Samenvatting bij hoofdstuk 4 van Developmental cognitive neuroscience van Johnson & De Haan

4.1 Hoe ziet de structuur van de hersenen eruit?

Het brein van alle zoogdieren volgt een basaal plan, dat zelfs geldt voor soorten als kikkers en vogels. Het grote verschil tussen deze soorten en hogere primaten, is de grote uitbreiding van de cerebrale cortex en daarbij horende structuren, zoals de basale ganglia. De hersenen volgen bij mensen dezelfde ontwikkeling als bij andere primaten, maar dan in een trager tempo. De neocortex van alle zoogdieren is een dun (3-4 mm) om de twee hersenhelften heen. De uitbreiding in de grootte van de cortex tijdens de evolutie, heeft geleid tot een toename in groeven (sulci) en windingen (gyri). De extra cortex die primaten, en vooral mensen, hebben, is gerelateerd aan de hogere cognitieve functies waarover zij beschikken.

De meeste sensorische informatie gaat via de thalamus naar de cortex. Daarom denken sommigen dat de thalamus ook een belangrijke rol speelt bij de corticale ontwikkeling. De informatieoverdracht tussen thalamus en cortex is echter niet unidirectioneel. Sommige output van de cortex gaat naar gebieden die betrokken zijn bij motorische controle, zoals de basale ganglia. De informatieoverdracht naar en van de cortex is dus grotendeels bidirectioneel. Daarom is het van belang om de termen ‘input’ en ‘output’ niet te verwarren met ‘sensorisch’ en ‘motorisch’.

Het brein heeft twee soorten cellen: neuronen en gliacellen. Gliacellen zijn van belang voor de ontwikkeling van de cortex, maar spelen geen directe rol in calculaties. Neuronen zijn de calculatie-units van de hersenen. Er lijken minstens 25 verschillende soorten te bestaan, waarbij iedere soort vaak een eigen functie heeft. Ongeveer 80% van de neuronen zijn piramidecellen: neuronen met een piramidevorm door een relatief grote apicale dendriet. Hoewel piramidecellen zich in veel lagen van de cortex bevinden, reiken de apicale dendrieten vaak tot het meest oppervlakkige niveau (laag 1). Door deze lange apicale dendriet kan de cel worden beïnvloed door grote aantallen cellen uit andere lagen en gebieden. Dit kan van belang zijn als de piramidecel een stabiele en inflexibele celsoort is, bij wie de output gemoduleerd wordt door meer plastische en flexibele inhiberende regulerende neuronen. De cortex bestaat uit verschillende lagen en heeft daarmee een gelaagde structuur. Elke laag bevat bepaalde celsoorten en elke laag heeft bepaalde patronen van input en output. De meeste gebieden van de neocortex bestaan uit zes lagen. Laag 1 heeft weinig cellichamen en bestaat vooral uit lange banen van witte stof, die horizontaal lopen en verschillende gebieden van de cortex met elkaar verbinden. Ook laag 2 en 3 bevatten horizontale connecties, waarbij kleine piramidecellen de verbinding leggen met nabijgelegen gebieden van de cortex. Laag 4 is de laag waar de meeste input eindigt. Deze laag bevat veel stervormige spiny stellate cellen. Vanaf laag 5 en 6 gaat veel output naar subcorticale hersengebieden. Deze lagen bevatten vooral piramidecellen.

Hoewel deze gelaagde structuur over het algemeen voor de gehele neocortex geldt, zijn er bepaalde regionale verschillen. Deze verschillen zorgen voor verschillen in specialisatie. Zo is de inputlaag (laag 4) relatief dik en goed ontwikkeld in de sensorische cortex. In het visuele systeem bestaat deze laag uit minstens vier sublagen. Laag 5 (outputlaag) is daarentegen vooral goed ontwikkeld in de motorische cortex, waarschijnlijk omdat deze laag een belangrijke rol speelt bij het sturen van output. Daarnaast zijn er enkele andere regionale verschillen die bij kunnen dragen aan verschillen in specialisatie:

• Verschillende delen van de cortex hebben verschillende projectiepatronen naar andere delen van de cortex. Geen enkel patroon is kenmerkend voor alle corticale gebieden.
• Aanwezigheid van bepaalde neurotransmitters en de relatieve bijdrage van stimulerende en inhiberende neurotransmitters.
• Verschillen in de timing van ontwikkelingsgebeurtenissen.

