Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 22 – Borstkanker: basis

Borstkanker is de meest prevalente kanker onder vrouwen en er zijn 12.000 nieuwe gevallen per jaar (incidentie). Ongeveer één op de tien vrouwen krijgt borstkanker. Per jaar stijgt de incidentie met 1%, wat komt door een verouderende bevolking (relatieve verhoging) en een absolute verhoging, want elk jaar is de incidentie hoger. De leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt, is in 70% van de gevallen bij vrouwen boven de 50 jaar. 9% van de diagnoses wordt gesteld bij vrouwen van jonger dan 40 jaar. De incidentie in Noord-Europa en de USA is hoger dan in andere delen van de wereld. Dit betekent dat het te maken kan hebben met voeding/leefstijl factoren, de geboorte van kinderen (leeftijd van de vrouw en het aantal kinderen), alcohol en fysieke activiteit. Borstkanker heeft iets te maken met de cycli waar vrouwen doorheen gaan. Vrouwen met een late menarche, vroege menopauze en met veel kinderen hebben het laagste relatieve risico op borstkanker. Dit komt doordat ze minder vaak door de menstruele cyclus gaan dan andere vrouwen. Orale anticonceptie geeft geen of een minimaal risico. Onbewezen risico’s zijn roken, koffie, dieet, deodorant, ‘mastopathie’ (goedaardige klachten aan de borsten) en cystes.

Wat is de absolute nummer 1 factor voor het krijgen van borstkanker? Dit is familiaire aanleg. Het relatieve risico is dan 6-8. Als één tiende borstkanker heeft, dan is een 6-8 RR een risico van 60 tot 80% op borstkanker. Heel weinig families zijn maar geaffecteerd, maar 5-8%. Heel veel mensen hebben een familielid met borstkanker (oma of tante), maar bij familiaire aanleg moeten er twee of meer relatieven uit de eerste lijn zijn aangedaan (moeder-zus-dochter). Ook als borstkanker voorkomt op jonge leeftijd, vormt dit een risico op familiaire borstkanker.

Borstkanker is erfelijk en dit gaat via de BRCA1 en BRCA2 genen. Bij mutaties in deze genen is er risico op het krijgen van borstkanker: het geeft een 60-80% life-time risico. Tussen de 30 en 50 jaar gaat het risico elk jaar met 2% omhoog en van 50 tot 80 jaar met 1%. Dit is cumulatief jaarlijks risico. Ten slotte is er een risico van 20-40% op ovarium kanker.

Wat kan er gedaan worden aan het erfelijke risico? Men kan screenen. Dit gaat via een MRI-scan vanaf het 30^e levensjaar, een X-ray van de borst en voor ovarium kanker is er ultrasound. Screening voorkomt borstkanker niet, maar zorgt ervoor dat vroege casussen gevonden worden. Een andere optie is een profylactische operatie. Hierbij worden normale borsten of normale ovaria weggehaald, om kanker te voorkomen. Als een patiënt met een BRCA1 mutatie het ovarium laat weghalen, dan vermindert het risico op borstkanker met 50%, maar het life time risico is dan nog 30-40%.

Normale borstkanker is sporadische borstkanker. Dit kan men ontdekken via screening met een X-mammogram of door een palpabele laesie. De kans dat de borstkanker voorkomt als een knobbel is 50-80%. Van alle borstkanker gevallen is 1/3 interval carcinoma. Dit betekent dat het tussen twee screeningen ontstaat. Vanaf 50 jaar wordt er elke 2 jaar op borstkanker gescreend. In de twee jaar tussen een screening, blijkt dus bij 1/3 een tumor te zijn ontstaan. Aan de borst zijn een aantal dingen te zien bij borstkanker: huidintrekking, sinaasappelhuid, zweer, roodheid, tepeltrekking, tepeluitvloed, tepeleczeem en onbekende pijnklachten. Het is echter niet zo dat er een borst tumor moet zijn, als er een symptoom van het rijtje aanwezig is. De algemene regel is dat elke palpabele massa maligne is, totdat anders is bewezen.

Er zijn meerdere methodes om borstkanker te diagnosticeren, namelijk lichamelijk onderzoek, mammografie, ultrasonogram, cytologie/histologie of excisie biopsie.

Bij lichamelijk onderzoek wordt op meerdere dingen gelet. De arts zal voelen, terwijl de patiënt van positie verandert, omdat een tumor o.i.d. niet in elke positie te voelen is. Verder wordt de huid, tepel, plaats en textuur van de massa en de relatie met huid of spier beschreven. De textuur kan week, glad, elastisch of hard zijn. Een harde, irregulaire massa is verdachter dan een weke, gladde massa. Als het aan huid of spier (de musculus pectoralis major) vastzit, dan is dit een slecht teken. Ten slotte worden de lymfeknopen in de oksel onderzocht op lymfadenopathie.

Dan de beeldvorming, via een mammografie. Dit is een X-ray en men gebruikt twee richtingen: CC (cranio-caudaal) en MLO (mediolateraal). De borst wordt tussen twee plastic platen geplaatst en er wordt druk op uitgeoefend, waardoor het klierweefsel uiteen wordt gedreven. Hierdoor zijn er meer details te zien op de mammografie, wat de mammografie sensitiever maakt. Een mammogram is ook heel handig voor het zien van microcalcificatie. Dit kan een signaal zijn voor borstkanker of voor een premaligne laesie. Jonge, dichte borsten zijn heel wit op een mammogram en de laesie is ook wit. Op hogere leeftijd wordt het klierweefsel vervangen door vetweefsel, wat zwart te zien is op een mammogram. Hierdoor is het makkelijke om een (witte) laesie te onderscheiden. Onder de 35 jaar zijn de sensitiviteit en specificiteit door dit gegeven slecht.

Ultrasonogram wordt niet gebruikt als screening, want de borst kan niet in één keer gezien worden. Deze techniek kan goed het onderscheid maken tussen een solide tumor of een cyste. Een cyste is een massa die gevuld is met vloeistof. Het onderscheid is heel belangrijk, want een cyste is benigne en een solide tumor is maligne. Als een laesie verdacht is op kanker, dan kan het ultrasonogram precies op die plek gedaan worden. Er kan dan een gerichte biopsie gedaan worden. Ten slotte is er een lage specificiteit, want deze techniek kan alleen het onderscheid maken tussen benigne of maligne. In de meeste ziekenhuizen doet men een mammografie en een ultrasonogram.

Cytologie gaat heel snel – binnen 1 uur – en het gebeurt met een dunne naald. Er kan geen weefsel context gezien worden, waardoor men ziet of er benigne of maligne cellen zijn, maar de context is niet te zien. Histologie duurt 1-2 dagen, want er moet gefixeerd worden met formaline. Er is lokale anesthesie, want er wordt een dikkere naald gebruikt. Er is verschil tussen een DCIS (ductaal carcinoma in situ – pre maligne) en een IDC (invasief ductaal carcinoma – maligne). Histologie is nodig om voor de operatie te vertellen of het gaat om een maligne of benigne tumor.

Bij de drievoudige diagnostiek is er lichamelijk onderzoek, X-mammografie en cytologie. Als alle drie goedaardig zijn, dan is het 99,5% zeker dat er geen carcinoom is. Als er nu een afwijkende mammografie is, dan wordt dit volgens Birads geclassificeerd. Birads: Breast Imaging-Reporting and Data System. Bij 0 is er geen diagnose mogelijk en bij 6 is het zeker dat er een maligne diagnose is. Tussen 1 en 5 is er een verdenking op een maligne tumor. Bij 1: normale borst. 2: benigne, maar er worden plekjes gezien. Van 3 naar 5 is er een verhogende verdenking op een maligniteit. Het kan palpabel zijn of niet palpabel. In dit laatste geval kan er wel microcalcificatie zijn en/of een massa/schaduw. Er wordt dan een biopsie gedaan.

Bij een niet palpabele laesie kan dus wel een biopsie gedaan worden, maar als men de laesie niet voelt, hoe moet men dan een biopsie doen? Hiervoor zijn een aantal manieren, namelijk geleid door een ultrasonogram, door stereotactische biopsie of geleid door een draad. Bij stereotactische biopsie kan men de biopsie onder een X-mammografie leiden via röntgen straling. Het is heel belangrijk dat de radiologische en pathologische diagnoses moeten correleren. Beide specialistes moeten het dus eens zijn met de diagnose.

Er wordt bevolkingsonderzoek borstkanker (BOB) gedaan. Alle vrouwen van 50 tot 75 jaar worden uitgenodigd, elke 2 jaar. Het is begonnen in 1990 en voor de groep van 7-75 jaar in 1999. Het is kosteneffectief, want vroege detectie van borstkanker kan levens redden. Hypothetisch is het bij screening zou, dat de incidentie van de ziekte verhoogt omdat er meer gevallen gevonden worden. Als men echter in de vroege detectie levens redt, dan kan het geen progressieve ziekte worden, waardoor de incidentie in de gevorderde fases lager moet worden. Als een screening helemaal niet werkt, dan zal de gevorderde fase even groot blijven.

De uiteindelijke doelen van staging zijn het plannen van de behandeling (multidisciplinair) en gelaagdheid (voor vergelijkingen tussen ziekenhuis en landen).

HC 23 - Borstkanker: operatie en radiotherapie

De behandeling van borstkanker kan curatief en palliatief zijn. Er is een curatieve intentie als de tumor gestaged wordt van T1-T4, N1-N3 en M-. Een palliatieve intentie is er bij verre metastases en bij een niet te opereren ziekte (irresectable). Irresectabele borstkanker is niet te genezen.

De staging van borstkanker wordt gedaan door middel van MRI en ultrasound van de oksel. De TNM staging is de meest gebruikte vorm en bij borstkanker is er ook een TNM lijst. Voor borstkanker moeten we deze helemaal weten. We gaan kijken naar de T.

Tis = in situ; T0 = geen primaire tumor. T1= tumor T1a = T1b = 5-11 mm, T1c = 11-20 mm. T2 = tumor 2-5 cm. T3 = tumor >5 cm. T4 = groei in omgevend weefsel: de thoraxwand en de huid.

Borstkanker is een ziekte met een bepaalde verspreiding. Het gaat bij het stagen ook om de omgevende organen, zoals de thoraxwand en de huid, maar ook de waarschijnlijkheid van het voorkomen van een voelbare/palpabele massa. Als de massa beweegbaar is en als er geen huid verkleuringen zijn, dan is het onwaarschijnlijk dat de tumor de huid in groeit. Lymfogene verspreiding komt heel vaak voor bij borstkanker. Hematogene verspreiding is ook mogelijk, maar dit vindt relatief laat in het ziektebeloop plaats. Borstkanker is geen lokale agressieve kanker, en als het wel zo is dan is het gemakkelijk toegankelijk. De lymfeknoop gebieden die betrokken kunnen zijn, zijn die van de oksel en de long hilus.

De behandeling van borstkanker is voor de tumor in de borst en, indien betrokken, de lymfeknopen in de oksel. Er moeten ook delen worden weggesneden door middel van operatie en dat zijn ook de tumor in de borst en de lymfeknopen in de oksel, indien betrokken, maar ook de schilwacht lymfeknopen in de oksel voor staging procedures. Dit laatste is dus geen therapie, maar het is een diagnostische procedure.

