Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

DEEL 1: Immunologie

VII. T-cel receptor (TCR)

TCR herkent antigene peptide alleen wanneer zij worden gepresenteerd door een MHC-receptor. Er zijn twee types TCR. Dit is afhankelijk van de twee componenten waaruit het extracellulaire deel is opgebouwd: een αβ keten of een γδ keten. De membraangebonden antigen bindplaats (Fab) van immunoglobinen (Ig) is vergelijkbaar aan de TCR. Waar het antigen bond aan de V keten, bindt het nu aan het αβ of γδ einde. Uit analyse is bovendien gebleken dat er waarschijnlijk drie hypervariabele (Hv) regio’s bestaan in het variabele gebied. Deze variabele regio kan contact maken met een passend MHC gepresenteerd antigeen.

Zie figuur 1 in de bijlage.

De αβ-TCR’s komen het meest voor in het lichaam (95%). Ze worden ook wel cytotoxische T en T-helper cellen genoemd, door hun vermogen antigeen gepresenteerd op MHC moleculen te herkennen.

De γδ-TCR’s zijn voornamelijk te vinden in epitheliaal weefsel (de eerste verdedigingslinie). Ze worden als compleet andere cellen ontwikkeld in de thymus. Anders dan de αβ-TCR’s, wordt er van de γδ-TCR’s gedacht dat ze geen MHC herkenningsmechanisme hebben.

Ook in genexpressie is er een overeenkomst met de Ig’s. Genen voor de α en γ gebruiken slechts V en J segmenten (lichte Ig keten). De β en δ genen maken gebruik van zowel V, D als J gensegmenten (zware Ig keten).

Een groot verschil tussen Ig’s en TCR’s is de voortdurende differentiatie van Ig’s na antigeenstimulatie. TCR’s blijven onveranderd nadat zij de thymus hebben verlaten.  Synthese van een TCR-keten gaat als volgt: voor de α- en γ-keten worden V en J gensegmenten gecombineerd. Voor de β- en δ-keten voor V, J en D gensegmenten gecombineerd. Uit deze stukjes DNA wordt RNA overgeschreven (transcriptie). Door splicing blijft er mRNA over. Na translatie ontstaan er vervolgens TCR-ketens.

TCR’s komen alleen op het celoppervlak voor. De herkenning van antigen is afhankelijk van antigeenpresentatie in MHC moleculen of activatie door superantigenen (deze kunnen zelf TCR’s activeren). Koppeling van antigenen met de segmenten van de TCR’s zet een immuunrespons in gang.

Enkele andere moleculen betrokken bij de koppeling van TCR’s aan antigenen zijn CD 3 (coreceptor moleculen betrokken bij signaal transductie), CD4 en CD8 (signaal transductie) en adhesie moleculen zoals LFA-1 (leukocyt functiegeassocieerde antigen-1). CD4 is de cellulaire receptor betrokken bij HIV koppeling aan T cellen. T-cellen met CD8 hebben een moordfunctie.

VIII. MHC

Het Major Histocompatibility Complex, oftewel MHC, is een regio van DNA dat codeert voor een groep moleculen dat antigenen herkend. Zoals eerder besproken kunnen TCR’s alleen antigenen herkennen als deze gebonden zijn aan een MHC. De functie van MHC is het bieden van een bindingsplaats voor het antigeen en de TCR. De TCR maakt zowel contact met het antigeen als met het MHC.

De herkenning van MHC door T-cellen is beperkt door een aantal factoren. T-cellen leren eigen MHC te herkennen tijdens ontwikkeling in de thymus. De cellen die hierin niet slagen worden al voordat ze naar de periferie migreren vernietigd.

IX. Antigeen herkenning

Er zijn verscheidene antigeen herkenningsmoleculen waar we nu van afweten:

·       Immunoglobulines (Ig)

·       T-cel receptoren (TCR)

·       Major Histocompatibility Complex (MHC)

Verscheidenheid in deze moleculen wordt verkregen door recombinatie van gen segmenten (Ig en TCR) of polymorfisme (MHC).

Karakteristiek voor de bouw van Ig’s is de domeinstructuur. Moleculen die deze opbouw kennen behoren tot de immunoglobuline superfamilie.

Fundamenteel verschil tussen herkenning van antigenen door B-cel receptoren en TCR’s zit in de interactie. Immunoglobulines (B-cellen) binden direct aan de antigenen. TCR’s maken gebruik van presentatie van de peptide antigeen door MHC’s. Daarnaast variëren de bindingsplaatsen van antilichamen sterk in vorm, terwijl TCR’s een platte bindingsplaats hebben. MHC heeft een bindingsgroeve waaraan antigenen kunnen binden. MHC II heeft een iets grotere en open groeve, waardoor hier langere peptiden kunnen binden. MHC I heeft juist een dichte, kleine groeven.

