Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Let op, een deel ontbreekt, namelijk: Hoofdstuk 7 van Kumar & Clark (p. 303-349 en p. 359-370 en TRC database hoofdstuk Gastroenterology (bb) sectie liver & portal vasculature (liver failure/hepatitis). Dit deel wordt bijgevoegd in hardcopy-pakket deel 4 en is niet beschikbaar voor de tussentoets. Onze excuses voor het ongemak en succes met de tussentoets!

Thema Icterus

(H7 blz. 325-349 en blz. 350-358 Clinical Medicine Kumar)

Acute hepatitis veroorzaakt door andere infectieuze oorzaken:

• Infectieuze Mononucleosis: Veroorzaakt door het Epstein-Barr virus. Hierbij wordt meestal milde icterus met soms kleine leverchemie abnormaliteiten gezien. Klinische hepatitis is zeer zeldzaam. Ook kenmerkt deze infectie zich door de infiltratie van grote mononucleaire cellen in de portale tracti en sinusoïden. Behandeling is symptomatisch.

• Cytomegalovirus (CMV): Dit virus kan acute hepatitis veroorzaken. Bij gezonde individuen zijn de symptomen mild maar bij mensen met een aangedane of slechte immuunrespons kunnen de syndromen zich zeer heftig uiten. Deze laatste groep patiënten moet behandeld worden met valganciclovir of ganciclovir. De eerste groep patiënten behoeft geen behandeling.

• Herpes Simplex: Zo nu en dan veroorzaakt dit virus een gegeneraliseerde acute infectie, vooral bij immuun gecompromitteerde patiënten en soms bij zwangere vrouwen. De behandeling bestaat uit aciclovir.

• Toxoplasmosis: Geeft dezelfde klinische uiting als die van infectieuze Mononucleosis in combinatie met abnormale leverchemie.

• Gele koorts: Deze virale infectie wordt gedragen door de mug Aedes Aegypti en kan acute levernecrose veroorzaken. Tegen deze koorts bestaat geen specifieke behandeling.

Fulminant leverfalen

Fulminant leverfalen (fulminant hepatic failure, FHF) wordt gedefinieerd als zeer ernstig leverfalen waarbij encefalopathie zich binnen twee weken ontwikkelt bij een patiënt met daarvoor een normale gezonde lever.

Subacuut/sub-fulminant leverfalen wordt gedefinieerd als zeer ernstig leverfalen dat zich in 2-12 weken ontwikkelt.

Fulminant leverfalen komt zelden voor maar is een vaak levensbedreigend syndroom dat door acute hepatitis wordt veroorzaakt. Deze acute hepatitis wordt meestal veroorzaakt door een virale hepatitis, maar ook voor door een overdosis paracetamol.

Wanneer een patiënt met FHF binnenkomt vertoont deze:

• Ernstige icterus met een kleine lever (necrotisch)

• Tekenen van hepatische encefalopathie.

• De mentale situatie van de patiënt varieert van licht in het hoofd, verward met desoriëntatie (graad I en II) tot een coma met convulsies (graad IV).

• Fetor hepaticus (‘geur van de dood’) wordt vaak gezien, waartegen ascites en splenomegalie weer zelden worden gezien.

• Koorts, overgeven, hypotensie en hypoglykemie komt soms voor.

• Spasticiteit en hyperreflexie bij het neurologische onderzoek.

• In 80% van de gevallen hersenoedeem.

• Soms ook andere bacteriële- en schimmelinfecties, gastro-intestinale bloedingen, respiratoire arrest, nierfalen (hepato-renaal syndroom en acute tubulaire necrose) en pancreatitis.

Er bestaat geen specifieke behandeling voor FHF, maar patiënten moeten behandeld en opgenomen worden op gespecialiseerde afdelingen om bijvoorbeeld adequaat en snel genoeg te kunnen reageren op het ontstaan van een te hoge intracraniële druk.

Twee derde van de patiënten met graag I en II zullen FHF overleven.

Auto-immuun hepatitis

Komt het vaakst voor bij vrouwen. In type I is er een associatie bekend met andere auto-immuun ziektes, zoals pernicieuze anemie, coeliakie en thryreoïditis. De oorzaak en het mechanisme dat de ontsteking veroorzaakt zijn onbekend. Deze soort hepatitis wordt, in de meeste gevallen, levenslang behandeld met budesonide.

Medicijn geïnduceerde chronische hepatitis

Deze vorm van hepatitis heeft dezelfde uitingsvorm als auto-immuun hepatitis. Patiënten, meestal vrouw, komen met icterus, hepatomegalie en gestegen serum aminotransferase en globulinelevels. Verbetering van de lichamelijke toestand van de patiënt wordt bewerkstelligd door het niet acuut stop zetten van het medicijngebruik.

Chronische hepatitis door onbekende oorzaak

Doordat steeds vaker bloed wordt getest, om welke reden dan ook, wordt er steeds vaker een stijging van de serum aminotransferases en γ-GT levels gezien. Bekende oorzaken moeten worden uitgesloten. Wanneer er geen oorzaak te vinden is voor de aangetoonde gestegen waardes moet deze vorm van chronische hepatitis als diagnose worden overwogen.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

• 3-6% van de populatie wordt aangedaan door NAFLD.

• 1% van de patiënten met NAFLD ontwikkelt cirrose en/of hepatocellulair carcinoom.

De histologische veranderingen gezien bij NAFLD komen overeen met die van alcohol geïnduceerde hepatitis. Oxidatieve stress schade en andere factoren leiden tot lipiden peroxidatie in de aanwezigheid van vettige infiltratie. Dit resulteert in inflammatie van het leverweefsel. Hierop kan het ontstaan van fibrose volgen. Deze fibrose wordt erger naarmate de aanwezigheid van insuline resistentie bij de patiënt.

Bekende risicofactoren voor NAFLD:

• Obesitas

• Hypertensie

• Diabetes Mellitus type 2 (insuline resistentie)

• Hyperlipidemie

Patiënten zijn asymptomatisch; milde stijgingen van serum aminotransferases en/of γ-GT kunnen aanwezig zijn (hoeft niet), wat de enige aanwijzing is voor NAFLD.

Diagnose gebeurt door het aantonen van een vettige lever bij echografie. Door middel van een leverbiopt kan het stadium van de ziekte worden vastgesteld.

Op dit moment is er slechts een niet-medicamenteuze therapie voor deze ziekte bekend, die bestaat uit afvallen, sporten/beweging en een strikte controle van de hypertensie, de Diabetes Mellitus type 2 en de lipide waardes. Het risico voor een NAFLD-patiënt om te sterven aan hart- en vaatziekten is groter dan het risico om te overlijden aan de ziekte zelf.

NAFLD is van zichzelf niet progressief, behalve wanneer er inflammatie optreedt, dan is er een klein risico op het verder ontwikkelen van de ziekte.

Cirrose

Cirrose is het gevolg van necrose van levercellen gevolgd door fibrose en de formatie van regenererende gezwellen (noduli). De leverarchitectuur is zeer abnormaal, wat interfereert met de stroming van bloed door de lever en de functies van de lever. Zie Tabel 7.10 op bladzijde 328 voor een compleet overzicht van alle mogelijke oorzaken van cirrose.

Alcohol is de meest voorkomende oorzaak van cirrose in de Westerse wereld, waar virusinfecties de meest voorkomende oorzaak zijn wereldwijd gezien.

De karakteristieke eigenschappen van cirrose zijn regenererende gezwellen die van elkaar worden gescheiden door fibreuze septa. Daarnaast wordt verlies van de normale lobaire opbouw van de lever gezien binnen in deze gezwellen.

Twee verschillende soorten cirrose zijn beschreven:

• Micronodulaire cirrose: De noduli zijn gemiddeld kleiner dan 3 millimeter en de lever is uniform/gelijk verdeeld aangedaan. Deze vorm van cirrose wordt meestal veroorzaakt door langdurige alcoholschade of ziekte van de galwegen.

• Macronodulaire cirrose: De noduli zijn van verschillende grootte waarbij binnen de gezwellen normaal gevormde acini kunnen worden gezien. Deze vorm van cirrose wordt vaak gezien als gevolg van chronische virale hepatitis.

Om welk type cirrose het gaat kan worden vastgesteld door bepaling van virale markers, serum auto-antilichamen, serum immunoglobulines, ijzerwaardes en ferritine, koper, caeruloplasmine en α1-antitrypsine.

Serum koper en α1-antitrypsine moeten altijd worden bekeken wanneer patiënten al op jonge leeftijd bekend worden met cirrose!

Voor de bepaling van het type en de ernst van de leverziekte zal zo goed als altijd een leverbiopt genomen moeten worden. Wanneer een patiënt macronodulaire cirrose heeft kan het biopt de onjuiste uitkomst geven wanneer er net een stukje gezond leverweefsel wordt gebiopteerd.

Patiënten met cirrose wordt aangeraden elke 6 maanden een echo van de lever te laten maken om de vroege ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom zo snel mogelijk te ontdekken. Behandeling van de onderliggende oorzaak van de cirrose stopt meestal het proces van ontstaan van de cirrose, soms worden de cirrotische kenmerken zelfs deels teruggedraaid.

Patiënten met gecompenseerde cirrose kunnen een normaal leven lijden, behalve dat ze hun zoutinname sterk moeten verminderen. Ook de inname van aspirine en NSAID’s moet zo veel mogelijk worden beperkt. Wanneer de cirrose veroorzaakt is door veelvuldige inname van alcohol moet deze inname worden gestopt. Echter, wanneer alcohol niet de oorzaak is, kan af en toe een kleine hoeveelheid alcohol op niet-regulaire basis geen kwaad.

De gemiddelde 5-jaars overleving van patiënten met cirrose ligt rond de 50%, maar dit getal hangt af van de soort cirrose en het stadium waarin de diagnose is gesteld. Wanneer noodzakelijk en mogelijk (in verband met het grote tekort aan donoren in de Westerse wereld) moet een levertransplantatie worden uitgevoerd.

Complicaties en effecten van cirrose:

Portale hypertensie

De vena porta wordt gevormd door het samenkomen van de vena mesenterica superior en de vena splenica. Bij gezonde personen ligt de druk binnen de vena porta tussen de 5 en 8 mm Hg. Bij portale hypertensie ligt deze druk flink hoger. Portale hypertensie kan als volgt worden onderverdeeld:

• Pre-hepatisch: De oorzaak ligt voor de lever, door een blokkade van de vena porta voordat deze de lever in gaat.

• Intra-hepatisch: De oorzaak is een abnormale leverarchitectuur, welke zowel presinusoïdaal (bijvoorbeeld bij schistosomiasis) als postsinusoïdaal (bijvoorbeeld bij cirrose) kan zijn.

• Post-hepatisch: De oorzaak is een veneuze blokkade gelegen buiten de lever (zeer zeldzaam).

Wanneer de druk is opgelopen tussen de 10 en 12 mm Hg, dilateert het compliante veneuze systeem en worden collateralen gevormd. Deze collateralen worden voornamelijk bij de gastro-oesophagale junctie (varices), het rectum, de linker vena renalis, het diafragma, het retroperitoneum en de anteriore abdominale wand gevormd. De gastro-oesophagale varices liggen zeer oppervlakkig en hebben de neiging open te springen.

Patiënten met portale hypertensie zijn meestal asymptomatisch behalve dat zij een splenomegalie hebben.

Ruptuur van gastro-oesophagale varices

90% van de patiënten met cirrose ontwikkelt gastro-oesophagale varices in een periode van 10 jaar. Slechts één derde van deze 90% zal echter bloed verliezen via deze varices.

Om de diagnose gastro-oesophagale varices te stellen, zal een echo gemaakt moeten worden. Deze varices worden, wanneer mogelijk/noodzakelijk, behandeld door middel van het plaatsen van een bandje om de spatader, of door sclerotherapie-injectie. Zie de plaatjes aan de rechterkant van bladzijde 333. Deze twee behandelingen zorgen voor het stoppen van de bloeding bij meer dan 80% van de behandelde patiënten.

Wanneer het gaat om een noodgeval en de (vaak heftige) bloeding onmiddellijk gestopt moet worden, wordt therapie met behulp van vasoconstrictors of een ballon-tamponade ingezet.

Ascites

Ascites is vrij vocht in de peritoneale buikholte en is een vaak voorkomende complicatie van cirrose. De pathogenese van ascites bij leverziekten is secundair aan de renale natrium- en waterretentie.

Ascites kan zich in zeer korte tijd of heel langzaamaan gedurende vele weken ontwikkelen. Predisponerende factoren voor het ontstaan van ascites zijn het dagelijks innemen van veel natrium (heel zout eten) of de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom of een splanchnische veneuze trombose.

De aanwezigheid van vrij vocht in de buikholte kan worden aangetoond door het zogenaamde ‘shifting dullness’. Vele patiënten presenteren zich naast hun gezwollen buik ook met perifeer oedeem.

Voor de diagnostiek van de oorzaak van de ascites moet 10 tot 20 milliliter van het vocht worden geaspireerd en worden onderzocht. Waar onder andere naar wordt gekeken:

• Aantallen cellen: Is er een onderliggende bacteriële peritonitis aanwezig?

• Gramkleuring en cultuur: Zijn er bacteriën aanwezig?

• Eiwit: Na bepaling van de albumine gradiënt kan worden bepaald of de oorzaak portale hypertensie of een abnormaliteit van het peritoneum (ontsteking, neoplasie) is.

• Cytologie: Zijn er maligne cellen aanwezig?

• Amylase: Zou het mogelijk een ascites veroorzaakt door pancreatitis kunnen zijn?

Porto-systemische encefalopathie (PSE)

Dit is een chronisch neuro psychiatrisch syndroom wat secundair aan cirrose ontstaat. De oorzaak hiervan is onbekend en niks is bewezen, maar gedacht wordt dat de oorzaak ligt in het slechts gedeeltelijk of helemaal niet meer filteren van het bloed door de lever. Het portale bloed wordt niet meer ontdaan van toxische metabolieten waardoor die direct in de hersenen terecht komen. Hierin speelt vooral ammoniak een grote rol.

Wat men kan waarnemen bij een patiënt met een PSE:

• Toenemende slapheid en comateus worden

• Verwarring van persoonlijkheid, stemming en intellect

• Door elkaar gooien van het normale slaap- en waakritme

• Geïrriteerdheid, verwardheid, gedesoriënteerd

• Langzame verwarde spraak

• Misselijkheid, braken en slapheid

• Hyperreflexie en een toegenomen tonus

• Een afgenomen mentale functie

• Een constructionele apraxie, waarbij de patiënt niet (goed) kan schrijven en/of tekenen

Deze symptomen verschillen heel erg van moment tot moment. Om tot een diagnose te komen wordt vaak familie gevraagd hoe de patiënt in gezonde toestand is.

Acute encefalopathie bij acute leverziekte kent een hoge mortaliteit, omdat acute leverziekte zelf al voor een hoge mortaliteit zorgt.

Nierfalen/Hepatorenaal syndroom

Dit syndroom wordt typisch gezien bij patiënten met vergevorderde cirrose, portale hypertensie met icterus en ascites. De hoeveelheid uitgescheiden urine is laag met een zeer lage concentratie natrium. Omdat de mogelijkheid tot het concentreren van de urine nog normaal werkt (de tubulaire functie van de nieren is intact), wordt de urine steeds geconcentreerder en geconcentreerder totdat er nauwelijks wat overblijft en de nier faalt in het uitscheiden van urine.

Hepatopulmonaal syndroom

Dit syndroom wordt gedefinieerd als hypoxemie bij patiënten met vergevorderde leverziekte, ontstaan vanwege intrapulmonale vasculaire dilatatie. Bij deze patiënten kunnen spider naevi en trommelstokvingers worden gezien. De meeste patiënten hebben geen respiratoire symptomen maar bij ernstiger ziekte worden ze benauwd bij rechtop staan.

Porto-pulmonale hypertensie

Dit komt voor bij 1 tot 2% van de patiënten met cirrose, en is gerelateerd aan de bestaande portale hypertensie. Ernstige porto-pulmonale hypertensie is een contra-indicatie voor het uitvoeren van een levertransplantatie.

Verschillende soorten/oorzaken van cirrose:

- Alcoholische cirrose/Alcoholische leverziekte:

Het exacte mechanisme van alcoholische cirrose is onbekend. Echter, slechts 10 tot 20% van de mensen die zeer hevig drinken zal cirrose ontwikkelen, waardoor de aanwezigheid van een genetische predispositie waarschijnlijk is. Deze vorm van cirrose is klassiek van het micronodulaire soort.

Alcoholische cirrose representeert het laatste stadium van leverziekte door excessief alcoholgebruik.

De diagnose wordt bevestigd door middel van een leverbiopsie.

Patiënten wordt sterk geadviseerd per direct te stoppen met het drinken van alcohol, levenslang. Wanneer de patiënt ook daadwerkelijk nooit meer een druppel drinkt, geeft dit een verbetering van de prognose met een 5-jaars overleving van 90%.

- Primaire galwegcirrose (primary biliary cirrhosis, PBC):

Een chronische aandoening waarbij er progressieve destructie van de kleine galwegen plaats vindt. Dit kan leiden tot het ontstaan van cirrose. De patiëntengroep met PBC bestaat voor 90% uit vrouwen tussen de 40 en 50 jaar. De ontstaanswijze is onbekend maar immunologische mechanismes spelen zeker een rol. Jeuk is vaak het eerste symptoom waarmee patiënten naar de arts komen, waarna icterus enkele jaren ontstaat.

Serum anti-mitochondriale antilichamen (AMA) worden gevonden bij bijna alle patiënten en spelen ook een belangrijke rol in de diagnostiek van PBC.

- Primaire scleroserende cholangitis (PSC):

Een chronische cholestatische leverziekte die gekarakteriseerd wordt door fibroserende inflammatoire destructie van zowel intra- als extra-hepatische galwegen. In 75% van de gevallen is PSC geassocieerd met het voorkomen van een inflammatoire buik ziekte (meestal colitis ulcerosa). De ontstaanswijze is onbekend. Het auto-antilichaam pANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) wordt gevonden bij 60% van de patiënten. 70% van de patiënten is man waarbij de ziekte rond de leeftijd van 40 jaar ontstaat.

PSC is een langzaam progressieve aandoening die uiteindelijk tot cirrose leidt. De enige bewezen behandeling bestaat uit een levertransplantatie.

- Secundaire galwegcirrose:

Cirrose kan ontstaan door langdurige obstructie (maanden tot jaren) van de grote galwegen, bijvoorbeeld door asymptomatische galstenen, stricturen van de galwegen en scleroserende cholangitis.

- Hereditaire hemochromatose (HH):

Een erfelijke ziekte (autosomaal recessief) die gekarakteriseerd wordt door een te grote ijzerdepositie in verschillende organen leidend tot eventuele fibrose en functioneel falen van de organen. Er bestaat vier types HH. Zie figuur 7.26 op bladzijde 340 voor hoe de circulatie van ijzer er bij HH uit ziet.

Bij symptomatische patiënten houdt het lichaam 20 tot 40 gram ijzer vast, terwijl dat slechts 3 tot 4 gram is bij een gezond persoon. Deze hoeveelheid ijzer is vooral verhoogd in de lever en de alvleesklier, 50 tot 100 keer de gezonde hoeveelheid.

Vooral mannen komen naar de arts met klinische manifestatie van de ziekte (bronskleurige huid door melanine depositie, hepatomegalie en Diabetes Mellitus type II). Vrouwen veel minder vaak, waarschijnlijk door hun fysiologische bloedverlies waarbij ze een substantieel deel van het teveel aan ijzer kunnen lozen.

Vroege diagnose van de ziekte is van vitaal belang. Wanneer bij deze patiënten eenmaal cirrose is ontstaan van de lever, is het risico op hepatocellulair carcinoom 30%.

Wanneer bij een patiënt HH wordt vastgesteld, moet deze zo snel mogelijk van zijn teveel aan ijzer af. Dit gebeurt door middel van een venesectie van 500 milliliter per keer, elke twee weken gedurende twee jaar lang. Na deze periode zijn drie tot vier venesecties per jaar nodig om het opnieuw opstapelen van ijzer te voorkomen.

- Ziekte van Wilson: Progressieve hepatolenticulaire degeneratie

Koper wat men binnenkrijgt via het dieet (eten en drinken) wordt normaal geabsorbeerd door de maag en het bovenste gedeelte van de dunne darm.

De ziekte van Wilson is een zeer zeldzame aangeboren fout in het kopermetabolisme die resulteert in koperdepositie in verschillende organen, waaronder de lever, de basale ganglia in de hersenen en de cornea. Het is onbekend wat het mechanisme achter deze fout in het kopermetabolisme is.

Deze ziekte is autosomaal recessief overerfelijk.

Een typische lichamelijke aanwijzing van de ziekte van Wilson is de aanwezigheid van een zogenaamde Kayser-Fleischer ring in de cornea, welke is ontstaan door depositie van koper in het membraan van Descemet in de cornea.

Voege diagnose van de ziekte in combinatie met effectieve behandeling hebben de levensverwachting sterk verbeterd. Echter, wanneer neurologische verschijnselen optreden, zal de neurologische schade permanent zijn.

- α1-Antitriypsine deficiëntie (α1-AT):

Deze deficiëntie is soms geassocieerd met leverziekte en pulmonair emfyseem. 10-15% van de volwassen patiënten zullen levercirrose ontwikkelen, meestal wanneer ze de 50 jaar zijn gepasseerd.

