Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Stofwisseling (05/05/2014 – 09/05/2014)

Clinical Medicine, hoofdstuk 5: Nutrition

Pagina 228-233

Er is sprake van obesitas bij een Body Mass Index (BMI) van meer dan 30 kg/m². Dit getal suggereert een te hoge vetopslag bij de patiënt. De World Health Organization erkent obesitas als een wereldwijd probleem (dus niet alleen in ontwikkelde landen). Hierbij betreft het meestal primaire ofwel de ’gewone’ obesitas, maar soms is obesitas geassocieerd met een syndroom, een ziekte of het gebruik van medicijnen. Een obese persoon eet over het algemeen niet meer dan een gemiddeld persoon, maar er wordt meer geconsumeerd dan nodig is. Er zijn meerdere mogelijke mechanismen rondom obesitas:

• Genetische invloeden zijn lastig te scheiden van omgevingsfactoren, maar het wordt steeds duidelijker dat obesitas eerder veroorzaakt wordt door veranderingen in levensstijl dan door snelle verandering in genetische variatie.

• Verhoogde productie van het eiwit leptine is in zeldzame gevallen van genetische invloed.

• Voedselinname wordt sterk beïnvloed door de omgeving thuis (beschikbaarheid en inkomen).

• Het basale metabolisme bij obese personen ligt hoger dan bij slanke personen. Obese personen verbranden meer calorieën tijdens beweging (door het grotere gewicht wat ze mee moeten dragen), maar verminderen hun beweging juist sterk, omdat het lastiger wordt om te bewegen.

• Tien procent van de ingenomen energie aan voedsel wordt gebruikt om hitte te genereren/behouden, ofwel thermogenese. Echter is het verminderde effect bij obese volwassenen minimaal.

Morbiditeit en mortaliteit

Obese personen hebben een verhoogd risico op Diabetes Mellitus, coronaire ziekten en cerebrovasculaire ziekten. Hoe ernstiger de obesitas, hoe hoger de morbiditeit en mortaliteit. Gewichtsafname vermindert de mortaliteit en moet altijd sterk worden aanbevolen. De meeste patiënten zijn zich wel bewust van hun probleem, maar weten meestal niet door welk veelgebruikt voedsel de obesitas veroorzaakt wordt. Veel symptomen zijn gerelateerd aan psychologische problemen en sociale druk.

Indeling van de risico’s naar BMI:

• 25-30: Licht toegenomen

• >30: Obesitas

• 30-35: Matig verhoogd

• 35-40: Ernstig

• >40: Zeer ernstig/Morbide

Een centrale verdeling van vet wordt geassocieerd met een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit dan een meer perifere verdeling van vet (typische peervorm bij vrouwen). Dit komt doordat centraal gelokaliseerd vet, vooral in het abdomen, gevoeliger is voor lipolytische stimuli, met als gevolg dat abnormaliteiten in circulerende lipiden ernstiger zijn. Er bestaat een complexe samenhang tussen obesitas, cardiovasculaire ziekten, hyperlipidemie, roken en fysieke activiteit. Een inschatting van de mortaliteit is moeilijk te maken, aangezien meer factoren van invloed zijn. Hierbij geldt als uitzondering dat stoppen met roken goed is voor de gezondheid, ondanks gewichtstoename.

Metabool syndroom

Metabool syndroom is een combinatie van risicofactoren (buikomtrek, triglyceriden, HDL-cholesterol, bloeddruk en/of nuchter hoog glucosegehalte). Voor het vaststellen van het metabole syndroom bestaan meerdere classificatiesystemen.

Behandeling

• Dieetcontrole door reductie in calorie-inname. Patiënten moeten zich realiseren dat diëten in de verre toekomst (niet kortdurend) nodig is om grote hoeveelheden vet te verliezen. Daarnaast moet, wanneer het streefgewicht is bereikt is, een permanente verandering in eetgewoonte plaatsvinden, om het behaalde gewicht te behouden. De eerste paar weken van diëten zal veel gewicht verloren worden door het vele vocht wat men verliest, maar na drie tot vier weken gaat gewichtsafname langzaam omdat er dan pas vet begint af te breken. De beste resultaten worden behaald door goed opgeleide en zeer gemotiveerde personen.

• Beweging is zeer belangrijk.

• Gedragsaanpassing met betrekking tot de leefstijl (dieetgewoontes en fysieke activiteit). Eventuele aanvullingen zijn familietherapie en cognitieve gedragstherapie, hoewel deze prijzig en zeer tijdrovend zijn.

• Medicatie kan worden ingezet in de eerste drie maanden als supplement van een dieet, maar kan een streng dieet nooit vervangen. De medicatie die bestaat, kent vele bijwerkingen en contra-indicaties.

• Chirurgische behandeling wordt toegepast bij morbide obesitas of bij patiënten met een BMI van boven de 35 met obesitasgerelateerde complicaties, en altijd pas nadat conventionele medicinale behandeling niet heeft gewerkt. Deze vorm van behandeling levert significant meer gewichtsverlies op dan andere non-chirurgische behandeling (23-37 kilogram). Chirurgische behandeling kan worden ingedeeld in twee groepen:

  • Restrictief, mogelijkheid tot eten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en een laparoscopisch aan te passen maagband

  • Malabsorptie, mogelijkheid tot opnemen van nutriënten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en bilio-pancreatic diversion

• Liposuctie is ook een vorm van gewichtsvermindering maar heeft vaak opnieuw aankomen van gewicht tot gevolg.

Preventie

Obese personen vinden het lastig om gewicht te verliezen en dit gewichtsverlies dan ook te behouden. Daarom moeten vooral leefstijlveranderingen aangemoedigd worden, zowel bij obese personen als bij niet-obese personen.

Clinical Medicine, hoofdstuk 19: Endocrine Disease

Pagina 1061-1063

Vetten zijn onoplosbaar in water en worden in het bloed vervoerd als macromoleculaire complexen. Deze complexen bestaan vooral uit triglyceriden, cholesterol en cholesterol-esters die omgeven worden door een bestendige laag van fosfolipiden. In deze laag bevinden zich apoproteïnen ter stabilisatie en herkenning van receptoren in de lever en perifere weefsels. Vijf soorten lipoproteïnedeeltjes worden voornamelijk gevonden in het bloed (chylomicronen, VLDL-, IDL-, LDL- en HDL-deeltjes):

• Chylomicronen zijn het voornaamste mechanisme voor transport van verwerkte producten van vet naar de lever en andere weefsels. Ze worden gesynthetiseerd in het ileum na de maaltijd en komen in de intestinale lymfedrainage, daarna belanden ze in de ductus thoracicus en eindigen in de bloedstroom. Ze bevatten triglyceriden en een beetje cholesterol en cholesterolesters.

• Very-Low-Density lipoproteïne (VLDL-deeltjes) worden continu gesynthetiseerd in de lever en bevatten vooral triglyceriden. VLDL-deeltjes zijn de voornaamste energiebron voor het lichaam tijdens een periode van langdurig vasten.

• Intermediate-Density lipoproteïne/IDL-deeltjes binden meestal aan LDL-receptoren in de lever en worden op deze manier gekataboliseerd. De overige IDL-deeltjes worden verder ontdaan van hun triglyceriden en worden vervolgens LDL-deeltjes genoemd.

• Low-Density lipoproteïne/LDL-deeltjes zijn de voornaamste ‘drager’ van cholesterol, wat afgegeven wordt aan de lever en perifere cellen. LDL-deeltjes kunnen vet in de wanden van de perifere vasculatuur afzetten, waardoor ze ook wel bekend staan als ‘het slechte cholesterol’.

• High-Density lipoproteïne/HDL-deeltjes worden zowel in de lever als in de darmen geproduceerd. De volwassen HDL-deeltjes nemen cholesterol op uit perifere cellen, waardoor ze ook wel bekend staan als ‘het goede cholesterol’. HDL-deeltjes transporteren cholesterol dus weg uit de periferie waarbij het cholesterol aan VLDL-deeltjes in de circulatie wordt gegeven of direct aan de lever (reverse cholesterol transport) en weefsels waar steroïdensynthese plaatsvindt.

Het bloed bevat in een nuchtere patiënt vooral LDL-deeltjes met twintig tot dertig procent HDL-deeltjes. De triglyceridenconcentratie wordt vooral bepaald door de hoeveelheid circulerende VLDL-deeltjes. De concentratie wordt niet door chylomicronen bepaald. Andersom betekent dit dus dat er een stijging te zien is van de totale triglyceriden-concentratie na de maaltijd.

Epidemiologie en vetten

Er is bewezen dat er een sterke associatie bestaat tussen zowel het totale als LDL-cholesterol en risico op coronaire hartziekten. Hogere HDL-concentratie zou beschermen tegen cardiovasculaire ziekten, maar farmacologische toediening heeft geen effect. Sterk verhoogde concentraties van triglyceriden (VLDL-deeltjes, niet chylomicronen) hebben een sterk toegenomen risico op acute pancreatitis en vena retina trombose tot gevolg.

Medical Physiology, hoofdstuk 51: The Endocrine Pancreas

Pagina 1074-1093

De pancreas heeft twee typen klierweefsel. Het exocriene weefsel, dat verteringsenzymen in het duodenum uitscheidt en het endocriene weefsel, ook wel de eilandjes van Langerhans. Van deze eilandjes zijn er zo’n 500.000 tot enkele miljoenen en ze worden voornamelijk bewoond door de volgende vier typen cellen. De α-cellen secreteren glucagon, de β-cellen zijn het meest talrijk en produceren voornamelijk insuline, de δ-cellen produceren somatostatine en de F-cellen produceren polipeptiden.

De afgifte van deze hormonen wordt door drie verschillende processen bepaald. De humorale communicatie tussen de hormonen wordt veroorzaakt door de manier waarop de verschillende cellen over de eilandjes verspreid liggen (sommige meer centraal, andere meer perifeer). De concentratie van bepaalde hormonen heeft invloed op de afgifte van andere hormonen, vanwege de richting van de bloedstroom. Er is tevens sprake van intercellulaire communicatie, middels gap junctions en tight junctions. Tot slot is er neurale communicatie, dat via de sympathische en parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel verloopt.

Insuline

De ontdekking van insuline heeft veel betekend voor de geneeskunde. Eind 19^e eeuw werd de invloed van insuline op de suikerspiegel ontdekt. Daarvóór waren mensen met suikerziekte (diabetes mellitus - DM) ten dode opgeschreven, maar door deze ontdekking kon er vanaf de 20^e eeuw aan een behandeling gewerkt worden. Insuline is daarna een van de meest onderzochte lichaamsstoffen geworden, maar toch is er nog veel onbegrepen.

De werking van insuline heeft voornamelijk te maken met het brandstofgebruik tijdens het metabolisme. De voedingsstoffen zitten enerzijds in het bloed voor direct gebruik en anderzijds in de verschillende weefsels ter opslag. In het geval van een periode van vasten zorgt insuline ervoor dat het dreigende tekort aan beschikbare voedingsstoffen wordt gecompenseerd. Dat houdt in dat er voedingsstoffen worden opgenomen in het bloed vanuit de weefsels. In een periode van consumptie werkt het precies de andere kant uit, dan worden er juist voedingsstoffen opgenomen in de weefsels en aldaar opgeslagen voor later. Tevens wordt de productie van onder andere ketonen verminderd.

Voor een goede brandstofbalans zorgt insuline voor een juiste concentratie van glucose in het bloed. Als er te weinig glucose in het bloed zit heet dit hypoglykemie, waarbij mensen flauw kunnen vallen en comateus kunnen geraken. Bij een te hoge bloedsuikerspiegel, hyperglykemie, kunnen mensen ernstig uitgedroogd raken. Diabetes Mellitus is een overkoepelende naam voor verschillende ziektes waarbij de bloedsuikerspiegel ontregeld is. Dit geeft een sterk verhoogde kans op schade van bloedvaten, wat onder andere kan leiden tot hart- en vaatziekten, nierfalen en blindheid. Bij Diabetes Mellitus type I is er een autodestructief proces dat de β-cellen vernietigt, waardoor er nauwelijks insulineproductie is. Hierdoor komt er een overschot aan glucose en ketonen in het bloed. Door deze ketonzuren kan er diabetische metabole acidose (verzuring) ontstaan, wat erg schadelijk is voor onder meer de nieren. De effecten van teveel glucose (hyperglykemie) zijn al eerder beschreven. De bloedsuikerspiegel van mensen met type I diabetes kan door toediening van insuline goed gereguleerd worden. Dit type heet daarom ook wel insulineafhankelijke diabetes.

Bij type II is de pathogenese die tot hyperglykemie leidt complexer en niet zomaar te behandelen met het toedienen van insuline. Er zijn twee voorname defecten. Enerzijds zijn de β-cellen wel in staat tot het produceren van insuline, maar zijn ze ongevoelig voor glucoseconcentraties in het bloed. Anderzijds zijn de andere weefsels ongevoelig voor insuline. Deze ongevoeligheid gaat vaak samen met hypertensie, obesitas en een verhoogde hoeveelheid vetzuren in het bloed. Deze combinatie van symptomen wordt ook wel het metabool syndroom genoemd. De complicaties van diabetes kunnen zoveel mogelijk voorkomen worden door de glucosespiegel gedurende het leven strak te reguleren. Bij type II gaat dit minder goed met insuline, vanwege de ongevoeligheid hiervoor, maar helpt sulfonylurea wel. Deze stof is per ongeluk ontdekt en kan oraal toegediend worden.

