Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 16 – Spierdystrofie (DMD/ BMD)

X gebonden recessieve overerving

• Type Duchenne (DMD)
• Type Becker (BMD)

Dit zijn geen 2 verschillende ziektebeelden. Het gaat om een spectrum waarvan Duchenne de meest ernstige vorm is en Becker de milde vorm is.

Klinische verschijnselen:

• Proximale spierzwakte onderste extremiteiten: Het begint met de bovenbenen die zwakker worden waardoor een kind met een waggelgang gaat lopen en moeilijk de trap op komt.
• Pseudohypertrofie kuitspieren: De kuiten zijn zo dik dat kinderen vaak geen laarzen aan kunnen. De kuiten voelen heel vast doordat het spierweefsel is vervangen door  bind- en vetweefsel te bestaan.
• Progressief symmetrisch: Vervolgens bereid de spierzwakte zich uit naar de bovenarmen, rugspieren, buikspieren onderarmen en onderbenen.
• Mentale achterstand: Ongeveer 25-30% van jongens met Duchenne hebben behoorlijke leerproblemen
• Cardiomyopathie: hart is bijna altijd aangedaan

Het is een spectrum dus er zijn verschillen maar er is ook overlap. Het is moeilijk om een vroeg beginnende Becker te onderscheiden van Duchenne.

DMD                                                                                                BMD                                    
– Begin 1-5 jaar                                                                 – Begin 2,5-5^e decade
-CK (spier afbraakproduct) geboorte verhoogd               -CK later verhoogd
– Progressief                                                                     – Minder progressief
-95% rolstoel 12 jaar
-1: 3.500 jongens                                                              -1: 18.000 jongens

Diagnostiek

• Anamnese en lichamelijk onderzoek: Bij Duchenne gaan de jongetjes pas laat lopen en als ze gaan lopen duurt het lang voordat ze stevig lopen. Traplopen is sowieso een probleem.
• Familie anamnese: Soms is de ziekte al eerder in de familie voorgekomen, maar dit is lang niet altijd
• Serum CK: factor in bloed die duidt op spierafbraak. Heeft normaal een waarde van 100 maar kan hierbij wel stijgen tot 1000-2000.
• DNA onderzoek: Als bovenstaande onderzoeken wijzen op DMD of BMD dan wordt er DNA onderzoek gedaan. In de meeste gevallen wordt er dan een mutatie gevonden.

Indien er geen mutatie gevonden wordt:

• Electromyografie: om zeker te zijn dat er een aandoening is van de spieren.
• Spierbiopt: om te kijken of er sprake is van dystrofie, maar er kan nog steeds sprake zijn van andere spierdystrofie.
• Immunohistochemie en –biochemie: hierbij wordt gekeken naar het dystrofine eiwit wat door het gen gemaakt wordt dat DMD en BMD veroorzaakt. Bij Duchenne is dystrofine helemaal niet aanwezig. Bij Becker kan het normaal aanwezig zijn of in mindere vorm.

DNA diagnostiek: locus DMD/ BMD Xp21 (korte arm van X-chromosoom)

Mutatie Duchenne                                                            Mutatie Becker                                                 
bij ca. 98% wordt mutatie gevonden                 bij ca. 70% wordt mutatie gevonden
Deletie                                 65%                                      Deletie                                                85%
Puntmutatie                        25-30%                                 Puntmutatie                                         5-10%
Duplicatie                             6-7%                                     Duplicatie                                            6-7%
Meestal frame shift mutaties                                            Meestal in frame mutaties
 

Bij Duchenne wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en erna niet meer. Bij Becker wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en na de mutatie ook weer. Bij Becker is daarom ook veel meer dystrofine eiwit.

Stamboom X-linked recessieve overerving
Oma is carrier en de kans dat zij het X-chromosoom met het abnormale gen door geeft is 50% zowel voor haar zonen als voor haar dochters. Als haar dochter het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is zij carrier. Als haar zoon het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is hij aangedaan. Als een zieke vader (oma’s zoon) een zoon krijgt zal hij altijd gezond zijn want krijgt immers de Y van zijn vader. Al zijn dochters zullen carrier zijn want krijgen het X-chromosoom met het abnormale gen.

Carriers DMD/ BMD
Carriers kunnen lichte verschijnselen hebben (ongeveer 20-25%). Maar de klinische verschijnselen zijn meestal zo licht dat ze hier zelf geen last van hebben

• Spierpijn/ krampen
• Spierzwakte
• Licht verhoogd CK: Als gezond persoon ’s avonds gaat sporten kan CK volgende ochtend ook lichtverhoogd zijn
• Gedilateerde cardiomyopthie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie
• Linker ventrikel dilatatie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie
• Onset 1^e – 4^e decade

Prenatale diagnostiek
Onderzoek vroeg in zwangerschap naar aandoening waar verhoogde kans op bestaat. Als aandoening aanwezig is kunnen de ouders beslissen de zwangerschap af te breken:

• Alleen mogelijk als mutatie bekend is
• Vlokkenafname AD 11 weken:
              -Geslachtsbepaling door CO
              Indien 46,XY, DNA onderzoek: jongetje
              Indien 46,XX, geen DNA onderzoek: meisje

Therapie DMD/BMD
Een echte therapie waarmee je het dystrofine eiwit kan vervangen is er niet.
 

Primair ondersteunend:

• Fysiotherapie: om spieren zo lang mogelijk in optimale conditie te houden
• Beugels: als loopondersteuning
• Operatie: meestal scolioseoperatie

Preventief controle: tegenwoordig actiever in

• Hart: als je er vroeg bij bent is er toch nog wel voordeel te halen met behulp van medicatie
• Longen

Medicamenteus

• Prednison: ondanks de nadelen die dat heeft toch gelijk mee beginnen wanneer diagnose wordt gesteld. Werkt ontstekingsremmend, immunosuppressief en geeft een toename van de spierkracht. Als en kind in de rolstoel zit zou je er mee kunnen stoppen.

Patiëntcollege
Er is een video getoond over een patiënt met de ziekte van Duchenne

HC 17 – Erfelijke componenten: x-chromosomaal overervende aandoeningen

Voorbeelden X-chromosomaal recessief overervende aandoeningen (=zeldzaam)

Ziekte                                                               Incidentie♂       Gen                  Defecte eiwit
-Spierdystrofie van Duchenne                           1/ 3.500            DMD                dystrofine
-Spierdystrofie van Becker                                1/ 18.000          BMD                 dystofine
-Hemofilie A = stollings afwijking                     1/ 7.000            FVIII                 factor VIII
-Ziekte van Fabry                                             1/ 40.000          GALA               alpha-galactosidase

Voorbeelden X-chromosomaal dominant overervende aandoeningen (=extreem zeldzaam)

Ziekte                           Incidentie                      Gen                              Defecte eiwit
-Rett syndroom           1/ 12.500 ♀                   MECP2                         methyl-CpG-binding-protein-2

letaal voor ♂ (overlijden vlak na geboorte)

-Alport syndroom       6/ 1000 nierpatiënten     COL4A5                       Basement membrane collagen

-Fragiele X syndroom 1/4000 ♂                       FMR1                           FMRP   1/8000 ♀
 

Stamboom X-gebonden recessief overervende aandoening

• Wordt doorgegeven door moeders (dragers)
• Nooit doorgifte van vader op zoon
  Optie 1 (vaak): moeder = draagster (X1X2) ; vader = gezond (X1Y)
              X1X1 (25%): dochter normaal, 50% kans in geval van dochter
              X1X2 (25%): dochter draagster, 50% kans in geval van dochter
              X1Y (25%):  zoon normaal, 50% kans in geval van zoon
              X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% kans in geval van zoon

Optie 2: moeder = gezonde (X1X1); vader = aangedaan (X2Y)
Deze situatie zal bij Duchenne patiënten niet heel veel voorkomen gezien de verkorte levensverwachting. Hierbij moet je meer denk aan Hemofilie A.
            X2X1 (50%): dochter draagster, 100% kans in geval van dochter
            X1Y (50%): zoon normaal, 100% kans in geval van zoon

Optie 3 (zeldzaam): moeder = draagster (X1X2); vader = aangedaan (X2Y)
            X2X1 (25%): dochter draagster, 50% in geval van dochter
            X2X2 (25%): dochter aangedaan, 50% in geval van dochter
            X1Y (25%): zoon normaal, 50% in geval van zoon
            X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% in geval van zoon
 

Kenmerken X-gebonden overerving

1. Mannen zijn hemizygoot m.b.t. X-chromosoom:

• X-gebonden recessieve ziekten komen tot uiting in hemizygote mannen.
  Mannen hebben namelijk maar 1 X-chromosoom, dus als mannen een X-gebonden mutatie hebben, zal deze altijd tot uiting komen. Mannen hebben dan niet zoals vrouwen nog een normaal X-chromosoom om het defecte X-chromosoom te compenseren (er kan geen inactivatie van het defecte X-chromosoom zijn).
  Homozygoot = 2 dezelfde allelen; Heterozygoot = 2 verschillende allelen; Hemizygoot: 1 allel
• X-gebonden dominante ziekten zijn vaak ernstiger in hemizygote mannen dan in heterozygote vrouwen.
  Vrouwen hebben dan nog een normale kopie van X dat ertoe kan leiden dat de ziekte minder ernstig verloopt.

2. Dosis compensatie in vrouwen
Bij vrouwen wordt één van de twee X-chromosomen voor het grootste deel geïnactiveerd . Hierdoor is er uiteindelijk een vergelijkbaar expressie niveau in X-genen bij mannen en vrouwen.
Anders zouden vrouwen namelijk twee keer zoveel expressie hebben van het X-chromosoom als mannen.

X-chromosoom inactivatie
Een vrouw kan last hebben van een X-gebonden recessieve ziekte als het goede X-chromosoom geïnactiveerd wordt. Bij het normale biologische proces in het blastula/gastrula stadium (vroege embryogenese net na bevruchting) zijn beide X-chromosomen actief. Maar al heel snel wordt 1 van die 2 X-chromosomen geïnactiveerd, dit kan het mannelijke (Xm) of vrouwelijke (Xf) X-chromosoom betreffen. Welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd, wordt random bepaald (=50% kans). Echter nadat deze cellen gaan delen, zal in de dochtercellen hetzelfde X-chromosoom actief blijven. Het geïnactiveerde X-chromosoom verdwijnt niet, maar wordt zichtbaar als het Barr-lichaampje in de celkernen gedurende de interfase. Dit is sterk gecondenseerd en heterochromatisch.

De inactivatie van het X-chromosoom is dus een toevals (random) proces à verwachting bij embryo:
Meestal: 50% van de cellen Xp actief, 50% van de cellen Xm actief
Minder vaak: 70% van de cellen Xp actief, 30% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)
Nog minder vaak: 95% van de cellen Xp actief, 5% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)

Als het normale X-chromosoom geïnactiveerd wordt kan het zo zijn dat zij de mutatie tot expressie brengt.

Vrouwen zijn X chromosoom mozaïek
In een vrouw is dus voor een deel het paternale X-chromosoom actief en voor het andere deel het maternale X-chromosoom actief. Er is dus sprake van een X-chromosoom mozaïcisme.

X-gebonden recessieve ziekten bij ♀
♀embryo: cellen waarin Xp geïnactiveerd is en cellen waarin Xm geïnactiveerd is
X-inactivatie verklaring voor expressie van recessieve aandoening bij heterozygote vrouwen. Hoe?
Stel op Xp ligt een mutant gen:

• Geval 1: 50% cellen Xp actief + 50% cellen Xm actief à geen expressie van de ziekte (recessief)
• Geval 2: 95% cellen Xp actief + 5% cellen Xm actief à expressie van de ziekte.

Dus bij een vrouw met een X-gebonden recessieve ziekte moeten er 2 dingen mis gegaan zijn: Ten eerste moet ze draagster zijn van de mutatie. Ten tweede moet er iets mis zijn met de X-chromosoom inactivatie.

Moleculair mechanisme X-inactivatie
Het stilleggen van één X-chromosoom wordt getriggerd door RNA transcriptie van XIST gen. Dit gen is gelokaliseerd in het X-inactivatie centrum op Xq13. Vervolgens vindt DNA-methylering plaats, waardoor de X-inactivatie irreversibel wordt. Met name cytosine in CpG dinucleotiden worden gemethyleerd.  Hierbij wordt een waterstofatoom vervangen door een methylgroep. Gemethyleerd DNA  heeft net een andere structuur, waardoor transcriptiefactoren niet meer aan het DNA kunnen binden. De methylering vind vooral plaats in de promotor regio van genen. Hier bevinden zich zogenoemde CpG eilanden.

De X-inactivatie is nooit helemaal volledig. Bepaalde regio’s in het X-chromosoom blijven dus wel actief.

Aantonen van X-chromosoom inactivatie
Met behulp van methyleringsgevoelige restrictie enzymen kan de methyleringsstatus worden bepaald en daarmee dus ook de X-inactivatie status. Hierbij wordt gebruik gemaakt van het knipenzym Hhal. Normaal knipt dit enzym wanneer hij in het DNA de sequentie GCGC herkent. Wanneer dit deel echter gemethyleerd is (dus op het inactieve X-chromosoom) kan het enzym het DNA niet knippen. Op deze manier kan het actieve en het inactieve X-chromosoom van elkaar worden onderscheiden.
 

Fenotype Duchenne spierdystrofie
De ziekte van Duchenne komt voor bij 1 op de 3500 jongen. De ziekte openbaar zich voor het 6^de levensjaar. Meestal zijn de jongens rond het 12^de levensjaar rolstoel gebonden en overlijden zij rond hun 30^ste. De ziekte kenmerkt zich door progressieve spierdystrofie. Kenmerkend bij deze kinderen is het Gowers teken: het kind kan niet normaal opstaan vanuit hurkzit, maar klimt in zijn benen omhoog. Daarnaast hebben de kinderen vaak erg dikke kuiten, lordose, scoliose en contracturen. Ook treedt er in een later stadium gedilateerde cardiomyopathie en respiratoire achteruitgang op. Bij 20-35% is er ook sprake van een milde cognitieve beperking. Doordat er veel spierweefsel wordt afgebroken is er in het bloed een sterk verhoogd creatinine kinase aanwezig. Bij een spierbiopt wordt er degeneratie van de spierweefsel gezien met fibrose en vettige infiltratie. Het ziektebeeld wordt veroorzaakt door een mutatie in het DMD gen coderend voor dystrofine.

Verschil DMD BMD

Diagnostiek

Diagnostiek van BMD en DMD gebeurd op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, familieanamnese, serum CK en DNA onderzoek. Wanneer er geen mutatie gevonden wordt kan nog een EMG gemaakt worden of een spierbiopt worden genomen.

Draagster van een DMD gen mutatie kunnen ook aangedaan zijn. In 8-20% zijn er duidelijke symptomen aanwezig bij draagsters:

• 8% gedilateerde cardiomyopathie (30% bewijs van verminderde systolische functie)
• 20% milde spierzwakte, myalgie, krampen
• 66% verhoogd CK (>95th percentiel)
• Enkelen hebben ernstige ziekte met DMD-like progressie

Alle draagsters moeten daarom cardiologisch geëvalueerd worden,

Therapie

Therapie bij DMD en BMD is voornamelijk ondersteunend. Hierbij kun je denken aan fysiotherapie, beugels en operaties. Daarnaast is het van belang om het hart en de longen preventief te blijven controleren.

Tegenwoordig wordt ook een medicamenteuze behandeling gegeven met prednison. Uit onderzoek is gebleken dat dit naast het ontsteking remmende effect en suppressie van het immuunsysteem zorgt voor een toename van de spierkracht. Hierdoor zijn de kinderen langer ambulant en wordt het begin van de scoliose uitgesteld.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar een therapie die DMD en BDM patiënten kan genezen. Zo is er onderzoek gedaan naar een middel dat een vroegtijdig stopcodon in het DMD gen zo induceren, waardoor het DNA wel in zijn geheel kan worden afgelezen. Ook wordt geprobeerd om met geneesmiddelen de splicing machinere te manipuleren, waardoor het exon met de mutatie als het ware geskipd zou worden en het eiwit minder afwijkend wordt. Beide technieken hebben nog geen geneesmiddel opgeleverd.

HC 18 – Ontwikkeling

Normale ontwikkeling

De manier waarop de ontwikkeling plaatsvind is niet alleen genetisch bepaald, maar wordt ook bepaald door omgevingsfactoren. Kinderen kunnen zich alleen ontwikkelen in continue interactie met de omgeving. Door de stimulansen uit de omgeving worden synapsen ontwikkelt. In een later stadium worden bepaalde niet-nodige synapsen weer geëlimineerd.

Een ontwikkelingspatroon (de volgorde waarin de ontwikkeling plaatsvindt) is opmerkelijk constant. De snelheid waarin dit patroon zich ontwikkelt varieert wel sterk tussen kinderen. Er moet daarom altijd longitudinaal beoordeeld worden aan de hand van wat het kind eerder kon en wat het kind binnenkort zal kunnen. Je moet kijken of er progressie of verandering is. Het is normaal dat een kind zich symmetrisch ontwikkelt. Asymmetrie is in de eerste jaren eigenlijk altijd abnormaal.

Het vaste patroon ziet er als volgt uit:

-        Grove motoriek, met name in het eerste levensjaar.

-        De visus en de fijne motoriek. Deze ontwikkelen zich voornamelijk tussen het halve jaar en het anderhalve jaar.

-        De taal/spraak. Deze ontwikkelt zich vooral tussen de anderhalf en 2,5 jaar.

-        Sociaal/emotioneel gebied. Dit ontwikkelt zich vooral tussen de 2 en 4 jaar.

Bij een screening op abnormale ontwikkeling zijn de ouders heel belangrijk. Ze kennen de kinderen van andere gezinnen en hebben misschien zelf eerder kinderen gehad waarmee ze hun kind kunnen vergelijken. Gelukkig is er in Nederland ook een goede preventieve gezondheidszorg en wordt voor het 1^e levensjaar al 5 keer gecontroleerd op een afwijkende ontwikkeling. We hopen deze gevallen dus vroeg op te sporen en vroeg in te kunnen grijpen. Als de screening op het CB (consultatiebureau) afwijkend blijkt te zijn wordt er doorverwezen.

Het doel van de screening is de vroege detectie van ontwikkelingsachterstand of abnormale ontwikkeling. Op deze manier kan zo spoedig mogelijk een behandeling worden geboden.

Met 3 maanden, 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 14 maanden wordt er ontwikkelingsonderzoek gedaan. Het van Wiechenschema is een schema dat mijlpalen van de ontwikkeling weergeeft. Dit is nodig om een indruk te krijgen over de ontwikkeling van een kind. Het is heel belangrijk je te realiseren dat het van Wiechenschema geen gemiddelde leeftijd weergeeft, maar een grensleeftijd. 90% van de kinderen heeft op de weergegeven leeftijd een bepaalde mijlpaal bereikt. De snelheid waarmee kinderen ontwikkelen is verschillend. Er wordt wel een vaste volgorde doorlopen. De range waarin die ontwikkeling verschilt, wordt groter naarmate kinderen ouder worden. Op het moment dat een kind vroeger dan met 34 weken geboren wordt moet een correctie worden toegepast tot het kind 2 jaar is. Daarna is het niet meer zo belangrijk, omdat de range al zo verschillend is geworden dat het niet meer zinvol is om te corrigeren.

De normale ontwikkeling begint bovenin het lichaam en gaat langzaam naar beneden (cephalo-caudaal). Het kind ontwikkelt zich steeds verder van proximaal naar distaal, en natuurlijk van simpel naar complex.

Er zijn verschillende typen ontwikkeling:

-        Fysieke ontwikkeling.

o   Grof motorisch.

o   Fijn motorisch.

-     Visuele ontwikkeling

-        Taal ontwikkeling (en auditieve ontwikkeling)

-        Cognitieve ontwikkeling (denken, leren, communiceren).

-        Emotionele ontwikkeling (reageren op omgeving, lachen, huilen, angst, droefheid, boosheid).

-        Sociale ontwikkeling (anderen begrijpen en interactie).

-        Morele ontwikkeling (goed van slecht onderscheiden).

Bij het van Wiechenschema worden drie categorieën gehanteerd:

-        Grof motorische ontwikkeling.

-        Fijne motoriek/adaptatie (rijping CZS)/persoonlijkheid en sociaal gedrag.

-        Communicatie.

Mijlpalen grove motoriek

Foto 1: pasgeborene met benen en armen in flexie, symmetrisch. Het gezicht heeft nog weinig expressie, dit is normaal voor deze leeftijd. In de eerste maand heeft het kind de voorkeur voor het gezicht van een mens boven dat van een voorwerp. Eveneens heeft het voorkeur voor zwart/wit en kleuren met hoog contrast. Het kind kan goed horen (eigenlijk van het begin af aan) en kan geluiden herkennen. In de 1^e week wordt het kind al getest op zijn gehoor met OAE met de bedoeling vroeg in te kunnen grijpen bij een afwijking.

Foto 2: Het kindje wordt opgetild en het hoofdje wordt ondersteund. Bij een leeftijd van ongeveer 4 weken is het nog normaal dat het hoofdje hangt. Het kindje moet het echter wel een paar seconden omhoog kunnen houden op eigen kracht. Spieren moeten normotoon zijn, wanneer ze hypotoon zijn kan een head lag optreden.

Foto 3: het kindje wordt opgetild door een volwassene en slipt niet door de handen heen. Dit is heel belangrijk. Als een kindje wordt opgetild onder de oksels moet het kind voldoende tonus hebben in de schoudergordel en de rugspieren om in de handen te blijven hangen. Als dat niet zo is noem je dat een slipping through. Dan moet er weer aan hypotonie gedacht worden.

Foto 4: Als het kindje nog heel klein is kan hij vaak wel ongeveer 10 seconden zijn hoofd optillen. Het kind op de foto lijkt het hoofd wel wat langer op te kunnen tillen. Een kindje van 3 maanden moet dit kunnen tot 45 graden.

Foto 5: dit kind kan zich al veel verder oprichten. De hele thorax is eigenlijk los van de onderlaag. Het kind moet dan al wat ouder zijn. Dit kind kijkt rond met een 90 graden verheven hoofd. Dit moet een kind kunnen bij 6 maanden.

Foto 6: een kind moet zich kunnen omrollen van rug naar buik en omgekeerd bij 9 maanden. Dit kan gestimuleerd worden door iets neer te leggen waar het kind naartoe wil. Dan kan je zien of het kind kan roteren en of het voldoende kracht heeft om die beweging te maken. Beide manieren van omrollen zijn belangrijk. Op het consultatiebureau is lang niet altijd tijd om alles uit te proberen. Soms wordt dan alleen aan de ouders gevraagd of kinderen een bepaalde vaardigheid al hebben of niet. Dan wordt er een M achter gezet (mededeling: gehoord zonder zelf gezien te hebben).

Foto 7: bij zitten moeten twee dingen van elkaar worden onderscheiden: zitten zonder steun en stabiel los zitten. Bij deze laatste situatie blijft een kind zitten wanneer je een duwtje geeft (hij probeert te corrigeren). Bij zitten zonder steun valt hij om als hij uit evenwicht wordt gebracht. Los zitten zonder steun moet een kind kunnen bij 9 maanden en stabiel los zitten bij 12 maanden.

Foto 8: kruipen met de buik los van de grond moet een kind kunnen bij 15 maanden. Er moet onderscheid worden gemaakt of de buik wel of niet loskomt van de grond.

Foto 9: een kind moet zich kunnen optrekken tot staan bij 12 maanden. Langslopen moet hij kunnen met 15 maanden. Als je het handje loslaat is er een kans dat het kindje weer omvalt.

Foto 10: er zijn verschillende mijlpalen die te maken hebben met de stabiliteit van het lopen. Met 18 maanden loopt een kindje nog met de voeten naar buiten en een breed gangspoor (nog niet stabiel). Goed los lopen moet een kind kunnen met 2 jaar. Soepel lopen bij 3 jaar.

Foto 11: fietsen op een driewieler moet een kind kunnen met 3 jaar.

Mijlpalen in de fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en gedrag

Foto 1: een kind kan fixeren met 4 weken en volgt met de ogen en het hoofd met 8 weken. Fixeren is een instelbeweging wanneer er een gezicht voor het kind komt.

Foto 2: met 3 maanden kijkt het kindje naar de eigen handen, dat is eerder dan naar de eigen voeten.

