Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

DEEL 1: Anatomie en histologie 

De anatomie van de nieren, ureters, bijnieren en hun bloedvaten

De algemene ligging

De nieren, ureters, hun bloedvaten en de bijnieren zijn primair retroperitoneale structuren en liggen op de posterior abdominale wand. Om de nieren en hun vaten ligt perirenaal vet. De hilus van de nier komt uit in de renale sinus. De nieren, bijnieren en het perirenaal vet worden omgeven door een renale fascie, deze omgeeft mediaal ook de renale vaten en omgeeft de ureter als de periuretrische fascie. Rondom de renale fascie ligt pararenaal vet, waardoorheen collageenbundels vanuit de renale fascie lopen. De nieren liggen vrij vast op hun plaats, maar tijdens de ademhaling en tijdens een grote positieverandering verschuiven de nieren iets. De bijnieren liggen hoofdzakelijk aan het diafragma.

Anatomie van de nieren

De rechter nier ligt iets lager dan de linker nier, omdat de rechter nier onder de lever ligt. De rechter nier wordt van de lever gescheiden door de hepatorenale recessus. Het posterior deel van het superior aanzicht van de nieren ligt tegen het diafragma. De nieren liggen iets onder een hoek naar elkaar. Iedere nier heeft een anterior en een posterior oppervlak, een mediale en laterale grens en een superior en inferior pool. De laterale grens van de nier is bol en de mediale grens is ingedeukt, omdat hier de renale hilus ligt.

De renale hilus komt de nier binnen in de renale sinus. Door de renale hilus lopen structuren die de nier in of uit gaan. De renale sinus bevat het nierbekken, de calices, de vaten, de zenuwen en vet. Het nierbekken is het bovenste deel van de ureter en de apex van het nierbekken is continu met de ureter. Twee of drie minor calices komen uit op een major calyx en twee of drie major calices komen uit op het nierbekken. De apex van een renale piramide, de renale papilla, komt uit op een minor calyx en vanuit de renale papilla wordt de urine uitgescheiden.

Anatomie van de ureters

De ureters zijn gespierde vaten die vanaf het nierbekken de urine vervoeren naar de urineblaas. De ureters hebben op drie plekken een versmalling: op de verbinding van de ureters en de nierbekkens, op de plek waar de ureters de rand van de bekkeningang kruisen en wanneer de ureters door de wand van de urineblaas lopen.

Anatomie van de bijnieren

De bijnieren liggen tussen het superomediale deel van de nieren en het diafragma en worden omgeven door renale fascie, waarmee ze aan het diafragma bevestigd zijn. De bijnieren worden van de nieren gescheiden door een dun septum. De rechter bijnier heeft een piramidale vorm en de linker bijnier heeft een halvemaanvorm. De rechter bijnier ligt meer apicaal en de linker bijnier ligt meer mediaal.

Iedere bijnier heeft een hilus, waardoor venen en lymfevaten lopen. De arteriën van de bijnieren komen overal in de bijnieren binnen. Iedere bijnier bestaat uit een bijniercortex en een bijniermerg. De bijniercortex ontstaat uit mesoderm en geeft corticosteroïden en androgenen af. Het bijniermerg ontstaat uit neurale lijstcellen en bestaat uit zenuwweefsel met capillairen en sinussen. De chromaffinecellen geven catecholaminen af aan de bloedbaan.

Bloedvaten van de nieren
De nieren worden voorzien door een linker of rechter renale arterie, die vlak voor de nierhilus splitst in vijf segmentale arteriën, die ieder een niersegment van bloed voorzien. Deze arteriën lopen door de nierhilus. De arterie segmentalis superior voorziet het superior apicale segment van de nier, de arterie segmentalis anterosuperior voorziet het anterosuperior segment, de arterie segmentalis anteroinferior voorziet het anteroinferior segment, de arterie segmentalis inferior voorziet het inferior segment en de arterie segmentalis posterior voorziet het posterior segment. Een nier kan ook extrahilare renale arteriën hebben.

Het bloed wordt afgevoerd door renale venen, die samenkomen om de rechter en linker renale vene te vormen. In de linker renale vene komt de linker v. suprarenalis, de linker v. testicularis/ovarica en een verbindingsstuk met de v. lumbalis ascendens uit. De renale venen komen uit op de vena cava inferior.

De anatomie van de ureters

Ureters

De ureters zijn gespierde vaten die de urine vanuit de nieren naar de urineblaas vervoeren. De ureters liggen retroperitoneaal. De onderste uiteinden van de ureters worden omgeven door de vesical veneuze plexus.

Ingang in blaas

De ureters lopen schuin door de wand van de urineblaas, waardoor een klep ontstaat die sluit wanneer de druk in de blaas toeneemt. Samentrekkingen van de blaasmusculatuur zorgen er als een soort sfincter voor dat er geen reflux van urine optreedt. De urine wordt van de nieren naar de blaas vervoerd door peristaltische contracties. Bij mannen ligt de ductus deferens tussen de ureter en het peritoneum, bij vrouwen ligt de a. uterina over de ureter.

Vaten en zenuwen van en naar de ureters

Verschillende arteriën kunnen het deel van de ureter in het bekken voorzien van bloed, zoals de a. iliaca communis, de a. iliaca interna en de a. ovarica. De takken van de ureter anastomoseren met elkaar. Meestal voorzien takken van de a. uterina bij vrouwen het laatste deel van de ureter. Bij mannen verzorgt de a. vesicalis inferior deze takken.

Meestal lopen de venen die de ureters draineren mee met de arteriën en hebben deze venen ook overeenkomstige namen. De lymfevaten komen meestal uit in de iciala communis en interna knopen.

Zenuwen naar de ureters komen meestal van renale, aorta, superior en inferior hypogastric autonome plexi. Afferente (pijn)vezels volgen sympathische vezels in tegenovergestelde richting.

Anatomie van de urineblaas

De ligging van de blaas

De urineblaas is een hol en uitrekbaar orgaan met een sterk gespierde wand. Het is de tijdelijke opslagplaats voor urine. Wanneer de blaas leeg is, ligt hij bij volwassenen onder in het bekken en bij kinderen eindigt hij nog in het abdomen. Wanneer de blaas zich vult, reikt hij ook bij volwassenen tot in het abdomen. De blaas is gescheiden van de pubische botten door de retropubische ruimte van Retzius en ligt onder het peritoneum. De blaas ligt vrij in het extraperitoneale vet, maar de nek van de blaas ligt stevig vast door de laterale ligamenten van de blaas en de arcus tendineus fasciae pelvis. Bij vrouwen is het paracolpium belangrijk voor steun aan de blaas.

De blaas

Nadat alles uit geplast is, is de blaas leeg en is een apex, lichaam, fundus en nek zichtbaar. De apex van de blaas ligt anterior, de fundus ligt posteroinferior. Het lichaam is het grootste deel tussen de apex en fundus en gaat inferieur over in de nek van de blaas. Het blaasbed bestaat uit de structuren die direct tegen de blaas liggen. Alleen het superior oppervlak van de blaas wordt bedekt door peritoneum. Bij mannen ligt de blaas voor het rectum, bij vrouwen voor de superior anterior wand van de vagina.

De wand van de blaas bestaat voor het grootste deel uit de m. detrusor vesicae urinariae en bij de nek van de mannelijke blaas vormen deze de onwillekeurige sphincter urethrae internus, die samentrekt tijdens ejaculatie. Een aantal van deze vezels werken mee aan het openen van de orifice urethrae interna. Bij mannen zijn de spiervezels van de blaas continu met het weefsel van de prostaat en bij vrouwen met spiervezels uit de wand van de urethra. De hoeken van de trigone van de blaas zijn de ureteric orifices en de internal urethral orifice. De uvula van de blaas is een lichte verhoging van de trigone.

De bloedvaten van de blaas

De belangrijkste arteriën van de blaas zijn takken van de a. iliaca interna. De aa. vesicales superiores voorzien de anterosuperior delen van de blaas. Bij mannen voorzien de aa. vesicalis inferior de fundus en nek van de blaas, bij vrouwen doen de aa. vaginalis dit. De venen die de blaas draineren komen overeen met de arteriën en komen uit op de v. iliaca interna. Bij mannen is de plexus venosus vesicalis continu met de  plexus venosus prostaticus. De plexus venosus vesicalis komt uit op de twee v. iliaca interna of op de plexuses venosus vertebralis interna. Bij vrouwen communiceert de plexus venosus vesicalis met de vagina of plexus venosus uterovaginalis.

De innervatie van de blaas

De blaas wordt zowel sympathisch als parasympatisch geïnnerveerd. De parasympatische vezels stimuleren de m. detrusor vesicae urinariae en remmen de sphincter urethrae interna van de mannelijke blaas. Hierdoor trekt de blaas samen bij opstaan (uitrekken van de blaas) en leegt de blaas, een reflex die onderdrukt wordt wanneer iemand zindelijk is. Bij mannen zorgt de sympathische innervatie die ejaculatie stimuleert voor samentrekking van de sphincter urethrae interna. Sensorische vezels van het grootste deel van de blaas zijn visceraal. Reflexafferenten en vezels voor pijnsensaties van het inferior deel van de blaas volgen de parasympatische vezels. Het bovenste deel van de blaas is bedekt met peritoneum en pijnvezels van dit deel van de blaas volgen de sympathische vezels van dit deel van het peritoneum.

De urethra

Het proximale deel van de mannelijke urethra

De mannelijke urethra loopt vanaf de orifice urethrae interna naar de orifice urethrae externa. De urethra vervoert urine en sperma. De mannelijke urethra is onder te verdelen in vier delen: het intramurale (preprostatisch) deel, de prostatische urethra, het intermediaire (membraneuze) deel en de sponzige urethra. Het intramurale (preprostatische) deel van de urethra is kort en dun wanneer de baas vult, de vullende orifice urethrae interna, en wijd en laag wanneer de blaas leegt, de legende orifice urethrae interna. Het belangrijkste kenmerk van de prostatische urethra is de urethral crest, een ribbel tussen de prostatische sinusen. In de prostatische sinusen komen de ductuli prostatici uit. In het midden van de urethral crest ligt de seminale colliculus, die uitkomt op de prostatic utricle. De ejaculatory ducts komen uit dicht bij de prostatic utricle uit.

De bloedvaten en zenuwen van het proximale deel van de mannelijke urethra

De bovenste twee delen van de urethra worden van bloed voorzien door de prostatische takken van de a. vesicalis inferior en a. rectalis media. De venen van deze delen draineren op de plexus venosus postaticus. De zenuwen die het proximale deel van de urethra voorzien komen van de prostatische plexus.

De vrouwelijke urethra

De vrouwelijke urethra loopt van de internal urethral orifice naar de orifice urethrae externa. De internal urethral orifice heeft geen interne sfincter. De orifice urethrae externa ligt anterior van de orifice vaginalis en de urethra ligt anterior van de vagina. Met name in het superior deel van de urethra liggen urethrale klieren, waarvan een groep klieren aan iedere kant, de paraurethral glands, homoloog zijn aan de prostaat bij mannen. Deze klieren hebben een paraurethral duct, die vlakbij de external urethral orifice opent.

De bloedvaten en zenuwen van het proximale deel van de vrouwelijke urethra

De a. pudenda interna en a. vaginalis voorzien de urethra van bloed en overeenkomstige venen die de arteriën volgen draineren het bloed van de urethra. De zenuwen die de urethra innerveren komen van de vesical (nerve) plexus en de pudendale nervus. Viscerale afferenten van het grootste deel van de urethra lopen in de pelvic splanchnic nerves.

Histologie van het uitscheidingsstelsel

Het uitscheidingsstelsel

De belangrijkste functies van het uitscheidingsstelsel zijn homeostase van water, elektrolyten en zuren en basen en de uitscheiding van toxische afvalstoffen. Dit wordt bereikt door de productie en het afvoeren van urine. Osmoregulatie, de regulatie van de osmotische concentratie van bloedplasma door de nieren, zorgt voor de osmotische regulatie van alle lichaamsvloeistoffen.

Het nefron is het functionele en structurele deel van de nier en bestaat uit een lichaampje van Malpighi (renale corpuscle) en een renale tubulus. In de nefronen treden een aantal processen op:

·        Filtratie in de glomeruli

·        Selectieve reabsorptie in de tubulus

·        Secretie in de tubulus

·        Behoud van de zuur-basebalans door uitscheiding van H⁺-ionen

·        Productie van renine, dat invloed heeft op de bloeddruk

·        Productie van erythropoïetine, wat de productie van erythrocyten stimuleert

·        Omzetting van vitamine D in een actieve vorm

Het uitscheidingssysteem bestaat uit twee nieren, twee ureters, een blaas en een urethra.

De nier
De nier ligt in het bovenste retroperitoneale gebied. Door de hilus lopen vaten de nier in en uit. Het niermerg bestaat uit medullaire piramiden, met uitlopers van de niercortex ertussen. In de niercortex liggen de lichaampjes van Malpighi en de proximale en distale delen van de tubuli. Uiteindelijk draineren nefronen op collecting ducts. Vanuit de cortex lopen mergstralen, bestaande uit collecting tubuli en ducts, naar het niermerg. Meerdere collecting ducts vormen de ducts van Bellini en deze convergeren wanneer ze de renale papil naderen, waar ze de urine door gaten in de cribriform area afgeven in een calyx. Vervolgens komt de urine via het nierbekken in de ureter, dat de nier verlaat via de hilus. De wand van het nierbekken bevat gladde spiercellen.

Het urine verzamelend systeem van de nieren heet het pelvicalyceaal systeem. De ruimte tussen de takken van het pelvicalyceaal systeem heet de renale sinus. De hele nier wordt omgeven door een fibreuze laag en vet, met daaromheen nog een laag bindweefsel, Gerota’s fascie.

De bloedvoorziening van de nier

Iedere nier wordt van bloed voorzien door een renale arterie, die zich splitst in meerdere interlobar arteries. Bij de corticomedullaire grens vertakken deze arteriën in arcuate arteriën, die veel corticale radiale (interlobulaire) arteriën afgeven en vervolgens aftakken om de afferente arteriolen van de glomeruli te vormen. De vasa recta zijn een voortzetting van de efferente arteriolen van juxtamedullaire glomeruli. De efferente arteriolen van de rest van de cortex vormen de plexus rondom de tubuli van de renale cortex. De corticale en medullaire capillairen komen via corticale radiale (interlobulaire) venen uit op arcuate venen en uiteindelijk op renale venen.

Het nefron

Het nefron bestaat uit het lichaampje van Malpighi en de renale tubulus. In het lichaampje van Malpighi wordt het plasma gefiltreerd tot glomerulair ultrafiltraat. Het lichaampje van Malpighi bestaat uit het kapsel van Bowman en de glomeruli. Het kapsel van Bowman bestaat uit een laag afgeplatte cellen op een basement membraan. De glomerulus bestaat uit een globulair netwerk anastomoserende capillairen, omgeven door de viscerale laag van het kapsel van Bowman, podocyten. Op het omslagpunt gaat de viscerale laag over in de pariëtale laag en de ruimte tussen deze twee lagen heet de ruimte van Bowman. Deze ruimte gaat over in het lumen van de renale tubulus.

De afferente arteriole voorziet de glomerulus van bloed en de efferente arteriole voert het bloed af. Deze arteriolen komen de glomerulus binnen bij de vaatpool, recht tegenover de urinepool. De urinepool komt via een renale tubulus uiteindelijk uit op een collecting duct. In de renale tubulus treedt selectieve reabsorptie en secretie van stoffen en water op via een eenlagig endotheel. De renale tubulus bestaat uit vier verschillende zones:

1.     De proximale convoluted tubule (PCT) is het langste, meest gekronkelde deel van de renale tubulus en ligt in renale cortex. In de PCT wordt ongeveer 65% van alle ionen en water gereabsorbeerd.

2.     De lus van Henle bestaat uit het distale rechte deel van de proximale tubulus, het pars recta, de dunne dalende en stijgende delen en het dikke opstijgende deel. De dunne delen van de lus van Henle liggen in een haarspeldbocht in het niermerg en de lengte van de lus hangt af van de plek waar het nefron ligt. De functie van de lus van Henle is het creëren van een hoge osmotische druk in de extracellulaire vloeistof van het niermerg via het tegenstroomprincipe. Het tegenstroomprincipe berust op het feit dat het dikke opstijgende deel wel Na⁺ naar het interstitium kan pompen, maar impermeabel is voor water. Het dunne dalende deel laat wel water door, maar geen NaCl en water wordt weer in de medulla opgenomen, waardoor de urine geconcentreerd wordt. Het water dat naar de medulla gaat, wordt afgevoerd door de vasa recta, waardoor de hyperosmolariteit van de medulla blijft.

De delen van de lus van Henle hebben een nauwe relatie met capillairlussen die ontspringen van de efferente arteriolen, de vasa recta. De vasa recta draineren op venen die liggen op de grens tussen de medulla en de cortex.

3.     De distale convoluted tubulus (DCT) is een uitloper van het dikke deel van de lus van Henle in de cortex en in de DCT worden via een actief proces natrium-ionen gereabsorbeerd door ze uit te wisselen tegen waterstof- of kaliumionen.

4.     De collecting tubulus is het rechte einde van een nefron. Meerdere collecting tubuli vormen samen een collecting duct, dat via mergstralen uiteindelijk uitkomt op ducts van Bellini. Ducts van Bellini geven urine af aan het pelvicalyceale systeem. Alleen wanneer er antidiuretisch hormoon (ADH) aanwezig is, zijn de collecting tubuli en ducts permeabel voor water en wordt water uit deze vaten gereabsorbeerd.

De niercortex

De renale cortex is te herkennen aan de aanwezigheid van glomeruli met hieromheen ruimten van Bowman. De cortex bestaat vooral uit PCTs met een aantal DCTs en collecting tubuli.

Het lichaampje van Malpighi

Een relatief wijde afferente arteriole komt het kapsel van Bowman in en vertakt in een anastomoserend netwerk van capillairen, waarvan de ruimte tussen de capillairen opgevuld wordt door mesangium met mesangiale cellen. Mesangiale cellen zijn contractiel en kunnen de diameter van de glomerulaire capillairen veranderen. Ze hebben hierdoor een belangrijke rol bij de controle van de glomerulaire functie en bloeddruk. Een dunne laag gefenestreerd endotheliaal cel cytoplasma scheidt het mesangium van het capillairlumen. Een smallere efferente arteriole draineert het capillairnetwerk, waardoor de druk die de filtratie veroorzaakt gehandhaafd blijft. De capillairen worden ook omgeven door een laag podocyten, die bij de vaatpool omslaat en continu wordt met het epitheel van het kapsel van Bowman en uiteindelijk de proximale convoluted tubulus. Podocyten hebben een sterk vertakkend, licht aankleurend cytoplasma en grote, ronde, bleek gekleurde celkernen. Bij een PAS-kleuring kleurt het glomerulaire basement membraan en het mesangium sterk. Het kapsel van Bowman wordt omgeven door een laag afgeplatte cellen, die bij de urinepool plots overgaan in kubusachtige cellen. Het lichaampje van Malpighi ontstaat doordat een zich ontwikkelend capillair netwerk in een blind eind van een pirimitive renale tubulus wurmt.

De glomerulus

Bij glomerulaire filtratie gaat het filtraat door drie lagen: het capillaire endotheel, het glomerulaire basement membraan en de laag podocyten. Het capillaire endotheel bevat grote ronde fenestraties zonder diafragma’s. Het luminale oppervlak van het endotheel is negatief geladen door de aanwezigheid van een laag glycoproteïne, podocalyxine.

Het glomerulaire basement membraan is dikker dan andere basement membranen en bestaat uit drie lagen: een dikke centrale laag, de lamina densa, met aan iedere kant een dunnere negatief geladen laag: de lamina rara interna onder het endotheel en de lamina rara externa onder de podocyten. De podocyten hebben lange cytoplasmaextensies, primaire processen, waaruit secondary foot processes (pedicels) ontstaan. Deze zijn met de lamina rara externa verbonden en de gaten tussen twee pedicels heten filtratie slits. Een uit nefrine bestaand slit diafragma overbrugt deze filtratie slits. Negatief geladen podocalyxine bedekt het oppervlak dat grenst aan de urine. Voor macromoleculen bepalen de lading, grootte en configuratie de permeabiliteit.

Bij glomerulonefritis zit de glomerulus vol met cellen en zijn de capillairlussen gedeeltelijk verstopt door geactiveerde endotheelcellen en mesangiale cellen. Verder is het glomerulaire basement membraan verdikt.

Het mesangium

Het mesangium wordt van het capillairlumen gescheiden door het cytoplasma van de endotheelcellen. Podocyten en hun basement membraan scheiden het mesangium van de ruimte van Bowman. Mesangiale cellen hebben lange cytoplasmische processies die verbindingen vormen met andere mesangiale cellen. De mesangiale cellen vormen dus een netwerk dat de glomerulaire capillairen ondersteunt. De mesangiale cellen scheiden mesangiale matrix en vasoactieve stoffen uit en fagocyteren delen van het bloed.

Bij diabetische nephropathie verdikt het mesangiale basement membraan en neemt de mesangiale matrix toe, dit heet diabetische glomerulosclerose. Dit ontstaat door de hoge glucoseconcentraties.

Verschillen tussen proximale en distale convoluted tubuli

Het simpele kubische epitheel van een PCT heeft een duidelijke brush border die bestaat uit lange microvilli, omgeven door een glycocalyx. Het cytoplasma van deze epitheelcellen heeft veel organellen. De epitheelcellen van de PCT hebben ronde kernen met duidelijke nucleoli. Direct onder de microvilli liggen veel pinocytotische blaasjes en lysosomen. Het epitheel van de PCT vormt veel laterale processies die een complexe laterale intercellulaire ruimte vormen.

De distale tubulus is de voortzetting van het dikke opstijgende deel van de lus van Henle in de cortex. Het eerste deel van de distale tubulus vormt de macula densa en de rest vormt de DCT. Cellen van de DCT hebben geen brush border, een groter duidelijk lumen dan cellen van de PCT, ze zijn kleiner dan cellen van de PCT en hun cytoplasma is lichter. Ook de DCT heeft laterale cel verbindingen. De kern van cellen van de DCT liggen dicht bij het luminale oppervlak en hebben de neiging in het lumen uit te puilen. Het cytoplasma dat boven de kernen ligt heeft geen mitochondria maar veel kleine pinocytotische blaasjes.

Het juxtaglomerulair apparaat

Het juxtaglomerulair apparaat is een specialisatie van de afferente arteriole van een glomerulus en de DCT van hetzelfde nefron. Het bestaat uit de macula densa, juxtaglomerulaire cellen en extraglomerulaire mesangiale cellen.

De macula densa bestaat uit dicht op elkaar gepakte, gespecialiseerde DCT-cellen op de plek waar de DCT tegen de vaatpool van de glomerulus ligt. Cellen van de macula densa zijn langer en hebben duidelijkere kernen die dichter bij het luminale oppervlak liggen dan de andere cellen van de DCT. Het basement membraan tussen cellen van de macula densa en de onderliggende cellen is heel dun. De cellen van de macula densa zijn gevoelig voor de concentratie natriumionen in het lumen van de DCT. Een afname van de systemische bloeddruk zorgt uiteindelijk voor een afname van de natriumionen in de vloeistof van de DCT, waardoor de cellen van de macula densa de afgifte van renine stimuleren.

Juxtaglomerulaire cellen zijn aangepaste gladde spierdellen in de wand van de afferente arteriole, vlak voordat deze de glomerulus ingaat. Deze cellen bevatten membraangebonden blaasjes met het enzym renine. Renine wordt afgegeven wanneer de bloeddruk daalt.

Extraglomerulaire mesangiale cellen (ook wel Goormaghtigh cellen of lacis cellen genoemd) vormen een conische massa tussen de afferente en efferente arteriolen en de macula densa. De cellen zijn plat en hebben veel dunne cytoplasmische processies die omgeven worden door mesangiaal materiaal. Waarschijnlijk hebben ze een rol in het tubuloglomerulaire feedbackmechanisme.

Het juxtaglomerulair apparaat werkt als een baroreceptor en als een chemoreceptor. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen om in angiotensine I, wat angiotensine converting enzym (ACE) in de longen omgezet in angiotensine II. Angiotensine II is een vasoconstrictor en werkt via constrictie van perifere bloedvaten, afgifte van aldosteron en stimulatie van reabsorptie van natriumionen en water vanuit de DCT. Het tubuloglomerulaire feedbackmechanisme werkt op een lokaal niveau op de glomerulaire bloedflow.

De renale medulla

De renale medulla bestaat uit lussen van Henle, collecting tubuli en ducts en vasa recta. Tussen de vasa recta en nefronen ligt dun interstitiaal steunweefsel met een beetje collageen en renal interstitial medullary cells. Deze cellen hebben veel vetdruppels in hun cytoplasma en lange cytoplasmische processies.

De lus van Henle

De lus van Henle bestaat uit vier delen: het dikke descenderende deel (pars recta van de PCT), het dunne descenderende deel, het dunne ascenderende deel en het dikke ascenderende deel (pars recta van de DCT). Het dikke dalende deel gaat plots over in het dunne opstijgende deel. Het dunne deel is langer dan het dikke deel. De dunne delen hebben een simpel plat epitheel en kunnen van de vasa recta onderscheiden worden omdat de vasa recta, in tegenstelling tot de lus van Henle, erythrocyten bevatten en omdat het dunne deel van de lus van Henle ronder van vorm is. De dikke ascenderende delen worden omgeven door een laag kubisch epitheel en zijn ook rond bij een doorsnede. Collecting tubuli hebben hetzelfde epitheel als de ascenderende delen van de lus van Henle, maar ze zijn wijder en minder regelmatig van vorm.

Collecting tubuli en ducts

Collecting tubuli worden omgeven door DCT-cellen, collecting tubulus cellen, principal cells en intercalated cells. Het epitheel is kubisch en wordt distaal steeds hoger tot het vermengt met het epitheel van het collecting duct.

Collecting ducts bestaan uit simpel laag columnair epitheel en dit bestaat uit twee celtypen: principal cells en intercalated cells. Principal cells hebben een licht cytoplasma met slechts een aantal organellen en korte microvilli. Ze hebben ook prominente vouwingen van het basolaterale plasmamembraan. Intercalated cells hebben een donkerder cytoplasma, omdat ze meerdere mitochondria, polyribosomen en membraan-gebonden blaasjes bevatten. De hoeveelheid intercalated cells varieert tussen delen van de collecting ducts.

Het onderste deel van het uitscheidingsstelsel

Het onderste deel van het uitscheidingsstelsel bestaat uit het nierbekken en de calyces, de ureters, de urineblaas en de urethra. Nadat de urine het nierbekken verlaten heeft, verandert de samenstelling niet meer en wordt het alleen nog maar opgeslagen.

De ureter

De ureter is een gespierde buis die met behulp van peristaltische bewegingen de urine vanaf de nieren naar de blaas vervoert. De wand van de ureter bevat twee lagen glad spierweefsel: een binnenste verlengde spiraal, de longitudinale laag, en een buitenste dichtere spiraal, de circulaire laag. In het onderste derde deel van de ureter ligt nog een buitenste laag longitudinaal spierweefsel. Om de spierwand ligt een losse collageneuze adventitia met bloedvaten, lymfevaten en zenuwen. Het lumen van de ureter wordt omgeven door een laag transitionaal epitheel (urotheel) met hieronder een brede collageneuze lamina propria.