De belangrijkste behandelingsmodaliteit in de curatieve behandeling van vroege borstkanker is via operatie. Wel wordt dit vaak gevolgd door radiotherapie, soms in combinatie met (neo)adjuvante systemische therapie. Voor de primaire tumor in de borst is er een lange lijst met allerlei vormen van resectie, zoals incisie biopsie (insnijden om weefsel weg te nemen), excisie biopsie (wegnemen van de hele massa om een diagnose te kunnen stellen), wijde lokale excisie (lokale excisie met een marge), segmentale excisie (excisie van een segment), kwadrant excisie (weghalen van een kwadrant), ablatie [verwijdering] van de borst en amputatie. Het verschil tussen ablatie en amputatie, is dat bij amputatie ook de lymfeknopen verwijderd worden.

Er zijn vier kwadranten: boven buiten, boven binnen, beneden buiten en beneden binnen. Dit is makkelijker om te gebruiken dan links en rechts. De borst kan wel beschreven worden door ‘mediaal’ en ‘lateraal’. De interne borstklier lymfeknopen en de oksel lymfeknopen zijn de plekken van de meest gebruikelijke verspreiding. Als de tumor in de long moet groeien, dan moet hij eerst door de thoraxwand heen dringen. Bij een lumpectomie wordt er in een smalle rand om de tumor gesneden. Een wijde excisie verschilt hier niet zoveel van, maar meestal is het gebied iets groter. Een mastectomie moet een horizontale wond overhouden, in verband met de vorming van het litteken.

Soms is het zo dat er bij screening een tumor in de borst gevonden wordt, maar dat deze niet palpabel is. Als er dan excisie gedaan wordt, dan weet de chirurg niet waar hij moet snijden. Om deze reden is er een lokalisatie (ijzer)draad, dat de radioloog kan inbrengen op de plek waar de tumor zit. De chirurg hoeft dan ‘alleen maar’ het draadje te volgen, om bij de tumor uit te komen. Dit lokalisatie draad is in 30 tot 40% van de borsttumoren nodig.

Na de resectie gaat het weefsel naar de patholoog. De patholoog stelt een pathologisch verslag op over de tumor. In dit verslag komt informatie over het tumor type, de grootte, het groei patroon, de receptor status (oestrogeen/progesteron/her2neu), de randen en de N-status (lymfeknoop status). De borsttumor wordt ook onderzocht door middel van immunohistochemistry (IHC), waarbij wordt bekeken of er oestrogeenreceptoren zijn. In een IHC zijn bruine cellen oestrogeen receptor positief.

Na de resectie kijkt men naar de resectabiliteit. Als er negatieve randen zijn, betekent dit dat de randen vrij zijn van tumorcellen en positieve randen duiden juist op betrokkenheid van de randen. Bij R0 is er een radicale resectie gedaan. Bij R1 zijn de randen betrokken. Bij R2 is er een macroscopische tumor achtergebleven, maar dit gebeurt maar heel zelden bij borstkanker. Als er sprake is van R1 en de randen zijn op verschillende plekken betrokken, dan kan het zijn dat er een tweede operatie gedaan moet worden. Bij een kleine betrokkenheid van de randen wordt er vaak iets meer radiotherapie gedaan.

Bij operatie van de oksel wordt er een schilwacht lymfeknoop procedure gedaan, wat een diagnostische procedure is. Een andere optie is axillaire lymfeknoop dissectie. Dit wordt gedaan als er voor de operatie bewezen betrokkenheid is van deze lymfeknopen.

Het idee achter de schilwacht lymfeknoop procedure is, dat dit een directe route vormt tussen de tumor en de lymfeknoop via lymfevaten. De lymfatische flow vanuit de tumor wordt nagevolgd en daarna wordt er een radio actieve colloïde in en om de tumor gedaan. Één dag van tevoren wordt er een lymfescan gedaan. Hierna wordt er voor de operatie blauwe kleurstof in en om de tumor ingebracht. Op de operatie tafel zijn er dan twee manieren om de lymfeknoop te zien, namelijk door de blauwe lijnen te volgen die lopen naar de blauwe lymfeknopen, of door een probe die radioactief materiaal volgt, zoals technetium. Soms moeten er meerdere schildwacht lymfeknopen verwijderd worden. De schilwacht lymfeknopen bij borstkanker zijn vaak de posteriore lymfeknopen (subscapulair).

De schildwacht lymfeknoop procedure bij de patholoog gaat als volgt: de lymfeknoop wordt in plakjes van 2 mm gesneden. Hierna worden de plakjes omgeven door paraffine, waarna sommige gestaind worden met HE, anderen met IHC en ten slotte gaan er een paar naar de PCR. Het is moeilijk om te zeggen wat een positieve lymfeknoop is. Als er bijvoorbeeld een lymfeknoop is, met daarin een paar (weinig) geïsoleerde tumorcellen, dan weet men niet goed of dit positief is of niet en of het genegeerd kan worden of niet. Er kunnen ook micrometastases zijn, waarbij er meer tumorcellen aanwezig zijn. Macrometastases zijn makkelijk om te diagnosticeren en deze worden vaak gevonden.

Bij borstkanker kan er ook sprake zijn van stage migratie. Daarvan is sprake bij micrometastases en geïsoleerde tumorcellen. Ultra staging van lymfeknopen heeft ertoe geleid dat er een verhoogd aantal lymfeknoop positieve borstkanker patiënten is. De nieuwe P0 patiënten zijn waarschijnlijk echt lymfeknoop negatief, terwijl er van de P0 patiënten van 20 jaar terug waarschijnlijk een aantal ook lymfeknoop positief zijn.

Een schilwacht lymfeknoop wordt in 95% van de gevallen gevonden. In minder dan 5% is het fout negatief. Als er geen betrokkenheid is, dan doet men nu geen axillaire dissectie meer, zoals vroeger wel gedaan zou worden. Of de lymfeknoop betrokken is, hangt af van de okselklier dissectie of van de bestraling van de oksel.

Als er een sterk betrokken schilwacht lymfeknoop is, dan wordt er lumpectomie gedaan en daarna wordt de oksel bestraald. Operatie wordt steeds minder gebruikt en steeds meer wordt behandeld door middel van bestraling.

Lymfeknoop dissectie volgt de anatomische grenzen en het haalt het ‘weefsel pakketje’ weg, inclusief alle lymfeknopen. Lymfeknoop dissectie heeft een therapeutische waarde bij bewezen lymfe knoop metastases. Het kan de indicatie bepalen voor adjuvante systemische therapie, want N+ patiënten hebben een slechtere prognose en daardoor is er systemische therapie nodig. Er kunnen complicaties zijn van een lymfeknoop dissectie, namelijk lymf oedeem bij 10% (en een hoger percentage na radiotherapie) en schouder dysfunctie bij 10-15% van de patiënten.

Een borstsparende operatie is een operatie waarbij er borstweefsel in de patiënt achterblijft. Deze vorm van therapie is een combinatie van lokale excisie en adjuvante radiotherapie. De basis regel bij de behandeling van borstkanker, is dat de gehele borst behandeld moet worden. Na lokale excisie wordt er daarom radiotherapie gedaan en dit is net zo veilig als een borst amputatie. Radiotherapie is een integraal deel van de behandeling.

Elke patiënt verdient een borstsparende therapie, maar er zijn uitzonderingen. Deze uitzonderingen zijn als de patiënt zelf een amputatie wil, als de tumor te groot is in relatie tot het volume van de borst (cosmetisch), als er meer dan één tumor in dezelfde borst aanwezig is, als er een omvangrijke premaligne laesie is rond de invasieve tumor of als de patiënt psychologisch en/of niet fit genoeg is voor deze behandeling. Van dit laatste kan bijvoorbeeld sprake zijn, als de patiënt last heeft van tremoren. De patiënt kan dan namelijk niet stilliggen en hierdoor kan de patiënt geen radiotherapie ondergaan na een borstsparende operatie.

Bij een borstsparende therapie wordt er een wijde lokale excisie gedaan met vrije resectie randen. Er wordt een schilwacht lymfeknoop dissectie gedaan of een lymfeknoop dissectie. Hierna wordt er radiotherapie op de hele borst uitgevoerd en soms met een ‘boost’ op de plek waar de tumor zat. Dit heeft het grootste voordeel bij patiënten die jonger zijn dan 50 jaar. De radiotherapie wordt ook gericht op lymfeknoop gebieden, maar dit gebeurt alleen bij bepaalde indicaties. De lymfeknopen waar het om gaat, zijn de axillaire, de infraclaviculaire en de supraclaviculaire gebieden. Door diep in te ademen en dit vast te houden bij een bestraling, kan worden gezorgd dat het hart niet wordt geraakt.

De resultaten van een borstsparende operatie zijn goed. Er zijn net zo weinig lokale terugkeren als na een amputatie, namelijk bij slechts 5 tot 10% in 10 jaar. De cosmetische kant levert bij ¾ een goed resultaat en bij ¼ een minder goed resultaat. Dit is afhankelijk van de grootte en locatie van de tumor, van de grote van het excisie monster, van de dosis van de radiotherapie en eventuele boost en ten slotte van de sensitiviteit van de patiënt voor de radiotherapie.

Borstsparende operaties leiden ook tot een positief psychologisch resultaat. Mensen voelen zich namelijk meer op hun gemak over hun lichaam. Het is echter niet zo dat er een verlaging is in psychologische problemen (depressie, angst etc.) in vergelijking met een amputatie. De diagnose ‘borstkanker’ is de gangbare determinant die zorgt voor de psychologische staat van de patiënt.

Als er focale betrokkenheid is, wordt er een boost gegeven. De richtlijnen zijn dat dit gebeurt bij patiënten onder de 50 jaar, bij R1 resecties van een graad III tumor, bij lymfangioinvasie en na neoadjuvante therapie.

Als er lymfeknoop dissectie gedaan is, dan wordt er gekeken de infra- en supraclaviculaire gebieden ook bestraald moeten worden. Dit gebeurt als er vier of meer lymfeknopen betrokken zijn of als de hoogste axillaire knopen betrokken zijn. Dit is het electieve doel volume: er is geen ziekte gevonden op die plek, maar de kans op ziekte is op die plek wel hoger. Ook is er bestraling van de oksel als er tumorcellen achtergebleven zijn (R1 of R2) of bij een extranodale verspreiding van de tumor. Na de schildwacht lymfeknoop procedure wordt er soms ook bestraald. Vroeger werd er bij een positieve schilwacht lymfeknoop gelijk dissectie van de axillaire knopen gedaan. Nu wordt er gekozen voor bestraling in plaats van voor operatie.

Bij oudere vrouwen, in slechte algemene conditie, wordt er als primaire behandeling tamoxifen toegediend. Bij een ductaal carcinoom in situ wordt er of borstsparende behandeling gedaan of ablatie van de mammae, maar geen axillaire behandeling.

De prognose is afhankelijk van een heleboel factoren, zoals de N-status, de grootte van de primaire tumor, de differentiatie, de receptor expressie, de leeftijd van diagnose en andere lokale karakteristieken.

Na de behandeling is er de follow up. Dit gebeurt voor fysieke en mentale klinische condities, bij complicaties, bij lokale terugkeer, bij een tumor in de andere borst en bij klinische verdenking op verre metastases. In de eerste 2 jaar, wordt de patiënt elke 3 maanden terugverwacht, maar in het 3^e t/m het 5^e jaar is dit nog maar elke 6 maanden. Het is afhankelijk van de TNM wanneer een patiënt na 5 jaar nog wordt terugverwacht. Bij elke visite wordt er een lichamelijk onderzoek gedaan en er wordt jaarlijks een mammografie gemaakt. Alle andere onderzoeken zijn op indicatie.

