Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Farmacotherapie op maat: Hoofdstuk 1: De basis

Het doel van farmacotherapie is om een zo gunstig mogelijke interactie tussen de patiënt en een geneesmiddel te verkrijgen. Hoewel er standaard richtlijnen zijn voor medicatie, is de instelling van medicatie per individu verschillend.

De farmacodynamiek bestudeert de effecten en bijwerkingen van het geneesmiddel op de patiënt. Farmacokinetiek wordt beschreven als het effect dat het lichaam heeft op het medicijn. Dit effect wordt onderverdeeld in verschillende stadia: opname, verdeling, omzetting en uitscheiding. De concentratie van een geneesmiddel in de tijd kan in een farmacotherapeutische curve worden weergegeven. In deze grafiek kunnen twee horizontale lijnen getrokken worden: één lijn kan getekend worden ter hoogte van de minimale concentratie, waarbij er een effect van het geneesmiddel optreedt, en dit wordt ook wel de minimale effectieve concentratie genoemd. De andere lijn kan ter hoogte van de concentratie getekend worden, waarbij er bijwerkingen optreden, oftewel de minimale toxische concentratie. De ruimte tussen deze twee lijnen is het farmacotherapeutisch raam. Het verschilt per patiënt of de farmacotherapeutische curve in het farmacotherapeutisch raam ligt. Daarnaast verschilt het per geneesmiddel hoe groot het farmacotherapeutisch raam is (de therapeutische breedte). Een curve onder het therapeutisch raam voorspelt dat het medicijn geen effect heeft, een curve boven het therapeutisch raam voorspelt dat er bijwerkingen zullen optreden.

Farmacodynamiek

Farmacodynamiek is de werking en bijwerking van geneesmiddelen op het totale organisme. Het beschrijft de effecten van het geneesmiddel op verschillende regulatiemechanismen, weefsels, receptoren en processen in cellen. Het beschrijft ook de concentraties die werking en bijwerking bepalen en de interactie met andere geneesmiddelen en ziekten. Geneesmiddelen werken veelal op specifieke receptoren. Een agonist werkt op de receptor waarbij het gewenste effect optreedt. De agonist heeft een affiniteit met de receptor en een effect op de receptor, waardoor de intrinsieke activiteit groter dan 0 wordt. Is de agonist volledig, dan is de intrinsieke activiteit 1, is de agonist partiëel dan ligt de intrinsieke activiteit tussen de 0 en 1. Een antagonist blokkeert de activering van een receptor. De intrinsieke activiteit is altijd 0. Competitief antagonisme is wanneer de antagonist strijdt om een bindingsplaats met de agonist en zo de binding van de agonist verhinderd. Hoe meer antagonist op een receptor kan binden, hoe hoger het inhiberende effect. Een niet-competitieve agonist bindt aan een andere plaats op de receptor dan de antagonist of bindt aan componenten van de signaaltransductiecascade. Hierbij kan de werking van de antagonist niet opgeheven worden. Een irreversibele binding van een antagonist betekent dat deze niet meer van zijn plek verstoten kan worden door de agonist. Bij competitief antagonisme kan de werking van de antagonist opgeheven worden door de concentratie van de agonist te verhogen.

Bijwerking en interactie

Een bijwerking is een werking die anders is dan bedoeld. Vaak zijn ze voorspelbaar en orgaanspecifiek. Onvoorspelbare bijwerkingen zijn allergieën en abnormale gevoeligheid (idiosyncrasie). Interacties zijn een verandering van de werking van een stof door een andere stof. Een negatieve interactie is antagonisme, waarbij het effect van het geneesmiddel minder wordt. Een positieve interactie is additie of synergisme. Additie is wanneer twee geneesmiddelen hetzelfde effect veroorzaken (ofwel agonisme, ofwel antagonisme), maar de mate van het effect hetzelfde blijft. Het effect wordt dus niet meer of minder, de geneesmiddelen zijn onderling uitwisselbaar voor het verkrijgen van hetzelfde effect. Synergisme (of potentiëring) is wanneer twee geneesmiddelen elkaars werking versterken, en dus de mate van effect vergroot wordt.

Sensibilisatie, rebound fenomeen en resistentie

Sensibilisatie is het verkrijgen van een verhoogde gevoeligheid voor een geneesmiddel, en dit komt later tot uiting in bijvoorbeeld een allergie. Het rebound fenomeen is wanneer er na het plotseling staken van een geneesmiddel, de toestand van de patiënt het tegenovergestelde wordt van waar de therapeutische werking voor bedoeld was. Een voorbeeld hiervan is hypertensie na het abrupt staken van een bètablokker, die oorspronkelijk gegeven was ter behandeling van hypertensie. Tachyfylaxie is een kortdurende verminderde gevoeligheid na enkele doses. Tolerantie is een langere verminderde gevoeligheid na langdurige toediening, bijvoorbeeld door enzyminductie. Resistentie is ongevoeligheid voor een geneesmiddel door genetische selectie. De kans op resistentie wordt kleiner wanneer twee verschillende geneesmiddelen op verschillende mechanismen van het organisme aangrijpen.

Afhankelijkheid is een psychische toestand die gekarakteriseerd wordt door een periodieke of een continu aanhoudende drang om een middel te nemen. Het kan gepaard gaan met lichamelijke symptomen. Verslaving is een sterke drang om een bepaald middel voortdurend te gebruiken, vaak gepaard gaande met een steeds verhoogde dosis. Dit gebeurt vaak ten gevolge van ontstane tolerantie. Er bestaat psychische en lichamelijke afhankelijkheid en de neiging het middel tegen elke prijs te krijgen, zelfs al ontstaat er ernstige sociale problematiek.

Farmacokinetiek

Bij farmacokinetiek beschrijft men het ADME-proces: absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van het geneesmiddel. Dit is de reactie van het organisme op het geneesmiddel. Door dit proces wordt duidelijk in welke toedieningsvorm, hoe lang en in welke dosering het geneesmiddel moet worden toegediend om een plasmaconcentratie binnen het farmacotherapeutisch venster te krijgen.

Farmacokinetiek kan beschreven worden met twee modellen: het eencompartimentmodel en het tweecompartimentmodel. Het eencompartimentmodel is een model dat ervan uitgaat dat een geneesmiddel zich homogeen over het hele lichaam verspreidt. Het tweecompartimentmodel gaat ervan uit dat er een centraal (plasma) en perifeer (weefsel) compartiment is. Met dit tweede model wordt de kinetiek van het geneesmiddel beschreven. Dit model is realistischer.

De plasmaconcentratie-tijd curve geeft de plasmaconcentratie van een geneesmiddel weer en hoe deze verandert in de tijd. De tijd is weergegeven op de X-as en de concentratie is langs de Y-as uitgezet in een logaritmische schaal. Er zijn in de curve verschillende fasen te onderscheiden. De absorptiefase is wanneer er meer geneesmiddel in het plasma wordt opgenomen dan via eliminatie en distributie verdwijnt, dus de plasmaconcentratie stijgt. De distributiefase (naar de weefsels) is wanneer er meer geneesmiddel uit het plasma verdwijnt naar de weefsels dan dat er wordt opgenomen, dus de plasmaconcentratie in het bloed daalt. De eliminatiefase is wanneer er meer geneesmiddel uit het plasma verdwijnt dan erin komt, waardoor vanuit de weefsels geneesmiddel naar het plasma terugstroomt. Hiermee neemt ook de werking van het geneesmiddel af.

Diffusie over membranen, actief transport over membranen en omzettingen door enzymen zijn belangrijke processen die ADME bepalen. Deze worden bepaald door de concentratie van het geneesmiddel. Bij een hogere concentratie verlopen de processen relatief snel. Per tijdseenheid wordt een bepaald percentage geneesmiddel uitgescheiden of omgezet, waarbij de concentratie als een rechte lijn op logaritmische wijze kan worden uitgezet. Dit heet eersteordekinetiek of lineaire kinetiek. De halfwaardetijd is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van het geneesmiddel met 50% te reduceren. De absorptie en distributiefase kennen ook een halfwaardetijd. Wanneer de herhaalde toediening van het geneesmiddel binnen 4 tot 5 halfwaardetijden is, stijgt de plasmaconcentratie. Dit heet cumulatie en komt doordat het geneesmiddel nog niet volledig uit het lichaam is verwijderd.

Wanneer de concentratie van het geneesmiddel heel hoog wordt, is er sprake van verzadiging. Dit betekent dat alle enzymen bezig zijn om het geneesmiddel om te zetten, maar daarnaast is er nog meer geneesmiddel aanwezig. Er wordt dan een vaste hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid omgezet (en geen percentage), onafhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel. Dit heet nuldeordekindetiek of niet-lineaire kinetiek. Hierbij heeft het geneesmiddel geen halfwaardetijd. De plasmaconcentratie/tijdscurve stabiliseert zich niet. Dit is nodig om een steady state te bereiken. Een steady state kan bereikt worden wanneer er precies evenveel geneesmiddel wordt toegediend als dat er wordt uitgescheiden.

Klaring

De klaring van een geneesmiddel (CL) is hoeveel plasma er per tijdseenheid wordt ‘geschoond’ van het geneesmiddel. De totale klaring is de som van alle klarende organen (lever, nier, longen). Alleen het geneesmiddel dat vrij in het plasma aanwezig is, en dus niet aan een plasma-eiwit is gebonden, kan worden geklaard.

Het verdelingsvolume (V) is geen echt volume. Het is een berekening die aangeeft over welk volume het geneesmiddel verdeeld zou zijn, als de concentratie in de weefsels gelijk is aan de concentratie in het plasma. De plasmaconcentratie maal het verdelingsvolume geeft de totale hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam. Een geneesmiddel dat zich gelijkmatig over de weefsels verdeeld heeft een verdelingsvolume per kilogram van 1. Een verdelingsvolume van meer dan 1 geeft aan dat het geneesmiddel zich in de weefsels opstapelt. Een verdelingsvolume kleiner dan 1 geeft aan dat het geneesmiddel zich voornamelijk in het plasma bevindt, bijvoorbeeld gebonden aan plasma-eiwitten.

De biologische beschikbaarheid (F) geeft aan welk deel van het geneesmiddel in de algemene circulatie terechtkomt (na de eerste passage door de lever), na allerlei processen als absorptie in de darm en de eerste metabolisatie in de lever. De biologische beschikbaarheid van een intraveneus ingespoten middel is 1, omdat er geen ‘verlies’ optreedt tijdens de absorptie-fase en de eerste passage door de lever. Het first-pass-effect is de metabolisatie bij de eerste passage in de lever. Als het first-pass-effect hoog is, is de biologische beschikbaarheid van een oraal ingenomen middel lager.

Formules

AUC = area under the curve (dus oppervlak onder de plasmaconcentratie/tijdscurve)

Biologische beschikbaarheid (F) = (AUC oraal gedeeld door AUC1,v) keer (de dosis i.v. gedeeld door de dosis oraal)

Halfwaardetijd (t1/2): 0,693 gedeeld door Kel

Klaring (CL) = dosis/ AUC

Verdelingsvolume (V) = CL/ Kel

Farmacotherapeutische curve en raam

In een farmacotherapeutische grafiek wordt de plasmaconcentratie van een geneesmiddel uitgezet tegen de tijd. Er zijn ook curves voor bijwerkingen. Bij bepaalde plasmaconcentraties kunnen de curves voor bijwerking en werking elkaar overlappen: 70% van de populatie rapporteert een werking, 30% een bijwerking. Om bij een individuele patiënt een werking te krijgen, moet de plasmaconcentratie binnen bepaalde grenzen blijven, het farmacotherapeutisch raam. De werking van een geneesmiddel is afhankelijk van de concentratie in de weefsels (perifere compartiment). Er wordt in dit model uitgegaan dat het effect van het geneesmiddel gerelateerd is aan de plasmaconcentratie (centrale compartiment); als de plasmaspiegel stijgt moet ook de weefselspiegel stijgen. Dit is ook afhankelijk van de vrije fractie van het geneesmiddel in het plasma. Het farmacotherapeutische raam is een horizontale band in de farmacotherapeutische grafiek. De ondergrens van deze band is de minimale concentratie waarbij er een werking optreedt, de therapeutische drempel. De bovengrens is de concentratie waarbij er een bijwerking of toxiciteit optreedt. De therapeutische breedte is de afstand tussen de grenzen. Het raam is afhankelijk van verschillende factoren, zoals de gevoeligheid van de individuele patiënt, interactie met een ander geneesmiddel, het geneesmiddel zelf en eigenschappen van de patiënt. De vorm van de plasmaconcentratie/tijdcurve wordt bepaald door ADME: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Deze factoren verschillen tussen geneesmiddelen, tussen patiënten en binnen een patiënt. De curve kan op verschillende manieren veranderen, waardoor deze verhoogd of verlaagd wordt. Er zijn drie fasen nodig om de curve binnen het raam te krijgen, namelijk het starten van de behandeling, de steady state behouden en het stoppen van de behandeling. Bij het starten van de behandeling kun je je afvragen hoe snel de curve het therapeutische raam moet bereiken. Als dit zeer snel moet gebeuren of als er een lange halfwaardetijd is, kan er een hoge aanvangsdosering worden gegeven, een zogenaamde oplaaddosis. Wanneer er geen haast is, kan er een vaste dosering per tijdseenheid worden gegeven. De snelheid van het bereiken van het raam is dan afhankelijk van de halfwaardetijd van het geneesmiddel. De steady state wordt bereikt na vijf maal de halfwaardetijd. Wanneer er een steady state is, betekent dit dat de hoeveelheid geneesmiddel gemiddeld constant is, in een dosisinterval. De oplaaddosis is (DL) is gelijk aan de gemiddelde plasmaconcentratie (C_ss) maal het verdelingsvolume (V).

Bij het onderhouden van de steady state wordt de gemiddelde hoogte van de curve bepaald door de dosis en het dosisinterval (de tijd tussen twee dosissen). Wanneer de dosis verhoogd of verlaagd wordt, zal het verschil tussen de top- en dalspiegels veranderen. Wanneer het dosisinterval verandert, zal de gemiddelde plasmaconcentratie veranderen. De plasmaspiegel kan dus gewijzigd worden door ofwel de dosis, ofwel het dosisinterval te wijzigen. De keuze voor één van beide is afhankelijk van de breedte van het therapeutisch raam. Bij een smal therapeutisch raam is verhoging van de dosering door verhoging van het dosisinterval (de dosisfrequentie) de beste optie. Als men de gemiddelde plasmaconcentratie wil laten dalen, kan met het beste de dosis verlagen, maar de dosisfrequentie gelijk houden. Bij het staken van de toediening van een geneesmiddel is er tijd nodig om het effect van het middel te stoppen. Deze tijd is afhankelijk van de hoogte van de steady state concentratie, de therapeutische drempel en de halfwaardetijd. Van sommige geneesmiddelen moet de concentratie langzaam worden afgebouwd (uitsluipen), zodat er geen onttrekkingsverschijnselen of reboundfenomenen ontstaan.

