Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013. Bekijk hier ons huidige aanbod.

Longfunctieonderzoek

Om longfunctiestoornissen te meten worden er in de klinische praktijk een groot aantal onderzoeksmethoden gebruikt. Dit longfunctieonderzoek kan worden onderverdeeld in het meten van de luchtinhoud van de longen; de maximale luchtstroom bij geforceerde ademhalingsbewegingen; de weerstand die de luchtstroom in de luchtwegen ondervindt; diffusiebepaling; en inspanningsonderzoek. Welke metingen men uitvoert is afhankelijk van de aard van de onderliggende ziekte. Vanwege het uitvoeren van geforceerde ademhalingshandelingen zijn de motivatie van de patiënt en de longfunctieassistent ook van belang. Afwijkingen ten opzichte van referentiewaarden kunnen berusten op longziekten, ras en een abnormale bouw van de borstkas.

Bij spirometrie laat men de patiënt langzaam en zo diep mogelijk uitademen in een spirometer, en daarna moet de patiënt zo diep mogelijk inademen. Zo kan men de inspiratoire vitale capaciteit (IVC) bepalen. Na een maximale inademing moet de patiënt zo diep en snel mogelijk uitademen: de expiratoire vitale capaciteit (EVC) wordt zo bepaald. Zo kan men kijken of er een obstructieve/restrictieve stoornis zou kunnen zijn. Ook kan men zo het effect van medicijnen testen. Een spirometer wordt ook gebruikt om het longvolume te berekenen. Men voegt dan helium (dat niet oplost in bloed) toe aan de lucht in de spirometer, waarna de patiënt na een normale uitademing (FRC-niveau) aangesloten wordt. Als een evenwicht tussen de lucht in de longen en de lucht in de spirometer is bereikt, wordt de heliumconcentratie in de spirometer gemeten, en met behulp van de mate van verdunning kan men de longinhoud – op FRC-niveau – berekenen. Het residuale volume (RV) kan men berekenen met behulp van het expiratoire reservevolume (ERV): de maximale hoeveelheid lucht die na een normale uitademing nog kan worden uitgeademd. RV = FRC – ERV. De totale longcapaciteit (TLC) = RV + VC (vitale capaciteit).

De luchtstroomsnelheid berekent men met een pneumotachograaf. Deze meet het drukverschil over een bekende weerstand, en meet zo de flow, die hij vervolgens integreert naar volume. Ze geven een curve (flow-volumecurve) die de maximale flow tegen het in- of uitgeademde volume weer. De hoogste luchtstroomsnelheid is de piekstroom. Deze wordt vaak gebruikt als maat voor een luchtwegobstructie. De piekstroom kan ook gemeten worden met een eenvoudige handmeter.

Met een lichaamsplethysmograaf, oftewel bodybox, kan men het thoracale gasvolume (TGV) en de luchtwegweerstand (R_aw) meten.

De druk in de bodybox, de druk bij het mondstuk (monddruk) en de flow tijdens het ademen worden gemeten. De patiënt ademt door het mondstuk, dat na een normale uitademing wordt afgesloten met een klep. De patiënt ademt dan tegen de klep in, waarbij de monddruk en boxdruk worden gemeten. Zo bepaalt men het TGV. Normaal is dit gelijk aan het FRC, maar bij bijvoorbeeld emfyseempatiënten zal de FRC lager zijn, doordat sommige delen van de long slecht geventileerd zijn. Het verschil hiertussen wordt ‘trapped air’ genoemd. Voor het meten van de R_aw blijft de klep open terwijl de drukken worden geregistreerd.

Als er een vermoeden bestaat van diffusieproblemen, laat men de patiënt koolstofmonoxide als ‘tracer’ inademen (wat snel aan hemoglobine hecht), en zo krijgt men een indruk van het zuurstoftransport.

Met behulp van inspanningsonderzoek kan men een indruk krijgen van de functionele reserve. Zuurstof en koolstofdioxide volgen een weg vol processen, en met verschillende parameters die tijdens inspanningsonderzoek worden geregistreerd kan met de zwakste schakel hierin ontdekken. In de praktijk wordt dit vooral gebruikt om de oorzaak van arteriële hypoxemie te vinden. Arteriële hypoxemie kan zowel pulmonale (gestoorde alveoloarteriële gradiënt voor zuurstof) als extrapulmonale (normale alveoloarteriële gradiënt) oorzaken hebben. Extrapulmonale stoornissen worden onderverdeeld in verschillende categorieën: centrale stoornissen (stoornissen in het ademcentrum); zenuwaandoeningen (door letsel aan de n. phrenicus wordt één helft van het diafragma niet meer geïnnerveerd); spieraandoeningen (o.a. dystrofieën); borstkasafwijkingen en luchtwegobstructie. Pulmonale oorzaken kunnen bijvoorbeeld ontstaan door een afwijkende ventilatie-perfusieverhouding (V/Q-verhouding). Doderuimteventilatie (de V/Q-verhouding is oneindig) is het ventileren van ruimte waar geen gaswisseling plaatsvindt.

Men spreekt van een shunt (V/Q-verhouding is 0) als alveoli wel geperfundeerd worden, maar niet geventileerd (dit kan zowel pathologisch als fysiologisch zijn). Ook cardiale shunts kunnen leiden tot arteriële hypoxemie. Diffusiestoornissen kunnen ook arteriële hypoxemie veroorzaken: in het begin alleen tijdens inspanning, later ook in rust. De erythrocyt passeert de alveolus in 0,75s, terwijl de passage van zuurstof in 0,25s plaatsvindt. Bij stoornissen hierin merkt men dit eerst tijdens inspanning, doordat de erythrocyt dan sneller langskomt. In rust merkt men het pas als de vertraging zodanig is dat de 0,75s door de diffusie worden overschreden.

Bij het ademen van 100% zuurstof stijgt de arteriële zuurstofspanning normaliter tot zo’n 600 mmHg. Een pathologische rechts-linksshunt kan aangetoond worden doordat zo’n patiënt dat niet haalt.

Een aantal ziektebeelden met waardeveranderingen:

• reversibele obstructie: TLC is normaal, VC is wat lager. RV is verhoogd. FEV₁ is verlaagd.

• emfyseem: TLC is hoog, RV is sterk verhoogd. VC is verlaagd. Luchtwegweerstand is sterk verhoogd.

• longfibrose: TLC, VC en RV zijn verlaagd.

Hypo- en hyperventilatie

Als de luchtstroom door de neus en mond langer dan tien seconden stilstaat noemt men dit apnoe. ’s Nachts tijdens het slapen komt dit regelmatig voor bij gezonde personen, en het geeft dan geen klachten. Soms – onder pathologische omstandigheden – verstoort het echter de slaap. Er worden twee soorten slaapapnoesyndroom onderscheiden. De eerste is het obstructieve type. Dit komt vooral voor bij obese patiënten, bij wie dan de bovenste luchtwegen afgesloten raken wat leidt tot alveolaire hypoventilatie. De kwaliteit van de slaap is dan slecht, en de patiënt is overdag moe. Er kunnen symptomen van hypoxie en hypercapnie zijn (cyanose, cor pulmonale, etc.). Bij het centrale type is er een afwijking in de centrale aansturing van de ventilatie. Bij sommige patiënten worden bij obductie hersenafwijkingen gevonden. Een bijzondere vorm is ‘de straf van Ondine’. Hierbij is de automatische controle van de ademhaling gestoord.

Het ademminuutvolume wordt bepaald door zuurgraad van het bloed en de metabole behoefte aan zuurstof. Als hier een discrepantie in ontstaat met een daling van de Pco₂ tot gevolg, spreekt men van hyperventilatie. De zuurgraad van het bloed stijgt, waardoor een metabole alkalose ontstaat (tenzij de hyperventilatie een compensatiemechanisme voor een metabole acidose is).

Het hyperventilatiesyndroom bestaat uit een respiratoire alkalose en klachten als bewustzijnsverlies, hartkloppingen, spierpijn en andere. De belangrijkste behandeling is goede uitleg over het ontstaan van de klachten. Een somatische oorzaak (bijvoorbeeld pijn door een hartinfarct) moet wel altijd uitgesloten worden.

Aandoeningen van de pleura

De pleura visceralis zit over het longweefsel, en de pleura parietalis bedekt de binnenkant van het diafragma, de thorax en loopt door tot de hilus. Tussen deze bladen zit een dun vloeistoflaagje (gevormd door de parietalis en geresorbeerd door de visceralis).

Bij sommige aandoeningen ontstaat er vocht in de pleuraholte, bijvoorbeeld bij een links- of rechtsdecompensatie of een tumor. Er zijn twee soorten: transsudaat (lichtgeel en helder) en exsudaat (donkergeel/rood en troebel). Bij transsudaat is het vocht in de pleuraholte gevormd, meestal door een veranderde drukverhouding in de capillaire circulatie van één van de pleurabladen. Een belangrijke oorzaak is links- en/of rechts-decompensatie. Meestal is er rechts meer vocht dan links. Exsudaat kan verschillende oorzaken hebben. De meest voorkomende oorzaak is een pneumonie (pneumococcen, stafylococcen). Vroeger zag men ook vaan tuberculose. Ook bij een longinfarct, trauma, auto-immuunziekten en tumoren ziet men vaak exsudaatvorming. Meestal voert men op geleiding van een echo een proefpunctie uit, waarna men het vocht verder kan onderzoeken op bijvoorbeeld infecties (micro-organismen) of maligniteiten (cytologie).