HC 24 – Adjuvante behandeling voor borstkanker

Het is belangrijk dat borstkanker kan terugkomen, in de borst, in de oksel of als verre metastases. Veel patiënten en mensen denken dat als de ziekte niet binnen 5 jaar terugkomt, dat de patiënt dan genezen is. Maar dit is absoluut niet waar bij mensen met borstkanker. Het klopt wel bij bijvoorbeeld longkanker. Het risico op terugkeer van borstkanker is even groot tussen 0-5 jaar en 5-15 jaar. Ook na 15 jaar na de primaire behandeling is terugkeer nog mogelijk.

De 5 jaars overleving is in Nederland ongeveer 82% en gemiddeld is dit 80%. Bij colorectale kanker is dit ongeveer 55%. De 10 jaars overleving van patiënten met niet-uitgezaaide borstkanker is ook ongeveer 80%.

Adjuvante behandeling is in feite een preventieve behandeling, want men probeert terugkeer te voorkomen. Deze behandeling wordt uitgevoerd bij patiënten die geen bewezen verre metastases hebben. De therapie is dus gericht tegen onzichtbare tumorcellen. De vraag hierbij is of al deze onzichtbare tumorcellen klinische relevantie hebben. Bij een onderzoek is gekeken of er tumorcellen in het beenmerg aanwezig waren. Het was echter niet zo, dat als er tumorcellen aanwezig waren, de patiënt een klinisch relevante metastase zouden ontwikkelen. Als men patiënten behandelt met adjuvante, systemische medicatie, dan behandelt men ook de patiënten die het niet nodig hebben en de patiënten in wie de behandeling niet effectief is. Men zou dus eigenlijk willen weten bij welke patiënten de behandeling wel en niet effectief is. Hiervoor zou een studie gedaan moeten worden. Men kan namelijk soms medicatie selecteren voor de adjuvante therapie. Men is er bij nieuwe medicatie heel erg in geïnteresseerd wat de werking is als neoadjuvante therapie. Hierbij wordt gekeken wie er wel en geen voordeel hebben. Bij deze studies is er sprake van een follow-up op de lange termijn. Pathologisch complete reactie na een neoadjuvante chemotherapie, is een goede prognostische factor voor de totale overleving. Een verhoging van de ziekte vrije overleving betekent niet altijd dat er ook een vergrote totale overleving is. Het is verder belangrijk om de bijwerkingen en effecten op de lange termijn te weten.

Doktoren, verpleegkundigen en patiënten zullen allemaal een andere indicatie geven voor het gebruiken van adjuvante systemische behandelingen. Doktoren zullen een absoluut voordeel van ten minste 10% willen. Verpleegkundigen van ten minste 5%. Een patiënt zou de behandeling al ondergaan, als er slechts 1% verbetering is van zijn/haar prognose. Gelukkig zijn er ook richtlijnen. De absolute verlaging van het risico op mortaliteit binnen 10 jaar, zou meer dan 5% moeten zijn. De absolute verlaging van het risico op terugkeer binnen 10 jaar, zou meer dan 10% moeten zijn. Het risico voor mortaliteit binnen 10 jaar zou groter moeten zijn dan 15%.

De behandeling van borstkanker is heel veel veranderd in de laatste 30 jaar. Nu is het zo dat als er borstsparende therapie mogelijk is, dat dit wordt gedaan. Dit wordt altijd gevolgd door neoadjuvante chemotherapie. Verder is er de schildwacht lymfeknoop procedure. De adjuvante behandeling is afhankelijk van intrinsieke karakteristieken van de primaire tumor, staging, leeftijd en comorbiditeit. Ten slotte is de mening van de patiënt heel belangrijk bij de behandeling van borstkanker.

Bij de eerste grote studie naar adjuvante therapie werd gevonden dat de totale overleving van patiënten die eerst een operatie zijn ondergaan en daarna adjuvante therapie kregen, beter was dan de overleving van de patiënten die geen adjuvante chemotherapie gekregen hadden. Deze verschillen zijn ook nog jaren later aanwezig.

Naast adjuvante chemotherapie, is er ook adjuvante hormoon therapie. Deze hormonale behandeling is verschillend voor premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. 75% van alle borstkanker is een oestrogeen receptor positieve cel. Oestrogeen kan aan deze receptor binden, wat leidt tot DNA replicatie en tot duplicatie van de tumorcel. Door deze receptor aan iets anders te binden, wordt voorkomen dat oestrogeen bindt en dus dat de cel deelt. Hierdoor worden uiteindelijk metastases voorkomen. Ditzelfde effect wordt bereikt als de hoeveelheid oestrogeen in de omgeving verlaagd wordt. Voor adjuvante hormoon behandeling moet de tumor positief zijn op de oestrogeen receptor en/of voor de progesteron receptor. Als er geen oestrogeen receptor is, dan is de behandeling namelijk niet effectief.

Bij premenopauzale vrouwen wordt er 5 jaar lang tamoxifen (een oestrogeen receptor blokkeerder) toegediend. In de SOFT studie werd getest wat het nut was van de onderdrukking van de ovarium functie. De studie is al gesloten en dus zijn er waarschijnlijk geen grote verschillen. Onderdrukking van de ovarium functie kan gaan via ovariectomie of door toediening van LH/RH antagonisten. LH/RH is een hormoon dat de hypofyse stimuleert, die op zijn beurt het ovarium stimuleert. De antagonisten zorgen ervoor dat de ovaria geen oestrogeen produceren.

Bij een postmenopauzale vrouw duurt deze therapie in elk geval 5 jaar. Er wordt dan tamoxifen of aromatase inhibitor toegediend. Vaak is het zo dat er 2,5 jaar tamoxifen wordt toegediend en 2,5 jaar een aromatase inhibitor. Oestrogeen wordt ook geproduceerd in de vetcellen en in de bijnieren. Dit kan geïnhibeerd worden door een aromatase inhibitor, zoals anastrozol, letrozol of exemestane. Dit medicijn heeft hetzelfde effect als tamoxifen. Bij premenopauzale vrouwen heeft dit echter geen nut, want daar zullen de ovaria nog heel veel oestrogeen produceren.

Bijwerkingen van hormoontherapie zijn niet zo serieus als die van chemotherapie, maar het probleem is dat men er elke dag last van heeft. Hierdoor is het vervelend. De belangrijkste zijn opvliegers, slapeloosheid, hartkloppingen, arthalgie (gewrichtspijn), depressie, droge vagina, verlies van libido, vaginale afscheiding, aankomen in gewicht, verhoogd risico op trombose en op endometrium carcinoma en osteoporose. Endometrium carcinoom komt niet vaak voor. Het positieve effect dat het medicijn heeft, zorg ervoor dat het minimale risico op endometrium carcinoom teniet wordt gedaan.

Het is gebleken dat twee jaar extra letrozol na 5 jaar adjuvante hormoontherapie ervoor zorgt dat het risico op terugkeer met 2% vermindert. Er werd een ATLAS studie gedaan in meer dan 5000 patiënten. Een deel van de patiënten kreeg na 5 jaar tamoxifen geen behandeling meer, en een ander deel nog wel. In de eerste vijf jaar is er geen verschil te merken, maar na 15 jaar is er wel een verschil: de cumulatieve incidentie van terugkeer is dan groter bij de groep die geen behandeling meer kreeg.

Adjuvante chemotherapie voor borstkanker heeft bepaalde belangrijke eigenschappen. Het is bijvoorbeeld effectiever in premenopauzale vrouwen dan in postmenopauzale vrouwen. De werkzaamheid verlaagt met de leeftijd, dus bij 70+’ers wordt er meestal geen chemotherapie meer gedaan. De toxiciteit wordt hoger met de leeftijd. Anthracyclines zijn belangrijke hoekstenen van chemotherapie bij borstkanker. Taxanes zorgen ervoor dat de verlaging in risico op terugkeer verbetert.

Er is TAC en FAC chemotherapie. De totale overleving is hoger bij TAC chemotherapie en het verschil met FAC is meer dan 5%. Er wordt daarom vaker TAC voorgeschreven dan FAC. FEC is bijna hetzelfde als FAC, en FEC is minder toxisch dan TAC. TAC is het meest effectief. FEC bestaat uit 5-FU, adriamycine en cyclofosfamide. TAC bestaat uit taxotere, adriamycine en cyclofosfamide.

Het CMF schema voor chemotherapie is het oudste schema. Nu wordt het niet meer frequent gebruikt, maar vroeger was dit heel effectief. Er wordt bij CMF gebruik gemaakt van cyclofosfamide tabletten, Methotrexaat injecties, en 5-FU injecties.

Er zijn heel veel bijwerkingen mogelijk: misselijkheid, braken, alopecia, neutropenie, menopauze, moeheid, cardiomyopathie, neuropathie en cognitieve stoornissen. Bij adjuvante chemotherapie zijn de patiënten niet ziek: het is een preventieve behandeling. Men weet dat de patiënten vier maanden ziek zullen zijn, maar dit negatieve effect weegt niet op tegen de voordelen. Neutropenie is er vooral bij TAC, maar het kan voorkomen worden door toediening van G-CSF.

Er zijn andere markers mogelijk om de patiënten te selecteren voor adjuvante chemotherapie. Gen expressie profileren kan helpen om te kijken of een patiënt chemotherapie nodig heeft of niet. Mammaprint maakt een profiel van 70 genen en dit kan bepalen of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Een laag risico betekent dat in de komende vijf jaar het risico lager is dan 5%. Oncotype Dx geeft een 20 genen profiel, wat aangeeft of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Bij een hoog risico kan men ook voorspellen wat de efficiëntie is van de chemotherapie. Chemotherapie heeft namelijk niet altijd het effect dat het risico verlaagd wordt. Al deze testen zijn niet illegaal, maar de vergoeding speelt een rol. Deze testen worden soms gebruikt bij patiënten bij wie er twijfel is over de indicatie voor adjuvante chemotherapie.

Her 2 neu positieve cellen zijn aanwezig bij 15-20% van alle borstkanker patiënten. Er is dan een slechtere prognose dan bij dezelfde tumor zonder her 2 neu overexpressie. Trastuzumab (herceptin) is een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen de her 2 neu receptor. Dit toevoegen aan chemotherapie zorgt voor het verlagen van het risico op terugkeer met 40%. Er kan gestaind worden op de her 2 neu receptor. Naast herceptin is er perjeta/pertuzumab. Dit onderdrukt de ligand afhankelijke signaal transductie. Het is een activator van de antilichaam afhankelijke cel gemedieerde autotoxiciteit. Trastuzumab onderdrukt de ligand onafhankelijke signaaltransductie en het voorkomt afsplitsing van het extracellulaire domein. Toevoegen van trastuzumab bij een her 2 neu positieve borstkanker kan voorkomen dat er terugkeer is en hiermee wordt de overleving van deze patiënten verbeterd. Dit effect heeft pertuzumab niet.

