Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 1 - Geneeskunde UL (2013/2014)

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Genetica van kanker

Risicofactoren voor kanker

Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.

Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.

Oncogenen

Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.

Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:

1. Phosfolisering van serine, threonine en tyrosine, waardoor de kinase activiteit verandert.

2. GTPase waardoor de GDP-GTP cyclus aangezet wordt.

3. Eiwitten in de nucleus die de celcyclus, DNA replicatie en gen-expressie regelen.

Typen oncogenen

• Groeifactoren: stoffen die de cel van G0 naar de start van de celcyclus brengen. Een voorbeeld hiervan is v-SIS.

• Groeifactorreceptoren: door deze receptoren te continu op ‘aan’ te hebben, wordt er aan de controle voorbijgegaan. Een voorbeeld van een gemuteerde tyrosine kinase is ERB-B. Dit komt meestal niet door translocatie maar door een punt-mutatie.

• Intracellulaire signaaltransductie factoren: dit kunnen zowel eiwitten met GTPase activiteit als cytoplasmische serine threonine kinases.

• DNA-bindende kerneiwitten: deze beïnvloeden de genexpressie. Voorbeelden zijn FOS, JUN en ERB-A. MYC en MYB vallen hier ook onder, zij brengen de cel van de G1 naar de S fase, waardoor de cel niet in de rustfase komt.

• Celcyclusfactoren: door de remming op de celcyclus weg te nemen, komt de cel in constante proliferatie. Zo zorgt bcl-2 dat er geen apoptose plaatsvindt.

Tumor suppressor genen

De functie van TSG is het remmen van ongewenste celproliferatie. TSG zijn de grootste erfelijke veroorzaker van kanker. Deze aandoeningen zijn recessief: als een van de genen nog goed is wordt de tumorvorming nog geremd. Net als bij de oncogenen is een erfelijke variant niet genoeg om kanker te veroorzaken: er moeten nog omgevingsfactoren bij.

Retinoblastoma is een kanker die door een gemuteerd TSG komt, als deze erfelijk is is het vaak bilateraal, anders unilateraal. De two-hit hypothese stelt dat een recessieve kanker het vaakst voorkomt als een allel door een germline mutation defect is en de ander door een somatische mutatie ook kapot gaat. Bij Retinoblastoma gaat het om 13q14. Het RB1 gen codeert voor het p110rb eiwit dat de regulatie van de celcylcus doet. Als dit eiwit gephosfoliseerd is, kan de cel naar de S fase. Dit gebeurt continu bij Rb, waardoor de cel blijft delen. Bij LOH (loss of heterozygosity) is er maar één (soort) allel. Dit kan op verschillende manieren gebeuren, o.a. door mitotische misjunctie of deleties.

P53 is een gen dat met RAS samenwerkt, gemuteerd is het een oncogen. Dit is het gen dat het vaakst gemuteerd is bij kanker. Gezond P53 wordt ook wel de ‘guardian’ van het genoom genoemd: als er teveel mutaties zijn na duplicatie wordt herstel of apoptose ingezet. Dit doet het tussen de G1 en S fase. Gemuteerde P53 is sterker dan normale P53, waardoor het de normale kan inactiveren: het is dus dominant. Het Li-Fraumeni syndroom komt door een erfelijke aandoening van P53.

Epigenetica van kanker

Zowel hypo- als hypermethylatie kan kanker veroorzaken. Hypomethylatie kan leiden tot LOI (loss of imprinting), waardoor delen van het delen geactiveerd worden die inactief hadden moeten zijn. Hierdoor wordt de expressie van een eiwit hoger dan normaal. Ook wordt het chromosoom instabiel, wat een risicofactor voor kanker is. Als laatste kan LOI ook leiden tot het activeren van een oncogen. De meest voorkomende LOI is die van IGF2, waardoor er teveel insuline-like growth factor wordt geproduceerd. Hypermethylatie geeft risico’s als TSG worden geinactiveerd. Hypermethylatie komt het vaakst voor als een C en een G naast elkaar liggen, dit heet een CpG nucleotide eiland. Dit veroorzaakt vaak colonkanker.

Telomeren

Telomeren zijn de uiteindes van chromosomen. De sequence is telkens hetzelfde: TTAGGG. Hier wordt telomerase mee gecodeerd, wat de telomeren verlengd. Bij elke celdeling worden de telomeren korter. Als de telomeren te kort zijn, is het chromosoom niet beschermd bij deling. Veel kankers worden geassocieerd met korte telomeren. Kankers hebben vaak wel veel telomerase, waardoor cellen veel langer door kunnen delen. Hierdoor worden korte telomeren in stand gehouden en het genoom beschermd.

Genetica

1/40 van de mensen in de ontwikkelde landen ontwikkeld colon- of darmkanker. De meeste colorectale carcinomen ontwikkelen uit goedaardige tumoren. Kleine poliepen kunnen in 5 tot 10 jaar tot kanker ontwikkelen. Hoe kleiner de poliep, hoe kleiner de kans dat kanker ontwikkelt. Vooral verlies van allelen op chromosoom 5 leidt tot colonkanker. LOH op 5 en 18 samen met RAS en P53 mutaties zorgen dat een goed adenoma tot carcinoma ontwikkelt.

1% van de mensen met colonkanker heeft de autosomale dominante ziekte FAP. Hierdoor krijg je grote poliepen op de darm, bij meer dan 90% van de mensen ontstaat darmkanker. Een deletie van 5q21 zorgt voor een verband tussen FAP en DNA markers. Meestal komt dit door LOH.

Bij veel colorectale carcinoma’s is een deel van chromosoom 18 gedeletet. Dit gen, DCC, zorgt voor cel-cel en cel-basaal membraan verbindingen. Bij familiaire colorectale kanker zijn er vaak een paar kleine poliepen en zit de kanker vaak rechts. We noemen dit HNPCC (hereditary, non-polyposis colorectal cancer). Ook al zitten er kleine poliepen, het zijn er veel minder dan bij FAP. Het wordt ook wel Lynch Syndrome genoemd. Bij dit syndroom zijn er verrassend genoeg meer allelen aanwezig. Dit komt doordat de DNA mismatch genen aangetast zijn en er microsatelite instability ontstaat. Dit begint als een LOH waarna na een tijdje het tweede allel aangetast wordt. Analyse van tumor DNA of IHC (immunohistochemistry) toont of HNPCC-related mutaties aanwezig zijn.

Er zijn nog een aantal polypose syndromen, deze komen niet vaak voor. Hieronder vallen:

• MYH polyposis, niet altijd dominant, wordt veroorzaakt door mutatie op 1p33, waardoor mismatch repair minder goed werkt.

• Bij Juvenile Polyposis Syndrome, een autosomaal dominante aandoening, is het risico op kanker hoog. 18q en 10q22 zijn hierbij betrokken.

• Bij Cowden ziekte, autosomaal dominant, komt macrocephalie voor. Het verhoogt de kans op borst en thyroid kanker. Dit komt door mutaties van het PTEN gen op 10q23.

• Bij het Peutz-Jegher Syndroom, autosomaal dominant, geeft donkere melanine vlekjes op de lippen die bij volwassenheid kunnen verdwijnen. Vaak hebben patiënten veel koliekpijnen. Het komt door een mutatie op 19p.

Borstkanker

1/12 vrouwen in het westen krijgt borstkanker, meestal tussen de 40 en 55 jaar oud. 1/3 van de zieke vrouwens krijgt ook metastasen. 1/5 heeft het in de familie zitten. Ovariumcarcinomen in de familie verhogen ook de kans op borstkanker. Er zijn heel veel oncogenen betrokken, veel daarvan met LOH. BRCA1 en BRCA2 genen zijn oncogenen die dus dominant zijn voor borstkanker. BRCA1 ligt op chromosoom 17, BRCA2 op 13. Bij het BRCA1 gen is er 60-85% kans om borstkanker te ontwikkelen. Ook zorgt het voor het ontwikkelen van ovariumcarcinoom en prostaatkanker. Bij BRCA2 is dit verband minder duidelijk maar wel aanwezig. Bij mannen met BRCA2 is de kans op borstkanker 6%, 100 keer zo groot als normaal.