Foto 3: met 6 maanden pakt een kindje voorwerpen binnen bereik in rugligging. Dit doet hij met zijn hele hand, niet met een mooie pincetgreep.

Foto 4: spelen met de eigen voeten doet een kind met 9 maanden.

Foto 5: overpakken van een blokje doet een kind bij 9 maanden. Het maakt niet uit hoe hij overpakt, dit mag met de hele hand.

Foto 6: de pincetgreep verricht een kind bij 12 maanden. Hiermee kan worden gezien of er iets neurologisch aan de hand is of niet. De pincetgreep houdt in dat een kindje een klein voorwerp (bijvoorbeeld een klein propje) pakt met duim en wijsvinger.

Mijlpalen communicatie

Foto 1: bij 2 maanden lacht een kindje terug. Dit moet hij dus al heel vroeg kunnen. Ouders voelen zich dan ook bevestigd in hun verzorggedrag. Belangrijk is dat hiermee de eerste communicatie tot stand komt. Sommige kinderen lachen ook als ze een volle buik hebben of zich prettig voelen. Dit is iets anders dan terug lachen naar een ouder. Psychomotore kinderen vertonen soms wel een lachbeweging omdat ze zich prettig voelen, maar doen dit niet als reactie op de ouder.

Foto 2: een kind maakt gevarieerde geluidjes bij 6 maanden. Herkenbare geluidjes (dada, baba, gaga) maakt hij bij 9 maanden en brabbelen bij spel doet hij bij 12 maanden. Bij 15 maanden zich hij herkenbare woorden.

Foto 3: twee woordzinnen maakt een kind bij 2 jaar. Dit is een logische koppeling tussen 2 woorden, bijvoorbeeld ‘papa weg’, ‘auto stuk’, ‘poes eten’, etc.

Foto 4: wanneer een kind 3 is maakt hij drie woordzinnen, zoals: ‘ik ben 3’, ‘gaat mama doen?’. Het gaat om een logische koppeling tussen 3 woorden.

Reflexen

Reflexen zijn ontzettend belangrijk in de ontwikkeling. Ze zijn bijvoorbeeld nodig voor drinken in het eerste jaar. Sommige reflexen moeten ook weer verdwijnen, anders staan ze in de weg van een goede ontwikkeling. De eerste reflexen zijn gericht op goed kunnen eten. In het eerste jaar zuigt een baby met de zuigreflex, slikt hij met de slikreflex, zoekt hij met de zoekreflex (wang aanraken met een zacht voorwerp zorgt ervoor dat het kind naar het zachte voorwerp beweegt). . De zuigreflex bestaat tussen 0 tot 12 maanden, deze is in de baarmoeder ook al aanwezig. Een heleboel van die reflexen zijn intra-uterien al aanwezig (dit weten we door echografie).

De grijpreflex is ook redelijk functioneel, maar moet later verdwijnen, omdat je anders niet gericht kan gaan grijpen en overpakken etc. Deze is er ongeveer tussen de 0 en 6 maanden.

De mororeflex houdt in dat je het kindje laat vallen waardoor deze schrikt en de armpjes en beentjes gaat spreiden. Dit moet er dan symmetrisch uit zien. Dit is een hele snelle manier om te kijken of het kind helemaal symmetrisch reageert. Hij is aanwezig tussen 0 en 4 maanden. Het nut van deze reflex is niet bekend.

De asymmetrische tonische nek reflex staat heel erg in de weg om goed te kunnen omrollen. Het is een pathologische reflex als deze te lang blijft bestaan. Als het kind naar links kijkt, strekt hij dan automatisch ook de linker arm uit. De asymmetrische tonische nekreflex is aanwezig tussen 0 en 6 maanden.

De Babinsky reflex is er tot 18 maanden. Bij zuigelingen is deze reflex dus normaal, maar hij moet wel verdwijnen. Anders kan het kind niet lekker lopen. Wanneer deze blijft bestaan duidt dit op een beschadiging van de piramide baan.

Voorbeeld patiënt

Stel er is een patiënt die laat is met lopen. Dan moet je je afvragen of je te maken hebt met een normale (fysiologische) late loper of met een kind met een cerebrale ontwikkelingsstoornis, spierziekte of globale ontwikkelingsachterstand. Eerst moet onderscheid worden gemaakt tussen de ontwikkelingsachterstand op specifiek gebied of een ontwikkelingsachterstand op alle gebieden (globale ontwikkelingsachterstand). Er zijn verschillende patronen in ontwikkelingsachterstanden:

-        Trage maar normale ontwikkeling.

-        Vertraagde ontwikkeling met normale opeenvolging van mijlpalen.

-        Buiging van ontwikkelingscurve.

-        Regressie, bijvoorbeeld stapelingsziekte. Kan opeens niet meer à alarmsymptoom.

-        Acute verandering: encefalopathie à haast!

De oorzaken van psychomotore retardatie worden onderverdeeld in grote groepen:

-        Prenataal:

o   Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen.

o   Cerebrale dysgenese: microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocefalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire aandoening).

o   Metabool: hypothyreoïdie, fenylketonurie.

o   Teratogeen: alcohol, geneesmiddelen.

o   Congenitale infectie: rubella, CMV, toxoplasmose. w

o   Neurocutaan: TS, NF.

-        Perinataal:

o   Extreme prematuur: bloeding (ICH), periventriculaire leukomalacie.

o   Asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

o   Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

-        Postnataal:

o   Infectie: meningitis, encephalitis.

o   Anoxie: verstikking, near-drowning, insulten.

o   Trauma: hoofd trauma, accidenteel of niet-accidenteel.

o   Metabool: hypoglycemie, aangeboren metabole stoornissen.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek bij psychomotore retardatie:

-        Groeikarakteristieken (lengte, gewicht, schedelomtrek).

-        Dysmorfe kenmerken.

-        Huid.

-        CZS (dystrofie., asymmetrie, kracht, peesreflexen, clonus, pathologische reflexen, sensibiliteit).

-        Cardiovasculair.

-        Visueel en oogheelkundig onderzoek.

-        Gehoor en check of screening (oto akoestische emissie) heeft plaatsgevonden.

-        Patronen van bewegen.

-        Cognitie.

HC 19  – Patiëntcollege

Inoa is nu 8 jaar (november 2006). Zij werd met 37 weken geboren via een keizersnede, omdat zij in stuitligging lag. De bevalling is allemaal goed gegaan en Inoa was een gezond kindje. Ook de ontwikkeling verliep goed. Toen Iona 6 maanden was, werd de moeder plotseling gebeld door haar ex man. Hij vertelde dat Inoa niks meer deed. Het kind had gedronken en was daarna levenloos geworden. Hij was zelf in paniek met haar naar het ziekenhuis gereden. Bij het uit de auto halen was haar hoofdje ook nog tegen de autodeur aangekomen.  In het ziekenhuis bleek dat het kind geen ademhaling en geen hartslag meer hart. Er werd een reanimatie gestart. Na een kwartier was het hart weer op gang gekomen. Inoa werd daarna overgeplaatst naar de IC van het Wilhelmina kinderziekenhuis.

Er was sprake van een acute ernstige encefalopathie. Er werd een CT0scna gemaakt, waarop subduraal bloed werd gevonden. Daarnaast werd naar de retina gekeken. Daar bleken bloeding aanwezig te zijn. Er was daardoor een sterke verdenking op het shaken baby syndroom door kindermishandeling. Toen dit bekend was, werden beide ouders apart genomen en werd met hen gesproken. De verdenking op kindermishandeling werd uitgesproken. Op dat moment kwam het voor de moeder erg onlogisch over. Zij kon niet bevatten dat haar kind mishandeld zou zijn geweest.

Vervolgens namen de artsen een aantal stappen. Het vermoeden op kindermishandeling gemeld. De jeugdzorg werd inschakelen. De ouders werden door de politie verhoord. De ouders mochten daarna alleen nog onder begeleiding van een arts bij Inoa.

Het was bekend dat Inoa niet restloos zou genezen. Ze zou haar hele leven zwaar gehandicapt blijven.  Moeder was constant aan het denken wie haar kind dan mishandeld kon hebben. Zij zelf had het immers niet gedaan en zij kon ook niet voorstellen dat haar man iets dergelijks zou doen. Het is heel erg als je niet meer vrij bij je kind mag zijn. Toen Inoa wat opknapte en weer uit het ziekenhuis mocht, werd zij uit voorzorg uit huis geplaatst. Vader en moeder werden nog steeds verdacht. De ouders mochten hun dochter één keer per week bezoeken. Moeder heeft gevochten om haar kind terug te krijgen via verschillende rechtzaken. Uiteindelijk mocht zij haar kind terug. Dit werd besloten omdat moeder het niet gedaan kon hebben, zij was immer de gehele dag van het ongeval afwezig.  Daarnaast werd een eventuele andere oorzaak (vaccinatie) aangedragen. Er was dus twijfel over de oorzaak. Moeder geloofde ook in deze andere oorzaak. Zij geloofde niet dat haar man schuldig was. Toen Inoa weer naar huis mocht, woonden zij en haar man nog gewoon samen.

Inoa bleek ernstig beschadigd. De ontwikkeling stond stil en zij was aangeleerde vaardigheden verloren.  Daarnaast ontwikkeld zij epilepsie en waren er ernstige visusstoornissen.

Bij 22 maanden deed zich weer een voorval voor. Op dit moment was moeder weer niet thuis. Zij was uiteten met een vriendin. Toen zij thuis kwam zag zij een blauwe plek bij Inoa op haar lip en oog. Zij werd plotseling erg bang voor haar man. Zij wachtte tot haar man naar zijn werk was en is daarna met het kind naar ziekenhuis gereden. Hier bleek dat het kind weer duidelijke tekenen van mishandeling had. De binnenkant van de mond was ernstig beschadigd en de blauwe plek op het oog had een duidelijk patroon. Daarnaast zou het raar zijn dat Inoa schade had opgelopen omdat zij nog steeds niet kon kruipen en lopen.

Nu is het contact met de vader verbroken. Er werd een strafrechtelijk onderzoek gestart, maar hier is nooit iets uitgekomen. Nu de moeder terugkijkt denk zij dat zij al veel eerder signalen had kunnen opvangen. Zo huilde Inoa in een periode altijd erg wanneer haar vader in de buurt was.

Inoa is nu 8 jaar en is zwaar lichamelijk en geestelijk gehandicapt. Zij kan niet lopen en niet praten en is zo goed als blind.

Deel 2 – Interactieve/werk colleges

WC 6 – X-chromosomaal en mitochondrieel overervende aandoeningen

Opdracht 1

De ziekte van Fabry is een X-gebonden recessief overervende lysosomale stapelingsziekte ten gevolge van een deficiëntie van het enzym alpha-galactosidase A (GALA). De ziekte kenmerkt zich onder andere door pijn in de extremiteiten en door hart- en vaatafwijkingen.

Een jongetje werd door een huisarts verwezen naar de afdeling kindergeneeskunde. Hij had vage pijnklachten aan zijn voetzolen. Uit enzymbepalingen bleek dat er geen alpha-galacto-sidase A activiteit in zijn fibroblasten meetbaar was. Zijn moeder had geen klachten. De arts vond dat ook de moeder getest moest worden vanwege de mogelijkheid van draagsterschap. De testen toonden een normale enzymactiviteit.

Een week later liep de arts door de gang van de polikliniek neurologie en zag tot zijn verbazing de vrouw zitten die hij vorige week nog had ontslagen voor verder onderzoek. Hij liep op haar af en zei dat ze toch hadden afgesproken dat ze niet meer ter controle hoefde te komen. Hierop antwoordde de vrouw dat hij haar waarschijnlijk verwarde met haar tweelingzus. Zijzelf had de laatste tijd last van pijn aan haar voetzolen. De kinderarts werd hiervoor argwanend en na overleg met de neuroloog liet hij haar testen op alpha-galactosidase A activiteit. Zij bleek nauwelijks enzymactiviteit te tonen.

Het DNA van de familie werd ingestuurd voor DNA-onderzoek. In de figuur in het blokboek is de sequentieanalyse van de coderende streng van exon 5 van het GALA-gen van III:1 en van een normaal individu (N) weergegeven. Toegepast is de dideoxymethode.

-        Bepaal welke mutatie bij III:1 aanwezig is door de basen- en aminozuurvolgorde af te lezen.
In het codon 231 is een G veranderd in A waardoor GAC (asparaginezuur) verandert in AAC (asparagine).
 

Zoals te verwachten is, toont de sequentieanalyse dat beide zussen heterozygoot zijn voor de mutatie. Aangezien de tweelingzussen uiterlijk sterk op elkaar lijken en voor de mutatie ook identiek zijn, wilde de behandeld arts uitzoeken of zij een monozygote tweeling zijn. Hiervoor werden ook de vader en de moeder van de zussen geanalyseerd voor een groot aantal polymorfe markers.

De getallen in de tabel in het blokboek betreffen de aantallen basenparen van de diverse PCR-fragmenten voor elk van de zes markers.

-        Vindt u dat dit resultaat voldoende bewijs is om te besluiten dat II:2 en II:1 een monozygote tweeling vormen? Licht toe.
Eerst kijk je hoe informatief de markers zijn. Hebben de ouders verschillende allelen, of juist dezelfde? CYAR is bijvoorbeeld niet informatief. De kans dat de kinderen dezelfde combinatie hebben is namelijk 1. De kans dat VWF gelijk is bij beide dochters, is ¼. Voor TH01 is dat ½, , PLA2A ¼, F13 ½, LIPOL ½. Als je dit met elkaar vermenigvuldigt, kom je uit op 1/128. Dit is de kans dat ze toevallig dezelfde genen hebben. Hoogstwaarschijnlijk gaat het om een monozygote tweeling, maar je kunt het niet 100% zeker zeggen. Je kunt nog meer markers onderzoeken om meer zekerheid te hebben.
 

Bij X-gebonden recessieve ziekten kan een heterozygote vrouw toch klinische verschijnselen tonen doordat de gezonde X-chromosomen door het toeval vaker geïnactiveerd zijn dan de X-chromosomen met de mutatie.

-        Welk verschil in X-inactivatie verwacht u tussen II:1 en II:2, op basis van het verschil in klachten tussen beide vrouwen?
Bij II:1 zijn meer goede X-chromosomen geïnactiveerd, waardoor ze meer klachten heeft. Er is dus sprake van een scheve X-chromosoom inactivatie. Dit wordt ook wel skewing genoemd. Normaal zou je verwachten dat in ongeveer de helft van de cellen het ene X-chromosoom geïnactiveerd is en in de andere helft de andere. Dat is hier dus niet het geval.

Het is van belang bij heterozygote vrouwen met klinische verschijnselen de mate van inactivatie van het paternale en het maternale chromosoom te bepalen. Dit kan onderzocht worden als we:

-        De beide X-chromosomen van elkaar kunnen onderscheiden, en als

-        De methyleringsstatus kan worden vastgesteld.

Het onderscheiden van de X-chromosomen kan door analyse van een marker die hoog polymorf is door verschillende aantallen trinucleotiden repeats. We gebruiken het androgeen receptor (AR) gen met variatie in het aantal CAG-repeats.

De mate van X-inactivatie van de beide X-chromosomen onderzoeken we door analyse van een methyleringsgevoelige restrictieplaats (GCGC) voor het enzym Hhal. Is deze sequentie gemethyleerd, dan kan Hhal niet knippen. De knipplaats ligt vlakbij het AR-gen.

In de figuur in het blokboek staat dit gebied schematisch weergegeven. Het gebied at de restrictieplaats en de marker omspant wordt in een fragment geamplificeerd door middel van PCR. De lengte van het fragment wordt bepaald door het aantal CAG-repeats.

-        Bedenk, voor u verder gaat, welk gevolg het ‘gemethyleerd zijn van GCGC’ heeft op het PCR-product.
Het enzym HhaI zal in een normale situatie knippen bij een DNA sequentie van GCGC. Wanneer een bepaalde DNA-sequentie geknipt wordt kan er geen amplificatie plaatsvinden door PCR,. Wanneer deze sequentie gemethyleerd is, kan dit enzym echter niet knippen. Er is dus nu wel amplificatie mogelijk bij PCR.

In de figuur in het blokboek worden de resultaten van de analyse bij vijf leden van de familie weergegeven.

-        Bestudeer de uitslagen bij de diverse familieleden en bepaal door welke persoon van generatie I het ‘Farby-chromosoom’ is doorgegeven.
Analyse van de verschillende resultatenI:2: is een vrouw. Er zijn dus twee X-chromosomen. Er worden twee pieken gezien: bij 276 en bij 300. Als ze homozygoot was geweest voor hetzelfde allel, zou je één piek hebben gezien.

I:1: het gaat om een man (één X-chromosoom) daarom zie je één piek.
III:1: is een man en heeft dus één X-chromosoom. Heeft alleen een piek bij 288. Deze man is aangedaan. De mutatie ligt dus op dit X-chromosoom.

II:1: moeder van de aangedane zoon: heeft twee X-chromosomen met een piek bij 276 (geërfd van oma) en 288 (geërfd van opa). Op het plaatje ernaast zie je dat het enzym (HhaI) is toegevoegd. Er wordt geknipt als de GC niet gemethyleerd is. Alleen het inactieve X-chromosoom geamplificeerd worden met PCR en daardoor een piek vertonen in de grafiek. In dit geval is het inactieve X-chromosoom 288. Dit is het mutante X-chromosoom. Omdat deze bij deze vrouw inactief is, heeft zij geen klachten van de aandoening.

II:1 heeft hetzelfde genotype als II:1: X-chromosoom 276 en 288. Zij heeft echter een inactief allel 276. Bij haar is het mutante allel dus actief. Zij zal dus wel klachten hebben.

Het mutante allel komt bij opa vandaag. Opa heeft echter geen klachten. Er is dus waarschijnlijk sprake van een de novo mutatie of een kiemcelmozaïcisme bij opa.

-        Is met bijgaand resultaat het verschil in klinische expressie tussen de zussen verklaard?
Ja. Er is een verschil in de inactivatie van de X-chromosomen, Zie uitleg bij de vorige vraag,
 

Opdracht 2

Hemofilie A is een erfelijke stoornis in de bloedstolling door een tekort aan activiteit van factor VIII-eiwit. Dit eiwit speelt een belangrijke rol in de bloedstollingscascade. De ziekte erft X-gebonden over (Xq28) en heeft een frequentie van 1:5.000 mannen. Een op de vijf sporadische hemofilie A patiënten wordt veroorzaakt door een nieuwe (de novo) mutatie in het factor VIII-gen (sporadisch betekent in dit geval: niet reeds in de familie voorkomend).

Er zijn verschillende vormen waaronder milde en ernstige hemofilie A. De milde vorm wordt gekenmerkt door factor VIII-activiteit 5-20% van normaal. De ernstige vorm is geassocieerd met

Onderzoek naar draagsterschap van het hemofilie-gen kan gebeuren met een factor VIII-activiteitstest (FVIII:Act). Draagsters zijn op deze wijze echter moeilijk te identificeren tengevolge van een overlap in activiteit bij laag normalen en heterozygoten.

-        Op welke wijze zal het proces van X-inactivatie een rol spelen bij de spreiding van factor VIII-activiteitswaarden bij draagsters?
Als er veel goede X-chromosomen geïnactiveerd zijn, zal de patiënt erger aangedaan zijn (minder activiteit hebben van factor VIII) dan wanneer er meer slechte X-chromosomen geïnactiveerd zijn. Wanneer al het gemuteerde DNA gemethyleerd wordt en dus geïnactiveerd, is de hoeveelheid factor VIII juist normaal of bijna normaal. Deze variatie zorgt voor spreiding in de fenotypen. Het mozaïek bepaalt dus de uiting van het ziektebeeld. Dit is ook in de grafiek te zien. Ook is te zien dat er een behoorlijke overlap is tussen de activiteit van dit eiwit in de normale groep en in de heterozygote groep. Dit maakt dit onderzoek niet geschikt als dragerschapstest.

-        Het hemofilie A-gen is groot (ongeveer 200 kb). Het bestaat uit 26 exonen die coderen voor een mRNA met een lengte van 9.000 bp. Het eiwit bestaat uit 2351 aminozuren. De moleculaire heterogeniteit is hoog. Welke soort mutaties verwacht u bij de milde respectievelijk de ernstige hemofilie A?
Bij de milde variant missense mutaties (puntmutaties) en bij de ernstige variant frame-shift mutaties (deleties of inserties die tot een out of frame mutatie leiden) en nonsense mutaties (leidt tot een getrunceerd eiwit).

-        Wanneer is het zinvol mutatieonderzoek te verrichten om draagsterschap aan te tonen?
Wanneer het in de familie voorkomt (opa), wanneer er een kinderwens is (vooral als het gaat om een jongetje) of als ze al een kind hebben gekregen met de aandoening. Ook als er klachten zijn is het zinvol mutatie onderzoek te verrichten. 1/5 van de hemofilie A patiënten hebben hun ziekte gekregen uit een de novo mutatie.

-        Hoe zou u zo’n mutatieonderzoek opzetten?
Dit gebeurt eigenlijk allemaal met DNA sequentie analyse (Sanger). Meestal wordt het hele gen bekeken zodat alle mutaties die er bestaan gevonden kunnen worden (Next Generation Sequencing). Vroeger werd nogal eens naar de meest voorkomende mutaties gezocht. Er werd toen gebruik gemaakt van SSCP (single strand conformation polymorphism).

Een echtpaar heeft, na een gezonde dochter, een zoon met hemofilie gekregen.

-        Hoe groot is de kans op weer een aangedane foetus? Met andere woorden, wat is het herhalingsrisico?
Je gaat ervan uit dat de moeder draagster is en dat de vader de aandoening niet heeft. Een jongen heeft een kans van ¼ dat hij de aandoening heeft ( ½ x ½ (kans op mutante X x kans op jongen)), en een meisje een kans van ¼ (½ x ½ (kans op dragerschap x kans op meisje)) dat zij drager is.

De ouders vragen naar prenatale diagnostiek bij een volgende zwangerschap. De moeder wordt zwanger van haar derde kind.

-        Op welke manier zal de prenatale diagnostiek worden uitgevoerd?
Eerst wordt bepaald of het volgende kindje een jongentje of een meisje is. Tegenwoordig kan dit door een Y-test in het bloed van de moeder. Wanneer blijkt dat het kindje een jongentje is, zal verder onderzoek nodig zijn. Dit gebeurd via een vlokkentest of vruchtwaterpunctie.

Opdracht 3 – mitochondriële overerving.

Diabetes mellitus is een genetisch heterogene aandoening. Genetische factoren spelen vaak een rol, maar monogene vormen van diabetes zijn zeldzaam. Een specifieke mutatie in het mitochondrieel DNA kan diabetes in combinatie met doofheid veroorzaken. In een familie komen diabetes en doofheid voor als gevolg van een m.3243A>G mutatie.

-        Teken een mogelijke drie generatie stamboom van een familie met diabetes en doofheid als gevolg van deze mutatie.
Figuur 25 uit Jorde.

-        Op welke punten verschilt deze stamboom van een stamboom waarin een X-gebonden recessieve aandoening voorkomt, en zijn er ook overeenkomsten?
De moeder geeft het mitochondrieel DNA door aan haar kinderen. De dochters van een aangedane moeder zijn ook per definitie aangedaan, niet alleen de mannen zoals bij een X-gebonden recessieve stamboom. Mannen en vrouwen hebben dus evenveel kans om de ziekte te krijgen. Een verschil is ook dat mannen de ziekte bij een mitochondriële stamboom nooit doorgeven.
In een mitochondriële stamboom kan er sprake zijn van variabele expressie als gevolg van heteroplasmie. Er zijn een aantal mitochondriën aangedaan en een aantal niet. Bij de celdeling worden de mitochondriën random over de cellen verdeeld. Het kan dus zijn dat er in de ene cel meer aangedane mitochondriën voorkomen dan in de andere cel. Hierdoor kan de ziekte bij de ene meer tot uiting komen dan bij de ander. Dit speelt ook een rol binnen de verschillende weefsel. Het kan zo zijn dat de bloedcellen niet of weinig zijn aangedaan, terwijl de kiemcellen wel zijn aangedaan.

Een echtpaar verzoekt om prenatale diagnostiek nadat bij de vrouw een mitochondriële mutatie passend bij MERRF is vastgesteld.