Patiëntdemonstratie – Borstkanker

De patiënt is een 47-jarige vrouw. In 2009 voelde mevrouw een bult in haar oksel. De bult bleek een uitzaaiing te zijn van een tumor die mevrouw in de borst had. De uitzaaiing was gevonden, maar men moest nog wel de tumor gaan zoeken. De punctie die werd genomen van de okselklieren liet zien dat het waarschijnlijk een uitzaaiing van een borstkanker was. De mammografie liet niks zien, maar de MRI liet wel een tumor in de borst zien. Bij deze mevrouw was het dus het geval dat er veel klierweefsel te zien was op de mammografie, waardoor de tumor niet te zien was. Het behandelvoorstel was toen een operatie, misschien borstbesparend, met daarna chemotherapie en bestraling. Uiteindelijk heeft mevrouw een borst amputatie gehad. Er waren twee tumoren naast elkaar en op aanraden van de chirurg is er toen een borst amputatie gedaan. In de familie van de patiënt kwam geen borstkanker voor en ook geen eierstokkanker. Mevrouw had het idee dat elk moment dat de tumor nog in de borst zat, dat de tumorcellen zich zouden verspreiden. De borstamputatie heeft niet geleid tot complicaties. Het weefsel is naar de patholoog gestuurd en hieruit bleek dat alle klieren ‘slecht’ waren en dat de tumorcellen her 2 neu positief waren. Ten slotte waren de tumorcellen graad 3: slecht gedifferentieerd en veel cellen waren in deling. De tumorcellen groeiden ook in de bloedvaten in. De kans dat de tumor zou terugkomen, was heel groot, maar er was nog wel behandeling mogelijk. Er werden AC-kuren gedaan en deze werden steeds zwaarder, fysiek en mentaal. Mevrouw heeft twee jonge kinderen en daarom heeft ze zo veel mogelijk hulp gezocht. Ze is bijvoorbeeld naar de psycholoog gegaan en ze is gaan sporten. Dit laatste heeft haar mentaal heel erg geholpen. Na de AC-kuren werd er Taxol met herceptin gegeven, waarbij mevrouw veel minder moe was. Dit heeft 12 weken geduurd. Ten slotte nog 13 weken herceptin therapie. Mevrouw is nooit meer de oude geworden en ze kan niet veel tegelijk aan haar hoofd hebben. Na de chemotherapie is mevrouw in de overgang geraakt, maar daar heeft ze geen klachten aan ondervonden. De tenen en nagels van mevrouw werden heel gevoelig door de chemotherapie. Mevrouw had een hormoon ongevoelige tumor, dus er is geen hormoonbehandeling gedaan. Wel heeft ze 25 bestralingen gehad.

Mevrouw is gevraagd om mee te doen aan een studie naar een medicijn dat inwerkte op de her 2 neu receptor: lapatinib. Bij één van de onderzoeksgroepen werd er geen herceptin gegeven en dit is de reden dat mevrouw niet mee heeft gewerkt aan de studie. De herceptin was namelijk echt nodig. Wel heeft mevrouw meegedaan aan een altostudie, waarbij ze lapatinib toegediend kreeg. Lapatinib heeft geen vergroot effect, wanneer het gebruikt wordt als adjuvante therapie.

Toen mevrouw terugkwam bij de dokter, bleken de tumorwaarden in het bloed te hoog te zijn. Op de CT-scan bleken er achter het borstbeen klieren te zijn, van ongeveer 1 cm. Na een PET-scan bleken het inderdaad tumorcellen te zijn. Deze klieren waren nog niet bestraald tijdens de bestraling van de okselklieren en de borsttumor. Mevrouw had op dit moment helemaal geen klachten, maar als er niets aan gedaan zou worden, zou het alleen maar erger worden. Mevrouw is toen begonnen met een nieuwe kuur, die bestaat uit één chemotherapie. De klieren worden nu, na 3 kuren, kleiner en mevrouw moet er nog 3. Mevrouw is niet misselijk en ook niet moe, maar mevrouw heeft last van kleine klachten, zoals ogen die tranen, gevoelige vingers en spierpijnen. Bij het bloedonderzoek bleek ook dat de marker daalt. Na de chemotherapie gaat er bestraald worden.

HC 25 – Klinische genetica

Bijna 15% van alle borstkanker patiënten heeft een eerste of tweede graads-familielid met borstkanker. BRCA1 of 2 mutaties worden geïdentificeerd in 10 tot 15% van de gevallen van families met borstkanker. De meeste vormen van borstkanker zijn sporadisch en niet afhankelijk van BRCA mutaties. Het percentage BRCA 1 of 2 mutaties zal groter worden bij meer familieleden met borstkanker en bij ovarium kanker.

Er zijn twee hits nodig om een normale cel te veranderen in een kankercel. Bij erfelijke kanker wordt een persoon geboren met een vetbaar en aangedaan TSG. Dit is aanwezig in alle cellen van het lichaam. Hierdoor is er maar één extra hit nodig om de normale cel te veranderen in de kankercel. Dit leidt ertoe dat erfelijke kanker op jongere leeftijd gediagnosticeerd wordt, dat hetzelfde kankertype meerdere keren voorkomt in familie (vanwege autosomaal dominant overervingpatroon) en dat er meer tumoren gediagnosticeerd kunnen worden in één persoon.

Er wordt altijd gestart met het afnemen van een familiegeschiedenis, waarbij moet worden gelet op alle vormen van kanker en op de kant van de vader en die van de moeder. Verder moet er gevraagd worden naar broers, zussen, ooms, tantes en neefjes/nichtjes. Bij hen moet dan gevraagd worden naar de leeftijd waarop de diagnose gesteld werd en naar het type kanker. Men moet zich bewust zijn van de combinatie van borstkanker in de familie en Joodse voorouders. Vrouwen met Aschkenazi Joodse voorouders hebben een 5 tot 10 keer hoger risico om drager te zijn van BRCA 1 of 2 mutaties.

Het doel van het begeleiden van kanker families is het herkennen van kanker families, het verlagen van de mortaliteit door een vroege ontdekking en behandeling, en psychologische ondersteuning.

Er wordt ook gedaan aan erfelijkheidsadvisering. Er is dan een doorverwijzing door de huisarts of door de arts. Er wordt dan gevraagd naar de familie geschiedenis, waarna er een stamboom gemaakt wordt. Hierbij wordt gekeken naar een voorlopige risico beoordeling. De medische gegevens worden gecheckt en er worden optioneel DNA testen gedaan. Er wordt dan advies gegeven voor het begeleiden van familieleden die risico lopen. Men wil graag weten wat het risico is voor het krijgen van borstkanker, wat het risico is voor de kinderen, wat de mogelijkheden zijn voor DNA testen en of er extra toezicht nodig is.

Risico beoordeling is nodig voor het bepalen of er extra toezicht nodig is en of er een DNA test aangeboden moet worden. Het life time risico is het risico voor een gezonde vrouw om borstkanker te krijgen. De mutatie waarschijnlijkheid is het risico op het vinden van een BRCA 1 of 2 mutatie. Ten slotte is er een soms een life time risico voor dragers van een BRCA 1 of 2 mutatie. Statistische modellen worden gebruikt voor het inschatten van deze risico’s.

Een gezonde vrouw met een familiegeschiedenis van borstkanker, kan verdeeld worden in drie groepen. Dit is gebaseerd op het life time risico (LTR). Er kan een matig risico zijn (LTR is 2-3 keer verhoogd); er kan een sterk verhoogd risico zijn (LTR is meer dan drie keer verhoogd); ze kan een BRCA 1 of 2 mutatie drager zijn (LTR 6 tot 8 keer verhoogd). Er wordt gescreend als er een matig risico is. Er wordt begonnen tussen de 40 en de 50 jaar, met een keer per jaar een mammografie. Van 50 tot 75 jaar kan er meegedaan worden aan populatie screening. Als een vrouw van tussen de 35 en 60 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan wordt er een keer per jaar een mammografie gedaan en een klinisch borstonderzoek. Als een vrouw van 60 tot 75 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan kan ze meedoen aan populatie screening.

DNA testen worden bij een aantal gevallen aangeboden. Het wordt aangeboden aan de index patiënt: het jongst aangedane familielid. Als er een mutatie gedetecteerd wordt, dan kan er een presymptomatische test aangeboden worden aan gezonde familieleden.

Er zijn ook verschillende indicaties voor DNA testen op BRCA 1 en 2, waarbij de mutatie waarschijnlijkheid ongeveer 10% is.

Dragers van de BRCA1 of BRCA2 mutatie, hebben een verhoogd risico op borstkanker (60-80%) en een verhoogd risico op ovarium kanker. Dit laatste risico is veel hoger bij een BRCA1 mutatie (30-60%) in vergelijking met een BRCA2 mutatie (5-20%). Ten slotte is het risico op een tweede primaire borstkanker tumor maximaal 60%. BRCA1 en BRCA2 blijken een rol te spelen in de DNA reparatie.

Borst inspectie wordt gedaan op meerdere manieren. 25-60 jaar is door een jaarlijkse MRI. 30-60 jaar is een jaarlijkse mammografie. 25-60 jaar is een klinisch borstonderzoek. 60-75 jaar is populatie screening. Bij de ovaria wordt er op 35 jaar gestart met een jaarlijkse vaginale ultrasound en tumor marker CA125. Van 35-40 jaar worden de ovaria en eileiders verwijderd.

Mannen kunnen ook een BRCA mutatie met zich meedragen. Het risico voor mannelijke borstkanker is echter haast niet verhoogd bij het meedragen van een BRCA1 mutatie, maar is 7% bij een BRCA2 mutatie. Het risico op prostaatkanker is licht verhoogd bij BRCA1, maar is 2,5 keer zo hoog bij een BRCA2 mutatie. Dochters hebben een kans van 50% op het overerven van deze mutatie.

DNA testen in een borstkanker familie wordt aangeboden als er een mutatie waarschijnlijkheid is van ongeveer 10%. Pathogene BRCA1 en 2 mutaties zijn geïdentificeerd in 10 tot 15% van alle borstkanker families. In 75% wordt er geen mutatie gedetecteerd. Als er wel een pathogene mutatie in BRCA1 of 2 geïdentificeerd is, dan zijn er presymptomatische testen mogelijk in de familie en er wordt dan toezicht aangeboden. Ook wordt er een profylactische operatie aangeboden, zoals van de ovaria en eileiders. Als er geen mutaties in BRCA1 of 2 zijn, dan zijn er nog andere mogelijkheden, zoals andere genen. Ook zonder een mutatie in een borstkanker familie, kan er nog wel sprake zijn van een erfelijke vorm van borstkanker. Eventueel toezicht wordt dan gebaseerd op de familiegeschiedenis. Uiteindelijk wordt slechts 20-25% van de familiaire borstkanker gevallen verklaard door BRCA 1 of 2 mutaties. Een andere 5% kan verklaard worden door familiaire kanker syndromen met een hoge incidentie voor borstkanker, zoals TP53, STK11, CDH1 en PTEN.

Bij een mutatie in het TP53 ontstaat het Li Fraumeni syndroom. Er zijn dan al tumoren bij jonge kinderen: sarcomen, gliomen en adrenale corticale carcinomen. Er kan dan ook op jonge leeftijd borstkanker ontstaan. 30% van mutatie dragers hebben op een leeftijd lager dan 30 jaar borstkanker gekregen.

Bij het PTEN/Cowden syndroom moet men de hoofdomtrek meten en moet men de huid inspecteren. Op de huid zijn namelijk afwijkingen die lijken op kleine wratjes. De hoofdomtrek moet gemeten worden, omdat patiënten met dit syndroom een groter hoofd hebben. Een CDH1 mutatie kan leiden tot erfelijke diffuse maag kanker, doordat bepaalde herstelmechanismes niet meer goed werken. Een STK11 mutatie kan leiden tot het Peutz Jeghers syndroom. Bij dit syndroom ontstaan er allerlei poliepen op verschillende plekken in het lichaam, maar meestal in de dunne darm.