De insulinesynthese vindt plaats in de β-cellen en bestaat uit meerdere stappen. Eerst wordt er preproinsuline wordt geproduceerd, dat wordt omgezet in proinsuline. Dit wordt voor een fors gedeelte omgezet in insuline. Bij dit proces ontstaat ook het, verder onwerkzame, C-peptide. Deze drie stoffen worden uiteindelijk gesecreteerd. Veel insuline wordt de eerste keer dat het door de lever komt gemetaboliseerd en daardoor is het moeilijk de insulineproductie rechtstreeks te meten. C-peptide ontstaat in dezelfde molaire verhouding maar wordt niet door de lever afgebroken en is daardoor geschikt als indicatie van de insulineproductie. Overigens is de productie van insuline een ingewikkeld proces. Na veel onderzoek is bekend geworden dat de twee ketens van het insulinemolecuul (A- en B-ketens) bij bijna iedere patiënt hetzelfde zijn, maar bij zeldzame diabetespatiënten kunnen afwijken.

Logischerwijs heeft glucose een grote invloed op de insulinesecretie. Na een nacht slapen (zonder eten) is de concentratie glucose tussen de 4 en 5 mM (mmol per liter), na een forse maaltijd is deze hoger, maar het komt in principe niet boven de 10 mM uit. Dit komt door een toename van insulineproductie bij een glucosestijging in het bloed. Bij een intraveneuze toediening van glucose is de respons sneller dan bij een orale toediening van dezelfde hoeveelheid glucose. De totale insulinerespons is echter bij intraveneus minder groot dan bij oraal. Dit laatste heet het incretine-effect (zie verderop).

Als we op cellulair niveau naar de insulinesecretie kijken, zien we dat de belangrijkste factoren de ATP-afhankelijke K⁺-kanalen en de voltageafhankelijke Ca²⁺-kanalen zijn. De productie wordt slechts door enkele suikergroepen beïnvloed, namelijk door glucose, galactose en mannose. Er is veel neurale innervatie vanuit het autonome zenuwstelsel van de β-cellen. De β-adrenerge en parasympatische stimulatie zorgen voor een toename van insulinesecretie. De α-adrenerge en sympathische stimulatie zorgen voor een afname van insulinesecretie. Deze afname van secretie is vooral belangrijk tijdens inspanning. Om te voorkomen dat de suikerspiegel te ver zou kunnen dalen en dus hypoglykemie te voorkomen, wordt de secretie van insuline afgeremd door α-adrenerge stimulatie. Tijdens voeding spelen andere mechanismen een voorname rol. Als glucose via orale voeding binnen komt, is er een aantal stoffen, geproduceerd in het spijsverteringskanaal, dat een extra stimulatie van insulinesecretie teweeg brengt. Deze stoffen heten de incretines.

De receptor voor insuline is van het type thyroxine-kinase-receptor. Deze receptor bestaat uit twee α-ketens (geheel buiten de cel gelegen) en uit twee β-ketens (deels buiten en deels binnen de cel gelegen). Een glucosemolecuul bindt aan de buitenkant en de binnenkant geeft verhoogde thyroxine-kinase-activiteit aan de cel door, door verschillende substraten te fosforyleren. Deze activiteit bestaat uit drie pathways, met elk hun eigen functie. Het effect dat insuline op de doelcellen heeft, is afhankelijk van drie zaken, namelijk het aantal receptoren, de affiniteit van de receptoren met insuline en het vermogen van de receptoren om de signalen naar de cel over te brengen. Structurele afwijkingen aan de receptoren zelf komen voor en kunnen verschillende ziekten veroorzaken, maar zijn meestal niet de oorzaak van diabetes.

Het aantal insulinereceptoren op het celmembraan is van drie factoren afhankelijk, ten eerste de synthese van receptoren, ten tweede het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en gerecycled wordt en tot slot het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en afgebroken wordt. Als cellen voortdurend aan een hoge concentratie insuline blootgesteld worden, leidt dit tot een vermindering van het aantal receptoren via deze processen. Dit het downregulatie. Bij mensen met diabetes type II zitten er minder receptoren op het membraan. Bovendien moet er van die receptoren ook nog een groter percentage bezet zijn door insuline om dezelfde werking te hebben. Het grootste manco bij diabetes type II zit hem echter in het feit dat de activiteit van thyroxine-molecuul naar de cel sterk verminderd is. Samen geeft dit insulineresistentie.

Insuline heeft effect op voornamelijk drie typen weefsel: lever, spierweefsel en vetweefsel. De lever is op twee manieren belangrijk, deels omdat insuline aangrijpt op de lever en deels omdat de lever een groot gedeelte van de insuline afbreekt. In de lever is er een viertal voedingsstofgerelateerde processen dat door insuline beïnvloed wordt.

Zo wordt de synthese van glycogeen, de belangrijkste opslagvorm van glucose in de lever en in spierweefsel, gestimuleerd. Er zijn twee verschillende enzymen actief, met tegengesteld effect op de opslag van glycogeen. Insuline heeft effect op beide, met als netto resultaat dat er glucose wordt opgeslagen als glycogeen. Het tweede effect is op de glycolyse en gluconeogenese. Insuline promoot deze processen, door aan te grijpen op verschillende stappen van het productieproces. Overigens heeft insuline op een aantal stappen ook een inhiberend effect, maar dit wordt netto overschaduwd door de stimulerende actie van insuline. Het derde effect is de productie van vet (lipogenese). Insuline zorgt ervoor dat vet opgenomen wordt in de weefsels en inhibeert tevens de verbranding van vetzuren. Via verschillende factoren heeft dit een verhoogde synthese van triglyceriden tot gevolg. Hierdoor komen er vetdeeltjes vrij, die opgeslagen worden in de lever en elders in het lichaam. Tot slot heeft insuline invloed op de het eiwitmetabolisme. Van het bijbehorende mechanisme wordt veel minder begrepen dan van dat van de koolhydraten en vetten, maar de kern is dat insuline ervoor zorgt dat er meer eiwitten worden geproduceerd en er minder eiwit wordt afgebroken. Dit betekent dat de lever, net als de rest van het lichaam, eerst koolhydraten verbrandt en vervolgens pas eiwitten als brandstof gaat gebruiken.

In spierweefsel heeft insuline ook een aantal belangrijke effecten. De spier heeft, in tegenstelling tot de lever, insulinegevoelige glucosetransporters. Insuline zorgt voor een verhoogde activiteit van die transporters en daarmee voor een verhoogde opname van glucose. Daarnaast zorgt insuline ervoor dat glucose wordt omgezet in glycogeen en dat glucose meer wordt afgebroken en geoxideerd. Tot slot wordt er meer eiwit gemaakt en minder eiwit afgebroken. Het resultaat is een grotere spiermassa en opslag van nuttige brandstoffen voor later.

In vetweefsel oefent insuline ook invloed uit op meerdere gebieden. Er is een vergelijkbare glucosetransporter als in spierweefsel, die ook gestimuleerd wordt door insuline. Ten tweede stimuleert insuline de omzetting van glucose naar metabolieten die geschikt zijn voor triglyceridenproductie. Ook via een ander pad wordt er door insuline extra triglyceride geproduceerd. Tot slot stimuleert insuline de productie van het enzym lipoproteïne lipase. Dit hormoon grijpt aan op vetdeeltjes die in het bloed zitten en vervolgens kunnen hechten aan het endotheel van bloedvaten. Deze deeltjes worden zó door dit enzym bewerkt dat ze weer opgenomen worden in het vetweefsel en niet aan de bloedvaten blijven kleven.

Al met al betekent dit dat een overschot aan koolhydraten als glycogeen in de lever en spieren wordt opgeslagen óf wordt omgezet in vet en vervolgens in de lever, de spieren en in het vetweefsel wordt opgeslagen.

Glucagon

Glucagon is een ander belangrijk hormoon van de pancreaseilandjes en wordt geproduceerd in de α-cellen. Glucagonproductie wordt voornamelijk gestimuleerd door eiwit, hoewel het er wel sterk op lijkt dat er ook andere factoren een (kleine) rol spelen. Glucose inhibeert glucagonproductie. Glucagon is, net als de incretines een sterke stimulator voor insulineproductie. De α-cellen liggen echter downstream van de β-cellen (insuline), waardoor dit in de praktijk weinig effect heeft. In de darmen zit speciaal zenuwweefsel met een eigen vorm van glucagonproductie. Er worden daar twee stoffen gemaakt, waarvan de ene (GLP-1) vergelijkbare werking heeft en de ander (GLP-2) weinig bekende werking heeft.

In de lever, net als in de rest van het lichaam, heeft glucagon ten opzichte van insuline over het algemeen een tegengesteld effect. Glucagon zorgt er voor dat er minder glycogeensynthese plaatsvindt, minder glycolyse plaatsvindt en minder vet wordt opgeslagen. Dit heeft als effect dat de lever, overigens via het enzym cAMP, zorgt voor een verhoogde glucosesynthese en een verminderde opslag van glycogeen. Door al deze tegengestelde effecten van glucagon en insuline is het lichaam in staat een evenwicht te bewaren. Zo raakt het lichaam bijvoorbeeld niet uit balans van een koolhydraatarme maaltijd (insulineproductie, maar geen glucosetoevoer), vanwege glucoseproductie die onder invloed van glucagon altijd plaatsvindt. Glucagon zorgt tevens voor verhoogde oxidatie van vetzuren, waarbij ook ketonzuren kunnen ontstaan. Onder invloed van glucagon kan er ook vetzuur worden omgezet tot ketonzuren. Dit is nodig voor het centrale zenuwstelsel, dat wel ketonzuren kan verbranden maar geen vetzuren. Beide kunnen leiden tot een ophoping van ketonzuren en daarmee de eerder genoemde ketoacidose. Daarnaast zorgt glucagon in vet- en spierweefsel voor afbraak van vetten.

Somatostatine

Somatostatine wordt gemaakt in de δ-cellen van de eilandjes, maar ook in speciale cellen van het maagdarmkanaal en in de hypothalamus. Somatostatine onderdrukt de hormoonproductie van verschillende weefsels, zoals insuline, glucagon en groeihormoon (hypothalamus). Dit geeft therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van onder andere hormoonafhankelijke tumoren. Doordat de δ-cellen downstream liggen van de β-cellen is de invloed op de insulineproductie beperkt. Er worden nog meer stoffen gemaakt in de eilandcellen, zoals onder andere in de F-cellen, maar daarvan is er weinig bekend over het effect op het metabolisme.

Medical Physiology, hoofdstuk 58: Metabolism

Pagina 1213-1236

Katabole processen zorgen voor afbraak, anabole processen zorgen voor de formatie van substraten. De Resting Metabolic Rate (RMR) is het aantal calorieën dat een persoon in rust nodig heeft per dag, gebaseerd op lichaamsgewicht. De calorische behoefte stijgt bij inspanning, kou, ziekte en stress. De Basal Metabolic Rate (BMR) is de maat voor metabolisme dat we meten onder gestandaardiseerde condities. Deze wordt uitgedrukt in kcal per uur en per vierkante meter lichaamsoppervlak. Het BMR is lager dan het RMR, eerstgenoemde daalt tevens met de leeftijd.

Insuline is het hormoon dat voornamelijk de energiehuishouding reguleert. Glucagon, catecholamines, cortisol en groeihormonen spelen ook een grote rol bij de regulatie. De organen die hierbij betrokken zijn, zijn de lever (glucoseproductie), spier- en vetweefsel (als reactie op insuline, energie opslaan als glycogeen en vet) en de hersenen (veel glucoseconsumptie).

Energievormen

De meeste energie komt van afbraak van koolstofverbindingen, die gevormd worden door fotosynthese in planten. We krijgen energie binnen via monosacchariden (glucose, fructose en galactose) uit koolhydraten, aminozuren uit proteïnen en vetzuren uit lipiden. Glucose wordt opgeslagen als glycogeen in cytoplasmagranulen van bijna alle lichaamsweefsels, maar met name in lever en spieren. Het meeste bevindt zich in de spieren, maar belangrijker is het glycogeen in de lever. Dat is snel af te breken door middel van glycogenolyse naar glucose, om de hersenen te voorzien in het geval van hypoglykemie.

Eiwitten zorgen voor een veel grotere energievoorraad, maar zijn niet de primaire voorziening. Wel hebben ze een structurele en functionele functie. Structurele eiwitten vormen huid, collageen, ligamenten en pezen. De functionele zijn onder andere enzymen, spierfilamenten en hormonen. In rust zorgen eiwitten voor slechts 5% van de energiebehoefte, maar tijdens vasten kan dit oplopen tot 15% wanneer de koolhydraten op raken. De aminozuren uit eiwitten die niet direct nodig zijn, worden afgebroken tot CO₂ en dan omgezet in glycogeen of in triacylglycerol (TAG).