Verschil in werking tussen mensen

Er zijn veel processen betrokken bij farmacokinetiek en farmacodynamiek. Deze zijn vaak afhankelijk van eiwitten. Er is een genetische variatie tussen mensen in deze eiwitten, en samen met omgevingsfactoren en interactie zorgt dit voor een verschil in reactie op het geneesmiddel tussen mensen, maar ook binnen één persoon. Soms kan een mutatie in één gen een sterke verandering geven in de respons op een geneesmiddel, het zogenaamde monogenetische fenotype. Dit kan bijvoorbeeld resulteren in een meer of minder actief enzym, dat een geneesmiddel dus sneller of minder snel afbreekt. Dit resulteert op zijn beurt weer in toxische effecten of non-response. Veelal zal er echter sprake zijn van een polygenetisch fenotype in de respons op een geneesmiddel. Een belangrijk enzym voor de metabolisme van geneesmiddelen is cytochroom P450 (CYP), waarvan er verschillende soorten zijn.

In de praktijk wordt het geneesmiddel gedoseerd op basis van de effecten en bijwerkingen. Daarnaast is er de mogelijkheid om de plasmaspiegel te bepalen.

Farmacologie: Hoofdstuk 8: Absorptie en distributie

Translocatie van geneesmiddelmoleculen en chemische transformatie zijn de twee processen die de concentratie van een geneesmiddel in het lichaam bepalen.

Translocatie

Moleculen bewegen in het lichaam voort door ‘bulk flow’ (bloedstroom) en diffusie.

Celmembranen vormen barrières tussen waterige compartimenten in het lichaam. Epitheel bestaat uit twee celmembranen. Endotheel is een ingewikkeldere vorm van een barrièrelaag, waarvan de permeabiliteit verschilt in verschillende weefsels. Gaten tussen het epitheel zijn bedekt met losmazig bindweefsel dat als een filter werkt. Tight-junctions zorgen ervoor dat er geen moleculen in bepaalde organen kunnen komen. Discontinu endotheel faciliteert de vrije passage tussen de cellen. Gefenestreerd endotheel zit in endocriene klieren voor hormoonafgifte.

Er zijn vier manieren waarop kleine moleculen zich door celmembranen kunnen transporteren, namelijk diffusie, diffusie door aquaporines, via een transmembraan carrier-eiwit en via pinocytose. Voor de farmacokinetiek zijn diffusie en carrier-eiwitten van belang. Aquaporines zijn membraan-glycoproteïnen die voornamelijk belangrijk zijn voor het transport van gassen. Geneesmiddelen zijn vaak te groot. Pinocytose is wanneer een molecuul als het ware door fagocytose wordt opgenomen in een cel. Het molecuul wordt vervolgens uit het blaasje vrijgelaten in de cel. Dit is voornamelijk een belangrijk transportmedium bij macromoleculen.

Non-polaire moleculen kunnen door het lipide membraan diffunderen. Het aantal moleculen dat diffundeert per oppervlak en tijd is afhankelijk van de permeabiliteit coëfficiënt P en het concentratie verschil over het membraan. Twee fysisch-chemische factoren dragen bij aan P, namelijk de oplosbaarheid in het membraan en de ‘diffusivity’, de beweegbaarheid van moleculen in de lipiden. De oplosbaarheid van een stof is één van de belangrijkste factoren voor de farmacokinetiek. Het heeft effect op de absorptie, penetratie in de hersenen, en renale eliminatie. Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Daardoor bestaan ze zowel in geïoniseerde als in ongeïoniseerde vorm. De ratio tussen de twee varieert afhankelijk van de pH van het weefsel. De geïoniseerde vorm kan niet door membranen diffunderen. De ongeïoniseerde vorm kan, afhankelijk van de structuur, wel diffunderen. De ionisatiegraad beïnvloedt ook de steady state-distributie als er een pH verschil is tussen de compartimenten. Een ongeïoniseerd geneesmiddel zal een gelijke distributie vertonen over de twee compartimenten. Een geïoniseerd geneesmiddel zal als het een (zwak) zuur is in het compartiment met de hogere pH gaan zitten (een relatief basisch milieu), en andersom. De gevolgen van de pH zijn: wanneer de urine zuurder wordt, zullen basen sneller worden uitgescheiden en zuren minder snel. Wanneer de urine basischer wordt, zullen zuren sneller worden uitgescheiden en basen minder snel. Een verhoogd plasma-pH zorgt ervoor dat zuren sneller uit het centrale zenuwstelsel worden onttrokken. Een verlaagd plasma-pH zorgt ervoor dat zuren in het centrale zenuwstelsel worden geconcentreerd.

Transmembraan carrier-eiwitten zijn eiwitten in het celmembraan die bepalen welke moleculen door het membraan kunnen gaan, en welke niet. Vaak is dit een passief proces. Dit heet ‘facillitated diffusion’. Stoffen die tegen een elektrochemische gradiënt in gaan (bijvoorbeeld Na⁺), worden getransporteerd via actief transport. Omdat er bij dit actieve transport een binding tot stand komt tussen het molecuul en een eiwit, kan er saturatie plaatsvinden. Bij normale diffusie is de diffusiesnelheid afhankelijk van de concentratiegradiënt. Bij carrier-eiwitten treedt bij een te hoge ligand-concentratie saturatie (alle receptoren zijn bezet) op, waardoor de diffusiesnelheid dus niet meer afhankelijk is van de concentratiegradiënt.

Carrier-eiwitten zijn vaak een doelwit voor farmacologische interventies. De bloed-hersen barrière, het maagdarm kanaal, de renale tubuli, de galwegen en de placenta zijn de belangrijkste locaties voor een carrier-eiwit geneesmiddelinterventie. Binding aan plasma-eiwitten en de verdeling over verschillende compartimenten heeft een grote invloed op de distributie en eliminatie van geneesmiddelen.

Vaak zit een geneesmiddel gebonden aan plasma-eiwitten. Het is echter de vrije fractie in het plasma dat een therapeutisch effect heeft. Albumine is het belangrijkste plasma-eiwit. Dit bindt vele zure geneesmiddelen en een aantal basische geneesmiddelen. De hoeveelheid gebonden geneesmiddel is afhankelijk van de concentratie van de vrije fractie, de affiniteit van het geneesmiddel voor de bindplaatsen van albumine en de concentratie van het plasma-eiwit. De normale concentratie albumine is 0,6 mmol/L. Ieder albumine-eiwit heeft twee bindingsplaatsen, waardoor de capaciteit 1.2 mmol/L is. Deze bindingsplaatsen binden veel meer aan zich dan slechts één geneesmiddel. Meerdere geneesmiddelen kunnen competitie vertonen om de bindingsplaatsen, waardoor de werking van de geneesmiddelen kan veranderen. De therapeutische concentratie van veel geneesmiddelen is echter veel lager dan 1.2 mmol/L, dus de bindingsplaatsen zijn vaak niet verzadigd.

Verdeling over weefsels

Vet is een groot, non-polair compartiment in het lichaam. Dit kan effect hebben op de distributie van een geneesmiddel over de verschillende weefsels. Sommige geneesmiddelen hebben een grote vet-water verdelingscoëfficiënt, waardoor deze zich ophopen in het vet. De doorbloeding van vetweefsel is echter klein, dus met uitzondering van sommige geneesmiddelen, is dit niet belangrijk bij kortdurende toediening van een medicijn. Bij langdurige toediening van een middel (bijvoorbeeld benzodiazepines) is dit wel belangrijk.

Chloroquine (anti-malaria) kan zich ophopen in de hersenen waar zich veel melanine bevindt. Hierdoor kan er retinopathie optreden. Tetracyclines (een categorie antibiotica) kunnen zich ophopen in botten en tanden, vanwege een hoge affiniteit voor calcium. Amiodarone (een anti-aritmisch middel) kan zich ophopen in de lever en de longen, waardoor er respectievelijk hepatitis en interstitiële fibrose kan optreden.

Geneesmiddelafzetting

De bovenstaande processen hebben effect op de geneesmiddelafzetting in het lichaam. Er zijn vier stadia van afzetting: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. In dit hoofdstuk worden alleen de absorptie- en de distributiefase besproken.

Absorptie is de passage van een geneesmiddel van de plaats van toediening naar het bloedplasma. Bij sommige toedieningsvormen is het echter niet nodig voor het geneesmiddel om in het plasma te komen (inhalatie bij astma). Een geneesmiddel kan op verschillende manieren toegediend worden, namelijk: oraal, sublinguaal (onder de tong), rectaal, epitheel (huid, cornea, vagina), inhalatie en injectie (subcutaan, intramusculair, intraveneus en intrathecaal). Deze verschillende vormen van toediening worden hieronder besproken. Orale toediening is het inslikken van een geneesmiddel. Absorptie treedt voornamelijk op in de dunne darm. Deze absorptie vindt plaats door passieve diffusie, waarbij de snelheid afhankelijk is van de ionisatie en de vetoplosbaarheid van de geneesmiddelmoleculen. Sterk geïoniseerde moleculen worden slecht opgenomen. Soms is de absorptie carrier-eiwit gemedieerd (ijzer, calcium). Vaak is een geneesmiddel binnen 1 tot 3 uur geabsorbeerd, maar er zijn een aantal factoren die deze opnametijd beïnvloeden: maagdarm-motiliteit, bloedstroom, grootte en vorm van de moleculen en fysisch-chemische factoren. Bij een langzame maagdarm-motiliteit duurt het langer totdat de absorptie voltooid is, terwijl er bij een snelle maagdarm-motiliteit sprake kan zijn van een onvolledige absorptie. De motiliteit kan ook beïnvloed worden door geneesmiddelen. Ook de grootte en vorm van de geneesmiddelmoleculen hebben een effect op de absorptie. Een geneesmiddel wordt vaak zo gemaakt dat het de absorptie karakteristieken heeft die gewenst zijn. Ook fysisch-chemische factoren, zoals de binding aan bepaalde stoffen of moleculen, heeft effect op de absorptie. Sommige geneesmiddelen worden zo gemaakt dat ze slecht opgenomen worden, en daardoor juist een effect in het maag-darm kanaal hebben.

Biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de ingenomen dosis die in de systemische circulatie terecht komt en actief is. Zowel absorptie (motiliteit, pH, enzovoort), als metabolisme (enzymen in de lever bij het first-pass-effect), als de eigenschappen van het geneesmiddel hebben hierop effect. De biologische beschikbaarheid kan gemeten worden door de AUC (area under the curve) van de plasmaconcentratiecurven te vergelijken, tussen een intraveneuze injectie en orale inname. De formule is dan F = AUC_oraal/AUC_intraveneus.

Bij sublinguale toediening kan het geneesmiddel direct worden opgenomen door bloedvaten onder de tong. Op deze manier worden het maag-darm kanaal en de leverenzymen (first-pass-effect) omzeild, en werkt het middel zeer snel. Een voorbeeld hiervan is de toediening van een nitroglycerine-spray onder de tong bij patiënten met acute ischemische hartziekte.

Rectale toediening kan gebruikt worden bij het bewerkstelligen van zowel lokale als systemische effecten. De absorptie in het rectumkanaal is niet betrouwbaar, maar het is een goede manier voor opname wanneer de patiënt overgeeft, of op een andere manier zijn mond niet kan gebruiken. Bij een epileptisch insult kan rectale toediening ook een uitkomst bieden.

Cutane toediening (valt onder epitheliale toediening) is voornamelijk bedoeld om lokaal te werken, maar er kunnen ook systemische effecten optreden. De absorptie is vaak slecht. Een ‘patch’ (pleister) die op de huid wordt geplakt geeft op een vaste snelheid het geneesmiddel af en het absorptieproces in het maag-darm kanaal en de metabolisatie door leverenzymen bij het first-pass-effect worden zo omzeild. Het geneesmiddel in neussprays wordt geabsorbeerd door de mucosa dat over het lymfeweefsel in de neusholte ligt. Absorptie van geneesmiddel in oogdruppels verloopt via het epitheel van de conjunctiva. Hierdoor kunnen lokale effecten worden veroorzaakt. Er kan wel een zeer lage spiegel van het geneesmiddel in het bloed ontstaan, waardoor er systemische effecten optreden. Bij inhalatie fungeren de longen als absorptie- en eliminatieorgaan. Er is een snelle uitwisseling door een groot oppervlak. De sterke bloeddoorstroming maakt dat er snel veranderingen in de plasmaconcentratie zijn. Systemische effecten kunnen dus snel bewerkstelligd worden. Ook voor lokale effecten in de longen is inhalatie geschikt, en dit gebeurt vaak in de vorm van een aërosol. Hierbij zijn er echter ook systemische bijwerkingen, maar deze kunnen vermeden worden door chemische verandering van de structuur van het geneesmiddel, waardoor er slechtere passage naar het bloed plaatsvindt.

Met een intraveneuze injectie weet je zeker dat het geneesmiddel in het plasma komt en dat er snel een plasmaspiegel wordt opgebouwd. Als het de bloedstroom volgt, gaat het geneesmiddel eerst naar de rechter harthelft en de longen, waarna het in de systemische circulatie komt. De snelheid van de injectie (alles in één keer, oftewel een bolusinjectie, of uitgespreid over een bepaalde tijd) bepaalt de concentratie.

Een subcutane of intramusculaire injectie veroorzaakt een sneller effect dan orale toediening. De absorptiesnelheid is afhankelijk van de plaats van injectie, de diffusiesnelheid door het weefsel en de lokale bloeddoorstroming. Een intrathecale injectie is een injectie in de subarachnoïdale ruimte, vaak in het ruggenmerg. Hier wordt het geneesmiddel in de liquor cerebrospinalis gespoten. Het heeft dan ook vaak effect op het centrale zenuwstelsel.

Distributie

Het lichaam bestaat uit vier compartimenten: plasma water 5%, interstitieel water 16%, intracellulair water 35%, vetweefsel 20%. In elk compartiment zijn de geneesmiddelmoleculen zowel vrij als gebonden. Zwakke basen en zuren zullen in  evenwicht zijn tussen geïoniseerd en ongeïoniseerd. De evenwichten zijn afhankelijk van de permeabiliteit van weefsels, binding binnen een compartiment, pH-verdeling en vet-water verdeling. Om van een extracellulair compartiment naar een intracellulair compartiment te gaan, moet het geneesmiddel door een barrière heen. De bloed-hersen barrière is een voorbeeld van een belangrijke barrière. Het bestaat uit endotheel cellen die een continue laag vormen door tight junctions, samen met speciale cellen genaamd pericyten. Veel geneesmiddelen kunnen deze barrière niet passeren. Een ontsteking kan de barrière echter doorbreken, waardoor bijvoorbeeld antibiotica ook de hersenen kunnen bereiken. In sommige delen van de hersenen is de barrière niet onpenetreerbaar, waardoor sommige geneesmiddelen er toch doorheen kunnen. Het verdelingsvolume wordt gedefinieerd als: het volume dat nodig is om de totale hoeveelheid geneesmiddel (Q) in het lichaam zo te laten verdelen dat er overal dezelfde concentratie als in het bloedplasma (C_p) heerst. Het verdelingsvolume is geen anatomische ruimte, maar een fictieve hoeveelheid. Sommige geneesmiddelen blijven vooral in bloedplasma (verdelingsvolume laag) andere juist intracellulair en /of in het vetcompartiment (verdelingsvolume groter).