Een droge pleuritis geeft pijn in de thorax die verbonden is met de ademhaling. Het kan veroorzaakt worden door virale of bacteriële infecties. Een enkele keer komt het ook voor bij auto-immuunziekten.

Bij een pneumothorax zit er lucht in de pleuraholte tussen de pleura visceralis en de pleura parietalis. De ademhaling is oppervlakkig en snel, door het verlies van longfunctie en de pijn. Soms wordt er door een soort ‘ventiel’ lucht in de pleuraholte gezogen tijdens inspiratie – lucht die er bij expiratie niet uit kan – wat tot een spanningspneumothorax leidt. De diagnose stelt men met een röntgenfoto. Een belangrijke risicofactor is roken. Patiënten klagen over pijn in de aangedane thoraxhelft en zijn kortademig. Bij een grote pneumothorax is de patiënt erg kortademig, en ontstaan ook cyanose en een tachycardie.

Als differentiaal diagnose moet men ook een slokdarmruptuur, longembolie en een astma-aanval overwegen. Bij lichamelijk onderzoek vindt men onder andere een verminderde ademexcursie aan de aangedane kant, hypertympanie, afgenomen ademgeruis. Men behandelt het door de lucht uit de pleuraholte te verwijderen. Bij een kleine pneumothorax gebeurt dit soms vanzelf door resorptie van de lucht, anders brengt men een thoraxdrain in die op een waterslot wordt aangesloten. Bij een spanningspneumothorax is een spoedinterventie nodig. Ook hierbij wordt een drain of grote holle naald ingebracht.

Zuren en basen

Een zuur is elke chemische substantie die een waterstofion (H⁺) kan doneren. Een base is elke chemische substantie die een waterstofion kan ontvangen. De maat voor zuurheid of basischheid is de pH. pH = - log₁₀ [H⁺]. Met de [H⁺] wordt de concentratie van H⁺-ionen aangegeven. Kleine pH-veranderingen kunnen grote fysiologische consequenties hebben. Dit komt doordat veel biologisch belangrijke moleculen zowel een H⁺ kunnen opnemen (ze zijn dan een zwakke base) als kunnen afstaan (ze zijn dan een zwak zuur). Hierdoor verandert de netto elektriciteit, waardoor de vorm en biologische activiteit kunnen veranderen.

Veranderingen in de pH zijn vooral van invloed op enzymen, receptoren en ligands, ionkanalen, transporters en structuureiwitten. Andere eiwitten hebben er relatief weinig last van. Veel lichaamsvocht is niet neutraal (pH = 7) maar zuurder (maagsap, lysosoom) of basischer (cytosol, arterieel bloedplasma). Buffers helpen de pH stabiel te zijn, door H⁺ af te geven of op te nemen. De totale bufferconcentratie ([TB]) bestaat uit de stof met H⁺ en zonder H⁺.

Deze stoffen worden geconjugeerd zwakke zuren en basen genoemd. Elke bufferreactie is afhankelijk van de dissociatieconstante K. K = ([B⁽ⁿ⁾][H⁺])\[HB⁽ⁿ⁺¹⁾]. De sterkte van een buffer wordt aangegeven met bufferkracht (β): het aantal mol van sterke base dat men aan een liter oplossing moet toevoegen om en pH met één pH-eenheid te doen stijgen, ofwel het aantal mol van een sterk zuur dat men moet toevoegen om de pH met één eenheid te laten dalen. Dus: β = Δ[sterke base]\ ΔpH = - Δ[sterk zuur]\ ΔpH.

Het belangrijkste fysiologische bufferpaar is CO₂ en HCO₃. Dit paar is zo sterk doordat er steeds gasuitwisseling plaatsvindt in de longen waardoor de concentratie constant kan worden gehouden. De concentratie van opgelost CO₂ wordt beschreven door de wet van Henry: [CO₂]_dis = s x Pco₂.

Hierbij is s de oplosbaarheidscoëfficiënt (ongeveer 0,03 mmol/mm Hg). De lucht in de alveoli heeft een Pco₂ van ongeveer 40 mm Hg, dus de [CO₂]_dis van arterieel bloed is ongeveer 1,2 mmol. CO₂ reageert met het water waarin het oplost, H₂O. Hiermee vormt het H₂CO₃, ook wel koolzuurgas genoemd. De hydratatie van CO₂ is op zichzelf een erg trage reactie, en er is dus een katalysator bij betrokken: carbonic anhydrase. H₂CO₃ is een zwak zuur, dat snel wordt omgezet in CO₂ en HCO₃^-. Dit is de dissociatiereactie, en deze is dus wel snel. Als deze reactie optreedt, daalt de pH dus. De hydratie- en dissociatiereactie mogen als één worden beschouwd, wat resulteert in een uiteindelijke reactie volgens dit schema: CO₂ + H₂O ↔ H⁺ + HCO₃^-. De dissociatieconstante die daarbij hoort is als volgt: K = [H⁺][HCO₃^-]\[CO₂]. Via het logaritme en de wet van Henry komt men dan uiteindelijk uit op de vergelijking van Henderson-Hasselbalch: pH = pK + log [HCO₃^-]\(s x Pco₂).

De bufferkracht van een bufferpaar is afhankelijk van drie factoren: de [TB], de pH van de oplossing, en of het systeem open of gesloten is. Belangrijk voor een goede werking van een buffer, is dat het zich in een open systeem bevindt. Hierbij is er een evenwicht tussen één van de twee bufferonderdelen en de omgeving. Een voorbeeld hiervan is het evenwicht tussen CO₂ in gasvorm in de alveoli en CO₂ opgelost in het bloedplasma. De hoeveelheid opgeloste CO₂ blijft constant bij een bufferreactie, maar de totale hoeveelheid CO₂ (in de vorm van [CO₂] + [HCO₃^-]) kan wel steeds groter worden. In een open systeem is CO₂/HCO₃^- dus een extreem krachtige buffer: er is altijd voldoende CO₂ in de lucht. De buffer werkt zowel bij sterke zuren als bij sterke basen. Bij ischemie is er onvoldoende bloedstroom, waardoor het systeem relatief gesloten raakt. Ischemische weefsels zijn dan ook erg gevoelig voor pH-veranderingen. In het bloed zijn overigens nog meer buffers actief, dan alleen de CO₂/HCO₃^- -buffer.

De belangrijkste oorzaak van respiratoire acidose is de meest voorkomende oorzaak van een stijging van de Pco₂ van arterieel bloed. Als men aanneemt dat er behalve de CO₂/HCO₃^- -buffer geen andere buffers zijn (deze is namelijk het belangrijkste), hoeveel daalt de pH dan? Dit hangt af van de aanvankelijke pH en Pco₂, en van de uiteindelijke Pco₂. Over het algemeen zal de pH enkele tienden punten dalen, terwijl de [HCO₃^-] vrijwel gelijk blijft. Bij een respiratoire alkalose daalt de Pco₂, wat de pH doet stijgen. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij hyperventilatie.

Een metabole acidose of alkalose ontstaat niet door veranderde Pco₂-waarden, maar door een veranderde [HCO₃^-] of andere zuur- of basenconcentraties. De Pco₂-waarde blijft hierbij dus constant. Een veranderende zuurgraad met een constante Pco₂-waarde ziet men vaak bij nierfalen en metabole problemen.

Aangezien de CO₂/HCO₃^- -buffer bepaald niet de enige is (er zijn vele anderen) is het bijzonder moeilijk om te schatten wat de pH zal worden na een bepaalde interventie. Om toch zo dicht mogelijk in de buurt te komen, gebruikt men het Davenportdiagram. Dit is een grafiek die zogeheten CO₂-isoplethen heeft. Dit zijn curves die het verloop van de pH en de [HCO₃^-] bij een bepaalde Pco₂ tegen elkaar uitzetten. Daarnaast staat er een lijn in die het verloop van de non-HCO₃^- H-buffers aangeeft. De bufferkracht van non-HCO₃^- H-buffers hangt af van de hoeveelheid hemoglobine in het bloed. Bij patiënten met anemie is deze dus laag, bij patiënten met polycythemie juist hoog. De stijging van de [HCO₃^-] bij een CO₂-stijging is afhankelijk van de bufferkracht van de non-HCO₃^- H-buffers. Bij de conversie van H₂O en CO₂ naar HCO₃^- komt namelijk een H⁺ vrij, die opgenomen moet worden door de non-HCO₃^- H-buffers.

Het Davenportdiagram kan ook gebruikt worden om pH-veranderingen bij een constante Pco₂ te schatten (de zogeheten metabole acidosen en alkalosen). De bufferkracht van het CO₂/HCO₃^- -buffersysteem in een open systeem neemt exponentieel toe met de pH. Het toevoegen van een base zal dus een kleinere pH-verandering tot gevolg hebben dan het toevoegen van een zelfde hoeveelheid zuur. In het open CO₂/HCO₃^- -buffersysteem is de bufferkracht in verhouding met de [HCO₃^-], die weer in verhouding is met de Pco₂. Hoe hoger de Pco₂, hoe groter dus het aandeel van het CO₂/HCO₃^- -buffersysteem in de totale bufferkracht. Als de bufferkracht van de non-HCO₃^- H-buffers lager is, draagt het CO₂/HCO₃^- -buffersysteem vanzelfsprekend ook meer bij naar verhouding.

