Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 10 – Framework oncologie

Genetische beschadigingen komen in elke cel, in elk individu, elke dag voor. Er zijn gelukkig reparatie mechanismes, maar deze mechanismes missen soms beschadigingen, waardoor er mutaties ontstaan. Een enkele mutatie is nooit genoeg om een tumor te ontwikkelen. Als een cel maligne is geworden, dan kunnen er nog meer mutaties ontstaan: heterogeniteit.

Er zijn een aantal zaken heel belangrijk bij een tumor, namelijk het type weefsel, eventuele metastase, gradering en staging. Kanker is niet hetzelfde als metastase. Als iemand metastases heeft, dan heeft deze persoon kanker. Maar als iemand kanker heeft, dan hoeft deze persoon niet per definitie metastases te hebben. Graderen wordt gedaan door te kijken door een microscoop naar cellen. Bij staging wordt er gekeken naar de omvang van de ziekte. De prognose en de selectie van de therapie hangen onder andere af van de factoren die hierboven genoemd zijn.

Oncologie betekent dat men kanker behandelt. Er is interactie tussen heel veel verschillende disciplines: multidisciplinair. Om deze reden is er goede communicatie nodig en om dit te bewerkstelligen is er een universele taal nodig. De disciplines gebruiken ‘oncologisch denken’. Meestal is het zo dat hoe eerder kanker wordt ontdekt, hoe beter dit is. Daarom wordt er vaak gescreend, maar het is niet zo dat alle patiënten om de 6 maanden worden gescreend.

Curatieve behandeling is een behandeling die de intentie heeft om een patiënt te genezen.

Palliatieve behandeling is een behandeling om de symptomen te verminderen. De patiënt kan niet meer genezen worden.

Een intentie is niet hetzelfde als een garantie. Als iemand curatief behandeld wordt, dan is er geen garantie dat de patiënt genezen zal worden. De kansen op genezing verschillen heel erg tussen verschillende ziektes. Als er metastases zijn, dan kan de patiënt meestal niet genezen worden, waardoor er dus palliatieve zorg is. Dit is niet altijd zo en vaak is er nog wel behandeling mogelijk. De palliatieve fase van een ziekte is niet hetzelfde als een terminale fase van de ziekte. Een terminale fase betekent dat de patiënt in de aankomende tijd (korte tijd) zal komen te overlijden. De palliatieve fase kan nog jaren duren, zonder dat de patiënt te overlijden komt. Hierbij is er bijvoorbeeld sprake van toediening van pijnstillers. Palliatieve zorg wordt ook gebruikt in niet-maligne ziektes, zoals bij een eindstadium hart falen.

Adjuvante (aanvullend) therapie betekent dat er na de primaire behandeling nog een behandeling is, om de micrometastases te behandelen. Het is preventief. De intentie is dat hoewel er behandeling is gegeven om de kanker te verwijderen, men nog bang is dat de kanker weer terugkomt. Deze aanvullende therapie is vaak in de vorm van chemotherapie of radiotherapie.

Neoadjuvante (preoperatieve) behandeling betekent dat er behandeling wordt gegeven voordat de primaire behandeling wordt gestart. Dit noemt men ook wel inductie therapie. Deze behandeling kan in de vorm zijn van chemotherapie of radiotherapie.

De primaire behandeling is de hoofdbehandeling voor een bepaalde vorm van kanker. Bij borstkanker is dit bijvoorbeeld operatie.

Concomitant (gelijktijdig) betekent dat iets in dezelfde tijdsperiode wordt gedaan. Er worden dan twee behandelingen gedaan in dezelfde tijdsperiode. Vaak is hier sprake van radiotherapie en chemotherapie die tegelijk worden gegeven. Het gebeurt niet precies op hetzelfde moment, want dat is te zwaar voor de patiënt.

Elective (gekozen) behandeling is een lokale behandeling van een gebied dat klinisch negatief is, maar waarvan men weet dat er een hoog risico op betrokkenheid is.

Stel nu dat er een patiënt is met vijf tumoreuze lymfeknopen tumor in de oksel, na een borstkanker in de linker borst. De behandeling zal dan curatief zijn.

Stel nu een patiënt met lever metastases na colon kanker. Dit kan curatief zijn, maar het kan ook niet curatief zijn. Een metastase in de linker leverlob, kan curatief behandeld worden. Als er echter 10 metastases zijn in beide lobben en deze metastases niet weg te halen zijn door middel van een operatie, dan is er geen genezing meer mogelijk. Er zal dan palliatieve zorg gegeven worden.

Stel nu dat er een patiënt is met long metastases na borstkanker. In dit geval wordt er palliatieve zorg verleend, omdat het niet meer te genezen is.

Bij een patiënt met long metastases na testikel kanker, kan er wel genezing zijn. De behandeling is dan curatief.

Een 53-jarige man heeft een tumor van de tongbasis. Door middel van een ultrasound wordt er geen betrokkenheid van de nek lymfeknopen gevonden. De behandeling is in dit geval curatief. De primaire behandeling is in dit geval radiotherapie en soms chemotherapie. De elective behandeling bestaat uit het behandelen van de nek, omdat er meer dan 20% kans is dat er microscopische betrokkenheid is.

Preoperatief is vóór de behandeling en postoperatief is ná de behandeling. Per-operatief betekent tijdens de operatie. De performance score zegt iets over de conditie van de patiënt. Systemisch kan iets zeggen over de ziekte en kan iets zeggen over de behandeling. Systemisch is het tegenovergestelde van lokaal. Systemisch betekent dat het een aantal organen en weefsels affecteert, of dat het gehele lichaam wordt geaffecteerd. Paracetamol is bijvoorbeeld een systemische therapie.

Bij kanker is er ongelimiteerde celgroei en er is een verhoogde productie en/of een verlaagde apoptose. Niet elke tumor is maligne en niet alle maligniteiten vormen een tumor. Een voorbeeld van dit laatste is leukemie. Bij kanker is er verder sprake van infiltratieve groei en er is mogelijk metastasering.

Voor de diagnose van kanker is er altijd histologie nodig, om het weefseltype te identificeren en voor een gedetailleerde differentiatie. De diagnose kan ondersteund worden door beeldvormende technieken, zoals echo, endoscopie en MRI. Ten slotte kan men gebruik maken van laboratorium onderzoeken.

Het framework kanker:

• Stap 1: wat voor soort patiënt is dit?

  • Comorbiditeit

  • Prestatie score. De WHO/ECOG test wordt hier vaak voor gebruikt. Er kan een score zijn van 0 tot 5. 0 is hierbij goed en 5 is slecht.

  • Behandelingsvoorkeuren

  • Sociale omgeving

• Stap 2: wat voor soort kanker is dit?

  • Is het lokaal agressief?

  • Verspreid?

    • Lokaal

    • Lymfogeen

    • Hematogeen

• Stap 3: wat zijn de opties voor de primaire behandeling?

  • Afhankelijk van orgaan of weefsel origine

  • Afhankelijk van het stadium van de ziekte

• Stap 4: moet er adjuvante behandeling worden overwogen?

  • Hoe groot is het risico op lokale terugkeer?

  • Hoe groot is het risico op het ontwikkelen van metastases?

• Stap 5: wat is het verwachte ziekte beloop na de primaire behandeling?

  • Verwacht men een lokale of locoregionale terugkeer?

  • Zou men metastases moeten verwachten?

  • Zou men behandelingscomplicaties moeten verwachten?

  • Heeft deze patiënt extra hulp of begeleiding nodig?

In het framework oncologie staan de voorkeuren van de patiënt centraal.

HC 11 – Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipes

De organisatie omtrent kanker is multidisciplinair. Disciplines die een rol spelen, zijn bijvoorbeeld medische oncologie, radiotherapie, radiologie, pathologie, oncologische chirurgie, orthopedie en plastische chirurgie.

IKNL staat voor de meest optimale zorg voor mensen met kanker, zo dicht mogelijk bij huis. IKNL staat voor Integraal Kankercentrum Nederland. Dit gaat over organisatie omtrent kanker. Een ander belangrijk iets is het onderzoek.

Er zijn twee manieren waarop een diagnose gesteld kan worden, namelijk via histologie en cytologie. Wat is het verschil tussen histologie en cytologie? Histologie gaat om weefsel en cytologie gaat om cellen. Met histologie kan men de morfologie zien en men ziet het weefsel in zijn omgeving. Bij cytologie kan men alleen de individuele cellen bekijken, zonder de omgeving. Bij cytologie kan men niet zeggen of er een invasie is of niet. Bij kanker gaat het juist om de invasie, maar dit ziet men dus niet bij cytologie. Stel men ziet een maligne cel, maar er is geen invasie, dan is dit pre-maligne.

Een biopsie kan op meerdere manieren gedaan worden:

• Partiële biopsie:

  • Dikke naald biopsie

  • Incisie biopsie – hierdoor ontstaat er bijvoorbeeld een huid beschadiging.

  • Pons biopsie – dit gaat met behulp van iets wat lijkt op een appelboor.

  • Tang biopsie

• Excisie biopsie - hierbij wordt een afwijking in zijn geheel weggenomen.

Er zijn een aantal voorwaarden bij een biopsie, want het radiologisch onderzoek moet afgerond zijn, het moet bekend zijn hoe het weefsel aangeleverd wordt en er moet adequate sampling zijn. Dit laatste betekent dat de biopsie bijvoorbeeld niet te klein mag zijn.

Bij een biopsie wil men niet meer schade aandoen, dan nodig is. Daarom doet men geen compartiment overschrijdende incisies, geen iatrogene metastasering en geen diagnostiek om diagnostiek. Als men een biopt wil nemen van een tumor in de bovenbeen, dan excideert men verticaal en niet horizontaal. Als men verticaal excideert, zal de wond eerder genezen.

De behandeling kan curatief of palliatief zijn. Het is hierbij belangrijk hoe agressief een tumor is. Om dit te beoordelen kijkt men naar de 5-jaars en 10-jaars overleving, naar de soort metastasering en naar andere behandelingsmodaliteiten.

De TNM stadiëring is voor het stagen van een tumor. Men kijkt dan naar de grootte van de tumor (T), de lymfeklier metastasen (N) en de metastasen op afstand (M). De pTNM (operatief) is de pathologische TNM. Verder zijn er een cTNM (radiologisch onderzoek) en een yTNM (neoadjuvante therapie). Er kan verschil zijn tussen de pTNM en de cTNM, doordat er bij radiologisch onderzoek bijvoorbeeld een andere grootte van de tumor wordt gevonden dan bij de operatie.

De resectabiliteit heeft te maken met de mogelijkheid om een tumor te verwijderen. Hierbij gaat het om de lokale ingroei en er zijn drie mogelijkheden:

• R0 = radicaal – de tumor is in zijn geheel verwijderd.

• R1 = macroscopisch wel radicaal, maar microscopisch niet.

• R2 = macroscopische restanten – er zijn dan nog restanten aanwezig in de patiënt.

R0 is het beste en R2 is het slechtst. Het belang van de resectabiliteit is afhankelijk van de tumor soort.

Men moet weten wat voor persoon een patiënt is: de patiënt karakteristieken. Hier gaat het bijvoorbeeld om comorbiditeit en erfelijke factoren. De leeftijd alleen is geen parameter. Een behandeling die voor de ene patiënt een heel goed idee is, is voor een andere patiënt helemaal geen goed idee.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten:

• Chemotherapie.

• Andere medicamenteuze therapie, zoals anti-hormonaal, anti-angiogenese en mTOR remmers.

• Radiotherapie.

• Radio-chemotherapie plus eventueel een andere therapie.

• Chirurgie.

Er zit een volgorde in de behandelingen:

• Neo-adjuvant - hier gaat het om pre-operatieve therapie en downstaging.

• Per-operatief – dit is de zorg tijdens de operatie.

• Peri-operatief – dit omvat onder andere de zorg tijdens de operatie en de nazorg.

• Adjuvant – dit is hetzelfde als post-operatieve zorg.

Er zijn heel veel verschillende soorten operaties, zoals curatief, minimaal invasief, acuut, palliatief, profylactisch, reconstructief, metastase etc.

Er zijn meerdere redenen om curatief te opereren. Het kan namelijk gebeuren om de diagnose te bevestigen of om een stadium te bevestigen.

Minimaal invasief opereren kan gaan via endoscopie en via laparoscopie. Bij endoscopie is het soms curatief en soms palliatief. Laparoscopie wordt steeds populairder en dit is curatief. Er is een schildwachtklier procedure waarbij men eerst de eerste drainerende lymfeklier (de schildwachtklier) van de tumor opereert, bij een patiënt met borstkanker. Deze wordt door middel van kleurstof gedetecteerd. Er is op deze manier minder morbiditeit dan bij een lymfeklier dissectie.

Het kan ook gebeuren dat er een acute ingrijp moet zijn, zoals bij een perforatie, obstructie of een bloeding. Hierbij kan de operatie niet gepland worden, maar moet er acuut gehandeld worden. Een acute situatie is negatief voor de prognose. Een algemene regel is dan dat men als eerste moet behandelen wat als eerste voor overlijden kan zorgen.

Bij palliatieve zorg probeert men klachten te voorkomen en er is bijvoorbeeld lokale controle. Complicaties kunnen zijn dat er obstructie is, dat er fracturen zijn of dat er vochtophoping is.

Profylactische behandeling is er om kanker te voorkomen. Dit gebeurt bijvoorbeeld via genetische analyse en via electieve chirurgie. Een reconstructieve operatie zorgt voor het vervangen van een verwijderd lichaamsdeel. Bij metastase chirurgie kan de operatie lymfogeen zijn (dissecties van klieren) of er kan hematogene metasese zijn. Een voorwaarde is dat er R0 resectie is.

HC 12 – Principes in stralingsoncologie

Stralingsoncologie is niet hetzelfde als radiologie. Bij radiologie wordt zo min mogelijk straling gebruikt en bij stralingsoncologie gebruikt men zo veel mogelijk straling. Ook is het niet hetzelfde als nucleaire geneeskunde, want daar worden oplosbare radionucliden gebruikt en bij stralingsoncologie gebruikt men lineaire versnellers en gefixeerde bronnen. Bij stralingsoncologie gebruikt men ioniserende straling om kanker te behandelen.

Men kan gebruik maken van ioniserende straling. Er zijn verschillende types van bestraling, namelijk met elektronen, protonen of fotonen. Fotonen zijn sneller en er is een lineaire versneller. Een proton heeft een gedeeltelijke versneller.

