.

Migratie zorgt ook dat er nieuwe allelen in een populatie geïntroduceerd worden. Hierdoor verandert het genotype en de relatieve frequentie van de allelen. Dit heet gene flow.

Om te bepalen of een populatie in het Hardy-Weinberg evenwicht is, kunnen de relatieve allelfrequenties worden uitgerekend. Vervolgens worden deze vergeleken met allelfrequenties zoals die zouden zijn in het Hardy-Weinberg evenwicht. Als hetzelfde getal uit deze berekeningen komt, is de populatie in het Hardy-Weinberg evenwicht.

Het Hardy-Weinberg evenwicht kan erg handig zijn in het bepalen van de frequenties van dragers van een bepaalde recessieve aandoening. Wanneer de incidentie bekend is, kan door middel van algebraïsche berekeningen de frequentie van dragers berekend worden. Hetzelfde kan gedaan worden voor recessieve X-gebonden aandoeningen.

De snelheid van mutatie kan bepaald worden bij autosomaal dominante aandoeningen. Dit kan geschieden door het tellen van het aantal aangedane kinderen dat geboren wordt per (bijvoorbeeld) 100.000. Wanneer er 15 kinderen worden geboren met de aandoening, waarvan er 5 een ouder hebben met de aandoening, hebben 10 kinderen dus een nieuwe mutatie. Er zijn dan 200.000 genen geërfd door alle kinderen bij elkaar, waardoor er dus een mutatie snelheid is van 1 per 20.000 gameten per generatie.

De praktische waarde van de mutatiesnelheden zit in een aantal factoren. Bij een snelle mutatiesnelheid zal het gen waarschijnlijk groot zijn. Ook kan het gen veel repeats bevatten. Ook kan door verbetering van behandelingen de incidentie van het gen verhoogd worden, omdat zieke mensen dan (meer) kinderen kunnen krijgen.

Hoe kan het nu dat sommige genetische aandoeningen vaker voorkomen dan andere? Niet alleen de mutatiesnelheid is hierbij betrokken. Kleine populaties kunnen te maken hebben met het “founder effect”. Eén voorouder heeft veel nakomelingen gekregen en zo is het defecte gen vaak doorgegeven.

Een autosomaal recessieve aandoening die relatief vaak voorkomt in een grote populatie, komt waarschijnlijk zo vaak voor doordat de heterozygoten een verhoogde fitheid hebben. Een voorbeeld hiervan is sikkelcelziekte, waarbij heterozygoten beter resistent zijn tegen malaria. Aangezien de heterozygote variant dus een overlevingsvoordeel oplevert, komt deze vaak voor in gebieden waar malaria voorkomt.

Ook is er het principe van meiotic drive. Dit is wanneer een gemuteerd allel bij voorkeur wordt overgeërfd tijdens de meiose.

Polymorfisme is het voorkomen van meer dan twee allelen van een gen.

Segregatie

Segregatie analyse is het bestuderen van de manier waarop een genetische aandoening wordt doorgegeven in een familie. Hierbij wordt de overervingsmanier bepaald (autosomaal dominant, recessief, etc.).

Het onderzoeken van een autosomaal dominante aandoening is door middel van het vergelijken van het aantal aangedane kinderen ten opzichte van de aangedane ouders.

Het onderzoeken van autosomaal recessieve aandoeningen is ietwat lastiger, omdat heterozygote dragers niet altijd aangedane kinderen hoeven te krijgen, of andersom juist wel steeds aangedane kinderen krijgen. Een autosomaal recessieve aandoening kan bijna alleen maar met moleculaire of biochemische markers worden bevestigd.

Sommige genen erven samen over

Genen kunnen samen overerven, omdat ze vlakbij elkaar op hetzelfde gen liggen. Deze genen zijn “linked”. De linkage phase is de locatie waar twee gelinkte allelen liggen. Wanneer ze op hetzelfde chromosoom liggen, zijn ze ge‘coupled’ en wanneer ze op homologe chromosomen liggen, zijn ze ‘in repulsion’.

De recombinatie fractie is de afstand tussen twee loci. Dit geeft de waarschijnlijkheid aan dat er een cross-over kan plaatsvinden. De recombinatie fractie geeft de fysieke afstand in baseparen weer.

Centimorgans is een maat voor de linkage afstand tussen twee loci. 1 centimorgan geeft 1 cross-over in elke 100 meioses. 1 centimorgan is ongeveer 10⁶ base paren.

Sommige plaatsen in het genoom hebben meer kans op recombinatie. Zo komen recombinaties bijvoorbeeld vaker voor rondom de telomeren en minder vaak rondom de centromeren.

Een manier om de ziekteverwekkende allel locus te bepalen op een specifiek chromosoom is multi-point linkage. Er wordt een aantal polymorfe markers gebruikt die rond de ziekte veroorzakende regio gaan zitten. Hierdoor kan de positie van het ziekmakende allel ongeveer bepaald worden. Door middel van een computerprogramma wordt de waarschijnlijkheid bepaald dat het allel op die locatie zit. Na multi-point linkage kan door middel van hele specifieke methoden het allel precies aangewezen worden.

Autozygosity mapping kan worden toegepast in families waarbij mensen zeer veel binnen de familie getrouwd zijn. Wanneer er twee of meer kinderen geboren worden met een zeer zeldzame recessieve aandoening, zijn deze hoogstwaarschijnlijk homozygoot voor de markers in de regio van het zieke allel. Door middel van high polymorphic markers kan de exacte locatie van het zieke allel gevonden worden.

Linkage disequilibrium, of allelic association, is de associatie van twee allelen op gelinkte loci die frequenter zijn dan op basis van toeval zou voorkomen. Hiermee worden voornamelijk ziektes in een populatie onderzocht. Het onderzoek is op basis van een founder allel. De mutatie zit dan in een founder haplotype, wat betekent dat de nakomelingen niet alleen hetzelfde gen hebben geërfd, maar ook de markers die rond het gen zitten (haplotype).

Interventies

Doordat er steeds betere behandelingen zijn, hebben toekomstige generaties steeds meer last van genetische aandoeningen. De algehele ziektedruk op de mens als populatie wordt hierdoor groter. Dit heet dysgenic. Eugenics is de verbetering van een populatie door selectieve paring. Dit komt helaas tegenwoordig ook nog voor bij mensen (Nazi’s).

Wanneer mensen met een autosomaal dominante aandoening niet meer zouden voortplanten, zou de ziekte zeer snel verdwijnen. Nieuwe gevallen zouden alleen op basis van nieuwe mutaties zijn.

Wanneer mensen met een autosomaal recessieve aandoening niet meer zouden voortplanten, zou dit maar weinig effect hebben. De heterozygoten (dragers) die nog wel zouden voortplanten, zorgen ervoor dat er nog steeds nakomelingen geboren worden met dezelfde recessieve aandoening.

Bij X-gebonden recessieve aandoeningen die geen kans geven op voortplanting in mannen, heeft het alleen effect als de vrouwelijke dragers van de aandoening niet meer voortplanten. De vermindering van de incidentie zou dan 2/3^e zijn.

9. Overerving die polygeen of multifactorieel is

Vele aandoeningen erven niet over volgens de wetten van Mendel. Deze aandoeningen hebben waarschijnlijk verschillende factoren die bijdragen aan de tot standkoming van de ziekte. Ze heten daarom ook wel multifactorieel. Er wordt er vanuit gegaan dat omgevingsfactoren, tezamen met vele genen een kwetsbaarheid veroorzaken die normaal verdeeld is in de omgeving. Er is dus ook sprake van een polygene oorzaak (meerdere genen spelen een rol).

Mensen verschillen gemiddeld 0,1% van andere mensen op de wereld. Deze 0,1% maakt dat de ene persoon kwetsbaarder voor ziekte is dan de andere. Door het gebruik van SNPs (single-nucleotide polymorphisms) om de verschillende genen die bijdragen aan ziekte te onderzoeken, zijn nu vele loci aangewezen.

Polygene overerving

Polygene overerving is het erven van vele verschillende genen op verschillende loci die allemaal een klein beetje bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. Er is dus sprake van accumulatie. Verschillende kenmerken van mensen vertonen een distributie in de algemene populatie die lijkt op een normale verdeling. Door middel van een berekening kan aangetoond worden dat de normaal verdeling veroorzaakt wordt door polygeniciteit. Correlatie ondersteunt de theorie ook.

In de praktijk blijkt echter dat omgevingsfactoren ook invloed hebben op verschillende kenmerken. Ook kan het zijn dat bepaalde genen een dominant effect hebben. Dit is te zien aan het feit dat nakomelingen van ouders die in de extremen zitten, een regressie naar het gemiddelde laten zien.

Het liability en threshold model

Liability is een enkele entiteit (gen of omgevingsfactor) die bijdraagt aan een multifactoriële aandoening. Hoe meer liabilities, hoe meer kans er is op de aandoening. Het aantal liabilities moet echter wel boven een grenswaarde (threshold) uitkomen waardoor de aandoening zich uit. De liability kan niet individueel vastgesteld worden, maar wel door middel van de incidentie in een groep en statistiek.

Het Liability/threshold model geeft een simpele uitleg voor wat er gezien wordt bij familiaire overervingen. Dit is dat de meest aangedane patiënt de meeste aangedane familieleden heeft, omdat deze de meeste liabilities hebben. De familieleden die het dichtste bij de aangedane patiënt staan, hebben het grootste risico maar verdere familieleden hebben snel lagere risico’s. Wanneer iemand meerdere familieleden heeft met de aandoening, heeft hij/zij zelf ook een groter risico.

En als laatste, wanneer de aandoening voornamelijk bij mannen voorkomt, heeft een vrouw met de aandoening een grotere kans op kinderen met de aandoening (en andersom), omdat de vrouw zo veel liabilities heeft dat de kinderen ook een groter risico hebben.

Heritability (erfelijkheid)

Heritability is het deel van de etiologie die aan genetische factoren toegeschreven kan worden (dus erfelijkheid). Het is het aandeel van de totale variatie in fenotype bij een aandoening die veroorzaakt wordt door accumulatie van genetische variatie.

Wanneer de heritability een grotere waarde heeft, is de rol van genetische factoren dus ook groter (ten opzichte van omgevingsfactoren). De waarde van de heritability wordt bepaald door onderzoek naar familieleden ten opzichte van de normale verdeling. Hoe groot de kans is om de aandoening te krijgen binnen de familie, wordt bepaald door te kijken naar de ratio tussen het risico van broers en zussen en de incidentie in de algemene populatie.

Onderzoeken die genen ontdekken

Er zijn verschillende typen onderzoeken om de liability genen op te kunnen sporen.

‘Linkage analysis’ is goed bruikbaar bij enkele gen aandoeningen, maar lastig bij multifactoriële aandoeningen. Dit komt doordat het wiskundig lastig rekenen is met polygenen. Er kan een analyse uitgevoerd worden van aangedane broers en zussen. Wanneer een bepaald allel wordt gevonden dat vaker voorkomt in zieke kinderen dan per toeval zou kunnen, dan zou dit allel betrokken kunnen zijn bij de ziekte ontwikkeling. Ook kan er fine mapping toegepast worden. Wanneer grofweg de locus op het chromosoom bekend is, kunnen door middel van linkage disequilibrium haplotypes (door middel van SNPs) aangewezen worden. De haplotypes die verdacht zijn, worden gesequenced.

Associatie studies zijn onderzoeken waarbij een allel van aangedane mensen wordt vergeleken met gezonde mensen (case-control study). De sterkte van de associatie wordt bepaald door middel van de odds ratio. De odds ratio geeft aan hoeveel vaker de ziekte voorkomt in mensen met het specifiek onderzochte allel. Wanneer dit significant is, kan het allel ofwel veroorzakend zijn ofwel nabij het ziekteveroorzakende gen liggen.

Er zijn verschillende soorten associatiestudies uitgevoerd of bedacht. Het HapMap project is een catalogus van SNPs die aangeeft welke SNPs op welke aandoeningen kunnen duiden. Om deze catalogus te maken zijn de SNPs van vele verschillende mensen uit verschillende populaties opgespoord. Genoomwijde Associatie studies (GWA) gebruiken het complete genoom in een case control studie in plaats van één allel. Hierdoor zijn vele SNPs gevonden die associaties hebben met bepaalde aandoeningen. Een GWA heeft geen hypothese en uitkomsten geven vaak aanleiding tot nieuwe onderzoeken.

Maar omdat GWA studies zo groot zijn, moest er een nieuwe p-waarde komen om significantie aan te kunnen geven. Deze p-waarde is 5x10^-8. Voor zulke lage p-waarden zijn grote onderzoeksgroepen nodig.

De associatiestudies, voornamelijk GWA, zijn erg succesvol maar kunnen nog steeds van maar een klein aantal aandoeningen de heritability (deels) verklaren.

Het duizend genomen project is een project dat van 1000 mensen over de hele wereld het complete genoom in kaart wil brengen. Dit willen ze doen om de variatie tussen mensen goed in kaart (in een catalogus) te kunnen brengen. Allelen die in maar 1% van de bevolking voorkomen kunnen zo aangetoond worden. SNPs en het kopie nummer van polymorfismes (duplicaties en deleties) kunnen ook onderzocht worden.

16. Congenitale afwijkingen en syndromen

De morfogenese is een zeer ingewikkeld proces, waar makkelijk het één en ander fout kan gaan. Daardoor ontstaan verschillende congenitale afwijkingen en dysmorfologe syndromen.

Incidentie

50% van de concepties gaat verloren, vlak na de bevruchting. 15% van de bekende zwangerschappen wordt een miskraam voor 12 weken. Deze miskramen ontstaan voornamelijk door grote structurele abnormaliteiten of chromosoomabnormaliteiten.

De perinatale sterfte wordt gevormd door kinderen die na 28 weken doodgeboren worden of overlijden in de eerste week na de geboorte. Ook dit komt vaak door structurele abnormaliteiten die vaak een genetische oorzaak hebben. 25% van de kinderen die overlijden in de kindertijd, overlijden door een congenitale abnormaliteit. Bij pasgeboren kinderen kan er sprake zijn van kleine en grote abnormaliteiten. Grote abnormaliteiten hebben altijd een effect op de functie en/of sociale acceptatie van het kind. Kleine abnormaliteiten hebben geen medische of cosmetische behandeling nodig. 2-3% van alle pasgeborenen heeft bij de geboorte een grote abnormaliteit. 10% van alle pasgeborenen heeft bij de geboorte een kleine abnormaliteit.

Definities van aangeboren afwijkingen

Er zijn talloze soorten abnormaliteiten. Deze zijn onder te verdelen in enkele abnormaliteiten en multipele abnormaliteiten.

Soorten van enkele abnormaliteiten

Malformaties zijn primaire structurele defecten van een (deel van een) orgaan. Deze ontstaan door defecten tijdens de ontwikkeling. Vaak ontstaan deze malformaties door multifactoriële overerving. Wanneer er echter meerdere malformaties tegelijk zijn, duidt dit op chromosomale abnormaliteiten of enkele gen mutaties. Disrupties zijn abnormaliteiten van een orgaan door een externe factor. Dit is een secundaire malformatie.

Deformaties zijn defecten die ontstaan zijn door een abnormale mechanische kracht van buitenaf. Deze zijn goed te behandelen, omdat het orgaan wel normaal is in zijn structuur.

Dysplasie is een abnormale organisatie van cellen in een weefsel. Voorbeelden zijn ectodermale dysplasie die haren en tanden en dergelijke aantasten. Deze ontstaan door enkele gen defecten.

Soorten van multiple abnormaliteiten

“Sequence” is een principe waarbij één enkele factor resulteert de malformatie van één orgaan. Deze factor zorgt voor een cascade aan oorzaken die uiteindelijk de malformatie veroorzaakt. Een voorbeeld hiervan is de Potter-cascade.

Een syndroom is een patroon van abnormaliteiten met één onderliggende oorzaak. Deze oorzaak kan een chromosomaal- of enkel gen defect zijn. De studie van de vele syndromen heet dysmorfologie.

Associatie is wanneer een aantal malformaties vaker samen voorkomen dan verwacht zou worden op basis van toeval. De onderliggende oorzaak kan echter niet gevonden worden. Er wordt gedacht dat deze over het algemeen niet genetisch zijn.

Genetische oorzaken

Er zijn veel genetische oorzaken aan te wijzen voor congenitale afwijkingen. Dit kunnen als volgt zijn: chromosomale aandoeningen, enkele gen defecten, multifactoriële defecten en genetische heterogeniteit.

Chromosomale aandoeningen zijn vaak autosomale disbalans, dus duplicaties, inserties of deleties, ongebalanceerde translocaties, trisomie of monosomie. Dit kan leiden tot miskramen door structurele abnormaliteiten en syndromen.

Enkele gen defecten zijn zeer divers. Ze kunnen één enkel orgaan aantasten of meerdere syndromen veroorzaken. Verschillende mutaties kunnen dezelfde abnormaliteiten veroorzaken. Wanneer bekend is wat voor soort mutatie de aandoening heeft veroorzaakt, kan dit de consequenties voor de familie opleveren.

Het Noonan syndroom wordt veroorzaakt door verschillende mutaties. Aangedane mensen zijn klein, hebben ‘webbing’ van de nek, een vergrote ellebooghoek, congenitale hartafwijkingen, stenose van de truncus pulmonalis, atriumseptum defect, ventrikelseptum defect en hypertrofische cardiomyopathie. In het gezicht zijn hypertelorisme, down-slanting van de ogen en laagstaande oren te zien.

Het Sotos syndroom ontstaat door gebalanceerde chromosoom translocaties of door een deletie. Deze zijn vaak de novo. Kinderen met het Sotos syndroom worden groot geboren en hebben macrocephalie. Ze zijn altijd groter dan andere kinderen maar in de volwassenheid zijn ze niet veel groter dan andere volwassenen. Ze hebben een grotere botleeftijd en grote handen en voeten. De ventrikels kunnen iets groter zijn. Er is motorische achterstand en ataxie. In het gezicht is er sprake van een hoog, prominent voorhoofd, hypertelorisme met down-slanting, een karakteristieke neus en een lange, puntige kin.

De meeste congenitale afwijkingen erven multifactorieel over. Door middel van grote epidemiologische onderzoeken zijn risicocijfers ontwikkeld, die kunnen helpen om ouders te informeren over de kans op een tweede aangedane kind.

Sommige aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door verschillende onderliggende oorzaken. Dit wordt genetische heterogeniteit genoemd. Holoprosencephalie en neurale buisdefect zijn hier twee voorbeelden van. Holoprosencephalie is een afwijking waarbij de processen die de hersenen vormen, niet goed uitgevoerd worden. Oorzaken zijn chromosomaal, syndromaal of geïsoleerd. Neurale buisdefecten kunnen worden veroorzaakt door chromosomale afwijkingen, syndromen en tekort aan foliumzuur of het innemen van bepaalde medicijnen (anti-epileptica).

Teratogenen

Een teratogeen is een “agent” die kan interfereren met de normale ontwikkeling van een foetus of embryo. Hierdoor veroorzaakt het een congenitale afwijking. Voor een zwangere vrouw een nieuw medicijn mag nemen wordt het uitvoerig bestudeerd. Vaak hangt de toxiciteit af van de dosis en het moment in de zwangerschap waarop het medicijn wordt toegediend.

Verschillende medicijnen en chemicaliën zijn teratogeen. Sommige medicijnen zijn nog controversieel. Ook bepaalde chemicaliën (kwik) zijn schadelijk voor kinderen. Thalidomide is een voorbeeld van een medicijn dat aan zwangere vrouwen werd voorgeschreven, maar eigenlijk zeer teratogeen was. Deze kinderen werden kregen phocomelia, dat wil zeggen dat de lange botten in de extremiteiten afwezig waren. Er waren nog een aantal andere afwijkingen. Ook alcohol is teratogeen voor kinderen, zoals te zien is in het foetale alcohol syndroom. Kinderen van moeders die veel alcohol dronken tijdens de zwangerschap, hebben microcephalie, een karakteristiek gezicht, hyperactiviteit, ontwikkelingsachterstanden en ze zijn onhandig.

Maternale infecties met rubella, cytomegalovirus en toxoplasmosis veroorzaken ook congenitale afwijkingen. Deze afwijkingen zijn voornamelijk in de hersenen, ogen en oren gelokaliseerd.

Fysieke agentia die bewezen teratogeen zijn, zijn langdurige hyperthermie en ioniserende straling. Ioniserende stralingen kunnen microcephalie en defecten in het oog veroorzaken. Hyperthermie kan microcephalie en microphthalmia veroorzaken. Ook kan het de migratie van neuronale cellen in de weg zitten.

Een moeder die een ziekte heeft, kan ook een kind met congenitale afwijkingen krijgen. De belangrijkste ziektes hierbij zijn diabetes mellitus, phenylketonurie en epilepsie. Diabetes mellitus veroorzaakt hartafwijkingen, neurale buis defecten en holoprosencephalie. Het is vooral gevaarlijk wanneer de glucosewaarden niet onder controle zijn. Een vrouw met phenylketonurie heeft kans op veel phenylalanine. Dit kan bij het kindje mentale retardatie, microcephalie en hartafwijkingen veroorzaken. Bij epilepsie is het voornamelijk de antiepileptica een teratogeen effect hebben. Een scala van congenitale afwijkingen kan hierbij ontstaan, zoals fetal anticonvulsant syndromes (FACS), maar ook leerachterstanden en gedragsproblematiek.

Er zijn nu nog steeds aandoeningen waarvan de oorzaak nog onbekend is. Voorbeelden zijn diafragma herniatie en tracheoesophagale fistula’s. Symmetrische aandoeningen (dus aan beide kanten of alle betrokken delen van het lichaam) zijn vaak genetisch. Asymmetrische aandoeningen zijn voornamelijk niet genetisch.

17. Consulten die gaan over genetica

Mensen die te maken hebben gehad met een serieuze aandoening zullen zich zorgen maken over hun toekomstige kinderen of kleinkinderen. Een consult met deze mensen moet dus erg begripvol en invoelend zijn. Vertrouwen in de arts is erg belangrijk en het gevoel serieus genomen te worden ook. Tegenwoordig worden er dus speciale genetica consulten gehouden door klinisch genetici.

Wat is klinische counseling?

Klinische counseling is een proces van communicatie en educatie over ontwikkeling of erfelijkheid van een aandoening. Iemand die een consult aanvraagt, heet de consultant. De consulent moet ervoor zorgen dat de consultant begrijpt wat de diagnose is, wat de prognose en behandeling inhouden, hoe het patroon van overerving is, de risico’s daarvan en de opties om met de risico’s om te gaan. Bij klinische counseling moet er goede communicatie en goede ondersteuning zijn.

Diagnosticeren

De diagnose is cruciaal in een consult, omdat, wanneer deze incorrect is, er tragische consequenties aan verbonden zijn. Er zijn drie fundamentele stappen nodig om tot de diagnose te komen: anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. Een complete familieanamnese is zeer belangrijk. Lichamelijk onderzoek kan worden gedaan om te kijken naar afwijkingen die passen bij bepaalde aandoeningen. Aanvullend onderzoek kan worden gedaan op zoek naar DNA of chromosomale afwijkingen en er kan worden doorverwezen naar andere specialisten.

Een diagnose betekent echter niet altijd dat de onderliggende mechanismen meteen kunnen worden vastgesteld. Dit is voornamelijk zo bij etiologisch heterogene aandoeningen die door omgevingsfactoren of door genetische factoren veroorzaakt kunnen worden. Genetische heterogeniteit is wanneer één aandoening door verschillende genen veroorzaakt kan worden.

Risicoschatting

Wanneer de diagnose duidelijk is, kan aan de consultant de risico’s voor zijn toekomstige kind uitgelegd worden. In mendeliaanse overerving is de risicoberekening redelijk eenvoudig, maar bij andere aandoening kan de berekening veel moeilijker zijn. Nog een ander probleem is dat risicoberekeningen erg abstract zijn. Om de risico’s duidelijk uit te kunnen leggen, moet het risico gekwantificeerd, gekwalificeerd en in de context geplaatst worden.

Door een risico te kwantificeren wordt het voor een consultant duidelijk wat voor risico hij/zij heeft. Het is belangrijk om uit te leggen dat de risico’s bij elke zwangerschap gelden, dus bij een risico van 1 op 4 is het zo dat wanneer een ziek kind wordt geboren, dit niet betekent dat de volgende drie kinderen gezond zullen zijn. Ook is het belangrijk dat de consulent de succeskans duidelijk maakt en niet alleen de risico’s benadrukt.

De kwalificatie van het risico geeft voor de consultant de mate aan waarin de aandoening een last zal zijn. Ook of de aandoening goed behandeld kan worden draagt bij aan de kwalificatie. Verder zijn pijn en prenatale diagnose relevant.

De context van het risico is ook erg belangrijk. Het maakt het voor de consultanten makkelijker om te bepalen hoe het risico benaderd moet worden.

Praten over de verschillende opties

De consulent moet de consultant alle mogelijke informatie over de diagnose bieden, inclusief de keuzes die de consultant heeft. De consulent moet hierbij echter wel erg voorzichtig te werk gaan. De consultant heeft namelijk allerlei persoonlijke opvattingen, bijvoorbeeld over abortus.

Communicatie

Een consulent moet zeer goed kunnen communiceren. Hij moet bereid zijn om te luisteren, (onderliggende) emoties te op te pikken, en informatie zeer helder en gepast te brengen.

Omdat genetische counselingsgesprekken vaak emotioneel zwaar beladen zijn, moet de consulent hier rekening mee houden. De omgeving moet goed zijn en er moet genoeg ruimte zijn om te kunnen praten. Het gesprek moet totaal begrijpelijk zijn voor de consultant en alle vragen moeten eerlijk beantwoord worden. Na het consult wordt vaak nog een brief naar de consultant gestuurd met een samenvatting van alle hoofdpunten erin, zodat de consultant alles goed kan onthouden. Vaak wordt er later ook nog eens contact opgenomen met de consultant.

Tegenwoordig worden consultanten ook gewezen op patiëntenverenigingen. Hier kunnen ze hun zorgen kwijt bij mensen die hetzelfde hebben meegemaakt en kunnen ze steun krijgen.

Non-directieve gespreksstijl

Genetische counseling moet zeer non-directief gehouden worden. De consultant moet alle mogelijke informatie tot zijn beschikking hebben, maar moet zelf een mening vormen en een keuze maken. Alleen op die manier kan de consultant een keuze maken waar hij zelf mee kan leven en die hij zelf het liefste wil. Vragen aan de consulent over wat hij zelf in die positie zou doen, mag de consulent rechtstreeks beantwoorden, maar op zo een manier dat de consultant zelf weer aan het denken wordt gezet. Meningen zijn uit den boze.

Een succesvol consult

De definitie van een succesvol consult is er niet in genetische counseling. Het belangrijkste is dat de consultant tevreden is. Er kan onmogelijk een kwantificatie aan gegeven worden. Om toch op een of andere manier de outcome te meten, zijn bedacht: herinnering van de informatie, impact op de reproductieve activiteiten en tevredenheid.

Specifieke problemen van genetische counseling

Er zijn een aantal onderwerpen die de genetische counseling lastiger maken. Dit zijn consanguiniteit, incest, vaderschap en adoptie.

Consanguiniteit is wanneer er binnen een familie wordt getrouwd en kinderen worden gemaakt. Incest is tussen eerstegraads familieleden (ouder-kind of broer-zus). Consanguiniteit is tussen iets verdere familieleden, ze moeten één gedeelde voorouder hebben en niet verder dan over-overgrootouder. Bij consanguiniteit is er een verhoogde kans op kinderen met recessieve aandoeningen waardoor er congenitale afwijkingen ontstaan. Wanneer consanguine ouders naar een consult komen, doen ze dit voornamelijk uit bezorgdheid dat het kind een aandoening zal krijgen. Het risico hiervoor is 1 op de 20 kinderen. Ook is er een iets verhoogde kans op een kind met een multifactoriële aandoening.

Er kan sprake zijn van een keuze tot adoptie wanneer ouders een grote kans hebben op een kind met een ernstige aangeboren afwijking. Andersom kan het ook voorkomen dat ouders naar een consulent gaan met de vraag of hun geadopteerde kind een aandoening kan ontwikkelen. Bij deze laatste kwestie wordt er alleen maar getest als er een indicatie bestaat dat het van groot voordeel is voor het kind. Dit is voor een ziekte die zich in de kindertijd ontwikkelt, die alle normale kinderen van die leeftijd zouden kunnen ondergaan, en waarvoor er preventie kan worden toegepast.

Wanneer het niet duidelijk is of de vader ook echt de biologische vader is, kan een klinisch geneticus hier licht op laten schijnen. Door middel van minisatelliet repeat sequence probes en SNPs kan het genoom deels in kaart gebracht worden. Dit kan worden vergeleken tussen vader en kind en er kan bepaald worden, met hele hoge wiskundige waarschijnlijkheid, of de vader ook de biologische vader is.

18. Chromosoomafwijkingen/ziekten

Door de ontwikkeling in de technische analyse heeft men bepaalde chromosoomafwijkingen gevonden bij een ziekte of syndroom. Chromosoomafwijkingen veroorzaken vaak problemen voor, tijdens en na de geboorte.

Incidentie van chromosoomafwijkingen

Bij 10% van alle spermatozoa en 25% van alle oöcyten komen chromosoomafwijkingen voor. Er zijn verschillende syndromen te beschrijven:

1.     Down Syndroom: dit is een syndroom dat op 3 manieren kan ontstaan. De eerste bestaat uit de vorming van trisomie 21 door non-disjunctie in de maternale meiose I. Een tweede manier is translocatie en de derde via mosaicisme. Via prenatale diagnostiek kan met behulp van een vruchtwaterpunctie of gecultureerde amniotische cellen onderzocht worden of er een afwijking aanwezig is. Kenmerken van mensen met het Down Syndroom zijn als volgt:

a.     Kleine, lage oren, overfelding helix en afwezige oorlob, sandle gap

b.     Upslant ogen, epicanthus, lage neusbrug en protusie tong, doorlopende handlijn

c.      Dun stijl haar, brachycephaal, brushfield spots en niet langer dan 150cm

d.     3 meest voorkomende laesies: atrioventriculaire kanaaldefecten, ventriculaire septumdefecten en persisterende ductus arteriosus

e.     IQ kinderen: 25-75 en IQ volwassenen: 40-45

f.       Goede sociale skills en vrolijk

2.     Patau Syndroom: dit is een syndroom dat trisomie 13 vormt door non-disjunctie in de maternale meiose I

3.     Edwards Syndroom: dit is een syndroom dat trisomie 18 vormt door non-disjunctie in de maternale meiose I. Kenmerken van dit syndroom zijn samengeknepen vuisten en overlappende vingers. Hiernaast komen vaak korte ooglidspleten, misvormde oren en een prominente occiput voor die hiernaast te zien is. Vaak zijn deze kindertjes heel klein en hebben ze zogeheten ‘rocker bottom’ voeten. Hierbij is talus verticaal aangelegd.

4.     Triploïdie (69, XXX; 69, XXY; 69, XYY): deze aandoening komt zelden voor bij levende kinderen en wordt vaak gezien in de prenatale diagnostiek. Hierbij zijn er niet 46 chromosomen in een cel, maar 69. Kenmerken van deze aandoening zijn een ernstige intra-uteriene groei-achterstand met preservatie van de hoofdgroei, maar met een kleine romp. Een voorbeeld van triploïdie is ‘hypomelanosis of ito’. Bij deze ziekte vertonen de kinderen een patroon van normaal gepigmenteerde en non-gepigmenteerde streken op de huid. De meeste kinderen hebben leerproblemen en overerving wordt vaak gezien via mosaicisme.

Aandoeningen van de geslachtschromosomen

Naast de autosomaal trisomale syndromen zijn er ook aandoeningen van de geslachtschromosomen. Aandoeningen die hierbij horen zijn:

·        Klinefelter Syndroom (47, XXY): bij dit syndroom is er een X-gerelateerde overerving waardoor alleen mannen dit syndroom kunnen krijgen. Er is een even grote kans dat de X overgeërfd kan worden van de moeder als van de vader. Mannen met dit syndroom bezitten de volgende kenmerken:

1.     Milde leerproblemen, klunzigheid en verlaagde verbale vaardigheden

2.     Volwassenen zijn langer dan normaal door hun lange ledematen.

3.     30% van de mannen heeft gynaecomastie met vrouwelijke vetverdeling en lichaamsbeharing. Hiernaast zijn ze 100% onvruchtbaar (met behulp van testosteron kunnen er wel mannelijke karakteristieken worden ontwikkeld). Men heeft ook een kleine penis en testikels.

4.     Verhoogde kans op zweren op het been, osteoporose en carcinomen in de borst.

·        Turner syndroom (45,X): Dit syndroom komt bij vrouwen voor die maar één X-chromosoom hebben. Het Barr-lichaampje is hierbij afwezig. Het kan al gedetecteerd worden in het tweede trimester met behulp van ultrasonografie. Hiermee kan er oedeem of zwelling in de nek worden ontdekt (’webbing of the neck’). De oorzaak is in 80% van de gevallen gelegen in een verlies van X bij paternale meiose. Kenmerken van dit syndroom zijn:

1.     Lage posterieure haarlijn, korte metacarpale botten, breed gespreide tepels

2.     Korte lengte, falen van de ovaria. Zonder groeihormoon worden deze patiënten niet langer dan 145 cm.

·        Fragiele X-syndroom: dit is een chromosomale aandoening die X-gebonden overerft. Hierbij zijn dus voornamelijk mannen aangedaan. Belangrijke kenmerken zijn (zie afbeelding hiernaast):

1.     Hoog voorhoofd, lange oren, lang gezicht en aanwezige kaak

2.     Bindweefsel zwakheid

3.     Matig tot ernstige leerproblemen met autistische karakteristieken en hyperactief gedrag

4.     50% van de vrouwen met een volle mutatie vertonen milde leerproblemen.

De fragiele X Locus wordt FRAXA genoemd en de mutatie (vermeerdering) bevindt zich op de ‘5 ongetransleerde regio van het fragiele X leerprobleem gen, FMR-1 gen. Het bevat een lange reeks van herhalingen van het codon CGG. Tussen de 59 en 200 kopieën wordt als instabiel gezien en is daarmee een premutatie. Tussen de 51 en 58 worden de allelen intermediair genoemd en onder de 50 kopieën is het een normaal aantal. Boven de 200 is er sprake van een dusdanige mutatie dat er gesproken kan worden van het fragiele X-syndroom. Wanneer er sprake is van een premutatie is er een kans op ontwikkeling van FXTAS, of ook wel fragiel X tremor/ataxia syndroom. Een volle mutatie onderdrukt de transcriptie van het FMR-1 gen door hypermethylatie, wat de reden kan zijn voor de klinische verschijnselen. Het FMR-1 gen bevat 17 exonen die een rol spelen bij de ontwikkeling en functies van cerebrale neuronen.

Chromosoom deletie en microdeletie syndromen

Verschillende syndromen worden veroorzaakt door (sub)microdeleties. Sommige deleties leiden tot continue gen-syndromen, waarbij een paar genen maar verloren gaan. Bekende deletiesyndromen zullen hieronder besproken worden:

1.     Wilms’ tumor: dit is een weinig voorkomende embryonale tumor in de nier, die gepaard kan gaan met groeiretardatie en ontwikkelingsretardatie. Er is vaak een deletie van 11p13 waarbij er verlies is van het WT1-gen. Hierdoor kan de tumor ontstaan. Het kan alleen geanalyseerd worden met FISH (fluorescent in situ hybridisatie) en niet met microarray CGH.

2.     Het syndroom van Angelman en het syndroom van Prader-Willi: beide syndromen vertonen verschillende kenmerken. Kenmerken van kinderen met Angelman zijn een ongepaste lach, ataxie en ernstige leerproblemen. Kinderen met Prader-Willi zijn hypotoon en ontwikkelen later vaak obesitas. Hiernaast hebben ze vaak milde leerproblemen. Bij de meeste kinderen is er sprake van een deletie op 15q11-13. Het kan ook ontstaan door imprinting en uniparentale disomie. Paternale overerving is aanwezig bij Angelman en maternale overerving bij Prader-Willi. Wanneer er echter een deletie op de maternale 15 chromosoom ontstaat, krijgt het kind het syndroom van Angelman.

3.     DiGeorge Syndroom: hierbij is er sprake van een 3 MB microdeletie van chromosoom 22 (22q11.2). Deze deletie komt het vaakst voor. Het wordt in sommige families overgeërfd via autosomaal dominante overerving. De 3 MB deletie kan optreden omdat het tussen 2 identieke DNA sequenties ligt, ook wel LCR’s, lowcopy repeats, genoemd. Bij recombinatie tussen deze gebieden kan er een deletie plaatsvinden. Dit komt na het in de war raken bij de meiose, waarbij de downstream DNA sequentie in één lijn gaat liggen met de upstream variant. Het kan worden bepaald met micro-array CGH. Kenmerken zijn van het DiGeorge syndroom zijn als volgt:

a.     Korte lengte, groeihormoondeficiëntie

b.     Hartmalformatie (voornamelijk in het uitstroomgebied), palatoschisis en typische gezichtskenmerken

c.      Milde leerproblemen.