Er bestaat ook een metabole compensatie voor een respiratoire verstoring. Bij een respiratoire acidose blijft de Pco₂ dan dus verhoogd, maar er is toch een normale pH door de metabole compensatie: isohydrische hypercapnie. Een metabole compensatie wordt veroorzaakt door de nieren, die bij een hoge Pco₂ of lage pH meer zuren uitscheiden in de urine, waardoor de [HCO₃^-] stijgt, en dus de pH stijgt. De nieren kunnen ook een respiratoire alkalose compenseren, waarbij ze dus minder zuur uitscheiden.

Een omgekeerd systeem bestaat ook: een metabole verstoring kan gecompenseerd worden door veranderingen in de ademhaling. Een metabole acidose kan door een verlaging van de Pco₂ gecompenseerd worden. Dit gebeurt doordat de lage pH en [HCO₃^-] in het plasma perifere chemoreceptoren activeren, en daarna ook de centrale chemoreceptoren. Dit verhoogt de alveolaire ventilatie, waardoor de Pco₂ daalt, en er compensatie optreedt. Op precies de omgekeerde manier wordt een metabole alkalose gecompenseerd. Hierbij wordt de alveolaire ventilatie verlaagd. Dit is echter de minst complete compensatiemethode van de vier, doordat alveolaire ventilatie maar beperkt verlaagd kan worden, vanwege de zuurstofbehoefte.

Het karakteriseren van een zuur-basestoornis kan eenvoudig met het Davenportdiagram. Er zijn vijf categoriën. De eerste is de normale, waarbij de pH 7,40 is, de [Pco₂] 24 mM, en de Pco₂ 40 mm Hg. Bij een ongecompenseerde verstoring van een respiratoire verstoring liggen de pH- en [HCO₃^-]-coördinaten op de non-HCO₃^- H-bufferlijn, maar niet op de 40 mm Hg-isopleth. Als dit precies andersom is, is er een metabole verstoring. De derde groep is een gedeeltelijk gecompenseerde verstoring. Hierbij liggen de pH- en [HCO₃^-]-coördinaten boven en onder, tussen de lijnen van de normale non-HCO₃^- H-bufferlijn en de 40 mm Hg-isopleth. Ten vierde is er de perfect gecompenseerde verstoring.

Dan ligt het punt op de verticale lijn door het punt pH = 7,4. Als laatste is er de samengestelde verstoring, waarbij er zowel een respiratoire en metabole vestoring optreden (die elkaar dus versterken, niet compenseren). Hierbij ligt het punt links of rechts, in de vlakken tussen de normale non-HCO₃^- H-bufferlijn en de 40 mm Hg-isopleth.

Behalve de pH in het bloedplasma, moet ook de pH in de intracellulaire vloeistof gereguleerd worden. Deze beïnvloedt en wordt beïnvloed door de extracellulaire pH. De pH wordt gereguleerd door ionkanalen in het plasmamembraan. Een prototype voorbeeld van een acid extruder is de Na-H-exchanger. Deze verhoogt de intracellulaire pH. Een goed voorbeeld van een acid loader is de Cl-HCO₃^--exchanger. Zolang deze actief is, pompt hij steeds zuur naar binnen: de chronische acid load. Onder normale omstandigheden is er een evenwicht door de Na-H-uitwisseling. Bij een acute acid load daalt de pH echter niet extreem: er is dus een actieve metabole compensatie (passief transport is namelijk meestal ten faveure van H-transport de cel in, in plaats van eruit). Er zijn twee feedbacksystemen bij een lage pH: de stimulatie van de Na-H-exchanger, en de blokkade van de Cl-HCO₃^--exchanger. Het omgekeerde gebeurt bij een acute alkaline load (baselading). Beide exchangers worden gecontroleerd door hormonen en groeifactoren.

Bij een extracellulaire acidose wordt er K⁺ uitgescheiden door de cellen, wat tot een hyperkaliëmie leidt. Omgekeerd leidt een hyperkaliëmie tot een uitscheiding van H⁺, wat weer een extracellulaire acidose tot gevolg heeft.

Er zijn verschillende soorten K-H-exchangers. Een hyperkaliëmie heeft een intracellulaire alkalose tot gevolg. Dit komt niet door de 1:1-uitwisseling van K⁺ en H⁺, maar door depolarisatie van de cel door de hoge [K⁺]. Het membraanvoltage wordt dan hoger, waardoor de netto-opname van HCO₃^- via de elektrogene Na/ HCO₃ doet stijgen, waardoor de pH hoger wordt.

Veranderingen in de intracellulaire pH zijn vaak aanwijzingen voor veranderingen in de extracellulaire pH, en andersom. Bij een extracellulaire respiratoire acidosis stijgt de [CO₂]_dis waardoor er een inwaarts gerichte gradiënt voor CO₂ ontstaat. Membranen zijn hier doorgaans erg permeabel voor, wat de concentratie snel laat stijgen.

De productie van HCO₃^- en H⁺ leidt tot een intracellulaire respiratoire acidose waarbij de pH snel daalt. Doordat de pH buiten de cel ook verlaagd is, zijn de compensatiemechanismen om de intracellulaire pH te herstellen erg gehinderd. Als er dus al herstel optreedt, is dit vaak partieel. Als gevolg van de extracellulaire acidose verhoogt de nier de activiteit van de zuur-basetransporters, en stimuleert zo de zuuruitscheiding via de urine. De extracellulaire pH gaat dan langzaam omhoog, en zo kan ook de intracellulaire pH langzaam herstellen.

Transport van zuurstof en koolstofdioxide in het bloed

Meer dan 98% van het zuurstof is gebonden aan hemoglobine (Hb) in de erythrocyten (RBC). Een klein gedeelte is opgelost in bloedplasma en het cytoplasma van de RBC. De [O₂]_dis gehoorzaamt de wet van Henry: [O₂]_dis = ko₂ x Po₂. De ko₂ is de oplosbaarheid, en is het aantal mL zuurstof per dL bloed. Met de [O₂]_dis is er een zuurstoftransport van 15 mL/min naar de weefsels. Een gemiddeld mens heeft echter zo’n 250 mL/min nodig, en hier is de hemoglobine dus voor nodig. Dit is een tetrameer, met een moleculair gewicht van ongeveer 68 kDa. Elk monomeer bestaat uit een heem en een globine. Het heem is een porphyrinecompound, die een ijzeratoom (Fe²⁺) omringt. Het porphyrine bestaat uit vier pyrolringen die aan elkaar verbonden zijn. Door de vele dubbele verbindingen absorbeert het fotonen met een relatief lage energie, wat ervoor zorgt dat het complex rood is als het zuurstofrijk is, en paars is als het zuurstofarm is.

Het globine is een polypeptide, en kan een α-keten (met 141 aminozuren) of een β-keten (met 146 aminozuren) zijn. Beide vormen 7 helixes, die één heem omringen. Het totale Hb-molecuul bestaat uit 2 α-ketens en 2 β-ketens, die allemaal één heem bevatten. Dit molecuul kan vier zuurstofmoleculen binden: één aan elk ijzeratoom. Hb kan O₂ alleen maar binden als het ijzer de vorm van Fe²⁺ heeft. Als het Fe²⁺ geoxideerd wordt tot Fe³⁺, ontstaat methomoglobine (metHb), wat dus geen O₂ kan binden. In de RBC zit een enzym dat metHb weer terugreduceert tot Hb: methemoglobine-reductase.

Als er geen globine zou zijn, zou de interactie van O₂ met Fe²⁺ leiden tot een irreversibele reactie tot Fe³⁺. Met het globine erbij is deze reactie wel reversibel. Een histidine bindt aan het Fe²⁺, en geeft negatieve spanning waardoor het Fe²⁺-O₂ gestabiliseerd wordt. Hetzelfde histidine geeft ook aan de rest van het molecuul door wanneer er een zuurstofmolecuul gebonden is. Een leeg Hb-molecuul heeft omhoog gekantelde porphyrineringen, wat aan de Fe²⁺-histidineverbinding trekt. Dit is de tense state (T state). Deze vorm heeft een erg lage affiniteit voor zuurstof, doordat de vorm van het heem niet doordringbaar is. Als één van de Fe²⁺-atomen een zuurstofmolecuul bindt wordt de porphyrinering afgeplat.

Als er genoeg zuurstofmoleculen binden, stapelt er voldoende energie op om alle subunits van het Hb-molecuul in de relaxed state (R state) te krijgen.

In spieren zit myoglobine (Mb). Dit functioneert als monomeer, maar lijkt verder op Hb. Het kan maar één zuurstofmolecuul tegelijk binden, maar heeft wel een veel hogere affiniteit.

De verzadiging van Hb wordt weergegeven in procenten. De Po₂ waarbij de saturatie 50% is, noemt men de P₅₀. De totale zuurstofcapaciteit (dus bij een extreem hoge Po₂) is ongeveer 1,35 mL O₂/g Hb (de aanwezigheid van metHb meegerekend; zonder dat is het ongeveer 1,39 mL O₂/g Hb). Hoe hoger de Po₂, hoe groter ook de stijging bij een verdere verhoging. Dit komt doordat de affiniteit voor zuurstof dan hoger is doordat er meer Hb-moleculen in de R state zijn. In normaal arterieel bloed is de Po₂ (Pao₂) ongeveer 100 mm Hg, en de saturatie (SaO₂) 97,5%. In gemixt veneus bloed is de Po₂ (Pvo₂) is ongeveer 40 mm Hg, en de SvO₂ is zo’n 75%.