-        Geef aan waarom betrouwbare prenatale diagnostiek een probleem kan zijn.
Wanneer in een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest de mutatie aangetoond wordt, weet je dat de foetus de mutatie ergens draagt. Je hebt echter geen enkel idee waar de mutatie tot uiting komt en hoe ernstig het beeld zal zijn. Dit is het  gevolg van heteroplasmie. Dit geeft een probleem bij de prenatale diagnostiek. Een oplossing is PGD: pre-implantatie genetische diagnostiek. Er worden daarbij eicellen en zaadcellen afgenomen. De eicellen worden buiten het lichaam bevrucht. Vervolgens wordt bij het 8-cellig stadium een van de cellen verwijderd en onderzocht. Wanneer blijkt dat er veel goede mitochondriën in deze cel aanwezig zijn kan het embryo worden teruggeplaatst. Op deze manier kan het embryo geselecteerd worden.

IC 2 – Normale en abnormale psychomotore ontwikkeling van het kind

Video 1

Mathijs, 10 maanden oud, AT geboren middels een vacuümextractie, neonatale periode zonder problemen. Doorverwezen door de huisarts nadat moeder op CB heeft aangegeven dat ze zich zorgen maakt over de ontwikkeling van Matthijs.

Grof motorische ontwikkeling: Matthijs beweegt armen en benen allebei evenveel en beweegt symmetrisch. Hij beweegt gevarieerd. Hij zit stabiel los, kruipt vooruit met zijn buik vrij van de grond en kan zijn hoofd goed ophouden in zit. Het lijkt alsof zijn grove motoriek niet gestoord is. Hij probeerde zich ook al een beetje op te trekken, maar minimaal. Stabiel loszitten en kruipen met de buik los hoeft eigenlijk pas bij 12 maanden. Voor 10 maanden is dit dus een normaal beeld.

Fijn motorisch: Hij pakt een blokje aan en pakt het over naar zijn andere hand, dit moet een kind kunnen met 9 maanden. Het propje pakken (pincetgreep) lukte nog niet helemaal, maar zit er wel bijna aan te komen. Dit moet hij kunnen met 12 maanden. Verder werd de parachute reactie getest, hierbij moet het kind de armen naar voren strekken om zichzelf op te vangen met de handen. Deze komt vanaf de 6^e maand tot stand omdat het  kind dan overeind komt. Deze reactie was goed bij Matthijs. Hij loopt dus niet achter in de ontwikkeling van de fijne motoriek.

Comunicatie: Hij maakte niet zoveel geluid, maar er was wel contact, de onderzoeker en Matthijs waren samen bezig. Hij vond het leuk. Hij lachte adequaat en responsief. Het geluid dat hij maakte was wel enigszins gevarieerd, had intonatie. Hij zegt nog geen dada-gaga-baba. Dit zou je nog aan de ouders kunnen vragen. Dit kan een kind bij 9 maanden.

Uiterlijke kenmerken: Hij heeft een gezonde kleur, is alert en het energie level is hoog. Er worden geen dysmorfe kenmerken gezien. We komen tot de conclusie dat we een gezond kind hebben dat goed contact maakt en een goede grove en fijne motoriek heeft. Er moet veel variatie zijn in het bewegen. De verandering van houding verloopt heel soepel. Hij heeft kwalitatief een normale motoriek en voldoende tonus.

Video 2

Mariska, 8 maanden. Ze is AT geboren met een moeizame partus. AS na 1 minuut van 5, na 5 minuten 8 en na 10 minuten 10. Ze wordt doorverwezen door de huisarts omdat ze haar linker arm minder lijkt te gebruiken. De huisarts vraagt: is er sprake van een hemibeeld?

Mariska zit nog niet helemaal stabiel los. Ze kan haar hoofd goed ophouden. Er is geen sprake van een neg lag. Er is een verschil tussen haar linker en rechter arm. De linker arm deed minder. De benen bewegen min of meer symmetrisch. Omrollen doet ze nog niet volledig, maar wel bijna. De motorische ontwikkeling is niet afwijkend, maar zit wel tegen de grens aan.

De linkerarm kan Mariska niet goed gebruiken. Ze kan deze alleen maar voor haar houden en reiken. Zij kan de schouder niet abduceren. De vingers gebruikt zij wel goed. Ze houdt de arm continu in pronatiestand/endorotatiestand (ze kan niet suppineren). Ook in buikligging houd ze de arm langs het lichaam. Rechts trappelt ze iets meer dan links.

Het kan hier gaan om een plexus brachialis laesie, ook wel Erbse parese of OPBL. Deze plexus innerveert de hele arm. De handspieren doen het wel en de schouder musculatuur doet het niet. Het is een beschadiging die optreedt tijdens de bevalling als de schouder achter de symfyse blijft steken (schouderdystocie). Er wordt dan teveel kracht uitgeoefend op de nek-schouder lijn en er komt daarmee tractie op de plexus. Er kunnen dan wortels van de plexus scheuren. Vanaf C5 tot Th1 gaan er wortels naar de plexus. Als alle wortels afscheuren kan de arm helemaal niks. Als alleen de bovenste 2 of 3 wortels afscheuren krijg je een bovenste plexus laesie. Kenmerkend is dat het kind de hand wel kan bewegen maar de schouder abductoren het niet doen, evenals de exorotatoren en de suppinator en de biceps (m. deltoideus, m. biceps brachii, m. supinator, m. supraspinatus en m. infraspinatus).

Dit kan soms spontaan herstellen als het geen ernstige beschadiging is. Anders kan het alleen nog maar operatief worden hersteld. Binnen 6 weken verwacht je een stuk herstel. Wanneer dit niet zo is, is het de vraag of de biceps functie nog terug komt, anders moet er binnen 3 maanden worden doorverwezen naar een neurochirurg om te kijken of er nog iets neurochirurgisch te hechten is. Bij dit meisje is het heel laat ontdekt.

Video 3

Dennis, 6 maanden, eerste kind van deze moeder. Geboren met meconiumhouden vruchtwater, inleiding bij 42 2/7 week. Moeizame uitdrijving, eerst vacuümextractie, daarna forcipale extractie. AS: 3/5/7; direct zuurstof. 1^e levensdag: convulsies. Er wordt gedacht aan een post-asfyctische encefalopathie.

Er was wederzijds contact, hij vond het leuk, de onderzoeker en het kind waren echt samen bezig. In de grove motoriek was er weinig variatie, er werd met name getrappeld met de benen en wat geslagen met de armen maar er was weinig sprake van gerichte beweging. De bewegingen waren voornamelijk in strekking. Met de voeten gebeurde weinig. De trappeling met zijn benen was niet altijd heel gericht, het leek ongecontroleerd.

Met 6 maanden moet een kind dingen kunnen pakken, maar nog niet overpakken. Hij pakt heel moeilijk, hij lijkt geen controle te hebben over zijn handen en vuistjes. De parachute reactie was niet aanwezig, die zou er wel moeten zijn. Hij had ook een soort stapreflex met één been (niet echt een stapreflex, komt later terug). Er is met name sprake van extensie. De gestrekte arm trekt hij niet onder zich weg. Bij het verticaal zwaaien bleef hij ook erg gestrekt.

Hij kon niet omrollen omdat zijn armpje in de weg leek te zitten. Er is sprake van een asymmetrische tonisch nekreflex: wanneer het kind de nek naar de kant draait waarnaar hij wil omrollen, gaat de arm aan deze kan in abductie. De andere arm gaat in flexie. Dit is een vroege reflex die normaal bij oudere kinderen weg gaat (rond de 3-4 maand). Als je deze reflex behoudt kun je niet omrollen.

Als hij probeert te reiken en te pakken zie je dat hij weinig controle heeft. Als hij iets te pakken heeft, heeft hij een grijpreflex. Hij laat het voorwerp dan moeilijk los. Hij pakt nog niet over naar de andere hand.

Bij het optrekken naar zit doet hij zelf weinig mee maar laat zich wel optrekken door de onderzoeker en houdt het hoofd op. Er is dus geen sprake van een nek lag. Bij staan is het rechterbeen volledig in extensie, en gaat het linker been trappelen. Ook de armen zijn in extensie. Bij het zwaaien trekken de kinderen normaal hun beentje op en gaan trappelen, hier overheerst extensie in beide benen. Er is geen parachute reactie. Het kind is niet in staat zichzelf op te vangen.

In de DD denken we aan licht spastisch/spasticiteit. Dit kan optreden als gevolg van de hersenbeschadiging door zuurstoftekort. Hij beweegt stereotyp: te weinig variatie (patronen). Deze patronen gaan gepaard met veel spierspanning. Dit doet meteen aan een centraal neurologische oorzaak denken. Er is dus sprake van een cerebrale parese. Er is hier sprake van een tweezijdige spastische variant: een bilaterale spastische cerebrale parese.

Video 4

Bram, 16 maanden. Tijdens zwangerschap weinig kindbewegingen gevoeld. AT geboren met een vacuümextractie, AS 9. 1 week opgenomen na geboorte. Moeder vertelt dat hij laat de mijlpalen bereikt. Familieanamnese laat zien dat er autisme in de familie voorkomt.

Grof motorisch valt op dat hij niet kan omrollen of kan kruipen. Dit moet hij wel kunnen. Hij kan wel goed los zitten. Op deze leeftijd moet hij eigenlijk ook kunnen gaan staan. Grof motorisch loopt hij dus achter.

Fijn motorisch laat hij weinig zien. Hij pakte niet, maar maakte ook niet echt aanstalten. Hij heeft een speeltje wel vastgehouden, maar er was geen sprake van overpakken.

Communicatief valt op dat hij weinig contact maakt, hij lijkt niet echt geïnteresseerd. Hij maakt weinig geluid en toont weinig wederkerigheid. Hij lacht niet responsief. Hij heeft niet veel interactie met zijn omgeving. Hij is erg passief.

Hij heeft een beetje een starre gezichtsuitdrukking, een beetje een open mond en de ogen staan ver uit elkaar. Maar dit is niet erg kenmerkend.

Er is dus sprake van een globale ontwikkelingsachterstand. Er is geen primaire bewegingsstoornis. We zien voldoende variatie en geen patronen van beweging. Hij doet dit alleen erg weinig. Het is een erg passief kind. Dit is typisch een kind met een psychomotore retardatie.  Er is sprake van een ernstige ontwikkelingsachterstand. Bram scoort 6-9-12 maanden op het vW schema. Er is onduidelijkheid over taalbegrip en taal, maar ook dit lijkt nog weinig ontwikkeld. Waarschijnlijk is het verdere beloop toenemend autistiform gedrag. Je denkt aan een prenatale oorzaak. Ook omdat het kind al tijdens de zwangerschap weinig bewoog. Als aanvullend onderzoek zou je een MRI kunnen maken. Daarnaast zou je onderzoek kunnen doen naar genetische afwijkingen, congenitale infecties en metabole aandoeningen.

Video 5

Dave, 2 jaar en 4 maanden. Op 1 jaar bleek hij een glaucoom te hebben van zijn linker oog. AT geboren, goede start.
Grof motorisch valt op dat hij niet kan staan. Als hij al soort van staat dan is dat op de tenen. Hij zegt nog geen tweewoord zinnen, we horen hem alleen ‘papa’ zeggen. Er was wel contact, maar niet echt begrip (met de blokjes). De blokjes schopte hij om, het was meer destructief dan constructief. Hij stapelt geen blokjes en doet geen geven en nemen spel.  Hij begreep later wel dat het een telefoon was die hij vasthield, hij ging zijn vader bellen.

Hij kijkt erg scheel (convergent). Zijn hoofd had ook een afwijkende stand en was asymmetrisch. Dit wordt een dwangstand van het hoofd genoemd: torticolis. Dit kan komen omdat hij scheel kijkt: oculaire torticolis, of door een probleem van de spieren. Hij heeft verder witte huidvlekken over zijn lichaam. Er is daarnaast sprake van een asymmetrische schedel. De ene kant is iets afgeplat. Dit heet plagiocephalie genoemd. Tegenwoordig hebben veel kinderen dit, omdat de kinderen voornamelijk in rugligging worden gelegd. Dit zal zich later weer corrigeren als de kinderen meer gaan variëren. Bij dit kind is dit niet gecorrigeerd. Dit heeft te maken met de blindheid aan het ene oog.

Hij wordt opgenomen i.v.m. retardatie en  epilepsie. Zijn linkeroog heeft een glaucoom en hij blijkt daar blind in te zijn. Daarnaast heeft hij depigmentatie vlekken.  Er is een combinatie van huidverschijnselen en verschijnselen in het zenuwstelsel: neurocutane aandoening. Op grond van deze informatie denken we al aan tubereuze sclerose (TS). Hierbij zitten er tubers (kalkhaarden) in het hoofd, er kunnen ook tumoren zitten in ogen of organen. Het is dus een vrij diffuse aandoening. Deze tumoren in het hoofd zijn vaak een oorzaak voor epilepsie. Daarnaast kunnen deze ook bewegingsstoornissen veroorzaken. Eventueel kan ook gedacht worden aan neurofibromatose. Dan zijn er echter bruine vlekken (café-au-lait vlekken) of het Sturch-Weber syndroom (SWS, rode wijnvlek in het gelaat).

Video 6
Arjan 2 jaar en 9 maanden

AT geboren, goede start GG 350 gr, stuitligging

operatieve repositie congenitale heupdysplasie na onvoldoende resultaat van spreidbroek en tractie

Het kind loopt globaal achter, maar met name grof motorisch. Het kind kan niet zelf staan. Het kind is veel te klein en veel te mager. Daarnaast heeft het kind een scoliose. Het looppatroon is afwijkend. De benen zijn in extensie en abductie. Het kind heeft waarschijnlijk een groot deel van zijn leven ingegipst gezeten. Dit is ook de reden waarom de benen zo dun zijn. Dit is een primair orthopedische heup luxatie en een algehele retardatie met enige dysmorfe uiterlijke kenmerken.

Video 7

Nina, 6 weken, AT geboren, goede start, direct doorverwezen door opvallende afwijkingen aan de rechterarm.

Rechter arm in een hele aparte stand. Het armpje is niet goed aangelegd. De vraag is of er sprake is van een lokale aanlegstoornis of dat er meer afwijkingen zijn. Het kind heeft ook een bultje in de nek. Er is waarschijnlijk sprake van een neurale buis sluitingsdefect. Je weet wat er precies in deze cèle zit. Waarschijnlijk is dit sluitingsdefect de oorzaak waardoor de plexus niet tot ontwikkeling is gekomen en de arm zich ook niet goed ontwikkelt heeft. Er is dus sprake van een ernstige cervicale spina bifida met een volledige parese van de rechter arm. Er is dus een gestoorde motorische ontwikkeling maar de verdere cognitieve ontwikkeling is gestoord.

Deel 3 – Werkgroepen

WG 5 – Aandoeningen met complex overervingspatroon en populatiescreening

Opdracht 1

Multifactorieel overervende aandoeningen volgen geen Mendeliaans overervingspatroon.

-        Geef een uitleg van de overerving van dergelijke aandoeningen.

Bij een Mendeliaans overervingspatroon is er één gen dat zorgt dat iemand een ziekte krijgt. Deze aandoeningen erven over binnen een familie volgens een autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden recessief of X-gebonden dominant overervingspatroon.

Bij een multifactorieel overervende aandoening spelen er, naast meerdere genen (polygenetisch), ook omgevingsfactoren een rol. Een voorbeeld hiervan zijn hart en vaat ziekten. Er zijn specifieke genen die de kans op hart en vaatziekten vergroten maar ook omgevingsfactoren als roken, overgewicht en weinig beweging spelen een rol. Door de vele factoren die een rol spelen bij het ontstaat van de ziekte is er ook sprake van een complexe overerving: Non mendeliaans. Door de vele genen en omgevingsfactoren die een rol spelen ontstaan veel verschillende fenotypen. Pas bij een bepaalde hoeveelheid genetische factoren en omgevingsfactoren ontstaat de aandoening. Er moet als het ware een drempel worden overschreden.

-        Maak hierbij onderscheid tussen kenmerken met een kwantitatief fenotype (bloeddruk, lichaamsgewicht) en die met een kwalitatief fenotype (all-or-nothing traits, drempel model).
Kwalitatieve kenmerken kun je niet uitdrukken in een getal. Je hebt het of je hebt het niet. Je kunt hierbij denken aan bijvoorbeeld je oogkleur: je hebt blauwe ogen of niet. Zij worden dan ook alleen bepaald door een bepaalt pakketje genen,

Kwantitatieve kenmerken kun je uitdrukken in een hoeveelheid. Voorbeelden zijn lengte en gewicht. Kwantitatieve kenmerken worden veroorzaakt door veel verschillende genen en omgevingsfactoren. Deze kenmerken kunnen hierdoor tussen verschillende personen ook meer variëren.

-        Wat wordt er verstaan onder gen-omgeving interactie?

Sommige kenmerken die door genen gecodeerd worden komen alleen tot uiting wanneer er ook bepaalde omgevingsfactoren aanwezig zijn. Wanneer het genetisch bepaald is dat jij gemakkelijk bruint in de zon, heb je nog wel zon nodig om dit tot uiting te laten komen.

-        Welke bevindingen hebben ertoe geleid dat een faciaal sluitingsdefect aangemerkt wordt als een multifactorieel overervende aandoening?
Dit is gebleken uit tweelingstudies. Monozygote tweelingen hebben hetzelfde genotype toch bleken niet altijd beide kinderen een faciaal sluitingsdefect te hebben. Dit betekent dat niet alleen genetische factoren, maar ook andere factoren een rol spelen bij het ontstaan van een faciaal sluitingsdefect. Er is dus sprake van een multifactorieel overervende aandoening.

-        Geef voorbeeld van omgevingsfactoren die het ontstaan van aangezichtsspleten zouden kunnen beïnvloeden.
Roken en alcoholgebruik van de moeder tijdens de zwangerschap en bepaalde geneesmiddelen (anti-epileptica). Ook weinig vitamine B11 en teveel vitamine A (dit kan gebruikt worden voor acne) kunnen leiden tot aangezichtsdefecten. Andere factoren die een invloed lijken te hebben zijn: voedingspatroon van de moeder, slikken van multivitaminen, vitamine B6, zink en vitamine B2.

Opdracht 2

Meneer en mevrouw Jansen hebben een dochter, Hannah, gekregen met een cheilognatho-palatoschisis. Ze hebben kinderwens en willen geïnformeerd worden over de kans dat een eventueel volgend kind dezelfde afwijking zal hebben.

-        Waar let u op bij anamnese en lichamelijk onderzoek?
Of het in de familie voorkomt, of mevrouw Jansen risicofactoren had in haar zwangerschap (roken, vitamine A, te weinig vitamine B) en of de defect in combinatie voorkomt met een syndroom. Om dit laatste te onderzoeken moet uitgebreid lichamelijk onderzoek worden gedaan. Je kunt dan kijken naar groei, het hart, de verhoudingen in het gezicht (oorimplantatie), lip pits. Verder is het belangrijk om de ouders te bekijken of zij geen lichte vorm hebben van een gespleten lip.

-        Hoe hoog schat u het herhalingsrisico in?
Zie tabel 12.2 in Jorde. Het herhalingsrisico is 4%.

Het volgende kind van de familie Jansen, opnieuw een dochter, Lotte, heeft geen schisis, maar een pylorushypertrofie.

-        De heer en mevrouw hebben nog kinderwens en willen nu informatie over de kans dat een volgend kind een pylorushypertrofie zal hebben.
Zie tabel 12.1 uit Jorde. De kans is afhankelijk van het geslacht van het eerste kind met de aandoening en van het geslacht van het volgende kindje. Deze ouder hebben een meisje gehad dat de aandoening heeft. Bij een volgend meisje is de herhalingskans 3,8% en bij een volgend jongentje 9,2-12.5%.

-        Omdat Lotte een meisje is, geldt een hoger herhalingsrisico dan wanneer in plaats van Lotte een jongen met pylorushypertrofie zou zijn geboren. Hoe verklaart u dit?
Een pylorushypertrofie treedt bij meisjes pas op bij meer genetische en omgevingsfactoren dan bij jongetjes. De drempelwaarde ligt bij meisjes als het ware hoger dan bij jongetjes. Het feit dat deze ouders al een meisje hebben gehad met de aandoening, betekent dat er relatief veel genetische en omgevingsfactoren aanwezig moet zijn. De kans dat een jongetje, met een lagere drempelwaarde, de aandoening heeft is daardoor groter.

Opdracht 3

Toen in 2007 de neonatale screening van drie aandoeningen (PKU, congenitale hyperthyreoïdie en congenitale bijnierhyperplasie) naar 17 aandoeningen werd uitgebreid, werd aanvankelijk een voorbehoud voor CF gemaakt.

-        Waarom wilde de gezondheidsraad CF toen niet in de hielprikscreening opnemen?
Omdat er op dit moment nog veel onvolkomenheden waren van de beschikbare screeningsmethodes. Tegenwoordig is er een goede methode en deze is nu wel opgenomen in hielprikscreening.

-        Inmiddels is er wel een positief advies, beschrijf de onderzoeksstrategie voor de neonatale screening.

o   Meten van de concentratie immunoreactief trypsinogeen. Dit is een pancreasenzym wat verlaagd is bij CF. Wanneer de concentratie normaal is, wordt hier met het onderzoek gestopt.

o   Meten van de concentratie pancreatitis associated proteïn (komt vrij bij stress of schade aan de pancreas).

o   Onderzoeken van de 36 mutaties in het CFTR gen (mutatieonderzoek).

o   Wanneer hier niks uit voort komt kan er nog een uitgebreid mutatieonderzoek worden verricht. Er wordt dan onderzoek gedaan naar het gehele gen.

DNA onderzoek is best prijzig. Er zijn veel fout-negatieven in de eerste stap. Als iemand dus heel verdacht is, maar op grond van stap 1 en 2 geen CF zou hebben dan wordt er toch vaak nog gezocht naar de 36 mutaties. Screening is een risico-inschatting. Een diagnostische test wordt gedaan bij verdenking op een bepaalde ziekte om de diagnose te kunnen stellen. De eerste stappen wil je heel sensitief hebben. Je hoeft de ouders dan niet onnodig ongerust te maken.

-        Bedenk/benoem een aantal voordelen van neonatale CF-screening. Kun je ook nadelen bedenken?

o   Voordelen: wanneer het eerder bekend is kan er ook eerder iets gedaan worden. Er zijn ook voordelen voor de ouders in die zin dat ze zich meer kunnen voorbereiden op het feit dat hun kindje ziek wordt. Voordelen zijn ook dat de uitslag snel bekend is en dat er minder onderzoeken nodig zijn voor de diagnose gesteld is. Ook is het mogelijk vroeger in te grijpen waardoor de ontwikkeling van het kindje beter verloopt en er minder tot geen failure to thrive optreedt.

o   Nadelen: in principe vormen de kosten geen nadeel omdat met een screening de kosten van de zorg voor de patiënten beperkt kunnen worden. De screening is gebaseerd op een onderzoek wat maar bij een aantal patiënten is uitgevoerd. Hierdoor is de kans op fout-positieve en fout-negatieve uitslagen aanwezig. Omdat het redelijk recent ingevoerd is, moet het allemaal nog goed onderzocht worden.

Opdracht 4

Waarom is elders wel gekozen voor neonatale screening op Duchenne spierdystrofie en in Nederland niet?
In Nederland wordt geen screening toegepast, omdat er geen behandeling is voor deze aandoening. Als er wordt gescreend op de ziekte van Duchenne d.m.v. een creatininebepaling zullen er ook veel andere spierdystrofieën worden opgespoord die minder ernstig zijn. De vraag is of je dit dan wilt weten als je er vrijwel geen last van hebt. In Nederland wordt het pas rond 3-4 jaar gediagnosticeerd.

WG 6 – Psychomotore ontwikkeling

Casus 1

Joep is nu, na een normale zwangerschap en partus, 14 maanden oud en op het consultatiebureau lijkt hij achter te zijn in zijn ontwikkeling. Hij rolt zich nog maar net om, maakt weinig geluiden en slaapt iedere middag twee uur. Hij lacht wel vriendelijk en veelvuldig, pakt speeltjes aan, maar pakt niet over naar de andere hand. U ziet Joep weer eens op het consultatiebureau, nadat hij de vorige 4 controles niet is verschenen.