Lipiden bevatten de meeste energie, ze komen meestal voor als TAG’s die door het darmkanaal worden afgebroken tot gesatureerde of ongesatureerde vetzuren. Omdat vetten zonder water worden opgeslagen, zijn ze geconcentreerder en is er meer energie uit te halen. De meeste opslag is in subcutaan vet, een kleinere hoeveelheid in spier en viscerale weefsels.

Energiebalans

De wet van behoud van energie is ook op het lichaam van toepassing. Intake staat dus gelijk aan output en opslag. Ook worden bij de afbraak van voedingsstoffen warmte en afvalproducten geproduceerd, dit moet ook meegenomen worden. Wanneer de balans positief is, kom je aan in gewicht. De nitrogeenbalans is de som van afbraak en synthese van eiwitten. Het kan berekend worden aan de hand van eiwitten in het dieet en de hoeveelheid nitrogeen (ureum) in de urine. Tijdens groei is deze balans positief, omdat de aminozuren worden opgeslagen als eiwitten. Bij spierverlies of afbraak, zoals bij traumata en brandwonden, is de balans negatief. Chemische omzettingen kosten altijd energie, ze zijn nooit 100% efficiënt. Deze verspilling is in de vorm van warmte. Vrije energie wordt bewaard in de vorm van ATP. ATP kan energie opslaan of vrijgeven en verschaft de energie voor cellulaire processen zoals bijvoorbeeld de binding tussen actine en myosine in de spier.

Energieomzetting

Bij de glycolyse wordt een glucosemolecuul van zes koolstofatomen omgezet in twee pyruvaatmoleculen, die elk drie koolstofatomen bevatten. Wanneer zuurstof aanwezig is, is dit aerobe glycolyse. Wanneer het afwezig is, is het anaeroob. Met de energie die hierbij vrijkomt kan per mol glucose 2 ATP vastgehouden worden. Onder aerobe omstandigheden kunnen drie tot vijf extra ATP moleculen gemaakt worden. Cellen met weinig (zoals sommige spiervezels) of geen (zoals erythrocyten) mitochondriën zijn volledig afhankelijk van anaerobe glycolyse voor hun energie. Bij de anaerobe omzetting van pyruvaat naar lactaat komt melkzuur vrij. Constante spieractiviteit zou dan zorgen voor verzuring. Daarom is in dit geval ook aerobe metabolisme nodig.

Anaerobe weefsels, zoals bloedproducten, beenmerg en niermerg, maar ook de hersenen zijn afhankelijk van glucose als primaire energiebron. Bij gluconeogenese wordt een glucosemolecuul met zes koolstofatomen gecreëerd. De producten die hiervoor gebruikt kunnen worden, zijn onder andere lactaat en pyruvaat, aminozuren, onderdelen van de citroenzuurcyclus en glycerol. De pathways gaan via oxaloacetaat. Dit vindt vooral in de lever en ook in de nierschors plaats. Ondanks dat gluconeogenese het omgekeerde proces is van glycolyse, is de omzetting niet precies hetzelfde. Gluconeogenese gebruikt in tegenstelling tot glycolyse vier ATP, twee GTP en twee NADH moleculen per gevormd glucosemolecuul. De enzymen voor glycolyse bevinden zich in het cytosol, de enzymen voor gluconeogenese in de mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum. Om te voorkomen dat er onnodig energie verloren gaat (neogenese kost meer energie dan afbraak van glycolyse oplevert), zorgt de lever dat de beide processen niet tegelijkertijd plaatsvinden. Cellen van met name de lever kunnen glucose of aminozuren omzetten in vetzuren. Vetzuren worden opgebouwd uit en afgebroken naar CoA. Vetzuren worden veresterd tot glycerol om TAG’s te maken, welke als VLDL’s aan het bloed afgegeven worden. Het lichaam hanteert een hiërarchie voor energieomzettingen, niet alle omzettingen kunnen plaatsvinden. Aminozuren kunnen omgezet worden in glucose en vet, glucose kan omgezet worden in vet of aminozuren. Vetten kunnen echter niet omgezet worden in glucose of aminozuren, ze kunnen alleen opgeslagen of geoxideerd worden.

Anabolisme

Wanneer meer energie wordt ingenomen dan dat er wordt geoxideerd, wordt het opgeslagen als glycogeen of vet. De omzettingen kosten wel een hoop energie. Na een koolhydraatrijke maaltijd wordt een deel van de glucose verbrand en de rest wordt opgeslagen als glycogeen of TAG’s. Om te zorgen dat er geen hyperglykemie ontstaat, zorgt de lever dat er geen glucose meer wordt geproduceerd. Tevens gaat de lever meer glucose opnemen en als glycogeen opslaan, perifere weefsels slaan ook glucose op. Het glucose in het eten zorgt voor insulineafgifte door de pancreas, welke de glucosemetabolisme coördineert. Een koolhydraatrijk dieet, hyperglykemie en insuline zorgen in de lever voor een directe pathway van glycogeenproductie uit exogene glucose. Lage glucoselevels, glucagonverhoging en een verminderde koolhydraatintake stimuleren de indirecte pathway van glycogeenproductie uit gluconeogenese. De opname van glucose naar de spieren en in vet worden geregeld door insuline, niet zozeer direct door de glucoseconcentratie.

Na een eiwitrijke maaltijd wordt een deel van de aminozuren verbrand, de rest wordt opgenomen in de vorm van proteïnen. Insuline zorgt grotendeels voor de regulatie door proteïneafbraak te verminderen. Na een vetrijke maaltijd wordt het gedeelte van de vetzuren dat niet verbrand wordt, opgeslagen in TAG’s.

Katabolisme

De eerste stap is de afbraak van glycogeen of TAG’s naar kleinere bestanddelen, meestal gebruiken de pathways hiervoor cAMP. De afbraak van glycogeen in spierweefsel wordt getriggerd door epinephrine, in de lever is dit door glucagon. Na de afbraak van koolhydraten tot glycogeen, vindt glycolyse plaats. Het vrijgemaakt glucose uit de lever is niet alleen lokaal werkzaam, maar vervult de energiebehoefte van het hele lichaam via het bloed. Het wordt dan met name door het centrale zenuwstelsel gebruikt.

Lipolyse van vetcellen, waardoor TAG’s worden afgebroken, wordt gestimuleerd door epinephrine en groeihormonen. De slecht oplosbare vetzuren binden aan albumine, dat ze naar energiebehoeftige gebieden transporteert. De vetzuren worden vervolgens in de mitochondriën geoxideerd. Er kan dus niet, zoals bij glucoseafbraak, ATP vrijkomen door glycolyse zonder de aanwezigheid van O₂. De laatste stap in de oxidatie van zowel koolhydraten, TAG’s als eiwitten naar CO₂ is de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Bij langdurig vasten, een caloriearm dieet of een slecht gereguleerde diabetes ontstaat meer CoA dan gebruikt wordt door de onvolledige vetzuuroxidatie. De ontstane ketonen (waaronder aceton) zorgen voor een metabole acidose, welke goed te ruiken is in de adem.

Gesatureerde vetten zorgen voor de grootste energieproductie, maar gebruiken ook de meeste zuurstof. Per gebruikt zuurstofmolecuul zorgt oxidatie van de verschillende brandstoffen wel voor een gelijke hoeveelheid energie. Koolhydraten hebben wel een iets grotere energieopbrengst, waardoor ze de voorkeur hebben wanneer weinig zuurstof beschikbaar is (zoals bij maximale fysieke inspanning). Wanneer de inspanning lang duurt en er genoeg zuurstof en brandstoffen zijn, heeft vet de voorkeur. Anaerobe glycolyse is veel minder efficiënt dan aerobe. Het produceert slechts twee moleculen ATP per molecuul glucose, terwijl aerobe glycolyse wel 30-32 moleculen ATP oplevert. Wel is het proces veel sneller. Vetten bevatten veel minder zuurstofmoleculen dan koolhydraten, waardoor meer externe zuurstof nodig is. Het respiratoire quotiënt geeft de ratio aan van het aantal mol CO₂ productie per gebruikte mol O₂.

Metabolisme tijdens het vasten

De hersenen slaan zelf weinig energie op als vet of TAG’s, maar zijn afhankelijk van de lever en nieren voor glucose en ketonlichamen. Tijdens het eten en aan het begin van vasten komt bijna alle energie van oxidatie van glucose, omdat ketonlichamen niet beschikbaar zijn en de bloed-hersenbarrière impermeabel is voor vetzuren. De andere weefsels verkrijgen energie door het oxideren van vetzuren. Wanneer er meer dan twee dagen gevast wordt, breekt de lever vetzuren af om meer ketonlichamen vrij te maken zodat de hersenen genoeg brandstof krijgen. De hoogste prioriteit is het voorzien van de hersenen, daarna het pogen de eiwitreserves op peil te houden. De energieopslag is na energievoorziening ook belangrijk. De eerste prioriteit is het aanvullen van de glycogeenreserves na een maaltijd. Nadat de reserve aangevuld is, wordt overblijvende energie uit koolhydraten en eiwitten omgezet naar vet door de lever en spieren. Tijdens de slaap zorgen glycogenolyse en gluconeogenese er voor dat de plasma glucose concentratie op peil blijft. Vier tot vijf uur na een maaltijd zorgt de concentratiedaling van insuline en concentratiestijging van glucagon er voor dat de lever glycogeenreserves gaat afbreken naar glucose. Ook produceren lever en nieren glucose via gluconeogenese. De glycogenolyse en de gluconeogenese zorgen beide voor ongeveer de helft van de glucoseproductie. De Cori cyclus: Anaerobe weefsels breken glucose af tot lactaat en pyruvaat, welke door de lever worden gebruikt voor gluconeogenese om weer glucose te produceren. Dit kost energie. De glucose wordt door de lever weer afgegeven aan dezelfde anaerobe weefsels.

De Glucose-Alanine cyclus

Spieren en orgaanweefsel breken eiwitten af en geven aminozuren, met name alanine en glutamine, af aan het bloed. De darmen gebruiken een deel van het glutamine als brandstof en geven de aminoketens af aan het portale bloed in de vorm van alanine of ammonia. De aminozuren leveren in de lever de koolstof voor gluconeogenese. Na een nacht niet eten heeft het lichaam een negatieve stikstofbalans. Deze cyclus zorgt er naast glucoseproductie ook voor dat er niet alleen toxisch ammonia in de lever terecht komt. De lever kan van het alanine ureum maken, dat vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. Glutamine, dat ook een van de aminozuren is in het stikstofmetabolisme, wordt door de spier afgegeven aan darm, lever en nieren. De nieren kunnen dit gebruiken voor gluconeogenese en de aminegroepen omzetten in ammonia, om dit vervolgens direct uit te scheiden. Deze uitscheiding is belangrijk voor de zuur/basebalans tijdens vasten.

Beide cycli hergebruiken de koolstofketens op deze manier, om energie tussen vet en spier over te brengen. De energie voor glucosesynthese in de lever wordt geleverd door vetverbranding in de lever. De daling van insulineconcentraties na de slaap zorgt er voor dat vetzuren en glycerol wordt vrijgemaakt uit vet. De lipolyse zorgt voor voldoende energie voor niet-cerebrale weefsels en voor genoeg glycerol voor gluconeogenese in de lever. Het is echter niet genoeg voor de omzetting van vetzuren naar ketonlichamen in de lever.

Langer vasten dan een nacht zorgt voor meer gluconeogenese dan lipolyse. De neogenese wordt efficiënter; er zijn immers niet méér bouwstoffen aanwezig, maar juist minder. Dit wordt gedaan door de upregulatie van enzymen. Vetzuren zorgen voor minder glucoseconsumptie en meer beschikbaarheid van de vetzuren, voor verbranding door spierweefsel. Hierdoor is meer glucose beschikbaar voor andere weefsels. Langdurig vasten zorgt voor minder eiwitafbraak, minder gluconeogenese in lever, verhoogde gluconeogenese in nieren en een versnelde lipolyse, waardoor ketonlichamen vrij komen. Iemand komt pas te overlijden wanneer de vetreserves helemaal op zijn, er niet genoeg water beschikbaar is en eiwitverspilling er voor zorgt dat de ademhalingsspieren falen. Door dit falen ontstaat atelectase en vervolgens een terminale pneumonie.

Pathophysiology of Disease, hoofdstuk 18: Disorders of the Endocrine Pancreas

Pagina 505-512

Diabetes mellitus is een heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door hyperglykemie. Dit wordt in alle gevallen veroorzaakt door een functionele inefficiëntie van insuline. Dit kan komen doordat er te weinig wordt aangemaakt door de β-cellen van de pancreas, er minder reactie op insuline is in de target cells (insulineresistentie) of omdat de tegenhangers van insuline te veel worden aangemaakt. Bij type I zijn de cellen van de pancreataire β-cellen door een auto-immuunreactie vernietigd. Deze ziekte komt meestal vóór het dertigste levensjaar op, vooral tussen 5-7 jaar en in de puberteit. De vernietiging van de cellen is niet acuut, het opkomen van de symptomen (polyurie, dorst, gewichtsverlies) wel. Ook zijn er veel ketonlichamen aanwezig, waardoor ketoacidose kan ontstaan.