Een vermindering van het Hb-gehalte van het bloed (anemie) kan leiden tot een significante vermindering van het zuurstoftekort. Het lichaam kan dit compenseren door de cardiac output te verhogen, en de zuurstofextractie door de weefsels te verhogen (waarbij het zuurstofgehalte van het gemixte veneuze bloed dus daalt). Anemie geeft bleekheid van de muceuze membranen, wat laat zien dat er een vermindering van Hb-pigment is. Een verminderd zuurstoftransport kan vermoeidheid en lethargie veroorzaken. De verhoogde cardiac output kan zich manifesteren met palpitaties en een systolische ruis. Ook ziet men wel kortademigheid.

Een verhoogde hoeveelheid Hb verhoogt de maximale zuurstofhoeveelheid. Hypoxie leidt dus tot extra Hb-aanmaak (bijvoorbeeld bij aanpassing tot verblijven op grote hoogte) doordat de productie van erythropoïetine door hypoxie wordt gestimuleerd. Dit hormoon zorgt namelijk voor een verhoging van het aantal RBC. Een overmatige stijging van de hoeveelheid RBC zorgt voor een te grote stijging van het hematocriet (het volume van het bloed dat door RBC wordt ingenomen), wat de viscositeit te groot maakt, waardoor de vaatweerstand stijgt. De consequenties hiervan zijn een verhoogde bloeddruk, en een verkeerde verhouding tussen de ventilatie en perfusie van de long.

Deze leidt tot hypoxie, en dus tot desaturatie van arterieel Hb. Dit Hb heeft een paarsachtige kleur, wat de cyanose geeft die men aan de buitenkant kan zien.

Metabool actieve weefsels hebben een grote zuurstofbehoefte, zijn warm, produceren veel CO₂ en zijn zuur. Hb is gevoelig voor deze drie parameters: een hoge temperatuur, lage pH en hoge Pco₂ verlagen de zuurstofaffiniteit van Hb, waardoor er meer in de T state terecht komt. Deze verlaging van de zuurstofaffiniteit wordt het Bohr-effect genoemd. Het laat in de buurt van deze weefsels dus meer zuurstof los dan normaal.

Minder actieve weefsels laten Hb juist minder zuurstof afgeven, bijvoorbeeld in de pulmonaire capillairen. Deze eigenschappen stimuleren de opname van zuurstof door Hb.

De vermindering van zuurstofaffiniteit bij een lage pH wordt het pH-Bohr-effect genoemd. Hb is een goede H⁺-buffer. Bij het bufferen laat Hb de zuurstofmoleculen los. Het CO₂-Bohr-effect komt doordat de CO₂ bij een hoge Pco₂ bindt aan de terminale aminogroepen van de globineketens van het Hb, om zo carbaminogroepen te vormen. Hierdoor wordt de aminoketen aan één kant negatiever geladen, wat de conformatie van Hb verandert en de zuurstofaffiniteit doet dalen. Een verhoogde Pco₂ laat Hb dus zuurstof afgeven, terwijl een hoge Po₂ Hb juist CO₂ laat afgeven (wat van belang is in de longen).

De zuurstofaffiniteit van Hb is ook erg gevoelig voor de aanwezigheid van de glycolytische metaboliet 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG) en ook matig gevoelig voor organische fosfaten zoals ATP. Het 2,3-DPG bindt aan Hb in een 1:1-verhouding, waarbij een interactie plaatsvindt met de holte die gevormd wordt door de twee β-ketens. Zuurstofbinding verandert echter de vorm van deze holte, waardoor DPG-gebonden Hb gedestabiliseerd raakt. Aan de andere kant veroorzaakt de binding van 2,3-DPG een destabilisering van de interactie tussen Hb en zuurstof. Het verlagen van de Po₂ van RBC stimuleert glycolyse, wat tot hogere 2,3-DPG-waarden leidt, wat dus weer de zuurstofaffiniteit van Hb verlaagt. De opname in de longen vermindert echter nauwelijks, terwijl de afgifte van zuurstof in de weefsels juist sterk stijgt. Het foetale Hb (HbF) heeft een hogere zuurstofaffiniteit dan Hb van volwassenen (HbA). Dit bindt 2,3-DPG ook veel minder sterk dan HbA.

Naast zuurstof kunnen ook koolstofmonoxide (CO), stikstofoxide (NO) en H₂S aan Hb binden. CO heeft een veel hogere affiniteit voor Hb dan O₂, waardoor er veel te weinig zuurstof kan worden getransporteerd. Belangrijker is echter dat CO het Hb in de R state laat komen, waardoor de zuurstofaffiniteit van Hb veel groter wordt, waardoor het de zuurstof niet meer afgeeft aan de weefsels maar het zelf vasthoudt: koolstofmonoxidevergiftiging.

Het CO₂ en de verwante stoffen worden op vijf verschillende manieren getransporteerd. Samen vormen ze het totale CO₂. Allereerst is er het opgeloste CO₂ in het bloedplasma en de bloedcellen: [O₂]_dis. Ten tweede is er carbonzuur: H₂CO₃. Door het evenwicht hiervan met met CO₂ en H₂O komt hier maar weinig van voor. Als derde is er bicarbonaat: HCO₃^-. In arterieel bloed is de concentratie hiervan ongeveer 24 mmol/L, wat ongeveer 90% van het totale CO₂ is.De vierde vorm is carbonaat: CO₃^2-. Net als H₂CO₃ is de hoeveelheid hiervan niet significant. Tot slot zijn er de carbamino compounds, waarvan de belangrijkste in Hb zitten. Deze vervoeren zo’n 5% van het totale CO₂. De totale CO₂ –concentratie van arterieel bloed is ongeveer 26 mmol/L, oftewel 48 mL gas per dL.

Na de systemische capillairbedden bedraagt de hoeveelheid CO₂ in het gemixte veneuze bloed ongeveer 52 mL/dL, dus er komt zo’n 4 mL/dL bij: het incrementale CO₂. Ongeveer 11% hiervan blijft in het plasma tijdens de reis naar de longen (6% als [CO₂]_dis, 5% als HCO₃^-). De andere 89% gaat de RBC in: 4% als [CO₂]_dis, 64% als HCO₃^-, en 21% als carbamino compounds. Er gaat zoveel als HCO₃^- doordat er in de RBC veel carbonisch anhydrase zit, dat de conversie van CO₂ in HCO₃^- stimuleert. Daarnaast wordt een deel van de HCO₃^- door Cl- HCO₃-kanalen de cel uitgetransporteerd, wat vorming van nieuw HCO₃^- tot gevolg heeft. Ten derde zorgen de intracellulaire buffers (vooral Hb) voor buffering van het gevormde H⁺. Alles bij elkaar opgeteld (intracellulair en extracellulair) gaat ongeveer 10% van het incrementale CO₂ als [CO₂]_dis naar de longen, 21% als carbamino compounds, en 69% als HCO₃^-. Als het gemixte veneuze bloed de pulmonaire capillairen bereikt verplaatst CO₂ zich van de RBC en bloedplasma naar de alveolaire luchtruimte, en dan voltrekken alle genoemde reacties zich precies omgekeerd.

Het totale CO₂-transport is afhankelijk van drie bloedgasparameters: Pco₂, plasma pH en Po₂. De relatie tussen deze drie kan weergegeven worden met behulp van CO₂-dissociatiecurves. Belangrijk hierbij zijn drie dingen. Het eerste is de quasilineaire relatie tussen de totale CO₂ en de Pco₂. Het tweede is de opwaartse verplaatsing van de curve bij een verminderende Po₂ (het Haldane-effect). Als het bloed de systemische capillairen binnengaat en O₂ afgeeft, stijgt de transportcapaciteit voor CO₂, en het omgekeerde gebeurt in de pulmonaire capillairen. Het derde belangrijke aspect van de CO₂-dissociatiecurves is de steile relatie tussen het totale CO₂ en de Pco₂. De Pco₂ hoeft maar van 40 tot 46 mm Hg te stijgen, om de totale CO₂ met 4 mL/dL te doen stijgen. De Po₂ moet van 40 tot 100 mm Hg stijgen om de totale O₂ met 5 mL/dL te doen stijgen.

Het O₂-CO₂-diagram beschrijft de interactie tussen Po₂ en Pco₂ in het bloed. De Pco₂ en de pH beïnvloeden namelijk de O₂-Hb-dissociatiecurve, en de Po₂ beïnvloedt de CO₂-dissociatiecurve. In dit diagram staat Pco₂ op de verticale as, en Po₂ op de horizontale as. In de het diagram staan zogeheten isopleths met een identieke O₂-inhoud (deze lopen min of meer verticaal). Daarnaast zijn er isopleths met een identieke CO₂-inhoud (deze lopen min of meer horizontaal). In zo´n diagram kan men zien dat als de Pco₂ stijgt, de capaciteit van het bloed om zuurstof te vervoeren daalt. Als daarentegen de Po₂ stijgt, daalt de capaciteit van het bloed om CO₂ te vervoeren.