4.     Williams Syndroom: hierbij is er sprake van een microdeletie op 7q11 en het kan bepaald worden met behulp van FISH. Kenmerken van dit syndroom zijn:

d.     Periorbitale vulling, blauwe ogen, stervormige iris

e.     Lang filtrum, hangwangen, dikke lippen, lage neusbrug

f.       Afhangende schouders, vrolijk, ondernemend en sensitief

g.     Hypocalciëmie, stenose van de truncus pulmonalis en supravalvulaire aortastenose komen vaak voor. Dit laatste wordt veroorzaakt door verlies van een van de genen voor elastine in 7q11.

5.     Smith Magenis Syndroom: bij dit syndroom is er sprake van een 17p11.2 microdeletie. Hierbij is er ook sprake van recombinatie van LCR’s. Kenmerken van dit syndroom zijn:

a.     Enige leerproblemen, verstoord slaappatroon (vermindert door melatonine)

b.     Zelf-knuffelend gedrag en beschadiging, kort filtrum.

c.      Scoliose, gehoorproblemen en hartziekten kunnen voorkomen.

Er zijn nog een paar deletiesyndromen als 1p36 en 9q34 syndroom die relatief nieuw zijn en niet verder besproken zullen worden.

Aandoeningen van de seksuele differentiatie

Tussen de 6e en 14e week van de embryonale ontwikkeling vinden er complexe processen plaats waardoor het niet verassend is dat er problemen kunnen optreden.

Waar hemafroditisme

Bij deze ‘ziekte’ bevat iemand zowel testiculair als ovarieel weefsel. Er kan hierdoor een mix ontstaan van ovarieel en testiculair weefsel in de gonaden. Dit wordt ook wel ovotestis genoemd. De meeste patiënten hebben een 46, XX karyotype. Het X-chromosoom( paternale) bevat DNA sequenties van de Y door onwettige kruising tussen de X en Y tijdens meiose I.

Mannelijk pseudohemafroditisme

Bij deze ziekte is er alleen weefsel aanwezig van één sekse. Een man kan hierbij 46, XY karyotype bezitten met tweeledige of vrouwelijke genitaliën. De grootste oorzaak is insensitiviteit voor androgenen. Het karyotype toont een man, maar fenotypisch is het een vrouw. Dit verschijnsel wordt het testiculaire-feminisatie syndroom genoemd. De testes liggen in het abdomen of inguinale kanaal. Door de afwezigheid van androgeenreceptoren worden de effecten van testosteron geblokkeerd. Androgeenreceptoren worden normaal gesproken door een gen op het X-chromosoom gecodeerd (ook al sprake van deleties en puntmutaties). Wanneer er een uitbreiding van CAG repeats plaatsvindt in het eerste exon van dit gen, dan kan het zorgen voor een neurologische ziekte genaamd Kennedy’s disease of spinobulbulaire musculaire atrofie.

Female pseudohermaphroditisme

Het karyotype van de vrouw vertoont geen afwijkingen bij deze ziekte, maar de externe genitaliën zijn hetzelfde als van een man. De belangrijkste oorzaak hiervoor is congenitale adrenale hyperplasie.

Chromosomale breuksyndromen

Er zijn ook nog andere syndromen dan hierboven beschreven:

Ataxia Telangiectasia

Dit is een autosomaal recessieve ziekte die ataxie en sensitiviteit voor radiatie bevat. Er is ook een grote kans op pulmonaire infecties en zelfs 10-20% kans op leukemie en lymfomen. Patiënten vertonen vaak chromosomen met chromatide-onderbrekingen en onderbrekingen door radiatie. Het gen voor deze ziekte ligt op chromosoom 11q23.

Bloom Syndroom

Dit is een autosomaal recessieve ziekte waarbij er een licht-sensitieve gezichtsuitslag aanwezig is en een verlaagd IgA- en IgM-niveau. Het defect ligt op chromosoom 15q26. Het gen codeert voor eiwitten die de DNA-strengen laten ontvouwen uit de helix-vorm. Het gen speelt normaal gesproken ook een rol bij de stabiliteit van het genoom, maar bij een defect is er een gestoord DNA-herstelmechanisme.

Xeroderma Pigmentosum

Dit is een ziekte die in zeven vormen kan voorkomen en die autosomaal recessief overerft. Patiënten bevatten een licht-gevoelige, gepigmenteerde uitslag en sterven vaak aan huidmaligniteiten in zongebieden voor hun 20^ste.

Indicaties voor chromosomale/microarray CGH analyse

Kinderen met meerdere congenitale abnormaliteiten moeten onderzocht worden, opdat:

·        De prognose en behandelmogelijkheden bepaald kunnen worden

·        Er gedegen genetische counseling kan geschieden

19. Afwijkingen aan één gen

Er zijn veel verschillende single-gen afwijkingen in de wereld ontdekt, maar er zullen in het vervolg maar over een paar gesproken worden.

De ziekte van Huntington

Deze ziekte vormt een van de onplezierigste overgeërfde ziektes voor de man.

Er is sprake van een langzame, progressieve selectieve celdood in het centrale zenuwstelsel waarvoor geen behandeling mogelijk is. Het manifesteert zich meestal rond het 30^ste-50^ste levensjaar, maar kan ook al op jongere leeftijd voorkomen. Het patroon dat vaak gezien wordt, is als volgt: langzaam progressieve bewegingsstoornis met vaak chorea (onwillekeurige dansbeweging), wat later over kan gaan in onvrijwillige bewegingen als trekkingen, grimassen in het gezicht en kruisen van benen en armen. Vaak verandert het looppatroon en is er een onduidelijke spraak. Men heeft vaak ook problemen met het geheugen en de concentratie. Soms kan het zelfs leiden tot paranoia, agressie, verhoogd libido, alcoholmisbruik en dementie. Vaak duurt de ziekte 15-20 jaar en bij kinderen 10-15 jaar.

Bij HD (huntington disease) is er sprake van een autosomaal dominante overerving met anticipatie. De homozygoten bij deze ziekte zijn niet meer aangedaan dan de heterozygoten wat wel verwacht zou worden. Het gen bevat een CAG repeat sequentie in de 5’regio. Het mRNA zorgt voor het eiwit Huntingtin wat in veel verschillende cellen en weefsels voorkomt zonder duidelijke functie. De HDgenen kunnen in 4 groepen verdeeld worden op basis van de CAG repeatlengte:

1.     Normale allelen: minder dan 26 CAG repeats

2.     Mutabele allelen: tussen de 27 en 35 repeats. Deze tonen een meiotische instabiliteit aan waardoor er een verhoging of verlaging kan ontstaan van het aantal CAG repeats. Het is een reservoir voor nieuwe mutaties. Bij een mutatie wordt er gedacht aan de vader als drager waardoor een bepaald haplotype meer mutabel is dan de ander.

3.     Reduced penetrance allelen: tussen de 36-39 repeats. Hierbij is er sprake van een late of helemaal geen genexpressie.

4.     Ziekte veroorzakende allelen: boven de 40CAG repeats is er sprake van een echte ziekte.

De kans op het krijgen van de ziekte is 50% voor zowel de man als de vrouw, maar de instabiliteit is meer aanwezig in de spermatogenese. Dit is gebleken na anticipatie waarbij het mutante allel van de vader afkomstig is. Een reden hiervoor kan slippage zijn. Dit is het principe van reflecting het aantal mitoses van DNA polymerase tijdens de gametogenese. Caspase is een protease die de CAG repeats, nadat ze als intracellulaire accumulatie van huntingtin aggregaten zijn veranderd, kleeft en voor celdood zorg. Caspase inhibitoren hebben een goed effect in het HD muismodel als therapie.

Myotone Dystrofie

Dit is de meest voorkomende vorm van musculaire dystrofieën in volwassenen. Het wordt autosomaal dominant overgeërfd met anticipatie. De vroege vorm wordt al bij de geboorte gezien en het wordt door de moeder overgedragen. Kenmerken van deze ziekte zijn:

·        Langzaam progressieve zwakte en myotonie (tonische spierspasme)

·        Cataract, constipatie/diarree, verhoogd risico op diabetes mellitus, galstenen en testiculaire atrofie.

·        Baby’s hebben geen gezichtsexpressie en er is sprake van een vertraagde motorische ontwikkeling met leerproblemen.

De locus van deze ziekte komt voor op chromosoom 19, waarbij er een instabiele CTG repeat sequentie aanwezig is op het ongetransleerde 3’ gebied van een eiwit kinase gen, genaamd het dystrofia myotonia protein kinase (DMPK).

Niet aangedane personen bevatten een gen met 37 repeats. Aangedane personen hebben een uitbreiding van minstens 50 kopieën van deze sequentie. De uitbreiding kan tot 2000 repeats komen. Meiotische- en kiemlijninstabiliteit is groter in de vrouw voor allelen met lange sequenties. Bij mannen komt er echter een uitbreiding van korte sequenties en er wordt gedacht dat de meeste myotone dystrofie-mutaties ontstaan tijdens de meiose van de man. Een reden hiervoor kan de mate van het aantal repeats zijn. De man kan waarschijnlijk maar een kleine hoeveelheid repeats op zijn spermatozoa bevatten. Er kan met de familie gesproken worden over de verschijnselen en prognose van deze ziekte en er kan zelfs presymptomatisch getest worden, zolang de patiënt een lang-termijn support en medische hulp aangeboden wil krijgen.

Sommige families met een variabele presentatie van gelijke MD verschijnselen, maar zonder de CTG uitbreiding van het DMPK hebben een link op 3q21. Deze types worden ook wel in type 2 van MD geplaatst. Het moleculaire defect is een CCTG uitbreiding door een mutatie in intron 1 van het ZNF9 gen.

Overerving van motorische en sensorische neuropathie

Hereditaire motorische en sensorische neuropathie (HMSN) behoren tot een groep van klinische en genetische heterogene ziekten die gekarakteriseerd worden door langzaam progressieve distale spierzwakte en -verwaarlozing. Een andere naam voor deze aandoeningen is het Charcot-Marie-Tooth disease. HMSN kunnen geclassificeerd worden in 2 groepen op basis van de resultaten van elektromyografische (EMG) onderzoeken.

·        Groep 1: geleidingssnelheid in de zenuw is verlaagd en er is segmentale demyelinisatie met hypertrofische veranderingen en uienschil-formatie te zien in zenuwbiopsies.

·        Groep 2: geleidingssnelheid in de zenuw is normaal of lichtelijk verlaagd en er zijn axonale degeneraties te zien op een biopsie.

HMSN-1 is autosomaal dominant en is de meest voorkomende vorm met langzaam progressieve distale spierzwakte en -verwaarlozing in de onderste ledematen tussen het 10^e  en 30^ste levensjaar. Hierna volgen vaak de bovenste ledematen met ataxie en tremor. De patiënten behouden vaak een bepaalde spierkracht, waardoor ze niet al te veel aangedaan zijn. HMSN-2 komt later voor en het ziektepatroon is milder dan HMSN-1.

HMSN kan autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gelinkt overerven, ook al is de autosomaal dominante vorm het meest voorkomend. Meer dan 70% van HMSN-1 wordt veroorzaakt door een DNA duplicatie van 1,5 MB op chromosoom 17p die het perifere myeline eiwit 22 gen bevat. Een tweede locus wordt op chromosoom 1 gevonden, waardoor er een duplicatie van chromosoom 17 kan ontstaan.

Neurofibromatosis

Er zijn twee vormen van neurofibromatosis te onderscheiden:

•           NF1

•           NF2

Vooral NF2 wordt vaak gezien bij familiaire kankersyndromen. Er zal nu eerst een deel over NF1 besproken worden, gevolgd door een deel over NF2.

NF1 bevat verschillende kenmerken als:

·        Kleine gepigmenteerde huidlaesies, genaamd ‘café-au-lait spots’. Deze ontstaan al in de kindertijd en nemen met aantal en grootte toe tot de puberteit. Een minimum van 6 vlekken met een grootte van 5 mm en aanwezigheid in de nek, moet aanwezig zijn om de diagnose vast te stellen.

·        Kleine, zachte fleshy growths, genaamd neurofibromata. Dit zijn goedaardige tumoren die vaak in de adolescentie voorkomen en met aantal groeien naarmate men ouder wordt.

·        Relatieve macrocephalie en Lisch noduli. Dit zijn kleine, gepigmenteerde hamartomen van de iris.

NF1 wordt autosomaal dominant overgeërfd met een virtuele 100% penetrantie wanneer iemand 5 jaar is. De variabiliteit die voor kan komen in familieleden met dezelfde mutatie, kan liggen aan het feit dat genen modificeren op andere loci.

50% van NF1 ontstaat door nieuwe mutaties. Vaak is er een eerstegraads familielid met NF1 en heeft men ook nog karakteristiek sproeten in oksel/liezen en pseudoartrose.

Het NF1-gen, neurofibromine, ligt op chromosoom 17. Het neurofibromine-gen wordt gezien als een tumor suppressor. Veel verschillende mutaties zijn ontdekt in het neurofibromine gen zoals deleties, inserties, duplicaties en puntmutaties. Ze leiden vaak tot verandering van het eiwit of de complete afwezigheid van de genexpressie. Patiënten met een hoog aantal deleties in het gehele neurofibromine gen zijn ernstiger aangetast. Deze patiënten hebben vaak ook cognitieve stoornissen en meer neurofibromata op de huid.

In NF2 kunnen er ook café-au-lait spots en neurofibromata aanwezig zijn, maar ze zijn minder vaak voorkomend dan bij NF1. Het meest karakteristieke aan deze vorm is de ontwikkeling van tumoren rondom de achtste craniale zenuw (vestibulaire schwannomen). Een ander verschijnsel is de aanwezigheid van cataract in de ogen. De NF2 locus bevindt zich op het chromosoom 22q en het gen wordt schwannomin genoemd.

Marfan Syndroom

Dit is een stoornis van het bindweefsel waarbij een defect aanwezig is in type 1 fibrilline, een glycoproteïne op het FBN1 gen. Kenmerken van mensen met dit syndroom zijn:

·        Een verlaagd bovenste segment tegenover onderste segment ratio

·        Thumb sign en wrist sign: de vingers kunnen rondom de hele duim of hele pols

·        Pectus deformatie, scoliose

·        Een lengte ratio groter dan 1.05 dan normaal.

·        Dilatatie van ascenderende aorta door afwijkingen in bindweefsel.

Bij dit laatste kenmerk kan de mate van verandering verlaagd worden met behulp van een β-adrenerge blokkade. Dit syndroom wordt autosomaal dominant overgeërfd en het wordt gelinkt aan het FBN1 gen op 15.q21 met 65 exonen en vijf verschillende domeinen. He grootste domein bevat 46 epidermale groeifactor repeats.

Familiaire aneurysmata van de aorta worden niet tot Marfan-syndroom gerekend, maar behoren tot Loeys-Dietz syndroom. Deze wordt ook autosomaal dominant overgeërfd, kan palatoschisis, mentale retardatie en andere verschijnselen met zich meebrengen. Beal Syndroom is een ander syndroom dat op het Marfan-syndroom lijkt, maar het bevat een mindere mate van dilatatie van de aorta. Mensen hebben een verschrompelde oorhelix en soms scoliose. Het wordt veroorzaakt door een gemuteerd type 2 fibrilline op 5q23.

Cystic Fibrosis

Dit is de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekte bij de Kaukasische bevolking in West-Europa. De longen en de alvleesklier zijn het meest aangedaan bij deze mensen. Chronische longziekte veroorzaakt door een herhaalde infectie kan leiden tot fibrotische veranderingen in de longen met secundair cardiaal falen, ook wel cor pulmonale genoemd. In 85% van de mensen met CF is de leverfunctie verminderd en is er een verlaagde enzymsecretie, waardoor er malabsorptie kan ontstaan. Andere problemen die vaak voorkomen zijn cirrose en diabetes mellitus. De meeste mannen met CF zijn onvruchtbaar door de congenitale afwezigheid van de vas deferens. CF wordt autosomaal recessief overgeërfd en bevat een hoge mutatiefrequentie, meiotische drive en heterozygote advantage. De CF locus ligt op het chromosoom 7q31. Het CF gen wordt ook wel het CF transmembraan conductance regulator gen (CFTR) genoemd en bevat 27 exonen. Het CFTR produceert een eiwit dat werkt als chloride kanaal. Mutaties in dit gen heeft dus invloed op de functie van het eiwit:

·        Er vindt een gedeeltelijke of gehele reductie plaats in de synthese

·        Het kan fout werken wanneer het de uiteindelijke bestemming vindt.

Spinale spieratrofie (spinal muscle atrophy; SMA)

Dit is de term die gebruikt wordt voor een klinische en genetische groep van ziekten die het meest genetisch voorkomen als oorzaak van dood in de kindertijd. Het wordt gekarakteriseerd door degeneratie van de voorhoorncellen van het ruggenmerg waardoor er progressieve spierzwakte ontstaat. Dit kan uiteindelijk tot de dood leiden. Er zijn 3 verschillende types te onderscheiden:

1.     spinale spieratrofie type 1(Werdnig-Hoffman ziekte): deze vorm ontstaat al bij de geboorte of eerste 6 maanden van het leven met ernstige hypotonie en een afwezigheid van spontane bewegingen. De kinderen vertonen normale intellectuele activiteit, maar een aanwezige spierzwakte wat het slikken en de respiratoire functie verslechtert. De ziekte vertoont een hoge mate van intrafamiliaire concordantie waarbij de aangedane familieleden eenzelfde lijn van verschijnselen vertoont.

2.     Spinale spieratrofie type 2: dit is een minder ernstige type dan type 1 en het ontstaat tussen de 6 en 18 maanden. Deze kinderen kunnen nooit zelfstandig bewegen. De progressie is langzaam en de meeste aangedane kinderen leven tot hun jonge volwassen leven.

3.     Spinale spieratrofie type 3(Kubelberg-Welander ziekte): deze vorm is nog minder sterk dan de andere twee en het ontstaat vanaf de 18^e maand waarbij alle patiënten met hulp kunnen bewegen.

Alle drie de types worden autosomaal recessief overgeërfd. Het dominante gen bij deze ziektegroep is SMN1. Het is gelokaliseerd op 5q. Op dit chromosoom zijn er twee genen voor SMA (smooth muscle atrophy), namelijk SMN en NAIP. SMN kan onderverdeeld worden in SMN1 en SMN2. SMN1 vertoond homozygote deletie van exonen 7-8 in 95-98% van de gevallen en puntmutaties wanneer er geen deletie van exon 7-8 voorkomt. Dit komt in 1-2% van de gevallen voor. SMN2 komt in 0-5% van de gevallen voor.

Duchenne musculaire dystrofie (DMD)

Dit is de meest voorkomende en meest ernstige vorm van musculaire dystrofie. Mannen met DMD vertonen tussen hun 3e en 5e levensjaar een langzame, progressieve spierzwakte resulterend in een afwijkend looppatroon, onvermogen om snel te rennen en moeilijkheden in het omhoogkomen van de vloer. Dit kan alleen bereikt worden door zich af te zetten. Op hun 11e moeten de meeste jongens een rolstoel gebruiken vanwege de ernstige proximale beenspierzwakte. Jongens met DMD vertonen vergrote kuitspieren door vervanging van spiervezels door vet en bindweefsel. Dit verschijnsel wordt pseudohypertrofie genoemd. DMD wordt hierdoor ook wel pseudohypertrofische musculaire dystrofie genoemd. Hiernaast vertoont 1/3 van de jongens een milde vorm van intellectuele achterstand met een gemiddeld IQ van 83. Een andere vorm van dystrofie die op hetzelfde gen ligt, is Becker musculaire dystrofie. Bij deze vorm van dystrofie is het proces minder ernstig en ontstaat het pas in het 11e levensjaar.

Zowel DMD en BMD vertonen X-gebonden recessieve overerving. Mannen kunnen zich soms voortplanten, maar over het algemeen niet. De genen die van belang zijn bij DMD zijn de dystrophine genen. Deze komen voor op het Xp21 chromosoom. Dystrophine genen krijgen de meeste mutaties door deleties in maternale meiose door een oneven cross-over. Hiernaast kan het ook ontstaan door duplicaties in het gen.

Hemofilie

Er zijn twee vormen van hemofilie: A en B. Hemofilie A is de meest voorkomende en is een ernstig overgeërfde coagulatieziekte die veroorzaakt wordt door een deficiëntie van factor VIII wat tezamen met factor IX een belangrijke rol speelt in de intrinsieke cascade voor de activatie van prothrombine naar thrombine.

Hemofilie B wordt veroorzaakt door een deficiëntie van factor IX en wordt ook wel ‘Christmas disease’ genoemd. In beide vormen is er sprake van een X-gebonden recessieve overerving. Beide vormen vertonen een bepaalde hoeveelheid bloedverlies afhankelijk van de oorzaak waardoor het bloedverlies wordt veroorzaakt. De loci van de beide vormen ligt op het distale eind van Xq.

Voor de verschillende vormen kan er gebruikt worden gemaakt van twee therapieën:

1.     Eiwitsubstitutie: hierbij wordt er plasma-derived factor VIII of -factor IX gegeven.

2.     Gentherapie

20. Genetische screening

In de gezondheidszorg zijn er twee verschillende vormen van screening:

-        Doelgerichte/familie screening, waarbij er screening wordt gedaan op dragers en heterozygoten. Dit zijn mensen met een significant of hoog risico door hun positieve familiegeschiedenis.

-        Community genetics, waarbij er screening wordt gedaan op populaties met een laag risico.

In een aantal autosomaal recessieve ziekten kan men dragers herkennen met een hoge graad van zekerheid met behulp van biochemische of hematologische technieken, waarbij DNA-analyse niet nodig is. Er zijn verschillende manieren om dragers van genetische ziekten te herkennen. Dragers voor bepaalde ziekten kunnen milde klinische manifestaties vertonen van een ziekte, zeker wanneer het om een X-gebonden ziekte is, maar soms zijn de manifestaties zo klein dat je ze alleen bij een onderzoek zal zien. Dit betekent echter niet dat ze niet pathogeen zijn. Een voorbeeld is het mosaicpatroon van retinale pigmentatie dat gezien wordt in manifesterende vrouwelijke dragers van het X-gebonden oculaire albinisme. Over het algemeen hebben dragers van ziekten veroorzaakt door een X-chromosoom geen verschijnselen of overlappen deze met normale variaties die in de populatie gezien worden. Klinische manifestaties kunnen dus alleen helpen voor dragers wanneer deze pathologisch zijn.

Een goede manier en meestal ook de belangrijkste manier om te bepalen of iemand een drager is van een autosomaal recessieve of X-gebonden ziekte is de demonstratie van opspoorbare biochemische abnormaliteiten in deze dragers van bepaalde ziekten. Een voorbeeld zijn de dragers van de Tay-Sachs ziekte. De breedte aan enzymactiviteit in deze dragers ligt tussen de niveaus in normale en aangedane mensen. Vaak kan het echter voorkomen dat de enzymactiviteit van de drager overeenkomt met die van een normaal persoon, waardoor er niet goed bepaald kan worden of men te maken heeft met een heterozygote drager of een homozygoot gezond persoon. Een andere moeilijkheid die echter voorkomt bij het testen van mensen op dragerschap van een X-gebonden recessieve ziekte is de random inactivatie van het X-chromosoom.

Linking tussen een ziekelocus en een polymorfische marker

De opkomst van recombinante DNA-technologieën zorgde voor een revolutie bij het ontdekken van dragers. Gelinkte polymorfische markers werden vaak gebruikt in het bepalen van de dragerstatus van vrouwen in families met Duchenne musculaire dystrofie. Wanneer een bepaald deel van het DNA, dus een bepaald allel, overgeërfd is van de oma op de moeder, zal de dochter ook draagster zijn van hetzelfde allel. Elke ziekte kan gelinkt worden met een polymorfische DNA marker, als de ziekte niet genetisch heterogeen is. Een polymorfische DNA marker is een DNA-sequentie of gen met een bepaalde plek op een chromosoom die gebruikt kan worden om cellen en individuen te herkennen.

Bij het gebruik van gelinkte polymorfische DNA markers zijn er echter ook een aantal zaken waar rekening mee gehouden moet worden:

-        De kans op recombinatie tussen de DNA marker en de ziektelocus waarop de link wordt vertoond. De kans kan echter geminimaliseerd worden door identificatie van beide intragenische of closely linked markers op beide kanten van de ziektelocus. Deze markers worden ook wel flanking markers genoemd.

-        Sample availability: hierbij gaat het erom dat er bepaalde samples aanwezig moeten zijn van bepaalde familieleden voor het gebruik van DNA markers. Hierbij is dus de coöperatie van die mensen nodig. Soms kan het zelfs zijn dat de aangedane persoon al gestorven is, voordat jij erachter kon komen of deze persoon drager was of niet.

-        Polymorfic variation: hierbij gaat het erom of de familie de benodigde variatie bevat in een gelinkte marker. Het wordt ook wel informatief genoemd.

-        Locus heterogeniteit: DNA markers zouden extreem betrouwbaar zijn als de mutatie alleen in één gen van het hele genoom aanwezig zou zijn. Dit komt echter niet vaak voor. Vaak geven mutaties in meerdere genen een bepaald fenotype (polygenetisch).

Presymptomatische diagnose bij autosomaal dominante ziekten

Veel autosomaal dominante single-gene ziekten hebben een laat ontstaan of een verlaagde penetrantie. Vaak kan er met behulp van klinisch onderzoek, biochemische studies en familie DNA-studies voor het ontstaan van symptomen en signalen de genetische status bepaald worden. We hebben het hier over presymptomatisch onderzoek. Wanneer klinisch onderzoek niet voldoende informatie met zich meebrengt, wordt er over gegaan op het speciale onderzoek met bepaalde systemen. Bij het Marfan syndroom wordt er gebruik gemaakt van ophthalmisch onderzoek voor bewijs van ectopia lentis. Hiernaast kan een echocardiogram worden gebruikt om de diameter van de aorta te meten, etc. De afwezigheid van bepaalde bevindingen betekent echter nog niet dat de diagnose niet gesteld mag worden. Het zorgt alleen voor een verlaging van de mate waarin je zou kunnen denken dat iemand de diagnose heeft. Soms kan hiernaast gebruik worden gemaakt van biochemische testen. Zo kun je gebruik maken van serum cholesterol niveaus in de mensen die een risico hebben om familiare hypercholesterolemie te krijgen.

Ethische kwesties in dragerschapsdetectie en voorspellende onderzoeken

Doordat koppels erachter kunnen komen of ze een drager zouden kunnen zijn, zou dit er al voor kunnen zorgen dat ze anders zullen gaan denken, om nog maar niet te spreken over wanneer ze echt drager van een bepaalde ziekte zijn en deze dus ook over kunnen dragen aan hun nog ongeboren kind. Het wordt nog moeilijker wanneer de prognose niet met een bepaalde zekerheid kan worden gegeven. Vaak wordt er over zulke zaken zelf in de familie gesproken in plaats van dat de arts het gaat vertellen.

Screening

Er zijn verschillende vormen van screening te onderscheiden en er zijn ook bepaalde regels waaraan men zich moet houden. De verschillende criteria zijn:

-        De ziekte moet alledaags zijn en het moet bepaalde effecten hebben die toegankelijk zijn voor preventie of verbeteringen. Het kan hier gaan om vroege behandelingen van een ziekte of het aanbod van terminatie van een zwangerschap bij een ziekte met een hoge morbiditeit en mortaliteit.

-        De test moet accuraat en betrouwbaar zijn met een hoge sensitiviteit en specificiteit.

-        Het programma moet gegeven worden in een goede en billijke manier en moet wereldwijd aanwezig zijn. Participatie moet vrijwillig zijn in het geval van prenatale diagnostiek, maar bij prenatale screening moet men uit gaan van de principes van weldoen en niet-schaden.

Er zijn verschillende vormen van screening te onderscheiden. Hieronder zullen er een paar worden toegelicht:

·        Populatie screening: bij deze vorm van screening gaat het om screening van individuen die een bepaald risico of specifieke afwijking hebben met garantie op een vervolgonderzoek of behandeling. Hierbij gaat het dus om het ontdekken van deze individuen in een groep van mensen die nog geen medische hulp hebben gebruikt vanwege de symptomen van een ziekte.

·        Neonatale screening: Deze vorm van screening wordt voornamelijk gebruikt voor bepaalde ziekten waarbij er preventie kan worden toegepast om de ontwikkeling van stoornissen tegen te gaan. Neonatale screening wordt vaak vertegenwoordigd in de ‘hielprik’, waarbij er getest wordt op verschillende aandoeningen die niet tot schade hoeven te leiden mits er adequate medische behandeling wordt ingezet. Deze verschillende ziekten zijn:

o   Phenylketonurie: hierbij wordt er gebruik gemaakt van biochemische screening. De screeningtest wordt soms ook wel Guthrie test genoemd en wordt gedaan met behulp van een hielprik op de 7e dag. Kinderen krijgen vaak tot hun vroege volwassen leeftijd een low-phenylalanine dieet zodat leerproblemen worden tegengegaan.

o   Galactosemie: Hierbij komen er vaak overgeefverschijnselen en ernstige metabolische collaps voor in de eerste 2-3 weken. Ook bij deze ziekte wordt er over gegaan op een dieet om staarvorming, leverfalen en leerproblemen tegen te gaan.

o   Congenitale hypothyreoïdie: de test is gebaseerd op een assay van of thyroxine of thyreoid-stimulerend hormoon (TSH). Vaak is er een levenslange behandeling van thyroxine vervanging om ernstige ontwikkelingsproblemen tegen te gaan. De ontwikkelingsproblemen worden ook wel ‘cretinisme’ genoemd.

o   Cystic fibrosis: Bij deze screening wordt er gekeken naar verhoogde bloedniveaus van immunoreactief trypsine wat voor blokkering kan zorgen van pancreatische ducti in utero.

Populatie dragerscreening: deze vorm van screening werd wereldwijd eerst gebruikt voor hemoglobinopathieën, maar wordt nu ook gebruikt voor andere ziekten. De twee belangrijkste hemoglobinopathieën, thalassemie en sikkelcelziekte, zullen verder worden behandeld.

1.     Thalassemie: er bestaan twee vormen, namelijk α- en β-thalassemie. Deze worden veroorzaakt door een abnormale synthese van een globine keten door mutaties in ofwel de de α-, ofwel de β-globine genen of in de promotor gebieden. Beiden worden autosomaal recessief overgeërfd. De α-vorm komt voornamelijk voor in zuidoost Azië en de β-vorm in Cyprus, het mediterrane gebied en het Indische subcontinent.

2.     Sikkelcelziekte: bij deze ziekte werd er screening gedaan met behulp van de zwarte populatie in Noord-Amerika, maar deze bleek echter desastreus te eindigen. Dit kwam doordat ze het dragerschap van sikkelcelziekte, die normaal gesproken geen kwaad kan, verwarden met de homozygote ziekte, die voor een bepaalde morbiditeit kon zorgen.

Verdere informatie over deze twee ziekten komt in een ander hoofdstuk naar voren.

21. Prenataal onderzoek en reproductieve genen

Tot op heden hadden koppels vaak geen andere keuze dan lange-termijn contraceptie, sterilisatie, terminatie van de zwangerschap, adoptie of donor-inseminatie wanneer het ging om het krijgen van een kind met waarschijnlijk een genetische ziekte. Tegenwoordig zijn er echter steeds meer koppels die, ook al kan het bepaalde consequenties met zich meebrengen, gebruik maken van prenataal onderzoek.

Technieken bij prenatale diagnostiek

Er zijn verschillende technieken die gebruikt kunnen worden voor de prenatale diagnostiek van overervingsziekten en structurele abnormaliteiten. Zo bestaan er non-invasieve, invasieve en endoscopische technieken. Er zullen nu een paar technieken besproken worden.

Amniocentesis: vruchtwaterpunctie (invasief)

Bij deze techniek wordt er rond de 16^e week van de zwangerschap 10-20 ml amniotische vloeistof opgenomen onder begeleiding van een echo. Er wordt een deel aan cellen gebruikt met foetaal DNA zodat deze zullen groeien en na 14 dagen aan kunnen geven hoe de chromosomen en het DNA zijn. Hiernaast wordt een deel van de vloeistof, namelijk het supernatante gedeelte (gedeelte wat blijft drijven na centrifugering), gebruikt om neurale buisdefecten te ontdekken. Dit gebeurt met behulp van α-foetoproteïne, waar later nog meer over gesproken zal worden. Wanneer een koppel deze techniek wil toepassen, moet er echter rekening gehouden worden met een kans van 0,5 -1,0% op een miskraam.

Chorionic villus sampling: vlokkentest (invasief)

Deze techniek kan i.p.v. amniocentesis wel al in het eerste trimester gebruikt worden. In de 11^e-12^e week wordt er ofwel transcervicaal ofwel transabdominaal een deel van het chorionaal villus weefsel weggenomen. Het bestaat uit de buitenste cellaag van de blastocyst. Chromosoomanalyse kan direct worden uitgevoerd, wanneer er actief delende cellen zijn. Er wordt dan gekeken naar de metafase. Maar het kan ook daarna uitgevoerd worden. Bij directe chromosomale analyse kan er al na 24 uur een resultaat gegeven worden. Tegenwoordig wordt er gebruikt gemaakt van snelle directe fluorescent in-situ hybridization (FISH)-probing of DNA analyse. Een voordeel van een vruchtwaterpunctie is dat het al in het eerste semester diagnostisch kan zijn, maar het brengt wel een risico van 1-2% op een miskraam met zich mee.

Ultrasonografie (non-invasief)

Deze techniek kan gebruikt worden voor de locatie van de placenta, de diagnose van meerdere zwangerschappen en prenatale diagnostiek bij structurele abnormaliteiten die niet geassocieerd worden met bekende chromosomale, biochemische of moleculaire afwijkingen. Het is niet schadelijk voor de moeder en het kind, maar het is wel een dure techniek. Tegenwoordig wordt deze techniek aangeboden aan alle zwangere vrouwen rond de 18^e week voor screening op structurele abnormaliteiten, zoals neurale buis defecten.

Fetoscopie

Bij deze techniek wordt met behulp van een endoscoop een foetus in beeld gebracht. Tegenwoordig wordt er echter in plaats van deze techniek gewerkt met de ultrasonografie. De kans op een miskraam bij deze techniek is tussen de 3-5%. Het wordt alleen nog gebruikt bij hoog gespecialiseerde prenatale centra voor diagnostiek.

Cordocentesis

Met deze techniek kunnen vaten in de navelstreng worden weergegeven, waardoor er een monster uit dat bloed kan worden gehaald. Het bloed wordt routinematig gebruikt bij rhesus iso-immunisatie en kan daarnaast gebruikt worden voor chromosoomanalyse om bepaalde problemen op te lossen.

Radiografie

Met behulp van deze techniek kan vanaf de 10^e week het skelet van de foetus in kaart worden gebracht.

Prenatale screening

Vanaf de jaren ‘70 begon de opmars van de screening. Door de associatie tussen verhoogd maternaal serum α-foetoproteïne en neurale buis defecten kwam de ontwikkeling van de ultrasonografie waarbij er in de jaren ‘80 de identificatie van maternale serum biochemische markers van het Down syndroom naar voren kwamen.

In de 16^e week krijgen alle zwangere vrouwen een maternale serum screening waarbij ze getest worden op NTD’s (neurale buis defecten) en Down Syndroom. Met behulp van deze screening kan 75% van de NTD-gevallen en 60-70% van de gevallen van Down syndroom opgespoord worden. Er zal nu verder ingegaan worden op neurale buis defecten en het Down syndroom.

Neurale buis defecten

In 1972 kwam men er achter dat bij vele zwangerschappen, een baby met een NTD opgespoord kon worden met assay van AFP (α-foetoproteïne) in maternaal serum (in de 16^e week). AFP is het belangrijkste eiwit in foetaal bloed, omdat het de foetale vorm is van albumine. Maternale serum AFO screening voor NTD’s is echter niet 100% sensitief en ook niet 100% specifiek. De niveaus van maternaal serum AFO kunnen overlappen in aangedane- en normale zwangerschappen. Er moet dus sprake zijn van ±2SD voordat er gesteld kan worden dat er een neuraal buis defect aanwezig is. Met behulp van ultrasonografie kan er dan uiteindelijk de diagnose NTD worden gesteld. Andere oorzaken voor een neuraal buis defect zijn tweelingzwangerschappen en bedreigde miskramen.