Radiotherapie is een vorm van lokale behandeling. Men maakt gebruik van een lineaire versneller, die uit of aan staat. De patiënt is niet radioactief. De eenheid van een geabsorbeerde dosis is Gray (Gy).

Ioniserende straling heeft een grote paradox. Een lage dosis kan namelijk schadelijk zijn en een hoge dosis kan voordelig zijn. Een lage dosis kan dus een ziektemechanisme veroorzaken en een hoge dosis kan een behandeling vormen. Bij stralingstherapie wordt er een lokale behandeling gedaan.

Wat gebeurt er nu bij het bestralen van een cel? Het directe effect is beschadiging op het DNA, want er zijn dubbelstrengs breuken. Deze breuken zijn voor tumorcellen heel erg moeilijk te herstellen en de kankercellen zullen dan bij de celdeling dood gaan. De bedoeling van bestraling is ook dat een cel dood gaat. Er is ook een indirect effect, via proteïnes in de cel. Deze proteïnes kunnen weer DNA schade veroorzaken. Kankercellen hebben een kleinere regeneratieve capaciteit. Bijwerkingen worden bepaald door het langzamer gaan van celdelingen in omgevend gezond weefsel. Het ideale doel is dat kankercellen gedood worden, zonder dat gezonde cellen doodgaan.

Als men bepaalde cellen wil doden, dan kunnen er ook andere (normale) cellen gedood worden. Men maakt gebruik van heroprichting van normale cellen. Bij een enkele fractie van straling gaan de normale cellen langzamer delen. Het aantal cellen gaat dalen, maar na een tijdje gaat het aantal cellen weer omhoog want dan gaat het weefsel herstellen van de bestraling. Dit is in kankercellen minder efficiënt: meer cellen gaan dood en ze komen niet terug op hun normale aantal. Er is letale en subletale beschadiging. De normale cellen hebben een groter regeneratief vermogen en dus hebben ze subletale beschadigingen. Als dit een aantal keer wordt herhaald (fractionering van de bestraling) dan kan het normale weefsel steeds weer herstellen, terwijl de kankercellen wel verdwijnen.

Niet alle cellen hebben dezelfde gevoeligheid voor behandeling. Bepaalde tumoren zijn wel heel gevoelig voor radiotherapie en andere minder gevoelig. Dit betekent dat er soms een hogere dosis nodig is voor de curatieve behandeling.

Er zijn nog andere mogelijkheden om de uitkomst van bestraling te verhogen:

• Fractionering van de totale dosis

• Beschermen van gezond weefsel

• Bestraling vanuit meerdere richtingen

• Nieuwe technieken

• Men wil het therapeutisch window vergroten. Bij een bepaalde dosis is er een maximaal effect. Het verhogen van de dosis zorgt dan voor een hoger effect. Het is echter ook zo dat een hogere dosis een hogere toxiciteit geeft. Het verschil tussen de tumor controle en de toxiciteit bij een bepaalde dosis is het therapeutische window. De dosis voor de tumor controle en de toxiciteit zijn niet hetzelfde. Men zoekt naar mogelijkheden om de effectieve dosis zo klein mogelijk te maken en de toxische dosis zo hoog mogelijk te maken. Men probeert ook zo min mogelijk normaal weefsel te bestralen en als het wel gebeurt, dan met een lagere dosis.

Bij radiotherapie moet men de voor- en nadelen tegen elkaar afwegen. Het is heel moeilijk om te voorspellen of een patiënt wel of geen bijwerkingen zal krijgen bij radiotherapie. Als er weinig voordelen zijn en veel nadelen, dan is de behandeling slechter dan de kwaal zelf.

Stralingsoncologie is aan het stijgen, want het aantal kankerpatiënten stijgt. Het aantal kankerpatiënten stijgt met 3% per jaar, als een gevolg van ouder worden en een vergroting van de populatie. De helft van de patiënten wordt bestraald, waarvan 50% curatief en 50% palliatief. Het aantal patiënten dat lang overleeft, stijgt ook.

Er zijn meerdere vormen van kanker die genezen (kunnen) worden door radiotherapie:

• Non-melanoom huidkanker

• Prostaat kanker

• Kleine cervicale kanker

• Kleine hoofd en nek kanker

Bestraling speelt een (neo)adjuvante rol bij borst kanker, rectaal kanker en longkanker.

Er zijn meerdere veel gebruikte behandelingsschema’s voor bestraling. Deze varianten zijn empirisch gestart en er is in feite geen logica. De schema’s zijn verschillend voor de verschillende vormen van kanker.

Als er een nieuwe patiënt is, dan moeten er een aantal dingen gebeuren. Men moet namelijk kijken naar indicaties voor radiotherapie en de stralingsoncoloog moet gevisiteerd worden. Er wordt een simulatie gedaan en het behandelingsvolume wordt bepaald. Vervolgens wordt de behandeling gepland en wordt de patiënt bestraald.

Elk soort weefsel heeft een andere tolerantie voor straling. In elk soort weefsel kan er ook een andere beschadiging optreden. Bij beenmerg kan er bijvoorbeeld aplasie zijn en bij de lever hepatitis.

Bij bestraling zijn er heel veel bijwerkingen mogelijk. Vroege bijwerkingen zijn bijvoorbeeld mucositis, dermatitis, pneumonitis en alopecia. Een chronische bijwerking is fibrose. Late bijwerkingen zijn proctitis en myelopathie. Ten slotte kan er als complicatie een secundaire (geïnduceerde) tumor ontstaan.

Het gezonde weefsel kan op meerdere manieren beschermd worden. Door vanuit meerdere richtingen te bestralen, wordt niet steeds hetzelfde gezonde weefsel bestraald, maar de tumor wordt wel steeds bestraald. Verder kan er gebruik worden gemaakt van brachytherapie. Hierbij worden radio isotopen gebruikt die dichtbij de tumor kunnen worden ingebracht. Het inbrengen gebeurt via een applicator. Het zorgt ervoor dat er lokaal in de tumor een heel hoge dosis is, maar er is een snelle dosis fall off. Dit betekent dat bij het verhogen van de afstand tot de bron, de dosis heel snel minder wordt. Hierdoor wordt het omringende weefsel gespaard. Er zijn meerdere soorten applicatoren, zoals gynaecologisch, interstitieel en intraluminaal.

GTV is het Gross Tumor Volume. CTV is het Clinical Target Volume. PTV is het Planning Target Volume. Het GTV wordt klinisch onderzocht. Het CTV is per definitie niet zichtbaar en het is de microscopische verspreiding van de ziekte. Door middel van een CT kunnen de GTV, CTV en PTV bepaald worden.

HC 13 – Principes van medische oncologie

Een medisch oncoloog is betrokken bij de diagnose, behandeling en palliatieve zorg van een kanker patiënt. Een medisch oncoloog gebruikt zijn/haar hersenen en medicijnen. Er is sprake van behandeling met een curatief doel en behandeling met een palliatief doel.

Bij kanker zijn er verschillende systemische behandelingen, zoals chemotherapie, hormoon therapie, immuun therapie, gentherapie en radioactieve behandelingen. Radioactieve behandeling gaat bijvoorbeeld via jodine. Jodine wordt vooral gebruikt bij schildklier kanker, want de cellen kunnen jodine opnemen, waarna er lokale straling is.

De principes van chemotherapie zijn:

• Inhibitie van het delen van kankercellen.

• Interactie met DNA formatie.

• Invloed hebben op snel delende cellen. Het is alleen niet selectief, waardoor er heel veel bijwerkingen kunnen zijn.

Het medicijn moet het doel kunnen bereiken, dus de tumorcel. Voor sommige cytostatische medicijnen is er een dosis-effect relatie, maar dit is niet voor alle medicijnen zo. De absorptie is heel belangrijk, want als het medicijn zijn doel niet kan bereiken, dan heeft het geen nut. Een medicijn kan oraal of intraveneus worden toegediend. Verder moeten sommige cytostatica gemetaboliseerd worden voordat ze actief zijn (bijvoorbeeld capecitabine). Farmacokinetiek is ook heel belangrijk bij het voorkomen van bijwerkingen. Cave is de interactie met andere medicijnen.

Cytostatica kunnen in meerdere groepen verdeeld worden:

• Antimetabolieten. Deze medicijnen interfereren met de synthese van DNA. Een voorbeeld is 5-fluoroucal (een heel vaak gebruikt medicijn), dat kan inwerken op het thymidylaat synthase. Hierdoor is er een verminderde productie van thymidine en daardoor is er minder DNA synthese. Dit leidt tot een verminderde productie van tumorcellen. Methotrexaat (MTX), een ander medicijn, voorkomt de formatie van tetrahydrofolaat, waardoor er minder DNA synthese is. Methotrexaat is al een heel oud medicijn en het wordt niet alleen gebruikt bij kanker, maar bijvoorbeeld ook bij reumatoïde artritis, psoriasis en inflammatoire darmziektes. Bij deze ziektes is de dosis meestal 5-10 mg per week (dus heel weinig). Een patiënt met borstkanker en lymfoma krijgt 40-80 mg per 3-4 weken. Veel medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet. Bij een hoge dosis is er een sufficiënte dosis van dit medicijn in het hoofd, zodat een cerebraal lymfoma genezen kan worden. Dus bij een cerebraal lymfoma is er een hoge dosis nodig. Dit gebeurt ook bij osteosarcoma. In deze ziektes is de dosis-effect relatie dus heel belangrijk. Blootstelling van normaal weefsel aan dit medicijn (MTX) kan, maar moet niet te lang duren. MTX is dus een antagonist van een proces waarbij tetrahydrofolaat wordt gevormd. Als er een hoge dosis wordt gegeven, dan meet men 24 uur later de concentratie MTX en als het te hoog is dan dient men nog folinic acid toe. Er zijn patiënten overleden aan een inadequate dosis MTX. Een patiënt met een verzwakte renale functie kan dit overkomen, want MTX wordt uitgescheiden via de urine. Bij een verzwakte nierfunctie, gebeurt dit in mindere mate waardoor er een hoge concentratie in het bloed aanwezig blijft.

• Alkylerende middelen – deze middelen inhiberen de DNA replicatie. De DNA helix moet geopend worden om te kunnen dupliceren. Deze medicijnen binden aan het DNA en daardoor kan het DNA niet geopend worden, dus er is dan geen replicatie. Een voorbeeld is nitrogeen mosterd. Dit is een effectief medicijn bij Hodgkin lymfoma’s. Cyclofosfamide is ook een voorbeeld en het is een effectief medicijn bij borstkanker en lymfoma.

• Cisplatine en analogen zijn heel erg belangrijk. Cisplatine vormt crosslinks tussen guanine en adenine in de DNA helix. Het belemmert de separatie van DNA strengen, waardoor replicatie en transcriptie geïnhibeerd worden. Testikel kanker kan worden genezen met chemotherapie die cisplatine bevat. Het is een belangrijk onderdeel van veel chemotherapie schema’s voor verschillende tumor types, zoals ovarium kanker en longkanker. De analoog carboplatine is minder toxisch en is het is het belangrijkste onderdeel van de combinatie chemotherapie bij ovarium kanker.

• Topo-isomerase inhibitoren verstoren de DNA reparatie. Dit zorgt ervoor dat de tumorcel kan sterven. De belangrijkste voorbeelden zijn etoposide (SCLC, testikel kanker en lymfoma) en topotecan (niet vaak gebruikt).

• Antimitotische middelen inhiberen de cel deling. Als een cel niet deelt, dan zal hij uiteindelijk doodgaan. De spoeldraden kunnen bijvoorbeeld worden afgebroken door vinca-alkaloïden. Vincristine en vinblastine zijn belangrijke medicijnen bij hematologische maligniteiten. Taxanes, paclitaxel en docetaxel zijn belangrijke oncolytische middelen bij borstkanker, ovarium kankeren andere tumoren.

Chemotherapie kan heel veel bijwerkingen hebben:

1. Misselijkheid en braken door directe invloed op maag en darmen. Er is ook invloed op het braakcentrum in het centrale zenuwstelsel. Het duurt enkele dagen voordat deze klachten overgaan. Cisplatine kan een verlaat braken veroorzaken, na ongeveer 5 dagen. Er zijn anti-braakmiddelen, waardoor patiënten minder misselijk worden.

2. Haar verlies, oftewel CIA: chemotherapy induced alopecia. Dit begint 15-20 dagen na de eerste toediening van chemotherapie. De groei start 6-8 weken na de laatste toediening. Niet alle cytostatische medicijnen veroorzaken CIA. Hoofdhuid koelen kan CIA in sommige patiënten voorkomen, maar het hangt af van het chemotherapie regime.

3. Myelum depressie. Hierbij wordt de productie van erytrocyten, granulocyten en bloedplaatjes beïnvloed. De dip is meestal tussen dag 8 en 14. Bij trombocytopenie kan er een spontane bloeding ontstaan. Bij een granulocytopenie kunnen er infecties en sepsis ontstaan. Er zijn GCSF’s: granulocyt colony stimulating factors. Hierdoor is de dip minder ernstig en van kortere duur. Anemie ontwikkelt langzaam, want de levensduur van een erytrocyt is 100 dagen.

4. Vruchtbaarheidsproblemen. Dit is vooral heel belangrijk bij jonge patiënten met een te genezen maligniteit. Bij mannen wordt er soms sperma ingevroren en bij vrouwen wordt er ovarium weefsel ingevroren of er is embryo bewaring na een IVF procedure. Verder kan men een vroege menopauze hebben of hormoon substitutie therapie, dit kan echter niet bij patiënten met borstkanker.

5. Neuropathie. Hierbij is er een raar gevoel aan de handen of de voeten. Deze klachten zijn niet altijd reversibel en er is vaak een cumulatief effect. Er is geen behandeling voor deze neuropathie.

Er zijn nog veel meer bijwerkingen dan de hierboven genoemde bijwerkingen. Niet alle patiënten zullen al deze bijwerkingen krijgen. Het is belangrijk om te realiseren dat er geen relatie is tussen de intensiteit van de bijwerkingen en de efficiëntie van de behandeling. Aanvullende behandelingen moeten aangepast worden aan de opgemerkte bijwerkingen.

Chemotherapie kan op meerdere manieren worden toegediend. De makkelijkste manier is orale toediening, maar dan moet het medicijn een goede opname hebben. Orale toediening is onmogelijk als er een darm obstructie is of als de patiënt misselijk is. Deze manier van toediening is het makkelijkst voor de patiënt. Voorbeelden zijn capecitabine, chloorambucil en melfalan. Een andere manier is intraveneuze toediening en dit wordt het meest gebruikt. Er is dan geen twijfel mogelijk over inname en over de therapietrouw. Ten slotte is er intrathecale toediening. Deze manier van toediening wordt gebruikt als er een meningitis is of als er een carcinomatosa is. De meeste cytostatische medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet.