Gasuitwisseling in de longen

De uitwisseling van CO₂ en O₂ in de long over de alveolaire bloed-gasbarrière vindt plaats door middel van diffusie. Bij diffusie is er netto een grotere beweging vanuit de plek met een grotere partiële druk (P₁) naar die met de lagere partiële druk (P₂). De netto flow is in relatie met het absolute verschil tussen de partiële drukken (niet het de onderlinge verhouding). De term flow beschrijft het aantal zuurstofmoleculen die over de hele barrière per tijdseenheid gaan: mol/sec. Als de oppervlakte van de barrière meegenomen wordt, krijgt men de flux: mol/(cm² x sec). Fysiologen meten de flow van een gas meestal als het volume die per tijdseenheid verplaatst wordt. Het symbool voor flow is V’: de afgeleide van het volume, V. De flow van gas wordt dan dus: V’_net = D_L x (P₁ - P₂). Men noemt dit de wet van Fick. Hierbij is D_L de diffusiecapaciteit van de long (eenheid: mL/(min x mm Hg)). De D_L wordt bepaald door verschillende dingen. Er zijn twee gaseigenschappen van belang: het moleculair gewicht (MW) en de oplosbaarheid in water (s). Ook twee eigenschappen van de barrière zijn belangrijk: de oppervlakte (A) en de dikte (a). Daarnaast is de flow in verhouding met de concentratiegradiënt (k) van het opgeloste gas in water. Als je dit alles invult in de formule voor flow, krijg je uiteindelijk het volgende: V’ = [k x ((A x s) \ (a√MW))] x (P₁ - P₂). Deze formule is analoog aan de wet van Ohm voor elektriciteit: I = (1\R) x ΔV.

Hierbij komt I overeen met V’, 1\R met de D_L, en het spanningsverschil ΔV met het drukverschil (P₁ - P₂).

De totale flux van een gas tussen alveolaire lucht en bloed is de som van verschillende diffusiegebeurtenissen in elke pulmonaire capillair tijdens de respiratoire cyclus. Als we aannemen dat de alveolaire lucht qua tijd en ruimte gelijk zijn is de netto zuurstofdiffusie: V’o₂ = [k x ((A x s) \ (a√MW))] x (Pa_O2 - Pc_O2). Hierbij is Pa_O2 de partiële zuurstofdruk in de alveolaire lucht, en Pc_O2 de vergelijkbare parameter in het pulmonaire capillaire bloed. De Pa_O2 is het grootst bij inspiratie, en het kleinst vlak voor de volgende inspiratie. De Pc_O2 varieert met afstand langs de pulmonaire capillair. Wanneer het bloed door de capillair stroomt stijgt deze om gelijk te worden met de Pa_O2.

Aan het begin van de pulmonaire capillair is de zuurstofdiffusie dus het hoogst, en aan het eind zal deze gedaald zijn tot nul. De D_L is hier de Dl_O2, dus de diffusiecapaciteit voor zuurstof. Hierin zijn temporele en spatiële variaties. De Pa_O2 en Pc_O2 veranderen dus, wat betekent dat we de wet van Fick niet over het gehele traject kunnen toepassen, maar dat hij dus op één punt tijdens één moment in de tijd van toepassing is. De totale diffusie is dus een som van al deze momentopnames. Het is dus niet eenvoudig om de zuurstofopname door de long te voorspellen, maar men kan wel makkelijk de opname die al heeft plaatsgevonden berekenen. Hierbij gebruikt men het principe van Fick.

De mate van zuurstofopname door de longen is het verschil tussen de zuurstof die de longen verlaat via de longvenen en de zuurstof die de longen binnenkomt via de longarteriën. De mate van vertrek van zuurstof uit de longen is het product van flow (Q’) en de zuurstofinhoud van pulmonair-veneus bloed (Ca_O2); de mate van levering van zuurstof aan de longen is het product van Q’ en de zuurstofinhoud van pulmonair-arterieel bloed (Cv_O2). De totale V’o₂ = (Q’ x Ca_O2) - (Q’ x Cv_O2) = Q’ x (Ca_O2 - Cv_O2).

Zuurstoftransport gaat echter niet over een homogene barrière. Vanuit de alveolaire lucht moet de O₂ eerst langs een complexe serie van barrières, en combineert uiteindelijk met een O₂-buffer. Er zijn zo’n tien stappen die de diffusie moet volbrengen. Deze worden elk gecontroleerd door een eigen diffusiecapaciteit, die samen de D_M, de membraandiffusiecapaciteit, vormen. Deze D wordt hetzelfde opgebouwd als een elektrische weerstand in serie: 1\ D_M = 1\ D₁ + 1\ D₂ + 1\ D₃ + … + 1\ D₉ + 1\ D₁₀.
Het grootste deel van de zuurstof wordt uiteindelijk gebonden aan Hb. Hier is een formule voor: mate van zuurstofopname door RBC = (θ x V_C) x Po₂. Hierbij is θ een snelheidconstante die aangeeft hoeveel mL zuurstofgas er elke minuut aan het Hb in 1 mL bloed wordt gebonden. De uiteindelijke diffusiecapaciteit is: 1\ D_L = 1\ D_M + 1\(θ x V_C). Bij de verplaatsing van CO₂, CO en O₂ is dus niet alleen diffusie betrokken, maar ook een interactie met Hb. Deze hebben maar weinig effect op de diffusiecapaciteit voor O₂, maar zijn erg belangrijk voor CO₂ en CO.

Er zijn verschillende factoren die bepalen hoeveel gas (CO₂, CO, O₂) het bloed opneemt als het door de capillairen stroomt. We nemen CO als voorbeeld, en gebruiken de volgende formule: V’co = Q’ x (Cc’_CO x Cv_CO). Er vanuit gaande dat Cv_CO 0 is, volgt hieruit de volgende formule: V’co = Q’ x Cc’_CO (Cc’_CO is de CO inhoud aan het eind van de pulmonaire capillair. De belangrijkste factor die de opname beïnvloedt is de diffusiecapaciteit (D_L). De V’co verandert proportioneel met een verandering in D_L. De flow (Q’) heeft geen invloed op de opname. De limiterende factor is dus D_L.

Voor stikstofoxide (lachgas, N₂O) gelden andere regels. Dit komt doordat het niet aan Hb bindt, en dus in het bloedplasma en cytoplasma van de RBC blijft zitten. De concentratie vrij N₂O stijgt dus heel snel bij diffusie, in tegenstelling tot die van CO₂, CO en O₂, waardoor de Pc_N2O al heel snel gelijk is aan de Pn₂o in de alveoli.

Een hogere D_L zorgt hierbij wel dat het evenwicht sneller wordt bereikt, maar heeft geen effect op de uiteindelijke V’n₂o. Het veranderen van de Q’ heeft daarentegen wel effect. De contacttijd met het bloed verandert, en daarmee ook de V’n₂o. De limiterende factor is hier dus de perfusie, dus Q’.

Onder normale omstandigheden is CO dus diffusiegelimiteerd, en N₂O is perfusiegelimiteerd. In sommige omstandigheden kan dit echter veranderen.

Omdat de D_L zo’n belangrijke rol speelt in het bepalen van de capillaire partiële druk, is het erg zinvol om deze bij levende personen te weten te komen. Het zou zowel bruikbaar zijn als diagnostische methode en om de progressie van ziekten die invloed hebben op de D_L te monitoren. Men kan de D_L bepalen met behulp van CO. Dl_CO = V’co \ (Pa_CO – Pc_CO). In het begin is Pc_CO in de pulmonaire capillairen vrijwel 0, dus deze kan verwaarloosd worden. Er zijn twee technieken die gebruikt kunnen worden. Ten eerste is er de steady-state techniek. Hierbij ademt de patiënt een luchtmix in met een lage dosis CO, een tiental ademhalingen. Hiermee kan de Pa_CO stabiliseren. Om de Dl_CO te berekenen moet men de V’co en de Pa_CO meten. De Pa_CO wordt gemeten door middel van een monster van de alveolaire lucht. De V’co wordt bepaald door het verschil tussen de ingeademde en uitgeademde hoeveelheid CO. De tweede methode is de single-breath techniek. Hierbij ademt de patiënt zo diep mogelijk uit, waardoor het longvolume tot het residuale volume wordt gereduceerd, waarna hij zo diep mogelijk inademt waarbij hij lucht binnenkrijgt waar CO inzit. Deze lucht bevat naast CO een gas als helium, dat nauwelijks het bloed binnengaat. Hiermee kan men dus bepalen in hoeverre het mengsel verdund is bij in- en uitademing, en zo berekenen hoeveel CO er is opgenomen, en zo uiteindelijk de Dl_CO. Onthoud dat de Dl_CO die hiermee berekend wordt een gemiddelde is, en dus niet geldt voor elk plekje in de long. Er is immers variatie binnen de long.

Voor zowel CO₂ als O₂ is het transport perfusiegelimiteerd. De opname van O₂ verschilt in drie belangrijke aspecten van die van CO. Allereerst is het Hb al sterk gesatureerd met zuurstof: in gemixt veneus bloed zo’n 75%. Hierdoor is de beschikbare bindingscapaciteit van Hb relatief laag. Daarnaast is de alveolaire Po₂ vrij hoog (zo’n 100 mm Hg), wat de alveoli-bloedgradiënt groot maakt: zo’n 60 mm Hg. De initiële diffusie is dus ook. Ten derde is de diffusiecapaciteit voor O₂ hoger dan voor CO, doordat de (θ x V_C) groter is. Hierdoor wordt de capaciteit van Hb al snel volledig gebruikt (het evenwicht is al bereikt bij ongeveer éénderde van de capillair). Omdat het evenwicht bereikt wordt, is het zuurstoftransport dus perfusiegelimiteerd.