-        Welk screeningsinstrument gebruikt u om zijn ontwikkelingsleeftijd in te schatten.
Het Van Wiechenschema. Dit geeft grensleeftijden waarop kinderen een bepaalde mijlpaal moeten hebben bereikt. Op de aangegeven leeftijd heeft 90% van de kinderen een bepaalde mijlpaal hebben bepaald. Iemand die dit nog niet heeft bereikt op de aangegeven leeftijd is niet perse afwijkend. Er is wel een verhoogde kans dat dit kind een ontwikkelingsstoornis heeft en er moet dus verder onderzoek gedaan worden. De ontwikkelingskenmerken zijn verdeeld in drie secties:

o   Sectie 1: fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en sociaal gedrag.

o   Sectie 2: communicatie.

o   Sectie 3: grove motoriek.

-        Wanneer vond de laatste screening van de ontwikkeling plaats?
Met 3 maanden is het laatste ontwikkelingsonderzoek gedaan. Zijn laatste bezoek aan het consultatie bureau was bij 4 maanden. Hij heeft de 4 controles vóór de 14 maanden overgeslagen (die van 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 11 maanden).

-        Op welke ontwikkelingsleeftijd schat u Joep?
Rollen: moet voor 9 maanden.
Gevarieerde geluidjes maken: 6 maanden
Lachen: 2 maanden

Aanpakken: 6 maanden
Overpakken: 9 maanden
Je schat hem tussen de 6 en de 9 maanden. Er is dus sprake van een zeer ernstige olobale ntwikkelingsachterstand.

-        Is het slapen leeftijdsadequaat?
Ja. Slapen heeft een grotere interindividuele variatie. Dit wordt bijna nooit abnormaal bevonden. Meestal is 12 uur slapen per dag normaal, 8 uur daarvan is ’s nachts. Dit kunnen ze tot een leeftijd van 4 jaar blijven doen.

-        Wat is de differentiaal diagnose van psychomotore retardatie? (In categorieën)
Psychomotoriek is een verzamelnaam voor alle bewegingen die de psychische gesteldheid uitdrukken. Dit zijn gebaren, de gelaatsuitdrukking, de manier van bewegen en de manier waarop iemand spreekt. Soms verloopt de ontwikkeling van de psychomotoriek vertraagd. We spreken dan van psychomotore retardatie. De diagnose wordt vaak bij zeer jonge kinderen gesteld. Zij hebben zowel een lichamelijke als een verstandelijke achterstand in de ontwikkeling.

DD: tabel 4.3 Lissauer (blz. 42).

o   Prenataal.

§  Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen (syndroom van Down, fragiele X syndroom), cerebrale dysgenesis (microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocephalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire occlusie).

§  Metabool: hypothyroïdie, fenylketonurie.

§  Teratogeen: alcohol en drugs misbruik, medicijnen.

§  Congenitale infectie: rubella, cytomegalie, toxoplasmose.

§  Neurocutane syndromen: tubereuze sclerose, neurofibromatose.

§  Vasculair

o   Perinataal.

§  Extreme prematuriteit: intraventriculaire bloeding/periventriculaire leukcomalacie. Laatste is om de ventrikels ischemie en dit leidt tot hersenschade.

§  Geboorte asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

§  Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

o   Postnataal.

§  Infectie: meningitis, encefalitis.

§  Anoxie: verstikking, bijna verdrinken, insulten.

§  Trauma: hoofd (per ongeluk of niet), kindermishandeling.

§  Metabool: hypoglycemie, aangeboren afwijkingen in het metabolisme.

§  Vasculair

§  Verwaarlozing

o   Overig. In 25% van de gevallen vind je de oorzaak niet. Dit is een grote groep.

In deze casus moet je je afvragen waarom de moeder niet op controle is gekomen met haar kind. Je moet denken aan kindermishandeling: inflited brain injury, of alcohol of drugsmisbruik. Sinds een aantal jaren is er de hielprik waarin een aantal aandoeningen gescreend worden. Een groot aantal metabole ziektes worden echter niet uit de screening gehaald. Je moet dus ook altijd nog checken op metabole aandoeningen.

-        Op welke kenmerken let u bij lichamelijk onderzoek?
Er moet aan de ouders gevraagd worden wat een kind wel of niet kan, het kind moet geobserveerd worden. Waar je verder op moet letten: groeipatroon (lengte, gewicht, hoofdomtrek), dysmorfe kenmerken (gezicht, ledematen, lichaamsproporties, hart, genitalia), huid (neurocutaneuze stigmata, verwondingen), onderzoek van het CZS (abnormaal postuur, asymmetrie, asymmetrie van bewegingen, power tone, diepe peesreflexen, clonus, plantaire responsen, sensibiliteitsonderzoek, hersenzenuwen), cardiovasculair onderzoek (afwijkingen zijn geassocieerd met een hoop dysmorfe syndromen), visuele functie en oculaire afwijkingen, gehoor (door de patiënt dingen te vragen over het horen en de spraakontwikkeling en controleren of er neonatale gehoorscreening is gedaan), patronen van mobiliteit, communicatie en sociale vaardigheden, algemeen gedrag en cognitie.

-        Wat bespreekt u met de moeder? Wie schakelt u verder in?
Je bespreekt met de moeder dat er sprake is van een vertraging in de ontwikkeling. Het is moeilijk nu al iets te zeggen over of de ontwikkeling vertraagd of gestagneerd is, of nog erger: dat er een afbuiging in de ontwikkeling is, dus dat het kind aangeleerde vaardigheden weer verleert. Gegevens over eerdere screeningen worden opgevraagd en er moet aan de moeder worden uitgelegd dat ze vaker naar consulten moet komen. Verder wordt het kind op korte termijn (2-3 weken) doorverwezen naar de kinderarts. Deze zal met de fysiotherapeut, kinderpsycholoog en logopedist een plan opstellen en aanvullende diagnostiek aanvragen. Eventueel kan de ontwikkeling gestimuleerd worden (uitgaande van onderstimulatie thuis). Als consultatiebureau (CB) arts is het raadzaam direct contact op te nemen met de kinderarts om je zorg uit te spreken over de gemiste controles. De kinderarts kan het kind opnemen om de behandeling te versnellen. Een poliklinische behandeling kost heel veel tijd.

-        Welke onderzoeken zet de kinderarts in?

o   Cytogenetisch:

§  Chromosoom karyotypering. Vroeger werden de chromosomen gekweekt, tegenwoordig wordt dit gedaan met zogenaamde arrays. Dit is een speciale techniek. Het werkt veel sneller en er worden nog veel meer klinische afwijkingen gevonden. Er wordt getest op de meest voorkomende aandoeningen.

§  Fragiele X syndroom analyse.

§  DNA onderzoek, FISH analyse of DNA sequencing.

o   Metabool (urine, bloed, liquor onderzoek):

§  Schildklierfunctie test, leverfunctie test, botchemie, ureum en elektrolyten (natrium en kalium), plasma aminozuren.

§  Creatine kinase, bloed lactaat, VLCFA (very long chain fatty acids), ammonia, bloedgassen, lysosomale enzymen uit witte bloedcellen, aminozuren en organische zuren in de urine, mucopolysacharides (GAG) en oligosaccharides in de urine, urine verminderende substanties.

§  Maternale aminozuren voor verhoogd phenylalanine.

o   Infectie:

§  Congenitale infectie screening (ToRCHeS: toxoplasmose, rubella, cytomegalie, herpes, syfilis).

o   Beeldvormend onderzoek:

§  Echografie (door fontanel als deze nog niet gesloten is).

§  CT en MRI van de hersenen.

§  Skeletaal onderzoek.

o   Neurofysiologie:

§  EEG (kan specifiek zijn voor insulten en sommige progressieve neurologische aandoeningen: meet de centrale hersenactiviteit).

§  Zenuwgeleidings onderzoeken zoals EMG, VEP (visual evoked potentials) en ERG (elektroretinogram).

o   Histopathologie/histochemie:

§  Spier biopsie.

o   Overig:

§  Gehoor.

§  Visus.

§  Klinische genetica.

§  Cognitieve tests.

§  Therapie bepaling.

§  Kinder psychiatire.

§  Verpleeg- en schoolrapporten.

Een liquoronderzoek zul je niet direct doen. Dit wordt wel gedaan bij verdenking op metabole aandoeningen of een meningitis.

Casus 2

Aysa is drie jaar oud en wil absoluut niet praten. Haar verdere ontwikkeling lijkt normaal te zijn. De mijlpalen zijn op de normale tijdstippen doorlopen (inclusief het maken van gevarieerde geluiden). Alleen is zij nog niet zindelijk voor urine en ontlasting. U wordt als huisarts door een bezorgde Marokkaanse moeder benaderd.

-        Noem de belangrijkste mijlpalen tot het derde jaar en de leeftijd waarop deze bereikt moeten zijn.
Gemiddelde leeftijd:

o   Grove motorische ontwikkeling:

§  Hoofd optillen: 6-8 weken.

§  Zitten zonder steun (6-8 maanden).

·        6 maanden: met een ronde rug.

·        8 maanden: met een rechte rug.

§  Kruipen: 8-9 maanden.

§  Rondjes lopen rond meubilair: 10 maanden.

§  Instabiel lopen, wijde pas, handen uit elkaar: 12 maanden.

§  Op eigen kracht stabiel lopen: 15 maanden.

o   Visus en fijne motoriek.

§  Reikt naar speelgoed: 4 maanden.

§  Grijpt speelgoed vast: 6 maanden.

§  Geeft speelgoed over van de ene naar de andere hand: 7 maanden.

§  Kleine voorwerpen vastpakken: 10 maanden.

§  Tekens maken met een potlood: 16-18 maanden.

§  Met de blokken:

·        Toren van 3: 18 maanden.

·        Toren van 6: 2 jaar.

·        Toren van 8 of een trein met 4 stukken: 2 ½ jaar.

·        Brug (van een model): 3 jaar.

·        Trappetje (na demonstratie): 4 jaar.

§  In staat te tekenen zonder te zien hoe het moet. Met het eerst te zien, 6 maanden eerder: 2-5 jaar.

·        Rechte lijn: 2 jaar.

·        Cirkel: 3 jaar.

·        Kruis: 4 jaar.

·        Vierkant: 4 ½ jaar.

<

p>·        Driehoek:

o   Gehoor, spraak en taal.

§  Reageert op toespreken: direct

§  Lacht terug: 2 maanden

§  Maakt geluiden terug: 3 maanden

§  Maarkt gevarieerde geluiden: 6 maanden

§  Zegt dada gaga baba: 9 maanden

§  Brabbelt bij zijn spel: 12 maanden

§  Reageert op mondeling verzoek: 12 maanden

§  Zwaait dag dag: 12 maanden

§  Zegt zinnen van 2 woorden: 2 jaar

§  Zegt zinnen van 3 woorden: 3 jaar

o   Sociale, emotionele en gedragsontwikkeling.

§  Lacht als reactie: 6 weken.

§  Doet voedsel in mond: 6 tot 8 maanden.

§  Zwaait doeidoei en speelt kiek-a-boe: 10-12 maanden.

§  Drinkt uit een kopje met twee handen: 12 maanden.

§  Houdt een lepel vast en kan het voedsel veilig naar de mond brengen: 18 maanden.

§  Symbolisch spel: 18-24 maanden.

§  Op het potje: 2 jaar.

§  Interactief spel met andere kinderen, omstebeurt kunnen doen: 3 jaar.

Mijlpalen met limietleeftijd (van Wiechenschema):

o   Grove motoriek

§  Omrollen: 6-9 maanden.

§  Loszitten: 12 maanden.

§  Los lopen: 18 maanden.

§  Fietsen met een driewieler: 3 jaar.

o   Fijne motoriek

§  Kijkt naar eigen handen: 3 maanden.

§  Pakt voorwerpen: 6 maanden.

§  Pakt over: 9 maanden.

§  Pincetgreep: 12 maanden.

o   Spraak

§  Lacht gericht: 2 maanden.     

§  Enkele woordjes en brabbelen: 1 jaar.

§  Zinnen van 2 woorden: 2 jaar.

§  Zinnen van 3 woorden: 3 jaar.

-        Hoe en wanneer wordt in Nederland gescreend op doofheid?
Op de 4^e tot de 7^e dag. Dit vindt plaats via een huisbezoek en via oto akoestische emissies (OAE’s). Er wordt een geluidsklik aangeboden en de eigen geluidstrillingen (van gezonde haarcellen) worden opgevangen. Er wordt echter alleen het perceptieve gehoor getest, niet de geleiding. Daarnaast kan het gehoor ook pas later verslechteren. Deze screening sluit dus niet uit dat een ouder kind geen gehoorproblemen kan hebben. Wanneer er onvoldoende respons is kan een BERA (brain evoked respons akoestic) gedaan worden.

-        Zou u zelf in de spreekkamer onderzoek verrichten, en zo ja, welk onderzoek?
Er kan geluid worden opgewekt en er kan dan gekeken worden hoe het kind hierop reageert. Er wordt een volledig ontwikkelingsonderzoek gedaan zodat er een inschatting kan worden gemaakt op alle fronten: neurologisch, de interactie tussen ouders en kind, lichamelijk onderzoek, hersenzenuwen, de tonus van de spieren, de peesreflexen, etc. Het aantal testen is afhankelijk van de leeftijd. Belangrijk om ook te vragen in welke taal het kind wordt opgevoed.

-        Stuurt u haar door naar een centrum of specialist? Zo ja, van welke discipline?
Aangezien je denkt aan een probleem in het KNO gebied wordt er verwezen naar de KNO arts. Er kan ook verwezen worden naar een kinderarts of logopedist. Er kan eventueel ook een psychologisch onderzoek plaatsvinden Verder kunnen dit soort kinderen naar voorschool peuteronderwijs gestuurd worden om te kijken of extra stimulatie in een nieuwe omgeving effect heeft.

-        Wat doet u met het zindelijkheidsprobleem? Of is dit geen probleem?
Tot een leeftijd van 4 jaar is dit in principe geen probleem. Op het moment dat een kind naar de peuterschool gaat moet hij of zij zindelijk zijn, anders wordt hij of zij niet toegelaten. De zindelijkheid kan getraind worden door elke 2 uur bijvoorbeeld een potje te zetten.

Casus 3

Ineke wordt AT geboren door middel van een vacuümextractie bij meconiumhoudend vruchtwater. Ze heeft een goede start (AS na 1 resp. 5 min: 8/9; navelstreng pH 7.32). Het geboortegewicht is 3340 gram, de geboortelengte 52 cm, en de schedelomtrek 34 cm.

De eerste paar levensweken gaat het prima.

De ouders komen op de leeftijd van 2 maanden bij de kinderarts, op verwijzing van de huisarts, i.v.m. veelvuldig spugen. Het gewicht van Ineke is dan 3850 gram, de lengte 56 cm. En de schedelomtrek 35 cm.

-        Vul alle gegevens in in de groeicurve. Wat vindt u van de antropometrische bevindingen bij de geboorte en 2 maanden later?
Bij de geboorte is de hoofdomtrek al wat laag (-1), op 2 maanden is deze -2,5 SD. De lengte ligt bij de geboorte iets boven de 0 en na 2 maanden iets onder de nul (-0,5 SD). Het gewicht is ongeveer gemiddeld bij de geboorte (0) en na 2 maanden zit dit op -2. Met name de groei van hoofdomtrek en gewicht zijn afwijkend. De hoofdomtrek is het belangrijkste. Als het kind een chronische ziekte heeft neemt eerst het gewicht af in groei, dan de lengte en dan pas de schedelomtrek. Als er dus sprake is van een geringe schedelomtrek is er dus een probleem.
 

Bij het lichamelijk onderzoek valt het de kinderarts op dat het meisje slecht fixeert en volgt en dat ze een neiging heeft tot strekken van de beentjes. Ze beweegt armen en benen evenveel, maar de kwaliteit van de bewegingen is niet normaal. Ze heeft haar handen steeds als vuistjes en maakt een gespannen indruk. Ze heeft verder geen duidelijke dysmorfieën.

-        Wat vindt u van de ontwikkeling van Ineke.
Fixeren en volgen met de ogen zou een kind met 4 weken moeten kunnen (van Wiechenbach (vW) schema). De strekneiging beentjes is ook abnormaal en de vuistjes duiden op hypertonie. We hebben hier dus te maken met een mogelijk spastisch kind met een microcefalie.

-        Wat is uw differentiaaldiagnose voor een eventuele ontwikkelingsachterstand bij Ineke (in categorieën).

Er was prenataal een goede Apgar score. Dit maakt prenatale asphyxie en problemen door meconiumhoudend vruchtwater onwaarschijnlijker. Andere factoren tijdens de zwangerschap, zoals alcohol gebruik, drugs gebruik en medicatie gebruik kun je nog niet uitsluiten. De DD is dus als volgt:

o   Familiair.

o   Genetische (syndromale afwijkingen) Autosomaal recessieve aandoening. Wanneer de microcefalie gepaard gaat met een ontwikkelingsstoornis moet hieraan gedacht worden.

o   Congenitale infectie (toxoplasmose, CMV, rubella).

o   Metabole stoornis in combinatie met een hypoglykemie

o   Insult als gevolg van: perinatale hypoxie, hypoglycemie, meningitis, vaak samen met cerebrale verlamming en insulten.

o   Misbruik alcohol, drugs tijdens de zwangerschap of het gebruik van medicijnen tijdens de zwangerschap

-        Welk aanvullend onderzoek zou u doen?
Infecties moeten worden uitgesloten, er kan echografie worden gedaan voor infarcten en bloedingen, genetisch onderzoek of CT en/of MRI. In dit geval geeft een MRI de meeste informatie. Er kan gezocht worden naar calcificaties en andere afwijkingen (niet-infectieus). Verder kan er bloed- of liquoronderzoek worden gedaan en kan gekweekt worden op ToRCHeS. Ook leukocyten, CRP en BSE kunnen in het bloed worden bepaald.
 

Dit meisje bleek een pontocerebellaire hypoplasie type 2 te hebben. Dit werd gezien op de MRI door een te klein cerebellum en een te kleine pons. Deze kinderen overlijden vaak voor het 6^e levensjaar. Tegenwoordig wordt dit bij de 20 weken echo al gezien.
 

Casus 4

Daan wordt gezien op de leeftijd van 14 maanden i.v.m. een failure to thrive. Bovendien spuugt hij vaak en veel. Hij is AT geboren met een geboortegewicht van 3200 gram en een geboortelengte van 52 cm.

Op de leeftijd van 14 maanden zijn zijn antropometrische gegevens:

Gewicht 9190 gram, lengte 76 cm, schedelomtrek 46 cm. Op de leeftijd van 9 maanden had hij een gewicht van 9,2 kg, een lengte van 73 cm en een schedelomtrek van 45 cm.

-        Wat vindt u van de groeicurves van gewicht, lengte en schedelomtrek?
De schedelomtrek is bij 9 maanden en bij 14 maanden -1. De lengte is bij de geboorte ongeveer normaal, bij 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1. Het gewicht is bij de geboorte -1, met 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1,5. De groei is dus als het ware afgebogen. Er is een gewichtsstilstand en afbuigende lengtegroei. De schedelomtrek blijft stabiel. Er wordt pas van een microcefalie gesproken onder de -2. Dit noemen we een failure to thrive.

-        Wat is uw differentiaaldiagnose van zijn failure to thrive?

o   Verminderde intake. Door een stenose in de slokdarm bijvoorbeeld.

o   Malabsorptie. Voorbeelden: de ziekte van Crohn, coeliakie, CF.

o   Verhoogd gebruik: infectie of hyperthyreoïdie of congenitale hartafwijking.

Daan blijkt coeliakie te hebben. Die past bij het spugen, het niet aankomen in gewicht, etc. Hij heeft te weinig energie om te groeien. Deze patiënten hebben vaak een opgezette buik en platte billen.

Daan blijkt tot de leeftijd van 8 maanden een normale ontwikkeling doorgemaakt te hebben, maar daarna zijn er weinig mijlpalen in de grof motorische ontwikkeling meer bijgekomen. Hij zit nog niet los, hij kruipt niet, hij kan maar net omrollen naar beide kanten. Hij zit niet lekker in z’n vel.

-        Wat is uw differentiaal diagnose van zijn ontwikkelingsachterstand?
Als hij te weinig energie heeft om te groeien heeft hij ook te weinig energie om te ontwikkelen. Hij loopt achter in de ontwikkeling, dit is begrijpelijk omdat er te weinig intake is. Na de introductie van glutenvrije voeding maakt hij een inhaalslag door op alle fronten, waaronder groei en later ook motorische ontwikkeling. Je wacht dus af maar houdt het kind wel goed in de gaten.

Casus 5

Eline wordt bij 37 weken geboren na een ongecompliceerde partus. Apgarscore 8/10. Moeder was gravida 1 para 0, bloedgroep A positief. In de 33^e zwangerschapsweek werd op een antenatale echo een bilaterale hydrocefalie gezien met pericardvocht en een gedilateerd hart.

Op verdenking van intra uteriene infectie werd een vruchtwaterpunctie verricht, waarbij toxoplasmose DNA aangetoond werd. De moeder werd behandeld met Spiramycine en Sulfadiazine en vanaf 36 weken met Clindamycine en Pyrimethamine (N.B. de meeste vrouwen krijgen nu bij 20 weken een echo (is niet verplicht, maar wordt aangeboden, dan zouden deze ernstige afwijkingen al eerder zijn opgespoord)).

LO van Eline bij geboorte: gewicht 2045 gram (P10), lengte 45.5 cm (P3), schedelomtrek 30.5 cm (1 cm onder P3). Geen dysmorfieën of geboortetraumata. Fontanel in niveau, palatum gesloten. Eline werd direct post partum behandeld met Pyrimethamine, Sulfadiazine en Hydrocortison en 3 x per week Foliumzuursuppletie. Er was sprake van een trombopenie en een anemie en afwijkende leverfuncties die na enige weken genormaliseerd zijn.

Echografisch werd een zeer ernstige congenitale hydrocephalus vastgesteld. Na 1 week werd een Rickham-reservoir geplaatst, waar 2 keer per dag liquor uit werd gepuncteerd. Na 1 maand werd een ventriculoperitoneale drain geplaatst.

MRI bij 1 maand: Hydranencephaal aspect (heel weinig aangelegd hersenweefsel en heel veel vocht) van het hersenparenchym. Er resteert een streepje cortex aan de rechterzijde, wat witte en grijze stof links frontaal en een streep cortex links parieto-occipitaal en temporaal. Er resteren nog basale kernen links, een deel van de thalamus en een deel van de thalamus aan de rechter zijde. Ook het cerebellum is relatief intact. Afwijkingen in beide ogen op basis van verkalking.

Oogheelkundig onderzoek liet een ernstige choreoretinitis zien. Mede daarom wordt de Hydrocortison medicatie gegeven.

Medicatie bij ontslag:

-        3 keer per week (zo, di, do), Folinezuur 6 mg.

-        Sulfadiazine 4 d.d. 70 mg per os.

-        Pyrimethamine 1.d.d. 2.7 mg per os.

-        Hydrocortison 2 d.d. 1.4 mg per os.

-        Past deze klinische presentatie bij een congenitale toxoplasma infectie? Licht uw antwoord toe.
Typische verschijnselen van een toxoplasmose infectie zijn: retinopathie (een acute chorioretinitis die soms met de visus interfereert), cerebrale calcificatie en hydrocephalus. De klinische presentatie uit de casus past dus zeker bij een toxoplasma infectie. Die drie dingen noemen we de trias van congenitale toxoplasmose: chorioretinitis, hydrocephalus en cerebrale calcificaties.
Deze kinderen ontwikkelen op de lange termijn vaak neurologische afwijkingen en asymptomatische kinderen hebben het risico een chorioretinitis te ontwikkelen op volwassen leeftijd. Wanneer een toxoplasmose infectie in de laatste 3 maanden van de zwangerschap optreedt zijn er meer algemene verschijnselen zoals koorts, huiduitslag, trombocytopenie, anemie, lever- en miltproblemen, etc. De meest ernstige schade wordt aan het begin van de zwangerschap toegebracht.