Down syndroom

Bij de diagnostiek naar dit syndroom kan er gebruikt worden gemaakt van twee verschillende technieken, namelijk:

·        De triple test: bij het Down syndroom en andere chromosomale abnormaliteiten kan er gescreend worden met behulp van bepaalde risicofactoren zoals de maternale leeftijd en niveaus van drie biochemische markers in het maternale serum. Dit is gebaseerd op het feit dat het serum AFP en oestradiol-niveau in de 16^e week bij foetussen met het Down syndroom lager zijn dan bij normale zwangerschappen. Hiernaast is het niveau van human choriogonadotrophine (hCG) in het maternale serum verhoogd. Wanneer er een hoge waarschijnlijkheid naar voren komt, wordt er pas gedacht aan invasieve onderzoeken als amniocentesis. Wanneer de leeftijd van de moeder hoger is dan 35 en de waarden van deze drie markers zijn zoals hier wordt gezegd, dan is er een waarschijnlijkheid van 60% dat het kind het Down syndroom heeft. Tegenwoordig is er echter nog een 4^e marker, inhibin-A, die ook verhoogd is in het maternale serum bij Down syndroom. Wanneer deze vierde marker ook in hoge concentratie gezien wordt, is er een kans van 75% dat er bij een amniocentesis geconcludeerd kan worden dat er sprake is van het Down syndroom.

·        Ultrasonografie: rond de 12e week van de zwangerschap krijgen alle zwangere vrouwen een “dating”-scan aangeboden. Rond die tijd is er een sterke associatie aanwezig tussen chromosoomabnormaliteiten en de abnormale accumulatie van vloeistof achter de baby’s nek, ook wel verhoogde ‘foetal nuchal translucency’ (verhoogde nekplooidikte) genoemd. Dit wordt gezien bij Down syndroom, Turner syndroom en triploïdie.

Indicaties voor prenatale diagnostiek

Er zijn verschillende indicaties om voor prenatale diagnostiek te kiezen. Er zullen een paar besproken worden:

-        Verhoogde maternale leeftijd: hoe ouder de moeder is, hoe hoger de kans wordt op het Down syndroom en andere trisomale syndromen. De meeste centra bieden amniocentesis of CVS (vruchtwaterpunctie) aan vrouwen boven de 37 jaar aan.

-        Een vorig kind met een chromosoomabnormaliteit: wanneer één van de ouders een chromosomale translocatie of pericentrische inversie bezit in zijn genetische profiel, waardoor een kind is geboren met serieuze problemen door een ongebalanceerde chromosoomabnormaliteit, zal het herhalingsrisico tussen de 1-2% en de 15-20% liggen.

-        Familiaire geschiedenis van een chromosoomabnormaliteit

-        Familiaire geschiedenis van een single-gen disorder of neuraal buis defect

-        Abnormaliteit tijdens de zwangerschap

-        Andere hoge-kans factoren als maternale ziekte of 3 of meer miskramen.

Speciale problemen bij de prenatale diagnostiek

Er kunnen zich verschillende problemen voordoen bij de prenatale diagnostiek. Hierbij kun je denken aan:

1.     Een onverwacht chromosoomresultaat: er kan een structurele chromosomale rearrangement plaats hebben gevonden of een trisomie zijn ontstaan.

2.     Een ambigu chromosoom resultaat: Er kunnen cellen voorkomen met een andere chromosoominhoud. Het kan door verschillende redenen ontstaan:

1.     De sample kan besmet zijn door maternale cellen.

2.     Er is een ware foetale mosaicisme

3.     Het mosaicisme is gelimiteerd tot een deel van de placenta en ontstaat door een error in de mitose tijdens de formatie en ontwikkeling van de trofoblast

Er zijn verschillende niveaus van mosaicisme te onderscheiden:

-        Level 1 of pseudomosaicisme: hierbij is er één abnormale cel gezien in één celcultuur

-        Level 2: in twee of meer cellen in één celcultuur

-        Level 3: in twee of meer cellen in twee of meer culturen.

Assisterende conceptie en implicaties voor een genetische ziekte

Er zijn nog andere manieren om een baby te krijgen. Zo is er IVF, in vitro fertilisatie, donor inseminatie en intracytoplasmatische sperma injecties (ICSI).

Obstetrie en Gynaecologie

8. Introductie: Wetgeving

Er zijn enkele wetten die verband houden met zwangerschap. Hieronder vallen de Wet afbreking zwangerschap (WAZ), de Arbowet en de Wet BIG.

De WAZ bij zwangerschapsafbreking

In Nederland is abortus provocatus officieel toegestaan tot 24 weken zwangerschap. Abortus provocatus valt onder de werkingssfeer van het strafrecht en blijft daarom opgenomen in het Wetboek van Strafrecht. Als er tot 24 weken wordt voldaan aan een noodsituatie, is abortus niet strafbaar. De vrouw en de arts beslissen samen of er sprake is van een noodsituatie. De arts moet de vrouw voorlichten over andere oplossingen en hij/zij mag de procedure alleen uitvoeren als de vrouw haar beslissing na zorgvuldige overweging en in vrijwilligheid heeft genomen. Er is een wettelijke bedenkperiode van vijf dagen ingebouwd.

De morning-afterpil (tot uiterlijk 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap) veroorzaakt uitstel of blokkering van de eisprong. Dit is niet receptsplichtig.

Over een eerste-trimesterabortus wordt gesproken tot en met 13 weken amenorroeduur. Klinieken en ziekenhuizen met een WAZ-vergunning kunnen eerste-trimesterabortussen uitvoeren. Over een tweede trimesterabortus wordt gesproken na 13 weken amenorroe tot aan de levensvatbaarheidsgrens. Van late zwangerschapsafbreking (LZA) is er sprake als na de wettelijke termijn van 24 weken alsnog een abortus wordt uitgevoerd. Er wordt onderscheid gemaakt in categorie-1 en categorie-2 gevallen. De eerste categorie betreft dodelijke aandoeningen die onbehandelbaar zijn en waaraan het kind ook na een voldragen zwangerschap snel zal overlijden. De tweede categorie betreft aandoeningen waarbij sprake is van ernstige en niet te herstellen functiestoornissen. LZA op grond van categorie-1 afwijking is niet strafbaar. LZA op grond van een categorie-2 afwijking is in beginsel wel strafbaar.

10. Deel A: De foetus en placenta

Tijdens de zwangerschap treden er allerlei verschillende veranderingen op. Deze veranderingen worden het meest veroorzaakt door de placenta. Deze houdt zowel rekening met signalen van moederlijke oorsprong zoals de bloeddruk als met de signalen van foetale oorsprong zoals de hormonen. De placenta heeft de regie over het tijdstip waarop en de mate waarin bepaalde veranderingen bij de moeder geïnduceerd worden.

Implantatie en placentatie

Voordat de implantatie kan plaatsvinden is er eerst sprake van de conceptie, het ovumtransport en de nidatie. De eerste meiotische deling vindt vlak voor de eisprong plaats als reactie op een LH-piek. Alle 23 homologe chromsomenparen ondergaan recombinatie waardoor homoloog paternaal en maternaal DNA uitgewisseld kan worden. Vervolgens vindt er een halvering plaats van het aantal chromosomen en komen ze in het eerste poollichaampje terecht. Na marginalisatie van het poollichaampje ontstaat de secundaire oöcyt. Twaalf uur later vindt de bevruchting in de eileider plaats en wordt de tweede meiotische deling geïnduceerd. Er wordt nu een tweede poollichaampje gevormd. De 23 haploïde chromosomen splitsen zich in tweeën rond de centromeer waardoor er 23 chromatideparen ontstaan. De tweede meiotische deling resulteert dus in een rijpe eicel met 23 ongepaarde chromosomen van moederlijke origine.

Door samensmelting met een zaadcel ontstaat de pre-embryo die na verscheidene celdelingen een morula wordt (16-cellig stadium). Bij het 64-cellige stadium ontstaat er een centrale ruimte door vochtopname waardoor er een blastula/blastocyste ontstaat. De blastula bestaat uit een embryoblast gevormd door een klompje kiemcellen dat de embryo zal vormen, en de trofoblast, wat het eencellige omhulsel is van de blastula en wat later de placenta zal vormen.

Het pre-embryo doet er ongeveer 6 dagen over voordat de echte nidatie plaatsvindt. De nidatie staat voor de feitelijke hechting aan het endometrium. Het pre-embryo voedt zich met voedingsstoffen uit het endometriumsecreet, dat tot 10 weken amenorroe gevormd wordt. De echte perfusie van de intervilleuze ruimte komt pas na 12 weken tot stand. De communicatie tussen pre-embryo en endometrium vindt plaats door middel van paracriene stoffen en beoogt zowel beider uitrijping te synchroniseren, als ook het pre-embryo te laten aftasten waar de omstandigheden voor implantatie optimaal zijn. De communicatie verbetert door de het ‘afwerpen’ van de zona pellucida rondom de blastocyste.

De (syncytio)trofoblast geeft gedurende de trofoblastontwikkeling voortdurend signalen af die voor initiatie en coördinatie van de moederlijke aanpassingen zorgen. De zwangere kan hier al 2-3 dagen na innesteling iets van merken door een verhoogde hCG-spiegel in het perifere bloed. Er is vaak sprake van misselijkheid en gevoeligheid van borsten en tepels.

Voor de nidatie en implantatie wordt het baarmoederslijmvlies gedecidualiseerd. Dit proces wordt door het embryo geïnduceerd en in stand gehouden door paracriene en endocriene stoffen. De decidualisatie kan alleen plaatsvinden bij een adequaat progesteronmilieu, waarvoor er een goed functionerend corpus luteum aanwezig moet zijn met thecacellen. Decidualisatie is het proces waarbij er een toename ontstaat van de stromale vasculaire doorlaatbaarheid en secretoire activiteit in het endometrium. Hierdoor kan er oedeemvorming en extravasatie van macromoleculen ontstaan. De decidualisatie begint op de plek van de nidatie en breidt zich over het gehele endometrium uit.

Na de nidatie gaan de cytotrofoblastcellen richting de diepte van het endometrium en myometrium. De blastula zal dus snel worden omsloten door het endometrium. Verschillende mechanismen zijn er aanwezig om het pre-embryo niet af te stoten. Cytotrofoblastcellen brengen HLA-C/E/F/G tot uiting om zowel aspecifieke als specifieke afstoting te voorkomen. De niet-klassieke HLA-antigenen worden vervolgens herkend door speciale receptoren op de residuaspecifieke terrine enkelen. Deze NK-cellen spelen een belangrijk rol in het netwerk van cellen en cellulaire producten die essentieel zijn bij de trofoblastproliferatie en -invasie. Ook de hoge progesteronconcentratie zorgt voor het voorkomen van de afstoting van de embryo. Het heeft waarschijnlijk een immunosuppressieve werking. Naast deze twee mechanismen speelt de activiteit van IDO (indoleaminedioxygenase) ook mee.

IDO is indoleaminedioxygenase wat belangrijk is voor de onderdrukking van de immunologische afweer. Voldoende IDO-productie tussen decidua en embryo remt namelijk de activiteit van moederlijke T-cellen en daarmee de kans op afstoting van het embryo. Na de implantatie zorgen de trofoblastcellen voor verhoogde productie van hCG. Aan de embryonale pool ontwikkelt zich een dubbellaag, waarbij aan de buitenkant het syncytiotrofoblast ontstaat en aan de binnenkant een laag van individuele trofoblastcellen, de cytotrofoblast. De buitenkant ontstaan er vervolgens lacunes. De trofoblast ontwikkelt zich in twee richtingen:

-        De villeuze trofoblast die de foetale vlokken omgeven

-        De extravilleuze trofoblast die voor de hechting van de placenta aan het myometrium zorgt. Het ontwikkelt zich uit de cytotrofoblastcellen die zich op de bodem van de celkolommen bevinden. Deze celkolommen gaan de hechtvlokken vormen.

De primaire vlokken ontstaan uit de cytotrofoblastuitlopers en vertakken zich vervolgens in secundaire vlokken die gekenmerkt worden door de aanwezigheid van een mesodermale kern omhuld door cytotrofoblast en syncytiotrofoblast. Ze stulpen uit in de lacunes en ontwikkelen de intervilleuze ruimten. Het worden vervolgens tertiaire vlokken wanneer ze foetale vaten krijgen.

Tot de 12^e week is de intervilleuze ruimte gevuld met transsudaat en moederlijk serum vermengd met nutriëntenrijk secreet uit de deciduale klieren. Het embryonale hart begint tussen de 5^e en 6^e amenorroeweek te kloppen, maar pas vanaf de 12^e week worden de weefselpropjes uit de spiraalarteriën gehaald en komt er arterieel bloed in de intervilleuze ruimte.

Groei en ontwikkeling van de placenta

Het ontstaan van de intervilleuze perfusie zorgt voor een functionele placenta. Het uitwisselingsoppervlak neemt steeds meer toe door het uitbreiden van de tertiaire vlokken. Iedere primaire vlok groeit uit tot één foetale uitwisselingseenheid, of ook wel een cotyledon genoemd. De placenta bestaat uit gemiddeld 18 van deze eenheden. Een cotyledon bestaat uit een stamvlok, die als een grote brede struik met een uitgebreid vertakkingspatroon vrij in de intervilleuze ruimte hangt (zie fig 11.9). De bloedvoorziening van de intervilleuze ruimte van iedere cotyledon wordt door een aantal spiraalarteriën verzorgd.

Er is nog steeds onduidelijkheid over de regulatie van de placentaire groei. Er wordt gedacht aan groeifactoren insuline, IGF-I en II, en epidermale groeifactor (EGF). Daarvoor zijn namelijk receptoren ontdekt op de placenta. In de loop van de zwangerschap neemt de utero-placentaire doorbloeding toe van 50 ml/min naar 185ml/min naar 500 ml/min à terme. In het laatste trimester neemt het UBF (‘uterine blood flow’) synchroon toe met het foetale gewicht.

Fysiologie van de placenta

De placenta heeft drie belangrijke functies:

1. Het is een uitwisselingsorgaan. Het zorgt namelijk voor de uitwisseling van nutriënten, bloedgassen en afvalstoffen tussen moeder en foetus. Inerte moleculen, als ketonen, vetoplosbare stoffen en bloedgassen worden passief getransporteerd door simpele diffusie. Glucose passeert de placenta dmv gefaciliteerde diffusie en vindt vaak indirect plaats door het actieve natrium/kaliumtransport.
2. Het is een activator van de immunlogische acceptatie. Hiermee wordt er bedoeld dat de placenta als een fysieke barrière de foetus beschermt. Het speelt hiernaast een belangrijke rol bij de instandhouding van de zwangerschap door activatie van cellen met een immuunosuppressief karakter. Via IgG-antistoffen wordt de neonatus ook de eerste drie tot 6 maanden passief beschermd tegen allerlei relevante micro-organismen.
3. Het is een productieorgaan. Het is dus een producent van nutriënten. Ongeveer 660% van het placentair glucoseverbruik wordt tot melkzuur afgebroken en vervolgens naar de foetus afgescheiden, voor wie melkzuur een van de belangrijkste voedingsstoffen is.

Groei en ontwikkeling van de foetus

Foetale groei is de toename van het foetale gewicht met het vorderen van de zwangerschap tot aan de geboorte. De groei vertoont een S-vormige curve. Er is een lineaire groei aanwezig vanaf de 28^ste week tot vier maanden na de geboorte. Hierna vlakt het af. Rond de geboorte buigt de groei ook af in een fase die gekenmerkt wordt door cruciale veranderingen bij de longen, darmen en bijnieren. De groeidip wordt binnen twee weken weer ingehaald. Een normale foetale groei is afhankelijk van voldoende aanvoer van voedingsstoffen en de steeds veranderende relatie tussen weefselgroei en –uitrijping. In de tweede helft van de zwangerschap wordt de groei beïnvloed door epigenetische factoren als de etniciteit en omgevingsfactoren.

Het achterblijven van de foetale groei wordt als een belangrijke risicofactor gezien voor het ontwikkelen van chronische ziekten op de oudere leeftijd als diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. De foetus ontvangt voedingstoffen van het moederlijke bloed dat via de placenta de foetus bereikt. Hiernaast ontvangt het voedingstoffen uit de placenta die zelf melkzuur maakt en die via de umbilicale circulatie door de foetus wordt opgenomen. Als laatste ontvangt de foetus voedingstoffen door zichzelf te voeden. Het kan namelijk zelf nutriënten maken als glycogeen, vet of aminozuren.

Foetale fysiologie

De foetale fysiologie is afhankelijk van de moeder en de orgaansystemen zijn nog onrijp. Er zal hieronder een overzicht gegeven worden van de belangrijkste foetale orgaansystemen en hoe de functie van deze zich in het verloop van de zwangerschap zal ontwikkelen.

Cardiovasculaire systeem

De placenta en de grote compliantie van het foetale vaatbed zorgen voor een verhoogd bloedvolume vergeleken met een volwassene. Schommelingen in het bloedvolume zijn minder gevaarlijk door een relatief lage bloeddruk. Het hart wordt uit twee mesodermale buizen gevormd en begint rond de 5-6 weken te kloppen. De bloeddruk is dan 1-2mmHg wat later oploopt naar 15mmHg rond de 20 weken en 45mmHg in de à terme periode. Het HMV (hartminuutvolume) is hoog en er is sprake van een lage perifere weerstand. De contractiekracht van de rechterhartkamer is groter dan de linker en heeft dus ook een hoger HMV. Een stijging in de vullingsdruk zal echter tot een backward failure leiden en dus oedeemvorming omdat de kamers al op hun best aan het werken zijn.

Een groeivertraagde foetus heeft meestal een hogere bloeddruk dan een normaal ontwikkelde foetus. Het HMV uit de linkerkamer is dan ook groter dan in de rechterkamer.  De afterload voor de linkerkamer is afgenomen door een daling in de weerstand in de hersenen terwijl die voor de rechterkamer is toegenomen vanwege meer vasoconstrictie in zijn specifieke stroomgebied (longen en placenta).

De plaats van de placenta maakt het noodzakelijk dat er drie shunts in de foetale circulatie aanwezig zijn die zo effectief mogelijk het zuurstofrijke bloed in de navelstreng naar de aorta ascendens moet voeren.

-        eerste shunt: ductus venosus. Deze zorgt ervoor dat 1/3 van het bloed direct naar de vena cava inferior gaat. De ductus venosus passeert hierbij de lever.

-        tweede shunt: foramen ovale. Door dit gat gaat het bloed vervolgens naar de linkerharthelft om vervolgens in de systemische circulatie gepompt te worden.

-        derde shunt: ductus arteriosus. Deze zorgt ervoor dat 2/3 van de bloedstroom in de a. pulmonalis communis voorbij de longen naar de aorta descendens wordt geleid.

Zuurstofrijk en zuurstofarm bloed vermengen op een aantal plekken met elkaar. Het foetale hemoglobine (HbF) heeft een relatief hoge affiniteit voor zuurstof waardoor er toch nog voldoende zuurstof in de placenta kan worden opgenomen.

Het centrale zenuwstelsel

De neurale buis ontstaat al in de 5^e week. Dit is de eerste aanleg van het centrale zenuwstelsel. Dit proces wordt de neurulatie genoemd en in gang gebracht door de chorda dorsalis. De neurale groeve vormt zich door invaginatie van de neurale plaat. Neurulatie omvat het proces waarbij de neurale plaat zich zo vouwt dat er zich een neurale buis vormt. Het perifere zenuwstelsel kan zich vervolgens ontwikkelen uit een groepje neurale lijstcellen aan de dorsolaterale kant van de fusie. De neurale lijstcellen zijn van belang voor de ontwikkeling van vele organen. Bij sluiting van de neurale buis bestaat het neuroeptiheel uit één cellaag die vanuit de lumenkant gaat prolifereren. Het verloopt via migratie, celdeling en differentiatie en resulteert uiteindelijk in de vorming van het brein en het ruggenmerg. De aanmaak van neuronen vindt in de eerste helft van de zwangerschap plaats, terwijl de vorming van gliacellen en dendrieten in de tweede helft plaatsvindt. Wanneer mesodermale cellen migreren naar hun uiteindelijke perifere plek nemen ze hun zenuwvezels mee.

De eerste embryonale bewegingen kunnen waargenomen worden bij 6 à 7 weken amenorroe. De somatosensorische functie komt tot ontwikkeling vanaf de 10^e week, omdat men dan kan zien dat het embryo zijn mond kan openen en zijn vingers en tenen kan buigen. Hiernaast kan het voelen, zuigen en slikken vanaf de 12^e week.

De longen

Bij een amenorroeduur van 5 weken begint de longontwikkeling uit twee buisvormige uitstulpingen in de voordarm. Uit het splanchnisch mesoderm ontwikkelen de bloedvaten, lymfevaten, fibroblasten en gladde spieren van de longen. De longen ontwikkelen zich via verschillende stadia:

-        pseudoglandulair (6-16 weken)

-        canaliculair (16-26 weken)

-        sacculair (26-40 weken)

-        alveolair (vanaf 32 weken)

Bij een geboorte vanaf de 34^e week kan de pasgeborene vaak zonder ondersteuning ademen omdat de longrijping dan bijna voltooid is en er meestal voldoende surfactans in de longblaasjes aanwezig is.

Het patroon en de periodiciteit van de adembewegingen worden beïnvloed door het tijdstip van de dag, het moederlijke gedrag, de foetale zuurstofvoorziening en de foetale gedragstoestand. Ze zijn normaal gesproken met vloeistof gevuld en spelen dus in het lichaam van de moeder geen rol bij de gaswisseling. 

Wanneer de thorax het geboortekanaal passeert, wordt de vloeistof uit de longen geperst, waardoor de samendrukkende kracht wegvalt en er een onderdruk ontstaat die ervoor zorgt dat er via de trachea lucht wordt aangezogen. In een paar ademteugen vullen de longen zich vervolgens geheel met lucht en wordt de gaswisseling van de placenta overgenomen.

De tractus digestivus

In de vijfde week begint de aanleg van deze tractus. Het zal pas voltooid zijn rond de kleuterleeftijd. De primitieve darm ontstaat uit het dorsale deel van het dooierzakendoderm. Rond de 6 weken is er een voor- midden- en achterdarm te onderscheiden die tot de 12^e week van rostraal naar caudaal voor darmderivaten zorgen. Uit de voordarm ontwikkelen zich de farynx, schildklier, thymus, longen, lever, pancreas, maag en proximale duodenum. De middendarm vormt het distale deel van het duodenum, de dunne darm en de proximale helft van de dikke darm en de achterdarm vormt het distale deel van de dikke darm.

Bij 12 weken amenorroe zijn al deze structuren al aanwezig en kan verdere ontwikkeling plaatsvinden die uit groei en uitrijping bestaat. Bilirubine kan nog niet geconjugeerd worden, waardoor het tot de 36^ste week via de placenta voor conjugatie aan de maternale lever wordt gegeven. De foetale pancreas kan vanaf 9 weken amenorroe insuline en glucagon maken. De innervatie van de tractus vindt plaats in de 12-15^e week en vanaf de 16^e week kan de foetus vruchtwater inslikken, in zijn darmen het water eruit opnemen en het niet resorbeerbare restant peristaltisch naar het distale colon verplaatsen. Vulling van de darmen met ingeslikt vruchtwater, longvloeistof en speeksel met daarin opgeloste hormonen, groeifactoren en immunoglobulinen zijn van belang voor zowel het open houden van de tractus digestivus als de verdere groei en ontwikkeling van het resorptievermogen en de immuunfunctie.

Nieren

Uit de zesde week ontwikkelen de nieren zich uit de metanephros. Het kan zich alleen ontwikkelen door inductie van de mesonephros. Vanaf de 7^e-32^e week ontstaan er nefronen uit metanefrotische celklompjes gelegen op uitstulpingen van de afvoerbuis van de mesonephros. Na 7 weken begint de embryo al urine te produceren. De totale diurese bedraagt aan het eind van de zwangerschap 500-1000 ml per etmaal. Het mictiepatroon wordt door gedragstoestanden en mogelijk ook door het eet- en drinkpatroon van de moeder beïnvloed. De urine bevat veel zout doordat er een matig functionerend terugresorptiesysteem is.

Vruchtwaterhomeostasis

Het vruchtwatercompartiment beschermt de foetus tegen externe trauma, geeft de foetus ruimte voor z’n skeletspieren en zorgt ervoor dat de foetus niet wordt samengedrukt. Het vruchtwater vormt ook een volumereservoir. De hoeveelheid vruchtwater is afhankelijk van de amenorroe en kent een grote individuele spreiding. Polyhydramnion komt voor wanneer het vruchtwater groter is dan het 95^ste percentiel. Dit kan het gevolg zijn van een te hoge productie of een te laag verbruik. Lager dan het 5^e percentiel betekent oligo- of anhydramnion waarbij de urineproductie vaak te laag is of er is vruchtwaterverlies door bijvoorbeeld gebroken vliezen.

Het foetale endocriene systeem

Het foetale endocriene systeem zorgt voor de foetale homeostase. Doordat al aan het eind van het eerste trimester hormonen kunnen worden afgegeven moet er een goede balans aanwezig zijn. De functie van cortisol en thyroxine lijkt vooral in de tweede helft van de zwangerschap belangrijk te zijn. Cortisol is namelijk van belang bij de regulatie van de foetale reactie op stress, de rijping van de longen en het op gang komen van de baring. Thyroxine speelt een belangrijke rol in de stofwisseling en rijping van centrale zenuwstelsel.

Het foetale afweersysteem

Vanaf de 16^e week kunnen er moederlijke IgG-antilichamen de foetus bereiken. Deze zijn echter pas van belang vanaf de laatste vier weken van de zwangerschap. Een prematuur geboren kind is dus vaak veel sneller kwetsbaar voor een infectie dan een voldragen baby. Pas op 3-jarige leeftijd bereikt de pasgeborene de volwassen perifere concentraties aan antilichamen.

11. De zwangere vrouw

De zwangerschap en bevalling zijn natuurlijke processen die onder natuurlijke omstandigheden in meer dan 80% van de gevallen tot de geboorte van een gezond kind leidt. Er zijn verschillende verschijnselen die tijdens de zwangerschap moeten optreden om een gezond nakomelingschap te verkrijgen.

Zwangerschapsverschijnselen

Tijdens de zwangerschap treden er dus verschillende zwangerschapsverschijnselen op. Deze veranderingen ten opzichte van het lichaam voor de zwangerschap zijn aanwezig bij/in:

Vrouwelijke organen

De uterus bevat tijdens de zwangerschap de foetus, de placenta en het amnionvocht. Doordat het kind gemiddeld tot 3500 gram groeit, zal de uterus van 60g naar 1200gram groeien met de baarmoederholte van nihil naar 5 liter.

Het myometrium bestaat voornamelijk uit spierweefsel met wat bindweefsel en vaat- en zenuwweefsel dat door een combinatie van hyperplasie, hypertrofie en mechanische rek groeit. Tot de 10^e week is er alleen sprake van hyperplasie en vanaf de 10^e week is er sprake van voornamelijk hypertrofie. Vanaf de 20 weken groeit de uterus voornamelijk door toename van het intra-uteriene volume en rek van de spierwand. Het myometrium bestaat globaal uit een spier met twee lagen spierbundels die zo liggen dat tijdens de weeën de fundus naar beneden wordt getrokken. Uteruscontracties, braxton-hickx-contracties, komen in het tweede deel van de zwangerschap voor door elektrische voortgeleiding door de uterusspier. Doordat het nog niet gesynchroniseerd is en de cervix ook nog niet verweekt is, kan er nog geen ontsluiting plaats vinden.

De dagen voor de bevalling vertonen een vergrote afgifte van placentair corticotropin-releasing hormoon (CRH), gevolgd door nachtelijke cortisolpieken die een duidelijke samenhang vertonen met uteruscontracties. De cervix uteri (baarmoederhals) houdt de uterus tijdens de zwangerschap gesloten. Het cervixkanaal vormt een barrière tegen opstijgende infecties vanuit de vagina. De cervix bestaat uit extracellulaire matrix waarvan 80% collageen is en de rest door spiercellen en fibroblasten wordt gevormd. In het rijpingsproces wordt de cervix steeds weker en korter en neemt de hoeveelheid collageen steeds meer af. In de laatste dagen voor de bevalling lost het vervolgens geheel op onder invloed van een proces dat veel op een ontstekingsreactie lijkt. Er is namelijk sprake van een invasie van macrofagen en neutrofiele granulocyten die katabole enzymen afscheiden en het collageen oplossen. Doordat de cervix steeds weker wordt, kan er onder invloed van de verhoogde wandspanning tijdens de uteruscontracties een verkorting plaatsvinden, wat ook wel het verstrijken van de cervix wordt genoemd.

De rijping en verstrijking van de cervix verlopen traag en worden ook wel de latente fase genoemd. Vanaf circa 3-4 cm volgt de snelle fase van ontsluiting, dat de acceleratiefase wordt genoemd. Tijdens de zwangerschap is de schede hyperemisch en blauwpaars verkleurd. Het vaginale deel van de cervix, portio vaginalis, bevat dezelfde verschijnselen. De toegenomen doorbloeding van de schede zorgt voor een toename van transsudatie over de vaginawand. (vochtverlies).

De eileiders zijn ook hyperemisch en een beetje verdikt. De eierstokken bevatten het corpus luteum na de conceptie en deze zorgt voor de progesteronproductie. Na 8 weken wordt deze functie overgenomen door de placenta en is er sprake van de luteoplacentaire shift. Al vroeg in de zwangerschap vinden er ook al veranderingen plaats in de borsten. Hierbij kan er gedacht worden aan de pigmentatie, grootte en mobiliteit van de borsten. Na de 8e week is er sprake van verder borstvolume door toename van melkgangen, hypertrofie van de alveoli en geringe toename van vetweefsel.

Hormonen

Er zijn een paar hormonen die direct betrokken zijn bij de aanpassing van de moederlijke functies aan de zwangerschap. De placenta staat centraal en produceert peptiden, steroïden en groeifactoren die van belang zijn voor de zwangerschap en fysiologische veranderingen. De belangrijkste hormonen zijn:

-        humaan choriogonadotrofine (hCG): vooral in de eerste weken van belang om het corpus luteum in stand te houden voor de progesteron voorraad. Dit hormoon bindt ook aan de TSH-receptor waardoor de afgifte van T₄ wordt versterkt. Excessieve hCG-productie kan leiden tot hyperthyreoidie. Hyperthyreoidie van de moeder kan leiden tot psychomentale onderontwikkeling van het kind. Tot de 12^e week is het kind afhankelijk van het moederlijke FT₄, hierna kan het zelf thyroxine vormen in aanwezigheid van extra jodium.

-        progesteron: speelt een vitale rol bij het in stand houden van de gehele zwangerschap. Het relaxeert hiernaast het gladde spierweefsel van de vaatwand en uteruswand. Vanaf ongeveer 8 weken wordt de progesteronproductie verzorgd door de placenta.

-        oestrogeen: placentaire vorm zorgt voor een toename van het thyroxinebindende globuline (TBG). Oestrogeen speelt een rol bij de menstruele cyclus en de zwangerschap.

-        corticotropin-releasing hormone (CRH): Dit stimuleert de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en lijkt verantwoordelijk voor de ACTH-spiegels, de hogere cortisolspiegels en de fysiologische hypertrofie van de bijnierschors in de zwangerschap. Hoge cortisolwaarden kunnen leiden tot Cushing-achtige huidsymptomen als striae en het zwangerschapsmasker (rode verkleuring van het gezicht).

-        prolactine: van belang voor de borstvoeding.

Circulatie

De circulatie in de zwangerschap wordt gekenmerkt door:

-        vaatverwijding: het leidt tot een verlaagde systemische vaatweerstand, dus een verhoging van het hartminuutvolume en het circulerende volume. De vaatverwijding ontstaat door een daling van de tonus van de gladde spiercellen in de vaatwand o.i.v. progesteron. Het hartminuutvolume stijgt tot de 8^e week voornamelijk door toename van slagvolume. Hierna ontstaat de stijging ook door een verhoogde hartfrequentie.

-        toegenomen doorbloeding van weefsel: er is ook sprake van een groter erytrocytenvolume.

-        toegenomen hoeveelheid extracellulair vocht: dit neemt vooral toe door de veranderde mechanische eigenschappen van het arteriële vaatbed en de lagere plasma-oncotische druk

-        daling van de bloeddruk: het wordt veroorzaakt door een lagere afstelling van het setpoint van de baroreceptor o.i.v. het endocriene milieu. Het laagste punt, mid-pregnancy dip, van de bloeddruk wordt bereikt in het tweede semester.

De systemische vaatweerstand is de druk gedeeld door het hartminuutvolume. Wanneer de druk ongeveer 10% daalt en het HMV 40% stijgt, is er een daling van de systemische vaatweerstand met een derde.

In de laatste paar maanden van de zwangerschap kan er enkeloedeem ontstaan doordat de druk in de onderste lichaamshelft stijgt door het gevolg van een combinatie van vaatverwijding en stuwing. Hierdoor ontstaat er een belemmering van de veneuze afvoer door de groter wordende zwangere baarmoeder. Ook is er sprake van verminderde terugresorptie van vocht uit het interstitum naar de venules door de daling van de colloidosmotische druk.

Vrouwen kunnen ook wanneer ze op hun rug liggen een verminderde terugvloed naar het hart krijgen door een belemmering van de vena cava inferior. Het hartminuutvolume daalt hier ook mee en kan leiden tot verminderde doorbloeding van de baarmoeder en afwijkingen in het foetale hartritme wat kan wijzen op een verminderde zuurstoftoevoer. Laatzwangeren worden hierdoor op hun zij geopereerd.

De verdeling van het HMV is verschillend doordat sommige vaatbedden meer verwijden dan andere. In het eerste trimester gaat het grootste deel naar de nieren, de borsten en de huid. De nierdoorbloeding neemt meer toe dan het HMV. Vanaf de twaalfde week gaan de pluggen in de spiraalarteriën weg en kan er bloed naar de intervilleuze ruimte gaan. Vanaf de tweede helft van de zwangerschap neemt naast de uteroplacentaire doorbloeding ook het zuurstofgebruik toe.

Metabolisme

De zuurstofopname neemt met ongeveer 16% toe. Dit is voornamelijk te zien in de tweede helft van de zwangerschap omdat dan de relatieve toename in stofwisseling van de foetus en placenta het grootst is. ( Zie ook tabel 12.3)

Ademhaling

Belangrijke veranderingen bij de ademhaling zijn:

·        Toename van ademminuutvolume (van 7,5 à10,5 l*min^-1)

·        Toename teugvolume (450 naar 650 ml)

·        Diafragma komt in het 3^e trimester ongeveer 4 cm hoger te liggen dan normaal

·        Het residu-volume daalt, inspiratoire capaciteit stijgt en functionele residu-capaciteit stijgt

·        Waarden die gelijk blijven zijn: inspiratoire reservevolume, vitale capaciteit en expiratoir reservevolume.

Verandering komt tot stand door hogere gevoeligheid voor PCO­₂. Het PCO₂ gehalte daalt hierdoor.

Spijsvertering

Veranderingen van de eetgewoonten is één van de eerste zwangerschapsverschijnselen. De smaakverandering is vaak opvallend. Men neemt vaak meer zoutige voedingsmiddelen in wat gunstig is voor de optredende toename in het extracellulaire volume vroeg in de zwangerschap.

Naast veranderingen in eetgewoonten is er vaak ook sprake van zwangerschapsbraken bij 40-80% van de vrouwen in het eerste trimester. 1% van de vrouwen kan last hebben van overmatig zwangerschapsbraken/hyperemesis gravidarum, waarbij er uitdroging ontstaat. hCG-waarden zijn vaak gestegen bij de zwangerschapsmisselijkheid. Hiernaast komt het vaker voor bij meerling- en molazwangerschappen. hCG is echter niet de enige verklaring. De maagmotiliteit neemt ook af en hiernaast wordt het braken gezien als een fysiologische aanpassing om het embryo te beschermen tegen teratogene stoffen. Er kan ook sprake zijn van speekselvloed/ptyalisme dat soms tezamen met de misselijkheid voorkomt en een verhoogde parasympathische activiteit suggereert.

De spijsvertering is vertraagd door verminderde maagzuursecretie en vertraagde peristaltiek van de darmen door de toegenomen parasympatische activiteit en hogere progesteronspiegel. Het lichaamsgewicht stijgt gemiddeld met 12 kg waarbij 5 kg in rekening komt van de baby en 7 kg voor de moederlijke weefsels. De leverfunctie blijft hiernaast intact, maar de activiteit van de microsomale leverenzymen neemt toe en ook de aanmak van bindingseiwitten. Door deze veranderingen moet er in het derde trimester opgelet worden op de concentratie van medicijnen. Lipofiele medicamenten worden vertraagd afgebroken en hydrofiele juist versneld.

De afvoer van gal en galzure zouten is vertraagd waardoor er sneller galstenen en cholestase kan ontstaan. Bij 2% van de zwangeren kan er zwangerschapscholestase ontstaan waarbij er een verhoogde serumconcentratie is van galzure zouten. Hiernaast ontstaat er gegeneraliseerde jeuk.