4.2 Hoe verloopt de prenatale hersenontwikkeling?

Na de bevruchting begint de celdeling, wat resulteert in een klompje cellen (blastocyste). Binnen een paar dagen ontwikkelt de blastocyste zich tot een structuur, bestaande uit drie lagen (de embryonale disk). Elk van deze lagen ontwikkelt zich tot een orgaan:

• Endoderm (binnenste laag): interne organen, zoals het spijsverteringskanaal en het ademhalingsstelsel;
• Mesoderm (middelste laag): het skelet en de spieren; en
• Ectoderm (buitenste laag): de huid en het zenuwstelsel (inclusief de perceptuele organen).

De ontwikkeling van het zenuwstelsel begint met neurulatie: het vouwen van een deel van het ectoderm tot een neurale buis. Drie dimensies van de neurale buis ontwikkelen zich als volgt:

• Lengte: zorgt voor het centrale zenuwstelsel, met de voor- en middenhersenen aan de ene kant en de ruggengraat aan de andere kant. De ontwikkeling van de voor- en middenhersenen begint met de vorming van blaasjes. Ongeveer vijf weken na de bevruchting kunnen deze blaasjes worden herkend als prototypes voor de belangrijkste delen van het brein: het eerste blaasje ontwikkelt zich tot de cortex (telencephalon), het tweede tot de thalamus en hypothalamus (diencephalon) en het derde tot het middenbrein (mesencephalon). Andere blaasjes ontwikkelen zich tot het cerebellum (metencephalon) en de medulla (myelencephalon).
• Omtrek: zorgt voor het onderscheid tussen sensorische en motorische systemen. De bovenkant van de neurale buis (dorsaal) ontwikkelt zich tot de sensorische cortex, terwijl de onderkant (ventraal) zich tot de motorische cortex ontwikkelt. De associatiecortexen en de ‘hogere’ sensorische en motorische cortexen bevinden zich hier tussenin. De omtrek van de neurale buis speelt bovendien een grote rol bij de ontwikkeling van zenuwen in de rest van het lichaam.
• Straal: zorgt voor de gelaagdheid van het brein en de verschillende celsoorten. Binnen de blaasjes worden cellen gevormd (proliferatie), verplaatst (migratie) en gespecialiseerd (differentiatie). De meeste cellen worden in de proliferatieve zones gevormd, die zich dicht bij het holle deel van de neurale buis bevinden. Er bestaan twee soorten proliferatieve zones: de ventriculaire zone (draagt vooral bij aan de evolutionair oudere hersenstructuren) en de subventriculaire zone (draagt vooral bij aan de relatief nieuwere hersenstructuren, zoals de neocortex). De twee zones produceren verschillende gliacellen en neuronen en leiden tot verschillende vormen van migratie.

Neuronen en gliacellen ontstaan door de deling van cellen in de proliferatieve zones. Neuroblasten produceren neuronen en glioblasten produceren gliacellen. Een recente hypothese stelt dat de natuur geprofiteerd heeft van bepaalde vormen van mutaties tijdens de evolutie, zodat meerdere types neuronen geproduceerd zouden worden. Als jonge neuronen gevormd zijn, moeten ze van de proliferatieve zone migreren. Er zijn twee soorten migratie:

• Passieve celverplaatsing: gevormde cellen worden door nieuwgevormde cellen verder van de proliferatieve zone geduwd. Dit leidt tot een ‘outside-in’ patroon, waarbij de oude cellen naar het oppervlak van het brein worden geduwd, terwijl de nieuwere cellen dichterbij de plaats van vorming blijven. Passieve migratie leidt tot onder andere het ontstaan van de thalamus.
• Actieve celverplaatsing: de nieuwe cellen gaan langs de ouder gevormde cellen. Dit leidt tot een ‘inside-out’ patroon en wordt gevonden in de cerebrale cortex en sommige subcorticale gebieden met een gelaagde structuur.

De prenatale hersenontwikkeling is een actief proces, waarbij interacties tussen cellen plaatsvinden. Golven van spontaan vurende neuronen spelen mogelijk een grote rol bij het specificeren van de hersenstructuur, al voordat sensorische input vanuit de externe wereld een effect gehad heeft.