Manieren om geneesmiddelaflevering te verbeteren

‘Microspheres’ zijn deeltjes waaraan een geneesmiddel molecuul bevestigd kan worden. Vervolgens blijft het complex kleven aan het mucosale epitheel in de darmen. Hierdoor wordt het geneesmiddel beter opgenomen. Prodrugs zijn geneesmiddelen die nog inactief zijn als ze worden ingenomen, maar door enzymen in de lever gemetaboliseerd worden, waarna ze actief worden. De metabolieten zijn dus de actieve deeltjes. Geneesmiddelen kunnen ook ingepakt worden in liposomen. Verder zijn er ook corpora aliena die geneesmiddel op/in zich hebben en die in het lichaam worden aangebracht. Daar laten ze het geneesmiddel los. Een voorbeeld hiervan is een antibioticakraal, een corpus alienum waaraan een antibioticum kleeft.

Farmacologie: Hoofdstuk 9: Eliminatie

Eliminatie is het onomkeerbare verlies van een geneesmidde. Metabolisme is het enzymatisch veranderen van de chemische structuur van een geneesmiddel. Excretie is het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam, onveranderd of gemetaboliseerd. Eliminatie gaat via de nieren, het hepatobiliaire systeem en de longen. De meeste geneesmiddelen verlaten het lichaam via de urine. Geneesmiddelen die in gal worden uitgescheiden, via de lever, worden vaak weer geresorbeerd in de darmen. Uitscheiding via de longen komt alleen voor bij gassen. Ook kunnen er kleine hoeveelheden worden uitgescheiden via de moedermelk en zweet. De nieren kunnen lipofiele deeltjes niet goed uitscheiden. Daarom moeten deze eerst polair gemaakt worden, in de lever. Dit wordt veelal gedaan door het cytochroom P450 (CYP) systeem.

Metabolisme

Metabolisme van geneesmiddelen verloopt vaak in twee fasen (fase 1 en 2). Fase 1 reacties zijn katabool van aard, zoals oxidatie, reductie en hydrolyse. De producten zijn vaak chemisch actiever en toxisch. Fase 2 reacties zijn anabool van aard, zoals conjugatie. Deze beide fasen wordt een deeltje minder lipide. De reacties vinden vaak plaats in de lever, waar de enzymen in het glad endoplasmatisch reticulum van de hepatocyten zitten.

De reacties van fase 1: Het P450 mono-oxygenase systeem (cytochroom P450) bestaat uit enzymen van heem-eiwitten. Het systeem bestaat uit een familie van enzymen. Elk enzym heeft een eigen, maar vaak overlappende substraat specificiteit. Voor oxidatie wordt er aan het substraat een zuurstofatoom toegevoegd: hiermee wordt er een hydroxylgroep gevormd en met het andere zuurstofatoom wordt water gecreëerd. De CYP-enzymen hebben unieke redoxeigenschappen. NADPH-P450 reductase verschaft de elektronen die nodig zijn voor de oxidatiereactie, waardoor de redox-status van P450 wordt hersteld. De cyclische oxidatie/reductie van het heem in de P450 ontstaat door conjugatie met substraatbinding en zuurstof activatie. Er is veel biologische variatie in P450. Dit komt niet alleen door genetische polymorfismen, maar ook door omgevingsfactoren. Deze verschillen zijn klinisch van belang. Enzym-inhibitoren en -inductoren komen voor in de voeding en in de omgeving. Inhibitoren van CYP hebben verschillende werkingsmechanismen. Sommigen competeren voor de actieve plek op het enzym, maar zijn geen substraten. Anderen vormen een complex met het Fe³⁺ van het heem, waardoor ze een omkeerbare inhibitie vertonen. Als laatste kan een geoxideerd product covalent aan het enzym binden, waardoor het enzym zichzelf kapot maakt. Andere fase 1 oxidatie reactie enzymen zijn: alcohol dehydrogenase, xanthine oxidase en monoamine oxidase. Reductie reacties komen minder vaak voor. Hydrolytische reacties vinden plaats in het plasma en in de weefsels.

De reacties van fase 2: In fase 2 wordt een molecuul geconjugeerd, indien het bijvoorbeeld een hydroxyl-, thiol- of aminogroep heeft. Conjugatie is het ‘plakken’ van een molecuulgroep aan een molecuul. Het conjugaat, het reactieproduct dat ontstaat na de conjugatie, is altijd inactief en minder vetoplosbaar, en wordt uitgescheiden in de urine of in de gal. Meestal wordt er een glucuronyl-, sulfaat-, methyl-, acetyl-, of een glycylgroep aan een molecuul gezet. Acetylatie- en methylatie-reacties worden gedaan door respectievelijk acetyl-CoA en S-adenosyl methionine. Deze reacties gebeuren vaak in de lever.

Inductie van microsomale enzymen is een proces waarbij bepaalde geneesmiddelen de activiteit van de oxidase- en conjugatiesystemen verhogen, wanneer deze steeds weer worden toegediend. Dit komt door een verhoogde synthese of een verlaagde afbraak van de microsomale enzymen. Inductie kan de toxiciteit en carcinogeniteit van een geneesmiddel verhogen, omdat de metabolieten uit fase 1 toxisch zijn.

Het first-pass metabolisme is van belang als de lever bepaalde geneesmiddelen zo goed metaboliseert dat er weinig geneesmiddel in de systemische circulatie terecht komt. Dit vermindert de biologische beschikbaarheid. Dit gegeven heeft therapeutische consequenties. Een grotere dosis van het geneesmiddel is nodig, maar er is onzekerheid over de grootte van het first pass effect tussen verschillende individuen.

Sommige geneesmiddelen worden pas actief na metabolisatie, zogenaamde prodrugs.

Uitscheiding via gal en nieren

Verschillende geneesmiddelen worden door hepatocyten uitgescheiden in gal. Dit gal komt in de darmen terecht, waar het opnieuw opgenomen kan worden. Dit heet de enterohepatische circulatie. Zo ontstaat er als het ware een reservoir van het geneesmiddel. Niet alle geneesmiddelen kunnen echter opnieuw opgenomen worden, want sommige worden uitgescheiden in de faeces.

Geneesmiddelen verschillen sterk in de snelheid waarmee ze worden uitgescheiden door de nieren. Het is wel bekend dat de metabolieten van geneesmiddelen vrijwel altijd sneller worden uitgescheiden dan de oorspronkelijke middelen. Glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve diffusie over het tubulaire epitheel bepalen de snelheid van excretie. Moleculen lichter dan 20.000kDa kunnen door de glomerulaire capillairen diffunderen naar het filtraat. De meeste geneesmiddelen kunnen vrij diffunderen, maar alleen de vrije, ongebonden fractie. 20% Van het bloedplasma wordt in de glomeruli gefiltreerd. 80% Gaat naar de peritubulaire capillairen bij de proximale tubulus. Hier kunnen geneesmiddelen actief naar het tubulaire lumen worden gepompt. Dit wordt gedaan door twee onafhankelijke en niet-selectieve carrier-systemen: één voor zure- en één voor basische stoffen. De carriers kunnen al het geneesmiddel uit de peritubulaire capillairen verwijderen. Hierdoor is dit een veel efficiënter proces dan glomerulaire filtratie. Nadeel is dat geneesmiddelen voor hetzelfde transport systeem kunnen competeren, wat kan leiden tot interacties.

Water wordt, na filtratie in het tubulaire lumen door glomeruli, geresorbeerd in de tubuli. Veel geneesmiddelen zullen daardoor ook passief worden geresorbeerd. Vetoplosbare geneesmiddelen worden slecht uitgescheiden, terwijl polaire geneesmiddelen in het lumen blijven. Deze groep geneesmiddelen wordt niet door metabolisme geïnactiveerd, maar door renale excretie. Klinisch moet voorzichtig worden omgegaan met deze geneesmiddelen bij patiënten met nierfalen. Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Hun ionisatiegraad verandert met de pH van de omgeving, wat grote invloed heeft op de renale excretie. Een basisch geneesmiddel wordt sneller uitgescheiden in zure urine. Een zuur geneesmiddel wordt sneller uitgescheiden in basische urine.

Klaring

Met behulp van de renale klaring (CL_r) kan de eliminatie van een geneesmiddel door de nier gekwantificeerd worden. Klaring is het volume bloedplasma dat volledig ‘gezuiverd’ wordt van een bepaald geneesmiddel, per tijdseenheid. De klaring verschilt sterk tussen de verschillende geneesmiddelen.

Formule: CL_r = (C_u x V_u) / (C_p x C_u) is de urineconcentratie van het geneesmiddel, V_u is de rate of flow van de urine en C_p is de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.

Farmacologie: Hoofdstuk 10: Farmacokinetiek

De farmacokinetiek bestudeert de effecten van het lichaam op het geneesmiddel. Kennis van de beide processen is belangrijk voor de dosering van een geneesmiddel, met name wanneer de patiënt afwijkt van de ‘standaardpopulatie’.

De klaring (CL) verbindt de snelheid van de eliminatie aan de plasmaconcentratie (C). De snelheid van de eliminatie is namelijk het product van de klaring en de plasmaconcentratie (C x CL). Met de klaring kun je de dosis berekenen die je nodig hebt om de gewenste steady state te bereiken. De klaring kan in plaats van gemeten ook geschat worden na een injectie, en dit gebeurt met de volgende formule:

CL = Q / AUC. CL = klaring, Q is de toegediende dosis, AUC is area under the curve.

Eéncompartiment model

In dit model wordt een mens voorgesteld als één compartiment, zonder een verdelingsvolume. Hierin wordt een injectie gegeven met een dosis Q, en het geneesmiddel kan alleen verdwijnen door metabolisatie of excretie. De concentratie op tijdstip 0 (C₀) is gelijk aan de dosis Q. Bij eersteorde kinetiek is de eliminatie proportioneel aan de geneesmiddelconcentratie. Hoe langer de halfwaardetijd, hoe langer het geneesmiddel in het lichaam blijft. Bij langdurige toediening van een geneesmiddel geldt: hoe langer de halfwaardetijd, hoe langer het zal duren voor de steady state is bereikt. Dit komt doordat na één halfwaardetijd de concentratie 50% van de steady state is, na twee halfwaardetijden is dit 75%, enzovoort. Wanneer het te lang duurt om een steady state te bereiken, kan er een oplaaddosis worden gegeven.

In de praktijk worden geneesmiddelen vaker in herhaalde dosissen gegeven. Hierdoor zal uiteindelijk een steady state worden bereikt, maar zal dit wel gepaard gaan met oscillaties (pieken en dalen). Hoe kleiner de dosissen en hoe sneller achter elkaar gegeven, hoe dichterbij de toedieningsvorm komt bij een continu infuus, en hoe kleiner de oscillaties. Het doseerschema heeft echter geen effect op de gemiddelde steady state concentratie. De steady state wordt bereikt na vier tot vijf halfwaardetijden.

Als een geneesmiddel een langzame absorptiefase heeft, zal de piekconcentratie later voorkomen en tevens zal deze lager en minder scherp zijn. De absorptiesnelheid heeft geen invloed op de halfwaardetijd.

Meerdere compartimenten model

Een lichaam bestaat echter niet uit één compartiment. Een mens bestaat uit verschillende weefsels (hersenen, spieren, vet) en al deze weefsels verschillen in mate van bloedvoorziening, permeabiliteit van de capillairen voor geneesmiddelen en verdelingscoëfficiënt. Deze verschillen hebben effect op de distributie en functie van een geneesmiddel in de tijd. Deze modellen zijn echter zeer complex.

Tweecompartimenten model

Het tweecompartimenten model verdeelt het lichaam in een centraal en een perifeer compartiment. Alle weefsels samen vormen het perifere compartiment, en het centrale compartiment wordt gevormd door het bloedplasma.

Nuldeordekinetiek

Soms raken de enzymen die een (genees)middel metaboliseren verzadigd, dat wil zeggen dat er niet genoeg enzymen zijn om direct alle geneesmiddelmoleculen om te zetten, omdat op een gegeven moment alle enzymen bezet zijn. De eliminatie is onafhankelijk van de concentratie. Daardoor zal er geen halfwaardetijd optreden.

Er zijn een aantal consequenties verbonden aan nuldeordekinetiek.

1. De werkingsduur van het geneesmiddel is sterker afhankelijk van de dosis dan bij eersteordekinetiek.
2. De relatie tussen de dosis en de steady state is steil en onvoorspelbaar.

Variaties in de metabolisatiesnelheid kunnen disproportioneel grote veranderingen teweegbrengen in de plasmaconcentratie.

Farmacologie: Hoofdstuk 11: Farmacogenetica

Bepaalde medicijnen kunnen we voorschrijven zonder te monitoren. Andere medicatie moet nauwkeurig gemonitord worden, omdat de effecten van deze medicijnen per individu zo kunnen verschillen. De interindividuele verschillen kunnen verklaard worden door farmacokinetiek, farmacodynamiek en idiosyncratiek: een abnormale reactie die slechts bij een aantal mensen voorkomt. Deze verschillen per individu worden vooral bepaald door genen die invloed hebben op de farmacokinetiek door de uiting van eiwitten die betrokken zijn bij absorptie, distributie, metablisme en excretie van een medicijn. Door middel van overerving, mitochondrieel materiaal van de moeder, plymorfismen, inductie van intronen en exonen en mutaties heeft medicatie vaak bij iedereen een net iets ander effect.

Verschillende effecten van medicatie

Suxamethonium werd gebruikt als anesthesie middel, omdat het neuro-musculaire synapsen blokkeert. Het is een kortwerkende stof die normaal wordt gehydrolyseerd door plasma cholinesterase. Men ontdekte in de 1950 dat sommige mensen syxamethonium niet kon inactiveren, waardoor er een langdurige neuromusculaire blokkade plaatsvond. Dit kwam door een mutatie in het gen voor cholinesterase. Dit wordt het plasma cholinesterase deficiëntie genoemd.