In de pancreas worden de beta cellen die insuline produceren groter door hypertrofie en hyperplasie. De glucosespiegel reageert hier nauwelijks op door de insulineresistentie die optreedt als gevolg van cortisol, progesteron, humaan placentair lactogeen en prolactine. De insulineresistentie zorgt ervoor dat de moederlijke weefsels, behalve de hersenen, relatief weinig glucose opnemen waardoor ze eerder op de vetzuurverbranding over zullen gaan. De glucoseconcentraties zullen hoog blijven en de placenta kan gemakkelijker glucose opnemen.

Nierfunctie

Er ontstaat in de zwangerschap een toename van de nierfunctie. Toenames zijn voornamelijk te zien bij de glomerulaire filtratiesnelheid en de nierdoorbloeding waardoor er een versnelde afvoer aanwezig is van afvalproducten. Er is sprake van een verlaagde nierdrempel voor glucose in de zwangerschap. Het niervolume neemt toe door de uitzetting van het renale vaatbed en toename van het interstitiële volume. Onder invloed van progesteron relaxeert het gladde spierweefsel in de ureterwanden. Door de belemmerde urineafvoer in de zwangerschap is er vaker sprake van asymptomatische bacteriurie, blaasontsteking en pyelitis.

Bewegingsapparaat

Lichamelijke inspanning is goed voor behoud van de conditie, ook in de zwangerschap. De inspanning zorgt voor een tien keer zo hoge moederlijke zuurstofopname dan in rust. Hierdoor neemt de doorbloeding van de uterus met 20% af. Dit wordt echter gecompenseerd door de hemoconcentratie en toegenomen extractie van zuurstof door de foetoplacentaire eenheid.

Zwangeren kunnen door blijven sporten, zonder dat er complicaties op zullen treden. Het zal ook voor een relatief gemakkelijke bevalling zorgen door een kortere uitdrijving.

Huid

De huid is in de zwangerschap sterker doorbloed. De hyperemie wordt eerst veroorzaakt door de systemische vaatverwijding, wat later over gaat in de hogere stofwisseling door warmteproductie. De toegenomen afgifte van MSH (melanocytenstimulerend hormoon) en de toename van het circulerende melatonine leiden tot een verhoogde huidpigmentatie. In de tweede helft van de zwangerschap kunnen er ook striae of zwangerschapsstriemen ontstaan. Onder invloed van oestrogeen neemt de lichaamsbeharing toe. De totale haaruitval daalt tijdens de zwangerschap, maar dat wordt na de zwangerschap allemaal ingehaald.

Bloed en stolling

De samenstelling van het bloed verandert tijdens de zwangerschap. Zo zullen het hemoglobinegehalte en het trombocytengehalte aanzienlijk dalen door een sterkere stijging van het plasmavolume in verhouding met het celvolume. Het wordt aangeduid als de fysiologische hemodilatie. Het erytrocytenvolume stijgt ook door de gestegen erytropoetinespiegel. Rond de 20^ste week kan deze driemaal zo hoog zijn als buiten de zwangerschap. Het aantal leukocyten stijgt ook en zowel de bloedstolling als de fibrinolyse zijn actief verhoogd. De fibrinolyse zorgt voor het ten allen tijde vloeibaar houden van het bloed in de bloedbaan. Belangrijk is de afbeelding hiernaast.

De concentraties van fibrinogeen, factor VII, VIII en X stijgen tijdens de zwangerschap en de concentraties protrombine en factor V en XII dalen in het perifere bloed. Zowel de stolling met verhoogde concentratie trombin-antitrombinecomplex in het perifere bloed als de fibrinolyse met verlaagde concentratie plasminogeenactivator en verhoogde concentratie fibrineafbraakproducten en D-dimeren zijn geactiveerd.

Immunologie

De afweerfunctie verandert in het lichaam. Dit is vooral te merken aan de afname van de celgemedieerde immuunfunctie. Deze afname moet ervoor zorgen dat de foetale allograft wordt geaccepteerd. De humorale immuniteit wordt wel behouden.

12. Zorg voor de bevalling

In de prenatale zorg wil men ervoor zorgen dat er een optimale gezondheid en welbevinden wordt bewerkstelligd voor de zwangere en haar kind. In de praktijk gaat de prenatale zorg om:

-        Het schatten van de kans op problemen tijden de zwangerschap, de baring, het kraambed of daarna

-        Het geven van voorlichting en counseling

-        Het volgen van de ontwikkeling van de zwangerschap en het kind

-        Het geven van psychosociale begeleiding en ondersteuning bij het omgaan met problemen rond de zwangerschap of geboorte.

Gezonde zwangere vrouwen worden behandeld en gescreend in de eerstelijnszorg. Hier worden ze behandeld door de verloskundige of huisarts.

Vrouwen met complicerende factoren worden afhankelijk van de ernst in de tweede lijn (het ziekenhuis) vervolgd of in geval van hoog risico in de derde lijn (gespecialiseerd/academisch ziekenhuis), waar zij behandeld worden door de gynaecoloog en eventueel kunnen worden opgenomen.

De diagnose zwangerschap

Een zwangerschap kan worden vastgesteld door de bepaling van concentraties van het hCG in de urine (zwangerschapstest) of in het serum. Zekerheid over een intacte zwangerschap, dus een zich normaal ontwikkelend embryo met hartactie kan alleen verkregen worden met een echoscopie. Er wordt in stappen gekeken naar de zwangerschap:

1.     Anamnese: Zwangerschap vermoedt men na amenorroe (uitblijven van menstruatie). Subjectieve zwangerschapsverschijnselen zijn gespannen borsten, mastodynie (pijnlijke tepels), ochtendmisselijkheid, frequentie mictie, obstipatie en bizarre veranderingen in eetgewoonten. Kindsbewegingen ontstaan bij een primi- of multipara al bij 16-18 weken en bij een nullipara vanaf 18-20 weken

2.     Lichamelijk onderzoek: Er zijn verschillende punten te benoemen. De volgende punten geven een vermoeden aan:

a)     Een vergrote en opvallend weke uterus bij bimanueel onderzoek

b)     Een zwelling onder in de buik bij inspectie en palpatie; de uterus is uitwendig vanaf ongeveer 11 a 12 weken voelbaar, de welving van de uterus is in het algemeen zichtbaar na 16 weken.

c)     Toegenomen pigmentatie en ontwikkeling van striae gravidarum (gelaat)

d)     Zwelling mammae en klieren in de areolae mammae

e)     Tekenen van Chadwick, hegar en piskacek. Hierover zal later gesproken worden.

f)       Naast deze punten zijn er ook al tekenen die zekerheid geven:

i.       het zien van kindsbewegingen via de moederlijke buikwand

ii.      het voelen van de foetus

iii.     het horen van de foetale harttonen met doptone of met

monoaurale stethoscoop

3.     Zwangerschapstest: Hierbij wordt er uitgegaan van de hCG waarden.

Een normale zwangerschapsduur is 280 dagen. De dag van de bevalling is de 281^ste dag gerekend van het begin van de laatste menstruatieperiode. De vermoedelijke à terme datum kan als volgt worden berekend: tel bij de eerste dag van de LMP (last menstrual period) 9 kalendermaanden en 7 dagen op en ga daarna naar de datum van de voorgaande dag van de week waarop ook de LMP begon. Bij een langere maar regelmatige cyclus moet gecorrigeerd worden voor de latere eisprong: (aantal dagen erbij= cyclusduur-28) Een normale cyclusduur is 28 ±2 dagen.

Dit is het tijdsinterval van de eerste dag van de ene tot de eerste dag van de volgende menstruatie. De foutbepaling kan echter oplopen tot vijf dagen. Bij circa 20% van de zwangeren wijkt de duur toch nog vaak een week af.

De rationale en essentie van prenatale zorg

Bij de prenatale zorg gaat het om een optimale uitkomst van de zwangerschap, maar de individuele risicobeleving, wensen en verwachtingen verschillen sterk tussen zwangeren. De inhoud van de prenatale zorg moet daarbij kunnen aansluiten. Een goede begeleiding wordt gekenmerkt door het opbouwen van een band met de zwangere en haar partner. De zwangere krijgt hierdoor vertrouwen in zichzelf en in het beloop van de zwangerschap en in de bevalling. Er moet gedacht worden aan primaire (voorkomen van aandoeningen), secundaire (opsporen van risicofactoren) en tertiaire (klachten tijdens zwangerschap) preventie.

Per termijn is er een bepaald schema voor de basale prenatale zorg. Telkens terugkerende bestanddelen zijn de risicobeoordeling met behulp van de anamnese, fysisch-diagnostisch en eventueel aanvullend onderzoek. Ook adviezen, voorlichting en het beantwoorden van vragen horen hierbij.

Bij de individuele risicoafhankelijke zorg moet men onderscheid maken tussen situaties met een feitelijk verhoogd risico en die met een afwijkende risicoperceptie. Bij een feitelijk verhoogd risico kan er een afweging van de voor- en nadelen van een specifiek onderdeel van de prenatale zorg plaatsvinden. Bijvoorbeeld het steeds controleren van een kind wanneer de zwangere in de voorgeschiedenis (een kind heeft gehad met een) intra-uteriene groeirestrictie heeft gehad. Bij een afwijkende risicoperceptie is het door een zwangere ervaren gezondheidsrisico afwijkend van de werkelijke kans op gezondheidsschade.

Er zijn bepaalde vuistregels die als uitgangspunt gebruikt worden voor aanpassingen in het beleid in individuele gevallen:

·       Elke prenatale-zorginterventie moet een haalbaar doel dienen

·       Er moet zorgvuldig rekening gehouden worden met de verschillen in toetsingscriteria voor aangeboden, anticiperende en gevraagde, curatieve zorg.

·       Het verrichten van prenatale controles, onderzoeken of bepalingen zonder een expliciete en haalbare doelstelling, doet meer kwaad dan goed.

De eerste prenatale controle

Bij een prenatale controle worden er verschillende handelingen verricht:

·       Anamnese: na de constatering van een zwangerschap en de bepaling van de vermoedelijke à terme datum, wordt er een anamnese gevoerd gericht op de voorgeschiedenis en situatie van de zwangere. De gegevens uit de anamnese zijn risicodeterminanten. Er zullen vragen gesteld worden op:

o   Algemeen niveau: Hierbij gaat het om gezondheidsproblemen, intoxicaties, medicijngebruik, dieet, sociaaleconomische omstandigheden, etc.

o   Familiair niveau: Hierbij gaat het om congenitale afwijkingen, DM, hartafwijkingen, stollingsstoornissen etc.

o   Obstetrisch niveau: hierbij gaat het om aantal graviditeiten, bijzonderheden beloop, wijze van bevalling, ligging kind, episiotomie/ruptuur, borstvoeding/flesvoeding, etc.

o   Actueel niveau: het verwacht en gewenst zijn van de zwangerschap, hebben van klachten (pijnlijke tepels etc), bestaande of voorziene problemen etc.

·        Algemeen en gynaecologisch onderzoek: Het fysisch diagnostische onderzoek bij het eerste bezoek heeft tot doel om de uitgangssituatie vast te leggen als referentie voor veranderingen gedurende de zwangerschap.

o   Bij een algemeen onderzoek worden uitgangsgewicht, lichaamslengte en eventuele bijzonderheden van de lichamelijke of psychische gesteldheid vastgesteld. Hiernaast worden ook de systolische en diastolische bloeddruk gemeten.

o   Het gynaecologische onderzoek wordt alleen op indicatie verricht, bijvoorbeeld ter bevestiging van een zwangerschap. Het gaat hier om een speculumonderzoek of vaginaal toucher.

·        Aanvullend onderzoek: Dit is echt screeningsonderzoek, dus zoeken naar aandoeningen of risicofactoren bij asymptomatische individuen. Er kan sprake zijn van:

o   Foetale hartactie: Voorbij de 11^e-12^e week is de uterus abdominaal voelbaar en kan met foetale harttonen horen met een doptoneapparaat. Hiermee wordt de diagnose intacte zwangerschap zeker gesteld.

o   Laboratoriumonderzoek: Hierbij wordt er routineus te werk gegaan:

§  Bloedgroep en rhesusfactor worden vastgesteld

§  Irregulaire erytrocytenantistoffen

§  Luesreactie

§  Dragerschap of contact met hepatitis-B-virus

§  Infectie met HIV

Deze testen worden in het eerste trimester uitgevoerd zodat eventuele behandeling snel gestart kunnen worden. Bij alle zwangeren die op een eerste bezoek komen, wordt het hemoglobinegehalte en de mean corpuscular cell volume (MCV) van de erytrocyten bepaald. Er kan dan snel genoeg geconcludeerd worden of er sprake is van ijzergebreksanemie.

·        Voorlichting in de prenatale zorg: Er kan een folder meegegeven worden waarin een beeld gegeven wordt van de zorg en voorlichting die verwacht kan worden. Er moet gewezen worden op geen gebruik van tabak, alcohol en drugs. Hiernaast wordt medicijngebruik ontraden en moet men geen rauw of onvoldoende verhit vlees eten, handschoenen bij tuinwerkzaamheden dragen en niet aan de kattenbak komen, omdat er anders een toxoplasmose-infectie kan optreden. Er moet 0,5mg foliumzuur eenmaal daags gebruikt worden vanaf ten minste 4 weken voor de conceptie tot en met de 8^e week na de zwangerschap ter preventie van het ontstaan van een neuralebuisdefect.

Vervolgcontroles in de zwangerschap

Een eerste zwangerschapscontrole in de eerste lijn wordt vaak op vermoeden van een zwangerschap uitgevoerd of in ieder geval voor de 8^e week van de zwangerschap. Een goede gezondheid tijdens de zwangerschap hangt vaak af van de gezondheid voor de zwangerschap.

Op basis van conclusies die na het eerste onderzoek in de zwangerschap zijn gemaakt, wordt een schema voor vervolgonderzoeken afgesproken. Het schema is gebaseerd op de preventiemogelijkheden voor de belangrijkste target disorders als Down syndroom en neuralebuisdefect. Een hogere frequentie van zwangerschapscontroles is van belang in de volgende gevallen:

1.               Meerlingzwangerschap

2.               Andere problemen of klachten in de zwangerschap

3.               Pre-existente ziekten van de moeder als hypertensie

4.               Een obstetrisch belaste voorgeschiedenis als een vroeggeboorte

De zwangerschap leidt vaak tot enige lichamelijke ongemakken of klachten als misselijkheid en braken in het eerste trimester, zuurbranden in het tweede trimester en harde buik met contracties in laatste trimester. Hiernaast kunnen er zich ook vegetatieve verschijnselen, rugklachten en obstipatieklachten voordoen.

Bij vervolgcontroles wordt er weer een bepaald schema gevolgd:

·        Anamnese: er wordt naar de klachten, het compleet welbevinden en de aanwezigheid van kindsbewegingen in de tweede helft gevraagd.

·        Bloeddruk: Deze wordt steeds bepaald, maar heeft pas in het laatste trimester betekenis. In het begin van de zwangerschap is de bloeddruk laag en daalt deze verder tot circa 32 weken, midpregnancy drop genoemd. Hierna stijgt het weer op tot de uitgangswaarde aan het einde van de zwangerschap. Door fysiologische aanpassingen kan de laagste waarde tot 100/60 of 90/50 komen. Bij een bloeddruk boven de 130/80 moet er wel opgepast worden. Het kan namelijk een teken zijn voor een ontwikkelende zwangerschaphypertensie. Een systolische of diastolische bloeddrukstijging van 20 a 30 mmHg of meer ten opzichte van de uitgangswaarde is ook iets waarop gelet moet worden.

·        Gewichtsbepaling: De toename is normaal gesproken 12 kg. Er kunnen ook waarden van 5kg en 20kg voorkomen. De gewichtsverandering heeft geen voorspellende waarde op het zwangerschapsbeloop of de uitkomst.

·        Bloedonderzoek: Wanneer er bloedarmoede aanwezig was bij de eerste controle, wordt er een herhalingsonderzoek gedaan in de 30^ste week. Door de fysiologische veranderingen heeft een zwangere een hemoglobinegehalte van 6,3-6,8 mmol/l zonder een gestoorde erytropoëse. Wanneer er ijzergebrek is, is er vaak ook een daling of laag MCV aanwezig. Bij rhesus-negatieve zwangeren wordt rond de 30 weken het onderzoek herhaald op rhesus- en andere irregulaire erytrocytenantistoffen. Vanaf de 24^e-28^e week kan ook een eenvoudige diagnostiek worden verricht op verdenking van zwangerschapsdiabetes. Risicofactoren voor deze aandoening zijn het familiair voorkomen van diabetes, zwangerschapsdiabetes en macrosomie.

Het onderzoek van de zwangere uterus

Bij het onderzoek van de zwangere uterus wordt er een bepaald schema gevold:

Inspectie: Na 16 weken is bij een eenlingzwangerschap de uterus zichtbaar als een lichte welving tussen symfyse en navel. Wanneer er na het tweede semester geen ovale of peervormige vorm aanwezig is wordt er gedacht aan uterusafwijkingen als een uterus bicornis of aan myomen. De grootste afmeting van de uterus komt meestal overeen met de lengteas van het kind. In het laatste trimester valt een dwarsligging meestal wel bij inspectie op. In het derde trimester kan er ook sprake zijn van striae en rond de mediaanlijn is er vaak een versterkte pigmentatie waar te nemen.

Palpatie: De uterus heeft een opvallende weke consistentie die door de toegenomen doorbloeding is versterkt. Bij speculum- en bimanueel onderzoek van de zwangere uterus in het eerste trimester wijzen een aantal tekenen op een zwangerschap:

◦   Een blauwrode (livide) kleur van vulva, vagina en portio als resultaat van een verhoogde uterusdoorbloeding. Het wordt het teken van Chadwick genoemd.

◦   Bij bimanuele palpatie is de consistentie van de overgang cervix-uterus zo opvallend week dat ze niet verbonden lijken te zijn. Dit is het teken van Hegar.

◦   De uterus is vroeg in het eerste trimester asymmetrisch vergroot als gevolg van de excentrische innesteling van de bevruchte eicel. Dit is het teken van Piskacek.

◦   In de vagina zijn de afdalende takken van de nu sterk doorbloede a. uterina als kloppende vaten voelbaar.

In het tweede en derde semester wordt de grootte van de uterus beoordeeld met de duur van de zwangerschap. Door de positie van de fundus ten opzichte van de symfyse, navel en het xifoïd te bepalen kan de grootte van het embryo geschat worden. Hiernaast kan je zien hoe het eruit hoort te zien. De grootte in weken komt overeen met het aantal cm plus 4. Aan het einde van de zwangerschap moet er rekening mee gehouden worden dat het voorliggende deel gaat indalen, waardoor de fundus niet geheel tot de ribbenboog zal reiken. Bij een nullipara start de indaling al tussen de 32 en 36 weken.

Vanaf het derde trimester kan de ligging van de foetus worden bepaald. Tot 30 weken draait het kind vrijwel willekeurig, maar hierna liggen de kinderen vaak in lengteligging met hoofd naar beneden (96%). Een dwarsligging in de laatste maanden van de zwangerschap moet doen denken aan een uterusafwijking of aan een placenta praevia en is een indicatie tot diagnostiek. Bij een persisterende stuitligging na een zwangerschap van 36 weken moet na diagnostiek en counseling een uitwendige kering worden overwogen. Wanneer dit niet lukt, kan er sprake zijn van een sectio caesarae. Voor de bepaling van de grootte van de uterus, de ligging van de foetus en de positie van het voorliggende deel wordt de zwangere uterus op systematische wijze met behulp van de handgrepen van Leopold via de moederlijke buikwand afgetast.

Handgrepen van Leopold

Eerste handgreep: Wanneer je rechtshandig bent, ga je rechts staan en leg je de handen op de fundus. De stuit kan herkend worden doordat het een vastelastisch en onregelmatige gevormd lichaamsdeel is en samen met de romp beweegt. De schedel is een harde gladde en regelmatige weerstand. Hierdoor kan je dus een hoofd- en stuitligging onderscheiden.

Tweede handgreep: De handen gaan van de fundus naar het midden gedeelte van de uterus. De kant met de meeste weerstand is de kant van de rug. De harttonen zijn aan deze kant ook het beste te horen.

Derde handgreep: er wordt nu nog steeds in de richting van de het gezicht van de zwangere gekeken. De rechterhand wordt ter hoogte van het voorliggende deel bij de bekkeningang gelegd. Wanneer het deel niet meebeweegt, zal het vast in de bekkeningang liggen en zal de zwangere meebewegen.

Vierde handgreep: Deze handeling wordt vaak voor de derde handgreep verricht. Het onderzoek draait zich richting de voeten. De handen worden zijwaarts van de uterus in trechtervormige beweging van craniaal naar caudaal gebracht om de schedel te voelen.

Auscultatie

De foetale hartactie is vanaf de 11-12e week te horen. Er wordt gebruik gemaakt

van een doptone dat de variabele echo van ultrageluidsgolven door

beweging van het foetale hart omzet in een hoorbaar geluid. Vanaf de 20-24e

week kan met een monoaurale houten of metalen stethoscoop beluisterd worden.

Bij een hoofdligging zijn de harttonen het beste hoorbaar halverwege de afstand

symfyse-navel aan de rugzijde. Bij een stuitligging zijn ze hoorbaar boven de

navel. De frequentie is vaak 170 slagen/min bij 10a 11 weken en 120 slagen per

min in de à terme periode.

Echoscopie

Hierbij moet er onderscheid worden gemaakt tussen routineonderzoek en

onderzoek op indicatie. Bij een amenorroe van 12 tot 14 weken moeten de

volgende bepalingen worden verricht:

- Intra-uterien aanwezig zijn van de vrucht

- De zwangerschapsduur

- Eenling- of meerlingzwangerschap

- Structurele afwijking aanwezig?

Bij 18 tot 20 weken van amenorroe wordt er een standaardecho aangeboden ter opsporing van ernstige, structurele afwijkingen, afwijkende hoeveelheid vruchtwater en groeiachterstand van de foetus. Het uitvoeren van onderzoek is voorbehouden aan vergunninghouders in het kader van de wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). Naast routineonderzoeken zijn er ook nog klinische indicaties voor echoscopie als aanvullend onderzoek in de prenatale zorg:

a. vermoeden van een miskraam

b. negatieve/positieve discongruentie (groei van de uterus wijkt >2-4weken af van de verwachte groei van de uterus)

c. groei van de foetus en vaginaal bloedverlies

d. voortijdig verlies van vruchtwater.

13. Toezicht op de foetus

Inleiding

Tijdens de zwangerschap moet er zowel rekening gehouden worden met de foetus als met de zwangere. Men kan aan de zwangere zien hoe het met haar gaat, maar de foetus is niet zichtbaar, waardoor we bepaalde verschijnselen niet kunnen zien. Veel moederlijke aandoeningen kunnen echter de foetoplacentale eenheid en daardoor de foetale groei en conditie beïnvloeden. Er moet ook onderscheid gemaakt worden tussen de foetale conditie tijdens de zwangerschap en tijdens de baring. Tijdens de zwangerschap gaat het om het volgen van de foetale conditie in de tijd, terwijl het bij de bevalling om een voortdurende foetale bewaking gaat. Hierbij kijkt men of de foetus de weeënactiviteit voldoende kan verdragen. Wanneer de foetus dit niet kan verdragen, kan het beeld van foetale nood ontstaan.

Het is dus belangrijk om van te voren te proberen te identificeren of de foetus een verhoogd risico heeft op het ontstaan van foetale nood.

Foetale bewegingen

Foetale bewegingen kunnen in de 7^e-8^e week al echoscopisch gezien worden. Rond de 15^e-16^e week kunnen de foetussen dezelfde geïsoleerde bewegingen maken die een pasgeborene ook maakt. Hierbij kan je denken aan adembewegingen, geeuwen, hikken en strekken. Rond de 16-21^e week gaat de moeder ook bepaalde foetale bewegingen opmerken. De conditie van de foetus is dus goed. Het betekent echter niet dat wanneer de foetale bewegingen uitblijven, het niet goed gaat met de conditie van de foetus. Er zijn namelijk ook nog fysiologische perioden van foetale rust. In het derde trimester bevat de foetus al bepaalde gedragstoestanden, waar perioden van non-remslaap en remslaap optreden met soms periodes waarin de foetus wakker lijkt te zijn. Naast de foetale conditie van een foetus kan er ook gekeken worden naar de trappelkaart. Hiermee kan er gekeken worden op welk tijdstip er elke dag tien bewegingen worden gevoeld. Wanneer er een verslechterde foetale conditie aanwezig is, zullen deze bewegingen steeds later gevoeld worden.

Ook wordt er vaak naar de foetale harttonen en hartfrequentie geluisterd met behulp van een monoauriculaire stethoscoop om het foetaal welbevinden vast te leggen.

Cardiotocografie

Een cardiotocografie of ook wel CTG meet het patroon van de moederlijke uterusactiviteit tegelijkertijd met het foetale hartfrequentiepatroon. Met behulp van een cardiotocografie kan er beoordeeld worden hoe de foetale conditie is tijdens de zwangerschap en de bevalling.

Er kan gebruik worden gemaakt van CTG voor een inwendige en uitwendige registratie. Er wordt bij de uitwendige registratie gebruik gemaakt van twee transducers:

1.     Transducer A wordt gebruikt als sensor om de contracties van de uterus te registreren. Er wordt echter alleen aangegeven wat de frequentie is.

2.     Transducer B bevat een kwartskristal dat ultrageluid uitzendt waarmee bewegingen geregistreerd kunnen worden van bijvoorbeeld de AV-kleppen. Door dit signaal om te zetten kan de foetale hartfrequentie bepaald worden.

De inwendige registratie wordt gebruikt tijdens de bevalling als de vliezen zijn gebroken en er meer dan 1-2 cm ontsluiting heeft plaatsgevonden. Er wordt gebruik gemaakt van een intra-uteriene druklijn langs het voorliggende foetale deel. Deze wordt vervolgens met een druktransducer verbonden, waardoor de duur van een contractie, intensiteit van een contractie en de rustdruk van twee opeenvolgende contracties gemeten kan worden.

Hiernaast kan er een spiraalelektrode op hetzelfde foetale deel worden gefixeerd waarmee een foetaal elektrocardiogram verkregen kan worden. Registratie van het foetale ECG biedt de mogelijkheid om aan de hand van het FECG-complex, in het bijzonder het ST-segment, een indruk te krijgen over de cardiale zuurstofvoorziening bij de foetus. Bij een foetus met een goede conditie is de beschikbare hoeveelheid aan zuurstof groter dan het verbruik.

Het registreren van een CTG duurt in de zwangerschap tussen de 30-40 minuten. Het CTG valt onder de werking van de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) en maakt derhalve deel uit van het medische dossier. Hiernaast is er een bewaartermijn van tien jaar.

Het CTG dient op gestandaardiseerde wijze beoordeeld te worden:

-        Is er een normale rusttonus of hypertonie aanwezig in de uterusactiviteit?

-        Ligt de basishartfrequentie tussen de 110 en 150 slagen per minuut? (normaal)

o   Hierbij is echter een schommeling van 5-15 slagen per minuut aanwezig als de variabiliteit die kan ontstaan door para- en orthosympatische activiteit

o   De gemiddelde frequentie daalt naarmate de zwangerschapsduur vordert.

-        Zijn er versnellingen of acceleraties aanwezig gecombineerd met foetale bewegingen?

o   Een goede foetale conditie is aanwezig wanneer er een goede variabiliteit en goede acceleraties aanwezig zijn in het CTG

-        Zijn er deceleraties?

o   Dit zijn vertragingen van de foetale hartslag meestal tijdens de baring. Wanneer de contractie vermindert, kunnen er late deceleraties optreden.

Indicaties voor een CTG voor de zwangerschap en de bevalling zijn verschillend:

1.     De zwangerschap: bij het ontstaan van een risicofactor voor foetale nood door maternale factoren als diabetes mellitus, foetale factoren als intra-uteriene groeivertraging of problemen met de placenta als de loslating.

2.     De bevalling: bij een abnormaal verloop van de baring, zoals vaginaal bloedverlies; wanneer er verdenking is op foetale nood, als bij meconiumhoudend vruchtwater; bij foetale problemen als stuitbevalling; bij maternale aandoening als hypertensie.

Sensitiviteit en specificiteit

De sensitiviteit van foetale nood durante partu is ongeveer 30% terwijl de specificiteit 90% is. De validiteit wordt echter door verschillende factoren beïnvloed:

-        Obstetrische interventies bij verdenking op foetale nood als keizersnede

-        Obstetrische calamiteiten als een afklemming van de navelstrengcirculatie.

Het is echter moeilijk om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen doordat er geen gouden standaard aanwezig is.

Andere onderzoeksmethoden

Naast het gebruik van een cardiotocografie kan er ook nog gebruik worden gemaakt van het Doppleronderzoek, echoscopisch onderzoek, het biofysisch model en het microbloedonderzoek.

Doppleronderzoek

De weerstand in de arteria umbilicalis zal toenemen, wanneer er een slechte placenta- of een afnemende placentafunctie aanwezig is. Met behulp van een verhoogde pulsatility of resistance wordt de weerstandsverhoging gemeten.

Echoscopisch onderzoek

Met dit onderzoek kan er gekeken worden naar de foetale conditie en dan met name naar de foetale (adem)bewegingen. Er kan ook gekeken naar de hoeveelheid vruchtwater. Deze moet relatief hoog zijn, omdat wanneer de foetus voldoende voedingstoffen binnen krijgt, de doorbloeding van de nieren van de foetus en dus de foetale mictie ook voldoende zal zijn. Er wordt gesproken van te weinig vruchtwater (oligohydramnion) indien van de vier vruchtwater compartimenten er één of meer 8cm zijn.

Het biofysisch profiel

Dit profiel is een scoringssysteem voor de foetale conditie waarbij de foetale activiteit, lichaamstonus, adembewegingen, vruchtwater en het CTG worden bepaald.

Het microbloedonderzoek (MBO)

Dit bloedonderzoek kan verricht worden tijdens de baring bij een minimaal 3 cm aanwezige ontsluiting. Met een amnioscoop tegen het foetale hoofd wordt de schedel gereinigd en wordt er een beetje olie aangebracht voor een betere druppelvorming. Vervolgens wordt er een maximaal 3 mm diepe incisie gemaakt waardoor er een druppeltje bloed kan worden opgevangen in een capillair dat gecoat is met heparine. De normale pH ligt rond de 7,3 of hoger. Waardes hieronder wijzen op foetale nood. Naast de pH kan men ook letten op de pO₂ en pCO₂ waarde en de base excess. De base excess is de metabole component in vergelijking met de andere respiratoire componenten.

14. De normale baring

De bevalling is een abrupt einde van de zwangerschap waarbij over het algemeen de meeste vrouwen binnen 12 uur bevallen zijn van een kindje. Hierbij vindt er een grote verandering van functie van de uterus plaats. Het baringsproces begint wanneer de zwangere om de 3-5 min pijnlijke contracties ervaart. Hierbij ontsluit de cervix en het voorliggende deel van het kind komt dieper in het baringskanaal te liggen. Een reflectoire onhoudbare persdrang ontstaan wanneer het deel op de bekkenbodem ligt. Deze persdrang zorgt  ervoor dat tezamen met de weeënkracht het kind zal worden geboren. De bevalling is pas echt afgelopen wanneer de placenta en vliezen ook compleet geboren zijn (‘nageboorte’).

Het begin van de baring

Voor de bevalling vinden er veranderingen plaats in zowel het corpus uteri als de cervix. In het corpus uteri ontstaan er eiwitten in de spiercellen die de contractiliteit regelen en hiernaast neemt het aantal oxytocinereceptoren toe. Er ontstaan ook specifieke eiwitten die gap junctions vormen tussen de myometriumcellen. Een deel van het corpus uteri, de istmus, vormt zich tot het onderste uterussegment waar de cervix bij de bevalling een deel van is. De cervix bestaat voor 80% uit bindweefsel en is er om een voortijdige bevalling te voorkomen. Hiernaast zorgt het taaie mucus in het cervixkanaal voor een goede barrière tegen micro-organismen uit de vagina. De weken voor de bevalling ondergaat de cervix een verandering in consistentie en lengte. De cervix wordt weker en korter door de toegenomen contractiliteit van het myometrium. Er is nog steeds geen goede definitie voor wanneer de zwangere in partu is.

Friedman (1954) beschreef een baringsbeloop dat bij de eerstbarende bestond uit:

·        Latente fase: 8 uur lang met een langzame progressie van 0-3 cm

·        Acceleratiefasie: 8-9 cm ontsluiting van 6 uur

·        Deceleratiefase: voldoende ontsluiting wordt bereikt.

Er zijn echter de laatste paar jaren zoveel verschillende meningen ontstaan, dat het nog steeds onduidelijk is wanneer de zwanger in partu is en wat het beloop ervan is.

Het baringskanaal

Het baringskanaal heeft een naar voren gekromde vorm met een bocht van 90 graden onder de symfyse door. Het bestaat uit een week en benig deel. Het weke deel bestaat uit de cervix, vagina, bekkenbodemspieren, vulva, perineum en het onderste uterussegment. De bekkenholte is het nauwste deel van het baringskanaal. Onder invloed van onder andere progesteron en oestradiol neemt het bindweefsel van de halsgewrichten van het bekken, ook wel de symfyse en de sacro-iliacale gewrichten, meer water op waardoor het bekken doorgankelijker wordt.

Het bekken wordt verdeeld in evenwijdig aan elkaar gelegen vlakken:

·        Hodge I: het vlak door de bovenrand van het symfyse en het promontorium: de bekkeningang

·        Hodge 2: het vlak hieraan evenwijdig door de onderrand van de symfyse

·        Hodge 3: het vlak hieraan evenwijdig door de spinae ischiadicae: de interspinaallijn

·        Hodge 4: het vlak hieraan evenwijdig door het os coccygis.

Tijdens de uitdrijving is Hodge 3 het meest van belang. Wanneer het achterhoofd met het benige deel dit vlak is gepasseerd is de grootste diameter van het hoofd de bekkeningang gepasseerd en kan het kind vaginaal geboren worden.

De foetus

Bij het begin van een bevalling is het caput in de bekkeningang gelegen en ligt het kind in lengteligging. Doordat de beenderen van de kinderschedel nog niet met elkaar vergroeid zijn, kan de schedel zich aan het baringskanaal aanpassen. Het wordt ook wel mouleren genoemd. De beenderen zijn van elkaar gescheiden door naden en fontanellen, waarbij de grote fontanel op de plaats ligt waar vier schedelnaden samenkomen. De kleine fontanel zit bij 3 naden. De pijlnaad is de schedelnaad tussen beide fontanellen.

Bij een normale baring wordt er vaak een achterhoofdsligging gezien. Het achterhoofd is het diepst gelegen deel van het caput in het baringskanaal en de kin is op de borst. Er kan ook sprake zijn van een voorhoofdligging of aangezichtsligging door een deflexieligging. Wanneer het midden van het hoofd echter het diepst gelegen is, is er sprake van een kruinligging. Bij de achterhoofds- en kruinligging is het achter hoofdhet aanwijspunt. Bijvoorbeeld Aalv (achterhoofdsligging met het achterhoofd linksvoor) of Kardw (kruinligging met het achterhoofd rechtsdwars). Bij deflexieligging, voorhoofdsligging of aangezichtsligging is de kin het aanwijspunt. Bijvoorbeeld AakLv (aangezichtsligging met kin linksvoor). De meeste kinderen worden in achterhoofdsligging geboren met achterhoofd voor (95%).

De indaling van een baby kan het best bekeken worden aan de hand van de afbeeldingen op blz 314-316 uit het boek.

De dynamica en mechanica

Tot de dynamica en mechanica van de baring behoren de weeën, de ontsluitingsfase en de uitdrijvingsfase.

De weeën

Weeën zijn regelmatige pijnlijke contracties van het myometrium die leiden tot het verstrijken en ontsluiten van de cervix en het indalen van het caput. Ze zijn onwillekeurig en ontstaan meestal ’s avonds en ’s nachts, omdat er dan een grotere werking is van het parasympatische zenuwstelsel. Effectieve weeën kunnen alleen bereikt worden wanneer er voldoende oxytocinereceptoren en gap junctions aanwezig zijn. Doordat het myometrium uit gladde spiercellen bestaat, kan er veel sterker gecontraheerd worden en kan veel langer de contractietonus in stand worden gehouden. De gladde spiercellen blijven na iedere wee iets korter waardoor het kind niet in de positie van voor de wee terugkeert. De istmus is een passief segment waar de spiercellen niet contraheren, maar uitgerekt worden waardoor er een steeds korter en dikker wordend bovenste deel van het corpus uteri ontstaat en een steeds langer wordend, buisvormig onderste uterussegment. De weeënkracht zorgt er uiteindelijk voor dat het niet-actieve deel samen met de geheel ontsloten cervix één geheel wordt.

