Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Verplichte stof:

De nieren

Het urogenitale systeem
Het urogenitale systeem bestaat uit twee nieren, de ureters die van de nieren naar de blaas lopen en de urethra, die van de blaas naar de buitenkant van het lichaam loopt. De nieren houden vocht en elektrolyten vast en scheiden afvalstoffen uit. Ze spelen een grote rol in het regelen van de vochthuidhouding. Daarnaast zijn ze belangrijk voor de zuur-base balans. 25% van de cardiac output gaat naar de nieren. De nieren produceren urine in stapjes, eerst is het ultrafiltraat van het bloed, daarna primaire urine en na selectieve resorptie en secretie wordt zich urine, wat in de blaas verzamelt wordt. De bevat naast afvalstoffen water en elektrolyten, al wordt een groot deel daarvan geresorbeerd.

De nieren werken ook als een endocrien orgaan, zo wordt EPO, wat toename van de hematocrietwaarde veroorzaakt, gesynthetiseerd in het endotheel van de renale cortex. Daarnaast wordt renine, een enzym wat bloeddruk en bloed volume controleert, gesynthetiseerd en vindt hydroxylatie van 25-OH vitamine D₃ plaats.

Vitamine D
Vitamine D komt in het lichaam via de huid en via voedsel. In de huid wordt vitamine D₃ gemaakt onder invloed van zonlicht, dit is onze belangrijkste bron van vitamine D. De vitamine wordt naar de lever gebracht, waar 25-OH vitamine D₃ wordt gevormd. In de proximale tubili wordt dit nogmaals geoxideerd. Nu is de vitamine actief en zorgt het voor de opname van Ca²⁺ en fosfaten en voor de mobilisatie van Ca^2+,, waardoor botten en tanden kunnen groeien. Vitamine D₂ heeft een soortgelijke route en werking. Patiënten met chronische nierziektes krijgen vaak vitamine D supplementen om afbraak van botten te voorkomen, bij kinderen kan een vitamine D tekort tot abnormale ossificatie lijden.

Structuur van de nieren
De nieren zijn boonvormige organen die retroperitoneaal aan weerszijden van de wervelkolom liggen. Ze liggen van de 12de thoracale tot de 3de lumbale wervel, omdat de rechternier onder de lever ligt, bevindt deze zich iets lager dan de linkernier. Aan de bovenkant van elke nier ligt een bijnier, ingebed in een dikke laag beschermend vetweefsel, net als de rest van de nier. De mediale kant van de nier is hol, hier zit het hilum met de niervaten en -zenuwen. Ook de oorsprong van de ureter, het nierbekken, bevindt zich hier. Het oppervlak van de nier is bedekt met een capsule, aan de buitenkant zitten fibroblasten en collageenvezels, aan de binnenkant myofobroblasten. De rol van de laatst is onbekend, maar heeft waarschijnlijk te maken met het stabiel houden van volume en druk binnen de nier. De nier kan worden opgedeeld in een buitenste, roodbruine cortex en een binnenste, lichter rode medulla. Het kleurverschil komt doordat 95% van het bloed in de nier zich in de cortex bevindt.
In de cortex bevinden zich de nierlichaampjes met bijbehorende tubuli contortus (gekronkelde tubuli) en rectus (rechte tubuli), verzamel tubuli, verzamelbuizen en bloedvaten. Dit vormt een nefron, het functionele deel van de nier. De nierlichaampjes bevatten een capillair netwerk dat de glomerulus heet. In de cortex bevinden zich ook delen van de medulla: de mergstralen. Deze bevatten rechte tubuli en verzamelbuizen. In de ruimtes tussen de mergstralen bevinden zich de nierlichaampjes, kronkelende tubuli en de verzamel tubuli. Zo'n ruimte heet een labyrint. Een nefron vormt met zijn verzamel tubulus een urifereuze tubulus.

De rechte tubuli en verzamelbuizen lopen tot in de medulla, waar ze een vaatnetwerk, de vasa recta krijgen. Deze vormen het vasculaire deel van het countercurrent systeem. De tubuli in de medulla vormen piramides, hiervan zijn er 8 tot 12 per mens. De basis hiervan ligt naar de cortex en de apex naar de renale sinus. De piramides zijn verdeeld in een binnenste en een buitenste medulla, de laatste heeft een binnenste en een buitenste streep. Om de piramides heen liggen de renale kolommen, dit is corticaal weefsel maar wordt tot de medulla gerekend. Het apicale deel van de piramide, de papilla, komt uit in een minor calyx. Dit is een tak van de major calyx. De top van de papilla, de area cribrosa, is geperforeerd door verzamelbuizen.

Een piramide met het omliggende corticale weefsel (de helft van elke omliggende kolom) is een lob van de nier. Deze zijn opgedeeld in lobules, hiervan is het center vaak duidelijk te vinden maar de scheiding tussen aparte lobuli niet. Een lobule bestaat uit één verzamelbuis en bijbehorende nefronen.

Het nefron
Elke nier bevat ongeveer 2 miljoen nefronen. Nefronen en verzamelbuizen ontstaan los van elkaar en komen pas later samen. Het nierlichaampje is het begin van het nefron en bestaat uit de glomerulus (een loop van capillairen) en het kapsel van bowman. In dit kapsel wordt het ultrafiltraat van het bloed opgevangen. Een afferente arteriool levert het bloed, een efferente arteriool voert het af. De kant waar de bloedvaten liggen heet de vasculaire pool, de andere kant is de urinaire pool, hier begint de proximale tubulus contortus. Zoals gezegd bestaat de nefron uit een aantal tubuli:

1. Proximale tubulus contortus (vormt samen met de proximale tubulus rectus het proximale dikke segment)

2. Proximale tubulus rectus (vaak het dikke afdalende been genoemd, komt in de medulla)

3. Dun afdalend been (maakt een haarspeldbocht)

4. Dun opstijgend been (voortzetting van het dunne afdalende been na de haarspeldbocht)

5. Distale tubulus rectus (vaak het dikke opstijgende been genoemd, komt terug in de cortex)

6. Ditale tubulus contortus (maakt contact met een verzamelbuis via een gebogen of normale verzamel tubulus)

De distale tubulus rectus maakt contact met het nierlichaampje via de macula densa, hierdoor kunnen signalen worden doorgegeven. De proximale tubulus rectus, het afdalende en opstijgende been en de distale tubulus rectus vormen de lis van Henle.
Nefronen die slechts tot de buitenste medulla reiken heten corticale nefronen, nefronen wiens lis van Henle tot in de base van de piramide reikt heten juxtamedullaire nefronen en nefronen die hier tussenin liggen heten intermediaire nefronen.

De verzamel tubuli beginnen in het corticale labyrint en komen in de mergstralen uit in de verzamelbuizen. Deze beginnen als corticale verzamelbuis, worden dan medullaire verzamelbuis en uiteindelijk papillaire buis. Deze komt vanuit de area cribrosa in de minor calyx.

Filtratie
Het filtratieapparaat, ook wel de glomerulaire filtratie barrière genoemd, bestaat uit drie componenten:

7. Endotheel van de glomerulaire capillairen. Deze bevatten veel aquaporine waardoor watertransport wordt bevorderd.

8. Glomerulair basaalmembraan. Dit is een erg dik membraan met veel collageen IV en proteoglycanen. Bij het syndroom van Alport is dit membraan verdikt waardoor de filtratie verslechterd.

9. Viscerale laag van het kapsel van Bowman. Dit bevat podocyten die steeltjes om de capillairen vormen. De ruimtes tussen deze steeltjes heten filtratie sleuven, omringd door het filtratie sleuf diafragma. Dit diafragma wordt onder andere gevormd door nefrine.

Het filtratieapparaat laat water en kleine tot middelgrote moleculen makkelijk passeren, maar geen grote eiwitten. Naast de drie componenten helpen ook het endothele oppervlak en de subpodocyt ruimte mee met de filtratie.

Het glomerulaire basaalmembraan (GBM) bestaat uit de lamina rara externa (zit vast aan de podocyten en belemmerd doorgang van negatief geladen moleculen), lamina rara interna (zit vast aan het endotheel en belemmerd de doorgang van negatief geladen moleculen) en de lamina densa. Het GBM belemmert ook de doorgang van grote moleculen. Ondanks dat het de doorgang van eiwitten bemoeilijkt, passeren deze toch het GBM. Via endocytose worden deze weer opgenomen. Dunne poriën beperken het transport van oplossingen door het filtratie diafragma. Albuminuria (albumine in urine) en hematuria (rode bloed cellen in urine) wijzen op disfunctie van het GBM. Het GBM is een actieve structuur die zichzelf kan herstructureren.

Het parientale deel van het kapsel van Bowman bestaat uit plaveiselepitheel. In de urinairy pool loopt dit over in het kubusepitheel van de proximale tubulus contortus. De ruimte tussen de viscerale en de parientale laag heet de ruimte van Bowman, hierin wordt het ultrafiltraat opgevangen.

Het GBM bestaat voor een groot deel uit collageen IV. Dit bestaat uit verschillende componenten, waartegen het lichaam anti-stoffen kan maken. Een van de auto-immuunziektes die op deze manier ontstaat is het syndroom van Goodpasture. Klinisch lijkt dit op een erg snelle ontsteking van de glomerulus. Het resultaat is microscopisch te zien als een halve maan om de capillairen heen. Mensen met het syndroom van Goodpasture hebben zowel respiratoire als urinaire symptomen. De therapie voor het syndroom bestaat uit het verwijderen van de antilichaampjes en het geven van immuunsysteem onderdrukkende medicatie.

Mesangium

In het nierlichaampje bevinden zich de mesangiale cellen. Deze vormen samen met hun extracellulaire matrix het mesangium. Zij bevinden zich ook buiten het nierlichaampje, waar ze lacis cellen heten en het juxtaglomerulaire apparaat vormen. Mesangiale cellen hebben meerdere functies:

10. Endo- en phagocytose. Het mesangium houdt het GBM en diafragma schoon zodat deze hun functie goed kunnen blijven uitvoeren.

11. Structuur. Het megansium ondersteunt de podocyten als het epithele basaalmembraan incompleet is.

12. Secretie

13. Modulatie van glomerulaire uitzetting. Het mesangium zorgt ervoor dat de verhoging van de bloeddruk niet tot grote uitzetting van de glomerulus lijdt.

Mesangiale en juxtaglomerulaire cellen ontstaan uit glad spierweefsel.

Het juxtaglomerulaire apparaat

Het juxtaglomerulaire apparaat bevat de macula densa, de juxtaglomerulaire cellen en de extraglomerulaire mesangiale cellen. Aangrenzend aan de afferente en efferente arteriolen bevindt zich het terminale uiteinde van de distale tubulus rectus. Hier bevinden zich cellen die we de macula densa noemen. Dit heet zo omdat de kernen opeengepakt (densa) lijken. Hierbij liggen gemodificeerde cellen van het gladde spierweefsel van de afferente arteriool. Deze heten de juxtaglomerualaire cellen en zijn secretoir. Deze cellen zijn verantwoordelijk voor de activatie van het RAAS-systeem, wat een belangrijke rol speelt bij de homeostase van natrium en de hemodynamica van de nieren. De cellen laten een stof, renine, los in het bloed. Dit zet een kettingreactie in werking:

14. In het bloed wordt angiotensine I gevormd

15. Angiotensine I wordt omgezet naar angiotensine II

16. Angiotensine II zorgt dat de bijnier aldosteron uitscheidt en voor vasoconstrictie in de nieren

17. Aldosteron zorgt dat natrium, en daardoor water, meer worden gereabsorbeerd.

Naast een endocrien orgaan is het juxtaglomerulaire apparaat ook een sensor voor bloedcompositie en bloed volume. De Na+ concentratie in de tubulaire vloeistof wordt gemeten en op basis daarvan wordt de glomerulaire filtratie ratio en de secretie van renine aangepast.

De meting gaat via speciale moleculen, waaronder ionkanalen en co-transporters. Hierdoor verandert de intracellulaire samenstelling waardoor verschillende signaalmechanismes worden geactiveerd.

Analyse van de urine
Het analyseren van de urine is erg belangrijk. Er zijn vele fysische en biochemische metingen voor urine. Een van de belangrijkste aspecten is de hoeveelheid eiwit in de urine. Proteinuria, veel eiwitten in de urine, is namelijk een kenmerk van veel nierziektes. Maar, het kan ook door grote inspanning veroorzaakt zijn.

Proximale tubuli
Onderweg van de glomerulus naar de verzameltube ondergaat de vloeistof zowel reabsorptie als secretie. Sommige stoffen, zoals glucose, worden volledig gereabsorbeerd, andere, zoals natrium en water, worden gedeeltelijk gereabsorbeerd. Stoffen als creatinine worden gesecreteerd. Het volume van het ultrafiltraat wordt verkleind en de vloeistof wordt hyperosmotisch gemaakt. Dit kan door een systeem van tubuli, de lis van Henle en parallel gelegen bloedvaten: de vasa recta.

In de proximale tubulus contortus (contortus I) bevindt zich een rand van cellen met microvilli, een junctionaal complex, vouwen aan de laterale kant van de cellen, basale processen en basale strepen die bestaan uit verlengde mitochondria. De basale strepen en microvilli helpen met het onderscheiden van deze tubuli. Actine filamenten helpen bij het transport van de vloeistof. 65% van het ultrafiltraat wordt in deze tubulus gereabsorbeerd. Deze reabsorptie komt voornamelijk door Na/K-ATP pompen, die voor de reabsorptie van Na+ zorgen wat door passieve absorptie van Cl- gevolgd wordt, en AQP-1, wat voor reabsorptie van water zorgt. De hydrostatische druk zorgt voor een isosmotische vloeistofstroom van de tussenruimte naar het renale bindweefsel. Aminozuren, suikers en polypeptiden worden ook gereabsorbeerd. Eiwitten en grote peptiden worden ge-endocytoseerd. Door de reabsorptie van bicarbonaat wordt de pH gemoduleerd.

In de proximale tubulus rectus (rectus I) wordt minder gereabsorbeerd dan in de contortus I en zijn de mitochondria kleiner.

De lengte van het dunne segment van de lis van Henle is afhankelijk van de positie van het nierlichaampje in de cortex. Juxtamedullaire nefronen hebben de langste benen, corticale de kortste. Er zijn vier soorten epitheel in de lis van Henle:

18. Type I bevindt zich in het dunne afdalende en opstijgende deel van de lis. Dit is dun, simple epitheel

19. Type II bevindt zich in het dikke afdalende deel van nefronen met een lange lis. Deze cellen bevatten veel microvilli

20. Type III zit in het dunne afdalende deel in de binnenste medulla. Het lijkt op type II epitheel maar zijn simpeler en hebben minder microvilli.

21. Type IV epitheel bevindt zich in de bocht van nefronen met een lange lis. Het heeft geen microvilli en de cellen hebben enkele organellen

De precieze functie van de vier types is nog onbekend, voor een afbeelding zie figuur 20.20 op bladzijde 718 van histology van Ross

De osmolaliteit van de vloeistof verandert erg in de lis van Henle. In het dunne afdalende been wordt veel water gereabsorbeerd en minder stoffen als NaCl en urea. De interstitiële vloeistof is hyperosmotisch, wat water reabsorptie vergemakkelijkt. Al het transport in dit been is passief.

In het dunne opstijgende been is transport van water niet mogelijk, terwijl er wel veel passieve reabsorptie van NaCl plaatsvindt. Hierdoor ontstaat de hyperosmolariteit van de tussenruimtes van de tubuli, waardoor er in het afdalende deel absorptie van water plaatsvindt.

Distale tubulus rectus (rectus II) is een deel van het opstijgende been van de lus van Henle. Ook hier vindt reabsorptie van Cl-, Na+ en K+ plaats, via actief en passief transport. Ook hier is geen transport van water mogelijk.

In de distale tubulus contortus (contortus II) wordt onder invloed van aldosteron Na+ voor K+ uitgewisseld. Ook wordt bicarbonaat gereabsorbeerd en ammonium gesecreteerd.

In de proximale tubulus rectus wordt minder gereabsorbeerd dan in de contortus I en zijn de mitochondria kleiner.

Aquaporines
Aquaporines (AQP's) zijn transmembraan proteïnes die transport van water door het membraan mogelijk maken. Ze zitten onder andere in de nier, lever en galblaas. Er zijn veel soorten AQP's, de belangrijkste zijn type I (in nier, lever en rode bloedcellen), type II (In distale tubuli en verzamelbuizen, is onder invloed van ADH), en type 3 en 4 (in verzamelbuizen). Onderzoek naar AQP's is belangrijk bij de behandeling van hypertensie.

Verzamel tubuli en verzamelbuizen

De verzamel tubuli en verzamelbuizen bestaan uit simpel epitheel. De buizen in de cortex hebben platte, plaveisel/kubus epitheel. De buizen in de medulla hebben kolomepitheel. Doordat deze buizen geheel omringd zijn met epitheel, zijn ze makkelijk van de proximale en distale tubuli te onderscheiden. Er zijn twee type cellen in de verzamel tubulus en -buizen:

22. Lichte cellen, ook wel CD cellen genoemd. Dit zijn de belangrijkste cellen van het systeem. Ze bevatten AQP II, en zijn dus afhankelijk van ADP qua waterabsorptie. Ook zijn AQP 3 en 4 aangetroffen bij deze cellen.