Toediening van chemotherapie via een vene, kan irritatie geven. Als de toediening herhaald moet worden, kan dit problemen opleveren. Hiervoor is een oplossing: een port a cath. Dit is een implanteerbaar hulpmiddel, waarmee toegang wordt verkregen naar dieper gelegen bloedvaten. Het wordt vaak aangesloten op de vena subclavia. De buis wordt aangesloten op een klein toedieningsysteem dat in de huid wordt geplaatst.

Hormoon behandelingen zijn gericht tegen tumoren die hormoon afhankelijk zijn voor hun groei. Er is bijvoorbeeld oestrogeen receptor positieve borstkanker en prostaatkanker kan ook op hormoonbehandeling reageren. Endometrium carcinoma’s kunnen ook reageren op progesteron. Deze vorm van therapie heeft minder bijwerkingen dan chemotherapie of andere vormen van systemische behandeling. ¾ van de patiënten met borstkanker heeft een oestrogeen receptor positieve tumor. Verspreide prostaatkanker is sterk testosteron afhankelijk. Testosteron wordt door de testikels geproduceerd. Bij een orchidectomie worden de testikels verwijderd, waardoor de testosteron productie vermindert. Dit geeft een goede anti-tumor reactie voor 2-3 jaar, in patiënten met verspreide prostaat kanker. Verder zijn er LH-RH agonisten, die dezelfde klinische effectiviteit hebben als de orchidectomie. Ook kan de testosteron productie buiten de testikels geremd worden of in de directe omgeving van de tumorcellen. Helaas zijn er ook bijwerkingen bij hormoon behandeling van prostaat kanker, namelijk verlies van libido, erectie dysfunctie, gynaecomastie (borstvorming bij mannen), osteoporose en vapeurs (opvliegers).

Gerichte therapie, ook al gepersonaliseerde geneeskunde genoemd, is gericht tegen receptoren die aanwezig zijn op tumorcellen en afwezig zijn in andere cellen. Er zijn monoklonale antilichamen. Dit zijn grote proteïnes, die intraveneus toegediend moeten worden. De monoklonale antilichamen blokkeren receptoren op het buitenoppervlakte van de cellen. Tyrosine kinase inhibitoren (TKI’s) zijn kleine moleculen, die het celmembraan kunnen passeren en in de cel diverse pathways kunnen inhiberen. Hierdoor is er inhibitie van celgroei.

GIST is gastrointestinal stromacell tumor. Dit is een maligniteit die niet vaak voorkomt en meestal ontstaat in de maag, maar ook vaak voorkomt in andere delen van de tractus gastro-intestinalis. Indien mogelijk bestaat de therapie uit operatie. Verder kunnen er nog medicijnen gebruikt worden. Imatinib en TKI kunnen als neoadjuvante en adjuvante behandeling gebruikt worden. Deze medicijnen zijn heel effectief bij metastatische ziektes.

Imatinib is gericht tegen de c-kit receptor in de GIST cel. De kit receptor initieert cellulaire reacties, zoals groei. Tumorcellen absorberen heel veel glucose en dit meet men met een PET-scan. Radioactief glucose wordt ook door de nieren geëxcreteerd dus daardoor is het ook te zien in de blaas. Voor toediening van imatinib zijn op een PET-scan veel plekken te zien waar de glucose in zit (de tumorcellen), maar na toediening is dit veel minder (of zelfs verdwenen). Chronische myeloïde leukemie kan worden veroorzaakt door een translocatie van chromosoom 9 en 22. Dit leidt tot expressie van het BCR-ABL proteïne. Imatinib kan binden aan een specifieke locus van dit proteïne.

Kankercellen hebben voedingsstoffen nodig om te kunnen groeien. Daarom produceren veel tumorcellen VEGF (vaso-endothele groei factoren). VEGF stimuleert de formatie van kleine bloedvaten, zodat de tumorcellen voldoende voedingsstoffen krijgen. Door middel van angiogenese inhibitoren kan dit geremd worden. Het is bewezen dat TKI’s en monoklonale antilichamen binden aan VEGF. Er zijn meerdere mogelijkheden om VEGF aan te vallen, zoals door avastine. Een ander voorbeeld is bevacizumab. Dit is een geïntegreerd gedeelte van de behandeling van verspreide colorectale kanker. Angiogenese inhibitoren moeten voor een langere periode toegediend worden en het klinische voordeel is gering. Er zijn bijwerkingen, maar deze zijn niet ernstig. Voorbeelden zijn hypertensie, proteïnurie en vertraagde wondgenezing.

Er is her 2 neu positieve borstkanker. 15-20% van de patiënten met borstkanker laat een overexpressie van her 2 neu zien. Zonder directe behandeling is de prognose slecht. Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam, dat gericht is tegen de her 2 neu receptor. Trastuzumab kan als adjuvante behandeling worden gebruikt, gedurende één jaar, in combinatie met chemotherapie na initiële behandeling voor borstkanker. De kans op terugkeer wordt op deze manier verkleind met 40%. Metastatische borstkanker in combinatie met chemotherapie geeft een merkbaar verlengde overleving. Er zijn wel enkele bijwerkingen, zoals reversibele cardiomyopathie in 5-10% van de patiënten.

EGFR (epitheliale groei factor) is aanwezig op de oppervlakte van veel tumorcellen en het kan geblokkeerd worden door cetuximab en panatinumab. Dit is effectief als derde lijn behandeling in patiënten met metastatische colorectale kanker. Het is echter niet bruikbaar bij patiënten met een KRAS mutatie. De TKI’s gefinitib en erlotinib zijn ook EGFR blokkeerders en ze zijn effectief in patiënten met een EGFR gemuteerd adenocarcinoom van de long.

HC 14 – Chemoradiatie

Chemoradiatie is géén concomitante therapie, want bij chemoradiatie worden chemotherapie en radiotherapie tegelijkertijd gegeven. Chemotherapie verhoogt het effect van radiotherapie dus het is een radiosensitizer.

Om het therapeutische window te vergroten, kon men het stralingseffect op tumorcellen verhogen door middel van chemoradiatie. Als het effect bij dezelfde dosis vergroot kan worden en de toxiciteit juist pas bij hogere concentratie is, dan is het therapeutische window groter. Bij chemoradiatie wordt er gebruik gemaakt van straling met een lage dosis van een pro-medicatie.

Bij chemoradiatie worden er DNA beschadigingen veroorzaakt aan tumorcellen. Deze beschadigingen zijn meestal fataal. Er zijn verschillende middelen en verschillende actie modi. Normale cellen hebben een grotere variëteit aan ontsnap mechanismen en om de beschadigingen te repareren. Bij chemoradiatie wordt er lokaal behandeld, maar er kunnen systemische bijwerkingen zijn. Het wordt gebruikt als adjuvante behandeling in rectaal kanker. Bij rectaal kanker wordt chemotherapie niet gebruikt als adjuvante behandeling, omdat dit niet voldoende effect heeft.

Mensen kunnen genezen worden door middel van alleen maar chemoradiatie. Chemoradiatie heeft het voordeel dat het orgaan sparend is, wat resectie niet is. Resectie kan altijd nog worden gebruikt alt chemoradiatie niet werkt. Er is wel een groot nadeel en dit is toxiciteit.

Chemoradiatie wordt soms gebruikt als primaire behandel modaliteit. Het is dan dus orgaan sparend. Het kan ook gebruikt worden als (neo)adjuvante behandeling. Dan zorgt het voor een vergrote lokale controle na resectie.

Bij stap 3 van het framework oncologie, zijn er meerdere behandel opties. Bij operatie kan er moborditeit, verlies van functie bij anus kanker, hoofd kanker of nek kanker. Radiotherapie is een alternatief, dat kan genezen. Radiotherapie kan gebruikt worden bij prostaat kanker, huidkanker en kleine hoofd/nek tumoren. Soms is er echter meer power nodig en dit kan worden gegeven door chemotherapie.

Door een operatie gaat er functie verloren en dit gebeurt niet bij radiotherapie en chemotherapie.

De toxiciteit die kan ontstaan door chemoradiatie, kan acuut en laat zijn. Acute toxiciteit komt tot uiting op de huid, de mucosa, door pijn en door infecties. Late toxiciteit is bijvoorbeeld functie verlies (incontinentie), fibrose/stenose, oedeem en onvruchtbaarheid.

Chemoradiatie kan gebruikt worden bij het genezen van hoofd en nek tumoren, cervix carcinoma, vulva kanker, oesofagus kanker en longkanker. Deze vormen van kanker hebben het gemeen dat het plaveiselcel carcinomen zijn. Plaveiselcel carcinomen zijn gevoelig voor bestraling. Verder is er bewijs dat chemoradiatie een verbeterd effect oplevert. Chemoradiatie wordt niet alleen gebruikt bij plaveiselcel carcinomen, maar ook bij hersentumoren en glioblastoma’s.

HC 15 – Primaire hemostase

Men heeft anticoagulant en procoagulant. Coagulatie is de bloedstolling, dus de anticoagulanten voorkomen bloedstolling en de procoagulanten zorgen juist voor bloedstolling. Deze twee factoren zorgen voor de balans tussen bloedingen en trombose. Er zijn heel veel verschillende soorten bloedingen. Een ecchymosis is een oppervlakkige bloeding in de huid of een slijmvlies. Bij een hematoom zijn er meerdere huidlagen betrokken. Petechiën zijn kleine rode bloedingen, punt bloedingen, die voorkomen bij een probleem van de bloedplaatjes. Een mucosale bloeding komt ook voor bij een probleem van de bloedplaatjes. Een subconjunctivale bloeding komt vaak voor bij anticoagulante medicatie. Het is een bloeding in het oog onder de conjunctivus. Een spier hematoom is een grote bloeding in een spier. Een hemarthrosis is een bloeding in een gewricht. Ten slotte kan er ook een bloeding zijn bij een operatie en dit kan komen door allerlei factoren. Een bloeding ontstaat als er meer anticoagulanten aanwezig zijn dan procoagulanten. Als het evenwicht doorslaat naar de andere kant, dus bij meer procoagulanten, dan zal er juist trombose ontstaan. Als er een trombose is in bijvoorbeeld het been, dan kan er een stukje van de bloedprop loslaten. Dit kan vervolgens in de longen komen en daar een pulmonale embolie veroorzaken.

Kanker en trombose

Bij het Trousseau syndroom zijn een inflammatie en een occlusie van een vena een signaal voor een cryptische maligniteit. Dit laatste wil zeggen dat er ergens in het lichaam een maligniteit zit, maar dat deze nog niet zichtbaar is. Een trombose kan het eerst aanwezige symptoom zijn. Jean-Baptiste Bouillaud zei dat perifeer oedeem voorkomt in de benen van kankerpatiënten en het oedeem zou kunnen komen door een obstructie van de venen door fibrine klonten die geïnduceerd zijn door het kanker proces.

Men heeft gezocht naar een verklaring voor de relatie tussen kanker en trombose. Het kan zijn dat kanker invloed heeft op de hemostase en dat het coagulatie bevordert. Hierdoor kan er trombose ontstaan. Het zou ook kunnen dat het veel ingewikkelder is. Het kan namelijk ook zo zijn dat wanneer de coagulatie verhoogt, dit een voordelig effect kan hebben op de ontwikkeling van de kanker. Het kanker proces zou coagulatie nodig kunnen hebben voor zijn ontwikkeling. Verder zou het kunnen zijn trombose de ontwikkeling van een kankerproces kan bevorderen. Trombotische voorvallen zijn de tweede doodsoorzaak in kankerpatiënten, na overlijden aan de kanker zelf.

Tumorcellen beginnen TF (tissue factor/ weefsel factor) uit te drukken op de cel oppervlakte. TF is een initiator van de coagulatie cascade, waardoor er een klontering kan ontstaan. Er zit vaak ook weefsel tussen de tumorcellen, stroma, en dit kan ook TF uitdrukken, waardoor dat ook de coagulatie kan initiëren. Aan de andere kant zijn er p-selectine liganden die binden aan bloedplaatjes. Via activatie van de bloedplaatjes is er dan initiatie van de vorming van een klontering.

Patiënten met kanker hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De odds ratio is 7 en de incidentie is 24/1000/jaar. Normaal gesproken is de incidentie 2/1000/jaar. In de eerste maanden nadat de diagnose ‘kanker’ gesteld is, heeft de patiënt het meeste risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. In de 1^e drie maanden is de odds ratio 54, in de 3^e tot de 12 maand is de odds ratio 14 en van 12-36 maanden is de odds ratio 4.

Determinanten van trombose risico:

• Type van de maligniteit – bij sommige maligniteiten is de odds ratio heel hoog (hematologische maligniteiten) en bij andere heel laag (borstkanker).

• Metastases en chemotherapie

• Protrombotische mutaties met kanker

  • Bij aanwezigheid van factor V Leiden is de odds ratio 12.

Andersom geldt er ook een relatie, dus als iemand trombose heeft, dan heeft deze persoon meer risico op kanker. Bij idiopathische veneuze trombose, waarbij er geen duidelijke provocerende factor is, is er 10% kans dat de patiënt kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Bij geprovoceerde veneuze trombose (bijvoorbeeld een gebroken been) is er 1,6% kans dat iemand kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Een enkele episode van een oppervlakkige tromboflebitis (ontsteking van een oppervlakkige ader) wordt niet duidelijk geassocieerd met kanker. De combinatie kanker met trombose is slecht voor de prognose en er is een veel grotere kans op overlijden.

Men weet dus dat er een relatie is tussen trombose en kanker, maar moeten patiënten met trombose dan niet gescreend worden op maligniteiten? Als er uitgebreide screening wordt gedaan, met behulp van ultrageluid, CT-scan, endoscopie en het lab, dan worden er verborgen tumoren ontdekt. Het leidt echter niet tot een verbetering van de overleving. Dit is de reden voor het feit dat er geen actieve screening gedaan wordt, naast de fysieke onderzoeken.

In kanker patiënten moet er behandeld worden met laag moleculair gewicht heparine (LMWH), want bij de preventie van terugkerende veneuze trombose is dit effectiever dan vitamine K antagonisten. Bij LMWH komt veneuze trombose minder terug, maar het heeft geen effect op de overleving. Het advies is om kankerpatiënten zes maanden te behandelen met een therapeutische dosis LMWH. Als er na deze periode nog verlenging nodig is, dan moet men switchen naar de vitamine K antagonisten.

