Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC – Hypercoagulabiliteit en multipele myeloma

Een man van 53 jaar heeft multipele myeloma met een symptomatische ziekte: hypercalciëmie (3,1 mmol/L). Een patiënt met hypercalciëmie is al genoeg om een behandeling te gaan starten. De hypercalciëmie wordt behandeld met een bifosfonaat en hyperhydratie om de nierfunctie te behouden. De multipele myeloma moeten ook behandeld worden en dit gebeurt door thalidomide, adriamycine en dexamethason. Tien dagen later komt de patiënt met een pijnlijke, rode en gezwollen linker kuit. Er is sprake van een veneuze trombose. Maligniteiten zijn geassocieerd met een 4-5 keer verhoogd risico op een veneus tromboembolisme (VTE). Het gaat om solide tumoren, zoals in de pancreas/long/maag/borst/ovaria/hersenen, maar ook om multipele myeloma en acute leukemie. Als er een risicofactor is voor VTE plus een maligniteit, dan is er een exponentieel verhoogd risico op het ontwikkelen van VTE. Als men chemotherapie start voor de maligniteit, dan is er nog een hoger risico op VTE. Multipele myeloma op zich zorgt al voor een verhoogd risico op veneuze trombose, maar ook op arteriële trombose.

Na de start van behandeling, en vooral bij thalidomide (een immuun modulatoir medicijn), is er een scherpe verhoging in het voorkomen van VTE. Dus een significant aantal MM patiënten heeft VTE.

Het mechanisme van VTE is als volgt. Tijdens de ontwikkeling of aanwezigheid van een maligniteit, is er sprake van hypercoagulabiliteit. Vooral bij solide tumoren is er ook sprake van vaatwand beschadiging en soms is er stasis van het bloed. Door de reactie van de gastheer op de tumor zijn er frequent protrombotische mechanismes, zoals inflammatie, necrose, hemodynamische factoren,  expressie van procoagulanten en fibrinolytische factoren door tumorcellen en interactie tussen tumorcellen, endotheel cellen en bloedcellen.

Weefselfactor op de oppervlakte van endotheelcellen activeert bloedplaatjes. Er is contributie van fibrine en van verschillende klontvormende factoren en regulatoren van dit mechanisme. In MM zijn er specifieke factoren, namelijk verworven APC resistentie, productie van M proteïne, tussenkomst van fibrine en hoge niveaus van inflammatoire cytokines (IL-6 en TNF).

Tijdens de MM behandeling kan er VTE profylaxe gedaan worden. Na de behandeling met thalidomide en lenalidomide in combinatie met andere cytostatica was er een verhoogd VTE. Het exacte mechanisme hiervan is onbekend. Mensen werden profylactisch behandeld met LMWH, aspirine of warfarine (een vitamine K antagonist). In een aantal studies is er geen duidelijk verschil gevonden tussen de effectiviteit van deze drie medicijnen in het voorkomen van het voorkomen van VTE. Een andere medicatie die specifiek is voor de behandeling van MM is bortezomib. Dit wordt pas een aantal jaar gebruikt. Dit medicijn zorgt er misschien voor dat er een beschermend effect is voor VTW. Het zou het risico namelijk verlagen.

In eerdere studies was er nog geen tromboprofylaxe, waardoor er nog heel veel patiënten VTE krijgen. Dit is nu wel het geval, waardoor het aantal VTE patiënten verlaagd is. In sommige studies is er echter nog een kwart of een derde van de patiënten dat VTW krijgt.

Er is een consensus richtlijn dat is opgesteld door een expert panel. Dit wordt gebruikt als men wil beginnen met het behandelen van een MM patiënt. Men moet dan kijken naar de patiënt en naar de behandeling die men wil gaan starten. De richtlijn kan dan vertellen welke vorm van profylaxe er gebruikt moet worden. Bij gebruik van thalidomide of lenalidomide wordt er LMWH of warfarine aangeraden. Bij 0 of één risicofactor aspirine en bij twee of meer risicofactoren LMWH of warfarine.

In onze casus werd er gestart met LMWH voor de totale duur van de behandeling met TAD. Er was een complete oplossing van de symptomen van VTE. Drie reeksen van TAD induceerde een gedeeltelijke reactie van MM.

HC – Kanker en veneuze trombose – casus discussie paraneoplastische trombotische events

Ziektes kunnen dus een risicofactor zijn voor VTE, maar medicijnen kunnen ook risicofactoren vormen.