Deze drie mutaties geven een life time risico op borstkanker, van ongeveer 40-60%. Er is toezicht zoals bij de dragers van een BRCA mutatie.

Volgende generatie sequencing gaat door het onderzoeken van veel genen van veel mensen in één keer. Dit biedt nieuwe mogelijkheden wat betreft DNA diagnostiek. Men kan namelijk een paneel van genen maken en al deze genen in één test stoppen. Er is wel pre-test onderzoek nodig.

HC 26 – Concentratie van zorg

Er gaat het een en ander veranderen in de zorg. De ziekenhuizen die er nu zijn, die zullen er over tien jaar niet meer zijn.

Het is voor mensen best lastig om voor zichzelf te bepalen waar ze heen moeten bij bepaalde klachten. Als iemand een arts uit zijn vriendenkring zou bellen, om te vragen waar hij/zij heen zou moeten, dan zou deze arts een bepaalde optie geven. Het oordeel over naar wie hij deze patiënt stuurt, zal afhankelijk zijn van reputatie, collega’s en de alfa factor.

Men wil weten welke ziekenhuizen het goed doen, want men wil dat de patiënten geconcentreerd worden in goede ziekenhuizen. Heel veel kranten of tijdschriften testen de kwaliteit van ziekenhuizen, maar overal gebeurt dit op een andere manier. Hierdoor kan het zo zijn dat het ene ziekenhuis bij het AD heel goed beoordeeld wordt en bij de Elsevier heel slecht.

De 92 academische ziekenhuizen zullen verdwijnen en het geld voor de zorg verdwijnt. De zorg zoals deze nu is, zal verdwijnen. De klassieke kankertypen verdwijnen. ‘Borstkanker’ is bijvoorbeeld niet meer één ziekte, maar het zijn intussen acht ziektes die bij iedereen anders behandeld moeten worden. De oncologisch specialist zal verdwijnen. ‘De’ patiënt zal ook verdwijnen, wat komt doordat de patiënt steeds meer zelf kan en doet. Hij/zij kan heel veel informatie op internet vinden bijvoorbeeld.

Per jaar wordt er in Nederland 90 miljard aan de zorg uitgegeven, waarvan 23 miljard aan de ziekenhuis zorg. Per persoon is dit €5000 per jaar.

Het vergroten van het volume in de medische conditie zorgt uiteindelijk voor het verbeteren van de kwaliteit. Er is heel veel studie gedaan naar de relatie tussen volume en kwaliteit. Er is geen enkele studie die een negatief verband aantreft tussen deze twee factoren. De focus op kwaliteit leggen zorgt ervoor dat er een volume-kwaliteitsspiraal is, met hogere volumes, hogere kwaliteit en lagere kosten. Meerdere studies tonen aan dat er een lagere mortaliteit is, minder complicaties en een hogere overleving. Centralisatie is het spreiden van zorg waar het mogelijk is, en het concentreren waar het gewenst of noodzakelijk is.

De variatie in het percentage borstsparende behandelingen tussen ziekenhuizen in Nederland is heel groot. Het loopt in Nederland uiteen tussen de 28% en 82%. Dit betekent dat in sommige ziekenhuizen veel minder makkelijk een borstsparende behandeling wordt gedaan. Dit geldt ook bij andere behandelingen.

De ziekenhuiskosten stijgen elk jaar en dit is de reden dat VWS zegt dat concentratie hier de oplossing voor is: kwaliteit neemt toe en de kosten nemen af. Dit zal leiden tot herinrichting van het zorglandschap. Er gaan ziekenhuizen komen die zich gaan toeleggen op topzorg: hoogste niveau intensive-care, hoogste niveau neonaten afdeling etc. Er is daar dan een zware infrastructuur. Er zullen ziekenhuizen zijn die voornamelijk geplande zorg gaan leveren, dus niet meer ’s nachts en ’s avonds voor mensen van buitenaf. Ook zullen er thema klinieken ontstaan, die gespecialiseerd zijn in één ding. Dit zijn bijvoorbeeld klinieken waar ze gespecialiseerd zijn in spatader verwijderingen.

De VWS is een belanghebbende, maar ook patiënten, dokters, ziekenhuizen en zorgverzekeraars zijn belanghebbenden.

Een aantal zaken is al geconcentreerd, zoals gynaecologische oncologie, kinderthoraxchirurgie, kinderoncologie en complexe chirurgie.

HC 27 – Colorectale kanker

Kanker is een stamcel ziekte. Als er mutaties zijn in de niet stamcel haploïden, dan ontstaat er geen kanker. Het colon is een heel toxische omgeving en dit noemt men carcinogeen. Hierdoor kan er DNA schade zijn aan de stamcel. Als er ook defecte DNA reparatie mechanismes zijn, dan kan er kanker ontstaan. Een single hit is voldoende voor oncogenen, zoals RAS. De single hit is voldoende om een proto-oncogeen te veranderen in een kankercel. Door een dergelijke mutatie wordt de groei constant ‘aan’ gezet. Het normaal kopiëren van genen kan dit defect niet compenseren. De meeste kankergenen zijn tumor suppressor genen, zoals APC. Het veranderen van een tumor suppressor gen in een kankergen heeft mutaties in beide kopieën nodig, want het is recessief. Bij de erfelijke varianten van kanker is één van beide kopieën al verloren, waardoor er daar sneller een TSG kankercel ontstaat.

Als er een voordelige mutatie is, dan leidt dit tot klonale expansie. Genoom instabiliteit kan dan leiden tot meer mutaties, die ook niet voordelig kunnen zijn. Deze mutatie zorgt voor groei voordeel, waardoor de cellen met de voordelige mutatie een progressieve klonale expansie laten zien. De cellen met de niet voordelige mutatie die zullen uiteindelijk verminderen.

Het ontwikkelen van colorectale kanker gaat in een multi-stap pathway. Vaak is APC het gen waarin de eerste mutatie optreedt. Verder zijn er mutaties in K-ras, SMAD4 en P53. Alle mutaties kunnen uiteindelijk leiden tot kanker. Er is een relatie tussen de mutaties die een persoon heeft en de vorm van kanker. Elke kanker is verschillend, want er kunnen heel andere mutaties aan vooraf zijn gegaan. In hetzelfde pathway (zoals proliferatie) zijn namelijk heel veel genen en in al deze genen kan een mutatie optreden.

CRC (colorectale kanker) dient als een paradigma. Over CRC heeft men het meeste begrip van alle solide tumoren. Het heeft geholpen bij het bestaan van multipele erfelijke vormen van CRC. Het was relatief simpel om verantwoordelijke genen te vinden binnen familiaire ziektes. Bij sporadische kanker zijn dezelfde genen en mechanismes betrokken.

FAP is familiaire adenomateuze polypose. Bij deze ziekte heeft de patiënt heel erg veel poliepen. Het onderliggende probleem is een erfelijke mutatie in APC. APC is onderdeel van het wnt pathway, wat de cellulaire proliferatie controleert. Een mutatie in APC leidt hierdoor tot hyperactiviteit van het wnt pathway. APC werkt als een gatekeeper TSG.

Er is een correlatie tussen genotype en fenotype. De mutatie is heel belangrijk voor het maken van de klinische beslissing. Er kan een heel ernstig fenotype zijn, maar er kan ook een heel verzwakt fenotype zijn. Als een patiënt nog heel jong is en er een mutatie aanwezig is, dan is er vaak sprake van een familiaire aandoening. FAP komt hierdoor vaak op jonge leeftijd voor. Stel dat iemand kans heeft op het krijgen van FAP, maar er is geen kans op het krijgen van een ernstige vorm, dan wordt het vaak niet geadviseerd om een ingrijpende operatie te doen. Men kan bekijken welke mutaties er zijn en aan de hand hiervan schatten welk fenotype dit zal opleveren. Dit levert informatie op voor de therapie.

Het Wnt pathway werkt op de volgende manier. APC zorgt ervoor dat twee proteïnes samen kunnen komen: GSK en β-catenine. β-catenine is de drijfveer van het proces dat leidt tot cellulaire proliferatie. Het transloceert namelijk naar de nucleus en daar zet het gen transcriptie aan. Dit proces moet onder controle gehouden worden, wat wordt gedaan door APC. Het complex van GSK en β-catenine, dat door APC bij elkaar gehouden wordt, zorgt ervoor dat β-catenine gefosforyleerd wordt, waarna het wordt afgebroken. Stel nu dat er een mutatie zit in het APC, dan is er dus geen fosforylatie van β-catenine. Hierdoor zal er geen afbraak zijn, wat leidt tot een accumulatie van β-catenine. Hierdoor zal de gen transcriptie sterk verhogen, wat leidt tot een verhoogde cel proliferatie: kanker vorming.

Een andere vorm van erfelijke colonkanker is het Lynch syndroom (HPNCC), wat frequente voorkomt dan FAP. Bij Lynch zijn er mutaties in de genen van het mismatch reparatie systeem (MMR). Het gaat dan om mutaties in voornamelijk hMSH-2 en hMLH-1. Er zijn voornamelijk puntmutaties en grote genoom deleties. Een verlies van MMR leidt tot fouten in de DNA replicatie op korte repetitieve sequenties: microsatellieten. Een voorbeeld hiervan is G-C-G-C. Microsatellieten zijn heel onstabiel, want het MMR werkt niet. Als er MMR fouten ontstaan in cruciale genen, dan kan dit leiden tot carcinogenese. 90% van alle tumoren bij het Lynch syndroom laat een microsatelliet instabiliteit zien. Door middel van een MSI test kan dit bepaald worden. MLH-1 en MSH-2 werken als caretaker TSG. Normaal gesproken is het zo dat als DNA-polymerase iets verkeerd doet, dat MMR enzymen dit repareren. MLH betekent MUT L Homoloog en MSH betekent MUT S Homoloog. De enzymen identificeren de foutjes en halen deze weg. Een MSH-2/6 dimeer herkent de fout en rekruteert MLH-1/PMS2 dimeren. Deze dimeren halen polymerase van het DNA af en isoleren de foutieve streng voor excisie. Exonucleuse verteert deze foutieve streng en polymerase krijgt een nieuwe kans om de streng te repliceren.

Klinische aspecten van colorectale kanker:

• Incidentie: er is een 1/20 life time risico in de westerse wereld. Het is een algemene doodsoorzaak en de tumor komt ook vaak voor. Colonkanker is, na longkanker, de meest dodende vorm van kanker.

• Risicofactoren – er zijn diverse risicofactoren die de kans op het krijgen van colonkanker verhogen:

  • Leeftijd: het risico stijgt heel hard vanaf 50 jaar. Onder de 50 jaar is het heel onwaarschijnlijk om colonkanker te hebben. Daarom start de screening pas bij 55 jaar.

  • Sekse: er zijn meer mannen aangedaan dan vrouwen en mannen sterven er ook vaker aan. Het zou iets te maken kunnen hebben met de vrouwelijke hormonen, want toediening van vrouwelijke hormonen verlaagt de kans op colonkanker.

  • Familiegeschiedenis: dit is een minderheid, want de meerderheid heeft geen familiegeschiedenis en bij hen is het sporadisch. Er is een aantal ziektes, dat een sterke aanleg veroorzaakt voor colonkanker, namelijk FAP en HPNCC. Peutz-Jehgers syndroom (STK-11), juvenale polypose (Smad4 en BMPR1a) en Cowden ziekte (PTEN) geven een zwakker risico op colonkanker.