23. Donkere cellen, ook wel IC cellen genoemd. Hiervan zijn er niet veel aanwezig. Ze hebben veel mitochondria en een dichter cytoplasma dan de CD cellen. Op het oppervlak hebben ze microplicae, dat zijn cytoplasmische vouwen. In het apicale cytoplasma zijn veel vesicles zichtbaar. Afhankelijk van de pH wordt door de α-IC-cellen H+ gesecreteerd of door de β-IC-cellen bicarbonaat.

Dichter bij de papilla worden de cellen langer en komen er minder IC cellen voor.

Interstitiële cellen

Het bindweefsel van het renale parenchym, de interstiële cellen, omringen de nefronen, buizen en bloed- en lymfevaten. De oppervlakte hiervan neemt toe van cortex naar medulla. Er zijn twee soorten in de cortex: cellen die op fibroblasten lijken en macrofagen. De fibroblastachtige cellen produceren collageen en glycosaminoglycanen voor de extracellulaire matrix. In de medulla zijn er myofibroblastachtige cellen, deze bevatten lange bundels actine.

Het countercurrent multiplier systeem
Via het countercurrent multiplier systeem wordt de urine hyperosmotisch gemaakt. Dit systeem werkt met drie structuren: de lis van Henle, de Vasa Recta en de verzamelhuizen.
De lis van Henle zorgt voor een iongradient in de interstitium die van cortex tot papilla toeneemt. Zoals gezegd is het afdalende been permeabel voor water en het opstijgende deel niet. Doordat het opstijgende deel niet permeabel voor water is, wordt er om deze tubulus een hyperosmotisch interstitium gevormd, wat bij de cortex osmotischer is dan in de papilla. Hierdoor wordt er uit het afdalende been en uit de verzamelbuizen water naar het interstitium getrokken, waardoor de vloeistof hyperosmotisch wordt. Dit effect versterkt zichzelf doordat het water dat nu in het interstitium komt, meer ionen uit het opstijgende deel aantrekt. Vandaar dan het het countercurrent multiplier systeem heet. De arteriolen, die dezelfde haarspeldbocht maken als de lis van Henle en zo de vasa recta vormen, versterken dit effect.

ADH
De permeabiliteit van water in de verzamelbuizen is afhankelijk van de hoeveelheid ADH. Dit hormoon wordt in de hypothalamus gemaakt en verhoogt de permeabiliteit, waardoor meer water wordt geabsorbeerd. Dit komt doordat het voor de aanmaak en translocatie van AQP-2 zorgt. Als er geen ADH is, wordt verdunde urine geproduceerd. Dit is een kenmerk van centrale diabetis insipidus. Ook kan er nephrogenische diabetis insipidus ontstaan, dit is als de receptor voor ADH niet werkt.

Bloed-, lymfe- en zenuwvoorziening van de nier
Beide nieren hebben een renale arterie. Deze splitst in de renale sinus in de interlobare arteriën (8-12). Deze volgen de piramide tot de cortex en buigen dan tussen de medulla en de cortex, daarom noemen we ze de arcuate arteriën, arc betekent boog. De arcuate arteriën splitsen in de interlobulaire arteriën. Hieruit ontspringen de afferente arteriolen die de glomeruli van bloed voorzien. Deze worden de efferente arteriolen na de ultrafiltratie. Deze efferente arteriolen vormen een tweede netwerk, de peritubulaire capillairen. De peritubulaire capillairen van corticale glomeruli omringen de urinifereuze tubuli, de peritubulaire capillairen van de juxtamedullary glomeruli vormen de vasa recta. De peritubulaire capillairen komen uit op de interlobulaire venen, die via de arcuare venen in de interlobaire venen komen en uiteindelijk in de renale vene. Het medullaire vaatnetwerk komt in de arcuate vene terecht. De peritubulaire capillairen van het nieroppervlak en van de capsule komen in de stellate venen terecht, waarna ze in de interlobaire venen komen.

De nieren hebben twee grote lymfenetwerken, een in de buitenste regionen van de cortex en een dieper in de nier die in de renale sinus uitkomt. De netwerken zijn niet te zien en hebben vele onderlinge verbindingen.

De zenuwvezels van de renale plexus zijn voornamelijk sympathisch. Ze zorgen voor contractie van de gladde spieren en vrijwel consequente vasoconstrictie. Constrictie van de afferente arteriolen doet de filtratieratio en urineproductie afnemen, constrictie van de efferente arteriolen doet het omgekeerde. Zonder sympathische enervatie wordt er meer urine geproduceerd.

Ureter, blaas en urethra
Vanuit de area cirbrosa stroomt de urine van de minor calyx naar de major calyx het nierbekken in. Via de ureter gaat het naar de blaas, waar het opgeslagen wordt. De uiteindelijke uitscheiding is via de urethra. Alle uitscheidingswegen behalve de urethra hebben dezelfde opbouw: een mucosa met overgangsepitheel, een muscularis en een adventitia (of serosa).
Het overgangsepitheel (of urotheel) begrenst de wegen vanuit de nier. Het is impermeabel voor zouten of water. Het begint als twee lagig in de minor calyx en eindigt zeslagig in de lege blaas. Als de blaas vol is, zijn slechts drie lagen te onderscheiden. Het oppervlakteepitheel is vaak kubusvormig of 'paraplu-achtig'. Het plasma membraan bevat plaques met actine. De cellen van de plaques kunnen in zichzelf vouwen, waardoor de plaque op een vesicel lijkt.
De gladde spieren van de urinewegen liggen in bundels en zijn zowel longitudinaal (binnenste laag) als circulair (buitenste laag) geordend, dit is het omgekeerde van de verteringswegen.

De ureter bestaat naast urotheel uit glad spierweefsel en bindweefsel. Het spierweefsel heeft een binnenste en buitenste longitudinale laag en een middelste circulaire laag. De buitenste longitudinale laag is alleen aan het distale laag aanwezig. De ureters zijn ingebed in vetweefsel. Contractie van de blaas zorgt ook voor contractie van de distale openingen van de ureters, waardoor infecties minder makkelijk verspreiden.

De blaas is de opslagplaats voor urine en is gelegen in de pelvis. De blaas heeft drie openingen, twee van ureters en van de urethra. De driehoek die deze openingen vormen heet de trigone. Deze driehoek heeft een constante dikte en is dus niet afhankelijk van de vullingsgraad van de blaas. Het gladde spierweefsel in de blaas heet de detrusor spier, de opening van de urethra is de onwillekeurige internal urethral sphincter. Contractie van de blaas duwt de urine in de urethra. De blaas wordt zowel sympathisch als parasympatisch geënerveerd. De parasympatische zenuwen van S2-S4 zorgen voor het micturition reflex. Ook heeft de blaas sensorische zenuwen.

De urethra is de fibromuscalaire buis die van de blaas naar de externe urethral opening lijdt. Deze is langer bij mannen dan bij vrouwen (respectievelijk 20 en 5 dm). Bij de man begint de urethra met de prostatische urethra, deze heeft urotheel. Daarna komt de membraneuze urethra, die door de diepe perineale zak van de pelvis gaat, dit is overgangsepitheel. Skeletspier vormt hier de willekeurige external urethral sphincter. De penile urethra overbrugt de lengte van de penis en komt uit in de eikel. Het heeft pseudomeerlagig kolom epitheel met aan het eind meerlagig plaveiselepitheel. Verschillende klieren monden uit in de penile urethra.

Bij de vrouw ligt de urethra posterior van de clitoris. Het epitheelverloop is herzelfde als bij de man. Ook bij de vrouw komen verschillende klieren op de urethra uit, waaronder de paraurethrale klieren, die via de paraurethrale kanalen in verbinding staan met de urethra. De external urethral sphincter van de vrouw zit op het punt waar de urethra het urogenitale diafragma doorkruist.

Microscopie van de nier
De hilus is macroscopisch duidelijk te zien, net als de minor calyxes. De cortex is de zien als een donkere rand aan de buitenkant. In de medulla zijn duidelijk piramides met kolommen te herkennen.
Microscopisch zie je op de rand van medulla en cortex veel bloedvaatjes lopen, dit zijn de arcuate arteriën en venen. Ook zijn de nierlichaampjes met glomerulus en kapsel van Bowman duidelijk te zien.
De mergstralen zijn te zijn als strepen tussen de nierlichaampjes. Ook is het kronkelende labyrint microscopisch goed te zien. Als je de renale cortex precies dwars doorsnijd, zijn de mergstralen als een bundel cirkels te zien en is het labyrint nauwelijks meer te herkennen.

Distale tubuli zijn net wat kleiner dan proximale tubuli. Daarbij hebben proximale tubuli vaak 'prut' aan de binnenkant, dit komt doordat de proximale tubuli microvilli hebben die bij het maken van de coupe worden afgesneden. Verzamel tubuli hebben veel meer kernen om zich heen dan de andere tubuli. De viscerale laag van het kapsel van Bowman heeft podocyten, deze zie je als cellen die vreemd uitsteken. De buitenkant heeft simpel plaveiselepitheel. De vasculaire pool is te herkennen aan de vaten, waarvan er eentje de glomerulus binnengaat en de ander de glomerulus uit gaat (deze hoeven niet allebei op de coupe te zien te zijn). Bij de urinaire pool is gaat het epitheel van het kapsel van Bowman over in dat van de contortus I.
Bij een lage vergroting is te zien dat de papilla in de calyx ligt als in een kopje. Dit epitheel is kubus of kolom.
In de urether is duidelijk het overgangsepitheel te zien. Ook zijn de mucosa en muscularis te onderscheiden (mucosa is epitheel, muscularis is spierweefsel). In de muscularis zijn de lagen circulair (helemaal te zien) en longitudinale (alleen een cirkeltje van te zien) goed te zien.
In de blaas zie je een grote muscularis. Ook is het overgangsepitheel te zien.

Zout- en Waterbalans

Het Extracellulair volume (ECV) moet goed geruguleerd worden om de bloeddruk op peil te houden, wat weer nodig is om weefsels goed te doorbloeden. Dit wordt gedaan door middel van het reguleren van NaCl. De natriumbalans wordt aangepast aan de hand van sensoren van het bloedvolume. Snelle aanpassing gebeurt door hart en bloedvaten, de langdurige aanpassing gebeurt door uitscheiding van Natrium in de nieren.

Een hyper- of hypotone extracellulaire osmolaliteit zorgt dat de cel verandert van grootte, wat de functie belemmert. De extracellulaire osmalaliteit wordt gereguleerd door het aanpassen van de waterbalans. Afwijkingen worden gedetecteerd door de hypothalamus, en aangepast door afgifte van vasopressine (AVP) (=anti-diuretic hormone, ADH) en door het creeren of verminderen van dorst (waterintake).

ECV en osmolaliteit zijn twee losse systemen, maar beiden worden aangepast door de nieren.

Controle van Extracellulair Volume (ECV)

Natrium is het meest voorkomende ion in het lichaam, 65% ervan bevindt zich extracellulair. De plasmaconcentratie is 135-145 mM.

Cloride heeft een plamsanormaalwaarde van 100-108 mM. Hiervan bevindt zich 85% extracellulair. Ht beweegt in principe mee met het Natrium.

Normaliter is Na-intake via voeding gelijk aan Na-output via de nieren. Dit wordt anders bij grote hoeveelheden extrarenale Na-uitscheiding, zoals bij veel zweten of diarree.

De nieren reageren op de totale hoeveelheid Na in de nieren, en dus het volume, en niet op de Na-concentratie. Bij plots vehroogde inname van Na verhoogt de plasmaosmolaliteit waardoor je dorst krijgt en AVP wordt uitgescheiden. De nieren houden meer water vast waardoor de Na-concentratie hetzelfde blijft. Het verhoogde volume en niet de concentratie zorgt voor verhoogde Na-uitscheiding.

Het is niet zozeer het totale extracellulaire volume dat de Na-excretie beinvloed, maar dat gedeelte dat de sensoren bereikt. Dit is het Effectief circulerend volume. Meestal zijn deze gelijk aan elkaar, maar ze kunnen ver uiteen liggen bij ziekten als hartfalen en nefrotisch syndroom.

Baroreceptoren herkennen een verlaagd Effectief circulerend volume en gebruiken vier paden om renale Na-excretie te verminderen.

1. Verminderd effectief circulerend volume activeert het renine-angiotensine-aldosterone systeem (RAAS)

Renine wordt afgegeven door het Juxtaglomerulaire apparaat wanneer er een verlaagde systemische bloeddruk is, een verlaagde NaCl concentratie wordt waargenomen in de macula densa of er een verlaagde renale perfusie is. Verder hebben ook prostaglandines, Calcium en endotheline invloed. Renine catalyseert de omzetting van Angiotensinogeen naar Angiotensine1. Angiotensin-converting enzyme (ACE) zet dit om in het actieve Angiotensine2. Ang2 stimuleert Aldosteron afgifte van de glomerulosa cellen in e bijnierschors, vasoconstrictie van renale en andere vaten, meer tuberoglomerulaire feedback, meer Na-H uitwisseling, hypertrofie van de nieren en meer dorst en AVP-afgifte.

2. Afferente neuronen zorgen via de hersenstam voor activatie van het sympatische zenuwstelsel waardoor renale Na-excretie vermindert.

De renale vasculaire weerstand vergroot, er is meer renine afgifte en tubulaire reabsorptie van Na. Na wordt dus vastgehouden en de GFR verminderd, waardoor effectief circulerend volume wordt vergoot.

3. Posterior hypofyse zorgt voor meer AVP-afgifte waardoor water wordt vastgehouden.

AVP wordt met name afgegeven als reactie op verhoogde osmolaliteit, maar ook als reactie op verminderde effectief circulerend volume. Het zorgt dat de permeabiliteit van de distale nefronen wordt vergoot, waardoor meer water wordt vastgehouden.

4. Meer Atrial Natriuretic Peptide (ANP) wordt afgegeven, waardoor Na-excretie vermindert.

Activatie van de andere systemen zorgt allemaal voor Na-retentie. ANP zorgt juist voor Na-excretie. Het effect is vooral hemodynamisch: het zorgt voor renale vasodilatatie en meer bloedflow naar de nieren. Meer flow in het distale nefron zorgt voor meer Na-excretie.

Naast het effect van de neuronale en humorale pathways als reactie op een verhoogd effectief circulerend volume, heeft een verhoogde arteriele druk ook direct effect op de Na-excretie door puur hemodynamische effecten.

Controle van de waterbalans

De helft van ons lichaamsgewicht wordt gevormd door water. Veranderingen van het totale watervolume zorgen voor een verandering van osmolaliteit, waarvoor het Centraal Zenuwstelsel erg gevoelig is. Het watergehalte wordt gereguleerd door de nieren en AVP, en dorstmechanismen.

Een verhoogde plasma osmolaliteit zorgt dat osmoreceptoren in de hypothalamus AVP afgeven uit de posterior hypofyse, waardoor minder water wordt uitgescheiden. De afbraak van AVP wordt gedaan door lever en nieren, ziekten hiervan kunnen dus zorgen voor waterretentie.

Naast een toename van plasma osmolaliteit kunnen ook andere stimuli zorgen voor AVP afgifte. Bijvoorbeeld:

• een vermindering van effectief circulerend volume. Dit zorgt pas bij een grote afname voor AVP afgifte, zoals bij hypovolemische shock en bij verbloeding. Door AVP wordt veel water vastgehouden, met een hyponatriemie als gevolg (verlaagde Na-concentratie)

• verminderde arteriele druk

• Volume expansie. Chronische volume expansie zorgt voor verminderde AVP secretie. Doordat het water dan niet meer vastgehouden wordt zoals bij de normale balans, kan nu wel een hypernatriemie ontstaan.

• zwangerschap. De drempel voor afgifte van AVP en dorstprikkel is verlaagd, waardoor osmolaliteit verlaagt.

Normaal worden osmolaliteit en volume los van elkaar geregeld. Wanneer ernstige afwijkingen in water- of zoutbalans plaatsvinden, kiest het lichaam voor behoud van volume over behoud van osmolaliteit. Alleen bij ernstig waterverlies wordt eerst de hyperosmolaliteit gecorrigeerd, door water intake en water retentie te stimuleren en Na uit te scheiden.

Transport van Natrium en Chloride

Na en Cl transport door de nefron

De reabsorptie is het grootst in de proximale tubule (67%), dan de lis van Henle (25%), de klassieke distale tubulus en de verzameltubuli en ducti. Reabsorptie in de proximale tubulus is isosmotisch: de Na-concentratie is gelijk aan dat aan plasma en het vloeistof dat gereabsorbeerd wordt dus ook. In de lus van Henle wordt vooral Na gereabsorbeerd, met minder water.

De tubulus reabsorbeerd Na via twee wegen:

• transcellulair (de cel in en dan aan de andere kant er uit): eerst vindt passief transport plaats door het apicale membraan, door het electrochemische gradient. Daarna wordt het actief uitgescheiden door de basolaterale membraan door middel van de Na-K pomp.

• paracellulair (tussen de tight junctions tussen de cellen door): Electrochemisch gradient drijft in S2 en S3 segment en de TAL de Natrium passieve reabsorptie. En de andere segmenten van ieder nefron is sprake van een gradient van bloed naar lumen (terug). Daarnaast kan NaCl ook met water mee bewegen door de tight junctions van lumen naar bloed. Naar mate je verder in het nefron komt, is minder sprake van het teruglekken van Na. Hierdoor is in het lumen een lagere concentratie aanwezig van NaCl.

De verschillende nefronsegmenten gebruiken verschillende transporters en kanalen voor transcellulaire Na-reabsorptie:

• Proximale tubulus: In de eerste helft heeft het apicale membraan verschillende cotransporters die Na met Glucose, aminozuren, fosfaten, sulfaat, lactaat en andere stoffen uitwisselt. De meeste zijn electogeen: de positieve lading wordt de cel in getransporteerd. Ook zijn er electro-neutrale Na-H uitwisselaars.