Er bestaat voor deze aandoening geen behandeling, behalve het goed omgaan met de leverziekte en stoppen met roken.

Syndroom van Budd-Chiari

Bij dit syndroom bestaat een obstructie van de veneuze out flow van de lever door een occlusie van de vena hepatica.

Er bestaan twee verschillende vormen van presentatie van dit syndroom:

1. Acuut: Abdominale pijn, misselijkheid, braken, lichte hepatomegalie en ascites.

2. Chronisch: Vergroting van de lever (vooral de lobus caudalus), milde icterus, ascites, een negatieve hepatojugulaire reflux en er bestaat splenomegalie met portale hypertensie.

De prognose verschilt van patiënt tot patiënt, maar is over het algemeen enkele jaren.

Leverabcessen

In de lever kunnen zowel pyogenische abcessen (door E. Coli, Streptococcus milleri en anaerobe organismes als Bacteroides) als abcessen door amoeben (Entamoeba hystolytica) gevonden worden.

Andere infecties van de lever:

• Schistosomiasis (door Schistosoma mansoni en Schistosoma japonicum). Klinisch presenteert de patiënt zich met hepatosplenomegalie en portale hypertensie. Ova (eitjes) kunnen gevonden worden in de feces.

• Hydatide ziekte (door Echinococcus granulosus) veroorzaakt enkele of multipele cysten. Klinisch heeft de patiënt vaak nergens last van of heeft slechts lichte pijn en/of zwelling in het rechter hypochondrium. Zie figuur 7.27 op bladzijde 346 voor een CT scan van meerdere hydatide cysten. De ergst complicatie die hierbij kan optreden is ruptuur van de cyste in ofwel de galwegen, ofwel andere organen ofwel intra peritoneaal.

• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). De lever is vaak betrokken en is een significante oorzaak van morbiditeit en mortaliteit die met aids gepaard gaan.

Levertumoren

Secundair: De meest voorkomende levertumor is een secundaire tumor, een metastase, meestal afkomstig van de tractus gastro-intestinalis, borsten of de bronchi. Metastases zijn meestal multipel. Klinische verschijnselen zijn meestal gewichtsverlies, algehele malaise, abdominale pijn in de bovenbuik en hepatomegalie, met of zonder icterus.

Primair: Kunnen zowel maligne als benigne zijn, maar zijn meestal maligne.

• Hepatocellulair carcinoom (HCC)) is de vijfde meest voorkomende kanker wereldwijd. Zeer vaak wordt deze vorm van kanker voorafgegaan door cirrose. Klinische symptomen zijn onder andere gewichtsverlies, anorexia, koorts, pijn in het rechter hypochondrium en ascites.

• Cholangiocarcinoom: De incidentie van deze tumoren is de afgelopen jaren flink gestegen. Dit carcinoom kan zich zowel intra-hepatisch als extra-hepatisch bevinden. De klinische symptomen van cholangiocarcinoom komen overeen met die van het HCC, behalve dat er bij het cholangiocarcinoom vaker cholangitis zal worden gezien. Chirurgische resectie van de tumor en zeer zelden mogelijk waardoor patiënten meestal binnen zes maanden overlijden.

De galblaas en de galwegen

Galstenen

Galstenen kunnen zich op elke leeftijd manifesteren maar dit gebeurt meestal voor de leeftijd van 30 jaar. De prevalentie van galstenen is sterk afhankelijk van geslacht en leeftijd. Galstenen komen twee tot drie keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De grootste meerderheid van galstenen komt voor in twee verschillende types:

1. Cholesterol galstenen (bestaan voor meer dan 50% uit sterol): 80% van de galstenen in de Westerse wereld is van deze soort. Het ontstaan van deze soort galstenen gebeurt door kristallisatie van cholesterol in de ductus van de galblaas. Deze kristallisatie zal alleen plaats vinden wanneer er een overschot aan cholesterol bestaat. Ook wordt deze kristallisatie beïnvloed door de motiliteit van de galblaas.

Risicofactoren voor het ontstaan van cholesterol galstenen:

• Toenemende leeftijd

• Sekse (vrouwen vaker dan mannen)

• Familiegeschiedenis

• Multipariteit

• Obesitas/Diabetes Mellitus type II

• Te snel gewichtsverlies

• Dieet (veel vet, weinig vezels)

• Medicijnen (onder andere de anticonceptiepil)

• Levercirrose

2. Pigment galstenen (bestaan vooral uit calcium bilirubinaat): De pathogenese van pigment galstenen is compleet onafhankelijk van de pathogenese van cholesterol galstenen.

De meerderheid van de galstenen is asymptomatisch en blijven dat gedurende het gehele leven de patiënt. Galstenen worden steeds vaker incidenteel gevonden tijdens een abdominale radio- of echografie. Over een periode van 10 tot 15 jaar zal gemiddeld 20% van deze stenen symptomatisch worden, waarbij 10% ernstige complicaties zal hebben. Zie figuur 7.30 op bladzijde 352.

Galstenen hebben de eigenschap dat wanneer ze eenmaal symptomatisch zijn, ze meestal tot terugkerende complicaties leiden die steeds ernstiger worden.

Symptomen van galstenen:

• Galweg- of galsteenkoliek is de term die wordt gebruikt voor de pijn geassocieerd met de tijdelijke obstructie door een galsteen van ofwel de ductus cysticus of de ductus choledochus. Het betreft een constante (geen koliekachtige pijn, ondanks de naam!) pijn die wordt gekarakteriseerd door een crescendo patroon. Meestal wordt de locatie van deze pijn door patiënten aangewezen als het epigastrium. Hevige aanvallen van pijn gaan vaak gepaard met misselijkheid en braken. De pijn kan of spontaan weggaan na een paar uur of worden gestopt door inname van opiaat pijnstillers.

• Acute cholecystitis: Obstructie van de galblaas waardoor deze zich niet meer kan legen leidt secundair tot een inflammatoire respons. Deze obstructie bestaat in 95% van de gevallen uit een galsteen. De eerste klinische symptomen zijn dezelfde als die van een galweg- of galsteenkoliek maar a enkele uren treedt er progressie op met zeer hevige pijn gelokaliseerd in het bovenste rechter kwadrant van het abdomen.

Wanneer een galsteen symptomatisch is, gaat de voorkeur uit naar een cholecystectomie, in het huidige tijdperk een laparoscopische ingreep. Wanneer een patiënt geen symptomen heeft moet geen chirurgische ingreep worden uitgevoerd maar moet worden afgewacht.

Wanneer cholecystectomie om welke reden dan ook niet kan worden uitgevoerd, moet worden gedacht aan het oplossen van de steen en shock wave lithotripsie, beide non-chirurgische ingrepen.

Common bile duct stenen (CBD stenen), oftewel stenen in de ductus choledochus, geven dezelfde symptomen als galstenen maar dan ook met koorts en icterus (acute cholangitis).

Galblaaspoliepen worden bij circa 4% van de patiënten die zijn doorverwezen voor echografie gezien. Slechts een kleine hoeveelheid van deze poliepen hebben het potentieel zich verder te ontwikkelen tot kanker. Cholecystectomie wordt aangeraden voor elke adenomateuze poliep die groter dan 1 centimeter is.

Primaire kanker van de galwegen:

- Adenocarcinoom van de galblaas vertegenwoordigt 1% van alle kankers. Deze vorm van kanker ontstaat bij patiënten die net zestig zijn geworden en komt drie keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Galblaaskanker wordt vaak pas gezien bij een geplande cholecystectomie voor galstenen. Hierdoor betreft het vaak vroege laesies en kan de resectie curatief zijn.

- Cholangiocarcinoom (zie het kopje levertumoren hierboven).

Carcinomen in de pancreaskop leiden vaak tot ductus choledochus obstructie en icterus.

Metastases in de galwegen van andere kankers worden zelden gezien.

Clinical Surgery hoofdstuk 20: lever en galwegen

(bladzijde 297-317)

Anatomie van de lever
De lever ligt onder het diafragma en strekt zich uit over het bovenste abdomen. De lever is bedekt met peritoneum wat het coronair en triangulair ligament weergeeft. De voorkant van de lever vormt het peritoneum een falciform ligament. De lever krijgt via twee arteriën bloed; de vena porta zorgt voor 80% en de arteria hepatica zorgt voor 20% voor aanvoer van bloed. De vena porta is een voortzetting van de vena mesenterica superior en brengt bloed van het gastro intestinale stelsel naar de lever. In de lever splitst de vena porta in een linker en rechter tak. De arteria hepatica is afkomstig van de arteria coeliaca en splitst zich ook aangekomen in de lever in een linker en rechter tak. De veneuze afvoer van de lever gaat via drie centrale hepatische lever venen, een rechter, een middelste en een linker vene, die alle drie uitkomen in de vena cava inferior.
De lever is opgebouwd uit een linker en rechter lob, deze hemi levers zijn opgedeeld in een mediale en laterale doorsnede. De lever is verder opgebouwd uit acht functionele eenheden die segmenten worden genoemd. De segmenten één tot vier behoren tot de lob van de linker lever en de segmenten vijf tot acht horen tot de rechter lever.

Anatomie galblaas
De galblaas dient als een reservoir en ligt onder de rechter lob van de lever. Anatomisch is de galblaas verdeeld in een fundus, corpus en een nek. De nek komt uit in de ductus cysticus. Gal caniliculi in de lever fuseren om de intralobulaire gal ductus te vormen. Deze ductus komen uiteindelijk samen om een linker en rechter ductus hepaticus te vormen. De linker en rechter ductus hepaticus komen samen om een gemeenschappelijke ductus hepaticus (common ductus hepaticus) te vormen, wat het insertie punt is van de ductus cysticus. De ductus cysticus loopt naar de galblaas.
De sfincter van Oddi is een circulaire spier die rondom de papil van Vater is gelegen. Deze sfincter voorkomt de terugvloed van reflux.

Functie van de lever
Het reticulo-endotheliaal systeem is vooral gelegen in de lever en is verantwoordelijk voor het filteren en verwijderen van bacteriën. De lever heeft een belangrijke functie in het detoxificeren van endogene en exogene substanties. De lever detoxificeert vooral medicijnen, via conjugatie in een minder actievere vorm. Hepatocyten spelen een rol bij de metabolisme en opslag van aminozuren. Vet bijvoorbeeld wordt gemetaboliseerd naar ketonlichaampjes die gebruikt worden voor energie. Vet oplosbare vitamines worden opgeslagen in de lever en albumine en alfaglobulinen worden gemaakt in de lever.

Excretoire functie van de lever
De productie, opslag en het vrijmaken van gal in het duodenum is een belangrijke functie van de lever. Bilirubine is afkomstig van de afbraak van rode bloedcellen via het reticulo-endotheliaal systeem. Als het bilirubine vrijkomt in de circulatie is het ongeconjugeerd, wat betekent dat het vet oplosbaar is. Vervolgens wordt bilirubine getransporteerd naar het plasma en gebonden aan albumine. Via de hepatocyt wordt het door het plasma heen naar de lever getransporteerd, waarbij het geconjugeerd wordt via glucuronzuur via het enzym glucoronyl trasferase. Via dit speciale enzym wordt het water oplosbaar en uitgescheiden in het gal. Deconjugatie via bacteriën in het colon geeft stercobiline wat een bruine kleur geeft aan de faeces.

Een van de belangrijkste functies van gal is een rol bij de vertering. De galblaas dient als een reservoir van gal. Het vrijmaken van gal in het duodenum begint snel na de inname van voedsel. Dit gaat onder invloed van de nervus vagus.

Geelzucht
Geelzucht (icterus) is een situatie waarbij er een toegenomen concentratie van bilirubine in het plasma zit. Als de opname en excretie van bilirubine afgenomen zijn in de lever verspreid het overmaat van bilirubine zich over het interstitium. Als het bilirubine zich in deze extracellulaire ruimte bevindt, ontstaat er een gele kleur van weefsels. Geelzucht gaat ook vaak gepaard met jeuk, dit wordt vooral veroorzaakt door galzouten.

Classificatie van geelzucht

Geelzucht kan worden onderverdeeld in; prehepatisch, hepatisch en posthepatisch.

• Prehepatische geelzucht kenmerkt zich door een toegenomen afbraak van rode bloedcellen, dit wordt ook wel hemolyse genoemd. Het bilirubine in het plasma is ongeconjugeerd waardoor het niet uitgescheiden wordt via de nier.

• Hepatische geelzucht wordt veroorzaakt door een ziekte in de levercellen in het stadium van opname, conjugatie of secretie van bilirubine. Een defect in de opname geeft milde geelzucht in gezonde individuen, dit heet ook wel het syndroom van Gilbert. Afwezigheid van het enzym glucoronyl transferase kenmerkt zich met ernstige geelzucht en heet het syndroom van Crigel-Najjar. De meest voorkomende oorzaken van hepatische geelzucht zijn; virale ziektes van de levercellen zoals hepatitis A, B, C, D of E, infecties van de lever of hepatotoxische medicijnen.

• Posthepatische geelzucht wordt vaak veroorzaakt door een mechanische obstructie van de extrahepatische galwegen. Bij deze patiënten zijn de hepatocyten nog intact waarbij het bilirubine wordt geconjugeerd en vervolgens vrij wordt gemaakt in het plasma. Als het in het plasma zit wordt het uitgescheiden via de nieren, waardoor de urine donker is van kleur. Posthepatische geelzucht kan worden veroorzaakt door galstenen die een obstructie van de galwegen geven. Tevens kan een obstructie in de wand van de ductus, bijvoorbeeld een cholangiocarcinoom posthepatische geelzucht geven. Ten slotte kan een extrinsieke compressie zoals een pancreatitis of een tumor van de pancreas de klachten verklaren.

Bloedonderzoek
Bij het bloedonderzoek worden het bilirubine, alkaline fosfatase en transaminases gemeten. Een verhoogd bilirubine duidt op een verstoring van de normale passage van bloed. Alkaline fosfatase is verhoogd als er ergens een obstructie is, het is daarom een goede indicator voor een cholestase. Transferasen zijn onderdelen van de hepatocyt. Als transferasen in het serum is verhoogd duidt dat op een hepatisch probleem.

Beeldonderzoek
Een echo kan onderscheid maken tussen een parenchymale leverziekte van een extrahepatische galgang obstructie. Een Ct scan kan een nauwkeuriger beeld geven dan een echo. Via intraveneus contrast kunnen vasculaire structuren goed in beeld worden gebracht. Het nemen van een lever biopsie is een invasieve procedure die gebruikt wordt voor het vaststellen van een diffuse lever ziekte of voor bevestiging van een gemetasteerde maligniteit.

Complicaties
Het meest voorkomende probleem bij een patient met geelzucht is een tekort aan vitamine K. stollingsfactoren waaronder prothrombine worden in de lever gemaakt. Vitamine K is een cofactor bij de aanmaak van prothrombine. De meest voorkomende doodsoorzaak bij de behandeling van geelzucht is als er sepsis ontstaat. Om deze reden wordt profylactische antibiotica toegediend bij een operatie.
Bij het hepaotrenale syndroom ontstaat er hepatische en renale schade door een ernstige schade of door sepsis. Dit ontstaat vooral als er sprake is van een verminderd immuunsysteem.

Aangeboren atresie
De meest voorkomende oorzaak van neonatale geelzucht is extrahepatische galgangatresie. Er kunnen enkele of meerdere obstructies zijn en de proximale ductus is vaak gedilateerd. Als het niet wordt behandeld kan de lever schade zo groot worden dat het leidt tot overlijden in het eerste jaar. Milde geelzucht komt regelmatig voor in de neonatale periode. Als de geelzucht langer dan twee weken aanhoudt, is dit abnormaal en dient er onderscheid te worden gemaakt tussen een obstructie en hepatitis.

Congenitale cysten
Als er meerdere cysten zijn wordt het vaak geassocieerd met polycystische ziekte van de nieren. De cysten zijn vaak klein en symptomen zijn asymptomatisch. Grote cysten gaan vaak gepaard met pijn in de rechter bovenbuik. De pijn kan uitstralen naar de rechter schouder. Als er sprake is van meerdere bilaterale cysten met vermindering van leven en afgenomen leverfunctie moet een levertransplantatie worden overwogen.

Lever trauma
De meest voorkomende oorzaken van een lever trauma zijn verkeersongelukken, sportblessures en bij gewelddadige accidenten. Bij zo´n trauma ontstaat er een plotselinge compressie van de lever tussen de ribben en de wervelkolom. Hierbij ontstaat er een verstoring van de onderdelen van de lever. Grote schade gaat gepaard met verlies aan volume en de ernst hangt af van de hoeveelheid organen die erbij betrokken zijn.

Infecties van de lever
Infectie in de galgang (cholangitis) is de meest voorkomende bron van infectie. Een andere veel voorkomende oorzaak zijn bacteriën via de vena porta die afkomstig zijn van in de buikholte gelegen abces zoals een appendicitis of pancreatitis. De helft van alle lever abcessen zijn meervoudig. Solitaire abcessen komen vooral voor in de rechter leverlob direct gelegen onder het diafragma. Veel voorkomende micro-organismen zijn; Streptococcus milleri, E. Coli en Staphylococcus aureus.

Symptomen bij leverinfectie
Bij een lever infectie worden vooral koorts, algehele malaise, anorexia en pijn in de bovenbuik gevonden. Geelzucht is zeldzaam. Bij onderzoek kunnen het aantal leukocyten verhoogd zijn en het serum albumine gehalte is sterk verlaagd.

Onderzoek en behandeling
Echo, CT en MRI zijn de beste methoden om de diagnose lever abces te stellen. Een echo en CT kunnen aantonen of en cyste solide of diffuus voorkomt en kunnen calcificaties opspeuren. Patiënten met multiple abcessen worden behandeld met systemische antibiotica. Bij grote abcessen waarbij antibiotica niet voldoende is wordt een abces drainage uitgevoerd.

Parasitaire lever abces
Een parasitaire lever infectie en abces kunnen een complicatie van Entamoeba histolytica colitis zijn. Deze eencellige parasieten komen de portale circulatie binnen via en ulcer in de darm. In eerste instantie leidt de amoeba tot een hepatitis met vervolgens necrose. Uiteindelijk ontstaat er abces vorming vooral in het bovenste deel van de lever. Het kan zich uitbreiden tot een long abces.

Symptomen van Entamoeba histolytica colitis
Vaak is er in de voorgeschiedenis als sprake geweest van een ontsteking van de dikke darm (colitis). Er is progressieve pijn in het rechter kwadrant van de bovenbuik, waarbij klachten van zweten, stijfheid en schommelingen van temperatuur kunnen optreden. Als het diafragma en de longen erbij betrokken zijn kan het leiden tot respiratoire symptomen. Daarnaast is er soms sprake van schouderpijn en geelzucht komt regelmatig voor.

Onderzoek
Een echo of CT scan worden uitgevoerd, waarbij het abces kan worden aangetoond. Antilichamen tegen Entamoeba histolytica zijn verhoogd in 90% van de patiënten, wat kan worden aangetoond met serologie.

Behandeling
Metronidazole wordt specifiek voorgeschreven voor een infectie met Entamoeba histolytica. Als de conditie van de patient niet snel verbeterd wordt antibiotica tegen organismen in de darm voorgeschreven om een herhaalde infectie te voorkomen.

Lever neoplasma

Benigne tumoren
De meest voorkomende benigne tumor is de caverneuze hemangioom. Ze bestaan uit dunnen gedilateerde vaten. Bij volwassen mannen komt het vijf keer vaker voor dan bij vrouwen. Normaal gesproken zijn er geen symptomen maar compressie van omliggende structuren kunnen vervelende klachten geven. Een echo met contrastvloeistof kan een kleine hemangioom onderscheiden van maligne tumoren. Daarnaast kan via een Ct-scan en MRI de diagnose hemangioom gesteld worden.
 

Hepatische adenomen bezaan uit normaal lever weefsel. Ze bevatten vaak gal elementen en zijn normaal gesproken kleiner dan één centimeter, ze worden hamartomen genoemd. Adenomen bestaan uit hepatocyten en zijn zeldzaam. Ze komen vaker voor bij vrouwen, omdat ze sterk geassocieerd zijn met oestrogenen blootstelling via pilgebruik. Daarnaast verhoogd obesitas ook het risico op het ontwikkelen van adenomen. Grote adenomen kunnen bloedverlies (heamorrhage) geven. Het is erg lastig om onderscheid te maken tuisen een benigne adenoom en een maligne laesie.

Maligne tumoren
Een hepatitis virus zorgt voor een toename op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom (HCC). In het westen is de incidentie van een hepatitis virus niet zo hoog en als het een infectie is, is het vooral besmetting met het hepatitis C. In Afrika komt het veel vaker voor, vooral een infectie met hepatitis B. Een patient met een hepatocellulair carcinoom heeft vaak vage klachten zoals algehele malaise en het komt veel vaker bij mannen voor. Andere symptomen kunnen pijn, gewichtsverlies, geelzucht en ascites zijn. Kenmerken van metastasering zijn; pleurale effusie, bot pijn, een longembolie of neurologische symptomen. Predisponerende factoren zijn; chronische leverziekte van een virale hepatitis, alcoholische levercirrose, HIV infectie, ziekte van opslag van glycogeen of aflatoxine blootstelling van Aspergillus flavus.
Een variant van de hepatocellulaire carcinoom is een fibrolamellaire HCC. Deze variant komt vooral voor in een jongere populatie en de voorgeschiedenis is vaak blanco. De klinische presentatie is vaak pijn en klachten van sterke vermagering en spieratrofie (cachexia). De prognose van de fibrolamellaire HCC is beter dan een hepatocellulair carcinoom. De diagnose kan worden gesteld via een CT-scan.