Casus

Een 54 jarige vrouw met een pijnlijk en gezwollen been komt bij de arts. Tot dan toe had ze een onopmerkelijke medische geschiedenis. Sinds twee weken was ze moe en ze voelde zich niet goed. Ze gebruikte geen medicijnen en ze leek bij het lichamelijk onderzoek gezond, behalve het been. Laboratorium onderzoeken waren normaal. De klinische diagnose is VT van het been. De X-thorax was normaal, maar er was geen verklaring voor de moeheid en de andere vage klachten. De patiënt werd toen opgenomen en kreeg anticoagulanten.

Bij solide tumoren en VT is er een relatie tussen een specifieke tumor en de karakteristieken daarvan met de ontwikkeling van VT. Een voorbeeld is TF, de initiator van de coagulatie cascade. Men dacht dat kleine delen van de tumorcellen in de bloedstroom konden komen en als deze kleine delen TF uitdrukken, dan zijn het coagulatie mediatoren. Bij deze patiënt werd een verhoogde micropartikel geassocieerde weefsel factor activiteit (MP-TF activiteit) gevonden bij de bloedtest. Het was toen nog heel ongewoon om een verhoogde TF te vinden bij patiënten zonder maligniteit. Hierna werd er een CT-scan van de borst en het abdomen gemaakt. De CT-scan van de thorax liet een massa van twee centimeter in de rechter long zien. Hier werd een biopt van genomen en histopathologische onderzoeken lieten een mucineus adenocarcinoom van de long zien. Het is dus een patiënt die kanker heeft, maar waarvan de eerste uiting een VT is.

Het is dus belangrijk om te weten dat een paraneoplastische veneuze trombose een eerste verschijning kan zijn bij een patiënt, van wie men niet weet dat deze een maligniteit heeft. Er is dus kanker geassocieerde klontvorming. Dit laatste en een sterk verhoogde MP-TF activiteit in de circulatie duiden op VT. Patiënten met kanker die chemotherapie krijgen, kunnen ook VT ontwikkelen maar dit mechanisme kan anders zijn.

Patiënten met VT hebben een verhoogd risico op het krijgen van kanker. Kanker patiënten met trombose hebben een verhoogd risico op terugkerende trombose en een korte overleving: een slechte prognose. Sommige tumoren, zoals longkanker, zijn geassocieerd met de spontane ontwikkeling van VTE. Tijdens chemotherapie en/of in de aanwezigheid van centrale veneuze katheters is er een verhoogd risico op VT. Pancreas kanker geeft een sterk verhoogd risico op het krijgen van VTE. Het is heel gewoon als patiënten zich presenteren met multipele VTE’s.

Waarom is er nou paraneoplastische trombose in kanker patiënten? Kanker is geassocieerd met VTE en vooral adenocarcinomen. TF speelt een centrale rol in het paradigma dat klontvorming en tumorgroei een vicieuze cirkel vormen.

Microvesicels komen af van normale cellen en kankercellen. Als men kijkt naar cellen dan kunnen die veel kleine blaasjes gemaakt worden, die vrijgelaten worden in het weefsel en in het bloed. Veel celtypes kunnen kleine blaasjes vrijlaten met daarin inhoud van de cel zelf, die functie hebben. Op oppervlaktes zijn eiwitten verkregen vanuit tumorcellen. Er kan dan ook TF op de cel zijn.

Door AFM (atomic force microscopy) worden menselijke micropartikels van het bloed gedetecteerd. Hier gaat het om deeltjes van enkele nanometer, waardoor AFM nodig is om ze te ontdekken.

Sommige maligne tumoren zijn typisch die tumoren die als ze agressief zijn, dat ze dan weefselfactor op de oppervlakte dragen. Er is dus een relatie tussen tumoren en TF op de oppervlakte. Men dacht dat patiënten met een tumor en VTE een hoge MP-TF activiteit hadden. Mensen met VTE hadden hoge niveaus van circulerend actief TF gebonden aan de micropartikels in het bloed.

Na het verwijderen van een borsttumor is er een iets verlaagd risico op VTE. Bij verhoogd MP-TF is er een slechte overleving. Pancreas kanker geeft op zich al een slechte prognose.

Patiënten, vooral bij metastatische kanker (pancreas kanker: hierbij kan het lijken dat er alleen een lokale tumor is, maar men moet kijken of er metastases zijn), hebben een twee tot drie keer verhoogd aantal micropartikels vergeleken met gezonde mensen. Patiënten met verspreide borst adenocarcinomen of pancreatische adenocarcinomen en AVT hebben een verhoogde MP-TF activiteit. Een klein deel van de micropartikels in metastatische patiënten lijken het resultaat van fusie van cellulaire blaasjes die afkomen vanuit epitheel cellen (MUC1) en bloedplaatjes (CD61). MD-TF activiteit in kankerpatiënten correleert met MUC1 positieve micropartikels, wat de indruk wekt dat TF aanwezig kan zijn op de micropartikels die van de tumorcel zelf verkregen zijn.