Zowel cotransporters en uitwisselaars gebruiken de Na-gradient die gecreeerd wordt door de Na-K pomp in de basolaterale membranen. De Na-K pomp zorgt ook voor het Na-transport van lumen naar bloed. Kalium-kanalen zorgen dat K continue gerecycled wordt, waardoor ook de negatieve lading blijft bestaan.

Een derde van het getransporteerde Natrium lekt weer terug via de paracellulaire pathway (backleak).

• Lis van Henle: Het Na-transport in de dunne afdalende en dunne stijgende stukken van de Lis is bijna helemaal passief en paracellulair

• Dikke opstijgende deel van Lis van Henle (TAL): Er is een transcellulaire pathway, dat gebruik maakt van een electroneutrale Na/K/Cl (1:1:2) cotransporter die gedreven wordt door de concentratie gradienten van Na en Cl, en het gebruikt een Na-H uitwisselaar. Ook is er een paracellulaire pathway. Deze maakt gebruikt van de positieve lading van het lumen. (Bijna alle andere epithelia hebben een negatief geladen lumen.) Dit zorgt ook voor passieve reabsorptie van K, Ca en Mg. Het overblijvende vloeistof in de tubule is hypoosmotisch, dus het segment zorgt voor dilutie.

• Distal convoluted tubule: Na-reabsorptie vindt hier bijna geheel transcellulair plaats. Apicaal door de Na/Cl cotransporter, basolateraal door de Na-K pomp.

• Initial en cortical verzamelbuizen: Na-reabsorptie is transcellulair. Apicaal via de ENaCs, basolateraal door de Na-K pomp.

• Medullaire verzamelbuis: Slechts 3% van het Na wordt hier geresorbeerd. Apicaal waarschijnlijk door de EnaCs, basolateraal door de Na-K pomp.

Ook Chloride wordt zowel transcellulair als paracellulair gereabsorbeerd

• Proximale tubulus: Aan het begin is paracellulair dominant, later transcellulair. Apicaal wordt Cl uitgewisseld tegen andere anionen, basolateraal gaat het via Cl-kanalen en een K/Cl cotransporter.

• Dikke opstijgende deel van Lis van Henle (TAL): Cl-reabsorptie gaat voornamelijk via Na/K/Cl cotransporters apicaal, basolateraal via Cl-kanalen. Slechts de helft van de Na reabsorptie is hier transcellulair, in tegenstelling tot 100% van de Cl-reabsorptie. De hoeveelheid is wel hetzelfde, doordat 2 Cl-ionen worden verplaatst met 1 Na-ion.

• Distal convoluted tubule: Apicaal voa de Na/Cl cotransporter, basolateraal is het gelijk aan in de TAL.

• Verzamelbuizen: Er zijn twee mechanismen: Paracellulair door een lading-verschil en transcellulair met behulp van een Cl-HCO3 uitwisseling apicaal en Cl-kanalen basolateraal.

Water reabsorptie is altijd passief en ondergeschikt aan ion-transport

• Proximale tubulus: Het lumen wordt hierdoor licht hypo-osmolair. De concentratie van Na en water in het gereabsorbeerde vloeistof is ongeveer gelijk aan dat van het lumen, hierdoor is het transport ongeveer iso-osmolair.

• Lis van henle en het distale nefron: Vanaf de Tal is er een relatief lage waterpermeabiliteit wanneer er geen AVP aanwezig is.

Het hoge zuurstofverbruik van de nier (7-10%) is een teken van veel actief Na-transport, omdat het grotendeels plaatsvindt door de ATP-afhankelijke Na-K pomp. Naast deze duidelijke afhankelijke relatie, gebruikt de nier nog een basishoeveelheid zuurstof voor de basale metabole behoefte.

Regulatie van Na en Cl transport

Er zijn drie mechanismen:

1. Verandering in hemodynamica van de nieren zorgt voor een verandering van de gepresenteerde Na-hoeveelheid aan de nieren en past de snelheid van NaCl reabsorptie in de proximale tubulus aan door de zogenaamde ‘ glomerulotubulaire (GT) balans’.

Als het GFR aangepast wordt door hemodynamische veranderingen, gaan de proximale tubuli een constante fractie van het gepresenteerde Na reabsorberen, niet een constante absolute hoeveelheid. Dit is de GT balans. Het is onafhankelijk van externe neuronale en humorale beinvloeding. Het wordt gecontroleerd door zowel peritubulaire (afhankelijk van oncotische en hydrostatische druk) als luminale mechanismen.

Ook de distale nefron vergroot de Na-reabsorptie als reactie op een vergroote Na-load.

2. De factoren die het Effectief circulerend Volume aanpassen doen dit deels door de Na-reabsorptie te beinvloeden.

3. Renine-angiotensine-aldosteron systeem: Aldosteron zorgt voor meer Na-reabsorptie in de verzamelbuizen door EnaCs, de apicale K-kanalen, de basolaterale Na-K pomp en het mitochondriale metabolisme te activeren.

4. Sympatische deel van het autonome zenuwstelsel: Norepinefrine zorgt voor minder renale bloodflow waardoor minder Na-excretie, het zorgt voor afgifte van renine en dus het RAAS systeem en renale tubulicellen worden direct geactiveerd om meer Na te resorberen

5. AVP (=ADH): AVP zorgt dat water wordt vastgehouden en hoog-osmolaire urine wordt geproduceerd door de permeabiliteit van de verzamelbuizen voor water te vergroten. Ook zorgt het voor meer Na-reabsorptie door meer open Na-kanalen apicaal.

3. Er zijn vijf verschillende natriuretische humorale factoren die Na-reabsorptie kunnen verminderen.

4. Atrial Natriuretic Peptide (ANP) zorgt voor meer Na-excretie direct, door GFR te verhogen en door meer renine en AVP vrij te geven.

5. Endogene ATPase inhibitor: Na-K pompen worden geremd waardoor meer Na wordt uitgescheiden

6. Prostaglandinen en Bradykinine: Na reabsorptie wordt geremd

7. Dopamine: Inhibitie van de apicale Na-H uitwisselaar en de basolaterale Na-K pomp.

Glomerulaire filtratie

Het filtraat van renale glomeruli is gelijk aan dat van andere capillairen, het is een ultrafiltraat dat geen bloedelementen meer bevat. De hoeveelheid filtraat is echter vele malen meer. De normale Glomerular Filtration rate (GFR) van beide nieren samen is 125ml/min=180l/dag. Dit betekent dat het gehele extracellulair volume per dag 10 keer de nieren passeert. Dit zorgt dat toxische elementen snel worden uitgescheiden en dat stoffen die alleen door middel van filtratie kunnen worden uitgescheiden op een continue niveau kunnen blijven.

Als marker voor GFR moet je een stof gebruiken die in het glomerulair filtraat dezelfde concentratie heeft als in plasma, niet gereabsorbeerd of gesecreteerd wordt in de nefron, niet toxisch is, niet niet gemetaboliseerd of gesynthetiseerd wordt door de nier en geen effect heeft op de GFR. Inuline is een dergelijke stof, alleen is het klinisch niet praktisch doordat het intraveneus toegediend moet worden en de labanalyse lastig is.

Concentratie in plasma x GFR = Concentratie in urine x urine flow

De GFR is gerelateerd aan het lichaamsopeervlakte. Het is normaal vanaf 2 jaar en neemt af met de leeftijd door verlies van functionerende nefronen.

Creatinine is een redelijke schatting van GFR, doordat de eigenschappen overeenkomen met die van inuline, maar het een endogene stof die niet toegediend hoeft te worden. Er is wel sprake van tubule-excretie, maar overschatte plasmaniveaus heffen dit verschil op.

Bij afbraak van spier, door bijvoorbeeld het eten van veel vlees of pathologische spierafbraak, is meer creatinine aanwezig. Om deze effecten te compenseren wordt de GFR berekend met behulp van 24-uurs urine in plaats van een momentopname, en het plasma wordt afgenomen voor het ontbijt.

Welke elementen de Glomerulaire Filtratie Barriere kunnen passeren is afhankelijk van grootte, vorm en elektrische lading. De barriere bestaat uit endotheel, het glomerulaire basement membraan en epitheliale podocyten.

Stoffen met een laag moleculair gewicht, zoals water, glucose, urea en inuline, worden makkelijk door de porien meegenomen door water en hebben dus een gelijke concentratie in het filtraat als in het plasma. Hoe groter het moleculair gewicht, hoe kleiner de fractie die overblijft in het ultrafiltraat.

De basaalmembraan en de podocyten zijn negatief geladen. Cationen filtreren makkelijker dan anionen. Hoe kleiner het molecuul, hoe makkelijker het is. Bij een nefritis wordt een gedeelte van de negatief geladen stukken afgebroken, waardoor anionen makkelijker kunnen passeren. Albumine is negatief geladen. In vroege stadia van nierziekten is al sprake van een albuminurie.

Tot slot kunnen ook makkelijk vervormbare moleculen makkelijker de barriere passeren.

Glomerulaire ultrafiltratie wordt geholpen door de hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen en de oncotische druk in de Ruimte van Bowman. De oncotische druk in de capillairen en de hydrostatische druk in de Ruimte van Bowman werken het echter tegen.

De drijvende kracht voor ultrafiltratie is dus het verschil tussen de hydrostatische drukken en de oncotische drukken tussen de capillairen en de Ruimte van Bowman. Wanneer de drukken in equilibrium zijn, vindt geen filtratie plaats.

Renale bloedflow

Van de cardiale output van 5L/min, gaat ongeveer 1L/min naar de nieren. Relatief is dit zeven keer meer dan de flow naar de hersenen.

Renale plasma flow(RPF) = ( 1 – Hematocriet ) x Renale Bloed Flow(RBF)

Normaal is dit ongeveer 600 mL/min. Wanneer deze flow vergoot, wordt de GFR ook groter. Het filtratie equilibrium wordt dan niet meer bereikt of gaat verder richting het efferente eind van de arteriole. Het geheel van het filtratieoppervlak kan dan gebruikt worden en de druk is groter. Het effect is niet lineair: het effect van een afname van RPF op GFR is groter dan een toename.

De Filtratie Fractie(FF) = GFR / RPF

Normaal is de FF ongeveer 0.2

Doordat de nieren bij zowel afferente als efferente arteriolen de weerstand kunnen controleren en omdat ze twee in serie geschakelde capillair netwerken hebben (de glomerulaire en de peritubulaire) kunnen grote drukverschillen plaatsvinden en is de glomerulocapillaire druk vrij hoog en de peritubulaire druk vrij laag.

Zowel GPF als GFR worden gecontroleerd door de weerstand van de afferente en efferente arteriolen, aanpassing van de weerstand zorgt voor een zeer nauwkeurige controle.

Bij lagere weerstanden vergroot de GFR met de efferente weerstand. Bij grotere weerstanden wordt de GFR juist minder omdat het effect van een verminderende RPF gaat domineren.

Peritubulaire capillairen zorgen voor voedingsstoffen voor de tubuli en vangen de gereabsorbeerde vloeistof op. De efferente arteriolen van de oppervlakkige glomeruli zorgen voor de peritubulaire capillairen voor de cortex. De efferente arteriolen van de juxtamedullaire glomeruli zorgen voor nefronen in de medulla, en worden vasa recta genoemd.

In de capillairen is een sterke druk in de richting van opname, met name aan het begin ervan. Een verandering in de tubulaire dynamica zorgt voor een vermindering van opname van interstitieel vloeistof.

Lymfatische capillairen zitten voornamelijk in de cortez. Ze zorgen voor verwijdering van eiwitten uit het interstitiele vloeistof dat gelekt is vanuit de peritubulaire capillairen. De nieren zorgen voor weinig van de lymfatische flow.

Ruim 90% van de renale bloedflow gaat naar de cortex, doordat de lange vasa recta een grote weerstand hebben. Hierdoor is er weinig lekkage uit de hypertonische medulla vloeistof, waardoor de urine geconcentreerd kan blijven.

Om RPF te meten kan elk substraat gebruikt worden dat in de urine is te meten. Echter zou je dan ook bloed moeten kunnen afnemen uit de nierader. De renale plasma flow wordt in de praktijk gemeten met behulp van de klaring van para-aminohippuraat, omdat het bijna in zijn geheel naar de urine gaat en niet naar de vene zolang we niet te veel van dit PAH toedienen. Het moet intraveneus worden toegediend.

Controle van flow en filtratie

Net als hart en hersenen vindt er in de nieren autoregulatie plaats, omdat ook bij hypotensieve shock perfusie behouden moet blijven. Het is onafhankelijk van zenuwen of hormonen. De autorespons vindt plaats in de afferente arteriolen door het vergroten van de vaatweerstand wanneer de perfusiedruk toeneemt.

Het vindt plaats door middel van twee mechanismen:

• Myogenische respons: De spieren in de vaatwanden reageren automatisch door aan te spannen wanneer ze opgerekt worden.

• Tubuloglomerulaire feedback: De macula densa celen in de TAL merken een toename van de GFR en zorgen voor verhoogde vaatweerstand van de afferente arteriolen, waardoor de GFR afneemt.

Deze feedback wordt verminderd in geval van volume expansie, omdat de toename van extracellulair volume zorgt voor een verminderde sensitiviteit van het feedbacksysteem. Ook een eiwitrijk dieet kan de feedback verminderen. Wanneer sprake is van nierziekten kan dit zorgen voor permanente glomerulusschade.

Factoren die RBF en GFR beinvloeden hebben effect op het Effectief Circulerend Volume:

• RAAS systeem: Angiotensine2 werkt direct op de nieren en vermindert renale flow en GFR

• Sympatisch deel van het autonome zenuwstelsel: Als reactie op pijn, bloeding, beweging of stress wordt norepinefrine geproduceerd waardoor zowel efferente als afferente vaatweerstand stijgen en GFR en RBF drastisch kunnen reduceren. Ook wordt door het sympatisch systeem Renine vrijgelaten en wordt meer Na geresorbeerd in de tubuli.

• Vasopressine (AVP)(=ADH): Wordt vrijgelaten bij verhoogde extracellulaire oncotische druk. Naast water absorptie zorgt het ook voor verhoogde vasculaire weerstand. Door minder flow naar de medulla wordt gezorgd dat de urine nog wel goed geconcentreerd kan worden.

• Atrial Natriuretic Peptide (ANP): zorgt voor vasodilatatie van efferente en afferente arteriolen waardoor flow wordt vermeerderd en het feedback mechanisme wordt verminderd. RPF en GFR worden groter. Ook werkt het indirect door renine- en AVP-afgifte te verminderen.

Veel andere vaso-active stoffen kunnen ook RBF en GFR beinvloeden, zoals epinefrine (dose-afhankelijk), dopamine (vasodilatatie), endothelines (vasoconstrictie dus afname), prostaglandinen (buffer tegen extreme vasoconstrictie), leukotrienes (sterke vasoconstrictie) en NO (vasodilatatie).

Aanvulling Longen en Roken

Alveolaire pCO₂

De alveolaire pCO₂ is omgekeerd evenredig met de alveolaire ventilatie. Immers, hoe groter het ingeademde volume, hoe meer verse lucht en hoe minder CO2 in de alveoli. Omdat alveolaire en arteriële pCO2 virtueel gelijk zijn, heeft V_A ook invloed op de arteriële pCO2. De alveolaire pCO2 bereken je door de geproduceerde lucht van een tijdseenheid te delen door de ingeademde lucht in een tijdseenheid. Dit doe je maal 0,863 door het temperatuur verschil binnen en buiten het lichaam.
Hyperventilatie ontstaat doordat er meer CO2 het lichaam uitgaat dan dat er aangemaakt wordt, hierbij daalt het CO2 niveau van het bloed. Doordat de alveolaire pCO2 aan die van het bloed gekoppeld is, daalt deze ook en ontstaat er respiratoire alkalose. Hypoventilatie is het omgekeerde van hyperventilatie, nu wordt er meer geproduceerd per tijdseenheid dan dat er uitgestoten wordt. Dit lijdt tot een respiratoire acidose.

De alveolaire pO2 is afhankelijk van V_A, hoe meer lucht wordt ingeademd, hoe hoger de pO2 is. De pO2 is ook afhankelijk van andere partiële drukken, waaronder die van H2O, N2 en CO2. Samen vormen deze de barometrische druk (P_B). N2 wordt niet gemetaboliseerd en dient om de barometrische druk op 760 mm Hg te houden, meestal is het 78% van de druk zonder H2O. De pH2O is 47, waardoor O2 en CO2 als variabelen overblijven. De CO2 die het lichaam produceert is afhankelijk van de hoeveelheid verbranding, maar ook van de brandstof die verbrand wordt. Elke brandstof heeft een respiratoire quotiënt, Vco₂/Vo₂. Dit zegt hoeveel CO2 geproduceerd wordt bij de verbranding van 1 O2. Als deze 1 is, bereken je de P_Ao2 door de P_Io2 min de P_Aco2 te doen. Vet heeft een quotiënt van 0,8, waardoor het totale volume van de lucht afneemt (10 O2 wordt 8 CO2) en de hoeveelheid O2 wordt verdund. De formule is nu P_Io2 – P_Aco2 * (F_Io2 + ((1-F_Io2 )/RQ) of P_Io2 – (P_aco2/RQ). F_Io2 is de fractie O2 in droge lucht, in normale lucht is dit 0,21.