Behandeling
De chirurgische behandeling van een hepatocellulaire carcinoom bestaat uit resectie of een transplantatie. Een resectie is alleen zinvol bij een kleine tumor onder de vijf centimeter met een goede leverfunctie.
Cholangiocarcinoom
Galwegkanker (cholangiocarcinoom) kan intra- of extrahepatisch zijn. Een extrahepatische cholangiocarcinoom is sterk geassocieerd met roken. De tumor veroorzaakt fibrose van de galgang en gaat bijna altijd gepaard met een obstructie van de galweg. Patiënten met virale hepatitis of een HIV infectie hebben een hogere incidentie voor intrahepatische cholangiocarcinomen. Klachten zijn vaak pijn in de bovenbuik, malaise, gewichtsverlies, geelzucht en ascites. Cholangiocarcinomen zijn niet gevoelig voor chemotherapie, waardoor vaak chirurgisch resectie wordt toegepast. Het is een agressieve vorm van kanker en de prognose is slecht, tenzij de kanker in een vroeg stadium wordt ontdekt. Het histologische beeld voor cholangiocarcinoom is vaak een adenocarcinoom.

Diagnose
De diagnose cholangiocarcinoom wordt gesteld via endoscopische ultrasonografie, CT of MRI. Deze technieken kunnen ook onderscheid maken tussen een intrahepatische cholangiocarcinoom van een hepatocellair carcinoom. Als beeldvormend onderzoek niet kan worden uitgevoerd kan via een naald biopsie de diagnose worden gesteld. Het nadeel van een biopsie is dat het niet altijd mogelijk is om de diagnose te stellen, omdat er een stuk weefsel kan worden geprikt wat niet is aangedaan. Daarnaast is er een kleine kans dat het tumorweefsel via een naald biopsie verspreid raakt. Als deze tumoren niet reageren op chemotherapie is resectie de beste therapie die kan worden uitgevoerd.

Metastase in de lever
Metastasering in de lever is vooral afkomstig van kanker in het colon, maag, borst, longen en dunne darm. Levermetastasen geven zelden klachten en worden vaak bij toeval gevonden. Het onderzoeken van metastasen kan via een MRI en CT-PET scan. Een CT-PET scan is de beste manier om extrahepatische metastasen te vinden. De prognose van metastasering in de lever is heel slecht en een lever resectie moet worden overwogen. Bij een resectie van de lever moet rekening worden gehouden met de kwaliteit van het lever parenchym, de leeftijd van de patient, de grote van de leverschade, blootstelling aan chemotherapie en andere factoren zoals obesitas en diabetes. Radiofrequente ablatie (RFA) wordt toegepast bij kleine tumoren onder de twee centimeter en bij patiënten met geringe metastasen.

Galstenen
Galstenen (cholelithiasis) hebben een hoge prevalentie en komen voor bij patiënten in elke leeftijdscategorie. Het komt twee tot vier keer vaker voor bij vrouwen. Galstenen bestaan vooral uit cholesterol in combinatie met gedeconjugeerd gal pigment, vooral bilirubine. Een onverzadigde oplossing van cholesterol ontstaat als de plasma oestrogeen waarden zijn verhoogd, bijvoorbeeld bij obesitas, zwangerschap en door orale anticonceptie. Ook kan een supersaturatie van cholesterol ontstaan als er een tekort is aan galzuur door bijvoorbeeld een resectie of een ziekte van het terminale ileum waardoor de enterohepatische circulatie verstoord raakt. De vorming van stenen wordt verhoogd door een afgenomen flow van het gal (stase), dit kan optreden als mensen gaan vasten of door ondervoeding.
 

Galstenen zijn vaak asymptomatisch en worden daardoor pas vele jaren later ontdekt. Via echo onderzoek kunnen galstenen opgespoord worden. Stenen in de galblaas geven meestal constante pijn in de epigastrio regio en in de rechter boven quadrant van de buik. De aanvallen worden vaak heviger na het eten van vet voedsel, hierbij komt cholecystokinin (CCK) vrij wat zorgt voor een contractie van de galblaas. Vaak gaat het gepaard met braken.

Galblaastonsteking
Acute cholecystitis wordt vaak veroorzaakt door stenen in de galblaas. De pijnklachten zijn vaak heviger en vaak is er sprake van koorts. De rechter boven quadrant is vaak erg gevoelig. Bij onderzoek zijn leukocyten en bilirubine verhoogd door een obstructie in de ductus hepaticus communis of door lokale ontsteking. De behandeling is in eerste instantie non operatief en bestaat uit het wegnemen van de pijn en toedienen van antibiotica. Vervolgens wordt de galblaas er in zijn geheel uitgehaald (cholecystectomie) inclusief alle stenen. Cholecystectomie wordt niet zomaar uitgevoerd bij vage buikklachten maar bij patiënten met koliekpijnen, een acute cholecystitis of als patiënten een voorgeschiedenis hebben van obstructieve icterus veroorzaakt door een steen. In sommige gevallen gaan de klachten niet over, omdat er bijvoorbeeld een perforatie van de galblaas ontstaat. In dit geval wordt een cholecystomie uitgevoerd, waarbij de galblaas wordt gedraineerd.

Galwegontsteking
Micro-organismen uit het gastro-intestinale stelsel komen de galgang binnen, als er een obstructie is kunnen ze zich vermenigvuldigen wat kan leiden tot een ontsteking van de galweg (acute cholangitis). Herhaalde aanvallen van cholangitis kunnen leiden tot abcessen in de lever, gal cirrose, leverfalen en portale hypertensie. Symptomen van een galwegontsteking zijn; buikpijn, hoge koorts met stijfheid en geelzucht. In het bloed zijn de leukocyten verhoogd en testen van de leverfunctie laten cholestase zien. Echo of een CT scan kunnen stenen in de galblaas en een gedilateerde ductus aantonen. Als behandeling wordt intraveneus vocht en parenternaal antibiotica toegediend.

Maligne tumor van galblaas
Kanker van de galblaas komt vooral voor in de leeftijd van 60 tot 80 jaar. In 95% van de gevallen is de kanker geassocieerd met galstenen. Het komt vaker voor bij mannen. Andere risicofactoren zijn: voorafgaande cholecystitis, familie geschiedenis met galblaaskanker of galstenen, roken, obesitas en de aanwezigheid van een galblaas adenoom (benigne tumor). 90% van de tumoren zijn adenocarcinomen en de overige 10% zijn plaveiselcarcinomen. De symptomen zijn malaise, een naar gevoel in de bovenbuik en misselijkheid. Als er klachten van pijn, geelzucht of een palpabele massa in de rechter boven quadrant zijn wijst dit op een ernstige ziekte. De behandeling van een galblaas carcinoom bestaat uit een cholecystectomie met resectie van de lever segmenten V-IV.

HC 18 – Icterus

Icterus is geelzucht, oftewel jaundice in de Engelse literatuur. Het is een toename van de hoeveelheid bilirubine in de weefsels. Dit komt door een toename van de bilirubine concentratie in het serum, wat veroorzaakt wordt door een dysbalans tussen de vorming en uitscheiding van bilirubine. De toegenomen vorming komt voornamelijk voor bij een toegenomen afbraak van hemoglobine (hemolyse) of een probleem bij de uitscheiding (lever of galweg problemen).

De vorming van bilirubine gebeurt in het reticulair endotheliaal systeem in de lever. Dan wordt het opgenomen in een hepatocyt en daar wordt het geconjugeerd, door middel van glucuronzuur. Hierna wordt het actief uitgescheiden door de hepatocyt en dan wordt het gemetaboliseerd in de darm. Er is daarna uitscheiding in de urine, in de vorm van urobilinogenen.

80-85% van het bilirubine komt van de afbraak van oude erytrocyten. De 15-20% die overblijft, is afbraak van rijpende erythroïde cellen in BM, afbraak van myoglobine en afbraak van cytochroom P450-complex. Dit laatste complex is betrokken bij het uitscheiden van geneesmiddelen en bij de opbouw van prostaglandines en dergelijke.

Het hemoglobine molecuul heeft centraal ijzer en daaromheen vier heemgroepen. Onder invloed van heem oxygenase wordt er een binding gesplitst, waardoor een globinegroep wordt afgescheiden. Hierbij komt CO vrij en er is zuurstof nodig. Als het allemaal uit elkaar gehaald wordt, dan ontstaat er een biliverdine molecuul. Er is dan nog één reactie, door middel van biliverdine reductase, waardoor uiteindelijk bilirubine ontstaat.

Het bilirubine metabolisme heeft een probleem, want bilirubine is niet water oplosbaar, maar vetoplosbaar. Het kan dus niet zonder meer in het bloed getransporteerd worden. Het zou ook niet in de gal of urine uitgescheiden kunnen worden. Het andere deel van het probleem is, dat het wel in vet oplosbaar is. Het kan daardoor snel en makkelijk de weefsels in en bijvoorbeeld ook de basale kernen in de hersenen. Als het daar neerslaat gaat het er schade aanrichten, dit noemt men kern icterus. Bij een pasgeborene is het metaboliseren (conjugeren) van bilirubine nog niet op gang gekomen en dus blijft het bilirubine ongeconjugeerd en daarmee vetoplosbaar. De bloed-hersenbarrière bestaat bij neonaten nog niet, dus deze groep is precies de groep waarbij het voornamelijk in de basale kernen neer zal slaan. Het kan neurologische schade geven en ook kan het leiden tot overlijden. Ook belangrijk hierbij is het reses antagonisme. Als een moeder reses negatief is en het kind reses positief, dan is er een enorme hemolyse en daarmee een enorme hoeveelheid bilirubine. Deze hoeveelheid kan niet verwerkt worden in de lever en er is geen bloed-hersenbarrière, waardoor er heel veel neerslag is in de hersenen. Dit zijn dus de kinderen at risk. Het lichaam heeft gelukkig een oplossing voor dit probleem, want bilirubine is in het bloed gebonden aan albumine, waardoor het wateroplosbaar is. In de hepatocyt wordt het geglucuronideerd zodat het ook beter wateroplosbaar is. In de hepatocyt wordt bilirubine door middel van glucuronosyl transferase omgezet in bilirubine monoglucuronosyl. Alle processen hierbij zijn actief: actieve opname en actieve uitscheiding.

Een leverlobje wordt klassiek afgebeeld als een zeshoek en met levercel platen. De hepatocyten liggen in éénlagige platen, waartussen het bloed stroomt. Centraal ligt de vena centralis die het bloed afvoert, naar de vena hepatica en de vena cava inferior. De driehoekjes van Kiernan liggen op de hoekpunten en daarin loopt de a. hepatica, de v. porta en een galtakje. De bloedstroom gaat dus vanuit een driehoekje naar centraal, dus langs en tussen al de celplaten door. De gal afvloed gaat juist náár de driehoekjes toe. Er zijn sinusoïdes met bloed erin en sinusoïdale capillairen en galgangetjes, die naar het driehoekje lopen om gal af te voeren. Buiten de capillairen om is er een lege ruimte: de ruimte van Disse. Daar stroomt ook bloed, maar zonder cellen. Die cellen blijven namelijk achter in de capillairen. In de wand van de capillairen zitten itocellen, die kunnen fibroseren. Dat is een voorstadium van lever cirrose. De kupfer cellen zitten in de celplaten en deze cellen spelen een rol bij de afweer.

In de hepatocyt is er actieve opname van bilirubine. Het wordt gekoppeld aan albumine aangeleverd en dan is er opname door middel van een transporteiwit. ‘Ligandine’ bindt aan bilirubine. Na de opname is er glucuronidering. Dan wordt het water onoplosbaar ongeconjugeerd bilirubine omgezet in water oplosbaar geconjugeerd bilirubine. Hierdoor is er uitscheiding in de gal mogelijk. Hierna is er excretie naar de galcanaliculi. Er is actief transport door middel van MDRP-2, wat een rate-limiting step is, en het wordt met de gal uitgescheiden naar het maag-darmkanaal.

Wat gebeurt er vervolgens in de darm? Het bilirubine is water oplosbaar en het wordt dus niet makkelijk geresorbeerd door de darm, want het moet door de cellen van het darmepitheel en daarvoor zou het vet oplosbaar moeten zijn. Het blijft dan in de darmen, waarna het of wordt uitgescheiden in de ontlasting of het wordt gedeconjugeerd. Als dit laatste gebeurt, dan wordt het omgezet in urobilinogenen, die deels geresorbeerd kunnen worden. De urobilinogenen worden deels (80-90%) omgezet in urobiline, wat de bruine kleur geeft aan feces. Een klein deel wordt gereabsorbeerd naar de vena porta. Dat deel wordt deels opgenomen in de lever en dan uitgescheiden in het gal en het wordt deels via de systemische circulatie naar de nier gebracht, waarna er uitscheiding is via de urine.

Als er vroeger een verdenking was op een totale obstructie van de ductus choledochus, dan was er een gele patiënt en dan keek men of er wel of geen urobilinogenen in de urine zaten. Als dit niet zo was, dan zou er een obstructie moeten zijn. Het kan echter ook gezien worden met een echo, en dat is wat men tegenwoordig doet.

Bilirubine zit normaliter niet in de urine. Het ongeconjugeerde bilirubine is gebonden aan albumine en geconjugeerd bilirubine zit alleen in de urine als de concentratie verhoogd is. Dit is het geval bij een lekkage uit een kapotte hepatocyt, bij lekkage uit galcanaliculi (bij verhoogde druk), bij een minder sterke binding aan albumine en wanneer het gefiltreerd wordt door de glomerulus (water oplosbaar). Urobilinogenen bevinden zich wel in de urine, want ze zijn water oplosbaar. Ze zitten niet in de urine als er een volledige obstructie is van de galwegen.

De galblaas bevindt zich aan de achterkant van de lever. Het kruispunt van allerlei structuren is ligamentum hepatoduodenale. In deze structuur lopen de galwegen: ductus hepaticus links en rechts, ductus hepaticus communis, ductus cysticus naar de galblaas en de ductus choledochus. Verder lopen er nog de vena porta en de a. mesenterica superior. De ductus choledochus loopt door de pancreas en mondt samen met de ductus pancreaticus uit in het duodenum. Bij een pancreas kop carcinoom wordt de ductus choledochus afgedrukt en dat kan leiden tot icterus. Icterus kan het eerste symptoom zijn van een dergelijke maligniteit. Een pancreas staart carcinoom geeft als eerste symptoom vaak pijn.

Er zijn een aantal mechanismen die hyperbilirubinemie (icterus) kunnen veroorzaken, namelijk:

• Toegenomen productie door hemolyse

• Verlaagde uptake in hepatocyt.

• Verlaagde conjugering in hepatocyt.

• Verlaagde excretie door een deficiënt excretiemechanisme, een lekkage uit een kapotte hepatocyt en een intra-hepatische obstructie van de gal afvloed.

• Intestinaal: stuwing in de galwegen leidt tot een lekkage van bilirubine naar de circulatie.

Icterus kan geclassificeerd worden in prehepatisch, intrahepatisch en posthepatisch, oftewel cholestatisch. Er is sprake van prehepatische icterus bij een toegenomen productie of bij een verminderde opname in de hepatocyt. Als er een toegenomen productie van bilirubine is, dan is de opname capaciteit in de lever onvoldoende, waardoor er bilirubine aanwezig blijft. Doordat het niet in de hepatocyt is geweest, is het niet geconjugeerd. Als er een verminderde opname in de hepatocyt is, kan er sprake zijn van het syndroom van gilbert. Deze aandoening is asymptomatisch, behalve als de persoon moe of ziek is. Dan kan het mechanisme namelijk versterkt zijn, waardoor de persoon even geel kan worden. Intra-hepatische icterus is er wanneer er een verminderde glucuronidering is of een verminderde excretie door de hepatocyt. Bij de grote leverziektes is men meestal geel door een intrahepatisch probleem. Posthepatisch en cholestatisch zijn niet precies hetzelfde. Bij een posthepatische icterus is er een obstructie van de galafvloed (dus voorbij de lever). Er kan een obstructie zijn in de galwegen, buiten de galwegen of intrahepatisch. Aangezien het ook door een intrahepatische obstructie kan komen, is posthepatisch niet precies hetzelfde als cholestatisch. Oorzaken van een intrahepatische obstructie zijn virale hepatitis, geneesmiddelen, primaire biliaire cirrose (PBC) en primair scleroserende cholangitis (PSC). De galwegen kunnen dan dicht gaan zitten en dan komen er op andere plekken uitstulpingen. Bij een virale hepatitis (A, B) kan er een patroon zijn van storing van de leverenzym waarden, dat doet denken aan een posthepatische obstructie, terwijl dat niet het geval is. Dat geldt ook voor de andere oorzaken van een intrahepatische obstructie. Als er dus cholestatische leverwaarden zijn, dan is men er nog niet zeker van dat het cholestatisch is (90% zeker). Een obstructie van de galafvloed is meestal posthepatisch en dan kan het binnen of buiten de galwegen zitten. In de galwegen kan er sprake zijn van galstenen, cholangioca en PSC. Buiten de galwegen kan er sprake zijn van een pancreaskop carcinoom of lymfekliermetastasen (vergrote klieren in de leverhilus zorgen voor het afdrukken van de ductus choledochus). Ook kan er een pancreatitis zijn, waarbij de pancreaskop sterk opgezwollen is door een ontsteking.

De leverfuncties worden gemeten aan de hand van de waardes van zes enzymen: bilirubine, AF, γGT, ASAT, ALAT en LDH. We gaan nu kijken naar wat er aan de hand is met deze enzymen bij de verschillende oorzaken van een icterus.

• Prehepatisch:

  • Verhoogde productie: toename van ongeconjugeerd bilirubine; verhoogd LDH; verhoogde reticulocyten. Uit de erytrocyten komt LDH vrij. Er ontstaat een anemie, dus het beenmerg gaat nieuwe erytrocyten maken. De voorlopercellen van erytrocyten zijn reticulocyten.

  • Verminderde opname/syndroom van Gilbert: geïsoleerd verhoogd ongeconjugeerd bilirubine. Hierbij is de glucuronidering en de opname verstoord.

• Intrahepatisch:

  • Verminderde glucuronidering: verhoogd ongeconjugeerd bilirubine.

  • Verlaagde excretie door hepatocyt. Dit kan komen door een hepatitis/cholangitis, cirrose, familiair, syndroom Dubin-Johnson, syndroom Rotor, medicamenteus en sepsis (via cytokines). Hierbij is er een verhoogd geconjugeerd bilirubine met gestoorde leverfuncties (ALAT en ASAT zijn erger verstoord dan AF en γGT).

• Posthepatisch (galgangen). Hierbij is er een cholestase door een obstructie van de galafvloed.

  • In de galwegen – verhoogd geconjugeerd bilirubine met gestoorde leverfuncties (AF en γGT zijn erger verstoord dan ALAT en ASAT).

  • Bij compressie van buitenaf – dezelfde leverwaardes als hierboven.

  • Intrahepatisch

Er is een tabel met bepaalde kenmerkende bevindingen. Deze bevindingen kunnen naar voren komen in de anamnese en bij LO en ze kunnen duiden op een bepaalde ziekte. Daardoor helpen ze bij de DD, de diagnostiek, de prognose en de therapie. We kijken als voorbeeld naar een patiënt met cirrose: is het viraal, alcoholisch, primair biliair, hemochromatose of M. Wilson? Bij viraal moet er een virale hepatitis aan vooraf zijn gegaan. Bij een alcoholische cirrose moet er alcohol abusis (geweest) zijn. Primair biliair (PBC) wordt gekenmerkt door jeuk en het komt vooral voor bij vrouwen in de middelbare leeftijd. Hemochromatose wordt gekenmerkt door huidafwijkingen, gewrichtsklachten, DM en decompensatio cordis. M. Wilson wordt gekenmerkt door neurologische en psychiatrische stoornissen, fulminante hepatitis en een positieve familieanamnese. Algemene klachten bij een cirrose zijn vaak erythema palmare, spider naevi, splenomegalie, gynaecomastie en testis atrofie. Anamnestische gegevens geven dus heel veel informatie over de uiteindelijke diagnose. De diagnostiek van cirrose in het algemeen is het maken van een echo van de lever en het doen van een lever biopsie.

Stel dat er een patiënt is met een verhoogd bilirubine. De eerste vraag is dan of het vooral ongeconjugeerd of geconjugeerd is. Als het ongeconjugeerd is, dan is het prehepatisch. Dan moet het LDH bepaald worden, net als het reticulocytenaantal. Als het verhoogd is, dan is er hemolyse. Als het normaal is, dan is er het syndroom van Gilbert.

Wanneer het voornamelijk geconjugeerd is, dan wordt er gekeken naar het patroon van leverwaarden (ASAT, ALAT, AF en γGT).

Bijkomende klachten bij icterus zijn anorexie, misselijkheid, braken, myalgieën, arthralgieën, koorts en jeuk. Dit zijn typische uitingen die een patiënt met een acute hepatitis heeft. Verder zijn er factoren die duiden op icterus: galstenen in de familie, buikpijn, kolieken, een onaangenaam gevoel, medicijngebruik, alcoholgebruik, drugsgebruik, bloedcontact, veel wisselende seksuele contacten (hepatitis B risico), reizen en herkomst. Als iemand uit China komt, dan moet men er rekening mee houden dat er verticale overdracht kan zijn van virale hepatiden.