HC – Palliatieve zorg in de praktijk & Palliatief Advies Team in het ziekenhuis

Het palliatieve advies team heeft als taak het ondersteunen van hulpverleners bij het uitvoeren van palliatieve zorg. Er wordt zo specifiek mogelijk naar de patiënt en zijn/haar klachten gekeken. Er zijn gesprekken met de patiënt en de naasten. Voorbeelden zijn het advies geven over symptoom management en multidisciplinaire anamnese. Verder doet het PAT een MDO met verschillende specialismen.

Meer dan 50% van de presentaties van palliatieve patiënten op de SEH was mogelijk vermijdbaar. Een vochtinfuus van 0,5 tot 1 liter per 24 uur kan in de stervensfase niet helpen bij klachten van een droge mond. Een opioïde kan verlichting geven bij benauwdheid (morfine).

Bij een palliatieve patiënt is er multiproblematiek en elke patiënt heeft ongeveer 5 tot 7 symptomen. De arts moet vroegtijdig bedenken of de palliatieve al aan het beginnen is of niet. Om dit in te schatten moet de arts zich de volgende vragen stellen: heeft mijn patiënt te maken met een ongeneeslijke of levensbedreigende ziekte? en: zou ik verrast zijn als mijn patiënt binnen een jaar is overleden? Als erop de eerste vraag ja wordt geantwoord en op de tweede nee, dan moet de arts met de patiënt gaan praten over palliatieve zorg.

Het oude model is dat men ‘ineens’ overging van de curatieve zorg naar de palliatieve zorg, maar dit is niet zo. De curatieve zorg gaat geleidelijk over in palliatieve zorg. Ook is er een verschil tussen de ziektegerichte en symptoomgerichte palliatie. Bij de ziektegerichte palliatie probeert men het leven te verlengen. De overgang naar de symptoomgerichte palliatie is voor een patiënt heel moeilijk. Als iemand in de ziektegerichte fase een pathologische fractuur heeft, dan kan deze patiënt ingestuurd worden voor een operatie en hierna pijnbestrijding. Iemand die al in de stervensfase zit, die zal niet meer ingestuurd worden. Dit geldt bijvoorbeeld ook voor drinkvoeding. Iemand die al richting de stervensfase gaat, zal klachten krijgen van deze drinkvoeding.

Er zijn momenten waarop mensen extra aandacht behoeven. Heel veel hulpverleners doen al palliatieve hulp, maar wanneer denkt men aan het PAT? Dit doet men als mensen langer dan zeven dagen zijn opgenomen voor een klacht (symptoom management); bij iemand met eerdere opnames binnen de afgelopen vier weken (symptoom management); bij complexe of te verwachten multiproblematiek (symptomen, verwerkingsproblematiek, beperkte draagkracht mantelzorg); in een situatie waarin complexe beslissingen over behandeling of het levenseinde aan de orde zijn; bij een verschuiving van het doel van behandeling (curatief naar palliatief of palliatief naar terminaal; in die situatie is er veel begeleiding nodig).

Vaak zijn mensen onbewust onbekwaam. Er is een palliatieve spiraal. Het idee is dat dit de patiënt voorstelt en elke lus is een periode waarin de symptomen goed gehanteerd worden en dat de patiënt zich goed redt. Elke keer heeft de patiënt contact met de hulpverlener en dit gaat tegen het einde aan steeds vaker gebeuren. Men probeert de patiënt de cirkels zo lang mogelijk zelf te laten maken.