Ventilatieverschillen
De ventilatie in de apex van de long is bij een rechtopstaand persoon minder dan die in de basis. De intrapleurale druk bij de apex is groter dan die bij de basis. Hierdoor zijn de alveoli in de apex al meer uitgerekt dan die in de basis, en is er dus meer statische compliantie in de basis. Hierdoor kan er bij inspiratie meer verse lucht in de alveoli van de basis. En juist deze volumeverandering bepaalt de ventilatie. Dit komt door de zwaartekracht, dus als een persoon op de kop hangt of op de zij ligt, geldt hetzelfde: de zijde van de long die het dichtst bij de grond is, heeft de meeste ventilatie.

Ook zonder zwaartekracht is de ventilatie in de long niet uniform. Dit komt door kleine verschillen in compliantie en luchtwegweerstand, dit heeft grotere invloed op de verschillen dan de zwaartekracht. Restrictieve en obstructieve aandoeningen beïnvloeden respectievelijk de compliantie (uitzettingsmogelijkheid) en de luchtwegweerstand (uitademingsmogelijkheid).

Perfusie van de long
Verschillen tussen systemische en pulmonale circulatie
De pulmonale circulatie heeft deze output als de systematische circulatie, maar heeft een veel minder hoge druk. Dit komt doordat de systematische circulatie een grote afstand met veel weerstand moet overbruggen, terwijl de longcirculatie een veel kleinere afstand aflegt en een hoge druk hier voor longoedeem zou zorgen. De weerstand is aan te geven als ΔP/Q, dit geeft PRU's (perifere weerstand units). De systematische circulatie heeft een PRU van 1,1, de pulmonale van 0,08. De weerstand in de longen is dus veel lager, waardoor een lage druk voldoende is. In de longen daalt de lucht het meest in de arteriën en de eindes van de capillairen. Er zijn 280 miljard capillairen voor 300 miljoen alveoli, waardoor het vaatbed rond de alveoli continu in beweging is. Daarnaast zijn de pulmonale vaten wijder en korter dan de systemische. Ook zijn de wanden erg dun, waardoor ze een grote compliantie hebben. Hierdoor veroorzaken grote volumeverschillen, zoals wanneer een staand persoon gaat liggen, geen grote toename in weerstand. Bovendien is er hierdoor een lage pulse pressure.

De compliantie brengt wel met zich mee dat de vaten extreem beïnvloedbaar zijn door de omgeving. Alveolaire vaten hebben een transmurale druk die veroorzaakt wordt door het verschil in druk tussen het lumen van het vat en de omringende alveoli. Het eerste is afhankelijk van de hartcyclus, het tweede van de positie van de alveolus in de long en de respiratoire cyclus. Als V_L toeneemt, worden de alveolaire vaten uitgerekt en samengedrukt. Beide verhogen de weerstand.
De extra-alveolaire vaten zijn niet omringd door alveoli en dus afhankelijk van de interpleurale druk. Voor een hoger V_L neemt ook de Pip toe, waardoor de transmurale druk toeneemt en de xtra-alveolaire vaten groter worden.

Doordat toename in V_L de weerstand alveolaire vaten doet toenemen maar in de extra-alveolaire vaten doet toenemen, en afname in V_L het omgekeerde doet, is het netto effect bifasisch.

Alveolaire capillairen
Tijdens inspanning wordt de pulmonale weerstand nog lager, waardoor het vergrote CO de druk nauwelijks doet toenemen. Dit komt door passieve mechanismes. In rust hebben sommige openstaande capillairen geen perfusie. Dit komt door kleine verschillen in druk en weerstand, die bij een lage druk al snel zorgen dat sommige vaten nauwelijks gebruikt worden. Sommige capillairen zijn in rust gesloten, dit kan bijvoorbeeld doordat alveoli het vat dichtdrukken. Als de bloedflow toeneemt, gaan sommige gesloten capillairen open en krijgen de niet gebruikte capillairen ook stroom. Doordat er nu meer wegen zijn, blijft de weerstand laag. Als de druk van het bloed toeneemt, verhoogt de Ptm en dilateert het vat, waardoor de weerstand lager wordt en de druk ook.

Veranderingen in de pO2, pCO2 en pH veroorzaken in de pulmonale circulatie het omgekeerde dan in de systemische circulatie. Hypoxemie rond het vat veroorzaakt bijvoorbeeld vasocontrictie, zodat daar minder bloed naartoe gaat en er meer perfusie in goed geventileerde delen van de long plaatsvindt. Een hoge pCO2 en een lage pH rond het vat zorgen om dezelfde reden ook voor vasoconstrictie. De invloed van het zenuwstelsel op de pulmonale circulatie is veel kleiner dan op de systematische circulatie. Sympatisch zorgt voor meer stijfheid van de arteriën zonder toename van weerstand, parasympatisch voor vasodilatie. Hormonen en signaalmoleculen hebben vrijwel geen invloed op de pulmonale circulatie, in tabel 31-2 op bladzijde 712 van Boron en Boulpaep staat welke er wel effect hebben.

Ook bij perfusie geldt dat er verschillen tussen de alveoli zijn. Dit komt door kleine verschillen in de compliantie en weerstand, maar ook door de zwaartekracht. De werkt hetzelfde als bij de ventilatie: de perfusie in de basis van de long is groter dan die in de apex bij een rechtopstaand persoon. Verandering van houding levert ook verandering van perfusie. Bij inspanning wordt het verschil kleiner. Er zijn 4 verschillende drukverhoudingen in de long:

24. Zone 1: PA>P_PA>P_PV. Dit kan in de apex voorkomen. De druk in de vaten daalt bij de toename in hoogte, waardoor de druk in de alveoli groot genoeg is om de vaten te verdrukken en voor een grote afname in flow zorgt. Bij gezonde personen komt dit niet voor.

25. Zone 2: P_PA>PA>P_PV. Dit komt normaal gesproken van de apex tot in het midden van de long voor. Deze vaten zijn geschikt voor de vergroting van het stroomoppervlak bij toenemende inspanning, ze zijn in rust niet allemaal open omdat de alveolaire druk de capillairen aan het veneuze eind samendrukt.

26. Zone 3: P_PA>P_PV>PA. Dit komt voor vanaf het midden tot lager in de long. Hier is de transmurale druk groot genoeg om het vat open te houden. Hoe lager in de long, hoe meer de vaten gedilateerd zijn. In hoeverre de transmurale druk de flow beïnvloed is een Starling weerstand.

27. Zone 4: P_PA>P_PV>PA. Onderin de base zijn de alveolaire vaten hetzelfde als in zone 3, maar zijn de extra-alveolaire vaten anders. Onderin is de interpleurale druk lager, waardoor de weerstand van de extra-alveolaire vaten toeneemt. Hierdoor neemt de flow af aan de uiterste onderkant van de long.

De grenzen van deze long-zones zijn fysiologisch, ze zijn niet gefixeerd en duidelijk. Positieve druk ventilatie (waardoor PA omhoog gaat) laat de grenzen naar beneden zakken, inspanning verhoogt P_PA en laat de grenzen omhoog gaan. Daarbij veranderen de drukken gedurende de circulaire en pulmonale cyclus.

Ventilatie en perfusie
Hoe groter de ventilatie, hoe meer de P_AO2 en P_ACO2 op de waardes in de lucht lijken. Dit gaat om de gehele long, want zoals gezegd verschillen de alveoli onderling. Hoe groter de ventilatie in een groep alveoli, hoe meer de alveolaire lucht op de atmosferische lucht lijkt, en hoe groter de perfusie in een groep alveoli, hoe meer de compositie van de alveolaire lucht op die van het gemixte veneuze bloed lijkt. De ventilatie/perfusie verhouding (V/Q) bepaalt dus de lokale P_AO2 en P_ACO2. Door de zwaartekracht is deze verhouding in de apex groter dan in de base. Dit komt doordat de perfusie sneller afneemt naarmate de hoogte toeneemt dan de ventilatie. Ter hoogte van de derde rib is de V/Q verhouding 1 en dus ideaal. Omdat O2 en CO2 perfusieafhankelijk zijn, zullen deze drukken dezelfde waarde als in de ingeademde lucht bereiken. Dit lijdt tot een respiratoire alkalose in de apex. In de base is dit omgekeerd, door de lagere verhouding neigen de alveolaire pO2 en pCO2 meer naar de waardes in het bloed. Omdat er meer perfusie in de base is, is de bijdrage aan de bloedcompositie van de base groter dan die van de apex. De V/Q verhouding van ingeademde lucht is oneindig, omdat het nog geen perfusie heeft gehad. De V/Q verhouding van gemixt veneus bloed is 0 omdat het nog niet in contact is geweest met lucht.

Dode ruimte ventilatie
Door de zwaartekracht zijn er grote verschillen in de V/Q verhouding in een gezonde long. Als de verhouding niet ideaal, dus niet 1 is, noemen we het een V/O-mismatch. In een extreem geval is er totaal geen perfusie, V/Q is dan oneindig. Dit noemen we dode ruimte ventilatie, dit maakt deel uit van de fysiologische dode ruimte. Een oorzaak hiervan kan longembolie zijn, waarbij er een obstructie in een longvat zit. De lucht bij dode ruimte ventilatie gaat naarmate de tijd toeneemt op atmosferische lucht lijken. De lage pCO2 die hierbij ontstaat zorgt voor bronchiolaire constrictie, waardoor er meer lucht naar andere, wel geperfuseerde gebieden gaat. Hierdoor wordt de V/Q van zowel de ongeperfuseerde als de normale alveoli verbeterd. Ook zorgt de alkalose voor een vermindering van de productie van surfactant, waardoor de alveoli in het slecht geperfuseerde deel minder compliant worden en hier nog minder ventilatie plaatsvindt. Een herdirectie van de bloedstroom, waardoor een gebied meer flow krijgt dan een ander, zorgt voor vergrote verschillen in de V/Q verhouding.

Als een hele long geen bloed krijgt, dan is de helft van het ventilatieoppervlak dode ruimte ventilatie. De andere long kan nog steeds alle CO2 uitstoten, maar de pCO2 is wel verdubbelt, waardoor respiratoire acidose ontstaat. Ook kan de long genoeg O2 opnemen, maar is de pO2 wel gehalveerd. Het lichaam heeft allerlei manieren om deze problemen op te lossen en te zorgen dat de drukken in het bloed weer normaal worden. Het probleem met longembolie is dan ook niet perse dat er niet genoeg gaswisseling is, maar dat er hartfalen optreedt doordat de vaatweerstand omhoog schiet.

Shunts
Een shunt is het omgekeerde van dode ruimte ventilatie: er is wel perfusie maar geen ventilatie. Dit kan door een obstructie van de luchtweg, bijvoorbeeld een 'alien substance' of een tumor. Het dichtklappen van alveoli (atelectase) veroorzaakt ook een shunt. Hierdoor blijft de pO2 van het bloed laag en ontstaat hypoxemie. Door de obstructie wordt de lucht naar andere gebieden van de long geleid, waardoor het verschil in V/Q nog groter wordt. Een voorbeeld van een shunt is astma, hierbij is de weerstand in de luchtwegen vergroot waardoor ventilatie lastiger plaatsvindt. In het geval van een shunt neemt het vat waar dat de pO2 en pH van de omgeving dalen en de pCO2 stijgt, waardoor hypoxische pulmonale vasoconstrictie optreedt. Hierdoor gaat er meer flow naar andere bloedvaten en wordt de V/Q verhouding op zowel de plaats van de shunt als in andere gebieden van de long verbeterd. De vaatvernauwing kan in extreme gevallen tot verhoging van de algehele longweerstand leiden.

Als een hele long geen lucht krijgt, heeft de andere long wel normale gaswisseling, maar vindt slechts bij de helft van het bloed gaswisseling plaats. Het mengen van geventileerd en niet geventileerd bloed heet veneuze bijmenging. Dit is ook bij een gezond persoon het geval via de anatomische shunts. De long kan dus zijn werk goed uitvoeren maar de pCO2 neemt toe. Hetzelfde geldt voor de O2, slechts de helft van het bloed krijgt genoeg O2 en dus neemt de pO2 af, terwijl er wel genoeg O2 voor het lichaam is. Het lichaam kan de hoge pCO2 verhelpen met vasoconstrictie in de niet geperfuseerde long, maar doordat de Hb-O2 dissociatie curve slechts weinig toename in pO2 toelaat bij verhoging van de hoeveelheid O2, kan de hypoxemie niet worden voorkomen.

De anatomische shunts zijn de venen (van sommige hartspieren en de helft van de bronchiale) die op de pulmonale venen uitkomen en dus zuurstofarm bloed aan de pulmonale venen toevoegen. Pathologische shunts ontstaan als bij de geboorte de luchtweg inklapt, de foramen oavle of ductus arteriosus blijft dan open.

Door de V/Q-mismatches en de veneuze bijmenging krijgt het linker ventrikel een mix van bloed, de V/Q verhouding in de longen is nooit ideaal. Als dit niet gecompenseerd wordt, ontstaat altijd acidose en hypoxemie. Non-uniformiteit is te diagnosticeren door andere mogelijkheden uit te sluiten. Dit kan door de waardes van het bloed en de functie van de ademhaling te testen. Karakteristiek voor V/Q-mismatches is een vergrote alveolaire-arteriële (A-a) gradiënt voor pO2. Deze gradiënt is een mate van ernstigheid van de V/Q-mismatch. Hierbij worden de drukken in het bloed gemeten en de drukken voor de alveoli hiermee uitgerekend. Het nadeel is dat V/Q-mismatch ook tot een A-a verschil in pCO2 geeft en je er bij de berekeningen vanuit gaat dat deze bij A en a gelijk is. Met het geven van zuurstof kan gekeken worden of de longen elkaar in balans houden (een hypergeventileerd, de ander hypogeventileerd) of dat een long in het geheel niet wordt geventileerd. In het eerste geval zal de zuurstofsaturatie bij het geven van pure zuurstof hoog zijn, in het tweede geval niet omdat één hele long niet geventileerd wordt en dus een grote veneuze bijmenging geeft.

Cardiovasculaire ziektes en roken

Invloed van roken op cardiovasculaire ziektes
Roken is een van de zes grootste oorzaken van cardiovasculaire ziektes. Dit komt vooral voor bij jongere rokers. In sommige gebieden zijn de aan roken gerelateerde sterftegevallen aan hart en vaatziekten zelfs groter dan de sterftegevallen

aan luchtwegaandoeningen. In 2025 roken waarschijnlijk 1,7 miljard mensen. In 2030 zullen 8 miljoen mensen per jaar vroegtijdig sterven door de gevolgen van roken.
Er zijn 9 factoren die de kans op een myocardinfarct (MI) beïnvloeden, 6 hiervan vergroten de kans en roken is hiervan de een na belangrijkste. Het risico op een MI is bij mensen boven de 60 verdubbelt als ze roken, bij mensen onder de 50 is het vervijfvoudigd als men rookt. De mate blootstelling aan rook is ook van belang. Deze relatie is bij vrouwen belangrijker dan bij mannen. Ook de gevolgen van passieve blootstelling zijn groot.

Er zijn meerdere manieren waarop roken de kans op cardiovasculaire ziektes vergroot:

1. Vasculaire disfunctie: door roken neemt de flow in de coronair arteriën af, waardoor de zuurstofvoorziening van het myocard afneemt. Daarnaast wordt het endotheel beschadigd, waardoor onder andere de vaatspanning minder gecontroleerd wordt. Ook is er meer kans op ontstekingen en wordt minder NO geproduceerd waardoor minder vasodilatie mogelijk is. Daarnaast neemt de wandstijfheid toe.

2. Doordat er door rook meer plaque wordt aangemaakt, vergroot roken de kans op atherosclerose.

3. Door roken bevindt zich meer cholesterol en triglyceride in het bloed. Daarnaast wordt de oxidatie van vetten bevorderd. Macrofagen verteren deze en vormen foam cellen, die atherosclerose veroorzaken.

4. Roken verhoogt de kans op trombose en vaatschade, waardoor de kans op atherosclerose nog meer toeneemt. Ook stijgt de hoeveelheid fibrinogeen bij rokers. In combinatie met de anticonceptiepil verhoogt roken de kans op een cerebrale thrombo-embolische aanval.

5. Radicale zuurstof uit sigarettenrook onderdrukt de NO productie. Ook worden antioxidanten die normaal gesproken tegen radicale zuurstof beschermen verdrukt. Roken kan ook tot schade aan de mitochondria leiden, waardoor de energieproductie van de cellen daalt.

Veel van de schade die roken veroorzaakt is reversibel. Hoe men moet stoppen voordat er effect optreedt is niet voor alles duidelijk. Na vijf jaar stoppen met roken zijn de risico's op ontstekingen die hartziektes kunnen veroorzaken weer even hoog als die van een niet-roker.

Stoppen met roken
Ondanks dat men de risico's kent, is het stoppercentage laag. 70% van de rokers wil stoppen, maar slechts 2% hiervan slaagt op dit langer dan een jaar vol te houden. Dit komt onder andere doordat roken meer als een leefstijl dan als een medisch probleem wordt gezien. Men geeft aan een dokter nodig te hebben als hulp, maar veel artsen bieden niet uit zichzelf hulp aan. Dit komt ook doordat veel artsen zelf ook roken. Nicotineverslaving moet als een chronische, terugkerende medische aandoening worden gezien die net als andere cardiovasculaire risicofactoren behandeld moet worden. Alleen dan kan het probleem structureel verholpen worden. Er zijn meerdere behandelingen voor rookverslaving:

• Het vervangen van nicotine. Dit kan met kauwgom, pleisters, inhalers en nog veel meer. Op deze manier stimuleer je de nicotine die roken oplevert maar laat je de andere gevaarlijke stoffen weg. Hiermee wordt het risico op veel ziektes evenveel verminderd als bij stoppen. Wel zijn er nadelen als misselijkheid en duizeligheid.