Eline wordt opgenomen op de leeftijd van 9 mnd vanwege een status epilepticus. Neurologisch onderzoek (na behandeling van de status epilepticus): alert en helder, dwalende oogbewegingen. Eline brengt beide armen in de middenlijn naar de mond. Beweegt de beentjes symmetrisch. Trekt beentjes beiderzijds gevarieerd op, ook los van elkaar. Hersenzenuwen: geen oogcontact, geen volgen. Richt zich mogelijk op geluid. Maakt geluidjes, lacht ongericht. Axiale lichte hypotonie met een adequate tractierespons. Redelijke hoofdbalans. Zit niet los. Grijpt niet gericht.

-        Scoor de ontwikkeling van Eline op de leeftijd van 9 maanden in het Van Wiechen schema (zie bijlage) en schat haar ontwikkelingsleeftijd.
De ogen moet ze al kunnen fixeren, dit kan ze blijkbaar nog niet. De handen in de middenlijn kunnen worden gezien als ‘spelen met de handen middenvoor’, dit doet ze dus wel. Kinderen bewegen hun beentjes symmetrisch vanaf de geboorte. Ze maakt geen oogcontact en volgt niet met haar ogen, die zou ze wel moeten kunnen.
Ze scoort op een aantal items van 6 maanden (speelt met de handen middenvoor), een aantal dingen kan ze helemaal niet. Dit probleem zit ‘m ook in het feit dat het meisje blind is. Ze richt zich mogelijk op geluid hoort bij 6 maanden. Het ongerichte lachen is logisch want ze ziet niks. Maar je zou toch verwachten dat ze wel op andere geluiden reageert.
Een blind kind zal een achterstand vertonen in de grof en fijn motorische ontwikkeling, maar niet zoveel als hier het geval is. Dit is nog een extra ontwikkelingsachterstand boven op haar blindheid.  

Eline wordt opnieuw opgenomen op de leeftijd van 15 mnd i.v.m. de hoge aanvalsfrequentie van eplieptische insulten. Neurologisch onderzoek: alert en helder. Dwalende oogbewegingen. Eline beweegt symmetrisch, zowel met gelaat als de armen en de benen. Hersenzenuwen: nauwelijks tot geen oogcontact, volgt slecht, reageert wel op geluidjes. Lacht wel, echter zonder aanleiding. Axiaal bestaat er een lichte hypotonie. Er is een redelijke hoofdbalans. Grijpt vaak met rechter hand naar mond en maakt daarbij geluidjes. De tonus is moeilijk te beoordelen. Ze rolt niet om. Kan niet rechtop zitten zonder steun.

-        Scoor opnieuw de ontwikkeling van Eline in het Van Wiechenschema.
Ze zou vanaf de geboorte moeten kunnen reageren op geluidjes en zou met 15 maanden zeker moeten kunnen lachen. Met 6 maanden kunnen kinderen geluidjes maken en met de handen middenvoor spelen. Omrollen kunnen ze bij 9 maanden, evenals rechtop zitten zonder steun. Op de leeftijd van 15 maanden lijkt de score ongeveer hetzelfde als de score voor een kind van 9 maanden. Er is geen progressie, met name het contact is zeer slecht. Er zijn geen aanwijzingen voor een spastische ontwikkeling. De oorzaak moet gezocht worden in het feit dat er nauwelijks functionerend hersenweefsel is. De voortdurend epileptische insulten kunnen leiden tot schade in het zich ontwikkelende hersenweefsel. Het is dus mogelijk dat er nog verdere hersenschade optreedt.

-        Wat vindt u van de progressie van de ontwikkeling?
Deze stagneert en zal in de toekomst misschien zelfs achteruitgaan door de insulten.

-        Wat kunnen de oorzaken zijn van de ontwikkelingsachterstand en de ontwikkelingsstagnatie van Eline?
Blindheid en een zeer ernstige beschadiging van de hersenen door toxoplasmose.

Deel 4 – Zelfstudies 

Zelfstudie 13

1. Bedenk vijf aandoeningen waarvan aannemelijk is dat zij bij de mens een multifactoriële overerving kunnen hebben.

Aangeboren afwijkingen als

·        Faciale sluitingsdefecten

·        Neurale buisdefecten

·        Klompvoetjes

·        Congenitale hartafwijkingen

·        Hydrocephalus

·        Pylorus stenose

Ziekten op latere leeftijd

·        Kanker

·        Hart en vaatziekten

·        Diabetes

·        Alzheimer

·        Astma

·        Psychiatrische aandoeningen

·        MS

·        Ziekte van Parkinson

2. Wat is de achtergrond van het “threshold model” bij multifactoriële overerving; waarom is een dergelijk model nodig.

Bij multifactoriële aandoeningen spelen veel verschillende genetische en omgevingsfactoren een rol. Niet iedereen met een van deze risicofactoren ontwikkelt de betreffende ziekte. Er moet als het ware een drempel worden overschreden voordat de ziekte tot uiting komt.

3. Beschrijf het verschil tussen genetische heterogeniteit en multifactoriële overerving. Hoe kan dit tot verwarring leiden?

Genetische heterogeniteit wil zeggen dat eenzelfde ziektebeeld veroorzaakt kan worden door een afwijkingen in meerdere genen. Een afwijking in elk van deze genen kan de ziekte dus veroorzaken.

Bij multifactoriële overerving leidt een combinatie van een onbekend aantal  genetische- en omgevingsfactoren tot het ontstaan van de ziekte. Er zijn dus meerdere mutaties nodig om de ziekte te krijgen.

4. Wat is een belangrijk nadeel van empirisch bepaalde herhalingsrisico’s bij multofactoriële aandoeningen in vergelijking tot berekende herhalingsrisico’s bij monogene aandoeningen?

Bij monogene aandoeningen is de kans dat je een ziekte hebt gelijk aan de kans dat je het

afwijkende gen erft. Bij multifactoriële aandoeningen is dat niet het geval. Doordat er zoveel verschillende factoren een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte is het moeilijk te bepalen wat het herhalingsrisico is. Er zijn nog veel onduidelijkheden over welke genen precies kunnen meespelen in het ontstaan van de ziekte en daarnaast is het inschatten van de invloed van bepaalde omgevingsfactoren per kind ook erg lastig, omdat deze erg kunnen variëren. De herhalingsrisico’s die bekend zijn, zijn gebaseerd op grote populatie studies. Deze herhalingskansen variëren sterk tussen de verschillende populaties, omdat de genfrequenties en de omgevingsfactoren per populatie sterk verschillen. Je kunt dus nooit exact de kans bereken. Het risico van een individu kan sterk van dit populatierisico afwijken.

5. Een potentieel voordeel van multifactoriële aandoeningen is dat de exogene factoren, indien bekend, vaak makkelijker dan de genetische factoren te beïnvloeden zijn. Noem één voorbeeld van een aandoening waarbij hiervan gebruik wordt gemaakt.

Het is bekend dat er een verhoogd risico’s bestaat op neurale buisdefecten bij een gebrek aan foliumzuur aan het begin van de zwangerschap. Daarom wordt geadviseerd aan vrouwen om vanaf vier weken voor de conceptie tot 8 weken na foliumzuurtabletten te slikken.

Diabetes type II komt meer voor bij patiënten met obesitas. Door overgewicht te voorkomen, verlaag je de kans op het ontwikkelen van diabetes type II.

6. Benoem het verschil tussen een screeningstest en een diagnostische test.

Bij een diagnostische test wordt chromosomen, DNA, RNA of eiwitten bekeken om afwijkingen die ziektes veroorzaken te vinden. Het wordt gebruikt om een bepaalde ziekte vast te stellen. Een screenings test wordt gebruikt om in de populatie te zoeken naar een bepaald genotype dat geassocieerd is met een ziekte of dat kan leiden tot een ziekte bij de nakomelingen van het individu. Er wordt dus een kans bepaald op het krijgen van een bepaalde aandoening.

7. In het begin van het hoofdstuk wordt gezegd dat genetische screening betreft: het in de populatie opzoeken van personen met een bepaald genotype dat 1) geassocieerd is met een ziekte of daarvoor predisponeert of 2) dat kan leiden tot ziekte bij nakomelingen. Geef drie voorbeelden van populatiescreening waarbij vermeldt met welk doel getest wordt en bij welke sub-populatie hiervoor het beste gescreend kan worden.

Pasgeborene wordt door middel van de hielprik gescreend op onder andere PKU, congenitale hypothyreoïdie en adrenogenitaal syndroom. Het doel is om deze stofwisselingsziekte in een vroeg stadium te ontdekken, zodat op tijd met de behandeling kan worden gestart

Een ander voorbeeld is de screening op Downsyndroom bij een zwangere vrouw door middel van de combinatietest.

8. Vrouwen die heterozygoot zijn voor een DMD-mutatie, hebben gemiddeld een hogere creatinekinase-waarde dan homozygoot normalen. Is de bepaling van creatinekinasen een goede screeningsmethode (sensitief, specifiek) om dragerschap te testen? Onderbouw uw antwoord.

Het serum creatinekinase is bij 2/3 van deze vrouwen hoger dan het 95^ste percentiel. Dit wil zeggen dat, wanneer dit 95^ste percentiel  als grens wordt gebruikt is de sensitiviteit voor deze test is dan dus 67% en de specificiteit 95%. Er worden dus slechts 67% van de draagsters opgespoord. Dit komt omdat de verdeling van CK-waarden over de ‘normale’ groep en de heterozygote groep sterk overlappen. Dit is dus geen goede screeningstest.

9. Aan het einde van dit onderwerp is Tabel 3 ‘criteria waaraan een programma voor genetische screening moet voldoen’ overgenomen. Ga voor PKU na hoe deze neonatale screening voldoet aan de genoemde criteria. Richt u vooral op de voor deze aandoening specifieke punten. De gegevens van Clinical commentary 13.1 (Jorde blz. 259), Neonatal Screening for Phenylketonuria, vormen hiervoor een goede start.

1. Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem betreffen of een conditie die daartoe kan leiden bij de onderzochte of diens nageslacht à niet behandelen leidt in 95% van de patiënten met PKU tot milde tot ernstige mentale retardatie.

2. De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn omschreven à Neonaten van 48 uur oud.

3. Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen kennis van de aanwezigheid dan wel het risico op een aandoening of dragerschap en naar aanleiding daarvan een beslissing nemen à De phenylalanine spiegel in het bloed van de pasgeborene wordt bepaald door middel van Guthrie’s bacterie remmingstest. De test is zeer specifiek (bijna 100%) en erg sensitief (98%).

4. Er moeten voor de deelnemers zinvolle behandelingsopties zijn. à phenylalanine beperkt dieet

5. Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel vrijwillig zijn en plaatsvinden op basis van toestemming waaraan goede informatie ten grondslag ligt. à deelname aan de hielprik is vrijwillig

6. Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn. à wordt bij geboorte aangifte uitgereikt.

7. Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn. àGuthries bacterie remmingstest of massaspectrometrie

8. Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het uitvoeren van de gekozen behandelingsopties en voor voorlichting en ondersteuning van de deelnemers zijn. à Landelijk Begeleidingscommissie Neonatale Screening (LBNS) en verschillende adviescommissies.

9. Er moeten afdoende maatregelen getroffen zijn om bij de omgang met en de opslag van de medische gegevens en het celmateriaal de persoonlijke levenssfeer van de deelnemers te beschermen en hun rechten ten aanzien van hun persoonsgegevens en celmateriaal te respecteren. à Men dient zich aan privacy regelementen te houden

10. Als in het kader van screening wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt, moeten de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect vooraf goed geïnformeerd zijn.

11. Er dient te zijn voorzien in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de testprocedure en eventuele vervolgacties en van de voorlichting aan en ondersteuning van de deelnemers.

12. Bij weging van de voor- en nadelen voor de deelnemers aan het programma moet de balans duidelijk naar de zijde van de voordelen uitslaan. Ten behoeve van deze weging moet degene die een screeningsprogramma voorstelt informatie leveren over:

a. de prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep; 1/10.000 tot 1/15.000

b. het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de aandoening; mentale retardatie

c. de doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen en de overwegingen die hebben geleid tot de keuze van de voorgestelde doelgroep en het voorgestelde tijdstip in het leven om de test uit te voeren;  Het onderzoek wordt uitgevoerd bij pasgeborenen. Fenaylalanine deficiëntie van kind leidt pas na de geboorte tot een verhoogde fenylalanine spiegel, omdat het kind dan begint met het afbreken van eiwitten tot aminozuren. Door het dieet zo spoedig mogelijk na de geboorte te starten, wordt de invloed op de geestelijke ontwikkeling voorkomen.  Het kind moet om de ziekte aan te kunnen tonen wel al eiwitten hebben binnengekregen en hebben afgebroken. Daarom wordt de bloedafname meestal op de 4^de levensdag gedaan.

d. de specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te gebruiken testmethode en de belasting die het onderzoek voor de deelnemers zal meebrengen; zeer specifiek (bijna 100%) en erg

sensitief (98%).

e. de behandelingsopties indien een gezondheidsprobleem of dragerschap is aangetoond; aangepast dieet voorkomt grotendeels de mentale retardatie

f. de tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel uitvoeren van de gekozen behandelingsoptie; De gekozen handelingsoptie kan elk moment starten.

g. de mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische, maatschappelijke en andere gevolgen van aanbod en eventuele deelname of niet-deelname aan de screening voor de te onderzoeken persoon en diens familieleden of voor groepen in de samenleving; het dieet is waarschijnlijk zeer beperkend voor de patiënt, maar het niet volgen van het dieet heeft verregaande gevolgen

h. de kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan voor de deelnemers en de maatregelen die zijn genomen om eventuele schade ten gevolge daarvan te beperken; Na een positieve bevinding in de hielprik wordt vervolgonderzoek gedaan waardoor een eventuele vals positieve uitslag boven water zal komen. De sensitiviteit en de specificiteit van de hielprik zijn echter erg hoog.

i. de waarborgen die er zijn om te voorkomen dat deelnemers ongerechtvaardigde belemmeringen

ondervinden van hun deelname of niet-deelname aan het screeningsprogramma of vervolgonderzoek of bij de toegang tot arbeid of particuliere verzekering; -

j. de kosten die zijn verbonden aan de screening en aan het realiseren van de vereiste infrastructuur.; Erg laag

10. Clinical commentary 13.2 (Jorde blz. 262) geeft informatie over populatiescreening op dragerschap van Cystic Fibrosis. Ga zo veel mogelijk na of deze screening in Nederland aan de criteria voldoet en noem enige belangrijke verschillen ten opzichte van de screening op PKU.

CF leidt tot chronisch obstructief longlijden, pancreasfibrose en leverfibrose. Vaak treden er al in de eerste levensmaanden infecties aan de longen op. Daarnaast doen zich bij de meeste patiënten ook problemen voor met de voeding. Enzymen van de pancreas worden te langzaam uitgescheiden, waardoor voedsel niet goed wordt verteerd en de voedselopname verslechterd is. Daarnaast kan beschadiging van de pancreas tot diabetes mellitus leiden. Vrijwel alle mannen met CF zijn onvruchtbaar. Door te behandelen kan de levensverwachting van CF enorm toenemen. Om longschade tegen te gaan wordt een intensieve behandeling met antibiotica aanbevolen. In het eindstadium van de ziekte kan longtransplantatie worden overwogen. Door medicijnen met enzymen kan de voedingstoestand van de patiënt worden verbeterd.

Door paren te screenen op CF-dragerschap kunnen paren die een verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met CF worden ontdekt. Zij kunnen dit bij de beslissing over nageslacht laten meewegen. Bij zwangerschap kan dan ook eventueel worden gekozen voor prenatale diagnostiek. Om dragerschap aan te tonen moet onderzoek worden gedaan naar een groot aantal veelvoorkomende mutaties. Er wordt gekozen voor screening op de 25 meest voorkomende mutaties. Hierdoor worden 90% van de heterozygoten gedetecteerd. Ongeveer 1 op de 25 mensen is drager een CF-mutatie. Daardoor hebben ongeveer 1 op de 625 koppels een verhoogd risico op een kind met CF. De incidentie van CF is 1 op de 2500. Deze waarden gelden in Noord Europa. In Nederland is de incidentie is hoger: 1 op 3600.

Belangrijke verschillen tussen screening op PKU en op dragers van CF zijn:

·        Screening op PKU vindt plaats bij pasgeborenen. Screening op dragerschap van CF vindt plaats op oudere leeftijd.

·        Bij PKU wordt erg gescreend op de aandoening zelf. Bij CF wordt er gescreend op het dragerschap.

·        Bij PKU wordt gebruik gemaakt van testen op het metaboliet. Bij CF wordt gebruik gemaakt van DNA testen.

·        De handeling bij een positieve uitslag bij screening op PKU is het volgen van een dieet. Bij een positieve uitslag bij screening op dragerschap van CF bestaat de behandeling voornamelijk uit het geven van informatie.

11. Uit welke aandoeningen bestaat in Nederland het neonatale screeningsprogramma sinds 2007?

·        Biotinidase deficiëntie  

·        Galactosemie  

·        Glutaaracidurie type I (GA‐I)  

·        Homocystinurie (HCY)  

·        Isovaleriaan acidemie (IVA)  

·        Maple Syrup Urine Disease (MSUD)  

·        Tyrosinemie type I (TYR‐I)  

·        De ziekte Tyrosinemie type I is tijdelijk niet meer opgenomen in het hielprik 

·        screeningsprogramma omdat er eerst een betrouwbaardere test moet worden ontwikkeld. 

·        3‐methylcrotonyl‐CoA‐carboxylase deficiëntie (3‐MCC)  - Multiple CoA carboxylase deficiëntie (MCD)  

·        Medium‐Chain Acyl‐CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD)  

·        Very Long‐Chain Acyl‐CoA Dehydrogenase Deficiëntie (VLCADD)  

·        Long‐Chain Hydrocyacyl‐CoA Dehydrogenase Deficiëntie (LCHADD)  

·        Hydroxy‐Methyl‐Glutary (HMG)‐CoA Lyase Deficiëntie (HMG)  

·        Sikkelcelziekte (SZ) en Thalassemie  

·        Congenitale hypothyreoidie (CHT)  

·        Adrenogenitaalsyndroom (AGS)  

·

12. De screening bevat veel stofwisselingstoornissen. Welke bepalingsmethode zal bij deze aandoeningen worden toegepast?

Meten van de eindproducten in het bloed.

Zelfstudie 14

1. Noem verschillen en overeenkomsten tussen het X en het Y chromosoom.

Het X-chromosoom is veel groter dan het Y-chromosoom(155 Mb ten opzichte van 60 Mb). Het bevat daarnaast ook veel meer genen (1100 ten opzichte van enkele dozijnen). Sommige genen komen echter zowel op het X-chromosoom als het Y-chromosoom voor.  In elke cel in tenminste één X-chromosoom is actief. Een Y-chromosoom is alleen actief in de cellen van de man.

2. Welke waarnemingen bevestigen de Lyon hypothesis?

Ondanks het feit dat een vrouw twee X-chromosomen heeft en een man één X-chromosoom, is de hoeveelheid eiwitten gecodeerd door de genen op het X-chromosoom in man en vrouw gelijk. Volgens de Lyon hypothesis kan dit verklaard worden door het feit dat één van  de X-chromosomen in elke somatisch cel van de vrouw is geïnactiveerd.  Welk X-chromosoom is uitgeschakeld, wisselt per cel. Dit is een random proces dat tijdens de embryonale ontwikkeling plaatsvind. Verschillende waarnemingen bevestigden deze hypothese:

·        Vrouwen vertonen een mozaicisme voor bepaalde X-gelinkte aandoeningen, terwijl mannen dat niet doen. Een goed voorbeeld hiervan is de mozaïekpigmentatie bij muizen en poezen.

·        Uit onderzoek op huidcellen blijkt dat bij sommige vrouwen (heterozygote)  een deel van de huidcellen een ander type enzym (G6PD) produceren dan de andere huidcellen.

·        In normale vrouwelijke cellen is er in de kern van een cel in de interfase één Barr-lichaampje aanwezig. Dit is een gecondenseerd  X-chromosoom. Bij mannen is dit niet aanwezig. Het inactieve X-chromosoom wordt geobserveerd als Barr-lichaampje.

3. Inactivatie van het X-chromosoom zou moeten betekenen dat numerieke geslachts-chromosomale

afwijkingen niet tot een afwijkend fenotype leidt. Toch zijn 45,X en 47,XXY syndromen. Leg uit.

Voor het nummer van Barr lichaampjes in de somatische cel geldt altijd: één minder dan het aantal X-chromosomen. Vrouwen met het Turner syndroom (45X) hebben dus geen Barr lichaampjes en mannen met het Klinefelter syndroom (47XXY) hebben één Barr lichaampje. Ondanks dat deze genotypen dus Barr lichaampjes hebben en dus theoretisch maar één actief X-chromosoom hebben, ontstaat er wel een afwijkend fenotype. Het blijkt dat de inactivatie van elk X-chromosoom incompleet is. Sommige delen van het X-chromosoom blijven in elk X-chromosoom actief en ontsnappen dus aan deze inactivatie. Zo ondergaan de top van de lange en korte arm van het X-chromosoom geen inactivatie. In totaal codeert dit deel ongeveer voor 15% van de genen op het X-chromosoom. Dus het hebben van minder of meer X-chromosomen, leidt ook tot minder of meer actieve delen, waardoor een afwijkend fenotype ontstaat.

Daarnaast start de inactivatie pas 7-10 dagen na de fertilisatie. Tot dit moment zijn wel alle X-chromosomen actief.

4. Een vrouw lijdt aan een X-chromosomaal recessief overervende aandoening als zij homozygoot is

voor de mutatie. Heterozygote vrouwen kunnen ook aan zo’n aandoening lijden. Leg dit uit.

Dit kan verklaard worden door het mozaïsisme in het X-chromosoom bij vrouwen. Wanneer er relatief veel goede X-chromosomen geïnactiveerd is kan een X-chromosomaal overervende aandoening bij een heterozygote vrouw toch tot uiting komen. Er wordt dan gesproken over manifesting heterozygotes. Een andere verklaring is een structurele chromosoomafwijking als een X-autosoom translokatie met een mutatie op de getransloceerde X, die daardoor niet wordt geïnactiveerd.

5. Noem 5 X-chromosomaal overervende aandoeningen

Spierdystrofie van Duchenne, hemofilie, G6PD deficiëntie, X-linked oculaire albinisme, rood/groen kleurenblindheid.

6. Leg uit waarom X-chromosomaal recessieve aandoeningen in een hogere frequentie bij mannen en

X-chromosomaal dominante aandoeningen in een hogere frequentie bij vrouwen voorkomen.

Illustreer dit met allelfrequenties.

De recessief overervende aandoening komt bij mannen voor met frequentie q (man heeft 1 X-chromosoom, kans op aandoening = kans op mutant allel); bij vrouwen komt de aandoening

tot uiting als zij homozygoot is, dus op beide X-chromosomen het mutante allel (q²)

De dominant overervende aandoening heeft bij vrouwen een hogere kans omdat het mutante

allel of in het ene of in het andere chromosoom (of zelfs bij beide) aanwezig kan zijn (kans is

dus 2q); bij mannen, met één X-chromosoom is dit de kans op de aandoening dus lager (kans

is dus q).

7. In welke situatie kan een man met een X-recessieve aandoening een zoon met dezelfde aandoening krijgen?

Als de moeder drager is van het mutante allel en deze doorgeeft aan haar zoon.

8. De mutaties in het dystrofine-gen kunnen verschillen in grootte en kunnen verschillen in aard (inframeof out-frame deleties). Bij welke deleties wordt vooral de milde spieraandoening

(spierdystrofie van Becker) en bij welke vooral de ernstige (spierdystrofie van Duchenne)

gevonden?

In-frame deleties geven eerder Becker en out-frame deleties geven eerder Duchenne.

9. Indien de DMD-mutatie in de patiëntpresentatie is besproken, welke was dit?

10. Met behulp van welke drie klinische testen kunnen patiënten met zo’n spierdystrofie worden

gediagnosticeerd?

Een elektromyogram, een spierbiopt en het CK-gehalte in het bloed. Het CK komt vrij bij het afsterven van spiercellen en is daarom verhoogt. Het kan al worden waargenomen voordat er symptomen optreden.

11. Met welke methode, Southern blot/MLPA of Western blot, kan men het beste BMD en DMD van elkaar onderscheiden?

Western blot is een techniek waarmee een specifiek eiwit gedetecteerd kan worden met een voor dat eiwit specifiek antilichaam. Bij Southern blot wordt er in het DNA gezocht naar inserties en deleties met gelabelde probes. BMD en DMD kunnen het best van elkaar worden onderscheiden op basis van de eiwitten, dus met Western blot. Bij DMD zal het eiwit ernstig verlaagd zijn, terwijl bij BMD de hoeveelheid matig verlaagd is of het eiwit verkort is.