Ovariumcarcinoom

1/70 vrouwen ontwikkelt ovariumcarcinoom, de kans neemt met de leeftijd toe. Meestal ontstaat de kanker in het epitheel. Vaak is het een LOH op 11q25. 5% van de vrouwen met ovariumcarcinoom heeft het in de familie en bij slechts 1% is door een dominante aandoening, meestal komt het door één gen mutatie. Vaak zijn BRCA1 en BRCA2 aangedaan, maar soms ook de genen van het HPNCC/Lynch Syndroom.

Prostaatkanker

Na borstkanker is prostaatkanker de meest voorkomende vorm van kanker. Mannen hebben een kans van 10% om het te krijgen en van 3% om eraan te sterven. Bij 15% zit het in de familie. LOH’s van genen op verschillende chromosomen kunnen het veroorzaken, één enkele dominante locus kan al genoeg zijn om prostaatkanker te doen ontstaan. HPC1 en HPC2 zijn de genen voor erfelijke prostaatkanker, maar er zijn veel meer genen die aangedaan kunnen zijn. Ook BRCA1 en BRCA2 kunnen prostaatkanker veroorzaken. De meeste niet-familiaire prostaatkankers ontstaan na het 65^ste levensjaar.

Genetic counseling

Vaak is de familiegeschiedenis erg belangrijk bij kanker. Niet alleen naar dezelfde kanker, maar ook naar gelijksoortige kankers moet worden gevraagd. Een bijzonder lage leeftijd, bilaterale tumoren in twee gelijke organen en tumoren in twee verschillende orgaansystemen van één individu zijn ook verdacht. Zulke families hebben een ‘familiair cancer-disproposing’ syndroom. Het Li-Fraumeni symdroom is daar een voorbeeld van. Bij 50% van de zeldzame kankers is er een gemuteerd gen overgeërfd. Een aantal recessieve ziektes verhoogt ook de kans op kanker omdat ze zorgen voor chromosoom instabiliteit en zelfs chromosoom breking.
Niet alleen de cancer-predisposing symdromen geven aan dat een individu risico loopt door zijn familie; er zijn veel factoren die meespelen. Hieronder valt het aantal mensen met kanker in de familie, hoe dicht deze bij het individu staan en hoe oud ze waren toen de kanker ontstond. Vaak zijn er niet veel mensen met (dezelfde) kanker in de familie en is het maar de vraag of het in dit geval door erfelijke factoren is ontstaan. In zo’n geval kan men zich beroepen op epidemiologische tabellen, waar de waarschijnlijkheid van de erfelijkheid van kankers staat beschreven. Een voorbeeld hiervan is het Manchester Scoring System voor BRCA1 en BRCA2.

Het grootste doel is de kanker vroeg ontdekken of zelfs voorkomen. Dit kan betekenen dat een individu een levenslang dieet, medicijnkuur of screening krijgt. Screening wordt vooral gedaan bij mensen met een familiair risico en bestaat al allerlei diagnostische tests. Deze tests zijn specifiek voor het soort kanker waarvoor het risico vergroot is: zo wordt bij verdenking van FAP gelet op CHRPE’s (Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium). Door de ontwikkelingen op het gebied van genen en het onderzoeken van het genotype van patiënten, kan er bij bepaalde bijbehorende fenotypes ook al een sterke verdenking op kanker ontstaan. Hoe meer bekend wordt over genen, hoe meer DNA-testen er gedaan zullen worden. Omdat maar een klein deel van de kankers via Mendeliaanse overerving werkt (zoals gezegd heeft epigenetica een grote rol, bijvoorbeeld met imprinting), werkt genetische screening maar bij een klein deel van alle kankers. Toch is screening vaak kosten effectief, waardoor vrouwen in veel landen op BRCA1, BRCA2 en P53 worden getest en families met colorectale kanker ook regelmatig gescreend worden. Bij cancer-predisposing syndromes is de aandoening vaak dominant, waardoor heterozygoten bijna 100% zekerheid hebben dat ze de aandoening ontwikkelen. Daarom worden deze individuen heel vaak gescreend.

Voor- en nadelen van screenen

Ondanks dat veel mensen erg enthousiast zijn over screenen moet er goed gekeken worden naar wat het kost en wat het oplevert. Zo kost screenen van de meest voorkomende kankers veel energie van zowel patiënt als arts. En wie moet er eigenlijk gescreend worden? Bij zeldzame familiaire ziektes is dat makkelijk te bepalen, maar bij complexere varianten van kanker, zoals retinoblastinacarcinoom, niet. Sommige mensen met Rb hebben het bilateraal maar niet erfelijk, anderen hebben het unilateraal of zelfs helemaal niet, maar hebben het wel geërfd.

De leeftijd waarop gescreened moet worden verschilt per kankervorm. Vaak begint de screening 5 jaar voor de leeftijd waarop het jongste familielid kanker kreeg. Bij kankervormen die al in de kindertijd voorkomen, zoals Rb, begint de screening postnataal. Bij risico op colonkanker is de screening eens in de 5 jaar, de frequentie neemt toe als er een poliep wordt gevonden. Vanaf een leeftijd van 35 hebben vrouwen jaarlijkste mammografie. Vaak is het moeilijk om te bepalen wat precies bekeken moet worden, omdat niet alle kankervormen makkelijk te screenen zijn.

Screenen op veelvoorkomende kankers

Colorectale kanker is het best te screenen. Hiervoor wordt colonoscopie aangeraden, maar hiervoor is een getrainde arts nodig en is er kans op morbiditeit. Om deze reden zijn er drie criteria, de Amsterdam criteria, bedacht: ten minste 3 familieleden met de aandoening, in minstends 2 opvolgende generaties, bij tenminste één iemand voor de leeftijd van 50.

Bij vrouwen is er vaak kans dat de borstkanker tussen de screeningprocedures in ontwikkeld, dit kan liggen aan het feit dat premenopausaal weefsel minder goed gescreend kan worden dan postmenopausaal weefsel. Ook is het mogelijk dat de radiatie van de screening tot kanker kan leiden, dit risico bestaat voornamelijk bij vrouwen die al op jonge leeftijd gescreend worden. Vaak neemt men dit risico voor lief. Voor de leeftijd van 35 wordt nauwelijks gescreend omdat de resultaten dan nog niet goed af te lezen zijn.

Ovariumcarcinomen beginnen vaak asymptomisch. Vroege diagnose kan levens redden maar is moeilijk omdat de kanker moeilijk te screenen is. Ultrasonografie en Doppler kleuring werken het beste. Bij hoge verdenking kan ook laparoscopie worden toegepast. Ook kan gescreend worden op CA125, een glycoproteïne die vaak verhoogd is bij ovariumcarcinoom, maar ook bij andere kankervormen.

De behandeling

Er zijn meerdere manieren om kanker te behandelen. Bij mensen met familiaire cancer-predisposing syndrome wordt vaak voor opereren gekozen, net als bij de meeste veelvoorkomende kankers. Het verwijderen van de baarmoeder, mastectomie, geeft wel weer verhoogd risico op borstkanker. Bij risico op darmkanker wordt een levenslang dieet voorgeschreven. Bij overerfelijke varianten van kanker moet ook over de kinderwens van de patiënt worden nagedacht.

Kanker

Kankercellen prolifereren, infiltreren en metastaseren

Kanker ontstaat wanneer de basale regels van celdeling worden geschonden. Om orde te handhaven binnen lichaamsweefsels moeten cellen zich aan bepaalde gedragsregels houden. Dat wil zeggen dat ze moeten delen wanneer nieuwe cellen van dat betreffende type nodig zijn, en afzien van delen wanneer geen nieuwe cellen nodig zijn; ze moeten lang genoeg leven om hun taken binnen het weefsel te vervullen, en ze moeten sterven wanneer dat nodig is; ze moeten hun gespecialiseerde karakter behouden, en op de juiste plek hun taken uitvoeren; ze moeten niet afdwalen naar andere weefsels en daar gaan delen.

Een genetische mutatie die een cel de mogelijkheid geeft om te overleven en te delen wanneer het niet zou mogen, kan catastrofale gevolgen hebben voor het organisme.

Kankercellen worden gekenmerkt door twee overerfbare eigenschappen:

1. Ze prolifereren, ongeacht de behoeften/kenmerken van hun weefsel van origine.

2. Ze infiltreren en koloniseren andere weefsels.

Cellen die enkel de eerste van deze twee eigenschappen hebben, gaan overmatig prolifereren maar blijven geclusterd op hun plek van origine waar ze een massa of tumor vormen. Men spreekt dan van een benigne tumor. Een chirurgische ingreep kan een dergelijke tumor meestal volledig verwijderen.