Men bedacht dat het misschien zou helpen om anticoagulanten toe te dienen. Uit studies bleek dat hoe langer de behandeling was, hoe kleiner de kans op het krijgen van kanker werd. LMWH (bijvoorbeeld dalteparine) verbeterde de 1-jaarsoverleving alleen maar in patiënten met gelokaliseerde kanker. Uit grotere studies bleek uiteindelijk dat er geen echt effect is.

Aspirine in een lage dosis kan de incidentie van colorectale kanker verlagen, door het feit dat aspirine profylactisch werkt. Verder kan aspirine de metastases reduceren.

Mechanismes van hemostase

Coagulatie wordt gestart door de beschadiging van weefsel of vaten. Hierna is er vasoconstrictie, waardoor er een verlaagde bloedstroom is. Hierdoor wordt bloedverlies voorkomen. Hierna is er adhesie van bloedplaatjes. De bloedplaatjes worden geactiveerd, wat leidt tot aggregaties en uiteindelijk een plug. Dit gedeelte is de primaire hemostase. Er is ook een weefsel factor die de bloed coagulatie cascade start. Hierdoor ontstaan uiteindelijk trombine en fibrine. Dit deel noemt men de secundaire hemostase. Primaire en secundaire hemostase vormen samen het gehele hemostatische systeem. Uiteindelijk is er nog fibrinolyse, wat ervoor zorgt dat een bloedstolsel wordt afgebroken.

Hemostase is niet hetzelfde als coagulatie, want hemostase is het gehele systeem en coagulatie is slechts wat we zien bij RF en de fibrine formatie. Coagulatie is een onderdeel van hemostase.

Primaire hemostase

Eerst wordt het endotheel onderbroken, waarna er bloedplaatjes adhesie is aan het collageen in het endotheel. Hierna is er activatie van bloedplaatjes, waardoor er aggregaties ontstaan van de bloedplaatjes. Uiteindelijk vormt zich een bloedplaatjes plug. Er moet een goede balans gevonden worden tussen het afsluiten van de beschadiging en zorgen dat het bloedvat niet helemaal wordt afgesloten. Het proces moet dus op tijd stoppen.

Bloedplaatjes hebben heel veel receptoren op het membraan. Op de bodem bevinden zich receptoren die betrokken zijn bij adhesie. VWF is de Von Willebrand Factor. De adhesie receptoren binden aan collageen. Er is ook een receptor die bindt aan fibrinogeen en die zorgt voor aggregatie. Verder is er een inhiberende receptor. Ten slotte zijn er activerende receptoren.

De adhesie van bloedplaatjes gaat via collageen. De glycoproteïne receptoren op het membraan van de bloedplaatjes kan aan collageen binden. Er is glycoproteïne VI (GPVI) en er is glycoproteïne Ia (GPIa = α2β1). Deze glycoproteïnes binden aan collageen. Als collageen wordt bloedgesteld aan het bloed, dan zullen de bloedplaatjes eraan gaan binden. Als het bloed heel hard stroomt, dan kunnen de bloedplaatjes weer los getrokken worden.

VWF in het bloed kan binden aan collageen en aan de GPIb receptor. Voor de binding van deze receptor aan collageen is dus de VWF nodig. Ten slotte is er nog FVIII (factor VIII). VWF is het draageiwit van deze factor.

De bloedplaatjes moeten gestopt worden op de plekken waar er collageen blootstelling aan het bloed is, omdat de bloedplaatjes anders meegenomen worden door het bloed. Dit kan gebeuren door GPIb, maar er is ook GPIa en GPVI nodig. Normaal gesproken zijn deze laatste twee factoren genoeg, maar bij bloedstroom is er GPIb nodig.

Na adhesie verandert de morfologie van de bloedplaatjes en daardoor worden ze actief. Als de bloedplaatjes actief zijn, gaan ze aan elkaar binden tot een aggregaat. Als een bloedplaatje actief wordt, dan komt er een nieuwe receptor op het membraan, namelijk de GPIIb/GPIIIa. Deze receptor kan binden aan fibrinogeen en aan VWF. Fibrinogeen en VWF zorgen voor de connecties tussen de bloedplaatjes, waardoor de aggregaten kunnen ontstaan.

Bij de activatie van bloedplaatjes gebeuren er nog meer dingen, want de bloedplaatjes gaan allerlei stoffen vrijlaten. Er zijn α-granules, die VWF en fibrinogeen bevatten. Ook zijn er dichte granules, die serotonine en ADP bevatten. Serotonine kan helpen om de vasoconstrictie langer aan te laten houden. ADP kan binden aan een receptor, waardoor bloedplaatjes of ADP geactiveerd kan worden. Ten slotte is er tromboxaan (A₂), dat wordt gevormd door middel van cyclo-oxygenase. Het zorgt voor de activatie van de bloedplaatjes.

HC 16 – Primaire hemostase: de rol van endotheel

De endotheel cellen vormen een barrière tussen het bloed en het weefsel. Het moet intact blijven, want dan is er geen contact van bloed met collageen en geen contact van bloed met weefselfactor. Intact endotheel voorkomt daardoor adhesie en aggregatie van bloedplaatjes en het voorkomt coagulatie.

Het endotheel heeft actieve componenten, namelijk anti-trombotische eigenschappen. Er wordt gezorgd voor vasodilatatie en voor de inhibitie van aggregatie, door prostacycline (PGI₂) en NO. Inhibitie van coagulatie wordt gedaan door thrombomoduline, heparine-achtige glycosaminoglycanen en weefselfactor pathway inhibitoren (TFPI). Ten slotte is er activatie van fibrinolyse door weefsel plasminogeen activator (tPA). Er bevinden zich veel factoren in het endotheel die nodig zijn om het hele systeem in balans te houden. Als er weefsel beschadiging is, dan kan het systeem heel snel in actie komen. Men wil niet dat dit gebeurt wanneer er geen beschadiging is.

Verstoorde primaire hemostase

Bloedplaatjes zijn cel fragmenten van megakaryocyten en ze worden geproduceerd in het beenmerg. De levensduur is ongeveer 7-10 dagen. Normaal is de hoeveelheid bloedplaatjes 150-450 x 10⁹/L.

Bij trombocytopenie is er een tekort aan bloedplaatjes. Hierdoor is er risico op bloedingen, maar dit is alleen zo als de concentratie lager dan 30-50 x 10⁹/L is. Bij minder dan 30x10⁹/L is er risico op spontane (neus)bloedingen. Er zijn meerdere oorzaken van trombocytopenie:

• Een verlaagde productie. Dit kan komen door chemotherapie, leukemie of aplastische anemie.

• Een verhoogde klaring/consumptie. Dit is het geval bij immuun trombocytopenische purpura (ITP – dit zijn auto antilichamen) en verspreide intravasculaire coagulatie (DIC). Bij een vergrote milt kan het ook zijn dat alle bloedplaatjes daar heen gaan en er niet meer vandaan kunnen komen.

• Verlies of een bloeding.

Er kan ook een bloedplaatjes functie defect zijn: trombocytopathie. Dit kan congenitaal zijn, het kan verworven zijn of het kan komen door medicatie. Er kunnen bijvoorbeeld bloedplaatjes aggregatie inhibitoren worden toegediend. De grootste oorzaak van verworven trombocytopathie is medicatie.

Er zijn een aantal congenitale vormen van trombocytopathie:

6. Stel dat er geen GPIb is, dan wordt de adhesie geïnhibeerd. Dit is het Bernard-Soulier syndroom. Bij een defect in de primaire hemostase is het zo dat patiënten heel lang blijven bloeden. Bij een defect van de coagulatie cascade is er eerst een bloedplaatjes klont, maar daarna gaat de patiënt weer bloeden. Dit kan pas na uren weer gebeuren.

7. Glanzmann trombasthenie. Dan is de GPIIb/IIIa receptor deficiënt. Er is dan geen connectie tussen de bloedplaatjes, want fibrinogeen kan niet binden. De eerste laag plaatjes die bindt aan het collageen, die kan gewoon binden. Daarna zal er echter geen aggregatie zijn van de plaatjes.

8. Ziektes van de opslag in bloedplaatjes. Hierbij is er iets mis met de substanties die aanwezig zijn in de bloedplaatjes. Er kunnen minder granules zijn of er is een verminderde inhoud van de granules. Deze deficiënties kunnen in de α-granules of in de dichte granules zitten. Bij een probleem van de α-granules wordt de aggregatie geïnhibeerd. Bij een storing van de dichte granules is er geen secretie van ADP. ADP is nodig voor additionele activatie en uiteindelijk is er dan minder aggregatie.

9. Alle receptoren kunnen in principe defect zijn, dus ook de ADP receptor, de tromboxaan A₂ receptor of de collageen receptoren. Bij een gebrek aan de ADP receptoren kunnen bloedplaatjes niet via ADP geactiveerd worden, maar het kan dan nog wel via tromboxaan. Defecten aan deze receptoren leiden hierdoor tot partiële defecten.

Verworven vormen van trombocytopathie:

• Renale insufficiëntie

  • Uremie – dit inhibeert de bloedplaatjes adhesie

• Lever cirrose

Er waren ook medicijnen die konden zorgen voor trombocytopathie. Arachidonisch zuur zit in bloedplaatjes. Via het enzym cyclo-oxygenase kan dit worden omgezet in tromboxaan.

Tromboxaan kan vervolgens de bloedplaatjes activeren. Aspirine inhibeert de aggregatie, doordat het cyclo-oxygenase blokkeert. Hierdoor is er minder tromboxaan. Aspirine zorgt voor een irreversibel effect. Dit wil zeggen dat als een bloedplaatje eenmaal gebonden is door aspirine, het niet meer zal loslaten. De levensduur van bloedplaatjes was 7-10 dagen, dus na ongeveer 5 dagen zijn al heel veel bloedplaatjes met aspirine weg en zijn er weer heel veel nieuwe bloedplaatjes die hun functie wel kunnen uitvoeren. NSAID’s zorgen voor een reversibel effect, want dit laat wel weer los van de bloedplaatjes, zodat het uit het lichaam verwijderd kan worden.

Er is ook een medicijn dat de ADP receptor inhibeert. De receptor wordt geblokkeerd, zodat ADP er niet meer aan kan binden. Hierdoor is er minder aggregatie van bloedplaatjes. Medicijnen die dit doen, zijn clopidogrel (Plavix) en prasiugrel (Efient). Door het effect dat deze medicijnen hebben, worden deze medicijnen alleen door de cardioloog gebruikt bij een acuut coronair syndroom. Als er een stent is ingebracht worden deze medicijnen toegediend, zodat er geen vorming van stolsels zal zijn. Door een combinatie met aspirine, wordt dit effect vergroot.

Ten slotte is er het medicijn abciximab (Reopro). Dit medicijn kan de GPIIb/IIIA receptor blokkeren. Door de binding van het medicijn aan deze receptor, wordt er aggregatie voorkomen. Fibrinogeen en VWF kunnen dan namelijk niet meer binden. Dit medicijn is zo sterk dat het alleen wordt gebruikt tijdens procedures van coronaire arterie interventies.

VWF

De synthese van VWF gebeurt in het endotheel. Er zijn twee vormen van secretie, namelijk constitutief en gereguleerd. De constitutieve secretie wil zeggen dat er altijd een bepaalde hoeveelheid VWF in de circulatie te vinden is. De gereguleerde secretie zorgt ervoor dat er secretie is bij activatie. Tot die tijd wordt VWF opgeslagen in het organel Weibel-Palade lichaam. Verder is er synthese van VWF in megakaryocyten en bloedplaatjes. Deze cellen zorgen voor een gereguleerde secretie, uit α-granules.

Een voorloper-VWF is een monomeer. Deze monomeer gaat binden aan een andere monomeer, zodat er een dimeer ontstaat. Het VWF moet heel erg groot zijn, zodat het de afstand kan overspannen tussen het collageen en een bloedplaatje. De dimeren gaan om deze reden weer combineren tot multimeren. Hoe groter het eiwit is, hoe beter het de afstand kan overbruggen en hoe meer bindingsplekken het heeft. Er zijn HMW en LMW. HMW heeft een hoog moleculair gewicht en LMW heeft een laag moleculair gewicht. De HMW’s zijn qua functie beter dan de LMW’s. Een bloedingstoornis kan veroorzaakt worden door overgeërfde defecten in de concentratie, structuur of functie van VWF. Deze Von Willebrand ziektes kunnen geclassificeerd worden:

• Type 1: partieel kwantitatieve deficiëntie van VWF. Hierbij is er geen binding van VWF, waardoor er de intentie is om te bloeden.

• Type 2: kwalitatieve VWF varianten

  • 2A: het proteïne is korter dan normaal. Het is dan te kort om te kunnen binden. Er is een gebrek aan HMW multimeren en er is te weinig binding van bloedplaatjes.

  • 2B: dit is een raar type. Er is een mutatie in het proteïne, waardoor het VWF continu kan binden aan bloedplaatjes. Er is dus een verhoogde affiniteit voor GPIb, waardoor er spontane bindingen zijn. Hierdoor is er spontante agglutinatie van bloedplaatjes. VWF en bloedplaatjes worden vervolgens uit de circulatie gehaald, waardoor er van beide een tekort ontstaat.

  • 2M: er is een mutatie in het VWF, waardoor het niet meer kan binden aan GPIb. Er is dus een verminderde bindingsaffiniteit voor bloedplaatjes.

  • 2N: VWF bindt niet aan factor VIII. De functie van VWF, wat betreft het binden aan bloedplaatjes, is nog intact, maar er is een verminderde bindingsaffiniteit voor factor VIII. Er is dan sprake van hemofilie A.

• Type 3: virtueel complete deficiëntie van VWF. Dit type is heel ernstig. Er kan dan namelijk geen adhesie zijn en de aggregatie wordt geïnhibeerd. Verder is er geen dragereiwit voor factor VIII.

Diagnostische testen voor primaire hemostase

Er zijn meerdere testen waarmee gescreend kan worden op eventuele stoornissen in de primaire hemostase. De testen zijn:

• Bloedplaatjes tellen – dit zegt echter niks over de functie.

• Bloedingstijd – er worden twee incisies of drie gaatjes gemaakt in de onderarm. Hierna wordt gemeten hoe lang het duurt voor de bloeding stopt. Een nadeel is dat er variabiliteit is tussen technici.

• Bloedplaatjes functie analyseren – hierbij wordt de sluitingstijd gemeten. In een machine wordt bloed gedaan, wat door een capillair gaat. Op een membraan zit een laagje collageen, waaraan VWF zal gaan binden. Hierdoor komt de aggregatie etc. op gang. Hoe sneller dit gaat, hoe beter het is. Men meet hoe lang het duurt voordat een kleine opening is gedicht door middel van een stolsel.