De meeste gevallen van diabetes zijn type II, dit is komt vooral op oudere leeftijd voor. Meestal wordt deze ziekte veroorzaakt door zowel insulineresistentie als een verminderde secretie van insuline. In 85% van de gevallen is obesitas een oorzaak van de resistentie. De ziekte is vaak asymptomatisch en wordt daardoor vaak niet (meteen) gevonden. Vaak is de behandeling een dieet, eventueel met medicatie. Meestal zijn injecties met insuline niet nodig. Buiten de westerse landen is er sprake van een epidemie van diabetes type II. Dit komt onder andere doordat de prevalentie van obesitas toeneemt. Naast type I en II diabetes bestaan er ook zeldzamere gevallen. Dit kunnen vernietiging van de β-cellen door pancreatitis, genetische β-celdefecten (MODY), geïnduceerde insulineresistentie of toename van de tegenwerkende hormonen van insuline (syndroom van Cushing) zijn. Zwangerschapsdiabetes komt bij 3-8% van de zwangere vrouwen voor en kan terugkomen bij volgende zwangerschappen. Meestal verdwijnt het bij de bevalling, maar 50% van de vrouwen met zwangerschapsdiabetes krijgt later in haar leven DM II. Meestal komt de zwangerschapsdiabetes op in de tweede helft van de zwangerschap, als de hormoonlevels van hormonen zoals cortisol, die een tegenwerkend effect van insuline hebben, erg hoog zijn.

Type I diabetes (DM I)

Type I diabetes wordt veroorzaakt doordat T-lymfocyten β-cellen van de pancreas als lichaamsvreemd zien en vernietigen. Dit komt doordat de antigenen op de T-lymfocyten niet goed zijn. De cellen worden in kleine stapjes vernietigd; de symptomen komen op als de rest van de β-cellen niet meer kan compenseren. De eilandjes van Langerhans die β-cellen bevatten, zijn bij de diagnose zwaar geïnfecteerd. Hierdoor kunnen type I en type II diabetes van elkaar worden onderscheiden. Islet cell antibodies (ICA) en insuline antibodies (IAA) zijn beide in 50% van de nieuw gediagnosticeerde diabetici aanwezig en voorspellen het ontstaan van de ziekte in eerstelijns familieleden. De meeste soorten DM I zijn gekoppeld aan het MHC, dat codeert voor de HLA-typen. Naast genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren, zoals virale infecties, een rol in het ontwikkelen van DM I.

Type II diabetes (DM II)

Bij de ontwikkeling van DM II spelen omgevingsfactoren een grote rol. Toch is de genetische invloed duidelijker aanwezig dan bij DM I. Het is onbekend of de verhoogde insulineresistentie of de juist de verminderde aanmaak van insuline de grootste rol speelt bij deze ziekte. Waarschijnlijk raakt de pancreas uitgeput door de insulineresistentie, waardoor deze uiteindelijk ook minder kan produceren. Obesitas versterkt insulineresistentie op twee manieren. Het laat de insulinegevoeligheid van spieren dalen, doordat er meer vrij vetzuren aanwezig zijn en het remt de secretie van cytokines zoals leptine, die insulinegevoeligheid stimuleren. Gewichtsverlies is vaak de remedie van DM II. Maar niet alle mensen met obesitas ontwikkelen DM II. Hiervoor is ook een defect in de β-cellen van de pancreas nodig. Bij normale mensen neemt de hoeveelheid β-cellen toe naarmate het gewicht toeneemt, maar bij β-celdefecten gebeurt dit niet. Chronische hyperglykemie en blootstelling aan veel vrije vetzuren zorgt ook voor β-celdefecten. Een monogenetische vorm van DM II is MODY. Dit wordt gekenmerkt door een milde vorm van diabetes die voor het 25ste levensjaar opkomt. Het wordt veroorzaakt door een defect in een pancreasgen.

Pathologie en pathogenese

Bij alle typen diabetes is er te weinig insuline. Bij DM II kan er ook nog teveel glucagon aanwezig zijn. Bij milde diabetes zullen alleen de organen die erg gevoelig zijn voor insuline aangedaan zijn. Hierdoor merk je de diabetes wel bij een orale test (tijdens eten), maar niet tijdens vasten. Er is immers nog genoeg insuline om het glucagon te compenseren. Als de hoeveelheid insuline verder afneemt, spreken we van vastingsdiabetes. Aangezien bij DM I totaal geen insuline meer wordt gemaakt, is dit de ergste vorm. Doordat er in tijden van vasten geen glucose beschikbaar is, maken DM I-patiënten ketonlichamen aan om de hersenen toch van energie te voorzien. Hierdoor kan een ketoacidose ontstaan. Omdat insuline ook voor de klaring van VLDL's zorgt, zal de hoeveelheid VLDL's in het bloed bij diabetes patiënten stijgen. Ook worden aminozuren minder goed opgenomen door de spieren bij een tekort aan insuline. Er zijn meerdere acute complicaties van diabetes mellitus:

• Hyperglykemie: een patiënt met hyperglykemie heeft last van polyurie en nocturie. Hierdoor ontstaat uitdroging en gewichtsverlies.

• Ketoacidose: doordat er te weinig insuline aanwezig is, worden vetzuren in ketonlichamen omgezet. Dit komt vooral bij DM I voor. Door de verhoogde osmolaliteit neemt de hoeveelheid extracellulair vocht toe en de hoeveelheid intracellulair vocht af. Het leidt tot braken, waardoor er nog minder vocht in het lichaam aanwezig is. Hierdoor voeren de nieren minder vocht af, en wordt er ook minder glucose uitgescheiden. De hyperglykemie wordt zo in stand gehouden. 10% van de patiënten met ketoacidose raakt in coma. Tijdens een ketoacidose worden de kaliumlevels van het bloed normaal gehouden. Als de ketoacidose voorbij is, is er kans dat deze snel dalen. Het is dus van belang genoeg kalium toe te dienen. Verdere behandeling bestaat uit het toedienen van water, elektrolyten en insuline.

• Hyperosmolair coma: bij DM II kan een hyperosmolair coma voorkomen. Dit komt door een te lage vochtinname. De mechanismes erachter werken hetzelfde als bij de ketoacidose. Omdat er nog wel een beetje insuline aanwezig is, worden er geen ketonlichamen aangemaakt. Deze aandoening is dus minder erg, maar wordt ook minder snel ontdekt.

• Hypoglykemie komt zowel bij type I als bij type II diabetes mellitus voor. Het wordt veroorzaakt door extreem sporten of vasten. Doordat er te weinig insuline aanwezig is, is er niet genoeg energie opgeslagen. De tegenwerkende hormonen van insuline worden bij hypoglykemie sterk aangemaakt, wat eerst tot schudden en zweten leidt maar ook tot een coma kan leidden. Bij DM I is er onvoldoende respons van glucagon op een hypoglykemie, waardoor de reserves niet (genoeg) worden aangesproken. Therapie is snelle inname van glucose, al kan dit door de verhoogde spiegels van de tegenwerkende hormonen weer leiden tot hyperglykemie

HC-22: Stofwisseling van de cel (05-05-2014)

Eten en drinken vormen niet alleen een bron van voedingsstoffen, maar ze vormen ook een bron van energie. Voedingsstoffen zijn de brandstof voor het lichaam en zonder deze energie kan men niet functioneren. Elk mens verbruikt andere hoeveelheden energie per dag. Dit ligt aan leeftijd, geslacht en lichamelijke activiteiten. Voedselmoleculen worden afgebroken (katabolisme), hierbij ontstaat energie. Een ander deel gaat verloren als warmte. De afbraak van de voedselmoleculen leidt tot allerlei bouw- en brandstoffen die overal in het lichaam gebruikt kunnen worden. Een voorbeeld hiervan is het opbouwen van andere moleculen (anabolisme).

In voedsel zitten verschillende voedingsstoffen: vetten, koolhydraten en eiwitten. Absorptie van aminozuren, glucose en triglyceriden vindt in de darmen plaats door de enterocyten. Hierna gaan de voedingsstoffen onder andere de bloedbaan in. Glucose kan worden opgeslagen als glycogeen in de lever en in spieren. In het cytoplasma van de levercel liggen glycogeen granulen. Het glucose wordt met behulp van glycogeensynthese omgezet in glycogeen. Glucosefosforylering kan dit proces in de omgekeerde richting sturen: glycogeen wordt dan weer omgezet in glucose. In de lever ligt 120 gram glycogeen opgeslagen en in spieren ligt 700 gram glycogeen opgeslagen. Glucose kan ook worden omgezet tot vet, wat vervolgens kan worden opgeslagen. Verder kunnen vetzuren worden opgeslagen als vet. Een vet (triglyceride) bestaat uit een glycerol ‘ruggengraat’, waaraan via ester-bindingen drie vetzuren gebonden zijn. Een vetzuur is een lange koolstofstaart, met soms één of meer dubbele bindingen. Aan het uiteinde zit een carbongroep en deze groep kan veresteren met het glycerol. Ongeveer 20% van het lichaam bestaat uit vet. Aminozuren kunnen worden omgezet in eiwitten. Deze eiwitten worden in feite niet opgeslagen, want de eiwitten hebben een functie: het zijn functionele stoffen. De eiwitten zijn namelijk nodig in het lichaam. Ongeveer 14% van het lichaam bestaat uit eiwit.

De stoffen die opgeslagen liggen, kunnen worden afgebroken in bepaalde processen. Een voorbeeld hiervan is door te sporten. ATP is hoogenergetisch fosfaat, wat veel energie levert. Creatininefosfaat is een ander hoogenergetisch fosfaat. Elektronen dragers zijn NADH en FADH2; deze stoffen kunnen een elektron afstaan waardoor er ATP kan ontstaan. Co-enzym-A is een acetyldrager. ATP wordt gevormd doordat een anorganische fosfaatgroep bindt aan ADP. Dit ATP molecuul kan vervolgens worden afgebroken tot ADP, waarbij er energie vrijkomt. Er wordt dan namelijk een energierijke fosfaatbinding verbroken. Via de glycolyse wordt glucose afgebroken tot pyruvaat. Vervolgens wordt er Acetyl-CoA gevormd, wat dan de citroenzuurcyclus in gaat. Wanneer iemand een inspanning gaat leveren, ligt het aan de duur van deze inspanning welke energievoorraden aangesproken zullen worden. We gaan er bij het volgende vanuit dat de snelste bron eerst helemaal opgemaakt wordt. De spieren hebben een instant energiebron klaar liggen, het creatinefosfaat. Afsplitsing van de fosfaatgroep, kan zorgen voor de generatie van ATP. Dit is een redelijk snel proces, maar er is geen eindeloze voorraad creatinefosfaat. Deze energiebron levert genoeg energie voor ongeveer 6 seconden. Hierna wordt gebruik gemaakt van spierglycogeen, dat wordt afgebroken tot glucose. Dit glucose kan vervolgens worden omgezet tot lactaat (melkzuur). Aan glucose worden twee ATP moleculen toegevoegd (energie investering), waarna er een C6 suiker ontstaat. Dit C6 suiker wordt gesplitst in twee C3 suikers. Hierna gaan de C3 suikers ATP en NADH leveren (energie generatie). Uiteindelijk blijven er twee pyruvaat moleculen over. Vervolgens wordt het pyruvaat omgezet in lactaat, waarbij NADH weer omgezet wordt in NAD+. Dit NAD+ kan in de glycolyse weer worden gebruikt. Met behulp van dit proces kan er voldoende energie geleverd worden voor een sprintje van ongeveer tien seconden. Er is echter een probleem: verzuring van de cel. Melkzuur is namelijk een zure stof, waardoor de pH zal dalen. Hiervoor heeft het lichaam ook een mechanisme: de Cori Cyclus. Melkzuur uit de spieren kan via de bloedbaan naar de lever worden getransporteerd. In de lever kan het lactaat vervolgens weer omgezet worden in glucose met behulp van 6 ATP: gluconeogenese.

Met slechts anaerobe processen kan iemand geen marathon lopen. Glucose kan ook aeroob afgebroken worden tot CO2 en H2O. Dit proces heeft meer stappen en duurt langer, maar het levert ook veel meer ATP moleculen. De mitochondriën spelen een belangrijke rol bij de aerobe glucose afbraak. Bij deze aerobe afbraak, moet pyruvaat via een transporteiwit de mitochondriën ingaan om verder afgebroken te kunnen worden. Om ervoor te zorgen dat de citroenzuurcyclus gaat draaien, is er het enzym pyruvaat dehydrogenase: dit kan uit pyruvaat acetyl-CoA maken met behulp van NADH. Acetyl-CoA gaat met oxaalazijnzuur reageren in de citroenzuurcyclus. Uit deze cyclus ontstaan drie NADH, een GTP en een FADH2. NADH en FADH2 zijn in staat om elektronen aan zuurstof over te dragen, zodat er water ontstaat. In dit proces wordt er ATP gevormd. Dit proces vindt plaats in het binnen membraan van de mitochondriën bij de oxidatieve fosforylering. Als de elektronen overdragen worden (van elektronen drager naar zuurstof), dan krijgen de proteïne complexen voldoende energie om een proton te pompen naar de intramembraneuze ruimte. De protonen die teruggaan naar de mitochondriale matrix via ATP synthese, die leveren ATP op. Aerobe glycolyse levert 30 tot 32 ATP op, de anaerobe glycolyse 2 ATP. Na dit aerobe proces kan er ook glucose uit het lever glycogeen via het bloed naar de spieren gaan. Vervolgens zal dit aeroob worden omgezet in CO2 en H2O. Ten slotte kunnen vetzuren naar de spieren worden getransporteerd, waar ze aeroob worden omgezet in CO2 en H2O.