De blaas

De blaas is de opslagruimte voor urine. De wand van de blaas lijkt op de wand van het onderste derde deel van de ureter en hij bevat drie lagen gladde spieren, namelijk de binnenste longitudinale, buitenste circulaire en buitenste longitudinale spierlaag en elastische vezels. De spierlagen zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden. Transitioneel epitheel omgeeft de blaas en een delicate, vaak incomplete muscularis mucosa scheidt de lamina propria van de submucosa. De buitenste adventitia bevat bloed- en lymfevaten.

Urotheel

Urotheel komt alleen voor in de vervoersorganen voor urine. Het is een uit drie tot zes lagen cellen bestaand epitheel. De cellen van de basale laag zijn compact en kubusvormig en de cellen van de intermediaire lagen zijn meer kolomvormig. Aan het oppervlak liggen ondoorlatende paraplucellen. De paraplucellen zijn groot en eivormig en hebben ronde nuclei met veel eosinofilisch cytoplasma. Sommige paraplucellen hebben twee kernen. Het oppervlakkige cytoplasma is warrig, niet precies te onderscheiden en sterker gekleurd dan de rest van het cytoplasma.

Een groot deel van het oppervlakteplasma bestaat uit verdikte, onflexibele plaques genaamd asymmetrisch unit membraan. Deze plaques worden onderbroken door stukjes normaal membraan, fusiform vesicles, waardoor het membraan snel veel uit kan rekken. Onder het urotheel ligt een dun basement membraan en hieronder ligt een losse lamina propria.

Het urineproductie- en vervoerssysteem

Het uitscheidingssysteem bestaat uit twee nieren, twee ureters, een urineblaas en een urethra. De nieren produceren de urine, die via de ureters, de blaas en de urethra het lichaam verlaat. De nieren en de bovenop de nieren gelegen bijnier liggen retroperitoneaal in een perirenale vetcapsule. Via de hilus van de nier lopen structuren de nier in en uit. De nier bestaat uit de renale cortex met hierin de nefronen, het niermerg met hierin de renale piramiden en renale kolommen en het nierbekken.

Er zijn twee soorten nefronen: corticale en juxtamedullaire nefronen. Een nefron bestaat uit een tubulus-structuur en bijbehorende bloedvaten.

Via segmentale artierën gaat het bloed naar interlobar arteriën, arcurate arteriën, corticale radiale arteriën en via een afferente arteriole de glomerulus in. Vanuit de glomerulus gaat het bloed via een efferente arteriole naar peritubulaire capillairen, vasa recta, de corticale radiale vene, de arcurate vene, de interlobulaire vene en uiteindelijk naar de renale vene.

Via het van Bowman komt de voorurine in de proximale convoluted tubulus, in het descenderende (dunne) deel van de lus van Henle, het ascenderende (dikke) deel van de lus van Henle en de distale convoluted tubulus. Deze komt uit op een corticale verzamelbuis, die overgaat in de medullaire verzamelbuis en uiteindelijk uitkomt in het nierbekken.

De glomerulus ligt in het kapsel van Bowman en dit samen wordt het lichaampje van Malpighi genoemd. Het epitheel van de capillairen heeft fenestraties en wordt omgeven door een basement membraan, waarop de podocyten met pedicils liggen. Tussen de pedicils liggen filtration slits.

De proximale convoluted tubulus bestaat uit een laag brush border cellen, met microvilli aan de luminale zijde en een sterk gevouwen basolateraal membraan. Deze cellen laten goed water en opgeloste stoffen door. Het dunne deel van de lus van Henle bestaat uit een laag afgeplatte epitheelcellen die goed water doorlaten, maar de opgeloste stoffen slecht doorlaten. De cellen van het epitheel van het dikke ascenderende deel van de lus van Henle en van de distale convoluted tubulus zijn cuboïdaal. De cellen van het dikke ascenderende deel van de lus van Henle laten wel opgeloste deeltjes door, maar geen water. De distale convoluted tubulus laat meer water door dan het ascenderende deel van de lus van Henle. De kubische cellen van het verzamelkanaal zijn principal cells en intercalated cells. Principal cells hebben slechts weinig microvilli en de permeabiliteit van deze cellen voor water en stoffen wordt gereguleerd door hormonen. Intercalated cells hebben veel microvilli en deze cellen geven H⁺-ionen af aan het lumen van het verzamelkanaal om de zuur-baseverhouding in het lichaam constant te houden. De cellen van het medullaire verzamelkanaal zijn ook kubisch van vorm en hebben een vrij glad oppervlak. De doorlaatbaarheid van deze cellen voor water en ureum wordt hormonaal geregeld.

Het juxtaglomerulaire apparaat ligt waar de distale convoluted tubulus de vaatpool van de glomerulus raakt. Granulaire cellen zijn gemodificeerde spiercellen van voornamelijk de afferente arteriole en werken als baroreceptoren. Cellen van de distale convoluted tubulus vormen de macula densa en controleren de concentratie natrium in de urine.

DEEL 2: Fysiologie

Elektrofysiologie van het hart en het ECG

De verschillende cellen van het hart hebben verschillende functies maar zijn allemaal elektrisch geladen. De actiepotentialen die in het hart ontstaan, zijn meestal afkomstig uit een groep cellen die in het rechter atrium gelegen zijn, de sinusknoop (SA-knoop). Deze cellen depolarisen spontaan en vuren actiepotentialen met een frequentie van ongeveer 60-100 keer per minuut. Deze activiteit kan beïnvloed worden door de sympathicus en de parasympathicus. Omdat de elektrische stimulatie van hartspiercellen tot contractie leidt, noemen we dit ook wel de excitatie-contractie koppeling.

De cellen in het hart zijn verbonden door gap-junctions waardoor de actiepotentiaal makkelijk doorgegeven kan worden aan de omliggende cellen. De actiepotentiaal zal zich vanuit de sinusknoop verspreiden over het rechter atrium en vervolgens het linker atrium. De actiepotentiaal komt aan in de AV-knoop en doorloopt vervolgens het His-Purkinje systeem, waarna het de ventrikels bereikt. De actiepotentiaal kan niet direct van atria naar ventrikel geleiden door de atrioventriculaire ring (bindweefsel).

Een gap-junction zoals die in het hart voorkomt is een elektrische synaps. Door een elektrische synaps kan elektrische stroom naar omliggende cellen stromen. De stroom tussen cel A en cel B is volgens de wet van Ohm evenredig met het spanningsverschil tussen de twee cellen en omgekeerd evenredig met de weerstand tussen de twee cellen:

I_AB = (V_A - V_B)/ R_AB

Naarmate de cellen dichterbij elkaar liggen zal de weerstand tussen de cellen kleiner zijn. De cel die het dichtst bij cel A ligt zal dus het meest depolariseren. Hoe meer cel A depolariseert hoe sneller de actiepotentiaal doorgegeven kan worden, want dan zal er meer lading via GAP-junctions naar cel B vloeien. Daarnaast geldt ook: hoe lager de prikkeldrempel van omliggende cellen, hoe sneller de actiepotentiaal doorgeven wordt.

Wanneer een cel A depolariseert tot de drempelwaarde openen Na+ en Ca++ kanalen, waardoor deze positieve ionen de cel in stromen. Deze positieve stroom depolariseren niet alleen cel A, maar een deel stroomt ook direct naar cel B. Cel B zal ook depolariseren. Door het spanningsverschil tussen cel A en B gaat er ook een extracellulaire stroom lopen van B naar A. De intracellulaire stroom van A naar B en de extracellulaire stroom van B naar A, zijn gelijk maar omgekeerd. De extracellulaire stroom zorgt voor elektrische vectors, die worden gemeten tijdens een ECG.

De actiepotentialen in het hart verschillen van starttijd, vorm en duur afhankelijk van de functies van de verschillende delen van het hart. Er zijn vier stromingen onderliggend aan de actiepotentialen in het hart:

1. De Na+ stroom is verantwoordelijk voor de snelle depolarisatie fase van de actiepotentiaal in de spiercellen van de atria, ventrikels en Purkinje vezels. De Na+ stroom is de grootste stroom in de hartspiercellen.
2. De Ca2+ stroom is verantwoordelijk voor de snelle depolarisatie fase van de actiepotentiaal in de SA- en AV-knoop: het triggert ook de contractie in alle cardiomyocyten.
3. De K+ stroom is verantwoordelijk voor de repolarisatie fase van de actiepotentiaal in alle cardiomyocyten.
4. De pacemaker stroom is voor een deel verantwoordelijk voor de pacemaker activiteit in de cellen van de SA- en AV-knoop en Purkinje vezels.

De vorm van de actiepotentiaal in verschillende hartcellen verschilt door de unieke combinaties van deze verschillende stromen. Andere belangrijke invloeden op de vorm zijn de membraancapaciteit van de cel en de geometrie van de geleidingsweg.

De veranderingen in de membraanpotentiaal (V_m) kunnen we in verschillende fases verdelen:
Fase 0 is het opstijgende deel van de actiepotentiaal dat tot stand komt door de calcium en natirum stroom. Alleen Ca++ instroom zorgt voor een langzame stijging, Na+ en Ca++ zorgt voor een snelle stijging. Omdat in SA/VA cellen geen grote Na+ stroom hebben, verloopt de depolarisatie langzamer. Hierdoor is de geleiding minder snel. Dit verschijnsel in de AV-knoop leidt ook tot de vertraging tussen atrium contractie en ventrikel contractie.
Fase 1 is het snelle repolarisatie gedeelte wat hier direct op volgt als gevolg van de inactivatie van I_Na en I_Ca.
Fase 2 is vervolgens het platte gedeelte van de actiepotentiaal, waarop fase 3 volgt. Dit wordt veroorzaakt door de continue binnenstroom van Ca++ en Na+.
Fase 3 is de repolarisatie van de actiepotentiaal die afhankelijk is van I_K. de K+ instroom en dus de repolarisatie verloopt langzaam.
Fase 4 is de elektrische diastolische fase van de actiepotentiaal. De meest negatieve V_m tijdens fase 4 is de maximale diastolische potentiaal.

Zie figuur 1 in de bijlage.

Het hart heeft drie intrinsieke gangmakende weefsels, de SA- en de AV-knoop en de Purkinje vezels. De pacemaker activiteit is de spontane tijd-afhankelijke depolarisatie van hun cel membranen. De pacemaker activiteit wordt veroorzaakt door Ik, Ica en If. If wordt veroorzaakt door een niet-selectief kation kanaal (HCN). Elk van eerdergenoemde weefsels heeft de mogelijkheid een hartslag te initiëren. De pacemaker met de hoogste frequentie zal degene zijn die de actiepotentiaal triggert. De snelste pacemaker bepaalt dus de hartslag. Ten grondslag van de pacemaker activiteit liggen twee principes:

1.     Depolariserende stromingen gaan een interactie aan met hyperpolariserende stromingen zodat er regelmatige cycli van spontane depolarisatie en repolarisatie ontstaan.

2.     In een particuliere cel gaan de stromingen deze interactie aan in fase vier bij diastolische potentialen tussen -70 en -50 mV in de SA- en AV-knoop en tussen -90 en -65 mV in Purkinje vezels.

De sinusknoop bevindt zich in het rechter atrium en is meestal de plaats waar het elektrische signaal ontstaat in het hart. Het is de snelste pacemaker met een frequentie van 60 slagen per minuut of meer, in rust. Interactie tussen Ica, Ik en If zorgen voor de intrinsieke ritmische depolarisatie. De maximale diastolische potentiaal (dus de meest negatieve V_m) van de cellen in de SA-knoop ligt tussen de -60 en -70 mV. Wanneer de V_m stijgt tot -55 mV wordt de Ca2+ stroom geactiveerd. De depolaristie stopt snel en het proces begint opnieuw.

De atrioventriculaire knoop bevindt zich net boven het atrioventriculaire septum. Deze heeft een intrinsieke pacemaker activiteit van 40 slagen per minuut (ook door Ica, Ik en If). Normaal gesproken wordt de AV-knoop actief doordat hij wordt bereikt door een impuls afkomstig uit een geleidende weg door de atria. De frequentie van de AV-knoop is lager dan die van de SA-knoop waardoor de pacemaker activiteit van de AV-knoop de hartslag niet bepaalt. Wanneer de SA-knoop het niet goed doet kan de AV-knoop het overnemen.

Het His-Purkinje systeem begint in de AV-knoop met de bundel van His en splitst vervolgens in twee bundeltakken. De linker bundeltak geleidt het signaal naar het linker ventrikel en de rechter bundeltak naar het rechter ventrikel. Vaak splitst de rechter bundeltak nog in twee takjes. Purkinje vezels zijn pacemakers met een nog lagere frequentie (20 slagen per minuut) en bepalen dus pas de hartslag als zowel de SA- als de AV-knoop het niet goed doen. De Bundel van His en de purkinje vezels zijn effectieve geleidingssystemen, die actiepotentialen sneller geleiden dan andere hartweefsels. De pacemakeractiviteit van de purkinje vezels is afhankelijk van Ina, Ica, Ik, en If. De maximale diastolische potentiaal is -80 mV en vanaf hier volgt een langzame depolarisatie door If. Normaal bereikt een actiepotentiaal van de AV-knoop de vezels, waarna een snelle depolarisatie volgt door Ina en Ica.

 Myocyten in de atria en ventrikels kunnen actiepotentialen vuren maar hebben geen pacemaker activiteit. De geleiding door het hart staat afgebeeld op figuur 2 in de bijlage.

Nadat een hartspiercel geactiveerd is, volgt een absolute refractaire periode. Alle Na en Ca kanalen zijn dan tijdelijk geïnactiveerd. Er kan geen nieuwe actiepotentiaal worden opgewekt. Aan het eind van het plateau repolariseert de cel door Ik. Tijdens de repolarisatie herstellen Na en Ca kanalen van de inactivatie. Dit is de relatieve refractaire periode. Er is een sterkere prikkel nodig voor een actiepotentiaal. De refractaire periode voorkomt dat andere pacemakeractiviteit de hartslag gaan initiëren.

De pacemakeractiviteit kan worden vermindert door drie mechanisme:

-        Door de depolarisatie langzamer te laten verlopen. Hierdoor duurt het langer voordat de drempel wordt bereikt.

-        Door de maximale diastolische potentiaal meer negatief te maken. Hierdoor duurt het ook langer voordat de drempel wordt bereikt.

-        De drempelwaarde kan verhoogd worden (meer positief).

De nervus vagus innerveert de SA en VA knoop parasympatisch met acetylcholine. Deze gebruikt de drie bovenstaande mechanisme om de hartslag te vertragen. Sympathische innervatie gebeurt via noradrenaline en adrenaline. Deze zorgen voor een verhoogde hartslag door de depolarisatie sneller te laten verlopen en door de drempelwaarde te verlagen. Daarnaast zorgen zij voor een sterkere contractie door Ica en Ca-gevoeligheid te verhogen.

Het ECG

Om een ECG te maken worden er verschillende elektrodes op het lichaam geplaatst. Er kan zo op verschillende manieren naar het hart gekeken worden. De fluctuaties in extracellulaire spanning worden gemeten door de verschillende afleidingen en kunnen in het ECG bekeken worden.

De P golf staat voor de depolarisatie van het rechter en linker atrium. Het QRS-complex staat voor de depolarisatie van de ventrikels en de T-golf voor de repolarisatie van beide ventrikels. Soms wordt er ook een U-golf gezien,. Deze staat voor de repolarisatie van de papillairspieren. De vorm en grote van deze golven zijn verschillend in elke afleiding omdat er vanaf een andere kant naar het hart gekeken wordt.

De zes afleidingen op de extremiteiten beschrijven de fluctuaties in het frontale vlak. De torso en extremiteiten worden gezien als een gelijkzijdige driehoek. De drie eerste extremiteitafleidingen staan voor het verschil in elektrodes van de verschillende extremiteiten:

• I: positieve elektrode aan linker arm, negatieve aan rechter arm → as in het frontaal vlak van 0 graden
• II: positieve aan linker been, negatieve aan rechter arm → as in het frontaal vlak van 60 graden
• III: positieve aan linker been, negatieve aan linker arm → as in het frontaal vlak van 120 graden

Verder kunnen er nog drie andere afleidingen gemaakt worden met de elektrodes op de extremiteiten. Deze afleidingen vergelijken een extremiteit met het gemiddelde van de andere twee:

• aVR: positieve elektrode aan linker arm wordt vergeleken met negatieve verbinding in het midden van het hart → as in het frontaal vlak met een hoek van -150 graden
• aVL: positieve aan rechter arm vergeleken met midden van het hart → as in het frontaal vlak van -30 graden
• aVF: positieve aan linker been vergeleken met midden van het hart → as in frontaal vlak van +90 graden

De zes afleidingen op de borst beschrijven de fluctuaties in het transversaal vlak. De postieve verbinding is één van de zes plaatsen op de borst en de negatieve verbinding is het midden van het hart.

• V₁ wordt geplaatst in de vierde intercostaalruimte aan de rechter kant van het sternum
• V₂ wordt geplaatst in de vierde intercostaalruimte aan de linker kant van het sternum
• V₃ tussen V₂ en V₄
• V₄  wordt geplaatst in de vijfde intercostaalruimte midclaviculair
• V₅  tussen V₄ en V₆
• V₆ wordt geplaats in de vijfde intercostaalruimte midaxillair

Hoe het ECG ontstaat

Stel er zijn twee hartspiercellen A en B, die worden verbonden door GAP-junctions. Depolarisatie begint in cel A, waarna er een stroom gaat naar cel B. Korte tijd daarna ontstaat er ook een actiepotentiaal in cel B. Tussen A en B ontstaat een spanningsverschil (Va-Vb), die te meten is op het ECG. De cellen die als laatst depolariseren, repolariseren als eerste. Dus de repolarisatie verloopt de andere kant op (van B naar A).

Er geldt: wanneer de depolarisatie verloopt richting de positieve pool, wordt een positieve uitslag geregistreerd.
wanneer de depolarisatie verloopt richting de negatieve pool, wordt een negatieve uitslag geregistreerd.

Aritmie

Alle veranderingen in het normale cardiale sinusritme, noemen we een aritmie. Deze aritmie kunnen pathologisch of normaal zijn.

Sinustachycardie: een verhoogde hartslag, die wordt gezien bij angst of inspanning.

Sinus aritmie is normaal. Bij inademing versnelt de hartslag, uitademing vertraagd het.

De oorzaak van pathologische aritmie is meestal een probleem in geleiding of anatomie.

De organisatie van het urinaire systeem

De nieren hebben drie belangrijke functies: filtreren, het reguleren van de vocht- elektrolyten- en zuur-basebalans in het lichaam en productie of activatie van hormonen betrokken bij erythrogenese, calciummetabolisme en de regulatie van bloeddruk en bloedstroom.

Anatomie

De nieren liggen gepaard retroperitoneaal tussen de wervels T12 en L3. De rechter nier ligt iets lager, omdat deze wordt weggedrukt door de lever. Elke nier is bedekt door een dun laagje bindweefsel. Iedere nier heeft een hilus, een poort waar alle belangrijke vaten, de lymfe en de urether de nier in- en uitgaan. Deze opent in een ruimte genaamd de sinus renalis, welke omringd wordt door parenchym. De sinus renalis omvat de pelvis renalis en de calices minor en major, welke gevuld zijn met urine. Wanneer de nier doorgesneden wordt kan men een cortex en medulla (merg) onderscheiden. In de cortex liggen vooral glomeruli, proximale- en distale tubuli, in de medulla alleen tubuli. Het merg is op te delen in 8 tot 18 renale piramides met ieder in de apex een eigen afvoer, waardoor urine via de calices minor richting de pelvis renalis kan stromen.

De nieren zijn sterk doorbloede organen: ze ontvangen 20% van de cardiac output. De bijzondere in serie geschakelde bloedvoorziening van de verschillende onderdelen van de nier draagt bij aan de utrafiltratie in de glomeruli. De arteria renalis komt de hilus binnen en verdeelt zich in voorste en achterste takken, welke splitsen in interlobaire en vervolgens “arcurate” arteriën. Acurate arteriën lopen langs de cortex-medulla grens en hiervandaan worden stijgende interlobulaire arteriën afgesplitst, die de cortex binnengaan en uiteindelijk afferente arteriën vormen. Het capillaire vaatbed van de glomerulus volgt, vervolgens de efferente arterie, welke weer opdeelt tot de peritubulaire capillairen (vasa recta).

Lymfevaten draineren het vocht in het interstitium van de cortex. Vanuit daar lopen zij via de hillus naar buiten. Lymfe zijn afwezig in de renale medulla. Daar zouden zij de hoog-osmolaire interstitiele vloeistof gaan draineren, wat de nierfunctie zou storen.

De nier is opgebouwd uit vele op zichzelf staande eenheden: nefronen. Een nefron bestaat uit een glomerulus, kapsel van Bowman, proximale tubulus, Lis van Henle, distale tubulus en verzamelbuisje. Het nierlichaampje, het deel waar het glomerulaire filtraat gevormd wordt, bestaat uit de glomerulus, de ruimte van Bowman en het kapsel van Bowman. De ruimte van Bowman is continu met het lumen van de proximale tubulus. Waardoor filtraat van het capillaire systeem naar het tubulaire systeem stroomt.

In de renale cortex zijn twee soorten nefronen te onderscheiden:

-        Oppervlakkige nefronen liggen hoog in de cortex en een korte lis van Henle, die rijkt tot in de eerste medulla laag.

-        Juxtamedullaire nefronen liggen diep in de cortex en hebben een lange lis van Henle, die rijkt tot in de onderste medulla laag. Deze nefronen spelen een rol bij het maken van geconcentreerde urine.

De vorming van het ultrafiltraat kan tot stand komen door de volgende onderdelen in dit systeem:

·       glycocalyx bedekking van de epitheelcellen

o   negatief geladen moleculen die filtratie van grote negatief geladen moleculen tegengaan

·       fenestraties in het endotheel van de capillairen

o   geen beperking voor filtratie van water en opgeloste deeltjes. Alleen cellulaire delen van het bloed worden tegengehouden.

·       filterfunctie van het basaalmembraan

o   bestaande uit een lamina rara interna, lamina densa en lamina rara externa

o   tegenhouden van grote (> 5 kD) moleculen en negatieve lading.  Veroorzaakt door grootte van de “gaatjes” en negatief geladen heparan sufaat proteoglycanen

·       spleetdiafragma’s tussen de pootjes van de podocyten vormen filtratie slits. Deze houden grote moleculen tegen, omdat de poriën gemiddeld 4-14 nm zijn. De podocyten worden bedekt met negatieve glycoproteïnen, die doorstroom van negatieve deeltjes tegenhouden.

Podocyten zijn gespecialiseerde cellen in de glomerulus die hun naam danken aan hun voetachtige uitlopers. Ze spelen een cruciale rol in de vorming van ultrafiltraat. De contractiele mesangiale cellen ondersteunen de glomerulaire capillairloops en zijn  continu met de gladde spiercellen van de afferente en efferente arteriolen. Deze secreteren de extracellulaire matrix (ECM). Het juxtaglomerulaire apparaat (JGA) omvat de mesangiale cellen, juxtaglomerulaire (granulaire) cellen en de macula densa. De macula densa is een regio van gespecialiseerde epitheel cellen, waar de tubuli in contact staat met de glomerulus. Het speelt een rol in de filtratie doordat het de constrictie van de afferente arteriole kan beïnvloeden. De juxtaglomerulaire (granulaire) cellen bevatten granules met renine. Hiermee is het onderdeel van het renale feedback mechanisme, waarmee renale bloedflow wordt gereguleerd.

Wanneer de glomerulaire filtratie rate (GFR) daalt en dus de hoeveelheid NaCl en water dat de macula densa bereikt stijgt, wordt een mechanisme genaamd de tubuloglomerulaire feedback ingeschakeld. Wanneer er een bloeddrukdaling in de arteria renalis plaatsvindt, zal dit door de baroreceptoren in de afferente arteriole geregistreerd worden. Deze zetten de granulaire cellen aan tot productie van renine. Hiermee wordt het RAA-systeem in werking gezet en de systemisch bloeddruk gereguleerd.

Het nefron bestaat uit verschillende onderdelen met verschillende functie. Daar hoort natuurlijk een bijpassende bouw van het epitheel bij.

In figuur 3 in de bijlage is het microscopische verschil van de verschillende tubuli goed te zien. Let vooral op celgrootte en de aanwezigheid van microvilli (borstelzone). Door deze oppervlakte vergroting kan veel reabsorptie plaats vinden.
Verzamelbuisjes bestaan uit twee type cellen: principal cellen en intercaleted cellen. Prinicpal cellen spelen een rol bij de reabsorptie van Na+ en Cl- en secretie van K+. Intercaleted cellen bevatten en H+ATPase en secreteren H+.
 

Functie

Bedenk dat de aan- of afwezigheid van een bepaalde hoeveelheid tight junctions tussen de epitheelcellen de bepalende factor is voor de permeabiliteit van het membraan van ieder onderdeel. Vanaf de proximale tubuli naar de verzamelbuisjes worden de tubuli steeds minder lek (meer tight-junctions).

Starlingkrachten bepalen ook in de glomeruli de stroom van plasma over de capillairwanden, dat resulteert in een netto filtratie. De vloeistof stroomt in de ruimte van Bowman naar de proximale tubuli. Vervolgens wordt een groot deel van de vloeistof teruggeresorbeerd door de proximale tubuli.

De proximale tubulus reabsorbeert NaCl, NaHCO₃, glucose, aminozuren, ionen en water. Het secreteert ook NH₄+ en een aantal endogene en exogene opgeloste deeltjes naar het lumen.

De hoofdfunctie van de lus van Henle is vorming van geconcentreerde urine. Dit gebeurt door het pompen van NaCl naar het interstitium van de medulla zonder dat al te veel water volgt. Zo ontstaat een hoge osmotische waarde in het interstitium, wat voor waterresorptie vanuit de tubuli zorgt.

De klassieke distale tubulus en de ductus colligens zorgen voor de fijnregulatie van NaCl en water excretie. Hier grijpen ook de meeste regulerende hormonen (aldosteron, argine vasopressine) op aan.

Sympathische zenuwvezels (parasympathische innervering van de nieren ontbreekt geheel) reguleren de renale bloedstroom (RBF), glomerulaire filtratie en tubulaire reabsorptie. De zenuwuiteinden maken dopamine en noradrenaline vrij bij de gladde spiercellen van de renale arterie, afferente en efferente arteriolen en de proximale tubuli. De catecholamines zorgen voor sterke vasoconstrictie in de bloedvaten en reabsorptie van Na+ door de proximale tubulus cellen. Daarnaast eindigen ook de sympathische vezels bij granulaire cellen van het JGA, wat bij vergrote sympathische activiteit leidt tot stimulering van renine secretie. Verhoogde perfusie stimuleert de vuurfrequentie van de baroreceptoren in de interlobulaire arteriën en afferente arteriolen. Chemoreceptoren in de pelvis renalis registreren een abnormale ionsamenstelling van de interstitiële vloeistof. Ze reageren vooral op concentraties K⁺ en H⁺.

