TRC - Pharmacology - Farmacodynamica

Wat is Farmacodynamica?

Farmacodynamica gaat over de werking van een medicijn op het lichaam. De interactie tussen liganden en receptoren is het belangrijkste onderwerp in de farmacodynamica. Liganden zijn stoffen die binden aan een receptor. Elke receptor in het lichaam heeft interactie met een endogene ligand.

Agonisten zorgen voor een respons van een receptor. De intrinstieke activiteit van een volle agonist is 1. Naast volle agonisten zijn er ook partiële agonisten. Deze hebben een kleiner effect op de receptor. De intrinsieke activiteit van een partiële agonist ligt tussen de 0 en de 1. Antagonisten geven geen reactie van de receptor, maar blokkeren deze voor agonisten. Zo inhiberen ze dus de werking van agonisten. De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0.

Om een stabiel ligand-receptorcomplex te vormen zijn er vier typen bindingen die tussen de twee moleculen kunnen ontstaan:

• Vanderwaalskrachten: zwakke bindingen tussen positieve en negatieve ladingen.

• Waterstofbindingen: binding tussen een waterstofatoom en een zuurstof-, stikstof- of zwavelatoom.

• Ioninteracties: bindingen tussen atomen met tegengestelde lading.

• Covalente bindingen: sterkste binding tussen twee atomen door het delen van de electronen.

Liganden kunnen op humane doelen of op non-humane doelen werken. De humane doelen zijn eiwitten en nucleïnezuren. Onder de eiwitten vallen receptoren, enzymen, ion-kanalen, transporters en pompen. Als liganden aan iets anders binden dan een receptor, heet dit non-specifieke of aspecifieke binding.

G-eiwit gekoppelde receptors hebben een extracellulair deel waar liganden aan binden en een intracellulair deel om een effect te genereren. Ze bestaan uit een α, β, en γ subunit. In rust is GDP gebonden aan de α-subunit. Bij binding met een agonist verandert GDP in GTP, waardoor de receptor activeert. Vervolgens activeert de α-subunit een membraan gebonden enzym. Deze geeft het signaal verder door en genereert een cellulaire respons. Tot slot wordt de receptor inactief door hydrolyse van GTP naar GDP+. Ze reageren binnen secondes.

Nucleaire receptors veranderen van conformatie na binding met een ligand. Hierdoor ontstaan er complexen met andere eiwitten en kunnen ze aan DNA binden voor genexpressie. Ze bestaan uit 5 domeinen. Het N-eind regulerende domein heeft een activerende functie, onafhankelijk van de ligand. Het DNA-bindende domein bindt aan specifieke DNA sequenties. De hinge regio verbindt het DNA-bindende domein met het ligand-bindende domein. Het ligand-bindende domein heeft een tweede activatie functie, afhankelijk van de ligand. Tot slot is het C-terminale domein belangrijk bij het sorteren van eiwitten. Ze reageren binnen uren.

Ligand-gestuurde ion kanalen bestaan uit 2 α-subunits, 2 β-subunits en een γ-subunit. In rust zijn de kanalen gesloten. Na binding met een agonist gaan ze open. Hierdoor vindt er een directe ion uitwisseling plaats. Ze reageren binnen milliseconden.

Kinase receptoren zitten in het celmembraan en bestaan uit een extracellulair deel, een transmembraan deel en een intracellulair deel. Door ligandbinding verandert de receptorconformatie en binden ze aan andere kinasereceptoren. Hierdoor vindt fosforylering plaats en ontstaat een cellulaire respons. Ze reageren binnen minuten.

Enzymen kunnen op veel verschillende manieren handig zijn voor medicatie:

• Ze kunnen een substraat in een bepaald product omzetten: normale conversie of biotransformatie.

• Ze kunnen een medicijn activeren. Als het anders een bepaald orgaan niet kan passeren of onstabiel is, wordt een prodrug gegeven.

• Ze kunnen competitie zijn voor endogene substraten. Hierdoor is het normale product minder aanwezig. Als het enzym een grotere voorkeur heeft voor het omzetten van het medicijn, heet dit competitieve inhibitie.

• Ze kunnen werken als receptor.

Transport eiwitten werken voor moleculen en ionen die anders niet door een celmembraan kunnen. Er zijn zosel uniporters (transport voor één molecuul), als symporters (transport voor twee moleculen dezelfde kant op) als antiporters (uitwisselaars). Transport met de concentratiegradiënt mee kost geen energie. Actief transport tegen de concentratiegradiënt in kost wel energie (ATP).