4.3 Hoe verloopt de postnatale hersenontwikkeling?

Vanaf de geboorte tot de adolescentie neemt de grootte van het brein aanzienlijk toe. Dit kan niet worden toegeschreven aan een toename in het aantal neuronen, omdat de meeste neuronen tijdens de prenatale ontwikkeling worden gevormd. Tijdens de postnatale ontwikkeling vindt echter wel een enorme toename plaats in synapsen, dendrieten en axonen. De grootte en complexiteit van de dendrieten van de meeste neuronen neemt toe, waardoor cellen meer gespecialiseerd worden. Ook de dichtheid van synapsen neemt toe. De toename in synapsen (synaptogenese) begint al rond de geboorte, maar de ‘groeispurt’ en het bereiken van de piek gebeurt in verschillende gebieden op verschillende leeftijden. Een ander proces dat bijdraagt aan de toenemende grootte van het brein, is myelinisatie. Hierbij wordt een vettig laagje om de axonen gevormd. Myelinisatie gebeurt in verschillende hersengebieden op verschillende momenten in de ontwikkeling. Door dit proces kunnen impulsen sneller worden overgedragen. Hierbij moet echter opgemerkt worden, dat ook zonder myelinisatie signalen overgedragen kunnen worden.

Ook positronemissietomografie (PET) kan gebruikt worden om de postnatale ontwikkeling te bestuderen. Onderzoek dat gebruik maakt van deze techniek, heeft aangetoond dat het rustende hersenmetabolisme (de opname van glucose uit het bloed is essentieel voor celfunctioneren) in het eerste levensjaar toeneemt, en rond vier- of vijfjarige leeftijd een piek bereikt die ongeveer 150% boven volwassenniveaus uitkomt in bepaalde corticale gebieden. Processen van selectief verlies hebben een grote invloed op de postnatale hersenontwikkeling. Zo vindt er na de synaptogenese een periode van synaptisch verlies plaats. De timing van deze synaptische pruning verschilt tussen hersengebieden. De aanvankelijke overproductie van synapsen speelt mogelijk een belangrijke rol bij de plasticiteit van het jonge brein. Een mogelijke verklaring voor de afname van de glucose-opname, is dat het een reflectie is van een afname van synaptische contacten. De piek van glucose-opname vindt echter later plaats dan de piek van synaptische dichtheid. Een alternatief voor deze hypothese is dat het minder moeite kost om dingen te doen, als eenmaal een bepaald vaardigheidsniveau bereikt is. Er vinden ook toe- en afnamen plaats in een aantal neurotransmitters, waaronder glutamaat, GABA en serotonine.

De techniek MRI wordt gebruikt om de structurele hersenontwikkeling op grotere schaal te onderzoeken. Uit onderzoek blijkt dat ook grijze stof toe- en afneemt, wat wijst op de pruning van verbindingen tussen neuronen. De snelste ontwikkeling vindt plaats in de primaire sensorische gebieden van de cortex, terwijl de posterieure superieure temporale cortex zich als laatst ontwikkelt. Volgens sommigen is deze volgorde een reflectie van de evolutionaire volgorde waarin deze hersenstructuren geëvolueerd zijn, maar deze hypothese is controversieel. Uit onderzoek blijkt dat witte stof over de tijd heen een lineaire toename vertoont. Het gebrek aan een afname is mogelijk een reflectie van de voortdurende myelinisatie. Onderzoek heeft dus aangetoond dat neuronen en verbindingen tussen neuronen toe- en afnemen. Een aantal dingen moet echter worden benadrukt:

• Niet alle metingen vertonen dit patroon, zoals myelinisatie en witte stof.
• Metingen, zoals synaptische densiteit, zijn statische beelden van een dynamisch proces. Dit betekent dat er waarschijnlijk geen aparte fasen van toe- en afname zijn.
• Er bestaan individuele verschillen in hersenstructuur en hersenfunctioneren.

Uit onderzoek blijkt dat intelligentie (IQ) het best voorspeld kan worden door het traject van verandering in corticale dikte, in plaats van door de dikte zelf. Meer intelligente kinderen vertonen een duidelijker patroon van toe- en afname in corticale dikte dan kinderen met een meer gemiddelde intelligentie. Verschillen in de dynamische veranderingen tijdens de ontwikkeling zijn dus van belang voor individuele verschillen in intelligentie en cognitie.

4.4 Hoe verloopt de ontwikkeling van corticale gebieden?

Er is debat over in hoeverre de functie en structuur van de cortex van tevoren vastgesteld zijn. De cortex is een gelaagde structuur, aan de andere kant is er differentiatie van de corticale structuur in gebieden. Vaak wordt aangenomen dat deze anatomisch gespecificeerde gebieden unieke functies zouden hebben. Dit blijkt echter vaak niet terecht te zijn. Toch wordt vaak geleerd dat het overgrote deel van de volwassenen dezelfde functies in ongeveer dezelfde gebieden heeft zitten. Vandaar wordt gedacht dat de verdeling van de cortex in structurele en functionele gebieden van tevoren vastgesteld is, dit is echter maar deels waar.