• Bupropion is een antidepressivum dat helpt om van een rookverslaving af te komen. Niet alle risico's worden hiermee verholpen en ook hierbij zijn er nadelen zoals misselijkheid en vergeetachtigheid.

• Varenicline is het nieuwste middel tegen rookverslaving maar het heeft veel nadelen.

• Nortriptyline is een antidepressivum, het helpt bij rookverslaving maar kan lethaal zijn bij overdosis. Daarnaast kan het voor arytmie van het hart zorgen.

• Clonidine is een antihypertensief middel wat de bloeddruk doet afnemen maar ook kan helpen bij rookverslaving. Duizeligheid en constimatie zijn milde gevolgen, maar ook sedatie en schommelingen in bloeddruk kunnen het gevolg zijn.

• Psychosociale interventies, waaronder persoonlijke of groep counseling, blijken zeer effectief. Hoe intensiever de interventie, hoe beter de uitslag.

• De combinatie van psychosociale interventies en pharmacotherapie blijkt het beste te werken.

Het stoppen met roken is de meest kostenefficiënte manier van preventie van cardiovasculaire ziektes. Wel vereist het een verandering van leefstijl. De leefstijl van rokers is over het algemeen ook significant anders dan die van niet rokers: roker eten vaker meer vet en minder antioxidanten. Daarnaast zijn ze vaker werkloos en zijn ze minder actief.

Gezien de risico's van roken zouden clinici hun patiënten moeten wijzen op hun rookgedrag en deze patiënten van hulp moeten verzekeren. Hoe intensiever en veelzijdiger de hulp, des te meer kans op succes.

College-aantekeningen:

PD – Nierfunctie

Mevrouw is altijd heel goed gezond geweest en ze is moeder van vier kinderen. Ze heeft in de tropen gewoond. In juni 2011 is ze plotseling ziek geworden. Ze voelde zich al een tijdje erg moe. Op maandag naar de arts gegaan, na een hele dag op bed gelegen te hebben. Ze voelde zich bijna te moe om naar de huisarts te gaan. Er is bij het laboratorium bloed afgenomen en diezelfde dag lag mevrouw al in het ziekenhuis. Mevrouw dacht zelf dat ze iets aan haar nieren had, want in de tropen heeft ze nier insufficiëntie gehad. Na die insufficiëntie hield ze soms vocht vast (dikke voeten) en nu had ze ook last van oedeem. Naast de moeheid, was mevrouw ook erg misselijk. Ze kon niks eten. Daarnaast had ze last van lichte hoofdpijn. Ze gaf geel spul over. Naderhand besefte mevrouw dat ze donkere urine met schuim had. Soms nam mevrouw ibuprofen, omdat ze last had van artrose. Mevrouw heeft nooit gerookt. De moeder van de moeder van deze mevrouw, heeft er een nier uit moeten halen. Mevrouw weet bijna niks meer van de opname in het ziekenhuis, want ze viel weg. Uiteindelijk is in het ziekenhuis geprobeerd met behulp van plasmaferese (het verwisselen van plasma van de patiënt met ander plasma) de nieren te redden, maar dit is niet gelukt. Hierna is begonnen met nierdialyse. Mevrouw was elke keer na de dialyse heel beroerd en ze kon niks. Daarom is gestart met het dialyseren in de nacht, vier keer per week. Hierdoor kan ze overdag weer ‘normale dingen’ doen. Mevrouw is een keer met een hoge bloeddruk (210/125 mm Hg) naar huis gegaan (hoge bloeddruk door teveel vocht in het lichaam), waarna ze in bed is gaan liggen. Mevrouw is toen blind wakker geworden en in coma geraakt. Hierna is ze naar het ziekenhuis vervoerd. Op de brancard richting de MRI-scan, heeft mevrouw een epileptische aanval gekregen. Er kon of een herseninfarct zijn of er kon vocht in de witte stof van de hersenen zijn gekomen. Om dit uit te zoeken, moest er een MRI gemaakt worden, maar mevrouw kreeg weer epileptische aanval. Uiteindelijk bleek er vocht in de hersenen te zitten. Dit is een reversibele aandoening: als de bloeddruk weer normaal wordt, kan alles weer herstellen. Na een aantal dagen was de blindheid weg en was het spraakvermogen weer terug. Mevrouw zit aan een streng dieet. Ze mag bijvoorbeeld geen zout, geen kalium etc. Deze week zal mevrouw een nier krijgen van haar broer.
Uit onderzoeken bleken er bloedcellen en eiwitten in de urine te zitten.
Diagnose: ziekte van Goodpasture. Deze ziekte kan behandeld worden met prednison en plasmaferese. Wanneer er geen herstel is van nierfunctie, zal er dialyse worden toegepast.

Ziekte van Goodpasture – gecombineerd long- en nierlijden. Er worden antistoffen gemaakt tegen de glomerulaire basaalmembraan (GBM) gemaakt. De antistoffen zijn gericht tegen alfa2-keten van het type IV collageen in het basaalmembraan. Er zijn verschillende vormen van:

• Alleen nieren zijn aangedaan (Anti GBM nefritis)

• De nieren en longen zijn aangedaan

• Alleen longen zijn aangedaan. Op een thoraxfoto is dan een witte waas te zien in de longen. Er zijn alveolaire consolidaties: longbloedingen.

De behandeling van Goodpasture is gericht op het onderdrukken van de antistoffen en daarmee de ontstekingsreactie. Dit gebeurt door middel van prednison, cyclofosfamide en plasmaferese.

Nieren zijn ongeveer 10 tot 12 centimeter groot. De nieren hebben als functies:

• Excretie – uitscheiden van stoffen d.m.v. urine. Dit zijn stoffen zoals de eindproducten van de stofwisseling en afbraakstoffen van geneesmiddelen.

• Homeostase – het handhaven van het inwendige milieu. Hieronder vallen: osmolaliteit en volume van de lichaamsvloeistoffen; elektrolytenbalans; zuur-base evenwicht.

• Endocrien – aanmaak van hormonen, zoals renine en erythropoietine.

Een nier bestaat uit nefronen (functionele eenheden). Per nier zijn er ongeveer een miljoen nefronen. Nefronen bestaan uit:

• Glomerulaire kluwen (de glomerulus)

• Kapsel van Bowman

• Proximale tubulus

• Lis van Henle

• Distale tubulus

• Verzamelbuis

In dit netwerk vinden een aantal processen plaats. Bloed wordt aangevoerd via de afferente arteriolen. In de glomerulus vindt filtratie plaats van de voorurine. Dit gebeurt per dag met ongeveer 180 liter, waarvan 99% uiteindelijk wordt terug geresorbeerd. Verder vinden secretie en excretie plaats.

De capillaire structuur van de glomerulus bestaat uit een filtratie barrière van drie lagen die gepasseerd moeten worden: endotheel, het glomerulaire basaal membraan en de podocyten.

Nefrologische syndromen:

• Erythrocyturie – het uitplassen van bloedcellen / hematurie. Dit kan macroscopisch of microscopisch zijn: zichtbaar of onzichtbaar met het blote oog.

• Proteïnurie – het uitplassen van eiwitten. Hierbij is sprake van schuimende urine. Eiwit verlies leidt tot het vasthouden van vocht (heel kenmerkend gebeurt dit rondom de ogen).

• Nierinsufficiëntie – hier is sprake van afgenomen klaring. De normale klaring zit tussen de 90 en 120 per minuut. Als de klaring afneemt, zal de kans op hart- en vaatziekten exponentieel toenemen. Daarmee stijgt de kans op overlijden.

• Renale hypertensie – wanneer bijvoorbeeld een renale arterie stenotisch is. Dit kan leiden tot linker ventrikel hypertrofie van het hart.

• Stoornissen in tubulus functie – de tubuli hebben de taak van terugresorptie van onder andere glucose en ureum.

HC 33 – Anatomie nier en urinewegen

Topografische anatomie

De nieren liggen aan de dorsale zijde van het lichaam, in het abdomen. Ze gaan schuil onder het onderste gedeelte van de borstkas. De twaalfde en elfde rib projecteren over de nieren heen (aan de rechterkant de elfde rib iets minder, want de rechter nier ligt lager dan de linker). De bovenkant van de linker nier raakt de twaalfde thoracale wervel en de onderkant reikt tot lumbale wervel twee. De rechter nier raakt met de onderkant lumbale wervel drie. De rechter nier is makkelijker te palperen dan de linker nier, omdat hij lager ligt. De nieren liggen primair retroperitoneaal – ze liggen buiten de peritoneaal holte en hebben ook nooit intraperitoneaal gelegen. Het duodenum is bijvoorbeeld secundair retroperitoneaal: deze heeft ooit intraperitoneaal gelegen. Aan de ventrale zijde van de nieren zijn verschillende relaties met andere organen. Bij de rechter nier is er een groot oppervlakte dat in contact staat met de lever. Verder staat er een deel in contact met de darm en het duodenum. Bij de linker nier staat er een deel in contact met de maag, met de mild, met de pancreas en met de colon descendens. Aan de dorsale zijde is er voornamelijk contact met de lichaamswand en deels met de ventrolaterale rompwand. Er zijn een aantal relaties met spieren: de musculus quadratus lumborum is een van de rugspieren en de musculus psoas major is een belangrijke flexor van het bovenbeen. Het diafragma overkoepelt een deel van de nieren. De tendon m. transversus abdominis heeft aan de achterzijde een anatomisch topografische relatie met de nieren. Een aantal zenuwen loopt achter de nieren langs. Tussen de nieren lopen de aorta en de vena cava inferior (aorta bij de linker nier en vena cava inferior bij rechter nier). Om de nieren ligt vetweefsel heen. Daarnaast ligt het fascie renalis om de nieren heen. Het fascie renalis is open naar mediaal en het reikt tot in de kleine bekken, waarin ook de bijnier ligt. Binnen het fascie is het perirenale vet en buiten het fascie is er het pararenale vet. Het structurele vetweefsel (vet dat men nauwelijks verbrandt) noemt men het capsula adiposa. Dit vetweefsel en het fascie zorgen ervoor dat de nier op zijn plaats blijft liggen. De nier is wel redelijk mobiel: de nier kan een wervellichaam omhoog gaan, wanneer er bijvoorbeeld wordt geademd.

Opbouw en vorm van de nier

De nier (ren) is boonvormig. Aan de bovenkant van de nieren liggen de glandula suprarenalis (de bijnieren). Dit zijn onafhankelijke organen. Ze liggen gescheiden van de nier door het perirenale vet, maar liggen wel in het perirenale fascie. Aan de binnenkant van de nieren ligt het concaaf naar het mediale hilum. Dit is de toegangspoort waar bloedvaten en neuronen etc. doorheen lopen. De nieren zijn multilobair. Het capsula fibrosa is een fibreus perirenaal kapsel, bestaand uit bindweefsel en myofibroblasten. De myofibroblasten zorgen dat er enigszins rek in het capsula fibrosa zit, zodat er veel volume verandering kan zijn in de nieren.

Als de nier wordt doorgesneden, is de lobaire structuur te zien. Het nier parenchym is te onderscheiden in de cortex (de buitenste laag) en de medulla (de binnenkant). De cortex bestaat uit het labyrint (al het corticale weefsel dat zich om de mergstralen bevindt) en de nierkolommen (ligt tussen de mergpiramiden in). De medulla bestaat uit mergpiramiden en mergstralen (dit is merg dat projecteert in de cortex). De grens tussen merg en cortex is niet heel duidelijk. De binnenkant van de nier is in feite hol: de sinus renalis. Hierin liggen onder andere nierkelkjes (calices), perirenaal vet en bloedvaten. De mergpiramiden komen uit in de nierkelkjes, die te verdelen zijn in kleinere delen: de c. renales minores. De c. renales minores vormen uiteindelijk de c. renales majores. Vanaf daar wordt de urine naar de urether afgevoerd.

Bloedtoevoer en bloedafvoer

De bloed afvoer van de linkernier (via de vena renalis), loopt voor de aorta langs en onder de arteria mesenterica inferior langs. Als er een aneurisma ontwikkelt in de aorta of de arteria mesenterica inferior, kan de bloedtoevoer in de vena renalis belemmerd worden. De arteria renalis loopt achter de vena cava inferior (retrocavaal) langs. Het is een arterie, dus deze zal niet snel bekneld raken door de hoge druk.

De nieren hebben een zeer goede bloedvoorziening. Vanuit de aorta komt de arteria renalis, waarna er vijf arteria segmentalis ontspringen (voor vijf segmenten: apicaal, anterosuperior, anterioinferior, posterior en inferior). Vanuit de segmentaal arteriën ontstaan de a. interlobaris. Hierna komen de a. arcuata en uiteindelijk de a. interlobularis. Deze aftakkingen worden steeds kleiner. De venen zijn op dezelfde manier opgebouwd als de arteriën.

Segmentale bouw

De nefronen zijn de kleinste functionele eenheden van een nier. De onderdelen van de nefronen liggen in de cortex, in het merg of in beide delen. De onderdelen zijn:

• Het nierlichaampje van Malpighi. Dit bestaat uit het glomerulus (vaatkluwen) en het kapsel van Bowman (epitheel).

• Proximale tubulus. Dit bestaat uit een gekronkeld (tubulus contortus I) en een recht (tubulus rectus I) deel.

• De dunne buis. Dit is een onderdeel van de lis van Henle.

• De distale tubulus. Dit bestaat uit een recht (tubulus rectus II) en een gekronkeld (tubulus contortus II) deel.

• Verzamelbuis: de ductus colligens en ductus papillaris. De ductus colligens komen uit in de ductus papillaris, die weer uitkomt bij de renale papil.

De nierlichaampjes zijn gelegen in de cortex (labyrint en nierkolom). Ze liggen intermediair, oppervlakkig en diep. Hoe dieper ze in de cortex gelegen zijn, hoe langer de lis van Henle is. De lis van Henle bestaat uit de tubulus rectus I (gelegen in de merg piramide), de dunne buis en de tubulus rectus II (gelegen in de merg piramide).

De glomerulus zorgt voor ultrafiltratie. De tubulus contortus I zorgt voor selectieve reabsorptie. De lis van Henle zorgt voor een countercurrent exchange systeem (het afdalende been reabsorbeert passief H₂O en het opstijgende been reabsorbeert natrium, chloride en kalium passief). De tubulus contortus II reabsorbeert selectief natrium en water en secreteert kalium en H⁺. In de verzamelbuis is door ADH gecontroleerde reabsorptie van water.

De glomerulus is een vasculair element. Het bestaat uit capillaire vaatkluwen en er is een afferente en efferente arteriole. Na het capillaire netwerk in de glomerulus is er niet zoals normaal een vene, maar een afvoerende arteriole. Het afvoerende vat heeft een kleiner kaliber dan het aanvoerende vat.

Het kapsel van Bowman bestaat uit een pariëtale (buitenste laag) en een viscerale (om de glomerulus) laag. In het kapsel van Bowman bevindt zich de glomerulus. Tussen de pariëtale en de viscerale laag ligt de ruimte van Bowman. De ruimte van Bowman sluit aan op het tubulus contortus I. Er is een vasculaire en een urinaire pool. De cellen van de viscerale laag hebben veel uitstulpingen, waar ‘voetjes’ uit komen (podocyten). Het endotheel en de podocyten spelen een belangrijke rol bij de ultrafiltratie. Er liggen ook nog andere cellen tussen: de mesangiale cellen. Deze zijn zowel intra- als extraglomerulair te vinden. De filtratielaag bestaat uit het gefenestreerd endotheel, een gemeenschappelijke basale lamina en podocytaire filtratie spleten. Het gefenestreerd endotheel heeft gaatjes van 70-90 nm, zonder een membraneus diafragma: er zijn dus open gaten. De podocytaire filtratiespleten (40 nm) worden wel afgesloten door een membraneus diafragma.
Het glomerulaire basaalmembraan is extra dik (300-370 nm). Het is het gefuseerde basale lamina van endotheelcellen en podocyten. Het bestaat uit drie lagen: de lamina rara interna (aan de kant van het endotheel), de lamina densa en de lamina rara externa (aan de kant van de podocyten). Het gedeelde basaal membraan is het filtrerende element van de filtratielaag en bestaat voornamelijk uit collageen IV (in de lamina densa). In de laminae rarae bevinden zich onder andere glycosaminoglycanen (zorgen ervoor dat voornamelijk negatief geladen delen niet worden uitgescheiden).
De mesangiale cellen onderhouden het glomerulaire basaalmembraan en ze hebben een fagocyterende functie.
De tubulus contortus I heeft als influx 180 liter primaire urine per dag en als efflux 40 liter iso-osmotische urine. In dit gedeelte vindt er bulk reabsorptie plaats van elektrolyten en water (±80%) en aminozuren en suikers (100%). Er vindt veel actief transport nodig, waardoor er veel energie nodig is. Het kubische epitheel bestaat daardoor voor een groot deel uit mitochondria. Daarnaast is er een groot celoppervlakte nodig. Dit wordt bewerkstelligd door epitheliale specialisaties. Het epitheel heeft namelijk een borstelzone (de microvilli), basolaterale interdigitaties en basale streping (de mitochondriën).