• Er zijn nog een aantal specifieke testen. Men kan bijvoorbeeld de VWF concentratie of functie meten. Ook is er een bloedplaatjes aggregatie test. Men neemt bloedplaatjes rijk plasma en daarbij doet men een agonist. Hierdoor gaan er aggregaties gevormd worden. Door middel van licht transmissie wordt gemeten hoe snel dit gaat.

HC 17 – Secundaire hemostase

Onder normale omstandigheden is de bloed coagulatie heel strak gereguleerd. Bij een beschadiging zal er een heel snelle formatie zijn van een stolsel en dit zal alleen gebeuren op de plek van beschadiging.

De bloedplaatjes klont is niet sterk genoeg om een totale afsluiting te maken, dus daarom is er blootstelling aan weefselfactor. Dan gaat er namelijk een fibrine netwerk gevormd worden, tussen en boven de bloedplaatjes. Dit zorgt voor een sterke afsluiting van de beschadiging.

Secundaire hemostase is de generatie van onoplosbaar fibrine uit oplosbaar fibrinogeen. Er is aankleving en activatie van cellen die betrokken zijn bij vasculaire reparatie, zoals fibroblasten en gladde spiercellen. De centrale reactie is de formatie van fibrine uit fibrinogeen, door het enzym trombine (IIa).

Fibrinogeen bestaat uit twee symmetrische half moleculen, die elk bestaan uit drie verschillende polypeptide ketens: Aα, Bβ en γ. Twee half moleculen zijn met elkaar verbonden door een de Aα ketens. In het fibrinogeen molecuul zijn twee functionele plekken, namelijk het centrale E-domein en de D-domeinen aan de uiteindes. In het centrale E-domein bevinden zich fibrinopeptide A en B. Deze peptides kunnen afgekliefd worden. Daardoor is er blootstelling van hoge affiniteit bindingsgroepen. Een geactiveerd fibrinogeen molecuul (fibrine monomeer) gaat reageren met een ander geactiveerd fibrinogeen molecuul. Hierdoor ontstaan er lange groepen van fibrine monomeren die samenwerken. Deze structuren zijn niet stevig. Om de keten stevig te maken, is er een tweede reactie nodig. De eerste reactie was een niet covalente binding. Deze tweede reactie zorgt voor crosslinks tussen de D-domeinen van de fibrine monomeren, waardoor er fibrine dimeren ontstaat. Door herhaling van deze reactie ontstaat er uiteindelijk een multimeer. Het is het resultaat van het enzym trombine. Dit enzym kan coagulatie factor XIII in het actieve enzym factor XIIIa transformeren. Dit is transglutaminase. Dit enzym kan tussen de D-domeinen covalente isopeptide bindingen maken, door het combineren van glutamine met lysine. Uiteindelijk ontstaat er een sterk netwerk van fibrine moleculen. De hoeveelheid trombine bepaalt de dichtheid van het netwerk.

Trombine is heel belangrijk bij de coagulatie. De coagulatie cascade is er om genoeg trombine te kunnen produceren. De coagulatie cascade is een opeenvolging van proteolytische reacties die zich afspelen op de oppervlakte van geactiveerde bloedplaatjes. In elke stap wordt een pro-enzym geconverteerd in een actief enzym, wat gebeurt door het enzym dat ontstaat in de vorige stap. Er wordt dus begonnen met enzym 1, dat pro-enzym 2 omzet in enzym 2. Enzym 2 kan vervolgens pro-enzym 3 omzetten in enzym 3 en ga zo maar door. Bij deze reacties zijn co-factoren betrokken. Co-factoren zijn geen enzymen, maar proteïnes. Ze assisteren de enzymen bij de reacties en dus werken ze als katalysatoren.

Er zijn twee verschillende cascades, namelijk de extrinsieke en de intrinsieke pathways. De cascades zijn in vitro. De twee verschillende cascades worden op een andere manier geactiveerd. De extrinsieke pathway wordt geactiveerd door contact met de weefselfactor. De intrinsieke wordt geactiveerd door contact met oppervlaktes die vreemd zijn aan het lichaam.

De extrinsieke pathway heeft drie pro-enzym-co-factor koppels. De eerste is weefselfactor (cofactor) met factor VII. Daarna enzym factor X en co-factor factor V. Daarna factor II (protrombine) zonder co-factor.

De weefselfactor is een transmembraan glycoproteïne. De meeste coagulatie factoren circuleren rond, maar de weefselfactor zit dus op celoppervlaktes en circuleert niet. Het is een non-enzymatische co-factor voor FVIIa. Normaal gesproken is de weefselfactor niet aanwezig in het bloed. Het wordt geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen (de hemostatische envelop). Tijdens inflammatie wordt het geuit op endotheel cellen en monocyten, wat ongunstig is. Bij kanker wordt de weefselfactor geuit op tumorcellen en op circulerende microdeeltjes van tumoren. Dit is pathologisch, want normaal gesproken hoort het niet in het bloed te circuleren.

De extrinsieke pathway zorgt voor de generatie van trombine. Er is een beschadiging, waardoor er weefselfactor in het bloed komt. Dit bindt aan coagulatie factor VIIa. Hierna wordt factor X omgezet in de actieve factor Xa. Xa gaat vervolgens II omzetten in IIa. Ten slotte gaat IIa factor V omzetten in factor Va, wat een coagulatie co-factor is. Va gaat zijn werking als co-factor doen, waardoor protrombine (factor II) sneller wordt omgezet in IIa. Factor Va bindt aan het substraat, protrombine, en aan het actieve enzym factor Xa. Dit wordt samengebracht, waarna er een snelle omzetting is van protrombine in trombine.

De intrinsieke pathway bestaat ook uit koppels van een pro-enzym met een co-factor.

• Factor XII met prekallikrein en HMWK

• Factor XI, HMWK

• Factor IX, factor VIII

• Factor X, factor V

• Factor II (protrombine).

Factor XII zorgt er met PK en HMWK voor dat XI wordt omgezet in XIa. Daarna gaat actief XIa, factor IX omzetten in IXa met behulp van co-factor HMWK. IXa gaat X in Xa omzetten. Xa gaat II in IIa omzetten. IIa gaat cofactor V omzetten in Va en dit is een cofactor bij de omzetting van II in IIa door Xa. IIa kan ook factor VIII omzetten naar VIIIa en dit is een cofactor voor enzym IXa, zodat er omzetting is van X naar Xa. IIa kan ook nog zorgen voor een andere feedback loop, want het kan GPIb activeren, wat inspeelt op de reactie van XI naar XIa.

Er is trombine nodig bij vasculaire beschadiging, want dan kan fibrinogeen naar fibrine worden omgezet.

FX, FV en FII zijn onderdeel van de extrinsieke en de intrinsieke pathway, dus dit is een gemeenschappelijk pathway.

Hoe kan de werkzaamheid van de coagulatie cascade gemeten worden? Er zijn twee testen die vaak worden gebruikt, namelijk de protrombine tijd (PT) of de activated partial tromboplastin time (APTT). Voor deze testen is gecitreerd bloed nodig. Dit bloed is op een zodanige manier behandeld dat de coagulatie weg is. Centrifugeren kan leiden tot bloedplaatjes rijk of arm plasma.

Bij PT voegt men aan het gecitreerde plasma weefselfactor toe, met fosfolipiden en calcium ionen. Daarna gaat het plasma heel snel fibrine netwerken vormen. Dit kan gemeten worden door licht transmissie en dan meet men de clotting time.

Bij aPTT is er ook gecitreerd plasma nodig. Hier wordt er glas poeder aan toegevoegd, met fosfolipiden en calcium ionen. Ook hier wordt door middel van licht transmissie gekeken naar de clotting time.

PT is gevoelig voor een tekort aan FVII, FX, FV, FII en fibrinogeen, oftewel: factoren uit de extrinsieke pathway. aPTT is gevoelig voor een tekort van FXII, (PK), (HMWK), FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII en fibrinogeen. Dit zijn factoren van de intrinsieke pathway. Deze twee testen zijn heel belangrijke testen om de coagulatie cascade te onderzoeken.

Er zijn nog twee andere aspecten aan de cascade. VWF is belangrijk bij de adhesie van bloedplaatjes, maar het bindt in de circulatie ook aan factor VIII. Deze factor heeft een hele lage halfwaardetijd, maar door binding van VWF wordt het enzym gestabiliseerd. Hierdoor wordt de halfwaardetijd verlengd. Bij te weinig VWF zal er ook te weinig factor VIII zijn, wat kan worden ontdekt door aPTT.

Het tweede andere aspect gaat over vitamine K afhankelijke factoren. De biosynthese van bepaalde coagulatie enzymen is afhankelijk van de beschikbaarheid van de vitamine K niveaus in de lever. Vitamine K is nodig voor de γ-carboxylatie van een aantal glutaminezuur residuen in de aminoterminus van het proteïne. Bij de aanwezigheid van calcium ionen kan een modificatie de binding van aan een negatief geladen fosfolipiden oppervlakte toestaan. De geactiveerde bloedplaatjes hebben namelijk een negatief geladen oppervlakte. Het gaat hier om de factoren FII, FVII, FIX en FX. Deze negatief geladen coagulatie factoren kunnen niet binden aan de negatief geladen oppervlaktes van de bloedplaatjes. Wanneer de factor gebonden is met een positief geladen calcium ion, dan kan het binden aan de negatieve oppervlaktes van de bloedplaatjes.

Bij de γ-carboxylatie van glutaminezuur moet er een carboxylgroep gekoppeld worden, door het enzym γ-glutamyl carboxylase. Er is echter vitamine K nodig om dit enzym te laten ontstaan. Vitamine K wordt gerecycled door vitamine K epoxide redutase (VKORC1). Dit enzym is het doel van anticoagulante medicijnen, die bij trombose worden toegediend.

Bij een vitamine K antagonist zijn er wel niveaus van FII, FVII, VIX en FX, maar deze zijn niet functioneel. Door een anti vitamine K medicijn wordt de vorming van fibrine door trombine geremd en de bloedstollingtijd wordt verlengd.

Zijn de cascades ook in vivo van belang en niet alleen in vitro? Hiervoor wordt gekeken naar patiënten bij wie de cascade deficiënt is. Als er een defect is in één van de componenten, dan kan er hemathrose ontstaan of er zijn spier bloedingen. Bij een deficiëntie van secundaire hemostase wordt er geen fibrine netwerk gevormd, waardoor er na een aantal uur weer een bloeding is.

Er kunnen veel deficiënties zijn, bijvoorbeeld in de coagulatie factoren. Bij een dergelijke deficiëntie kan er een ernstige bloeding ontstaan. Dit zijn meestal autosomaal recessieve aandoeningen, wat betekent dat iemand twee defecte genen nodig heeft. Frequenter komen FVIII en FIX deficiënties voor, want dit is X-gebonden recessief. Deze aandoeningen komen hierdoor voornamelijk voor bij mannen. 1/10.000 mannen heeft een dergelijke deficiëntie. Bij een deficiëntie van FVIII is er hemofilie A en bij een deficiëntie van FIX is er hemofilie B.

HC 18 – Trombine generatie

Er is generatie van trombine via de extrinsieke en de intrinsieke pathway. Dit komt door de volgorde van de stappen, door de rol van (pro)-enzymen en (pro)-cofactoren, door vitamine K afhankelijke proteïnes, door het VWF-FVIII complex en door laboratorium metingen.

Hoe wordt de generatie van trombine gereguleerd? Dit gaat via initiatie door contact met weefselfactor in de hemostatische envelop en er is activatie van de pro-enzymen. Daarna is er amplificatie door de feedback activatie van de pro-cofactoren (FV en FVIII) en door factor XI. Ten slotte is er inhibitie door de inhibitie van enzymen en co-factoren. Als er genoeg fibrine is, dan kan het hele proces weer geïnhibeerd worden, want anders gaat het proces alsmaar door.

Er zijn een aantal inhibitoren. Ten eerste is er de weefsel factor pathway inhibitor (TFPI) wat Xa inhibeert terwijl het een Xa-TFPI complex vormt. Het Xa-TFPI complex inhibeert het TF-VIIa complex. Hierdoor zorgt TFPI voor het onderdrukken van de initiatie van trombine generatie.

Er is ook antitrombine. Dit is een serine protease inhibitor. Het inhibeert trombine, Xa, IXa en XIa: coagulatie enzymen. De inhibitie versnelt de 1000-fold door actie van heparines. Het antitrombine is belangrijk omdat het de diffusie van actieve coagulatie enzymen voorkomt. Dit houdt in dat actieve enzymen alleen aanwezig zijn bij de beschadiging. Heparine is een sulfaat suikerketen. Heparine kan aan de inhibitor antitrombine binden en het enzym IIa inhiberen. Daardoor wordt antitrombine veel beter. LMW heparine en pentasaccharide kan binden aan Xa en niet aan IIa. Antitrombine is dus een inhibitor van coagulatie en het kan gestimuleerd worden door heparines. Bij trombose moet de coagulatie verlaagd worden dus zo kan de inhibitor gestimuleerd worden. Heparine is in feite de cofactor.

Er kan ook inactivatie zijn van de co-factoren FVa en FVIIIa. Dit gebeurt door:

• Thrombomoduline

  • Transmembraan proteïne bij endotheel cellen

  • Receptor en co-factor voor trombine

• Proteïne C

  • Pro-enzym (serine protease)

  • Vitamine K afhankelijk proteïne

• Proteïne S

  • Non-enzymatische co-factor voor geactiveerd proteïne C (APC)

  • Vitamine K afhankelijk proteïne

Er is thrombomoduline, waaraan trombine kan binden. De activiteit wordt vervolgens gericht op proteïne C, wat dan actief wordt (APC). Samen met proteïne S kan het Va en VIIIa inactief gemaakt worden. Als thrombomoduline dus bindt aan trombine, dan wordt de coagulatie geremd.

Veneuze trombose

Er zijn verschillende presentaties van veneuze tromboses, namelijk een diepe vena trombose (DVT) en een pulmonaire embolie (PE). Ook zijn er verschillende locaties mogelijk, maar meestal zit een veneuze trombose in de benen. Het kan komen door genetische factoren of omgevingsfactoren.