De meeste neuronen worden buiten de cortex gevormd en moeten dus migreren naar locaties in de cortex. Rakics ‘radial unit model’ van neocorticale differentiatie verklaart hoe zowel de regionale (‘areal’) als de gelaagde structuur van de cerebrale cortex ontstaat. Dit model stelt dat de gelaagde structuur bepaald wordt door het feit dat elke proliferatieve eenheid ongeveer honderd neuronen vormt. De neuronen van elke proliferatieve eenheid migreren naar dezelfde radial glial fiber: een baan die zich uitstrekt van de bovenkant tot de onderkant van de cortex. Radial glial fibers zijn een soort touw, om ervoor te zorgen dat alle neuronen naar de juiste plek migreren. Het laatst gevormde neuron verplaatst zich hierbij langs eerder gevormde neuronen. Het is echter gebleken dat niet alle migratie dit model volgt. Pyramidecellen worden afgewisseld met verschillende interneuronen die helpen met het in balans houden van excitatie en inhibitie in de cortex.

Een volgende vraag betreft de manier waarop differentiatie in specifieke lagen ontstaat. Er is enig bewijs voor het idee dat neuronen al beginnen te differentiëren in bepaalde celsoorten voordat de uiteindelijke bestemming van het neuron is bereikt. Dit wijst erop dat de informatie die nodig is voor differentiatie, al aanwezig is bij de vorming van het neuron in de proliferatieve zones. Differentiatie wordt dus niet beïnvloed door de omgeving waarin de cel uiteindelijk terechtkomt, ook als dit de verkeerde plek is. Sommige celeigenschappen die onderscheid maken tussen celsoorten kunnen echter later worden gevormd. Zo is gesuggereerd dat de apicale dendriet van piramidecellen het resultaat is van de toenemende afstand tussen laag 1 en andere lagen (wat het gevolg is van het ‘inside-out’ groeipatroon).

Onderzoek heeft tot dusver aangetoond dat de gelaagde structuur van de cortex waarschijnlijk ontstaat uit lokale cellulaire en moleculaire interacties, in plaats van dat deze structuur gevormd wordt door thalamische en sensorische input. Dit betekent dat de identiteit en locatie van neuronen al bepaald zijn, voordat de neuronen gevormd zijn. Inkomende axonen weten als het ware in welke laag ze moeten stoppen met groeien en synaptische contacten moeten leggen. Er zijn twee mogelijke verklaringen voor de verdeling van de hersenen in gebieden:

• De areal differentiatie van de cortex is het gevolg van een protomap. Deze differentiatie vindt vroeg in de vorming van de cortex plaats en is het resultaat van intrinsieke factoren (van de cortex of de proliferatieve zones). Er is geen activiteit van neuronen bij nodig.
• De areal differentiatie van de cortex is het gevolg van een ongedifferentieerde protocortex. Differentiatie vindt later in de ontwikkeling van de cortex plaats en is afhankelijk van extrinsieke factoren, zoals input uit andere hersengebieden of sensorische systemen. Hiervoor is activiteit van neuronen vereist. De areal differentiatie wordt beïnvloed door informatie vanuit de thalamus en vanuit interacties met andere hersengebieden.

Er zijn onderzoeken die de eerste hypothese lijken te ondersteunen. Hierbij kunnen echter een aantal kanttekeningen worden geplaatst:

• Veel patronen van genexpressie waarvan gedacht wordt dat ze bijdragen aan de regionale indeling van de cortex, vertonen geen duidelijke grenzen, maar eerder bepaalde gradaties van expressie in grote delen van de cortex. Dit suggereert dat de areal differentiatie het gevolg is van een combinatie van verschillende maten van genexpressie. Dit wordt ook wel een hyperdimensionele deken genoemd en dit contrasteert met een zogenaamde mozaïekachtig quilt (protomap). Onderzoek heeft aangetoond dat de genetische invloed op de gelaagde structuur van de cortex relatief direct is en dat verschillende genen de ontwikkeling van verschillende lagen coördineren.
• Zelfs de eigenschappen van sensorische gebieden kunnen door ervaring veranderen.
• Uit bewijs voor een areal differentiatie vóór de geboorte kan niet worden geconcludeerd dat neurale activiteit niet belangrijk is, omdat bekend is dat spontane neurale activiteit in het brein belangrijk is voor differentiatie.