12. Hoe groot is het mRNA van het DMD-gen en hoe groot is het DMD-gen zelf op genomisch niveau

(exonen + intronen)?

 14 kb mRNA, 79 exonen, 3.685 aminozuren, 2,5 Mb

13. Hoe hoog is de mutatiefrequentie voor het dystrofine gen en waarom is deze hoog vergeleken met de meeste andere genen?

10^-4 per locus per generatie. Dit komt omdat het gen zo groot is. Er is dan een hogere kans dat er ergens een mutatie optreedt.

14. Hoe komt het dat in de hersenen een ander dytrofine eiwit wordt gevonden dan in de spieren.

De initiatiesite ligt een stuk verder op in het gen en er wordt een andere promotor gebruikt. Er wordt dus ander mRNA geproduceerd en daarmee ook een ander eiwit.

15. Noem twee mogelijke redenen voor het voorkomen van een negatieve familie historie bij het

optreden van een X-chromosomaal overervende aandoening.

Nieuwe mutatie of overdracht via heterozygote vrouwen (draagsters).

16. Is het risico op het krijgen van een tweede kind met DMD bij iemand met een ‘germline

mosaicism’ kleiner, groter of gelijk aan dat voor iemand met een DMD-mutatie in alle cellen?

Kleiner, niet alle germline cellen hoeven dezelfde mutatie te bezitten.

17. Wat wordt met methylatie bedoeld en wat is de vermoedelijke functie bij X-chromosoom

inactivatie?

CG-repeats op het inactieve X-chromosoom zijn gemethyleerd: er is een methyl groep aangehecht. Dit speelt een rol bij het in stand houden van de inactivatie van het X-chromosoom.

18. Noem twee belangrijke verschillen tussen het XIST-gen en de meeste andere genen op het X-chromosoom.

Het XIST-gen is een gen dat alleen wordt afgelezen van het inactieve chromosoom. Het mRNA transcript codeert niet voor een eiwit, maar blijft in de kern aanwezig. Het bedekt naar het inactieve X-chromosoom en vormt daarmee een signaal voor andere inactievatie processen.  De twee belangrijke verschillen zijn dus:

·        XIST is het enige gen dat van het inactieve X-chromosoom wordt afgelezen. De andere genen worden van het actieve X-chromosoom afgelezen.

·        Het XIST gen geeft een RNA transcript dat niet in een eiwit wordt vertaald. Normale genen geven wel een RNA transcript dat in een eiwit zal worden vertaald.

19. Welke twee (of meer) methodes zijn voorhanden om vrouwen op te sporen die geen klinische

verschijnselen hebben, maar wel een mutatie in het dystrofie-gen?

8-10% van de heterozygote vrouwen heeft een milde spierzwakte. Bij 2/3 van de draagsters is

het serum CK verhoogd (dat wil zeggen ligt het serum CK boven het 95e percentiel). Verder

kan men koppelingsonderzoek doen, wanneer er in de familie een Duchene patiënt voorkomt. Wanneer de mutatie bekend is kan mutatie analyse worden uitgevoerd.

20. Waarom zouden de hersenen relatief vaak zijn aangedaan bij mitochondriële mutaties?

De hersenen hebben veel energie nodig voor hun functie.

Deel 4 – Verplichte literatuur week 4

I. Achtergrondinformatie over genetica

Genetica speelt een belangrijke rol in de praktijk van klinische ziektebeelden. Het wordt een steeds belangrijker onderdeel in het begrip van verschillende vaak voorkomende aandoeningen, waarbij je niet alleen moet denken aan ziekten bij kinderen maar ook aan bekende aandoeningen zoals hart- en vaatziekten, verschillende vormen van kanker, diabetes mellitus en psychiatrische stoornissen. Alle componenten van het menselijk lichaam worden namelijk door genen beïnvloedt en daarom is genetica relevant voor alle medische specialismen. Onder de medische genetica vallen onder andere het onderzoek naar de overerving van aandoeningen binnen een familie, analyse van moleculaire mechanismen waardoor genen kunnen leiden tot de ontwikkeling van een ziekte, genetische counseling en de diagnostiek en behandeling van genetische aandoeningen. Door snelle technologische ontwikkelingen zijn DNA-diagnostiek en gentherapie (insertie van de juiste genen in aangedane personen om een genetische aandoening te corrigeren) op steeds grotere schaal mogelijk. Kennis van genetica kan leiden tot een betere preventie en een effectievere behandeling.

Er wordt geschat dat mensen over ongeveer 20000 tot 25000 genen beschikken in hun genetische materiaal. Veranderingen in deze genen of een combinatie daarvan kunnen leiden tot genetische aandoeningen. Deze ziekten kunnen worden onderverdeeld in verschillende hoofdgroepen.

-        Chromosomale afwijkingen, waarbij er een geheel of gedeeltelijk chromosoom mist of extra in de cel aanwezig is. Voorbeelden hiervan zijn het syndroom van Down en Turner.

-        Single gene afwijkingen. Dit zijn de ziektebeelden waarbij slechts 1 gen is veranderd en deze ziekten worden ook wel aangeduid als Mendeliaanse aandoeningen. Voorbeelden hiervan zijn CF, sikkelcelziekte en hemofilie. Deze aandoeningen kunnen verder worden onderverdeeld naar de overervingswijze tot drie groepen: autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden.

-        Multifactoriële aandoeningen, welke een resultaat zijn een combinatie van verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren. Vele aangeboren defecten zoals een gespleten lip zijn hiervan een voorbeeld, maar ook diabetes mellitus en hart- en vaatziekten behoren tot deze groep.

-        Mitochondriale aandoeningen. Een relatief klein aandeel van de genetische ziekten wordt veroorzaakt door genetische veranderingen in het kleine cytoplasmatische mitochondriale chromosoom.

II. Multifactoriële overerving

Als er meerdere genen verantwoordelijk zijn voor de overerving van een bepaalde aandoening, noemen we dit polygenetisch. Als er naast meerdere genen ook omgevingsfactoren meespelen, die dit effect veroorzaken, noemen we de overerving multifactorieel. Deze aandoeningen zijn het gevolg van een complexe interactie tussen meerdere genen en de omgeving, waardoor vele verschillende fenotype ontstaan. Deze manier van overerving speelt een heel belangrijke rol bij vaak voorkomende ziekten. Een voorbeeld hiervan is de bloeddruk. Er bestaat een verband tussen de bloeddruk van de ouders en die van hun kinderen en er bestaat tevens bewijs dat deze overeenkomst in de bloeddruk wordt veroorzaakt door de genen. Naast deze genetische invloed zijn ook andere factoren zoals dieet en stress van belang. Het gaat dus om een multifactoriële overerving, waarbij het effect wordt veroorzaakt door een combinatie van genen en de omgevingsfactoren.

Het drempelwaarde-model

Het drempelwaarde-model geldt voor veel ziekten. Dit model suggereert dat er een bepaalde drempelwaarde moet worden overschreden voordat een ziekte tot uiting komt en dat de gevoeligheid (dus de hoogte van de drempelwaarde) kan verschillen per individu. De drempelwaarde kan worden overschreden doordat genetische factoren en omgevingsfactoren zich opstappelen in een individu. Als een persoon erg gevoelig is voor een ziekte en hij over deze denkbeeldige drempelwaarde heen is, zal de ziekte bij deze persoon tot ontwikkeling komen. Als de persoon minder gevoelig is, zal er geen sprake zijn van de ziekte, omdat de drempelwaarde niet wordt overschreden. De ziekte is hierbij dus ofwel aanwezig (als de drempelwaarde wordt overschreden) ofwel afwezig (als de drempelwaarde niet wordt overschreden). Een ziektebeeld dat aan deze manier van overerving voldoet is stenose van de pylorus, dat gepaard gaat met braken, constipatie, gewichtsverlies en stoornissen in de elektrolytenbalans. Deze aandoening komt vaker voor bij jongens als gevolg van een lagere drempelwaarde: de ziekte komt bij hen dus eerder tot uiting, omdat er minder ziekteveroorzakende factoren aanwezig hoeven te zijn om de drempelwaarde te overschrijden. Dit heeft ook gevolgen voor het herhalingsrisico indien ouders eerder een kindje hebben gekregen met deze aandoening. Wanneer dit zieke kindje een meisje is, is het herhalingsrisico groter dan wanneer dit kindje een jongen was, omdat hierbij een hogere drempelwaarde is overschreden en er dus blijkbaar meer ziekte veroorzakende genetische en omgevingsinvloeden aanwezig moeten zijn in de familie.

Het is belangrijk om je hierbij te bedenken dat het inschatten van het herhalingsrisico bij multifactoriële aandoeningen moeilijker is dan bij aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in slechts 1 gen. In tegenstelling tot de single gene aandoeningen kan het herhalingsrisico bij multifactoriële aandoeningen daarnaast sterk verschillen tussen populaties onderling afhankelijk van de omgevingsfactoren. Het herhalingsrisico van een multifactoriele aandoening is groter wanneer meerdere familieleden de ziekte hebben, wanneer de ziekte een ernstige expressie heeft en wanneer het eerder geboren kind aangedaan is en van het minder gevoelige geslacht is (hogere drempelwaarde).

Soms is het moeilijk om een polygenetische of multifactoriële aandoening te onderscheiden van een aandoening die wordt veroorzaakt door veranderingen in 1 gen, waarbij er sprake is van non-penetrantie en variabele expressie. Veel data en een goed onderzoek naar de familiegeschiedenis zijn hierbij van belang. Een multifactoriële aandoening wordt waarschijnlijker wanneer meerdere familieleden zijn aangedaan, de ziekte een ernstige expressie kent en de aangedane kinderen van het minder vaak aangedane geslacht zijn (bijvoorbeeld meisjes in het geval van pylorusstenose).

De mate van invloed van de genen (nature) en de omgeving (nurture) kan worden onderzocht met behulp van tweelingstudies waarbij zowel gebruik wordt gemaakt van eeneiige als twee-eiige tweelingen. De eeneiige tweelingen zijn genetisch vrijwel identiek en alle verschillen die tussen hen zullen optreden, zijn dan ook het gevolg van omgevingsfactoren, waardoor het effect van de omgeving kan worden onderzocht. De twee-eiige tweelingen zijn genetisch niet identiek, maar zullen wel in ongeveer dezelfde omgevingsfactoren opgroeien, waardoor het effect van de genen kan worden onderzocht. De invloed van beide factoren kan hierdoor worden beoordeeld. Ook adoptiestudies kunnen hierbij behulpzaam zijn (omdat hierbij een verschillende omgeving wordt verkregen).

Aangeboren malformaties komen voor bij ongeveer 1 op de 50 levend geboren kinderen. De meeste van deze aandoeningen worden veroorzaakt door een combinatie van genen en omgevingsfactoren zoals medicatie en het zijn dus multifactoriële aandoeningen. Voor de meeste malformaties zijn de specifieke oorzaken nog grotendeels onbekend.

Aan de incidentie van deze multifactoriële aandoeningen kan deels wat worden gedaan. Preventie is dus wel degelijk een beetje mogelijk, omdat men de omgevingsfactoren kan aanpakken en veranderen. Ondanks dat er zeker een genetische component een rol speelt, die men niet kan aanpakken, kan het beloop van dergelijke aandoeningen dus wel worden beïnvloedt. Aanpassingen aan de omgevingsfactoren zijn met name van belang voor mensen met een positieve familieanamnese voor de ziekte, omdat zij een grotere kans hebben om de ziekte op een jongere leeftijd te ontwikkelen. Men dan kan bijvoorbeeld beginnen met leefstijlveranderingen. Daarnaast geldt dat er een effectievere preventie en behandeling mogelijk is wanneer de ziekteveroorzakende genen zijn geïdentificeerd.

III. Genetische variatie

Mutaties

Aan de hand van de verschillen die bestaan tussen individuen in bijvoorbeeld de lengte, huidskleur en zelfs de bloeddruk, kunnen we concluderen dat er sprake is van veel genetische variatie. Genetische variatie ontstaat als gevolg van mutaties, wat een verandering in het DNA veroorzaakt. Mutaties kunnen op verschillende momenten in het delingsproces optreden. Kiemcelmutaties zijn mutaties die optreden in de kiemcellen, waarbij de mutaties worden doorgegeven aan de volgende generatie en dan voorkomen in alle cellen van dit nieuwe individu van de volgende generatie. Mutaties in alle andere cellen dan de kiemcellen worden somatische mutaties genoemd. Ook deze mutaties zijn belangrijk, omdat ze bijvoorbeeld kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker. Doordat mutaties plaatsvinden, kan een gen verschillen wat betreft DNA-sequentie als je het vergelijkt met het gen bij iemand anders. Van elk gen zijn dus verschillende uitvoeringen mogelijk, waarbij elke uitvoering een allel wordt genoemd. Een locus is een plaats op een chromosoom waar een bepaald gen op is gelegen. Wanneer iemand dezelfde allelen heeft op een chromosomenpaar, dan noemt men dit homozygoot. Als de allelen verschillen van uitvoeringen en dus niet hetzelfde zijn, wordt dit heterozygoot genoemd. Het genotype van een individu wordt bepaald door de allelen die zich bevinden op bepaalde loci. Men spreekt van polymorfisme als twee of meer allelen meer dan 1% voorkomen in de bevolking. Veel van dergelijke genen blijken betrokken te zijn bij de kans dat iemand een bepaalde complexe en relatief vaak voorkomende aandoening zoals diabetes mellitus en hartziekten ontwikkeld.

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen dominante en recessieve allelen. Een dominant allel komt zowel tot uiting bij homozygote (AA) als heterozygote (Aa) individuen, terwijl een recessief allel alleen bij homozygote individuen met het genotype aa tot uiting zal komen. Dit onderscheid is van belang.

Er zijn verschillende soorten mutaties, welke klinische consequenties met zich mee kunnen brengen. Sommige mutaties bestaan uit een verandering van het aantal chromosomen in de cel of de structuur van deze chromosomen. Dergelijke grote afwijkingen aan de chromosomen kunnen met behulp van een microscoop worden waargenomen. Naast deze grote zichtbare afwijkingen aan het genetische materiaal, kunnen er ook heel kleine niet met de microscoop zichtbare (maar wel belangrijke) mutaties aan genen optreden. Wanneer dergelijke mutaties optreden in coderend DNA of in regulatoire gebieden van het genetische materiaal, kunnen er klinische gevolgen optreden.

Een belangrijke mutatie is de enkele-basenpaar substitutie, een mutatie dat één gen betreft. Bij deze mutatie wordt een basenpaar vervangen door een ander basenpaar, dat kan leiden tot een verandering in de aminozuurvolgorde, omdat het coderende codon voor het aminozuur veranderd. Een dergelijke verandering van een basenpaar heeft niet altijd consequenties, omdat de aminozuurvolgorde niet altijd zal veranderen (meerdere codons coderen namelijk voor hetzelfde aminozuur, waardoor het genetische materiaal wel maar het product niet verandert). Dit wordt een stille mutatie genoemd. Er bestaan echter twee soorten enkele-basenpaar substituties waarbij wel gevolgen optreden (verandering van de aminozuurvolgorde), namelijk de missense mutaties en de nonsense mutaties. Bij een missense mutatie treedt er een verandering op in één aminozuur en bij de nonsense mutaties wordt er een stopcodon geproduceerd in het mRNA, waardoor de translatie te vroeg stopt. Het kan ook voorkomen dat juist een stopcodon wordt gemuteerd, waardoor de translatie te lang zal doorgaan. Veranderingen in de aminozuurvolgorde kunnen ernstige consequenties hebben en liggen ten grondslag aan meerdere serieuze genetische ziekten.

Een ander soort mutatie bestaat uit een deletie of een insertie van één of meerdere basenparen. Dergelijke veranderingen van het genetische materiaal zijn met name schadelijk wanneer de deletie of insertie niet bestaat uit het verwijderen of plaatsen van 3 basenparen. Dit omdat de combinatie van 3 opeenvolgende basenparen samen een triplet vormt, dat codeert voor een bepaald aminozuur. Wanneer er dus minder of meer dan 3 basenparen worden toegevoegd of verwijderd bij inserties of deleties, dan leiden deze mutaties tot een verandering van alle volgende codons. Men noemt dit een frameshift mutatie. Vaak wordt er een stopcodon geproduceerd, waardoor de polypeptide wordt afgesneden.

Ook duplicaties van hele genen kunnen leiden tot genetische ziekten, waarbij bijvoorbeeld drie kopieën van genen aanwezig zijn in plaats van twee. In sommige gevallen leidt zowel duplicatie als reductie van een bepaald gen tot ziekte, zoals bij het PMP22 gen. Bij duplicatie van dit gen ontstaat de ziekte van Charcot Marie Tooth en bij reductie van dit gen ontstaat neuropathie. Dit wordt doseringssensitiviteit genoemd.

Een mutatie in de promotor voor een gen kan leiden tot een verminderde productie van mRNA, waardoor minder eiwit wordt gemaakt. Mutaties aan bijvoorbeeld de transcriptiefactoren kunnen hetzelfde effect bewerkstelligen.

Mutaties kunnen ook ontstaan tijdens het splitsen van de intronen bij de vorming van het mRNA. Dit wordt een splice-site mutatie genoemd. Deze ontstaan bij de grens tussen intron en exon en veranderen zo het signaal dat nodig is voor het weghalen van een intron. De mutaties ontstaan altijd bij een GT- of een AG-sequentie, respectievelijk de donor site en de acceptor site, of in de buurt van dit gebied. Als een opgetreden splice-site mutatie slechts een klein beetje verschilt van een normale splice site in een exon, wordt de term cryptische splice site gebruikt. Er kan dan een partiële (maar ook een gehele) deletie van het exon optreden.

Sommige DNA-sequenties kunnen zichzelf vermenigvuldigen en vervolgens op andere locaties in een chromosoom worden geplaatst, waardoor frameshift mutaties kunnen ontstaan. Zulke inserties kunnen leiden tot bijvoorbeeld neurofibromatose type 1, de ziekte van Duchenne, bèta-thalassemie, hemofilie A en B en familiair voorkomende borstkanker en colonkanker.

Een mutatie, welke nu nog genoemd moet worden, is de dynamische mutatie waarbij expansie van trinucleotide repeats optreedt. Wanneer bij een individu bijvoorbeeld TAATAATAA aanwezig is op een locus, dan wordt dit vermeerderd tijdens meiose of bij de vroege ontwikkeling van een foetus tot wel honderd tot duizend repeats. Wanneer dit plaatsvindt in bepaalde gebieden van het genoom, dan kan er ziekte ontstaan. Net zoals andere mutaties kunnen ook dit soort mutaties aan de volgende generatie worden doorgegeven.

Samenvattend kunnen we dus stellen dat de verschillende soorten mutaties de belangrijkste bron voor genetische variatie zijn. Sommige mutaties resulteren in aangeboren ziekten, terwijl de meeste echter geen fysische effecten hebben.

Als we kijken naar de effecten van mutaties op de vorming van eiwitproducten kunnen we onderscheid maken tussen een verlies van functie of een toename van de functie (loss of function & gain of function) met onderexpressie of overexpressie van een eiwit tot gevolg. Niet alleen kan er overexpressie optreden indien er sprake is van gain of function, want er kan ook een heel nieuw eiwit worden geproduceerd of er kan een eiwit tot expressie worden gebracht in type weefsel waar dat niet hoort te gebeuren. Dit komt echter veel minder vaak voor dan overexpressie.

Mutaties die leiden tot een gain of function hebben vaak dominante ziekten tot gevolg, terwijl in het geval van recessieve ziekten vaak loss-of-function mutaties gezien worden. Bij deze mutaties gaat dan namelijk 50% van het eiwit verloren, terwijl de andere 50% de normale functie behoudt. Iemand met een heterozygoot genotype blijft dan gespaard, maar een homozygoot individu is aangedaan. Wanneer 50% van het eiwit niet voldoende is voor een normale functie, kun je spreken van een dominante ziekte. Dit wordt haploinsufficiëntie genoemd. Als er sprake is van een dominante negatieve mutatie, dan is het eiwitproduct dat wordt gecodeerd door het gemuteerd allel niet functioneel en remt dit aangedane eiwit tevens het eiwit dat geproduceerd wordt door het normale allel in een heterozygoot individu. Dit wordt vaker gezien bij genen die coderen voor multimeren, dus eiwitten die zijn opgebouwd uit meerdere subunits. Een goed voorbeeld hiervan is collageen type I, dat wordt opgebouwd uit drie helixstructuren. Een kleine afwijking aan een van de drie strengen kan dan grote gevolgen hebben voor de algehele structuur van het complex.

Het humane genoom bestaat uit 3 biljoen basenparen, waarin ongeveer 10 miljoen polymorfismen bestaan. De laatste jaren zijn er steeds meer moleculaire technieken ontwikkeld waarmee deze polymorfismen op DNA-niveau kunnen worden gedetecteerd.

RFLP = restriction fragment length polymorphism

Bij deze methode wordt gebruikt gemaakt van restrictie-enzymen, welke geproduceerd worden door verscheidende bacteriën om het toevoegen van vreemd DNA in het genetische materiaal van de bacterie te beperken. Restrictie enzymen kunnen het DNA knippen op bepaalde plaatsen, namelijk op een restrictie site. E. coli produceert ook een restrictie-enzym, namelijk EcoRI. Dit enzym herkent de DNA-sequentie GAATTC en knipt altijd tussen de G en de A, waardoor er restrictiefragmenten zullen ontstaan. Wanneer er in deze gebieden polymorfismen zouden optreden, kan het zijn dat de restrictiesite verdwijnt. Bij sommige mensen ontstaan dan restrictiefragmenten en bij andere is dat specifieke stukje DNA langer, omdat er niet wordt geknipt. Men heeft geprobeerd dit te visualiseren, zodat we kunnen zien in welke lengtes DNA fragmenten ontstaan. Daarvoor wordt eerst DNA uit weefsel geïsoleerd, meestal uit het bloed. Vervolgens wordt een restrictie-enzym toegediend, waardoor het DNA wordt geknipt en er vaak meer dan 1 miljoen DNA-fragmenten ontstaan. Hierna worden de DNA-fragmenten gescheiden van elkaar door gebruik te maken van gel-elektroforese. Dit lijkt op eiwitelektroforese, alleen bij de gelelektroforese migreren de DNA-fragmenten op basis van de lengte en niet meer op basis van de elektrische lading. Bij deze methode zullen de kleinere fragmenten sneller migreren dan de langere fragmenten. Het DNA wordt gedenatureerd, dat betekent dat er enkelstrengs DNA wordt gemaakt uit dubbelstrengs DNA. Daarna wordt het DNA overgebracht naar een membraan, die ook wel de “Southern blot” genoemd wordt. Op dit membraan liggen nu duizenden fragmenten, die niet goed van elkaar kunnen worden onderscheiden. Om dit wel te bereiken, wordt gelabelde probe toegevoegd. Probe wordt gemaakt door gebruik te maken  van recombinante DNA-technieken en bestaat uit kleine delen enkelstrengs DNA, dat in een bindmiddel wordt geplaatst. Gelabeld probe wordt dus toegevoegd, waarbij basenparing gaat optreden met de passende DNA-fragmenten op het membraan. Er is veel gehybridizeerd probe nodig om een goede uitspraak te kunnen doen. Daarna wordt de blot belicht via een röntgenfilm, waarbij de posities van de probes donker worden door de transmissie van radioactieve deeltjes door de gelabelde probes. Zo kan dus door middel van dit autoradiogram de positie van de banden worden bepaald.

Er zijn duizenden verschillende restrictie-enzymen bekend en er zijn ook duizenden verschillende probes gemaakt, welke elk een ander klein stukje DNA bevatten. Door deze enzymen en probes te combineren, kunnen verschillende polymorfismen in de restrictieplaatsen, inserties, deleties en duplicaties van het DNA worden geïdentificeerd.