Er zijn een aantal genetische risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombose. Hier gaat het om een antitrombine deficiëntie, een proteïne C deficiëntie of een proteïne S deficiëntie. Deze deficiënties van de natuurlijke anticoagulanten hebben een lage prevalentie in de populatie, namelijk minder dan 0,5%. Verder is dan een hoog risico op VTW, namelijk 10 tot 20 keer zo groot. Deze deficiënties worden vaak veroorzaakt door mutaties met functieverlies. In verschillende families komen verschillende mutaties voor en de deficiënties zijn meestal maar gedeeltelijk.

Ook factor V G1691A (FV Leiden) en protrombine G20210A geven een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De FV Leiden komt in 3-16% van de bevolking voor en de protrombine in 3% van de bevolking. Factor V kan door trombine worden omgezet in factor Va en er wordt dan calcium ingebouwd. De activatie van FV Leiden is hetzelfde als de activatie van normaal FV. Door APC (actief proteïne C) is er een verlaagde graad van inactivatie van factor V Leiden. Factor Va Leiden is echter een betere co-factor, want er wordt dan meer protrombine omgezet in trombine. Als er dus een mutatie is, waardoor FVa Leiden niet meer wordt geïnactiveerd, dan is dit een mutatie met functiewinst.

In PT20210A is er een mutatie in de laatste nucleotide van het mRNA, waardoor er functiewinst is. Het leidt tot een verhoogd plasma protrombine niveau.

Er zijn een aantal genetische risico factoren voor veneuze tromboses. Bij een AT, PC en PS deficiënties zijn mutaties in anticoagulante genen. Bij een heterozygoot persoon is het risico mild, maar bij een homozygoot persoon is het risico ernstig. Mutaties in FV Leiden en PT20210A zijn mutaties in procoagulante genen. Ook hier heeft een heterozygoot persoon een mild risico, maar een homozygoot persoon heeft een matig risico.

Veneuze trombose is een multifactoriële, dus naast genen speelt ook de omgeving een rol. Er zijn heel veel niet-genetische risicofactoren. Een aantal voorbeelden zijn operatie, trauma, reizen (via de lucht), immobilisatie, hormoon substitutie, zwangerschap, leeftijd etc.

HC 19 – Mechanisme van trombose – fibrinolyse en atherosclerose

Alle heparines kunnen antitrombine activeren. Na een bloedvatwand beschadiging wordt er een fibrine netwerk gecreëerd, wat uiteindelijk weer wordt afgebroken door fibrinolyse. Het stolsel van bloedplaatjes en fibrine moet worden afgebroken, zodat de bloedvatwand hersteld kan worden. Fibrinolyse is dus een deel van de normale hemostase. Fibrinolyse is ook heel belangrijk bij het oplossen van ongewilde stolsels, zoals bij een trombus. Bij fibrinolyse wordt onoplosbaar fibrine omgezet in oplosbare fibrine degradatie producten. Het enzym dat deze reactie mogelijk maakt is plasmine. De connecties tussen de D- en E-domeinen zijn niet covalente bindingen en de binding tussen de D-domeinen is wel covalent. Plasmine gaat in de binding tussen het D- en E-domein zitten. Plasmine generatie gebeurt door een opeenvolging van proteolytische reacties, die zich afspelen op het oppervlakte van fibrine. Het is afhankelijk van de activator en er zijn twee pathways: een tPA en een uPA afhankelijke generatie.

De eerste is een tPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is tPA: weefsel plasminogeen activator (enzym). Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen. tPA kan de voorloper van plasmine, plasminogeen, omzetten in het actieve enzym plasmine. In deze reactie is er een co-factor, namelijk fibrine. tPA is alleen actief als het gebonden is aan fibrine, wat voordelig is in de trombolyse.

De tweede pathway is een uPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is hier enkelstrengs-uPA of pro-urokinase. Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen, maar ook door macrofagen en epitheliale cellen. uPA wordt geactiveerd door plasmine, waarna het enkelstrengs-uPA wordt omgezet in tc-uPA of urokinase. Dit tc-uPA kan plasminogeen vervolgens omzetten in plasmine. Deze reactie kan in de aanwezigheid en afwezigheid van fibrine afspelen. De reactie kan pas gaan lopen, als er al wat plasmine geproduceerd is door de reactie in de eerste pathway. Het is in feite positieve feedback.

Hoe wordt de plasmine generatie gereguleerd? Fibrinolyse kan pas beginnen als de wond bijvoorbeeld is gestopt met bloeden. De regulatie gaat via een aantal factoren:

• Aanwezigheid van tPA en uPA.

• Inhibitoren van tPA, uPA en plasmine.

• Fibrine.

Er zijn fibrinolyse inhibitoren:

• Plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1). Dit wordt geproduceerd door endotheel, bloedplaatjes, monocyten etc. Het wordt geïnhibeerd door tPA en uPA en het werkt heel efficiënt.

• α2-antiplasmine (α2AP). Dit wordt geproduceerd door de lever. Het zorgt voor een snelle en hoog efficiënte inhibitie van plasmine. Het limiteert de diffusie van plasmine naar de circulatie.

tPA kan alleen plasminogeen activeren als het gebonden is aan fibrine en daarvoor heeft het lysine residu’s nodig. Dit lysine kan verwijderd worden door TAFI: Trombine Activeerbaar Fibrinolyse Inhibitor. Dit circuleert in inactieve vorm in het bloed. Het wordt geactiveerd door trombine en dan wordt het TAFIa. TAFIa verwijdert de lysine residu’s van de fibrine oppervlakte. Hierdoor wordt de binding van tPA voorkomen en daarmee de binding van plasminogeen aan fibrine. Dit vertraagt de plasmine generatie en daarmee de fibrine degeneratie. Dus trombine zorgt ervoor dat fibrine wordt gemaakt en voorkomt dat het direct wordt gedegradeerd. Er is dus interactie tussen de trombine generatie en de fibrine degradatie.

Onder normale omstandigheden is er balans tussen het vormen en afbreken van stolsels. Dit is ook belangrijk bij ongewilde formatie van stolsels. Dit is bijvoorbeeld zo bij veneuze trombose. Er worden dan trombi gevormd in grote venen bij stase: lage bloedflow. De therapie is gericht op coagulatie en de therapie bestaat uit heparine (inhibeert de coagulatie) en vitamine K antagonisten (inhiberen coagulante factoren). Het belangrijkste doel is het voorkomen van het optreden van een pulmonaire embolie. De trombus is er en er worden geen echte acties ondernomen om de trombus (in bijvoorbeeld het been) op te lossen. Er is een verminderde groei van de trombus, maar de trombus wordt niet direct aangevallen door medicatie. Het oplossen van deze trombus kan namelijk gebeuren door endogene fibrinolyse en dit wordt niet ondersteund door medicatie of iets dergelijks.

Er is ook arteriële trombose. Deze trombose wordt getriggerd door een ziekte van de arteriële wand. Hierdoor kan de arteriële bloedstroom geblokkeerd worden. Dit kan een groot effect hebben, want organen krijgen dan geen voedingsstoffen en zuurstof meer. De impact is afhankelijk van de graad van de trombus verwijdering, door fibrinolyse. Er zijn twee vormen van fibrinolyse, namelijk de endogene vorm en de farmacologisch gestimuleerde vorm. Het scheuren van een atherosclerotische plaque triggert trombose.

Atherosclerose is een degeneratieve ziekte van de arteries. Het wordt gekarakteriseerd door een onregelmatige verdikking van de binnenkant van de arterie wanden, die wordt veroorzaakt door deposito’s van vet materiaal. Dit is een chronisch proces en het kan jaren duren voordat het ontwikkeld is. De acute klinische manifestatie is er pas als de hemostase wordt getriggerd. De trombus blokkeert de arteriële bloedstroom, waardoor er ischemie ontstaat. Hierdoor kan er een infarct zijn en is er verlies van de functie van vitale organen.

LDL, een lipoproteïne, kan vast komen te zitten in de arteriële bloedvatwand. Dit kan ook al gebeuren op jonge leeftijd. Het LDL kan de arteriewand penetreren. Het proces verloopt in meerdere stappen, waar we nu naar gaan kijken.

Stap 1 is dysfunctie van het endotheel. Het opeenhopen van een overdaad LDL kan verhoogd worden door condities die de barrière functie van het endotheel veranderen. Deze condities zijn bijv. roken, hoge glucose, hoge bloeddruk, chemotherapie, infecties en straling. De locaties van LDL opeenhopingen hangen af van de hemodynamische bloedstroom. De opeenhopingen bevinden zich vooraal daar waar er een hoge oscillerende shear stress is, zoals bij aftakkingen en bifurcaties. LDL komt vast te zitten in de intima van de bloedvatwand. LDL heeft een korte halfwaardetijd en wordt verwijderd door de lever. Als het LDL zich subendotheel bevindt, dan kunnen de klaringsmechanismes het LDL niet verwijderen. LDL ontwijkt in feite deze mechanismen en daardoor krijgt het een verhoogde halfwaardetijd. Dit leidt tot LDL oxidatie en modificatie. Deze geoxideerde vorm van LDL (OxLDL) is toxisch en tast de arteriewand aan. Wat gebeurt er dan? Het oxLDL induceert de activatie van endotheel en de expressie van celadhesie moleculen. Daardoor is er adhesie, transmigratie en retentie van cellen die betrokken zijn bij inflammatie (monocyten). Tot hier zijn er nog geen abnormaliteiten te bemerken, als deze bloedvatwand wordt vergeleken met een gezonde bloedvatwand. Dit verandert in stap 2.

In stap 2 worden er macrofaag schuimcellen gevormd. Monocyten die gerekruteerd zijn, worden macrofagen en ze klaren de oxLDL. Macrofagen met oxLDL in zich kunnen de bloedvatwand niet meer verlaten en deze cellen noemt men schuimcellen: cellen met vet en cholesterol erin. De cel is te groot en te geladen om uit de wand te gaan.

In stap 3 is er proliferatie van gladde spiercellen (SMC) en er is migratie. Als een helend proces gaan SMC prolifereren en migreren. Deze SMC produceren collageen en elastine. Hierdoor is er formatie van een ‘beschermend’ SMC-rijk fibreus kapsel.

In stap 4 is er formatie van een atheroom. Hier is er dood van schuimcellen, wat leidt tot een extracellulaire cholesterol deposities (vrij en veresterd). Dit is een necrotische kern. Verder is er formatie van een gladde spiercel rijk fibreus kapsel, rijk aan collageen. Dit is een zacht kapsel.

In stap 5 is er calcificatie. Tijdens het ouder worden van de plaque, resulteert celdood in calcium deposito’s. Hierdoor is er een verlies van elasticiteit en dit leidt tot een verharding van de bloedvatwand: sclerose. Dit hoeft niet levensbedreigend te zijn, maar het hangt er van af hoe het lichaam erop reageert. De bloedvatwand kan op meerdere manieren reageren: het kan proberen de verdikking naar buiten te bewegen (outward remodeling) of naar binnen (inward remodeling). Als dit eerste gebeurt, dan is er een normale flow en er zijn geen klinische symptomen, want de arterie werkt gewoon doordat deze niet vernauwd is. Er kan ook inward remodeling zijn, waardoor er een verkleinde diameter is. Dit leidt tot een verlaagde flow en stenose. Er zijn dan geen acute klinische symptomen.

Één typische conditie waar er een trombose wordt gevormd, dat is als er inward remodeling is in de arteriën van de benen. Stenose in de arteriën van de benen kan leiden tot claudicatio intermittens. Hierbij gaat de gereduceerde flow opspelen bij het bewegen. Er ontstaat dan hele erge pijn in de benen. Als de patiënt stopt met de beweging, dan gaat de pijn weer weg. Dus men kan niet meer normaal lopen etc. Verder kan deze stenose leiden tot geleidelijk proces, maar er is geen acute klinische manifestatie.

De situatie verandert bij stap 6, waarbij de plaque scheurt wat leidt tot trombose. Er zijn inflammatoire cellen die matrix degraderende enzymen produceren. Collageen van de fibreuze cap kan ook gedegradeerd worden, maar de degradatie is groter dan de synthese. Dit leidt tot een verdunning en het scheuren van het fibreuze kapsel. Dan is het zo dat de inhoud van de plaque wordt blootgesteld aan de bloedstroom en aan de trombogene materialen. Dit leidt tot obstructie van het lumen van het bloedvat en hierdoor wordt de flow geblokkeerd. Dit kan gebeuren in uren en hierdoor ontstaat er wel een acute klinische manifestatie.

Het is dus zo dat er al voor decaden atherosclerose kan zijn, maar dat er plotseling een fenotype is, waarbij er veel degraderende enzymen zijn. Hierdoor is er dan blootstelling en dit leidt tot een acute manifestatie. De trombi zijn heel rijk aan bloedplaatjes en fibrine, waardoor men dit witte trombi noemt. Bekende plekken voor de acute manifestatie zijn in het hart, met als gevolg een myocard infarct. Er is dan obstructie van de flow in een coronaire arterie door een trombus: atherotrombose. Hierdoor is er ischemie van hartspierweefsel, wat leidt tot een infarct en dit leidt tot verlies van functie. Er is namelijk dood van hartspiercellen, want de cellen krijgen niet genoeg of geen zuurstof en voedingsstoffen meer. De impact op het hart is afhankelijk van de locatie van de trombus en de graad van de endogene fibrinolyse. Het is erger als het gebeurt aan het begin van een coronaire arterie, dan als het gebeurt aan het einde van een coronaire arterie. Dit heeft te maken met de hoeveelheid weefsel die wordt voorzien door de arterie. Als het stolsel door het eigen lichaam wordt opgelost, dan kan de functie weer hersteld worden.

Een ander typisch voorbeeld is als het gebeurt dichtbij/in de hersenen. Dan is er een cerebrovasculair accident of een ischemische beroerte. De atherotrombose blokkeert de flow van de a. carotis en/of er gaat een embolie naar de arteria cerebralis media. Hierdoor is er ischemie, waardoor er een infarct is en dan is er verlies van functie. De impact is weer afhankelijk van de locatie en van het succes/falen van de (endogene) fibrinolyse. Wat er kan ontstaan is een Transient Ischemische Attack (TIA), die wel kan worden opgelost door fibrinolyse, of een Ischemische beroerte, die levensbedreigend is en kan leiden tot afasie of paralyse.

Men kan therapeutisch de fibrinolyse stimuleren. Dit kan bijvoorbeeld door recombinant tPA, dat de fibrinolyse kan stimuleren, na een MI en een beroerte. Het doel is om de bloedstroom in het aangedane gedeelte van hart of brein weer te herstellen. Er is alleen therapeutisch voordeel, wanneer dit snel na het voorval gebeurt. Bij een beroerte moet het binnen drie uur zijn, want anders is er al zo’n grote impact dat er te veel hersencellen dood zijn. Bijwerkingen van deze therapeutische stimulatie zijn bloedingen.