  • Inflammatoire darmziekten: een chronische inflammatie in elk orgaan kan leiden tot kanker. Het ligt eraan hoelang en hoeveel de darmen ontstoken zijn. Er kan een ulceratieve colitis ontstaan. Dit gebeurt bij 2,5% 20 jaar na de ziekte, bij 7,5% na 30 jaar en bij 11% na 40 jaar. De ziekte van Crohn zorgt voor een 2 tot 3 maal hoger risico op colonkanker.

  • Eerdere kanker of poliepen: polypectomie verlaagt het risico op kanker tot 80%. Men heeft het meeste voordeel van de eerste colonscopie en polypectomie. Patiënten met poliepen hebben een hoger risico op het vormen van meer poliepen (30 tot 50% binnen vijf jaar). Er wordt gecontroleerd op poliepen. Bij 1 of 2 carcinomen gebeurt dit elke 5 jaar en bij 3 of meer carcinomen elke 3 jaar. Als er cumulatief 1 adenoom is op 65 jaar, 2 op 75 jaar of 3 negatieve colonscopieën, dan wordt de controle gestopt. Als er cumulatief meer dan 2 adenoma’s zijn, dan wordt er doorgegaan.
    Post kanker controle gebeurt door na 3 jaar elke 6 jaar een colonscopie te doen, tot 75 jaar. Bij stadium 1 is er alleen colon controle. Bij patiënten met stadium 2 of 3, die fit genoeg zijn voor resectie van de lever of longen is er colon controle. Als de preoperatieve CEA (carcino-embryonaal-antigeen) verhoogd is, wordt er ook elke 3 maanden voor 2-3 jaar een CEA gedaan. Als de preoperatieve CEA normaal is, dan wordt er een CEA gedaan, een lever afbeelding elke 3 maanden en elke 6 maanden een X-thorax voor 2 tot 3 jaar.

  • Omgeving: colonkanker is een omgevingsziekte, wat men weet door de grote verschillen in incidentie over de wereld. De laagste incidentie is in India en de hoogste in de Westerse wereld. Migranten nemen het risico aan van hun nieuwe land tijdens hun leven.
    Ongeveer 1 op de 5 CRC’s bij mannen zijn gerelateerd aan roken en bij vrouwen is dit 1 op de 10. Lichamelijke activiteit is een beschermende factor en het is een van de meest consistente epidemiologische bevindingen. Centrapetale obesitas (appelvorm) zorgt voor een verhoogd risico en dit gebeurt vooral bij mannen. Als iemand inactief is, obese is en een hoge energie inname heeft, dan is de odds ratio 7,2. Er zijn bepaalde diëten die meer risico geven op colonkanker, zoals verbrand vlees. Groentes zorgen juist voor een verlaagd risico. Ook vitamine D en foliumzuur geven een positief effect. Ten slotte zijn er bepaalde medicijnen die een beschermende invloed hebben, zoals NSAID’s, hormonen, COX-2 inhibitoren, mesalazine, galzuur en statines. Het nemen van twee aspirines per maand kan de kans op colonkanker verlagen

Kanker wordt bijna altijd voorafgegaan door een benigne poliep voorloper, wat heel langzaam gaat. De leeftijd en incidentie van kanker hebben een achterstand van 10 tot 15 jaar op poliepen. Bij FAP is het zo dat poliepen kanker 15 jaar voorgaan. Slechts 1 van de 20 poliepen ontwikkelt zich tot kanker. Sommige poliepen zullen weggaan en verdwijnen. Dit laatste neemt men aan uit berekeningen.

De symptomen van colonkanker komen vaak pas na 2 jaar tevoorschijn. Het gaat om veranderingen in stoelgang, bloed in de ontlasting (met mucus), abdominale pijn, tenesmus (constante aandrang), malaise en moeheid. Signalen die duiden op colonkanker zijn een rectaal palpabele massa, een vergrote lever, anemie en caecale massa.

Laboratorium uitslagen zijn bij colonkanker heel aspecifiek. Er wordt een verhoogde ESR gevonden, een lage Hb, abnormaliteiten wat betreft leverenzymen en na de diagnose zijn er tumormarkers. Ten slotte kan men de Streptococcus bovis aantreffen. Bloedonderzoek is niet voldoende om de diagnose te mogen stellen. Onderzoeken die uitgevoerd kunnen worden zijn colonscopie, dubbel contrast barium enema en een CT-colongrafie. Ook bij colonkanker is het zo dat een hoger stadium een slechtere prognose geeft.

Endoscopie speelt een belangrijke rol bij CRC. Het is de gouden standaard test voor symptomatische patiënten, het wordt gebruikt bij de controle van hoog risico groepen en als er abnormale bevindingen zijn door andere diagnostische modaliteiten. De sensitiviteit van endoscopie bij CRC is bijna 100%. Tijdens een endoscopie kan men ook een (of meerdere) biopsie nemen van het weefsel. Verder geeft endoscopie de mogelijkheid om poliepen te ontdekken en te verwijderen. Met behulp van een bloedtest of een CT kan dit niet.

Colonscopie kan verbeterd worden, aangezien het een aantal negatieve eigenschappen heeft. De techniek is namelijk afhankelijk van de uitvoerder. Verder zijn er variabele graden van caecale intubatie en het is zo dat 10% van alle poliepen van 1 centimeter gemist worden. Deze poliepen zijn ook belangrijk. Hierdoor is de terugtrek tijd belangrijk. Deze tijd moet acht minuten zijn. Men moet de tijd nemen voor het doen van een colonscopie, want anders worden er belangrijke dingen gemist. De kwaliteit van de colonscopie speelt ook een belangrijke rol. Er zijn al vooruitgangen op het gebied van de gereedschappen die worden gebruikt. Er is namelijk sprake van high definition, een kijkhoek van 170 graden, variabele stijfheden, magnetische sensoren (dit laat zien hoe de endoscoop in de maag etc. loopt, waardoor het colon tot het einde bereikt kan worden) en er is verhoging van het oppervlakte detail (NBI) door gebruik van kleuring. Naast de kwaliteit van het gereedschap gaat men ook vooruit in het begrijpen. Nu weet men bijvoorbeeld dat grote, rechtsgelegen poliepen met een zaagtand patroon kanker voorlopers zijn. Wat men ook weet is dat er ook platte en diep gelegen poliepen bestaan en dus niet alleen maar bolle poliepen. Ten slotte is er vooruitgang wat betreft de techniek. Er is bijvoorbeeld een verbetering in de elektro-operatie, in hemostatische technieken, in endoscopische mucosale resectie en in endoscopische submucosale dissectie.

Poliepen kunnen onderverdeeld worden in drie belangrijke groepen:

• Adenoom. De meeste poliepen zijn een adenoom en deze worden geassocieerd met risico op kanker. Adenomen bevinden zich in het hele colon. Een endoscopische eigenschap is dat het polypoïde is.

• Zaagtand (serrated). Hierbij is er ook een risico op kanker en ze bevinden zich in het rechter colon. De endoscopische eigenschappen zijn dat ze sessiel en vlak zijn.

• Hyperplastisch. Hierbij is er geen risico op kanker. Ze bevinden zich in het recto-sigmoïd. Een endoscopische eigenschap is dat deze poliepen groter zijn dan 6 mm.

Vlakke poliepen werden ontdekt door Japanners. In de Westerse wereld zei iedereen dat ze daar niet zouden voorkomen, maar het bleek dat deze vlakke poliepen over de hele wereld kunnen voorkomen. Ze zijn heel makkelijk te missen bij een colonscopie, ze zijn moeilijk te verwijderen en ze bevinden zich voornamelijk in het rechter colon. Voor het verwijderen van deze poliepen gebruikt men EMR: endoscopische mucosale resectie. Eerst is er verhoging van de poliep door middel van het inspuiten van een gel. Hierna is er resectie door het gebruiken van een draad. Ten slotte wordt de poliep verwijderd. Er is nog een andere manier om deze poliepen weg te halen, namelijk via endoscopische submucosale dissectie. Hierbij wordt de poliep weggehaald, zonder een grote operatie te hoeven doen.

HC 28 – Colon kanker

De meest waarschijnlijke oorzaken van colonkanker kunnen genetica, voedsel, leefstijl (beweging) en omgevingsfactoren zijn. Heel veel mensen met colonkanker zullen sterven, dus men weet niet hoe het behandeld moet worden. Men probeert het wel te bestrijden, maar er is niet één bepaalde behandeling om colonkanker te genezen. Bij een operatie zijn er bepaalde risico’s, zoals bloedingen, fibrose, infecties, perforaties en lekken van darminhoud.

Zijn we goed of slecht in het behandelen van colonkanker? Er zijn landen met betere resultaten, maar we zijn aan het verbeteren. WGBO: de patiënten moeten volledig ingelicht worden, dus ook wat betreft de alternatieve behandelingen. Guidelines: men moet weten wat ze kunnen en niet kunnen en wat ziekenhuizen kunnen en niet kunnen. De patiënten willen feiten weten: hoeveel mensen sterven aan bepaalde ziektes.

Het opereren van een tumor kan gevisualiseerd worden door middel van een ‘ei’. In het midden (eigeel) zit het kankerweefsel, met daaromheen (eiwit) het gezonde weefsel. Dit gezonde weefsel vormt de marge. Hieromheen (ei schil) zit dat wat gered moet worden. Bij een operatieve behandeling moet men altijd een marge gebruiken. Deze marge is een veiligheidsrandje, want het zou kunnen dat in dat gebied nog micrometastases te vinden zijn. Wat wordt er aan een patiënt verteld? Er wordt geen zekerheid gegeven over de genezing (de lange termijn overleving), want dat kan men niet garanderen. Verder vertelt men over de mogelijkheid van preoperatieve therapie (optioneel). Er wordt verteld over de complicaties en het beloop op de korte en de lange termijn. De complicaties zullen meestal pas na 5 à 6 na de operatie opkomen. Als de patiënt dus naar huis zou gaan na de operatie, zou hij/zij zich prima voelen, maar na een aantal dagen verandert dit. Iemand die alleen woont, blijft om deze reden in het ziekenhuis totdat de periode waarin er complicaties kunnen zijn, over is. Ten slotte vertelt men over de postoperatieve therapie (optioneel). De patholoog heeft altijd het laatste woord over de ziekte, want hij bekijkt het weggenomen weefsel.

De a. Mesenterica superior voorziet het rechter colon en de rest wordt voorzien door de a. Mesenterica inferior. Bij het colon bevinden zich lymfeknopen. Als de lymfeknopen rondom de aorta positief zijn op tumorcellen, dan is de ziekte systemisch (M1). Ook de status van de lymfeknopen rondom de andere arteriën moeten bekeken worden. Dit is er de reden voor dat men bij een operatie alle lymfeknopen verwijdert die om de aderen liggen die het aangedane deel van de darm voorzien van bloed en uurstof. Men moet niet de gehele a. Mesenterica superior weghalen, want dan zal een groot stuk van de darm dood gaan. Gebaseerd op de bloedvaten wordt er een deel van de darmen weggehaald, maar men moet ook bepaald weefsel wegnemen om de marges te halen. Er zijn drie groepen lymfeknoop bij de darm: paracolisch, epicolisch en mesocolisch (intermediair). Door anastomoses gaat bloed van de ene kant naar de andere kant. Hierdoor is het mogelijk om een deel van de darmen weg te halen. Als er een stuk darm wordt verwijderd, kunnen de andere twee stukken darm weer aan elkaar gezet worden, waardoor het één geheel blijft.