Repeat polymorfisme

Bij RFLP wordt de restrictie-site op de aanwezigheid van polymorfismes onderzocht, waarbij slechts twee allelen een rol spelen. Er kan meer diversiteit worden ontdekt als het niet gaat om twee allelen, maar als men kijkt naar de minisatellieten in het DNA, de tandemherhaling van DNA-sequenties. Het aantal herhalingen verschilt per individu en dit vormt dan ook de basis van de genetische variatie.

VNTR staat voor “variable number of tandem repeats”. Dit detecteert men op een bijna gelijke wijze als RFLP, alleen nu worden speciale probes gebruikt, die alleen een bepaalde minisatelliet-regio hybridizeren.

Ook de microsatelliet-regio’s kunnen in lengte variëren doordat het aantal repeats verschilt. Een dergelijke herhaling is kleiner dan bij de minisatellieten en worden dinucleotide -, trinucleotide - of tetranucleotide repeats genoemd. Men noemt dit STRP, “short tandem repeat polymorphisms”. Het verschil met VNTR is niet alleen de grootte, maar ook de detectiewijze. STRP kan niet worden onderzocht door middel van restrictie-sites, maar er is PCR (“polymerase chain reaction”) nodig om het DNA te isoleren. STRP komt meer voor in het DNA dan VNTR. Beide technieken en variaties kunnen worden gebruikt bij forensisch onderzoek.

Single nucleotide polymorphisms zijn de meest voorkomende polyformismen in het humane genoom en deze verschillen kunnen tevens leiden tot aangeboren ziekten, ondanks dat de meeste geen gevolgen hebben. Een andere vorm van DNA-variatie zijn de copy number variants, welke bestaan uit DNA-segmenten van langer dan 1000 kb. Deze zijn bij sommige personen wel, maar bij anderen niet aanwezig.

PCR

Omdat het DNA-molecuul klein is, is het niet mogelijk om variaties in het DNA direct te visualiseren. Alle methoden maken dan ook gebruik van gelabelde probes om te binden aan specifieke delen van het DNA om deze aan te kunnen tonen. Bijna alle methoden behoeven een indirecte labeling van dit DNA. Eerst moeten er dan vele kopieën worden gemaakt, waaraan dit kan plaatsvinden.

Bij Southern blotting, dat gebruikt wordt bij RFLP en VNTR, is veel DNA nodig (microgrammen). Sinds de komst van PCR is het mogelijk om genetische variaties efficiënter te detecteren. Korte DNA-sequenties kunnen hierbij snel worden gerepliceerd. Hiervoor zijn twee primers nodig, die uit 15-20 basen bestaan en corresponderen met de DNA-sequentie, welke onderzocht moet worden. Daarnaast is DNA-polymerase nodig, een enzym dat DNA kan repliceren. Verder heb je een groot aantal vrije DNA-nucleotiden nodig en uiteraard het DNA van een individu.

De eerste stap bij PCR bestaat uit het denatureren van het DNA bij een temperatuur van ongeveer 95 graden Celsius. Daarna wordt het DNA blootgesteld aan een grote hoeveelheid primers, welke zullen koppelen aan het gedenatureerde DNA bij een temperatuur tussen 35 en 65 graden Celsius. De temperatuur wordt dan weer verhoogd tot ongeveer 70-75 graden Celsius, waarbij door DNA-polymerase een nieuwe DNA-streng wordt geproduceerd wanneer er genoeg vrije DNA-basen aanwezig zijn. Het nieuwe DNA is dubbelstrengs en wordt gedenatureerd, omdat de temperatuur weer wordt verhoogd. Dit proces wordt 20 tot 30 keer herhaald, waardoor veel kopieën ontstaan van het originele DNA. In een paar uur kunnen er dan miljoenen kopieën ontstaan. Bij PCR is weinig DNA nodig (nanogrammen). Ook is het veel sneller dan de Southern blotting. Doordat PCR kopieën maakt van het DNA heb je geen gelabelde probes meer nodig, waardoor het ook een veiligere methode is. Samenvattend kunnen we dus stellen dat PCR een snelle en effectieve methode is om binnen een korte tijd zeer veel kopieën te maken van DNA door gebruik te maken van cycli met hete en koudere temperaturen, waarbij het DNA denatureert en kan worden opgebouwd. Omdat deze techniek zo snel en gemakkelijk te gebruiken is, wordt het veel gebruikt voor het onderzoek naar genetische variatie, de diagnostiek naar genetische aandoeningen en voor forensische onderzoeken.

Toch zijn er ook nadelen van PCR te noemen. Men heeft kennis nodig van de DNA-sequenties welke onderzocht moeten worden. Daarnaast is de techniek zeer gevoelig en bestaat er een kans op “vervuiling” van de test. Grote deleties kunnen niet worden onderzocht, omdat PCR alleen werkt bij sequenties van een aantal kb. Door middel van PCR heeft men zelfs mummies en Neanderthalers ouder dan 30.000 jaar kunnen analyseren.

DNA-sequencing

Dit is een methode die gebruik maakt van dideoxynucleotiden, welke lijken op deoxynucleotiden maar één hydroxylgroep minder hebben. Ze kunnen wel ingebouwd worden in een DNA-streng, maar ze kunnen niet binden aan een vrije DNA-base. Het enkelstrengs DNA waarvan de sequentie bekend gemaakt moet worden, wordt gemixt met gelabelde primers, DNA-polymerase, nucleotiden en een soort dideoxynucleotiden (corresponderend met A, C, G of T). De primer zal eerst binden aan het enkelstrengs DNA en het DNA-polymerase voegt vervolgens vrije basen aan het DNA toe. Wanneer een dideoxynucleotide wordt gebonden in plaats van een normale nucleotide, stopt de ketting. Zo ontstaan fragmenten van verschillende lengte, waarbij elke met dezelfde dideoxynucleotide eindigt. Vervolgens worden de fragmenten van elkaar gescheiden door middel van elektroforese. De posities van de fragmenten kunnen vervolgens van elkaar onderscheiden worden en de DNA-sequentie kan worden bepaald. Deze methode is relatief langzaam. Tegenwoordig wordt DNA-sequentie geautomatiseerd, waardoor de snelheid van DNA-sequencing verbeterd is.

Sommige mutaties hebben als gevolg dat de mobiliteit van de DNA-fragmenten verandert bij gelelektroforese. Bij DGGE (“denaturing gradient gel electrophoresis”) wordt er een techniek toegepast, waardoor de denaturatie beter kan plaatvinden, zoals het verhogen van de temperatuur. Bij SSCP (single-strand conformation polymorphism) kan de migratiesnelheid in een gel veranderen als gevolg van een mutatie. Door het gebruik van deze technieken kan dus verschil worden opgemerkt tussen DNA met mutaties en het “gezonde” controle DNA.

Mutaties kunnen ook nog op een andere manier worden gedetecteerd, namelijk door middel van chemicaliën of enzymen, die het DNA klieven wanneer er een mismatch bestaat tussen de bij elkaar horende DNA-sequenties. Zo worden fragmenten geproduceerd en deze kunnen weer worden onderscheiden van elkaar via een gel. Tegenwoordig werkt men ook met DNA-microarrays of DNA-chips, waarbij oligonucleotiden (kleine DNA-sequenties) worden geplaatst op een glasplaatje. Deze oligonucleotiden bestaan niet alleen uit normale DNA-sequenties, maar ook sequenties waarvan men weet dat ze mutaties bevatten die een ziekte veroorzaken. Het DNA van een persoon wordt gelabeld en toegevoegd. Nu kan worden bekeken of het DNA gaat koppelen aan de normale oligonucleotiden of aan de oligonucleotiden met een mutatie. Verder kunnen DNA-microarrays worden gebruikt om te bepalen welke genen tot expressie worden gebracht.

IV. Geslachtsgebonden en speciale manieren van overerving

Geslachtsgebonden overerving vindt plaats volgens de niet-mendeliaanse manier. Op het menselijk X-chromosoom ligt ongeveer 5% van al het DNA en het bevat ongeveer 1100 genen en het is dus een groot chromosoom. Ziekten die worden veroorzaakt door genen die zijn gelegen op dit chromosoom worden X-gebonden genoemd. In tegenstelling tot het X-chromosoom is het Y-chromosoom vrij klein en bevat dit slechts een paar genen.
 

Inactivatie van het X chromosoom

Mannen hebben slechts 1 X-chromosoom in hun cellen (en één Y), terwijl vrouwen twee exemplaren van dit chromosoom bezitten. Toch bestaat er geen verschil in de hoeveelheid geproduceerd eiwit dat door dit geslachtschromosoom wordt gecodeerd. De Lyon hypothese stelt dat dit wordt veroorzaakt door X-inactivatie vroeg in de vrouwelijke embryonale ontwikkeling, leidend tot een doseringscompensatie. In elke cel is dus slechts één X-chromosoom geactiveerd (omdat het andere X-chromosoom geïnactiveerd wordt). Dit geactiveerde chromosoom kan zowel van de vader als van de moeder afkomstig zijn en wordt willekeurig uitgeschakeld. In ongeveer de helft van de cellen van het embryo is dus het maternale X-chromosoom en in de andere helft het paternale X-chromosoom actief. Als een X-chromosoom eenmaal geïnactiveerd is, zal deze nooit meer actief worden en het is dus een onomkeerbaar proces. Dit houdt in dat vrouwen dus altijd mozaÏcisme vertonen. Bij mannen is dit niet het geval, omdat zij hemizygoot voor het X-chromosoom zijn.

De geïnactiveerde X-chromosomen noemen we Barr bodies. Het voorkomen hiervan ondersteunt de Lyon hypothese. Er zijn alleen Barr bodies in vrouwelijke cellen aanwezig en deze kunnen dus niet worden gevonden in de cellen van mannelijke individuen (want maar 1 X-chromosoom aanwezig en dus actief).

X-inactivatie is echter incompleet. Mensen met een extra X-chromosoom ondervinden nog steeds verschijnselen, ondanks het feit dat bij hen twee Barr bodies gezien worden. De verschijnselen worden veroorzaakt doordat X-inactivatie niet compleet is: er zijn nog steeds regio’s (vaak aan de uiteinden van de korte en lange armen van het chromosoom) van het chromosoom die wel actief blijven en dus kunnen worden afgelezen en coderen voor eiwitten. Ongeveer 15% van de genen op het X-chromosoom ontkomen aan de inactivatie. Deze genen zijn veelal homoloog aan de genen op het Y-chromosoom bij mannen, waardoor vrouwen en mannen hierdoor evenveel eiwitproducten kunnen maken, die door deze genen worden gecodeerd.

Geslachtsgebonden overerving

Geslachtsgebonden genen zijn gelokaliseerd op het X-chromosoom of het Y-chromosoom, waarvan slechts een heel klein deel op het Y-chromosoom is gelegen. X-gebonden aandoeningen worden verdeeld inX-dominante overerving of X-recessieve overerving. In werkelijkheid ligt dit echter genuanceerder en er is sprake van variabele expressie, incomplete penetrantie en moet men rekening houden met de effecten van X-inactivatie. Hierdoor is onderscheid tussen dominant en recessief vaak moeilijk te maken.

Voorbeelden van X gebonden recessief overervende aandoeningen zijn hemofilie A, rood-groen kleurenblindheid en Duchenne spierdystrofie. Dit laatste is een ziekte met progressieve spierzwakte en verlies van spierweefsel dat al vroeg gedurende het leven optreedt. Alle spieren van het lichaam zijn in het proces betrokken en het wordt veroorzaakt door mutaties in het grote gen dat codeert voor dystrofine, een eiwit dat een rol speelt bij de structurele integriteit van het cytoskelet van de spiercel. Hierdoor kan dit eiwit niet worden aangemaakt en vindt er afbraak van spierweefsel plaats met vrijkomen van creatine kinase (CD). Een andere spierziekte die op Duchenne lijkt maar milder is, is de ziekte van Becker. Hierbij wordt er wel dystrofine gemaakt, maar in verminderde mate.

Een vrouw heeft twee X-chromosomen en kan daardoor homozygoot of heterozygoot voor een aandoeningen zijn. Door X-inactivatie komt in elke cel maar één van de twee X-chromosomen tot uiting. Een heterozygote vrouw zal in de helft van haar cellen aangedaan zijn vanwege de X-inactivatie die willekeurig optreedt, waardoor in ongeveer de helft van haar cellen het gemuteerde gen tot uiting komt en in de andere helft het normale gen. Deze vrouwen vertonen vaak een mild beeld van de aandoening. Bij mannen komen X-gebonden recessief overervende aandoeningen meer voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Wanneer zij een gemuteerd X chromosoom erven, krijgen zij de verschijnselen van de ziekte. Karakteristiek voor X gebonden recessieve overerving is de afwezigheid van vader op zoon transmissies (dan wordt namelijk het Y-chromosoom doorgegeven), generaties die overgeslagen worden als een vrouw de aandoening doorgeeft en meerdere aangedane mannen.

Het risico op het krijgen van nakomelingen met de ziekte is moeilijker te berekenen dan bij autosomaal overervende ziektes. Het tot uiting komen van de ziekte is namelijk afhankelijk van de genotypen van de beide ouders en het geslacht van het kind, waarbij jongens over het algemeen vaker aangedaan zijn. Daarnaast speelt mee of de aandoening dominant of recessief overdraagt.

Door het proces van X-inactivatie kunnen hetrozygote dochters toch ziekteverschijnselen krijgen. Normaal gesproken zullen het vaderlijke en moederlijke X-chromosoom in verhouding van 50% tot uiting komen. In dit geval is er in 50% van de cellen een normaal X-chromosoom aanwezig en in 50% van de cellen een gemuteerd X-chromosoom. In dit geval zal het normale chromosoom in staat zijn voldoende normaal genproduct te produceren, waardoor geen symptomen optreden. Omdat X-inactivatie een random proces is, kan het voorkomen dat de inactivatie van X-chromosomen scheef verloopt, waardoor er meer/minder dan 50% van het vaderlijke X-chromosoom en meer/minder dan 50% van het moederlijke chromosoom tot uiting komt. Wanneer het gemuteerde X-chromosoom hierdoor meer tot uiting komt, kunnen er ziekte verschijnselen optreden.

X-gebonden dominante aandoeningen komen veel minder vaak voor dan recessieve aandoeningen en komen in tegenstelling tot de recessieve aandoeningen juist vaker voor bij vrouwen, omdat zij twee X-chromosomen bezitten en dus twee keer zoveel kans hebben op het krijgen van een aangedaan dominant allel. Soms echter is een dergelijke aandoening bij mannen lethaal, waardoor het vaker bij vrouwen wordt gezien. Samenvattend kan men stellen dat vrouwen hierbij ongeveer twee maal zo vaak zijn aangedaan, er vrijwel geen generaties worden overgeslagen en de transmissie niet van vader op zoon kan plaatsvinden.

Het Y-chromosoom bevat relatief weinig genetisch materiaal. Genen op het Y-chromosoom noemen we holandrische genen. Veel van deze genen zijn betrokken bij de differentiatie van het embryo tot een man. Transmissie van Y-gebonden aandoeningen kan alleen van vader op zoon plaatsvinden.

Geslachtsafhankelijke aandoeningen

Naast geslachtsgebonden aandoeningen zijn er ook nog geslachtsafhankelijke aandoeningen bekend. Deze komen alleen bij één geslacht voor (zoals aangeboren defecten in de testis of baarmoeder). Een goed voorbeeld hiervan is kaalheid bij mannen.

Mitochondriale overerving

Een andere manier van speciale overerving is de mitochondriale overerving. Deze ziekten worden veroorzaakt door veranderingen in de genen van mitochondriale DNA en kunnen alleen via de moeder worden overgedragen (eicellen bevatten namelijk wel dit DNA maar zaadcellen niet). Het kent dus een uniek patroon binnen families, waarbij kinderen van aangedane moeders ook aangedaan kunnen zijn. Wanneer de moeder niet is aangedaan, zijn de nakomelingen ook gezond. Het genetische materiaal van de vader speelt hierbij geen rol.

De mitochondriën zijn verantwoordelijk voor de productie van ATP en hebben hun eigen unieke DNA dat codeert voor ribosomaal RNA, transfer RNA en voor 13 enzymen die betrokken zijn bij de oxidatieve fosforylatie. Dit mitochondriale DNA kent geen intronen maar wel een hoge mutatiefrequentie, die 10 keer hoger is dan in nucleair DNA als gevolg van de afwezigheid van DNA-repairmechanismen en optredende oxidatieve schade. Deze mutaties kunnen aanleiding geven tot de ontwikkeling van bepaalde ziektebeelden zoals myoclonische epilepsie en optische neuropathie. Mogelijk speelt dit ook een rol bij Alzheimer.

Begrippen

Twee belangrijke andere begrippen zijn anticipatie en imprinting. Anticipatie houdt in dat de ziekte in de volgende generatie steeds ernstiger of eerder optreedt. Imprinting refereert naar het bestaan van paternale en maternale genen, dat betekent dat sommige genen alleen via de vaderlijke chromosomen en andere alleen via de moederlijke chromosomen kunnen worden doorgegeven.

V. Screening van genetische ziekten

Genetisch testen is het analyseren van chromosomen, DNA, RNA of eiwitten, op zoek naar abnormaliteiten die een genetische ziekte kunnen veroorzaken. Voorbeelden van genetische testen zijn prenatale diagnostiek, detectie van heterozygote dragers en presymptomatische diagnostiek van genetische aandoeningen. Het doel van screening is een vroege herkenning van een aandoening (vaak voordat er symptomen zijn), zodat interventies verergering of het tot uiting komen van de ziekte kunnen voorkomen. Ook kan het van belang zijn wanneer ouders een kinderwens hebben en er een verhoogde kans bestaat dat zij drager zijn voor een recessieve aandoening.

Screeningsonderzoek is niet bedoelt om een diagnose te stellen. De screeningstesten selecteren een individuen met een grotere kans op een bepaalde aandoening, waarna verdere diagnostiek noodzakelijk is. Wanneer er sprake is van een positief resultaat bij de screening, wordt er meer gerichte diagnostiek verricht.

De basis principes van screeningsonderzoek:

-        Het moet gaan om een serieuze ziekte die relatief vaak voorkomt (de kosten voor screening moeten gerechtvaardigd op grond van profiterende individuen)

-        Er niet een acceptabele en effectieve behandeling beschikbaar zijn voor de ziekte of er moet prenatale diagnostiek mogelijk zijn.

-        De screeningstest moet makkelijk uitvoerbaar en betaalbaar zijn.

Bij alle onderzoeken geldt dat de specificiteit en sensitiviteit van belang zijn, evenals kennis over de te onderzoeken ziekte en het beloop hiervan. De sensitiviteit geeft het percentage terecht positieve uitslagen onder de zieke patiënten. De specificiteit geeft het aantal terecht negatieve uitslagen onder de niet-zieke patiënten. De positief voorspellende waarde geeft het percentage positieve uitslagen, die achteraf werkelijk positief bleken te zijn (de ziekte was aanwezig). De negatief voorspellende waarde geeft het percentage negatieve uitslagen, die achteraf werkelijk negatief bleken te zijn (de ziekte was afwezig).

Als een kind geboren is, wordt er onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van verschillende genetische metabole ziekten, zoals PKU, galactosemie, sikkelcel anemie, cystic fibrose en hypothyreoïdisme. Al deze ziekten geven een hoog risico op ernstige gevolgen, die kunnen worden voorkomen door vroegtijdige behandeling.

Heterozygote screening kan worden toegepast bij autosomaal recessief overervende aandoeningen. Hierbij worden dragers (heterozygoot) opgespoord. Dit wordt toegepast bij aandoeningen waarvoor prenatale diagnostiek en genetische counseling mogelijk is. Op deze manier kunnen zij informatie over het risico voor de nakomelingen krijgen en eventueel vervolg stappen ondernemen bij een kinderwens.

We spreken van presymptomatische diagnose als we een persoon met een ziekte veroorzakend gen kunnen identificeren voordat de symptomen ontwikkelen.

Koppelingsanalyse is een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van markers op chromosomen, zodat deze chromosomen in de stamboom gevolgd kunnen worden. Op deze manier kan soms bepaald worden op welk chromosoom het ziekte gen zich bevindt (als blijkt dat elk ziek persoon hetzelfde chromosoom heeft doorgekregen). Voor deze manier van analyseren hebn je informatie van veel familieleden nodig.

Bij directe genetische diagnostiek wordt de mutatie in het aangedane individu opgespoord. Er zijn verschillende mogelijkheden voor deze diagnostiek:

-        Allel-specifieke oligonucleotiden
wanneer de DNA-sequentie van de mutatie bekend is, kan een probe worden toegevoegd die specifiek bindt aan de DNA-sequentie van de mutatie. Ook wordt er een tweede probe toegevoegd die bindt aan de normale DNA-sequentie. Op deze manier kunnen homozygoten en heterozygoten worden onderscheiden.

-        Massa spectrometrie: detecteert kleine verschillen tussen DNA fragmenten.      

Voorbeeld: PKU is een autosomaal recessieve aandoening, die bij ongeveer 1 op de 10.000-15.000 blanken voorkomt. Wanneer een patiënt met deze aandoening niet wordt behandeld, is er 95% kans op de ontwikkeling van matige tot ernstige mentale retardatie. De signalen zijn subtiel, waardoor ze vaak worden toegeschreven aan een vertraagde ontwikkeling. Het is dus belangrijk om te screenen naar deze ziekte, zodat er meteen iets aan gedaan kan worden. Het kind moet een dieet volgen waarbij weinig fenylalanine ingenomen wordt.

Om de pasgeborenen te testen op deze verschillende genetische ziekten wordt bloed afgenomen en wordt het fenylalanine-gehalte gemeten met behulp van de hielprik. Het bloed wordt dan op een vloeipapier gelegd waardoor het opdroogt. Vervolgens wordt het op een agarplaat gelegd en wordt een bacterie toegevoegd, bacillus subtilis. Deze bacterie heeft fenylalanine nodig om te kunnen groeien. Voordat men kan afleiden hoe de bacterie groeit, is er een schatting nodig over de hoeveelheid fenylalanine dat zich in het bloed bevindt. Wanneer deze test positief is, dan wordt er analyse van het fenylalanine en tyrosine in het plasma verricht. Als de test wordt verricht 2 dagen na de geboorte, dan is de sensitiviteit ongeveer 98%. Wanneer het eerder wordt gedaan, is de sensitiviteit slechts 84% en moet de test na een aantal weken worden herhaald. De specificiteit is bijna 100%.

Het is voor deze test wel noodzakelijk dat het kind het normale eiwitgehalte binnen heeft gekregen voordat de test wordt uitgevoerd. Dit kan namelijk de sensitiviteit beïnvloeden. Meestal wordt de test pas 2 tot 4 weken na de geboorte uitgevoerd, zodat de kans kleiner is op het stellen van een verkeerde diagnose. Van alle 20 positieve resultaten, heeft slechts 1 kind echt fenylketonurie. In de rest van de gevallen gaat het om een fout-positieve uitslag of wordt het verhoogde fenylalanine-gehalte door een andere oorzaak veroorzaakt. De hielprik kost een paar dollar.

Cystische fibrose (CF) kan veroorzaakt worden door meer dan 1000 verschillende mutaties op de CFTR locus. Het is onmogelijk om bij iedereen al deze mutaties te screenen. Bij het blanke ras wordt ongeveer 70% veroorzaakt door een deletie van drie dezelfde basen (deltaF508 mutatie). Als er PCR detectie wordt verricht op de aanwezigheid deze mutatie, dan zouden 90% van alle dragers worden ontdekt. De mutatiefrequentie varieert echter tussen verschillende bevolkingsgroepen, waardoor men nu wil gaan screenen op 36 mutaties tegelijkertijd. CF heterozygotie komt voor bij 1 op de 25 mensen. De kans dat een koppel bestaat uit twee CF-heterozygote mensen is 1/600 en niet al deze koppels krijgen kinderen met CF. De screeningskosten zijn hoog en het kost ook veel tijd om de complexiteit uit te leggen aan de ouders. Wanneer een kind gediagnosticeerd wordt met CF, dan is er bij 64% van de ouders een verhoogde kans op nog een kind met CF.

VI. Normale ontwikkeling van het kind – gehoor en zicht

Ontwikkeling van het kind is een term, die wordt gebruikt voor het aangeven van de geleerde vaardigheden van een kind binnen de eerste 5 levensjaren. Kinderen leren in deze periode snel dingen als taal, mobiliteit, spraak, communicatie en andere vaardigheden, waardoor ze minder afhankelijk van anderen worden.