β-oxidatie van vetzuren: in dit proces worden geactiveerde vetzuren afgebroken tot acetyl-CoA. Het wordt dus in brokken gehakt van acetyl-CoA. Als er acetyl-CoA gevormd is, dan kan dit de citroenzuurcyclus in gaan. Een vetzuur met 16 C-atomen levert bijvoorbeeld 106 ATP moleculen op.

Wanneer er sprake is van voedselschaarste, dan hebben de hersenen tot doel het bloed glucose op peil te houden. De hersenen hebben namelijk glucose nodig. Er zijn genoeg voorraden, maar er zijn een aantal zaken waar men rekening mee moet houden:

• Spier glycogeen is slechts beschikbaar voor de spier. Het zal dus nooit aan het bloed worden afgegeven als glucose. De lever is juist gericht op het afgeven van glucose aan het bloed, waardoor er glucose beschikbaar is.

• Vetzuren, zoals acetyl-CoA, kan men niet omzetten in glucose.

• Eiwitten zijn functioneel, van deze voorraden wilt het lichaam dus zo min mogelijk gebruik maken.

• De gluconeogenese vindt met name plaats in de lever.

Dit zijn aspecten die men goed in de gaten moet houden, als men bekijkt hoe het lichaam het glucose peil op het juiste niveau houdt als iemand geen voedsel inname heeft. De glycogeen voorraad van de lever kan worden aangesproken door bepaalde hormonen. Circulerende aminozuren kunnen ook worden aangesproken om glucose te gaan vormen.
Van eiwitten kan wel degelijk glucose gemaakt worden en dit gebeurt bijvoorbeeld met alanine. Dit is de glucose-alanine-cyclus. Alanine gaat vanaf de spier via het bloed naar de lever. In de lever wordt het omgezet in pyruvaat, waarna er glucose ontstaat. Dit mag niet te lang gebeuren, aangezien spiereiwitten niet mogen verdwijnen. Bij langer vasten moet er dus een andere oplossing worden gevonden. Deze oplossing is er in de vorm van ketonzuren. Na enkele dagen gaan de hersenen namelijk ketonzuren gebruiken als brandstof, in plaats van glucose. Hierdoor wordt de vraag naar glucose minder, waardoor het glucose wordt gespaard. Door het gebruik van ketonzuren, gaat het lichaam gebruik maken van de vetvoorraad. Ketonzuren ontstaan na de β-oxidatie uit acetyl-CoA. Ketonzuren leiden tot een verlaagde pH van het bloed, een positief aspect van ketonzuren is dat deze zuren gebruikt kunnen worden door de hersenen en het hart.

HC-23: Regeling van de energiehuishouding (05-05-2014)

Het lichaam heeft energie nodig voor de basale stofwisseling, de fysieke activiteit en de dieet-geïnduceerde thermogenese. Onder basale stofwisseling vallen allerlei enzymatische processen en de hartslag. Dit is het onderdeel dat de meeste energie kost. Dieet-geïnduceerde thermogenese is de energie die nodig is om voedsel te verteren en om op te slaan. Glucose levert 4,1 kcal/g. Vetzuren leveren 9,4 kcal/g. Aminozuren leveren 4,3 kcal/g.

Aminozuren worden voornamelijk in de spieren opgeslagen als eiwitten, hiervan heeft een mens ongeveer 5 kg. Vetzuren worden als triglyceriden opgeslagen in vetweefsel, hiervan heeft een mens ongeveer 14 kg. Glucose word opgeslagen als glycogeen in lever en spier, hiervan heeft een mens ongeveer 700 gram. Het is gunstig dat er meer vet dan glycogeen opgeslagen ligt in het lichaam, aangezien een kilogram vet meer energie bevat dan een kilogram glycogeen. Triglyceriden (vetdeeltjes) zijn dus een efficiënte manier om energie op te slaan.

Wanneer iemand eet, dan gaan de nutriënten de tractus digestivus in. Daar worden ze verteerd en opgenomen in de bloedbaan. Als ze langs de pancreas komen, dan gaan de β-cellen van de eilandjes van Langerhans insuline produceren. Insuline zorgt ervoor dat glucose in de vorm van glycogeen wordt opgeslagen in de spier en in de lever. Daarnaast zorgt het dat glucose als triglyceriden wordt opgeslagen in het vet. Spier, vet en lever zijn gevoelig voor de insuline. Insuline stimuleert de glycogeen synthese in de levercellen. Tegelijkertijd bevordert insuline de glucose oxidatie (glycolyse) in levercellen. Daarmee wordt pyruvaat gevormd. Het pyruvaat kan ook richting vetzuur worden gedirigeerd (gestimuleerd door insuline). De vetzuren worden opgeslagen als triacylglycerol en verpakt in VLDL partikels. De VLDL partikels worden door de lever in de bloedbaan afgegeven, waarna ze naar het vetweefsel gaan. Insuline zorgt ervoor dat de vetzuren worden opgeslagen in het vetweefsel. Insuline bevordert ook de inbouw van vetzuren die niet via glucose gaan en de omzetting van aminozuren in eiwit (eiwit synthese). Insuline remt de glycogenolyse (glycogeen wordt glucose). Verder remt het de nieuwvorming van glucose (gluconeogenese) uit alanine, glycerol en lactaat. Ook remt het de verbranding van vetzuren, waarbij acetyl-CoA ontstaat (β-oxidatie). Ten slotte remt insuline de afbraak van eiwit tot aminozuren (proteolyse). Dit zijn de effecten in de lever.

In de spier wordt de vorming van glycogeen gestimuleerd en de glycolyse wordt gestimuleerd. Insuline stimuleert de glucose opname in de spieren. Daarnaast bevordert het de vorming van eiwitten (eiwit synthese), waardoor de spieren versterkt worden. Ten slotte stimuleert insuline de lipogenese. Insuline remt de glycogenolyse en de proteolyse. In vetweefsel bevordert insuline de glucose opname, de glycolyse, de vorming van vetzuren (lipogenese) en de vorming van α-glycerol-fosfaat. Deze laatste twee leiden tot de opbouw van triglyceriden. Insuline remt de afbraak van triglyceriden.

De hersenen gebruiken ongeveer 25% van de basale stofwisseling. Er is dus heel veel glucose nodig om te zorgen dat de hersenen goed blijven werken. Als er weinig glucose aanwezig is, dan moet er glucose gemaakt worden. Wanneer iemand niet eet, daalt de insuline concentratie. Insuline is de belangrijkste negatieve terugkoppeling voor de productie van glucagon in de α-cellen in de eilandjes van Langerhans. De concentratie glucagon zal hierdoor omhoog gaan. Als de insuline concentratie daalt, zal de glycogenolyse omhoog gaan en de gluconeogenese ook. Daarnaast zal in de spieren de glucose opname dalen, net als de glucose oxidatie. Verder zal de glycogenolyse omhoog gaan en de proteolyse ook. In vetweefsel zal de glucose opname dalen, net als de LPL. De lipolyse neemt juist toe. Uiteindelijk neemt de glucose productie toe en de opname in weefsels neemt af. Hierdoor zal er meer glucose beschikbaar zijn voor de hersenen.

Wat gebeurt er bij vasten met de β-oxidatie? Vetzuren worden vrijgemaakt uit het vetweefsel en ze gaan naar de lever. De rem op de β-oxidatie valt weg, dus de lever gaat de vetten oxideren. Die oxidatie gaat heel hard aan staan. Zo hard dat de citroenzuurcyclus alle acetyl-CoA niet meer kan verwerken. Hierdoor hopen de acetyl-CoA moleculen zich op en worden er ketonzuren gevormd. De ketonzuren zijn een soort reddingsbrandstof voor de hersenen. De hersenen kunnen hierdoor toch nog blijven werken, zelfs als er geen glucose is. Een patiënt met type I diabetes met te weinig insuline, die zal een hele hoge β-oxidatie hebben. Hierdoor verliest de patiënt vetweefsel, wat leidt tot een overproductie van ketonzuren. Een ketoacidose ontstaat, dit kan dodelijke gevolgen hebben.

De effecten van glucagon zijn precies het tegenovergestelde van insuline. In de lever wordt de glycogeen synthese geremd en worden de glycogenolyse, gluconeogenese en β-oxidatie gestimuleerd. In de spier wordt de proteolyse gestimuleerd en in het vetweefsel de lipolyse.

HC-24: Cholesterol en vetten – 1 (05-05-2014)

Triglyceriden zijn vetten, maar cholesterol is een sterol en geen vet. Cholesterol is een voorloper van het steroïde hormoon en van vitamine D. Daarnaast is het de voorloper van galzuren en het vormt een component van cel membranen. De triglyceriden worden gebruikt om ATP te synthetiseren; het bevat calorieën.

Vetzuren worden door verschillende organen gebruikt. Het hart verbrandt vetzuren tot ATP. De spieren zetten vetzuren ook om in ATP. Wit vet zet vetzuren om in triglyceriden en slaat het vervolgens op en bruin vet verbrandt het tot warmte.

Vetten zijn niet oplosbaar in water, waardoor ze niet door het bloed vervoerd kunnen worden. De vetten die in melk zitten, vormen micellen waarin de slecht oplosbare delen naar binnen steken. De goed oplosbare delen steken dan naar buiten. Deze truc gebruikt het lichaam ook om vetten te vervoeren. Lipoproteïnes zijn de deeltjes waarin vetten door het lichaam worden vervoerd. Ze bestaan uit een fosfolipiden schil. In de lipoproteïne zitten triglyceriden en cholesterol. Op elke lipoproteïne zit apolipoproteine (eiwitmoleculen). Elke lipoproteïne heeft een andere bestemming en dus een andere apolipoproteine. Er zijn vier soorten lipoproteïnes: LDL, HDL, chylomicronen en VLDL. Het LDL is het ‘slechte’ cholesterol vervoer en HDL het ‘goede’ cholesterol vervoer. LDL bevat apoB100 en HDL bevat apoA1/A2.

De chylomicronen en het VLDL vervoeren uitsluitend triglyceriden. Deze bevatten beiden apoB. Ze brengen triglyceriden namelijk naar de perifere weefsels. Verder bevatten ze apoE. Doordat de chylomicronen in het bloed komen, gaan ze eerst het lymfe systeem in. Via de lymfevaten komen ze het bloed in. Triglyceriden worden eerst afgebroken waarna ze in de enterocyt weer worden opgebouwd en via chylomicronen worden vervoerd. De vetzuren moeten van de glycerol ruggengraat worden geknipt door lipolyse. Dit gebeurt door LPL. Dit is nodig, omdat triglyceriden anders niet door de weefsels opgenomen kunnen worden aangezien ze te groot zijn. Wat overblijft nadat er vetzuren zijn vrijgekomen, is een deeltje (chylomicron) dat kleiner is geworden en ook minder triglyceriden bevat. Ook belangrijk is het feit dat apoE pas na dit proces op de chylomicron komt. Pas als er apoE op zit, dan weet de chylomicron dat het naar de lever moet. Als de chylomicronen te groot zijn, dan zijn ze niet instaat om door het endotheel de lever in te gaan. Het proces dat hier beschreven is, is de exogene pathway.

Bij vasten hebben de organen toch vetzuren nodig. De lever gaat dan zelf deeltjes maken: VLDL (het lipoproteïne dat vetten verpakt die de lever zelf heeft gemaakt: endogene vetten). Het VLDL gedraagt zich hetzelfde als een chylomicron. Er kunnen dan twee dingen gebeuren: óf de VLDL wordt opgenomen door de lever, óf de VLDL blijft in het bloed als een VLDL overblijfsel (IDL). Het VLDL bestaat nu bijna alleen nog maar uit cholesterol. Wanneer LDL grote vormen aanneemt in het bloed, dan kan dit gaan ophopen in de vaatwand, wat leidt tot atherosclerose. Het begint allemaal met een dysfunctie van het endotheel van de bloedvatwand. Vaak wanneer mensen een hoge bloeddruk hebben, staat er heel veel druk op het endotheel. Hierdoor gaat het endotheel de receptoren upreguleren. Dit zijn receptoren voor leukocyten. De upregulatie zorgt ervoor dat monocyten gaan binden aan de receptoren, waarna ze worden opgenomen in de bloedvatwand en daar worden omgezet in macrofagen. Tegelijkertijd kan er LDL door de endotheel laag heen gaan. De macrofagen gaan de deeltjes fagocyteren, waarna het schuimcellen worden. Dit komt doordat ze helemaal vol gaan zitten met het vet uit LDL. Deze schuimcellen gaan dood, waardoor de ontstekingen zich nog meer uitbreiden. Uiteindelijk ontstaat er dan een verdikking van de bloedvatwand, door vetophoping, macrofagen en dode macrofagen. Als macrofagen ontstoken raken, gaan ze een groeifactor afgeven, waardoor de spiercellen gaan migreren.