De ontsluitingsfase

Deze fase begint wanneer de cervix verstreken is en het ostium externum van het cervicale kanaal alleen nog maar voelbaar is. Bij nulliparae is er na verstrijking van de cervix vaak 1cm ontsluiting. De dynamische factoren van de ontsluitingsfase zijn de kracht van de weeën, de transmissie van deze kracht op de cervix en de weerstand van de cervix. Bij indaling gaan de mechanische factoren ook een rol spelen. Deze factoren zijn de bekkenanatomie, de grootte en mate van mouleerbaarheid van het hoofd en de stand van het hoofd. Wanneer er geen progressie is van de ontsluiting tot 8 cm is er sprake van een dynamisch probleem, namelijk de ineffectieve weeënkracht. Wanneer er sprake is van een stagnatie en het hoofd niet indaalt, kan er sprake zijn van een fout bij de mechanische factoren.

De ontsluiting vertoont vaak 1,2-2 cm aan toename per uur na een spontaan begin van de baring. Het zou dus betekenen dat er na 10 uur een volledige ontsluiting is bereikt. De ontsluitingsfase eindigt vaak bij onhoudbare persdrang en volledige ontsluiting of maximale verslapping van de cervix.

De uitdrijvingsfase

Deze fase begint dus waar de ontsluiting eindigt. De persdrang ontstaat reflectoir (onhoudbaar) doordat de vochtblaas bij staande vliezen of het hoofd bij gebroken vliezen op de bekkenbodem en het rectum drukt. Een belangrijke voorwaarde voor een vlotte uitdrijving is de mate waarin de vrouw tijdens het persen haar bekkenbodemspieren kan ontspannen. Wanneer de zwangere reflectoir meeperst staat de anus open, maar spant zij tijdens het persen de spieren van de bekkenbodem aan dan sluit de sfincter ani zich.

De duur is afhankelijk van de grootte, de stand en indaling van het hoofd, het moment dat men de uitdrijvingsfase laat beginnen en de perstechniek. Na een normale zwangerschap en spontane weeën is meer dan 70% van de nulliparae binnen een uur en meer dan 90% van de multiparae binnen een half uur bevallen. Aan het eind van de uitdrijving kan men een groot segment van het achterhoofd in de vulva zien. Er is sprake van het staan van het hoofd wanneer het niet meer terugzakt in een weeënpauze. Bij de volgende perswee wordt het hoofd geboren en volgt een uitwendige spildraai. Na de geboorte van het kind ontstaan er nog contracties waarbij een bloeding tussen de uteruswand en placenta ontstaan en de placenta los kan laten.

De zorg rond de geboorte

De zorg bij de geboorte bestaat uit verschillende onderdelen, namelijk de zorg voor de bevalling, waarbij voornamelijk de zorg tijdens de ontsluitingsfase en uitdrijvingsfase van belang zijn, de zorg tijdens de geboorte van het kind en de zorg in het nageboortetijdperk.

Tijdens de zwangerschap begint de zorg rond de geboorte al. De zwangere en partner horen ingelicht te worden over het proces, het beleid en de begeleiding. Hierbij moet door iedereen hetzelfde beleid gehanteerd worden zodat de zwangere niet gefrustreerd of gedemotiveerd zal worden. Er moet hiernaast ook sprake zijn van continuïteit van zorg. Is er een goede continuïteit van zorg tijdens de zwangerschap en bevalling, dan blijkt dat er ook minder behoefte is aan pijnstilling, episiotomieën en kunstverlossingen, omdat de zwangere meer vertrouwen in zichzelf heeft. De zwangere zal het liefst willen bevallen op een plek waar ze zich het veiligst voelt. Pas bij een grotere kans op problemen of wanneer de zwangere zelf hier de voorkeur aan geeft, kan men naar een ziekenhuis gaan.

Wanneer de zwangere denkt dat de bevalling begonnen is, zal ze contact opnemen met haar hulpverlener en deze zal dan onderzoeken of het daadwerkelijk is begonnen. Het vaginaal toucheren is van belang omdat dan de verstrijking, ontsluiting en gebroken vliezen kunnen worden vastgesteld. De hulpverlener controleert hiernaast ook de algemene toestand van de zwangere, de bloeddruk en de temperatuur. Ook het bewegingspatroon van het kind en de harttonen worden gecontroleerd. Tijdens de ontsluitingsfase zijn de belangrijkste taken van de hulpverleners ondersteuning van de zwangere en haar partner, het vervolgen van de progressie van ontsluiting en het bewaken van de conditie van het kind.

Als de persdrang onhoudbaar is geworden en de ontsluiting volkomen is, begint de uitdrijvingsfase. Met behulp van inwendig onderzoek wordt de indaling beoordeeld, waarbij het voorliggende deel meestal vlak boven of op de bekkenbodem hoort te liggen. Met behulp van uitwendig onderzoek wordt de plaats van de rug bepaald. De harttonen van het kind blijven nog steeds onder bewaking. Samen met de zwangere zoekt de hulpverlener vervolgens naar een fijne houding om te persen. De rugligging is de minst fysiologische houding omdat de grote baarmoeder door druk op de grote vaten de bloedtoevoer en –afvoer belemmert. Vaak prefereert men dan de half zittende of verticale houding. Met de gezamenlijke kracht van de wee en abdominale drukverhoging moet men de weerstand van het weke deel van het baringskanaal, de bekkenbodem proberen te overwinnen. Coaching tijdens de uitdrijving moet ervoor zorgen dat de zwangere de bekkenbodemspieren tijdens het persen ontspant.

Wanneer de caput in de vulva staat, zal het kind bij een van de volgende persweeën over het perineum glijden en geboren worden. Met een gaasje kan wat slijm uit de mond worden verwijderd. Hierna controleert men of er een omstrengeling rond de hals is van de navelstreng. Hierna wordt het caput bipariëtaal omvat en rustig naar de rug van de moeder bewogen om de voorste schouder onder de symfyse geboren te laten worden waarna het caput naar de buik van de moeder wordt bewogen en de achterste schouder wordt geboren. Er mag pas afgenaveld worden wanneer het kind heeft gehuild en het longvaatbed met bloed is gevuld.

Na de geboorte wordt de fundushoogte vastgesteld. Vaak bevindt deze zich ter hoogte van de navel. Na 5 minuten is er weer sprake van een contractie waarbij de vrouw gevraagd wordt om mee te persen, zodat de placenta geboren kan worden. Het bloedverlies is meestal minder dan 500mL. Na de geboorte wordt er vaak 5 IE oxytocine intramusculair of intraveneus toegediend zodat de placenta sneller geboren zal worden en er minder bloedverlies zal zijn.

Het nageboortetijdperk, zoals de tijd heet na de geboorte, kan actief geleid worden, wanneer er sprake is van overmatig bloedverlies door een fluxus post partum in de voorgeschiedenis of een langdurige bevalling. Met het actief leiden bedoelen ze dat na de geboorte van het kind direct 5IE oxytocine gegeven wordt zodat bij de eerstvolgende contractie de placenta zal worden geboren. Wanneer de placenta na één uur nog niet geboren is of er ontstaat ruim bloedverlies dan moet de placenta onder algehele of regionale anesthesie worden verwijderd. Na de geboorte van de placenta wordt het perineum onderzocht en worden rupturen of een episiotomie atraumatisch gehecht. Het eerste uur na de bevalling is de fundushoogte van belang. Wanneer de baarmoeder namelijk atoon wordt, kan er zich ongeveer 1-2Liter bloed ophopen waardoor er overmatig vaginaal bloedverlies ontstaat. Normaal gesproken is de fundushoogte ongeveer 1-2 cm onder de navel. Wanneer er een stijging aanwezig is, is er sprake van een uterusatonie die naast uterusmassage ook behandeld kan worden door toediening van oxytocine of prostaglandinen.

Rupturen en episiotomie

Er kunnen tijdens de geboorte letsels bij de moeder ontstaan zoals een ruptuur. Deze kan voorkomen bij een cervix waardoor er een forse bloeding kan zijn, bij de vaginawand, wat ook veel bloed kan veroorzaken en een moeilijke hechting of bij het perineum. Deze rupturen worden in 4 groepen onderscheiden:

1.     Eerstegraads ruptuur: huid en vaginawand ingescheurd

2.     Tweedegraads ruptuur: onderliggend bindweefsel en spieren ingescheurd

3.     Derdegraads ruptuur/totaalruptuur: onderliggend bindweefsel en spieren ingescheurd tezamen met een scheur in de sfincter ani

4.     Vierdegraads ruptuur: naast inscheuring sfincter ani ook laesie rectum slijmvlies

Een episiotomie kan een totaalruptuur niet voorkomen. Het zorgt wel voor een significante vermindering van het optreden hiervan. Een episiotomie heeft als doel het weke baringskanaal te verwijden door de perineum en het onderliggende weefsel te knippen. In ons land is er sprake van een mediolaterale episiotomie. Er moet echter rekening worden gehouden met de veranderde anatomie als het hoofd in de vulva staat. De knip moet hierdoor veel meer naar lateraal gezet worden. Indicaties voor een episiotomie zijn:

·        Het nastreven van een snellere bevalling als men denkt dat het kind in nood is

·        Een niet-vorderende uitdrijving

·        Het kunnen vermijden van een totaalruptuur.

De zorg voor het pasgeboren kind

Na de geboorte begint het kind vrijwel altijd zelf te ademen en te huilen. Met behulp van de apgar-score worden de vitale functies vastgelegd. Het kind wordt na één minuut en na 5 minuten gescoord. Wanneer de score onder de 7 ligt, wordt dit gezien als niet optimaal. Er kunnen aan de volgende factoren 0-2 punten worden toegekend: hartfrequentie, kleur, reactie op prikkels, ademhaling en spiertonus.

De gemiddelde lente is 50cm en de gemiddelde hoofdomtrek 35cm. Na het algemeen onderzoek volgt een specifiek onderzoek:

·        Hoofd: de vorm

·        Thorax: hart en longen worden beluisterd

·        Abdomen: de lever en milt worden gepalpeerd en er wordt naar pulsaties van de aa. femoralis in de liezen gevoeld.

·        Rug: er wordt in buikligging bekeken en de wervelkolom wordt afgetast

·        Reflexen: De reflex van Monro is de reflex waarbij het kind in reactie op een schrikreactie beide armen gestrekt spreidt waarna ze weer naar een normale stand terugkeren.

·        Heupen

16. De kraamperiode

Tijdens de kraamperiode treden er veel fysiologische veranderingen op die in het teken staan van de ontzwangering en lactatie. De zorgverlener moet kennis hebben over de verschillende veranderingen die tijdens de ontzwangering optreden en de processen die van belang zijn om de lactatie op gang te brengen. De zorg rondom de kraamperiode begint al tijdens de zwangerschap.

De ontzwangering

Deze term staat voor alle fysiologische veranderingen van de tractus genitalis en andere orgaansystemen tijdens de kraamperiode. Tijdens de involutie neemt het gewicht van de uterus af, daalt de fundus uteri en is de fundus uteri na 2 weken niet meer palpabel boven de symfyse. Onder invloed van oxytocine is er een grotere invloed op de involutie waarbij voornamelijk een afname aanwezig is van de hoeveelheid cytoplasma in plaats van het aantal spiercellen. Er kunnen 2 lagen endometrium onderscheiden worden:

·        Oppervlakkige necrotische laag

·        Basale laag voor regeneratie van endometrium

Zonder borstvoeding kan het slijmvlies onder invloed van oestrogenen zich tot de proliferatiefase ontwikkelen. Vier weken post partum is nidatie weer mogelijk.

Na een bevalling zal de cervicale opening kleiner worden en de cervix dikker. Het zal echter niet meer terug kunnen keren naar zijn oude formaat, waardoor het onderscheiden kan worden van een nullipara. FSH en LH worden niet door de hypofyse maar door negatieve feedback van placentaire steroïden geproduceerd tijdens de zwangerschap. Hierdoor zal er geen follikelgroei kunnen plaatsvinden. Na de bevalling neemt de borstvoeding deze functie over, maar wanneer er geen sprake is van borstvoeding zal de eerste ovulatie al na een maand kunnen plaatsvinden.

Er treden ook verandering op in andere orgaansystemen, waaronder:

·       urinewegen: er kan sprake zijn van oedeem, kleine bloedingen, hyperemie, incontinentie en overvulling van de blaas na de zwangerschap door een tijdelijk lichtgestoorde neurale functie. Deze verstoring zorgt voor een hypotone blaaswand.

·       Perineum: beschadiging aan sfincter ani leidt tot incontinentie alvi of flatulentie

·       Stolling: er is een tromboseneiging door toename van aantal stollingsfactoren. In de kraamperiode ontstaat er een daling van het aantal stollingsfactoren.

·       Bloed: verhoogde afname van bloedcellen na de bevalling is de prikkel voor erytropoëse met reticulocytose als gevolg.

De lactatie

Borstvoeding neemt de functie van de placenta na de bevalling over. Het geeft een verlaagde kans op diabetes, CARA, eczeem en gastro-enteritis. Door de opkomst van de flesvoeding gingen steeds minder vrouwen over op borstvoeding, maar door stimulatie van de WHO geeft nu 79% van de vrouwen borstvoeding rond de 10^e dag en 25% nog rond de 3 maanden. Voordat de lactatie begint is er al een proces aanwezig als voorbereiding. Dit proces wordt de mammogenese genoemd. Dit proces kan in twee fasen onderscheiden worden:

1.     Groei en ontwikkeling in de puberteit

2.     Volledige ontwikkeling tijdens de zwangerschap

Voor de puberteit bevat de borst 10-15 tubuli. De productie van oestrogenen zorgt voor het begin van de telarche, het groeien van de tubuli tot ductus en de omzetting van het stroma tot vetweefsel. Het progesteron vertakt juist de ductus weer in tubuli die omgeven zijn door myo-epitheliale cellen. Oestrogenen stimuleren de proliferatie van de borstklier terwijl androgenen de groei juist remmen. De borstklier bevat ook 6 sinussen die elk uit 4 ductuli bestaan. Progesteron zorgt voor de verdere proliferatie van de ductuli tijdens de zwangerschap. Prolactine en humaan placentair lactogeen (hPL) zorgen hiernaast voor de ontwikkeling van de alveoli, wat melkproducerende blaasjes zijn die omgeven zijn door myo-epitheliale cellen. Vetweefsel neemt af, de doorbloeding in de klier neemt toe, de tepel wordt hypertrofisch en hiernaast ook meer gepigmenteerd. Nadat deze verschijnselen worden waargenomen is er sprake van een afgeronde mammogenese. Er wordt echter door placenta gemaakte hormonen een remmende werking op de melkproductie veroorzaakt. Vooral hPL heeft een remmende werking als competitieve antagonist van prolactine.

Na de mammogenese vindt de lactogenese plaats. De rem op de melkproductie valt weg door daling van oestrogeen-, progesteron- en hPL spiegels. Door de toename aan prolactine komt de borstvoeding binnen 2-3 dagen op gang.

Na de lactogenese komt de lactopoëse. Dit is het proces van secretie en excretie van de melk. Belangrijk hierbij is de zoogstimulus. Wanneer er aan de tepel gezogen wordt, ontstaat er een prikkel waardoor de productie van prolactine en oxytocine gestimuleerd zal worden.

-        Prolactine wordt in de hypofyse-voorkwab gemaakt en de productie wordt eerst door hoge concentraties oestrogenen uit de placenta gestimuleerd en vervolgens door de zoogstimulus. Het stimuleert de melkproductie en kan door dopamine geremd worden.

-        Oxytocine is een product van de achterkwab. Het stimuleert de contractie van de myo-epitheliale cellen waardoor melk naar buiten komt. Het wordt de toeschietreflex genoemd. Het is een neurohormonale reflex.

Angst, pijn of stress kan de lactatie tegengaan en remmen. De eerste dagen wordt de melk colostrum genoemd. Het is al vanaf het tweede semester aanwezig met veel mineralen, eiwitten en antilichamen, maar met weinig vet en koolhydraten. Het moederlijke melk bevat daarentegen vooral water, eiwitten, lactose, vitaminen en vet. Vitamine K is echter in kleine hoeveelheid aanwezig, waardoor er geadviseerd wordt om kinderen met borstvoeding meer vitamine K te geven. Vanaf de 8^e dag tot de 12^e week krijgen deze kinderen 25 mg vitamine K per dag ter preventie van hersenbloedingen.

De zoogstimulus speelt ook een rol bij de anovulatie. Het zorgt namelijk voor een onderdrukking van de pulsatiele afgifte van gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) door de hypothalamus. Er ontstaat een hypo-oestrogene status met opvliegers en atrofie van het vagina-epitheel. Hoe vaker en langer de voedingen zijn, hoe sterker de rem op de cyclus is.

De WHO heeft ter stimulatie van het geven van borstvoeding, tien vuistregels opgesteld voor instellingen voor kinder- en moederzorg. Er moet bijvoorbeeld gezorgd worden dat alle zwangeren voorgelicht worden over de voordelen van borstvoeding en dat alle betrokken medewerkers de vaardigheden hebben aangeleerd die nodig zijn voor het uitvoeren van het beleid.

Wanneer borstvoeding niet gegeven wordt, kan er sprake zijn van een pijnlijkere stuwing. Lactatieremming is hierbij niet nodig, omdat men een steunende bh of eventuele pijnstillers kan gebruiken. Dopamineagonisten zijn zinvol om stuwing te voorkomen omdat ze binnen 1-2 dagen de prolactineconcentratie verlagen. Wanneer zo’n antagonist als lactatieremmer wordt gegeven moet het binnen 24 uur post partum gebeuren.

Begeleiding in de kraamperiode

De begeleid(st)er tijdens de kraamperiode moet in een vroege fase een onderscheid kunnen maken tussen fysiologische en pathologische processen omdat de kraamperiode juist een periode is waarin de vrouw risico kan oplopen op allerlei specifieke pathologie. De eerste vijf dagen post partum is er sprake van dagelijkse controle:

-        koorts kan aanwezig zijn bij stuwing, maar vaak wordt het gezien bij een dreigende infectie of trombose

-        bij multiparae kunnen de eerste twee dagen nog naweeën optreden. Dit zijn tonische contracties van de baarmoeder. Door oxytocine-release tijdens de borstvoeding kan de vrouw meer last hebben van naweeën.

-        In de kraamperiode moet gelet worden op de neiging tot urineretentie en urineweginfectie

-        Vroege mobilisatie heeft het voordeel van een kleinere kans op trombose en obstipatie

-        Een rhesusnegatieve vrouw moet navelstrengbloed afgeven om de bloedgroep van de pasgeborene te bepalen. Wanneer het kind rhesuspositief is moeten bij voorkeur binnen 24-48 uur post partum anti-D-immunoglobulinen worden gegeven.

Anticonceptie in de kraamperiode

Bij flesvoeding is er een snel cyclusherstel en dus kans op zwangerschap. Bij borstvoeding blijft echter de cyclus onderdrukt en zal de kans op zwangerschap nog zeer klein zijn. De WHO geeft als richtlijn dat de kans op zwangerschap in de eerste zes maanden post partum bij volledige borstvoeding en bij het persisteren van de lactatieamenorroe kleiner dan 2% is.

De combinatiepil heeft een negatief effect op de hoeveelheid borstvoeding en komt in kleine hoeveelheden bij de zuigeling terecht. De minipil met alleen een progestageen, is een goede vorm van orale anticonceptie bij langdurige borstvoeding, maar er bestaat wel een kans op hinderlijke onregelmatige bloedingen. Een spiraal is ook betrouwbaar, maar wanneer deze te vroeg geplaatst wordt, is er een grote kans op infectie.

19. Prenataal onderzoek

In de vroege foetale periode kunnen een aantal ernstig aangeboren afwijkingen al gediagnosticeerd worden. Hierbij kan je denken aan het Down syndroom of spina bifida. Met behulp van een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie kan er foetaal materiaal verkregen worden, maar dit gaat niet zonder enig risico op een miskraam. Prenatale diagnostiek is alleen zinvol aan te bieden aan zwangeren met de hoogste kans op een foetale afwijking. Met prenatale screening wil men de kans op foetale afwijkingen schatten en selectief prenatale diagnostiek aan zwangeren aanbieden.

Prenatale diagnostiek

De makkelijkste manier van prenatale screening is het afnemen van een persoonlijke en familiaire anamnese en het vragen naar de leeftijd van de vrouw. Tegenwoordig gebruikt met ook screening met behulp van biochemische bepaling van eiwit- en hormoonconcentraties in het moederlijk serum. Hiernaast maken ze ook gebruik van de echoscopische meting van de nekplooidikte van de foetus.

Bij prenatale screening wordt er uit gegaan van drie verschillende principes:

1.     Principe 1: De non-invasie technieken, als vragen naar de leeftijd, het meten van de concentratie van verschillende hormonen in maternaal bloed en het echoscopisch meten van de foetale nekplooidikte worden eerst omgerekend tot de multiple of median (MoM). Aan de hand van deze waarde kan er met behulp van een frequentiediagram van bijvoorbeeld vrije β hCG-concentraties in MoM gekeken worden wat de likelihood ratio is tussen normale en Down-syndroomzwangerschappen. De likelihood ratio geeft aan hoeveel waarschijnlijk het op basis van deze testuitslag is dat de foetus Down syndroom heeft.

2.     Principe 2: Om de uiteindelijk best mogelijke risicoschatting te maken gebruikt met het theorema van Bayes: a priori kans x LH1 x LH2 x LH3 x LH4= a posteriori kans

3.     Principe 3: Met behulp van een ROC-curve kan de sensitiviteit en specificiteit van een aantal screeningsmethoden met elkaar vergeleken worden.

Vaak vergeten niet-klinisch genetica om een stamboom te gebruiken bij een familieanamnese. Het helpt bij het stellen van de diagnose, het bepalen van de overervingswijze en het identificeren van personen aan wie nadere informatie of onderzoeken moet worden aangeboden.

Serumscreening is ontstaan uit de diagnostiek naar open NBD. Bij een zwangere bleek het AFP-gehalte in vruchtwater en moederlijk serum verhoogd. Uit retro- en prospectieve onderzoeken bleek een verlaagd moederlijk serum-AFP-gehalte in het twee trimester een voorspellende waarde tegen voor verscheidene chromosoomafwijkingen als het downsyndroom. Het risico op DS kon bepaald worden met de leeftijd van de moeder en de triple test bestaande uit hCG, oestriol en het AFP gehalte. Het screenen op serumparameters is dat er ook vrouwen onder de leeftijd van 36 jaar voor een vruchtwaterpunctie in aanmerking komen. Men kan dus al eerder met non-invasieve technieken een bepaalde kans op DS bepalen. Een nadeel is echter dat er met elke vrouw besproken moet wordt wat de kans is op een bepaalde afwijking en wanneer de exacte uitkomst te bepalen is. Het kan ook angst en zorg opwekken.

Het Down-syndroom kan in het eerste trimester ook goed ontdekt worden door serumscreening in combinatie te doen met nuchal translucency (echoscopische meting van de nekplooidikte). Een nekplooimeting>3 mm geeft al een afwijking aan.

Routine-echoscopie in het eerste trimester bevordert de kwaliteit van zorg. Meerlingzwangerschappen kunnen veel vroeger in de zwangerschap ontdekt worden en hiernaast kunnen er vele ernstige congenitale afwijkingen in het tweede trimester opgespoord worden. Speciaal echoscopisch onderzoek wordt pas ingezet als er een verhoogd risico op foetale afwijkingen is op basis van de anamnese of op basis van klinische afwijkingen in de huidige zwangerschap.

Invasieve prenatale diagnostiek

Aanstaande ouders kiezen niet snel voor een invasieve manier van prenatale diagnostiek hoe klein de risico’s ook mogen zijn. Het ongeboren kind moet niet bloot worden gesteld aan technieken als er geen verhoogd risico aanwezig is voor een aantoonbare afwijkingen. Er moet van te voren goede informatie verschaft worden door een deskundige als de klinisch geneticus.

Invasieve prenatale diagnostiek wordt uitgevoerd door gynaecologen in ziekenhuizen. De kinderwens, de persoonlijke overtuiging en de levensgeschiedenis geven vaak een doorslaggevende beslissing of er gebruik zal worden gemaakt van invasieve prenatale diagnostiek. Hiernaast worden de risico’s van de invasieve ingreep en de dreiging van een late zwangerschapsafbreking ook zwaar meegeteld. De indicaties voor deze invasieve techniek kunnen onderverdeeld worden in 3 groepen:

1.     Indicaties voor prenatale genotypering: Hierbij kan je denken aan zwangeren die in de 18^e week van de zwangerschap 36 jaar of ouder zijn, aanstaande ouderparen waarvan één van de partners drager is van een chromosoomafwijking, zwangeren met een mitochondriale erfelijke aandoening en zwangeren met een verhoogd risico op een autosomaal dominant, recessief of X-chromosomaal overervende aandoening. Er kan hierbij gedacht worden aan ziekte van Huntington, taaislijmziekte en fragiele X-syndroom

2.     Indicaties voor bepaling van het AFP-gehalte in vruchtwater: Deze bepaling is geïndiceerd wanneer de ouders zelf met een open rug zijn geboren of al een kindje hebben met een neurale buis defect; zwangeren met een verhoogd serum-APF gehalte

3.     Indicaties voor prenataal biochemisch onderzoek: Dit is aanwezig wanneer er een verhoogd risico is op een erfelijke stofwisselingsziekte die alleen met deze techniek opgespoord kan worden.

De laboratoriumonderzoeken kunnen prenataal als volgt worden uitgevoerd:

·        Chromosoomonderzoek

·        AFP-bepaling: kan alleen in vruchtwater en is verhoogd bij open defecten bij de foetus

·        Acetylcholinesterasebepaling: kan alleen in vruchtwater. Is alleen aanwezig bij spina bifida

·        Biochemisch onderzoek en DNA-onderzoek: in chorionvilli, vruchtwater of navelstrengbloed

·        Foetale bloedgroepbepaling, serologisch: alleen op erytrocyten uit chorionvilli of navelstrengbloed.

Het benodigde materiaal voor deze onderzoeken kan verkregen worden door een chorionbiopsie, amniocentese of navelstrengpunctie:

Chorionbiopsie/vlokkentest

Er kan hier gekozen worden uit een transcervicale of transabdominale. Bij de transcervicale wordt er ongeveer 20mg chorionvilli via het cervicale kanaal afgenomen. Een transabdominale kan zowel als een transcervicale afgenomen worden tot het eind van de zwangerschap, maar bij voorkeur wordt er gekozen voor de amenorroeduur van 11-13 weken. Over het algemeen wordt er via transabdominale benadering 10-20mg opgenomen. Het risico op een spontane abortus is net als bij een vruchtwaterpunctie 0,3-0,5%. Relatieve contra-indicaties zijn bloedgroepsensibilisatie, bloedverlies en een uterus myomatosus. Voor de 10^e week kan er sprake zij van iatrogene/lidmaat schade waardoor een vlokkentest wordt ontraden. Tot de elfde week is er ook nog steeds een kans op een spontane miskraam van 1-2%.

Amnioscentese/vruchtwaterpunctie

Deze wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een amenorroeduur van 16-17 weken. Er wordt circa 15ml van de ongeveer 200 ml vruchtwater afgenomen met behulp van een gauge naald. De uitslag van de chromosoomanalyse kan na gemiddeld 15 dagen gegeven worden en de AFP-bepaling al na enkele dagen. Het risico op het verlies van de zwangerschap is 0,3-0,5 %. Bij een zwangerschapsduur van 16 weken is er ook nog een risico op een spontane miskraam van 0,5%. Vruchtwaterpuncties voor de 14^e week gaan gepaard met ongeveer 4% risico op een miskraam.

Navelstrengpunctie

Onder begeleiding van echo wordt de v. umbilicalis in de navelstreng ter plaatse van de insertie in de placenta aangeprikt. Er wordt 0,5-3ml bloed opgezogen. Het wordt vanaf de 18^e week uitgevoerd en het risico op verlies van de zwangerschap ligt tussen de 1-5%. De belangrijkste indicaties voor een diagnostische navelstrengpunctie zijn:

·        Snelle karyotypering

·        Foetale transfusie

·        Vaststellen van de mate van foetale anemie bij ernstige bloedgroepsensibilisatie

·        Nadere analyse als in vruchtwatercellen een mozaïek gevonden is.

Invasieve prenatale technieken kunnen ook gebruikt worden op meerlingzwangerschappen. De kans op aangeboren afwijkingen is namelijk groter bij deze zwangerschappen. Er wordt voorkeur gegeven aan een vruchtwaterpunctie omdat gescheiden afname van materiaal van beide kinderen bij de vlokkentest minder betrouwbaar is. Hiernaast kan er ook sprake zijn van discrepanties. AFP en acetylcholinesterase kunnen bij een monochoriale biamniotische tweeling door het amnion diffunderen waardoor het in beide vruchtzakken voor abnormale waarden zullen zorgen terwijl slechts één foetus is aangedaan.

Pre-implantatie genetische diagnostiek

Deze vorm van diagnostiek wordt in Nederland alleen toegepast bij een ernstig opspoorbare erfelijke aandoening met een hoog(herhalings)risico. Hierbij kan er gedacht worden aan ernstige X-gebonden afwijkingen als Duchenne, fragiele-X-synroom of aan de ziekte van Huntington en een beperkt aantal chromosoomafwijkingen waar translocaties hebben plaatsgevonden.

20. Bloedgroep- en trombocytenimmunisatie

Antistoffen die gericht zijn tegen een of meer erytrocyten of trombocytenantigenen kunnen aanleiding geven tot afbraak van foetale erytrocyten (hemolyse) of trombocyten (trombocytopenie). De foetus moet dan echter wel drager zijn voor het betreffende antigeen. Er bestaan verschillende rhesusantigenen:

-        Rh(D)-antigeen is het sterkst immunogeen

-        Rh(C/c/E/e)-antigeen minder sterk immunogeen, maar na het ontstaan van antistoffen tegen een van deze antigenen kan er toch een ernstige hemolytische ziekte optreden.

Een antagonisme in trombocytenantigenen tussen de zwangere en haar partner kan leiden tot foetale trombocytopenie.

Rhesus(D)-immunisatie

Rh(D)-antistoffen kunnen ontstaan wanneer:

-        iemand Rh(D) negatief is

-        er sprake is van een bloedtransfusie

-        er sprake is van een niet-bloedgroepcompatibele orgaantransplantatie

-        er sprake is van foetomaternale transfusie, dus overgang van incompatibele foetale erytrocyten naar de moederlijke circulatie.

De mate van antistofvorming hangt af van een aantal factoren, als:

-        de hoeveelheid vreemd bloed

-        de immunogeniciteit van de lichaamsvreemde antigenen

-        de immuunrespons van de ontvanger

-        de AB0-bloedgroepstatus van moeder en kind

Een incompatibel bloedcontact hoeft echter nog niet direct te leiden tot antistofvorming. Zonder immunoprofylaxe worden bij 8% van de Rh(D)-negatieve vrouwen die van een Rh(D) positief kind bevallen zijn, na 7 maanden Rh(D)antistoffen aangetroffen. Een tweede partus zonder immunoprofylaxe leidt bij 17% tot geïmmuniseerde vrouwen.

Hemolyse van de foetale bloedcellen kan op twee manieren ontstaan:

1. fagocytose in het reticulo-endotheliale systeem (vnl. de milt)
2. door antistofafhankelijke cellulaire cytotoxie van de met antistof beladen erytrocyten in de circulatie

De veroorzaakte anemie bij de foetus wordt gecompenseerd door extramedullaire erytropoëse van zeer onrijpe rode bloedcellen. Dit leidt tot vergroting van de lever, waar het voornamelijk wordt aangemaakt. Foetale/neonatale anemie ontstaat wanneer de hemolyse zo sterk is, dat de extramedullaire erytropoëse niet meer voor voldoende bloedcellen kan zorgen. Een lichte vorm van anemie vertoont icterus, matige erythroblastosis en geringe hepatosplenomegalie bij de geboorte. De ernstige vorm van anemie vertoont hydrops foetalis en ernstige icterus neonatorum. Er kan ook sprake zijn van decompensatio cordis met soms hypoalbuminemie en beschadiging van het vaatendotheel. Er kan ook ten gevolge van de hemolyse grote hoeveelheden foetaal bilirubine de placenta passeren. Deze worden, na conjugatie in de lever van de moeder, geëlimineerd. Na de geboorte zorgt dit er echter voor dat het kind slecht in staat is om het aanbod indirecte bilirubine te conjugeren, waardoor er een verhoogde concentratie ongeconjugeerde bilirubine in de circulatie aanwezig kan zijn dan kan leiden tot een neerslag van dit pigment in de basale ganglia. Kinderen kunnen spasmen, hypertonie en ademhalingsstilstand hieraan overhouden.

Het rhesussysteem bestaat uit twee nauw gekoppelde loci die het CcEe-gen en het D-gen coderen. Het CcEe-gen kan de eiwitten C, c, E en e vormen die codominant zijn en allemaal tot expressie kunnen komen. Het D-gen codeert voor het D-eiwit, maar wanneer dit gen ontbreekt, is er sprake van een d-allel. Dit betekent dat er een deletie is op het chromosoom. De verschillende rhesusallelen op een chromosoom vormen samen het rhesushaplotype.

Wanneer een Rh(D)-negatieve zwangere aan het begin geen anti-D-antistoffen aantoont, wordt er in week 30 opnieuw gekeken en wanneer deze nog steeds niet geïmmuniseerd is, wordt er 1000IE anti-D-immunoglobuline i.m. toegediend. Dit zal voldoende moeten zijn om de vorming van antistoffen te voorkomen. Bij een bevalling met en grote foetomaternale transfusie is het noodzakelijk de dosering anti-Rh(D)-immunoglobuline te verhogen. Met behulp van een HbF-bepaling met behulp van flowcytometrie, kan de hoeveelheid foetale rode bloedcellen in het moederlijk bloed worden bepaald.

Tijdens de zwangerschap van een Rh(D)-negatieve vrouw is het soms raadzaam bij bijvoorbeeld amniocentese of een navelstrengpunctie en onder andere omstandigheden als stomp buiktrauma, anti-D-immunoglobuline toe te dienen. .

Immunisatie kan echter nog steeds in sommige gevallen optreden. Dit kan komen door:

-        spontane foetomaternale transfusie tijdens de zwangerschap. Er moet dan anti-D profylaxe gegeven worden bij 30 weken om het risico te verminderen

-        het niet toedienen van anti-D-immunoglobuline bij bijvoorbeeld een niet-gecontroleerde zwangerschap

-        onvoldoende anti-D-dosering in geval van grote foetomaternale transfusie

-        incompatibele bloedtransfusie of transplantatie.

Bij de eerste prenatale controle worden zwangeren op de AB0-bloedgroep, de rhesus(D)-factor en de aanwezigheid van erytrocytenantistoffen gecontroleerd. Wanneer er een gevaarlijke antistof wordt aangetoond, moet er gekeken worden of de vader het betreffende antigeen bezit en of die homo- of heterozygoot is.

Wanneer bij een vrouw anti-Rh(D) antistoffen aangetoond worden, kan er sprake zijn van immunisatie. IgG-anti-Rh(D)-antistoffen kunnen met behulp van de indirecte antiglobuline test aangetoond worden. In de eerste zwangerschap wordt er een correlatie gevonden tussen de IAGT-titer en de ernst van de hemolyse. Wanneer antistoffen worden aangetoond, wordt ook de antibody-dependent cell-mediated cytotoxity-test(ADCC) uitgevoerd voor de biologische activiteit van de antistoffen.

<

p>Een echoscopie en Doppleronderzoek geven vaak voldoende gegevens om een betrouwbare indruk te krijgen van de toestand van het kind tijdens de zwangerschap. Wanneer er sprake is van een ernstige anemie bij een immature of sterk premature foetus, dus

Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap

Van alle zwangerschappen >20 weken, raakt 8-25% gecompliceerd door een hoge bloeddruk. Het klinisch beloop hierbij varieert van volledig symptoomloos tot moederlijke sterfte. De incidentie van pre-eclampsie en eclampsie in westerse landen bedraagt 2,5% en 0,5%.

Zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en eclampsie

Een verhoogde kans op een hypertensieve complicatie als eclampsie, HELLP-syndroom en foetale onderontwikkeling of foetale sterfte door foetoplacentaire insufficiënte kan tot stand komen in de tweede helft van de zwangerschap. Dit kan tot stand komen, doordat de veranderingen in de moederlijke bloedsomloop, nierfunctie en volumehuishouding nog niet tot stand of onvoldoende tot stand is gekomen.

Normaal gesproken daalt de tonus na een amenorroeduur van vijf weken wat kan leiden tot vaatverwijding en een toename in vaatelasticiteit. Hierdoor daalt de perifere weerstand, waardoor baroreceptoren het hartminuutvolume laten stijgen zodat de bloeddruk niet zal dalen, stijgt de veneuze opslagcapaciteit en wordt de diastolische functie van hart en arteriën verbeterd. Er wordt gesproken van een hyperdynamische circulatie omdat een toename in de stofwisseling niet tegelijkertijd plaatsvindt. Het hyperdynamische karakter heeft echter gevolgen voor de hart-vaatfunctie. Er is een grotere belasting op het hart en ongeveer de helft van de stijging in hartminuutvolume gaat naar de nieren en zorgt een stijging van 70% van de perfusie. Er ontstaat een glomerulaire hyperfiltratie die voor 30% voor lagere perifere spiegels zorgt van ureum, creatinine en urinezuur. De andere helft van het HMV gaat naar de huid (shunts), borsten en vanaf het tweede trimester naar de uterus.