Een tumor wordt als maligne aangeduid wanneer het de mogelijkheid heeft om andere weefsels binnen te dringen. In dit geval is er ook echt sprake van kanker. Maligne cellen kunnen de primaire tumor verlaten, in de bloed- en/of lymfecirculatie terechtkomen, en distaal secundaire tumoren (metastasen) vormen.

Epidemiologische gegevens kunnen risicofactoren identificeren

Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van kanker. Veelvoorkomende maligniteiten wisselen van land tot land, en studies binnen migrantengroepen tonen aan dat het risico op kanker bepaald wordt door de plek waar men woont, en niet het land van herkomst.

Welke omgevingsfactoren belangrijk zijn voor het risico op kanker, is vaak lastig te bepalen. In sommige gevallen, echter, is het gelukt om specifieke factoren te identificeren. Een voorbeeld is de rol van het humaan papillomavirus (HPV), dat seksueel overdraagbaar is, op het ontstaan van baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom). Uit epidemiologische gegevens bleek dat cervixcarcinomen veel vaker voorkwamen bij getrouwde vrouwen, waardoor de rol van een seksueel overdraagbare aandoening aanneembaar werd. HPV kan ongecontroleerde proliferatie van de epitheelcellen van de baarmoederhals veroorzaken. Dit wetende, kon men kanker proberen te voorkomen door de infectie te voorkomen. Het is inmiddels gelukt om een vaccin tegen HPV-infectie te ontwikkelen. Dit vaccin biedt bescherming wanneer meisjes gevaccineerd worden als ze jong en nog niet seksueel actief zijn.

De meeste vormen van kanker worden echter niet door virussen veroorzaakt. Epidemiologisch onderzoek heeft andere risicofactoren kunnen identificeren. Obesitas is bijvoorbeeld een belangrijke risicofactor, en dit verband zou causaal zijn. De belangrijkste risicofactor voor kanker is echter roken. De meeste gevallen van longkanker worden door roken veroorzaakt, en roken verhoogt ook de incidentie van vele andere soorten kankers, zoals blaascarcinoom.

Kanker ontstaat door een accumulatie van mutaties

Kanker is anders dan meeste genetische aandoeningen omdat het veroorzaakt wordt door mutaties in de somatische cellen (in tegenstelling tot de kiemcellen). De meeste kankerverwekkende agentia zijn mutagenen: zij veroorzaken veranderingen in het DNA.

Echter, zelfs in een mutageenvrije omgeving zullen DNA-mutaties optreden. Dit komt door de beperkte nauwkeurigheid van de DNA replicatie- en herstelmechanismen. Gemiddeld treedt er één fout op voor elk 10⁹/10¹⁰ gekopieerde nucleotide. Kanker is daarom een ouderdomsziekte, aangezien het heel lang duurt voordat genoeg mutaties geaccumuleerd worden binnen een cellijn om kanker te veroorzaken.

Naast het feit dat kankercellen veel DNA-mutaties bevatten, is het genetisch materiaal ook instabiel. Dat wil zeggen dat het karyotype vaak zeer abnormale chromosomen laat zien, waarin veel translocaties hebben plaatsgevonden.

Mutaties geven kankercellen een voordeel

Mutaties die tot kanker leiden, geven de getroffen cel een voordeel boven de naastgelegen cellen. Door natuurlijke selectie, zullen cellen die sneller prolifereren en beter overleven, de overhand nemen.

Wanneer een cel met een mutatie de mogelijkheid krijgt om te overleven en te prolifereren, zullen dochtercellen met dezelfde mutatie en overlevingsvoordeel ontstaan. Een tweede mutatie in deze cellijn kan dan extra overlevingsvoordeel opleveren. Wanneer een derde mutatie invasieve karakteristieken verleent aan de betreffende cellijn, zijn alle factoren bijeen om kanker te veroorzaken.

Kankercellen hebben een aantal gedragskenmerken:

1. Ze zijn minder afhankelijk van extracellulaire factoren om te delen, groeien en overleven. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in de signalling pathways waarmee cellen op externe invloeden reageren. Een mutatie in het RAS gen kan proliferatie triggeren zonder dat de nodige extracellulaire signalen aanwezig zijn.

2. Ze ondergaan minder snel apoptose. Dit wordt vaak veroorzaakt door mutaties in het intracellulaire death program dat apoptose kan triggeren. Ongeveer 50% van alle kankersoorten wordt veroorzaakt door mutaties in het p53 gen. Het p53 eiwit is onderdeel van een check-point mechanisme waarbij cellen die een mutatie bevatten, niet verder kunnen gaan met delen of apoptose ondergaan. Cellen met instabiele chromosomen zullen normaal gesproken apoptose ondergaan. Wanneer deze cellen een defect p53 gen hebben, krijgen ze de mogelijkheid om door te gaan met prolifereren, en zullen sterk abnormale dochtercellen ontstaan.

3. Ze zijn onsterflijk. Normale cellen kunnen maar een beperkt aantal keren delen, omdat bij elke celdeling de telomeren iets korter worden, en deze uiteindelijk te kort zijn om verdere celdeling te ondergaan. Kankercellen hebben een enzym (telomerase) dat het verkorten van de telomeren voorkomt.

4. Ze zijn genetisch instabiel, met een verhoogd mutatie tempo.

5. Ze zijn invasief, meestal vanwege het ontbreken van specifieke celadhesie moleculen (zoals cadherinen) waarmee cellen normaal gesproken op hun plek worden gehouden.

6. Ze kunnen in andere weefsels overleven en prolifereren (metastaseren). Normale cellen kunnen niet buiten hun eigen weefsel overleven.

Verschillende genen zijn belangrijk bij kanker

Proto-oncogen: een mutatie in slechts een van de twee kopieën van het gen is voldoende om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft dan een dominant karakter. Het corresponderende gemuteerde gen wordt oncogen genoemd.

Tumor-suppressor gen: beide kopieën van het gen moeten gemuteerd zijn om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft een recessief karakter, de functie van het gen moet volledig verloren gaan om gevolgen te hebben.

Colonkanker

De meeste gevallen van darmkanker ontstaan bij oudere mensen. Hiervoor kan geen specifieke hereditaire afwijking worden gevonden. In sommige gevallen kan een hereditaire oorzaak echter wel worden gevonden. Patiënten met deze afwijking ontwikkelen op jonge leeftijd honderden of zelfs duizenden poliepen in de dikke darm (colon en rectum). Deze poliepen kunnen op latere leeftijd maligne worden. De poliepen worden veroorzaakt door een mutatie in het APC gen. Patiënten met de hereditaire vorm van coloncarcinoom hebben één normale en één gemuteerde kopie van het APC gen geërfd. De inactivatie van de normale kopie veroorzaakt op latere leeftijd kanker. Het APC gen is dus een tumor-suppressor gen. Het codeert voor een eiwit dat de Wnt signalling pathway inhibeert en celproliferatie in de crypten van het darmslijmvlies remt.

APC faciliteert de afbraak van beta-catenine en voorkomt dat TCF (transcriptie regulator) geactiveerd wordt in afwezigheid van Wnt. Wanneer APC inactief is wordt beta-catenine niet afgebroken en bindt het aan het TCF-complex, waardoor de Wnt pathway hyperactief wordt. Epitheliale cellen in de darmcrypten gaan hierdoor excessief prolifereren, met poliepvorming als gevolg. Binnen de poliepen kunnen additionele mutaties kanker veroorzaken.

Zie de afbeelding in de bijlage.

Begrip van celbiologie is vereist om nieuwe behandelingen te ontwikkelen

Sommige vormen van mamma- en ovariumcarcinoom hebben een hereditaire oorzaak. De inactivatie van de BRCA1 en BRCA2 genen, die een rol spelen in het herstel van dubbelstrengsbreuken in het DNA, veroorzaakt genetische instabiliteit. Kankercellen kunnen deze instabiliteit omzeilen door alternatieve herstelmechanismen te gebruiken, waardoor ze alsnog kunnen prolifereren. Een geneesmiddel dat die alternatieve mechanismen inhibeert, zou uitkomst kunnen bieden. Door de toegenomen instabiliteit (chromosoom breuken) zouden de kankercellen sterven op het moment dat ze gaan delen.

De genproducten van specifieke oncogenen blokkeren zou een andere strategie zijn.