Werkcollege 1 – Trombose

Een verlaging in anticoagulante factoren kan leiden tot trombose, zoals een diepe vena trombose (DVT). Bij een DVT zijn er meerdere dingen te zien, zoals oedeem, roodheid, warmte, een glimmende huid en er is pijn bij het lopen. Door deze symptomen wordt slechts in 40% van de casussen de juiste klinische diagnose gesteld. De diagnose van DVT vereist een objectieve afbeeldende techniek. Hiervoor wordt meestal een ultrasound gebruikt. Het moet wel op een plek gebeuren, waar de vena samengedrukt kan worden. Als er geen ultrasound gebruikt kan worden, dan gebruikt men plebografie. Hierbij wordt er contrastvloeistof ingespoten, distaal van de trombose. De contrastvloeistof kan de trombose niet passeren en dit is te zien op een X-ray. Het Post Trombotisch Syndroom is het hebben van een gezwollen en pijnlijk been, na een DVT. Mensen kunnen dan ook spataders hebben. In de onderbenen hebben de venen kleppen, waardoor het bloed maar één kant op kan. Als iemand een trombose gehad heeft, dan kunnen de kleppen gaan lekken. Hierdoor zal er een continue druk van het bloed naar beneden zijn, door de hyperstatische druk. De veneuze druk wordt groter en dit kan leiden tot oedeem, verkleuringen en spataders. De behandeling om de ontwikkeling van het post trombotische syndroom te voorkomen, gaat via steunkousen. Wat is het primaire doel van de behandeling van een veneuze trombose van het been? Dit is het voorkomen van een pulmonaire embolie.

Een pulmonaire embolie is een embolisatie van een veneuze trombus in de pulmonaire arterie. De trombus verplaatst zich en gaat via de vena cava en het hart naar de a. pulmonalis. Daar blijft de trombus vastzitten. Een pulmonaire embolie leidt tot kortademigheid, pleurale pijn, hemoptysis (bloed ophoesten), koorts en shock. De longen hebben ook bloedtoevoer via de a. bronchialis. Hierdoor zal het longweefsel niet helemaal afsterven. Voor het diagnosticeren van een pulmonaire embolie is het nodig om een afbeeldende techniek te gebruiken en hiervoor wordt primair de CT-scan gemaakt. In een acute situatie is een borst X-ray normaal.

De regulaire behandeling van een DVT en een PE bestaat uit subcutane LMWH toediening, gevolgd door vitamine K antagonisten. Eerst wordt er iets toegediend, wat de coagulatie direct remt. Dit kan via LMWH: low molecular weight heparin. De duur van de behandelingen van DVT en PE zijn hetzelfde. De duur van de behandeling is afhankelijk van het risico op terugkeer. Hematologische maligniteiten zijn het kanker type waarbij het risico op veneuze trombose het grootst is. De behandeling van een veneuze trombose in kanker patiënten is anders dan de behandeling van patiënten zonder kanker. Bij kanker patiënten wordt er de eerste zes maanden alleen met LMWH behandeld. Wat er daarna gebeurt, is afhankelijk van de situatie.

De risico factoren voor een veneuze en arteriële trombose zijn verschillend. Factor V Leiden geeft alleen een verhoogd risico op veneuze trombose en niet op arteriële trombose.

Werkcollege 2 – Bloedingziektes

Bij een bloedingziekte gaat de arts eerst een anamnese afnemen. Hij zal kijken naar de geschiedenis van de patiënt. Er wordt dan op gelet of het een aangeboren of een verworven afwijking is. Verder kijkt de arts naar het type van de bloeding en naar de plek waar de bloeding optreedt. Daarnaast wordt onderzocht of er andere ziektes zijn, of er medicatie wordt gebruikt en de familie geschiedenis wordt bevraagd. Andere ziektes en medicatie kunnen ook invloed hebben op de hemostase en daardoor kunnen ze een bloeding veroorzaken.

Na de anamnese komt het lichamelijk onderzoek. Hierbij wordt er onderzocht of er signalen van een bloeding zijn, zoals hematomen, petechiën en bloedingen in gewricht of spier. Verder kijkt de arts of de milt vergroot is (splenomegalie) en men kijkt naar huid abnormaliteiten.

Hoe kan er een onderscheid gemaakt worden tussen een spier bloeding en een huid bloeding? Als de zwelling meebeweegt wanneer deze wordt aangeraakt, dan is het een huid bloeding en zit het oppervlakkig. Als het niet meebeweegt, dan zit het in de diepte en is het een spier bloeding.

Na het lichamelijk onderzoek gaat men algemene laboratorium onderzoeken doen. Men kan de hemoglobine meten en het aantal trombocyten. Verder onderzoekt men de protrombine tijd (PT) en de APTT. Ten slotte onderzoekt men het fibrinogeen (factor I) en er worden lever- en nierfunctie testen gedaan.

Hierna worden er specifieke laboratorium onderzoeken gedaan. Voorbeelden hiervan zijn het onderzoeken van de bloedingstijd en de PFA (bloedplaatjes functie analyse), het uitvoeren van bloedplaatjes aggregatie testen en het meten van de individuele coagulatie factoren en de fibrine degradatie producten (D-dimeren).

Verworven hemofilie A is een heel zeldzame ziekte. Het komt maar bij 1/miljoen personen per jaar voor. Het komt vaker voor in ouderen van ongeveer 75-80 jaar. Dit is een auto-immuunziekte, waarbij er auto-antilichamen ontwikkeld worden tegen factor VIII. Deze ziekte kan optreden bij andere auto-immuunziekten, zoals SLE en reumatoïde artritis. Behandeling van deze patiënten moet niet gaan via invasieve technieken. Als iemand een bloeding heeft, dan kan dit niet behandeld worden met factor VIII concentraat, want dit wordt direct geremd door de auto-antilichamen. Wat wel toegediend kan worden is een recombinant factor VIIa, die de remmer kan ontwijken. Verder kan Feiba worden toegediend, wat bestaat uit vier vitamine K afhankelijke factoren en wat de remming ontwijkt. De bloeding zal bij sommige patiënten leiden tot overlijden. Een andere vorm van behandeling is het elimineren van de inhibitor, door bijvoorbeeld prednison, cyclofosfamide en rituximab.

Bij hemofilie B is er een tekort aan coagulatie factor IX. Er is geen verschil in de klinische presentatie van hemofilie A en B. Hemofilie is een zeldzame ziekte die voorkomt bij ongeveer 1 op de 10.000 patiënten. Hemofilie A komt tien keer zo vaak voor als hemofilie B. De overerving gaat X-gebonden, waardoor mannen aangedaan zijn en vrouwen dragers zijn. Bij een vrouw kunnen er wel milde bloedingsproblemen zijn. Hemofilie kan heel ernstig zijn, waarbij er geen factor VIII (A) of IX (B) aanwezig is. Verder is er moderate en milde hemofilie. Patiënten met milde hemofilie bloeden in feite alleen na een trauma of een ongeluk. Bij moderate hemofilie zijn er soms ook spontane bloedingen en bij ernstige hemofilie zijn er vaak spontane bloedingen, die vaak voorkomen in spieren en gewrichten. Door deze bloedingen kunnen er beschadigingen ontstaan aan de gewrichten en spieren.

De behandeling van aangeboren hemofilie gaat via het toedienen van concentraten van factor VIII of IX. Verder kan er plasma toegediend worden, dat wordt verkregen of gemaakt door recombinante DNA technieken. Deze behandelingen kunnen profylactisch worden gedaan of op aanvraag. Complicaties zijn de ontwikkeling van inhibitoren en infecties met hepatitis of HIV.

HC 20 – Numerieke veranderingen van bloedcellen

In het algemeen is het zo dat als het aantal cellen verhoogd is, dat men dit ‘…cytose’ noemt en als er een verlaging is, dan is er ‘…cytopenie’. Als er een verhoogd aantal specifieke granulocyten is, dan noemt men dit een ‘…filie’. Verhogingen kunnen veroorzaakt worden door reactieve en neoplastische processen. Een verlaging kan veroorzaakt worden door een insufficiënte productie of door verlies/verwoesting.

Een polyglobulie is een verhoging van het aantal erytrocyten. Men spreekt hiervan als de hematocriet > 50% is. Er zijn meerdere oorzaken, die reactief of neoplastisch zijn. Reactieve oorzaken zijn een chronische hypoxemie (door COPD, en roken) en inadequate erythropoëtine secretie (renale tumor of paraneoplastisch).

Een leukocytose is een verhoging van het aantal leukocyten en hiervan spreekt men bij >10 x 10⁹ leukocyten/L. Een algemene verhoging van de granulocyten is een granulocytose. Verder zijn er een monocytose, lymfocytose en trombocytose. Verder kunnen er tekorten zijn, zoals bij een leukopenie, granulocytopenie, monocytopenie, lymfopenie en trombo(cyto)penie.

Een verlaging van het aantal erytrocyten noemt men anemie. Bij een man is er anemie als Hb micro-, normo- of macro- cytisch zijn. Wat betreft de Hb inhoud kan het hypo-, normo- of hyper- chroom zijn. Er zijn twee mechanismes waardoor anemie kan ontstaan, namelijk door een verzwakte productie of door een verhoogd verlies of een verhoogde verwoesting. Door een verzwakte erytropoëse kan er anemie ontstaan. Dit kan heel veel verschillende oorzaken hebben:

• Gebrek aan essentiële componenten

  • IJzer deficiëntie (microcytisch)– door chronisch bloedverlies, voeding of door een chronische ziekte. Bij de chronische ziekte spelen IL-1β en TNF-α een belangrijke rol. Deze stoffen zijn dan in te hoge concentraties aanwezig en ze hebben een negatief feedback effect op de erytrocyten productie.

  • Vitamine deficiëntie (macrocytisch)– vitamine B12 deficiëntie of foliumzuur deficiëntie.

  • Algemene ondervoeding of proteïne deficiëntie (microcytisch).

• Erytropoëtine deficiëntie (microcytisch)

  • Renaal falen

• Geërfde anemie syndromen (normo- of macrocytisch)

  • Fanconi anemie

  • Dyserytropoëtische anemie

• Verworven pure rode cel aplasie (normocytisch)

  • Auto-immuun

  • Parvovirus B16 infectie

• Verworven beenmerg hypoplasie (normocytisch)

  • Radiogene schade

  • Toxische schade

  • Immuun-aplastische anemie

• Beenmerg verplaatsingen (normocytisch)

  • Hematologische tumoren

  • Beenmerg carcinomen

  • Myelofibrose

• Verzwakte differentiatie (macrocytisch)

  • Myelodysplasie

  • Toxisch

Er kan ook anemie zijn door een verlies van erytrocyten. Dit kan komen door een acute bloeding (uren vertraagd). Ook kan er hemolyse zijn, waarbij de erytrocyten verwoest worden. De oorzaken voor hemolyse zijn verworven of geërfd. Oorzaken van hemolyse kunnen immuun zijn (auto-immuun), door infecties (malaria), chemisch (toxisch en osmotisch) of mechanisch.

Er zijn verschillende vormen van een leukocytose. Er kan bijvoorbeeld een neutrofilie zijn, die wordt veroorzaakt door reactieve of neoplastische processen. Neoplastisch is bijvoorbeeld chronische myeloïde leukemie of chronische neutrofielen leukemie. Eosinofilie wordt ook veroorzaakt door deze neoplastische processen, maar ook door reactieve processen zoals een parasitaire infectie en allergische reacties. Ook is er basofilie, die zeldzaam door een reactief proces wordt veroorzaakt, maar wel veroorzaakt kan worden door chronische myeloïde leukemie. Monocytose kan in zeldzame gevallen worden veroorzaakt door reactieve processen, maar het kan wel door chronische myelomonocytische leukemie (neoplastisch) veroorzaakt worden. Lymfocytose kan worden veroorzaakt door virale infecties of cytokine therapie (reactief) of door mature leukemische lymfoma’s (neoplastisch).

Bij leukocytose kunnen er verschillende pathologische celtypes voorkomen, die duiden op bepaalde aandoeningen. Erytrocyten voorlopers komen bijvoorbeeld voor bij acute massieve hemolyse of bij beenmerg verplaatsingen. Er is plasmacytose bij een plasmacel leukemie. Blasten duiden op acute myeloïde leukemie, acute lymfoïde leukemie of mature blastische leukemische lymfoma’s.

Naast leukocytose, is er ook leukopenie. Een voorbeeld hiervan is neutropenie, wat voorkomt bij een verzwakte aanmaak van granulocyten. Dit is onder andere zo bij geërfde neutropenie, verworven neutropenie, verworven beenmerg hypoplasie, beenmerg verplaatsing en een verzwakte differentiatie. Een andere oorzaak van neutropenie is een verhoogde consumptie van neutrofielen, dor bijvoorbeeld SLE. Lymfopenie kan ontstaan door een verzwakte lymfopoëse, door immuundeficiëntie of maligne lymfoma’s, of door een verlies van lymfocyten, door verworven infectieuze immuundeficiënties of door toxiciteit.

Men spreekt van trombocytose bij >450 x 10⁹/L. Oorzaken zijn reactief (inflammatie, splenectomie of groeifactor therapie) of neoplastisch (essentiële trombocythemie of chronische myeloïde leukemie).

Men spreekt van trombocytopenie bij 9/L. Dit kan komen door een verzwakte trombopoëse, wat kan komen door isolatie, verworven beenmerg hypoplasie, beenmerg verplaatsing en een verzwakte differentiatie. Een tweede oorzaak is een verhoogde consumptie van trombocyten, door activatie van coagulatie, door auto-immuniteit of door infecties.

HC 21a – Acute myeloïde leukemie

Myeloïde neoplasie kan veroorzaakt worden door een aantal dingen:

• Afwijkingen van de proliferatie = stamcel afwijkingen

  • CML

  • Myeloproliferatieve afwijkingen

• Afwijkingen van de differentiatie = stamcel afwijkingen

  • Myelodysplastische syndromen

• Afwijkingen van differentiatie en proliferatie

  • Acute myeloïde leukemie

    • De novo AML – voorlopercel afwijkingen

    • Secundaire AML – stamcel afwijking

De incidentie van AML in Nederland is aan het stijgen. Deze verhoging kan veroorzaakt worden door de vergrijzing, want hoe ouder iemand wordt, hoe hoger de kans is op het ontwikkelen van een maligniteit. Vergeleken met mensen in Europa blijft de incidentie op hetzelfde niveau. De incidentie gaat per 100.000 inwoners.