Pre-eclampsie is een syndroom dat ontstaat door endotheelactivatie door blootstelling aan toxische stoffen die door een abnormaal functionerende placenta aan het uteriene veneuze bloed afgegeven zijn. Er lijkt geen initiële tonusverlaging in het vaatbed opgetreden te zijn. Doordat deze adaptatie niet heeft plaatsgevonden komt er een toename van sympathische activiteit in het hart-vaatbed. Genetische factoren blijken een rol te spelen bij een hogere kans op pre-eclampsie bij zussen en dochters van vrouwen met pre-eclampsie in de anamnese. De overerving is echter complex. De placenta speelt een centrale rol in de ontstaanswijze van pre-eclampsie, doordat men snel herstelt na de geboorte.

Als er onvoldoende verwijding plaatsvindt van de spiraalarteriën tijdens de initiële placentaontwikkeling leidt dit tot een lagere uteroplacentaire transportcapaciteit en zal dit leiden tot intervilleuze hypoxie die niet meer gered kan worden door de aangeboden oxidante stoffen van de moeder door het ontstaan van endotheeldisfunctie. Door deze disfunctie is er ook een verminderde afgifte van vaatverwijders als NO en prostaglandine waardoor het arteriële bed contractieler is en eerder op bepaalde prikkels zal reageren met vaatspasmen. Een contractiel vaatbed kan hiernaast een toename veroorzaken in de mechanische belasting van bloedcellen en hemolyse en trombopenie veroorzaken.

Endotheeldisfunctie kan tot verschillende consequenties zorgen voor orgaanfuncties:

-        Placenta: uteroplacentaire insufficiëntie door verhoogde contractiliteit en vaatspasmen van de spiraalarteriën

-        Nieren: pathologische albuminurie (soms met verminderde filtratie) vanwege vernauwing van het glomerulaire capillaire lumen

-        Lever: leverfunctiestoornissen

-        Bloed: trombopenie en/of hemolyse door stollingsactiviteit

-        Hersenen: geprikkeld zenuwstelsel door encefalopathie door cerebraal oedeem en vaatspasmen.

Er zijn twee vormen van eclampsie te onderscheiden:

1. placentaire vorm: oxidatieve stress in de hypoxische intervilleuze ruimte van een slecht aangelegde placenta. Het is vaak vroege-eclampsie met ernstige foetale achterstand.
2. moederlijke vorm: normaal aangelegde placenta die te maken krijgt met slechts krappe reserves van de moeder door bijv. DM. Het is vaak late pre-eclampsie met milde foetale groeiachterstand.

Pre-eclampsie begint vaak met een lichte tensiestijging en milde proteïnurie. Volgende klachten kunnen hoofdpijn, het zien van sterretjes of lichtflitsen en het ervaren van tintelingen in de vingers zijn. Het beloop is echter zeer onvoorspelbaar. Na de bevalling treedt er snel herstel op waarbij de meeste symptomen binnen twee dagen of verdwijnen of sterk verbeteren.

Er zijn vier verschillende vormen van hypertensie te onderscheiden in de zwangerschap, namelijk:

1. chronische hypertensie: zwangerschap die al voor de zwangerschap of 20 weken bestaat en persisteert tot na 6 weken post partum
2. zwangerschapsafhankelijkehypertensie: zwangerschapshypertensie is zonder proteïnurie, pre-eclamspie is met eiwitverlies, ongecompliceerd of gecompliceerd door het optreden van convulsies.
3. gesuperponeerde zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie: verergering van een pre-existente hypertensie of proteïnurie
4. ongeclassificeerde hypertensie: hypertensie of proteïnurie die na 20 weken ontdekt wordt.

Anamnese

Belangrijk om hier te weten zijn de duur, het beloop van eventuele klachten, zwangerschapsduur, medische en verloskundige voorgeschiedenis en de foetale conditie.

Lichamelijk onderzoek

Er wordt gekeken naar de bloeddruk, maar wanneer iemand andere symptomen vertoont, wordt er snel aanvullend onderzoek gedaan om de levendigheid van de reflexen en de conditie van het kind te onderzoeken. Bij de eerste prenatale controle wordt er geadviseerd om beide armen te meten.

Laboratoriumonderzoek

Er wordt vaak gekeken of er sprake is van albuminurie, de hemoglobinewaarde, het aantonen van verlaagde perifere antitrombine (stollingsactiviteit) en haptoglobinespiegels (bloedafbraak).

Behandeling

Er is een duidelijk verschil tussen de eerstelijns- en tweedelijnszorg bij pre-eclampsie.

-        Behandeling in de eerste lijn: Bij een lichtverhoogde bloeddruk in de tweede helft van de zwangerschap moet men na 10-15 min de bloeddruk weer controleren. Hiernaast moet de urine onderzocht worden op de aanwezigheid van eiwit. Als er bij een milde zwangerschapshypertensie geen andere klachten aanwezig zijn zal de zwangere tweemaal per week gecontroleerd worden en het advies gegeven worden om minder bezig te zijn. Verwijzing naar de tweede lijn is geïndiceerd wanneer de bloeddruk boven de 170/100 mmHg komt of als er proteïnurie wordt ontwikkeld.

-        Behandeling in de tweede lijn: De enige echte causale behandeling van pre-eclampsie is het beëindigen van de zwangerschap. Wanneer dit gebeurt, zullen de verschijnselen binnen een aantal dagen verdwijnen. Het inleiden van de baring heeft de voorkeur wanneer de conditie van de foetus en de moeder goed zijn. Bij een amenorroeduur korter dan 34 weken wordt er vaak gekozen voor het verlengen van de zwangerschap met twee dagen om de foetale longrijping te bevorderen met behulp van corticosteroïden. Wanneer er sprake is van een levensbedreigende moederlijke conditie en een nog niet levensvatbaar kind, dus voor de 24 weken, moet er overwogen worden om de zwangerschap af te breken.

Belangrijk bij de behandelingen is de bloeddrukregulatie. De helft van de moederlijke sterfte bij pre-eclampsie wordt namelijk veroorzaakt door intracraniale bloedingen gerelateerd aan de systolische bloeddruk. Een bloeddruk van 170/110 mmHg wordt gezien als de grenswaarde voor het starten van drukverlagende medicatie. Deze drempelwaarde wordt verlaagd wanneer er tekenen van hartvaatschade zijn of als het klinisch beeld zich zeer snel heeft ontwikkeld. Er wordt meestal met methyldopa gestart. Dit geldt echter niet voor vrouwen die wat steviger zijn. Daarbij beginnen ze vaak met een lage dosering labetalol. De eerste keus voor uitbreiding is de slow-release nifedipine.

Hypertensie en zwangerschap (chronische hypertensie en gesuperponeerde pre-eclampsie)

Chronische hypertensie kan nog verder verdeeld worden in essentiële hypertensie en secundaire hypertensie. Bij essentiële hypertensie kan er geen duidelijke oorzaak aangetoond worden en bij secundaire hypertensie is de hypertensie een complicatie bij een nierziekte, Cushing-syndroom etc. Vrouwen met chronische hypertensie hebben tienmaal zoveel kans op een hypertensieve zwangerschapscomplicatie als vrouwen met een normale bloeddruk. De waarschijnlijkheidsdiagnose chronische hypertensie wordt gegeven bij herhalingswaarden boven de 140/90 mmHg. Zodra de hypertensie is bevestigd, volgt er aanvullende diagnostiek. Bij essentiële hypertensie kan men zich beperken tot een algemeen lichamelijk onderzoek, een oriënterend nieronderzoek waarbij het serumcreatinine en microalbuminurie wordt gemeten, en een ECG. Bij een ernstigere vorm van hypertensie is een endocrien, auto-immuunonderzoek en specialistisch nieronderzoek geïndiceerd.

Chronische hypertensie is meestal erfelijk en daarom is een zorgvuldige familieanamnese van belang. Er zijn drie verschillende behandelingsvormen:

-        Preconceptionele behandeling: ernstige hypertensie(>170/110 mmHg) wordt medicamenteus behandeld. Bij een milde hypertensie wordt er echter eerst naar de risicofactoren en structurele vaatafwijkingen gekeken. Wanneer een patiënt al hypertensieve medicatie gebruikt, wordt er voor de zwangerschap aangegeven of ze wil overstappen naar zwangerschapsvriendelijke antihypertensiva.

-        Behandeling tijdens de zwangerschap: in de tweede helft van de zwangerschap wordt er vaak gebruik gemaakt van de combinatietherapie, omdat een monotherapie meestal leidt tot een versnelde afbraak van het medicijn door de lever. Vaak geeft het thuisgebruik van automatische bloeddrukmeter een stukje extra veiligheid toe.

-        Behandeling na de zwangerschap: de eerste twee weken na de bevalling kan de medicatie tijdens de zwangerschap weer teruggezet worden naar de medicatie voor de zwangerschap. Er kan gewoon borstvoeding gegeven worden, maar men moet zich wel realiseren dat diuretica de melkproductie negatief kan beïnvloeden.

De prognose bij chronische hypertensie is afhankelijk van een paar factoren:

-        De aanwezigheid van risicocondities als obesitas

-        Het al dan niet bestaan van een onderliggende ziekte als DM

-        Het al dan niet bestaan van vaatschade

-         De kwaliteit van de hypertensiebehandeling
 

21. Anemie en verschillende andere afwijkingen

(blz. 526-529; 553-556)

Hieronder zullen verschillende ziekten en afwijkingen weergegeven worden uit hoofdstuk 20. Het zal gaan over anemie, acute buikpijn, nierafwijkingen en afwijkingen aan de urinewegen.

Anemie

Anemie is de verminderde aanwezigheid van het aantal circulerende erytrocyten met een verlaging van het hemoglobinegehalte, het hematocriet en de concentratie erytrocyten. Er wordt van anemie gesproken als het hemoglobinegehalte zich meer dan 2 standaarddeviaties onder het gemiddelde bevindt. De oorzaken van anemie in de zwangerschap zijn hetzelfde als daarbuiten en zijn het gevolg van een verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of bloedverlies. Het hemoglobinegehalte bij zwangeren ligt tussen de 6,3-6,8mmol/l.

Een van de bekendste oorzaken is ijzergebreksanemie. De diagnose kan gesteld worden door naast het hemoglobinegehalte het mean corpuscular volume(MCV) van de erytrocyten te meten. Een waarde van 70microgram/l is er geen sprake van ijzersuppletie; tussen 30-40 wordt er 40mg per dag gegeven en onder de 30, 80-100 mg per dag. Gecombineerde inname met sinaasappelsap bevordert de ijzerresorptie.

Naast deze oorzaak kan er ook sprake zijn van megaloblastaire anemie. Deze ontstaat door gebrek aan foliumzuur of vitamine B12. In de zwangerschap stijgt de behoefte aan foliumzuur. Een tekort hiervan kan ook tot leukopenie en trombocytopenie leiden. Er moet bij een megaloblastaire anemie altijd de vitamine B12 gemeten worden zodat er niet onnodig teveel folium wordt toegevoegd en geen vitamine B12 waardoor er neurologische schade kan optreden.

Als laatste oorzaak zijn de hemoglobinopathieën. Dit zijn aangeboren stoornissen in de bouw of synthesesnelheid van de hemoglobineketens. Ze kunnen in twee groepen onderverdeeld worden:

1.     Sikkelcelziekten: De belangrijkste kenmerken van deze ziekten zijn vaso-occlusieve fenomen en hemolyse. Deoxygenatie leidt tot polymerisatie van hemoglobine waardoor de erytrocyt van vorm verandert. Klinische symptomen in de zwangerschap bij dragers beperken zich tot anemie berustend op foliumzuurtekort. Er treden ook vaker urineweginfecties op. Ongeveer 70% van de patienten met sikkelcelziekte zijn homozygoot voor hemoglobine S(HbSS) en 25% is heterozygoot voor hemoglobine S en C samen(HbSC). Patienten met sikkelcelziekte hebben meer kans op spontane abortus, vroeggeboorte, groeivertraging en intra-uteriene vruchtdood.

2.     Thalassemieeën: Hiervan zijn er twee vormen van te onderscheiden. De homozygote alfa vorm is niet met het leven verenigbaar en patienten met de beta vorm worden zelden zwanger. Wanneer ze zwanger zijn ontwikkelen ze een milde tot matige anemie. Hiernaast zijn de zwangerschapsuitkomsten positief en wordt er suppletie van 1 mg foliumzuur per dag gegeven.

Nierafwijkingen en afwijkingen aan de urinewegen

De bloeddoorstroming van de nieren stijgt al in de eerste helft met 60-80%, waarnaast er ook een hogere glomerulaire filtratiesnelheid en klaring aanwezig zijn. Er ontstaat vaak oedeem door zout en water retentie en is vaak sprake van een verslapping en verwijding van de urinewegen die aan de rechterkant het duidelijkst is.

Urineweginfecties

Urineweginfecties zijn de meest voorkomende infecties van de zwangerschap, waarbij E.Coli vaak de boosdoener is. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen drie typen urineweginfecties:

·        Asymptomatische bacteriurie: dit is een significante aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder enige optredende klachten. Het komt bij 4,7% van de zwangeren voor en bij 40% ontwikkelt het zich tot een manifeste urineweginfectie of pyelonefritis. Er bestaat hiernaast een correlatie tussen onbehandelde asymptomatische bacteriurie, vroeggeboorte en intra-uteriene groeibeperking.

·        Acute cystitis: bij ongeveer 1% komt er een blaasontsteking voor

·        Acute pyelonefritis: Bij ongeveer 1-2% van de zwangerschappen komt deze infectie met hoge koorts en pijn in de flanken voor. Het verhoogt de kans op vroeggeboorte.

Urolithiasis

Deze ziekte compliceert 1 op 200 zwangerschappen en wordt vaak getroffen in het tweede en derde trimester bij multiparae. Kenmerkend is hevige koliekpijn in de flanken. Een single-shot IVP (intraveneus pyelogram) kan voor meer dan 95% van de gevallen urolithiasis aantonen. Behandeling zal eerst conservatief zijn, omdat de meeste nierstenen spontaan uitgeplast worden.

Chronische nierziekte

De incidentie voor dit probleem is maar 0,03-0,12% van de zwangerschappen. Wanneer een vrouw deze ziekte echter wel heeft, kan er sprake zijn van een spontane abortus, een hogere kans op pre-eclampsie, intra-uteriene groeivertraging, vroeggeboorte en intra-uteriene vruchtdood. De prognose hangt af van:

·        De aanwezigheid en mate van nierinsufficientie, hypertensie en proteïnurie

·        De onderliggende oorzaak van de nierziekte.

De behandeling is multidisciplinair. Naast het vervolgen van de nierfunctie, wordt er ook aandacht aan het eiwitverlies in 24 uurs-urine en de foetale groei gegeven. De bloeddruk hoort rond de 120/80 mmHg te zijn.

Acute buikpijn/anesthesie en zwangerschap

Buikpijn kan door verschillende redenen veroorzaakt worden. De belangrijkste zijn de gynaecologische of chirurgische afwijkingen.

Bij zowel de anamnese als het lichamelijk onderzoek moet men bij de beoordeling van de buikpijnklachten rekening houden met de typische zwangerschapsveranderingen in de buikregio. De veranderde anatomie zorgt vaak voor een wijziging van de locatie van de appendix. Bij buikpijnklachten is echoscopisch onderzoek van het abdomen de eerste keuze. Hiernaast kan door de vergrote uterus ook gebruik worden gemaakt van een MRI.

Gynaecologische afwijkingen

Met name in het eerste trimester kan er sprake zijn van een cyste aan een van beide ovaria. Dit is het overblijfsel van het corpus luteum. Wanneer deze cyste na het eerste trimester nog aanwezig is, zal er sprake zijn van een afwijking. Wanneer deze ruptureert, zal er acute buikpijn kunnen ontstaan. Door de invloed van zwangerschapshormonen en vooral oestradiol zal er prenataal myomata in omvang kunnen toenemen. Door ischemie in het myoom kunnen er in het tweede trimester pijnklachten ontstaan.

Andere afwijkingen

Andere afwijkingen die voorkomen, zijn:

·        Appendicitis: dit is de meest voorkomende oorzaak voor acute buikpijn. Vaak gaat het gepaard met koorts. Door middel van echoscopie kan de diagnose gesteld worden. Na een appendectomie kunnen er vaak preterme contracties ontstaan. Wanneer er ook sprake is van peritonitis kan vroeggeboorte voorkomen.

·        Cholecystitis: Galstenen kunnen ontstaan door de verminderde motiliteit en vertraagde lediging van de galblaas. Meestal is er sprake van asymptomatische cholecystitis. Klachten die optreden bij acute cystitis zijn:

·        Pijn in epigastrio, het maagkuiltje en de bovenbuik.

·        Pancreatitis: acute pancreatitis komt bijna niet voor en als het voorkomt, ontstaat het in het derde trimester. De incidentie is tijdens de zwangerschap wel hoger dan buiten de zwangerschap door de fysiologische hypertriglyceridemie.

·        Urologische oorzaken: een infectie van de blaas of hogere urinewegen kunnen ook buikklachten veroorzaken.

23. Voortplantingsfysiologie

De ovaria zijn tegen de laterale bekkenwand gelegen organen met op volwassen leeftijd een gewicht van 3 – 6 gram. Het ovarium bestaat uit een schors en een mergzone. De cortex bevat zowel rustende primordiale follikels als follikels in verschillende stadia van rijping.

Granulosa- en thecacellen

Granulosacellen zijn afkomstig uit het primitieve epitheel. Deze cellen liggen in een laag rond de oöcyt. Ze blijven verstoken van bloed totdat luteïnisatie van de cellen plaatsvindt tijdens de ovulatie. Ze zijn verbonden met elkaar door middel van gap junctions. Wanneer de follikel begint te rijpen, worden de granulosacellen meerlagig en cuboïdaal van vorm. Dan is er sprake van een primaire follikel. Tussen de oöcyt en de granulosacellen vormt zich de zona pellucida. In een latere fase scheiden de granulosacellen vloeistof af, waardoor geleidelijk aan een holte gevuld met vocht (het antrum) ontstaat. Granulosacellen produceren vooral oestrogenen en inhibine. Na verdere groei ontstaat uiteindelijk de rijpe, pre-ovulatoire Graafse follikel. Na uitstoting van de oöcyt vormen de achterblijvende granulosacellen het hormoonproducerende corpus luteum (gele lichaam). In concentrische lagen om de follikel liggen de thecacellen. De binnenste laag hiervan, de theca interna, is primair verantwoordelijk voor de productie van androgenen.

Endometrium

Het endometrium bekleedt de binnenkant van de uterus en het bestaat uit twee compartimenten: een basale kiemlaag (die van cyclus tot cyclus constant blijft) en een oppervlakkige functionele laag (die verloren gaat tijdens iedere cyclus). Deze laatste laag heeft als functie de accommodatie van de zich innestelende blastocyst. Het endometrium heeft een hormoongevoelig vasculair netwerk. De arcuate arteriën zorgen voor de vascularisatie van zowel het myometrium als het endometrium. De terminale spiraalarteriën zorgen uiteindelijk voor de vascularisatie van de functionele laag van het endometrium. Indien innesteling niet plaatsvindt, vernauwen de spiraalarteriën en worden de oppervlakkige lagen van het endometrium ischemisch. Hierdoor worden ze uitgestoten in het menstruatiebloed.

Follikelontwikkeling

Primordiale follikels bestaan uit een oöcyt in rustfase (in de profase van de eerste meiotische deling), omgeven door een enkele laag van afgeplatte granulosacellen. De maximale hoeveelheid primordiale follikels wordt halverwege het foetale leven bereikt (rond de 20^e zwangerschapsweek). Daarna vindt er gedurende het leven een exponentiële vermindering plaats, totdat de voorraad uitgeput raakt en de menopauze optreedt. Vanuit de primordiale follikel kan er een rijping plaatsvinden tot de primaire follikel: de granulosacellen zijn cuboïdaal geworden. De secundaire follikel wordt gekenmerkt door granulosacellaag die meerlagig is geworden. Geleidelijk wordt het antrum gevormd. Hierin bevinden zich geslachtshormonen die gesynthetiseerd worden door de granulosa- en thecacellen. Als er sprake is van een antrum, spreekt men van een tertiaire follikel. Tijdens de fasen die hierna komen, kan er atresie optreden van de follikel: hierbij gaat de oöcyt verloren door apoptosis. Dit proces wordt bevorderd door androgenen. Slechts één follikel wordt dominant en deze ontwikkelt zich tot de Graafse follikel. Hierin vindt uiteindelijk de ovulatie plaats, waarbij er een oöcyt vrijkomt. Een uitzondering hierop vormt het familiair voorkomen van dizygote tweelingen, want hierbij ontstaan er twee Graafse follikels.

Ovulatie

Onder invloed van de mid-cyclische LH-piek ontstaat er lokaal een sterke verhoging van het cAMP. Dit veroorzaakt een bepaalde cascade die leidt tot ovulatie. De ovulatie vindt normaliter 36 uur na het optreden van de LH-piek plaats. Dit markeert het einde van de folliculaire fase van de menstruatiecyclus. De ovulatie omvat het proces van het ruptureren van de Graafse follikel met de uitstoting van de oöcyt. Pas op het moment van ovulatie wordt, eveneens onder invloed van LH, het proces van meiose in de oöcyt weer geactiveerd. De oöcyt vervolgt zijn weg naar de tuba Fallopii en hierin kan bevruchting plaatsvinden.

Corpus luteum

Tijdens de ovulatie treedt er luteïnisatie van de membrana granulosa en de theca interna op. Deze cellen zijn uiteindelijk verantwoordelijk voor de functie van het corpeus luteum. Het gele lichaam produceert vooral progesteron, maar ook 17-hydroxyprogesteron en oestrogenen. Als de zwangerschap uitblijft, gaat het corpus luteum na zeven dagen te gronde (luteolyse). Door daling van de oestrogeen- en progesteronspiegel ontstaat de menstruatie. Als het corpus luteum degenereert, blijft er een klein verlittekend gebied over: het corpus albicans.

Hypothalamus-hypofysesysteem

Productie van GnRH (gonadotrophin-releasing hormone) wordt gedaan door de hypothalamus en dit geschiedt pulsatiel met een pulsinterval variërend van 60 tot 240 minuten. De afgifte van GnRH beïnvloedt de afgifte van FSH (follicle-stimulating hormone) en LH (luteinizing hormone) door de hypofyse. LH en FSH behoren samen met TSH (thyreoïd-stimulerend hormoon) en het hormoon hCG tot de zogenoemde glycoproteïnen. Tijdens de folliculaire fase ontstaan dalende FSH-, maar geleidelijk stijgende LH-spiegels. FSH-daling ontstaat door stijgende spiegels van inhibine en oestrogenen. Tijdens de luteale fase hebben hoge progesteronspiegels een uitgesproken remmende werking op de frequentie van GnRH-pulsen, die afneemt van één puls per uur tot één puls per drie uur. Om die reden zijn LH- en FSH-spiegels tijdens de luteale fase laag. De LH-spiegel blijft echter voldoende hoog om het corpus luteum te ondersteunen.

Het zwangerschapshormoon hCG (humaan choriogonadotrofine) wordt geproduceerd door de trofoblastcellen in de placenta. Dit hormoon lijkt in structuur en werking veel op LH. Kortom, op het moment dat innesteling van de blastocyst heeft plaatsgevonden en de productie van hCG op gang is gekomen, zal het corpus luteum in stand worden gehouden. Het in stand houden van het corpus luteum zorgt voor het uitblijven van de menstruatie. Het hormoon hCG wordt bepaald in de urine bij een zwangerschapstest. Overigens bindt hCG ook enigszins aan de TSH-receptor, waardoor verklaard kan worden dat vroege zwangerschap gepaard gaat met verhoogde schildklieractiviteit.

Ovariumhormonen

Cholesterol vormt de basis voor alle gesynthetiseerde steroïde hormonen. Tijdens de follikelrijping is de interactie tussen theca- en granulosacellen van groot belang. Zo liggen LH-receptoren op theca-cellen, terwijl granulosacellen FSH-receptoren bevatten. Theca-cellen zetten onder invloed van LH cholesterol om in androgenen. Granulosacellen bezitten vooral aromatase-activiteit die ervoor zorgt dat androgenen worden omgezet in oestrogenen. Beide omzettingen zijn dus essentieel voor de ovariële oestrogeenproductie.

Menstruele cyclus

Tijdens de folliculaire fase begint de serum-FSH-spiegel te stijgen als gevolg van een verminderde steroïde- en inhibine-A-productie door het in regressie gaande corpus luteum. FSH leidt tot een stimulatie van de follikels om te gaan groeien. Door follikelgroei wordt inhibine B geproduceerd, waardoor er door negatieve terugkoppeling een daling van de FSH-spiegel wordt ingezet. Hierdoor wordt de tijdsperiode waarin follikels worden gerekruteerd, gesloten.

Na een toegenomen GnRH-afgifte en het ontstaan van de midcyclische LH-piek ontstaat de luteale fase. Tijdens de luteale fase is de LH-spiegel voldoende hoog om het voortbestaan van het corpeus luteum te garanderen.

Geslachtssteroïden

De meeste steroïdhormonen worden in het bloed getransporteerd door bindingseiwitten. Hierdoor zijn ze inactief. De transporteiwitten zijn vooral albumine en het sex-hormone-binding globuline (SHBG). De productie van SHBG door de lever wordt gestimuleerd door oestrogenen en insuline en geremd door androgenen.

Leerboek Chirurgie

23. Appendicitis

Klinische symptomen van een appendicitis

Een appendicitis is een ontsteking van de gehele wand van de appendix. Betrokken bacteriën behoren tot de normale darmflora. Het wordt veroorzaakt door een obstructie van het lumen (meestal door zwelling van lymfoïd weefsel of een fecoliet, een stuk feces). Obstructie leidt tot mucusretentie met distentie van het weinig elastische weefsel, met als gevolg congestie met necrose binnen 6-24 uur, beginnende bij de top. Bij een karakteristieke appendicitis is er sprake van een afgenomen eetlust, pijn rond de navel, soms koliekpijn, misselijkheid en braken. Het braken volgt altijd na de pijn. Klassiek migreert de pijn naar de rechter onderbuik en wordt meer continu en heviger. Er is drukpijn en loslaat pijn op het punt van McBurney (op 1/3^e vanaf de spina iliaca anterior superior op de lijn tussen dit punt en de navel), waarnaast er bewegingspijn en vervoerspijn is. Mogelijk is er sprake van een flexiestand van het rechter been, door prikkeling van de m. psoas (positief psoas-fenomeen).

Een appendicitis kan een lokale peritonitis veroorzaken. Wanneer er sprake is van een necrotiserende of geperforeerde appendicitis ontstaat er een gegeneraliseerde peritonitis. Wanneer de appendicitis langzamer verloopt ontstaat er een plastron. Een plastron is een ontstoken appendicitis afgedekt door omentum, omgeven door dunnedarm lissen en peritoneum. Het vormt dan een periappendiculair infiltraat ofwel een plastron. Het plastron kan een abces vormen.

In geval van verdenking op een appendicitis moet aanvullend onderzoek worden verricht:

·        Lab:

o   licht/matige leukocytose,

o   matige verhoging van het CRP (>6u)

o   normaal BSE, behalve als de infectie en peritonitis al lang bestaan.

·        Urinesediment:

o   Matige leukocytose (eventueel in combinatie met erytrocyturie)

o   Sporadisch bacteriën

·        Echo

·        Bij twijfel na de echo kan er eventueel een CT scan gemaakt worden.

De differentiaal diagnose bij een appendicitis bestaat uit:

• Urineweginfectie: bacteriën in het urinesediment
• Extrauteriene graviditeit (EUG): hiervoor kan een zwangerschapstest gedaan worden.

Een appendicitis kan op verschillende manieren behandeld worden. Dit is ook afhankelijk van het stadium waar de appendicitis zich in bevindt. Er kan gekozen worden voor drie typen behandeling:

• Conservatieve behandeling: gelokaliseerd abces bij periappendiculair infiltraat, zonder tekenen van een gegeneraliseerde peritonitis: bedrust + i.v vocht, elektrolyten en antibiotica, gericht op Bateroides species, E. Coli, Streptococcus species. Abces: drainage met CT-begeleiding. Eventueel kan na 8-12 weken nog een appendectomie uitgevoerd worden, maar dit wordt vaak niet gedaan. Hierover bestaat geen consensus.
• Open chirurgische behandeling: Perioperatief dient i.v. vocht toegediend worden en antibiotica tegen Bateroides species, E. Coli, Streptococcus species. Indien er geen sprake is van een perforatie is één gift voldoende. Indien er echter wel sprake is van een perforatie of een necrotische appendix, dan dient de antibiotica i.v. vijf dagen gecontinueerd te worden. Tijdens de operatie wordt een appendectomie gedaan door middel van de wisselsnede. In geval van een perforatie dient het kleine bekken geïnspecteerd te worden op aanwezigheid van pus. De gehele buikholte dient geïnspecteerd en gespoeld te worden. De appendix dient, ook wanneer gezond, altijd verwijderd te worden. Het litteken is namelijk heel herkenbaar. Indien dit aanwezig is op de buik zal iedere volgende arts ervan uit gaan dat de appendix verwijderd is. Om complicaties van een gemiste appendicitis in de toekomst te voorkomen, wordt de appendix bij een operatie altijd verwijderd.
• Laporoscopische operatie: perioperatief dient i.v. vocht toegediend worden en antibiotica tegen Bateroides species, E. Coli, Streptococcus species. Indien er geen sprake is van een perforatie is één gift voldoende. Indien er echter wel sprake is van een perforatie of een necrotische appendix, dan dient de antibiotica i.v. vijf dagen gecontinueerd te worden. Tijdens de operatie wordt aan de hand van de drie trocart-techniek gewerkt. De appendix wordt mesoappendix diathermisch doorgenomen met de a. appendicularis of de appendix wordt aan de basis door gehaald met een endostapler. De laatste optie is duurder.

Bij kinderen uit een appendicitis zich niet karakteristiek, dus er moet goed opgelet worden bij kinderen, wanneer zij buikpijn hebben. Bij zwangere vrouwen is er van nature een temperatuursverhoging, matige leukocytose en verhoogd CRP en een onderdrukte systemische afweerreactie. Het gevolg hiervan is dat, in geval een appendicitis, deze zich pas laat uit. Ook kan de pijn in de rechter bovenbuik zitten, omdat een eventueel vergrote uterus de appendix verplaatst heeft.

Fysische Diagnostiek

6. Het onderzoek van de buik

Buik

De buik kan worden opgedeeld in een aantal delen. Vaak wordt de buik opgedeeld in vier delen: de rechter en linker bovenbuik en de rechter en linker onderbuik. De craniale begrenzing bestaat uit de ribbenboog. De caudale begrenzing bestaat uit de spina iliaca anterior superior (SIAS). De navel vormt het midden. De lever, milt en maag liggen nog boven de ribbenboog. De lever is wel voelbaar bij diepe inspiratie. De bifurcatio aortae ligt achter de navel.

Onderzoek

Het onderzoek van de buik bestaat uit inspectie, auscultatie, percussie en palpatie (let op: dit is een andere volgorde dan bij de andere delen van het lichamelijk onderzoek). De hele buik moet ontbloot zijn.

Inspectie

De huid geeft altijd aanwijzingen. Uitgezette venen kunnen een aanwijzing zijn voor portale hypertensie of een geobstrueerde vena cava inferior.

Diffuse zwellingen kunnen een aanwijzing zijn voor: obesitas, gasophoping, obstipatie, vrij vocht in de buikholte (ascites), overvulde blaas of een uitgezette uterus of ovarium. Lokale zwellingen ontstaan in één orgaan (lever, milt, nieren) of komen door een plaatselijke tumor. Ook kan er sprake zijn van een herniatie door de buikwand. Een voorbeeld van een herniatie is de liesbreuk.

Wanneer een patiënt heel oppervlakkig of alleen thoracaal ademt, kan dit een aanwijzing zijn voor peritoneale prikkeling. Het bewegen van de buik doet namelijk erg pijn. Wanneer de peristaltiek van de darmen zichtbaar is door de huid heen, geeft dit een zeer grote kans op een obstructie van de dunne darm.

Littekens kunnen een idee geven van operaties die een patiënt gehad heeft. Hierbij is echter het wel verstandig om dit ook na te vragen bij de patiënt, omdat wegens de nieuwe laparoscopische technieken sommige operatielittekens niet of minder te zien zijn.

Auscultatie

Met auscultatie kunnen afwijkende darmgeruisen gehoord worden. Ook kunnen afwijkingen aan de grote buikarteriën gehoord worden.

Bij het luisteren naar darmgeruisen is het niet nodig om elke plaats van de buik te beluisteren. De geruisen echoën als het ware naar alle kanten van de buik, dus je kunt ze overal horen. Wanneer er geen darmgeruisen te horen zijn, betekent het dat er een ileus aanwezig is. Er worden twee soorten ileus onderscheiden: de paralytische en obstructie ileus. Een obstructie ileus kan gepaard gaan met gootsteengeruisen (afhankelijk van de grootte van de afsluiting), Een paralytische ileus gaat gepaard met een stille buik. Dit zijn ernstige ziektebeelden, die snelle diagnostiek vereisen. Om te bepalen of de buik stil is, dient 5 minuten geluisterd te worden. 

Vaatgeruisen kunnen bij een gezond persoon gehoord worden. De vaten van de buik worden op verschillende plaatsen beluisterd. De nierarteriën worden geluisterd op de mid claviculair lijn net onder de ribbenboog aan beide kanten. De aorta wordt beluisterd net onder de navel. De aa. Iliacae worden beluisterd op 2/3 afstand van de navel, tussen de navel en de spina iliaca anterior superior (SIAS). De aa. femores worden beluisterd in het midden van de lies.  Bij een ziek persoon kunnen souffles gehoord worden. Deze kunnen aanwijzingen zijn voor een nierarterie stenose of aneurysma, ischemische darmziekten, en het compressiesyndroom van de truncus coeliacus.

Percussie

Door middel van percussie kunnen de niet-luchthoudende organen, tumoren en vrij vocht onderscheiden worden. De percussie van de buik hoort wisselend gedempt en tympaan te zijn, door de wisselende vulling en luchthoudendhuid van de darmen. De percussie kan in verschillende situaties afwijkend zijn. Wanneer er sprake is van vrij vocht in de buik, zoals het geval is bij ascites, wordt er vaak demping gevonden rond de navel en in de flanken. Daarnaast is er sprake van shifting dullness. Wanneer de patiënt gevraagd wordt op zijn/haar zij te gaan liggen schuift de demping mee (omdat het vocht zich verplaatst door de buikholte). Demping kan ook komen door een tumor of een vergroot orgaan, zoals de lever of de milt. Wanneer er sprake is van vrij lucht in de buikholte, zoals het geval kan zijn bij een perforatie van de maag of de darmen, zal men hypertympanie vinden in de bovenbuik. Hierbij wordt de leverdemping opgeheven, omdat de lucht stijgt naar de hoogste plek in de buikholte. Percussie hoort niet pijnlijk te zijn. Pijn kan duiden op een peritonitis.

Palpatie

Bij palpatie wordt er eerst een oppervlakkige palpatie gedaan. Hiermee kan actief spierverzet (défense musculaire) opgespoord worden. Ook kan er pijn gevonden worden. De palpatie van de buik wordt altijd gestart op de plaats waar de patiënt geen pijn aangeeft. Pas op het eind wordt het deel van de buik gepalpeerd waar de patiënt pijn aangeeft. Vervolgens wordt er diepe palpatie uitgevoerd. Hiermee kunnen abnormale weerstanden gevonden en onderzocht worden.

Lever

Het onderzoek van de lever en galblaas kan de waarschijnlijkheid van bepaalde aandoeningen verhogen. Bij de lever wordt er gekeken naar de grootte, het oppervlak, de consistentie en pijnlijkheid. Bij de galblaas wordt gekeken naar grootte en pijnlijkheid.

Anatomie

De lever ligt met de onderrand tegen de rechter ribbenboog. De galblaas ligt onder de lever. De grootte van de lever hangt af van de leeftijd, het geslacht en lichaamsbouw. De locatie en vorm variëren sterk van persoon tot persoon. De galblaas kan bij gezonde mensen niet gepalpeerd worden. Een vergrote galblaas wijst op een obstructie.