De spiercellen gaan de vetophopingen dan beschermen met fibreuze kapsels. Als deze kapsels scheuren, zal het bloed gaan stollen, waardoor het bloedvat dicht gaat zitten. Als dit gebeurt in de kransslagaders, dan zal een deel van het hart ineens geen bloed en voedingsstoffen meer krijgen, er ontstaat een hartinfarct.

HDL: het goede cholesterol. HDL kan gemaakt worden door lever en darmen. Het HDL haalt cholesterol weg van weefsels die teveel hebben, maar ook van de vaatwand. De HDL moleculen vullen zich met cholesterol en geven dit daarna af aan lever, waarna hetzelfde proces zich herhaalt. Cholesterol wordt vervolgens uit het lichaam verwijderd via het gal. HDL geeft op drie verschillende manieren bescherming tegen atherosclerose. Ten eerste zorgt het dus voor het wegpompen van cholesterol uit de vaatwand. Ten tweede heeft het een anti-inflammatoire werking. Ten derde werkt het anti-oxidatief, waardoor het LDL niet wordt geoxideerd.

Er zijn drie monogenetische lipide disorders:

• Type I hyperlipidemie (familiaire chylomicronemie). Dit kenmerkt zich door het excessief ophopen van chylomicronen in het bloed. Er kunnen dan mutaties zitten in het LPL of in het apoC2. Het chylomicron kan dan niet kleiner worden. Bij deze aandoening zijn de triglyceriden verhoogd.

• Type II hyperlipidemie (familiaire hypercholesterolemie). Dit is een autosomaal dominante aandoening, die zich kenmerkt door een verhoging van het LDL. Hier is een mutatie in de LDL receptor, waardoor LDL het bloed niet meer uit kan. Als er geen enkele goede receptor is, kunnen kinderen al op vroege leeftijd met een hartinfarct komen. Bij deze aandoening is het cholesterol verhoogd.

• Type III hyperlipidemie (dysbètalipoproteinemie). Hier zijn de chylomicronen en het VLDL verhoogd, door een mutatie in het apoE. Bij deze aandoening zijn de triglyceriden en het cholesterol verhoogd.

De behandeling van dyslipidemiën kan door toediening van statinen. Statine remt het enzym HMG-CoA reductase. Hierdoor wordt de cholesterol synthese geïnhibeerd en wordt er dus minder cholesterol gemaakt in de lever. Hierdoor is er minder VLDL afgifte en hiermee is er dan ook minder LDL. In de levercellen die cholesterol maken wordt er minder cholesterol ‘gezien’, waardoor de lever de aanmaak van LDL receptoren omhoog schroeft. Hierdoor wordt er meer LDL uit het bloed gehaald. Kortom: er wordt minder LDL gemaakt en er wordt weer meer LDL opgenomen. Statinen zorgen in 25% van de gevallen voor preventie van cardiovasculaire events.

Het bruine vet (BAT) draagt bij aan het triglyceride metabolisme. Het verbrandt de triglyceriden namelijk tot warmte. Bruin vet verschilt in heel veel opzichten van wit vet. Het witte vet is een opslagplaats voor vet en daar is de bouw ook naar gemaakt. Het bestaat uit heel grote zakken waar het vet in opgeslagen kan worden. Het bruine vet bestaat uit wat vet bolletjes, maar het heeft ook heel veel mitochondriën. Hierdoor heeft het vet een bruine kleur. Doordat het uit heel veel vet en uit heel veel mitochondriën bestaat, zit het in tussen een vetcel en een spiercel. De hoeveelheid bruin vet is ongeveer 50 tot 100 gram per persoon. Een persoon heeft 12 tot 35 kg wit vet. Wit vet is overal te vinden, maar bruin vet zit gelokaliseerd langs de grote vaten. Bruin vet heeft tot functie het warm houden van het lichaam. De geproduceerde warmte kan dan meteen worden vervoerd door het hele lichaam, via het bloed. De functie van wit vet en bruin vet is dus het tegenovergestelde van elkaar.

HC-25: Cholesterol en vetten – 2 (05-05-2014)

In baby’s heeft bruin vet een hele belangrijke functie. Baby’s hebben relatief veel bruin vet, met name tussen de schouders. In baby’s is bruin vet essentieel voor het warm houden van het lichaam. Met het toenemen van de leeftijd, neemt de hoeveelheid bruin vet af. Tot voor kort werd gedacht dat volwassenen geen bruin vet meer hebben, maar dit blijkt niet waar te zijn. Volwassenen hebben nog bruin vet boven de clavicula.

Hoe kan het nou dat een bruine vetcel warmte kan maken? Het bruine vet wordt geïnnerveerd door het sympathisch zenuwstelsel. Het werkt niet helemaal autonoom. Dit is zo omdat het zenuwstelsel (voornamelijk de hypothalamus) kan registeren wanneer het koud is, door middel van receptoren. Als het koud is gaat er een signaal via de sympathische zenuw naar het bruine vet om warmte te gaan maken. Dit gaat door het uitstoten van noradrenaline. Dit bindt aan de β3-adrenerge receptor, dé receptor waarmee het bruine vet geactiveerd wordt. Dit leidt tot een reeks intracellulaire reacties, waarna er uiteindelijk transcriptie is van het gen voor UCP1. UCP1 is een ontkoppelingseiwit. Het ontkoppelingseiwit zorgt ervoor dat er warmte wordt gemaakt. Het ontkoppelen: bij oxidatieve fosforylering is er opbouw van de hoeveelheid protonen in de intramembraneuze ruimte. Het elektronen gradiënt zorgt ervoor dat ADP wordt omgezet in ATP. Het UCP1 ‘boort een gat’ in het binnenmembraan, waardoor de protonen gaan bewegen en zich gaan verdelen over beide kanten. Dit leidt tot energieverlies. Energie wordt verloren in de vorm van warmte.

Bruin vet is dus belangrijk voor de warmteproductie. Er kan meer bruin vet ontstaan door veel in de kou te zijn. Het volume van bruin vet en de activiteit van bruin vet zijn lager in obese mensen. Het bruine vet zou een belangrijk verdedigingsmechanisme kunnen zijn tegen obesitas. Het zou zo kunnen zijn dat mensen genetisch bepaald minder bruin vet hebben, waardoor ze meer aanleg hebben om obese te worden. Wanneer bruin vet verbrandt, dan gaat het energie verbruik omhoog waardoor er gewichtsverlies is. Daarnaast gaat de triglyceriden klaring omhoog en gaat de glucose klaring omhoog. Dit leidt respectievelijk tot een verlaagd risico op atherosclerose, overgewicht en op diabetes type 2.

HC-26: Psychologie van eetstoornissen (05-05-2014)

Het grote verschil tussen diagnostiek en classificatie is dat diagnostiek meer gericht is op het individu. Classificatie is 'platter' je plaatst als het ware een individu in hokjes. In de psychiatrie is er sprake van voedingsstoornissen en eetstoornissen. Eetstoornissen veroorzaken de meeste doden in de psychiatrie, dit komt doordat de prevalentie van een suïcide erg hoog is in de groep patiënten met een eetstoornis. Pica (het eten van dingen die ongewoon zijn), ruminatie syndroom en restrictieve food intake disorder (het eten van hetzelfde voedsel) vallen onder de categorie voedingsstoornissen. Onder de eetstoornissen vallen anorexia nervosa, boulimia nervosa en een eetbuistoornis. Er bestaan nog andere eetstoornissen die eigenlijk niet onder deze twee categorieën vallen, een voorbeeld is het nachtelijk eten. Obesitas valt niet onder de categorie eetstoornis, aangezien het een gevolg is.
Anorexia Nervosa

Men spreekt van anorexia nervosa wanneer men: een beperkte voedingsinname heeft of gewichtstoename verhinderd of een soort van waanbeeld/illusie heeft over hoe hij/zij het lichaamsgewicht ervaart (jezelf als dik beschouwen). Aan de hand van de BMI-waarde wordt anorexia nervosa geclassificeerd. Bij een BMI-waarde die lager is dan 15 is er sprake van een zeer ernstige categorie, een ernstige categorie is een BMI-waarde tussen de 15 en 16, een matige categorie is een BMI-waarde tussen de 16-17, de mildste vorm is een BMI-waarde die groter is dan 17. Wanneer men een te lage BMI-waarde is er niet altijd sprake van anorexia nervosa. In de praktijk worden er patiënten gezien met een BMI-waarde rond de 12-9, deze BMI-waarden zijn zo laag dat de kans op sterfte erg hoog is.

Boulimia nervosa

Men spreekt van boulimia nervosa wanneer men een groot controleverlies heeft na of tijdens een eetbui, braakt of laxeermiddelen gebruikt. Het verschil tussen anorexia nervosa en boulimia is dat bij anorexia er sprake is van te weinig voedselinname, terwijl mensen met boulimia nervosa wel eten tot zich toenemen, maar dit vervolgens weer uitspugen. Boulimia nervosa is in verschillende categorieën onder te verdelen: de mildste vorm van boulimia is er sprake van compensatoir gedrag van 1-3 episoden per week, een matige vorm is er 4-7 episoden per week, een ernstige vorm is 8-13 episoden per week en de ergste vorm is meer dan 13 episoden per week.

Binge eating disorder (eetbuistoornis)

Men spreekt van een eetbuistoornis wanneer er een groot controleverlies is tijdens een eetbui, men sneller eet dan normaal, dooreet tot een oncomfortabel vol gevoel, grote hoeveelheden eet zonder dat er sprake is van een hongergevoel, men eet uit schaamte, men een gevoel van schuld heeft wanneer men heeft gegeten. Deze eetbuistoornis is ook weer in verschillende categorieën te verdelen, men spreekt van een lichte vorm wanneer en sprake is van een eetbui die 1-3 keer per week plaatsvindt, een matige vorm wanneer dit 4-7 keer per week plaatsvindt, een ernstige vorm wanneer er sprake is van 8-13 maal per week en een zeer ernstige vorm wanneer er meer dan 13 keer per week een eetbui plaatsvindt.

Het classificeren van een eetstoornis is erg ingewikkeld, zo kan iemand anorexia nervosa hebben zonder een te lage BMI-waarde te hebben. Eetstoornissen (anorexia en boulimia) komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Ongeveer 95% van de patiënten met een eetstoornis is een vrouw. De laatste jaren neemt de prevalentie van een eetstoornis onder mannen toe. Een eetbuistoornis komt onder mannen en vrouwen even frequent voor. In Nederland zijn er ongeveer 5500 vrouwen met anorexia, anorexia komt met name voor in de leeftijdscategorie 15-29 jaar. Echter worden er steeds meer jonge meisjes opgenomen en gezien met anorexia nervosa. Ook boulimia komt in de leeftijdscategorie 15-29 jaar voor, de prevalentie van boulimia is in Nederland 22300. Een eetbuistoornis komt vooral voor in de leeftijdscategorie 18-65 jaar, in Nederland zijn er naar schatting 160.000 mensen met een eetbuistoornis. Al deze getallen van de prevalentie zijn een schatting, aangezien een groot deel van mensen met een eetstoornis niet gezien wordt. Per huisartspraktijk zijn er ongeveer 23 personen met een eetbuistoornis en 6 personen met anorexia of boulimia.

50% van de patiënten die anorexia of boulimia hebben geneest. 30% van deze patiënten hebben een gedeeltelijk herstel, 20% van deze patiënten herstelt niet en 5-10% van deze patiënten overlijdt zelfs aan deze eetstoornis. De genezing van een eetbuistoornis is positiever, ruim 75% van de patiënten met een eetbuistoornis geneest volledig. De gemiddelde duur van een eetstoornis is 6 tot 7 jaar. Hoe eerder een eetstoornis wordt ontdekt, hoe groter de kans is op een goed herstel. Het behandelplan voor een eetstoornis is per persoon verschillend, aangezien een eetbuistoornis op verschillende manier ontstaan kan zijn. De grootste lichamelijke problemen van anorexia zijn onder andere (voor een volledige lijst is aan te raden om de powerpoint te bekijken):

• Botontkalking

• Vertraagde hartslag, hartritmestoornissen, hartstilstand

• Nierbeschadiging

• Leverbeschadiging

De grootste lichamelijke problemen van boulimia zijn onder andere:

• Nierbeschadiging

• Leverbeschadiging

Naast deze lichamelijke problemen heeft een eetstoornis grote psychische gevolgen. Mensen met een eetstoornis zijn snel depressief, erg angstig en zeer eenzaam. Daarnaast zijn er ook sociale gevolgen, doordat men continu aan eten denkt en zich depressief voelt, neemt de vriendenkring en het aantal sociale contacten sterk af. Hoe een eetstoornis ontstaat is nog altijd onduidelijk. Speelt genetische aanleg een rol? Speelt vooral de omgeving een rol? Speelt het verleden (trauma's, gepest worden etc.) een rol? Gedacht wordt dat al deze aspecten samenhangen en kunnen zorgen voor het ontstaan van een eetstoornis.

HC-27: Forumdiscussie (07-05-2014)

Deze forumdiscussie gaat over de rol die een huisarts heeft in de preventie van obesitas. De laatste jaren neemt de incidentie en de prevalentie van obesitas toe. Naar schatting ruim 80 procent van lichamelijke klachten en ziekten wordt veroorzaakt door overgewicht. Obesitas komt in het Westen vooral voor onder de lage sociale klasse en in de derde wereld landen vooral onder de hoge sociale klasse. De prevalentie van obesitas is vooral onder de allochtonen in Nederland erg hoog.