Er lijkt toenemend bewijs te zijn voor een combinatie van de protomap en protocortex hypothese. De meesten stellen dat gegradeerde patronen van genexpressie zorgen voor grootschalige gebieden, met eigenschappen die voor bepaalde functies geschikt zijn (perspectief van de protomap). Binnen deze gebieden ontstaan kleinschalige functionele gebieden door activiteitsafhankelijke mechanismen (perspectief van de protocortex). Deze differentiatie in kleinere gebieden kan plaatsvinden door de selectieve ‘pruning’ van connecties. Kingsbury en Finlay verwijzen naar dit perspectief als een hyperdimensionele deken, omdat de uiteindelijke ‘deken’ het resultaat is van kleine veranderingen in vele draden. O’Leary en collega’s noemen dit perspectief het ‘coöperatieve concentratiemodel’, omdat sommige verschillende gradaties van genexpressie kunnen een tegenwerkende kracht kunnen hebben op het vormen van hersengebieden. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de combinaties van factoren die bepalend zijn voor de regionale indeling van de cortex. Zo heeft onderzoek het volgende aangetoond:

• Het brein van hersenen blijft zich specialiseren, zelfs zonder input vanuit de thalamus.
• De regionale differentiatie van de cortex vindt grotendeels plaats door de verschillende hoeveelheden cellen die gevormd worden in verschillende lagen in verschillende hersengebieden. De corticale protomap kan gevormd worden door input vanuit andere hersengebieden. Spontane neurale activiteit in het ene hersengebied kan een mitogeen effect hebben op de voorlopercellen in het andere hersengebied, waardoor de vorming van nieuwe neuronen wordt bevorderd.

De grootste uitdaging is het verkrijgen van inzicht in de manier waarop de structurele differentiatie van de cortex gerelateerd is aan het ontstaan van functies. Er zijn weinig voorbeelden van duidelijke verbanden tussen een structureel en een functioneel hersengebied. Dit zijn waarschijnlijk de uitzonderingen op de regel en kan aan de meeste hersengebieden geen aangeboren functie worden toegeschreven. Onderzoek naar zogenaamde barrel fields in de somatosensorische cortex van knaagdieren heeft aangetoond hoe een hersengebied gedifferentieerd kan worden. Elk barrel field is een groep cellen, die reageert op een bepaalde snorhaar van het dier. Barrel fields zijn een aspect van de areal structuur van de cortex, die postnataal ontstaan en gevoelig zijn voor snorhaargerelateerde ervaringen in de eerste levensdagen. Als een snorhaar bijvoorbeeld wordt verwijderd, ontwikkelt het bijbehorende barrel field zich niet.

Verschillen in de timing van neurologische ontwikkelingen in gebieden, beïnvloeden de factoren die de specialisatie van deze gebieden vormen. Er zijn tegengestelde ontwikkelingen waarbij gezorgd wordt dat, als differentiatie in een bepaald gebied voornamelijk uit sensorische input bestaat, de differentiatie van andere gebieden niet zo beperkt en gespecificeerd is. 

4.5 Wat houdt corticale plasticiteit in?

Hoewel intrinsieke factoren een rol spelen bij de differentiatie van de cortex vroeg in de ontwikkeling, is de input die een hersengebied ontvangt van belang bij het behouden en de verdere ontwikkeling van deze differentiatie. Neurale activiteit kan de functie en neuroanatomie van een hersengebied veranderen. Hiervoor hebben verschillende onderzoeken bewijs geleverd.

Uit onderzoek blijkt dat een afname in input vanuit de thalamus naar een hersengebied invloed heeft op de grootte van dit gebied. Er is bijvoorbeeld onderzoek onder apen uitgevoerd. Hierbij is door middel van een operatie de thalamische input naar de primaire visuele cortex (gebied 17) gehalveerd. Deze afname in thalamische input leidt tot een verschuiving van de grens tussen gebied 17 en 18, waarbij gebied 17 kleiner wordt. Het deel dat nu tot gebied 18 behoort, verliest de oorspronkelijke eigenschappen en ontwikkelt de eigenschappen die kenmerkend zijn voor gebied 18. Hieruit lijkt te kunnen worden geconcludeerd dat sommige gebiedspecifieke kenmerken gereguleerd kunnen worden door extrinsieke factoren. Andersom geldt het volgende: het veranderen van de hoeveelheid cortex die beschikbaar is voor innervatie door de thalamus, leidt tot veranderingen in het algemene patroon van corticale differentiatie en niet alleen in het beïnvloede gebied.