X. Ontduiken van het immuunsysteem door pathogenen

Wanneer pathogenen voorkomen dat hun antigenen worden weergegeven door MHC moleculen, kunnen ze voorkomen dat ze herkend worden door het adaptieve immuunsysteem.

·        Bacteriën zoals M. tuberculosis zijn in staat de fagosoom-lysosoom fusie te inhiberen, waardoor de kans kleiner wordt dat peptiden binden aan een MHC molecuul, en tot expressie komen aan het celoppervlak.

·        Sommige virussen hebben een manier gevonden om de binding aan MHC klasse 1 moleculen in de weg te staan. Herpes simplex virus voorkomt peptide transport naar het ER, waardoor er minder peptide beschikbaar zijn voor binding aan MHC. Adenovirussen voorkomen de transcriptie van MHC-moleculen.

XV. Ontwikkeling van T-cellen

T-lymfocyten worden gegenereerd in de thymus, waar zij een lang proces met vele checkpoint ondergaan. Hierdoor verlaat uiteindelijk maar een klein deel van de oorspronkelijke T-cellen (thymocyten) de thymus naar de periferie. Belangrijke eigenschappen van T-cellen die hiervoor criteria zijn tolerantie en restrictie van “zelf” of “eigen”.

De thymus is opgebouwd uit een subcapsulaire zone, een cortex en de medulla. In elk van deze gebieden vindt de volgende stap in de ontwikkeling van naïeve volwassen T-cellen plaats. De zes stappen in dit proces staan afgebeeld in figuur 2 in de bijlage.
De selectie van DP-cellen die MHC moleculen herkenning vindt in de cortex plaats. Selectie van SP-cellen die specifiek zijn voor klasse I of II vindt plaats in de medulla.

De tolerantie en restrictie van “zelf” of “eigen”, belangrijke criteria in de selectie van T-cellen, worden getest in de thymus. Mechanismen genaamd positieve en negatieve selectie spelen hierin een rol. Deze staan weergegeven in figuur 3 in de bijlage.

Hoewel de productie van T-cellen gedurende het gehele leven van een individu doorgaat, neemt het wel af bij toenemende leeftijd. Het behoud van een pool van perifere T cellen wordt door volwassen T-cel verdeling onder invloed van interleukine-7 (IL-7) tot stand gebracht.

Wanneer T-cellen de thymus verlaten, zijn zij nog nooit een passend antigeen tegengekomen en worden zij naïef genoemd. Wanneer een naïeve T-cel een antigeen tegenkomt die “past” wordt deze geactiveerd. Dit gebeurt door herkenning van antigenen op MHC moleculen door de TCR en een tweede costimulatoir signaal. Geactiveerde cellen prolifereren en ondergaan klonale expansie en differentiatie tot effector cellen. Deze effector cellen zijn antigeen gemerkt. Ze kunnen voortbewegen richting de ontstekingshaard en de pathogenen direct aanpakken of naar germinale centra gaan om daar B-cellen aan te zetten tot antistof productie, specifiek voor de indringer. Het resultaat is in beide gevallen een heftige aanval op de indringer, gevolgd door apoptose van het merendeel van de T-cellen. Enkele T-cellen zullen bewaard blijven en worden opgeslagen in het geheugen van het immuunsysteem.

De mechanismen voor tolerantie en restrictie van T-cellen in de thymus (negatieve en positieve selectie) zijn eerder besproken. Ook in de periferie wordt T-cel tolerantie gereguleerd, namelijk door de volgende mechanismen:

·       Deletie-geinduceerde tolerantie. Wanneer de T-cel constant wordt gestimuleerd, zal het apoptose ondergaan

·       Klonale anergie. Wanneer de T-cel antigenen herkent, maar er geen co-stimulatie plaats vindt, zal de T-cel inactief blijven

·       Onderdrukking door CD25

CD4+ T-cellen herkennen antigenen die gepresenteerd worden op MHC II. Na herkenning differentiëren zij in T-helpercellen (Th1 of Th2). Th1 cellen activeren vooral de bactericide functie van macrofagen. Dit gebeurt vooral door uitstoten van interferon. Daarnaast stimuleert Th! B-cellen, zodat deze antistoffen gaan produceren.
Wanneer er maar een kleine activiteit van het aangeboren immuunsysteem is, worden Th2 cellen geactiveerd. Deze stimuleren B-cellen, zodat IgE wordt geproduceert. Daarnaast worden eosinofiele en mestcellen geactiveerd.