De preventie van obesitas is vooral onder kinderen succesvol. In de kindertijd worden namelijk eetgewoonten aangeleerd. Als eetgewoonten eenmaal aangeleerd zijn, is het moeilijker om deze gewoonten af te leren. Maar de laatste jaren komen er steeds meer kinderen bij die te maken hebben met overgewicht. Dit komt met name door de verandering in de maatschappij. In de buurt van scholen, in de supermarkt, bij sportclubs, etc. overal neemt het aanbod van eten (en vooral ongezond eten) enorm toe.

Maar wat voor rol kan een huisarts hebben in het voorkomen en bestrijden van obesitas? Het is namelijk erg moeilijk om een eetcultuur en de omgeving waarin mensen verkeren te veranderen. Daarnaast heeft vooral de staat zelf en de voedselindustrie invloed op de eetgewoonten van de bevolking. Ten derde is het doorsturen van een patiënt met obesitas naar een diëtiste steeds moeilijker, dit komt door het feit dat de patiënt zelf de diëtiste moet betalen. Aangezien obesitas vooral onder de lage sociale klasse voorkomt, is er meestal sprake van geldgebrek. Daarnaast is er veel discussie onder de huisartsen zelf, de voedselindustrie en diëtisten over wat daadwerkelijk gezond is. Zo schrijft de ene diëtist bijvoorbeeld een koolhydraatrijk-dieet op, terwijl een andere diëtiste dit juist afraad.

Al met al is het erg ingewikkeld om deze 'obesitas epidemie' op te lossen. Toch is het erg belangrijk om mensen met obesitas te laten afvallen, dit hoeft niet gelijk naar een gezonde BMI-waarde te zijn. Uit onderzoek blijkt dat een gewichtsverlies van 5 kilogram de kans op diabetes type 2 met 80 procent doet dalen.

RC-05: Metabolisme en vetstofwisseling (07-05-2014)

Atherosclerose ontstaat door een ophoping van LDL in de intima. Dit opgestapelde LDL trekt monocyten aan. Deze monocyten heten na innesteling in het weefsel macrofagen. Na ophoping van deze macrofagen, die inmiddels schuimcellen zijn geworden ontstaat er een plaque. Hierdoor raakt het bloedvat afgesloten.

LDL en LPR receptoren herkennen het APO E eiwit. De lever bevat LDL en LPR receptoren, hierdoor is de lever in staat om onder andere LDL op te nemen.

Het menselijk lichaam kan uit lactaat glucose maken door middel van de Cori cyclus. Glucose wordt door de spier afgebroken tot 2 lactaat moleculen, vervolgens kunnen deze 2 lactaat moleculen in de lever weer omgezet worden in glucose (gluconeogenese). Dit kost echter 6 ATP. Glucose kan ook gemaakt worden uit leverglycogeen. Glycogeen wordt eerst omgezet tot glucose-1-fosfaat, vervolgens tot glucose-6-fosfaat en tot slot onder invloed van het enzym glucose-6-fosfatase omgezet tot glucose. Spierglycogeen kan niet omgezet worden tot glucose, dit komt doordat spieren het enzym glucose-6-fosfatase niet bevatten. Alanine kan ook omgezet worden tot glucose, doormiddel van de glucose-alanine cyclus. De belangrijkste bronnen voor de gluconeogenese zijn dus: lactaat, glycerol en alanine. Glucose kan ook omgezet worden in vet, dit wordt de glycolyse genoemd. Acetyl co-enzym-A kan niet omgezet worden in glucose: Vetten kunnen dus niet omgezet worden naar glucose. Wel kunnen er uit acetyl co-enzym A ketonlichamen worden gevormd.

Ketonlichamen kunnen door de hersenen gebruikt worden als energiebron. Een nadeel van deze ketonlichamen is echter dat het kan leiden tot een acidose (een te lage pH-waarde van het bloed). Deze acidose kan ervoor zorgen dat verschillende stofwisselingprocessen niet meer kunnen verlopen, dit kan zelfs leiden tot de dood. Insuline remt de ketonzuurproductie. Insuline is namelijk een anabole stof die vrijkomt wanneer de bloedglucosespiegel hoog is. Insuline zorgt er voor dat er energie wordt vastgelegd. Insuline remt dus de gluconeogenese. Insuline stimuleert LPL, LPL zorgt namelijk voor de afbraak van VLDL. VLDL wordt dus kleiner gemaakt, waardoor het opgeslagen kan worden. Glucagon is een katabool. De glucagonconcentratie is hoog wanneer de bloedglucosespiegel laag is. Glucagon zorgt er dus voor dat er energie vrij komt. Glucagon stimuleert dus de lipolyse in een vetcel. Glucagon stimuleert dus ook de proteolyse; het omzetten van eiwitten naar aminozuren.
Chylomicronen worden door de darm gemaakt. Chylomicronen worden eerst in lymfevaten opgenomen, daarna in het bloed. In het bloed worden de chylomicronen verkleint door LPL. Vervolgens bindt er ApoE aan de chylomicronen, deze ApoE wordt herkend door de LRP en LDL receptoren op de lever. De chylomicronen worden vervolgens door de lever opgenomen. De lever maakt zelf VLDL tijdens het vasten. VLDL kan omgezet worden tot LDL. Wanneer er een mutatie is in de LDL-receptor ontstaat er een verhoogde cholesterolwaarde in het bloed.

Bruin vet kan in tegenstelling tot wit vet triglyceriden verbranden. Bij de verbranding van triglyceriden ontstaat er in bruin vet warmte. Dit komt doordat in het binnenmembraan van de mitochondriën de UCP-1 receptoren het elektronentransport ontkoppelen. Hierdoor ontstaat er geen ATP, maar warmte.

HC-28: Diabetes type-1 en type-2 (09-05-2014)

Obesitas en type 2 diabetes zijn veel voorkomende problemen onder de Nederlandse bevolking. Bij een BMI van 25 tot 30 is er sprake van overgewicht. Hierboven is er sprake van obesitas. Bij een BMI van hoger dan 40, dan is er sprake van morbide obesitas. In Nederland heeft ongeveer 50% van de volwassen bevolking een BMI hoger dan 25. De prevalentie van obesitas en overgewicht wordt wereldwijd steeds hoger. Bij overgewicht is er een groter risico op ziekten zoals cardiovasculaire ziektes (CVZ), type 2 Diabetes Mellitus en maligniteiten, in onder andere borst, ovarium en prostaat.

Een grafiek waarin het relatieve risico op een bepaalde ziekte (zoals diabetes en astma) is uitgezet tegen het BMI, is een exponentiële curve. Dit laat zien dat een stijging van het BMI een ernstige stijging van het relatieve risico ten gevolge kan hebben. Verder is het zo dat als de middel omvang (buikomtrek) toeneemt, dat dan de kans op kanker ook toeneemt.
Het percentage van de bevolking dat een chronische aandoening heeft, neemt toe met de leeftijd. Bij 25-39 jaar is er al 40% met een chronische aandoening. Deze chronische ziekte prevalentie is dus zeer hoog. Ziektes die hieronder vallen, zijn onder andere astma, diabetes en reuma.

Bij overgewicht is de energiebalans uit balans: er is meer energie inname dan verbruik. Patiënten met overgewicht eten dus niet per definitie meer dan een persoon zonder overgewicht. Het gaat daadwerkelijk om de balans tussen energie-inname en -verbruik. Dit verbruik wordt bepaald door de stofwisseling en lichamelijk activiteit. Het kan dus ook zo zijn dat iemand genetisch bepaald een verminderde stofwisseling heeft, waardoor hij overgewicht krijgt.

Wat gebeurt er nou precies als iemand meer vet krijgt? Vetweefsel gaat groeien, waarna er een aantal gebeurtenissen ontstaan die tot complicaties leiden. Er is macrofaag infiltratie in het vet weefsel. Daar gaan de macrofagen cytokines produceren. Cytokines zijn ontstekingsmediatoren: ze gaan een laaggradige ontsteking veroorzaken. Deze cytokines zijn dus proinflammatoir. Daarnaast gaan ze factoren maken die trombose bevorderen: trombogene factoren/trombokinen. Als de vetcellen groter worden, dan gaan ze hormonen maken: adipokinen. Deze hormonen hebben meestal negatieve effecten op de stofwisseling. Obesitas leidt dus tot de productie van cytokines, adipokinen en trombokinen. Dit is niet per definitie zo. Er zijn een aantal factoren die van belang zijn bij de productie van deze stoffen: leeftijd, genen en fysieke fitness. Hoe ouder iemand is, hoe meer inflammatie er zal zijn. Hoe fitter iemand is, hoe minder inflammatie en dus hoe minder problemen met de stofwisseling.

Als deze stoffen wel ontstaan, zijn er complicaties: er ontstaan laaggradige ontstekingen door de groei van het vetweefsel. Hierdoor kunnen er diverse complicaties ontstaan, namelijk: DNA schade (DNA in de cellen wordt beschadigd), trombose, COPD (door de inflammaties), osteoartritis (ontstekingen van gewrichten), atherosclerose (aderverkalking/ ontstekingsproces van de slagaderen) en insuline resistentie.

Hoe ontstaat de insuline resistentie? Hiervoor is het belangrijk om de werking van insuline goed te begrijpen. Insuline bevordert in vetweefsel de opname van glucose, de opslag van vetten en het remt de lipolyse (afbraak van triglyceriden). In spieren bevordert het de opslag van glucose en remt de proteolyse (afbraak van eiwitten). In de lever remt het de glucose productie. Bij insuline resistentie zal de glucose opname in de vetcellen minder worden en de lipolyse omhoog gaan. In de spieren zal de glucose opname dalen en de proteolyse toenemen. In de lever neemt de productie van glucose toe en daarnaast de productie van triglyceride. Doordat de lipolyse in vetweefsel toeneemt, komen er vetzuren vrij uit triglyceriden. De vetzuren stromen dan de lever in, waarna de lever ze verpakt als triglyceriden in VLDL partikels. Wat er dan allemaal aan de hand is, is een verhoogde glucose productie, een verhoogde triglyceride in de lever productie en een verhoogde lipolyse. Daarna gebeuren er drie dingen:

1. Er ontstaat dyslipidemie. Zodra de triglyceriden omhoog gaan, gaat het HDL-cholesterol omlaag.

2. Er ontstaat diabetes, doordat er glucose intolerantie ontstaat.

3. Er ontstaat hypertensie. Dit komt door een hyperinsulinemie. Het lichaam gaat namelijk meer insuline aanmaken. Mensen die insuline resistent zijn, zullen dus een heel hoog insuline in het serum hebben. Verder heeft insuline effect op de hersenen. Het activeert het sympathisch deel van het autonoom zenuwstelsel. Ook zorgt insuline voor een hogere natrium retentie in de nieren.

Er zijn verschillende plaatsen waar vet opgeslagen kan worden. De belangrijkste zijn abdominaal (subcutaan, visceraal, retroperitoneaal) en gluteofemoraal (subcutaan, rond de billen en bovenbenen). Mannen stapelen voornamelijk abdominaal vet en vrouwen gluteofemoraal. Het viscerale vet is het slechte vet. Dit maakt de meeste cytokines en adipokinen.

Hoe wordt de grootte van het depot gemeten? Dit wordt gedaan door de omvang van de buik te meten volgens de WHO standaard: precies tussen het laagste punt van de ribben en de spina iliaca anterior superior. Deze omvang heeft een sterke correlatie met de hoeveelheid visceraal vet. Er is abdominale obesitas als de omvang bij mannen hoger is dan 102 cm en bij vrouwen hoger dan 88 cm.

De insuline resistentie geeft een metabole verstoring. Deze metabole verstoring versterkt in feite alle complicaties. Er is een direct effect van de stoffen (cytokines, adipokinen en trombokinen) op de complicaties, maar de metabole verstoring speelt ook een belangrijke rol. In de klinische praktijk worden vijf metabole componenten gebruikt om het risico op ziekte in te schatten:

1. Nuchter glucose gelijk aan of boven de 6,1 mmol/L.

2. Middelomvang bij mannen hoger dan 102 cm en bij vrouwen hoger dan 88 cm.

3. Triglyceriden hoger dan 1,7 mm/L.

4. HDL cholesterol: lager dan 1,0 mmol/L bij mannen en lager dan 1,3 mmol/L bij vrouwen.

5. Bloeddruk hoger dan 130/85 mmHg.

Dit zijn de vijf componenten van het metabole syndroom. Met elke component neemt het risico op complicaties toe. Dus: hoe meer componenten iemand heeft, hoe hoger het risico is dat deze persoon ziek zal worden. Wat zijn de behandelopties? Obesitas is een probleem dat zeer lastig te behandelen is. Het is over het algemeen niet moeilijk om gewicht te verliezen, maar het is heel moeilijk om gewichtsverlies op de lange termijn vol te houden. In de klinische praktijk wordt er begonnen met leefstijl interventie. Bij preventie van diabetes/chronische ziektes/overgewicht gaat het niet alleen om voedselinname, maar ook om lichamelijke inspanning. De richtlijn is dan men minstens vijf dagen per week gedurende dertig minuten moet fietsen, stevig doorwandelen, zwemmen of tuinieren. Als de leefstijlinterventie onvoldoende werkt zijn er medicijnen waarmee de insuline gevoeligheid verhoogd kan worden (‘insuline sensitizers’). Ook kan de hypertensie behandeld worden met antihypertensiva. Verder zijn er lipiden verlagende geneesmiddelen en anti-inflammatoire geneesmiddelen (aspirine).