Deze ontwikkeling wordt gecontroleerd door hun ouders, het consultatiebureau (door middel van heel regelmatige controles) en een eventuele gespecialiseerde arts. Een eventuele vertraging of abnormale ontwikkeling wordt hierdoor zo snel mogelijk opgemerkt. Het is belangrijk om kinderen zo goed mogelijk te stimuleren tot maximale ontwikkeling, dus om eruit te halen wat er in zit.

De ontwikkeling van een kind is mede afhankelijk van zijn/haar afkomst. Deze erfelijke factoren bepalen de potentie van het kind. Daarnaast wordt de ontwikkeling bepaald door de mate van stimulatie.

De ontwikkeling van het kind kunnen we indelen in vier grote groepen:

·        Grove motoriek

·        Zicht en fijne motoriek

·        Gehoor, spraak en taal

·        Sociaal, emotioneel en gedrag

Het is belangrijk om deze aspecten over een langere periode te bekijken, zodat je de ontwikkeling in de tijd kan vergelijken. Men kan dan achterhalen of de ontwikkeling stilstaat of misschien zelfs achteruit gaat. Het kan ook voorkomen dat een kindje al vanaf het begin een beetje laat is geweest met de ontwikkeling, maar dat de ontwikkeling wel constant verloopt. Al deze waarnemingen zijn van belang bij het beoordelen van het ontwikkelingsniveau van het kind.

Mijlpalen

Bij het beoordelen van het bereiken van mijlpalen in de ontwikkeling hebben we het over gemiddelde leeftijd en de maximumleeftijd. Bij de maximumleeftijd moet het kind de mijlpaal hebben behaald. Wanneer dat niet het geval is, dan moet hiernaar meer onderzoek worden verricht, zodat onderzocht kan worden of dit een pathologische oorzaak heeft.

Een voorbeeld van een mijlpaal is het los lopen van het kindje (eerste stapjes). De gemiddelde leeftijd waarop kinderen dit kunnen, ligt op de 12 maanden en de maximumleeftijd op 18 maanden. Op deze maximumleeftijd moet het kind dus los kunnen lopen.

Er bestaat veel variatie tussen verschillende kinderen. Zo zullen sommigen kruipen, terwijl anderen schuiven met hun buik over de vloer. Slechts heel weinig kinderen staan meteen op en gaan lopen. Als een kind prematuur is geboren, moet je daar rekening mee houden bij het controleren van de ontwikkeling. Een 9 maanden oude baby die 3 maanden te vroeg geboren is, moet je dan controleren alsof het een 6 maanden oude baby is. Na een leeftijd van 2 jaar geldt deze correctie voor prematuriteit niet meer.

Bij de controle van de ontwikkeling is het belangrijk om alle vier de hoofdgroepen (grove motoriek, zicht en fijne motoriek, gehoor, taal en spraak en sociaal, emotioneel en gedrag) afzonderlijk van elkaar te onderzoeken en de ontwikkeling van het kind longitudinaal te volgen. Je kan dan de ontwikkeling van het kind vergelijken met de ontwikkeling in alle vier de groepen en onderzoeken of het getoonde beeld past bij de leeftijd van het kind. Als onderzoeker kan je dan een uitspraak doen over de aard van de ontwikkeling: is deze normaal of afwijkend. Daarnaast kan je bepalen of het om een specifieke achterstand gaat (in één bepaalde groep) of een globale achterstand (in alle groepen).

Tevens kunnen er IQ-testen gedaan worden, maar het is moeilijk om dan een goed beeld van het kind te krijgen, omdat hiermee niet alle ontwikkelingsgebieden getest worden. Er zijn verschillende vormen van IQ, waaronder PIQ (prestatie-IQ) en VIQ (verbaal-IQ). Samen geven deze een goed beeld van het totale IQ.

Gemiddelde leeftijd mijlpalen

Grove motoriek

Pasgeboren:                Ledematen ingetrokken, symmetrisch

                                    Tractie reflex: slappe romp en laat hoofd naar achter hangen

6-8 weken:                  Hoofd omhoog houden tot 45˚

6-8 maanden:              Zit stabiel los

8-9 maanden:              Kruipen

10 maanden:               Loopt rond meubels (nog niet los)

12 maanden:               Loopt los, niet stabiel, breed gangspoor en losse armen

15 maanden:               Loopt stabiel alleen los

Zicht en fijne motoriek

6 weken:                      Volgt objecten door het hoofd te draaien

4 maanden:                 Grijpt naar speelgoed

6 maanden:                 Pakt objecten met de volle hand

7 maanden:                 Pakt speeltjes over van de ene naar de andere hand

10 maanden:               Pakt objecten met vingers

16-18 maanden:          Kan tekenen met een krijtje

Gehoor, spraak en taal

Pasgeborene:              Maakt geluid

3-4 maanden:              Maakt geluid als reactie, lacht

7 maanden:                 Draait hoofd als reactie op geluiden buiten gezichtsveld

7-10 maanden:            Noemt ouders (mama, dada)

12 maanden:               twee of drie andere woorden, naast dada en mama

18 maanden:               kent zes tot tien woorden, wijst lichaamsdelen aan

20-24 maanden:          twee tot drie woorden om een zin te maken

2,5-3 jaar:                    4 woord-zinnen

Sociaal, emotioneel en gedrag

6 weken:                      lacht als reactie

6-8 maanden:              stopt eten in mond

10-12 maanden:          zwaait en speelt

12 maanden:               drinkt uit beker met twee handen

18 maanden:               kan met lepel eten

18-24 maanden:          speelt met knuffels etc.

2 jaar:                          overdag zindelijk

3 jaar:                          speelt interactief met andere kinderen, in beurten.

De ontwikkeling van de grove motoriek vindt vooral plaats in het eerste levensjaar, terwijl de sociale ontwikkeling vooral vanaf 2 jaar plaatsvindt. In de tussenliggende periode gaat de ontwikkeling van de fijne motoriek en het zicht en gehoor het snelste.

Bij pasgeboren baby’s wordt het gehoor getest door middel van oto-akoestische emissie. Hierbij wordt er een oorstukje bij de baby in het oor gebracht dat een geluid produceert. Dit geluid veroorzaakt een echo als de cochlea goed functioneert. Bij een goed functionerende cochlea hoor je dus geluid terugkomen.

Het gehoor kan ook getest worden door middel van automated auditory brainstem response (AABR), waarbij er een geluid via een oortelefoon aan de baby wordt aangeboden, dat vervolgens via de gehoorzenuw naar de hersenen gaat, dat men kan waarnemen op het EEG.

VII. Problemen in de ontwikkeling van een kind

Als men een vertraagde ontwikkeling of een stoornis waarneemt bij de ontwikkeling van een kind, dan moet er altijd onderzoek worden gedaan naar de oorzaak hiervan, zodat ook het beleid kan worden vastgelegd. Ontwikkelingsproblemen op neurologisch gebied kunnen eigenlijk worden waargenomen op elke leeftijd. Je kunt motorische problemen opmerken gedurende de eerste 18 maanden na de geboorte, problemen in de spreek- en taalvaardigheid kunnen tot uiting komen tussen de 18 maanden en 3 jaar en sociale- en communicatiestoornissen tussen 2 en 4 jaar. Wanneer problemen in de ontwikkeling worden waargenomen, betrekt men de ouders altijd bij het verdere onderzoek. Je vraagt naar wat het kind wel en niet kan en je observeert het kind vanaf het eerste moment. Na het onderzoek moet duidelijk gemaakt kunnen worden wat het kind wel en niet kan en of dit normaal is voor de leeftijd van het kind. Daarnaast wordt ook gekeken naar de lengte, het gewicht en de schedelomtrek en wordt er gelet op de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken en beoordeelt men de huid. Er wordt neurologisch-, cardiovasculair-, visus- en gehooronderzoek verricht. Er bestaat een enorme ontwikkelingsvariatie bij kinderen, waardoor er een brede normale range van ontwikkeling is. Er dus sprake is van een grote spreiding. Als er niks gevonden wordt, maar de onderzoeker twijfelt aan de aanwezigheid van een normale ontwikkeling, dan kan de progressie van het kind in de gaten gehouden worden. Een abnormale ontwikkeling kan betekenen dat de ontwikkeling te langzaam is, dat er geen verbetering optreedt of zelfs dat het kind achteruitgaat in de ontwikkeling. Verder kan men een abnormale ontwikkeling onderverdelen op basis van de ernst. Er bevindt zich een grijze ruimte tussen normaal en abnormaal, maar als het kind ouder wordt, zal de ontwikkeling beter kunnen worden beoordeeld. De lokalisatie en ernst van eventuele hersenschade beïnvloedt de ontwikkeling en kan leiden tot specifieke of algehele ontwikkelingsvertraging. Ook is het belangrijk voor de familie om te weten of de oorzaak voor de problemen van het kind genetisch is bepaald of daar mede van afhankelijk is.

De oorzaak kan prenataal, perinataal of postnataal zijn gelegen. Deze hoofdgroepen worden verder onderverdeeld:

-        Prenataal: genetisch (zoals chromosoom/DNA afwijkingen), metabool (hypothyreoïdie, fenylketonurie), teratogeen (alcohol/drugs), congenitale infecties (rubella, CMV, toxoplasmose) of neurocutane syndromen (tubereuze sclerose, neurofibromatose).

-        Perinataal: prematuriteit, asfyxie rondom de geboorte of metabole problemen zoals hypoglykemie en hyperbilirubinemie.

-        Postnataal: infecties (meningitis, encefalitis), anoxie, trauma of metabole aandoeningen (hypoglykemie, metabolismestoornissen)

In 25% van de gevallen is de oorzaak van de ontwikkelingsachterstand niet bekend.

Een algehele ontwikkelingsstoornis betekent dat de grove motoriek, de visus, de fijne motoriek, het horen, het spreken en het gedrag allemaal een vertraging laten zien. Meestal wordt dit tijdens de eerste 2 levensjaren al duidelijk. Een abnormale ontwikkeling van de motoriek kan onderzocht worden door de verschillende mijlpalen na te gaan, zoals controle over het hoofd, rollen, zitten en staan. Deze ontwikkeling vindt voornamelijk plaats tussen 6 maanden en 2 jaar. Een abnormale ontwikkeling van de motoriek kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van congenitale myopathie, een spierziekte of als onderdeel van een syndroom.

Hersenbeschadiging

Een stoornis in de beweging en houding kan veroorzaakt worden door een laesie in de motorische aansturing van het ontwikkelende brein. Ook wanneer de laesie niet progressief is, kan er een ontwikkelingsstoornis ontstaan. Het komt bij 2 op de 1000 levendgeborenen voor en deze kinderen hebben vaak nog meer problemen, zoals moeite met leren, epilepsie, visus- en gehoorproblemen, spraakproblemen en gedragsproblemen. In 80% van de gevallen is de oorzaak al voor de geboorte aanwezig, omdat er vasculaire problemen, een migratiestoornis of structurele afwijkingen waren. Ook kan de oorzaak liggen in de genen of kan het worden veroorzaakt door een congenitale infectie. 10% wordt veroorzaakt door hypoxie tijdens de bevalling en de andere 10% hoort bij de postnatale oorzaken, zoals een meningitis of een trauma. Een MRI scan kan helpen om de oorzaak te achterhalen. De gevolgen kunnen zeer uiteenlopend zijn. Vroege karakteristieken omvatten een abnormale tonus van de ledematen, langzame groei van het hoofd, moeite met voeding en overgeven en een asymmetrische handfunctie. Als het kind gaat lopen, kan men een afwijkende gang zien. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld. Verschillende soorten cerebrale beschadigingen kunnen de oorzaak vormen, waaronder spasticiteit (70%), ataxische verlamming met hypotonie (10%) en dyskinetisch verlamming (10%).

Spasticiteit

Er is hierbij sprake van een beschadiging van de piramidebaan, waarbij de tonus verhoogd is en de peesreflexen zeer levendig zijn. Zelfs in de neonatale periode kan er sprake zijn van spasticiteit, maar het kan ook voorkomen dat hypotonie voorafgaat aan de spasticiteit. Spasticiteit is onder te verdelen in een aantal typen: hemiplegie, quadriplegie en diplegie. Bij hemiplegie is de afwijking unilateraal, waarbij een arm en been betrokken zijn. De hand wordt hierbij in vuisthouding gehouden, de arm in flexie, de onderarm in pronatie-stand en de handen zijn functioneren asymmetrisch ten opzichte van elkaar. Aan de aangedane zijde kan men een teen-hiel gang zien. Bij quadriplegie zijn alle ledematen (meestal ernstig) aangedaan. Ook de nek is in het proces betrokken en het kind heeft slechts weinig controle over het hoofd. Dit gaat vaak samen met beroertes. Bij een diplegie zijn ook alle ledematen betrokken, maar hierbij zijn de benen vaak ernstiger aangedaan dan de armen in tegenstelling tot de situatie bij hemiplegie en quadriplegie, waarbij de armen meestal in sterkere mate zijn aangedaan.

Ataxie

Bij ataxie zijn de romp en ledematen hypotonisch en er is weinig balans. Als gevolg van dysfunctie in het cerebellum kunnen ongecoördineerde bewegingen ontstaan en kan er een tremor optreden.

Dyskinesie

Dit zijn onwillekeurige bewegingen, die vooral optreden als er bewogen wordt of in situaties van stress. Vaak is er hierbij geen sprake van een intellectuele achterstand. De schade ligt in de basale kernen of in de geassocieerde extrapiramidale baan.

Over de prognose van cerebrale beschadigingen kan weinig worden gezegd, omdat eerst de progressie van het kind moet worden afgewacht. Vaak ziet men medische, psychologische en sociale problemen op latere leeftijd.

Abnormale spraak- en taalontwikkeling

De abnormale ontwikkeling kan zowel een vertraging als een stoornis betreffen. Vertraging kan bijvoorbeeld ontstaan door gehoorverlies, een algehele ontwikkelingsvertraging, afwijkende anatomie waardoor men later gaat spreken of familiair van oorsprong zijn. Er wordt gesproken van een stoornis wanneer een kind moeite heeft met het begrijpen of spreken van de taal. Ook problemen met sociale - en communicatievaardigheden vallen hieronder.

Wanneer men een achterstand vermoedt, wordt eerst een gehoortest verricht en er kan therapie worden aangeboden. Veel kinderen bij wie de problemen zich al vroeg in het leven voordoen, zullen later extra hulp nodig hebben op school.

Abnormale ontwikkeling van de sociale- en communicatievaardigheden

Indien er sprake is van een abnormale ontwikkeling op deze gebieden, moet er altijd gedacht worden aan een autisme spectrum stoornis, dat bij 3-6 op de 1000 levendgeborenen voorkomt en voornamelijk bij jongens wordt gezien. De ontwikkeling op de genoemde gebieden treedt voornamelijk op tussen een leeftijd van 2 en 4 jaar. Bij het syndroom van Asperger staat vooral de abnormale ontwikkeling van de sociale vaardigheid op de voorgrond, terwijl de communicatieontwikkeling over het algemeen wel goed is. Deze kinderen hebben moeite om met andere kinderen te spelen. De oorzaak is niet volledig bekend, maar waarschijnlijk gaat het om multipele etiologie, waarbij in het geval van sommige stoornissen een genmutatie betrokken is.

Autisme spectrum stoornissen blijven een rol spelen gedurende het hele verdere leven, maar er bestaan wel grote individuele verschillen. De laatste jaren wordt gebruikt gemaakt van ABA therapie, applied behavioural analysis. Hierbij wordt aan de kinderen geleerd hoe ze om kunnen gaan met de vaardigheden en ze worden geholpen om de taal en sociale vaardigheden verder te ontwikkelen. Slechts minder dan 10% van deze kinderen is echter op volwassen leeftijd in staat om onafhankelijk te functioneren.

Gehoorverlies

Gehoorverlies kan perceptief of conductief van aard zijn. Perceptief gehoorverlies kan veroorzaakt worden door een laesie in de cochlea of de gehoorszenuw. Meestal is dit al aanwezig bij de geboorte. Het komt bij 1 op de 1000 levendgeborenen voor, maar wordt in veel grotere aantallen gevonden bij kinderen met een extreem laag geboortegewicht. Het gehoorverlies is irreversibel en het kind zal zeker een gehoorapparaat nodig hebben om de taal te begrijpen en te kunnen spreken. Het achtergrondlawaai wat ontstaat bij een gehoorapparaat kan heel vervelend zijn voor deze kinderen. Voor de taalontwikkeling is het belangrijk dat een kind kan letten op de beweging van de lippen van anderen, zoals de leraar op school. De spraak komt soms pas later tot ontwikkeling, maar met een goede begeleiding kan dit wel volledig worden bereikt.

Een conductief gehoorverlies ontstaat door afwijkingen in de gehoorgang of in het middenoor, bijvoorbeeld door otitis media met effusie (OME). Conductief gehoorverlies komt veel meer voor dan perceptief gehoorverlies. Het gehoorverlies gaat, bijvoorbeeld in het geval van een infectie als oorzaak, vanzelf weer over. Indien er sprake is van een chronische OME kan het gehoorverlies echter wel maanden tot jaren blijven aanhouden. Vooral kinderen met het syndroom van Down, een schisis of atopie hebben een hoger risico op de ontwikkeling van problemen in het middenoor met gehoorverlies als gevolg. Wanneer de problemen niet vanzelf verdwijnen, gaat men over op medicatie zoals antibiotica. Als ook deze medicatie onvoldoende werkzaam blijkt, dan kan er worden besloten tot chirurgie. Voorbeelden hiervan zijn het plaatsen van buisjes in het trommelvlies of adenoïdectomie. Pas daarna gaat men over op een gehoorapparaat.

Visusproblemen

Er moet worden gedacht aan visusproblemen wanneer er tekenen zijn van cataract (verlies van rode reflex), retinoblastoom (witte reflex in de pupil) of retinopathie. Ook wanneer een pasgeboren kindje 6 weken na de geboorte nog niet teruglacht of als er geen oogcontact wordt gelegd, moet men hieraan denken. Verder worden de ogen soms onwillekeurig bewogen en treedt nystagmus op. Oorzaken kunnen genetisch zijn, bijvoorbeeld in het geval van een cataract en retinoblastoom, maar ook perinataal of postnataal zijn. Bij een perinatale oorzaak moet je bijvoorbeeld denken aan een congenitale infecties, retinopathie of hersenbeschadiging. Een trauma, infectie of juveniele idiopathische artritis zijn verschillende mogelijke postnatale oorzaken.

Een ernstig visusprobleem komt voor bij minstens 1 op de 1000 levendgeborenen. Ongeveer 50% hiervan is genetisch bepaald, maar ook infecties zijn vaak de oorzaak. Het is belangrijk om zo snel mogelijk onderzoek te verrichten, zodat een eventuele behandeling snel kan worden ingesteld. Sommige kinderen zal Braille worden geleerd, zodat ze kunnen lezen.

Ook strabismus (scheel zien) komt veel voor en dit kan in de familie voorkomen. Als strabismus na de leeftijd van 2 maanden voorkomt, moet er altijd worden doorverwezen worden naar een specialist, omdat de oorzaak dan meestal is gelegen in ontwikkelingsproblemen van het binoculair zien. Verder moeten verscheidene ernstige beelden zoals cataract en een retinoblastoom worden uitgesloten. Je kunt strabismus onderverdelen in concomiterend en non-concomiterend. Een concomiterende strabismus wordt vaak veroorzaakt door refractieproblemen van de ogen en kan vaak gecorrigeerd worden met brilglazen. Een non-cocomiterende strabismus wordt ook wel paralytisch genoemd, omdat het veroorzaakt wordt door een paralyse van een zenuw. Strabismus kan worden onderzocht door middel van het testen van de lichtreflex of door het afdekken van een oog.

Hypermetropie is de meest voorkomende refractieafwijking bij jonge kinderen en dit kan de oorzaak zijn van een lui oog. Myopie komt relatief weinig voor en leidt minder vaak tot een lui oog, tenzij het een ernstige myopie betreft of de myopie aan slechts één oog voorkomt. Een lui oog komt voor bij 2-3% van de kinderen en dit oog ziet geen scherp beeld. Vaak wordt het goede oog afgedekt, zodat het luie oog zich kan ontwikkelen en moet fixeren. Deze occlusietherapie houdt men vol totdat er geen vooruitgang meer wordt geboekt. Als het kind ouder dan 7 jaar is als men begint met deze behandelingen, is de kans op verbetering zeer klein.

Leerproblemen

Leerproblemen vallen ook wel onder mentale retardatie of mentale handicaps. Afhankelijk van het IQ is het probleem mild, matig, ernstig of zeer ernstig. Bij ernstige mentale retardatie heeft men dit waarschijnlijk al opgemerkt aan de algehele ontwikkelingsachterstand in de vroege jaren. Milde problemen komen echter pas naar voren wanneer het kind al op school zit en daar problemen ondervind. Sommige kinderen zullen de taal nooit volledig ontwikkelingen en blijven altijd afhankelijk van anderen. Ernstige leerproblemen treden bij ongeveer 3-4 per 1000 kinderen op, terwijl matige leerproblemen voorkomen bij 30 per 1000 kinderen.

Dyspraxie, een stoornis waarbij informatie niet goed verwerkt kan worden, wordt veroorzaakt door een probleem in de cortex (higher cortex processes). Kinderen hebben dan moeite met het maken van gecoördineerde bewegingen. Daarnaast weten zij wel wat ze willen doen, maar ze kunnen dat vervolgens niet goed uitvoeren. Therapie leidt bij deze aandoening vaak tot verbetering.

Bij dyslexie is er sprake van een probleem in de leesvaardigheden, maar dit is onevenredig met het IQ. Dyscalculie wil zeggen dat er problemen zijn in de rekenvaardigheden.

De visus en het gehoor worden altijd getest als er sprake is van leerproblemen en de aanwezigheid van comorbiditeit moet worden onderzocht. Voorbeelden hiervan zijn hyperactiviteit, depressies en gedragsstoornissen.

Het is belangrijk dat kinderen met een ontwikkelingsachterstand worden geholpen, niet alleen door middel van het stellen van de diagnose, maar ook door hulp aan te bieden bij het verbeteren van de vaardigheden. Voor elk kind moet een behandelingsplan worden opgesteld, waarbij meerdere specialisten betrokken zijn. Ook leraren op school zijn verantwoordelijk voor het kind en moeten een individueel plan opstellen.

VIII. Craniofaciale afwijkingen

Schisis

Een hazenlip kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen. Deze aangeboren afwijking is het resultaat van een afwijkende fusie van de frontonasale en maxillaire processi en komt voor bij 0,8 op de 1000 baby’s. De oorzaak van een schisis kan zowel polygenetisch zijn of voorkomen als een onderdeel van een syndroom.

Sommige chirurgen zijn van mening dat er in de eerste week na de geboorte moet worden geopereerd, anderen vinden dat de resultaten beter zijn als er gewacht wordt met de operatie. Een schisis geeft vaak moeilijkheden met de voeding, maar er zijn speciale hulpmiddelen om verslikking te voorkomen. Vaak bestaan er problemen met (recidiverende) oorontstekingen. Een multidisciplinaire aanpak is vereist om een kind met een schisis goed te behandelen.

De Pierre-Robin sequentie omvat een verzameling van micrognathie, glossoptosis en palatoschisis. De tong kan hierbij gemakkelijk naar achter zakken en dan leiden tot perioden met cyanose. Verder bestaan er zijn moeilijkheden met de voeding en er bestaat een groot risico op failure to thrive in de eerste levensmaanden. Het gaat vanzelf over als de mandibula groeit.

Pylorische stenose

Door een pylorische hypertrofie wordt de uitgang van de maag geblokkeerd. Het komt voor tussen de 2 en 7 weken na geboorte. Symptomen bestaan uit overgeven, honger en gewichtsverlies. Deze diagnose wordt gesteld op basis van een combinatie van bevindingen tijdens het lichamelijk onderzoek, waarbij er aan de baby melk wordt gegeven (waardoor deze rustig wordt). Door middel van palpatie kan de hypertrofe pylorus gevoeld worden. Bevestiging van de diagnose wordt gedaan met een echo als er geen palpabele massa wordt gevoeld. De behandeling bestaat uit een operatie, waarbij de pylorusspier doorgesneden wordt, maar de mucosa niet. Verder is substitutie van mineralen belangrijk.