Bij het lichamelijk onderzoek let men op het gebied buiten de buik en het gebied aan de buik. Buiten de buik let men op bewustzijn, voedingstoestand, anemie, foetor hepaticus, de huid (krabeffecten, spider naevi, hematomen), de handen (erythema palmare, flapping tremor), de benen (spieratrofie, neuropathie, oedeem), gynaecomastie en testisatrofie. Aan de buik let men op of de buik is uitgezet, op de navel, op littekens (galblaas verwijderd vanwege stenen o.i.d.), caput medusae, ascites, de levergrootte, de galblaas en de milt.

PD – Icterus

Het gaat om een patiënt van 70 jaar. Hij is chef-kok van beroep. Hij heeft heel lang gerookt en is 25 jaar geleden gestopt. Rookte soms zelfs 1,5 pakje per dag. Toen meneer net gestopt was met roken at hij 1 kg bonbons per dag. Meneer kreeg moeite met slikken en hij is 8 kg afgevallen in ongeveer tien dagen. Verder had hij geen klachten. Hij kreeg daarna pijn retrosternaal en pijn bij de passage. Ook was er sprake van regurgitatie en zuurbranden. Vooral klachten bij sterk gebraden en gekruid vlees. Klachten werden erger bij bukken. Werd niet erger bij alcohol gebruik. Diagnose: oesofagitis plus deficiënte LES.

Wat wil je nog meer weten?

• Gebruikt u medicijnen?

• Hebt u ooit geelzucht gehad?

• Hebt u ooit bloedtransfusies gehad?

• Veel seksuele contacten gehad buiten het huwelijk?

• Ooit galstenen gehad?

• Afgevallen? Zou kunnen komen door passage klachten, maar kan ook door een maligniteit komen.

Bij deze patiënt is er geen echo gemaakt, er is eerst een MRI-scan van de buik gemaakt omdat er kans was op een ernstige ziekte. De uitslag van deze scan was dat men niet goed kon zien wat er aan de hand was. Hij is toen doorgestuurd naar het LUMC, vanwege de mindere beeldkwaliteit in het andere ziekenhuis.

DD:

• Pancreaskop carcinoom, want de patiënt is afgevallen en het is waarschijnlijk posthepatisch. Alleen is er dan vaak sprake van pijn.

• Galstenen – kunnen ook voorkomen zonder koliekpijnen.

• Zollinger Ellison Syndroom.

• Primaire biliaire cirrose – komt alleen vooral voor bij vrouwen van middelbare leeftijd.

• Hilus klier metastases

• PSC

ERCP: endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie. Er wordt een soort gastroscopie gedaan tot in het duodenum en dan wordt er via een zijkanaal contrast in de ductus choledochus gebracht. Dit geeft een afbeelding van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus. Bij deze patiënt liet dit een ‘kale boom’ zien: niet alle intrahepatische galgangetjes waren open. Waarschijnlijk was de ductus pancreaticus ook aangedaan. Wat wordt nu de DD? Geen pancreaskop carcinoom, geen galstenen, geen ZES en geen hilus klier metastases. Wel: primair scleroserende cholangitis of een cholangocarcinoom.

Bij controles bleken de leverwaardes steeds te hoog te zijn en steeds werd er gevraagd of meneer te veel alcohol dronk, maar hij dronk geen druppel. Uiteindelijk was er toch een daling in de waardes. Er kwam geen diagnose. Toen is er besloten om te opereren om te kijken wat het was. Het bleek PSC te zijn.

HC 19 – Virale hepatitis

Virale hepatitis: verschillende virusinfecties. Bij virale hepatitis gaat het om een aantal virusinfecties die in veel opzichten verschillen. De virusinfecties, waarbij de hepatitis het meest op de voorgrond staat, worden aangeduid met hepatitis A, B, C, D en E. ook EBV en CMV kunnen een verstoring van het lever transaminase geven.

Bij de verschillende vormen van virale hepatitis zijn er verschillen in de virussen zelf, de wijze van overdracht, de incubatietijd (van besmetting tot symptomen), de windowfase (van besmetting tot antistof/antigeen respons), de diagnostiek (antistoffen, antigeen of genoomdetectie), de klinische gevolgen (acuut of chronisch – van belang voor de patiënt) en de preventie (vaccin of passieve immunisatie).

Op basis van het klinisch beeld kan er geen onderscheid gemaakt worden. Alle patiënten zijn namelijk icterisch (intrahepatisch). Uit het verhaal kan er wel het een en ander gehaald worden, door bepaalde kenmerkende dingen.

Hepatitis A en E worden faeco-oraal overgedragen. Hepatitis A en E lijken heel erg op elkaar qua enterale transmissie, virusvorm en symptomatologie. Deze virussen zijn de enige die ingeslikt kunnen worden, meestal via water, waardoor men er besmet mee kan raken. Ze geven geen chronische infecties. Hiermee onderscheiden ze zich van B, C en D, want die worden allemaal parenteraal overgedragen: bloed-bloed contact of seksueel. Deze infecties worden ook in verschillende aandelen chronisch: ze hebben de potentie om chronisch te worden.

Hepatitis A behoort tot de picoRNAvirus groep. Deze naam komt van de kleine virussen. Er is een stukje genoom en een capside, zonder envelop. De incubatietijd is ongeveer anderhalve maand. De uitscheiding van HAV in feces zorgt voor besmetting van anderen. In de praktijk wordt aangehouden dat men één week voordat er klachten zijn (de icterische fase) en één week erna, er ook al virus wordt uitgescheiden, dus dan is de patiënt ook al besmettelijk. Het komt vooral voor in Afrika en Azië. Met name reizigers lopen een hoog risico op dit virus. Er is een sterke samenhang met hygiëne, want vaak zit het in drinkwater en alles wat daarmee in aanraking is geweest. In Nederland is er een flinke verschuiving geweest in de loop der jaren. Voor de jaren 50 had vrijwel iedereen een doorgemaakte infectie met hepatitis A. Tegenwoordig is dit niet meer zo. Het percentage neemt nu toe na ongeveer het 50^e jaar. Wat kan men ertegen doen? Bij een symptomatische patiënt kan men niet zoveel doen en omdat het niet chronisch wordt is het vaak ook niet nodig. Dus daarom wordt er gekozen voor symptoom bestrijding. Bij post–expositie (na expositie maar voor symptomen) kan men twee dingen doen: actieve immunisatie (t/m 40 jaar) en passieve immunisatie (boven 40 jaar). Afhankelijk van de leeftijd kiest men dus voor één van de twee of zelfs allebei. Ouderen reageren iets minder goed op het vaccin en dan wordt het alternatief afgewogen. Er is een meldingsplicht bij een besmetting met hepatitis A.

Hepatitis B heeft de langste incubatietijd, namelijk 2 tot 6 maanden. Dus als een patiënt icterisch is, moet er ook gevraagd worden of er 2-6 maanden terug risicofactoren aanwezig waren.

Met behulp van serologische (antistof en antigeen detectie) diagnostiek kan hepatitis C gemist worden. Het Window tot antistofdetectie is tot drie maanden, dus het duurt heel lang voordat er antistoffen ontwikkeld worden voor hepatitis C. Er moet daarom gebruik gemaakt worden van PCR om dit te detecteren. Ook bij hepatitis B duurt het lang voordat er antistoffen ontwikkeld worden, maar daarbij wordt een onderzoek gedaan naar bepaalde eiwitten, waardoor het niet gemist wordt.

<

p>Hepatitis B is een hepaDNA virus. B, C en D zijn DNA virussen. Het is een iets groter virus. Het heeft een kern eiwit, een oppervlakte eiwit en een envelop antigen. Die eiwitten kunnen aangetoond worden, behalve het kern eiwit, want dat blijft alleen maar in het virus in de levercellen. Wel kan men de antistof respons daartegen meten. De hoog endemische gebieden zijn Afrika, Azië en Groenland. De incubatie tijd is dus lang: 3 maanden (tot 5 maanden). Kinderen worden hier zelden geel van (<10%); volwassenen wel (30-50%). Een chronische infectie komt voornamelijk voor bij kinderen (30-90%) en bij volwassenen bij 2-10%. Als een baby geïnfecteerd wordt, dan is het bijna altijd chronisch. Er is zelden een fulminant beloop: een heel heftig beloop – zo heftig dat patiënten er niet zelf overheen kunnen komen. Hoe ouder de patiënt is, hoe vaker het symptomatisch is en hoe minder vaak het chronisch is. De transmissie gaat via bloedbloedcontact (transfusiebloed [vooral vroeger], intraveneus drugsgebruik, perinataal, prikaccident en tatoeage/piercing). Andere manieren zijn door met zichtbaar bloed verontreinigde lichaamsvloeistoffen (tandenborstels, scheermesjes) en seksuele transmissie, hoewel de virusconcentratie 1000x lager is in semen of vaginaal secreet dan in het bloed. Men mag wél borstvoeding geven. Als er een chronische infectie is, dan blijft het oppervlakte eiwit aantoonbaar (HBsAg). Dit is er een maat voor dat het virus actief blijft. Daarnaast maakt ook eigenlijk iedereen een anti-HB-core. Ook het envelop eiwit kan gevonden worden. In sommige iets verdere chronische infecties is er ook een antistofrespons tegen het envelop eiwit en er zijn dus al antistoffen tegen het kerneiwit. Maar: het oppervlakte eiwit blijft hoog. Bij herstel: pas als er een HBs respons gemaakt wordt (antistof tegen het oppervlakte eiwit), dan pas kan de infectie geklaard worden.

Er zijn dus serologische markers bij hepatitis B in het serum. HBsAg (en HBeAg) wijst op een actieve hepatitis B infectie, want het eiwit is op dat moment in de bloedbaan. Antistofrespons op het kerneiwit (anti-HB-core) wijst er op dat iemand ooit contact heeft gehad met het hepatitis B virus. Bij een anti-HBs respons is er immuniteit na een infectie of het is het effect van een vaccin. De anti-HB-core mist als er een vaccin gegeven is. Sinds 2011 zit het hepatitis B vaccin in het rijksvaccinatie programma: op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden krijgt een kind dit.

Acute hepatitis B behoeft geen therapie. Bij indicatie op chronische infecties en flinke verstoring van leverwaardes, dan wel behandeling, want er is dan een grote kans op lever cirrose. Ook wil men kanker voor zijn in de toekomst. Er zijn verschillende regimes en soms is daar discussie over. Het is te behandelen met hogere load en hogere transen. Kan met: interferon (interfereert met de verspreiding tussen de cellen) en met iets dat de DNA keten terminatie remt (entecavir en tenofovir). Resistentie is ook altijd een overweging.

Hepatitis C wordt ook wel de slapende reus genoemd. 75% van de mensen die dit oploopt is niet icterisch en heeft geen symptomen. Het komt veel voor in een paar landen in Afrika en Azië. Transmissie gaat vooral via direct bloed-bloed: intraveneus drugsgebruik, MSM (men who have sex with men), werk in de gezondheidszorg, politie, bloedtransfusie, tandenborstels en scheergerei. De groep waaruit de meeste patiënten komen, is de groep van drugsgebruikers die drugs intraveneus spuiten.

Er is een mate van progressie in de lever. De lever is eerst normaal, waarna er een acute infectie ontstaat. Hierna ontwikkelt er in 80% van de gevallen een chronische infectie, die leidt tot chronische hepatitis. In 20% van de gevallen ontstaat er dan een cirrose, waarna er een risico op een carcinoom is van 1-4% per jaar. Bij een chronische HCV infectie maakt men een PCR, omdat het lang duurt voordat de antistoffen opkomen en men geen antigeen test heeft. Wat doet men met een chronische hepatitis C infectie? Er is geen vaccin voor. Er kan gekozen worden voor preventie: bloeddonor screening e.a. medische risico’s. Verder is er antivirale therapie, waarbij er een combinatie van IFN en ribavirine gegeven wordt. Dit heeft weinig effect bij genotypes 1 en 4.

Hepatitis D is een aparte groep: subviraal partikel. Het is een RNA genoom met daarbij één specifiek eiwit maar het vreemde is, dat zijn capside het hepatitis B oppervlakte antigeen is. Er is dus een hepatitis B nodig en het komt ook alleen voor in combinatie met een hepatitis B infectie. Er is ofwel een co-infectie, waarbij beide virussen tegelijk aanwezig zijn, ofwel een superinfectie, waarbij er een hepatitis D infectie komt bovenop een al bestaande chronische hepatitis B infectie. Beide beelden zijn ernstiger dan alleen een hepatitis B infectie. Vaak is het fulminant. Er kan een hepatitis B vaccin gegeven worden.

Hepatitis E is minder bekend in de wereld. De laatste tijd is er iets meer naar gezocht en gekeken. Er is geen chronisch beloop. Hoog endemische gebieden zijn Afrika en Azië. Ook in Nederland zijn er meer hepatitis E positieve patiënten. Soms gaat het om transplantatie patiënten. Het komt vaak voor bij zwangeren en die hebben een heel heftig beloop. De transmissie is faeco-oraal en het is een importziekte in Europa en de VS. Sinds enkele jaren zijn er ook endemische gevallen, die mogelijk geassocieerd zijn met varkens als bron. Er is een ernstiger beloop op hogere leeftijden, bij immuungecompromitteerden en bij zwangeren.

HC 20 – Cirrose

Mensen worden niet ziek van de cirrose zelf, maar van de gevolgen van de ziekte.

De lever heeft één manier om te reageren op schade en dat is door het vormen van cirrose. Het is necrose van de hepatocyten en in de plaats daarvan is er fibrosering, waardoor er vorming van noduli is. Door celverval van de hepatocyten is er functieverlies. Door de vorming van de fibrotische strengen ontstaat er portale hypertensie. Verder hebben patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom.

De oorzaak is vaak inflammatie, zoals bij hepatitis en alcoholmisbruik. Er is necrose van de hepatocyten en subendotheliale fibrose. Er zijn een aantal factoren die bijdragen, namelijk cytokine release, reactieve zuurstof radicalen, autocriene factoren en paracriene factoren. Deze dingen hebben invloed op de Stellaat cel. Die cel is heel belangrijk bij fibrose vorming. Er zijn subendotheliale collageen deposities wat niet goed is, want de ruimte van Disse moet open zijn. Er is een kritische balans tussen stofjes die collageen deposities tegenaan, zoals de MMP’s, en stofjes die collageen deposities willen vormen, zoals PDGF van de stellaat cel.

Er is micronodulaire en macronodulaire cirrose. Micronodulaire: kleine (paar mm) noduli die heel diffuus in de lever zitten. Vooral als de schade komt door alcoholische leverziekten of galwegziektes. Bij macronodulaire cirrose is er een variabele grootte van noduli en ze zijn te zien met het blote oog. Er zijn normale acini (dus normale leveranatomie) te midden van noduli. Vaak bij een virale hepatitis. Als er een lever biopsie gemaakt wordt, dan kan er sampling error zijn: als men net een normaal gebiedje biopteert, dan kan de diagnose gemist worden. Voor de diagnose cirrose is de biopsie dus alleen maar ondersteunen. De diagnose wordt op een andere manier gesteld.

De normale anatomie van de lever: één cellaag dikke celplaten van hepatocyten. Die cellen maken gal aan en die gaan via gal canaliculi naar galwegen heen. Dan zijn er de sinusoïden en de driehoekjes van Kiernann. Dan gaat het bloed naar de vena centralis. In een leverlobje onderscheidt men zone 1, 2 en 3. Een gezonde lever is heel overzichtelijk opgebouwd. Bij cirrose zijn er heel dikke bindweefselstrengen met noduli. De architectuur is dan volledig verstoord.

Wat voor diagnostische mogelijkheden zijn er bij iemand die wordt verdacht van een lever cirrose? De hele simpele testen: ASAT en ALAT testen (mate van hepatocellulaire schade, maar niet hoe hoger hoe erger; als het normaal is kan er ook iets zijn), mate van cholestase (alkalische fosfatase, γGT, bilirubine) en leverfunctie capaciteit (albumine [niet heel specifiek] en protrombine tijd (PT)). Testen voor het stellen van de juiste diagnose zijn virusserologie, specifieke autoantilichamen, ijzerverzadiging, immunoglobulines, koper, ceruloplasmine en alfa-1-antitrypsine.

Aminotransferasen: ASAT en ALAT. Als ze normaal zijn is het niet gelijk zo dat de lever dan ook goed gezond is. Normaal ligt het tussen de 10 en 30 units per liter. Bij cirrose zijn ze gering verhoogd, dus tot ongeveer 100. Bij chronische hepatitis B en C en immuunintolerantie is het ook verhoogd, maar bij acute virale hepatitis kan het zelfs tot hoger dan 5000 komen. Bij lever cirrose kunnen de ASAT en ALAT dus normaal zijn.

Wat wel wordt gebruikt is een CT abdomen: voor lever cirrose, doorgankelijkheid van bloedvaten etc. Bij lever cirrose is er sprake van splenomegalie en een hobbelige lever. Splenomegalie is een uiting van portale hypertensie. In het algemeen, als men zoekt naar een hepatocellulair carcinoom, dan wordt er contrast toegediend omdat men dan ook de vasculatuur heel goed kan zien en het hepatocellulair carcinoom is sterk gevasculariseerd. Hetzelfde geldt voor een MRI abdomen: dat wordt ook vaak gebruikt. Er wordt eerst voor een MRI-scan gekozen, want dat heeft een hogere sensitiviteit en het gaat niet gepaard met röntgenstraling.

Als er vastgesteld is dat er lever cirrose is, dan moet er een eerste gastroscopie gemaakt worden. Dan moet er actief gezocht worden naar gastro-oesofageale varices: spataders. Deze zijn te zien als een soort hele brede blauwe slangen. Dit is heel vervelend, want dan is er risico op een bloeding, wat weer gevolgen heeft.

Bij cirrose wil men graag de ernst kwantificeren want men wil weten wat de prognose van een patiënt met lever cirrose is. De meest gehanteerde classificatie is de Child-Pugh classificatie. Het is een combinatie van bloeduitslagen en klinische variabelen: ascites, encefalopathie (verwardheid/neurologisch, omdat de lever niet in staat is om alle toxische stoffen te klaren), bilirubine, albumine en protrombine tijd. Die vijf variabelen scoort men en afhankelijk van de ernst van het symptoom krijgt men meer punten. Het is heel simpel een optelsom van 5 variabelen en de score daarvan. Er zijn drie klassen: A, B en C. A: A is er een 1 jaars overleving van 82%, 5 jaar 45% en 10 jaar 25%. B: 1 jaar 62%, 2 jaar 20% en 10 jaar 7%. C: 1 jaar 42%, 5 jaar 20% en 10 jaar 0%.

Wat kan men doen? Er is ‘gecompenseerde’ cirrose, waarbij er nog geen sprake is van klinische uitingen (geen geelzucht, geen ascites etc.). Dan wordt de onderliggende oorzaak behandeld, zoals viraal, alcoholisch etc. Elke zes maanden wordt er een echo van de bovenbuik gemaakt: screening op hepatocellulair carcinoom (dit heeft een heel slechte prognose). Alcoholabstinentie is dringend nodig bij alcohol gebruikers.

Complicaties van cirrose

De voornaamste complicatie is portale hypertensie. Hoe ontstaat dit? Er is een te hoge druk in de poortader. Er is duale aanvoer naar de lever: poortader en slagader. Het gezonde weefsel wordt voornamelijk gevoed door de v. portae (80%). Normaal is er een lage druk: 5-8 mmHg. Als de druk oploopt (boven 10-12) dan is er portale hypertensie. Aan de achterzijde van de lever loopt de vena hepatica. Portale hypertensie komt niet alleen door cirrose, want het kan ook prehepatisch zijn namelijk door een trombus in de vena portae. Bij cirrose ligt de oorzaak in de lever. Posthepatisch kan bijvoorbeeld komen door trombose in levervenen (Budd Chiari syndroom) of rechtszijdig hartfalen.

Pathogenese van portale hypertensie bij cirrose: er is een toegenomen intrahepatische vaatweerstand (bloed dat de lever in komt ondervindt heel veel weerstand in de sinusoïden) en er is toegenomen flow in de vena portae. Eerst de eerste oorzaak: toegenomen vaatweerstand intrahepatisch. Er is dus een architecturale verstoring door fibrose en regeneratie noduli. Bloed kan dan niet zonder weerstand door de sinusoïden naar de vena hepatica. Ook is er een dynamische oorzaak voor vaatweerstand, want de vaat tonus in de lever is toegenomen doordat er dysbalans is tussen vasoconstrictieve en vasodilatieve stofjes. Er zijn meer vasoconstrictieve stofjes in de lever, dus er is vasoconstrictie in de lever. Vasoconstrictors zijn onder andere endothelin-1, norepinefrine, vasopressine V1 en angiotensine II.

Naast een toegenomen vaatweerstand is er dus ook meer flow in v. portae. Er is een toegenomen afgifte van vasodilaterende stoffen in de systemische circulatie. Dus in het splanchicus gebied (maag, milt, pancreas, dunne darm, dikke darm), wat draineert in de vena porta. Omdat in de abdominale organen door vasodilatatie de vaten helemaal open staan, is er veel meer aanvoer in de v. porta. Dus er is een hyperdynamische circulatie. Het bloed zoekt een andere uitweg als dit chronisch het geval is en dan is er vorming van portosystemische collateralen: vaat nieuwvorming. Er ontstaan dan allerlei collateralen van de portale circulatie naar de systeem circulatie. Een vorm hiervan zijn de oesofagus varices.