Mensen met een vorm van hepatische porphyrias hebben soms al symptomen voordat ze worden blootgesteld aan een bepaald medicijn. Wanneer een medicijn wordt gegeven waar ze niet tegenkomen, uit zich dit door een sterke verergering van de ziekte. Er is een afwijking in de biochemische pathway van porphyria biosynthese. Acute intermitterende porphyria is de meest voorkomende en ernstigste vorm. Het is autosomaal dominant, en komt door een mutatie in een enzym in de haem biosynthese in rode bloedcel precursors, hepatocyten en andere cellen. Precursors van haem stapelen zich hierdoor op. Hoewel het autosomaal dominant overerft, komt het bij vrouwen vaker tot uiting door fluctuaties in de hormoon spiegels.

Er bestaat ook een deficiëntie waarbij medicatie niet gemetileerd kan worden. Er zijn twee varianten: de snelle en de langzame acetylatoren. Beiden komen tot stand door een mutatie in een recessief gen, waardoor de hepatische acetyltransferase activiteit omlaag gaat. Hierbij kan opstapeling van metabolieten plaatsvinden.

Bij aminogycoside ototoxiciteit is er sprake van een verhoogde kwetsbaarheid voor gehoorverlies veroorzaakt door aminoglycoside antibiotica die door de moeder overgedragen wordt op al haar kinderen. Hierbij is sprake van mitochondriële overerving. Aminoglycosides werken door het binden aan bacteriële ribosomen, welke lijken op humane mitochondriële ribosomen. Mensen met de mutaties hebben mitochondriële ribosomen die zo erg op de bacteriële ribosomen lijken, dat de antibiotica daaraan kan binden.

Beschikbare testen

Tests die tegenwoordig worden gebruikt zijn testen die op verschillende humane leukocyten antigenen binden die worden geassocieerd met kwetsbaarheid voor verschillende idiosyncratische reacties, genen die belangrijk zijn voor drug metabolisme en genen die coderen voor drug targets.

Farmacologie: Hoofdstuk 26: Medicatie tegen ontsteking en immuunrespons

NSAID’s

NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) zijn medicijnen tegen inflammatie. Ze bestrijden pijn, zwelling en koorts bij heel veel verschillende ziektebeelden. Alle NSAID’s hebben helaas ook bijwerkingen, met name de oudere soorten. NSAID’s bestrijden inflammatie door modificatie van het ontstekingsproces. Ze hebben een analgetisch effect bij bepaalde soorten pijn, met name pijn door ontsteking. Als laatste hebben ze een antipyretisch effect: ze gaan koorts tegen. Alle NSAID’s hebben dezelfde soort werkingsmechanisme, dus ook dezelfde soorten bijwerkingen, maar met verschillen in ernst. De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie van de maag, veranderde bloedtoevoer naar de nieren, bloedingsneiging door een inhibitie van bloedplaatjes en mogelijk een verhoogde kans op trombose (door inhibitie van prostaglandine I₂ synthese).

Alle NSAID’s werken op het vetzuur enzym COX, oftewel cyclo-oxygenase. Ze zorgen voor inhibitie van het COX enzym, waardoor ze zorgen voor inhibitie van de productie van prostaglandines en thromboxanes. De NSAID’s kunnen werken op zowel COX-1 als COX-2, maar er zijn ook soorten die selectief op COX-2 werken. Beide enzymen katalyseren dezelfde reactie, maar er zijn verschillen in expressie en functie in het lichaam. COX-1 komt in vrijwel alle weefsels voor, ook in bloedplaatjes.COX-2 komt alleen voor in geactiveerde ontstekingscellen, waarbij het de vorming van prostanoïde mediatoren medieert. Specifieke inhibitie van COX-2 leek dus een goede uitkomst, maar deze medicatie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen.

Hoewel er kleine verschillen zijn in de werking van NSAID’s, zijn er grote verschillen in toxiciteit en verdraagbaarheid door de patiënt. Aspirine heeft kwalitatief andere farmacologische functies en paracetamol is ook erg anders. Paracetamol heeft namelijk wel het analgetische en antipyretische effect, maar het werkt niet anti-inflammatoir.

Het koortsverlagende effect van NSAID’s

Koorts ontstaat door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus. NSAID’s zorgen dat het setpoint weer normaal wordt. Dit doen ze door hun inhiberende effect op de prostaglandine productie in de hypothalamus. Bacteriële endotoxines veroorzaken release van cytokine IL-1 uit macrofagen. IL-1 simuleert de hypothalamus om E-type prostaglandines te maken, die het temperatuur setpoint verhogen. COX-2 heeft mogelijk ook een rol omdat het geactiveerd wordt door IL-1 in het vasculaire endotheel in de hypothalamus (dit wordt dan dus ook geïnhibeerd door NSAID’s).

Het analgetische effect van NSAID’s

NSAID’s werken tegen milde of matige pijn, met name de pijn door inflammatie of weefselbeschadiging. NSAID’s werken in de weefsels, maar mogelijk ook in het ruggenmerg. In de weefsels verminderen ze de prostaglandines die nociceptoren sensitief maken voor inflammatoire mediatoren. In combinatie met opioiden kunnen ze de noodzakelijke dosis voor opioiden verminderen. De vermindering van hoofdpijn komt door de vermindering het effect van prostaglandines op de vaatjes in de hersenen. In het ruggenmerg voorkomen NSAID’s mogelijk de release van prostaglandines die de transmissie van pijnsignalen door afferente vezels mogelijk maken.

Het anti-inflammatoire effect van NSAID’s

Er zijn veel mediatoren betrokken in het ontstekingsproces. NSAID’s verminderen de componenten waarbij prostaglandines betrokken zijn, met name de prostaglandines gemaakt door COX-2. Deze prostaglandines spelen een rol in de vasodilatatie, oedeem (zwelling) en pijn. NSAID’s hebben echter geen effect op de ontstekingscellen en doen dus niks aan de ontsteking zelf.

Hoe wordt het COX geblokkeerd

COX-enzymen bevatten haemgroepen. Ze hebben een structuur die op elkaar lijken. COX-enzymen hebben twee functies: Dioxygenase stap: er worden twee zuurstofmoleculen toegevoegd aan de arachidonic chain (vetzuur) op de posities C11 en C15. Hierdoor ontstaat het onstabiele endoperoxide intermediate PGG_2. Deze heeft een hydroperoxygroep op C15. Peroxidase stap: PGG₂ wordt omgezet naar PGH₂ door van de hydroperoxygroep op C15 een hydroxygroep te maken. Deze kan vervolgens door andere enzymen worden omgezet in prostanoïden.

NSAID’s blokkeren met name de eerste dioxygenase stap en zijn competitief en omkeerbaar. De verschillende NSAID’s verschillen in het tijdsbeloop. COX-1 wordt vaak snel geïnhibeerd, maar COX-2 duurt langer en is vaak onomkeerbaar. NSAID’s gaat in het COX zitten op het domein waar de katalase plaatsvindt. Aspirine is anders, het acetyleert een deel van COX-1 waardoor het onomkeerbaar wordt geïnhibeerd. Daarnaast inhibeert aspirine de expressie van transcriptiefactor nuclear factor (NK) κB. Hiermee voorkomt aspirine dat genen voor ontstekingsmediatoren niet worden afgelezen. Sommige NSAID’s vangen ook zuurstofradicalen weg die ontstaan in een ontstekingsreactie.

Bijwerkingen van NSAID’s

Alle NSAID’s hebben dezelfde soort bijwerkingen, maar in verschillende gradaties. Daarnaast kunnen sommige individuen andere bijwerkingen ervaren. Over het algemeen geven COX-2 selectieve NSAID’s minder gastrointestinale toxiciteit.

Gastrointestinale bijwerkingen

Gastrointestinale bijwerkingen zijn de meest voorkomende. Dit ontstaat door de inhibitie van COX-1 in de maag. COX-1 in de maag produceert prostaglandinen die de zuursecretie remmen en de mucosa beschermen. Andere bijwerkingen zijn: maagpijn, slechte spijsvertering, diarree, constipatie, misselijkheid en overgeven, maagbloedingen, maagzweren en maagperforaties. Het maakt niet uit of de NSAID oraal of systemisch wordt gegeven, deze effecten treden bij beide toedieningsvormen op. Orale toediening van prostaglandines kan de schade verminderen. COX-2 selectieve NSAID’s geven minder gastrointestinale bijwerkingen, maar niet overtuigend minder en daarnaast is er een verhoging van ernstige cardiovasculaire incidenten.

Bijwerkingen van de huid, de nieren en overig

Huiduitslag komt ook vaak voor. Ze kunnen mild zijn, zoals erytheem, maar ook ernstig en potentieel fataal zoals het syndroom van Stevens-Johnson.

Schade aan de nieren ontstaat niet bij gezonde individuen, maar bij patiënten die comorbiditeit hebben. NSAID’s inhiberen de productie van prostanoïden die de bloedtoevoer naar de nier hoog houden als er noradrenaline of angiotensine II in het bloed is. Zonder deze prostanoïden (PGE₂ en PGI₂) ontstaat er acute renale insufficiëntie. Gelukkig is dit omkeerbaar als de patiënt stopt met het gebruik van NSAID’s. Chronisch gebruik van NSAID’s veroorzaakt analgetische nefropathie, gekarakteriseerd door chronische nefritis en renale papillaire necrose.

Meer zeldzame bijwerkingen zijn effecten op het centraal zenuwstelsel, beenmergaandoeningen en leveraandoeningen. Een paracetamol overdosis veroorzaakt leverfalen. Sommige patiënten krijgen aspirine-sensitieve astma.

Aspirine

Aspirine heeft een anti-inflammatoire werking. Ook inactiveert het trombocyten in lage doses, waardoor het helpt tegen cardiovasculaire aandoeningen. Mogelijk heeft het ook effect tegen colonkanker, Alzheimer en diarree door straling. Aspirine kan opgenomen worden in de maag, maar het meeste wordt opgenomen in het ileum. Binnen 30 minuten is het gehydrolyseerd en is salicylaat gemaakt. Aspirine heeft dezelfde bijwerkingen als andere NSAIDs, met daarnaast nog een aantal specifieke bijwerkingen.

Salicylism is een aandoening die ontstaat na een overdosis en wordt gekarakteriseerd door tinnitus, vertigo, verminderd gehoor, misselijkheid en braken. Reye’s syndroom is een aandoening die bij kinderen ontstaat, hepatische encefalopathie na een acute virusinfectie. Salicylaatvergiftiging ontstaat na een overdosis en verstoort de zuur-base balans en elektrolyten balans. Ook ontstaat er een verhoogde zuurstofbehoefte en productie van koolstofdioxide. Dit prikkelt het ademhalingscentrum en er ontstaat hyperventilatie, wat een respiratoire alkalose geeft die normaal gecompenseerd zou worden. Nog hogere doses geven juist een ademhalingsdepressie, waardoor koolstofdioxide wordt vastgehouden en een respiratoire acidose ontstaat. Soms wordt dit nog gecompliceerd door een metabole acidose door metabolieten van pyruvaat, lactaat en acetoaceticzuur. Bij kinderen veroorzaakt vergiftiging een metabole acidose, bij volwassenen vaker een respiratoire alkalose. Ook kan er een gestoorde hemostase ontstaan door het effect op de bloedplaatjes. Aspirine kan interacties aangaan met warfarine, probenecid en sylfinpyrazone.

Paracetamol

Paracetamol heeft een pijnstillende en koortsverlagende werking, maar geen ontstekingsremmend effect. Het wordt oraal gegeven en kan goed worden geabsorbeerd. De hoogste plasmaconcentraties ontstaan binnen 30 tot 60 minuten. Paracetamol wordt geïnactiveerd in de lever. Paracetamol heeft weinig bijwerkingen, ook niet in de maag. Soms kan er een allergische huiduitslag ontstaan. Toxische doses beginnen vanaf 10-15 gram en veroorzaken ernstige hepatotoxiciteit. De leverenzymen raken gesatureerd, waardoor andere enzymen het overnemen. Deze enzymen vormen een toxische metaboliet die normaal door glutathione wordt geïnactiveerd, maar ook glutathione is op. Hierdoor ontstaat accumulatie en levernecrose en niertubulinecrose. De symptomen beginnen met misselijkheid en overgeven, de hepatotoxiciteit ontstaat na 24-48 uur. Medicatie die de vorming van glutathione stimuleert moet binnen 12 uur na de vergiftiging gegeven worden.

COX-2 selectieve remmers

COX-2 selectieve remmers (ook wel coxibs) geven minder gasto-intestinale bijwerkingen, maar wel een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom moeten deze alleen gegeven worden met risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen en na onderzoek van hart- en vaatrisico.

Celecoxib en etoricoxib worden oraal gegeven voor artrose en reumatoïde artritis. De piekconcentatie is tussen één en drie uur. 99% wordt gemetaboliseerd in de lever en 90% bindt aan plasma-eiwitten. Ze kunnen als bijwerkingen hebben: hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, perifeer oedeem door het vasthouden van vocht en ernstige cardiovasculaire incidenten. Parecoxib is een prodrug en wordt door de lever omgezet in het actieve valdecoxib. Het wordt kortdurend gebruikt voor behandeling van postoperatieve pijn, met een intraveneuze of intramusculaire toedieningswijze. Binnen 30-60 minuten wordt de piekconcentratie bereikt. Het heeft een hoge binding aan plasma-eiwitten en het wordt gemetaboliseerd door de lever.

Antihistaminica

Er zijn drie groepen histaminereceptor antagonisten: H1-H3. H2 werkt met name tegen maagzuur secretie. H3 werkt met name in de hersenen. H1 zijn antihistaminica. Ze verminderen de contractie van glad spierweefsel en verhoogde permeabiliteit van bloedvaten door histamine. Sommige H1 antagonisten kunnen sedatie geven. Dit is een bijwerking, maar het kan ook nuttig zijn. Veel H1 antagonisten vertonen ook significante antimuscarinerge effecten. Nieuwere medicijnen kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren: cetirizine, fexofenadine, loratadine en mizolastine. Sommigen kunnen echter ernstige dysritmie van het hart veroorzaken. Andere bijwerkingen van H1 antagonsiten zijn duizeligheid, tinnitus, moeheid. Door de antimuscarinerge activiteit kunnen ze ook een droge mond, constipatie, urineretentie en slechte visie veroorzaken.

H1 antagonisten worden oraal goed geabsorbeerd, de piekconcentratie is na 1-2 uur en het blijft 3-6 uur effectief. Ze worden in de lever gemetaboliseerd.

Anti-jicht medicatie

Bij jicht ontstaan er kristallen van sodiumuraat in de gewrichten die veel pijn geven. Dit komt door overproductie of te weinig excretie waardoor er veel uraat in het bloed zit. Door afzetting van de kristallen komt een ontstekingsreactie op gang, waarbij de kristallen worden gefagocyteerd en allerlei cytokinen en zuurstofradicalen worden uitgescheiden die weefselschade veroorzaken.