De nieren zijn ook endocriene organen. Ze produceren naast renine ook de biologisch actieve vorm van vitamine D (regulatie calcium en fosformetabolisme), erythropoietine (EPO, regulatie zuurstofdruk), prostaglandines en kinines (paracriene agentia die de circulatie in de nier beïnvloeden).

Klaring en transport

De mate waarin een stof X in de urine wordt gevonden, is gelijk aan de hoeveelheid van die stof X dat uit het bloedplasma is verdwenen. Hier geldt dus dat de input gelijk is aan de output:
arteriële aanvoer van X = veneuse output X + urine output X.

Pxa ∙ RBFa = Pxv ∙ RBFv + Ux ∙ V

Hierbij is Pxa: concentratie X in arterieel plasma, RBFa: renale arteriële bloedflow, Pxv: concentratie X veneus plasma, RBFv: renale veneuze bloedflow, Ux: concentratie X urine, V: flow urine.

Klaring van een stof is het virtuele volume van plasma dat geheel geklaard zou zijn van die stof in een bepaalde tijd. Hiermee kan de renale functie worden gemeten. De klaring (C of Cl) van stof x kan worden berekend met de volgende formule:

Zie de formule 1 in de bijlage.

De klaring varieert tussen 0 (wanneer de stof niet in de urine verschijnt) en 1 (wanneer een stof geheel uit het plasma wordt geklaard). Klaring wordt uitgedrukt in ml/min of L/uur. Belangrijk is te bedenken dat je bloed- of plasmaklaring kan berekenen (zit wel een hematocrietfactor tussen!). Wanneer een stof in een passage geheel uit het plasma geklaard wordt, kan gesteld worden dat C=RPF(renale plasma flow).

De GFR is het volume vloeistof dat naar de ruimte van Bowman wordt gefiltreerd gedurende een bepaalde tijd. Wanneer je stelt dat de stof x vrij gefiltreerd kan worden in de glomeruli en niet geresorbeerd, gesecreteerd, gesynthetiseerd, afgebroken of geaccumuleerd worden in de tubuli, is de hoeveelheid van stof x in de urine, gelijk aan dat van het filtraat: U_x ∙ V = P_x ∙ GFR. Zo kan voor deze stof x (er moet voldaan worden aan de gestelde voorwaarden!) de volgende formule voor de GFR opgesteld worden:

Zie de formule 2 in de bijlage.

Merk op dat dit dezelfde formule als voor de klaring is. Conclusie: wanneer een stof voldoet aan de bovengenoemde voorwaarden is de klaring gelijk aan de GFR.

De hoeveelheid stof dat in de urine wordt uitgescheiden is afhankelijk van filtratie, secretie en reabsorptie. Er geldt: hoeveelheid gefiltreerd – hoeveelheid gereabsorbeerd + hoeveelheid gesecerneerd = hoeveelheid excretie urine. 

De mate van reabsorptie kan ook berekend worden (alleen resorptie, geen secretie!):

Zie de formule 3 in de bijlage.

Wanneer een stof juist niet gereabsorbeerd, maar wel gesecreteerd wordt, kan de secretie rate berekend worden:

Zie de formule 4 in de bijlage.

Let op: alleen vrije stoffen, die niet gebonden zijn aan plasma eiwitten, kunnen worden gefiltreerd.’

Een andere handige parameter is de fractionele excretie: de verhouding van de hoeveelheid stof geëxcreteerd in de urine en de gefiltreerde hoeveelheid:

Zie de formule 5 in de bijlage.

Oftewel:

Zie de formule 6 in de bijlage.

Al deze formules maken geen onderscheid tussen de aparte nefronen, ze voegen alles waardes samen tot een gemiddelde.

Ureters en de blaas

De ureters stuwen de urine voort vanuit de pelvis renalis richting de blaas door middel van peristaltiek gefaciliteerd door gladde spiercellen in de wanden. Deze golven van contractie ontstaan in de pacemakers in het proximale deel van de renale pelvis.

De ureters komen uit in het lage achterste deel van de blaas (uretrovesicale junctie). De twee ureters orifices worden door een randje van weefsel verbonden.

Zowel de blaas als de ureters zijn opgebouwd uit urotheel. Dit speciaal soort epitheel bestaat uit transitioneel epitheel met paraplucellen. Deze paraplucellen zijn door vele tight junctions met elkaar verbonden en beschermen zo de omgeving tegen de urine.

Hydronefrose, dilatatie van de pelvis en calices van de nier, kan zich ontwikkelen in uren tot dagen. Vaak wordt dit door een obstructie veroorzaakt (o.a. nierstenen). Wanneer de obstructie niet wordt verwijderd of verdwijnt, kan disfunctie en in het ergste geval acuut falen van de nier optreden.

Sympathische input op het ureter-blaassysteem verandert de contractiliteit van de spiercellen en zo de werking van het systeem. Parasympathische innervering speelt een zelfde rol. Somatische innervering kan de interne en externe sfincter van de urethra beïnvloeden. Zo kan men vrijwillig de blaas legen op een sociaal gewenst moment.

Vulling van de blaas zorgt voor een verhoging van de vuurfrequentie van de rekreceptoren in de wand van de blaas. De mictie reflex volgt. Vanaf een inhoud van ongeveer 150 mL wordt de vulling gevoeld, maar pas rond 400 tot 500 mL wordt de blaas als vol beschouwd. Wanneer een juist moment voor lediging van de blaas is gekozen begint dit met relaxatie van de externe sfincter, gevolgd door de interne. Wanneer een klein beetje urine de proximale urethra is gepasseerd, wordt een sein afgegeven naar de cortex dat de lediging is ingezet. De mictie reflex wordt nu doorgezet, het pontine centrum inhibeert niet langer de parasympathische preganglionische neuronen die de detrusor spier innerveren.

Glomerulaire filtratie en renale bloedstroom

Glomerulaire filtratie

Glomerulaire filtratie leidt tot de vorming van een filtraat, waarvan de concentraties opgeloste stoffen gelijk is aan dat van het bloedplasma. Eiwitten een grote moleculen zijn echter in mindere maten aanwezig in het filtraat en bloedcellen totaal afwezig. De filtratie is essentieel voor het behoud van een constante en optimale concentratie opgeloste deeltjes en water in de extracellulaire gebieden. Normaal is de glomerulaire filtratie rate van de twee nieren 180 L/dag. Deze grote filtratie is nodig, omdat het bloed sommige stoffen niet actief kan secreteren maar alleen met het plasma kan filtreren. Wanneer de filtratie laag zou zijn, zou ook de klaring van deze stoffen laag zijn, dit kan leiden tot toxische effecten.

Omdat de Starling krachten in de glomerulaire capillairen zoveel hoger liggen en de colloïd osmotische druk in de capillairen nooit de hydrostatische druk in de ruimte van Bowman overschrijdt, zal alleen filtratie plaatsvinden. 

Een glomerulaire marker is een stof, waarvan de concentratie in het filtraat hetzelfde is als in het bloedplasma. Hiervoor moet de stof aan de volgende voorwaarden voldoen:

·       substantie moet vrij in de glomeruli gefiltreerd worden

·       substantie mag niet gereabsorbeerd of gesecreteerd worden in de renale tubuli

·       substantie mag niet gesynthetiseerd, afgebroken of geaccumuleerd worden door de nier

·       substantie moet fysiologisch inert zijn (mag niet toxisch zijn of de nierfunctie beïnvloeden)

Voor deze stoffen geldt: GFR = (Ux ∙ V)/Px = Cl

Veranderingen in osmolariteit van het bloed en/of veranderingen in wateropname  kan de GFR veranderen. Wanneer men de GFR wil bepalen kan men een stof inspuiten (inuline) of de endogene stof creatinine gebruiken.

Creatinine is een lichaamseigen stof die aan deze voorwaarden voldoet. Het is een afbraakproduct van de spieren. Gewoonlijk wordt door een man 20-25 mg/kg lichaamsgewicht per dag geproduceerd. Voor een vrouw ligt dit natuurlijk lager (minder spiermassa): 15-20 mg/kg lichaamsgewicht. Clinici meten de endogene plasmaconcentratie van creatinine als index voor de GFR. Belangrijk is de steady-state op het moment van meten (geen overmatig spierverlies of vleesinname). De volgende berekening wordt gedaan:

Zie de formule 7 in de bijlage.

Er geldt: P_creatinine ∙ Cl_creatinine  = U_creatinine ∙ V = constant

Wanneer de GFR plotseling met de helft afneemt, zullen de nieren minder creatinine filtreren en dus ook minder creatinine uitscheiden. De Klaring daalt dus ook met de helft. De productie van creatinine blijft echter gelijk. Als gevolg hiervan zal de plasmaconcentratie stijgen met een factor 2. Hierdoor stelt er een nieuw evenwicht in.

Mate van filtratie

De glomerulaire filtratie barrière bestaat uit: endotheel, basale lamina en podocyten. Hoe goed een stof gefiltreerd wordt in de glomerulus hangt af van een aantal factoren:

·       ratio UFx/Px

o   UFx staat voor de concentratie van de stof x in het ultrafiltraat

o   Px is de plasmaconcentratie van stof x

·       Gewicht en grootte

·       Elektrische lading

·       Vorm en vervormbaarheid

Vanwege de negatief geladen barrière hebben positief geladen moleculen minder moeite over van de capillair naar de ruimte van Bowman te komen. Omdat de gaatjes in het basaalmembraan slechts moleculen kleiner dan 5 kD doorlaat is dit ook een belangrijk criteria voor filtratieselectie. In figuur 4 in de bijlage staat afgebeeld waar in de relatie tussen filtratie en de grootte en lading van moleculen in weergegeven wordt.

De hydrostatische kracht in de glomerulaire capillairen en de colloïd osmotische druk in de ruimte van Bowman stimuleert glomerulaire filtratie. Colloïd osmotische druk in de capillairen en de hydrostatische druk in de ruimte van Bowman werkt het juist tegen. Deze gegevens kunnen verwerkt worden in en formule waarmee de GFR berekend kan worden:

Zie formule 8 in de bijlage.

Hierin staat gc voor glomerulaire capillairen en bs voor de ruimte van Bowman. P staat voor de hydrostatische en π voor de colloïd osmotische druk. Kf is de ultrafiltraat coëfficiënt.
De netto drijvende kracht is het verschil tussen de hydrostatische druk van de capillairen en ruimte van Bowman min het verschil tussen colloïd osmotische druk (Pgc-Pbs) – (πgc – πbs).

De colloïd osmotische druk van de ruimte van Bowman is erg laag, omdat er geen grote moleculen en eiwitten worden gefiltreerd. Daarentegen stijgt de colloïd osmotische druk van de capillairen door filtratie. De stijging van deze colloïd osmotische druk zorgt uiteindelijk voor een balans met de hydrostatische druk van de capillairen, waardoor de filtratie stopt.

Renale bloedstroom

Zoals eerder beschreven is de nier een goed doorbloed orgaan. Er gaat ongeveer 20% van de cardiac output naar toe. De renale plasma stroom is logisch genoeg de stroom van plasma door de nier. Dit wordt berekend door de hematocriet waarde te verrekenen met de renale bloedstroom:

Zie de formule 9 in de bijlage.

De renale plasmastroom heeft invloed op de mate van filtratie over het capillair. Wanneer de plasmaflow verhoogd wordt, stijgt de colloïd osmotische druk van de capillairen minder snel, waardoor het evenwicht later bereikt wordt. In de normale situatie vindt filtratie plaats tot ongeveer de helft van het capillair (helft in lengte). Bij verhoogde plasmaflow zal dit equilibrium toenemen tot over de gehele lengte van de capillaire. Logischerwijs zal bij verlaagde plasmaflow een desequilibrium optreden. (zie figuur 34-6, blz. 773 B&B).
De verschuiving van de filtratie heeft twee gevolgen: ten eerste blijft de netto drijvende kracht over de capillairwand groter. Ten tweede vindt er filtratie plaats over een veel groter oppervlak. De filtratie ration neemt toe.

Opvallend is dat bij een toegenomen plasmaflow de GFR slechts matig toeneemt (niet linear). Echter bij een afname in RPF zal de GFR drastisch dalen.

De relatie tussen GFR en RPF wordt gedefinieerd als de filtratie fractie (FF). Dit is het volume van het filtraat dat gevormd wordt bij een bepaald volume plasma dat door de glomeruli stroomt:

Zie de formule 10 in de bijlage.

Hoe groter de Plasmaflow, hoe kleiner defiltratie fractie.

Zowel afferente als efferente arteriolen hebben invloed op de GPF en GFR. Een toename in afferente arteriële weerstand zorgt voor daling van capillaire druk en RPF, met automatisch een afname van GFR. Een stijging van efferente arteriële weerstand zorgt echter voor een sterkte stijging van glomerulaire capillaire druk en een daling van RPF. Hierdoor zal de GFR eerst toenemen (vanwege de hogere druk) en vervolgens afnemen (vanwege de lagere plasmaflow). Zie figuur 43-8 blz. 774 B&B.

Echter een opmerking is noodzakelijk: veranderingen in weerstand treden nooit slechts bij een van de twee arteriolen op. Er wordt samengewerkt tussen beiden en gereageerd op veranderingen zodat GFR constant blijft.

Peritubulaire capillairen voorzien tubuli van voedsel en “zuigen” de opgenomen vloeistof terug. Deze capillairen zijn als het laatste deel van de standaard capillairen: de Starling krachten werken altijd in het voordeel van absorptie (in dit geval reabsorptie). Glomerulaire filtratie verhoogt de colloïd osmotische druk van het bloed wat het peritubulaire capillaire netwerk binnenstroomt. Tegelijkertijd is de hydrostatische druk inde peritubulaire vaten laag door de hoge weerstand van de efferente arteriool. Het netto effect is een grote zuigende kracht van de capillairen op de vloeistof uit het interstitium. Verder in de peritubulaire capillair daalt de osmotische druk en stijgt de hydrostatische druk door terugresorptie. Tegelijkertijd daalt de hydrostatische druk in de tubuli. Netto zal daarom de absorptiekracht afnemen.

De bloedstroom in medulla is relatief laag in vergelijking met andere delen in de nier. Dit is een consequentie van de hoge weerstand van de vasa recta. Maar het is vooral erg belangrijk om de uitwassing van het hypertonisch medullaire interstitium te voorkomen om zo geconcentreerde urine te kunnen produceren.

De klaring van PAH is een maat voor de RPF (zoals creatinine dat is voor de GFR). PAH wordt bijna volledige uit het gefiltreerd, slechts een kleine fractie is gebonden aan eiwitten. Toch wordt er maar 20% van het arteriële plasma gefiltreerd. De rest van het plasma met PAH stroomt via de efferente arteriool. In de proximale tubuli diffundeert PAH naar de tubuli en wordt het gesecreteerd in de tubuli. Dit systeem is zo efficiënt dat bijna alle PAH uit het bloedplasma wordt gehaald. De Klaring en RPF kan berekend worden met de volgende formule:

Zie de formule 11 in de bijlage.

Regulatie van RBF en glomerulaire filtratie

Autoregulatie houdt de RBF en GFR redelijk constant, ondanks dat de arteriële druk varieert. Het houdt filtratie in stand en voorkomt beschadiging van de glomerulaire capillairen. Onder autoregulatie vallen renale myogene en tubuloglomerulaire feedback mechanismen. De nier reageert op een verhoogde bloeddruk met een verhoging van de weerstand van de afferente arteriolen. Hierdoor wordt de glomerulaire filtratie druk beïnvloed.

De myogene respons van de afferente arteriolen is rekgerelateerd. Wanneer door rekking nonselectieve cationkanalen openen zal depolarisatie plaatsvinden en contractie van de spiercellen het gevolg zijn. Andersom werkt het mechanisme relaxerend (verminderde cationinflux zorgt voor hyperpolarisatie).

Tubuloglomerulaire feedback (TGF) is een respons van de macula densa van het JGA op veranderingen in GFR.  Door een stijging van de GFR, wordt er een grotere langs stroming van Na+ en Cl- door de macula densa geregistreerd. Dit heeft contractie van de afferente arteriole met opvolgend een daling in Pgc en RPF tot gevolg. Hierna zal de GFR weer normaliseren.

Volume expansie en een eiwitrijk dieet hebben eveneens invloed op de GFR doordat ze de gevoeligheid van de TGF verminderend. Een eiwitrijk dieet trekt op een of andere wijze NaCl aan, zodat de luminale concentratie van NaCl in de macula densa daalt. Met daling van GFR en RPF tot gevolg.

Er zijn vier factoren die invloed hebben op de RBF en de GFR en tegelijk een hoofdrol spelen in de regulatie van het effectief circulerende volume:

·       Het renine-angiotensine-aldosteron systeem
verminderen RBF en GFR.

·       Het sympathische zenuwstelsel
zorgt voor weerstandverhoging in de arteriolen, waardoor de RBF en GFR daalt.

·       Arginine vasopressine (AVP) = antidiuretisch hormoon
het verhoogd de water reabsorptie in de verzamelbuisjes. RBF en GFR blijven min of meer constant. Het vermindert wel de bloedstroom door de medulla, waardoor er minder uitwassing van de urine plaats vindt.

·       Atriale natriuretische peptide (ANP)
arteriële myocyten geven ANP af als reactie op een verhoogde druk. Hierdoor contraheren afferente en efferente arteriolen. Het netto effect is verlaging van RBF en GFR. Daarnaast remt ANP de secretie van renine en AVP.

Verder zijn er nog andere vasoactieve agentia die een rol kunnen spelen in de RBF en GFR: adrenaline, dopamine, endothelines, prostaglandines, leukotrienes en NO.

Transport van natrium en chloor

De nieren zorgen ervoor dat het extracellulaire vloeistof gehalte van het lichaam constant blijft door de concentratie Na+ in de urine te reguleren. Na+ bepaalt voor een groot deel de osmolariteit van de ECV. Waar Na+ gaat, gaat water.

Natriumtransport

De reabsorptie van natrium is het grootst in de proximale tubulus. De concentratie natrium in het filtraat blijft namelijk hetzelfde als in het plasma (iso-osmotisch). In de loop van Henle wordt een kleiner deel Na gereabsorbeerd. Het stijgende deel van de lus van Henle reabsorbeert Na+ actief en is niet permeabel voor water. De Na-concentratie in de distale tubuli is daarom laag. De distale tubuli en verzamelbuisjes reabsorberen nog maar een klein beetje Na.

Reabsorptie vindt paracellulair en transcellulair plaats. De eerste stap in transcellulair natriumtransport is passieve passage van Na+ via cotransporters of kanalen over het apicale membraan, omdat de intracellulaire Na-concentratie laag is. Vervolgens wordt Na+ actief over het basolaterale membraan getransporteerd met behulp van een Na+/K+ ATP-ase. Het basolaterale membraan in permeabel voor K+, waardoor deze meteen terug kan stromen. De Na/K pomp is ook verantwoordelijk voor het hoge zuurstofgebruik van de nier. Door daling van intracellulaire Na+ concentratie ontstaat er elektrochemische gradiënt voor natrium de cel in.

De transcellulaire elektrochemische gradiënt voor Na+ zorgt ook voor transcellulair transport vanuit het lumen naar het interstitium. Dit vindt alleen plaats in de proximale tubuli en het dikke gedeelte van de lus van Henle.

In ieder deel van de tubuli wordt er anders met natrium omgegaan, dwz, de transportmechanismen verlopen iets anders. Dit is te zien in figuur 5 in de bijlage.

Proximale tubuli:
De Na/K-pomp en in mindere maten de Na/HCO₃-cotransporter in het basolaterale membraan zorgen voor een lage intracellulaire Na-concentratie. Via K+ kanalen in het basale membraan, stroomt K+ direct weer terug. Hierdoor wordt de binnenkant van de cel negatief geladen. Verschillende Na-cotransporters zijn aanwezig in het apicale membraan. Via de Na-gradiënt worden glucose, aminozuren, fosfaat, sulfaat en lactaat gereabsorbeerd. Bovendien wordt H+ via een Na-antipoort naar buiten gepompt. Een deel van het Na stroomt paracellulair.
Cl- wordt zowel paracellulair als transcellulair gereabsorbeerd. Cl- stroomt de cel binnen via een cotransporter die basen de cel uit pompt (HCO3, HO). Het basolaterale membraan bevat een Cl/K-transporter, waardoor Cl- weer uit de cel wordt gepompt.

De waterverplaatsing volgt passief de reabsorptie van Na, dit gebeurt transcellulair via waterporiën en paracellulair.

Dunne lus van Henle:

Na+ transport is geheel passief en paracellulair.

Dikke stijgende lus van Henle:

Een Na/K/Cl cotransporter in het apicale membraan haalt ionen de cel in. Dit proces wordt gedreven door de concentratiegradiënt van Na en Cl. De Na/K pomp in het basolaterale membraan houdt de gradiënt in stand. K diffundeert weer terug via K-kanalen. Er vindt ook paracellulair transport plaats van Na naar het interstitium. De dikke stijgende lus van Henle is slecht doorlaatbaar voor water. Hierdoor wordt het filtraat hypo-osmotisch.

Distale tubulus:

Na-reabsorptie gebeurt alleen transcellulair via een Na/Cl-cotransporter in het apicale membraan. In het basolaterale membraan zorgt de Na/K pomp voor de gradiënt.

De verzamelbuis:

De verzamelbuis is vooral opgebouwd uit principalcellen. Daarnaast zijn er intercalated cellen, die belangrijk zijn voor de reabsorptie van Cl-. In de principal cellen vindt Na-reabsorptie plaats door Na-kanalen. De gradiënt wordt in stand gehouden door de Na/K-pomp. Er vindt ook paracellulaire diffusie van Cl- plaats. Intercaleted cellen gebruiken een HCO3/Cl-uitwisselaar aan het apicale membraan.

Regulatie van natriumtransport

Regulatie van natriumexcretie gebeurt via de volgende drie mechanismen:

·       Veranderingen in de hemodynamica van de nier veranderen de Na+ load die aan de nier wordt aangeboden en beïnvloeden de NaCl reabsorptie in de proximale tubuli. Wanneer de GFR toeneemt zullen de proximale tubuli hierop reageren door  een constante fractie van de Na+ load te reabsorberen. Deze constante fractionele Na+ reabsorptie over de proximale tubulus (glomerotubulaire balans, GT) is afhankelijk van externe neurale en hormonale invloeden.
De absolute reabsorptie van Na+ neemt proportioneel toe naarmate de Na-load (en dus GFR) groter wordt. De hoeveelheid Na dat aanwezig blijft in de tubuli neemt lineair ook toe.

Wanneer er Na+ verlies optreedt, wordt GFR verminderd. Er wordt hierdoor minder Na en water uitgescheiden. De GT-balans voorkomt zo water en Na verlies. Starlingkrachten over de peritubulaire capillair bepalen de reabsorptie en hebben dus ook invloed op de GT-balans. Tijdens een normale GFR zorgen de hoge osmotische druk en lage hydrostatische druk in capillairen voor absorptie van stoffen. Door de GT-balans leiden GFR veranderingen tot veranderingen in de druk van de peritubulaire capillair, waardoor de reabsorptie wordt beïnvloed. Wanneer GFR stijgt, wordt er meer plasma gefiltreerd. De osmotische druk in de capillair stijgt en de hydrostatische druk daalt, waardoor uiteindelijk weer meer wordt geabsorbeerd. Peritubulaire mechanismen van de GT beginnen mee te tellen wanneer veranderingen in de GFR ook de FF gaan alterneren.

Hogere luminale flows stimuleren reabsorptie van natrium, glucose en andere natrium gekoppelde opgeloste deeltjes, omdat er distaal een hogere concentratie aanwezig blijft.. Bovendien zorgt een toegenomen stroom er voor dat het centrale cilium meer afbuigt, wat een signaal voor stijging in reabsorptie kan zijn.

• Regulatie van het effectief circulerend volume heeft ook invloed op Na+ reabsorptie, stimulerend dan wel inhiberend. De systemen die hierin een rol spelen zijn: het RAA-systeem, sympathische stimulatie, AVP en ANP. Mogelijk speelt de aanwezigheid van angiotensine II ook een rol in de reabsorptie van natrium. Aldosteron stimuleert Na+ absorptie van de principel cellen in het verzamelbuisje, doordat de doorlaatbaarheid van het apicale membraan voor Na+ wordt verhoogd. Het sympathische zenuwstelsel geeft noradrenaline af. Dit vermindert de renale bloedstroom en daarmee de GFR. Door de GT-balans zal vervolgens de Na+ uitscheiding dalen. Daarnaast stimuleert noradrenaline de Na/K-pomp, waardoor de reabsorptie wordt verhoogd. 

·       Humorale factoren
Arginine Vasopressine of antidiuretisch hormoon van de hypofyse vergoot de waterreabsorptie, waardoor geconcentreerde urine ontstaat. Het verhoogd het Na+ transport in de verzamelbuisjes door het apicale membraan meer doorlaatbaar te maken.

Exogene steroïden, prostaglandines, bradykines en dopamine verlagen allemaal de Na+ reabsorptie.

Urine concentratie

Waterbalans en de behandeling van water door de nier

De drie hoofdbronnen van water voor het lichaam zijn: water dat ingenomen wordt, water dat in voedsel zit, water geproduceerd door aeroob metabolisme wanneer mitochondria voedingsstoffen en zuurstof omzetten in water en koolstofdioxide. De nieren passen de excretie van water aan aan de waterinname en het waterverbruik. Zo is de osmolariteit van urine ongeveer constant (met enige uitschieters). In principe wordt er 600 mOsmol per dag door de urine uitgescheiden. Het wisselt echter in welk volume( normaal in 1500 ml per dag). Er geldt:

Osmolen geëxcreteerd per dag = osmolariteit van de urine x volume van de urine

De concentratie (osmolariteit) van de urine kan dus verschillen. Wanneer de water inname hoog is, ontstaat zeer waterige urine. Wanneer er water behouden moet worden, is de urine geconcentreerd.

Urine is opgebouwd uit twee volumes: het volume dat nodig is om alle geëxcreteerde solutes in op te lossen met een concentratie gelijk aan het bloedplasma (osmolaire klaring, C_osm) en het volume van puur water dat vrij van deeltjes is (vrij water, C_H2O). De urine output is de som van de osmolaire klaring en de hoeveelheid vrij water.

Door de osmolaire klaring van het totaalvolume urine af te trekken is het volume van het vrije water te berekenen.

Wanneer de nier water aan de urine onttrekt, wordt de urine geconcentreerd (hyperosmotisch). Wanneer er water wordt toegevoegd, wordt de urine meer verdund (hyposmotisch). Wanneer er geen water wordt toegevoegd of verwijderd, blijft de concentratie gelijk (isosmotisch).

Wanneer de osmolariteit van de urine en het plasma gelijk is, is osmolaire klaring gelijk aan de urine flow. Wanneer de urine een groter volume heeft dan nodig is om alle deeltjes in op te lossen, is de vrij water klaring positief. Bij meer geconcentreerde urine dan het plasma is de vrij water klaring negatief.

Water transport door verschillende segmenten van het nefron

De nier verdunt de urine door zouten uit de urine te pompen in tubulisegmenten die niet doorlaatbaar zijn voor water. In de tubuli blijft daardoor hyposmotische urine achter. De nieren gebruiken osmose als drijvende kracht om de inhoud van het lumen van de tubuli te concentreren. De osmotische gradiënt ontstaat door een hypertoon interstitium. In een waterdoorlaatbare tubuli stroomt water hierdoor de tubuli uit en wordt de urine geconcentreerd. Het uiteindelijke resultaat is dat de urine dezelfde osmolariteit krijgt als het interstitium.