Er is sprake van gedecompenseerde levercirrose als er wel een uiting is van een complicatie (varices bloeding, ascites etc.). De levensverwachting gaat dan belangrijk achteruit. Door de vasodilatatie in het splanchicus gebied krijgt men pooling van bloed in de abdominale organen, dus er is relatieve hypovolemie: lage systemische bloeddruk. Dat willen de organen handhaven, dus er is activatie van de vasoconstrictieve systemen. Dit leidt tot de ontwikkeling van ascites (want vocht en zout retentie) en uiteindelijk tot het hepatorenaal syndroom. Door portale hypertensie ontstaan er portosystemische collateralen. Door bacteriële translocatie kan er een spontane bacteriële peritonitis zijn: infectie van de ascites. Bacteriën gaan van bloed naar de ascities. Verder kan er lever insufficiëntie zijn, met als gevolg hepatische encefalopathie.

De gastro-oesofageale varices ontstaan zonder uitzondering als de druk in de v. porta toeneemt tot meer dan 10-12 mmHg. 90% van de patiënten met cirrose ontwikkelt binnen 10 jaar varices en 1/3 van de mensen met varices bloedt ook echt. Hoe hoger de Child-Pugh classificatie, hoe groter en roder de varices en dus hoe meer kans er is op een bloeding. Dit is ook iets ernstigs, want het heeft een hele hoge mortaliteit: binnen zes weken is 14-20% overleden. Daarom zoekt men actief naar varices: screening na het stellen van de diagnose cirrose. Er is dan een index gastroscopie. Indien er geen varices zijn, wordt iedere drie jaar de gastroscopie herhaald. Bij kleine varices wordt het elke twee jaar herhaald. Bij grote varices wordt er primaire profylaxe gegeven met niet selectieve bètablokkers (propranolol). Deze bètablokker blokkeert de bèta 1 en 2 receptor en dat geeft verlaging van de CO en het geeft vasoconstrictie in het splanchicus gebied. De niet selectieve bètablokker kan niet ineens worden voorgeschreven: elke drie dagen moet de arts de patiënt terugzien en dan wordt het geleidelijk aan opgehoogd. Men streeft naar een bradycardie van bandligatie. Men wil een eerste acute varices bloeding voorkomen.

Bij een acute varices bloeding gaat men voorzichtig transfunderen. Er is al een relatieve systemische hypotensie en dan kunnen mensen lever insufficiënt raken, doodbloeden of ze krijgen infecties door de bloeding. Wat doet men? De patiënt moet naar de IC en dan vaak intubatie en oplijmen. Dan transfunderen met beleid. Men wil een Hb van rond de 6, zodat het net genoeg is om in leven te blijven. De eerste keuze endoscopische therapie is varices band ligatie, waarbij er elastiekjes om de vaatjes worden gedaan. Bij de maag doet men weefsellijm: histoacryl. Van te voren moet men vasoconstrictieve therapie toedienen: terlipressine (V1 receptor agonist en deze knijpt de gladde spieren in het splanchicus gebied, waardoor er ter plekke vasoconstrictie is). De tweede keuze is somatostatine of octreotide.

Bandligatie: via de mond gaat er een scoop naar de oesofagus. Het bloed stroomt van de maag naar de oesofagus. De varix (enkelvoud van varices) wordt aangezogen door het kapje op de scoop. Als de varix beeldvullend is, dan wordt er een elastiekje afgevuurd, zodat het vat wordt afgeknepen.

Bij fundus varices of als er geen bandligatie gebruikt kan worden, dan gebruikt men weefsellijm. Met een injectienaald wordt er weefsellijm in gespoten. Dit mag niet te snel gaan, want dan kan het gaan shunten naar onder andere de longen. Er is dan een kans op het ontstaan van een longembolie. Als er eenmaal een bloeding is, dan kan er een TIPS geplaatst worden. Dit is een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt. Dit is een buisje dat via de halsader wordt ingebracht tussen de leverader en de poortader.

Als iemand blijft bloeden, kan er gekozen worden voor een ballon tamponade. Er wordt iets ingebracht met een oesofagus en maag ballon. Vanwege de flow richting van het bloed, wordt eerst de maag ballon opgeblazen. Dit mag men maximaal 24 uur laten zitten, want anders kunnen er perforaties ontstaan, omdat de ballon weefsel compressie geeft. Met deze methode ‘koopt men tijd’ en men hoopt de dag daarna wel overzicht te hebben, omdat het bloeden gestopt is.

Waar overlijden mensen aan? Infecties, dus er moet altijd antibiotica profylaxe gegeven worden bij een actieve varix bloeding. De profylaxe dekt voornamelijk gram negatieven, want dat zijn vaak de boosdoeners. Men geeft norfloxacin. Het infectierisico daalt van 45% naar 14% en de overleving is ook significant hoger. Bij herhaalde bloeding ondanks de maatregelen: portosystemische shunts plaatsen. Dan gaat men een kunstmatige verbinding maken tussen de grote poortader tak en de lever vena: TIPS. De grootste druk wordt van de poortader gehaald halen en dan gaat men shunten naar levervenen. Men bypasst dus de lever. Dit wordt transjugulair ingebracht en het is een endovasculaire procedure. Er wordt een soort kippengaastentje tussen de v. portae en de levervene geplaatst. Dit wordt gedaan bij een eenmalige levensbedreigende bloeding uit maag varices.

Secundaire preventie op varicesbloedingen is heel belangrijk. Zonder maatregelen is er 60-80% kans op een hernieuwde bloeding binnen 2 jaar na de eerste varices bloeding. De mortaliteit is 20% per bloedingsepisode. Dus na 1 bloeding kunnen er een aantal dingen gedaan/gegeven worden, namelijk een combinatie van een bètablokker en bandligatie, een TIPS plaatsing, een chirurgische shunt of levertransplantatie. TIPS werken heel goed, dus er wordt bijna nooit een chirurgische shunt geplaatst.

<

p>Ascites is het hebben van vrij vocht in de buikholte. Klinische verschijnselen zijn een bolle buik, verstreken navel, shifting dullness, vaak perifeer oedeem en unilateraal pleura effusie. Door cirrose is er relatieve systemische hypotensie en dus is er compensatoire activatie van constrictieve systemen: RAAS, sympathisch zenuwstelsel en ADH. Hierdoor is er natrium en water retentie. Dit is in principe positief voor de bloeddruk maar het gaat op de verkeerde plek zitten: de buik. Na de diagnose doet men eerst een ascites punctie. Bij een verhoogd neutrofielen getal (>0,25x10⁹/l) is er sprake van SBP. Men kijkt naar albumine, kweek en cytologie. Bij ascites gaat men de onderliggende aandoening behandelen. Behandeling gaat via een natrium beperkend dieet, dus geen toegevoegd zout (2 gram/dag). Ook begint men met diuretica: spironolacton en furosemide. Verder is er een vochtbeperking als de natrium concentratie

Spontante bacteriële peritonitis (SBP) wordt vaak veroorzaakt door gram negatieve bacteriën. De incidentie is 8% van alle cirrotische patiënten. De mortaliteit is 15-20%. De diagnose wordt gesteld bij een granulocytengetal van >0,25x10⁹/l. Er is een cascade van acuut op chronisch leverfalen, nierfalen en leverinsufficiëntie etc., en daarom begint men onmiddellijk met antibiotica: 3^e generatie cefalosporine. Er is een zeer hoge recidiefkans (70%) en daarom geeft men norfloxacin profylaxe.

Het hepatorenaal syndroom is functionele nierinsufficiëntie bij eindstadium leverfalen. Kenmerkend zijn weinig urineproductie en lage urine natrium concentratie. Hoe komt dit? Er is portale hypertensie, wat leidt tot extreme perifere en splanchicus dilatatie, dus relatieve hypovolemie. Er is activatie van vasoconstrictieve systemen, maar daardoor is er vasoconstrictie op ongewenste plekken: renale vasoconstrictie. Dit leidt tot het hepatorenaal syndroom. Het hebben van dit syndroom is buitengewoon prognostisch ongunstig. Luxerende factoren zijn dehydratie, bloeding, infectie etc. Er is een zeer hoge mortaliteit. Behandeling gaat door het stoppen met diuretica, intraveneuze albumine en terlipressine en een levertransplantatie. Men wil eigenlijk alle mensen getransplanteerd hebben voordat ze het hepatorenaal syndroom ontwikkelen, omdat de mortaliteit zo hoog is.

Hepatische encefalopathie is een chronisch neuropsychiatrisch syndroom door cirrose. De pathogenese is grotendeels onbekend, maar men weet dat er ‘shunting’ is van bloed langs de lever, waardoor er bloed is met toxische metabolieten. Een voorbeeld is ammoniak. Luxerende factoren zijn een gastro-intestinale bloeding, obstipatie, infectie en dehydratie. Klinische verschijnselen zijn foetor hepaticus (ammoniak lucht), asterixis, apraxie en een verminderd bewustzijn tot coma. De diagnose wordt gesteld op klinische gronden en een ammoniak bepaling. De precipiterende factor moet behandeld worden (zoals dehydratie of infectie). Verder bestaat de behandeling uit laxeren, eventueel antibiotica en eventueel een levertransplantatie.

Bij een levertransplantatie haalt men de heel zieke lever eruit en krijgt men een donorlever terug. Als men er een krijgt dan is de 5 jaars overleving na transplantatie 70-80%. Indicaties voor een levertransplantatie zijn acuut leverfalen en chronische leverziektes (Child B of C, hepatocellulair carcinoom, metabole leverziekten, scleroserende cholangitis). Er zijn ook belangrijke contra-indicaties: doorgaand alcoholgebruik, psychiatrische stoornissen, gemetastaseerde ziektes, extra-hepatische maligniteiten of infecties buiten de lever. Helaas is er een tekort aan donoren, waardoor men soms ook kiest voor non heart beating donoren, het splitten van een lever of levende donoren. Eerst is er screening voor een levertransplantatie: bloedgroep compatibiliteit en psychosociale support. Indien mogelijk wordt de onderliggende ziekte behandeld. De wachttijd bedraagt ongeveer 1,5 jaar. Potentiële complicaties zijn rejectie (levenslang immunosuppressie), opportunistische infecties en galweg complicaties.

We moeten zelf nog informatie opzoeken over het hepatocellulair carcinoom en het hepatopulmonaal syndroom.

HC 21 – Anatomie van lever en galwegen

Aan de voorkant hangt de lever aan het ligamentum falciforme. Het ligamentum hepatoduodenale gaat naar de lever, met alle structuren erin. Ook loop de vena cava achter de lever langs.

De vascularisatie begint bij de truncus coeliacus. Naar de lever loopt de a. hepatica communis. Deze arterie geeft twee zijtakken af, namelijk de a. gastroduodenalis en de a. gastrica dextra. Zodra deze takken zijn afgesplitst, gaat de arteria de a. hepatica propria heten. Deze splitst uiteindelijk in de a. hepatica sinistra en dextra. Van de a. hepatica dextra komt normaal de a. cystica af. Dat is de normale situatie, maar vaak loopt de a. hepatica sinistra of dextra anders.

Er kan een rechter abberante arteria hepatica (RAHA) zijn. In deze situatie is er een extra arterie aanwezig, namelijk de RAHA. Deze arterie komt vanuit de arteria mesenterica superior. In dit geval is het een extra arterie, maar het kan ook zo zijn dat de a. hepatica dextra er helemaal niet is. Als dit laatst het geval is, dan hangt de rechterkant van de lever helemaal aan de a. mesenterica superior. Een rechter abberant komt heel vaak voor en dan ligt hij achter de galweg, in het ligamentum hepatoduodenale. Als er een rechter abberant is, dan komt de a. cystica vaak uit deze abberant. De linker abberante kan ook voorkomen en die komt dan vanuit de a. gastrica sinistra. Die arterie loopt dan in het omentum minus, wat van belang is voor de chirurg.

De vena portae voorziet 80% van de lever. Vanuit de vena portae gaat het bloed door de lever heen en het komt dan bij de v. hepaticae. Via die venen gaat het bloed naar de vena cava superior. Er is nog een ander belangrijk vat, namelijk de vena umbilicalis. Met dit bloedvat krijgt een foetus al het zuurstofrijke bloed. Deze vena sluit aan op de vena portae. Bij een foetus is er een bypass aanwezig, de ductus venosus, zodat het bloed niet door de gehele lever hoeft bij een foetus. Die ductus zorgt voor een korte weg naar de vena cava. Er is nog wel een strengetje over van de v. umbilicalis, namelijk het ligamentum teres. Het peritoneum is het ligamentum falciforme. Aan de achterkant van de lever zit het ligamentum venosum, wat een overblijfsel is van ductus venosus.

De arteriën etc. verdelen zich in de lever en op basis daarvan kan de lever in segmenten verdeeld worden. De lever heeft heel veel reserves en daardoor kan met 30% van de lever de leverfunctie intact blijven. De lobus caudatus krijgt zowel van links als van rechts bloed. Hoe kunnen we de segmenten herkennen aan voor- en achterzijde? Dit kan met behulp van het ligamentum venosum, ligamentum teres, vena cava, porta hepatis en galblaas. Er kan een H gemaakt worden op de achterkant van de lever en deze kan op de voorkant geprojecteerd worden. De lijn van Cantlie is een denkbeeldige lijn tussen de vena cava en de fundus van de galblaas. Stel dat er een tumor ligt tussen de poten van de H, dan is dit anatomisch rechts en chirurgisch links. De chirurgische verdeling is gebaseerd op de bloedvoorziening. Het stukje tussen de H wordt dus voorzien door de linker a. hepatica. Dit is de lobus quadratus. De lijn van Cantlie vormt een grens tussen de rechter en linker bloedvoorziening.

Veneus is er de grote vraag of het wel of niet naar de lever gaat? De v. portae gaat wel naar de lever en dit is al het bloed van het maagdarmstelsel. De vena cava gaat niet naar de lever, maar erachter langs. De v. lienalis (milt en pancreas), v. mesenterica superior (vanuit dunne darm, colon ascendens, stukje colon transversus en duodenum) en de v. mesenterica inferior (vanaf halverwege transversus tot bovenste deel rectum) draineren naar de v. portae. Het bloed vanuit de benen, de nieren en het bekken draineert voor het grootste deel naar de vena cava inferior, zodat het niet door de lever gaat. Om de lever heen lopen de portocavale anastomoses, die een korte verbinding vormen tussen de v. portae en de v. cava. Stel dat de doorstroming in de v. portae geblokkeerd wordt, dan komt er bloed aan dat omwegen gaat zoeken via kleine vaatjes die er altijd al waren. Er kam een omweg zijn via de vena gastrica sinistra, dus naar de maag en dan naar de vennen aan de binnenkant van het slijmvlies van de oesofagus. Vervolgens gaat het bloed naar de vena azygos en dan naar de vena cava superior. Hierdoor ontstaan oesofagus varices. Een ander klassieke uiting van portale hypertensie is de caput medusae: opgezette vaten op de buik. Bij deze route gaat het bloed via de oorspronkelijke v. umbilicalis naar de navel en vanaf daar gaat het bloed via huidvenen naar de vv. iliacae. Deze venen draineren naar de v. cava inferior. Een derde route is via de venen aan de binnenkant van het rectum, dus via de vena mesenterica inferior en dan via de rectale venen naar de vena cava inferior. De meest kortste en meest directe portocavale shunt zou de patente ductus venosus zijn. Deze anastomose komt echter slechts 14 maal voor in de gehele wereldliteratuur.

Het ligamentum hepatoduodenale vervoert drie structuren, namelijk de vena portae, lateraal rechtsboven de galweg en aan de mediale zijde de arteria hepatica. Het is een Mickey Mouse model: de kop is de v. portae en de oren zijn de a. hepatica en de galweg. Er zit peritoneum overheen.

Galwegen

De ductus cysticus komt vanuit de galblaas. Deze galweg komt samen met de ductus hepaticus tot de ductus choledochus (=the common bile duct). Dan komt de ductus pancreaticus erbij en dan mondt het uit bij de papil van Vater (major). Soms is er een papilla minor, omdat de ductus pancreaticus soms niet samenkomt met de ductus choledochus. De Hepaticopancreatica ampulla is hetzelfde als de papil van Vater. De Papil van Vater is een klein bobbeltje in het duodenum. Er kan een ERCP gedaan worden: een endoscopische retrograde pancreaticografie. Hierbij wordt contrast gespoten in de papil van Vater. Dit is heel invasief onderzoek, want er kan een pancreatitis worden opgewekt. Tegenwoordig gebeurt het bekijken van de galwegen vaak via een MRI. Bij opereren gaat men zoeken naar de driehoek van Callot. Deze driehoek wordt begrensd door de ductus cysticus, de ductus hepaticus en de onderrand van de lever, met daarin de a. hepatica dextra. In deze driehoek is de oorsprong van de a. cystica. Hier zijn echter variaties op, want deze oorsprong kan er ook buiten liggen.

Pancreas

De pancreas wordt in stukken verdeeld, namelijk (van kop naar staart) de processus uncinatus, caput, collum (nek: het stuk waar de grote vaten achter de pancreas liggen en waar de grote vaten uit de aorta komen), corpus en cauda. De grens tussen het corpus en de cauda is arbitrair.

Bij de ontwikkeling in de baarmoeder is er een darmbuis, die ventraal en dorsaal mesenterium heeft. De pancreas komt uit twee delen: een stuk in het dorsale mesenterium en een stuk in het ventrale mesenterium. Het ventrale deel gaat draaien om de darmbuis en vergroeit met de dorsale pancreas, het wordt de processus uncinatus. De eerste doorgang is van het ventrale deel en dat wordt normaal gesproken de normale route. De ductus accessorious is de ductus naar de papilla minor en hoort bij dorsale deel. De pancreas kop gaat draaien en verkleeft tegen de achterwand (secundair retroperitoneaal). De kop kan chirurgisch makkelijk losgemaakt worden, samen met het duodenum: Kocher manoeuvre. De staart zit in de zak waar de bursa omentalis ontstaat. Hij zit in het mesenterium deel dat naar links toe verkleeft met de achterwand en het wordt ook secundair retroperitoneaal.

De vascularisatie van de pancreas gaat vanuit twee vaten: de truncus coeliacus en de a. mesenterica superior. Vanuit de a. hepatica communis komt de a. gastroduodenalis, waaruit de a. pancreaticoduodenalis komt. Dit zijn in feite arcades: een soort anastomose vorming met de a mesenterica superior. De arcades kunnen benoemd worden: anterior superior, anterior inferior, posterior inferior en posterior superior. Ook is er de a. pancreatica dorsalis, die komt vanuit de a. splenica, en deze gaat naar de pancreas staart. De pancreas staart krijgt dus bloed uit de a. pancreatica dorsalis, maar ook vanuit andere takjes van de a. lienalis. Achter de pancreas ontstaat de v. portae. Daar komt de v. portae samen vanuit de v. lienalis etc. Ook ontspringt daar de a. mesenterica superior. De a. mesenterica superior en de v. mesenterica superior komen achter de pancreas vandaan en gaan dan tussen het pancreaslichaam en de processus uncinatus door, waarna ze over de processus uncinatus en het duodenum heen gaan.

Hoe kan de pancreas chirurgisch bereikt worden? Er zijn vier routes, namelijk aan de achterkant via de Kocher manoeuvre, door het ligamentum hepatogastricum, door het ligamentum gastrocolicum en men kan het omentum majus van het pancreas/colon afhalen: separeren van het omentum majus van het colon transversum.

Milt

De milt ligt omhuld door het (oorspronkelijke) dorsale mesenterium en het is niet verkleefd, wat betekent dat de milt intraperitoneaal ligt. Het dorsale mesenterium met het corpus en staart van de pancreas is verkleeft met de achterwand. Er lopen twee ligamenten naar de milt, namelijk het ligamentum gastrolienalis en het ligamentum lienorenalis. Deze ligamenten vormen een soort tent. In het ligamentum gastrolienalis liggen de aa./vv. gastricae brevis en de a./v. gastroomentalis sinistra. In het ligamentrum lienorenalis liggen de pancreas staart en de a./v. Splenica.

PD 8 – Buikpijn

Het gaat om een patiënte van 61 jaar. Toen mevrouw 16 was heeft ze een hartoperatie gehad, waarbij een gaatje tussen de hartkamers is gedicht. Toen ze 27 was, stopten haar nieren ermee. Na 3,5 jaar dialyse heeft ze een donornier gekregen. Dat ging heel goed en nu is de nierfunctie van het transplantaat nog steeds heel goed. Voor het transplantaat gebruikt mevrouw medicijnen om afstoting te voorkomen, waarvan de belangrijkste prednison en imuran/azathioprine zijn. Een aantal dagen terug is mevrouw op de SEH terecht gekomen. Toen ze thuis was, werd ze ineens heel ziek: overgeven en diarree. De dokter wist niet wat het was, maar mevrouw bleef pijn houden. Toen is ze naar het ziekenhuis gegaan. Er was sprake van pijn in de maagregio en in de bovenbuik rechts. De pijn was zeurend, ernstig en het was constant aanwezig. De pijn was minder wanneer ze stil lag. Mevrouw had 38,9 graden koorts en de koorts werd steeds hoger en weer lager. Naast de koorts had de patiënte last van koude rillingen. Als iemand last heeft van oncontroleerbare koude rillingen en het minimaal 30 minuten aanhoudt, dan wordt dit geassocieerd met een bacteriemie. Mevrouw heeft binnen een half uur na het eten van een boterham gebraakt en hierna heeft ze nog vier maal gebraakt. Als iemand vijf keer achter elkaar gebraakt heeft, dan kan er sprake zijn van galbijmenging en bloed bijmenging, maar dit was niet zo bij deze patiënt. Er was ook sprake van icterus.