Allopurinol is een medicijn dat de productie van urinezuur vermindert. Het is daarom een goed medicijn voor profylaxe. Het inhibeert xanthine oxidase, waarbij het door datzelfde enzym wordt omgezet in alloxanthine. Het heeft een halfwaardetijd van 18-30 uur en blijft dus lang in het weefsel aanwezig. Het is een non-competatieve inhibitor. Het vermindert daarmee de concentratie van onoplosbare uraten en urinezuur, maar verhoogt de concentratie van de voorlopers: xanthines en hypoxanthines. Allopurinol heeft weinig bijwerkingen. De meest voorkomende zijn gastro-intestinale en allergische huidreacties. Gevaarlijke, maar gelukkig zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige huidziekten als Stevens-Johnson syndroom en toxic epidermal necrolysis.

Uricosuric medicijnen verhogen de uitscheiding van urinezuur in de urine doordat ze op de tubuli werken: probenecid en sulfinpyrazone. Ook deze medicijnen zijn goed voor profylaxe.

Colchicine voorkomt de migratie van neutrofielen naar het gewricht. Het kan zowel profylactisch als curatief gebruikt worden. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven, buikpijn en soms ernstige diarree.

Medicatie tegen reuma

Reumatoïde artritis is een auto-immuun aandoening waarbij de gewrichten zijn aangedaan door ontsteking, proliferatie van het synovium en erosies van kraakbeen en bot. Cytokinen hebben een belangrijke rol in de pathogenese. NSAID’s worden gebruikt tegen de symptomen, maar werken niet tegen de ziekte. DMARD’s (disease-modifying anti-rheumatic drugs) werken wel tegen de ziekte. DMARD medicijnen zijn een heterogene groep: methotrexaat, sulfasalazine, goud, penicillamine en chloroquine. De behandeling met DMARD’s begint meteen als de diagnose is gesteld. De klinische vermindering van klachten duurt meestal maanden, dus tegelijk worden er NSAID’s gegeven tegen de symptomen. Als de behandeling aanslaat, kunnen de NSAID concentraties worden verminderd.

Sulfasalazine vangt toxische zuurstof metabolieten weg. Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoringen, malaise en hoofdpijn. Goud wordt toegediend in complexen: natriumaurothiomalate en auranofin. Hoe het precies werkt, is nog onbekend. Het duurt ongeveer drie tot vier maanden voor het effect maximaal is. De halfwaardetijd is zeven dagen maar wordt naarmate de behandeling voortduurt, langer. In het begin worden elke week injecties gegeven, daarna elke maand. Bijwerkingen ontstaan redelijk veel: huiduitslag, ulcera in de mond, groep-achtige verschijnselen, proteïnurie, thrombocytopenie. Encefalopathie, perifere neuropathie en hepatitis kunnen ook ontstaan.

Penicillamine werkt bij 75% van de patiënten en de effecten treden binnen een aantal weken op. Bijwerkingen ontstaan bij 40% van de patiënten: anorexia, koorts, misselijkheid en overgeven, niet meer goed kunnen proeven. In 20% van de patiënten ontstaat proteïnurie. Huiduitslag en stomatitis komen het meeste voor.

Hydroxychloroquine en chloroquine zijn reserves voor als niks anders helpt. De effecten treden minimaal na een maand op. Screening voor toxiciteit in de ogen is belangrijk.

Methotrexaat is de eerste keuze. Het is een foliumzuur antagonist met cytotoxische en immunosuppressieve eigenschappen. Het werkt snel maar moet goed in de gaten gehouden worden vanwege levercirrhose en bloeddyscrasie.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva worden gebruikt tegen auto-immuun aandoeningen en afstoting van een transplantaat. De meeste werken tijdens de inductie van de ontstekingsreactie. Ze stoppen de proliferatie van leukocyten. Ze kunnen ingedeeld worden in een aantal categorieën:

• IL-2 inhibitie
• Cytokine gen expressie inhibitie
• Inhibitie van purine of pyrimidine synthese
• T-cel inhibitie

Ciclosporine werkt met name op T-cellen. Het vermindert de klonale proliferatie door IL-2 synthese te remmen, het vermindert de functie van effector T-cellen, het vermindert de activatie van B-cellen door T-cellen. Het belangrijkste effect is dat het de genexpressie van IL-2 inhibeert. Het wordt nauwelijks geabsorbeert in het maag-darm kanaal. De halfwaarde tijd is 24 uur. Het wordt in de lever gemetaboliseerd. Het accumuleert in de weefsels. De meest voorkomende en ernstigste bijwerking is nefrotoxiciteit. Daarnaast kunnen als ernstige bijwerkingen hepatotoxiciteit en hypertensie optreden. Minder ernstige bijwerkingen zijn: anorexia, tremor, tandvleeshypertrofie en gastro-intestinale bijwerkingen.

Tacrolimus werkt net als ciclosporine alleen is het veel potenter doordat het net op een ander punt aangrijpt. Het heeft dezelfde soort bijwerkingen  als ciclosporine, maar door de grotere potentie zijn ook de bijwerkingen ernstiger. Het wordt in de lever gemetaboliseerd en het heeft een halfwaarde tijd van zeven uur.

Glucocorticoïden hebben immuunsuppressieve en anti-inflammatoire effecten. Ze stoppen de klonale proliferatie van T-cellen door de IL-2 transcriptie te blokkeren. Daarnaast blokkeren ze ook de transcriptie van vele andere cytokinen genen. Ze werken daardoor zowel in de inductie fase van de ontstekingsreactie als in de effector fase.

Azathioprine blokkeert de purine synthese en is cytotoxisch. De metaboliet van azathioprine is mercaptopurine, wat de DNA synthese blokkeert. Het werkt in de inductie fase van de ontstekingsreactie doordat het de celdeling stopt. De bijwerking hiervan is beenmergdepressie. Daarnaast zijn misselijkheid, overgeven, huiduitslag en milde hepatotoxiciteit bijwerkingen.

Mycophenolate mofetil wordt omgezet in mycophenolic acid. Deze metaboliet blokkeert de proliferatie van T- en B-cellen. Het wordt met name gegeven bij transplantaties. Bijwerkingen zijn gastro-intestinaal.

Leflunomide inhibeert T-cellen enigszins. Bijwerkingen zijn diarree, alopecia, verhoogde leverenzymen en leverfalen.

Medicatie tegen cytokinen (‘biologicals’)

Toen anti-cytokinen ontdekt werden was dit een grote doorbraak. Ze zijn helaas wel duur en moeilijk te maken.

• Infliximab en adalimumab: monoklonale TNF-alfa antilichamen. Deze blokkeren het effect van TNF
• Etanercept: een TNF-receptor gefuseerd met het Fc domein van een humaan IgG molecuul. Blokkeert het effect van TNF
• Anakinra: IL-1 antagonist

Etanercept wordt twee maal per week subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Infliximab wordt samen met methotrexaat gegeven, intraveneus eens elke zes tot acht weken. Adalimumab wordt om de week subcutaan gegeven. Infliximab en adalimumab kunnen reactivatie van tuberculose veroorzaken. Anakinra wordt dagelijks subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Langdurige anti-TNF medicatie geeft gelukkig geen verhoogde kans op infecties of maligniteiten.

Farmacologie: Hoofdstuk 40: Algehele anesthesie

Gegeneraliseerde anesthetica werken systemisch, dus overal in het lichaam. Zonder deze anesthetica zou chirurgie niet mogelijk zijn. Er zijn twee grote groepen anaesthetica: inhalatie- en intraveneuze anaesthetica. Vele geneesmiddelen kunnen insensibiliteit en ongevoeligheid voor pijn veroorzaken, maar deze zijn niet geschikt als gegeneraliseerde anaesthetica, omdat ze niet goed gecontroleerd kunnen worden en niet snel werken. Een goed anaestheticum kan snel inductie veroorzaken (een patiënt raakt snel ‘onder zeil’) en ook snel weer uitwerken (de patiënt herstelt). Veel inhalatieanaesthetica hebben deze eigenschappen.

Mechanismen

Inhalatie anesthetica behoren niet tot een bepaalde groep. Ze hebben allerlei verschillende structuren en elektrische eigenschappen. Anesthetica hebben een werking op functionele componenten van celmembranen, dus ze werken op specifieke eiwitten. MAC is de ‘minimal alveolar concentration’ die nodig is om bij 50% van de patiënten, geen reactie meer te zien bij een chirurgische ingreep. Deze waarde wordt procentueel weergegeven en geeft de anesthetische potentie van een geneesmiddel. Veel anesthetica hebben effect op ionkanalen. De excitatoire receptoren worden geïnhibeerd (met name glutamaat), en de inhibitoire receptoren worden gestimuleerd (met name GABA_A). Dit is een te simpele voorstelling, want individuele anesthetica verschillen in hun werking op de bepaalde celmechanismen.

Zenuwsysteem

Op cellulair niveau inhiberen anesthetica de synaptische overdracht. Dit kan komen door:

• Reductie van neurotransmitter ‘release’ (perifere synapsen in bijvoorbeeld een neuromusculaire overgang)
• Inhibitie van de werking van de neurotransmitter
• Reductie van de ‘excitability’ van de postsynaptische cel (zowel perifeer als centraal)

Een anesthetische staat bestaat uit: bewusteloosheid, verlies van reflexen, spierrelaxatie, en analgesie (verdoving). De meest sensitieve hersenregio’s zijn de middenhersen reticulaire formatie (bewustzijnsverlies) de ‘thalamic sensory relay nuclei’ (analgesie). Ook veroorzaken anesthetica korte termijn geheugenverlies. Dit komt waarschijnlijk door de vermindering van de functie van de hippocampus. Bij een hoge concentratie van een anestheticum worden alle hersenfuncties aangetast. Hierdoor treedt respiratoir falen (ademstilstand) en ook hartfalen (hartstilstand) op. De anesthesist moet de patiënt laten balanceren op het randje van chirurgische anesthesie en potentieel fataal falen, door snel de dosissen van de anesthetica aan te passen.

Cardiovasculair en respiratoire systemen

Alle anesthetica verminderen de hartcontractiliteit. De effecten op de cardiac output en bloeddruk verschillen echter. Lachgas verhoogt de activiteit van de sympathicus en de plasma-noradrenaline concentratie. Wanneer dit alleen gebruikt wordt, verhoogt het dus de hartfrequentie en de bloeddruk. Veel anesthetica veroorzaken ventriculaire extrasystolen. Dit komt door sensitisatie voor adrenaline. Het kan echter geen kwaad voor de patiënt, tenzij de catecholamine secretie te groot wordt, want dan is er een risico op ventrikelfibrillatie. Alle anesthetica verminderen de respiratie, en verhogen de arteriële CO₂ druk (behalve lachgas en ketamine). Sommige inhalatieanesthetica kunnen laryngospasme en bronchospasme veroorzaken.

Inhalatie

Algemene anesthetica worden nooit alleen gebruikt, omdat de anesthetische werking bestaat uit bewustzijnsverlies, verdoving (analgesie) en spierverslapping. Deze drie componenten worden bereikt door combinaties van geneesmiddelen. De normale procedure bij een algehele anesthesie is: ten eerste vindt er een inductiefase plaats, waarbij een intraveneuze injectie (propofol) snel bewustzijnsverlies veroorzaakt. Vervolgens wordt het bewustzijnsverlies behouden en wordt er analgesie bewerkstelligd met inhalatie anesthetica (lachgas en halothaan). Eventueel kan er ook analgesie bereikt worden met een intraveneuze opiaat. Tot slot wordt er spierverslapping bereikt met een neuromuscular-blokker, bijvoorbeeld atracurium.

In de klinische praktijk wordt voornamelijk de ‘fluraan’-serie als inhalatie anesthetica gebruikt, zoals en-, iso-, sevo-, en desfluraan. Deze hebben betere farmacokinetische eigenschappen en minder bijwerkingen dan de oude inhalatie anesthetica. Anesthetica zijn daarnaast potentieel verslavende middelen.

Farmacokinetiek

De concentratie in het arteriële bloed van de anesthetica volgt heel snel de concentratie in de ingeademde lucht. De sterkte van de anesthetische werking kan daardoor goed gecontroleerd worden. Dit is vooral belangrijk na de operatie: wanneer de anaesthetica gestopt worden, moet de patiënt zo spoedig mogelijk ontwaken. De longen zijn de enige route waardoor de inhalatieanesthetica het lichaam betreden, maar ook uitkomen. Metabolisme door de lever is verwaarloosbaar. Anesthetica zijn allemaal kleine, vetoplosbare moleculen. De snelheid waarmee de anesthetica van en naar de longen worden getransporteerd, bepaalt dus de farmacokinetiek. De verschillen in kinetiek tussen verschillende anesthetica worden bepaald door de verschillen in bloedoplosbaarheid en lichaamsvet. De belangrijkste factoren die de snelheid van inductie en herstel bepalen zijn:

• Bloed-gas verdelingscoëfficiënt, die de oplosbaarheid in het bloed bepaalt
• Olie-gas verdelingscoëfficiënt, die de oplosbaarheid in het vet bepaalt
• De alveolaire ventilatie snelheid
• De cardiac output

Anesthetica kunnen fysisch-chemisch gezien worden als ideale gassen. De oplosbaarheid in verschillende delen van het lichaam wordt uitgedrukt in verdelingscoëfficiënten. Dit is de ratio van de concentratie van het geneesmiddel in twee compartimenten bij een evenwicht. De bloed-gas verdelingscoëfficiënt is de belangrijkste factor die de snelheid van inductie en herstel bepaalt. Hoe lager deze coëfficiënt is, hoe sneller de inductie en het herstel plaatsvinden.

De olie-gas verdelingscoëfficiënt is een maat voor de vetoplosbaarheid. Het bepaalt de potentie van een anestheticum. Ook beïnvloedt het de kinetiek van de verdeling van een anaestheticum in het lichaam. Een hoge vetoplosbaarheid verlengt het herstel.

Inductie en herstel

Een groot deel van de cardiac output gaat naar de hersenen. Anesthetica kunnen zich moeiteloos verplaatsen door de bloed-hersen barrière. De concentratie van het anestheticum in de hersenen is daardoor gelijk aan de concentratie in het arteriële bloed. Het farmacologische effect wordt daardoor bepaald door de farmacokinetische eigenschappen van het anestheticum.