In de proximale tubuli wordt 2/3 van de vloeistof isosmotische terug geresorbeerd. De Lus van Henle absorbeerd zout en geen water, waardoor de vloeistof hypotoon wordt. In de distale tubuli stroomt water het lumen uit en wordt de urine hyperosmotisch. Of er vervolgens laag geconcentreerd of juist (sterk) geconcentreerd ontstaat is afhankelijk van de waterresorptie in de verzamelbuisjes (ductus colligens). Zie figuur 6 in de bijlage.

De twee belangrijkste factoren om geconcentreerde urine te produceren zijn de hoge osmolariteit in het interstitium van de medulla dat zorgt voor de osmotische gradiënt en de aanwezigheid van AVP welke de waterpermeabiliteit van de distale nefron verhoogt (door vergroting van het aantal waterkanalen aan het membraan).

De loop van Henle speelt een belangrijke rol in het verdunnen en concentreren van urine. De hoofdfunctie is het transporteren van NaCl vanuit het lumen naar het interstitium. Hierdoor wordt het interstitium hypertoon t.o.v. het bloedplasma. De osmotische gradiënt die hierdoor ontstaat is indirect verantwoordelijk voor geconcentreerde urine.

Het dikke stijgende gedeelte van de lus van henle pompt Na het lumen uit, maar is niet doorlaatbaar voor water. Hierdoor wordt de urine hyposmotische gemaakt. Vervolgens zijn er twee situaties mogelijk in het verzamelbuisje:

-        Antidiurese: de urine wordt meer geconcentreerd, zodat er minder vocht wordt verloren. AVP/ADH verhoogd de permeabiliteit van het verzamelbuisjes voor water.

-        Diurese: de urine blijft hypotoon. In de verzamelbuisjes wordt meer NaCl uit het lumen gehaald, maar water wordt niet doorgelaten.

Countercurrent model:

De concentratiegradiënt die door Na in het interstitium kan worden opgebouwd is maximaal 200 mOsmol. De nier gebruikt het countercurrent model om de urine sterk te kunnen concentreren.
Het dikke stijgende deel van de lus van Henle transporteert NaCL uit het lumen naar het interstitium. Hierdoor wordt de osmotische gradiënt van 200 mOsmol gegenereerd. Het interstitium wordt hypertoon en de urine hypotoon. Het dunne dalende deel van de  lis van Henle is slecht doorlaatbaar voor Na en Cl, maar goed doorlaatbaar voor water. Door de hoge osmolariteit van het interstitium wordt water het lumen uit gezogen. Hierdoor wordt de urine geconcentreerder in de Lus van Henle. Uiteindelijk is de concentratie Na/Cl/ureum onderin de Lus van Henle het grootst. Hier vindt vervolgens (in het stijgende gedeelte) weer terugresorptie plaats, waardoor de concentraties in de medulla worden verhoogd. Hoe verder de urine omhoog stroomt, des te meer hypotoner de urine wordt.  Zie figuur 38-3 blz. 841 B&B.

Ureum

De nieren filteren ureum in de glomerulus en reabsorberen het in de proximale tubulus en de verzamelbuis. De dunne gedeelte van de lus van Henle secreteren ureum in het lumen. Het netto effect is dat er uiteindelijk minder ureum wordt uitgescheiden, dan er wordt gefiltreerd. Door de hoge permeabiliteit van het verzamelbuisje diffundeert ureum het medullaire interstitium in. Daarnaast wordt het actief gereabsorbeerd door de Na/ureum co-transporter. Hierdoor ontstaat een osmotische gradiënt.

Door de concentratiegradiënt wordt ureum in de dunne lus van Henle weer gesecreteerd in de urine. Dit proces van ureum recycling is verantwoordelijk voor de opbouw van de hoge ureumconcentratie in de binnenste medulla. Dit proces verloopt dus als volgt:

·       reabsorptie van ureum vanuit de proximale tubulus

·       secretie van ureum vanuit het interstitium van de lus van Henle

·       transport van ureum naar de cortex door de dikke, stijgende lus van Henle naar de IMCD (inner medullary collecting duct)

tijdens antidiurese is het verzamelbuisje goed doorlaatbaar voor water en ureum, waardoor een grote ureumgradiënt ontstaat en de urine wordt geconcentreerd. Tijdens diurese is het verzamelbuisje slecht doorlaatbaar voor water en ureum, waardoor de urine meer verdund blijft.

Uitwassing van het hypertonische medullaire interstitium

Doordat de vasa recta via het tegenstroomprincipe om de tubuli heenlopen, wordt uitwassing van het hypertonische medullaire interstitium voorkomen. In het dalende deel naar de medulla zal water het vat verlaten en ionen binnenkomen door de osmotische gradiënt. Hierdoor wordt het plasma hypertoon. Vervolgens stijgt de vezel weer op richting cortex, waar de osmolariteit van het interstitium lager is. Hierdoor komt water het vat binnen en gaan ionen er weer uit. Uiteindelijk ontstaat hierdoor minder hypertoon bloed. Er vindt minder uitwassing plaats, dan wanneer er één recht vat van cortex naar medulla zou lopen.

Bovendien is de bloedstroom ook relatief laag vergeleken met de rest van de nier.

Zie figuur 7 in de bijlage.

Invloeden op de concentratie van urine

Er zijn enkele factoren die de mate van concentratie van de urine kunnen beïnvloeden:

·       Osmotische gradiënt van het medullaire interstitium vanaf de corticomedullaire junctie tot aan de papilla:

o   Lengte van de lus van Henle

§  Diersoorten met langere lussen van Henle produceren meer geconcentreerde urine

o   Mate van actieve NaCl reabsorptie in de TAL

§  Toegenomen Na+ opname in de TAL gaat de reabsorptie van NaCl tegen wat het concentrerend vermogen verlaagd

·       Mate van eiwitinname:

o   Hoge eiwitiname stimuleert accumulatie van ureum in het interstitium van het binnenste van de medulla en heeft dus een verhoogd concentrerend vermogen tot gevolg

·       Medullaire bloedstroom:

o   Een lage bloedstroom zorgt voor een hogere osmolariteit (eerder al uitgelegd) en dus een sterk concentrerend vermogen

·       Osmotische permeabiliteit in de ducti colligens en de waterkanalen:

o   AVP vergroot water reabsorptie en vergroot dus het concentrerend vermogen

·       Luminaire stroom in de lus van Henle en de ductus colligens:

o   Hoge stroming vermindert de efficiëntie van het tegenstroomprincipe en verlaagt zo de osmolariteit van het interstitium in het binnenste van de medulla (IMCD). Dit verlaagt dus het concentrerend vermogen

·       Pathofysiologie

Arginine vasopressine

AVP heeft synergetische effecten op twee doelorganen. Allereerst zorgt AVP voor vasoconstrictie door contractie van gladde spiercellen van vaten. Ten tweede verhoogt AVP de water reabsorptie in de nier door de permeabiliteit van de tubuli colligens en ducti colligens te vergroten en door urea transport over de cellen van het IMCD te vergroten. AVP, met als second messenger cAMP, zorgt ervoor dat transportblaasjes met aquaporine-2-waterkanalen fuseren met het apicale membraan van de principal cellen van de collecting tubuli en ducti. Op deze manier wordt de permeabiliteit van deze buizen voor water vergroot. AVP vergroot het urine concentrerend vermogen bovendien door de ureum transporter UT-A1 in de IMCD te stimuleren. Zo wordt ureum reabsorptie vergroot, daarmee de osmolariteit van het interstitium van de IMCD en zo dus het concentrerend vermogen.

Integratie van zout- en waterbalans

Het is belangrijk het volume van de extracellulaire vloeistof (ECV) te handhaven. Het ECV hangt namelijk samen met de bloeddruk. Handhaving van een constante bloeddruk is van essentieel belang voor perfusie en functie van de weefsels. Zoals besproken is reguleert het lichaam de ECV met behulp van de NaCl concentratie. Extracellulaire osmolariteit (EO) wordt ook goed in de gaten gehouden door het lichaam. Het lichaam reguleert dit door het monitoren en aanpassen van de hoeveelheid water in het lichaam.

De ESV en EO staan onder controle en worden beïnvloed door verschillende mechanismen en stoffen. In de nier wordt de uitscheiding van Na aangepast om het ECF te reguleren. Wateruitscheiding wordt aangepast om de osmolariteit te reguleren.

Natriumbalans

Behoud van de extracellulaire vloeistof, of Na balans, is afhankelijk van signalen vanuit de circulatie. Hoge en lage druk baroreceptoren meten het circulerend volume en sturen signalen naar het brein. Een inbalans van de natriumconcentratie heeft kort- en langdurige reponsen tot gevolg. Op korte termijn zullen het autonome zenuwstelsel en humorale mechanismen het hart en de bloedvaten stimuleren om zo bloeddruk constant te houden. Na langere tijd zullen neuronale, humorale en hemodynamische mechanismen het overnemen. Deze richten zich dan op de renale excretie van Na+. Dit is belangrijk, want waar natrium gaat, volgt water. Een kleine hoeveelheid natrium kan al een grote verandering in ESV teweeg brengen. De Na balans is belangrijk voor de ECV, omdat deze zorgt voor de osmotische gradiënt. Wanneer Na beweegt, volgt water.

Waterbalans

Het behoud van de waterbalans hangt af van receptoren in de hypothalamus die veranderingen in de plasmaosmolariteit registreren. De receptoren geven signalen af naar delen van de hersenen die zorgen dat dorst ontstaat en de productie van AVP stijgt (of daalt). Zoals eerder besproken heeft het ECV-systeem invloed op de extracellulaire osmoles, maar het heeft weinig effect op de totale lichaams osmoles. De totale lichaams osmoles wordt gedefinieerd als de ratio van alle osmolen in het lichaam en al het water in het lichaam.

Regulatie van ECV

In steady state is de natriuminname via de tractus digestivus gelijk aan de excretie door de nieren en extrarenale pathways. De renale excretie van natrium is niet afhankelijk van de concentratie in ECV, maar van de hoeveelheid Na+ in het lichaam. De hoeveelheid Na is het lichaam is het product van de concentratie en het ECV-volume. De concentratie wordt door het lichaam constant gehouden. Dus vooral het ECV-volume is een belangrijk signaal voor de Na-homeostase. Dus de nieren verhogen de natrium excretie als reactie op een verhoogde ESV.

Wanneer de Na+ inname plotseling stijgt, wordt Na uitscheiding ook verhoogd. Het duurt echter even voordat de uitscheiding weer in balans is met de opname. Eerst wordt er nog minder Na uitgescheiden, waardoor de toename in Na-inname de plasma osmolariteit verhoogd. Hierdoor wordt het dorstgevoel en AVP afgifte gestimuleerd. Er wordt in eerste instantie meer vocht vastgehouden. Dit zorgt voor toename van de extracellulaire vloeistof en gewichtstoename. Wanneer de Na+ inname plotseling wordt beperkt, wordt de uitscheiding van Na in urine ook vermindert. De Na uitscheiding blijft eerst hoger dan de inname, waardoor de plasma osmolariteit wordt verlaagd. Hierdoor wordt er meer verdunde urine geproduceerd.

De belangrijkste parameter als index voor veranderingen in de hoeveelheid aanwezige natrium is het effectieve circulerende volume. Het effectief circulerende volume is een functioneel bloedvolume dat de mate van weefselperfusie in bepaalde gebieden reflecteert.

Hoge- en lage druk baroreceptoren registreren een daling in effectief circulerend volume en gebruiken vier pathways om de renale excretie te doen dalen: het RAA-systeem, toegenomen sympathische activiteit, AVP en ANP. Deze pathways reguleren de Na+ excretie: een stijging van het circulerend bloedvolume leidt tot meer Na excretie en een afname in het circulerend bloedvolume tot minder Na excretie.

RAA-as

De renine-angiotensine-aldosteron as stimuleert Na+ retentie via angiotensine II en aldosteron. Renine is opgeslagen in de granulaire cellen van het juxtaglomerulaire apparaat. Een afname in effectief circulerend volume wordt in het JGA op drie manieren geregistreerd:

·        Afname van systemische bloeddruk (sympathisch effect op het JGA)

·        Afname NaCl concentratie bij de macula densa (NaCl sensor)

·        Afname renale perfusie druk (renale baroreceptor)

Als reactie zullen de cellen granulaire cellen meer renine afgeven. Renine zet agiotensinogeen om in angiotensine I. ACE (angiotensine-converting enzym) zet ANG I vervolgens om in ANG II. Angiotensinogeen II zorgt voor de volgende zaken:

·        Stimulatie van vrijmaken van aldosteron uit de glomerulosa cellen in de adrenale cortex

·        Vasoconstrictie van renale en andere systemische bloedvaten

·        Vermindering van de tubuloglomerulaire feedback

·        Verminderde Na+-H+ uitwisseling

·        Renale hypertrofie

·        Stimulatie dorst en AVP afgifte

De nier kan de Na excretie ook veranderen als reactie op hemodynamische veranderingen. Wanneer de glomerulotubulaire balans perfect zou zijn, zou een daling van GFR leiden tot een lineaire daling van de Na excretie. Wanneer GFR daalt, zorgt dit echter voor een veel grotere daling van de Na excretie. Soms leidt een verhoogd circulerend bloedvolume tot een verhoogde bloeddruk. Hierdoor zal ook GFR en de Na excretie toenemen. Maar er zijn nog vier andere processen die bijdragen aan natriurese:

·       Inhibitie van RAA-systeem door verhoogd circulerend volume

·       De hoge bloeddruk zorgt voor uitwassing van het interstitium in de medulla via de vasa recta, wat uiteindelijk voor minder passieve natrium reabsorptie in de dunne opstijgende buis zorgt

·       De verhoogde arteriële bloeddruk zorgt voor een vermindering van het aantal Na+/H+ pompen op het apicale membraan van de proximale tubulus

·       Hypertensie leidt tot verhoogde druk in peritubulaire capillairen, waardoor de reabsorptie in de proximale tubulus wordt verkleind

Controle van lichaamswater

Het totale lichaamswater is verdeeld over extracellulair vloeistof en intracellulaire vloeistof.  Veranderingen in het watervolume leidt tot veranderingen in de osmolariteit. Twee mechanisme reguleren de lichaamsosmolariteit:

-        Nieren, die water uitscheiding reguleren

-        Dorstmechanisme, dat water inname reguleert.

Deze twee mechanisme zijn onderdeel van de negatieve feedbackloop, die begint in de hypothalamus. Stijging van de osmolariteit wordt geregistreerd door osmoreceptoren, waardoor vervolgens AVP wordt afgegeven. Zoals we weten is arginine vasopressine een van de belangrijkste agentia betrokken bij de regulatie van de lichaamsvloeistoffen. De belangrijkste trigger voor excretie van deze stof is een verhoogde osmolariteit van het plasma. Ook een verkleind effectief circulerend volume, zwangerschap en andere factoren zoals pijn, misselijkheid en het gebruik van exogene middelen kunnen de AVP secretie beïnvloeden.

Belangrijke noot die gemaakt moet worden bij dit hoofdstuk is dat de verdediging van het effectief circulerend volume een hogere prioriteit heeft dan de regulatie van de osmolariteit.

DEEL 3: Farmacologie

I. Uitscheiding door de nieren

De meeste actieve stoffen worden renaal uitgescheiden, chemisch ongewijzigd of als stofwisselingsproduct. Meestal is het molecuulgewicht van deze stoffen zodanig klein dat ze in de glomerulus gefiltreerd kunnen worden. Het glomerulaire membraan bevat negatief geladen macromoleculen en vormt daarom een barrière voor negatieve moleculen. Sommige worden actief uit het bloed gesecreteerd. Deze transportsystemen hebben echter een beperkte capaciteit. Er kan daarom concurrentie tussen verschillende stoffen optreden. Passieve diffusie is de belangrijkste transportmanier voor terugresorptie. De dissociatiegraad en de pH (pKa) spelen een bepalende rol in de omvang van heropname.

II. Concentratie van een stof in het lichaam

De concentratiegradient van een stof is bepalend voor de mate van resorptie van deze stof. Bij renale eliminatie is de uitscheiding afhankelijk van glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en tubulaire secretie. De klaring geeft het plasmavolume aan dat in een tijdseenheid formeel van de werkzame stof wordt bevrijd. De totale klaring wordt berekend door de hepatische, renale en overige klaring bij elkaar op te tellen. De halfwaardetijd geeft aan wanneer er nog de helft van de beginconcentratie van de stof in het plasma zit. Het verdelingsvolume geeft aan hoe graag een stof naar de weefsels wil verdwijnen.

Zie formule 12 in de bijlage.

Hoe kleiner het verdelingsvolume, hoe groter de totale klaring is, des te korter de halfwaardetijd is.

VI. Uitscheiding

Na inname wordt een farmacon over de weefsels van het lichaam verdeeld en in de meeste gevallen uiteindelijk uitgescheiden via  twee mogelijke processen: metabolisme (biotransformatie) of excretie. Biotransformatie zorgt ervoor dat de meestal lipofiele farmaca omgezet worden in meer polaire producten, waardoor ze makkelijker uitgescheiden kunnen worden. De excretie kan op een aantal manieren plaatsvinden: via renale excretie (via de nieren in urine), via hepatobiliaire excretie (via de lever in gal en uiteindelijk in faeces) en via alveolaire excretie (via de longen in de uitgeademde lucht). Excretie kan ook plaatsvinden via de zweetklieren, speekselklieren en melkklieren, maar deze uitscheiding is heel klein. De fysisch-chemische eigenschappen van farmaca zijn bepalend voor de manier waarop ze uitgescheiden worden: voor alveolaire excretie moet een farmacon vluchtig zijn en voor renale en hepatobiliaire excretie moet een farmacon in waterige urine of gal oplosbaar zijn.
De meeste farmaca zijn lipofiel en worden eerst in bepaalde mate gemetaboliseerd. Vervolgens kunnen zij worden uitgescheiden. Excretieproducten zijn daarom vaak een combinatie van metabolieten en oorspronkelijke stof.

De klaring (Cl) is de hoeveelheid bloedvolume of plasmavolume die per tijdseenheid volledig gezuiverd wordt van een bepaalde stof. Het is een proces waarbij steeds een fractie van een bepaalde stof, die door het arteriële bloed wordt aangevoerd, door het eliminerende orgaan wordt verwijderd. Bij renale klaring (Cl_r) wordt een stof uitgescheiden in de urine en bij hepatische klaring (Cl_h) wordt een stof gemetaboliseerd door de lever en/of uitgescheiden via de gal.

De extractieratio (ER) is de fractie van de aangeboden hoeveelheid farmacon die het eliminerend orgaan per tijdseenheid verwijdert. In een formule is dit: ER = Q · (C_A – C_V ) / (Q · C_A) = (C_A – C_V) / C_A.

Q = cardiac output

C_A = arteriële concentratie farmacon

C_V = vasculaire concentratie farmacon

De eliminatiesnelheid (dE / dt) is uit te drukken in de formule: dE / dt = Q · ER · C_A. De klaring van een farmacon is gelijk aan het product van de ER en de bloedflow door het eliminerende orgaan en er geldt dus: Cl = Q · ER.

Bij een volledige extractie (ER = 1), is de klaring dus maximaal (ER=1). Dus de klaring is gelijk aan de bloedflow door het eliminerend orgaan. De klaring is dan afhankelijk van de hoeveelheid bloed, die door het eliminerend orgaan stroomt (flowafhankelijke klaring).

 De klaring van farmaca met een ER boven de 0,7 is flowafhankelijk en in het algemeen is de invloed van de flow op de klaring van een farmacon met een ER onder de 0,3 verwaarloosbaar. In het laatste geval is de snelheidsbepalende stap van de eliminatie de maximale capaciteit van het eliminatieproces.

Het arteriële bloed wordt gefiltreerd in de glomerulus door endtoheel, basale lamina en podocyten. De vloeistof (utrafiltraat), die in de glomerulus wordt gefiltreerd, komt terecht in het kapsel van Bowman. Hieruit ontspringt de tubulus, die bestaat uit de proximale tubulus, de lis van Henle en de distale tubulus. Deze komen uit in de verzamelbuis. De bloedafvoer van een glomerulus gaat via een efferente arteriole naar een capillair netwerk dat nauw contact heeft met de tubulus. Hierdoor kunnen vanuit de peritubulaire capillairen stoffen naar het tubuluslumen worden gesecreteerd en kunnen stoffen vanuit de voorurine worden teruggeresorbeerd. De glomerulaire filtratie, de passieve terugdiffusie, de tubulaire secretie en de actieve reabsorptie bepalen de netto renale klaring.

Door de glomerulaire filtratie ontstaat de voorurine, er wordt ongeveer 20% van het aangevoerde plasma gefiltreerd.  Door passieve terugdiffusie wordt ongeveer 99% van het water uit het filtraat gereabsorbeerd. Hierdoor ontstaat een concentratiegradiënt tussen urine en het omliggende plasma, wat de aandrijving is van de diffusie van lipofiele farmaca terug naar het plasma.

Een aantal farmaca wordt via een carriersysteem actief vanuit de capillairen rondom de tubuli uitgescheiden. Dit proces heeft een maximale transportsnelheid en is gevoelig voor competitie tussen verschillende farmaca. Sommige farmaca worden actief geresorbeerd vanuit de tubulaire urine naar de capillairen. Dit is net zoals tubulaire secretie een verzadigbaar proces en gevoelig voor competitie.

Glomerulaire filtratie is een passief proces met als aandrijvende kracht de hydrostatische druk. De poriën waardoor de vloeistof geperst wordt, laten makkelijk kleine moleculen door. Grotere stoffen of stoffen die aan plasma-eiwitten gebonden zijn, worden veel minder gefiltreerd. Alleen het ongebonden deel van de totale plasmaconcentratie is beschikbaar voor filtratie. Glomerulaire filtratie is een iso-osmotisch proces, de vrije farmacon concentratie in het plasma wordt niet beïnvloed doordat plasma en opgeloste stoffen beide worden gefiltreerd. De effectieve klaring van een farmacon door de glomerulaire filtratie is weer te geven als de glomerulaire filtratiesnelheid van een ongebonden verbinding maal de fractie niet-gebonden farmacon in het plasma.

De effectieve klaring wordt verlaagd door terugdiffusie. De mate van terugdiffusie is vooral afhankelijk van de pH: veel farmaca zijn zwak zuur of zwak basisch. Terugdiffusie is alleen mogelijk voor ongeladen moleculen. Als de urine zuur is, zullen zwak-zure-farmaca ongedissocieerd zijn, waardoor er terugdiffusie kan optreden. Zwak-basische-farmaca zijn dan juist geïoniseerd, waardoor geen terugdiffusie kan optreden. Voor basische urine geldt het omgekeerde.

De urineflow (hoeveelheid urine per tijdseenheid geproduceerd) is een direct afspiegeling van de hoeveelheid water dat uit het filtraat geresorbeerd wordt. Minder reabsorptie leidt tot meer urine en andersom.  Daarnaast leidt minder reabsorptie tot een lagere concentratiegradiënt en dus minder terugdiffusie van andere stoffen. Er bestaat dus een relatie tussen renale klaring en urineproductie. Behandeling met diureticum (urineproductie↑) kan effectief zijn bij een overdosering.

Farmaca met een lage lipofilie zullen een renale klaring hebben die gelijk is aan de filtratiesnelheid, omdat er geen terugdiffusie kan optreden. De concentratie in het urine is hoger dan de plasmaconcentratie.

De renale klaring kan hoger worden dan de glomerulaire filtratie door tubulaire secretie. Hierbij worden stoffen vanuit de capillairen actief in de tubuli getransporteerd. Dit proces vindt plaats in de proximale tubuli.

Een aantal belangrijk stofwisselingsproducten van het lichaam worden via transporters uit de urine teruggewonnen. Deze stoffen kunnen niet passief diffunderen, omdat zij te hydrofiel zijn. Tenslotte kunnen substanties ook door middel van endocytose worden gereabsorbeerd.

VIe. Passieve terugdiffusie

De effectieve klaring kan worden verlaagd door terugdiffusie van farmaca vanuit de tubulaire vloeistof naar het bloed. Dit kan overal in de tubuli optreden en de concentratiegradiënt tussen de farmaconmoleculen in de primaire urine en het plasma is de drijvende kracht. De mate van terugdiffusie is vooral afhankelijk van de urine-pH, de urineproductie en de lipofilie van het farmacon.

De pH van de urine in combinatie met de pK_a van het farmacon zijn bepalend voor passieve diffusie, omdat veel farmaca zwakke zuren of basen zijn en alleen ongeladen moleculen een membraan kunnen passeren. De urine is meestal zuur en in dit geval zullen zure farmaca gemakkelijk terugdiffunderen naar de peritubulaire bloedcapillairen. Bij basische urine zullen zure farmaca juist moeilijk terugdiffunderen. Voor basische farmaca geldt het omgekeerde.

Wanneer minder water uit het filtraat gereabsorbeerd wordt, is de urineproductie groter en zal de concentratie farmacon in de urine lager blijven. Hierdoor vermindert de concentratiegradiënt en dus de terugdiffusie.

Farmaca die zeer lipofiel zijn en slecht in water oplossen, zullen snel terugdiffunderen en weinig in de urine voorkomen. Zelfs zeer lipofiele farmaca die bij de urine-pH bijna helemaal geïoniseerd zijn, kunnen weinig in de urine voorkomen omdat de ongeïoniseerde moleculen allemaal de urine uitgaan, waardoor constant een nieuw evenwicht ingesteld wordt. Farmaca die heel hydrofiel zijn, zullen geheel in de urine achterblijven en hun  renale klaring zal gelijk zijn aan de glomerulaire filtratiesnelheid.

Bij tubulaire secretie worden stoffen vanuit de peritubulaire capillairen van de proximale tubuli uitgescheiden in de tubulaire vloeistof. De tubuluscellen nemen de stoffen op via actief transport en via gefaciliteerde diffusie gaan de stoffen naar de vloeistof van de tubuli. Het transport van organische anionen en kationen gaat via verschillende mechanismen. Vooral de organische anionen kunnen zich ophopen in de tubuluscellen, waardoor de cellen beschadigd raken. In de luminale membraan van de proximale tubulus zit ook een aantal ATP-afhankelijke transportsystemen. Interacties tussen geneesmiddelen kunnen ontstaan door competitie voor een carrier, wat de verblijftijd van een geneesmiddel in het lichaam verlengt.

Voor het lichaam belangrijke stofwisselingsproducten worden in de proximale tubulus via specifieke carrier-systemen opgenomen uit de primaire urine. Deze stoffen zijn te hydrofiel om naar het plasma terug te diffunderen. Sommige farmaca worden ook gereabsorbeerd, waarschijnlijk door interactie met een van de carriers voor endogene stoffen. Ook kunnen stoffen uit het glomerulaire filtraat gereabsorbeerd worden door endocytose.

De klaring van creatinine wordt meestal als maat gebruikt voor de glomerulaire filtratiesnelheid. Door het vergelijken van de klaring van een farmacon met de creatinineklaring kunnen de mechanismen die bij de klaring een rol spelen bestudeerd worden, de klaring is namelijk de filtratie met hierbij opgeteld de secretie en hiervan afgetrokken de reabsorptie. Wanneer de renale klaring groter is dan de filtratieklaring, is de bijdrage van de tubulaire secretie groter dan die van de reabsorptie en wanneer de renale klaring kleiner is, is het omgekeerde het geval.
 