CD8+ T-cellen worden geactiveerd als T-effector cellen (cytotoxische T-cellen). Deze lyseren viraal geïnfecteerde cellen en tumorcellen. Zij herkennen antigenen op klasse I MHC.

XVI. Cel-cel interactie in het genereren van effector lymfocyten

Wanneer antigenen gebonden worden, worden ze vaak door dendritische cellen naar secundaire lymfoïde organen gebracht, zoals de milt en lymfeknopen. Naïve B en T-cellen circuleren hier op zoek naar antigenen. Zij weten aan de hand van cytokines waar ze moeten zijn. B-cellen nemen de antigenen op via receptor-gemedieerde endocytose. De eiwitten van het antigeen worden nu op het oppervlak gepresenteerd via MHC klasse 2, waardoor B-cellen als APC functioneren voor T-cellen. Wanneer T-cellen een APC detecteren met het juiste MHC-antigeen complex komen er bepaalde eiwitten tot uiting in de membraan, waardoor de cellen beter met elkaar kunnen binden. Zo ontstaat er een supramoleculair cluster, wat we ook wel immunologische synaps noemen.

B-cellen die een MHC klasse 2-antigeen complex op hun oppervlak hebben kunnen worden herkend door CD4+ T-helpercellen en door een B-cel-T-cel conjugaat. Geactiveerde CD4+ T-helpercellen scheiden vervolgens cytokines uit. Deze signalen zorgen er onder andere voor dat B-cellen differentiëren in plasmacellen die IgM secreteren (primaire respons). Ook kunnen B-cellen de formatie van een kiemcentrum in de lymfoïde follikels initiëren.

Secundaire respons

Stimulatie van de T-cel via TCR induceert CD154 op het celoppervlak. Deze receptor kan weer een binding aangaan met een CD40 op de B-cel, waardoor er  nog een CD80 co-receptor op het oppervlak van zowel de B-cel komt, die vervolgens bindt aan CD28 op de T-cel. Proliferatie van T_H2-cellen helpt B-cellen in het kiemcentrum te differentiëren in plasmacellen die antilichamen uitscheiden met een hogere affiniteit en van een andere klasse (IL-4 zorgt voor een klasse verandering naar IgE). Een deel van de B-cellen worden geheugencellen, de rest gaat dood.

CD8 cellen kunnen viraal geïnfecteerde cellen doden. Zij moeten eerst activatie signalen van een CD4 cel ontvangen, voordat zij veranderen in cytotoxische T-cellen. T-helper cellen herkennen viruseiwitten op een APC, waarna IL-2 uitscheiden. Dit activeert vervolgens CD8-cellen.

Zie figuur 4 in de bijlage.

XVII. Immunologisch geheugen

Het verworven immuunsysteem kan infecties onthouden door het immunologisch geheugen. Dit stelt de gastheer in staat om bij een tweede infectie de secundaire immuunrespons in gang te zetten. Deze respons is sneller en effectiever dan een primaire respons. Vaccinatie maakt gebruik van deze secundaire respons.
lange termijn immuniteit wordt veroorzaakt door antigeen specifieke B en T cellen, die na activatie een rustende staat overleven. B-cel geheugen is in week 1 besproken,
T-cel geheugen is ingewikkelder en nog niet compleet begrepen. Het verschil tussen naïeve T-cellen en geheugen cellen zit in membraaneiwitten.
apoptose zorgt voor een balans tussen benodigde T-cellen tijdens de primaire respons en geheugencellen. Apoptose worden gestimuleerd door receptor-ligand binding. Het Fas-ligand stimuleert het proteolyse enzym caspase. Vervolgens ontstaat een proteolyse cascade. Uiteindelijk wordt ook DNAse geactiveerd. Het DNA wordt in kleine stukjes geknipt en de cel gaat dood.
 

XVIII. Toll-like receptors

De patroonherkenningsmoleculen (PRMs) op antigeen presenterende cellen zijn receptoren voor antigene moleculen. Na binding sturen de geactiveerde APC signalen om de lymfocyten te activeren. Macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen hebben Toll-like receptors (TLR) op hun membraan. Deze functioneren als PRMs. Wanneer een antigeen bindt, wordt een signaalroute in de cel gestart, waardoor cytokines, chemokines en co-stimulatoren worden uitgescheiden. Deze moleculen activeren het verworven afweersysteem.