De snelheid waarmee een anesthetische staat wordt bereikt, is voornamelijk afhankelijk van de bloed-gas verdelingscoëfficiënt. Hoe lager de bloedoplosbaarheid, hoe sneller de anesthetische staat wordt bereikt. Dit komt doordat er minder van het anestheticum via de longen hoeft te worden opgenomen om een partiële druk in het bloed te geven. Dezelfde principes gelden voor het herstel: hoe lager de bloedoplosbaarheid, hoe sneller het herstel. De wijze waarop het anestheticum tussen het bloed en de weefsels wordt verdeeld, heeft ook een effect op de verdeling. Nadat er een volledig evenwicht is ontstaan, is de hoeveelheid anestheticum in het vetweefsel ongeveer 95% van de totale hoeveelheid in het lichaam. Ook de alveolaire ventilatie is erg belangrijk: hoe groter de ventilatie-snelheid, hoe sneller een evenwicht wordt bereikt. Herstel bevat dezelfde processen als inductie, alleen is het omgekeerd. Eerst is er een snelle fase van herstel, die gevolgd wordt door een langzame fase, een zogenaamde ‘hangover’. Dit komt doordat er geneesmiddel in het vet is opgehoopt en dit langzaam vrijkomt.

Metabolisme en toxiciteit

Metabolisme heeft nauwelijks invloed op de eliminatie, maar kan wel toxische metabolieten produceren die lever- en niertoxiciteit kunnen geven. Deze middelen worden echter nog nauwelijks gebruikt.

Inhalatie anaesthetica stoffen

De inhalatieanesthetica die in ontwikkelde landen gebruikt worden, zijn: halothaan, lachgas (nitrous oxide, N₂O), enfluraan en isofluraan. Desfluraan en sevofluraan worden tegenwoordig steeds populairder.

Halothaan wordt veel gebruikt. Het is niet explosief en niet irriterend voor de luchtwegen. De inductie en het herstel vindt relatief snel plaats. Het is een zeer potent middel. Het kan echter snel long- en hartfalen veroorzaken, waardoor de concentratie goed in de gaten gehouden moet worden. Daarnaast veroorzaakt het een bloeddrukdaling door vermindering van de contracties van het myocard en door vasodilatatie. Het is niet analgetisch en relaxeert de uterus. Het kan ook dysritmie van het hart veroorzaken. Twee zeldzame complicaties zijn levertoxiciteit en maligne hyperthermie. Maligne hyperthermie ontstaat doordat er in de skeletspieren veel calcium wordt vrijgelaten uit het sarcoplasmatisch reticulum. Hierdoor gaan de spieren samentrekken, ontstaat er acidose, raakt het metabolisme sterk verhoogd en zodoende stijgt de lichaamstemperatuur tot een fatale hoogte.

Lachgas (nitrous oxide, N₂O) wordt ook veel gebruikt. Het werkt snel doordat het een lage bloed-gas verdelingscoëfficiënt heeft. Daarnaast is het een analgeticum, maar het werkt niet goed anesthetisch. Het heeft namelijk een lage potentie. Het wordt vaak gegeven in combinatie met een ander anestheticum, zodat de dit andere, meer potente anestheticum in lagere concentraties gebruikt kan worden.

Tijdens herstel kan er hypoxie voorkomen doordat lachgas de partiële druk van zuurstof in de alveoli verlaagt. Bij patiënten met een longaandoening kan dit gevaarlijk zijn. Bij langdurig gebruik (langer dan zes uur) kan het methionine synthase-enzymsysteem geïnactiveerd raken. Methionine synthase is een enzym voor DNA- en eiwitsynthese. Inactivatie van dit enzym veroorzaakt een verminderde functie van het beenmerg, waardoor anemie en leukopenie ontstaat. Patiënten met een anemie op basis van een vitamine B₁₂-deficiëntie lopen hierdoor gevaar. Tot slot gaat lachgas graag in holtes in het lichaam zitten, waardoor deze uitzetten. Dit kan onder andere leiden tot een pneumothorax.

Enfluraan is een ether die gehalogeneerd is. Het is vergelijkbaar met halothaan in termen van potentie en inductiesnelheid. Het induceert minder fluoride productie, waardoor er minder niertoxiciteit is. Het is ook minder vetoplosbaar, waardoor de inductie en het herstel sneller optreden. Het kan echter convulsies veroorzaken tijdens de inductie- of de herstelfase, en in zeldzame gevallen kan het maligne hyperthermie veroorzaken.

Isofluraan wordt het meest gebruikt. Het lijkt op enfluraan, maar het wordt nauwelijks gemetaboliseerd en veroorzaakt geen convulsies. Het is echter duur. Het kan hypotensie veroorzaken en coronaire vasodilatatie. Coronaire vasodilatatie kan bij mensen met coronaire ziekten ischemie van het hart veroorzaken.

Desfluraan lijkt in structuur op isofluraan, maar is minder bloed- en vetoplosbaar, waardoor inductie en herstel sneller optreden. Het wordt nauwelijks gemetaboliseerd. Het is minder potent dan de voorgaande anaesthetica (MAC 6%). Het kan irritatie in de luchtwegen veroorzaken, wat leidt tot hoesten en bronchospasme.

Sevofluraan lijkt op desfluraan, maar is potenter en veroorzaakt geen irritatie in de luchtwegen. Het wordt voor 3% gemetaboliseerd en induceert dus de productie van fluoride. De productie is echter niet voldoende voor toxiciteit. Het kan ook maligne hyperthermie veroorzaken.

Intraveneus

Intraveneuze anesthetica werken sneller dan inhalatie anesthetica. Bewustzijnsverlies vindt vaak plaats binnen 20 seconden. Vaak wordt het gebruikt als inductie middel en het wordt ook geprefereerd door patiënten. Ook benzodiazepines worden soms gegeven voor inductie, maar deze werken minder snel dan inhalatie anesthetica. Een combinatie van droperidol (dopamine antagonist) en een opiaat (bijvoorbeeld fentanyl) kunnen een diepe sedatie en analgesie geven (neuroleptanalgesie). De patiënt voelt geen pijnlijke stimuli meer en herinnert zich achteraf niks, maar blijft wel responsief voor simpele opdrachten en vragen.

Thiopental is het enige barbituraat dat tegenwoordig wordt gebruikt. Het heeft een hoge vetoplosbaarheid. Het veroorzaakt bewustzijnsverlies binnen 20 seconden, maar werkt maar 5 tot 10 minuten. Binnen 2 minuten is de bloedconcentratie met 80% verminderd. Het wordt namelijk geredistribueerd naar de lever en nieren. De opname in vet verloopt langzaam, vanwege de geringe bloedstroom naar vetweefsel. Na enkele uren zal een gedeelte van het thiopental in het lichaamsvet zitten, maar de rest zal zijn gemetaboliseerd. Dus na 5 minuten ontwaakt men, terwijl het thiopental nog wel in het lichaam werkzaam aanwezig is (vanuit het vet wordt het continu afgegeven). Het geeft dus een langdurige ‘hangover’-fase. Daarnaast, als er herhaaldelijk dosissen worden gegeven, accumuleert thiopental in het lichaam en hierdoor stijgt de plasmaconcentratie. Thiopental wordt daarom enkel gegeven als inducerend middel, maar niet als onderhoudend middel.

Thiopental bindt voor 85% aan albumine. Thiopental heeft geen analgetisch effect en kan een respiratoire depressie veroorzaken. Als thiopental per ongeluk naast de vene wordt geprikt, kan het weefsel necrotisch worden. Dan moet er onmiddellijk procaïne gegeven worden.

Etomidaat lijkt op thiopental, maar er is meer nodig om een respiratoire- en cardiale depressie te veroorzaken. Ook wordt het sneller gemetaboliseerd, dus de ‘hangover’-fase is korter. Er is een grotere kans op spontane bewegingen tijdens de inductiefase, op postoperatieve misselijkheid en op pijn rond de injectieplaats. Bij langdurig gebruik onderdrukt het de productie van steroïden in de bijnier. Het kan dus niet gebruikt worden bij patiënten met een bijnierinsufficiëntie.

Propofol lijkt ook op thiopental, maar wordt zeer snel gemetaboliseerd, dus de patiënt heeft nauwelijks een ‘hangover’. Het kan gebruikt worden in een continu infuus om de anesthesie te onderhouden tijdens de operatie, waardoor inhalatie anesthetica overbodig zijn. Ook heeft propofol niet de nadelen van etomidaat.

Ketamine duurt 2-5 minuten om in te werken en veroorzaakt dissociatieve anesthesie. Er is sprake van sensitiviteitsverlies en analgesie, amnesie en paralyse, maar er is geen bewustzijnsverlies. Tijdens de inductie- en herstelfase vinden er wel vaak spontane bewegingen en rare sensorische gewaarwordingen plaats. De hartfrequentie en bloeddruk nemen toe en de respiratoire functie blijft onaangetast. Er is wel een verhoogde intracraniële druk, dus kan het niet gegeven worden aan patiënten die dat al hebben of bij patiënten waar er een risico bestaat op cerebrale ischemie. Daarnaast veroorzaakt het vaak hallucinaties, delirant- en irrationeel gedrag tijdens het herstel.

Midazolam is een benzodiazepine. De inductie- en herstelfase duurt een stuk langer bij dit middel ten opzichte van de bovenstaande middelen. Het veroorzaakt geen respiratoire of cardiovasculaire depressie. Het wordt vaak preoperatief als een sedatiemiddel gebruikt en het wordt vaker gebruikt bij ingrepen waar geen algehele anesthesie nodig is.

Farmacologie: Hoofdstuk 41: Verdovende middelen

Pijn is een hoge frequentie van actiepotentialen in smalle, dus met een kleine diameter, primair afferente vezels van perifere zenuwen. Deze vezels hebben een hoge drempelwaarde. Er zijn twee soorten pijnvezels:

• Niet gemyeliniseerde C-vezels: deze hebben een lage geleidingssnelheid. De receptoren die aan de uiteindes zitten van deze vezels zijn zijn C-polymodal nociceptoren.
• De fijne gemyeliniseerde A-deltavezels hebben een snellere geleiding en een hogere drempelwaarde. Het zijn mechanoreceptoren.

Als er weefselschade is, komen er chemische stoffen vrij. Deze chemische stoffen vergroten of activeren de gevoeligheid van een zenuw. De cellichamen van spinale nociceptieve afferente vezels liggen in de dorsale ganglia. De vezels gaan het ruggenmerg binnen via de dorsale wortels, en eindigen in de grijze stof van de dorsale hoorn. Niet gemyeliniseerde afferente neuronen hebben verschillende neuropeptiden: substantie P en calcitonine gene-related peptide (CDRP). Deze spelen een belangrijke rol in de pathogenese van pijn.

Acute en chronische pijn

Acute pijn is in nociceptieve termen een veel te grote en slechte stimulus die zorgt voor een intense en onprettige sensatie. Acute pijn heeft een functie, want het voorkomt weefselbeschadiging. Chronische pijn heeft geen functie: er zijn afwijkingen van de normale fysiologie. Dit zorgt voor hyperalgesie (verhoogde pijn bij milde stimulus) en allodynie (reactie op een niet schadelijke stimulus) en spontane pijn.

Een onderdeel van de dorsale hoorn in het ruggenmerg is de substantia gelatinosa. Hierin liggen korte inhibitoire interneuronen. Ze projecteren naar andere gedeeltes binnen het ruggenmerg. Ze reguleren de transmissie op de 1^e synaps van de primair afferente vezels en de tractus spinothalamicus. Op deze manier kan de ‘gate-control theory’ begrepen worden. De cellen in de substantia gelatinosa reguleren verschillende impulsen en ‘pathways’. Het bevat opioid peptiden en receptoren. Een deel van dit systeem is het periaquaductal grey area (PAG) van de middenhersenen (op het centrale kanaal gelegen). Elektrische stimulatie van PAG zorgt voor analgesie. De pijnlijke sensaties zijn dus verdwenen.

De actiepotentiaal

Via de PAG gaat het naar de nucleus pahpe magnus (medulla) via dorsolaterale funiculus van het ruggenmerg naar de dorsale hoorn. 5-hydroxytryptamine en enkefaline remmen via interneuronen de ontlading van spinothalamische neuronen.

Opioïdpeptiden functioneren als transmitters. Naloxon zorgt onder pathologische omstandigheden voor hyperalgesie. Neuropathische pijn: neurologische ziekte waardoor de sensibele ‘pathway’ is aangedaan. Dit kan chronische pijn produceren zonder weefselschade. Beschadigde sensibele neuronen zorgen voor expressie van alfa-adrenoreceptoren en ontwikkelen gevoeligheid voor noradrenaline. De pijnstimuli in de huid zijn de valnilloid receptor (TRPV1) en Capsaicine. De TRPV1 receptor (transient receptor potential vanilloid receptor 1) reageert op schadelijke hitte en op capsaicine achtige agonisten. De lipide mediator anandamide is een agonist van vanilloid receptoren en een endogene cannabinoid receptor antagonist. Bradykinine en hallidine worden geproduceerd tijdens weefselschade door proteolytische klieving van actieve kininen. Bradykinie is pijn producerend. Het laat prostaglandinen vrij die de vrijlating van bradykinine in zenuwuiteinden weer vergroot. Het zorgt dus door eigen stimulatie voor vergroting van het effect. Via een hele cascade leidt dit uiteindelijk tot een gemakkelijkere opening van TRPV1. De cascade ziet er als volgt uit: bradykinine en G-coupled proteine worden B1 en B2 en vervolgens wordt B2 omgezet naar C(PKC etha). Dit wordt uiteindelijk TRPV1. Bradykinine in weefsels heeft een andere vorm, namelijk des-arg bradykinine. Dit werkt op B1 en is vooral hoog bij ontsteking. Incatibant is een competitieve antagonist voor B1 en B2 receptoren. Prostaglandinen vergroten de pijnsensatie, bijvoorbeeld 5-hydrozytriptamine/bradykinine. Prostaglandinen van de E en F serie komen vrij bij inflammatie en ischemie. Ze remmen natriumkanalen en laten pijn makkelijker door. ATP exiteert nociceptieve zenuwuiteinden. Verder speelt ATP met purine mediatoren een rol in de dorsale hoorn. Bij een lage pH exicteert het nociceptieve afferente neuronen door het openen van ‘proton activated’ kationkanalen.

Transmitters en modulatoren in nociceptieve pathway

Tachykinine familie substantie P zijn geassocieerd met nociceptieve afferente neuronen. De doelen: ze worden vrijgelaten in perifere en centrale uiteinden. In de periferie zorgt het voor neurogene inflammatie. In de dorsale hoorn zorgt het voor ‘windup’ en ‘central sensitisation’. Glutamaat wordt gebruikt voor synaptische transmissie in de eerste synaps in de dorsale hoorn. GABA wordt vrijgelaten door interneuronen in het ruggenmerg. Het remt neurotransmitter-vrijlating door primaire afferente terminale neuronen. 5-hydroxytryptamine is een transmitter van inhibitoire neuronen van NRM naar dorsale hoorn. Noradrenaline is een transmitter van de inhibitoire ‘pathway’ van de locus coeruleus naar dorsale hoorn. Adenosine: activatie van A1 zorgt voor analgesie. Activatie van A2 zorgt voor het omgekeerde.