Tumoren van long, pleura en mediastinum

Inleiding

Wereldwijd is longkanker de meest voorkomende vorm van kanker op het gebied van de solide tumoren. De incidentie stijgt elk jaar, echter sinds het einde van de jaren 80 is de incidentie onder mannen gedaald. Nederland vertoont een hoge incidentie van longkanker onder mannen en vrouwen ten opzichte van andere Europese landen. De voorspelling is dat het aantal doden aan longkanker zal stijgen in de toekomst. In Nederland is longkanker de 2^e meest voorkomende vorm van kanker onder mannen en de 3^e meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen.

Pathologie

Longkanker wordt ingedeeld volgens de WHO-classificatie op basis van histologie. Longkanker bevat vaak verschillende typen histologische weefsels en wordt daarom geclassificeerd volgens de best gedifferentieerde component en gegradeerd naar de slechts gedifferentieerde component. De definitieve classificatie is gebaseerd op een chirurgisch resectiepreparaat.

Een totaal overzicht van de WHO-classificatie is te vinden op pagina 317 van Van de Velde’s Oncologie. De drie belangrijkste groepen zijn de benigne tumoren, pre-invasieve laesies en maligne tumoren. De laatste twee groepen zullen hier besproken worden:

Pre-invasieve laesies

Er wordt onderscheid gemaakt tussen drie typen pre-invasieve laesies:

1) squameuze dysplasie / carcinoma in situ

2) atypische adenomateuze hyperplasie

3) diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH).

Een pre-invasieve laesie leidt niet altijd tot ontwikkeling van een carcinoom.

Squameuze dysplasie kan zich ontwikkelen van metaplasie (niet pre-invasief) via dysplasie (licht, matig of sterk) en carcinoma in situ (pre-invasieve laesie) tot een infiltrerend carcinoom. Het gehele proces kan jaren duren terwijl ontwikkeling van carcinoma in situ tot carcinoom soms in een half jaar plaatsvindt.

Atypische adenomateuze hyperplasie is een focale laesie (omschreven, kleiner dan 5 mm.) waarbij de bronchioli bekleed zijn met monotone, atypische kubische of cilindrische epitheliale cellen. Deze cellen hebben een dicht chromatine, kleine nucleoli en weinig cytoplasma.

DIPNECH is een zeer zeldzaam klinisch-pathologisch syndroom dat ofwel obstructief longlijden begeleidt ofwel toevallig wordt gevonden op een CT-scan. Het bronchusepitheel vertoont beperkte proliferatie van neuro-endocriene cellen in combinatie met carcinoiden. De meeste DIPNECH laesies zijn niet invasief.

Al deze typen vallen onder het niet-kleincellig longcarcinoom. Het kleincellig carcinoom heeft geen morfologisch voorstadium.

Maligne Longtumoren

Het is klinisch erg belangrijk onderscheid te maken tussen het kleincellig en niet-kleincellig carcinoom. Het niet-kleincellig carcinoom bevat onder andere het plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom en grootcellig carcinoom.

• Plaveiselcelcarcinoom: 50 tot 60% van de bronchuscarcinomen in Nederland is van het type plaveiselcelcarcinoom. Dit wordt morfologisch gekenmerkt door hoornvorming en/of de aanwezigheid van celbruggen. Immunohistochemisch kan dit met een kernkleuring van p63 worden aangetoond.

• Kleincellig carcinoom: 20 tot 25% van de bronchuscarcinomen in Nederland is van het type kleincellig carcinoom. Histologisch zijn kleine cellen met een geringe hoeveelheid cytoplasma, granulair chromatinepatroon en afwezigheid van of weinig nucleoli te zien. Naast elkaar gelegen tumorcellen beïnvloeden elkaars kernvorm (“nuclear moulding”) en mitosen zijn talrijk. De cellen kunnen neuro-endocriene differentiatie ondergaan, wat kan leiden tot de ontwikkeling van para-neoplastische verschijnselen.

Het kleincellig carcinoom is meestal centraal gelegen en is bijzonder agressief. Op moment van diagnose zijn metastasen reeds aanwezig bij 50% van de patiënten. Het kleincellig carcinoom wordt gestadieerd volgend het pTNM system. Een variant van het kleincellig carcinoom is een combinatie met een niet-kleincellig component (plaveiselcarcinoom, adenocarcinoom, grootcellig carcinoom).

• Adenocarcinoom: ongeveer 30% van de bronchuscarcinomen in Nederland is van het type adenocarcinoom. Verschillende typen adenocarcinoom bestaan, afhankelijk van het celtype waaruit het is ontstaan. Voorbeelden zijn: acinair, papillair, bronchiolo-alveolair en een solide type adenocarcinoom. Centrale alveolaire collaps met fibrosering kan optreden bij adenocarcinomen.

• Adenosquameus carcinoom: Het adenosquameus carcinoom bestaat voor minstens 10% uit zowel adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom.

• Grootcellig carcinoom: ongeveer 5% van de bronchuscarcinomen in Nederland is grootcellig ongedifferentieerd. Een van de varianten is het grootcellig neuro-endocrien carcinoom. De prognose van deze tumoren is slecht en vergelijkbaar met die van het kleincellig carcinoom. Dit type carcinoom is onderdeel van de groep neuro-endocriene tumoren die ook het (atypisch) carcinoid en kleincellig carcinoom bevat.

• Carcinomen met pleomorfe, sarcomatoide of sarcomateuze elementen: deze groep tumoren lijken soms op sarcomen en bevatten spoelvormige en/of reuzentumorcellen. Zij worden om praktische redenen gegroepeerd en als carcinomen beschouwd.

• Carcinoidtumor: Histologisch vertoont het carcinoidtumor een organoide, trabeculaire groeiwijze met nesten, strengen en diffuus gelegen cellen. Er wordt histologisch onderscheid gemaakt tussen typisch en atypisch carcinoid. Het onderscheid heeft prognostische waarde. De 5-jaars overleving is respectievelijk 87-100% (typisch) en 37-71% (atypisch).

Moleculaire aspecten van het longcarcinoom

In een deel van de adenocarcinomen en soms in plaveiselcelcarcinomen komen EGFR-mutaties (epidermale groeifactorreceptor) voor. Deze kunnen behandeld worden met EGFR-tyrosinekinaseremmers. De mate en duur van respons op deze medicijnen is niet te voorspellen. De mutaties komen vaker voor bij vrouwen, niet-rokers en Aziaten.

Daarnaast kunnen K-ras, STK11 en neurofibromatose mutaties bij adenocarcinomen voorkomen. Plaveiselcelcarcinomen brengen vaker thymidylaat synthase (TS) tot expressie. Deze gegevens kunnen mede bepalend zijn voor de soort therapie.

Klinisch onderzoek en stadiering

Diagnostiek vindt plaats om een histologische en cytologische typering te kunnen maken, die erg belangrijk is voor de soort therapie. Na het stellen van de diagnose wordt een stadiering uitgevoerd volgens het TNM systeem. Het stadium wordt bepaald door de intrathoracale en extrathoracale uitbreiding van de longtumor. De grootte en intrathoracale uitbreiding van de tumor valt onder de T en loopt van T0-T4, verspreiding naar de lymfeklieren valt onder N en loopt van N0-N3, metastasering valt onder M en loopt van M0-M1. Een stadiering zou dus bijvoorbeeld kunnen worden uitgedrukt met T2N1M0.

Aan de hand van de TNM classificatie kan vervolgens een stadium worden bepaald. Dit is erg belangrijk voor therapeutische mogelijkheden en de prognose. Zo komt bijvoorbeeld stadium I overeen met T1-2N0M0 en stadium IV met TxNxM1. Een ‘x’ geeft elke mogelijke waarde aan.

Een zeer beperkte en dus niet volledige weergave van het TNM is hieronder te vinden:

De gehele TNM-classificatie in combinatie met de bijbehorende stadia is te vinden op pagina 321-322 van Van de Velde’s Oncologie.

Voor het kleincellig carcinoom geldt een andere indeling. De tumor kan beperkt/limited zijn waarbij de primaire tumor beperkt blijft tot een hemothorax, exclusief pleura en of pericardvocht. De tumor kan ook uitgebreid/extensive zijn, waar elke verdere uitbreiding onder valt.