De patiënten worden verdeeld in jong en oud, waarbij de grens ligt op 65 jaar. De hoogste incidentie van AML is in de oudere patenten. Men kan de jongere patiënten heel effectief behandelen, want ongeveer 50% wordt genezen. Een ouder persoon die AML ontwikkelt, heeft een veel slechtere prognose. Van deze oudere patiënten overleeft namelijk maar 10%.

De normale hematopoëse begint bij de stamcel. Afhankelijk van verschillende factoren en afhankelijk van de hoge of lage expressie van stamcel genen en hun relatieve balans, wordt de richting van de celdifferentiatie bepaald. De stamcel kan namelijk een lymfoïde voorlopercel worden of een myeloïde voorlopercel. De myeloïde voorlopercel gaat zich ontwikkelen in megakaryocyten, erytrocyten, monocyten en granulocyten. De celdeling en differentiatie van de stamcellen wordt beïnvloed door signalen van stromale cellen, via cel-cel contact en oplosbare factoren. Verder is het zo dat de proliferatie en differentiatie van voorlopercellen beïnvloed wordt door hematopoëtische groeifactoren.

Het is belangrijk dat de ontwikkeling van AML het resultaat is van multipele mutaties. Deze mutaties kunnen in twee klassen worden verdeeld, namelijk klasse 1 en 2. De klasse 1 mutaties zorgen voor een proliferatief voordeel en de klasse 2 mutaties zorgen voor een differentiatie stof of maturatie stop. De klasse 1 mutaties combineren bijna nooit met andere klasse 1 mutaties. Bij klasse 1 zijn de mutaties betrokken bij de cel signalering en bij cascades. De klasse 2 mutaties zijn betrokken bij de proliferatie en de differentiatie.

Vroeger dacht men over leukemie dat er een leukemische stamcel was, die begon te prolifereren en waarbij de differentiatie niet lukte. Hierdoor zou er een accumulatie zijn van de vele dochtercellen. De leukemische stamcel had een paar eigenschappen, want hij was zelfvernieuwbaar, multi-potentieel, hoog proliferatief en hij bevatte bepaalde activatie markers (CD34+, CD38-, CD123+ en CD117-). De normale ontwikkeling werd geblokkeerd en de immature voorlopercellen gaan ophopen. Deze cellen noemt men blasts.

Nu is het concept dat er multipele AML kloons zijn. Men denkt dat er klonale architectuur is van secundaire AML. Dit wordt verkregen vanuit een probleem in voorlopercellen.

Bij leukemie kunnen er diverse proteïne groepen gemuteerd zijn, zoals de groeifactor receptoren, de signaal transductie moleculen, cel cyclus proteïnes, gen transcriptie en splitsing proteïnes en proteïnes voor de apoptose. Deze mutaties kunnen in verschillende combinaties met elkaar voorkomen.

Er zijn meerdere diagnostische technieken om AML te ontdekken, zoals:

• Hematologische analyse, voor routine diagnostiek.

• Microscopie, waarbij de blasten te zien zijn.

• Immunofenotypering (FACS analyse). Hierbij wordt onderzocht of myeloïde of lymfoïde is. Normaal uit een cel geen B- of T-cel marker, maar dit kan bij leukemie wel gebeuren. FACS: fluorescence activated cell sorting en het wordt gedaan na het labelen van cellen met monoklonale antilichamen, gericht tegen antigenen op de celoppervlakte of in het cel cytoplasma.

• Cytogenetica (R-banding/FISH). Hierbij wordt gekeken of er afwijkingen zijn aan de chromosomen.

• Moleculaire diagnostiek (DNA/RNA analyse). Dit kan onder andere gedaan worden door PCR.

Normale cytogenetica kunnen gebruikt worden als een referentie lijn. Als iemand een good risc abnormaliteit heeft, dan is er een grotere kans om de 5 jaars overleving te halen, dan wanneer iemand dat niet heeft. Als iemand heel chromosoom 5 of 7 mist, of als er abnormaliteiten zijn in de chromosomen, dan is de prognose slechter.

De Flt3-ITM mutatie heeft een belangrijke prognostische waarde. Als deze mutatie aanwezig is, dan is de kans op een terugval groter dan wanneer men het wildtype gen heeft. De totale overleving is lager dan bij het wildtype gen.

Het doel van de behandeling van AML is complete remissie (CR). Hiervan spreekt men als er non-good risc AML of door een 3^e of 4^e hoge dosis chemotherapie bij good risc AML. Een allogene stamcel transplantatie (SCT) kan myeloablatief zijn of niet-myeloablatief. De myeloablatieve variant is toxisch en hierbij kan de patiënt weken ziek zijn. De non-myeloablatieve variant is veel milder en kan tot 75 jaar toegepast worden. Een hoge dosis chemotherapie kan wel complicaties met zich meebrengen, zoals mucositis, infecties en pancytopenie voor drie weken.

HC 21b – Chronische Myeloïde Leukemie

In het perifere bloed vindt men veel normale of mature M-cellen. Bij een volwassen persoon is de hoeveelheid leukocyten normaal 4-10 x 10⁹/L. Men kan alleen van CML spreken als het Philadelphia chromosoom aanwezig is. Er bestaan meerdere fases, namelijk de chronische fase, de versnelde fase en de blast fase. Bij de versnelde fase is er in het bloed >15% blasten, blasten plus myeloïde voorlopercellen >30%, basofielen >20% en bloedplaatjes blast fase is er in het bloed of beenmerg >20% blasten.

Als het niet wordt behandeld, dan zal de patiënt sterven. CML is een stamcel ziekte. De aandrijvende mutatie is BCR/ABL (translocatie 9;21). Er is geen proliferatief voordeel en er is geen mutatie in de differentiatie genen, waardoor er normale differentiatie is naar de mature stadia. Er zijn veel te veel cellen aanwezig, doordat de stamcel het signaal ontvangt dat deze zich moet blijven delen.

Van alle volwassen leukemies heeft 14% CML. Het valt onder de myeloproliferatieve ziektes en het heeft een langzaam progressief beloop. De incidentie ligt tussen de 1-1,5/100.000. Ongeveer twee keer zoveel mannen als vrouwen hebben deze ziekte en de gemiddelde leeftijd is 53 jaar. Er is een verhoging te zien in jongere patiënten. Het is onbekend waarom de t(9;21) plaatsvindt, maar het heeft geen relatie met blootstelling aan chemicaliën.

De symptomen zijn moeheid en gewichtsverlies. 40% is asymptomatisch. 50% heeft splenomegalie en 20% hepathomegalie. Bij 50% is er anemie en bij 20% trombocytose.

De therapie bestaat uit een specifieke tyrosine kinase inhibitor. BCR/ABL is namelijk een tyrosine kinase en deze moet geremd worden. Men maakt vaak gebruik van imatinib. Verder kan men een 2^e generatie TKI gebruiken, zoals dasatinib of nilotinib. Ook kan er ene allogene stamcel transplantatie gedaan worden, als TKI geen effect heeft. Ten slotte kan er conventionele chemotherapie gedaan worden.

Werkgroep 2 – Lymfoma

<

p>Een patiënt (68 jaar) heeft een pijnlijke zwelling in de rechterlies, hierdoor denkt de arts aan een liesbreuk. De bult kan ook een opgezette lymfeklier zijn. De lymfeklier kan opgezet zijn door allerlei factoren, waaronder een infectie of bijvoorbeeld metastases van een testis tumor. Na laboratorium onderzoek blijkt de hemoglobine te laag te zijn en de leukocyten te hoog, waarvan vooral lymfocyten. De trombocyten zijn normaal. Verhoogde lymfocyten kunnen ook duiden op een virale infectie. Een myeloïde leukemie betekent verhoogde granulocyten of monocyten. De differentiaal diagnose omvat CLL, ALL, virale infectie en een liesbreuk. De liesbreuk wordt uitgesloten door de laboratorium uitslagen. Bij deze differentiaal diagnose wordt er bij het lichamelijk onderzoek gelet op een vergrote milt en lever (passend bij CLL), bleekheid (passend bij anemie), koorts en roodheid van de huid (infectie). Deze patiënt zou direct doorverstuurd moeten worden, vanwege de laboratorium uitslagen. Het zou namelijk ook nog ALL zijn, waarbij de blasten (hele jonge cellen) verhoogd zijn. Bij ALL moet er direct worden begonnen met chemotherapie. Bij CLL hoeft de patiënt niet met spoed doorgestuurd te worden. Bij CLL hoeft er geen beenmergonderzoek gedaan te worden, behalve als de patiënt een ernstige trombopenie of anemie heeft. Dan wil men namelijk onderzoeken of dit komt door beenmerg problemen of door een auto-immuun fenomeen, dat wordt veroorzaakt door antistoffen. Bij CLL hoeft er geen beenmergpunctie gedaan te worden, omdat in het bloed al bekeken kan worden of er wel of geen blasten zijn. ALL is dus al uitgesloten door alleen het bloedonderzoek. CLL wordt gestadieerd door de Rai classificatie. Deze patiënt heeft nog geen anemie van

Leukemie ontstaat in het beenmerg en een lymfoma kan ontstaan in de lymfeklieren.

Een man van 49 jaar heeft een kriebelhoest en heeft 25 jaar geleden Hodgkin’s lymfoma gehad, stadium IIa. Er is geen terugkeer van de ziekte geweest. Twee jaar geleden is de patiënt gestopt met roken, door angina pectoris. Een X-thorax laat een mediastinaal proces zien en een vergrote lymfeknoop in het rechter hilum. Er is een dubieuze laesie centraal in de rechter long. Laboratorium onderzoek toont een BSE van 35 mm en een lichte trombocytose. De BSE moet onder de 15 mm zijn bij een mannelijke patiënt van onder de 50 jaar, dus de BSE is verhoogd. De differentiaal diagnose omvat een infectie, longkanker en terugkerende Hodgkin’s lymfoma. Onderzoeken die gedaan kunnen worden zijn het meten van koorts (infectie uitsluiten), het nemen van een biopt van de lymfeklier of het zoeken naar andere lymfeklieren door middel van lichamelijk onderzoek en een CT-scan (i.v.m. eventuele metastases). Als er alleen klieren in het mediastinum zijn, dan kan de longarts hiernaar kijken door middel van een bronchoscopie en een biopt nemen. Als er niets wordt gevonden in de lymfeklier, dan moet de thoraxchirurg een biopt van de longen nemen. De tumorcellen bij Hodgkin’s lymfoma zijn RS-cellen (Reed-Sternberg cellen), wat B-cellen zijn. Dit is geassocieerd met het Epstein-Barr Virus. Bij stadium I en II overleeft 90% het Hodgkin’s lymfoma. Hodgkin’s tumorcellen verspreiden zich via de lymfebanen en Non-Hodgkin’s tumorcellen verspreiden zich via het bloed. Hodgkin’s lymfoma wordt geclassificeerd door de Ann-Arbor classificatie. Bij stadium I is er één lymfeklierstation dat erbij betrokken is. Bij stadium II zijn er twee lymfeklierstations betrokken aan dezelfde kant van het diafragma. Bij stadium III zijn er lymfeklierstations aan beide kanten van het diafragma betrokken. Als de milt erbij betrokken is, zet men er een S achter. Bij stadium IV is er diffuse betrokkenheid van één of meer extralymfatische organen of weefsels. Er kan ook nog een A of B achter het stadium gezet worden. A betekent dat er geen symptomen zijn en B betekent dat er óf onverklaarde koorts (boven 38 graden Celsius), óf onverklaard gewichtsverlies (van meer dan 10% in 6 maanden) óf nachtzweten is. Deze symptomen noemt men B-symptomen. Een PET-scan laat ook kleinere metastases zien, wat komt door het radio actief labelen van glucose. De actieve metastases of lymfeknopen nemen dit glucose op. De behandeling van Hodgkin’s lymfoma gaat via chemotherapie en radiotherapie. De tumor is namelijk heel gevoelig voor beide therapieën. Bij een hoger stadium worden er meer chemotherapie kuren gebruikt. Als er een recidief is, dus terugkeer van het Hodgkin’s lymfoma, dan wordt dit opnieuw behandeld. Een vroeg recidief wordt wel behandeld met een andere chemotherapie, terwijl een laat recidief behandeld wordt met dezelfde chemotherapie. Bij een leukemie die begint in het beenmerg, kan er geen autologe transplantatie worden gedaan, want dan krijgt de patiënt zijn eigen stamcellen terug. Als het begint in de lymfeklieren, dan kan er wel een autologe stamcel transplantatie gedaan worden. Door de behandeling is er grote kans op allerlei complicaties, zoals hartschade. Daarom wordt een patiënt met Hogdkin’s lymfoma voor de rest van zijn leven gevolgd. Deze patiënt is bestraald op het mediastinum en hij rookte, wat kan leiden tot de angina pectoris.

Een 69-jarige vrouw komt met een zwelling aan de rechterkant van de nek, de linker oksel en de beide liezen. De zwellingen zijn pijnloos. Er zijn geen andere symptomen. Er zijn ook geen klachten bij inspanning. Laboratorium onderzoek laat een paar atypische lymfocyten zijn. Er is NHL. Dit komt vooral voor bij mensen boven de 65 jaar. 85% van de patiënten heeft een B-cel probleem. Wat doet het follikel centrum in de normale B-cel differentiatie? Dat zorgt voor proliferatie en differentiatie van B-cellen en het zorgt voor de ontwikkeling van antistof vorming. Weinig klachten en de incidentie duiden op NHL en niet op HL. Het stadiëren van een ziekte heeft altijd nut voor de prognose en voor de keuze van de behandeling. De prognose voor deze patiënt is goed, maar in het algemeen is de prognose van NHL veel slechter dan die van HL.

Stel dat een 17-jarig meisje komt met bilateraal vergrote lymfeknopen in de nek, vergrote tonsillen en koorts, dan is de meest waarschijnlijke diagnose pfeiffer. Stel dat een 83-jarige man komt met een unilateraal, midjugulair, pijnloze lymfeknoop, dan is de meest waarschijnlijke diagnose NHL.

Wat is de gouden standaard therapie voor mensen met een folliculair lymfoom? Eerst wordt er gewacht tot er klachten zijn en daarna kan er bestraling of chemotherapie gebruikt worden. Bij diffuse grote B-cel lymfoma (heel kwaadaardig) wordt er behandeld met rituximab chemotherapie. Rituximab werkt tegen B-cellen. De overleving voor folliculair lymfoom ligt rond de 80% in 10 jaar. De overleving voor diffuse grote B-cel lymfoma is lager, ongeveer 60% na 4 jaar.