Ligand-receptor interactie is gebasseerd op het principe van Ehrlich: een medicijn heeft geen werking, tenzij het gebonden is. De meest eenvoudige interactie tussen ligand en receptor gaat puur via associatie (hechting) en dissociatie (loslating). De evenwichtsconstante Ka:

Ka = (K_-1 / K₊₁) of [L][R] / [LR]

met K_-1 = dissociatieconstante

K₊₁ = associatieconstante
[L] = concentratie vrije liganden
[R] = concentratie vrije receptoren
[LR] = concentratie ligand-receptor complexen

De affiniteit van een receptor wordt weergeven als (K₊₁/ K_-1). Dit is dus omgekeerd evenredig met de Ka.

De binding tussen een ligand en een receptor kan worden weergegeven in een grafiek. De totale binding is een som van de [LR] en de aspecifieke binding. De curve van de specifieke binding of de [LR] benaderd een maximum als alle receptoren zijn bezet.

• Occupancy: binding van een ligand, zowel antagonist als agonist, aan een receptor. Deze Pa wordt weergeven als: Pa = [L] / (Ka +[L])

• Affiniteit: hoe makkelijk bindt een ligand aan een receptor. Een ligand die bindt aan zijn receptor bij een lage concentratie heeft een hoge affiniteit. (Ka=affiniteit als de helft van de receptoren bezet zijn)

• Reversibel: de chemische binding kan makkelijk los gaan. Agonisten zijn altijd reversibel.

• Irreversibel: de chemische binding is zo sterk dat er geen loslating plaats vindt. Irreversibele liganden blokkeren de receptor altijd.

De werking van een medicijn wordt meestal weergeven in een dosis-respons curve. De grootte van het effect E van een ligand wordt weergeven in de volgende berekening:

E = (εRt[A]) / (Ka + [A])
met ε = efficacy of intrinsieke activiteit
Rt = receptordichtheid
[A] = concentratie van agonist
Ka = affiniteit voor de receptor

Efficacy: grootte van het effect van een ligand na binding. Tussen 1(agonist) en 0(antagonist).

Potency (EC50): [A] waarbij 50% van het maximale effect wordt bereikt. Afhankelijk van de affiniteit en efficacy.

Er kunnen meerdere liganden op één receptor werken:

• Competitief antagonisme: een agonist en een antagonist willen op de zelfde plek aan een receptor binden, waardoor de potency van de agonist lager wordt.

• Non-competitief antagonisme: een agonist en een irreversibele antagonist willen op de zelfde plek aan een receptor binden, maar na binding met een antagonist blijft de receptor bezet. Hierdoor wordt de efficacy lager, maar de affiniteit van de agonist niet.

• Partiële agonist: geeft slechts een gedeeltelijke reactie in vergelijking met een volle agonist. Door een partiële agonist toe te voegen zal eest de respons hoger worden dan bij enkel een volle agonist, want er zijn nog genoeg vrije receptors. Als ze gaan competeren, zal de respons wel lager worden en zal de partiële agonist zich gedragen als competitieve antagonst.

• Inverse agonist: bindt op dezelfde plek als een agonist, maar heeft een omgekeerde werking.

Slechts zelden bindt een ligand aan slechts één type receptor. Selectief active medicijnen hebben een hoge affiniteit voor slechts één type receptor en hebben dus een hoge specificiteit. Deze medicijnen zijn echter heel moeilijk te maken, omdat de meeste endogene liganden op meerdere receptortypes werken. De therapeutische index geeft aan wat de verhouding is tussen het gewenste effect en de bijwerkingen van ee medicijn. Het wordt gedefinieerd als TD50/ED50, waarbij TD50 de [A] is waarbij 50% van de bijwerkingen optreden.

Cellen kunnen in reactie op de intensiteit van een signaal besluiten om hun sensitiviteit voor een signaal aan te passen. Dit gaat via een locaal feedback mechanisme, wat het aantal receptors aan kan passen. Downregulatie van het aantal receptors is de oorzaak van het fenomeen tachyphylaxis of desensatie. Dit is het minder gevoelig zijn voor een medicijn bij lang of veel gebruik. Hierdoor wordt het gewenste effect minder en moet de benodigde dosis omhoog. Het tegenovergestelde van tachyphylaxis is supersensitiviteit. Hierbij is er een abnormaal verhoogde respons op stimulatie. Dit kan plaats vindenbij meerdere malen blootstelling aan een medicijn.