Het klinisch onderzoek is belangrijk om een maligniteit te detecteren. Symptomen kunnen ontstaan door de tumor, metastasen of paraneoplastisch syndroom. Vaak is een bronchuscarcinoom in het beginstadium symptoomloos. Uit een grote studie blijkt dat 31% van de patiënten bij presentatie nog geopereerd te kan worden; overige patiënten hebben uitgebreide ziekte (36%) of metastasen op afstand (39%).

De volgende symptomen begeleiden het bronchuscarcinoom vaak: hoest (46%), gewichtsverlies (32%), dyspnoe (30%), pijn (30%) en hemoptoe (27%). In een later stadium kunnen botpijn, slechte eetlust, hepatomegalie en neurologische verschijnselen optreden. Ook paraneoplastische verschijnselen zoals hypercalciemie komen voor. Ongeveer een derde van de patiënten presenteert zich met symptomen veroorzaakt door metastasen.

Ook de volgende klinische bevindingen kunnen voorkomen bij een bronchuscarcinoom: vena-cava-superiorsyndroom, hese stem (uitval n. recurrens), trommelstokvingers en het syndroom van Horner (kleine pupil, afhangend ooglid).

Onderdeel van het lichamelijk onderzoek is auscultatie. Dempingen kunnen worden veroorzaakt door pleuravocht of hoogstand van het diafragma ten gevolge van paralyse van de n. frenicus. Bronchusobstructie kan leiden tot ‘wheezing’ of opgeheven ademgeruis. Uitbreiding van de tumor naar peri- en myocard kan een pulsus paradoxus of ritmestoornissen geven. Naast anamnese en lichamelijk onderzoek is bij patiënten ook aanvullende diagnostiek nodig.

Methoden van diagnostiek en stadiering

Stadiering van de primaire tumor

Sputumonderzoek: Cytologisch onderzoek van sputum kan belangrijk zijn in de aanwezigheid van een centraal gelokaliseerd bronchuscarcinoom. De diagnostische sensitiviteit van eenmalig sputumonderzoek is laag in vergelijking met andere onderzoeken zoals bronchoscopie. Sputumcytologie wordt vooral uitgevoerd bij patiënten die geen invasieve diagnostiek kunnen ondergaan.

Rontgendiagnostiek: Een thoraxfoto kan het vermoeden op een bronchuscarcinoom bevestigen. Deze moet zowel in voor-achterwaartse als dwarse richting worden genomen.

Bij tweederde van de patiënten bevindt de tumor zich in een van beide bovenkwabben, bij 40% is dit in de periferie. Een thoraxfoto kan pleuravocht, thoraxwandinvasie, destructie van ribben, hoogstand van hemidiafragma of een verbreed mediastinum laten zien. Onderscheid tussen een primaire tumor en metastase is lastig te maken op een thoraxfoto.

Computertomografie (CT): CT met contrast van de thorax en bovenbuik is het standaard onderzoek voor de stadiering van longkanker.

Magnetic resonance imaging (MRI): MRI van de thorax is geïndiceerd in de volgende gevallen: een tumor die zich uitbreidt in de plexus brachialis en grote bloedvaten, invasie van de tumor in het mediastinum en rontgencontrast-allergie van de patiënt.

Positronemissietomografie (PET): Met PET is het mogelijk om het tumormetabolisme te visualiseren doordat tumoren een verhoogde opname van 18-F-fluorodeoxyglucose (FDG) vertonen. Opname is afhankelijk van de grootte en het metabolisme van de tumor. Sensitiviteit en specificiteit zijn respectievelijk 94% en 85% voor een solitaire nodule. Bevindingen moeten altijd worden geverifieerd met een pathologische diagnose, omdat fout-positieven en fout-negatieve voorkomen.

Bronchoscopie: Centrale tumoren kunnen zichtbaar worden gemaakt met bronchoscopie, waarbij ook biopten kunnen worden verkregen. Perifere tumoren zijn lastiger te benaderen. Ook cytologisch materiaal kan via deze methode worden verkregen of een broncheoalveolaire lavage worden uitgevoerd. Door middel van transbronchiale puncties kunnen de hilaire en mediastinale lymfeklieren worden bereikt. De sensitiviteit voor centrale tumoren is 85% en voor perifere afwijkingen 70%.

Bronchoscopie wordt ook gebruikt om endobronchiale uitbreiding van de tumor vast te stellen. Dit is nodig om een eventuele resectie te kunnen inschatten. Naast lichtbronchoscopie bestaat er ook fluorescentiemicroscopie dat wordt gebruikt om vroege stadia van maligniteiten te detecteren.

Transthoracale punctie: de transthoracale punctie wordt uitgevoerd bij perifere carcinomen die niet anders bereikbaar zijn. Hoewel de sensitiviteit hoog is (90%), is het aantal fout-negatieven erg hoog. Hemothorax en hemoptoe kunnen optreden na uitvoering van de techniek.

Stadiering van het mediastinum

CT-thorax: De CT-scan is niet optimaal voor het detecteren van mediastinale lymfekliermetastasen, met een sensitiviteit van 61% en een specificiteit van 79%. Een lymfeklier met kleinste diameter >1cm wordt als verdacht beschouwd.

FDG-PET: FDG-PET heeft een duidelijke meerwaarde bij de mediastinale stadiering, met een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 90%. Om een uitspraak te kunnen doen over de mediastinale klieren moet de primaire tumor FDG-opname vertonen.

Oesofagusechografie (EUS FNA): Door middel van oesofagusscopie in combinatie met echografie is het mogelijk bepaalde paraoesofageale structuren, waaronder mediastinale lymfeklieren, te visualiseren en te punctueren. Ook beoordeling van mediastinale structuren zoals pericard, hart oesofagus en arteria pulmonalis is mogelijk. Sensitiviteit: 90%, specificiteit: 100%.

Endobronchiale echografie (EBUS FNA): Met endobronchiale echografie kunnen sommige mediastinale lymfeklieren worden bereikt. De sensitiviteit is 93%, de specificiteit 100%.

Mediastinoscopie: Via een incisie in de hals kan een mediastinoscoop worden geïntroduceerd die biopten kan nemen van bepaalde mediastinale lymfekleren. De procedure is veilig, maar technisch lastig met een morbiditeit van 2% en mortaliteit van 0,08%. Variaties op de standaard mediastinoscopie bestaan, zoals de parasternale mediastinoscopie, en kunnen specifieke groepen lymfeknopen bereiken.

De indeling van de mediastinale lymfeklieren en welke precies met eerdergenoemde technieken zijn te bereiken is beschreven op pagina 325 van Van der Velde’s Oncologie.

Stadiering van metastasen

In het geval van curatieve therapie is het noodzakelijk te weten of metastasen aanwezig zijn. Verificatie van metastasen met pathologie en cytologie is essentieel.

Anamnese en lichamelijk onderzoek: Anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op het vinden van metastasen is noodzakelijk bij een bewezen longtumor. Hier moet gelet worden op hoesten, thoracale pijn, kortademigheid, hemoptoe, heesheid, gewichtsverlies, botpijnen en neurologische symptomen. Ook lymfeklieren in de hals, supraclaviculair en oksels, als hepatomegalie en stuwing in de hals zijn belangrijke indicatoren.

Laboratoriumonderzoek: laboratoriumonderzoek kan worden uitgevoerd bij een niet-kleincellig longcarcinoom. Van enige waarden zijn bepalingen van hemoglobine, calcium, albumine, natrium, lactaatdehydrogenase (LDH) en alkalische fosfatase (AF).

CT thorax/abdomen: Een CT thorax met bovenbuik kan maligniteiten in de contralaterale long, bijnier en lever detecteren.

CT / MRI hersenen: Patiënten met stadium III NSCLC met curatieve opzet en in het geval van neurologische symptomen is een CT/MRI van de hersenen geïndiceerd.

FDG-PET: FDG-PET speelt een belangrijke rol in het detecteren van metastasen in bijnier, lever en bot.

Botscan: Een botscan kan verricht worden bij pijnklachten, verhoogd alkalisch fosfatase en/of calcium.

Pleurapunctie of diagnostische thoracoscopie: Een pleurapunctie dient te worden verricht in aanwezigheid van pleuravocht om onderscheid te maken tussen maligne en niet-maligne pleura-effusie. Met thorascopie is het mogelijk de pleura visceralis en parietalis te inspecteren en te biopteren.