Onderzoek

Naast palpatie van de buik, zoals hierboven beschreven, worden ook de lever en de milt gepalpeerd gedurende het lichamelijk onderzoek. Bij de palpatie van de lever wordt er begonnen op de mid claviculair lijn aan de rechterkant, ter hoogte van de navel. De patiënt wordt gevraagd diep in te ademen en dan rustig uit te ademen. Tijdens de diepe inademing van de patiënt zal de onderzoeker pogen met zijn hand de lever te voelen door in de diepte te voelen en de tegelijkertijd de hand iets naar boven te bewegen. Wanneer de lever niet gevoeld wordt, zal de onderzoeker zijn hand iets hoger op de buik plaatsen en dezelfde handeling nogmaals uitvoeren. Dit zal de onderzoeker net zo lang blijven herhalen, totdat deze de onderrand van de lever heeft gevoeld of de onderzoeker niet verder omhoog kan doordat deze bij de ribbenboog is gekomen. De lever bevindt zich normaal gesproken onder de ribbenboog. De lever zal dan ook meestal niet gevoeld worden (dit is normaal). Het is belangrijk de pt. even te waarschuwen dat het aanraken van de lever een irritant gevoel kan geven, voor het geval het bij de patiënt wel mogelijk is de lever aan te raken.

Bij het onderzoek van de lever wordt gelet op grootte (aantal centimeters dat deze onder de ribbenboog vandaan komt), het oppervlak (normaal glad), de dikte van de rand (deze is normaal gesproken zeer smal dus), consistentie van de lever (normaal zacht elastisch) en pijnlijkheid (normaal is het niet prettig, maar niet pijnlijk om de lever aan te raken).

De lever kan afwijkend zijn in geval van levercirrose, leververvetting of bijvoorbeeld in geval van een tumor.

Milt

De milt is een sponzig vuistgroot orgaan, dat zijdelings achter de maag ligt. De milt wordt voornamelijk onderzocht op grootte. Er kunnen indicaties voor leukemie gevonden worden.

Percussie wordt gebruikt om te onderzoeken of de milt vergroot is. Bij een vergrote milt schuift deze mediaan voor de maag en naar caudaal, waardoor de percussie gedempt wordt. Bij gezonde mensen is de milt niet te palperen. Een palpeerbare milt is dus vergroot. Bij palpatie kan ook gekeken worden naar het oppervlak en de consistentie. De milt is altijd glad, maar kan week of hard zijn. Bij een zeer weke milt kan deze niet te voelen zijn.

Oorzaken van een vergrote milt zijn leverziekten, hematologische aandoeningen en infectie.

Medische Psychologie

8. Het veld van de psychoneuro-immunologie

De psychoneuro-immunologie onderzoekt de wisselwerking tussen gedragsmatige, neurohormonale en immunologische processen. De betrokken velden zijn psychologie, biologie en geneeskunde. Kan herstel van ziekte worden belemmerd of bevorderd door psychofysiologische factoren?

Fysiologie en psychologie

Bij stress worden de neurohormonale stresssystemen (hypothalamus-hypofyse-bijnieras en sympathische zenuwstelsel) geactiveerd. Hiermee kan de verstoorde balans in mensen worden hersteld. Ook wordt het afweersysteem opgevoerd om infecties in kwetsbare tijden te voorkomen. Cytokines komen vrij door het afweersysteem. Deze cytokines zorgen ervoor dat iemand ziektegedrag vertoont. De immuunactivatie heeft dus consequenties voor het gedrag, maar ook voor het gevoel en denken. Deze factoren zijn ook deels psychologisch.

Een fysiologische ziekte heeft invloed op de lichamelijke, maar ook op de psychische gesteldheid van een persoon. De lichamelijke gevolgen veroorzaken de psychische gevolgen. Maar andersom kunnen psychische gevolgen ook invloed hebben op de lichamelijke gezondheid.

Ziektegedrag ontstaat onder invloed van cytokines. Men voelt zich moe en lusteloos, heeft moeite om zich te concentreren, heeft geen trek in eten of interesse in de omgeving. Dit alles zorgt voor het nemen van rust en dit bevordert de genezing.

De invloed van stress

De vraag is of stress de kans op ziek worden en herstel beïnvloedt. Tijdens een kortdurende stressor is er een toename van diverse afweercellen, voornamelijk de NK-cellen. Bij kortdurende alledaagse stress is de cellulaire immuniteit afgenomen en het aantal antilichamen gelijk. Ingrijpende stressvolle omstandigheden geven verschillende reacties, afhankelijk van het type stressor. Chronische stressoren zorgen voor onderdrukking van alle componenten van het immuun systeem. De relatie tussen stress en het afweersysteem hangt dus af van de aard en duur van de stressor. Het is echter wel zo dat kortdurende stress leidt tot de afgifte van adrenaline, terwijl langdurige stress leidt tot cortisol afgifte. Kortdurende stress geeft dus een sterker immuunsysteem, terwijl langdurige stress juist leidt tot een verzwakt immuunsysteem.

Chronische sociale stress kan een nadelige invloed hebben op de regulering van leukocyten door de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, waardoor er meer kans is op infecties. Andersom zorgt sociale steun juist voor een gunstig functioneren van het immuunsysteem.

De invloed van stress op infectieziekten

Stress verhoogt de kans op acute infectieziekten. Hierbij gaat het voornamelijk om chronische stress. Door chronische stress kan het immuunsysteem niet efficiënt reageren op infecties. Bij de chronische infectie met HIV blijkt ook dat een slechte psychische gesteldheid zorgt voor een verergering van de ziekte.

De invloed van stress op wondheling

Stress zorgt duidelijk voor een vertraagde wondheling. Dit geldt zowel bij chronische stress als bij kortdurende stress. Beide vormen van stress gaan gepaard met meer cortisol. Dit onderdrukt het immuunsysteem, waardoor de wondheling langzamer gaat.

De invloed van stress op chronische ziekten

In de psychoneuro-immunologie wordt voor de invloed van stress op chronische ziekten voornamelijk kanker en cardiovasculaire ziekten onderzocht.

Bij kanker die gepaard gaat met depressie, gevoelens van hulpeloosheid en andere negatieve emoties is er weer een verhoogde cortisol bloedspiegel. Hierdoor is het immuun systeem verlaagd en wordt het herstel bemoeilijkt. De eigen afweercellen kunnen kankercellen namelijk ook zelf aanvallen. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat patiënten die psychotherapie kregen een betere prognose hadden.

Bij cardiovasculaire ziekten is er een sterk verband tussen stresshormonen en een hoge bloeddruk. In het vroege stadium van cardiovasculaire ziekte zijn een vijandige persoonlijkheid en een lage sociaaleconomische status risicofactoren. De vijandigheid hangt samen met activiteit van macrofagen. De lage status hangt samen met cytokines. Door depressie en uitputting gaan de stabiele atherosclerotische plaques over in instabiele plaques. Stress en boosheid kunnen tot een hartinfarct leiden.

Bij cardiovasculaire ziekten is ook het type-D gedrag een risicofactor. Type-D gedrag is de neiging om negatieve emoties te ervaren, maar deze niet te uiten.

9. Adviezen over erfelijkheid

Adviesvragers zijn mensen met een mogelijke erfelijke aandoening, die naar een klinisch genetisch centrum gaan voor erfelijkheidsadvisering. De adviesvrager krijgt allerlei informatie over de aandoening en er wordt met de adviesvrager besproken wat zij/hij wil doen aan preventie voor zichzelf en eventuele toekomstige kinderen.

Twee soorten

Er zijn twee typen erfelijkheidsadvisering. Voorspellende erfelijkheidsadvisering gaat vooraf aan het ontstaan van de ziekte, want de adviesvrager is nog gezond. Een veel voorkomende drijfveer is onzekerheid over het wel of niet hebben van een erfelijke aanleg. Soms kunnen er ook preventieve maatregelen worden genomen. Ook kan de adviesvrager zich voorbereiden op de toekomst.

Reproductieve erfelijkheidsadvisering is voor mensen met een kinderwens. Zij willen weten of ze een erfelijke aanleg hebben en hoe groot de kans is om de aandoening door te geven. Het kan zijn voor een eerste kindje die ze de aandoening niet aan willen doen, of voor een broertje of zusje voor een kindje dat al een aandoening heeft.

Mensen kunnen ook geen erfelijkheidsonderzoek willen doen, omdat ze denken dat ze weinig risico lopen, omdat er geen behandeling is, of omdat ze een slechte uitslag gewoon niet willen weten.

Werkwijze van erfelijkheidsadvisering

In het eerste gesprek worden een aantal dingen gedaan. De familiestamboom wordt opgesteld, de reden van komst wordt uitgevraagd en er wordt informatie gegeven over erfelijkheidsonderzoek. Ook wordt er met de adviesvrager besproken wat de gevolgen zullen zijn van de uitslag, voor zowel de adviesvrager als familieleden en naasten. Wil de adviesvrager bijvoorbeeld preventie verrichten? Willen de familieleden de uitslag wel weten? Hoe zit het met een eventuele kinderwens?

De gevolgen voor familieleden kunnen verstrekkend zijn. Meestal krijgt de adviesvrager enige bedenktijd voor het DNA-onderzoek. Iemand kan van het DNA-onderzoek af zien vanwege gevolgen voor de verzekering, slechte timing en/of familieproblemen.

De uitslag van een DNA onderzoek kan maanden duren. Vaak krijgt men ook geen informatieve uitslag (dus je bent drager of niet), maar een non-informatieve uitslag: je hebt gezien je familiegeschiedenis een verhoogd risico maar dat is niet genetisch aantoonbaar.

Voor mensen met een kinderwens is het bij sommige aandoeningen mogelijk om PGD (pre-implantatie genetische diagnostiek) te verrichten. Met behulp van een IVF-procedure worden een aantal 8-cellige vruchtjes gemaakt, die getest worden op de aandoening. De gezonde vruchtjes kunnen vervolgens worden geplaatst in de baarmoeder.

Na een gesprek krijgt de adviesvrager vaak een samenvatting van het gesprek opgestuurd, met alle relevante informatie. Soms kan een adviesvrager nog psychologische hulp krijgen.

De psychosociale gevolgen van erfelijkheidsadvisering

Het kan voorkomen dat de adviesvrager niet goed kan omgaan met een ongunstige uitslag van het DNA-onderzoek. De adviseur moet hierop bedacht en voorbereid zijn. De adviesvrager kampt vaak met negatieve emoties als verdriet en angst. Ook schuldgevoel tegenover de kinderen of partner kan voorkomen.

Andersom kan het ook voorkomen dat de adviesvrager de mutatie helemaal niet blijkt te hebben. Zo iemand wordt dan waarschijnlijk erg opgelucht, maar er kunnen ook schuldgevoelens ontstaan tegenover familieleden die wel drager zijn.

Hoe erger de adviesvrager de aandoening beschouwt, hoe meer aanpassingsproblemen er zullen zijn. Ook een passieve copingsstijl, niet praten binnen de familie, betrokkenheid bij het ziekteproces van een naaste en onverwerkte rouw werken niet bevorderend voor de aanpassing.

Multifactoriële aandoeningen en erfelijkheidsadvisering

Monogene aandoeningen zijn het makkelijkste te onderzoeken. Multifactoriële aandoeningen zijn zeer complex en daarom moeilijk om in erfelijkheidsadvisering te bespreken. Er geldt wel, hoe meer familieleden zijn aangedaan, hoe jonger ze waren en hoe nauwer het bloedverwantschap is, hoe groter de kans op de aandoening. Er bestaat zoiets als genetisch fatalisme, waarbij men, wanneer ze horen dat de aandoening deels genetisch is, zijn/haar leefstijl niet verandert. Dit komt echter niet in het merendeel van de gevallen voor.

Risicocommunicatie in erfelijkheidsadvisering

Mensen geven een subjectieve interpretatie aan een risico. Het is belangrijk de risico informatie goed te formuleren. Daarnaast is het zeer belangrijk om te onderzoeken hoe de adviesvrager het risico heeft geïnterpreteerd. Men kan het risico namelijk overschatten of onderschatten met alle negatieve gevolgen van dien.

De risico’s kunnen op verschillende manieren overgebracht worden. Ze kunnen in getallen gezet worden of in woorden, of met een plaatje. De risico’s worden het beste begrepen wanneer er een referentiewaarde wordt geboden (bijvoorbeeld u heeft x maal zoveel kans op kanker dan een andere vrouw van uw leeftijd).

Het risico kan “geframed” worden op een positieve of negatieve manier, dus u heeft x procent kans op een gezond kind of u heeft x procent kans op een ziek kind. De manier van framing bepaalt ook deels de interpretatie.

Besluitvorming in de erfelijkheidsadvisering

Erg belangrijk in de besluitvorming bij erfelijkheidsadvisering is dat het compleet non-directief moet zijn van de kant van de adviseur. Ook als er een beste optie zou zijn, dan mag deze niet medegedeeld worden. Zo neemt de adviesvrager een besluit compleet op basis van de eigen normen en waarden.

Dit is echter erg lastig voor een adviesvrager, vanwege alles wat over hem/haar heen komt op dat moment. Hoe moet hij/zij nou een goede keuze maken? Dit kan met behulp van keuzehulpen. Het keuzeproces wordt gestandaardiseerd en de adviesvrager wordt stap voor stap naar zijn keuze geleid.

Het informeren van familieleden bij erfelijke aanleg

De gevolgen van het ontdekken van een erfelijke aanleg bij de adviesvrager kunnen ook groot zijn voor de familie. De adviesvrager moet dan zelf de familieleden adviseren, voor zover zij dat willen. De adviseur geeft waar dat nodig is steun en informatie, ook aan de familieleden.

Het kan heel goed voorkomen dat de adviesvrager niks wil vertellen aan de familieleden of de familieleden niks willen weten van de uitslag. De meest voorkomende redenen vanuit de adviesvrager zijn geen contact met de familie en niet onnodig willen belasten van familie. Er kunnen conflicten binnen de familie ontstaan.

Het testen van kinderen met mogelijk erfelijke aanleg

Bij dit onderwerp is er veel discussie. Tegenstanders vinden dat kinderen zo geen autonome beslissing kunnen nemen, ze kunnen niet beslissen of ze de informatie willen weten. Een zorgeloze jeugd kan van ze worden afgepakt.

Voorstanders zeggen echter dat vroege opsporing van de aanleg ook kan leiden tot preventieve maatregelen, waardoor het kind de aandoening nooit zal krijgen. Ook kan vroeg testen een aanleg uitsluiten, wat goed is.

Het testen van een kind is momenteel alleen toegestaan wanneer er een preventieve behandeling mogelijk is.

Genetische screening

Een genetische screening is het onderzoeken van iemands genen op allerlei verschillende aandoeningen om ze aan te tonen of uit te sluiten. De zorgverleners bieden het uit zichzelf aan aan mensen met een verhoogd risico.

De reden voor genetische screening is dat preventieve maatregelen vaak veel winst kunnen opleveren. Nadelen zijn echter dat mensen niet genoeg nadenken voor ze het laten doen en het kan ook onrust veroorzaken.

Belangrijke maatschappelijke gevolgen bij erfelijkheidsadvisering en genetische screening zijn bijvoorbeeld het afsluiten van een verzekering. De verzekering kan dan heel duur worden.

Illustrated Textbook of Paediatrics

9. Geneeskunde rond de geboorte

Aangeboren of intra-uteriene infecties

Deze infecties ontstaan voornamelijk wanneer de moeder voor de eerste keer met het pathogeen geïnfecteerd is. Er zijn een aantal pathogenen die de placenta kunnen passeren: rubella, cytomegalovirus (CMV), toxoplasma gondii, varicella zoster en syfilis. Zie figuur 9.6b.

Rubella

De diagnose van de moeder moet gesteld worden op basis van serologisch onderzoek. De risico’s voor het kind hangen af van de termijn van de zwangerschap waarin de infectie is opgetreden. Hoe eerder in de zwangerschap de infectie is opgetreden, hoe slechter de prognose. Rubella kan aangeboren hartafwijkingen, doofheid en cataract veroorzaken.

CMV

Een infectie met CMV komt het meest voor omdat er geen vaccin tegen is en moeders vaak asymptomatisch zijn. Ook wordt er niet gescreend. 90% van de kinderen vertoont geen afwijkingen. 5% kan bij de geboorte neurologische afwijkingen vertonen en 5% kan later in het leven afwijkingen vertonen.

Toxoplasma gondii

Toxoplasma gondii is een protozoa (parasiet). Als de moeder geïnfecteerd is, heeft de foetus een kans van 40% om de infectie ook te krijgen. 90% hiervan is asymptomatisch. De symptomen zijn retinopathie, calcificatie van de hersenen en een hydrocephalus (waterhoofd). Vaak hebben deze kinderen erg lang last van neurologische aandoeningen.

Varicella zoster (waterpokken)

Een infectie met varicella zoster veroorzaakt geen ziekte bij de foetus, maar wanneer de moeder waterpokken ontwikkelt, wel. Wanneer de infectie in de eerste 20 weken van de zwangerschap is ontstaan, heeft de foetus minder dan 2% kans op littekens van de huid en neurologische schade. Wanneer het kind 5 dagen voor of 2 dagen na de geboorte geïnfecteerd is, heeft het kind 25% kans op vesiculaire uitslag.

Syfilis

Karakteristiek voor congenitale syfilis is een uitslag op de voetzolen, handen en laesies van de botten.

Veranderingen na de geboorte

Na de geboorte zijn er grote veranderingen in de longen en de bloedsomloop.

Intra-uterien zijn de longen van de foetus gevuld met vocht en zijn de bloedvaatjes samengetrokken.

Het bloed stroomt nauwelijks naar de longen. In plaats daarvan stroomt het van de rechter harthelft rechtstreeks in de linker harthelft via het ventrikelseptum, de ductus arteriosus (tussen de truncus pulmonalis en aorta) en het foramen ovale (tussen de twee atria).

Voordat de geboorte ingezet is, is er een verminderde aanmaak van vocht in de longen. Tijdens de geboorte wordt ook vocht uit de longen gedraineerd door het samenpersen van het lijfje. Na de geboorte zorgen verschillende stimuli voor de initiatie van de ademhaling. Na de eerste ademhalingsteugen wordt de rest van de longvloeistof geabsorbeerd. Zie figuur 9.7 voor de foetale bloedomloop.

Door de verhoogde vulling van de linker harthelft wordt het foramen ovale dichtgedrukt. Doordat bloed door de truncus pulmonalis loopt sluit de ductus arteriosus zich ook.

Asfyxie ontstaat wanneer de foetus tijdens de bevalling niet genoeg zuurstof heeft gekregen. Hierdoor kan het zijn dat het kindje niet ademhaalt na de geboorte. Om het kind te laten ademhalen, moeten de longen door middel van ventilatie open gedrukt worden. Andere oorzaken voor het niet ademhalen na de geboorte kunnen trauma, het vasthouden van de longvloeistof of een congenitale afwijking zijn.

De Apgar score is een test die de conditie van de baby in de eerste vijf minuten van het leven aangeeft. Zie tabel 9.2. De maximale Apgar score is 10.

Reanimatie

Het kan voorkomen dat een kindje na de geboorte meteen gereanimeerd moet worden. Wanneer het kindje regelmatig ademt of huilt en roze wordt, is er niks aan de hand. Wanneer het kindje niet begint met ademhalen wordt het meegenomen naar de reanimatietafel. Het kindje moet hier warm gehouden worden. Verschillende interventies worden toegepast bij verschillende situaties.

Als het kindje irregulair ademt, maar de hartslag is goed, wordt er vooral getracht het kindje goed te laten ademen.

Als het kindje niet ademt of de hartslag wordt minder dan 100 slagen per minuut, dan moeten de longen geventileerd worden door een masker. Als dit niet werkt, kan er geïntubeerd worden.

Wanneer er geïntubeerd is en het hartje nog steeds niet goed klopt, wordt er gedacht volgens het acroniem DOPE. De D staat voor displaced tube: er is geïntubeerd in de oesophagus of rechter bronchus. O staat voor obstructed tube: vaak is de luchtweg geobstrueerd door meconium. P staat voor patiënt: er kunnen congenitale afwijkingen zijn die ademen onmogelijk maken of er kan shock zijn. E staat voor equipment failure: de gastank is leeg of staat uit.

Wanneer de ademhalingshulp is gegeven en de hartslag onder de 60 slagen per minuut valt, moet er hartmassage worden gegeven. Ook kunnen er medicijnen worden gegeven. Zie figuur 9.9 voor een compleet overzicht van reanimatie bij een neonaat.

Meconium is de eerste faeces van een kindje. Sommige kindjes laten dit al in de baarmoeder vrij. Wanneer het kindje dit in de baarmoeder inademt door zuurstoftekort kan het kindje het ‘meconium aspiratie syndroom’ ontwikkelen. Wanneer dit gezien wordt, moet de meconium uit de trachea van het kindje gezogen worden.

Wanneer de moeder opiaten heeft gekregen voor de bevalling kan het kindje naloxon (een opiaatantagonist) toegediend krijgen om de effecten van het opiaat op te heffen.

Wanneer er bij een te vroeg geboren kindje gereanimeerd moet worden, moet er goed op gelet worden dat het kindje heel warm gehouden wordt. Verder kan te veel zuurstof schade veroorzaken door vrije radicalen.

Wanneer een kindje niet reageert op de reanimatie zal er op een gegeven moment gestopt moeten worden. Deze keuze moet altijd gemaakt worden door de hoofdkinderarts. Vaak wordt er gestopt na tien minuten intensieve reanimatie.

Geboortegewicht

Het geboortegewicht kan aanleiding geven tot, of een voorbode zijn van toekomstige gezondheidsproblemen.

Small-for-gestational-age (SGA) zijn kinderen die onder het 10^e percentiel (P10) zitten qua lichaamsgewicht voor hun zwangerschapsleeftijd. Er is echter pas een verhoogde kans op ziekte wanneer het kind onder het tweede percentiel(P2) zit. Het kan zijn dat de kinderen normaal zijn gegroeid maar gewoon klein zijn, maar het kan ook zijn dat ze in de baarmoeder niet goed konden groeien. Dit wordt dan intrauteriene groeirestrictie genoemd of intra-uterine growth restriction (IUGR).

Een groeirestrictie kan symmetrisch of asymmetrisch zijn. Asymmetrisch is wanneer de buik relatief kleiner is dan het hoofd. Dit komt voornamelijk door een disfunctie van de placenta. Deze kinderen komen na de geboorte goed aan.

Symmetrisch is wanneer het hoofd relatief kleiner is ten opzichte van de rest van het lichaam. Dit duidt op een langdurige intra-uteriene groeirestrictie (IUGR). Dit kan komen door genetische afwijkingen van het kind, door een infectie of door alcohol- of drugsgebruik van de moeder. Deze kinderen blijven altijd klein.

De te kleine foetus moet goed in de gaten gehouden worden. Er kunnen verschillende problemen bestaan bij intra-uteriene groeirestrictie. Er kan sprake zijn van hypoxie  wanneer de placenta progressief slechter werkt, er kan te weinig vruchtwater zijn en de doorbloeding zal verschuiven met voornamelijk de nadruk op de hersenen. Te kleine neonaten hebben kans op hypothermie, hypoglycaemie en hypocalcaemie.

Te grote kinderen wegen meer dan het 90^ste percentiel. Dit kan komen doordat de moeder diabetes heeft (ontwikkeld) of door een aangeboren afwijkingen (Beckwith-Wiedemann syndroom). Deze kinderen kunnen te maken krijgen met asfyxie, ademhalingsproblemen, trauma en hypoglycaemie.

Onderzoek van een neonaat

De pasgeboren baby wordt altijd binnen één dag compleet onderzocht. Dit is een routinematig onderzoek. Er wordt getracht congenitale afwijkingen te vinden, mogelijke erfelijke aandoeningen, en vragen van de ouders worden beantwoord. Zie box 9.4 voor het complete onderzoek.

Een belangrijk onderzoek dat gedaan wordt, is de test voor developmental dysplasia of the hip (DDH). Dit is een congenitale heupdysplasie, waarbij de kop van het femur niet juist in de kom steekt. Het kindje moet ontspannen zijn. De arts onderzoekt of de kop goed in de kom zit en anders zorgt hij/zij voor repositie.

Vitamine K deficiëntie kan voorkomen in neonaten. Gevolg hiervan is dat de kinderen erg veel bloeden bij vaatbeschadiging. Ze krijgen vaak blauwe plekken. Deze deficiëntie kan komen doordat de moeder bepaalde medicijnen slikt of doordat het kindje een leveraandoening heeft. Vitamine K wordt aan alle neonaten door middel van een intramusculaire injectie toegediend. Het kan voorkomen dat de ouders graag tabletten willen geven, wat ook mogelijk is.

Elke baby wordt ook biochemisch gescreend, door middel van de hielprik. Er wordt onder andere getest op phenylketonurie. Ook worden kindjes gescreend op doofheid. Dit wordt gedaan om een ontwikkelingsachterstand door doofheid te voorkomen.

10. Neonatale geneeskunde

Door verbeterde zorg voor pasgeboren kinderen, voor moeder en tijdens de zwangerschap en bevalling, is de kindersterfte zwaar verminderd.

Encefalopathie door hypoxie en ischemie

Een kind kan tijdens de bevalling in zuurstofnood komen. Hierdoor kan er hypoxisch-ischemische schade aan de hersenen (HIE) ontstaan. Oorzaken zijn niet een goed werkende placenta, navelstreng obstructie, niet goed ontwikkelde foetus en falen van de cardiorespiratoire adaptatie.

De gevolgen kunnen mild, middelmatig of ernstig zijn. Dit is voornamelijk te zien aan reacties op de omgeving en de tonus van de spieren. Een ervaren arts zal het kind goed kunnen stabiliseren, waardoor de schade minimaal wordt. Vaak wordt er een electroencephalogram (EEG) gemaakt.

Milde hypoxische-ischemische schade (HIE) geneest compleet. Middelmatige hypoxische-ischemische schade kan ofwel binnen twee weken compleet genezen, ofwel een aantal abnormaliteiten overhouden. Ernstige hypoxische-ishemische schade heeft een mortaliteit van 40% en een morbiditeit van 80%.

Trauma’s tijdens de geboorte

Tijdens de bevalling kunnen kinderen trauma’s oplopen, doordat ze te groot zijn of verkeerd liggen. Ook handelingen van de arts kunnen een trauma veroorzaken. De trauma’s kunnen in zachte weefsels zitten (blauwe plekken, hematomen), neurologisch zijn (plexus brachialis, n. facialis of cervicale laesies), of botbreuken (clavicula, humerus, femur) zijn.

Te vroeg geboren baby’s

Te vroeg geboren baby’s en zieke baby’s moeten gestabiliseerd en in de gaten gehouden worden. Hoe jonger het kind geboren wordt, hoe slechter de prognose. Kinderen geboren na 23-26 weken zijn zeer ziek/prematuur en moeten wekenlang in het ziekenhuis speciale zorg krijgen.

Het respiratory distress syndrome (RDS) ontstaat wanneer er te weinig surfactans aanwezig is in de longen en dus te weinig oppervlaktespanning bestaat in de longen. Hierdoor collaberen de alveoli en is de gasuitwisseling niet goed. Symptomen zijn tachypneu, gebruik van hulpademhalingsspieren en eventueel cyanose. Behandelingen omvatten het toedienen van glucocorticoïden aan de moeder (zodat dit middel intra-uterien aankomt) of surfactans therapie. Surfactans therapie is het toedienen van surfactans gehaald uit een dier. Ook wordt er extra zuurstof toegediend.

Door de gecollabeerde alveoli kan er ook lucht tussen de pleuravliezen lekken. Hierdoor kan een pneumothorax ontstaan. Het kindje moet meer ademen, maar aan de aangedane long is de beweging en het ademhalingsgeluid verminderd.

Een te vroeg geboren kindje kan ook te maken krijgen met apneu en daardoor bradycardie. Wanneer dit gebeurt, komt dit voornamelijk doordat het centrale ademhalingscentrum nog niet voldoende gerijpt is. Vaak begint het ademen na een kleine stimulatie en toediening van cafeïne werkt ook erg goed.

Te vroeg geboren kinderen hebben vaak last van hypothermie. Dit komt doordat ze een relatief groot oppervlak hebben aan de buitenzijde ten opzichte van de inhoud aan de binnenzijde. Er is dus een groter warmteverlies dan warmte generatie. Verder hebben ze een dunne huid, weinig subcutaan vet en liggen vaak naakt. Ze kunnen ook niet opkrullen of rillen om warmte vast te houden of te genereren. De baby’s worden warm gehouden in een incubator. Zie figuur 10.14.

De vochthuishouding in balans houden bij een te vroeg geboren kindje is erg belangrijk. De ideale vochtbalans hangt af van de leeftijd van het kindje. De hoeveelheid vocht die wordt toegediend is afhankelijk van de conditie van het kindje, de elektrolytenbalans, de urineproductie en het gewicht.

Te vroeg geboren kindjes hebben veel voedingsstoffen nodig. Hele jonge kindjes moeten gevoed worden via een buisje naar de maag. Maar wanneer een kindje zelf borstvoeding kan drinken, wordt dit meteen gedaan. Bij hele zieke kindjes worden voedingsstoffen gegeven via een infuus.

Een hersenbloeding is ook een gevaarlijke complicatie die voor kan komen bij te vroeg geboren kindjes. Het kan voorkomen in de ventrikels en in het hersenparenchym.

Necrotiserende enterocolitis is ook een zeer ernstige aandoening. Er is sprake van ischemie van de darmwanden en deze worden geïnfecteerd door bacteriën. Symptomen zijn niet meer willen eten, overgeven, een opgezette buik, faeces met bloed en ook shock en pijn. Het kindje moet dan breedspectrum antibiotica krijgen en geen orale voeding meer krijgen. De voeding wordt via een infuus gegeven.

Te vroeg geboren kinderen kunnen een retinopathie van de prematuriteit (ROP) krijgen. Dit is een vermindering van het zicht door proliferatie van bloedvaatjes. Er kan sprake zijn van netvlies loslating, waarna er fibrose volgt met als gevolg blindheid. Elke week worden kindjes gescreend en op indicatie wordt er lasertherapie gegeven.

Wanneer een kindje wordt ontslagen uit het ziekenhuis, kunnen er nog complicaties voorkomen. Complicaties kunnen zijn: geen goede groei, longontsteking, bronchiolitis, gastro-oesophagale reflux, en gastrointestinale- of voedingsstofstoornissen. Het grootste probleem is echter leerachterstanden en cognitieve achterstanden. Deze kinderen kunnen problemen hebben met concentratie, gedrag en fijne motoriek.

Geelzucht

Geelzucht van de pasgeborene komt voor bij ongeveer 25% van de pasgeborenen. Dit wordt ook wel icterus neonatorum genoemd. Het ontstaat door een verhoogd bilirubinegehalte in het bloed. Bilirubine wordt geproduceerd door het reticulo-endotheliale systeem. In het bloed is het gebonden aan albumine. In de lever wordt bilirubine geconjugeerd, waardoor de wateroplosbare delen monoglucuronide en bilirubinediglucuronide ontstaan. Deze worden uitgescheiden als galsubstantie via de galwegen. In de darm wordt een deel van het geconjugeerde bilirubine gesplitst in glucuronzuur en ongeconjugeerd bilirubine. Het ongeconjugeerde bilirubine wordt weer opgenomen in de bloedbaan (de entero-hepatische kringloop). Er is sprake van hyperbilirubinemie bij >20-25 micromol/L. Geelzucht wordt zichtbaar bij bilirubine levels van >100 micromol/L.

Bij ongeveer alle voldragen pasgeborenen is er sprake van een hoger bilirubine gehalte dan in een ouder kind of volwassene te verwachten is (20-26 micromol/L). Een icterus neonatorum kan fysiologisch zijn. Deze ontstaat dan binnen 2 dagen, bereikt een piek op de derde of vierde levensdag en is meestal aan het eind van de eerste levensweek verdwenen. De serumspiegels worden normaal gesproken niet hoger dan 200 micromol/L.

Geelzucht begint aanvankelijk in het gelaat en verspreidt zich bij verdere toename naar de romp en de extremiteiten. Dit noemt met ook wel de cefalopedale progressie. Icterus die zichtbaar is in de extremiteiten duidt op een sterk verhoogd bilirubinegehalte (>250micromol/L).

Oorzaken van icterus kunnen zijn:

·        Verhoogd aanbod van bilirubine (versterkte afbraak bloed)

·        Verminderde verwerking van de lever (beperkt transport en glucuronidering)

·        Verminderde uitscheiding

·        Verhoogde enterohepatische kringloop

Hoeveel weken of dagen na de geboorte de geelzucht begint, zegt iets over de oorzaak van de geelzucht. Wanneer geelzucht ontstaat binnen 24 uur na de geboorte komt het waarschijnlijk door hemolyse. Het is dan belangrijk om te weten of er sprake is van geconjugeerde of ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Hyperbilirubinemie door hemolyse is de meest voorkomende oorzaak van een pathologische icterus. Hemolytische ziektes kunnen zijn rhesus antagonisme, ABO incompabiliteit, G6PD deficiëntie en sferocytose. Ook kan er sprake zijn van een congenitale infectie. Geelzucht in de eerste week na de geboorte kan puur fysiologisch zijn door aanpassing aan het leven buiten de baarmoeder. Daarnaast kan het ontstaan door borstvoeding, door te weinig vochtinname en infectie.

Alarmsymptomen zijn:

·        Geelzucht optredend op de eerste levensdag

·        Bilirubinewaarden >200 micromol/L

·        Geelzucht die nog aanwezig is in de tweede levensweek

Daarnaast kan ernstige icterus in de familiegeschiedenis (ouders of broertjes/zusjes) het vermoeden op een onderliggende aandoening vergroten.

Een bilirubine encefalopathie is een gevreesde complicatie van een hyperbilirubinemie. Dit ontstaat door het toxische effect van vrij bilirubine. Er kan schade ontstaan aan de hersenstam, de basale ganglia, de hippocampus en het cerebellum. Daarnaast is bilirubine ook nefrotoxisch, het remt de lymfocytaire functies en kan leiden tot trombocytenaggregatie. Normaliter is bilirubine gebonden aan albumine. In geval van pathologie kan er echter sprake zijn van een verminderde bindingscapaciteit van de albumine, een verminderde glucuronidering of een verminderde uitscheiding via de galwegen, waardoor de kans op een bilirubine encefalopathie toeneemt. Wanneer er sprake is van pathologie zijn serumspiegels >350 micromol/L toxisch voor de hersenen en vereisen dan ook snelle diagnostiek en behandeling. Daarnaast duidt een snelle bilirubine stijging (>8 micromol/L) op een pathologisch proces en is ook hierbij snelle diagnostiek en behandeling vereist. Let op: voor gezonde zuigelingen bij wie geen sprake is van hemolyse kunnen bilirubinespiegels van >350 micro/L acceptabel zijn. Symptomen zijn sloomheid, niet goed eten, snel geïrriteerd worden, verhoogde spiertonus, insulten en in extreme gevallen coma. Kindjes kunnen hier spasticiteit, leerproblemen en doofheid aan overhouden. Factoren die van invloed zijn, zijn de leeftijd van het kindje, de leeftijd van het kindje waarop de geelzucht begon, hoe erg het is, hoe snel het verergert en de klinische conditie van het kindje.

De behandeling is voornamelijk fototherapie. Het kindje wordt onder een lichtmachine geplaatst die licht van 450 nm golflengte uitstraalt. Door dit licht wordt ongeconjugeerd bilirubine omgezet in een ongevaarlijk pigment dat in de urine wordt uitgescheiden. Bij ernstige geelzucht (serumbilirubine >350 micro/L bij pathologische icterus) kan het ook nodig zijn dat er een wisseltransfusie plaatsvindt. Wanneer het om een fysiologische icterus gaat en het kind geen klachten heeft, kunnen hogere bilirubine spiegels geaccepteerd worden voordat overgegaan wordt op behandeling.

Wanneer de geelzucht meer dan twee weken na de geboorte blijft persisteren, is er sprake van aanhoudende geelzucht. Dit kan komen door een obstructie van de galwegen. Het kan ook komen door borstvoeding, infectie of hypothyreoïdie.

Ademnood

Ademnood kan zich voordoen in verschillende gradaties. Alarmsymptomen waarop gelet moet worden bij ademnood van de neonaat zijn:

·        Apneu, tachypneu:

o   Apneu is het stoppen met de ademhaling. Apneus van > 20 seconde en apneus die gepaard gaan met cyanose en/of bradycardie moeten als afwijkend worden beschouwd. Apneus kunnen een uiting zijn van veel verschillende aandoeningen en dit is dan ook een aspecifiek symptoom.

o   Tachypneu is >60 ademteugen/min. Indien daarnaast sprake is van intrekkingen, kortademigheid en cyanose is er doorgaans sprake van een afwijking in de luchtwegen of van het longweefsel. Een tachypneu zonder andere symptomen kan wijzen op een overstimulatie van het ademcentrum.

·        Bleekheid, blauwheid (cyanose), geelzucht:

o   Bleekheid: kan berusten op een anemie of hypoperfusie van de huid. De hypoperfusie van de huid komt door een cardio-respiratoire insufficiëntie. Dit kan door een snel ontstane anemie komen, maar kan ook vele andere oorzaken hebben.

o   Geelzucht en cyanose wordt elders uitgelegd.