Naast de urine-pH, urine-flow en mogelijke interacties bij tubulaire transportsysemen zijn er andere eigenschappen die de renale klaring van een farmacon beïnvloeden. De renale klaring hangt ook af van de leeftijd en het geslacht van een individu en van ziekteprocessen waarbij de nierfunctie gestoord is. Van een aantal transporteiwitten zijn meerdere varianten bekend die een iets veranderde transportcapaciteit hebben, maar dit heeft meestal geen effect op het transport van een farmacon.

VII. Het (fictieve) verdelingsvolume en de klaring

Vanuit het bloed verdeelt een farmacon zich over de weefsels. Er ontstaat een evenwicht wanneer het netto-transport van het farmacon van het bloed naar het weefsel en terug 0 is.  De snelheid waarmee dit evenwicht bereikt wordt, hangt af van de relatieve doorbloeding van een weefsel en de moeite die een stof heeft om een membraan te passeren.

Vanaf het evenwicht is er een relatie tussen de hoeveelheid farmacon in het lichaam (Ab) en de concentratie van het farmacon in het plasma (C). Dit is het fictieve verdelingsvolume (in L of L/kg): V_d = Ab / C. Wanneer er een snelle en homogene verdeling optreedt zoals na intraveneuze toediening (het ééncompartiment model), zal het V_d na toediening van een dosis (D) kunnen worden berekend met de plasmaconcentratie op tijdstip t = 0. V_d = D / C₀.

De klaring (in ml/min of L/h) is het volume bloed of plasma dat per tijdseenheid wordt ontdaan van een bepaalde stof. De nier klaart het bloed door uitscheiding in de urine, de lever klaart het bloed door biotransformatie en/of uitscheiding in de gal. Uitademing via de longen is een verwaarloosbare factor voor de eliminatie van de meeste geneesmiddelen. De totale klaring is de leverklaring/metabole klaring (Cl_h) en de nierklaring (Cl_r) samen. De capaciteit van de nier en de lever om het farmacon uit het doorstromende plasma te verwijderen bepaalt de totale klaring.  De waarde van de klaring ligt tussen de 0 (geen eliminatie) en cardiac output, Q (alles wordt geëlimineerd).

Voor de hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid uit het lichaam wordt geëlimineerd (dE / dt), geldt: dE / dt = Cl · C (de concentratie van het farmacon in het plasma). Dit is gelijk aan: -dAb / dt (hoeveelheid die per tijdseenheid uit het lichaam verdwijnt) = Cl · C. Alleen het ongebonden deel van het farmacon kan worden geklaard.

De klaring door een orgaan wordt bepaald door de plasmaflow door het betreffende orgaan (Q) en door het extraherend vermogen van dat orgaan (de extractieratio, ER, met 0 in (instromende [farmacon]) – C_uit (uitstromende [farmacon]) / C_in. Door eliminatie wordt dus Q ∙ (Cin--Cuit) geklaard. Bij een concentratieafhankelijk eersteordeproces is de ER constant en er geldt dan: dE / dt = Q · ER · C_in.

De intrinsieke klaring is het intrinsieke vermogen van een orgaan een stof te verwijderen, wanneer er geen bloeddoorstromings- of eiwitbindingsbeperkingen zijn (Cl_i). De Cl_i bepaalt de grootte van de ER. De relatie tussen ER en Cl_i is uit te drukken als: ER = (f_u · Cl_i) / (Q + f_u · Cl_i). Substitutie hiervan in de vergelijking voor Cl geeft: Cl = (Q · f_u · Cl_i) / (Q + f_u · Cl_i).

Leverklaring:
Bij sommige farmaca is de biotransformatie door de lever zo effectief dat al het doorstromende plasma van het farmacon wordt ontdaan. Dit zijn high clearance farmaca. High clearance farmaca hebben een hoge ER (0,7 - 1) en dus een hoge Cl_{h i} en hierdoor is hun klaring gelijk aan Q_h (leverflow). Deze farmaca hebben dus een hoog first-pass-effect na orale toediening. Eiwitbinding heeft geen invloed op de klaring van high clearance farmaca.

Bij andere farmaca is de intrinsieke hepatische activiteit klein en wordt slechts een klein deel van de leverflow geklaard. Dit zijn low clearance farmaca. Voor deze farmaca is de leverklaring evenredig met de Cl_h,i (intrinsieke leverklaring) en de f_u (ongebonden fractie), maar zij zijn niet gevoelig voor veranderingen in de leverflow. . De Cl_h,i kan veranderen door inductie of remming van de activiteit van leverenzymen. Low clearance farmaca zijn gevoelig voor veranderingen van de eiwitbinding van een farmacon en voor inductie of remming van activiteit van leverenzymen, maar niet gevoelig voor veranderingen in de leverflow.

Renale klaring:
De Q (flow) en de ER bepalen de Cl_r. De ER van de nier is de som van de glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en tubulaire reabsorptie. Lipofiele stoffen hebben een hoge tubulaire reabsorptie en worden nauwelijks of niet door de nieren geklaard. Door tubulaire secretie kan het plasma volledig worden geklaard van sommige stoffen en hierbij is de Cl_r dus gelijk aan de Q_r.

Bij p-aminohippuurzuur (PAH) is de renale klaring gelijk aan de plasmaflow, omdat al het plasma dat door de nier stroomt geheel van PAH geklaard door secretie. De PAH wordt gebruikt als parameter van de tubulaire functie. Creatinine en inuline worden alleen via glomerulaire filtratie uitgescheiden en zij hebben een plasmaklaring die overeenkomt met de glomerulaire filtratiesnelheid. De creatinine en inuline gehalten zijn parameters voor de glomerulaire functie. De klaring door glomerulaire filtratie is afhankelijk van de binding aan plasma-eiwitten, bij een verhoging van de eiwitbinding verlaagt de filtratieklaring evenredig.

XIV. De eliminatie van geneesmiddelen

Een stof kan geëlimineerd worden door de lever of door de nieren. In de lever gebeurt dit voornamelijk via biotransformatie, onder te verdelen in type 1-reacties (hydrolyse, oxidatie, reductie) waarbij de producten onwerkzaam of anders werkzaam worden en type 2- of conjugatiereacties (acetylering, glucuronidering, sulfatering), waardoor de stof meestal farmacologisch inactief wordt. Eliminatie via de lever kan ook door uitscheiding via de gal, maar hierbij kan de stof in het maag-darmkanaal weer opgenomen worden en zo de enterohepatische kringloop ingaan.

Bij biotransformatie heeft het CYP450-enzymsysteem een grote rol. De CYP450-enzymen kunnen onderverdeeld worden in families, die onderverdeeld worden in subfamilies en vervolgens in individuele enzymen. CYP450-enzymen komen met name voor in de lever, maag, dunne darm en placenta en zij zitten daar om oraal ingenomen giftige stoffen te elimineren. De katalytische capaciteit van de CYP450-enzymen kan per persoon verschillen door genetische factoren en omgevingsfactoren.

De nieren kunnen goed in water oplosbare stoffen uitscheiden door filtratie of actieve tubulaire secretie. Vaak zet de lever weinig hydrofiele stoffen om in meer hydrofiele stoffen, die de nieren uitscheiden.

Een energieafhankelijke effluxpomp kan ook stoffen elimineren, waardoor (wanneer hij in de maag zit) de biologische beschikbaarheid van een stof afneemt en (wanneer hij in de nier zit) hij de actieve secretie verhoogt.

De klaring is een maat voor het eleminatievermogen van het lichaam (door lever, nier en andere organen). Definitie van klaring is de hoeveelheid plasam dat per tijdseenheid volledig geklaard wordt van een bepaalde stof.

De meeste stoffen, die door de nier worden geëlimineerd, worden verwijdert via glomerulaire filtratie. Wanneer de glomerulaire filtratie vermindert door een nierziekte, kan de stof cumuleren. Meestal verandert de verdeling van de stof in het lichaam bij een gestoorde nierfunctie niet. Wanneer de nierfunctie slechts langzaam verslechtert kan men aan de hand van de creatinineklaring en de fractie die normaal door de nier verwijderd wordt, uitrekenen hoeveel de nierfunctie achteruit gaat. Zo kan de dosering worden verminderd door het verminderen van de doseerfrequentie of de dosis. De totale klaring is de extrarenale klaring en de renale klaring samen. Soms neemt bij een gestoorde nierfunctie de extrarenale klaring toe.

Tijdens de eliminatiefase kan een medicijninteractie ontstaat door competitie voor enzymen en/of carriers. Het risico op een interactie wordt groter wanneer het substraat slechts op één manier gemetaboliseerd wordt en een andere stof sterk dit pad remt of stimuleert. Een interactie kan grote gevolgen hebben wanneer de biologische beschikbaarheid van het substraat klein is, het substraat een smalle therapeutische breedte heeft of wanneer het substraat of de metaboliet toxisch is.

Farmacotherapie bij ouderen vereist meer aandacht, omdat veroudeirng invloed heeft op farmacokinetiek en dynamiek en daarnaast zijn er vaak meerdere aandoedingen aanwezig. Vaak worden er meerdere medicijnen geslikt en is er dus kan op interacties. Daarnaast kunnen ook praktische problemen ontstaan: ouderen kunnen de beschrijven van het medicijn niet lezen of vergeten het gebruik ervan. Al met al is het belangrijk om vaak te evalueren en te begeleiden.

Bij twee derde van de ouderen verandert de eliminatie van stoffen door de nier, mogelijk door vermindering van voornamelijk de cortex van de nier, vermindering van het aantal glomeruli, vermindering van de lengte en het volume van proximale tubuli en vasculaire veranderingen. Ook wordt in het interstitiële nierweefsel meer collageen en fibrotisch weefsel gevormd en vermindert de concentratie zure mucopolysacchariden in de papillaire gebieden. Door deze processen leiden tot een daling van de bloedvoorziening van de nier, beperking van het maximale tubulaire transport, vermindering het urineconcentrerend vermogen bij maximale belasting en vermindering ook het herstellend vermogen van het zuur-base evenwicht.

Ouderen hebben ook een neiging tot hyperkaliëmie en moeite natrium vast te houden, omdat de plasmarenine-activiteit gedaald is, waardoord de aldosterolsecretie vermindert. Ook is de atrium-natriuretische factor verhoogd.

Bij ouderen kan de nierfunctie niet goed bepaald worden aan de hand van de serumcreatinine, omdat onder andere de spiermassa bij ouderen afgenomen is. Het beste is om de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te berekenen na een 24-uurs urinebepaling van creatinine, maar in de praktijk is dit vaak niet mogelijk. Een schatting van de creatinineklaring is te berekenen via de formule van Cockcroft en Gault: Cl_creat (ml/min) = ((140 – leeftijd (jaar)) · gewicht (kg)) / (0.815 · serumcreatine (micromol/l)). Bij vrouwen moet de uitkomst nog met 0.85 vermenigvuldigd worden.

Een andere benadering van de GFR is de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule. De rekenmethoden zijn minder betrouwbaar bij het stijgen van de leeftijd. In het algemeen zal bij een oudere patiënt de dosis van een stof, die voor een belangrijk deel renaal wordt geklaard, verlaagd moeten worden.

DEEL 4: Video’s

I. Anatomie

De compositie en het volume van de lichaamsvloeistoffen staan onder beheer van het urinaire systeem. Dit systeem is opgebouwd uit de nieren, ureters, de blaas en de urinebuis. De nieren liggen gepaard retroperitoneaal tussen de wervels T12 en L3. Boven elke nier ligt een bijnier. Via de hilus gaan belangrijke vaten (bloed, lymfe, ureter) de nier in uit.

De nier is opgebouwd uit drie delen: cortex, medulla en pelvis. Door deze delen lopen de nefronen, de kleinste bouwstenen van de nieren. Tussen de medullaire piramides lopen uitlopers van de cortex: de kolommen. Hier lopen bloedvaten en zenuwen.

Uit de aorta abdominalis komt de arteria renalis. Vervolgens komt het bloed via de segmentale arerie, de interlobaire  arterie, arcuata arterie, interlobulaire arterie en als laatst de afferente arteriole aan in het glomerulaire capillaire vaatbed. Via de efferente arteriole en het peritubulaire capillaire netwerk bereikt het bloed de interlobulaire vene. Vervolgens komt het in de vena cava inferior terecht nadat het door de arcuate vene, interlobaire vene en renale vene is gestroomd.

De urine komt via de pelvis renalis in de ureters om in de blaas te eindigen.

II. Filtratie

Het proces van filtratie is uitgebreid aan bod gekomen bij de bespreking van de verplichte literatuur.

III. Na de vorming van het filtraat

Na de vorming van het filtraat in de glomerulus worden water en solutes in de vroege tubuli gereabsorbeerd. Reabsorptie vindt paracellulair en transcellulair plaats. Om de compositie van het bloed te regelen worden hier ook stoffen gesecreteerd.

In de proximale collecting tubulus wordt water uit het filtraat gezogen door de hoge osmolariteit in het interstitium. Transport van natrium uit het filtraat (actief, dmv. Na+/K+ ATP-ase) zorgt dat het natriumgehalte in de cel weer op pijl komt. Glucose wordt samen met natrium in de richting van de concentratiegradient van natrium (passief transport dus!). Netto resultaat van alle uitwisseling en transport dat hier plaats vindt is reabsorptie van ongeveer 65% van het filtraat. Al het glucose en alle aminozuren worden hier ook gereabsorbeerd (klaring van deze stoffen is 0!).

Aan het epitheel van de lus van Henle is al te zien dat weinig transport plaatsvindt van stoffen. De squamous epitheelcellen bevatten weinig transportfacilitatoren. Water wordt door de hoge osmotische kracht van het interstitium  uit de tubuli gezogen. De osmotische waarde van het filtraat neemt nu dus toe.

Het opstijgende deel van de lus van Henle en het eerste deel van de distale ductus colligens is weer opgebouwd uit cubiodale cellen. Tight-junctions en een glycoproteïnelaag verhinderen diffusie van water. Transport van natrium, kalium en chloor naar binnen in de cel op basis van de concentratiegradient van natrium vindt plaats. Kalium wordt gelijk passief terug getransporteerd naar het filtraat. Chloor echter diffundeerd het interstitium in. Netto resultaat is hier stijging van de osmolariteit in het interstitium en daling in het filtraat. Water kan niet volgen (tight-junctions en glycoproteïnelaag)! De osmolariteit is in de lager gelegen delen van de lus van Henle het hoogst, zowel in het filtraat als in het interstitium. Door de vasa recta zou de hypertonische vloeistof in het interstitium uitgewassen worden, als deze niet met een tegenstroomprincipe aan waren gelegd. Dicht bij de pelvis renalis vindt uitwisseling van NaCl naar het bloed plaats. Hierna gaat het bloed echter weer richting de schors. Door de verhoogde osmolariteit in het bloed ten opzichte van dat deel van het interstitium wordt de NaCl weer teruggezogen.

In het tweede deel van de DCT en het CCD wordt door de intercalated cells H+ in et filtraat gesecreteerd. Principal cells resorberen water en natrium (hormoongereguleerd) en secreteren kalium. Slechts in aanwezigheid van ADH of aldosteron zijn deze cellen goed doorlaatbaar voor water.

Van de 125 ml die per minuut door de nieren wordt gefiltreerd blijft 6 ml over in de collecting duct. Hier is de uiteindelijke concentratie van de (voor)urine afhankelijk van ADH. ADH zorgt ook voor de gefaciliteerde opname van ureum uit het filtraat door stimulatie van de UT-A1 receptor (zie literatuur). Ureum bepaald 40% van de osmolariteit van het filtraat. Het ureum kan weer worden opgenomen in de lus van Henle. Zo kan het blijven circuleren, totdat het wel uitgescheden wordt. 

IV.  Het intrinsieke geleidingssysteem van het hart

Het intrinsieke geleidingssysteem van het hart bepaalt het basisritme van het hart en bestaat uit de SA-knoop, het internodulaire pad, de AV-knoop, de AV-bundel, de bundeltakken en de Purkinjevezels. In de SA-knoop wordt het actiepotentiaal geproduceerd. Dit verplaatst zich via het internodulaire pad naar de AV-knoop, waar de voortgeleiding kort wordt vertraagd. Vervolgens verspreidt de actiepotentiaal zich via het intrinsieke geleidingssysteem over het hele hart. De hartspiercellen trekken hierdoor samen.

Bij een ECG geeft de P-golf de depolarisatie van de atria weer, het QRS-complex geeft de depolarisatie van de ventrikels weer en de T-golf geeft de repolarisatie van de ventrikels weer. De repolarisatie van de atria valt ten tijde van het QRS-complex. Een depolarisatie van een bepaald gebied wordt gevolgd door een samentrekking van dat gebied, een repolarisatie wordt gevolgd door een relaxatie.

V. Actiepotentialen van het hart

Va. Een autoritmische cel

Autoritmische cellen produceren een actiepotentiaal, die zich over het hele hart verspreidt en een gecoördineerde hartsamentrekking veroorzaakt. De autoritmische cel heeft natrium- en calciumkanalen, waardoor deze ionen de cel in kunnen, en kaliumkanalen, waardoor kaliumionen de cel uit kunnen. De verschillen in ionenconcentraties tussen binnen en buiten de cel veroorzaken de membraanpotentiaal. De autoritmische cel maakt een pacemakerpotentiaal, waarbij hij langzaam depolariseert door langzame instroom van natriumionen en een vermindering van de uitstroom van kaliumionen. Wanneer de drempelwaarde bereikt is, ontstaat een actiepotentiaal door de snelle instroom van calciumionen, waarna de kaliumkanalen opengaan en de cel weer repolariseert. Vervolgens zorgen ionenpompen er voor dat de concentraties ionen weer op het niveau van voor het actiepotentiaal komen.

Vb. Een contractiele cel

Een aantal ionen komen via gap junctions vanuit een depolariserende autoritmische cel in een contractiele cel. Hierdoor wordt de cel tot de drempelwaarde gedepolariseerd en ontstaat er een depolarisatie door de opening van snelle natriumkanalen. Door de depolarisatie gaan de langzame calciumkanalen in het celmembraan open. De calciumionen die zo binnenkomen stimuleren de afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum. De langzame influx van calciumionen wordt tijdens de plateaufase gebalanceerd door een afname van de uitstroom van kaliumionen. Vervolgens sluiten de calciumkanalen en gaan de kaliumkanalen open, waardoor de cel repolariseert. Ionpompen zorgen er tijdens de repolarisatie voor dat de ionenconcentraties weer teruggaan naar de rustwaarden.

DEEL 5: Uitwerkingen Colleges

Voorcollege Microscopie

Een nefron ontstaat tijdens de ontwikkeling door de vorming van een primitief nierbuisjeuit het ectoderm, die naar een kluwen bloedvaatjes, gevormd uit mesoderm, groeit en zich erom heen vouwt. Dit ontwikkelt zich tot een glomerulus.  De filtratielobjes hebben ook een visceraal blad en een pariëtaal blad. Tegen de glomulaire capillairen aan komen podocyten te liggen. Deze vormen het viscerale blad. Zij vormen samen met de endotheelcellen een basale lamina. Deze heeft grote invloed op wat er gefiltreerd wordt. De endotheelcellen zijn gevenestreerd. De cellen hebben dus kleine gaatjes. De endotheelcellen zelf hebben dus geen grote invloed op de filtratie. Aan de buitenkant van het kapsel van Bowman ligt de pariëtale laag.

De nieren liggen aan de achterkant van het lichaam tegen de ribben aan. Macroscopisch zie je de bijnier op de nieren zitten. De nier is opgebouwd uit lobben. Een lob bestaat uit een piramide en een stuk nierschors. Bij de mens is aan de buitenkant van de nier niet te zien dat de nier gelobd is opgebouwd. In een doorsnede van de nier is dit wel te zien.

Zie figuur 8 in de bijlage.

De arteria renalis vertakt zich tot segmentale takken. De segmentale takken vertakken zich tot interlobaire arterieën, die de lobben van bloed voorzien. De interlobaire arteriën lopen tussen de piramiden door. De interlobaire arteriën vertakken zich tot boogarteriën. Boogarteriën lopen over het oppervlak van de piramiden. De boogarteriën geven takjes af die interlobulaire arteriën worden genoemd. Deze voorzien de nierschors van bloed. Vanuit de interlobulaire arteriën kan een deel van het bloed via afferente arteriolen naar nefronen stromen. Deze arteriolen eindigen in een capillair bed in het kapsel van Bowman. Dit capillair bed wordt de glomerulus genoemd. Na de glomerulus stroomt het bloed verder in de efferente arteriole. Op de afferente en efferente arteriole bevinden zich spiertjes die de weerstand van deze vaten en daarmee de druk in en de flow door het capillair bed kunnen regelen.

Een ander gedeelte van het bloed uit de interlobulaire arteriën gaat naar beneden, de medulla in, en komt daarna terecht in een vene. Deze vene loopt recht terug omhoog naar de boogvenen en worden de vasa recta genoemd.

De efferente arteriolen lopen vanuit de glomerulus en vertakken zich vervolgens, zodat ze een plexus van capillairen vormen om de tubules van de renale cortex heen. De corticale  capillairen draineren in de interlobulaire venen. Deze venen monden uit in de boogvenen. De boogvenen komen uit in de vena renalis.

De hoogte waarin de kapsels van Bowman zich bevinden in de cortex, bepalen de vorm van de lis van Henle. In de mergstralen van een nier bevinden zich lissen van Henle en afvoerbuizen voor urine.

Nadat het filtraat in het kapsel van Bowman is geweest, gaat het naar de proximale tubuli. De proximale tubuli zitten aan één kant vast aan het kapsel van Bowman. Vervolgens komt de voorurine in het dalende en daarna in het opstijgende deel van de lis van Henle terecht. De lis van Henle loopt door de cortex en de medulla. Vervolgens komt de voorurine in de distale tubuli, gelegen in de cortex. De distale tubuli lopen door in de collecting tubule. De collecting tubule komt uit in een afvoerbuis, die ductus colligens heet in de cortex en doorloopt als duct of Bellini in de medulla.

De urine komt uiteindelijk terecht in de pelvis, die weer uitkomt op de ureter. De ureter vervoert de urine naar de blaas.

In de cortex van de nieren liggen:

·        nierlichaampjes (kapsel van Bowman met glomerulus) Deze spelen een rol bij de filtratie

·        proximale tubuli:  Deze spelen een rol bij de reabsorptie

·        opstijgende, dikke delen van de lis van Henle: speelt een rol bij het actief transport van natrium.

·        juxtaglomerulaire apparaten: vormen regelsystemen

·        distale tubuli: zorgen voor actief ionentransport

·        ductus colligentes: voert de gevormde urine af.

Niercapillairen hebben een gefenestreerd epitheel. Er kan dus filtraat door deze gaatjes heen. De basale lamina ligt om de niercapillairen heen. De basale lamina bepaalt grotendeels welke deeltjes mogen passeren. Op de basale lamina staan endotheelcellen en voetjes (pedicels) van podocyten. Podocyten hebben lange uitsteeksels (primary processes) die om de capillairen heen liggen. Aan de primary processes zitten korte secundary foot processes (pedicles). De gaten tussen pedicels heten filtration slits. De filtration slits worden overbrugd door slit diafragms. De slit diafragms bestaan uit nephrine. Nephrine 'ritst' de pedicels aan elkaar.

De macula densa ligt in de distale tubulus. Cellen van de macula densa hebben hogere cellen en prominentere nuclei naar de luminale kant dan distale tubuluscellen. Waarschijnlijk zijn de cellen gevoelig voor de concentratie natriumionen in voorurine. Een lage systemische bloeddruk heeft een verminderde productie van filtraat tot gevolg. De concentratie natiumionen in de vloeistof van de distale tubuli is dan lager. De cellen van de macula densa werken als chemoreceptoren en stimuleren reninesecretie. Door een hele cascade van reacties gaat het plasmavolume en de bloeddruk dan omhoog. Juxtaglomerulaire cellen zijn gemodificeerde gladde spiercellen in de wand van afferente arteriolen, die zich vlak voor de glomerulus om de afferente arteriole heen wikkelen. Juxtaglomerulaire cellen bevaten granules met renine.

Elk deel van het buissysteem van het nefron heeft een andere vorm, omdat elk deel een andere functie heeft. 

In de kapsels van Bowman vindt filtratie plaats. Grote moleculen blijven achter in de capillairen.

In de proximale tubuli vindt reabsorptie plaats. De cellen van de proximale tubuli hebben microvilli om het oppervlakte van het membraan te vergroten en zo meer stoffen te reabsorberen. De cellen van de proximale tubuli hebben ook veel mitochondria om actief transport vanuit het lumen naar de interstitiële ruimte mogelijk te maken. Proximale tubulicellen zitten aan elkaar vast door middel van tight junctions.

In het dunne stuk van de lis van Henle vindt reabsorptie van zouten en water plaats. De cellen van de lis van Henle zijn aan elkaar verbonden door intercellulaire junctions. De lis van Henle is een dunne buis, die wordt gevormd door dunne epitheelcellen en een klein laagje bindweefsel.

De distale tubuli hebben geen brush border, omdat distale tubuli een andere functie hebben. De microvilli die de distale tubuli hebben, komen verspreid voor. Distale tubuli hebben verder hoog kubisch epitheel en veel mitochondria. De cellen zitten aan elkaar vast door tight junctions.

In het merg liggen veel lissen van Henle. Ook ligt er veel bindweefsel. Ten slotte zijn  er ook veel parallel lopende bloedvaten (vasa recta) aanwezig. De vasa recta zorgen voor stofuitwisseling vanuit de lis van Henle.

De ductus colligens verzamelt urine en gaat naar de ureter. De ductus colligens heeft dus vooral een transportfunctie. Het heeft hoog epitheel en wordt door middel van tight junctions afgesloten voor de buitenwereld. In de ductus colligens vindt weinig uitwisseling plaats. Er is dus weinig energie nodig. De ductus colligens heeft daarom ook weinig microvilli en mitochrondria. Er zijn twee soorten cellen: de principal cells en de intercalated cells. De principal cell is te herkennen aan de mitochondriën en de uitsteeksels.

De ureter bevat overgangsepitheel. Het lumen is geplooid, zodat het kan uitrekken en zo veel urine kan bevatten. Het urotheel (paraplucellen) verhindert dat urine door het epitheel dringt.  Ook kunnen de paraplucellen van grootte veranderen, waardoor zij ook tijdens het uitrekken van de ureter door urine een bedekkende laag blijven vormen. De wand bestaat uit collageenrijk bindweefsel (lamina propria) en bundels gladde spiervezels. Het collageenrijke bindweefsel zorgt ervoor dat de wand zoveel kan rekken dat de maximale diameter bereikt kan worden.

De blaas heeft ook overgangsepitheel, dat zich door middel van rek kan aanpassen aan de hoeveelheid urine. De cellen van de blaas zitten aan elkaar vast met tight junctions, zodat er geen urine door de cellen heen kan. Bovendien heeft ook de blaas urotheel, waarbij grote, platte paraplucellen ook zorgen dat er geen urine door het epitheel kan.