De lis van Henle heeft in de mergpiramide een deel van het tubulus rectus I, het dunne segment en een deel van het tubulus rectus II. Het dalende deel van het dunne segment is permeabel voor water en minder permeabel voor chloride. Het opstijgende deel van het dunne segment is impermeabel voor water en permeabel voor chloride. Chloride transport is naar buiten gericht. Door een countercurrent multiplier is er een osmotische gradiënt in het interstitium van de mergpiramide. Dit is een belangrijk mechanisme voor het produceren van hyperosmotische urine. In de vasa recta (bloedvaatjes) is er ook stroom tegen de richting in.

De tubulus contortus II reabsorbeert selectief natrium en water. Daarnaast secreteert het kalium en H⁺.

Het juxtaglomerulaire apparaat bestaat uit de macula densa (de tubulus contortus II), de juxtaglomerulaire cellen (de afferente arteriole) en extraglomerulaire mesangiale (Lacis) cellen. De laatste soort cellen zijn onderdeel van het mesangium. Dit apparaat reguleert het perfusie-absorptie evenwicht van een nefron. Als de natrium concentratie bijvoorbeeld daalt, zal het circulerende volume ook dalen, waardoor de kalium concentratie omhoog gaat. Hierdoor wordt er renine-angiotensine-aldosteron geproduceerd.

De ductulus colligens is de verzamelbuis. De selectieve permeabiliteit voor water wordt gereguleerd door het ADH. Er is dus naar behoefte water reabsorptie. De ductulus colligens gebruikt het osmotische gradiënt dat er bestaat in het interstitium van de mergpyramide.

De renale papil is de punt van een mergpiramide. Hier bevindt zich het area cibrosa. Dit is de plek waar de nierverzamelbuizen uitmonden (de ductus papillaris Bellini).

Urine komt vanaf het nierbekken in de ureter, waarna het in de urineblaas uitmondt. De urineblaas is een dikke spier die bestaat uit drie lagen, de m. detrusor. De blaas ligt subperitoneaal en urine kan worden afgevoerd via de urethra. Een aantal onderdelen van de urineblaas zijn de ureter, het vas deferens, vesicula seminalis, prostata en de urethra.

HC 34 – Klaring en GRF

Arteriële input = veneuze output + urine output. Excretie is het netto resultaat van: filtratie + secretie – reabsorptie.

De klaring van bloed: het bloed wordt gezuiverd van bepaalde stoffen die niet in het lichaam thuishoren. De klaring van natrium is dus het verwijderen van natrium uit het lichaam via excretie. Een voorbeeld hierbij: de plasma flow door de nier (Renal Plasma Flow) is ongeveer 700 ml/min. Het bloed bevat 140 millimol natrium per liter. Dan is er 0,7 x 140 = 100 millimol natrium. Als de nieren per minuut 0,14 millimol natrium uitscheiden d.m.v. excretie. Dit kan hypothetisch komen uit 1 ml bloed. Per minuut wordt er dan 1 ml bloed geklaard van natrium.

De input in de nieren is gelijk aan de output uit de nieren. P_y,a (hoeveelheid stof Y) * RPF = P_Y,V * RPF_v (dan zit Y in het veneuze bloed) + U_Y (via urine) * V’. Als gedurende één passage een bepaalde substantie verwijderd wordt uit het plasma, dan zal de hoeveelheid van deze substantie in het veneuze bloed (P_Y,V) 0 zijn. De klaring (C) is het plasma volume per tijdseenheid dat nodig is om de kwantiteit van Y te leveren. C_Y = (U_Y * V) / P_Y,a. Het klaringsvolume van een bepaalde stof is een virtueel volume. Als substantie Y niet compleet verwijderd wordt, dan zal C kleiner zijn dan RPF. Het virtuele plasmavolume van Y dat in totaal wordt geklaard, is dan lager dan RPF. In het echt wordt een groter volume dan C deels geklaard van Y. De meeste substanties hebben een lagere klaring dan RPF. RPF is normaal tussen de 600-700 ml/min. Als Y compleet wordt verwijderd uit het plasma tijdens één passage, dan nadert C de RPF en dan is het niet langer meer een virtueel volume.

U_Y*V = de hoeveelheid van Y die door de nier per tijdseenheid wordt geëxcreteerd.
C_Y = de virtuele ‘input van het plasmavolume per tijdseenheid’ die nodig is om deze hoeveelheid te leveren aan de urine.

Als de urine output van Y alleen komt door filtratie, Y vrij filtreerbaar is en als het niet wordt gesecreteerd of gereabsorbeerd, dan is de input naar de ruimte van Bowman gelijk aan de urine output. Dan geldt: P_Y * GFR = U_Y * V.

GFR: glomerular filtration rate. Deze kan gebruikt worden als Y vrij filtreerbaar is en geen reabsorptie/secretie ondergaat.
RPF: renal plasma flow. Deze kan gebruikt worden als de nieren Y in het geheel klaren uit het plasma tijdens een enkele passage.

Er zijn een aantal criteria voor een substantie om de GFR te meten:

• De substantie moet vrij filtreerbaar zijn.

• De substantie moet niet gereabsorbeerd worden of gesecreteerd worden door de renale tubuli.

• De substantie mag niet gemetaboliseerd of geproduceerd worden door de nier.

• De substantie moet fysiologisch traag zijn.

Als aan al deze condities wordt voldaan, kan RPF vervangen wrdren door GFR  GFR = (V_urine * concentratie_{y, urine}) / concentratie_{y, plasma}

De Cockcroft formule: C_Y = ((140-leeftijd) * gewicht * 1.23) / (concentratie_{y, plasma}) = 120 mL.min^-1. De 1,23 mag bij vrouwen worden weggelaten. Mannen hebben dus een iets hogere klaring dan vrouwen.

De GFR bepaalt mede de plasma creatinine concentratie. Een grafiek met op de x-as de GFR en op de y-as de plasma creatinine concentratie, is een hyperbool (dalend). Als de GFR halveert, zal de productie van creatinine niet beïnvloed worden maar de creatinine concentratie zal verhogen. De excretie snelheid blijft wel hetzelfde, want creatinine is een vrij filtreerbare stof. De excretie snelheid (y-as) uitgezet tegen de plasma concentratie (x-as) geeft een lineaire functie (stijgend). De helling van deze grafiek is de klaring (GFR). Aangezien het een lineaire functie is, is de klaring dus altijd gelijk. Als bij iemand creatinine wordt toegediend, verandert er dan niks aan de GFR.

Glucose in de urine betekent een hogere plasmaconcentratie dan normaal. Als het transport maximum bereikt is, zal de snelheid waarmee het glucose uitgescheiden wordt gelijk worden aan de filtratie. Hoe hoger de concentratie glucose in het plasma, hoe meer glucose er uitgescheiden zal worden en hoe hoger de klaring zal zijn. De klaring van glucose is onder normale omstandigheden 0.

Soms kan de klaring van een gegeven substantie gebruikt worden om de renale plasma flow (RPF) te berekenen. Dit moet een plasma onderdeel zijn. Daarnaast moet het gefilterd, gesecreteerd en verwijderd worden uit het bloed tijdens één passage. De substantie moet niet gereabsorbeerd worden en het beïnvloed de nierfunctie niet. Een voorbeeld hiervan is PAH (para-aminohippoic acid). De secretie van PAH is gebonden aan een transport maximum. Als het transport maximum wordt bereikt, dan zal de excretie snelheid gaan dalen. De secretie vindt dan namelijk niet meer plaats en de excretie snelheid hangt voornamelijk af van de secretie. Als de concentratie PAH in het plasma groter wordt, dan zal de klaring kleiner worden (door de lage secretie).

Het concept van klaring is dus gebaseerd op een massa balans. De renale klaring kan gebruikt worden om de GFR en de RPF te bepalen.

HC 35 – Regeling van GFR en RBF

Excretie is uitgescheiden: de stof wordt verwijderd uit het lichaam. Secretie is het proces waarmee stoffen uit het plasma naar de tubulaire vloeistof worden verplaatst.

Bij autoregulatie wordt de regulatie van renale bloedflow en GFR geregeld door myogene en tubuloglomerulaire feedback. Het kan ook gereguleerd worden door hormonen en modulerende factoren.

Stel: als de renale bloeddruk verhoogt, zal de doorbloeding niet veranderen en de GFR zal ook niet veranderen. Hier is dan sprake van autoregulatie. Als men buiten de fysiologische grenzen gaat (dus bij een veel te lage bloeddruk of een veel te hoge bloeddruk) kan het autoregulatie mechanisme niet meer zijn werking doen. Bij een veel te lage bloeddruk zal de GFR dan dalen, net als de renale bloedstroom. Als de renale arteriële druk verhoogt, neemt de weerstand van de afferente arteriolen toe. Hierdoor kan de bloedflow gelijk blijven. Als de GFR bij de glomerulus omhoog gaat, zal de flow door de tubuli toenemen. Hierdoor wordt de flow bij de macula densa ook toe. Een onbekend signaal (de stof is niet bekend) van de macula densa gaat naar de afferente arteriole, waardoor deze constrictie toepast. De weerstand in de afferente arteriole neemt dan toe, waardoor de hydraulische druk in de glomerulus afneemt. Dit heeft tot gevolg dat de GFR weer afneemt.

TGF: tubuloglomerulaire feedback. Dit speelt af bij het juxtaglomerulaire apparaat. TGF helpt een te hoge glomerulaire capillair druk te voorkomen, die glomerulaire schade zou kunnen veroorzaken. Deze regulatie vindt plaats op het niveau van de enkele nefronen: elk nefron heeft een ‘eigen’ TGF. TGF is dus een belangrijke voorwaarde voor de autoregulatie van het GFR.

Er zijn omstandigheden waarin de gevoeligheid van het TGF mechanisme toe zal nemen en af zal nemen. De belangrijkste factor die hierin een rol speelt, is de hoeveelheid effectief circulerend volume. De gevoeligheid gaat omhoog bij: volume contractie (het effectief circulerend volume is dan te laag) door angiotensine II, een stijging van de hoeveelheid van de stoffen: adenosine, PGE₂ en thromboxane. De gevoeligheid gaat omlaag bij: volume expansie en een verhoging van: ANP, NO, cAMP en PGI₂. De RBF gaat omhoog bij sympathische vasodilatatie, en een verhoging van: ANP, dopamine, histamine, NO, PG_E en I₂. Deze stoffen zijn bijna allemaal vaatverwijdend. De RBF gaat omlaag bij sympathische vasoconstrictie, en een verhoging van: ADH, angiotensine II, endotheline, (nor)adrenaline en leukotrienes.

Als de weerstand van de afferente vaten toeneemt, zal de hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen afnemen (hierdoor neemt de doorbloeding af). Daarnaast zal de GFR afnemen, net als de RPF. Als de weerstand van de efferente vaten toeneemt, zal de hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen toenemen. De GFR gaat iets omhoog (doordat de verhoogde capillaire druk domineert). Bij een nog hogere weerstand, zal de GFR weer gaan afnemen, doordat de dalende RPF gaat domineren. In beide situaties blijven de totale arteriële weerstand en dus de bloedflow gelijk.

GFR = Kf [(P_c – P_BS) – σ(π_C- π_BS)]. Hierin: c = capillairen en BS = ruimte van Bowman. De P geeft de hydrostatische druk en π geeft de oncotische/osmotische druk. Hoe hoger de colloïd osmotische druk in het plasma, hoe minder er wordt gefiltreerd. Hoe hoger de colloïd osmotische druk in de ruimte van Bowman, hoe meer er wordt gefiltreerd. De Kf hangt af van de structuur en de proporties van de filtratie barrière.

Als de doorbloeding wordt verhoogd, zal het punt waarop er een evenwicht tussen alle krachten wordt bereikt naar rechts verplaatsen. Het punt komt dan verder in het capillair te liggen. Normaal is er halverwege sprake van een steady state.

Een grafiek met GFR op de y-as en RPF op de x-as, laat zien dat de GFR afhankelijk is van de RPF. Er is geen lineaire grafiek, maar een parabool met een dalende stijging. FF = GFR/RPF. De filtratie fractie (FF) bepaalt de hydrostatische druk en de oncotische druk in het bloed dat de glomerulaire capillairen verlaat.

Hoe lager de hydrostatisch druk en hoe hoger de oncotische druk hoe meer reabsorptie van water er kan plaatsvinden.

Bij volume expansie zal de weerstand van de efferente arteriolen afnemen. Hierna neemt de GFR af en de RPF toe. Dit heeft tot gevolg dat de filtratie fractie afneemt. De oncotische druk die de peritubulaire capillairen ingaat, zal dalen. Uiteindelijk leidt dit ertoe dat er een verminderde vloeistof opname is door de peritubulaire capillairen. De vloeistof opname zal ook dalen, doordat de hydrostatische druk die de peritubulaire capillairen ingaat omhoog gaat.

Belangrijke factoren die het effectieve circulerende volume (ECV) reguleren door RPF en GFR te veranderen, zijn:

• Het Renine-Angtiotensine-Aldosteron Systeem

• Sympathische zenuwstelsel

• Arginine vasopressine (AVP) = antidiuretisch hormoon (ADH)

• Atriale natriuretisch peptide (ANP)

HC 36 – Tubulaire functies: natrium en chloride

In de proximale tubulus is er reabsorptie van chloride, sodium (67%), water (67%), fosfaat, bicarbonaat, glucose, aminozuren en ureum zuur. Daarnaast is er secretie van creatinine, PAH, H⁺, NH₄⁺ en medicatie. De proximale tubulus kan functioneel in tweeën gedeeld worden:

1. In het eerste gedeelte vindt er reabsorptie plaats van natrium, bicarbonaat, lactaat, fosfaat, glucose, aminozuren en water. Apicaal zijn er symporters (dragers) en antiporters (Na⁺/H⁺). Basolateraal is er een natrium/kalium pomp.

2. In het tweede gedeelte vindt er reabsorptie plaats van natrium, gekoppeld aan chloride. Er zijn Na⁺/H⁺ exchangers, die parallel lopen met het chloride transport tegen de organische anionen in. Verder is er passief transcellulair transport. Basolateraal zijn er een natrium/kalium pomp en een kalium/chloride co-transporter te vinden.

In de proximale tubulus vinden dus allerlei processen plaats, toch blijft de osmolaliteit van de tubulaire vloeistof gelijk aan de plasmavloeistof. Dit betekent dat het iso-osmolair verloopt (300mOsm/L). De samenstelling van de vloeistoffen veranderen wel dramatisch. De gelijke osmolaliteit heeft voor een deel te maken met het verplaatsen van water.

Er is een transcellulaire route die gebruik maakt van transport systemen aan de apicale en basolaterale kant. Daarnaast is er een paracellulaire route, die verloopt via de tight junctions. Als een ion wordt opgenomen, dan zal de neiging waarmee dat gebeurt afhangen van de membraanpotentiaal en van het concentratiegradiënt (hier is dat het elektrochemische gradiënt). De natrium concentratie buiten de cel is veel hoger dan binnen de cel. De kalium concentratie binnen de cel is veel hoger dan buiten de cel. Fosfaten bevinden zich binnen de cel.

Natrium transport in het vroege proximale tubulus:

• Via de natrium / glucose poort

• Natrium/kalium ATPase

• Natrium/bicarbonaat co-transporter. Deze is nodig om al het bicarbonaat dat gegenereerd wordt in de cel te reabsorberen.

• Na⁺/H⁺ antiporter

• Water neemt natrium paracellulair mee (solvent drag)

Chloride in het begin van de proximale tubulus:

• Water neemt chloride paracellulair mee (solvent drag)

Natrium en chloride transport late PT:

• Chloride wordt uitgewisseld tegen een negatieve base. De basen kunnen een H⁺ afgeven die vervolgens wordt gebruikt om natrium de cel in te krijgen.

• Buiten de cel gaat de negatieve base weer samen met de H⁺, waardoor er een ongeladen deeltje ontstaat. Dit deeltje kan dan heel makkelijk de cel weer inkomen, waarna het hiervoor genoemde proces zich herhaald.

• Via solvent drag worden ook natrium en chloride ionen verplaatst.

• In het basolaterale membraan is er een co-transporter voor chloride en kalium. Daarnaast is er een kanaal waardoor chloride naar buiten kan gaan en er is een natrium/kalium pomp.

Glucose wordt in het vroege gedeelte van de PT gereabsorbeerd (98%). De 2% glucose die dan nog overblijft, wordt in de late proximale tubulus gereabsorbeerd. Het verschil tussen de transporters waarmee glucose de cel in gaat, is dat hier in het eerste gedeelte één natrium ion voor nodig is en in het late gedeelte zijn er twee natrium ionen voor nodig.

De concentraties van natrium en kalium blijven gelijk.

De lus van Henle – afdalende deel

Hier is een axiaal gradiënt. Netto vindt er reabsorptie plaats van 15-20% van het gefiltreerde water. Er is niet veel opname van NaCl en ureum naar het lumen. Tussen de tubulaire vloeistof en de vloeistof in het interstitium is osmotisch evenwicht. Van cortex naar medulla wordt de osmolaliteit van de tubulaire vloeistof hoger. De urine zal hier geconcentreerd worden, doordat er water uit de vloeistof blijft gaan. De urine concentratie stijgt van 300 naar 1200 mOsm/kg H₂O.