De optimale operatie ziet er als volgt uit:

Voor de lange termijn overleving:

• Proximale, distale en omtrek marges;

• Lymfeknoop staging;

• Preventie van operatieve complicaties.

Voor de korte termijn overleving:

• Preventie van operatieve complicaties;

• Terugkeer naar de kwaliteit van leven van voor de operatie.

Voor de lange termijn overleving zijn er proximale en distale marges nodig van meer dan 5 centimeter. Men wil geen macroscopisch tumor residu achterlaten, maar soms moet er wel een stukje achtergelaten worden. Dit wordt alleen gedaan als het niet anders kan.

De T-stage is heel belangrijk bij de omtrek marge. T1: de tumor gaat in de mucosa en submucosa. T2: de tumor gaat in de muscularis propria. T3: de tumor gaat in de spierwand. T4: de tumor gaat in het peritoneum. De T-stage is heel belangrijk bij het inschatten van de 5 jaars overleving. De 5 jaars overleving daalt hard als er lymfeknoop betrokkenheid is.

Wat is het concept van adjuvante therapie? Er kan een winst zijn van mensen die colonkanker overleven door het geven van chemotherapie na een operatie. Niet alle mensen hebben hier voordeel aan. In stage 3 is er voordeel van, maar in 2 niet echt. Daarom wordt het bij 2 alleen gedaan als het heel ernstig is, zoals bij een slecht gedifferentieerde tumor, een T4 tumor, een microscopische invasie van de bloedvaten en/of lymfevaten en als er minder dan 10 lymfeknopen onderzocht zijn. De overleving daalt hard als de lymfeknopen betrokken raken en daarom wordt er chemotherapie gedaan als er lymfeknopen zijn. Bij stage 2 zijn er nog geen lymfeknopen betrokken en bij stage 3 wel. De lymfeknoop status is dus heel belangrijk voor de adjuvante therapie. De stage kan vastgesteld worden door het wegnemen van lymfeknopen en het onderzoeken van deze lymfeknopen. Het is heel onduidelijk hoeveel lymfeknopen er onderzocht moeten worden, maar in Europa is het officieel meer dan 10.

Kwaliteitscontrole kan gaan op meerdere manieren. Oude systemen zijn bijvoorbeeld groepsdruk (multidisciplinaire team discussies en consulente schappen), interne controle (bij twijfel: discussiëren, meten en aanpassen) en ranking (kranten en tijdschriften). Er is een nieuw, toegevoegd systeem: het Dutch Surgical Colorectal Audit (DSCA). Dit zijn database items die zijn ontwikkeld door chirurgen. Het dient voor de vergelijking met pathologische databases.

Preoperatieve informed consent bestaat uit een aantal dingen, zoals: geen zekerheid over genezing, exploratatieve laparotomie en complicaties.

Voordat patiënten ontslagen worden uit het ziekenhuis, moeten ze voldoen aan de ziekenhuis ontslag criteria. Hierbij gaat het om pijnbestrijding met slechts tabletten, tolerantie voor vast voedsel en defecatie, mobilisatie zoals eerst en consensus. Meestal wordt de patiënt 5 tot 7 dagen na de operatie uit het ziekenhuis ontslagen. Hierna is er een follow-up.

Werkgroep 3 – Erfelijke colorectale kanker

De huisarts

Het eerste dat de arts zal doen als er iemand met vragen komt over colon kanker in de familie, is vragen naar de familiegeschiedenis (stamboom), lichamelijk onderzoek doen en vragen naar klachten. Bij erfelijke darmkanker moet er ook gevraagd worden naar talgklier kanker in de familie, naar andere soorten kanker, zoals baarmoederkanker, en naar de ziekte van Crohn. De klachten die er zouden kunnen zijn, zijn buikpijn, bloed bij de ontlasting, verminderde eetlust, talgklier en gewichtverlies. Als een patiënt zelf met klachten bij de arts komt, dan wordt hij doorverstuurd naar een internist. Als er bij lichamelijk onderzoek al een weerstand wordt gevonden, dan kan de patiënt ook al naar de chirurg doorverwezen worden. Een patiënt die naar de arts komt zonder symptomen, kan doorverwezen worden naar een klinisch geneticus. Dit gebeurt alleen als er uit de familiegeschiedenis iets wijst op colorectale kanker. Als bij een patiënt een mutatie wordt gevonden die resulteert in een verhoogd risico op kanker, dan kan de huisarts zorgen voor psychologische begeleiding, voor advies aan de familieleden en voor extra controle van de patiënt. Deze patiënt zal het advies krijgen om mee te doen aan screeningen.

De gastro-enteroloog

Als er bij een patiënt een weerstand wordt gevonden in het rechter onder abdomen, dan wordt de patiënt doorverstuurd naar een chirurg en er kan dan een colonscopie gemaakt worden. Tijdens de colonscopie kan een biopt genomen worden en verder wordt er een CT-scan gemaakt, men zal een MRI-scan gebruiken en er wordt een thorax foto gemaakt. Deze technieken worden ook gebruikt om te onderzoeken of er metastases zijn. De thorax foto wordt gemaakt, omdat men uitzaaiingen kan verwachten onder de longen. De differentiaal diagnose van een mogelijke erfelijke vorm van darmkanker zal bestaan uit FAP, HMPCC/Lynch, Cowden ziekte, Peutz-Jehgers syndroom, juvenale polypose en MAP. Screening begint op 55 jaar en gebeurt dan elke 2 jaar. Bij Lynch wordt de urine onderzocht, er wordt gynaecologisch onderzoek gedaan en er wordt een colonscopie gedaan. Bij Lynch gebeurt screening vanaf 25 jaar, elke 2 jaar. FAP kan al ontstaan op 15 jaar, dus er wordt gescreend vanaf ongeveer 10-12 jaar, elke 2 jaar. Bij MAP wordt de screening iets later gestart, namelijk vanaf 18 jaar, elke 2 jaar. Bij iemand met een belaste familieanamnese, maar zonder mutatie in de familie, wordt er elke 2 jaar gescreend vanaf 45 jaar. Mensen met een sporadische vorm van colonkanker worden niet hetzelfde behandeld als patiënten met erfelijke aanleg. Als er eenmaal kanker is, dan wordt er bij het opereren van menen met erfelijke aanleg grondiger geopereerd. Er wordt dan vaak een subtotale colectomie aanbevolen in plaats van een partiële colectomie, wat wel gebeurt bij de sporadische vorm. Dit wordt gedaan omdat de kans op terugkomen van de kanker groter is bij erfelijke aanleg. Als er een oude patiënt is met de erfelijke vorm, dan wordt er wel een partiële colectomie aanbevolen. De profylactische colectomie heeft als voordeel het voorkomen van colonkanker. Het heeft echter ook nadelen, zoals een verminderde absorptie, complicaties van de operatie zelf, een stoma, incontinentie en potentie stoornissen. Doordat de penetrantie van colonkanker niet 100% is, zijn er ook mensen die deze profylactische colectomie voor ‘niets’ hebben gedaan. Bij FAP is de erfelijke penetrantie wel heel hoog: 100%. In dat geval er dus wel heel grote winst door profylactische colectomie.

Gynaecoloog

Een 40 jarige mevrouw met een omvangrijke vaginale bloeding komt bij de gynaecoloog. De familiegeschiedenis is heel verdacht voor een erfelijke vorm van colonkanker. Hierbij zal er lichamelijk onderzoek gedaan worden, een echo, een curettage en een pathologisch onderzoek. In het bloed kan de CA125 bepaald worden, wat een tumormarker is. De patiënte heeft meer kans op het krijgen van het lynch syndroom en baarmoederhalskanker. Als er bij het lichamelijk onderzoek niets wordt gevonden, dan kan men de onderzoeken doen die hierboven genoemd zijn. Verder kan de patiënt worden doorverwezen naar de klinisch geneticus, zodat men erachter kan komen of er een erfelijke vorm is. Bij een patiënt met een erfelijke kanker vorm, worden bij een operatie naast de uterus ook de ovaria verwijderd. Bij een sporadische vorm wordt alleen de uterus weggehaald. Een profylactische hysterectomie zorgt ervoor dat er kanker wordt voorkomen, maar er zijn ook nadelen: de vrouw wordt onvruchtbaar, krijgt blaas problemen en heeft een verminderde seksuele beleving.

Patholoog

Als er een resectie binnenkomt van de colon ascendens met een grote tumor, dan wordt er eerst macroscopisch gekeken en daarna microscopisch. Bij het macroscopische gedeelte kijkt men of er poliepen aanwezig zijn. Bij het microscopische deel wordt er naar ten minste 10 lymfeklieren gekeken, naar de histologie en naar de infiltratie. Bij erfelijke aanleg zijn er heel veel poliepen te zien, er zijn tumoren op meerdere plekken en rechts in de darm zijn er meer te vinden. De leeftijd van optreden van kanker is bij erfelijke aanleg lager dan 50 jaar. Bij erfelijke darmkanker kunnen er ook metastases worden gevonden in de longen, de lever, de prostaat, de maag, de dunne darm, de pancreas, het pyelum (deel van de nieren), de hersenen, de ovaria en in de huid (een keratoacanthoom). De patholoog kan ook nog onderzoeken of er tumor infiltrerende lymfocyten zijn. Met een MSI test (microsatelliet instabiliteit test) kan er gekeken worden of er instabiele microsatelliet mutaties zijn. Dit kan aantonen of er een mutatie is in één van de mismatch reparatie genen. Bij een MSI onderzoekt men of de eiwitten van het mismatch reparatie systeem aanwezig zijn of niet. Als er geen kleuring is, dan zijn de eiwitten en dus het MMR afwezig. Deze test wordt alleen op indicatie gedaan. Als de test MSI hoog is, dan wordt er verder gekeken. De beperking van de immunohistochemistry is dat als een eiwit gedeeltelijk van vorm veranderd is, het toch aan kan kleuren. Door de IHC mist men dan het feit dat er wel een mutatie aanwezig is.

Klinisch geneticus

Een persoon met een familiegeschiedenis die verdacht is voor een erfelijke vorm van colonkanker komt bij de klinisch geneticus, zonder symptomen. Er wordt dan naar de familiegeschiedenis gevraagd. Er wordt gevraagd of iemand in de familie Lynch heeft, of familieleden voor hun 50^e kanker hebben gekregen en of er twee generaties met Lynch in de familie zijn. Er kan dan een MSI test gedaan worden en een colonscopie. In een 25-jarige man worden meer dan 100 poliepen gevonden door zijn hele colon, variërend in grootte. Men denkt dan aan een vorm van polypose, zoals FAP en MUTIH. MUTIH is recessief en dan wordt er in de familiegeschiedenis gevraagd naar consanguïniteit. Bij FAP heeft 10-15% van de patiënten een nieuwe mutatie. Bij MUT-LH vraagt men naar de ouders, want die zullen ook enkele symptomen hebben doordat ze minstens één mutatie hebben. Verder wordt er gevraagd of er in de familie meerdere mensen zijn die colonkanker hebben gehad en zo ja, op welke leeftijd. Men kijkt verder naar de mate van infiltratie. De behandeling zal bestaan uit een subtotale colectomie, waarna men onderzoekt of er wel of geen sprake was van een mutatie (APC of MUTIH). Bij MUTIH hebben broers en zussen van de patiënt 25% kans dat ze de ziekte ook hebben en kinderen van de patiënt hebben minder kans, maar dat is afhankelijk van de partner van de patiënt. Bij FAP, dominant overgedragen, hebben broers en zussen van de patiënt (bij gezonde ouders) een hele klein risico. Het risico voor de kinderen van de patiënt is wel 50%.