Hoorcollege 7 en 8: Glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en secretie

Functies

De nier is verantwoordelijk voor het handhaven van de homeostase. Dit doet de nier op verschillende manieren:

• behouden van voedingsstoffen, zoals glucose en aminozuren.
• stimulatie erythropoiese door aanmaak van hormonen zoals EPO.
• secreteren van afvalstoffen zoals ureum en creatine
• behouden van de waterbalans, door de osmolariteit van de extracellulaire matrix te regelen.
• regulatie van de Na⁺ balans en extracellulaire vloeistofvolume. Ook controleert de nier de bloeddruk hiermee.
• pH regulatie door regulatie van HCO₃^- in de extracellulaire vloeistof.
• secretie van 1,25-dihydroxy vitamine D₃ (Ca²⁺ en PO₄)

Glomerulaire filtratie

De nierfunctie is in drie stappen samen te vatten. Eerst vindt glomerulaire filtratie vanuit het bloed naar het nefron plaats. Alle stoffen in het bloed, behalve bloedcellen en de meeste eiwitten, komen ook in het nefron. Per dag wordt er ongeveer 180 L plasma gefiltreerd. Om te voorkomen dat je al dit lichaamsvocht verliest, wordt er veel geresorbeerd. Resorptie van de vloeistof naar het bloed is de tweede stap in de nierfunctie. Water, glucose, aminozuren, urea, Na⁺, K⁺, Cl^- en HCO₃^- worden tubulair geresorbeerd. Dit proces kost energie. Er wordt zo’n 99% van de totale gefiltreerde hoeveelheid geresorbeerd, zodat je maar 1% (ongeveer 1,8L) zal uitscheiden als urine. Ten slotte worden er ook nog stoffen vanuit het bloed in de vloeistof gesecreteerd. Deze stoffen zijn bijvoorbeeld K⁺, H⁺, urea en creatinine. Secretie is dus de derde stap van de nierfunctie.

De werking van de nier is te vergelijken met die van een zeef. In de glomerulaire capillairen van de nier vindt filtratie plaats: water en opgeloste stoffen wordt passief gefiltreerd en bloedcellen en grote eiwitten blijven achter in de capillairen. Het filtratiemembraan filtreert selectief op molecuulgrootte en lading. Vooral negatief geladen deeltjes gaan slecht door het filtratiemembraan heen, omdat er veel negatieve lading zit op de membraan. Het filtraat bestaat uit eiwitloos plasma. Tijdens het filtratieproces gaat water (en kleine opgeloste moleculen) vanuit het capillair via het gefenestreerde endotheel het basale membraan door. Hierna ontmoet de stof de uitlopers van de podocyten, die ook een filtratiefunctie hebben. Door de uitlopers van een podocyt wordt een spleetdiafragma gevormd. Dit is een unieke cel-cel interactie die zorgt voor glomerulaire selectiviteit en signalering. Nephrine moleculen verbinden de ritsachtige uitlopers (voetjes) van de podocyten en zijn een essentieel deel van de glomerulaire filter. Moleculen die in het filtraat voorkomen, moeten door de poriën tussen de nephrinemoleculen door. De poriën hebben een afmeting van 4 bij 14μM, hier zou een albuminemolecuul net doorheen kunnen, maar door de negatieve lading wordt deze toch niet doorgelaten. In de glomerulus zelf wordt alleen gefiltreerd en niet geresorbeerd.

Starlingkrachten

In de glomeruli zijn vier krachten werkzaam, die kracht uitoefenen op de vloeistof in de capillairen. Allereerst is er de hydrostatische druk in de capillairen, welke zeer hoog is en niet veranderd in de loop van de capillairen. De hydrostatische druk blijft zo hoog (50 mm Hg, veel hoger dus dan in een ander weefsel (35 mm Hg), omdat zowel de aanvoerende als de afvoerende capillair een arteriole is (P_GC). Daarnaast is er een colloïd- osmotische druk in de capillairen, die als enige wél verandert in de capillairen (π_GC). Deze zal toenemen, aangezien er veel water wordt gefiltreerd en de eiwitten achterblijven. De concentratie eiwitten is aan het eind van het capillair bed hoger dan aan het begin, waardoor hier de colloid osmotische druk ook hoger is. Ook is er een hydrostatische druk in het kapsel van Bowman (P_BS = 10 mmHg). Deze druk is laag en blijft constant, aangezien er voortdurend vloeistof wordt afgevoerd in de tubuli. De colloïd-osmotische druk in het kapsel van Bowman (π_Bs) is 0, aangezien er geen eiwitten gefiltreerd kunnen worden.

De kracht die zorgt voor filtratie is de hydrostatische druk in de capillairen. De colloïd-osmotische druk in de capillairen en de hydrostatische druk in het kapsel van Bowman zijn de tegenwerkende krachten. Deze krachten zullen echter onder normale omstandigheden nooit hoger zijn dan de hydrostatische druk in het capillair. Hierdoor is er altijd sprake van filtratie. Aan het eind van het capillair kunnen deze tegenwerkende krachten wel gelijk worden aan de hydrostatische kracht in het capillair. Op dit moment stopt de filtratie.

Zie figuur 9 in de bijlage.

Wanneer we het Starling-mechanisme toepassen op de nierfunctie, betekent dit dat alles wat er via de arteriële input in gaat, er weer uit moet komen via de veneuze output en de urine. De hoeveelheid stof in de urine is gelijk aan de hoeveelheid gefilterde stof - de hoeveelheid geresorbeerde stof + de hoeveelheid gesecreteerde stof.

Stoffen die niet worden geresorbeerd en gesecerneerd, kunnen worden gebruikt als maat voor filtratie (bijv. inuline). In deze situatie geldt:  

Om de filtratiesnelheid te bepalen, kun je de formule als volgt gebruiken: Zie formule 13 in de bijlage.

Om bij iemand het functioneren van de glomerulaire filtratie te kunnen bepalen, zul je een stof moeten meten die op dezelfde manier functioneert als inuline. Inuline is namelijk een exogene stof. De stof die voor deze metingen gebruikt wordt, is creatinine. De hoeveelheid stof die je uitscheidt is constant. Alle veranderingen in filtratiesnelheid zijn omgekeerd evenredig met de verandering in de plasmaconcentratie. Elke halvering van de nierfunctie leidt dus tot een verdubbeling van de plasmaconcentratie. Wanneer bij herhaalde metingen bij een patiënt de creatine concentratie in het bloed toeneemt, betekent dit dat de filtratie afneemt en dus dat de nierfunctie afneemt.. Deze relatie is er ook voor ureum Een voorwaarde voor deze relatie is een constante productie van creatinine (afvalproduct spieren) en ureum (afvalproduct lever). Dit wordt ook wel steady state genoemd.

Wanneer iemand in één keer een nier verliest zal de nierfunctie van 100% naar 50% afnemen. De filtratie van creatinine zal halveren. Er zal dus twee keer zo veel creatinine in het plasma aanwezig zijn. Binnen een aantal dagen zal de uitscheiding weer gelijk worden aan de productie en zal er een nieuwe steady state ontstaan. Uiteindelijk zal de plasmaconcentratie creatinine maar matig verhoogd zijn.

Glomulaire capillairen

Door de seriële weerstanden in de circulatie van de nieren is de druk hoog in de capillairen van de nieren. Er is een sterk drukverval bij de preglomerulaire afferente arteriole en bij de postglomerulaire efferente arteriole. In het tussenliggende glomerulaire capillair treedt geen drukverval op. De druk in het glomerulus capillair is de drijvende kracht achter het filtratieproces.

Het lichaam kan de hydrostatische druk in de glomeruli regelen en daarmee het filtratie proces versterken of verzwakken. Dit gebeurt door het veranderen van de pre- en postglomerulaire weerstand. Dit wordr ook wel de autoregulatie van de nieren genoemd. Hoe deze autoregulatie werkt is te zien in het onderstaande figuur. Door autoregulatie wordt de GFR (glomular filtration rate) en RPF (renal plasma flow) gelijk gehouden. Op deze manier wordt ook in het geval van bloeddrukdaling of bloeddrukstijging de doorstroming en de druk in de capillairen op peil gehouden.
 

De totale glomerulaire druk komt tot stand door de weerstand van de efferente en de afferente arteriolen. Deze weerstand kan pre en postganglionair geregeld worden. De preganglionaire weerstand heeft invloed op de hoeveelheid bloed, die naar het capillair bed toestroomt. Bij een lagere weerstand stroomt er gemakkelijk meer bloed naar het capillair bed. Bij een gelijk blijvende efferente weerstand stijgt de druk in het capillair bed. De weerstand in de efferente arteriolen heeft invloed op de hoeveelheid bloed die uit het capillair bed weg kan stromen. Bij een lagere weerstand stroomt het bloed sneller weg uit het capillair bed. Bij een gelijk blijvende afferente weerstand zal de druk in het capillair bed dalen.

Zie figuur 10 in de bijlage.

Resorptie

Na het proces van filtratie, wordt er zo’n 99% van het water, natrium en kalium gereabsorbeerd. Glucose wordt onder normale omstandigheden volledig gereabsorbeerd. 2/3^e van de waterreabsorptie vindt plaats in de proximale tubulus. 23% water wordt in de lus van Henle gereabsorbeerd. Afhankelijk van de waterinname, zal in het laatste deel van de lus van Henle 0-10% worden gereabsorbeerd. Het water wordt opgenomen in de peritubulaire capillairen. De rest wordt uitgescheiden.

In de peritubulaire capillairen is de colloid osmotische druk door de vele filtratie verhoogd. De hydrostatische druk is steeds verder gedaalt. Doordat de colloid osmotische druk hoger is dan de hydrostatische druk, zal er reabsorptie plaatsvinden. Hoe meer er gefiltreerd is in de glomerulus, hoe hoger de eiwitconcentraties in het capillair, hoe hoger de colloid osmotische druk en hoe lager de hydrostatische druk en dus hoe sterker de aantrekkingskracht voor water is die het peritubulaire capillair uitoefent op de tubulus. Er is dus sprake van een balans tussen filtratie en resorptie. Hoe meer er gefiltreerd is, hoe meer er ook geresorbeerd wordt. Deze balans heet de glomerulotubulaire balans.

Glucosetransport

Glucose komt niet in de urine voor, omdat in gewone plasma glucose concentraties de resorptie gelijk is met de filtratie. Normaal is de klaring van glucose dus 0. Wanneer de tubulaire resorptie aan zijn maximum gekomen is, kan er wel glucose verschijnen in de urine. Bij onveranderde filtratiesnelheid, maar bij toegenomen plasma glucose concentratie, kan de klaring (volume per tijdseenheid) oplopen. Dit is het geval bij mensen met onbehandelde suikerziekte.

Na-K pomp

Resorptie vindt plaats door werking van de osmotische kracht. Doordat natrium via Na⁺/K⁺-pompen in het basolaterale membraan de cel uit wordt gepompt, daalt de concentratie natrium in de cel. Daarnaast ontstaat er een elektrostatische kracht de proximale tubuluscel in. Hierdoor wil natrium vanuit het lumen de cel instromen. Van deze natriumstroom wordt gebruikgemaakt om andere stoffen de cel in of uit te transporteren via sym- en antiporters. In figuur 11 in de bijlage wordt weergegeven welke transporters zich in welk deel van de tubulus bevinden. Duidelijk is dat in het dikke opstijgende deel van de lus van Henle (B) en de distale tubulus (C) geen water meer wordt geresorbeerd. In dit deel (B) vindt met name de resorptie van zouten plaats.

Het geneesmiddel acetazolamide remt het enzym carbonic anhydrase, waardoor er geen HCO₃^- meer wordt gemaakt in de cel. Het farmacon furosemide remt de Na⁺ Cl^-, K⁺ symporter. Thiazide remt de Na⁺ Cl^- symporter. Amiloride is een thiazidediureticum. Het emt het transport van natrium uit het lumen naar de cel. Spirolactone remt de uitwisseling van natriumionen uit het interstitiumtegen kaliumionen uit de tubuluscellen.

Regulering extracellulair kalium

Bij voedselinname krijg je soms veel kalium binnen. Dit moet spoedig weg uit de extracellulaire ruimte. Een laag kalium gehalte in de extracellulaire ruimte is van belang voor de prikkelgeleiding. Een teveel aan kalium moet dus snel naar intracellulair gepompt worden. Dit proces wordt acuut geregeld door hormonen (insuline, adrenaline en aldosteron), die het transport de (spier)cellen in stimuleren. Plasma kalium concentratie moet streng gereguleerd worden. Hyperkalemie en hypokalemie kunnen je hartritme verstoren met de dood als gevolg.

Regulering extracellulair volume

De regulering van het volume wordt men name bepaald door de uitscheiding van natrium. Natrium houdt water vast. In de proximale tubulus wordt ongeveer 67% geresorbeerd. Ongeveer 25% wordt geresorbeerd in het opstijgende deel van de lis van Henle, 5% in de distale tubulus en ongeveer 3% in de verzamelbuizen. Uiteindelijk wordt ongeveer 0,4% van het gefiltreerde natrium uitgescheiden (bij inname van 100mmol Na⁺ per dag).

Door overmatig zoutinname zal er ook meer natrium uitgescheiden worden.

Het reguleren van de natriumbalans heeft direct invloed op de vochthuishouding. Dit wordt men name gedaan door het RAA-systeem. In dit systeem spelen de macula densa in de distale tubulus en het juxtaglomerulaire apparaat een belangrijke rol. Wanneer het circulerende volume afneemt, wordt het juxtaglomerulaire apparaat (JGA) gestimuleerd tot afgifte van renine. Renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I. Dit wordt vervolgens door ACE in de longcapillairen omgezet in angiotensine II, wat de bijnierschors stimuleert tot afgifte van aldosteron. Aldosteron en angiotensine II zorgen uiteindelijk voor verminderde natrium excretie. Hierdoor is er ook een verminderde water excretie door de nieren. Het circulerende volume zal hierdoor weer toenemen.

De GFR wordt beïnvloed door de tubuloglomerulaire feedback. Wanneer er sprake is van een stijgende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), zal de flow in de distale nefron en de flow door de macula densa (in de wand van distale tubulus) omhoog gaan. De macula densa staat in contact met de afferente arteriole. De macula densa registreert de aanvoer en stroomsnelheid. Bij een verhoogde flow gaat er een signaal naar de gladde spiercellen van de afferente arteriole. De afferente arteriole contraheert (preglobulaire constrictie). De totale weerstand stijgt, zodat de glomerulaire druk en de GFR weer dalen.

Wanneer je weinig natrium inneemt, is het RAA-systeem zeer actief. Deze fase wordt ook wel hypovolemie genoemd. Andere actieve systemen zijn de sympathicus, prostaglandiden en afgifte van ADH. Bij veel zoutinname zal het RAA-systeem veel minder actief zijn, maar wordt het ANP (atrial natriuretic peptide) systeem actief. Dit systeem zorgt voor renale vasodilatatie, waardoor de GFR en uiteindelijk de urineproductie toeneemt. Deze situatie wordt ook wel hypervolemie genoemd. De normale toestand wordt aangeduid met iosvolemie.

Wanneer je na weinig natriumgebruik plotseling veel inneemt, zal je gewicht sterk toenemen gedurende vijf dagen. Dit komt doordat de nieren zich nog niet hebben aangepast aan de enorme hoeveelheid zouttoevoer, de uitscheiding blijft achter bij de inname. Na ongeveer 5 dagen zal de balans hervonden zijn en zal het gewicht weer stabiliseren. Bij acute verlaging van de zoutinname, moeten de natrium behoudende systemen weer allemaal aangezet worden. Het duurt ongeveer vijf dagen voordat de uitscheiding gelijk is aan de inname. In die vijf dagen val je af.

De zoutbalans staat dicht bij de bloeddrukregulatie. De nier zorgt voor een constante bloeddruk bij overmatig zoutinname. Bij mensen met nierfalen, zal de bloeddruk sterk stijgen bij toegenomen zoutexcretie. Hierdoor ontstaat de renale functiecurve.

Vloeistofretentie: overmatige hoeveelheid vloeistof. Dit kan leiden tot perifeer oedeem (dikke enkels)  door teveel vocht in de systemische circulatie en longoedeem door een teveel aan vocht in de kleine circulatie. Welk van deze twee soorten oedeem optreedt, is afhankelijk van de plaats waar de hydrostatische drukke veranderen. Wanneer de linker hart helft het teveel aan vloeistof niet  aan kan, zal er longoedeem ontstaan. Wanneer de rechter hart helft de vloeistoftoevoer niet aan kan, zal er perifeer oedeem ontstaan. Beide kunnen ook tegelijk optreden. Daarnaast is er sprake van een te hoge bloeddruk.

Een verminderd circulerend volume leidt tot orthostatische hypotensie en flauwvallen.

Regulering extracellulaire concentratie = osmolariteit

De plasma osmolaliteit is normaal 280-290 mosmol/L. De waarde is te schatten met de volgende formule: 2 x [Na⁺] + [glucose] + [ureum]. De [Na⁺] is normaal 140 mmol/L, [glucose] is 4 mmol/L en [ureum] is 6 mmol/L. De plasma osmolaliteit wordt dus voornamelijk bepaald door plasma natrium met bijbehorende anionen.

Een goede regulatie van extracellulair natrium is van groot belang. Bij hypernatremia en hyponatremia ontstaan cerebrale symptomen.

Als de osmolaliteit stijgt, stijgt de concentratie ADH in het plasma. Dit wekt een dorstgevoel op. Daarnaast zal bij een stijgende osmolariteit de concentratie arginine vasopressine (AVP) in het plasma stijgen. Dit is een antidiuretisch hormoon.. Vasopressine komt uit de hypothalamus en bindt aan een G-eiwit gekoppelde receptor, die cAMP stimuleert. Dit stimuleert het exocytose proces, waardoor er waterporiën (aquaporines II, alleen in distale tubulus) open gaan. Het stimuleert dus de water resorptie.

In het proximale deel van de tubulus is de concentratie van stoffen gelijk aan de concentratie in het cytoplasma . Vervolgens wordt 67% geresorbeerd er gaat net zoveel water mee waardoor aan het einde van de proximale tubulus de osmolariteit precies hetzelfde is als in het plasma. Tubulusosmolariteit/plasmaosmolariteit=1. In de lus van Henle loopt de concentratie sterk op, het afdalende been heeft dus een sterk stijgende osmolariteit (tot wel 3x plasmaosmolariteit). In het opstijgende deel daalt de concentratie in het lumen tot waarden die lager liggen dan in het plasma (hypotoon, TF/P=0,5). Het dalende been wordt daarom ook wel het verdunnende segment genoemd. Wanneer je veel water vast wil houden, zal er veel water resorptie plaatsvinden. In de aanwezigheid van ADH zal na het verdunnende segment water geresorbeerd worden via waterporiën. De concentratie zal dan toenemen.

In de lis van Henle geldt een tegenstroomprincipe, waardoor concentratiegradiënt stap voor stap wordt opgebouwd, waarbij het belangrijk is dat het opstijgende deel van de lis van Henle geen water verliest. Onderaan de lus is de concentratiegradiënt het hoogst.

Ureum wordt gevangen (trapped) in het niermerg. Van daaruit wordt urea in de opstijgende, veneuze vasa recta vervoerd. Urea kan weer terug naar het niermerg via een vasculaire of tubulaire route. De vasculaire route gaat via dalende, arteriële vasa recta. De tubulaire route gaat via de dalende dunne delen van de lis van Henle.

Werkcollege: Borstwand, buikwand en lieskanaal

Thoraxwand en buikwand

In de borstwand kunnen we verschillende structuren onderscheiden: botten (wervels, ribben, borstbeen), spieren en fasciae (bindweefsellaag). De opbouw van buiten naar binnen is als volgt:

·        Huid

·        Onderhuids vet- en bindweefsel

·        M. intercostalis externus – Vezelrichting: ‘handen in de zak’

·        M. intercostalis internus – Vezelrichting: loodrecht op vezelrichting m. intercostalis externus

·        M. transversus thoracis – Vezelrichting dwars

·        Fascia endothoracica – Bindweefsel membraan

·        Pleura parietalis

De m. intercostalis intimus is binnenste deel van de m. intercostalis internus. Onder elke rib loopt een vena, arteria en nervus intercostalis. Bij het steken van een naald in de thoraxwand moet boven de rib geprikt worden. Op deze manier is er minder kans op beschadiging van de zenuwen en bloedvaten.

De intercostaalspieren horen tot de spieren van de thorax. De m. seratus anterior en m. pectoralis minor zijn wel aan de ribben bevestigd, maar deze behoren niet tot de thoraxspieren omdat deze voor de aansturen van andere lichaamsdelen zorgen, zoals de scapula.

De anterolaterale buikwand bestaat uit spieren en fasciae. De precieze opbouw van buiten naar binnen is als volgt ):

·      Huid

·      Onderhuids vet- en bindweefsel

·      M. obliquus externus abdominis

·      M. obliquus internus abdominis

·      M. transversus abdominis

·      Fascia transversalis

·      Extraperitoneaal weefsel (vet)

·      Peritoneum parietale

Aan de voorzijde van de buikwand is nog een laag spierweefsel aanwezig: de M. rectus abdominis.

Zie afbeelding 12 in de bijlage.

Het vezelverloop van de musculus obliquus externus abdominis is schuin, in dezelfde richting als de stand van de armen, wanneer men de handen in de zakken heeft.  Aan de mediale zijde en de onderzijde gaat de spier over in een peesplaat. Dit is een platte pees, wat ook we een aponeurose wordt genoemd.

Het vezelverloop van de m. obliquus internus abdominis is loodrecht op de musculus obliquus externus abdominis. Mediaal gaat deze spier over in de aponeurose. Aan de onderkant is een vrije onderrand. De spier loopt dus niet helemaal door tot aan het bekken.

Het verloop van de m. transversus obdominis is dwars. De spier gaat aan de mediale zijde over in een aponeurose. Aan de onderkant is een vrije onderrand. Deze ligt iets hoger dan de vrije onderrand van de m. obliquus internus abdominis.

Alle drie de spieren gaan dus naar mediaal over in de aponeurose. Bij de mediaanlijn loop de m. rectus. De aponeurose vormen een omhulsel voor deze spier. Dit omhulsel heet de vagina m. recti abdomonis, ook wel de rectus schede. In de mediaanlijn komen alle aponeurose samen. Hier is dus een stevige rand. Dit is de linea alba (witte lijn tussen de linker en rechter m. rectus).

Wat deze twee verschillende wanden gemeen hebben, is de opbouw van de drie spierlagen. Zo hebben de m. externus en m. internus dezelfde vezelrichting. Door de ribben zijn alleen de intercostaal spieren (buitenste spieren) gescheiden. Dit komt door het feit dat beiden een gelijke embryonale oorsprong hebben. Daarnaast hebben beide wanden fascia.

Het eerste belangrijke verschil tussen de wanden, is het feit dat het abdomen de longitudinale m. rectus abdominis heeft en de thorax (meestal) niet. Deze spieren worden omgeven door een schede van de aponeurose (=peesplaat, een platte spier). In de mediaanlaan komen alle peesbladen samen: de linea alba.

Het tweede belangrijke verschil is dat de thorax ribben en een sternum heeft, die voorkomen dat de thorax in elkaar klapt. Bij een inademing moet de druk in de thorax laag zijn. De benige structuren houden de longen dan uitgerekt. Het abdomen hier tegenover heeft veel spieren om de buikdruk te genereren. De ribben geven daarnaast bescherming.

Verder heeft het abdomen in tegenstelling tot de thorax extraperitoneaal weefsel en een aponeurose voor de aanhechting van spieren (in de thorax zijn die aan de ribben bevestigd).

Zie afbeelding 13 in de bijlage.

Het lieskanaal

Het lieskanaal is een kanaaltje dat door de buikwand gaat en biedt een passage mogelijkheid voor de testikel om tijdens de embryonale ontwikkeling af te dalen in het scrotum. De testikels worden hoog in de buik, net onder het diafragma en retroperitoneaal aangelegd. Dit is niet ideaal voor de zaadproductie, omdat de temperatuur daar te hoog is. In het scrotum is

de temperatuur lager.  Daarom zakken de testis af. Tussen de testis en het scrotum is een bindweefselstreng aangelegd. De testis zullen indalen volgens het verloop van deze streng. Dit komt doordat het lichaam groeit, maar deze bindweefselstreng  niet meegroeit. Hierdoor worden de testis naar beneden getrokken. De bindweefselstreng waaraan het testikel bevestigd is, zorg er dus voor dat het testikel naar hetscrotum geleid wordt.

Als het testikel het scrotum wil bereiken, moet het drie weefsellagen heen: de fascia transversalis, m. obliquus internus en m. obliquus externus. Hij hoeft niet door de m. transversalis heen, omdat deze een vrije onderrand heeft, die laag genoeg is. Het testikel zal niet dwars door deze laeng heen gaan, maar erin dalen, zodat er evaginatie plaatsvindt. Het testikel houdt deze lagen dus om zich heen. Na het indalen liggen om de testikels een laag van de fascia transversalis, de m. obliquus internus abdominis en de  aponeurose van de m. obliquus externus abdominis

Ook het peritoneum pariëtalis vormt een uitstulping terwijl dit eigenlijk niet nodig is voor het indalen, want de testikels liggen retroperitoneaal. De uitstulping heet de processus vaginalis. Kort voor de geboorte zal deze processus dichtgaan. Daaronder blijft een opening met vocht bestaan, die mogelijk dient voor de beweging van het testikel

De ‘slurf’ die ontstaat uit de m. obliquus internus wordt ook wel de m. cremaster genoemd. Deze spier kan het testikel omhoog trekken. Dit is van belang bij thermoregulatie. Bij koude temperatuur spant de spier aan, waardoor de testikels dichter tegen de buikwand  aan gaat liggen. Deze spier spant dus reflectoir aan.

De binnenste/diepe opening van het lieskanaal heet de analus inguinalis profundus en zit in de fascia transversalis.

De buitenste/oppervlakkige opening van het lieskanaal heet de analus inguinalis superficialis (analus superficialis externus) en bevindt zich in aponeurose van de m. obliquus externus abdominis. De voorwand van het lieskanaal wordt gevormd door de aponeurose van de m. obliquus externus (zie figuur 5). De achterwand wordt gevormd door de fascia transversalis.

In het lieskanaal van een man bevinden zich een aantal structuren. De belangrijkste zijn: arteria testicularis, plexus pampiniformis (venen) en ductus deferens (zaadleiders). Deze worden samen de funiculus spermaticus genoemd.

Bij vrouwen wordt er ook een lieskanaal gevormd, maar het ovarium daalt niet verder dan het bekken. Alleen het ligamentum teres uteri gaat door het lieskanaal.

Bij een neonaat liggen de openingen eerst dicht achter elkaar. Bij volwassenen komt de anulus inguinalis profundus meer lateraal te liggen, zodat het lieskanaal schuin loopt. Het lieskanaal is dus een schuine passage door de buikwand door middel van drie invaginaties. Het lieskanaal is ongeveer 4 cm lang en loopt evenwijdig aan lig inguinale (poupart).

Liesbreuken: het uitstulpen van peritoneum parietale door een zwakke plek in de buikwand in de liesregio.