Er is dus sprake van braken en van diarree, wat duidt op een distaal en een proximaal probleem in de tractus digestivus. Een aandoening die proximaal en distaal problemen geeft, is bijvoorbeeld gastro-enteritis. De DD bestaat verder uit een afgesloten galweg door galstenen, scleroserende cholangitis (hierbij is sprake van icterus) en pancreaskop carcinoom. Een gastro-enteritis is minder waarschijnlijk, want er is sprake van icterus en er is slechts één keer diarree geweest. De meest waarschijnlijke diagnose is een afgesloten galweg. Om te onderzoeken wat hier de oorzaak van is, is aanvullend onderzoek nodig. Bij bloedonderzoek worden de leverenzymen gemeten: ASAT, ALAT, γGT en AF. Als de ASAT en ALAT het sterkst verhoogd zijn, dan is het intrahepatisch. Als de γGT en AF het sterkst verhoogd zijn, dan is het cholestatisch (posthepatisch). Verder wordt de bilirubine gemeten en dit is één keer licht verhoogd geweest bij deze patiënt. Ook de ontstekingswaardes worden gemeten: BSE, CRP, leukocyten en een bloedkweek (voor infecties). De enzymen van de pancreas moeten ook onderzocht worden: amylase en lipase. Lipase is beter dan amylase, omdat het amylase ook verhoogd kan zijn bij een ontsteking van de speekselklieren.

Na dit bloedonderzoek wordt de patiënt doorgestuurd naar de radioloog, om te kijken of er sprake is van galstenen. Naarmate mensen ouder worden, krijgen ze meer galstenen. Als bij een oude patiënt wordt aangetoond dat er galstenen in de galblaas zitten, dan is er in feite niets bijzonders aangetoond, want vanaf 40 jaar heeft 10% van de mensen last van galstenen. Er moet dus gekeken worden of er galstenen zitten in de galwegen. Wat willen we weten van de radioloog? Zitten er stenen?; Waar zitten de stenen?; Wat is de diameter van de ductus choledochus (normaal is leeftijd/10 in mm)? De radioloog zag kleine steentjes en galprut, wat ook in de ductus choledochus zat. Dit kan leiden tot obstructie, maar er kan dan nog wel wat gal langskomen. De behandeling bij deze patiënte is het weghalen van de galblaas en het schoonmaken van de galwegen door een ERCP.

Deel 2

Structureren van de anamnese aan de hand van VALTIS:

• Voorgeschiedenis

• Aard van de klachten (pijn of bewustzijnsverlies of kortademigheid etc.)

• Lokalisatie

• Tijd: hoe lang duurt het al?; aanvalsgewijsheid; etc.

• Intensiteit: hoe heftig is de pijn?

• Samenhangende factoren

Het gaat om een patiënte van 58 jaar die twee dagen geleden is opgenomen in het ziekenhuis. De voorgeschiedenis: ze staat onder controle van een MDL-arts en in 2005 was er steatosis (vervetting van de lever). Daarna is er lever cirrose vastgesteld. Mevrouw had een opgezwollen buik, die steeds groter werd. De buik is in twee weken opgezwollen en in die tijd is ze ook 12 kilogram aangekomen. Verder was mevrouw gauw moe, maar dat was ook in de tijd dat haar man was overleden en mevrouw dacht dat dit de oorzaak zou zijn. De patiënte had geen eetlust, geen pijn, er was geen sprake van braken en ze had snel een vol gevoel. Vanwege de opgezwollen buik kreeg mevrouw plastabletten, om het vocht af te voeren. De buik was opgezwollen met vocht, wat kan duiden op ascites. Vocht kan op meerdere plekken zitten, maar bij volwassenen uit dit zich vaak als oedeem. De patiënte kreeg ook hele dikke voeten. Er is bij deze patiënte sprake van pitting oedeem: hydrostatisch oedeem en dus niet lymfatisch. Pitting oedeem wil zeggen dat er putjes gedrukt kunnen worden in de oedeemplekken en deze putjes blijven een tijdje bestaan.

Als er bij een patiënte van 59 jaar een opgezwollen buik is, dan moet er altijd gedacht worden aan een ovariumcarcinoom.

Bij deze patiënte kan het probleem zitten in de tractus urogenitalis, de tractus circulatorius of de tractus gastro-intestinalis.

Om erachter te komen of er een probleem is in de tractus circulatorius, kan er gevraagd worden naar kortademigheid (ook vragen naar het aantal kussens waarop iemand slaapt) en pijn op de borst. Hiervan is geen sprake bij deze patiënt. Deze tractus valt nu af.

Het nefrotisch syndroom zorgt ervoor dat er water en zout retentie is. Dit leidt tot een hypertensie in het portale vaatwerk en dat leidt tot een ascites. Het nefrotisch syndroom is de enige ziekte in de tractus urogenitalis die van belang is bij deze patiënt.

In de tractus gastro-intestinalis kan er een probleem zijn aan de lever. Deze patiënte heeft vroeger te veel alcohol gebruikt, waardoor een leverprobleem heel waarschijnlijk is. De patiënte was soms ‘zo geel als een kanarie’. Andere aanwijzingen zijn ascites, oedeem en spider naevi. Spider naevi zijn paarsige plekken die eruit zien als zonnetjes en deze plekken duiden op lever cirrose. Andere gevolgen van lever cirrose zijn ascites door portale hypertensie, hepatorenaal syndroom en hepatische encefalopathie (verwardheid). Bij lever cirrose wordt de lever kleiner.

Bij lichamelijk onderzoek moet er bij een verdenking op lever cirrose gelet worden op icterus en spider naevi. Als er een leverontsteking is, door bijvoorbeeld alcohol, dan kan het zijn dat de zwelling vergroot door de ontsteking. Als aanvullend onderzoek is er bij deze verdenking niet altijd laboratorium onderzoek nodig, omdat de ontsteking vaak al lang geweest is. Bij alcohol is het ASAT vaak twee keer zo veel verhoogd als het ALAT. Om de nierfunctie te meten wordt het creatinine onderzocht. De lever is verkleind, maar de milt is vergroot. Dit laatste is in het bloed te zien, want er is een trombocytopenie doordat de trombocyten in de milt blijven hangen. De lever maakt ook stollingsfactoren en om deze te meten worden de PTT en APTT gemeten. Als deze verstoord zijn, dan zijn er vaak bloedingscomplicaties. De lever is de enige producent van albumine, dus bij lever cirrose is er vaak een verlaagd albumine.

HC 22 – Pathologie van de lever

Door het ligamentum hepatoduodenale lopen de ductus choledochus, de v. porta en de a. hepatica. De ductus choledochus loopt proximaal naar de lever en daar splitst hij in de ductus hepaticus dextra en sinistra en de ductus cysticus. Distaal gaat de ductus choledochus naar de papil van Vater en soms komt hij daarvoor samen met de ductus pancreaticus. Als deze ducti niet samenkomen, dan zijn er twee uitgangen in het duodenum in plaats van één. Patiënten met een pancreatitis of een pancreaskop carcinoom presenteren zich al heel snel met een ‘stille icterus’, door afsluiting van de ductus choledochus/galgangen.

De lever heeft een beperkte manier van reageren op schade. De beperktheid die de lever heeft om te reageren op toxische invloeden geeft ook een beperking in de beoordeling.

De lever wordt aan de onderzijde begrensd met de leverrand. De ribben liggen over de lever heen. De lever is opgebouwd uit allerlei hepatocyten. Er is een v. centralis en er zijn porta driehoekjes, met de galweg, de v. porta en de a. hepatica. Het bloed gaat van zone 1, naar zone 2 en dan naar zone 3, waar het uitkomt in de vena centralis (ook wel de terminale venule genoemd). Als er ischemie is in de lever, dan zijn de eerste veranderingen merkbaar in zone 3, omdat dat de laatste plek is waar het bloed langskomt. Er is dus eerst levercel verval rondom de v. centralis.

Laboratorium evaluatie van een leverziekte gaat via het onderzoeken van de hepatocyten integriteit, de gal excretie functie en de hepatocyten functie. In de praktijk is er vaak een mengbeeld van deze drie vormen van leverziektes. Acuut levercel verval wordt gekenmerkt door een verhoogde ALAT en ASAT, want die enzymen gaan dan de bloedstroom in. Een voorbeeld hierbij is een hepatitis. Bij een heel hoog bilirubine, dan is er waarschijnlijk een secretie defect. Als er een stollingsprobleem is, dan is er heel waarschijnlijk een probleem met de hepatocyten functie.

Welke processen vinden er in de lever plaats als er schade optreedt? De lever heeft een beperkte manier van reageren en het begint met hepatocellulaire degeneratie en intracellulaire stapeling van bijvoorbeeld ijzer. Als de stapeling te hoog is, dan wordt dit toxisch en daardoor ontstaat er hepatocyten necrose en apoptose. Daarop ontstaat dan weer een inflammatie. Bij een acute inflammatie zijn er neutrofiele granulocyten aanwezig en bij een chronische inflammatie lymfocyten, plasmacellen en granulomen. De lever is een orgaan dat kan herstellen (regeneratie), in tegenstelling tot bijvoorbeeld het hart. De lever heeft regeneratie mogelijkheden en deze regeneratie vindt plaats vanuit de porta driehoeken. Daar bevindt zich een (stam)cel die zich enerzijds kan differentiëren naar hepatocyten en anderzijds naar galwegen. Ook de galgangetjes ontstaan uit die stamcel. Als er één leverkwab wordt verwijderd, dan gaat de andere leverkwab een beetje groeien. Dus er kan dan een herstel van functie optreden door stamcellen, maar die regeneratie gaat ook vaak gepaard met de vorming van steunweefsel: bindweefsel/fibrose.

De klinische syndromen die horen bij leverziektes zijn:

• Hepatisch falen: acuut leverfalen met necrose (ischemie, massale levercel necrose of een acute infectie), chronisch leverfalen of acute lever dysfunctie zonder necrose.

• Cirrose

• Portale hypertensie

• Cholestase

Cirrose

Cirrotische levers worden typisch gevonden bij alcoholisten: alcoholische cirrose. Het stereotype dat hierbij hoort is een individu met een lage SES. Mensen die hun lichaam ter beschikking stellen voor de wetenschap zijn mensen met een lage SES (want daardoor hebben ze geen kosten aan begrafenis/crematie) of academici. Hierdoor is het aannemelijk dat er op snijzaal een cirrotische lever wordt gevonden. De cirrotische lever is een heel hobbelige lever, door verbindweefseling. Er is vorming van regeneratie noduli met vervetting. Als de regeneratie heeft plaatsgevonden, dan zijn de bloedstroom en de afvloed van gal niet meer in orde. Er is een verstoring van de architectuur en ook een verstoring van het gemak waarmee het bloed van de porta driehoekjes naar de v. centralis kan. Dit leidt tot portale hypertensie. Het is een proces van regeneratie in combinatie met vervezeling. Er is een hepatocyt met daartussen gal canaliculi, waarin gal wordt afgescheiden en afgevoerd. Ook is er de ruimte van Disse met regeneratie-achtige cellen. Als er schade ontstaat, dan gaan ze extra cellulaire matrix produceren, waardoor er verbindweefseling optreedt. Verder is er bij cirrose reorganisatie van het vaatstelsel. Dus fibrose en cirrose vormen het spectrum in de chronische hepatitis dat leidt tot chronisch leverfalen.

Als we het hebben over infectieuze hepatitis dan is de virale hepatitis de meest voorkomende hepatitis. Hepatitis B en C komen het meest voor. Hepatitis A komt vooral in ontwikkelingslanden voor. Als men een hepatitis heeft, dan hoeft dit niet per se te eindigen met cirrose. Met cirrose heeft men meer kans op een maligniteit. Mensen met hepatitis kunnen heel asymptomatisch zijn. Het kan echter ook leiden tot een fulminante hepatitis, waarbij er soms een levertransplantatie nodig is en waarbij er soms iemand overlijdt. Kan men een hepatitis infectie onder de microscoop zien? Ja, dat is mogelijk. In het DNA van de hepatocyten zal een deel van het hepatitis B virus incorporeren. Er is replicatie van het virus in de hepatocyten en dat kan men morfologisch zien. Die cellen zien er namelijk uit als matglas, vergeleken met de andere hepatocyten. Ook kan het aangetoond worden met immunohistochemische kleuringen, maar voordat die methode er was, gebruikt men een HE kleuring en zocht men matglas cellen.

Acute hepatitis versus chronische hepatitis.

Acute hepatitis begint heel vaak in de portale driehoeken met een gemengdcellig ontstekingsinfiltraat. Dit infiltraat grijpt soms over op de lobuli. De hepatocyten gaan stuk en dan is er apoptose van de hepatocyten. Bij een acute hepatitis is er heel veel infiltraat te zien, wat de hepatocyten kapot maakt. Vaak is er levercel verval, met bloeding, cholestase en regeneratie. Bij cholestase ontstaan er galdruppels. Als het agens en een toxisch noxen samenkomen, dan probeert de lever te herstellen. Die herstelreactie ziet men door pseudoductulaire transformatie: stamcellen. De stamcellen zijn aan het delen en ze weten nog niet of ze een hepatocyt of een galgang worden. Daarom vormen ze een soort buisjes. Als deze transformatie bezig is, dan is er een herstelreactie. Pas later in de reactie is er differentiatie naar galweg of hepatocyt.

Chronische hepatitis heeft een infiltraat dat vaak anders is van samenstelling. Vanuit de portale driehoeken ontstaat er verbindweefseling en er kan afsnoering zijn van de normale leverlobus. Dit leidt tot een progressieve fibrose/cirrose. Men kan de activiteit van chronische hepatitis graderen met behulp van hoeveel infiltraat er over grijpt naar de lobuli. Hoe meer dit is, hoe ernstiger de hepatitis is. Fibrosering start in de portale driehoeken en als het ernstig genoeg is, dan gaan de fibrose banden elkaar ontmoeten. Ze kunnen zich uitbreiden naar de terminale venule. Porto-portale fibrose gaat dan over in porto-centrale fibrose. Bij chronische hepatitis is het infiltraat veel meer mononucleair: lymfocyten, plasmacellen en histiocyten. Chronische hepatitis C heeft een heel specifiek beeld. De diagnose wordt gesteld op basis van kliniek, serologie en veranderingen in het biopt die erbij passen. Steatosis is vervetting van de lever en het komt onder andere voor bij hepatitis C, alcohol en ook bij geen alcohol gebruik. Bij een azan kleuring ziet men fibrose ontstaan en de fibrose leidt tot afsnoering van de lever lobuli. Met andere woorden: er is cirrose als laat stadium van een hepatitis C infectie. Hepatitis C kan sluimerend aanwezig zijn met onverklaarbare vermoeidheidsklachten.

Als er een verdenking is op een acute of een chronische hepatitis, dan moet men de DD langs gaan. De DD bij een acute hepatitis bestaat uit een auto-immuun hepatitis, een drugsgeïnduceerde hepatitis, toxines, Wilson’s ziekte, andere infectieuze hepatitides en idiopathisch. Een auto-immuun hepatitis wordt gekenmerkt door plasmacellen. Bij Wilson’s ziekte is er sprake van koperstapeling. Een acute hepatitis kan overgaan in een chronische hepatitis, daardoor komen een aantal aandoeningen in de DD overeen. De DD van een chronische hepatitis bestaat uit een auto-immuun hepatitis, primair biliaire cirrose, PSC, Wilson’s ziekte, alfa1-antitrypsine deficiëntie, drugsgeïnduceerde hepatitis en idiopathisch.

Andere virale infecties kunnen ook voorkomen in de lever en dat zijn de non-hepatotropische virussen. Deze komen vooral voor bij neonaten of immuungecompromitteerde mensen. Het kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door EBV, CMV en HSV. Het kan ook komen door bacteriën en die leiden vaak tot een lever abces. De DD bestaat dan uit: metastases, cyste of een focale laesie. Een abces is een niet bestaande holte die gevuld is met pus. Pus bestaat uit neutrofiele granulocyten. Een empyeem is een wel bestaande holte die gevuld is met pus. Een abces wordt gekenmerkt door piekende koorts, doordat pus soms in de circulatie komt. Een granulomateuze hepatitis is een vorm van een chronische ontsteking en daarbij is er een grote DD, waaronder infectie en een systemische aandoening zoals systemische sclerose. Er kunnen langerhansreuscellen aanwezig zijn bij een granuloom. Ook de non-infectieuze oorzaken moeten onderzocht worden.

Schimmelinfecties komen vooral voor bij immuungecompromitteerden. Echinococcus infectie in de lever komt het vaakst voor. Deze schimmel kan binnenkomen via groente of via eieren van besmette honden. Het leidt tot grote lever abcessen met schotten erin. In de lever abcessen (eigenlijk is het geen abces, maar een cyste met slijm en debri van de parasiet) zit van alles. Als het slijm in de buikholte komt, dan komen er allerlei secundaire echinococcus cysten. De schimmel kan zich ook naar de hersenen verplaatsen. Andere voorbeelden van schimmelinfecties zijn candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis en cryptococcosis.

Als er een cholestatische afwijking is in de lever, dan bestaat de DD onder andere uit intrahepatische galziektes, zoals PBS en PSC. PBS is een auto-immuunziekte, waarbij er een chronische granulomateuze ontsteking is rondom de galwegen. Bij PSC is er colitis ulcerosa en er is sclerose rondom de galwegen, wat leidt tot obliteratie en verlies van de afvloed mogelijkheden van de galwegen. De galwegen worden verwoest door een auto-immuun proces. Het galweg systeem leidt dan niet meer goed door, wat leidt tot een stijging van het bilirubine. Deze auto-immuun aandoeningen kunnen reden zijn voor een levertransplantatie. Bij een auto-immuunziekte kan de oorspronkelijke ziekte terugkomen in het transplantaat.

Fatty liver disease

Vet is geel, dus bij een gele/bruine lever is er waarschijnlijk sprake van veel steatosis. Naast de alcoholische leverziektes, kan er ook een steatosis zijn die niet op basis van alcohol ontstaan is. Er zijn nog veel andere oorzaken. Steatosis ziet er onder de microscoop uit als vetdruppeltjes: witte rondjes. Bij een alcoholische oorzaak is er vaak accumulatie van eiwitten in het cytoplasma, omdat de hepatocyten stuk zijn gegaan. Dit is een kernmerk van alcoholische hepatitis. Daarnaast zijn er mallory hyaline lichaampjes, maar deze zijn niet bewijzend voor alcoholische steatosis. Tussen de alcoholische lever ziekte en het metabool syndroom fatty liver disease is veel overlap.

Er zijn nog andere metabole leverziektes, namelijk NASH, hemochromatose, alfa-1-antitrypsine en M. Wilson.

Focale afwijkingen

Er zijn primaire tumoren en secundaire tumoren. Secundaire tumoren hebben een metastatische origine (van carcinomen, melanomen, sarcomen etc.). Primaire tumoren kunnen benigne zijn. Voorbeelden zijn: focale nodulaire hyperplasie (FNH), vasculaire tumoren, lever adenomen, galweg adenomen, hepatocellulair carcinoom en cholangio carcinoom.

Bij focale nodulaire hyperplasie is er centraal een litteken met daaromheen noduli. Het is het resultaat van vasculaire (arteriële) malformatie, waardoor hepatocyten gaan regenereren en er noduli ontstaan. Er is aanwezigheid van abnormale vaten in het centrum van de laesies. Verder is er fibrose en er zijn regeneratie nodules

Het lever adenoom is een goedaardige levercel tumor. Vaak komt dit voor in combinatie met oraal anticonceptiva of anabole steroïden gebruik. Als ze subcapsulair zijn, dan kunnen ze ruptureren of scheuren. Vrouwen zijn vaker aangedaan dan mannen.

Het galweg adenoom (von Meyenburgcomplex) zijn kleine subcapsulaire haardjes (

Het hepatocellulair carcinoom kan verschillende macroscopische vormen hebben: het kan solide zijn, soms is er een uitgebreide bloeding, soms is het multifocaal, soms is het onscherp begrensd. Al deze dingen zijn niet altijd zo. De behandeling gaat via lokale resectie of via embolisatie om ischemie te veroorzaken, radio frequency ablatie (naald inbrengen en dan verwarmen, verhitten en koken) en soms een levertransplantatie. Dit laatste gebeurt alleen in een heel select groepje. Het komt vaak voor in een achtergrond van cirrose, maar niet altijd. Het heeft een slechte prognose.