Onderzoek heeft aangetoond, dat als thalamische input wordt ‘rewired’ en naar een ander hersengebied dan normaal gaat, het nieuw ontvangende hersengebied bepaalde eigenschappen ontwikkelt van het hersengebied waar de thalamische input normaal gesproken naartoe gaat. Zo is er onderzoek onder fretten uitgevoerd. Normaal gesproken gaat input vanaf het netvlies naar de visuele cortex. Als de visuele cortex echter wordt beschadigd, kan input vanaf het netvlies naar de auditieve cortex gaan. Uit het onderzoek blijkt dat de auditieve cortex dan visueel responsief wordt. Er is bewijs voor het idee dat visuele input goed verwerkt kan worden in een gebied dat oorspronkelijk niet voor visuele informatie is ontwikkeld. Er is echter geen bewijs voor het idee dat de auditieve cortex functioneel identiek wordt aan de visuele cortex.

Tot slot blijkt uit onderzoek, dat als een deel van het brein naar een nieuwe locatie wordt getransplanteerd, dit deel de eigenschappen van de nieuwe locatie overneemt. Ze dienen dan dus niet langer de functie die ze oorspronkelijk dienden. Er is bijvoorbeeld onderzoek onder ratten uitgevoerd, waarbij delen van de visuele cortex getransplanteerd werden naar de somatosensorische cortex, die normaal gesproken barrel fields vormt. Hieruit blijkt, dat als de getransplanteerde cortex thalamische input ontvangt, deze barrel fields ontwikkelt die veel lijken op de barrel fields die normaal gesproken door de somatosensorische cortex worden gevormd. Er moeten echter twee kanttekeningen worden geplaatst bij de conclusie dat de meerderheid van het hersenweefsel ‘equipotent’ is (in staat is om taken van andere delen over te nemen):

• De meeste onderzoeken die gebruik maken van transplantatie en ‘rewiring’, zijn gedaan naar primaire sensorische cortexen. Mogelijk hebben deze cortexen een gemeenschappelijke ontwikkelingsoorsprong, die niet geldt voor andere soorten cortex. Het is mogelijk dat de cortex alleen equipotent is binnen een ‘lineage’, waarbij een primaire cortex alleen de taken over kan nemen van een andere primaire cortex en een secundaire cortex alleen de taken van een andere secundaire cortex.
• Terwijl een getransplanteerde of ‘rewired’ cortex er in termen van functie en structuur hetzelfde uit kan zien als het oorspronkelijke weefsel, is het bijna altijd tóch te onderscheiden van het oorspronkelijke weefsel.

4.6 Hoe verloopt de ontwikkeling van de menselijke cortex?

Met betrekking tot de ontwikkeling van de gelaagdheid van de cortex, geldt dat de meeste neuronen zich bij de geboorte op de juiste plek bevinden. Het ‘inside-out’ groeipatroon dat plaatsvindt tijdens de prenatale hersenontwikkeling, blijft echter ook na de geboorte bestaan. Dit groeipatroon heeft betrekking op dendrieten en myelinisatie. Zo ontwikkelt laag 5 zich sneller dan de lagen 2 en 3, die meer aan het oppervlak liggen. Dit ‘inside-out’ patroon van groei geldt echter niet voor de latere toe- en afname in synaptische dichtheid.

Ook in de areal structuur van de cortex is sprake van een differentiële ontwikkeling. Zo blijkt uit onderzoek dat de primaire visuele en auditieve cortex zich sneller ontwikkelen dan de frontale cortex. Deze differentiële ontwikkeling wordt niet bij andere soorten gevonden. Waarschijnlijk zijn regionale verschillen door de langere postnatale ontwikkeling bij mensen meer zichtbaar. Ook is het mogelijk dat de verschillen in onderzoeksbevindingen tussen mensen en andere soorten het gevolg zijn van verschillen in gebruikte onderzoekstechnieken. Ook onderzoek dat gebruik maakt van PET, heeft aangetoond dat hersengebieden zich differentieel ontwikkelen. De opname van glucose bereikt in verschillende hersengebieden op verschillende leeftijden een piek. Ook witte stof ontwikkelt zich differentieel als gevolg van myelinisatie en neemt in verschillende hersengebieden in een ander tempo toe.

4.7 Hoe verloopt de hersenontwikkeling in de adolescentie?

In de puberteit vinden er een aantal veranderingen plaats in het brein, waaronder synaptische ‘pruning’ en veranderingen in myelinisatie. Deze veranderingen vinden vooral plaats in de prefrontale cortex. In de puberteit nemen ook hormoonniveaus toe. In de adolescentie neemt impulsief en risicovol gedrag toe. Onderzoek suggereert dat impulsief gedrag en risicogedrag zich anders ontwikkelen en deels een andere oorsprong in het brein hebben. Impulsief gedrag (gebrek aan inhibitie) is gerelateerd aan de ontwikkeling van de prefrontale cortex en neemt vanaf de kindertijd geleidelijk af. Individuen die geneigd zijn tot risicogedrag hebben in de adolescentie een groter risico door ontwikkelingsveranderingen in het beloningssysteem.