Video Assisted Thoracoscopic Surgery (VATS): Een uitbreiding van de normale thorascopie is de video-assisted thoracoscopic surgery (VATS). Hierbij worden diagnostiek en therapie in pleuraholte, mediastinum en long gecombineerd en onder geleide van endoscopische visualisatie uitgevoerd. Mediastiniale klieren kunnen worden gebiopteerd, longnoduli kunnen worden verwijderd en longhaarden kunnen worden gemarkeerd.

Therapie

Niet-kleincellig longcarcinoom

Chirurgie

Een volledige resectie met negatieve snijvlakken is het belangrijkste doel van een chirurgische interventie, dat kan plaatsvinden bij stadium I, II en resectabele III-A tumoren. Chirurgische behandeling bij invasieve tumoren (N2-3,T4) zijn controversieel en gebeuren alleen bij geïsoleerde metastasen, waarbij ook uitgebreide lymfeklierdissectie plaatsvindt. Slechts 20% van de patiënten met een NSCLC kan worden geopereerd. De vijfjaarsoverleving van patiënten die operatie kunnen ondergaan is minder dan 50%. NSCLC stadium I heeft de beste prognose met een vijfjaarsoverleving van 60-85%.

20% van de patiënten met een operabel geacht NSCLC blijkt tijdens een proefthoracotomie onverwachts mediastinale lymfekliermetastasen te hebben. Resectie vindt alleen plaats wanneer 1 aangedaan ipsilateraal mediastinaal lymfeklierstation is geconstateerd tijdens proefthoracotomie en zowel de primaire tumor als de lymfeklier kan worden verwijderd.

Een incomplete resectie heeft geen enkel overlevingsvoordeel in vergelijking met een proefthoracotomie zonder resectie of in vergelijking met helemaal geen chirurgische therapie. Als chirurgische therapie wordt overwogen is functieonderzoek noodzakelijk. Een beperkte cardiopulmonale functie kan een operatie in de weg staan.

De gemiddelde post-operatieve morbiditeit bedraagt 34%. Veel voorkomende complicaties zijn atelectase, pneumonie en respiratoire insufficientie (samen 41%). Ook myocardinfarct (14%), empyeem en bronchopleurale fistels (11%), bloedingen (7%), longembolieen (6%) en CVA’s (3%) komen voor. Postoperatieve mortaliteit bedraagt 2-3% na lobectomie en 5-10% na pneumonectomie.

Na resectie zal de klinisch patholoog bepalen of de resectie radicaal is geweest. Dit wordt vastgelegd aan de hand van het TNM-stadium. Een derde van de patiënten met stadium I NSCLC ontwikkelt na resectie opnieuw tumoractiviteit. Dit komt vaak voor in hersenen, botten en lever. Deze tumoren ontstaan vaak uit micrometastasen, kleine, circulerende metastasen die al aanwezig zijn voor de operatie.

Adjuvante chemotherapie

Adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd bij patiënten met stadium II-III-NSCLC na radicale resectie. Bij stadium IA/B kan adjuvante chemotherapie worden overwogen bij hoog-risico patiënten. Dit zijn patienen met slecht gedifferentieerde tumoren, vasculaire invasie, wigexcisie of positieve resectieranden. Meestal wordt cisplatine of carboplatine gebruikt in 3 tot 4 kuren.

Radiotherapie

Stadium I-II niet operabel: Patiënten met stadium I of II NSCLC kunnen om verschillende redenen niet operabel zijn, zoals ernstige cardiovasculaire comorbiditeit, slechte longfunctie of een algehele slechte conditie. Bij deze patiënten kan in opzet curatieve radiotherapie worden uitgevoerd. Hierbij wordt stereotactische radiotherapie verkozen boven conventionele radiotherapie.

Conventioneel gefractioneerde bestraling bestaat uit 2-3 Gy per fractie per dag met een totale dosis van 60-70 Gy in 5-7 weken. Een nieuwere methode SBRT (Stereotactic Body Radio Therapy) gebruikt zeer hoge doses op kleine, geselecteerde plaatsen in de long. Dit wordt binnen 2-3 weken gegeven en bestaat bijvoorbeeld uit 3 x 20 Gy. Lokale tumorcontrole wordt bij meer dan 85% van de patiënten verkregen met zeer weinig bijwerkingen.

SBRT heeft de conventionele bestraling verdrongen voor de meeste patiënten met stadium I-II NSCLC. Het nadeel is dat recidieven na SBRT met een CT en PET heel lastig kunnen worden gedetecteerd, omdat fibrose ontstaat op de plek van straling en dit op de CT heel erg lijkt op een tumor. Bij straling wordt alleen de primaire tumor bestraald en niet de klierstations, omdat recidieven hier niet vaak ontstaan en de schade groot zou zijn.

Stadium III: Het stadium III NSCLC is zeer heterogeen met varierende overlevingscijfers tussen 5-40%. Het merendeel van de patiënten is inoperabel en voor de behandeling worden meerdere modaliteiten gebruikt, waarbij chemotherapie steeds wordt gegeven vanwege de grote kans op subklinische metastasen.

De rol van postoperatieve radiotherapie is onduidelijk. Sommige studies tonen minder recidieven na radiotherapie terwijl andere studies een hoger overlijdensrisico beschrijven. Dit geldt echter voor patiënten in verschillende stadia en onder verschillende condities. Adjuvante radiotherapie is geindiceerd na primaire chirurgie bij stadium IIIA-NSCLC. Bij deze patiënten daalt het locoregionale recidiefpercentage. Ook na niet-radicale resecties is postoperatieve radiotherapie geindiceerd. Preoperatieve radiotherapie alleen werd in het verleden gebruikt, maar is nu vervangen door het combineren van verschillende behandelingen.

Combinatietherapie (combined modality treatment): Neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie voor de operatie) in combinatie met radiotherapie blijkt positieve resultaten te geven. Het idee hierachter is om de tumor eerst te verkleinen, voordat resectie plaatsvindt. Micrometastasen worden hierbij ook aangepakt. Nadeel is dat locoregionale tumorgroei niet direct wordt aangepakt en dat de morbiditeit en mortaliteit na de procedure toegenomen kan zijn.

Uit studies blijkt dat toediening van chemotherapie voor bestraling bij stadium III NSCLC leidt tot een verhoogde 5-jaarsoverleving van 5 naar 10%. Uit studies blijkt verder dat concomitante (gelijktijdige) toediening van radiotherapie en chemotherapie betere resultaten geeft dan sequentiele (opeenvolgende) toediening. Gelijktijdige toediening leidt tot een betere overleving, maar geeft meer toxiciteit voor de oesofagus. Echter, deze zogenaamde radiatieoesofagitis is reversibel. De gelijktijdige toediening van chemotherapie en radiotherapie tot een dosis van 60 Gy is de standaardbehandeling bij de meeste patiënten met stadium III NSCLC op moment van schrijven. Alleen patiënten met een goede algemene conditie, zonder veel comorbiditeit en met adequate orgaanfunctie komen hiervoor in aanmerking. Veel longkankerpatiënten voldoen echter niet aan deze criteria en kunnen gelijktijdige chemoradiatie niet aan. Sequentiele chemoradiatie is dan een optie.

Er is veel onderzoek gedaan naar de plaats van chirurgie in combinatietherapie. Deze blijft echter op dit moment nog experimenteel, maar kan in sommige subpopulatie een betere overleving bewerkstelligen. De standaardbehandeling voor patiënten met stadium III NSCLC is de combinatie van chemotherapie en radiotherapie. Dit kan met curatieve intentie behandeld worden.

‘Nat’ stadium IIIB en stadium IV: Bij deze patiënten kan radiotherapie palliatief worden gegeven bij klachten ten gevolge van de primaire tumor of klierpathologie. Radiotherapie wordt ook gebruikt bij metastasen, vooral die in het bot en in de hersenen. Palliatie van symptomen in de centrale luchtwegen gebeurt door middel van endobronchiale brachytherapie (interne radiotherapie).

Het gebruik van chemotherapie is in de afgelopen jaren sterk toegenomen. Het kan een langere overleving met betere kwaliteit van leven geven. Standaard chemotherapie bestaat uit cisplatine of carboplatine in combinatie met nieuwere middelen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en topo-isomeraseremmers. Dit geldt voor patiënten met een goede conditie. Voor patiënten met een minder goede conditie is de rol van chemotherapie veel onduidelijker. Voor een overzicht van veelgebruike chemotherapien zie pagina 332 van Oncologie.