HC 23 – 6STEP II

Maagzuur

Het zuur in de maag doodt micro-organismen en door het zuur wordt pepsinogeen geactiveerd en omgezet naar pepsine, dus het sterke zuur in de maag is noodzakelijk. Hoe wordt het zuur in de maag aangemaakt? Zuur productie wordt vooral via het parasympathisch zenuwstelsel geregeld, dus via de nervus vagus. Via het enterisch zenuwstelsel komt het bij de enterochromaffiene cellen (ECL cellen) en die laten histamine vrij. Het histamine zorgt ervoor dat er in de pariëtaal cel protonen worden aangemaakt en die protonen kunnen dan in de maag gepompt worden. Dat is één weg, er is namelijk nog een andere weg. Die weg gaat via gastrine. Gastrine wordt gemaakt in de G-cellen en via gastrine kunnen er ook protonen versterkt door de protonpomp de maag ingepompt worden.

Zuur heeft altijd te maken met een hoger gehalte protonen. Vanaf zoutzuur, HCl, komen de H+ en Cl- ionen. De pH in de maag ligt normaalgesproken tussen 1 en 3. Als iemand net gegeten heeft, dan kan het behoorlijk oplopen: tot ongeveer 6-7. De afweer van de micro-organismen is dan niet meer zo goed. Als er lokaal in de maag een hoge pH heerst, dan kunnen daar makkelijk problemen komen. Het is dus niet zo goed om een te hoge pH in te maag te hebben, maag als de pH te laag wordt, dan is het ook niet goed. Een te lage pH zorgt namelijk voor aantasten van het slijmvlies. Dus: postprandiaal (na de maaltijd) gaat de pH oplopen. In het duodenum is de pH rond de 5,5-6. Er is dus een enorme gradiënt bij de overgang van de maag naar het duodenum. Belangrijk is dat een geneesmiddel heel lang in de maag kan blijven en het niet sterk wordt opgenomen, door de dikke mucus laag.

Als we inzoomen op de pariëtaal cel. In deze cel wordt maagzuur aangemaakt, maar hoe gaat dit nu in zijn werking? Histamine en gastrine kunnen beide een rol spelen. Aan de extracellulaire kant van de cel zitten receptoren voor acetylcholine, prostaglandine, histamine en gastrine. De mucus laag is heel belangrijk en wat ook te zien is, is hoe een protonpomp eigenlijk een actief uitwisselingsproces is van de pariëtaal cel. Want in de cel is een pH van 3-5, maar er moet tegen de gradiënt van de maag pH in gepompt worden: actief proces. De protonpomp wisselt een proton uit tegen een kalium ion. Als histamine uit de ECL cel komt, dan wordt fosfokinase A gestimuleerd en dan is er ook stimulatie van de pomp. Als er histamine wordt toegevoegd, dan worden er meer protonen in maag en lumen gepompt. Gastrine bevordert dit ook, net als acetylcholine via de muscarine 3 receptor. Prostaglandine remt de signaaltransductie juist. Er zijn twee therapie mogelijkheden: de stimulatoren remmen of de remmers stimuleren. Dit gebeurt door middel van een parasympathicolyticum.

Hoe kan er een ulcus ontstaan? Dit kan door zuur overproductie, door een H. pylori infectie (kan groeien in zure omstandigheden) en door een hoge concentratie pepsine (mucus gaat kapot). NSAID’s zorgen ervoor dat de mucus aanmaak beschadigd wordt, waardoor er ook een ulcus kan ontstaan.

Hoe kan een ulcus ontstaan? Kan door zuur overproductie, door H. Pylori (kan goed groeien in zure omstandigheden), hoge concentratie pepsine (mucus kapot). Bijwerkingen van NSAID’s: aanmaak van mucus beschadigen  ulcus.

Er zijn verschillende medicijnen om de maagzuurproductie te remmen, maar leefregels zijn ook heel belangrijk. We gaan nu kijken naar de medicijnen:

• Antacida zorgen voor het neutraliseren van maagzuur. Wat doet het? Antacidum + HCl  zout + water. Voorbeelden zijn aluminiumhydroxide, calciumcarbonaat en magnesiumcarbonaat. Er zijn wel bijwerkingen, want bijvoorbeeld aluminium gaat wel het bloed in. Bijwerkingen zijn constipatie (bij aluminium bevattende middelen), diarree (bij magnesium bevattende middelen), elektrolytverstoring (niet raadzaam om elke dag dit te slikken daardoor) en verminderde absorptie van andere geneesmiddelen (door zoutvorming, want vorming van complexen). Vaak wordt er een combinatie van aluminium en magnesium gegeven voor een balans in de bijwerkingen. Het is de eerste stap in de therapie en vaak nemen mensen dit nog voordat ze naar de arts gaan (Rennie). Wat men ook nog krijgt is calcium suppletie, dus voor ouderen is het handig om er calcium bij te geven.

• Histamine-2-antagonisten zijn de volgende stap. Dit is een heel belangrijke klasse. Voorbeelden zijn cimetidine (niet selectief, dus het werkt ook tegen de H1 receptor wat zorgt voor bijwerkingen), ranitidine en famotidine. Het blokkeert de basale en bolus zuur secretie. Basaal is er continue zuur secretie en de bolus doet secretie naar aanleiding van stimulatie (eten). De effectiviteit is een vermindering van 70% in de H+ secretie voor 24 uur, dus het hoeft maar 1x dd gedoseerd te worden. Over het algemeen wordt dit medicijn goed getolereerd. Bijwerkingen zijn vermoeidheid en diarree. Bij gebruik van cimetidine mag er geen auto worden gereden. Ranitidine en famotidine zijn een tweede generatie medicijn, in tegenstelling tot cimetidine. Daardoor werken die medicijnen veel selectiever op de H2 receptor, waardoor er minder erge bijwerkingen zijn. Bij symptomen zonder oesofagus klachten wordt er een lage dosis gegeven. Met oesofagus symptomen: hoge dosis.

• Protonpomp remmers zijn de laatste stap. Het meest voorgeschreven wordt omeprazol. Een ander voorbeeld is pantoprazol. Men gaat 90-95% van de zuurproductie verminderen en het grijpt direct aan op de protonenpomp. Belangrijk daarbij is dat het een prodrug is, dat niet van de lumen kant direct bindt aan de protonpomp, maar eerst van maag naar duodenum en dan daar wordt opgenomen. Dan gaat het naar de pariëtaal cel en omdat deze cel zo zuur is (zuurder dan andere cellen), kan de prodrug alleen daar geactiveerd worden. Hoezo gebeurt er in de maag dan nog niks? Dit komt door een enterische coating: laag om een geneesmiddel heen dat ervoor zorgt dat het in de maag beschermd wordt tegen zoutzuur. Als een patiënt het tablet eerst openmaakt (de capsule verwijdert) dan heeft de patiënt geen baat of effect meer van het geneesmiddel. Er is een irreversibele blokkering van het H+/K+-ATPase. Indicaties voor dit medicijn zijn GERD, PU en ZES. Omeprazol remt CYP2C19. Prodrugs metabolisme gaat via CYP2C19 en CYP3A4. Het heeft weinig bijwerkingen, namelijk constipatie, diarree en misselijkheid.

WG 3

Casus 1

Een 28 jarige vrouw uit Afrika is zwanger van haar eerste kind. Ze is 12 weken zwanger. Bij een routinematig bloedonderzoek blijkt dat ze HBsAg positief is en reses negatief. Dit laatste is belangrijk, want als het kind reses positief is, dan gaat de moeder antistoffen aanmaken tegen het reses antigeen. Bij een tweede zwangerschap zouden de antistoffen van de moeder dan de antigenen van de foetus gaan aanvallen.

Welke aanvullende bepalingen gaan we nu doen? We willen weten of er leverschade is en hoe de leverfunctie is, vanwege de kans op hepatitis. De leverschade kan bepaald worden door ALAT, ASAT, bilirubine, γGT, AF en LDH. De leverfunctie kan bepaald worden door de stollingstijd te meten (INR) en door het albumine te meten. Verder kan men kijken hoe actief het virus is, dus hoeveel DNA van het virus aanwezig is? Aanvullende serologie op anti-HBs (HBs is een oppervlakte eiwit), anti-HBc (HBc is een kern eiwit), HBeAg en anti-HBe.

Uit het aanvullende onderzoek blijkt dat HBsAg en HBeAg positief zijn, maar de antistoffen zijn niet positief. Verder is het HBV-DNA heel hoog. Dit alles betekent dat er een actief en acuut virus is. Het INR en de albumine zijn normaal, dus de leverfuncties zijn normaal. Wel zijn de ASAT en ALAT verhoogd, dus er is leverschade.

Een acute hepatitis B infectie geeft een positief HBsAg en HBeAg. Binnen enkele weken wordt dit gevolgd door het anti-HBc. Daarna gaan de antistoffen gemaakt worden. Bij een chronische infectie blijft het HBsAg jarenlang positief.

Hoe groot is de kans op besmetting van het kind, indien er geen maatregelen worden genomen ter preventie van transmissie van het hepatitis B virus? Het gaat via het bloed en daardoor is de kans heel groot: 90%. Doordat het HBeAg en het HBV-DNA positief waren, betekent dit dat er actieve replicatie is, dus er is een heel grote kans dat het kind het dan ook zou krijgen. Als het kind besmet zou worden, dan zijn er verschillende gevolgen. Als een kind bij de geboorte wordt besmet is er vooral kans op chronisch dragerschap (80-90%)en niet op een chronisch actieve hepatitis. Naarmate kinderen ouder zijn, hebben ze meer kans op actieve hepatitis en minder kans op dragerschap. Het gevolg van chronisch dragerschap is dat er een grotere kans is op lever cirrose. Met of zonder cirrose is er ook een verhoogd risico op een hepatocellulair carcinoom. Als iemand chronisch drager is van hepatitis B en er komt bijvoorbeeld een hepatitis D infectie bovenop, dan is er wel kans op symptomen.

Hoe kan men screenen op een hepatocellulair carcinoom? Dit kan men doen door middel van een echo. Maatregelen om besmetting van het kind te voorkomen zijn het vaccineren van het kind. Passief vaccineren is het inspuiten van antistoffen. Een nadeel hieraan is dat het kind zelf geen antistoffen gaat aanmaken. Daarom wordt er ook actieve vaccinatie gegeven. Binnen twee uur na de geboorte worden de passieve en actieve vaccinatie toegediend. De actieve vaccinatie wordt meerdere keren gegeven. Het doen van een sectio caesarea (keizersnede) is niet zinvol, want de kans dat het virus wordt doorgegeven aan het kind is dan net zo groot als bij een natuurlijke bevalling. Wat er verder gedaan kan worden is het behandelen van de moeder, door middel van toediening van tenofovir in het derde trimester van de zwangerschap.

Hoe zou wereldwijd de verspreiding van hepatitis B verminderd kunnen worden? Dit kan door het toedienen van actieve vaccinatie.

Casus 2

Een 37 jarige vrouw wordt naar de MDL arts verwezen vanwege klachten van continue pijn midden boven in de buik, die niet uitstraalt. Het gaat gepaard met moeheid, malaise, verminderde eetlust, misselijkheid en braken. Ze drinkt normaal veel koffie, maar nu niet meer. De klachten bestaan sinds 4 weken. De laatste weken is haar urine donkerder van kleur geworden en is er geelzucht ontstaan. De pijn is zeurend van karakter en er is geen sprake van kolieken.

Dat de urine donkerder geworden is, zegt dat het gaat om ongeconjugeerde bilirubine, want dat is wateroplosbaar. Dit duidt op een intrahepatisch of posthepatisch probleem. Daarnaast duidt de buikpijn op een intrahepatisch of posthepatisch probleem, want bij prehepatisch is de grootste oorzaak hemolyse en dat geeft geen buikpijn.

Intrahepatische oorzaken zijn hepatitis (viraal, auto-immuun, alcoholisch, NASH), cholestatisch (PBC, PSC), metabool (Wilson, hemochromatose, A1At deficiëntie) en levercirrose (alcoholgebruik etc.). Posthepatische oorzaken zijn galweg obstructies (galstenen of pancreaskop carcinoom) of metastases.

Welke aanvullende vragen kunnen er gesteld worden? Er kan gevraagd worden naar de familieanamnese, koliekpijn, bloedtransfusies, wisselende seksuele contacten, mensen in de omgeving die ziek zijn, in het buitenland geweest zijn, alcohol gebruik en medicatie gebruik.

In de familie van deze patiënt komen geen galstenen voor. Niemand van het gezin is geel geworden. Ze is niet in het buitenland geweest, heeft geen bloedtransfusies gehad en heeft geen wisselende seksuele contacten. Ze drinkt geen alcohol en gebruikt alleen een oraal anticonceptivum. Ze heeft fors overgewicht en de afgelopen maanden is ze met een dieet 7 kilogram afgevallen.

Mensen die snel afvallen, hebben meer kans op galstenen. Door afvallen is er een verschuiving in de cholesterol balans en dan gaat er meer cholesterol neerslaan, wat leidt tot galstenen. Hepatitis wordt minder waarschijnlijk. PBC en PSC worden waarschijnlijker.

Bij LO wordt een vermoeide adipeuze jonge vrouw gezien met een icterische huid en sclerae. Lever en milt zijn niet vergroot en niet palpabel. Er zijn geen spider naevi en geen erythema palmare. Hierdoor wordt lever cirrose minder waarschijnlijk. Bij een pancreaskop carcinoom is de galblaas palpabel, maar hij is niet pijnlijk. Dit komt doordat er oedeemvorming is in de galblaas.

Bij laboratorium onderzoek blijkt dat veel leverenzymen verhoogd zijn. ASAT en ALAT zijn het sterkst verhoogd, wat duidt op een intrahepatische aandoening. Het geconjugeerde bilirubine is sterk verhoogd. De albumine is normaal, dus de leverfunctie is normaal. Aanvullend onderzoek dat nu aangevraagd gaat worden is een echo, met de vraag of er cirrose is. Daarnaast kan er gekeken worden of er sprake is van een hepatocellulair carcinoom. Ten slotte kan er onderzocht worden of er sprake is van galstenen en de pancreas kan bekeken worden. Er kan een hepatitis zijn, dus er moet nog bloedonderzoek gedaan worden op de antistoffen voor hepatitis. Ook wordt er gekeken of er een CMV of EBV infectie is. Heel veel mensen hebben antistoffen tegen EBV en daarom moet er gekeken worden naar het IgM.

Het laboratorium onderzoek laat zien dat er geen hepatitis antistoffen zijn en ook geen CMV en EBV antistoffen. De echo laat slanke intra- en extra-hepatische galwegen zien, geen stenen in de galblaas, een normale pancreas en een goede flow in de venae hepaticae en de vena porta.

Er zijn nog een aantal ziektes die uitgesloten moeten worden. Wilson is een koperstapeling ziekte. De patiënten kunnen het koper niet goed klaren en dat stapelt zich dan op in de lever. Hemochromatose is een ijzerstapeling in de lever. Bij Wilson kijkt men naar ceruloplasmine en bij hemochromatose kijkt men naar ferritine. PBC is een ziekte waarbij er antistoffen worden aangemaakt tegen de galwegen. Dit zijn AMA: anti-mitochondriale antistoffen. Ten slotte kan er een auto-immuun hepatitis zijn en daarbij prikt men op het ANA en SMA (smooth muscle antibodies).

De labwaardes bij deze patiënt wijzen voornamelijk op een auto-immuun hepatitis. De lever biopsie toont uitgebreide architecturale afwijkingen op basis van een uitgebreid peri-portaal gemengdcellig ontstekingsinfiltraat van lymfocyten, plasmacellen en granulocyten: chronische actieve hepatitis. Er wordt geen fibrose of steatosis gezien; de immunohistochemische kleuringen op HBsAg en HBcAg zijn negatief. Koper en ijzerkleuring zijn negatief. Dit wijst allemaal op een auto-immuunziekte. De plasmacellen in het biopt zijn ondersteunend voor deze diagnose.

Bij een auto-immuunziekte zijn er auto-antistoffen die delen van het eigen lichaam aanvallen. Verder zijn plasmacellen ondersteunend voor een auto-immuunziekte. Ten slotte ziet men vaak dat mensen met een auto-immuunziekte meerdere auto-immuunziektes hebben. Dit zijn kenmerken van een auto-immuunziekte. De behandeling van auto-immuun hepatitis is toediening van corticosteroïden (prednisolon, budesonide), voor ongeveer één à anderhalf jaar. Wanneer men hiermee stopt, komt de ziekte vaak weer terug. Azathioprine wordt daarom gegeven als onderhoudstherapie.

Casus 3

Een 45 jarige man wordt door de ambulance binnengebracht nadat hij in verwarde toestand op straat is aangetroffen. Twee jaar terug had hij een rubberbandligatie van hemorroïden. Er is toen een beperkt medisch dossier aangelegd, waarin o.a. vermeld staat dat de patiënt ongeveer 1-2 flessen wijn per dag dronk. De patiënt heeft een gele huidskleur. Door de verwardheid kan er geen goede anamnese afgenomen worden.

Wat willen we verder weten en hoe komen we hier achter? Hoe de patiënt in deze toestand op straat is gekomen; Hoeveel alcohol de man gebruikt; Hoe lang de man al verward is; Wat de voorgeschiedenis is; Welke medicijnen er gebruikt worden; Of er bloedcontact is geweest; Of de man in het buitenland is geweest; Of de man is afgevallen; Of er pijn is; Risicofactoren voor leverziekten. De informatie kan misschien gegeven worden door de huisarts, het ambulancepersoneel, eventuele omstanders en eventuele familieleden.

Bij LO ziet men een fors icterische patiënt en er is een opgezette buik met een toegenomen venentekening. De lever en milt zijn door de fors opgezette buik niet goed te beoordelen. Er is sprake van perifeer oedeem aan de benen. Deze bevindingen passen bij een levercirrose, want er is sprake van caput medusae, ascites en perifeer oedeem. Deze symptomen bestaan als een gevolg van portale hypertensie. De levercirrose zorgt voor allerlei vaatverwijdende stoffen in de circulatie. De nieren denken daardoor dat er een heel laag circulerend volume is. Ze gaan dan het RAAS systeem en ADH stimuleren, waardoor er water en zout retentie is. In de vena porta is er forse hypertensie en er is minder albumine, waardoor het vocht door de vaatwand heen de buikholte in gaat. Het water dat de nieren dus vast proberen te houden, wordt in de vena porta het bloedvat weer uitgeduwd.

Bij het lichamelijk onderzoek moet er ook nog gekeken worden naar een aantal andere dingen. De arts moet de patiënt op de rug laten liggen en dan percuteren om de grens te bepalen tussen waar wel en geen vocht zit. Daarna de patiënt op de zij laten liggen en dan verplaatst de grens. Dit noemt men shifting dullness. Verder moet er gelet worden op de lever stigmata, zoals spider naevi, erythema palmare, caput medusae, gynaecomastie, testis atrofie en foetor. Aangezien de patiënt verward is, moet er ook neurologisch onderzoek gedaan worden, dus alle reflexen moeten onderzocht worden. Er moet naar de longen worden geluisterd, vanwege de ascites. Verder moet er gekeken worden naar algemene zaken, zoals de bloeddruk en hartslag. Ook wordt er gekeken naar de CVD, want als de CVD verhoogd is, dan is er een probleem aan het hart. Als er ascitis is en een verhoogd CVD, dan duidt dit meer op een cardiale oorzaak. Ten slotte wordt er gekeken of er een asterixis (flapping tremor) is, want dat duidt op een encefalopathie. Een encefalopathie kan zeer ernstig zijn.

De patiënt is een jaar geleden gestopt met drinken. Hij heeft nooit last gehad van hartklachten. Afgelopen tijd is hij aangekomen en hij kreeg een dikkere buik en dikkere enkels. Bij LO is de patiënt verward, maar niet ziek. De bloeddruk is iets verlaagd en er is een evident gele verkleuring van huid en slijmvliezen. CVD is niet verhoogd. Er zijn enkele spider naevi zichtbaar, er is een verstreken navel, een bolle buik en shifting dullness is aanwezig. De meest waarschijnlijke diagnose is lever cirrose door alcohol gebruik. Het is gedecompenseerd, wat blijkt uit het feit dat er encefalopathie is.

Welk laboratoriumonderzoek wordt er aangevraagd? We willen de leverschade en de leverfunctie weten. Om een encefalopathie aan te tonen of uit te sluiten kan er een ammoniak bepaling gedaan worden in de arteriën. Als er eiwitten worden afgebroken komt er ammoniak vrij. Dit wordt in de lever omgezet in ureum, maar als de lever niet meer werkt dan komt er een heel hoge ammoniak spiegel. Ammoniak kan door de bloed-hersenbarrière heen, waardoor het een encefalopathie kan veroorzaken. Ook wordt er een ethanol bepaling gedaan, in verband met het vroegere alcoholisme.

Uit het bloedonderzoek blijkt dat de trombocyten te laag zijn. Er kan een splenomegalie ontstaan door portale hypertensie. De milt vangt de trombocyten weg en bij een splenomegalie blijven de trombocyten achter in de milt, waar ze worden afgebroken. De INR is verhoogd, dus de bloedingstijd is verlengd. Om deze reden moet de patiënt vitamine K tabletten krijgen, want de stollingsfactoren hebben vitamine K nodig. Op deze manier hoopt men de stollingstijd iets te corrigeren. ASAT en ALAT zijn iets verhoogd, wat past bij een chronische aandoening. Als het sterk verhoogd is, dan duidt dit op een acuut probleem. Het ammoniak is te hoog en om dit te voorkomen wordt er lactulose toegediend. De eiwitten hebben dan minder tijd om ammoniak te vormen. De hoogte van het ammoniak zegt niks over hoe ernstig de encefalopathie is.