De lus van Henle – stijgende deel

Eerst komt het stuk met een dunne wand. Dit segment is water impermeabel: water kan er dus niet of nauwelijks doorheen. Daarnaast vindt er passief transport (reabsorptie) van natrium plaats (de cel uit) en van ureum (de cel in). Het volume van de vloeistof verandert hier niet, maar er is wel verdunning van de vloeistof. Na dit stuk, komt er een gedeelte met een dikke wand. Ook dit segment is water impermeabel en er vindt ook verdunning plaats. Hier zijn actieve transport systemen te vinden, zoals de Na⁺-2Cl^--K⁺ co-transporter. Deze bewerkstelligen een gradiënt tussen het interstitium en het lumen. De urine concentratie gaat dan van 1200 naar 100 mOsm/kg H₂O.

TAL: Thick Ascending Limb – het dik wandige opstijgende deel van de lis van Henle. Aan de apicale kant zijn natrium/kalium/chloride co-transporters. Daarnaast is er een antiporter tussen Na⁺/H⁺. Als de natrium/kalium/chloride co-transporter wordt geremd door een diuretica, dan zal de flow toenemen.

Samenvattend: in het dalende gedeelte vindt er dus concentratie plaats van de urine en in het opstijgende deel vindt er verdunning plaats van de urine. In het dalende gedeelte is de osmolaliteit gelijk aan de osmolaliteit in het interstitium. In het opstijgende gedeelte is de osmolaliteit anders dan de osmolaliteit in het interstitium. Door middel van countercurrent multiplicatie wordt in het interstitium een hyperosmotische gradiënt veroorzaakt, door de lis van Henle.

Singel effect: het creëren/instellen van een horizontaal gradiënt van ongeveer 200 mOsm/kg H₂O. Dit wordt veroorzaakt door de activiteit van de actieve en passieve transportsystemen. Er gaan deeltjes uit de vloeistof in het stijgende gedeelte en er gaat water uit de vloeistof in het dalende gedeelte.

Bij stilstaande vloeistof:

1. Transporters gaan werken (stijgende deel).

2. Het singel effect wordt gecreëerd. Dit resulteert in een disequilibrium tussen interstitium en tubulaire vloeistof.

3. Water gaat uit de tubulaire vloeistof (dalende deel).

4. De vloeistof gaat stromen, waardoor de osmolaliteit verandert.

5. De actieve en passieve transport mechanismen gaan aan het werk om het singel effect weer te creëren.

6. Water verplaatst van tubulaire vloeistof naar interstitium.

Uiteindelijk worden de stappen 4 tot en met 6 steeds weer herhaald. Als het singel effect vaak genoeg vermenigvuldigd wordt (gebeurt in bovenstaande cyclus), dan zal er uiteindelijk een axiaal gradiënt ontstaan. De grootte van het axiale gradiënt hangt af van:

• Het singel effect. Het kan groter worden door ADH. ADH stimuleert de reabsorptie van elektrolyten en het verhoogt de water permeabiliteit. Met een lis diureticum wordt de werking van de transporters minder, waardoor het singel effect verlaagt.

• De stroom snelheid (flow). Hoe lager de stroom, hoe hoger het singel effect zal worden.

• De lengte van de lis van Henle. Dit geeft namelijk het aantal keer dat het singel effect wordt herhaald. Hoe langer de lis van Henle, hoe hoger het singel effect.

Vasa recta: bloedvat in de vorm van een lus. De anatomie van de vasa recta zorgt ervoor dat het axiale gradiënt niet zomaar verdwijnt. In het afdalende deel gaan de elektrolyten de vloeistof in en water verlaat de vloeistof. In het stijgende deel gaan de elektrolyten de vloeistof uit en het water komt de vloeistof in. In het stijgende deel verplaatst de vloeistof zo snel dat er geen equilibrium tussen het plasma en het interstitium kan worden vastgesteld. Netto worden er elektrolyten gereabsorbeerd/opgenomen.

HC 37 – Tubulaire vloeistof: concentrering en verdunning van urine

Distale tubuli en verzamel buizen reabsorberen minder en ze hebben een smallere capaciteit dan de proximale nefronen. Ze reabsorberen ongeveer 9% van het gefiltreerde natrium en 19% van het water. In het distale nefron kan de reabsorptie van natrium en water ontkoppeld worden. ADH verhoogt de water permeabiliteit van met name de verzamelbuizen en het verhoogt de ureum reabsorptie. De permeabiliteit voor ureum wordt alleen verhoogd in het inner medulla. Aldosteron verhoogt de natrium reabsorptie en verhoogt de H⁺ en kalium excretie.

De distale opgerolde tubuli zijn in feite een vervolg op het TAL, maar de actieve transport mechanismes verschillen. Er is bijvoorbeeld weinig reabsorptie van water. Aan de apicale kant is er een natrium/chloride co-transporter (beide de cel in), die geremd kan worden door thiazide diuretica. Aan de basolaterale kant is er een natrium/kalium pomp (natrium de cel uit en kalium de cel in) en er is een chloride kanaal (chloride kan de cel uit).

De verzamelbuizen zorgen voor reabsorptie van natrium (4%, maar afhankelijk van aldosteron), chloride (afhankelijk van het negatieve gradiënt), water (in corticale en medullaire delen – corticaal is er matige permeabiliteit die wordt verhoogd door ADH en in de medulla is er meer water reabsorptie in aanwezigheid van ADH), ureum (alleen in het inner medullaire segment, in de aanwezigheid van ADH). Er is een ureum cyclus: het wordt gesecreteerd – gereabsorbeerd etc. Daarnaast vindt er secretie plaats van kalium (afhankelijk van de ionlading en aldosteron) en H⁺/NH₄⁺ (afhankelijk van aldosteron en de zuur-base verhouding). Een ander proces is excretie van electrolyten.

In de corticale verzamelbuizen van de principal cell van de corticale verzamelbuizen zijn er apicaal natriumkanalen (natrium de cel in) en kaliumkanalen (kalium de cel uit) – de werking van deze kanalen is aan elkaar gekoppeld. Basolateraal is er een natrium/kalium pomp en een kalium lek kanaal. Kalium verdwijnt dus via het apicale en via het basolaterale membraan. Chloride gaat alleen paracellulair via solvent drag.

In de β-intercalated cellen van de corticale verzamelbuizen is er een chloride/bicarbonaat exchanger aan de apicale kant. Bij deze exchanger is er secretie van bicarbonaat en reabsorptie van chloride. Daarnaast kan er H⁺ naar buiten worden gepompt met behulp van een ATPase (basolateraal). Basolateraal is er ook en chloride lekkanaal, waardoor chloride de cel uitgaat.

In de α-intercalated cellen is de polariteit van de membranen omgedraaid aan die van de β-intercalated cellen. De transportsystemen zijn hetzelfde, maar wat er bij de β-intercalated cellen apicaal zit, zit bij deze cellen basolateraal. Daarnaast zit er een actieve waterstof transporter: H⁺ ATPase. Ook is er gekoppelde reabsorptie van kalium met de secretie van H⁺. Dit is het celtype dat een groot aandeel heeft in de secretie van H⁺.

ADH is het antidiuretisch hormoon. Ook wel AVP (Arginine Vasopressine) genoemd. ADH bindt aan een G-proteïne gekoppelde receptor. Intracellulair verhoogt het de aanmaak van cAMP, waardoor er fosforylering van bepaalde eiwitten plaatsvindt. Hierna worden blaasjes met aquaporines (type 2) geactiveerd. De blaasjes gaan door middel van exocytose hun inhoud lozen in het lumen, waardoor de aquaporines in het lumen komen. ADH heeft alleen invloed op de waterpermeabiliteit in het distale gedeelte. In de lis van Henle heeft het wel effect, maar alleen op het actieve transport.

Door ADH is er een verhoging van de intracellulaire cAMP concentratie. Hierdoor wordt de Na-Cl-K co-transporter gestimuleerd in de TAL (singel effect wordt groter). In de corticale verzamelbuizen en de buitenste medulla wordt de water permeabiliteit verhoogd, net als de natrium reabsorptie en de kalium secretie. In de inner medulla wordt de permeabiliteit van water en ureum vergroot. In de vasa recta zal de flow lager worden.

Ureum ondergaat filtratie, reabsorptie en secretie. Het is vrij filtreerbaar. In de proximale tubulus wordt de helft van het ureum gereabsorbeerd. In het afdalende en opstijgende deel van de lis van Henle wordt weer 60% gesecreteerd. Hierna gebeurt er een tijdje niks met het ureum. In de medullaire verzamelbuis (het diepste deel van de medulla) wordt het ureum weer gereabsorbeerd. Hiervoor is nodig dat het ureum door de wand heen kan, wat wordt bewerkstelligd door ADH. Als er dus geen ADH aanwezig is, wordt het meeste ureum gewoon verwijderd uit het lichaam. In een normale situatie wordt ongeveer 40% van het ureum uitgescheiden.
De reabsorptie van ureum kan zowel transcellulair als paracellulair in de proximale tubulus. In de medullaire verzamelbuis is er een transporter voor het ureum, die gefosforyleerd moet worden door proteïne kinase A. Dit gebeurt onder invloed van ADH, waardoor de concentratie cAMP verhoogt. Dit proces speelt zich alleen af in de inner medullaire verzamelbuis.
De efficiëntie van de ureum secretie hangt af van de tubulaire flow. Hoe hoger de flow, hoe meer ureum er gesecreteerd zal worden. De concentratiegradiënten worden dan in stand gehouden. De urine flow hangt af van de volume status in het lichaam. Bij een volume expansie zal de urine flow hoog zijn.

In de outer medulla zijn de belangrijkste veroorzakers van de osmolaliteit de concentraties van natrium en chloride (zogenoemde osmolen). De osmolaliteit blijft gelijk, maar hoe dieper we gaan, hoe groter de bijdrage van ureum aan de osmolaliteit is. Dit is het geval in het interstitium. Het feit dat ureum een steeds grotere bijdrage gaat leveren, komt doordat het ureum gereabsorbeerd wordt. In de diepste lagen (inner medulla) wordt de osmolaliteit voor 50% bepaald door ureum. In de bocht van de lis van Henle is er een groot elektrochemisch gradiënt van natrium. Natrium gaat dan verplaatsen van het lumen naar het interstitium. Ureum draagt dus bij aan het singel effect.

50% van het gefiltreerde ureum komt in de lis van Henle, waarna er in het opstijgende dunne been secretie optreedt. Ureum kan niet ontsnappen omdat de distale gedeeltes van het nefron niet tot nauwelijks permeabel zijn voor ureum. Vanwege de actieve reabsorptie in het TAL zal water de corticale verzamelbuis verlaten, waardoor de concentratie ureum in het lumen stijgt (als er ADH aanwezig is, zal meer water de verzamelbuis verlaten). Als het urine de inner medullaire verzamelbuis binnenkomt, is de concentratie ureum in het urine zo hoog dat het (in aanwezigheid van ADH) diffundeert naar de interstitiële ruimte. Als er ADH aanwezig is in het medullaire interstitium, dan zal de urine geconcentreerd worden, omdat het in osmotisch evenwicht is met het interstitium. Als er geen ADH is, zal ureum in de urine blijven, waarna het uitgescheiden wordt met een grote hoeveelheid water: urine dilutie.

HC 38 – Van fysiologie naar kliniek

De nierfunctie kan worden vastgelegd met behulp van:

• De renale bloedflow

• De glomerulaire filtratie (GFR)

• Tubulaire functies. Hieronder vallen de terugresorptie functie (glucose, aminozuren, natrium, bicarbonaat), urine concentrering & verdunning, uitscheidende functie (H⁺, kalium, kreatinine)

• Endocriene functies. Bijvoorbeeld de activatie van vitamine D, renine en EPO.

De nieren vormen maar een heel klein deel van het totale lichaamsgewicht (0,4%), maar ze krijgen wel 20% van de cardiac output. Dit is niet vanwege de oxygenatie of voeding, maar vanwege het bereiken van een adequate GFR.

Per nier zijn er ongeveer een miljoen nefronen en dit aantal wordt bereikt in de 36^e week van de zwangerschap. 25% van de renale bloed flow is de GFR (125 ml/min – bij mannen ligt het iets hoger en bij vrouwen iets lager). In de tubuli vindt de meeste reabsorptie plaats. Uiteindelijk is de urine output per dag tussen de 1,5 en 2 liter.

De massa van de nier neemt tot het 40^e levensjaar toe, van ongeveer 50 gram (geboorte) tot 400 gram. Na het 90^e levensjaar zal de massa gaan afnemen tot ongeveer 300 gram. Het grootste massaverlies is in de corticale regio. Ook de niergrootte neemt af: 10% vanaf 40 jaar en 30% vanaf 80 jaar.

Er zijn een aantal belangrijke formules waarmee de klaring berekend kan worden.
De formule voor de kreatinineklaring in 24 uur is:
((Urine kreatinine (mmol/L) x 100) / (serum kreatinine (μmol/L)) x ((24-uurs volume (mL) / 1440 (minuten)). Beperkingen bij deze formule zijn dat het veel vraagt van een patiënt (er moet 24 uur lang urine worden opgevangen) en er kunnen verzamelfouten optreden. Als er geen diurese (urinering) is, dan is de klaring ook 0.

Met de MDRD-formule kan de GFR berekend worden. In deze formule staan variabelen zoals de leeftijd en het serum kreatinine. Beperkingen van deze formule zijn:

• De 90% betrouwbaarheidsintervallen zijn vrij ruim.

• De uitkomst is onbetrouwbaar bij een klaring >60 ml/min.

• De formule is gevalideerd voor de patiëntengroep 18-69 jaar.

• Het geeft een gecalibreerde kreatinine bepaling.

Ook met de Cockcroft&Gault-formule kan de GFR berekend worden. Deze formule omvat onder andere variabelen als leeftijd en lichaamsgewicht. Beperkingen van deze formule zijn:

• Er treedt een overschatting op van de nierfunctie bij overgewicht

• De formule is niet geschikt voor patiënten jonger dan 18 jaar

Bij het meten van het serum kreatinine moet men wel kijken naar bijvoorbeeld de spiermassa. Een bepaalde waarde kan voor een gespierde man normaal zijn, maar voor een oudere vrouw heel slecht.

Stel: iemand heeft normale nieren en de spiermassa neemt toe, dan zal het kreatinine gehalte in het bloed toenemen. Als iemand ‘zieke nieren’ heeft, zal er bij normale spiermassa bijvoorbeeld een halvering van de nierfunctie zijn. Dit heeft tot gevolg dat het kreatinine gehalte in het bloed verdubbelt. Als de spiermassa dan gaat dalen, zal het kreatinine gehalte weer dalen.

Als een arts geconfronteerd wordt met een patiënt met een nierfunctiestoornis, dan is het belangrijk of het acuut of chronisch is. Als het chronisch is, dan moet het al gedurende een periode van drie maanden bestaan. Bij een chronische nierfunctiestoornis is de klaring minder dan 60 ml/minuut. Bij het vaststellen of het chronisch of acuut is, is het verhaal van de patiënt het belangrijkst (de anamnese). Er kunnen allerlei factoren zijn waardoor de nierfunctie achteruit is gegaan. Als er al langer een nierfunctiestoornis is, is het goed mogelijk dat er minder EPO wordt gemaakt, waardoor er een anemie ontstaat.

Wat zijn oorzaken van acuut nierfunctieverlies?

• Prerenaal – hier is een gestoorde autoregulatie en een verminderde renale perfusie. Dit kan ontstaan door dehydratatie, volumeverlies, hartfalen, shock of lever falen. Er kan preglomerulaire vasoconstrictie zijn of postglomerulaire vasodilatatie. Als de fractionele natriumexcretie (de urine natrium excretie als fractie van het totale gefilterde natrium) lager is dan 1%, dan is dit een indicatie voor een prerenale nierfunctiestoornis.

• Renaal – Het sediment van de urine is hierbij heel belangrijk. In het lab wordt verder de proteïnurie gemeten. Normaal gesproken zitten er geen eiwitten in de urine.

• Post-renaal – hierbij gaat het om een obstructie bij de afvoer van het urine. Er kan bijvoorbeeld een obstructie zijn van de blaasuitgang of de ureter. Bij één functionerende nier kan er ook sprake zijn van een tumor, een steen, een retroperitoneale bloeding of retroperitoneale fibrose.

Per dag scheidt een mens 100 mmol natrium uit via de urine.

Ziekte van Goodpasture – een snel beschikbare diagnostiek om deze ziekte vast te stellen is het meten van het aantal antistoffen (het is een auto-immuunziekte).

Vasculaire oorzaken van nierinsufficiëntie:

• Acuut – tromboembolische ziekte / maligne hypertensie.

• Chronisch – hypertensieve nefrosclerose / nierarterie stenose.

Glomerulaire oorzaken zijn nefritisch of nefrotisch.
Nefritische syndromen: er is een actief sediment met dysmorfe erythrocyten. Verder is er sprake van inflammatie van het nierbiopt en er is sprake van proteïnurie.
Bij een nefrotisch syndroom staat het eiwitverlies centraal en er is sprake van blanco sediment (geen cellen of vetcilinders). Nefrotische syndromen hoeven niet te leiden tot nierinsufficiëntie en er is hierbij geen sprake van inflammatie. Er kunnen ook combinaties optreden van nefritische en nefrotische syndromen.

Interstitiële en tubulaire oorzaken:

• Acuut: acute tubulus necrose (dit is één van de belangrijkste oorzaken van acuut nierfalen in het ziekenhuis), acute interstitiële nefritis (hier is iets aan de hand met het interstitium. Vaak wordt het veroorzaakt door medicatie) en cast nefropathie.

• Chronische vormen hiervan zijn hypercalciëmie en auto-immuunziekten.