·        Hypotonie, convulsies:

o   Hypotonie kan door neurologische afwijkingen van de neonaat komen, maar ook door algemeen ziek-zijn, zoals bij ernstige infecties of metabole stoornissen. Daarnaast moet rekening gehouden worden met de rijping van de pasgeborene en de wijze waarop de zwangerschap en geboorte verlopen is.

o   Convulsies worden veroorzaakt door een excessieve depolarisatie van het hersenweefsel. Dit kan veroorzaakt worden door infecties en hypoxie of door stoornissen in de energievoorziening. Deze kunnen zich op zeer veel verschillende manieren uiten. Bij een bomberende fontanel en sufheid moet aan ernstige pathologie gedacht worden.

·        Bradycardie, tachycardie:

<

p>o   De normale hartfrequentie van een pasgeborene licht tussen de 120-160 slagen per minuut. Er wordt gesproken van een bradycardie wanneer de hartfrequentie <100/min is. Dit kan komen door een sinusbradycardie door stimulatie van de n. vagus (tijdens eten of tijdens apneus) of deze kunnen berusten op intracraniële pathologie, systemische infectie, perinatale asfyxie, metabole stoornissen, longproblemen en hypothyreoïdie of geleidingsstoornissen in het hart.

o   Er wordt gesproken van een tachycardie bij een hartfrequentie van >180/min. Dit kan ontstaan bij uiteenlopende condities: hartafwijkingen, longafwijkingen, perinatale asfyxie, acuut bloedverlies en hyperviscositeit. Verdere klachten kunnen differentiëren tussen de verschillende oorzaken. Bij een tachycardie door een hartritmestoornis is de hartfrequentie vaak >200/min.

·        Huidbloedingen, huidblaasjes:

o   Bloedingen en blauwe plekken kunnen een teken zijn van stollingsstoornissen, vaatafwijkingen, ernstige infecties of traumata.

o   Huidblaasjes kunnen onschuldig zijn, zoals bij erythema toxicum neonatorum (Hierbij veranderen kleine papels in purulente blaasjes omgeven door een rood hof), maar kunnen ook een teken zijn van een ernstige infectie.

De oorzaken van ademnood bij de pasgeborene kunnen gezocht worden op verschillende niveaus:

Pulmonaal:

Neonataal RDS (respiratory distress syndrome):

Het neonatale respiratoir distress syndroom berust op een combinatie van:

1.     Structurele longonrijpheid

2.     Tekort aan longsurfactans

3.     Gestoorde functie van het longsurfactans

De ontplooiing van de alveoli is verstoord. Symptomen zijn tachypneu, kreunen, sub- en intercostale intrekkingen en cyanose. Verschijnselen beginnen klassiek binnen 4 uur na de geboorte en houden langer dan 24 uur aan. Het komt meestal voor bij prematuren. De X-thorax kan een mild-diffuus reticulogranulair beeld tonen tot volledig witte longen.

Transient tachypnoe of the newborn (TTN):

Dit wordt ook wel ‘wet lung’ genoemd. Dit is de meest voorkomende oorzaak van ademnood bij de neonaat. Het wordt veroorzaakt door een vertraagde klaring van vocht uit de alveoli net na de geboorte. De tachypneu staat op de voorgrond en minder het kreunen en de intrekkingen. Symptomen ontstaan direct na de geboorte en verdwijnen doorgaans binnen 24 uur, maar het kan ook enkele dagen duren. Dit wordt vaker bij voldragen neonaten gezien.

Bij auscultatie hoort men crepitaties over beide longvelden. Op de X-thorax ziet men hyperinflatie met oedeem in de interlobaire septa, te herkennen als vochtlijntjes in het longweefsel.

Ook kan het voorkomen dat het kindje meconium heeft ingeademd. Een pneumonie, pneumothorax en melk inademing zijn ook oorzaken. Let op: pasgeborenen hebben niet altijd koorts bij een infectie. De presentatie is juist vaak atypisch.

Pulmonaire hypertensie is een zeer ernstige secundaire aandoening. Gevolgen kunnen zijn cyanose, hartgeluiden en hartfalen. De behandeling bestaat uit vasodilatatie door middel van geïnhaleerde stikstofoxide of Viagra.

Een zeldzame oorzaak van ademnood is een hernia diafragmatica. Door een gat in het diafragma van de foetus, gedurende de zwangerschap, kunnen de buikorganen migreren naar de thoraxholte. Het hart en de longen worden hierdoor weggedrukt en hierdoor kan pulmonaire hypoplasie ontstaan. Deze pulmonaire hypoplasie kan ook blijven bestaan na behandeling. De behandeling bestaat uit chirurgisch ingrijpen.

Cardiale oorzaken:

Klachten kunnen zich uren tot dagen na de geboorte nog manifesteren. Het kan hierbij gaan om ductusafwijkingen, een onderontwikkelde rechter- of linker harthelft, coarctatio aortae, een ernstige stenose of een totaal abnormale longveneconnectie.

Indien de ademnood ernstig is, dient zuurstof toegediend te worden. Dit is zowel een diagnosticum als een therapeuticum. Bij een pulmonale oorzaak zullen de klachten verbeteren bij toediening van zuurstof. Bij een cardiale oorzaak zal bij toediening van zuurstof de saturatie nooit boven de 95% kunnen stijgen en zullen de klachten in de regel niet verbeteren.

Aanvullend dient een thoraxfoto gemaakt te worden. Dit kan zowel problemen van de longen als problemen van het hart opsporen. Bij vermoeden van een hartprobleem dient ook gelijk een echo cor gedaan te worden. Bij vermoeden van infectie kan lab aangevraagd worden, waarbij de CRP, de bloedgasanalyse, glucose en lactaat worden aangevraagd.

Infecties

Infecties die ontstaan binnen 48 uur na de geboorte kunnen komen doordat het vruchtwater al besmet was. Het kindje kan dan een pneumonie en sepsis ontwikkelen. De behandeling is het meteen toedienen van antibiotica. Infecties die ontstaan na 48 uur na de bevalling ontstaan vaak door het milieu om de baby heen. Dit komt vaak door infusen en andere ingrepen. De presentatie is meestal aspecifiek. Wanneer er echter sprake is van een neonatale meningitis is er een uitpuilende fontanel en hyperextensie van de nek en rug.

Hypoglycemie

Hypoglycemie ontstaat voornamelijk bij kindjes met een intra-uteriene groei restrictie, kindjes die te groot zijn, kindjes met een moeder met diabetes mellitus en hypothermische kindjes. Te kleine en te vroeg geboren kindjes hebben te weinig glycogeen, terwijl kindjes met een diabetische moeder hyperplasie van bèta-cellen in de pancreas hebben, waardoor ze te veel insuline produceren. Wanneer de hypoglycemie te lang duurt kan er neurologische schade ontstaan. De behandeling bestaat uit regelmatig voeden.

Gastro-intestinale afwijkingen

Oesofagus atresie is een obstructie van de oesofagus, meestal doordat de oesofagus niet goed is aangelegd en een fistel vormt met de trachea. Het kindje kan hierdoor geen eten in zijn maag krijgen. Het kindje kwijlt veel. Het kan hoesten en stikken tijdens het eten en cyanotisch worden. De behandeling is chirurgische reconstructie.

Obstructies in de dunne darm kunnen door middel van echo opgespoord worden. Het kindje geeft steeds over. Wanneer de obstructie hoog zit, wordt dit al snel duidelijk, terwijl lagere obstructies pas na een aantal dagen duidelijk worden. Oorzaken kunnen zijn atresie of stenose van het duodenum, jejunum of ileum. Ook kan het meconium zeer dik zijn en een obstructie veroorzaken. De diagnose wordt gesteld op basis van een röntgenfoto. Anatomische obstructies moeten chirurgisch behandeld worden, meconium obstructies door middel van medicatie.

Obstructies in de dikke darm kunnen komen door de ziekte van Hirschsprung. Dit is ziekte die wordt gekenmerkt door een afwezigheid van ganglia rondom het rectum en het colon. Rectale atresie is een afwezigheid van de anus wat chirurgisch wordt opgelost.

Als laatste kan het zo zijn dat de buikorganen door de navel naar buiten steken. In exomphalos worden de organen bedekt met een transparante zak bestaande uit amnion en peritoneum. Dit gaat vaak gepaard met andere congenitale afwijkingen. In gastroschisis zit er geen bedekking om de buikorganen. Dit staat meestal op zichzelf. Gastroschisis geeft een grote kans op uitdroging en hypothermie, dus tot de operatie moeten de organen goed bedekt worden.

17. Aangeboren hartafwijkingen

Hartafwijkingen bij (pasgeboren) kinderen zijn bijna altijd congenitaal. Het meest voorkomend is een ventrikel septum defect (VSD). Steeds vaker wordt een genetische aanleg als oorzaak aangewezen. Een klein deel van de aangeboren hartafwijkingen komt door teratogenen.

Circulatieveranderingen na de geboorte

De circulatie van een foetus en een neonaat verschilt van elkaar. De foetus heeft een lage druk in het linker atrium doordat er weinig terugstroom is uit de longen. De druk in het rechter atrium is wel hoog. Door deze drukverschillen wordt de “klep” van het foramen ovale open gehouden en kan bloed van het rechter atrium in het linker atrium stromen en van daar naar de systemische bloedsomloop via het linker ventrikel. Na de eerste paar ademhalingen stroomt er heel veel meer bloed door de longcirculatie. Ook neemt de bloedtoevoer naar het rechter atrium af door het wegvallen van de bloedtoevoer uit de placenta. De druk in het linker atrium stijgt en de druk in het rechter atrium daalt. Hierdoor wordt de klep van het foramen ovale dichtgedrukt.

De ductus arteriosus zit tussen de aorta en de truncus pulmonalis. Na het beginnen van de ademhaling sluit deze zich binnen enkele uren tot dagen door signalen.

Congenitale hartafwijkingen

Congenitale hartafwijkingen presenteren zich met een aantal symptomen.

Antenataal kan de diagnose gesteld worden door midden van een echo. Wanneer er een abnormaliteit wordt waargenomen, wordt er door middel van een gedetailleerde echocardiografie de diagnose gesteld. Bij een vroege ontdekking kunnen er zo nodig snel maatregelen worden genomen (na de geboorte) en de ouders kunnen voorbereid worden.

Hartgeruisen komen veel voor bij congenitale hartaandoeningen. Maar ook gezonde kinderen kunnen hartgeruisen hebben. Dit zijn zogenaamde onschuldige geruisen. Een geruis is onschuldig wanneer de patiënt asymptomatisch is, het geruis zacht en alleen tijdens de systole is, en te horen is aan de linker kant van het sternum. Er zijn geen andere geluiden aanwezig, er is geen sprake van trillen van het kind en er is geen uitstraling. Vaak worden geruisen pas gehoord wanneer de weerstand van het longvaatbed vermindert, enkele weken na de geboorte.

Hartfalen uit zich in kortademigheid, zweten, niet goed eten en infecties op de borst. Ook heeft het kind tachypneu, tachycardie, hartgeruisen en een vergroot hart.

Er kan cyanose bestaan. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen perifere en centrale cyanose. Perifere cyanose is een blauwverkleuring van de ledematen. Bij centrale cyanose wordt een blauwverkleuring van de tong en de  lippen gezien. Centrale cyanose wordt gezien als een alarmsymptoom. Centrale cyanose ontstaat door een te lage zuurstofspanning in het bloed. Dit kan komen door hartafwijkingen, maar ook door ademhalingsproblemen, infectie of een stofwisselingsziekte. Zie tabel 17.2 voor een overzicht van de manier van presentatie van verschillende soorten aangeboren hartafwijkingen.

Diagnose

De diagnose wordt gesteld op basis van een X-thorax, een ECG en een echocardiogram met doppler. De eerste twee technieken hebben minder waarde dan het echocardiogram. Er zijn verschillende soorten congenitale hartaandoeningen: links-naar-rechts shunt, rechts-naar-links shunt, mixen van zuurstofrijk en zuurstofarm bloed, gezonde kinderen met obstructie en zieke kinderen met obstructie.

Links-naar-rechts shunt

Onder de links-naar-rechts shunts vallen de atrium en ventrikel septum defecten en een persisterende ductus arteriosus.

Atrium septum defect (ASD)

Het atrium septum defect (ASD) bestaat uit twee soorten, namelijk ASD secundum en ASD primum of partieel atrioventriculair ASD. De symptomen zijn hetzelfde. Bij het secundum ASD is er sprake van een defect in het midden van het atriale septum of het foramen ovale. Bij het primum ASD is er sprake van een defect in het atrioventriculaire septum. Er is een verbinding tussen het onderste deel van het atriale septum en de atrioventriculaire kleppen.

Bij een atrium septum defect zijn er nauwelijks symptomen. Bij lichamelijk onderzoek kan er een systolisch hartgeruis gehoord worden en een gesplitste tweede harttoon.

Met een X-thorax kan cardiomegalie en kunnen vergrote pulmonaire arteriën gezien worden. Op een ECG is bij een secundum atrium septum defect een partiële rechterbundeltak blok te zien en bij een primum atrium septum defect een superior CRS as. Op het echocardiogram is de anatomie van het defect te zien.

De behandeling van een primum atrium septum defect is een chirurgische ingreep. De behandeling van een secundum atrium septum defect is door middel van een cardiale catheterisatie die het gat dichtmaakt.

Ventrikel septum defect (VSD)

Een ventrikel septum defect (VSD) kan perimembraneus of musculair zijn. Een perimembraneus defect zit naast de tricuspidalis klep en een musculair defect zit in het musculaire deel van het septum.

Kleine ventrikel septum defecten zijn kleiner dan de diameter van de aorta. Ze zijn asymptomatisch. Bij het lichamelijk onderzoek wordt er een hard pansystolisch hartgeruis gehoord en een zachte secundaire pulmonaire toon. De X-thorax en het ECG zijn normaal. De echocardiografie laat de precieze anatomie zien. Een klein ventrikel septum defect lost zichzelf spontaan op.

Een groot ventrikel septum defect is gelijk aan of groter dan de diameter van de aorta. Het kindje heeft last van hartfalen, kortademigheid en failure to thrive. Bij lichamelijk onderzoek wordt gevonden: tachypneu, tachycardie, een vergrote lever, zacht of geen pansystolisch hartgeruis en een apicaal mid-diastolisch hartgeruis. Op een X-thorax is te zien cardiomegalie, vergrote pulmonaire arteriën en pulmonair oedeem. Op het ECG is een hypertrofie van beide ventrikels te zien. Op een echocardiografie is de precieze anatomie zichtbaar. De behandeling bestaat uit diuretica tegen het hartfalen, een verhoogde calorie-inname en op de leeftijd van drie tot zes maanden een chirurgische sluiting van het defect.

Persisterende ductus arteriosus (PDA)

Een PDA is een persisterende ductus arteriosus. Wanneer de ductus arteriosus na één maand nog niet gesloten is, is deze persisterend. Het bloed stroomt dan van links naar rechts. De kinderen hebben een continu hartgeruis, het loopt door tot in de diastole. De polsdruk van het kindje is verhoogd. De X-thorax en het ECG zijn normaal. Op een echocardiogram kan de anatomie gezien worden. De behandeling bestaat uit het sluiten van de ductus door middel van een catheter.

Rechts-naar-links shunt

De rechts-naar-links shunts komen door de tetralogie van Fallot of transpositie van de grote slagaders. De kindjes zijn cyanotisch.

Tetralogie van Fallot

Er zijn vier afwijkingen bij de tetralogie van Fallot:

1.     Een groot ventrikelseptum defect

2.     Pulmonaalklep stenose

3.     Overrijding van de aorta (dat wil zeggen dat de aorta scheef staat ten opzichte van het ventrikelseptum waardoor de opening van de aorta groter is).

4.     Hypertrofie van het rechter ventrikel.

Dit wordt vaak antenataal ontdekt. Zo niet, dan komt het kind sterk cyanotisch ter wereld. In het lichamelijk onderzoek wordt een systolisch hartgeruis gehoord. Een X-thorax laat een klein hart met hypertrofie van het rechter ventrikel zien. Het ECG is normaal bij de geboorte. Een echocardiografie laat de anatomie zien. Behandeling bestaat uit chirurgische sluiting van het ventrikel septum defect en het verwijderen van de stenose bij een leeftijd van zes maanden.

Transpositie van de grote vaten

Bij transpositie van de grote vaten zijn de aorta en de truncus pulmonalis verbonden aan het verkeerde ventrikel. De aorta zit aan het rechter- en de truncus pulmonalis aan het linker ventrikel. Hierdoor wordt zuurstofarm bloed steeds in een rondje door de systemische circulatie gepompt, en zuurstofrijk bloed continu door de pulmonaire circulatie gepompt. Een kindje overleeft dit alleen als het zuurstofarme en zuurstofrijke bloed kan mixen door bijvoorbeeld een VSD, een ASD of een PDA.

Deze kindjes zijn sterk cyanotisch, er is geen hartgeruis en de tweede harttoon is erg hard. Een X-thorax laat een vernauwd bovenste mediastinum zien. Het ECG is normaal. Echocardiografie laat de anatomie zien. De behandeling bestaat uit het optimaal mixen van het bloed, dus door middel van prostaglandine toevoeging wordt de ductus arteriosus in stand gehouden en een met een catheter wordt de klep van het foramen ovale stuk gemaakt en zo open gehouden. Wanneer het kindje wat ouder wordt, worden de vaten op hun normale ventrikel gezet.

Mixen van zuurstofrijk en zuurstofarm bloed

Bij een compleet atrioventriculair septum defect en bij complexe congenitale hartziekten is er sprake van het mixen van zuurstofrijk en zuurstofarm bloed.

Een compleet atrioventriculair septum defect komt voornamelijk voor bij kinderen met het Down syndroom. In het midden van het hart zit een groot gat en er is een enkele, vijf-blads klep tussen de atria en de ventrikels. Er is ook sprake van pulmonaire hypertensie. Dit wordt vaak antenataal ontdekt. Er is geen hartgeruis, maar altijd een superieure as op het ECG. De behandeling bestaat uit het behandelen van het hartfalen en chirurgie tussen drie en zes maanden.

Complexe congenitale hartziekten kunnen vele verschillende dingen zijn. Tricuspidalis atresie is een voorbeeld hiervan. Hierbij is het rechterventrikel niet-functioneel. Er is sprake van mixen van bloed in het linker atrium. Het kind kan cyanotisch worden.

De behandeling bestaat uit het zorgen voor voldoende bloed naar de longen, met een lage druk. Dit wordt gedaan door een Blalock-Taussig shunt insertion, tussen de subclavia en pulmonaire arterie. Ook wordt de pulmonaire arterie door middel van een band vernauwd om de bloedstroom te verminderen. Vervolgens wordt na zes maanden een connectie gemaakt tussen de vena cava superior en de arteria pulmonalis en op de leeftijd van drie tot vijf jaar een connectie tussen de vena cava inferior en de arteria pulmonalis. Hierdoor zorgt de veneuze druk voor de bloedtoevoer naar de longen.

Gezonde kinderen met een obstructie

Kinderen die gezond zijn, kunnen een obstructie hebben.

Er kan een aorta stenose zijn, waarbij de verschillende bladen van de aortaklep deels gefuseerd zijn. Het bloed kan niet meer goed uit de linker ventrikel. Er ontstaat daardoor een asymptomatisch hartgeruis. Er is een klein slagvolume, een systolisch hartgeruis en een vertraagde en zachte tweede harttoon. Op de X-thorax is een post-stenotische aorta dilatatie te zien. Op het ECG kan linker ventrikel hypertrofie zichtbaar zijn. De behandeling bestaat uit het monitoren van het kind met echocardiografie tot er symptomen optreden. Bij symptomen zal het kind een ballon valvotomie ondergaan. Met een ballon zal de klep groter gemaakt worden.

Bij een pulmonaire stenose zijn delen van de pulmonaire klep met elkaar gefuseerd, waardoor de rechter ventrikel geen goede uitstroom heeft. De kinderen zijn asymptomatisch. Alleen bij kritieke stenose is er sprake van cyanose. Er is een systolisch hartgeruis te horen.

Op een X-thorax kan een post-stenotische dilatatie naar voren komen. Op het ECG kan er hypertrofie van het rechter ventrikel te zien zijn. Ook hier wordt pas behandeld wanneer de stenose kritiek wordt, ook met een ballon dilatatie.

Coarcatatio aortae is een vernauwing van de aorta. Het is asymptomatisch met systemische hypertensie in de rechter arm. Er is een systolisch hartgeruis en de polsgeleiding tussen de arm en het been is vertraagd. Wanneer het te erg wordt, wordt door middel van een stent de vernauwing ruimer gemaakt.

Zieke kinderen met een obstructie

Kinderen die een obstructie hebben, kunnen hierdoor erg ziek worden. Ze hebben hartfalen en shock. Er moet gereanimeerd worden en zo snel mogelijk geopereerd.

Ook hier kan er sprake zijn van coarctatio aortae. Waar de ductus arteriosus zit, loopt een stuk weefsel. Wanneer de ductus sluit, wordt de aorta vernauwd. Dus de symptomen ontstaan rond dag twee, wanneer de ductus zich sluit. Het kindje heeft zwaar hartfalen, er is geen pols voelbaar in het been en er is sprake van een zware metabole acidose. Op een X-thorax is cardiomegalie te zien, maar het ECG is normaal. Na de diagnose wordt er meteen geopereerd.

De aortaboog kan ook onderbroken zijn. Er is dan geen connectie tussen de proximale aorta en na de ductus arteriosus, dus er kan alleen een systemische circulatie zijn wanneer de ductus in stand wordt gehouden. Vaak is er ook een ventrikel septum defect (VSD). De behandeling bestaat uit chirurgisch ingrijpen.

Hypoplastisch linker harthelft syndroom is onderontwikkeling van de hele linker harthelft. Het kan antenataal ontdekt worden, waardoor bij de geboorte meteen ingegrepen kan worden. Er is namelijk geen bloedstroom via de linker harthelft. Hierdoor ontstaat er acidose en cardiovasculaire collaps. De behandeling bestaat uit de Norwood procedure.

Zorg na chirurgie

Een kindje dat hart chirurgie heeft ondergaan, herstelt zeer snel. De kinderen moeten nog wel veel op controle komen, maar ze hebben een normaal leven.

20. Aangeboren Leverafwijkingen

Neonaten zien vaak wat geel. Dit zou vanzelf over moeten gaan. Wanneer het langer aanhoudt dan twee weken is er sprake van aanhoudende geelzucht. Dit kan komen door ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, wat vanzelf overgaat. Wanneer er echter sprake is van geconjugeerde hyperbilirubinemie is er iets ernstigers aan de hand. Dit gaat gepaard met donkere urine, bleke faeces, snel bloeden en failure to thrive. Hoe sneller er wordt ingegrepen, hoe beter de prognose. Er zijn een aantal oorzaken van geelzucht, zie box 20.1. Lever disfunctie heeft ook een aantal karakteristieke symptomen, zie figuur 20.1.

Obstructie van de galgangen

Galatresie

Galatresie is een aangeboren progressieve ziekte. Er is sprake van beschadigde of niet-aangelegde intra- en extrahepatische galgangen. Het gevolg hiervan is chronisch leverfalen en uiteindelijk overlijden. Hoe sneller er wordt behandeld, hoe beter de overlevingskansen.

De kinderen worden gezond geboren, maar gaandeweg gaan ze lichte geelzucht vertonen, failure to thrive, bleke faeces en donkere urine. Ook hebben ze hepatomegalie en door portale hypertensie ook splenomegalie.

Aanvullende onderzoeken die gedaan kunnen worden, zijn echografie van galblaas en door middel van radioactieve isotopen kan de opname van galstoffen in de lever worden bekeken (stoffen worden wel opgenomen, niet uitgescheiden). De diagnose wordt gesteld aan de hand van een operatieve ingreep waarbij gekeken wordt of de galgangen wel aanwezig zijn.

De behandeling is de Kasai procedure. Hierbij wordt een deel van het jejunum aan de lever gekoppeld om de gal uit de lever te kunnen draineren. Complicaties postoperatief zijn cholangitis en malabsorptie van vetten en vitamines. Het kan ook voorkomen dat er progressie is naar levercirrose en portale hypertensie. Bij een niet-succesvolle operatie moet er een levertransplantatie plaatsvinden.

Cystes van de galgangen

Er kunnen ook cystes in de extrahepatische galgangen ontstaan. Bij kleine kinderen manifesteert dit zich door een cholestasis, bij oudere kinderen door buikpijn, een palpeerbare massa, geelzucht en cholangitis. De diagnose wordt gesteld door middel van een echo. De behandeling bestaat uit het chirurgisch verwijderen van de cystes.

Het neonatale hepatitis syndroom

Bij dit syndroom is er ook sprake van langdurige geelzucht en ontsteking van de lever. Vaak kan er geen oorzaak worden aangewezen. Deze kinderen groeien slecht in de baarmoeder. Ook hebben ze hepatosplenomegalie. Een biopt laat sterk vergrote hepatocyten zien.

Er zijn echter wel een aantal oorzaken aan te wijzen: α₁-antitrypsine deficiëntie, galactosaemie, foutieve galzuur synthese en PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis).

α₁-antitrypsine deficiëntie

α₁-antitrypsine is een protease in de lever. Deficiëntie hiervan ontstaat door een autosomaal recessieve aandoening. In de kindertijd veroorzaakt het leverziekte en op volwassen leeftijd veroorzaakt het longemfyseem. Bij neonaten is er sprake van langdurige geelzucht of bloedingen, hepatomegalie, splenomegalie door cirrose en portale hypertensie.

De diagnose wordt gesteld door de plasmaconcentratie α₁-antitrypsine vast te stellen en DNA onderzoek te doen. In de helft van de gevallen is er een goede prognose, in de andere helft van de gevallen kan een transplantatie nodig zijn. Longziektes kunnen op latere leeftijd ontstaan.

Galactosaemie

Neonaten met galactosaemie eten slecht, geven over, vertonen geelzucht en hebben hepatomegalie. Zonder behandeling kan leverfalen, cataract en een ontwikkelingsstoornis ontstaan. De behandeling is een galactosevrij dieet.

Foutieve galzuursynthese

Neonaten met cholestasis kunnen een foutieve galzuursynthese hebben. Dit wordt aangetoond door te kijken naar galzuren in de urine. De behandeling is met ursodeoxycholzuur.

PFIC

PFIC is progressive familial intrahepatic cholestasis. Dit ontstaat door een recessieve mutaties in verschillende genen. Er is een defect in galtransporters. De kinderen hebben geelzucht, diarree, failure to thrive en progressie van leverziekte.

Galgang hypoplasie in de lever

Hypoplasie van de galgangen in de lever kan ontstaan bij verschillende syndromen. Bij het Alagille syndroom en het Down syndroom kan het voorkomen.

Gezondheidsrecht

4. Het recht aan het begin van het leven

4.1       Vooraf

Wanneer het gaat om juridische vraagstukken aan het begin van het leven, moet worden gedacht aan kwesties als zwangerschap, abortus, draagmoederschap en onderzoek met embryo’s. Maar ook sterilisaties en zaad- of eiceldonaties. Het gaat vaak om ethische vraagstukken die hun uitwerking inmiddels in de wet hebben gekregen.

4.2       Steriliseren

Men kan om verschillende redenen besluiten om tot sterilisatie over te gaan. Belangrijk voor een arts is hierbij het beginsel van ‘informed consent’. Sterilisatie heeft in beginsel namelijk een definitief karakter, maar het kan altijd voorkomen dat men desondanks toch weer op de natuurlijke manier vruchtbaar wordt. Er kunnen geen 100% garanties worden gegeven. Het is belangrijk dat de patiënt zich dit voorafgaand aan de ingreep goed realiseert.

Verder is sterilisatie persoonsgebonden en kan de partner dus geen invloed op deze keuze uitoefenen. Wel wordt de opvatting van de partner meegenomen in het gesprek tussen arts en patiënt.

De arts is niet verplicht om op het verzoek in te gaan. Er zal namelijk niet altijd een medische noodzaak (zoals ernstige erfelijke aandoening waardoor een kind ongewenst is) bestaan en soms kan de verzoeker nog erg jong zijn. De arts zal ook hier rekening dienen te houden met de wilsbekwaamheid van de patiënt.

Verstandelijk gehandicapten en sterilisatie

Een belangrijke juridische kwestie die hier aan de orde is, is of verstandelijk gehandicapten gesteriliseerd kunnen worden wanneer vaststaat dat zij niet voor een kind kunnen zorgen. Dit is inderdaad mogelijk op grond van de Wgbo. Het verzoek daartoe dient dan door de vertegenwoordiger te worden ingediend. Ook dient de gehandicapte persoon zich niet tegen de ingreep te verzetten. Gebeurt dat wel, dan kan alleen sterilisatie plaatsvinden om ernstig nadeel voor de persoon in kwestie te voorkomen.

In het geval de gehandicapte persoon wel wilsbekwaam wordt geacht ten aanzien van de sterilisatie dan is op grond van de huidige wetgeving gedwongen sterilisatie niet mogelijk. Ten aanzien van dit vraagstuk spelen verschillende belangen een rol, waaronder het belang van de persoon in kwestie om net als iedere burger zich te kunnen en mogen voortplanten en het recht op lichamelijke integriteit.

Fout bij sterilisatie en recht op schadevergoeding

Zoals reeds aangegeven, kan het om verschillende redenen voorkomen dat de patiënt na een sterilisatie later toch zwanger wordt. Dit kan spontaan gebeuren, maar ook is mogelijk dat de arts een fout heeft gemaakt. In het eerste geval kan de arts moeilijk aansprakelijk worden gesteld (tenzij er niet goed geïnformeerd is), in het tweede geval mogelijk wel. Mocht een arts aansprakelijk kunnen worden gesteld, dan is het noodzakelijk dat het causale verband tussen de schade en de fout van de arts wordt aangetoond. Dit bewijs is vaak niet gemakkelijk te leveren. Indien het bewijs wel wordt geleverd dan kan de patiënt aanspraak maken op een schadevergoeding.

4.3       Afbreking van de zwangerschap

Zwangerschapsafbreking vormt nog altijd een groot ethisch dilemma. Gecompliceerd is het dat het belang van de vrouw in kwestie tegenover het belang van het kind staat. Bovendien kan er binnen verschillende geloven en culturen verschillend worden gedacht over dit onderwerp, waardoor gehele maatschappelijke aanvaarding nog altijd moeilijk te bereiken is. Ondanks het recht op leven, zoals vastgelegd in het EVRM (Europees Verdrag tot bescherming van de Rechten van de Mens), is het aan elke lidstaat om zelf tot regelgeving te komen ten aanzien van dit onderwerp.

Strafrechtelijke bepalingen

In artikel 296 lid 1 Wetboek van Strafrecht (Sr) wordt bepaald dat zwangerschapsafbreking een strafbaar feit is. Maar de bepaling kent ook een lid 5 waarin wordt bepaald dat een arts wel gerechtigd is tot het uitvoeren van een abortus in een kliniek of ziekenhuis waarin zo’n ingreep volgens de Wet afbreking Zwangerschap mag worden verricht. Daarvoor is volgens die laatst genoemde wet namelijk een vergunning vereist.

Ook bestaat er artikel 82a Sr, welke bepaalt wat de termijn voor abortus is. De grens ligt nu op 24 weken. Voordat de wet tot stand kwam werd namelijk gedacht dat de ongeboren vrucht minimaal 24 weken moet zijn om buiten de moeder in leven te kunnen blijven. Eventueel kan ook na deze termijn zwangerschapsafbreking plaatsvinden wanneer vaststaat dat de vrucht niet in staat is om in leven te blijven na 24 weken. Het uitdragen van de zwangerschap kan dan een belasting zijn voor de vrouw. Dus bij medische noodzaak kan het geoorloofd zijn om na 24 weken alsnog tot abortus over te gaan. Er zijn overigens 2 categorieën late zwangerschapsafbreking te onderscheiden:

1.     De zwangerschap heeft langer dan 24 weken geduurd, maar de vrucht is niet levensvatbaar. De vrucht zal tijdens of direct na de geboorte komen te overlijden. Zwangerschapsafbreking is dan toegestaan. Omdat hier geen sprake is van natuurlijk overlijden, dient de gemeentelijke lijkschouwer te worden ingeschakeld en de officier van justitie te worden ingelicht.

2.     De ongeboren vrucht heeft aandoeningen die leiden tot ernstige en onherstelbare functiestoornissen, waardoor een geringe kans op overleven bestaat. Wanneer naar medisch inzicht vaststaat dat levensverlengend medisch handelen na de geboorte van de vrucht zinloos is, kan vanwege deze medische noodtoestand alsnog zwangerschapsafbreking plaatsvinden.

De zwangerschapsafbreking uit de categorie 1 en 2 dienen te worden gemeld aan de Centrale Commissie late zwangerschapsafbreking en levensbeëindigend handelen bij pasgeborenen. Deze commissie zal de abortus beoordelen en bezien of alle zorgvuldigheidseisen in acht zijn genomen. De IGZ is voorts belast met het toezicht daarop.

(Zie ook voorbeeldcasus m.b.t. illegale abortus in Spanje op pagina 86 van het boek).

Wet afbreking zwangerschap (WAZ)

De wet bepaalt de voorwaarden waaronder zwangerschapsafbreking door een vrouw is toegestaan. Men spreekt in het kader van deze wet van een zwangerschap zodra de bevruchte eicel zich heeft genesteld in de baarmoederwand.

Overtijdbehandelingen vallen ook onder de reikwijdte van de wet. De WAZ is met name gericht op het afbreken van ongewenste zwangerschappen en niet zo zeer op het afbreken van zwangerschappen vanuit medisch oogpunt.

Ziekenhuizen of klinieken die abortussen willen uitvoeren bij patiënten moet volgens de WAZ daarvoor een vergunning aanvragen bij de minister van VWS. Voor klinieken geldt daarbij als vereiste dat zij geen winstoogmerk mogen hebben. Soms kunnen ook aanvullende voorwaarden worden gesteld. (Zie ook bekende casus “Women on Waves” op pagina 87 van het boek).

Bedenktijd en noodsituatie

Voordat de arts overgaat tot het uitvoeren van de behandeling, zal eerst een periode van 5 dagen bedenktijd in acht moeten worden genomen.

Verder dient er sprake te zijn van een noodsituatie waardoor voor de vrouw de enige uitweg een zwangerschapsafbreking is. Vanzelfsprekend dient de arts een goed gesprek aan te gaan met de vrouw die abortus wenst. Zo dient te worden gesproken over de motieven van de vrouw. De arts mag slechts tot abortus overgaan wanneer hij dit op grond van zijn onderzoek verantwoord acht. De verwekker van het kind kan daarnaast geen invloed uitoefenen op de beslissing van de vrouw, niet in juridische zin in ieder geval. De vrouw beslist. Na de abortus dient er de beschikking te zijn over voldoende nazorg (psychologische hulp eventueel).

Een selectieve abortus is verder ook mogelijk op grond van de WAZ, bijvoorbeeld wanneer de vrouw in verwachting is van een meerling en denkt dit absoluut niet aan te kunnen. Of wanneer de vrucht niet van het gewenste geslacht is en dit een noodsituatie voor de vrouw oplevert.

Alle uitgevoerde abortussen dienen door de betrokken arts te worden geregistreerd en daar dient verslag van te worden gedaan aan de geneesheer-directeur.

Artsen kunnen verder niet worden verplicht om een abortus uit te voeren. Het kan zelfs voorkomen dat een arts zelf gewetensbezwaren heeft. Hij dient de vrouw daarvan meteen in kennis te stellen zodat zij tijdig op zoek kan gaan naar een andere arts.

4.4       Draagmoederschap en fertiliteit

Draagmoederschap kan tot veel ethische en juridisch dilemma’s leiden. Vragen die zich onder andere voordoen zijn: wie heeft de zeggenschap over bijvoorbeeld sperma, eicellen of een embryo , zodra dit van het lichaam is gescheiden? Hoe zit het met de rechtsbescherming van het embryo?

Een deel van de antwoorden hierop vinden we terug in de Embryowet, waarin regels zijn opgenomen die gaan over de zeggenschap over geslachtscellen en embryo’s.

Embryo’s en geslachtscellen ter beschikking stellen

De ter beschikking stelling van embryo’s en geslachtscellen kan voor:

- donatie

- wetenschappelijk onderzoek.

Degene die de geslachtscellen afstaat heeft daarover ook de zeggenschap (art. 5 lid 1 Embryowet). Voor embryo’s geldt dat de zeggenschap ligt bij degenen ten behoeven van wie de embryo tot stand is gebracht (bijvoorbeeld de wensouders die zelf geen kind kunnen krijgen).

Voor de terbeschikkingstelling van geslachtscellen of embryo’s dient een schriftelijke overeenkomst te worden opgesteld en dient te geschieden ‘om niet’ (zonder betaling, want commercieel draagmoederschap is bijvoorbeeld verboden).