Doordat het zo snel bereikt wordt, heeft de long een grote Dl-reserve voor O₂. Deze reserve is erg belangrijk bij inspanning: de cardiac output kan dan wel vijf keer zo groot worden als normaal. Op grote hoogte verminderen de barometrische druk en de Po₂. De alveoli-bloedgradiënt is dus ook lager. Op grote hoogt begint zuurstoftransport dan ook meer op CO-transport te lijken. Dit komt doordat de alveoli-bloedgradiënt dus lager is, en doordat de gemixt veneuze Po₂ lager is. Bij inspanning kan het zuurstoftransport hierdoor diffusiegelimiteerd worden, ook bij gezonde individuen.

De diffusiecapaciteit voor CO₂ is drie tot vijf keer zo groot als die van zuurstof. Er zijn echter twee factoren die het bereiken van het evenwicht voor CO₂ vertragen.

De eerste is dat de capaciteit van bloed voor CO₂ zo’n twee keer zo groot is als die voor zuurstof. Daarnaast is de CO₂-gradiënt over de alveoli-bloedbarrière maar zo’n 6 mm Hg: ééntiende van die van zuurstof. Dit werkt de grotere Dl dus tegen. Het gevolg hiervan is dat zware inspanning of een vermindering van de Dl het transport van CO₂ diffusiegelimiteerd kan maken.

Pathologische veranderingen die de Dl verminderen (anemie, verdikking van de bloed-gasbarrière, vermindering van het diffusieoppervlak) veroorzaken niet per se hypoxie. Dit komt door de grote reserve die de long heeft.

Bij ziekten die een verlaging van de Dl veroorzaken, ziet men echter ook vaak andere problemen, zoals verminderde ventilatie en/of perfusie. Het is dan moeilijk – zo niet onmogelijk – om te bepalen door welk van deze problemen de ontstane hypoxie door ontstaan is.

Regulatie van de ventilering

De regulatie van de ademhaling is één van de belangrijkste hersenfuncties. Het is bijvoorbeeld vaak de laatste functie die verloren gaat bij comateuze mensen, en zo de hersendood inluidt. De ritmische output van het CZS naar de ademhalingsspieren gaat normaal automatisch. Neuronen in de medulla genereren signalen die worden overgebracht via craniale en spinale motorneuronen, die de ademhalingspieren innerveren. De plek waar deze neuronen zitten is de centrale patroon generator (CPG). Verder is er een grote groep neuronen (onder andere in de medulla en pons) die tijdens bepaalde onderdelen van de respiratoire cyclus extra actiepotentialen afgeven. Dit zijn respiratory-related neuronen (RRN). Sommige hiervan zijn interneuronen (vormen lokale connecties), andere zijn premotor neuronen (innerveren motorneuronen) en weer andere zijn motorneuronen (innerveren ademhalingsspieren). De belangrijkste motorneuronen zijn degenen die vanuit de n. phrenicus het diafragma innerveren. Elke spier is op een verschillende momenten in de ademhaling actief, en de hersenen kunnen deze timing instellen op de heersende omstandigheden. Dit is de taak van de premotorneuronen, en het heet eupnoe.

Tijdens eupnoe is de neurale output naar de ademhalingsspieren erg gelijkmatig; met alleen activiteit naar het diafragma en de externe intercostaalspieren bij inspiratie. Expiratie ontstaat door het stoppen van inspiratie en de passieve elastische intrekking van de longen. Bij inspanning verhogen de amplitude en frequentie van de activiteit van de n. phrenicus, en er ontstaat extra activiteit naar hulpademhalingsspieren. Hierbij worden ook expiratiespieren actief.

Het CPG stopt soms met het geven van impulsen, doordat er geen tonic drive input is, wat resulteert in apnoe. De tonic drive komt van de centrale en perifere chemoreceptoren, die de pH, CO₂ en O₂ monitoren. De perifere receptoren zitten in de carotide en aortalichamen zijn vooral gevoelig voor verlaging van de arteriële zuurstofdruk. Ze worden hier nog gevoeliger voor bij een lagere pH en hogere Pco₂. De centrale receptoren zitten aan de hersenkant van de bloed-hersenbarrière. Zij zijn gevoelig voor een stijging in de arteriële Pco₂, en een beetje voor een daling van de pH. Deze signalen triggeren een stijging van de alveolaire ventilatie, waardoor de bloedgasparameters weer normaal worden.

Er zijn nog meer receptoren die de ventilatie kunnen veranderen. In de longen en luchtwegen geven sensoren feedback die door de medulla geïntegreerd wordt en gebruikt wordt om de pulmonaire output te veranderen. Er zijn rekreceptoren, receptoren die foreign bodies of chemische stoffen detecteren, en mechanoreceptoren. Er zijn ook interacties tussen de ademhalingscentra en andere CZS-onderdelen, waardoor men de luchtwegen bijvoorbeeld kan gebruiken om te spreken of een muziekinstrument te bespelen.

De neuronen die het respiratoire ritme genereren zijn gelokaliseerd in de medulla. Er zijn twee identieke CPG’s: één aan elke kant van de medulla. Alle elementen zijn dus bilateraal. De medulla kan in zijn eentje het basisritme genereren, maar zowel hogere CZS-centra en sensory inputs worden gebruikt om dit ritme te fine-tunen. De caudale pons bevat een apneustisch centrum; de rostrale pons (de nucleus parabrachialis medialis en de Kölliker-Fuse nucleus om precies te zijn) bevat een pneumotaxisch centrum.

Aan beide zijden van de medulla zitten twee grote groepen RRN’s – de dorsale en ventrale ademhalingsgroep – die in worstachtige vormen langs de lange as van de medulla liggen. De meeste van deze RRN’s ‘vuren’ óf bij inspiratie, óf bij expiratie; wat niet geldt voor veel andere RRN’s in andere regio’s van de hersenstam. Er zijn ook twee grote groepen RRN’s in de pons: één rostraal en één caudaal. Deze produceren geen respiratoir ritme, maar zijn afhankelijk van signalen van het CPG. Ze hebben wel invloed op de respiratoire output. De dorsale respiratoire groep (DRG) bevat vooral inspiratie-neuronen, en ligt bilateraal in en rond de nucleus tractus solitarius (NTS). Deze ontvangt sensorische output van alle thorax- en buikorganen. Eén van de belangrijkste functies van de DRG is het integreren van sensorische informatie uit het respiratoire systeem.

Ze krijgen deze informatie van de n. vagus en n. glossopharyngealus. De ventrale respiratoire groep (VRG) bevat zowel inspiratie- als expiratiegerelateerde neuronen. Het ligt ventraal van de DRG, ongeveer in het midden van de dorsale en ventrale oppervlakken van de medulla. Het is langer dan de DRG: over bijna de hele lengte van de medulla. Het VRG bevat onder andere motorneuronen die spieren in de larynx en pharynx innnerveren. Sensorische informatie komt indirect vanaf het DRG.

Er zijn drie regio’s in de VRG: rostraal (vooral expiratoire activiteit van de caudale regio), intermediair (inspiratoir; hieruit ontspringen motorneuronen die het kaliber van de bovenste luchtwegen maximaliseren bij inspiratie) en caudaal (premotorneuronen die hulpademhalingsspieren van expiratie innerveren).

Eupnoeïsch ademen is erg stereotiep en bestaat uit twee fasen: inspiratie en expiratie. In de inspiratoire fase wordt de output van de n. phrenicus geleidelijk versterkt in activiteit; wat gevolgd wordt door een daling met het begin van expiratie. De geleidelijkheid zorgt ervoor dat het longvolume soepeltjes groter wordt. In de expiratoire fase is de n. phrenicus inactief. Tijdens een rustige expiratie zijn de ademhalingsspieren voor expiratie inactief, bij geforceerd uitademen zijn ze wel actief. De n. phrenicus en andere zenuwen worden gestuurd door de DRG en VRG.

Wat zijn de mechanismen voor het genereren van de gevarieerde firing patterns van de RRN’s in de hersenstam? Er zijn twee complementerende mechanismen die aan het activeringspatroon bijdragen. De eerste wordt gevormd door de intrinsieke membraaneigenschappen van RRN’s en de tweede is de patroonmatige synaptische input. Veel neuronen hebben intrinsieke membraaneigenschappen die het type firing patterns die ze kunnen produceren beïnvloeden. Veel neuronen hebben bijvoorbeeld een grote kaliumcurrent, een transient A-type current. Als zo’n neuron wordt gehyperpolariseerd en dan gedepolariseerd, reageert het vertraagd. Hierdoor wordt de generatie van actiepotentialen geïnhibeerd, waardoor het neuron pas laat in de inspiratoire activiteit actiepotentialen af gaat geven. Een andere type neuron heeft een calciumgeactiveerde kaliumcurrent. Na een aantal actiepotentialen activeert het calcium in de cel een kalium-calciumkanaal waardoor de cel gehyperpolariseerd wordt en de firing rate gelimiteerd wordt. De patroonmatige synaptische output is onafhankelijk van de intrinsieke membraaneigenschappen, en kan de firing patterns beïnvloeden. Sommige firing patterns van RRN’s ontstaan door inhibitoire verbindingen tussen neuronen. Daarnaast kunnen neuronen input ontvangen van andere neuronale systemen, waardoor gereageerd kan worden op uitdagingen en er integratie met andere hersenfuncties plaats kan vinden.