Een liesbreuk kan aangeboren of verworven zijn. Bij een aangeboren liesbreuk is de slurf van het peritoneum niet gesloten, waardoor darmen in het scrotum kunnen komen. Deze vorm van een liesbreuk wordt lateraal genoemd. Deze naamgeving komt tot stand door de ligging ten opzichte van de bloedvaten. Een andere naam voor deze vorm is de indirecte liesbreuk. Deze naam komt tot stand doordat de zwelling op een nadere plek waar te nemen is dan waar de oorzaak zich bevindt.  Deze vorm van een liesbreuk komt vooral bij jonge mensen voor.

Een verworven liesbreuk treedt vaak op bij oudere mensen (> 40 jaar). De buikwand is ter hoogte van het lieskanaal verzwakt, waardoor een zwelling ontstaat. Dit kan veroorzaakt worden door langdurige zware belasting (zwaar tillen) of bijvoorbeeld roken. Deze vorm van liesbreuken worden ook wel direct of mediaal genoemd.

Werkgroep 7: Glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en meten van nierfunctie

Filtratie

In het capillair van de glomerulus wordt door filtratie voorurine gevormd. Er vindt alleen filtratie plaats, omdat in het gehele capillair de hydrostatische druk hoger is dan de colloïd-osmotische druk. Pas aan het eind van het capillair zal de colloïd-osmotische druk even groot worden als de hydrostatische druk. Het filtratieproces stopt dan.

De hoge hydrostatische druk in de capillairen wordt opgebouwd door de relatief lage weerstand in de afferente arteriolen en de relatief hoge weerstand in de efferente arteriolen. De tegendruk die wordt gegeven door het filtraat in het kapsel van Bowman zal nooit te hoog oplopen, omdat het filtraat wordt afgevoerd via de tubuli. Er vindt daardoor ook geen resorptie plaats.

Het uitwisselingsproces in de nieren verloopt dus anders dan in andere weefselcapillairen. In een weefselcapillair blijft de colloid osmotische druk over de gehele lengte gelijk. De hydrostatische druk begint hoog, maar neemt gedurende de lengte van het capillair af. Hierdoor ontstaat er eerst een periode van filtratie en daarna een periode van absorptie. De hyrostatische druk is maar een bepaalde periode hoger dan de colloid osmotische druk.

In een capillair in het kapsel van Bowman verandert de hydrostatische  druk over de gehele lengte nauwelijks. Dit komt doordat het capillair bed aan eindigt in een arteriole. De osmotische druk neemt toe, door de grote mate van filtratie. De osmotische druk komt echter nooit boven de hydrostatische druk, waardoor er altijd filtratie is.

De samenstelling van de voorurine is door het filtratieproces anders dan die van het plasma. Dit komt doordat de permeabiliteit van de glomerulaire capillairen hoog is, waardoor kleine moleculen en water makkelijk gefiltreerd kunnen worden. De endotheelcellen en de basale lamina vormen voor sommige moleculen echter wel een barrière. Als eerste speelt de molecuulgrootte en belangrijke rol. Zo zullen macromoleculen (groter dan 5 kD) als eiwitten het membraan niet kunnen passeren. Ook speelt ook de lading van de deeltjes een rol. Filtratie van negatief geladen eiwitten wordt door het negatief geladen capillaire complex belemmerd. Positieve en ongeladen deeltjes gaan wel door het capillaire complex. Ten slotte is de vervormbaarheid van moleculen ook van belang. Rigide of globulaire moleculen komen niet in het filtraat voor. Vervormbare moleculen komen wel voor in het filtraat.

In de efferente arteriool is de colloïd osmotische druk hoger dan in de afferente arteriool. Dit komt doordat in de glomeruli water uit de capillairen wordt gefiltreerd, terwijl eiwitten achterblijven. De colloïd-osmotische druk wordt hoger, want de concentratie eiwitten is hier hoger.  Het bloed wordt vanuit de glomeruli, na de filtratie, afgevoerd door de efferente arteriool. Hier is de colloid osmotische druk dus hoger.

In peritubulaire capillairen vindt een sterkere resorptie plaats dan in gewone weefsel capillairen. De peritubulaire capillairen sluiten aan op de efferente arteriolen. Door de achtergebleven eiwitten en de grote hoeveelheid filtratie was de colloïd-osmotische druk in de efferente arteriole zeer hoog. Dit zorgt voor een hoge aanzuigende werking van het plasma, dus resorptie vindt makkelijker plaats in de peritubulaire capillairen dan in gewone weefselcapillairen.

Uitgaande van een cardiac output van 6000 ml/minuut en een hematocriet van 50%, zal de hoeveelheid bloed en hoeveelheid plasma die per dag door de nier gaat, als volgt kunnen worden berekend. Van de cardiac output stroomt 20% door de nier. De hoeveelheid bloed die door de nier gaat, is dan 0,20 x 6000 = 1200 ml/minuut (=1728 L/dag). De hoeveelheid plasma is dan 0,50 x 1200 = 600 ml/minuut (=864 L/dag). Daarvan vormt 20% de voorurine, dus dat wordt 0,20 x 600 = 120 ml/minuut (=173 L/dag).

Om de hoeveelheid filtraat terug te brengen tot een normale hoeveelheid urine, moet er een groot deel van het water worden geresorbeerd. Hierdoor zal de concentratie van het filtraat stijgen. Bovendien moeten de bruikbare stoffen geresorbeerd worden. Door veel te filtreren en dus veel voorurine te produceren, weet je zeker dat een groot deel van de afvalstoffen in het filtraat komen. Afvalstoffen kunnen daarnaast actief vanuit het bloed naar de voorurine getransporteerd worden door middel van transporters. Dit is actieve secretie en kost energie. Afvalstoffen zijn bijvoorbeeld ureum en creatonine. .

Reabsorptie

In de proximale tubulus wordt ongeveer 60% van de vloeistof gereabsorbeerd . De vloeistof bestaat uit water met nuttige opgeloste deeltjes, zoals elektrolyten (Na, K, Cl), glucose en aminozuren. Er is nog weinig regulatie van de samenstelling van de voor-urine. De reabsorptie wordt primair mogelijk gemaakt door Na⁺/K⁺-pompen aan de basolaterale zijde van de cel. Hierdoor wordt natrium tegen de gradiënt in de cel uitgepompt. Er ontstaat hierdoor een elektrisch en een concentratie gradiënt. Door de lage intracellulaire natriumconcentratie, zal natrium vanuit het lumen de cel in diffunderen. Natrium speelt een belangrijke rol als cotransporter en antiporter, en zorgt op die manier ook voor de opname vanuit het lumen van andere deeltjes. De deeltjes die met natriumionen de cel in meeliften zijn glucose, aminozuren, fosfaten, sulfaten, lactaat en andere CO en CO₂ zuren. Door de osmotische druk gaat water naar het interstitium. Water wordt ook passief in de cel opgenomen. In de cel wordt het omgezet in H+ en OH-. H+ wordt via een antiporter met natrium weer terug het lumen ingepompt. OH- wordt gebruikt om HCO3- te maken, wat naar het interstitium gaat. De resorptie is een actief proces en kost dus energie.

Wanneer 60% van de voorurine wordt geresorbeerd, betekent dit dat er na een dag nog 0,60 x 173 = 104 L over is aan het einde van de proximale tubulus.

De diurese is de urineproductie, weergegeven in volume per tijdseenheid (ml/min,). De natriurese is de excretie van natrium, weergegeven in massa per tijdseenheid (mmol of gram per dag).

De druk in de glomerulaire capillairen kan worden geregeld door vasoconstrictie en vasodilatatie van de afferente en efferente arteriolen. Hierdoor zal de GFR (globular filtration rate) worden beïnvloed.

Wanneer in de afferente arteriole vasoconstrictie optreedt, zal de drukgradiënt over het membraan afnemen. Er stroomt minder gemakkelijk bloed naar de capillairen. Er is een daling van de GFR en een daling van de RBF.

Wanneer in de afferente arteriole vasodilatatie optreedt, zal de drukgradiënt over het membraan toenemen. Er stroomt gemakkelijk bloed naar de capillairen. Er is een stijging van de GFR en een stijging van de RBF.

Wanneer in de efferente arteriole vasoconstrictie optreedt, zal de drukgradiënt over het membraan toenemen. Het bloed in de capillairen stroomt minder gemakkelijk weg. Er is een stijging van de GFR en een daling van de RBF.

Wanneer in de efferente arteriole vasodilatatie optreedt, zal de drukgradiënt over het membraan afnemen. Het bloed in de capillaire stroomt gemakkelijk weg. Er is een daling van de GFR en een stijging van de RBF.

Klaring

De klaring is het volume bloed of plasma dat per tijdseenheid wordt ontdaan van een stof (X). Om dit te berekenen, moet je de concentratie van X in de urine bepalen (U_x), het volume van de urine in een bepaalde tijd vaststellen (V), en de concentratie van X in systemisch bloedplasma meten (P_x). De klaring (C_x) bereken je dan als volgt:

C_x = (U_x x V) / P_x

De klaring van glucose is 0, omdat glucose normaal gesproken volledig wordt geresorbeerd. Glucose hoort dus niet voor te komen in urine.

Door de klaring van creatinine te bepalen, kan een uitspraak worden gedaan over het filtratiesnelheid in de nier. De hoeveelheid creatinine die wordt gefiltreerd is namelijk gelijk aan de hoeveelheid creatinine die wordt uitgescheiden. Er is geen reabsorptie of secretie van creatinine. Wanneer de stof wel wordt gesecreteerd of gereabsorbeerd heeft dit invloed op de klaring. Bij secretie is de GFR groter dan de klaring. Bij reabsorptie is de GFR kleiner dan de klaring.

Wanneer de serum creatinine concentratie bij een patiënte stijgt van 60 micromol/liter tot 90 micromol/liter, betekent dit dat er minder filtratie plaatsvindt. De klaring van creatonine is bij een persoon normaal gesproken redelijk constant. De hoger wordende serum creatonine concentratie kan duiden op nierfunctieverlies. Bij een patiënte is de serum creatinine concentratie toegenomen van 60 micromol/liter tot 90 micromol/liter. De GFR is (60/90) x 100% = 33% afgenomen. 

Farmacologie

Er zijn drie processen betrokken bij de renale eliminatie van geneesmiddelen. Dit zijn glomerulaire filtratie, actieve secretie en tubulaire terugresorptie. De glomerulaire filtratie is afhankelijk van de molecuulgrootte (>50 kD wordt niet gefiltreerd, tussen 20-50 kD nauwelijks), lading (negatief geladen moleculen worden niet gefiltreerd) en vervormbaarheid. Tubulaire terugresorptie is afhankelijk van de lipofilie van de stof en de concentratie. Hoe groter de lipofilie, hoe beter de resorptie. Bij geneesmiddel zijn ook de pH van de omgeving en de pKa van het geneesmiddel van belang. Dit bepaald de mate van dissociatie. Alleen niet gedissocieerde geneesmiddelen met lipofiele eigenschappen kunnen door het epitheel. Actieve secretie is afhankelijk van de binding aan specifieke transporters.

Digoxine kan een interactie aangaan met verapamil en kinidine. Digoxine wordt via het transporteiwit P-glycoproteine in de proximale tubulus gereguleerd door middel van secretie. Verapamil en kinidine remmen dit transporteiwit. Er is ook competitie. Hierdoor is er minder secretie van digoxine en kan de plasmaconcentratie sneller oplopen, wat kan leiden tot toxiciteit.

Bètablokkers als atenolol, celiprolol en sotalol zijn hydrofiel van aard en metoprolol lipofiel. Lipofiele stoffen worden minder goed renaal geëlimineerd. Dit komt door het feit dat lipofiele stoffen in de lever voor een groot deel worden gebonden aan eiwitten, waardoor ze door hun grootte niet gefiltreerd kunnen worden. Als het in vrije vorm aanwezig is en gefiltreerd wordt, wordt het door het lipofiele karakter gelijk geresorbeerd . De lever metaboliseert de lipofiele stoffen. De nieren scheiden alleen hydrofiele stoffen uit.

Metoprolol wordt in de lever getransformeerd in hydrofielere metabolieten die wel in de nier gefiltreerd kunnen worden.

Practicum Anatomie

De nieren liggen retroperitoneaal (achter het peritoneum) tegen de achterste abdominale wand. Om zicht te krijgen op het retroperitoneum moet je het colon transversum, jejunum, ileum, maag en sigmoid weghalen. De nieren liggen tussen thoracaal 12 en lumbaal 3. De rechternier ligt lager dan de linkernier. Dit komt door de lever boven de rechternier ligt en deze iets naar beneden drukt.

De recessus costodiafragmaticus ligt deels over de nieren hen. Bij een nieroperatie kan hierdoor soms als complicatie een pneumothorax (ingeklapte long) ontstaan.

De bijnier heet ook wel glandula suprarenalis of adrenalis en bevindt zich rond de bovenpool van de nieren. De bijnier maakt de hormonen adrenaline, androgenen en cortisol.  De bijnier en de nier zijn niet met elkaar vergroeid. 

De a. renalis loopt naar de nieren toe. De v. renalis en de pelvis renalis (nierbekken) lopen van de nieren af. De nieren ontwikkelen zich in de bekken en bewegen zich dan omhoog. Tijdens hun reis naar boven zijn er steeds nieuwe bloedvaten nodig om de nieren van bloed te voorzien. Soms gaan de 'oude' extra nierarteriën niet weg en zijn ze in een preparaat te zien. De v. suprarenalis verloopt van de bijnier naar de v. renalis en vandaaruit naar de v. cava inferior. De linker v. testicularis / ovarica mondt uit in de linker v. renalis. De rechter v. testicularis / ovarica mondt uit in de v. cava inferior.

De ureter passeert op weg naar de blaas (vesica urinaria) de a.iliaca en de a.ovarica/testicularis.  Een blaas lijkt op een driezijdige piramide, waarvan de apex naar voren en boven ligt. De fundus is driehoekig naar achter en onder gericht. In de fundus monden beide ureteren uit. De blaas ligt subperitoneaal. Bij een suprapubische blaaspunctie (boven het schaambeen) passeert de naald achtereenvolgens de huid, onderhuidsvetweefsel, linea alba (indien in middenlijn, anders ook door m. rectus abdominis), fascia transversalis, extra peritoneaal vet, voorwand blaas met eerste spier (m. detrusor) en het urotheel.

In de kleine bekken liggen bij de man de prostaat en zaadblaasjes als interne genitalia. Bij de vrouw liggen de ovaria, uterus en eileiders (tuba) in de bekken.

Om de nieren heen ligt een strakke bindweefselomhulling, genaamd de capsula fibrosa.

In de nierhilus liggen de a. renalis, v. renalis en de pelvis renalis. Deze structuren komen in de nier in de sinus renalis terecht. De sinus renalis is verder gevuld met vetweefsel. De cortex renalis ligt direct onder de capsula fibrosa en ziet er bleek uit. Meer centraal in de nier ligt de medulla renalis. In de medulla liggen donker gekleurde pyramides renales. Tussen de piramides zet de cortex zich voort onder de naam columnae renales. In de schors en het merg wordt de urine geproduceerd. Vervolgens komt de urine terecht in calices renales minores, daarna in calices renalis majores en tenslotte in het pelvis renalis. In elke calix minor eindigt een piramide met een afgeronde top (papilla renalis). In de top zijn veel kleine openingen te zien.  Na de pelvis renalis gaat de urine via de ureter naar de blaas en komt zo in de urethra.

Practicum Microscopie

De proximale tubuli zijn het meest prominent in de schors aanwezig. Dit buisje heeft als functie reabsorptie van (water en) zouten. Mergstralen zijn lissen van Henle samen met collecting tubules. Deze liggen in het centrum van een nierlobje. Een lob is een deel van een nier dat wordt begrensd door twee boogarteriën. Een lobje zit in een lob en wordt begrensd door twee interlobulaire arteriën. De lis van Henle en ductus colligens bevinden zich in het niermerg. Ze wisselen af met vasa recta om uitwisseling tussen bloed en voorurine mogelijk te maken. Het bloed in de vasa recta is al gefiltreerd.

De glomerulus bevindt zich in de schors en heeft filtreren als functie.

Het nierlichaampje bevindt zich ook in de schors en heeft ook filtreren als functie.

De tubulus proximalis bevindt zich in de schors en reabsorbeert zouten (en water). De proximale tubuli hebben wanden met hoge cellen die felroze cytoplasma hebben.

De lis van Henle bevindt zich in de schors en in het merg en heeft een reabsorptiefunctie voor natriumionen en water. De lis van Henle heeft een secretiefunctie voor organische zuren. De dunne delen van de lis van Henle hebben platte cellen met roze cytoplasma, waarvan de kernen naar het lumen uitpuilen.

De tubulus distalis ligt in de schors. De tubulus distalis secreteert H⁺-ionen en absorbeert Na⁺. Onder invloed van ADH resorbeert de tubulus distalis ook water. De cellen van de distale tubulus zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden, want de celgrenzen zijn moeilijk te zien. Het cytoplasma is rood gekleurd.

De ductus colligens heeft een wand die bestaat uit kubische cellen met kernen die basaal zijn gelegen in de cel.

Een afferente arteriole voert bloed een nierlichaampje binnen. Een efferente arteriole verlaat het nierlichaampje. Tussen de afferente en efferente arteriole vindt filtratie plaats. Het bloed gaat na het verlaten van het nierlichaampje naar het peritubulair netwerk dat de nierschors en het niermerg van bloed voorziet en gaat als arteriole recta met de lis van Henle mee het merg in.

In de ductus colligentes zijn twee typen cellen waar te nemen: principal cells en intercalated cells. Dit zijn ook functioneel verschillende celtypen. Principal cells reabsorberen Na⁺-ionen actief en reabsorberen water. Principal cells secreteren K⁺-cellen. Intercalated cellen secreteren H⁺-ionen en reabsorberen bicarbonaat. Bij PAS kleuring kleuren koolhydraten, eiwitten en basale lamina duidelijk aan. De PAS positiviteit van de borstelzoom van de proximale tubuli wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de vele transporteiwitten die daar aanwezig zijn.

De basala laminae laag bevindt zich onder elk epitheel.

Juxtaglomerulaire cellen produceren renine wanneer er zich een te lage concentratie Na⁺-ionen in het filtraat bevindt.

De binnenbekleding van de ureter en de blaas is overgangsepitheel (urotheel) dat bescherming biedt  aan onderliggende cellagen tegen schadelijke stoffen uit de urine. De paraplu cellen hebben als extra bescherming nog een laagje glycoproteïnen op de cellen. De mucosa van de ureter is sterk gevouwen, zodat de ureter kan uitzetten bij een groot volume aan urine.

Zie figuur 14 en 15 in de bijlage.

Werkgroep 8:Concentrerend vermogen en volumeregulatie

Osmolariteit

De osmolariteit van de tubulusvloeistof is niet in alle nefronsegmenten gelijk. In aanwezigheid van ADH zal de volgende situatie zich voordoen.

In de glomerulus en de proximale tubulus is de vloeistof isotoon. De osmotische druk blijft hier dus gelijk.

Zie figuur 16 in de bijlage.

In het afdalende deel van de lus van Henle zal de osmolaliteit van de vloeistof sterk toenemen (hypertoon), doordat er veel water geresorbeerd wordt. In het laagste deel van de lus van Henle zal de osmolaliteit het grootste zijn.

In het dunne opstijgende deel van de lus zal de osmolaliteit wat dalen, doordat zouten via diffusie de tubulus verlaten (hypotoon).

In het dikke opstijgende deel daalt de osmolaliteit van de tubulusvloeistof onder de waardes van het plasma, door actief transport van zouten en geen watertransport. (hypotoon)

In de distale tubulus wordt de osmolariteit verder hypotoon.

In de verzamelbuis zal de osmolaliteit weer toenemen, doordat onder invloed van ADH de wand permeabel wordt en water wordt geresorbeerd. ADH zorgt dus voor terugresorptie van water in in de verzamelbuisjes, waardoor urine geconcentreerder wordt. De tubulusvloeistof wordt sterk hypertoon.

Zie figuur 17 in de bijlage.

Om geconcentreerde urine te kunnen maken, moet de osmolariteit van het interstitium van het niermerg veel hoger zijn dan van het plasma. Dan zal er water vanuit de tubuli naar het interstitium gaan. Deze hyperosmolariteit ontstaat doordat het opstijgende deel van de lis van Henle actief zouten resorbeert, terwijl de wand impermeabel is voor water. Hierdoor wordt een hoge osmolariteit in het interstium opgebouwd, terwijl deze in de urine wordt verlaagd. Hierdoor gaat er een osmotische kracht richting het interstitium werken. Het dalende deel van de Lis van Henle is wel doorlaatbaar voor water, maar niet voor opgeloste stoffen. Er zal water vanuit de tubuli in het interstitium stromen. Het water dat in het interstitium wordt opgenomen in de capillairen en afgevoerd.
 

Wanneer er ADH aanwezig is, zal er geconcentreerde urine ontstaan, omdat er vanuit de verzamelbuis veel water wordt geresorbeerd. Deze resorptie vindt plaats totdat de osmolariteit van de tubulus gelijk is aan de osmolariteit van het interstitium.  Wanneer er geen ADH aanwezig zou zijn, zou er geen terugresorptie van water zijn en zou de urine hypotoon blijven.

Het mechanisme van resorptie in de proximale tubulus is niet geschikt om urine te produceren met een hogere osmolariteit dan die van het plasma. Er ontstaat door het deeltjestransport in eerste instantie wel een osmotische gradiënt, maar deze wordt vrijwel direct geminimaliseerd door water dat de wand ook kan passeren. De proximale tubulus zorgt alleen voor verandering van de samenstelling van de urine door actief deeltjes te re-absorberen of secreteren. Doordat water gelijk mee verplaatst vindt er uiteindelijk geen verandering van osmolariteit plaats en is dit mechanisme dus niet in staat om urine te concentreren. Daardoor vindt er uiteindelijk geen verandering van osmolariteit plaats en is dit mechanisme dus niet in staat om urine te concentreren.

De distale tubulus is op te delen in een vroege distale tubulus en een lage distale tubulus. In de  vroege distale tubulus is niet permeabel voor water. Basolateraal is er actief transport van Na door middel van een NA/K-ATPase. Na wordt hier de  cel uitgepompt, waardoor de concentratie in de cel laag is. Vanuit het lumen stroomt Na en Cl via een cotransporter weer de cel in. De urine wordt hypotoon gemaakt. Deeltjes gaan de tubulus uit, maar water blijft achter.

De late tubulus is in aanwezigheid van ADH permeabel voor water. Het heeft twee soorten cellen: principal cellen en intercalalated cellen. De principal cellen zorgen voor reabsorptie van natrium en secretie van water. Eerst wordt door Na/K-ATPase (basolateraal) de intracellulaire natrium concentratie laag en kalium concentratie hoog gemakt. Vervolgens wordt Na⁺ opgenomen via Na⁺-selectieve kanalen en K+ geseceneerd via K⁺ kanalen Intercalalated cellen zorgen voor de secretie van K⁺ via een K/H-ATPase.

De renale bloedstroom en GFR zijn voor een groot deel onafhankelijk van de arteriële bloeddruk. Dit wordt door twee mechanismen geregeld: de myogene respons en de tubulo-glomerulaire feedback. Deze mechanismen zorgen ervoor dat de druk in de glomerulus aanwezig blijft.

De myogene respons werkt als volgt: Door een hoge arteriële druk worden de arteriolen gerekt, met als gevolg dat deze arteriolen reflexmatig contraheren. Hierdoor wordt de weerstand verhoogd, waardoor de glomerulaire capillaire druk en dus ook de GFR lager wordt. Deze feedback is een vorm van autoregulatie.

De tubulo-glomerulaire feedback werkty als volgt: Wanneer door toegenomen bloeddruk het GFR stijgt, zal de toegenomen flow in de tubulus door de macula densa worden geregistreerd. Hier wordt een signaal afgegeven dat leidt tot vasoconstrictie van de gladde spiercellen van de afferente arteriool. Ook hierdoor kan dus het GFR worden gecorrigeerd.

Wanneer je een sterk natrium beperkt dieet volgt, is je inname tijdelijk kleiner dan de uitscheiding, waardoor je minder Na bevat. Hierdoor zal er ook tijdelijk minder water worden teruggeresorbeerd (minder osmotische druk in interstitium nefron). De bloeddruk daalt licht en receptoren in de vas afferens worden minder uitgerekt. Hierdoor zal het JGA (juxtaglomerulaire apparaat) renine afgeven.. Renine zorgt ervoor dat angiotensinogeen wordt omgezet in angiotensine I. Dit wordt vervolgens in de longcapillairen door ACE omgezet in angiotensine II. Angiotensine II stimuleert de bijnieren tot afgifte van aldosteron. Het gevolg van dit proces (door angiotensine II en Aldosteron) is dat er meer zout en water wordt geresorbeerd in de proximale tubuli, waardoor er dus minder excretie plaatsvindt.  Angiotensine II zorgt ook voor een dorstgevoel en leidt tot afgifte AVP (ADH). Dit zorgt ook voor vasoconstrictie van de arteriën, en verhoogd zo de bloeddruk. Dit is een extrinsieke factor.

Het gevolg van dit proces is dat er meer zout en water wordt geresorbeerd, waardoor er dus minder excretie plaatsvindt. Het innemen van weinig zout heeft uiteindelijk weinig invloed op je bloeddruk. In eerste instantie zal het circulerend volume afnemen, maar al snel wordt het RAA-systeem aangezet, waardoor natrium wordt geresorbeerd en de zoutconcentratie in het lichaam weer zal stijgen.

Farmacologie

De klaring is het volume bloed of plasma dat per tijdseenheid wordt ontdaan van een stof (X). De klaring beïnvloedt de secundaire farmacokinetische parameter halfwaardetijd (T_1/2). De halfwaardetijd geeft aan hoeveel tijd er nodig is om de helft van een medicijn uit te scheiden. Plasmaconcentratie daalt dan met de helft.

De formule van Cockroft en Gault is:

Zie formule 14 in de bijlage.

De formule verandert iets, wanneer deze betrekking heeft op een man. In plaats van vermenigvuldigen met 0.85, wordt dan vermenigvuldigd met 1.

(140-leeftijd)*gewicht*f   staat voor de excretie van creatinine (met leeftijd neemt spiermassa af, met gewicht neemt het toe)

Voor deze formule heb je geen 24-uurs urine nodig en de invloed van spiermassa is in de formule opgenomen. 

Een vrouw van 80 jaar (50 kg) heeft chronisch hartfalen en wordt o.a. behandeld met digoxine. De serumcreatinine was eerst 80 mmol/L, nu 240 mmol/L.

Eerst was de creatinineklaring:  ((60 x 50) / (0,81 x 80)) x 0,85 = 39

Nu is de creatinineklaring:  ((60 x 50) / (0,81 x 240)) x 0,85 = 13
Een normale waarde ligt tussen de 90 en 140 ml/min.

De creatinineklaring is afgenomen, wat wijst op een hogere creatinine plasma concentratie. Dit betekent dat er onvoldoende filtratie heeft plaatsgevonden en de nierfunctie dus is afgenomen.

Een gevolg hiervan is dat de klaring van digoxine ook is afgenomen. Dit betekent dat de digoxine concentratie in het bloed zal stijgen, waardoor een sterkere werking optreedt. Een mogelijke oplossing voor dit probleem, is het verlagen van de dosering of de doseringsfrequentie. 