De klinisch geneticus gaat de Bethesda criteria langs, om te weten te komen of de familie voldoet aan de criteria. Bij een aangedaan familielid zal er eerst een MSI gedaan worden. Als blijkt dat er geen mutatie is, dan kan het nog steeds familiair zijn dus de gezonde persoon heeft dan een verhoogde kans op het krijgen van kanker.

Bij Lynch wordt eerst de familiegeschiedenis onderzocht, daarna de histologie en ten slotte het DNA. Bij FAP/MAP wordt er eerst gekeken naar poliepen en dan wordt er direct gekeken naar het DNA. Als iemand erfelijk belast is voor één van de tumor syndromen, dan wordt er uitleg gegeven over de overerving en er wordt screening aangeboden.

Moleculaire geneticus

Genen die men kan onderzoeken met betrekking tot erfelijke kanker, zijn MLH-1, MSH-2, MSH-6, APC, MUT-IH en STK-11. Als er bloed naar het laboratorium wordt gestuurd om onderzocht te worden op een mutatie die leidt tot een verhoogd risico op colonkanker, dan moet men weten of het familiair is en men moet het klinisch beeld weten (poliepen of juist verdenking van Lynch gerelateerde colonkanker). Bij erfelijke darmkanker verwacht men stopmutaties en dan weet men bijna zeker dat het om een mismatch reparatie mutatie gaat. Als er alleen een aminozuur veranderd is in het eiwit, missence mutatie, dan weet men niet zeker wat voor effect dit heeft op het eiwit. Wat kan een moleculair geneticus verder doen om uit te zoeken wat voor effect een mutatie heeft op de pathogeniciteit? Er kunnen RNA studies gedaan worden en men kan in de literatuur kijken of het een goed geconserveerd aminozuur is. Als dit laatste het geval is en dit aminozuur is gemuteerd, dan is er meer kans dat het pathogeen is.

Psycholoog

Bepaalde motieven kunnen een rol spelen in het beslissen of mensen zich wel of niet willen laten onderzoeken, als een mutatie in de familie zit. Het weten waar men aan toe is en voorzorgsmaatregelen nemen, zijn de grootste voordelen. Een nadeel is dat mensen na de diagnose alsnog in onzekerheid leven en het kan een nadeel zijn bij verzekeringen. Een psycholoog kan mensen helpen met hoe ze moeten/kunnen omgaan als met een positieve test, maar ook met een negatieve test. Alle situaties kunnen uitgedacht worden. De psycholoog kan ook de draagkracht van de patiënt inschatten, samen met zijn/haar sociale netwerk. Bij een positieve test, kan de psycholoog ook helpen met hoe het aan de familie gebracht kan worden en hoe de patiënt kan omgaan met het krijgen van kinderen. Als een patiënt negatief wordt getest, dan gebeurt het vaak dat deze persoon een schuldgevoel krijgt, aangezien een deel van zijn/haar familie wel kanker heeft of een hoog risico heeft.

HC 29 – Tumoren in het rectum

Patiënten met rectale tumoren krijgen eerder symptomen dan patiënten met colon tumoren. Bij rectale kanker moet er door de dokter ook gevraagd worden naar het ‘naar de wc gaan’ en over het wel of niet hebben van seks. Bij het verwijderen van tumoren moet men marges gebruiken, maar aangezien het rectum veel kleiner is dan het colon, is dit moeilijker. Het rectum wordt voorzien door kleine takjes van de a. iliaca interna. De lymfeknopen bevinden zich in het vet rondom het rectum en dit is geassocieerd met het caecum. Bij rectaal kanker komen long metastases vaker voor dan bij colon kanker. In het retroperitoneale gedeelte bevinden zich zenuwen bovenop de aorta. Deze zenuwen lopen rondom het rectum, naar de blaas, de vagina en de penis. Deze zenuwen zijn heel belangrijk en ze zijn bij een rectale tumor in gevaar. Als er een beschadiging ontstaat aan deze zenuwen, krijgt een vrouw last van een verlaagde vochtigheid van de vagina, wat resulteert in zweren, en een man krijgt erectie stoornissen. Als de zenuwen van de blaas beschadigd worden, dan zal er overvulling zijn, doordat de blaas problemen krijgt met legen. Een oplossing voor dit probleem is een katheter. De ureters zorgen voor de flow vanaf de nieren naar de blaas en deze zijn ook dichtbij het rectum gelegen. Er zijn twee types van continentie, namelijk door de externe en interne sfincter. De externe sfincter kan men zelf controleren, maar de interne sfincter zorgt voor 80% van de continentie. De interne sfincter zorgt ervoor dat men niet steeds denkt aan het ophouden van de ontlasting. Het gaat dus automatisch. Er zijn hemorrhoids: vasculaire structuren in het anale kanaal. Deze ‘kussentjes’ zorgen ervoor dat de sfincter helemaal kan afsluiten. Als deze verwijderd worden, dan zal de persoon niet meer continent zijn, doordat er een ‘gaatje’ is in de sfincter.

Het rectum zorgt voor de continentie van feces en het heeft een reservoir functie. Schade aan de sfincters is moeilijk om te repareren. Deze soort schade komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Risicofactoren zijn de ziekte van Crohn, bevallingen en voorgaande operaties. Bij een vrouw wordt altijd gevraagd of ze al een keer bevallen is.

Voor overleving is er een radicale operatie nodig. Hierbij worden er bepaalde marges aangehouden: rondom >22mm, distaal >2cm en proximaal >5cm. De kwaliteit van leven hangt af van het wel of niet continent zijn van urine en feces, de aan- of afwezigheid van een stoma en de preventie van lokale terugkeer. Rondom het rectum zitten allerlei spieren en zenuwen, waardoor het een probleem is als de tumor blijft groeien. Bij lokale terugkeer kan er pijn, incontinentie en/of dysfunctie en een slechte kwaliteit van leven zijn. Preventie is dus gericht op het voorkomen van de lokale infiltratie van het weefsel.

Voor overleving moet men zo veel mogelijk weghalen, maar voor de kwaliteit van leven moet er juist zo min mogelijk weggehaald worden. Men wil dus een minimale operatie die lokale terugkeer voorkomt. Dit wordt op een bepaalde manier opgelost. Bij kleine tumoren wordt er een minimaal invasieve behandeling gedaan. Bij grote tumoren wordt er gedaan aan downstaging. Het probleem is echter dat de meeste tumoren niet groot of klein zijn, maar hiertussen vallen.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten. Er is bijvoorbeeld neoadjuvante therapie, voor bijvoorbeeld de downstaging (het verlagen van de lokale terugkeer) in de vorm van radiochemotherapie, radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie. Ook is er adjuvante therapie, namelijk radiotherapie en chemotherapie. Deze vorm van therapie wordt niet gebruikt, want dit levert geen resultaat op.

Palliatieve lokale behandeling is er op gericht om een operatie aan het rectum te voorkomen of te minimaliseren, door de lokale uitgroei te limiteren. De patiënt kan niet meer genezen worden, maar de tumor moet wel bestreden worden, zodat er nog een goede kwaliteit van leven is. Een aantal complicaties zijn een ileus, rectaal bloeden en lokale pijn. De lokale uitgroei wordt gelimiteerd. De oplossing voor een ileus is een stoma. Er zijn een aantal behandelingsopties zonder curatieve intentie, namelijk: goede ondersteunende zorg, alleen radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie zonder resectie van het rectum.

Bij een curatieve intentie kunnen de volgende behandelingen gekozen worden:

• Radiotherapie gecombineerd met gelimiteerde resectie

  • EMR/ESD: endoscopische musocale resectie. EMR: resectie van mucosa. ESD: resectie van mucosa en submucosa.

  • TEM: transanale endoscopische micro-operatie. TEM: resectie van mucosa, submucosa en rectale wand.

• Radiotherapie plus radicale operatieve resectie

  • Korte termijn radiotherapie

  • Lange termijn radiochemotherapie

  • TME: totale mesorectale excisie. Dit is radicale resectie.

  • APR: abdominoperineale resectie. Dit is radicale resectie.

Als er een MRI wordt gemaakt, dan wil men hier bepaalde dingen uit weten. Bijvoorbeeld de diepte van de infiltratie, wel of geen betrokkenheid van de lymfeknopen en wel of geen ingroei in sfincter/vagina/blaas/bekkenbodem/spieren/botten. Als de tumor slechts is doorgedrongen tot de mucosa, muscularis mucosae en submucosa, dan is er gelimiteerde resectie (Tis en T1). T2: doorgedrongen in muscularis propria. T3: doorgedrongen in subserosa. T4: naar omliggend weefsel. Voor de T en N staging gebruikt men een MRI van het middelste en proximale rectum en een endoscopische ultrasound van het distale rectum. Voor de M staging gebruikt men een CT scan van de thorax en het abdomen. Tumoren die meer in de wand van de darm of in de omgevende structuren groeien, daarbij is er een grotere kans op betrokkenheid van de lymfeknopen, die er dus uitgehaald moeten worden. De anus heeft net zoveel zenuwen als de lip en dit betekent dat het heel gevoelig kan zijn. Bij een transanale endoscopische micro-operatie (TEM) worden de musculaire wand, mucosa en submucosa eruit gehaald. Dit moet daarna gehecht worden

Voor kleine tumoren kan men gebruik maken van EMD, ESD en TEM. Er is geen lymfeklier betrokkenheid en de continentie wordt behouden. De kwaliteit van leven is hierna meestal nog goed. Bij een grotere tumor worden andere behandelingen gebruikt, zoals LAR en TME. Bij LAR + TME is er resectie van het rectum, maar men spaart de bekkenbodem spieren en de anale sfincters. Bij APR en TME is er resectie van het rectum, inclusief de bekkenbodem spieren en de anale sfincters. Bij TME worden de vaten en de lymfeknopen verwijderd, die deel zijn van het rectum. De marge rondom is >2 cm, proximaal >5 cm en distaal >2 cm. Tijdens de embryologische ontwikkeling, komt de darm naar de buitenkant van het lichaam. Het is bekleed met fascie, wat geïdentificeerd kan worden tijdens een operatie. Als die laag eruit wordt gehaald met het rectum, dan worden alle lymfeknopen en het rectum eruit gehaald, en dit voorkomt beschadigingen aan andere organen. De ureter en de zenuwen liggen bijvoorbeeld buiten deze fascie, dus die blijven intact. In feite word het mesorectum met alles daarin eruit gehaald. Een andere operatie is het verwijderen van het complete anale kanaal, maar hierdoor zal de patiënt een stoma nodig hebben voor de rest van het leven.

Na een LAR is er 1/3 mortaliteit. Dit kan komen door anastomotische lekkage. Verder zijn er functioneel slechte resultaten, namelijk pijn en incontinentie voor feces. Een stoma kan een sepsis voorkomen. De definitie van een stoma is een fecale afwijking door het trekken van de efferente en/of afferente darm lus door de abdominale wand. Het doel is defecatie, als er geen distale darmdelen aanwezig zijn, en het voorkom van van een fecale flow in het distale deel van de tractus gastro-intestinalis. Er zijn meerdere soorten, zoals een tijdelijke of definitieve.