Intrinsieke membraaneigenschappen en synaptische interacties dragen ook bij aan het genereren van en respiratoire ritme.

De eenvoudigste patroongenerators zijn die met een pacemakerfunctie. Er is bewijs dat dit type cel zich in de ademhalingscentra bevindt. Maar ook neurale circuits zonder pacemaker kunnen een ritmische output genereren. Dit gebeurt bijvoorbeeld tussen het DRG en VRG.

De vraag is waar de respiratoire centrale patroon generator (CPG) precies zit. Hiervoor bestaan een aantal theorieën. De eerste is dat er in het pre-Bötzinger complex (in de rostrale VRG) ritmische motoroutput wordt gegenereerd. Dit noemt men het restricted site-model.

De tweede theorie is het distributed oscillator model. Hierbij zou er meer dan één CPG zijn, die allemaal het respiratoire ritme kunnen genereren. Er zouden latente CPG’s zijn, en dominante CPG is niet altijd op dezelfde plek (hij kan verplaatsen bij verschillende vormen van gedrag). Een ander mogelijkheid is dat de extra CPG’s zijn om de taak over te nemen, om te zorgen dat de respiratoire output nooit uit kan vallen, mocht er beschadiging van het initiële CPG optreden. Het derde model is het emergent property model. Hierbij gaat men er ook vanuit dat er verschillende gebieden zijn, maar deze kunnen niet zelfstandig opereren: ze vullen elkaar aan.

Er is ook een chemische controle van de ventilatie. Dit zorgt ervoor dat de missie van het respiratoire systeem volbracht wordt: het reguleren van de bloedgasparameters (de arteriële waarden van zuurstof, koolstofdioxide en de pH). Deze parameters worden geregistreerd door de perifere en centrale chemoreceptoren. Door deze receptoren worden de waarden via een negative-feedbacksysteem stabiel gehouden.

De perifere chemoreceptoren zijn vooral gevoelig voor een daling van de arteriële Po₂, maar een stijging van de Pco₂ en de pH maakt ze gevoeliger voor een lage Po₂. Als de Po₂ daalt bij normale Pco₂ en de pH-waarden gaan de axonen in de zenuw van de carotidesinus de firing rate verhogen. Het carotidelichaam kan een hypercapnie waarnemen, en ook als er geen hypoxie en/of acidose is wordt de ventilatie dan verhoogd. Ook als er alleen een acidose is wordt het waargenomen, en ook dan wordt de firing rate verhoogd. Het lichaam heeft twee sets perifere chemoreceptoren. De carotidelichamen zitten bij de bifurcaties van de carotide-arterieën. De aortalichamen zitten aan de onderkant van de aortaboog. Deze signaleren dus hypoxie in het arteriële bloed, en geven dit door aan de medulla. De carotidelichamen doen dit via de n. glossopharyngealis, en de aortalichamen via de n. vagus. De carotidelichamen zijn erg klein, maar krijgen relatief ontzettend veel bloed: het is het best doorbloedde weefsel in het hele lichaam (zo’n 40 keer de hoeveelheid van de hersenen, afgaand op het gewicht). De metabole rate is ook erg hoog. De chemosensitieve cellen zijn de glomuscellen (type I), die in groepjes zitten. De embryonale oorsprong is neuroectodermaal.

Ze hebben dan ook neuron-achtige kenmerken: sommige worden geïnnerveerd door preganglionische neuronen; ze hebben spanningsgestuurde ionkanalen; depolarisatie geeft een actiepotentiaal; en ze bevatten blaasjes met verschillende neurotransmitters. Rond de groepjes glomuscellen liggen sustentaculaire cellen (type II). Vlakbij de glomuscellen ligt een netwerk van capillairen. Het carotidelichaam wordt zowel door het parasympatische als het sympatische deel van het AZS geïnnerveerd. De glomuscel kan dus alledrie de parameters registreren.

De gemeenschappelijke pathway hiervoor is via een inhibitie van de kaliumkanalen, depolarisatie van de glomuscel, mogelijk een actiepotentiaal, het openen van calciumkanalen en een stijging in de [Ca²⁺], secretie van neurotransmitters, en stimulatie van de afferente zenuwvezel. De verschillen tussen de parameters zit in de manier van het inhiberen van het kaliumkanaal. Bij een lage Po₂ zijn er drie mogelijke mechanismen.

De stijging van [cAMP] bij hypoxie inhibeert de cAMP-sensitive K⁺-current. Ook laat zuurstofverlies een zuurstofsensor omliggende K⁺-kanalen sluiten; kan er via een inhibitie in mitochondrieën ook een stof geproduceerd worden die de kanalen direct inhibeert. Hypercapnie leidt via een hogere [H⁺] tot een lagere pH in de cel wat de kanalen inhibeert. Een extracellulaire acidose inhibeert zuur-basetransporters (Na-H) die de cel basischer maken en stimuleren die transporters die de cel zuurder maken. Hiermee wordt dus uiteindelijk hetzelfde patroon gevolgd als bij hypercapnie, maar trager.

Centrale chemoreceptoren zijn de belangrijkste feedbackbron bij bijna normale bloedgaswaarden. Deze neuronen zijn voornamelijk gevoelig voor hypercapnie, wat zich meestal presenteert als een respiratoire acidose. De bloed-hersenbarrière (BBB) scheidt de centrale chemoreceptoren in de medulla van het arteriële bloed. De directe stimulus is waarschijnlijk niet de stijging van de arteriële Pco₂, maar de daarop volgende daling van de pH in het hersenweefsel. De centrale chemoreceptoren zitten in het hersenparenchym, en baden als het ware in extracellulair hersenvocht (BECF). Dit vocht is dus gescheiden van het bloed door middel van de BBB. Deze is erg permeabel voor kleine atomen als CO₂ en O₂, en niet voor ionen. Het CO₂ gaat er dus doorheen, en veroorzaakt daar een pH-daling. De centrale chemoreceptoren zitten in de ventrolaterale medulla en andere gebieden in de hersenstam, zoals de medullaire raphe, de nucleus ambiguus en de nucleus tractus solitarius. Veel neuronen van de medulllaire raphe en de ventrolaterale medulla zijn extreem gevoelig voor een lage pH. In de raphe gaan sommige cellen als reactie daarop hun firing rate verhogen, andere verlagen hem. Het ene type stimuleert het ademen bij een respiratoire acidose, het andere vermindert de inhibitie van ademen. De verschillende types hebben ook heel verschillende eigenschappen, bijvoorbeeld in vorm en neurotransmitters.

Als de bloedgasparameters bijna normaal zijn is het effect op de ventilatie van een respiratoire acidose (hoge CO₂, lage pH) groter dan dat van hypoxie. Zowel de perifere als de centrale chemoreceptoren reageren hier namelijk op. De centrale nemen 80-90% van de reactie op zich. Hypoxie bij een vaste Pco₂ verhoogt de ventilatie en maakt de perifere recptoren gevoeliger voor een respiratoire acidose.

Een ernstige metabole acidose geeft heftige hyperventilatie: Kussmaul ademhaling. De arteriële Pco₂ daalt daarbij sterk, om zo te compenseren voor de acidose.

De belangrijkste stimulus voor hyperventilatie komt van de perifere receptoren, na enkele dagen gaan de centrale receptoren ook steeds meer bijdragen.

Bij hypoxie wordt er ook voornamelijk gereageerd door de perifere receptoren. Als er bij normale Pco₂-waarden een daling van de Po₂ is, wordt er pas gereageerd met een versterkte ventilatie als deze onder de 50 mm Hg terecht komt. Als de Pco₂ echter wel verhoogd is, wordt de ventilatie sowieso al verhoogd, en daarnaast wordend de perifere receptoren veel gevoeliger voor hypoxie.

Het respiratoire systeem krijgt van nog meer bronnen input. De belangrijkste hiervan zijn een variëteit aan rek- en chemische receptoren, en hogere CZS-centra. De rek- en chemische receptoren in de luchtwegen en het longparenchym geven feedback over het longvolume en de aanwezigheid van irritantia. De langzaam aanpassende pulmonaire rekreceptoren (PSRs) zitten in de tracheobronchiale boom. Ze reageren op rek door de firing rate te vergroten die vervolgens langzaam uitdooft. Een voorbeeld hiervan is de Hering-Breuerreflex. Deze beschermt de long tegen overinflatie, maar houdt de alveolaire ventilatie constant door ook de ademfrequentie te verhogen. Er zijn ook snel aanpassende pulmonaire stretch receptoren. Deze reageren op een plotselinge inflatie door snel de firing rate te verhogen, die vlak daarna weer daalt tot onder de aanvankelijke rate. Deze zijn ook erg gevoelig voor irritantia. Een netwerk van kleine, ongemyeliniseerde axonen (C-vezels) innerveert receptoren in de alveoli (J-receptoren).

Deze C-vezelreceptoren reageren op chemische en mechanische stimuli. De stimulatie hiervan leidt tot een snelle, oppervlakkige ademhaling; bronchoconstrictie; en een verhoogde mucussecretie.