Casus

Een vrouw van 66 jaar. Ze had een zegelringceltype adenocarcinoom van de maag zonder metastases. Daarna een recidief van het maag carcinoom. De consultvraag is advies over vervolgstappen voor de misselijkheid. Mevrouw gebruikte drie middelen, maar alles had weinig effect. Ze hield braakneigingen maar ze braakt niet. Men heeft toen een USD afgenomen: Utrechts Symptoom Dagboek. Mevrouw moest bepaalde symptomen scoren op een schaal van 0 tot 10. Bij 10 had mevrouw er veel last van en bij 0 geen last. Op misselijkheid en ontlasting scoorde deze mevrouw heel hoog. Verder was er een slaap probleem. Als eerste wilde men de misselijkheid en het slaap probleem verhelpen. Mevrouw bevindt zich in de symptoomgerichte fase en ze heeft een prognose van enkele weken. Mevrouw bleek bang te zijn voor de dood en voor de lijdensweg. Bij een probleem wordt een werkhypothese opgesteld en als het niet werkt dan gaat men terug naar de cirkel. De richtlijnen zijn: definitie – gevolgen – oorzaken – diagnostiek – werkhypothese – beleid - evaluatie. Bij deze mevrouw was er misselijkheid op basis van obstipatie en een verminderde passage. De obstipatie ging men tegen door te stoppen met één van de medicijnen. Ook de obstipatie die door de operatie was ontstaan, ging men aanpakken. Een arts moest eerst een ileus uitsluiten en daarna is mevrouw gestart met laxantia. Ook wilde men kijken naar de angst. Er is actief een gesprek gevoerd over het klachtenbeleid en de mogelijkheden in de toekomst.

Wat bij veel patiënten, die zelf kunnen lezen en zelf management kunnen, worden er stappenplannen meegegeven, om zo opnames te voorkomen. Per klacht krijgt de patiënt een stappenplan mee, over wanneer ze bijvoorbeeld een arts mogen bellen. Ook is er een stappenplan over wat de patiënt moet doen als een klacht erger wordt.

HC – Casus chemoradiatie

Een patiënte van 53 jaar heeft diabetes. Verder heeft ze een lever cirrose door omvangrijk alcoholgebruik. Het klachtenpatroon begon in 2008 met een globus gevoel (het gevoel dat er iets in de keel zit, wat niet wegzakt bij slikken) en passageklachten van voornamelijk vast voedsel. Na een paar maanden kon mevrouw geen vast voedsel meer eten, maar er was geen pijn. Bij een scopie werden varices van de distale slokdarm gezien. Direct onder de bovenste slokdarm sfincter (UES) was er 5 centimeter onregelmatig slijmvlies. Dit laatste kon een ontsteking zijn, maar ook een maligniteit was mogelijk. Het bleek een ontsteking te zijn door candida en daarvoor krijgt mevrouw medicijnen.

Na een periode komt mevrouw met een zwelling in de hals rechts, die al vier weken in mindere mate aanwezig was. De stem is heser geworden. Hierna wordt de patiënt opgenomen. Bij een CT-scan werd er een grote zwelling gevonden met daarin vocht en lucht. De suggestie is dat het een abces is, waardoor de larynx wordt verplaatst naar de contralaterale zijde. Ook is er een trombose van de vena jugularis. Het abces is op de operatiekamer ontlast met achterlating van de drains, om het pus dat daarna geproduceerd wordt ook af te voeren. Door de KNO-arts werd opnieuw in de slokdarm gekeken, waar ook pus zichtbaar was. Er is een verdenking op een defect van de oesofagus achterwand. Vanaf de UES werd tot ongeveer 18 centimeter vanaf de tandenrij een tumor gezien. Bij een pathologische anatomie wordt er een necrotiserende ontsteking gevonden met opvallend veel bacteriën. Biopten uit weefsel van de oesofagus laten hyperplasie zien met sterke dysplasie. Na de drainage krijgt mevrouw ook antibiotica, waardoor mevrouw opknapt. Ook krijgt mevrouw een sonde.

Er gaat nu gekeken worden of er sprake is van metastases in bijvoorbeeld longen of lever. Dit maakt namelijk veel uit voor het verdere beleid. Er zijn geen long- en levermetastases. In de hals is er een verbeterende situatie. Er is dus geen aanwijzing voor ziekte activiteit elders.

Na een periode wordt mevrouw de sonde zat en dan wordt er een slik foto gemaakt. Bij de slik foto wordt er geen fistel (een onnatuurlijke doorgang tussen twee organen waar normaal geen verbinding tussen is) gezien. De sonde wordt daarom verwijderd en mevrouw kan dan weer normaal eten.

De conclusie tot nu toe is een diep halsabces rechts waarbij het onduidelijk is of dit abces is ontstaan als gevolg van doorgroei van het oesofagus carcinoom dan wel als gevolg van abcedering van de necrotische lymfeklier.