Targeted therapie: In de afgelopen jaren zijn nieuwe moleculaire inzichten opgedaan, waardoor de tumor behandeld kan worden op basis van specifieke, biologische kenmerken. Deze ‘targeted’ therapien bevatten EGFR-remmers (epidermale groeifactorreceptor-remmers) en angiogenese remmers. EGFR-remmers zijn vooral effectief bij specifieke EGFR-mutaties, die vooral voorkomen bij vrouwen, Aziaten, niet-rokers en adenocarcinomen. Voorbeelden zijn erlotinib en gefitinib en het is effect is een betere overleving. Het angiogenese-remmende VEGF antilichaam bevacizumab als eerstekeusbehandeling met chemotherapie geeft een overlevingswinst van twee maanden bij gemetastaseerd NSCLC.

Endobronchiale therapie: Bij een klein aantal patiënten met een lokaal en zeer klein tumorproces, dat geen doorgroei of uitzaaiingen vertoont, kan endobronchiale behandeling worden overwogen. Hiervoor zijn enkele technieken beschikbaar, zoals cauterisatie en NdYAG-laser die kunnen resulteren in lokale genezing.

Palliatieve therapie: Driekwart van de patiënten met longcarcinoom zal in een situatie komen dat tumor-verkleinende therapie en dus levensverlengende therapie niet meer mogelijk is. Het verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt wordt het primaire doel.

De meest voorkomende klachten zijn cachexie, hoest, dyspnoe en pijn.

Medicamenteuze behandeling, ondersteunende therapie of een invasieve behandeling kunnen hierbij helpen. Palliatieve radiotherapie wordt overwogen bij metastatische ziekte in slechte algemene conditie of met meer dan 10% gewichtsverlies. Endobronchiale therapie, pijnstilling, orthopedische ingrepen voor facturen, radiotherapie en pleuradrainage zijn voorbeelden van ingrepen om symptomen te verlichten.

Kleincellig longcarcinoom

Van alle longtumoren behoort 16-20% tot het kleincellig loncarcinoom. Slechts zelden blijkt dit type resectabel te zijn; vaak is er al sprake van metastasering bij presentatie. De mediane overleving is 6 weken tot 3 maanden. Chemotherapie is de behandeling van keuze, op dit moment wordt cisplatine-etoposide veel gebruikt. De myelotoxiciteit van deze combinatie is beperkt en kan gemakkelijk gelijktijdig worden gegeven met radiotherapie. Vier kuren cisplatine-etoposide worden als optimaal beschouwd.

Behandeling van patiënten met beperkte ziekte: Chemotherapie kan tumorregressie bewerkstelligen in een beperkte groep patiënten en zelfs tot langdurige overleving en genezing leiden. Vaak treedt echter een tumorrecidief op. Combinatietherapie met een hoge dosering radiotherapie wordt aangeraden. Zeer beperkte ziekte (T1,2N0,1) kan met chirurgie worden behandeld. Combinatietherapie kan een tweejaarsoverleving van 25-40% geven met een mediane overleving van 18-20 maanden.

Combinatietherapie is ook geindiceerd bij behandeling van patiënten met hematogene metastasen. Vier cycli met cisplatine-etoposide wordt aangeraden.

Middelen tegen het kleincellig longcarcinoom bevatten onder andere: alkylerende middelen (cyclofosfamide), topo-isomerase II-remmers (etoposide), antracyclines (doxorubicine), mitoseremmers (vincristine), topo-isomerase I-remmers (irinotecan), platinumderivaten (cisplatine) en antimetabolieten (gemcitabine).

Standaardcombinaties van chemotherapie bevatten: EP (etoposide, cisplatine), CDE (cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide), CAV (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine)

Hersenmetastasen: Bij langdurige overleving ontwikkelt meer dan 60% van de patiënten met het kleincellig longcarcinoom hersenmetastasen. Profylactische bestraling wordt toegepast bij alle patiënten, omdat gebleken is dat deze metastasen zich al vroeg ontwikkelen. Dit vermindert de symptomen en verbetert de overleving. Ook patiënten zonder hersensymptomen worden zo behandeld, dus zowel met beperkte als uitgebreide ziekte.

Radiotherapie in combinatie met dexamethason kan voor een korte periode verbetering geven, maar de prognose verslechtert hierdoor. Chemotherapie heeft een soortgelijk effect als radiotherapie en kan ook gekozen worden in de behandeling. Voor NSCLC is behandeling primair radiotherapeutisch. Bij metastasen kunnen zowel radio- als chemotherapie worden gebruikt, eventueel in combinatie met corticosteroïden om oedeem rond de metastasen te verwijderen.

Tweedelijnstherapie: Tweedelijnstherapie wordt toegepast wanneer de eerste therapie is gestopt en tumorrecidieven optreden. Afhankelijk van de gevoeligheid en resistentie van de tumoren wordt vervolgens een juiste therapie vastgesteld.

Metastatische tumoren in de long

Longmetastasering kan op verschillende manieren ontstaan: diffuus door het longparenchym, als solitaire longmetastase en als solitaire bronchusmetastase. Het wel of niet hebben van een metastase is belangrijk voor de diagnose en prognose, maar het ontstaana van een metastase is nog onbegrepen. Wel is er de vaste volgorde: ontstaan van een tumor, verplaating naar lokale lymfeklier en dan naar andere weefsels. Volgens de oligometastasehypothese is er een spectrum aan kankers, die gaat van kankers die nooit verspreiden naar kankers die vanaf het begin al metastaseren. Neovascularisatie, belangrijk bij de groei van een tumor, is belangrijk bij metastaseren. Men zegt daarom dat kankergroei twee fases heeft: lokaal invasief proces en groei in bloed- of lymfevaten.

De incidentie van extrathoracale tumoren naar het longparenchym is 20-54%. Naast de lever, die via de vena porta veel metastasen krijgt, is de long de plaats met de meeste kans op metastasen. Dit komt omdat het veneuze bloed van de organen eerst via de rechter harthelft in de longen komt. Vooral mammacarcinomen, niercarcinomen en uteruscarcinomen metastaseren snel naar de longen.

Perifeer gelegen metastasen veroorzaken pas later klachten, deze zijn aspecifiek: hoesten, pijn, opgeven (soms bloed). Op de thorafoto zijn hematogenen metastasen als rode haarden herkenbaar. HRCT en PET worden gebruikt voor de diagnose. Verschillende bevindingen leiden tot verschillende diagnoses: een holte is vaak plaveiselcelcarcinoom, verkalking vaak door een osteosarcoom of chondrosarcoom. Niet altijd is het een metastaseL het kan ook nog een goedaardige tumor of primair bronchuscarcinoom zijn. Transtoracale punctie kan uitsluitsel geven, net als bronchoscopie bij veel klachten.

De therapie is afhankelijk van de primaire tumor, waardoor er vaak geen curatieve therapie mogelijk is. Als de tumor en de metastase wordedn verwijderd is zelfs genezing mogelijk, dit is vooral bij colorectale tumoren het geval. Meestal wordt thoracotomie gebruikt. Naast de primaire tumor spelen ook het aantal metastasen en de duur voor de operatie (minder dan 11 maanden geeft meer kans op genezing) een rol.

Artikel: ‘DNA damage, repair and mutations’ door Harry Vrieling

Tijdens de S-fase start de replicatie in zogenaamde replicatie origins. Prokaryoten hebben één origin op het chromosoom, terwijl dit er bij eurkayoten meerdere zijn. Na het initiatiesignaal, komen er replicatiefactoren op het origin te zitten, zorgt helicase voor het openen van de helices en kan de rest van de replicatie machine, waaronder polymerase, zich binden. Het polymerase kan alleen van ‘5  ‘3 synthetiseren. Daarnaast zorgt primase voor een RNA primer, met een 3’ hydroxyl basepaar einde, om polymerisatie te starten. De leading strand kan continu doorgaan met repliceren, terwijl de lagging strand uit korte losse Okazaki fragmenten bestaat. Vervolgens worden de RNA primers vervangen door DNA en kan ligase de fragmenten aan elkaar maken. Proofreading, door middel van een exonuclease, vermindert het aantal fouten van DNA polymerase door fout geplaatste nucleotiden te verwijderen. Als mismatch repair (MMR) daarna nog overgebleven fouten herkent, vernietigt het de nieuw gevormde strand.