Hogere hersencentra coördineren ventilatie met andere gedragingen, en kunnen de controle van de hersenstam overrulen. Ze zorgen ervoor dat we kunnen ruiken, spreken enzovoorts. Ook wordt de ademhaling gecoördineerd bij activiteiten waarbij er juist géén ademhaling moet zijn, zoals bij eten en braken. Er zijn verschillende vrijwillige acties die gestuurd worden vanuit de cerebrale cortex. Deze acties zijn bijvoorbeeld de adem inhouden, zingen, fluiten en dergelijke. Deze vrijwillige controle is echter niet absoluut: bij langdurig de adem inhouden nemen de ventilatoire drive receptoren het weer over.

Angst, woede en passie zorgen ook voor grote en zeer kenmerkende veranderingen in het ademhalingspatroon.

Pathologie van de longen

De embryonale ontwikkeling van de longen begint tussen de 4 en 6 weken. Men noemt dit de embryonische periode. Hierin splitst de tracheobronchiale knop zich. In de pseudoglandulaire periode (week 6 tot 16) worden de distale luchtwegen gevormd tot de terminale bronchiolen. De volgende periode is de acinaire (canaliculaire) periode (week 17 tot 28) waarin de long zich vormt tot een soort basislong. Hierna is extra-uterien leven mogelijk. In de sacculaire periode (week 28 tot 34) wordt het oppervlak vergroot. In de laatste periode, de alveolaire (week 34 tot 36) vormen de alveoli zich.

De trachea is een holle buis die zo’n 25 cm lang is en een diameter heeft van zo’n 2,5 cm. De rechterbronchus maakt een kleinere hoek dan de linker. De bronchiën splitsen zich en lobaire bronchiën die de negentien segmenten van de longen van lucht voorzien. De wand van de tracheobronchiale boom is bedekt met pseudomeerlagig epitheel en bevat kraakbeen en submucosale klieren. Deze laatste zijn onderverdeeld in muceuze cellen en sereuze cellen. Het grootste deel van het epitheel bevat cilia, maar er zitten ook slijmbekercellen tussen, en basale cellen die het oppervlak niet bereiken. In de bronchiolen zit geen kraakbeen en er zijn geen submucosale klieren. Het epitheel is dunner. De alveoli zijn bedekt met twee typen epitheel. Zo’n 40% van de epitheelcellen zijn type I-cellen. Deze bedekken echter wel zo’n 95% van het oppervlak. De type II-cellen die de andere 60% vormen produceren surfactant. De epitheel- en endotheelcellen van de alveoli delen een basaalmembraan, waarop aan beide kanten een dun laagje cytoplasme ligt voor een goede diffusie.

De pulmonaire vasculatuur heeft twee delen: de pulmonaire circulatie en het bronchiale systeem. De pulmonaire arteriën zitten in een bindweefselkoker (bronchovasculaire bundel) bij de luchtwegen. In de meeste alveolaire wanden zijn geen lymfevaten.

Het respiratoire systeem heeft verschillende verdedigingsmechanismen. De neus en trachea verwarmen en bevochtigen de lucht. De neus vangt veel vreemde deeltjes op. De mucociliaire deken van het luchtwegepitheel vangt ook veel deeltjes op. Alveolaire macrofagen beschermen de alveolaire ruimte.

Er zijn verschillende aangeboren afwijkingen aan de longen. Bij bronchiale atresie is meestal de bronchus naar het apicale posteriore segment van de linkerbovenkwab niet goed aangelegd. Bij pulmonaire hypoplasie is de long incompleet of verkeerd ontwikkeld. Er zijn vaak andere aangeboren afwijkingen bij te vinden, en het komt ook voor bij de trisomieën 13, 18 en 21.

Er zijn verschillende mogelijke oorzaken: er is compressie van de long (bijvoorbeeld bij een congenitale diafragmatische hernia); er is oligohydramnios (te veel amnionvocht); er is een verminderde respiratie. Bij congenitale cystische adenomatoïde malformatie vindt men abnormale bronchiolaire structuren van verschillende groottes en verspreiding. Meestal zit het in één longkwab. Het wordt meestal in de eerste twee levensjaren ontdekt, en de meest voorkomende presentatie is kortademigheid en cyanose. Men behandeld met resectie. Een bronchogene cyste is een discrete, extrapulmonaire laesie die vol vocht zit. Het is bedekt met respiratoir epitheel en de wanden bevatten spieren en kraakbeen. Meestal zit het in het midden van het mediastinum. Het kan een belangrijke luchtweg dichtdrukken, en er kan een secundaire infectie ontstaan. Extralobaire sequestratie is een massa van longweefsel die niet aan de bronchiale boom zit en buiten de viscerale pleura zit. Waarschijnlijk is het een uitstulping van de voordarm. Als symptomen ziet men dyspneu en cyanose bij pasgeborenen. Bij oudere kinderen staan recidiverende luchtweginfecties op de voorgrond. Bij een intralobaire sequestratie is het longweefsel ook niet verbonden aan een bronchie, maar ligt het wel binnen de viscerale pleura. Meestal zit het in een onderste kwab. Waarschijnlijk is het een verworven aandoening. De symptomen zijn hoesten, sputumproductie en recidiverende pneumonie. Meestal gaat men over tot resectie.

Luchtweginfecties komen voornamelijk bij kinderen voor. Een karakteristiek voorbeeld van tracheobronchitis is influenza. Een infectie met het adenovirus geeft een ernstige ontsteking van de bronchiolen en herstel met fibrose, wat verstoppingen in de bronchiën kan geven. Vroeger waren de mazelen een belangrijke veroorzaker van bronchiolitis, en het kan dezelfde complicaties geven. Het respiratoir syncytiaal (RS) virus komt vaak epidemisch voor in crèches. Het kan een nosocomiale infectie veroorzaken. Men ziet peribronchiolaire ontsteking en disorganisatie van het epitheel. Bordetella pertussis, veroorzaker van kinkhoest, is een bacterie die regelmatig de luchtwegen bewoont. Hierbij hoort men een karakteristieke, blaffende, hoest. Haemophilus influenzae en streptococcus pneumoniae hebben waarschijnlijk te maken met exacerbaties van chronische bronchitis. Candida albicans vindt men normaliter in de mondholte, darm en vagina, maar kan soms ook de long infecteren. Hier kan het mucosale ulceraties veroorzaken.

Diffuse alveolaire schade

Diffuse alveolaire schade (DAD) refereert aan non-specifiek patroon van beschadiging van de alveolaire endotheel- en epitheelcellen. Dit kan komen door verschillende acute insulten. De klinische counterpart van DAD is het acute respiratory distress syndroom. Hierbij krijgt een ogenschijnlijk gezonde patiënt longschade waarna hij progressief respiratoir falen ontwikkelt. De compliantie van de long vermindert en er ontstaat hypoxemie. De insulten die DAD kunnen veroorzaken zijn bijvoorbeeld infecties, sepsis, shock, aspiratie van maaginhoud en inhalatie van toxische gassen. De beschadiging van endotheel leidt tot lekkage van eiwitrijk vocht uit de alveolaire capillairen in de interstitiële ruimte. De destructie van type 1 pneumocyten veroorzaakt exudatie van vocht in de alveolaire ruimtes. De depositie van plasma-eiwitten resulteert vervolgens in fibrinebevattende neerslag (hyaline membranen) op de alveoluswand. Type 2 pneumocyten gaan prolifereren, en vervangen het normale epitheel. Onstekingscellen stapelen in de interstitiële ruimte. Bij sommige patiënten vindt resorptie van de neerslag plaats, en treedt genezing op. Bij patiënten die niet genezen kan DAD doorgaan tot eindstadium fibrose, waarbij er veel cystevormige ruimtes in de long ontstaan. De pathogenese van DAD is niet helemaal duidelijk. Waarschijnlijk zorgt activering van het complementsysteem tot het verzamelen van neutrofielen. Deze laten zuurstofradicalen en hydrolytische enzymen los die het capillaire endotheel beschadigen.

De ontwikkeling van DAD kan onderverdeeld worden in twee stadia. De eerste is de initiële exudatieve fase. Deze ontstaat in de eerste week na het pulmonaire insult. Men ziet oedeem, exudaat van plasma-eiwitten, stapeling van ontstekingscellen, en hyaline membranen. De hyaline membranen ziet men microscopisch als eosinofiele, glasachtige ‘membranen’. Ze bestaan uit plasma-eiwitten en afval uit vernietigde epitheliale cellen. De tweede fase van DAD is de organiserende fase. Deze begint ongeveer een week na de initiële beschadiging. Kenmerkend is de proliferatie van de fibroblasten in de alveoluswand. Er worden niet langer hyaline membranen gevormd. Macrofagen verwijderen de hyaline membranen en ander cellulair afval. De alveolaire septa raken verdikt door fibrose.

Patiënten zijn de eerste uren na een insult symptoomvrij, maar daarna ontstaan tachypneu en dyspneu. In het bloedgas ziet men arteriële hypoxemie en een verminderde Pco₂. Bij progressie wordt de dyspneu erger, en de patiënt wordt cyanotisch. Radiologisch ziet men interstitiële en alveolaire infiltraten. Zij die het overleven kunnen soms herstellen tot een normale longfunctie, maar andere houden verlittekening, respiratoire disfunctie en soms pulmonaire hypertensie.

Collegenotes in de bijlage