Morfine-achtige medicijnen:

Opioid: deze hebben een morfine-achtige reactie en worden geblokeerd door naloxon. Het wordt gevormd uit papaver somniferum. Het zorgt voor euforie, analgesie, slaap en diarree. Belangrijke morfine agonisten zijn diamorfine, codeine. Voorbeelden van partiële agonisten zijn nalorphine en nevallorphan. Voorbeelden van morfine analogen: phentanthrene derivaat met 2 planar ringen en 2 alifatische ringstructuren. Synthetische derivaten zijn phenylpiperidineseries (bijvoorbeeld fentanyl), methadon (werkt langer dan morfine en heeft het zelfde effect), benzomorphan (ander receptor-binding-profiel), thebaine derivaten (partiele agonisten, minder effect dan mirfine en antagoinst voor andere opioiden.) Er zijn 3 opioidreceptoren: mu, delta, en kappa. Het zijn allemaal G-coupled receptoren, want ze zorgen voor remming van adenylcyclase. cAMP wordt lager qua concentratie. De phosphorylation pathways en de celfunctie veranderen.  Dit zorgt voor hyperpolarisatie door opening van kaliumkanalen en remmen van calciumkanalen.  Vooral mu-receptoren zijn belangrijk bij analgesie, maar ook voor bijwerkingen als respiratoire depressie, euforie, sedaties en afhankelijkheid.
Delta: vooral belangrijk in periferie en analgesie
Kappa: analgesie op spinaal niveau, verder lokken ze sedatie en dysforie uit.
Sigma: hierop interacteren sommige psychomimetische medicijnen.

Partiële agonisten zijn een combinatie van agonisten en antagonisten. Ze hebben activiteit op verschillende receptoren. Voorbeelden zijn nalorphine en pentazocine.

Intrathecale opiaten zorgen binnen een minuut voor analgesie. Systemische opiaten zijn minder effectief. Spinale opiaten onderdrukken nociceptieve spinale reflexen en remmen substantie P.

Effecten van morfine op het centraal zenuwstelsel

• Analgesie
• Euforie (door de mu-receptoren, dit wordt gebalanceerd door dysforie van kappa-receptoren)
• Respiratoire depressie (door mu receptoren. Dit werkt los van de cardiovasculaire centra in de medulla)
• Depressie van hoestreflex
• Misselijkheid en braken (dit verdwijnt na herhaaldelijk toedienen)
• Pupilaire constrictie (door mu en kappa in de nucleus oculomotorius)
• Constipatie (door vertraagde opname van andere medicijnen. Ook stijgt de druk van de galblaas.)
• Vrijlating van histamine. Dit zorgt voor urticaria, bronchoconstrictie, hypotensie
• Tolerantie ontstaat al na een paar dagen.
• Abstinence syndroom: ontwenningsverschijnselen, dit zorgt voor tegenovergestelde effecten als het middel niet meer wordt ingenomen.
  Verslaving: fysieke afhankelijkheid is belangrijker dan psychologische afhankelijkheid.

Fysieke afhankelijkheid zorgt voor abstinence syndroom. In ratten brengt dit symptomen met zich mee als gewichtsverlies. Bij mensen zorgt het voor rusteloosheid, loopneus, diarree, rillen, en pilo-erectie.

Intraveneuze/intramusculaire morfine wordt gebruikt bij acute pijn. Orale morfine wordt gebruikt voor chronische pijn. De plasma halfwaardetijd van morfine is 3-6uur. Het wordt vooral afgebroken door hepatische metabolisme. Een overdosis morfine zorgt voor coma, respiratoire depressie en pupilvernauwing.

Andere opiod analgetica zijn als volgt:

• Diamorfine (heroïne) heeft hetzelfde effect als morfine. Het is beter vetoplosbaar dus gaat veel sneller door de bloed-hersen barrière.
• Codeïne wordt betrouwbaarder geabsorbeerd door de mond dan morfine maar heeft maar 20% analgetische capaciteit. Deze capaciteit stijgt niet bij hogere doses. Het zorgt zelden voor euforie en is zelden verslavend. Wel veroorzaak het constipatie.
• Oxycodon wordt gebruikt bij de behandeling van acute of chronische pijn. Dit medicijn wordt tegenwoordig meer en meer als ‘drug’ gebruikt.
  Fentanyl, alfentanyl, sufentanil en remifentanyl zijn derivaten met dezelfde effecten als morfine maar met een sneller begin en kortere duur van actie. Ze worden gebruikt voor anaesthesie en worden intrathecaal gegeven.
• Methadon wordt oraal gegeven. Het grootste verschil is dat het een veel langere reactie en plasma-halfwaardetijd heeft, wel langer dan 24 uur. Methadon wordt wereldwijd gebruikt om mensen te helpen van hun heroïne verslaving af te komen.
• Pethidine heeft dezelfde effecten als morfine maar zorgt in plaats van sedatie voor rusteloosheid. Verder heeft het anti-muscarine effecten die zorgen voor een droge mond en slechter zicht. De duur is korter dan bij morfine. Ook wordt het op een nadere manier gemetaboliseerd door de lever, namelijk N-demethylated.
• Etorphine heeft 1000 keer de potentie van morfine, dus dit wordt vooral in grote dieren gebruikt.
• Buprenorphine is een partiële agonist op mu receptoren en produceert sterke analgesie. Het werkt lang, maar naloxon werkt niet als antagonist op dit middel.
•  Meptazinol is een opioid van ongebruikelijke chemische structuur. Het kan oraal gegeven worden en heeft een kortere duur dan morfine. Het zorgt voor misselijkheid, sedatie, en duizeligheid.
• Tramadol wordt vooral vaak gebruikt voor postoperatieve pijn. Het heeft een beter bijwerkingsprofiel dan opioiden. het wordt oraal of intramusculair of intraveneus gegeven bij ernstige pijn.
• Pentazocine is een gemixte agonist-antagonist met analgetische eigenschappen die hetzelfde zijn als die van morfine, maar er wordt ook dysforie, nachtmerries, hallucinaties en euforie gezien.
• Loperamine is een opioid die niet de hersenen werkt en daarom geen analgetisch effect heeft. Het remt de peristaltiek en wordt gebruikt tegen diarree.

Opioid antagonisten

Naloxon is de eerste pure opioidantagonist met affiniteit voor de mu, kappa en delta receptoren. Het blokkeert de acties van de endogene opioid peptiden. Als naloxon alleen wordt gegeven heeft het weinig effect. Het wordt snel gemetaboliseerd en werkt dus maar 2-4 uur. Naloxon heeft geen belangrijke ongewilde effecten en wordt gebruikt om verslaafden op te sporen. Naltrexon lijkt erg op naloxon, maar dit middel heeft een langere halfwaardetijd, rond de 10 uur. Het wordt gebruikt bij de behandeling van drugs- en alcoholverslaafden. Het heeft ook effecten in de behandeling van septische shock en chronische jeuk. Methylnaltrexonbromide en alvimopan zijn mu-opioid receptor antagonisten die niet door de bloed-hersenbarrière heen gaan. Ze worden gebruikt om bijwerkingen te voorkomen. Paracetamol wordt wereldwijd het meest gebruikt voor pijnklachten. De precieze werking is nog onbekend. Of het werkt via inhibitie van COX1 of COX2 weet men nog niet.

Medicijnen die worden gebruikt voor neuropathische pijn zijn

• Opioiden kunnen effectief zijn op hogere doses als bij-effecten getolereerd worden.
• Verschillende antidepressiva als amitriptyline, nortriptyline en desipramine worden wereldwijd gebruikt. Ze remmen noradrenaline.
• Gabapentine en pregabaline worden nu meer gebruikt voor neuropathische pijn dan als anti-epilepticum.
• Carbamazepine en sommige andere anti-epileptica die natriumkanalen blokkeren kunnen effectief zijn voor trigeminus neuralgie.
• Lidocaïne kan voor verlichting zorgen als het lokaal of intraveneus gegeven worden.

Farmacologie: Hoofdstuk 42: Lokale anesthetica

Lokale anesthetica, verschillende anti-epileptica, anti-aritmica en analgetische medicijnen gebruiken voltage-natrium kanalen als aangrijpingspunt. Lokale anesthetica hebben een aromatisch deel aan een ester of amide die is gebonden aan een basische zijketen. Lokale anesthetica zijn zwak basisch. Dit is belangrijk om de zenuwschede en de axonmembraam te kunnen penetreren. Benzocaïne is een uitzondering, want deze heeft geen basische groep. Esters worden snel geïnactiveerd, amides niet. Er is bij de laatste categorie dus sprake van een langere halfwaardetijd. Het werkingsmechanisme van lokale anesthetica berust op de inhibitie van het ontstaan van een actiepotentiaal door het blokkeren van de voltage-afhankelijke stijging in het natriumgeleidingsvermogen. Een lokaal anestheticum blokkeert hierbij een transmembraan porie.  Bij een hogere pH van de omgeving is er een betere activiteit van de lokale anesthetica. Bij een lage pH vindt er weinig penetratie plaats van de middelen. Bij verbrand weefsel is het weefsel zuur geworden. De lokale anesthetica hebben dan dus weinig effect.

Anti epileptica en klasse I anti-aritmica werken via een ‘use-dependent’ blokkeringssysteem: hoe meer kanalen geopend zijn, hoe groter het blokkerend vermogen wordt. De blokkering kan namelijk gemakkelijker ontstaan in een open kanaal. Er zijn drie toestanden waarin een transmembraan-kanaal zich kan bevinden: rustend, open of geïnactiveerd. De meeste anesthetica binden aan de geïnactiveerde vorm van een transmembraan-kanaal. De geïnactiveerde vorm en de open vorm zijn goed te blokkeren.

Lokale anesthetica blokkeren de geleiding in zenuwvezels met een kleine diameter. Nociceptieve impulsen gaan door middel van A-delta- en C-vezels, dus pijn wordt eerder geblokkeerd dan andere gevoelens (aanraking en proprioceptie). Motorneuronen worden namelijk (nog) niet geblokkeerd in hun functie door lokale anesthetica door de grotere diameter.Lokale anesthetica zijn in kleine hoeveelheden in staat om spontane ontladingen van actiepotentialen te onderdrukken. Dit gebeurt bij neuropathische pijn. Lidocaïne kan intraveneus tegen neuropathische pijn worden gebruikt.

Bijwerkingen

De meeste anesthetica produceren een combinatie van stimulerende en onderdrukkende effecten. De onderdrukkende effecten staan op de voorgrond als er lage plasmaconcentraties van een anestheticum aanwezig zijn. Bij hogere concentraties staan stimulerende effecten op de voorgrond. Dit resulteert in rusteloosheid, tremor, convulsies, verwarring. Hogere doses leiden tot een depressie van het centrale zenuwstelsel en het respiratoire stelsel, met eventueel de dood als gevolg. Cocaïne heeft een mono-amide opname, dus cocaïne heeft de effecten als convulsies en verwarring niet, maar hierbij ontstaat er juist een euforische situatie.

Cardiovasculaire gevolgen van anesthetica zijn vooral een myocarddepressie, een relatieve blokkering van het hartgeleidingssysteem en vasodilatatie.

Als de natriumhoeveelheid vermindert, is er minder intracellulair calcium beschikbaar. Het gevolg is een verminderde myocardcontractie. Ropivacaine heeft minder cardiovasculaire effecten. Vasodilatatie treedt op als gevolg van het effect van een anestheticum op glad spierweefsel. Dit zorgt voor een lagere bloeddruk.

Een derde bijwerking van het toedienen van een anestheticum kan eventueel het effect op de mucosa kunnen zijn. Het gaat hierbij om hypersensitiviteitreacties.

Farmacokinetische aspecten

De meeste anesthetica die aan een ester verbonden zijn (bijvoorbeeld tetracaïne) worden snel gehydrolyseerd door plasma cholinesterase. Het gevolg is dat de plasmahalfwaardetijd kort is. Anesthetica die aan een amine verbonden zijn (bijvoorbeeld lidocaïne, of prolocaïne) worden in de lever gemetaboliseerd.

Benzocaine is een lokaal anaestheticum dat slecht oplosbaar is. Daardoor heeft dit middel een lange halfwaardetijd. Het wordt gebruikt voor huidzweren.

De meeste lokale anesthetica zorgen voor lokale vasodilatatie. Het gevolg is een hogere absorptie in de systemische circulatie. Dit kan leiden tot potentiele toxiciteit en een verminderd lokaal effect. Vaak wordt er adrenaline of felypressine toegevoegd om te zorgen voor vasoconstrictie, zodat de lokale werking van het anestheticum behouden blijft.

Andere medicijnen die op natriumkanalen aangrijpen

Tetrodotoxine (TTX): dit is een stof die geproduceerd wordt door een zeebacterie. De stof hoopt zich op in het weefsel van de vis en daardoor is de vis giftig. Het zorgt bij het doelwit voor zwakte en progressieve tot complete verlamming. Saxitoxine (STX) wordt geproduceerd door andere micro-organismen die in de zee leven..

Sommige stoffen als veratridine, DDT en andere insecticiden zorgen voor het gemakkelijker opengaan van bijvoorbeeld natriumkanalen. Hierdoor treden er sneller actiepotentialen op in het zenuwstelsel. Ook remmen ze inactivatie van deze natriumkanalen, dus de kanalen sluiten niet meer als het membraan gedepolariseerd wordt. Eerst ontstaan er spontane excitaties, maar deze worden na verloop van tijd blijvend. Effecten van deze situatie op het hart zijn extrasystolen, aritmie en fibrilleren.

Lidocaïne is vetoplosbaar. Het wordt opgenomen via muceuze membranen en zodoende wordt lidocaïne gebruikt als een oppervlakte-anestheticum. Bupivacaine wordt gebruikt voor epidurale blokkade en als spinaal anestheticum.

Levobupivacaine (isomeer van buvacaine) heeft als voordeel dat het minder toxisch is voor het hart.

Farmacologie: Hoofdstuk 56: Variaties tussen mensen

Mensen verschillen onderling in hun farmacodynamisch- en farmacokinetisch profiel. Er zijn daarnaast ook verschillen binnen één individu. Hieronder worden de effecten besproken van etniciteit, leeftijd, zwangerschap, genen, idiosyncratische reacties, ziekte en interacties met andere stoffen.

Etniciteit

Hoewel er ook binnen etnische groepen grote verschillen zijn, zijn er af en toe toch verschillen aan te wijzen tussen etnische groepen. Soms kunnen bijwerkingen ook voorspeld worden op basis van etniciteit. Het verschil kan komen door specifieke mutaties in het DNA, maar ook door cultureel gerelateerde omgevingsfactoren (bijvoorbeeld voeding). Het is echter belangrijk altijd te blijven kijken naar het individu.