Tijdens de adolescentie verbeteren veel executieve functies, zoals selectieve aandacht, het werkgeheugen en het uitvoeren van meerdere taken tegelijk. Deze executieve functies zijn gerelateerd aan de prefrontale cortex, maar ook andere hersengebieden zijn bij deze veranderingen betrokken. Sommige subcorticale gebieden veranderen tijdens de adolescentie hun responseigenschappen. Zo wordt de amygdala, die betrokken is bij emotieverwerking, over de tijd heen steeds meer verfijnd. Terwijl de amygdala op 11-jarige leeftijd ook op neutrale gezichten reageert, wordt de amygdala bij volwassenen alleen geactiveerd bij het zien van een angstige gezichtsuitdrukking. Daarnaast lijken er tijdens de adolescentie sekseverschillen te bestaan in de ontwikkeling van de functie van de amygdala: bij vrouwen neemt de reactie van de amygdala op angstige gezichten tijdens de adolescentie af, terwijl dit voor mannen niet geldt. Voor de prefrontale cortex geldt het tegenovergestelde. Deze onderzoeksbevindingen kunnen worden geïnterpreteerd als een grotere toename in de emotieregulatie bij vrouwen, die gemedieerd wordt door de prefrontale cortex.

4.8 Hoe verloopt de postnatale ontwikkeling van de hippocampus en subcorticale structuren?

Bij de postnatale ontwikkeling van sommige subcorticale structuren (zoals de hippocampus, het cerebellum en de thalamus) lijkt er sprake te zijn van een paradox: enerzijds is er bewijs voor het idee dat deze structuren bij de geboorte al functioneren en anderzijds is er bewijs voor postnatale ontwikkeling en/of functionele reorganisatie van deze structuren. Een mogelijke verklaring voor deze paradox is, dat er tijdens de postnatale ontwikkeling van de neocortex veranderingen plaatsvinden in de interacties met subcorticale gebieden. Uit onderzoek blijkt dat subcorticale gebieden in de vroege ontwikkeling meer invloed hebben op de corticale verwerkingsprocessen dan later in de ontwikkeling. Tijdens de ontwikkeling worden corticale netwerken minder afhankelijk van de subcorticale invloed. Het limbische systeem omvat de amygdala, de hippocampus en de limbische gebieden van de cortex. Terwijl de limbische gebieden van de cortex dezelfde ontwikkeling volgen als andere gebieden van de cortex, worden ze eerder dan andere gebieden van de cortex gedifferentieerd en vertonen daardoor minder plasticiteit.

Het cerebellum is waarschijnlijk betrokken bij zowel motorische controle als bij bepaalde aspecten van de hogere cognitieve functies. Binnen twee maanden na de bevruchting, zijn de drie lagen van het cerebellum gevormd: de ventriculaire laag, de tussenliggende laag en de marginale laag. De ontwikkeling van het cerebellum duurt echter lang en tot ongeveer 18 maanden na de geboorte blijven er nieuwe neuronen ontwikkeld worden. Hoewel het cerebellum één van de weinige hersengebieden is waarbij sprake is van postnatale neurogenese, is er vijf dagen na de geboorte al sprake van een hoge glucose-opname.

4.9 Welke neurotransmitters zijn er?

Behalve ontwikkelingen in de neuronen en ‘wiring’ van het brein, zijn er ook ontwikkelingsveranderingen in de ‘soft soak’ aspecten van neurale functie. Soft soak verwijst naar de stoffen die betrokken zijn bij de overdracht en modulatie van neurale signalen. Er zijn twee soorten neurotransmitters: intrinsieke (ontstaan binnen de cortex) en extrinsieke (ontstaan buiten de cortex). De intrinsieke neurotransmitters kunnen verder worden verdeeld volgens het effect dat ze hebben: stimulerend of remmend. De intrinsieke, stimulerende neurotransmitter glutamaat speelt een rol bij de axonen van piramidecellen, die informatie overdragen naar andere (sub)corticale gebieden. Na de geboorte neemt het aantal receptoren voor de transmitter toe, en vervolgens af. Dit patroon van toe- en afname lijkt ook te gelden voor de intrinsieke, inhiberende neurotransmitter GABA. Uit onderzoek blijkt dat de niveaus van GABA beïnvloed kunnen worden door de mate van sensorische ervaring. Extrinsieke neurotransmitters ontstaan op verschillende subcorticale locaties. Voorbeelden hiervan zijn:

• Acetylcholine: ontstaat in de voorhersenen;
• Norepinefrine (noradrenaline): ontstaat in de locus coeruleus en is gerelateerd aan de plasticiteit van het brein;
• Serotonine: ontstaat in de raphekernen in de hersenstam; en
• Dopamine: ontstaat in de substantia nigra.