Mutaties zijn permanente veranderingen in de nucleotidesequentie. Spontane mutatie kan ontstaan als nucleotiden een abnormaal basenpaar vormen. Dit komt doordat iedere base een tautomeer, structurele isomeer, heeft. Doordat de tautomeer weer in zijn normalere vorm verandert, leidt het na replicatie tot een mutatie. Onder de basenpaar substituties vallen transities en transversies. Als een pyrimidine of purine door een base uit dezelfde groep wordt vervangen, noemen we het transitie en anders transversie.

Het slippen van de template of nieuw gesynthetiseerde streng kan ook tot replicatiefouten leiden, doordat het polymerase loslaat meestal tijdens het kopiëren van een repeat. Dit leidt tot invoeging of weglating van een DNA sequentie en in de meeste gevallen tot een frame shift mutatie als het zich in de coderende regio van een gen bevindt.
Endo- en exogene bronnen kunnen ook spontaan verlies of schade aan basen veroorzaken. Endogene bronnen leiden onder tot deaminatie, depurinatie, oxitatie en methylatie. Exogene bronnen, die schade toebrengen, zijn ioniserende straling (X-rays), uv-licht en sigarettenrook. Ioniserende schade zorgt voor enkel- en dubbel strand breaks, gemodificeerde DNA basen en apurinische locaties (purine is verwijdert). Uv-licht veroorzaakt vooral covalente bindingen tussen naast elkaar gelegen pyrimidines. Omvangrijke DNA additieproducten, ontstaan door uv-licht of chemische endogene stoffen, verstoren de DNA helix, waardoor het niet goed meer kan basenparen tijdens replicatie.

Er zijn verschillende DNA herstel pathways, die DNA laesies al herkennen en verwijderen vóór de replicatiefase. Anders verstoort het cellulaire processen als transcriptie en replicatie met als gevolg het stilleggen van de celcyclus of geprogrammeerde celdood.

1. Direct herstel
   Photolyasen zijn enzymen, die fotoproducten van uv-licht in hun oorspronkelijke vorm kunnen omzetten. Andere enzymen, waaronder O6-methyl-G DNA methyltransferase, haalt de alkyl groep van de base af en bindt het zelf aan de polypeptideketen, waarna het inactief wordt en zichzelf vernietigt.

2. Excisie repair

3. Base excisie repair (BER)
   Laesie-specifieke DNA glycosylasen hydrolyseren de base-suiker verbinding en verwijderen zo de beschadigde purine of pyrimidine uit het DNA. AP endonuclease creëert vervolgens een enkel strand break in de backbone. Polymerase β pakt het benodigde nucleotide, dRPase verwijdert de ‘oude’ suiker-fosfaatgroep DNA ligase verbindt de keten met het nieuwe nucleotide.

4. Nucleotide excisie repair (NER)

NER verwijdert vooral mutagene en toxische DNA laesies en herkent vooral de veranderde confirmatie in plaats van de laesie zelf. NER substraten zijn o.a. PAHs, UV geïnduceerde CPDs en (6-4)PPs. XPC-HR23B zorgt voor herkenning van de DNA schade, XPA verifieert dit en RPA is het enkel strand DNA bindingscomplex. Vervolgens wordt de helix geopend en de laesie begrenst. Incisies aan beide kanten van de laesie zorgen voor verwijdering van het DNA, waarna het weer wordt afgelezen, opgevuld en aan elkaar gebonden door ligasen. Er zijn twee typen NER, die werken volgens hetzelfde mechanisme, maar met een andere initiatie van schade herkenning. Global Genome Repair (GGR) herstelt DNA schade overal in het genoom, terwijl Transcriptie-Coupled Repair (TCR) dat effectiever doet in actieve genen op de strand waar transcriptie plaatsvindt.
NER is vooral een belangrijke verdedigingsmechanisme tegen de effecten van uv-licht. Een defect in een van de betrokken eiwitten kan dan ook leiden tot een van de volgende recessieve syndromen: xeroderma prigmentosum, syndroom van Cockayne en trichothiodistrofie.

3. Dubbel strand break (DSB) herstel
   Exo- en endogene factoren kunnen dubbel strand breaks veroorzaken, wat de transcriptie en replicatie na dit punt blokkeert. Dit kan leiden tot degradatie en daarmee het verlies van genetische informatie. Het herstel gaat via twee pathways.

4. Homologe recombinatie (HR)
   Genetische informatie wordt afgelezen van een ander homoloog chromosoom, meestal een zusterchromatide. Hierbij kan cross-over of omkering van genen optreden. Zie artikel blz. 9 voor een duidelijk plaatje

Single strand annealing (SSA) is een subpathyway, waarbij korte repeat sequenties de break markeren. Deze repeat units vormen een basenpaar, de niet-complementaire ssDNA uiteinden worden eraf geknipt en er vindt ligatie plaats.

• Niet-homologe end joining (NHEJ)

Een heterodimer bindt simpelweg de twee eindes rond de break aan elkaar vast. Dit proces leidt dan ook vaak tot verlies van genetische informatie.
Afhankelijk van het soort of het stadium in de celcyclus vindt er HR dan wel NHEJ plaats. HR is namelijk vooral effectief tijdens de S- en G2-fase, als er al zusterchromatiden zijn gevormd. NHEJ speelt een belangrijke rol tijdens G0 en G1. Op de overgang G1-S en G2-M zijn belangrijke checkpoints van de celcyclus.

4. Mismatch herstel (MMR)
   Replicatiefactoren en mismatch eiwitten herkennen de mismatch, die tijdens replicatie is ontstaan. Vervolgens maken de eiwitten een incisie, zorgt exonuclease voor het verwijderen van de nieuw gevormde strand en DNA polymerase hervat de replicatie.

Als DNA herstel mechanismen de schade niet kunnen herstellen, moet de cel een bypass vormen voor DNA laesies om celdood te voorkomen. Er zijn twee pathways om dit te doen:

1. DNA schade vermijden
   Een replicatievork, ontstaan door DNA schade, op de template streng stopt de replicatie. De dichtbijgelegen zusterchromatide zal dan als templatestreng dienen om toch het stuk geblokkeerde DNA te repliceren. Na de bypass leest de nieuwgevormde streng weer van de oorspronkelijke templatestreng af.

2. Translaesie synthese (TSL)

Het replicatie polymerase / kan niet langs een beschadigt nucleotide en wordt vervangen door een TSL polymerase. Deze is niet zo specifief voor de template en kan daarom over het beschadigde nucleotide heen repliceren. Na het bypassen van de schade, neemt het replicatie polymerase het weer over. Doordat TSL niet specifiek is, bouwt het soms het verkeerde nucleotide in, wat in de volgende replicatiecyclus tot een mutatie leidt. Het is dus een grote oorzaak voor mutaties, maar voorkomt celdood.

Op basis van de veranderingen, die ze teweeg brengen, kun je mutaties classificeren.

• Puntmutaties/Intragene mutaties
  Deze ontstaan door substitutie van een basepaar voor een ander (transitie/transversie) of de additie/deletie van een klein aantal basenparen, wat tot frameshifts leidt. Een mutatie in het coderende deel, noemen we ook wel een intragene mutatie, omdat het meestal maar effect heeft op één gen.

• Chromosomale mutaties
  Dit zijn deleties, tussenvoegingen, omzetting of duplicaties in het coderende deel van meerdere genen. Samenvoegen van gebroken chromosomen of abnormale distributie over de dochtercellen tijdens het scheiden van de chromosomen is meestal de oorzaak. Deze mutaties kunnen vaak leiden tot een verlies van heterozygositeit (LOH). Veel mutagene events hebben LOH tot gevolg, wat weer nauw samenhangt met het ontstaan van kanker.

Signaal transductie pathways, die de celcyclus stopzetten of apoptose induceren, zijn essentieel voor alle beschermingsmechanismen. Checkpoints van G1-S, tijdens de S-fase en van G2-M kunnen de celcyclus tijdelijk stopzetten, zodat de schade kan worden hersteld. Bij te ernstige schade gaat de cel dood of in een verouderingsachtige staat. Cycline afhankelijke kinasen reguleren de progressie van een cel. Het p53 tumor suppressor gen is betrokken in de controle van checkpoints. Een deficiëntie leidt dan ook tot het verlies van het G1/S checkpoint. Het ATM gen veroorzaakt de ziekte ataxia telangiectasie en upstream regulator van p53. Na ioniserende straling stabiliseert en activeert het namelijk p53.
P53 zelf kan wel apoptose induceren om mutagene consequenties te vermijden.