Welke aanvullende diagnostische bepaling of onderzoek zou u nog willen doen bij deze patiënt? Een echo om een lever cirrose aan te tonen of uit te sluiten en om te kijken of er een hepatocellulair carcinoom is. Verder kan er een ascites punctie gedaan worden. Het aantal leukocyten en neutrofielen wordt bepaald. Als neutrofielen >0,25x10⁹/l, dan duidt dit op een SBP. Ook er bekeken worden of er maligne cellen in het vocht zitten, want ascites kan ook voorkomen bij een ovarium carcinoom (heeft deze mannelijke patiënt natuurlijk niet) of andere maligniteiten. Ook wordt er onderzocht of er albumine in zit en dan kan het SAAG berekend worden: serum albumine ascites gradiënt. Meer dan 11 duidt op een transudate aandoening (portale hypertensie) en minder dan 11 is exudaat (infectie). Uit dit onderzoek blijkt dat er een SBP is en de SAAG is >11. Er zijn geen tekenen voor een hepatocellulair carcinoom.

De patiënt wordt behandeld met antibiotica (SBP) en lactulose (encefalopathie). Patiënten met een SBP hebben een verhoogd risico op het hepatorenaal syndroom. Om deze reden wordt er geen diureticum gegeven, want dan wordt dat risico nog groter. Dus eerst wordt de SBP behandeld en daarna wordt er ascites drainage gedaan. De ascites wordt behandeld met lisdiureticum in combinatie met een aldosteron antagonist.

Komt deze patiënt in aanmerking voor een levertransplantatie? Hiervoor moet men zes maanden alcoholvrij zijn, er mogen geen metastases zijn, de ontvanger moet onder de 70 zijn, er mag geen actieve infectie zijn etc.

HC 24 – Live OK: Chirurgie aan galblaas en galwegen voor benigne pathologie

Bij een operatie zijn een anesthesist en een operatie team nodig. De anesthesist heeft als doel het veilig en vrij van pijn laten verlopen van de operatie. De patiënt moet weten wat er gaat gebeuren, hoe het gaat gebeuren en wat er fout kan gaan. De anesthesist moet de patiënt vertellen dat de lichaamsfuncties tijdelijk uitgezet moeten worden, maar dat de ademhaling en circulatie worden overgenomen door machines. Het hoofd wordt dus niet overgenomen, maar de patiënten zijn wel buiten bewustzijn. Wat doet de anesthesist dus: pijn wegnemen, spierverslappers geven, een intraveneuze toegang creëren, de patiënt in slaap brengen, het bewustzijn verlagen, monitoring en het nadenken over postoperatieve pijnstilling. Wat is het gevaar van spierverslappers? De ademhaling wordt overgenomen en dat gebeurt doordat er een tube in de trachea wordt gedaan. Als er echter spierverslappers gegeven zijn, dan is het mogelijk dat er aspiratie is, waardoor er eten in de trachea komt.

Chirurgie gaat altijd over ‘wat ga ik doen?’ en ‘wat kunnen de consequenties zijn?’. Het operatie team bestaat uit een aantal personen, onder wie een chirurg, een chirurg in opleiding en eventueel een coassistent. Het operatie team heeft als doel het veilig en vloed uitvoeren van de geïndiceerde operatie.

Een cholecystectomie is een laparoscopische operatie. Het operatie team moet de ductus cysticus, de arteria cystica en de galblaas identificeren. Daarna kan de galblaas verwijderd worden.

De casus is een vrouw van 38 jaar. Ze heeft pijn rechts boven in de buik na het eten. Er is aanvalsgewijs bewegingsdrang (koliekpijnen) en er is geen zuurbranden. Bij LO is er een RR van 110/70 mmHg, een pols van 68/min, een AF van 16/min, T 36,9 en BMI is 24. Ze ziet er niet ziek uit, het is niet pijnlijk, er is geen peritonitis, er is geen pijn bij palpatie onder de rechter ribbenboog en er is een klein litteken rond de navel. In het bloed is het Hb 9,0, HT 0,473, leukocyten 5,95, BSE 6, Thr 178 en INR 1,4. Bij de lever chemie blijkt dat het AF 104 is, het GGT 72, ASAT 35, ALAT 46 en LDH 343. Deze waarden zijn iets verstoord, maar deze waarden kunnen ook voorkomen bij een persoon die net een glas alcohol gedronken heeft. Bij een echo is er een homogene lever, er zijn slanke galwegen en er is een dunwandige galblaas met concrementen (stenen).

Koliekpijn leidt tot bewegingsdrang en bij een peritonitis ligt men juist stil. Bij koliekpijn proberen gladde spieren tegen een verstopping in te werken. De spieren worden daardoor steeds sterker, totdat ze het niet meer doen. Als er daarentegen een galsteen is, die losraakt, dan gaat er heel hard geknepen worden: koliekpijn. Dit is vergelijkbaar met bevallingspijn.

Er zijn dus galstenen, maar dit is nog niet genoeg om te opereren. De patiënte heeft last na het eten, dus het is misschien goed om een gastroscopie te doen. Aan de andere kant kan er ook schade ontstaan, want er kan aspiratie zijn of de maagwand kan beschadigd worden. Wat men nu wil weten, is de voorgeschiedenis. De patiënte gebruikt Sotalol, een bètablokker, die ervoor zorgt dat het hartritme laag gehouden wordt. Verder heeft ze een ruime voorgeschiedenis, met onder andere hartafwijkingen, compartiment syndroom en endometriose (buitenbaarmoederlijk slijmvlies dat reageert op de cyclus). Wat men nu wil weten is of de patiënte anticonceptiva gebruikt, hoe ver de patiënte is in de cyclus en of de buikklachten gerelateerd aan de cyclus. Als dit zo is en als er effect is na interventie, dan hoeft de galblaas niet verwijderd te worden. Deze patiënte houdt haar buikpijnklachten, ondanks de endometriose behandeling. Bij een operatie, op jonge leeftijd, voor het compartiment syndroom was ze zich van alles bewust wat er gebeurde, maar ze voelde geen pijn. Deze patiënte is dus heel bang voor een operatie. De patiënte gebruikt allerlei medicijnen, waarvan een aantal ook maagklachten kunnen geven.

Chirurgisch denken:

• Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak? Galstenen.

• Wat is het effect van een operatie op het natuurlijk beloop? Galstenen kunnen ook nog gemaakt worden als de galblaas verwijderd is, dan gebeurt het namelijk in de lever.

• Wat zijn de risico’s van de operatie? Anesthesie risico’s, bloedingen, etc.

Bij de chirurgie is het eigen kennen en kunnen veel belangrijker dan de plek waar de chirurg werkt.

In de anatomie kunnen variaties zijn en er moet geëxploreerd worden, want de structuren moeten gezocht worden. Iemand met een hoger BMI heeft een hoger risico op problemen, want alle structuren liggen onder een vetlaag. Ook mensen die al eerder een operatie gehad hebben, hebben een hoger risico op problemen, omdat er littekenweefsel is. Bij littekenweefsel moet er namelijk meer kracht gezet worden.

Bij een cholecystectomie wordt er altijd gecheckt of er maar één arterietak naar de galblaas loopt. Het is namelijk mogelijk dat dan bijvoorbeeld de a. hepatica wordt doorgenomen. Dit leidt uiteindelijk tot problemen aan de galwegen. De lever wordt ook nog voorzien door de v. portae. Bij deze operatie moet de ductus cysticus worden doorgenomen. Als de ductus choledochus per ongeluk wordt doorgenomen, dan kan er icterus optreden vanwege gal stuwing, de patiënt kan ziek/septisch worden en er kan een biloom ontstaan. Als er choledochus letsel is, dan moeten er therapeutische interventies gedaan worden op de korte termijn. Er kan drainage zijn van gal (door percutane transhepatische cholangiografie of percutane peritoneale drainage), er kan ERCP/MRCP gedaan worden of er kan een re-operatie gedaan worden. De gevolgen op de lange termijn bij dergelijk letsel zijn stenosering van de anastomose (dit geeft geen pijn, maar er zijn wel steeds meer afwijkende leverfuncties), cholangitiden en re-operaties.

Er kan ook schade worden aangebracht aan de a. hepatica dextra. Dit leidt tot ischemie van de galwegen en het rechter leverdeel. De gevolgen hiervan op de korte termijn zijn icterus, pijn, ziek worden en sepsis. Op de langere termijn kan er stenosering zijn en er kunnen cholangitiden zijn.

Er zijn veel anatomische variaties op de ductus cysticus en de chirurgen hebben een systeem om ervoor te zorgen dat ze de ductus cysticus veilig kunnen doornemen. Bij de operatie worden de a. cystica en de ductus cysticus doorgenomen, maar de vena cysticus niet. Dit komt doordat de vena cysticus hele kleine takjes heeft.

Cholecystolithiasis

Bij vrouwen tussen de 20 en 69 jaar bij wie er galstenen zijn aangetoond, zal het bij 39% symptomatisch worden binnen 10 jaar. De oorzaken van galstenen zijn oversecretie van cholesterol, verminderde secretie van galzouten/fosfolipiden en verminderde motiliteit van de galblaas. Het komt twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Risicofactoren zijn obesitas, fors gewichtsverlies, zwangerschap (oestrogenen), etniciteit en de familieanamnese. De behandeling van asymptomatische galstenen wordt niet zinvol geacht, vanwege de kleine kans op klachten.

De diagnose kan gesteld worden aan de hand van: biliaire koliek (epigastrio), pijn uitstralend naar de rug en een goede reactie op analgetica. De anamnese en echografie zijn genoeg voor het stellen van de diagnose ‘cholecystolithiasis’ bij iemand zonder comorbiditeit. Er is dus geen laboratorium onderzoek nodig. Een laparoscopische operatie is iets beter dan een open operatie, maar de verschillen zijn miniem. De mortaliteit, complicaties en operatieduur zijn gelijk bij beide behandelingen. Als de galblaas eruit gehaald is, dan is 60-90% van de patiënten klachtenvrij. Dit betekent ook dat ongeveer 1 op de 4 patiënten niet klachtenvrij is.

Acute cholecystitis

Hiervan is sprake wanneer er niet alleen stenen zijn, maar er ook een ontsteking is. Het is primair een klinische diagnose: murphy sign (drukken aan rechterkant onder de ribbenboog en dan is er pijn), koorts en leukocytose. Eventueel cholestase, abdominale echografie en CT. Dan ziet men over het algemeen een galblaas wand verdikking en een uitgezette galblaas. Bij 82-95% zijn er ook galstenen, dus de kans op een cholecystitis zonder galstenen is heel klein. Ongeveer 3-9% van alle abdominale klachten op de SEH is acute cholecystitis. Het is een klinische diagnose (stenen), maar bij een kleine groep zijn er dus geen stenen: het gaat dan om de IC populatie (acalculeuze cholecystitis). De behandeling van ongecompliceerde acute cholecystitis gaat niet door middel van antibiotica. Er wordt een cholecystectomie gedaan binnen een week na start van de klachten. Na een week is er namelijk te veel littekenvorming, waardoor de risico’s omhoog gaan. Als dat het geval is, dan moet men wachten: laten ‘afkoelen’, zodat de risico’s omlaag gaan. Soms wordt er percutane galblaasdrainage gedaan. Dit gebeurt bij ernstige comorbiditeit. Er is echter 33% kans op een recidief. Het verwijderen van de drain is na 3 weken veilig.

Choledocholithiasis

Hierbij is er sprake van stenen in de ductus choledochus. Waarom is het onderscheid tussen galstenen in de galblaas en in de ductus belangrijk? Bij stenen in de choledochus kan er helemaal geen gal in het duodenum komen. Als de galblaas eruit wordt gehaald bij een choledocholithiasis, dan blijft er nog steeds steen achter in de choledochus, wat leidt tot icterus, pancreatitis en gal in de buik (klipjes die de cysticus dichthouden, houden het niet meer). Complicaties van galstenen in de choledochus zijn obstructieve geelzucht, cholangitis en pancreatitis. Bij galblaas stenen: biliaire koliek, acute cholecystitis, empyeem en mucocele. De prevalentie is 3-16% ten tijde van cholecystectomie. Het kan zijn dat mensen na een operatie koliekpijnen krijgen, want de kleine steentjes verplaatsen zich. Voorspellers zijn: cholangitis, icterus, radiologisch choledocholithiasis en hyperbilirubinemie (2x normaal). Aanvullend onderzoek: lab (bilirubine waarden), dilatatie choledochus door abdominale echografie, CT scan, MRCP, ERCP (hierbij kijkt men naar de papil van Vater en men kijkt naar de choledochus. Ook kijkt men naar de ductus pancreaticus, dus daardoor kan er een pancreatitis ontstaan. Daarom wordt deze methode niet vaak gebruikt, alleen voor een therapeutisch doeleinde) en intra-operatief cholangiogram. Wat kan men doen? ERCP heeft een hoge sensitiviteit en specificiteit, het is therapeutisch te gebruiken, maar er zijn complicaties. Het mooiste is een endoscopische extractie, maar er is wel een kans op recidief klachten van 20-47%. Na additionele cholecystectomie moet 5-7% dit onderzoek ondergaan om de stenen eruit te halen. Operatieve extractie is moeilijk, want het is een klein buisje en het kan leiden tot vernauwing van de galweg.

HC 25 – Live OK: Pancreaschirurgie bij verdenking op maligniteit

De pancreas heeft endocriene en exocriene functies. De exocriene functie is het aanmaken van digestieve enzymen, zoals amylase, trypsine, lipase en gastrine. De endocriene functie is het aanmaken van hormonen, zoals insuline, glucagon en somatostatine. De pancreas ligt secundair retroperitoneaal, dus hij is intraperitoneaal aangelegd. De pancreas ligt in de bocht van het duodenum, bij de maag en bij het colon transversum. De bursa omentalis is een holte in het lichaam, die zich achter de maag bevindt, voor de pancreas en boven het colon transversus. Verder liggen er bij de pancreas bloedvaten: de a. lienalis, de aorta, de truncus coeliacus met zijn aftakkingen, de vena cava en de a. mesenterica superior en zijn aftakkingen.

Casus

Een patiënte van 57 jaar met in de voorgeschiedenis een appendicitis en een pyelonefritis. Ze gebruikt geen medicijnen en heeft geen allergieën. Ze gebruikt alleen alcohol in het weekend en rookt een pakje sigaretten per dag. De familieanamnese is negatief. Ze heeft buikpijn: matig ernstig (neemt soms een paracetamol), zeurend, in de maagstreek, het straalt uit naar de rug, het verergert na de maaltijd, ze is afgevallen en de pijn is niet te beïnvloeden. Dit kan duiden op galstenen of een carcinoom (pancreas, maag, etc.).

Pariëtale pijn (dus in het pariëtale peritoneum) voelt men heel nauwkeurig, net als de huid dermatomen. Viscerale pijn (dus in het viscerale peritoneum) voelt men als een doffe pijn, centraal in de buik, meestal rond de navel. Bij een acute appendicitis is er eerst sprake van viscerale pijn en daarna wordt het pariëtale pijn. Om de pancreas ligt visceraal peritoneum en dat ligt niet in contact met de buikwand. Deze pijn voelt men dus midden op de buik, vaak hevig en het kan in feite van alles zijn.

Bij onderzoek van de patiënte ziet men een vitaal, niet ziek en wel vermoeid ogende patiënt. Ze is niet icterisch en in het abdomen zijn er geen palpabele afwijkingen. Bij aanvullend onderzoek blijken het bloedbeeld, de nierfunctie en de leverchemie normaal te zijn. Er wordt voor gekozen een CT-scan te maken. Hier wordt voor gekozen vanwege informatie die er nog achter zit: het gaat om een vrouw die nooit naar de huisarts gaat, dus het zou nu iets ernstigs kunnen zijn. Bij dubbel contrast wordt er zowel intraveneus als oraal contrast ingespoten. Er ontstaan contrastverschillen, doordat het contrast op verschillende momenten in verschillende organen komt. In de arteriële fase kunnen de arteriën gezien worden.

Voorbereidingen voor een operatie zijn dat de patiënt nuchter moet zijn (in verband met aspiratie), er wordt trombose profylaxe gegeven (LMWH) en antibiotica wordt toegediend (er is geen steriele operatie). Antibiotica moet van tevoren gegeven worden.

Bij een pancreas operatie moet men er altijd goed over nadenken hoe men de tumor (o.i.d.) er uit krijgt met een veilige marge, maar zonder bloedvaten etc. eruit te halen. Er is een marge nodig, omdat het randje schoon moet zijn. Als er bij een pancreas tumor operatie nog tumor weefsel achterblijft in het lichaam, dan zal de patiënt hier 100% zeker aan overlijden. Dit komt doordat er dan een tumor zal gaan groeien aan de structuren die men nodig heeft, zoals de aorta en de vena cava. De tumor kan hierdoor niet meer weggehaald worden. Ook is er geen chemotherapie die werkt tegen pancreas tumoren, doordat er vaak maar heel weinig tumorcellen in zitten en heel veel littekenweefsel. Er zit dus weinig zuurstof in en bestraling zonder zuurstof heeft geen zin.

Rond de truncus coeliacus en de a. mesenterica superior liggen ganglia en daardoor doen pancreas aandoeningen pijn.

Bij de operatie van de pancreas doet men ook inspectie op metastasen op afstand. Er wordt geprepareerd t.b.v. de resectabiliteit. Indien positief moet er opgelijnd worden en doet men een pancreaticoduodenectomie. De mortaliteit van deze operatie is ongeveer 2-5% en de morbiditeit 40-50%. Bij de morbiditeit moet gedacht worden aan naadlekkage, (na)bloeding, vochtbalans, infectie/abces, trombose, DM1 en hernia cicatricalis.

Ontslag criteria: kunnen eten, pijnstilling moet op orde zijn, er moet ontlasting en mictie zijn, de patiënt moet zichzelf kunnen wassen (of een partner die dag doet). De belangrijkste factor voor weinig pijn hebben is het zorgen dat men niet enorm veel pijn heeft na de operatie. Pijn voorkomen kan door een ruggenprik. Waarom een ruggenprik? Dan is er minder morfine nodig. Bijwerking van morfine is obstipatie en dat werkt dan tegen de ontlasting als ontslagcriteria. Minder morfine is dus positief.

De meeste pancreas tumoren zitten in de kop: periampullair. Daar zitten een paar structuren, namelijk de distale choledochus, de papil van Vater en de pancreaskop. Als er eenmaal een tumor zit, kan men niet meer goed onderscheiden in welk van de structuren de tumor zit. Ze zijn alle drie vrij ongevoelig voor therapie. Een klein deel van de tumoren zit in het corpus en een klein deel in de staart. Periampullaire tumoren leiden tot icterus. Corpus en staart tumoren geven geen icterus, geen veranderde labwaarden, maar ze beginnen met pijn. Het is pijn doordat de zenuwen daarbij betrokken zijn. Hoe worden ze gevonden? Per toeval (er wordt steeds meer CT en MRI gebruikt), bij malaise, bij stille icterus (geen koliekpijnen, maar wel geel worden), bij een hormonaal syndroom (tumor die uitgaat van de eilandjes van Langerhans) en door screening. Ongeveer 10% van de patiënten met een pancreas carcinoom kan curatief behandeld worden, de overige 90% kan niet behandeld worden.

Een operatie voor een pancreas carcinoom heeft heel veel risico’s en het effect op het natuurlijk beloop is niet zo groot, want er kan alleen maar een operatie gedaan worden. Chemotherapie en radiotherapie zijn niet curatief. Voor de operatie kan de diagnose heel slecht gesteld worden.

Symptomen bij een pancreaskop carcinoom zijn vermagering, pijn, icterus, anorexie/nausea, malaise, braken, acute pancreatitis en recente ontwikkeling van DM. Bij LO is er een stille icterus, murphy’s sign, cullen’s sign, grey-turner’s sign (laatste twee: bloeduitstortingen doordat het retroperitoneum heel erg ziek wordt – tekenen van pancreatitis), courvoisier's sign. Verder is er een uitgezette galblaas en kan er stille icterus zijn. Er is nog steeds een verbinding tussen de lever en de navel. Uitzaaiingen van een pancreas carcinoom gaan vaak naar de lever en dan via lymfeklieren bij de navel gaan ze een metastase geven: Sister Mary Joseph’s nodule. Ook kan er sprake zijn van een klier van Virchow en van een Blumer’s shelf: tumorcellen onderin het kleine bekken, die voelbaar zijn bij rectaal toucher. Bij magere patiënten is de tumor soms palpabel.

Laboratorium: bloedbeeld, leverfuncties, nierfuncties/elektrolyten, biliaire obstructie, malnutritie en tumor serummarkers (CA19-9 en CEA: alleen gebruiken als iemand geopereerd is).

Radiologie: echo, CT, ERCP, echo aan kopje van scoop. Tumoren die klein zijn, zijn hiermee slecht te ontdekken. Soms is het heel lastig om de tumor aan te tonen, zelfs als er wel symptomen zijn. 10% van de geopereerden is voor niks geopereerd, want daarbij is het benigne.

Bij een pancreaticoduodenectomie worden de galblaas, inclusief de ductus choledochus, het duodenum en de pancreaskop verwijderd. Daarna worden alle structuren weer vastgemaakt.

Het is moeilijk om onderscheid te maken tussen een pancreatitis en een carcinoom. Soms wordt iemand geopereerd zonder diagnose.