Samenvattend kan het volgende worden gesteld:

• De meeste intrinsieke en extrinsieke neurotransmitters zijn al bij de geboorte aanwezig, maar vertonen na de geboorte veranderingen in verdeling en algemene niveaus.
• Verschillende neurotransmitters vertonen het patroon van toe- en afname.
• Verschillende extrinsieke neurotransmitters ontwikkelen zich, net als de corticale ontwikkeling, ‘inside-out’.
• Neurotransmitters kunnen tijdens de ontwikkeling meerdere functies hebben.
• Sommige neurotransmitters vertonen in de cortex een differentiële verdeling. Dit speelt mogelijk een rol bij de specialisatie van hersengebieden.

4.10 Wat maakt een brein menselijk?

De hersenontwikkeling duurt bij mensen ongeveer vier keer zo lang als bij andere zoogdieren. Uit onderzoek blijkt dat de volgorde van de ontwikkeling bij verschillende soorten hetzelfde is. Het tempo waarin een ontwikkeling plaatsvindt, is gerelateerd aan de relatieve grootte van de betreffende hersenstructuur. Het model van Finlay en Darlington stelt het volgende: hoe langer de hersenontwikkeling duurt, hoe groter het relatieve volume van de later ontwikkelende hersenstructuren zal zijn. In overeenstemming met dit model, wordt de vertraagde hersenontwikkeling bij mensen geassocieerd met een relatief grotere cortex. Waarschijnlijk vinden verschillen tussen soorten hun oorsprong (deels) in de timing van de celontwikkeling (het aantal ‘rondes’ van celdeling dat in en om de proliferatieve zones plaatsvindt). Mogelijk is de toegenomen mate van cortex in het menselijk brein een bijproduct van het vertragen van de algemene hersenontwikkeling. Dit suggereert dat bewijs uit onderzoek naar andere zoogdieren relevant is voor onderzoek naar de menselijke hersenontwikkeling, omdat hetzelfde proces wordt bestudeerd. Een voordeel van de relatief vertraagde hersenontwikkeling bij de mens is dat het de postnatale periode verlengt, waarin interactie met de omgeving kan bijdragen aan de verfijning en vorming van circuits.

4.11 Hoe kunnen we dit alles kort samenvatten?

Verschillende hoogtepunten in de ontwikkeling zijn hetzelfde bij mensen en dieren, maar de timing van de ontwikkeling van menselijke hersenen is langzamer en uitgerekter, wat leidt tot de ontwikkeling van meer cortex. Het hersenvolume verviervoudigt tussen de geboorte en de volwassenheid, voornamelijk vanwege vermeerderingen van axonen, dendrieten en myelinisatie. Verschillende metingen van structuur en neurofysiologie laten een karakteristiek stijgen-en-dalen zien tijdens de postnatale ontwikkeling. Wat betreft de protomap en protocortex hypothese wordt momenteel voor een middenweg gepleit, waarbij grote gebieden van tevoren vaststaan, terwijl de kleinere, hogere orde gebieden activiteitafhankelijke processen vereisen. De uitgerekte periode van postnatale ontwikkeling van menselijke hersenen laat twee differentiële aspecten zien die niet terug te vinden zijn in andere primaten: een inside-out patroon van de ontwikkeling van lagen en verschillen in de timing van de ontwikkeling van gebieden. Deze aspecten bieden de basis voor associaties tussen de ontwikkeling van hersenen en de ontwikkeling van cognitie.  

TentamenTicket

• Tip om de ontwikkeling van de embryonale disk te onthouden. (1) Het endoderm ontwikkelt zich tot interne organen, zoals het spijsverteringskanaal, dit kun je onthouden aan dat de endeldarm onderdeel is van het spijsverteringskanaal en lijkt op endoderm. (2) Het mesoderm ontwikkelt zich tot het skelet en spieren, dit kun je onthouden doordat spieren in het Engels 'muscles' zijn en mesoderm begint met dezelfde letter. (3) Het ectoderm ontwikkelt zich tot de huid en het zenuwstelsel, dit kun je onthouden aan dat ‘extern’ lijkt op ecto (ektos is Grieks voor 'van buiten'), de huid en het zenuwstelsel nemen dingen van buiten het lichaam waar.