De diagnose diabetes kan gesteld worden door het bloedsuiker te meten. Er zijn diverse criteria op grond waarvan de diagnose gesteld kan worden:

• ‘Random’ glucose in plasma hoger dan 11,1 mmol/L

• Nuchtere glucose in plasma hoger dan 7,0 mmol/L

• Plasma glucose 2 uur na orale belasting met 75 gram glucose hoger dan 11,1 mmol/L.

Er zijn verschillende typen diabetes: type 1 (5%), type 2 (90%) en een restgroep (5%). In deze restgroep zitten monogenetische ziekten, waarbij er één gen gemuteerd is waardoor iemand diabetes krijgt. Ten slotte is er zwangerschapsdiabetes. Vrouwen die zwanger worden, die worden in de loop van de zwangerschap insuline resistent. Dit is natuurlijk en fysiologisch. Vaak gaat deze vorm van diabetes na de zwangerschap weer over, maar voor vrouwen met aanleg voor diabetes, is er een verhoogde kans om later weer diabetes te krijgen.

Insuline bevordert de vorming van vetzuren uit glucose in de lever. Maar de productie triglyceriden gaat naar beneden. De ketonzuur productie in de lever gaat ook dalen door insuline. Dit komt doordat de β-oxidatie wordt geremd. Als het onvoldoende geremd wordt, dan worden er ketonzuren gemaakt. Insuline wordt gemaakt in de β-cellen in de eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes liggen door de gehele pancreas heen. Ze bestaan uit vier typen cellen, waarvan de α-cellen en de β-cellen nu het belangrijkst zijn. De α-cellen produceren glucagon.

Diabetes mellitus type 1

Hier is sprake van een auto-immuun proces. De β-cellen worden vernietigd door het immuunsysteem, waardoor er insuline deficiëntie ontstaat. Er is geen/nauwelijks insuline productie. De glucose opname gaat hierdoor omlaag, de lipogenese daalt, de lipolyse stijgt, de glucose productie stijgt, de triglyceriden productie stijgt (VLDL) en de ketonzuur productie stijgt. De concentraties van glucose, vetzuren, triglyceriden en ketonzuren in het bloed nemen toe. Mensen verliezen spier doordat de proteolyse omhoog gaat. Hierdoor zijn patiënten met deze aandoeningen vaak mager. De aminozuren die vrijkomen bij de proteolyse kunnen door de lever gebruikt worden voor gluconeogenese. Symptomen:

• Polyurie door de hyperglykemie. De nieren kunnen het glucose niet meer vasthouden boven een concentratie van 9 mmol/L. Er wordt dus glucose uitgescheiden, met water.

• Dorst door de polyurie.

• Vermoeidheid. De reden hiervoor is niet duidelijk.

• Gewichtsverlies door de lipolyse (verliezen vetweefsel en eiwitten).

• (Urogenitale) infecties door de glucosurie. De urine bevat heel veel glucose, wat bacteriën aantrekt.

• Misselijkheid en braken door een ketoacidose. Er is dan zoveel ketonzuur dat het bloed zuur wordt. Hier is een zeer ernstige en levensbedreigende situatie. Alle enzym systemen functioneren tussen een nauwe pH grens. Onder die pH gaan de enzym systemen het opgeven, waardoor er ernstige problemen ontstaan.

• Kussmaul-ademhaling door de ketoacidose.

• Verminderd bewustzijn en coma. Dit komt door de hyperglykemie en de ketoacidose.

De behandeling lijkt heel simpel, namelijk door toediening van insuline. Het is echter niet zo dat het probleem nu opgelost is. In de kliniek wordt nu geworsteld met de lange termijn gevolgen van diabetes type 1. De glucose en ketonzuur concentraties kunnen binnen nauwe grenzen gehouden worden, maar de natuur kan niet precies nagebootst worden en dit heeft ernstige consequenties. De hersenen kunnen eigenlijk alleen maar glucose verbranden, dus er moet altijd glucose in het bloed zijn. Bij gezonde mensen zit er altijd een beetje insuline in de circulatie. Dit is heel belangrijk, want anders is er ongeremde ketonzuur productie. Met een heel klein beetje insuline kan de ketonzuur productie al onderdrukt worden. Bij patiënten met diabetes type 1 wordt geprobeerd om de basale insuline na te bootsen met behulp van langwerkende insuline preparaten. Doordat de natuur niet precies kan worden nagedaan, ontstaan er complicaties: hyperglykemie en hypoglykemie. Een hypoglykemie kan zorgen voor een ernstige situatie. Door een langdurige hypoglykemie kan ernstige hersenschade ontstaan. Hyperglykemie kan zorgen voor retinopathie, nefropathie, neuropathie en cardiovasculaire ziektes. Dit wordt versterkt door hypertensie, roken en hypercholesterolemie.

Type 2 Diabetes Mellitus

Deze vorm van diabetes begint met insuline resistentie en er ontstaat een insuline secretie defect. Aan het begin van de insuline resistentie is er een compensatoire verhoogde insuline secretie. Deze situatie kan zelfs 10 tot 30 jaar aanhouden. De type 2 diabetes ontstaat pas als de β-cel het niet meer voor elkaar krijgt om te compenseren: de insuline productie daalt. Hierdoor zal het serum glucose gaan stijgen. De klinische presentatie is veel lastiger, omdat de symptomen geleidelijk aan ontwikkelen:

• Polyurie

• Dorst

• Vermoeidheid

• (Urogenitale) infecties

• Verminderd bewustzijn/coma

Bij type 2 diabetes treedt er niet of nauwelijks lipolyse op, waardoor er geen gewichtsverlies is. Verder ontstaat er bijna nooit een ketoacidose. De pathogenetische achtergrond laat zien dat er een duidelijke genetische aanleg is. Bij één ouder met deze aandoening heeft een nakomeling 40% kans en bij twee ouders met deze aandoening al 80% kans om dezelfde aandoening te krijgen. Verder is het zo dat hoe dikker iemand is, hoe meer kans er is op diabetes type 2.

In de praktijk worden er twee behandelingen uitgevoerd: de deficiëntie behandelen met insuline of de resistentie behandelen. De eerste interventie is altijd de leefstijl interventie. Insuline secretie kan gestimuleerd worden door middel van diverse medicijnen, zoals: sulfonureum derivaten, Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) analogen en Dipeptidyl peptidase IV remmers. Verder zijn er insuline sensitizers die de insuline gevoeligheid verhogen), zoals Metformine en Thiazolidinediones.

Hoe werken de GLP-1 analogen en DPP-IV remmers? GLP-1 is een hormoon dat gemaakt wordt na een maaltijd in de tractus digestivus. Het gaat omhoog in de darm, gaat via de circulatie naar de pancreas en daar maakt het de β-cel gevoeliger voor insuline. Hierdoor wordt de insuline secretie verhoogd. GLP-1 wordt afgebroken door DPP-IV. De DPP-IV Remmers zorgen er dus voor dat de GLP-1 minder snel wordt afgebroken na een maaltijd. Andere effecten van deze medicamenten zijn:

• Ze versterken de werking van insuline.

• Ze remmen de eetlust.

Voor de behandeling van type 2 diabetes is een richtlijn opgesteld: Stap 1: leefstijl interventie. Stap 2: Metformine. Stap 3 Sulfonureum derivaat. Stap 4: Insuline toediening.

HC-29: Complicaties van diabetes (09-05-2014)

Diabetes heeft complicaties op kort termijn en op lang termijn. Op de korte termijn kan er sprake zijn van hyperglykemische ontregeling en hypoglykemie door therapie. Vervolgens zijn er lange termijn complicaties, zoals microvasculaire complicaties en macrovasculaire complicaties.

Bij hypoglykemie is er een te lage bloedsuiker. Er is sprake van een ernstige hypoglykemie als er hulp van derden noodzakelijk is. Dit is dus het geval wanneer mensen ‘neervallen’. In het lichaam is er een contraregulatie systeem. Dit is een mechanisme waardoor het glucose weer omhoog wordt gekrikt als het te laag is. Dit zijn dus pogingen van het lichaam om het glucoseniveau op peil te houden. Dit kan gebeuren door glucagon. Wanneer iemand langer diabetes patiënt is, dan zullen de waarschuwingsverschijnselen steeds minder aanwezig zijn. Normaal zijn er al waarschuwingsverschijnselen bij 3,0 mmol/L glucose en hier kan het zelfs pas bij 1,5 mmol/L zijn. De contraregulatie werkt ook minder goed bij mensen die langer diabetes hebben. Als iemand al meer dan 15 jaar diabetes heeft, dan zal de glucagon concentratie bij een hypo zelfs amper stijgen.

De lange termijn complicaties worden gevormd door schade aan eindorganen. Type 1 en type 2 diabetes hebben beide microvasculaire complicaties. Vooral Type 2 diabetes heeft ook macrovasculaire complicaties, zoals herseninfarcten, beroertes en hartinfarcten. Microvasculaire complicaties: kleine vaatjes worden door hoge glucose waarden aangedaan. Dit leidt tot retinopathie, nefropathie en neuropathie. De hersenvaten en coronaire vaten horen bij de macrovasculaire complicaties.

• Retinopathie. Diabetes is de belangrijkste reden van blindheid in de westerse wereld. Meer dan 90% van de diabetes patiënten ontwikkelt retinopathie. Er ontstaan bloedinkjes in de vaatjes in de ogen. Dit belemmert het gezichtsvermogen.

• Nefropathie. Diabetes is een belangrijke reden van dialyse in de westerse wereld. In de Verenigde Staten is het zelfs de belangrijkste reden. Een verminderde nierfunctie is een belangrijke risicofactor van overlijden.

• Bij neuropathie kan er perifere neuropathie (de lange zenuwen in benen, armen etc.) zijn of autonome neuropathie (zenuwen die de organen innerveren). Bij perifere neuropathie worden de langste zenuwvezels als eerste aangetast. Om deze reden wordt altijd het gevoel in de voeten getest. Diabetes is de belangrijkste oorzaak voor amputaties in de westerse wereld. Het risico op amputaties is 20 maal verhoogd als er sprake is van diabetes. Bij autonome neuropathie is er sprake van posturale hypotensie, urineblaas dysfunctie, gastro-intestinale klachten en impotentie.

Macrovasculaire aandoeningen: 80% van de patiënten sterft aan cardiovasculaire aandoeningen. Diabetes is een cardiovasculair risico equivalent: als iemand een hart infarct heeft gehad, is er een fors hogere kans op een tweede hart infarct. Als iemand diabetes heeft, dan is er een even grote kans op een hartinfarct als iemand die al een hartinfarct gehad heeft en geen diabetes heeft. Type 2 diabetes wordt voornamelijk veroorzaakt door obesitas en genetische factoren. Verder zijn er niet modificeerbare risicofactoren, zoals leeftijd en familie geschiedenis. Een ouder persoon heeft een veel grotere kans op een hartinfarct dan een jonger persoon. Leeftijd is een van de belangrijkste cardiovasculaire risicofactoren. Er zijn ook modificeerbare risicofactoren. Hieronder vallen: hyperglykemie, hypertensie, dyslipidemie en roken.

Met medicatie kan er nooit gezorgd worden voor een compleet normale glucose balans. Transplantaties kunnen wel een compleet normale glucose balans verzorgen. Bij mensen met diabetes type 1 en met nierfalen, wordt niet alleen de nier getransplanteerd, maar er wordt ook een pancreas geplaatst. Hierdoor geneest de patiënt helemaal. Pas na tien jaar is het overlevingsvoordeel te zien van deze manier van transplanteren. Tegenwoordig kunnen ook alleen de eilandjes van Langerhans getransplanteerd worden, dit is een eenvoudige ingreep, maar helaas erg duur.

Meer dan 80% van de patiënten heeft een te hoge bloeddruk. Een intensieve bloeddruk verlaging geeft een verminderde risico op complicaties. De streefwaarde van de diastolische bloeddruk van ongeveer 80 mmHg kan goed bereikt worden, maar het is heel lastig om de streefwaarde van de systolische bloeddruk te bereiken.

Bij diabetes zijn er twee belangrijke vetten, namelijk cholesterol en triglyceriden. Bij type 2 patiënten is er een andere samenstelling van de cholesterol deeltjes. Er zitten vaak meerdere kleinere deeltjes in, wat zorgt dat er eerder atherosclerose ontstaat. Het is belangrijk om een heel lage cholesterol waarde te behalen. Alle patiënten met type 2 diabetes krijgen cholesterol verlagende therapie. Hoe lager het cholesterol, hoe minder groot het risico op hart- en vaatziektes.

Samenvattend kan er gezegd worden dat er bij diabetes multifactoriële interventie noodzakelijk.