Een belangrijke oorzaak van nierfalen is diabetes. Diabetes kan op meerdere niveaus schade veroorzaken bij de nier. In de Verenigde Staten is het zelfs zo dat van alle patiënten die aan de nierdialyse liggen, 44% als oorzaak diabetes heeft.

HC 39 – Osmoregulatie

Er zijn een aantal lichaamsvloeistoffen:

• Extracellulaire vloeistof – waarvan 1/3 bloed.

• Interstitiële vloeistof.

• Transcellulaire vloeistof – vloeistof die zich in holtes bevindt.

• Intracellulaire vloeistof.

Natrium heeft intracellulair een lage concentratie en extracellulair een hoge concentratie. Intracellulair zit voornamelijk kalium. Chloride bevindt zich voornamelijk intracellulair. De osmolaliteit intracellulair is even groot als de osmolaliteit extracellulair: er is sprake van osmotisch evenwicht. De totale osmolaliteit wordt berekend met de formule 2x[Natrium] + [glucose]/18 + BUN/2.8. De effectieve osmolaliteit wordt berekend met 2x[Natrium]+[glucose]/18. Natrium is functioneel impermeabel (netto blijft het waar het is) en glucose wordt gemetaboliseerd, waardoor het niet ophoopt in de cel.

Toniciteit – wanneer men veranderingen in effectieve osmolaliteiten aanbrengt, dan zal er redistributie van water zijn.

• Isotone vloeistof: vloeistof waarvan de effectieve osmolaliteit gelijk is aan de osmolaliteit van de intracellulaire vloeistof. Bij toediening van een isotone vloeistof zal het celvolume niet veranderen. Een isotone vloeistof bevat 0,9% NaCl.

• Hypertone vloeistof: de effectieve osmolaliteit is hoger dan de osmolaliteit van de intracellulaire vloeistof. Bij toediening zal het celvolume dalen.

• Hypotone vloeistof: effectieve osmolaliteit is kleiner dan de osmolaliteit van de intracellulaire vloeistof. Bij toediening zal het celvolume toenemen.

• Iso-osmotische vloeistof: een vloeistof met een osmolaliteit die gelijk is aan de osmolaliteit van plasma.

De osmolaliteit van de extracellulaire vloeistof wordt geregeld. De osmolaliteit is de concentratie van osmotisch actieve deeltjes per kg water. De grootste determinant van de plasma osmolaliteit is natrium, met de geassocieerde anionen chloride en bicarbonaat. De osmolaliteit wordt onder strenge controle gehouden binnen 1-2% vanaf 290 mOsm/kg. De osmolaliteit is hetzelfde in alle compartimenten van het lichaam, behalve in het renale medulla. Deeltjes die gebonden zijn aan macromoleculen leveren geen bijdragen aan de osmolaliteit. De intra- en extracellulaire ruimtes zijn in osmotisch evenwicht, maar er zijn grote verschillen qua concentraties.

Ureum is een ineffectieve osmol en het zorgt niet voor veranderingen in celvolume. Om deze reden wordt het ureum weggelaten uit de formule voor de effectieve osmolaliteit.

Osmoregulatie: het aantal osmol moet geregeld worden / de fysiologische controle van de toniciteit van de extracellulaire vloeistof. De totale hoeveelheid osmolen (TBO) is de concentratie x het volume water (TBW). De totale hoeveelheid osmolen is afhankelijk van het intracellulaire milieu. [Osmolen] = TBO / TBW. Hieruit blijkt dat het reguleren van het water in het lichaam een grote impact zal hebben op de osmolaliteit. Een abnormale osmolaliteit kan dus betekenen dat er een verstoorde waterbalans is.

De osmoregulatie vindt plaats door het beïnvloeden van de water balans. De regulatie van de water opname wordt gedaan door het dorstgevoel. De regulatie van de water excretie wordt gedaan door het ADH. Dorstgevoel en ADH zijn dan mediatoren. Het dorstgevoel en de release van ADH staan onder invloed van veranderingen in plasma osmolaliteit. Een strakke osmoregulatie is cruciaal voor het in stand houden van een normaal cel volume. Het concept van de waterbalans is gebaseerd op het feit dat de output gelijk moet zijn aan de input. Bij een disequilibrium tussen output en input, zal er een verandering zijn van het TBW. Hierdoor kunnen er veranderingen zijn in celvolume, waardoor er een verandering kan zijn in urine osmolaliteit en volume.

Bij een volume expansie is er vanwege de activiteit van reksensoren in het rechter atrium een toename van vagus activiteit. Door deze verhoogde activiteit, wordt de release van ADH geremd. ADH wordt vrijgelaten vanuit de hypofyse en het zorgt voor vasoconstrictie, waardoor er een verhoogde arteriële druk is. Daarnaast zorgt het ervoor dat renale vloeistof wordt gereabsorbeerd, waardoor er het bloedvolume hoger wordt. Ook dit heeft tot gevolg dat de arteriële druk stijgt. De release van ADH wordt gestimuleerd door hyperosmolaliteit, angiotensine II, een verlaagd vuren van de atriale receptor en sympathische stimulatie.

Dilutie: het verdunnen van een vloeistof; het herstellen van een teveel aan water.
Concentratie: het herstellen van een verlies aan water.
Deze twee processen houden de osmolaliteit binnen nauwe grenzen.

Urine volume = excretie / osmolaliteit.
Urine osmolaliteit varieert van 50 tot 1200 mosmol/kg H₂O.

Hyponatremia (er is te weinig natrium in de extracellulaire ruimte) en hypernatremia (er is te veel natrium in de extracellulaire ruimte) – deze condities kunnen geassocieerd worden met een storing in de water balans of de water distributie.

HC 40 – Volumeregulatie

De hoeveelheid extracellulaire natrium (in millimol) = extracellulaire [natrium] (in millimol/liter) * extracellulaire volume (in liter). Over het algemeen is het zo dat een verhoging van de hoeveelheid extracellulaire natrium de extracellulaire vloeistof doet toenemen.

Het effectief circulerend volume (ECV) is het actuele bloedvolume dat werkelijk de weefsels perfundeert. In een normaal individu varieert het ECV direct met het volume van de extracellulaire vloeistof(ECF): er is dus een nauwe relatie tussen ECV en ECF. Het ECV kan ook verlaagd worden in een setting waarbij er een laag, normaal of hoog ECF is. Dit is het geval in een pathologische situatie.

Er zijn sensoren voor de volume regulatie:

• Centrale vasculaire druk sensoren: in de pulmonale circulatie wordt een lage druk opgemerkt. In de cardiale atria wordt een lage druk opgemerkt. In de aortaboog, de sinus caroticus en de afferente arteriolen van het juxtaglomerulaire apparaat wordt een hoge druk opgemerkt. Ook zijn er (minder belangrijke) sensoren in het CZS en de lever.

De efferente paden via welke het ECV wordt gereguleerd:

• Het RAAS systeem

• Het sympathische zenuwstelsel

• ANP

• ADH

Stel: de ECV is lager dan gewenst, waardoor er een lagere druk is. Hierdoor wordt er meer renine afgegeven door de nieren. Renine heeft tot gevolg dat angiotensinogeen omgezet wordt in angiotensine I. In de longen wordt met behulp van angiotensine converting enzym (ACE) angiotensine II gemaakt. Het angiotensine II werkt in op de hypothalamus, waardoor het dorstgevoel verhoogd wordt en de ADH release bevorderd wordt. Ook werkt het in op de bijnierschors, die aldosteron gaat vrijlaten, waardoor de natrium excretie vermindert. Uiteindelijk leidt dit tot het vasthouden van water.

De release van renine in granulaire cellen in de afferente arteriolen van het juxtaglomerulaire apparaat wordt bevorderd door:

• Daling in bloed flow door de nieren. De afferente arteriolen merken de verlaagde distensie op en reageren door minder afgifte van calcium.

• Verhoogde activiteit in renale sympathische zenuwen, geïndiceerd door centrale baroreceptoren die een bloeddruk daling opmeten.

Een aantal modulatoren die de renine release stimuleren, zijn: activatoren van adenyl cyclase: cAMP, forskoline, bèta-adrenergic agonisten, adenosine A₂ agonisten, dopamine, fosfodiesterase, inhibitoren, glucagon, endotheline, PGE₂ en I₂.
Een aantal modulatoren die de renine release reduceren, zijn: angiotensine II, ADH, NO en een hoog plasma K⁺.

Angiotensine II zorgt voor een verhoogde filtratie in de nieren (hemodynamisch effect), waardoor de reabsorptie van NaCl wordt gestimuleerd. Daarnaast zorgt het door een direct effect op de Na⁺/H⁺ exchanger voor een stimulatie van reabsorptie. Andere effecten zijn: het indiceert systemische vasoconstrictie, het stimuleert de release van ADH en het zorgt voor dorst, het stimuleert de release van aldosteron vanuit de adrenale cortex, het zorgt voor hypertrofie in de renale tubuli en de cardiale & vasculaire cellen, en het vergroot de sensitiviteit van de tubuloglomerulaire feedback. Uiteindelijk leiden alle gevolgen tot een verhoogde arteriële druk.

ANP zorgt voor een verlaagde SVR, een verlaagde CVP en dus een verlaagde CO, en een verhoogde GFR. Dit leidt tot een verlaagd bloedvolume en een verlaagde arteriële druk.

HC 41 – Farmacologie: renale eliminatie van geneesmiddelen

Farmacodinamiek: wat doet de medicatie met het lichaam?
Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met de medicatie? Hieronder vallen vier belangrijke begrippen: ADME: absorptie, distributie, metabolisme, excretie. Eliminatie is het proces waarbij het lichaam de activiteit van een medicament beëindigt. Het is een combinatie van metabolisme (biotransformatie) en excretie. De eliminatie gebeurt door middel van meerdere processen in diverse organen, zoals: long, lever, spieren en nieren. In de lever en de spier wordt voornamelijk biotransformatie uitgevoerd en in de nieren voornamelijk excretie. De klaring geeft de snelheid van eliminatie, oftewel het volume bloed waaruit het medicament is verwijderd per tijdsinterval. De klaring wordt gegeven in milliliter per minuut. Ca is de begin concentratie van het medicament en Cv is de concentratie nadat het medicament een orgaan (bijvoorbeeld de lever) is gepasseerd. De klaring (Cl) = ((Ca-Cv)/Ca) x Q. De klaring kan gedefinieerd worden als een functie van de klaring van elke plek waar het medicament geëlimineerd wordt. De formule is dan: CL_systemisch = CL_nier + CL_lever + CL_anders. Met bijvoorbeeld CL_nier: (mate van eliminatie in de nier) / C.

Renale excretie omvat drie processen:

• Glomerulaire filtratie: alleen de vrije fractie van een geneesmiddel kan geklaard worden. Wat gebonden is aan plasma proteïnes kan niet geklaard worden.

• Actieve tubulaire secretie. Dit vindt voornamelijk plaats in de proximale tubulus. Belangrijk hierbij is dat het een actief proces is, dus er is energie nodig. Basen en zuren stoffen kunnen actief worden gesecreteerd. Bij deze vorm is er sprake van competitieve inhibitie.

• Passieve tubulaire reabsorptie. Dit vindt voornamelijk plaats aan het eind van de lis van Henle en in de distale tubulus. Stoffen die op deze manier worden gereabsorbeerd, moeten vet oplosbaar zijn en ze mogen niet geladen zijn.

De hoeveelheid van een medicatie die wordt geëxcreteerd is de som van de gefiltreerde en gesecreteerde hoeveelheid min de gereabsorbeerde hoeveelheid, dus: CL_R = CL_GF + CL_TS + CL_TR. CL_TR is een negatief getal. Vaak is er een nauwe relatie tussen de CL_GF en de kreatinine klaring. Dit is ook zo bij een nieraandoening. Hoe hoger de kreatinine klaring, hoe hoger de renale klaring. In een grafiek van de kreatinine klaring tegen de totale klaring is te zien dat de curve halverwege de y-as begint, doordat een deel van de totale klaring niet door de nieren wordt gedaan.

Actieve tubulaire secretie: het actieve transport tegen het concentratiegradiënt in. Er zijn twee verschillende transportsystemen: transport van kationen (positieve lading) en transport van anionen (negatieve lading). Het wordt gekarakteriseerd door de mogelijkheid van saturatie/verzadigbaarheid. Er is ook de mogelijkheid van onderlinge competitie tussen het transport van medicamenten die hetzelfde transportsysteem gebruiken. Als de concentratie van een bepaald medicament wordt verhoogd, zal er na een poosje verzadiging en/of competitie zijn, waardoor de mate van excretie niet meer even snel stijgt. Een grafiek met concentratie tegen de mate van excretie, zal dan minder steil gaan lopen en gaan afbuigen. Als aan deze grafiek de mate van glomerulaire filtratie wordt toegevoegd, zal de grafiek gaan stijgen, waardoor de afbuiging bijna verdwijnt.

Tubulaire reabsorptie kan plaatsvinden bij actieve transport mechanismes (voornamelijk voor veel endogene onderdelen, zoals glucose, aminozuren en elektrolyten) en bij passieve terug diffusie. Passieve terug diffusie is afhankelijk van de vetoplosbaarheid van het medicament en van de pH van urine.

Bij renale klaring: als er een basische of zure stof is, hangt het er heel erg van af welke geneesmiddelen wel of niet gereabsorbeerd worden. Bij: COO^-+H⁺ ⇄ COOH: de pK is ongeveer 4, als de urine dan zuurder is dan een pH van 4 zal het zuurbase evenwicht kantelen naar de kant van de ongeladen stof. Een ongeladen stof kan beter het membraan passeren, dus de reabsorptie zal hoger worden. Een positief geladen deeltje kan niet gereabsorbeerd worden, dit kan voorkomen bij een vergiftiging.

Digoxine wordt bijvoorbeeld toegediend als er sprake is van boezem fibrilleren. Digoxine wordt voor 25% in de darm afgebroken en voor 75% onveranderd door de nier uitgescheiden. De nierfunctie van een patiënt verslechterd hierbij (kreatinine van 60 naar 180 micromol per liter). De nierfunctie wordt dus drie keer zo slecht. De 75% die in de nieren onveranderd blijft, moet dan drie keer zo klein worden, dus 25%. Er blijft dan 50% over van de stof, oftewel: de dosis moet gehalveerd worden.

Responsiecollege – Tubulaire functies

Aandoeningen aan de tubuli leiden vaak niet tot nierfalen, maar wel tot een veranderde zout- en waterhuishouding. We eten ongeveer 120 millimol zout per dag, dit is gelijk aan 7 gram NaCl. Het advies is 6 gram per dag. Per dag wordt 1,5 kilogram zout gefiltreerd in de nieren en er wordt 100 millimolair per dag geëxcreteerd.

De luminale kant van een cel is de apicale kant en de kant van de interstitiële ruimte is de basolaterale kant.

Diuretica zijn middelen die de water excretie in de nieren bevorderen.

Iso-osmotische natrium resorptie in de proximale tubulus: er wordt ongeveer net zoveel water als natrium teruggeresorbeerd. De natrium concentratie in de tubulaire vloeistof blijft hierdoor ongeveer gelijk.

In het dikke opstijgende deel van de lis van Henle, wordt ongeveer even veel natrium als chloride gereabsorbeerd. Dit heeft er mee te maken dat natrium ook paracellulair kan diffunderen en chloride kan dit niet. Transcellulair komt er twee keer zoveel chloride de cel in als natrium, maar dit wordt dus opgeheven door het paracellulaire transport.

Bij een lage ECV zijn er een aantal mechanismes in de nier die ervoor zorgen dat er meer natrium wordt gereabsorbeerd, waardoor er weer meer water wordt vastgehouden. Dit gebeurt onder andere door het RAAS-systeem, aldosteron en ANP. Het ANP wordt vrijgemaakt bij een hoge druk in het rechter atrium, dus in deze situatie vermindert de productie.

De glomerulotubulaire balans bestaat er om te kunnen corrigeren voor de hoeveelheid zout die in de nieren wordt gefiltreerd. De perfusiedruk in de glomerulus wordt dan aangepast. Op deze manier wordt er niet te veel natrium verloren als er veel natrium wordt gefiltreerd. Bij een daling van het GFR zal er meer netto terugresorptie zijn door een veranderde balans tussen de hydrostatische en oncotische druk. Als de GFR nu toeneemt, maar de filtratiefractie gelijk blijft, dan neemt RPF toe. De hydrostatische druk in de PTC zal dan niet veranderen.

Aldosteron zorgt ervoor dat in de verzamelbuis de ATPase wordt aangezet, waardoor de actieve transcriptie van bepaalde proteïnes omhoog gaat. Hierdoor wordt er meer natrium gereabsorbeerd naar het lumen.

De sympathicus zorgt voor vasoconstrictie, waardoor er een afname is van de GFR. Via tubuloglomerulaire feedback, zal er meer natrium reabsorptie zijn. Daarnaast kan het leiden tot RAAS activatie en dus tot nog meer natrium reabsorptie. Ook kan het α-adrenergic receptoren activeren in proximale tubuli.

ADH stimuleert de NaKCl co-transporter in het opstijgende been van de lis van Henle en het stimuleert de natrium lek kanaaltjes in de verzamelbuis. Hierdoor wordt er meer natrium gereabsorbeerd naar het lumen.

Stijging van het ANP leidt tot een verhoging van de NaCl excretie. Dit komt doordat er vasodilatatie optreedt van de afferente arteriolen en vasoconstrictie van de efferente arteriolen, waardoor de GFR omhoog gaat en de natrium filtratie ook. Daarnaast dalen de renine en aldosteron secretie. NaCl resorptie in de verzamelbuizen daalt.