Leeftijd

Er zijn verschillen aan te wijzen in de werking van geneesmiddelen bij baby’s en ouderen, ten opzichte van volwassenen met een gemiddelde leeftijd. Eliminatie is minder efficiënt bij baby’s en ouderen, waardoor het middel langer in het lichaam blijft en het een groter effect heeft. Met de leeftijd zijn er ook verschillen in farmacodynamische sensitiviteit, fysiologische factoren en pathologische factoren. Ook zijn er verschillen in de opbouw van het lichaam, voornamelijk de vetverdeling. Daarnaast slikken ouderen vaak meer (verschillende) medicijnen dan volwassenen met een gemiddelde leeftijd, en dit noemt men ‘polyfarmacie’.

De nier

De GFR (glomerular filtration rate) in een pasgeboren baby is 20% van de volwassen GFR, en de tubulaire functie is ook beperkter. Hierdoor blijven de medicijnen die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden langer in het lichaam. Met zes maanden is de renale functie echter twee maal zo groot als die van een volwassene. Vanaf 20-jarige leeftijd neemt de GFR af met 25% op 50-jarige leeftijd en 50% op 75-jarige leeftijd. Deze afname is niet terug te zien in een stijging van serumcreatinine. Doordat de totale spiermassa van ouderen afneemt, neemt namelijk ook het serumcreatinine af. Hierdoor lijkt de concentratie serumcreatinine op dezelfde waarde te blijven als bij volwassenen, en daardoor is niet te zien dat de GFR van ouderen eigenlijk sterk gedaald is.

Metabolisme

In neonaten zijn verschillende enzymen nog weinig actief. Het duurt minstens acht weken voor de enzymen net zo actief zijn als bij volwassenen. Er is onder andere sprake van verminderde conjugatie. Met het ouder worden neemt de activiteit van de enzymen langzaam af, maar er is een groot interindividueel verschil met betrekking tot de snelheid waarmee dit gaat. Met de leeftijd verandert ook het percentage lichaamsvet, waardoor het verdelingsvolume verandert. Door de verminderde activiteit van enzymen is de halfwaardetijd van geneesmiddelen langer. Bij overdosering treedt accumulatie op. Bij ouderen kunnen sommige bijwerkingen van geneesmiddelen worden toegeschreven aan ouderdom (bijvoorbeeld vergeetachtigheid), terwijl dit niet het geval is.

Sensitiviteit

Met de leeftijd verandert ook de sensitiviteit voor bepaalde geneesmiddelen, waardoor  ze onder andere sneller of minder snel effectief zijn. Geneesmiddelen kunnen ook een ander effect sorteren bij verschillende leeftijdsgroepen. Zo veroorzaken benzodiazepines bij ouderen eerder verwardheid dan sedatie, zoals bij volwassenen.

Zwangerschap

In de zwangerschap ondergaat het lichaam van de vrouw allerlei fysiologische veranderingen. Deze veranderingen kunnen de afzetting van geneesmiddelen in moeder en kind beïnvloeden. Het plasma albumine is verlaagd, waardoor geneesmiddelen minder aan albumine kunnen binden. De cardiac output is verhoogd, waardoor er een verhoogde GFR is, en dus een verhoogde geneesmiddel excretie. Lipofiele geneesmiddelen kunnen vlot de placenta passeren, in tegenstelling tot hydrofiele geneesmiddelen. De placenta laat sommige geneesmiddelen helemaal niet door, maar de geneesmiddelen die het wel doorlaat, worden heel langzaam geëlimineerd. Dit komt doordat de leverenzymen van de ongeboren vrucht heel langzaam werken, en alles wat door de nieren uitgescheiden wordt in de urine, de foetus weer inslikt via het vruchtwater.

Genen

Er is veel genetische diversiteit tussen mensen in termen van farmacodynamiek en kinetiek, en de vatbaarheid voor idiosyncratische reacties (zie verder). Er zijn mutaties in het DNA die veelvoorkomend zijn, zogenaamde gebalanceerde polymorfismen. Deze zorgen ervoor dat er verschillende reacties zijn op geneesmiddelen, bijvoorbeeld op de farmacokinetiek (cytochroom P450) en farmacodynamiek (receptoren en enzymen). Door onderzoek naar deze polymorfismen zou een gepersonaliseerde vorm van geneeskunde mogelijk kunnen worden. Er zijn bijvoorbeeld polymorfismen bekend waarbij enzymen heel langzaam werken, of juist heel snel. Door te weten welk enzym iemand bezit, kun je de dosis daarop aanpassen.

Idiosyncratie

Een idiosyncratische reactie is een abnormale, vaak schadelijke reactie op een geneesmiddel. Het komt bij een klein aantal mensen voor. Vaak komt het door genetische mutaties. G6PD-deficiëntie veroorzaakt in reactie met het antimalaria medicijn primaquine haemolyse en een ernstige anemie. Het is een reactie die wordt geïnduceerd door het gebruik van het geneesmiddel.

Ziekte

Ziekte kan de farmacokinetiek en –dynamiek veranderen. Denk hierbij aan nier- en leverstoornissen. Het nefrotisch syndroom, dat gepaard gaat met proteïnurie, oedeem en een verlaagd plasma albumine, veroorzaakt ten eerste malabsorptie door oedeem in de darmmucosa, ten tweede verhoogde medicatie afzetting door verminderde albumine, en ten derde ongevoeligheid voor diuretica doordat het bindt aan albumine in de tubulusvloeistof. Verder kunnen (chronische) ziektes receptoren en signaaltransductie mechanismen beïnvloeden.

Interacties met geneesmiddelen

Veel patiënten gebruiken meerdere geneesmiddelen tegelijk. Deze kunnen interacties met elkaar aangaan. Geneesmiddelen kunnen ook interacties aangaan met voeding. Het gebruik van een geneesmiddel kan het andere geneesmiddel beïnvloeden doordat het (a) het farmacologische effect van het andere geneesmiddel verandert zonder de concentratie in het weefsel te veranderen, of (b) het de concentratie van het andere geneesmiddel verandert. Deze interacties zijn echter alleen klinisch relevant als het therapeutisch raam van het andere geneesmiddel smal is, en als de plasmaconcentratie-curve steil is. Veel geneesmiddelen voldoen niet aan deze voorwaarden.

Interacties kunnen plaatsvinden bij de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van geneesmiddelen. De absorptie is afhankelijk van de motiliteit in het maag-darm kanaal. Interacties met de motiliteit kunnen de absorptiefase versnellen of vertragen. Ook kan het ene geneesmiddel de absorptie van het andere geneesmiddel versnellen of vertragen. Twee geneesmiddelen kunnen de distributie van elkaar beïnvloeden, maar dit is zelden klinisch relevant. Dit kan bijvoorbeeld komen doordat geneesmiddel A geneesmiddel B van de receptoren af laat gaan, waardoor de concentratie van ‘vrije’ geneesmiddel B in het plasma verhoogd wordt. Hierdoor wordt B echter ook sneller uitgescheiden, dus het maakt geen verschil. Het wordt klinisch relevant wanneer de stijging van de concentratie toxisch wordt voor de excretie. Verder kan competitie om albumine-bindplaatsen de vrije concentraties beïnvloeden. Geneesmiddelen kunnen metabolisme door enzymen inhiberen of induceren. Als geneesmiddel A een enzym induceert, zal dat enzym geneesmiddel B zeer snel metaboliseren, waardoor er een te lage concentratie overblijft om effectief te zijn. Als A een enzym inhibeert, verhoogt het de effectiviteit van B. Veranderingen in de bloedtoevoer naar de lever (bijvoorbeeld door hartfalen) verlagen de toestroom aan geneesmiddelen, waardoor de metabolisatiefase van geneesmiddelen langer duurt. De excretie kan beïnvloed worden doordat geneesmiddel A de eiwitbinding verandert, waardoor geneesmiddel B anders wordt gefiltreerd in de nier. Ook kan A de tubulaire secretie van B inhiberen (waardoor er minder uitscheiding van B optreedt), of de urinestroom en/of pH veranderen.

Advies: Wanneer je twijfelt over een interactie tussen geneesmiddelen, zoek het op!

Farmacologie: Hoofdstuk 57: Schadelijkheid

Alle geneesmiddelen hebben bijwerkingen. Deze kunnen gerelateerd zijn aan hun werking, maar ook ongerelateerd. Vaak zijn gerelateerde bijwerkingen voorspelbaar en ook omkeerbaar, omdat het werkingsmechanisme van het geneesmiddel bekend is. Deze reacties worden ook wel type A reacties genoemd. Type B reacties zijn ongerelateerd, onverwacht en vaak ernstig. Deze kunnen ontstaan door een overdosis, tijdens de zwangerschap of bij gepredisponeerde patiënten. Ook kunnen er idiosyncratische reacties optreden, zoals toxiciteit van de lever of nier, beenmerg suppressie en carcinogenese.

Testen van geneesmiddeltoxiciteit bij dieren

Geneesmiddeltoxiciteit wordt altijd eerst getest op proefdieren van verschillende soorten. Het geneesmiddel wordt langdurig toegediend in hoge concentraties en er wordt in de gaten gehouden hoe het fysiologisch gesteld is met het dier en of er biochemische afwijkingen optreden. Post-mortem wordt er gezocht naar grote of kleine histologische afwijkingen. Daarnaast worden er herstelonderzoeken gedaan om te kijken of de toxiciteit omkeerbaar is. Het onderzoek wordt op proefdieren gedaan, maar dat is niet altijd effectief en betrouwbaar, aangezien er grote verschillen zijn tussen soorten. De toxische effecten kunnen zeer gering zijn, maar ook heel ernstig. Als een ziekte ernstiger is, is een hogere toxiciteit van het geneesmiddel acceptabeler. De veiligheid van een geneesmiddel kan alleen getest worden op mensen.

Celschade en celdood

Toxiciteit kan necrose, maar ook apoptose veroorzaken. De chemisch actieve metabolieten van het geneesmiddel kunnen zowel covalente als non-covalente interacties aangaan. Bij toxiciteit is de grootste schade vaak aan de lever en de nier.

Non-covalente reacties zijn

• Lipide peroxidatie: het lipide celmembraan wordt geoxideerd door reactieve metabolieten of vrije zuurstofradicalen.
• Vrije zuurstofradicalen: deze deeltjes ontstaan door metabolisme, zijn cytotoxisch en vormen een belangrijke oorzaak van excitotoxiciteit en neurodegeneratie.
• Depletie van GSH (glutathion peroxidase): GSH beschermt een cel tegen oxidatieve stress. Depletie hiervan veroorzaakt uiteindelijk celdood.
• Verandering van sulfhydryl groepen: losse sulfhydryl groepen zijn belangrijk voor katabole enzymen. Aantasting hiervan heeft verscheidene effecten.

Covalente reacties treden voornamelijk op met DNA, eiwitten, peptides, lipiden en carbohydraten. Covalente binding aan DNA veroorzaakt mutaties. Levertoxiciteit kan variëren van hepatitis tot alleen in het laboratorium aantoonbare afwijkingen. Deze laatste categorie kan bij chronische blootstelling echter ook gevaarlijk zijn. Niertoxiciteit komt soms voor bij gebruik van NSAID’s. NSAID’s veroorzaken een scala aan nierschade.

Mutatie en carcinogeniteit

Mutaties ontstaan door veranderingen in het DNA van een persoon. Dit DNA wordt doorgegeven aan dochtercellen. Het kan voorkomen dat de mutatie oncogenen veroorzaakt. Dit kan leiden tot carcinogenese. Vaak is er echter meer dan één mutatie nodig. Carcinogenen zijn chemische substanties die kanker kunnen veroorzaken. Er zijn twee groepen: genotoxische carcinogenen (mutaties) en epigenetische carcinogenen (veroorzaken zelf geen genetische schade, maar verhogen de kans dat er kanker ontstaat bij genetische schade). Genotoxische carcinogenen worden verder onderverdeeld in primair en secundair. Primaire carcinogenen werken direct op het DNA. Secundaire carcinogenen moeten eerst gemetaboliseerd worden in een reactief metaboliet, die vervolgens het DNA aantast.

Epigenetische carcinogenen kunnen zijn: promoters, cocarcinogenen en hormonen. Promoters veroorzaken kanker na een genotoxisch carcinogeen. Cocarcinogenen vergroten het effect van genotoxische carcinogenen als die tegelijk worden gegeven. Sommige tumoren zijn hormoon afhankelijk. Het meten van mutageniciteit en carcinogeniteit kan door in-vitro onderzoek, proefdiertesten op carcinogeniteit en proefdiertesten op teratogenese.

Teratogenese

Teratogenese kan leiden tot grote, structurele malformaties tijdens de foetale ontwikkeling. Een geneesmiddel is soms echter niet tijdens de hele zwangerschap teratogeen, maar alleen tijdens een bepaalde ontwikkelingsperiode. Er zijn drie grote fasen, namelijk blastocystformatie, organogenese, en histogenese/maturatie van functie.

Het testen op teratogeniciteit is moeilijk. Ten eerste komt spontane malformatie voor, en verschilt de mate hiervan per groep. Onderzoeken met embryo stamcellen geven redelijke resultaten. Daarnaast worden ook dierproeven gedaan, volgens de wet zowel in een knaagdier als in een niet-knaagdier. De betrouwbaarheid is echter laag. Van de volgende stoffen is wel bekend dat ze teratogeen zijn voor mensen:

• thalidomide: phocomelia, lange botten van de extremiteiten zijn afwezig
• cytotoxische geneesmiddelen: abortus
• retinoïden: voornamelijk skeletdeformaties
• zware metalen: lood, cadmium en kwik veroorzaken malformaties in de hersenen
• anti-epileptica: hazenlip, neurale buisdefecten, hypospadie
• warfarine: nasale hypoplasie en afwijkingen in het centrale zenuwstelsel

Allergische reacties

Allergische reacties op geneesmiddelen komen veel voor. Vaak is het niet het geneesmiddel dat de allergie veroorzaakt, maar de binding die de metaboliet aangaat met een eiwit, wat vervolgens een allergische reactie veroorzaakt. Het meest voorkomende symptoom is huiduitslag, maar ook anafylactische shock, hemolyse en beenmergsuppressie kan voorkomen.

Anafylactische shock is een type 1 hypersensitiviteitsreactie. Er is een enorme uitstoot van histamine door mestcellen, waardoor er huiduitslag ontstaat, zwelling, bronchoconstrictie en hypotensie. Toediening van penicilline bij patiënten met een allergie voor penicilline kan leiden tot een anafylactische shock.

Verder kan er ook allergische leverschade ontstaan. Dit komt voornamelijk door halothaan. Dit bindt aan hepatocyten en het eigen immuunsysteem doodt vervolgens deze cellen.