Is deze patiënt nog te genezen? Een N1 oesofagus carcinoom heeft een minder goede prognose dan een N0 oesofagus carcinoom. Bij voorhand werd er gedacht dat de patiënt een slechte prognose gehad, maar er waren geen metastases, wat voordelig was. De kans dat de patiënt de ziekte terugkrijgt in het komende jaar is groot, maar als er niks wordt gedaan dan gaat de ziekte in ieder geval doorgroeien. Daarom wordt er toch gekozen om te behandelen. Bij oesofagus carcinoom is de eerste behandelingskeuze operatie. Men wil een R0 resectie want een R1 resectie is onwenselijk. Craniaal was er geen marge mogelijk, tenzij de larynx ook verwijderd zou worden. De patiënt zou dan niet meer normaal kunnen praten en zou een tracheastoma krijgen. Dit is in de westerse wereld geen voorgestelde behandeling voor cervicale oesofagus carcinomen. Doordat de prognose ook maar matig is, wordt er gekozen voor chemoradiatie. De Nederlandse richtlijn is ‘tumoren gelegen in de cervicale oesofagus worden in het algemeen met definitieve chemoradiatie therapie behandeld’.  Een belangrijk voordeel is dat naast een lagere kans op acute morbiditeit en mortaliteit, de larynx gespaard blijft. Een nadeel is de verhoogde kans op strictuur vorming.

Er wordt chemoradiatie gedaan: 28x1,8 Gy. 6 kuren met carboplatin en paclitaxel. Deze patiënt ontwikkelt een fistel tussen oesofagus en de hals, waardoor voedsel naar buiten komt via de hals. De fistel heeft een grote diameter. Mag er nu worden doorgegaan met de behandeling en wat zijn risico’s en oorzaken? De oorzaak kan liggen in weefselverval door chemoradiatie. Risico’s zijn infecties en bloedingen. Men kan tijdelijk stoppen en afwachten of de fistel gaat genezen. Ook kan gekozen worden voor het stoppen van de behandeling en beginnen met een palliatieve behandeling. Ook kan de fistel gang verwijderd worden, zodat er een gezonde wond ontstaat die kan genezen. Ook kan men doorgaan met behandelen. Wat ook overwogen werd, maar wat eigenlijk niet haalbaar was, was resectie van de tumor en fistelgang. Uiteindelijk is er doorgegaan met de behandeling. Er is een PRG geplaatst: een sonde via de buikwand in de maag.

Er werd opnieuw een slik foto gemaakt, waarop te zien was dat de contrastvloeistof weer recht naar de maag ging. Daarom is de PRG toen verwijderd, want er kon weer normaal gegeten worden. Na een periode kwam mevrouw benauwd op de SEH, door een vastzittend stuk vlees in de proximale oesofagus bij de plek die was behandeld voor het oesofagus carcinoom. Ook is mevrouw al een aantal keer gedilateerd, waarbij de oesofagus wordt opgerekt. Dit oprekken kan niet in één keer gebeuren, want dan zou er een scheur gemaakt kunnen worden.

Complicaties en bijwerkingen:

• Iatrogeen fistel, die weer is opengegaan door bestraling
• Stenose slokdarm als post behandel complicaties
• Hyperthyreoïdie door schildklier bestraling
• Stem is altijd matig gebleven

Algemene informatie over oesofagus carcinomen

Het komt niet heel veel voor maar de incidentie stijgt. Nu zijn er 2561 nieuwe gevallen in Nederland per jaar. De mortaliteit is 1638, dus 60% van de patiënten overlijdt er snel aan (2 jaar). De meesten hebben een adenocarcinoom in plaats van een plaveiselcel carcinoom. Bij oesofagus carcinomen horen ook de tumoren bij overgang van oesofagus naar maag. Symptomen zijn dysfagie (slikstoornis), verslikken, opboeren, hematemese (bloed braken) plus bloed opgeven, verminderde eetlust, afvallen, vermoeidheid, pijn (vaak niet het eerste symptoom) en soms zijn symptomen van metastases de eerste uiting van de ziekte. Deze laatste groep is niet te genezen.

Bij onderzoek wordt de hals onderzocht. Bij het laboratoriumonderzoek kijkt men naar het Hb en de nier- en leverfunctie. Door middel van een gastroduodenoscopie kijkt men of de tumor te passeren is. Door middel van een biopt kijkt men of er misschien sprake is van een benigne stenose, want die bestaan ook. Staging gaat via een (PET) CT scan, soms via endo-echografie om lokale doorgroei te bepalen en via een echo van de hals om lymfeklier metastasen uit te sluiten.

De behandeling bestaat uit een operatie, als er geen metastases zijn en de patiënt operabel is. Er wordt dan preoperatieve chemoradiatie gegeven. Als er geen metastases zijn en de patiënt niet operabel is, dan wordt er chemoradiatie gegeven. Als er metastases zijn, wordt er vaak een symptomatische behandeling gedaan. De resultaten van chemotherapie voor gemetastaseerd oesofagus carcinoom zijn beperkt.