Artikel

Een 19-jarige jongen kwam met buikpijn en hoofdpijn klachten. Zijn bloeddruk was erg hoog, wat hele slechte ogen tot gevolg had. De belangrijkste afwijkingen die tijdens het routine laboratoriumonderzoek waren de plasmarenine activiteit van 51ng/L (normaal 0,47-4,72 ng/L) en de aldosteronconcentratie van 360 pg/L (normaal 30-160 pg/L).

Bij het arteriële, renale angiogram werden geen 'occlusive lesions' gevonden. Een verstopping in de nierarterie zou een hele lage bloeddruk bij de nieren geven, waarop de  nier renine (en aldosteron) zou  produceren.Dit zou de hoge bloeddruk zou verklaren.

Wat wel werd gevonden was een verdrukking (tumor) die de gehele nieren met arteriën omlaag drukte. De patiënt kreeg imidapril (ACE-remmer),die de cascade waardoor de bloeddruk steeg remde.

Een renine-secreterende triad is een tumor die leidt tot renine secretie. De triad bestaat uit een verhoging van de renineconcentratie, hypotensie en hypocalemie. Door de hypocalemie zit er meer calium in de nieren. Tijdens een operatie is de tumor weggesneden. De patiënt was daarna gezond.

InterActive Physiology

Anatomy review

Het urinesysteem voert afvalstoffen van het lichaam af, controleert het volume van lichaamsvloeistoffen en controleert de samenstelling van lichaamsvloeistoffen.

Het urinesysteem bestaat uit gepaarde nieren en ureters, de blaas en de urethra. Urine wordt gemaakt in de nieren. Vervolgens transporteren de ureters de urine naar de blaas. In de blaas wordt urine opgeslagen. De urethra vervoert de urine het lichaam uit.

De boonvormige nieren liggen retroperitoneaal tegen de dorsale wand in de bovenste regio van het abdomen. De nieren worden omringd door een adipose capsule, die de nieren ondersteunen. De bijnier (adrenal gland) ligt boven elke nier. De bijnier bestaat uit een adrenale cortex en een adrenale medulla. De bijnier maakt hormonen, zoals adrenaline, aldosteron en cortisol (in de cortex). De vena renalis verlaat de nier via de hilus. De v. renalis zit aan de vena cava inferior vast. De renale hilus vormt de ingang en uitgang voor bloedvaten, zenuwen en lymfevaten.

De a.renalis komt direct van de aorta abdominalis af. De a. renalis voorziet de nier van bloed. In de nier vertakt de a. renalis zich tot arteria segmentales. Lobaire arteriën zijn secundaire aftakkingen van de a. renalis. Lobaire arteriën voorzien de nierlobben van bloed. De bloedvoorziening van de nieren verloopt als volgt:

a.renalis - a. segmentales - lobaire arteriën - interlobulaire arteriën - boogarterie - interlobulaire arterie - efferente arteriole - glomerulus - peritubulaire capillairen - vasa recta -

interlobulaire vena - boogvene -interlobaire vene - v. renalis

De nier bestaat uit drie gebieden:

• renale cortex: bevat veel nefronen. Nefronen die alleen in de cortex liggen, heten corticale nefronen. Nefronen die in de cortex en de medulla liggen heten juxtamedullaire nefronen.
• medulla: middenlaag van de nier die piramiden bevat
  • piramiden zijn kegelvormige weefsels in de medulla. In deze weefsels lopen de bundels van de collecting ducts die urine vervoeren parallel aan elkaar.
  • renale columns: uitstulpingen van de renale cortex in de medulla. Ze lopen tussen de piramiden door en scheiden ze van het medullagebied.
• pelvis:
• renale pelvis: een buis die in de sinus renalis ligt en doorloopt in de ureter.
• sinus renalis: holte van de nier die de renale pelvis en segmentale arteriën en venen bevat.

Een nefron is een structurele en functionele eenheid van de nier. Een nefron bestaat uit een gespecialiseerd buissysteem en heeft veel omliggende bloedvaten. De structuur van een nefron is relatief complex:

Het kapsel van Bowman ligt om de glomerulus heen en verzamelt filtraat uit het bloed. Bloed komt de glomerulus in door de afferente arteriole. De afferente arteriole speelt een belangijke rol in de autoregulatie. De glomerulus is het capillairbed tussen de afferente en efferente arteriole. De glomerulus wordt als een vuist in een ballon omgeven door het kapsel van Bowman. Het kapsel van Bowman bestaat uit twee lagen:

·        viscerale laag: zit vast aan de basale lamina van de glomerulus

·        parietale laag: staat niet in direct contact met de glomerulus

De kapselruimte ligt tussen de glomerulus en de parietale laag in en verzamelt filtraat dat uit het bloed geperst wordt. Het nierlichaampje is de glomerulus en het kapsel van Bowman samen. Het filtratiemembraan laat kleine moleculen door en grote moleculen niet. Het filtratiemembraan bestaat uit:

• gefenestreerd endotheel: door de gaatjes kunnen water, ionen en kleine opgeloste stoffen.
• basale lamina
• podocyten. Podocyten hebben uitlopers, waarvan de voetjes (pedicles) dicht tegen de basala lamina van de glomerulus aanliggen. Tussen de pedicles liggen ruimtes genaamd filtration slits, waar het filtraat ook doorheen moet. Podocyt-uitlopers liggen om een glomerulaire capillair heen gewikkeld.

Proximale tubuli bezitten cellen die 65% van het filtraat uit de glomerulus actief resorberen. Het simpele, kubische epitheel van de PCT bestaat uit brush border cellen, die een grote hoeveelheid microvilli bezitten.De microvilli vergroten het reabsorptieoppervlak aan het luminale membraan. De cellen worden aan elkaar verbonden door middel van tight junctions. Het basolaterale membraan staat in contact met het interstitium en bevat vele actieve en passieve transporters. Mitochondria leveren ATP die nodig is voor actief transport.

Het afdalende deel (dunne segment) van de lis van Henle bevat schubcellen zonder brush border. Het reabsorptieoppervlak is daardoor een stuk kleiner dan het reabsorptieoppervlak van proximale tubuli. In het basolaterale membraan zitten weinig eiwitten die als transporter kunnen dienen. Dit deel van de lis van Henle is erg permeabel voor water, maar niet voor opgeloste stoffen.

Het kubische epitheel van de opstijgende (dikke segment) van de lis van Henle en de vroege distale tubuli zijn gelijk aan elkaar. Het epitheel heeft minder en kleinere microvilli dan de proximale tubuli. Bovendien zijn de tight junctions strakker bij deze onderdelen van het nefron. Op het luminale membraan van het kubische epitheel zit een glycoproteïne laag. Dit alles zorgt ervoor dat het opstijgende deel van de lis van Henle en de vroege distale tubuli minder permeabel zijn voor water. Aan het basolaterale membraan bevinden zich veel passieve en actieve transporters. Mitochondriën zorgen weer voor ATP. De wanden van dit kubische epitheel zijn heel permeabel voor opgeloste stoffen, vooral NaCl, maar niet voor water.

Op de overgang van de lis van Henle naar vroege distale tubulus, loopt de tubule tussen de afferente en efferente arteriole door. Waar de buis en de bloedstroom in contact met elkaar staan, bevindt zich het juxtaglomerulaire apparaat (JGA). Het JGA bestaat uit de macula densa en JG cellen. De macula densa merkt veranderingen in de osmolariteit in de tubule op. De juxtaglomerulaire cellen zijn gladde spiercellen die als baroreceptoren voor bloeddruk werken.

In de late distale tubulus en collecting tubule bevinden zich kubische cellen, die in twee typen te verdelen zijn:

• principal cells: zijn heel permeabel voor water en oplossingen. Ze worden gereguleerd door hormonen. Ze resorberen natrium en secreteren kalium.
• intercalated cells: hebben microvilli. De cellen secreteren H⁺-ionen om het zuur/base evenwicht te handhaven.

De medullary collecting ducts zijn een voortzetting van de collecting duct in de medulla. De uiteindelijke urineconcentratie wordt hierin bepaald. In de medullary collecting ducts zijn vooral principal cells aanwezig. Het luminale en basolaterale membraan zijn redelijk vlak. De principal cells zijn hormoon gereguleerd permeabel voor water en urea.

Glomerulaire filtratie

De nierfunctie hangt af van:

• filtratie: vloeistoffen en kleine opgeloste stoffen stromen vanuit de glomerulus in de kapselruimte.
• reabsorptie: stoffen gaan terug naar de peritubulaire capillairen.
• secretie vanuit peritubulaire capillairen en tubuluscellen.

De bloeddruk drijft de filtratie in de glomerulus. Het filtratiemembraan bestaat uit drie lagen:

• gefenestreerd epitheel

• basale lamina
• fitration slits, die gevormd worden door de pedicels van podocyten. Een substantie wordt gefilterd op basis van grootte en/ of elektrische eigenschappen.

Glomerulaire filtratie is een proces van de stroming dat plaatsvindt door de hydrostatische druk van het bloed. Water en kleine opgeloste stoffen worden door het filtratiemembraan gedrukt. Grote eiwitten en bloedcellen blijven achter in de capillairen. In het filtraat zitten de volgende stoffen:

• organische moleculen: glucose en aminozuren
• stikstofhoudend afval: urea, urinezuur en creatinine
• ionen: natriumionen, kaliumionen en cholrideionen
• water

De concentratie van elk van de stoffen in het filtraat is gelijk aan de concentratie in het plasma.

De glomerulaire hydrostatische druk (bloeddruk, 60 mm Hg) stimuleert filtratie door de grote diameter van de afferente arteriole en de kleine diameter van de efferente arteriole. De osmotische druk in de glomerulus is 28 mm Hg. De netto filtratiedruk is 17 mm Hg.

Bij nierfalen kan de lage glomerulaire, hydrostatische druk niet op tegen de tegenwerkende krachten waardoor er geen filtratie meer kan plaatsvinden.

De totale hoeveelheid filtraat die gevormd wordt door de nieren per minuut  is de filtratiesnelheid (GFR). Normale nieren hebben een GFR van 125 mL / min. Dit komt neer op 180 L/dag. 99% hiervan wordt geresorbeerd. Fluctuaties in de netto filtratiedruk veroorzaken een varierende GFR. Langdurige veranderingen in  GFR veranderen de water en oplossing excretie. Autoregulatiemechanismen gaan veranderingen in GFR tegen:

Ten eerste zijn er myogene mechanismen. Wanneer de bloeddruk stijgt, trekken de gladde spiercellen in de afferente arteriole samen. De diameter van de afferente arteriole wordt kleiner, waardoor de weerstand hoger wordt. Als gevolg daarvan worden de glomerulaire hydrostatische druk en de GFR normaal. Wanneer de bloeddruk daalt, verwijden de gladde spiercellen zich (vasodilatatie). De weerstand wordt minder, waardoor de glomerulaire hydrostatische druk en de GFR normaal worden.

Ten tweede zijn er tubuloglomerulaire mechanismen. Deze zijn afhankelijk van de sensitiviteit van de macula densa en het juxtaglomerulaire apparaat. Een hoge osmolariteit duidt erop dat er weinig reabsorptie plaatsvindt. De cellen van de macula densa geven dan vasoconstricterende stoffen af, waardoor de afferente arteriole contaheert. De tubulaire filtratiesnelheid gaat dan omlaag. Bij een lage osmolariteit geven de macula densacellen minder vasoconstricterende stoffen af. De afferente arteriolen verwijden dan. Bovendien geven de cellen van de macula densa signalen af aan de juxtaglomerulaire cellen om renine af te geven.

Het juxtaglomerulaire apparaat geeft direct renine af wanneer de bloeddruk erg laag is.

De sympathicus innerveert alle vaten van de nieren. In extreme stress of bij bloedverlies overwint de sympathische innervering de autoregulatie. Als gevolg van de innervering strekken de renale bloedvaten intensief samen. Het bloed wordt omgeleid naar andere organen en de GFR wordt heel laag. Dit leidt tot minimaal vochtverlies. Deze intense vasoconstrictie kan niet oneindig doorgaan, want afvalstoffen en metabolische stoffen stapelen zich op in het bloed. Toediening van intraveneus vocht laat het bloedvolume weer toenemen, waardoor de diameters van de arteriolen, de GFR en de filtratie weer kunnen normaliseren.

Early filtrate processing

Vroege filtratie processen houden reabsorptie van water en opgeloste stoffen in, zodat het volume en de compositie van het bloed hetzelfde blijft. Onder vroege filtratie processen valt ook de secretie van onnodige stoffen, ook om de samenstelling van het bloed gelijk te houden.

Er zijn twee manieren van reabsorptie:

• transcellulair door de luminale en basolaterale membranen van de tubuluscellen via actief en passief transport. De gereabsorbeerde stoffen gaan via de interstitiële ruimte naar een peritubulair capillair. Deze manier wordt het meest gebruikt.
• paracellulair door tight junctions heen.

De drijvende kracht voor reabsorptie is natriumtransport. Basolateraal transport van Na⁺-ionen heeft twee directe resultaten:

1. de interstitiële osmolariteit stijgt, waardoor water uit het lumen van de tubulus diffundeert.
2. lagere intracellulaire natriumconcentraties veroorzaakt nieuwe natriumionen absorptie vanuit het luminale membraan.

In de proximale tubulus vindt transport via de transcellulaire route en de paracellulaire route plaats.

In de basolaterale membranen van de proximale tubuli bevinden zich Na/K ATPase pompen, die actief Na⁺ de cel uit en K⁺ de cel uit transporteren. Hierdoor daalt de intracellulaire concentratie van natriumionen en wordt de osmolariteit van de interstitiële vloeistof hoger. De hoge osmolariteit trekt water aan, waardoor de osmolariteit weer daalt. In de cel kan het K⁺ via kaliumkanalen weer terug naar de interstitiële ruimte, zodat de kalium in en buiten de cel gelijk blijft. In de basolaterale membranen bevinden zich ook glucose carrier transport, die glucose volgens zijn concentratiegradient vervoeren. Dit gaat passief. Meestal is de glucoseconcentratie in de tubuluscel hoger dan daarbuiten. Glucose wordt dan het interstitium in gepompt.

In het luminale membraan liggen ook een aantal pompen. Deze pompen transporteren natriumionen de tubuluscel in. Deze transporters hangen af van de Na/K ATPase in het basolaterale membraan. De transporters in het luminale membraan doen aan secundair actief transport. De Na/H antiporter in het luminale membraan transport H⁺ ionen het lumen in en Na⁺-ionen de cel in. Deze transporter is belangrijk voor de zuur-base balans. De Na/glucose symporter transporteert zowel glucose als natriumionen de tubuluscel in. Na⁺ diffundeert vanuit hoge concentraties naar lagere concentraties in het cytosol van de tubuluscel door een natriumkanaal. De beperkende factor voor reabsorptie van actief getransporteerde oplossingen is het aantal transportcarriers (transport maximum, Tm). Bij hyperglycemie stapelt glucose zich op in het bloed. Niet al het glucose zal geresorbeerd worden als er meer glucose in het bloed zit dan het transport maximum groot is.

Paracellulair diffundeert water met de concentratiegradient mee door de tight junctions. Na⁺, K⁺ en Cl^- ionen volgen het water (solvent drag). De osmolariteit van het filtraat en de interstitiële vloeistof worden zo gelijk, omdat ze gelijke proporties water en opgeloste stoffen resorberen.

In een proximale tubulus wordt 65% van het filtraat geresorbeerd en wordt glucose normaal 100% geresorbeerd.

In het dunne segment van de lis van Henle verandert het kubische epitheel in simpel schubepitheel. De membranen zijn permeabel voor water, maar niet voor NaCl. Er zijn minder membraaneiwitten die als kanaal of transporter kunnen dienen. De osmolariteit van het filtraat stijgt dus.

In het opstijgend deel van de lis van Henle en de vroege distale tubulus voorkomen tight junctions en glycoproteïnen op het luminale membraan dat water de tubuluscellen in kan stromen. In het basolaterale membraan bevinden zich Na/K ATPase, K⁺ kanalen en chloridekanalen. Chloridekanalen zorgen ervoor dat Cl^- met de beweging van Na⁺ mee kan diffunderen. Door bovengenoemde kanalen en pompen stijgt de osmolariteit in de interstitiële ruimte. Omdat er geen water diffundeert, kan er geen evenwicht ontstaan tussen het luminale filtraat en de interstitiële vloeistof. De osmotische gradiënt tussen de interstitiële ruimte en het tubulaire filtraat is ongeveer 200 milliosmol.

De vorming van de medullaire osmotische gradiënt (counter-current multiplier theory) komt door de tegengestelde filtraatstroom in de lis van Henle. De medullaire osmotische gradiënt is belangrijk voor het concentreren van urine. Het opstijgende deel van de lis van Henle transporteert actief NaCl weg uit de tubule naar het interstitium. Water kan de tubule juist niet uit. Het interstitium wordt steeds geconcentreerder en de vloeistof in de tubule wordt steeds meer verdund. De hoogste concentratie van oplossingen vind je in de bodem van de lus. De dalende lis van Henle is permeabel voor water, maar niet voor NaCl. Dit deel van de lus geeft geconcentreerd NaCl af aan het opstijgende deel van de lis van Henle, hoewel er water wegstroomt naar de interstitiële ruimte (hoge osmolariteit). Het interstitium kan zo een gradiënt van 300  tot 1200 milliosmol bereiken. Vloeistof in de tubulus bereikt daar maximaal 100 milliosmol. Dit is 200 milliosmol minder geconcentreerd dan de interstitiële vloeistof.

De vasa recta verzorgt een voedingsstoffenstroom voor de cellen in de medulla, zonder dat de opgeloste deeltjes die de medullaire osmotische gradiënt veroorzaken worden meegenomen door de capillairen. Dit komt door de counter-current exchanger:

·        bloed stroomt door het dalende deel van de vasa recta. Water loopt dan de capillairen uit naar het interstitium, waar een hoge osmotische waarde heerst. NaCl gaat volgens de osmotische gradient de capillairen in.

·        bloed stroomt door het opstijgende deel van de vasa recta. Het capillair ontvangt water en verliest NaCl aan het interstitium.

Late filtrate processing

Het meerendeel van de reabsorptie gebeurt in de vroege tubulaire segmenten. De reabsorptie en secretiesnelheden zijn daar relatief constant door de constante membraanpermeabiliteiten. In de late tubulaire segmenten kan de permeabiliteit van de membranen door fysiologische omstandigheden of door hormonen veranderen, zodat reabsorptie en secretie heel precies gereguleerd kunnen worden. De late distale tubuli en corticale collecting ducts bestaan uit intercalated cells, die H⁺-ionen secreteren en daarmee de bloed pH reguleren, en uit principal cells. Principall cells absorberen alleen water en Na⁺-ionen en secreteren K⁺ -ionen onder invloed van aldosteron (uit bijnier) en antidiuretisch hormoon (uit pituitary gland.

Aldosteron zorgt voor de fijnregulatie van de geresorbeerde Na⁺-ionen. Bij lage concentraties aldosteron is de activiteit van de Na/K ATPase in het basolaterale membraan laag. Er zijn dan ook weinig Na⁺ en K⁺ kanalen.

Een lage concentratie Na⁺ of een hoge concentratie K⁺ triggert de bijnier om meer aldosteron af te geven. Bij hoge concentratie aldosteron worden de basolaterale Na/K ATPase en de luminale Na⁺ en K⁺-kanalen in aantal en activiteit verhoogd. Bij hoge concentraties aldosteron bevinden zich geen K⁺-kanalen in het basolaterale membraan. Kaliumionen kunnen niet meer naar de interstitiële ruimte en worden daarom in het filtraat uitgescheiden. Water kan niet door de wand van de tubules heen, behalve onder invloed van ADH. Omdat de wand niet permeabel voor water is, stijgt de interstitiële osmolariteit.

ADH vanuit de posterior pituitary gland stimuleert cellen om waterkanalen op de membranen te plaatsen, zodat de permeabiliteit voor water groter wordt. Als de watermoleculen door het membraan heen kunnen diffunderen, homogeniseren de osmotische waarden van de interstitiële ruimte en het filtraat.

Bij dehydratie verliest iemand natriumionen en water. ADH en aldosteron komen in hoge concentraties voor en zorgen ervoor dat de lichaamsvloeistof behouden wordt en het urinevolume minder wordt.

Tijdens overhydratie zijn de concentraties ADH en aldosteron heel laag. De membraanpermeabiliteit is laag, waardoor water en natiumionen slecht worden geresorbeerd. Het volume in de medullaire collecting duct is groter. Het urinevolume is ook groter.

In de distale tubuli en de corticale collecting ducts wordt de reabsorptie van Na⁺-ionen en water gereguleerd door ADH en aldosteron. Onder normale condities vinden waterresorptie en natriumionresorptie plaats door hormonen. De lage osmolariteit in de ducts blijft zo behouden. Het volume van de urine vermindert (net als in de lis van Henle) met 15%.

Aan het begin van de medullaire collecting ducts is nog maar 5% van het oorspronkelijke filtraat aanwezig. ADH reguleert het uiteindelijke watervolume dat geresorbeerd wordt. De osmotische gradiënt concentreert de urine, doordat water uit het filtraat getrokken wordt als het door de medullary collecting ducts gaat.

Bij een normale hydratatiestatus is de concentratie ADH normaal en hebben de cellen weinig waterkanalen. Onder invloed van ADH verlaat urea de collecting duct. Urea bepaalt de interstitiële osmolariteit voor 40%. In de lis van Henle komt urea weer terug in de tubulus en gaat dan weer naar de collecting ducts. Zo circuleert urea rond. Urine heeft normaal een twee keer zo hoge osmolariteit als een gewone lichaamsvloeistof.

Tijdens dehydratie is de concentratie ADH erg hoog. De permeabiliteit voor water en urea is hoger. De osmolariteit van het filtraat wordt gelijk aan de interstitiële osmolariteit. Bij erge dehydratie kan de urineconcentratie tot 1400 mOsm zijn. Dehydratie kan veroorzaakt worden door bloedverlies.

Bij overhydratie is ADH laag of afwezig. De ducts zijn impermeabel voor water en urea. De urine is verdund en heeft een groot volume. De urine kan een concentratie bereiken van 100 mOsm. Oorzaken van overhydratie kunnen zijn: grote volumes drinken, diuretische drugs (caffeïne / alcohol) en diabetes insipidus.

Water homeostase

Het lichaam bevat normaal gesproken constant 40 L vloeistof. Dit heet Total Body Water.

Verstoring van de waterbalans heeft als oorzaak verlies of toename van extracellulair vloeistof volume en/of het verlies of toename van opgeloste stoffen. Meestal is het beide oorzaken.

Toename van water en opgeloste stoffen resulteert in hypervolumie. Dit kun je krijgen door een infuus met isotonische intraveneuze vloeistof. Het bloed bevat teveel water en opgeloste stoffen tegelijkertijd. De extracellulaire vloeistof stijgt, maar de plasma osmolariteit blijft normaal.

Overhydratie komt door te veel drinken van water. Het bloedvolume stijgt en de osmolariteit daalt.

Hypovolumie komt bijvoorbeeld door bloedverlies. Het bloed verliest water en opgeloste stoffen tegelijkertijd. Het plasmavolume daalt, maar de plasmaconcentratie blijft normaal, ondanks het kleine volume.

Dehydratie kan komen door zweten. Er is veel waterverlies, waardoor de plasmaconcentratie stijgt. De belangrijkste manieren waardoor we water verliezen is via de nieren.

De nieren doen aan glomerulaire filtratie, reabsorptie en secretie van stoffen.

Het lichaam heeft vier homeostase mechanismen:

De eerste mechanisme is antidiuretisch hormoon. Osmoreceptoren in de hypothalamus merken een hogere osmolariteit op in de interstitiële vloeistof. De interstitiële vloeistof geeft de gestegen plasmaconcentratie weer. De posterior pituitary laat als reactie hierop ADH vrij in het plasma. Doelcellen van ADH zijn cellen van de distale tubuli en corticale collecting ducts. De permeabiliteit voor water wordt in deze cellen groter, waardoor er meer water gereabsorbeerd wordt. ADH helpt vloeistofverlies voorkomen. ADH blijft in het bloed afgegeven worden, totdat je drinkt en de plasma osmolariteit normaal wordt.

Het tweede mechanisme is het dorstmechanisme. Dit is de primaire regulator voor de waterinname en gaat samen met hormonale en neurale input, maar ook met vrijwillige gedragingen. Dehydratie leidt tot dorst doordat:

• de droge mond en keel impulsen afgeven aan het dorstcentrum in de hypothalamus.
• de osmotische waarde van het plasma stijgt, waardoor osmoreceptoren in de dorstcentra in de hypothalamus verder geactiveerd raken.
• dalend bloedvolume en dalende bloeddruk leidt tot de afgifte ven renine en de productie van angiotensine II. Dit stimuleert de dorstcentra.

Wanneer het dorstcentra gestimuleert wordt, wil je drinken. Als resultaat van de opgenomen vloeistof verdwijnt de droogheid in keel en mond, geven de rekreceptoren in de maag en darmen remmende signalen af aan het dorstcentra en herstellen de normale vloeistofvolumes zich. Dehydratie wordt opgeheven en renine en angiotensine II concentraties dalen tot normale waarden.

Tijdens hypovolumie heerst er een laag bloedvolume, waardoor de bloeddruk ook laag wordt. Juxtaglomerulaire cellen in de nieren produceren renine. Renine bindt aan inactief angiotensinogeen in de bloedstroom tot angiotensine I. Angiontensine Converting Enzyme (ACE) zet angiotensine I in de longen om in angiotensine II. Angiotensine II heeft een vasoconstrictie werking, waardoor de bloeddruk stijgt. Angiotensine II stimuleert in de bijnier de secretie van aldosteron. Aldosteron vormt het derde homeostasemechanisme. Aldosteron wordt ook afgegeven als de concentratie kaliumionen in het bloed te hoog is. Aldosteron zorgt voor meer kanalen in de late distale tubuli en collecting ducts van de nier. Zo kunnen Na⁺-ionen beter vanuit het filtraat naar het plasma en kunnen K⁺-ionen beter vanuit het plasma naar het filtraat bewegen. Wanneer naast aldosteron ook ADH aanwezig is, volgt water de natriumionen door osmose. De bloeddruk stijgt.

Een daling in bloedvolume en daarmee daling in bloeddruk stimuleren ten slotte het sympathische zenuwstelsel. Wanneer de bloeddruk laag is zenden baroreceptoren in het hart, de longen, de a. carotis en de aortaboog sensorische informatie naar de medulla. De medulla geeft dan meer signalen naar de nieren af. Als reactie op de signalen vanuit de medulla trekken gladde spiercellen in de afferente arteriole samen. Er kan zich minder urine vormen, dus gaat er ook minder urine het lichaam uit. Renine wordt ook afgegeven onder invloed van de sympaticus. Renine zorgt via aldosteron voor meer natriumabsorptie. Het bloedvolume en de bloeddruk stabiliseren dankzij bovenstaand mechanisme. De baroreceptoren blijven echter signalen sturen naar de medulla, omdat de waarden nog niet normaal zijn geworden. Om de homeostase te herstellen, moet het bloedvolume stijgen. Dit doe je door te drinken.

bijlage_circulatie_i_week_4.pdf