XX. Fagocyten

fagocytose wordt gestimuleerd wanneer een fagocyt een antigeen herkent. In de fagocyt zijn lysosomen aanwezig, die met enzymen het pathogeen kunnen afbreken (the respiratory burst). Daarnaast kunnen fagocyten cytokines en membraanoppervlakmoleculen produceren. Deze alarmeren het verworven immuunsysteem. Tenslotte herkennen fagocyten stervende cellen, waarna ze het celdebris opruimen. Wanneer een cel sterft door apoptose slaan zij geen alarm, maar bij necrose zullen fagocyten pre-inflammatory cytokines uitscheiden.
verschillende fagocyterende cellen:

-        neutrofielen migreren snel naar de infectie om pathogenen te doden (vooral  bacteriën). Vaak ontstaat er pus door dode neutrofielen.

-        Monocyten migreren naar weefsel en veranderen daar in macrofagen. Daar nemen zij een specifieke vorm aan. Weefsel macrofagen zijn grote cellen met granules. Tijdens een chronische infectie ontstaan ook reuze of epithelioïde cellen onder invloed van T-cel cytokines. Deze cellen verlengen de ontstekingsrespons door antigenen te presenteren en cytokines uit te scheiden.

Neutrofielen en mocoyten worden aangemaakt in het beenmerg. De productie wordt gestimuleerd tijdens infectie, omdat macrofagen dan CSF (colony stimulating factor) uitscheiden.
Macrofagen blijven in rust totdat zij een signalen via hun receptoren krijgen. Neutrofielen komen normaal vooral in het bloed voor, maar migreren tijdens infectie naar het weefsel. De macrofagen scheiden namelijk chemokines uit, die de neutrofielen aantrekken. De chemokines zorgen ervoor dat neutrofielen aan het endotheel kunnen binden, waarna ze in het weefsel kunnen komen. Vervolgens vindt chemotaxis plaats (verplaatsing naar de hoogste concentratie chemokines). Dezelfde chemokines stimuleren dendritische cellen, zodat deze het verworven immuunsysteem aanzetten.
Fagocyten herkennen een infectie door receptoren aan hun celmembraan. Zij bevatten receptoren voor cytokines en chemokines, toll-like receptors, C-lectine receptors (patroonherkenningsreceptor voor suikers), receptoren voor complement, receptoren voor immunoglobuline en receptoren voor apoptose-cellen.
Wanneer de fagocyten gestimuleerd zijn door hun receptor, kunnen zij pathogenen doden door fagocytose, respiratory burst en het vrijlaten van proteolytische enzymen. Fagocytose wordt vooral getriggerd door pathogenen die geopsoniseerd zijn door complement of IgG. Wanneer een pathogeen is opgenomen in de fagocyt, worden er pathways in gang gezet die giftige stoffen produceren. De enzymen produceren zuurstofperoxide, hypochloride zuur en nitrietoxide. Hierdoor wordt het pathogeen gedood.
Macrofagen hebben lysosomen, neutrofielen hebben granules waarin proteolytische enzymen zijn opgeslagen. De granules kunnen niet opnieuw worden aangemaakt en daarom gaat de neutrofiel na actie dood. De enzymen die uit de granules vrijkomen kunnen bacteriën doden. Macrofagen kunnen de afgebroken pathogeen presenteren aan T-cellen.
neutrofielen en macrofagen produceren inflammatory mediators. Neutrofielen zorgen voor een korte respons en pus vorming. Macrofagen kunnen echter een langere (chronische) respons leveren. Daarnaast zijn zij belangrijke APCs. Tijdens de acute fase respons scheiden macrofagen IL-1, IL-6 en TNF uit. Deze cytokines zorgen voor productie van complement en alarmeren van de verworven afweer. Het belangrijkste gevolg is een toename van de lichaamstemperatuur. Hierdoor vermindert de replicatie snelheid van virussen en bacteriën. Daarnaast neemt het metabolisme toe en de eetlust af (gewichtsafname). Macrofagen scheiden daarnaast IL-8 uit, dat neutrofielen aantrekt. IL-12 activeert T-cellen en alarmeert de verworven afweer,

XXI. Vernietiging binnen het immuunsysteem

Sommige virussen hebben een manier gevonden het “gewone” immuunsysteem te omzeilen. Daarom zijn mestcellen en natural killer (NK) cellen ontwikkeld.

Figuur 5 in de bijlage wijdt uit over de reactie van het lichaam op wormen. Deze afbeelding dient begrepen en gekend te worden.

Mestcellen stammen af van een onbekende precursor cel in het beenmerg. Ze ontwikkelen onder invloed van de T-helpercel-2 (T_H2) en de cytokines interleukine 3 en 4 (IL-3 en IL-4). Net zoals macrofagen huizen ze in submucosa, huid en bindweefsel. Mestcellen produceren granules met verscheidene mediatoren. Activatie (en dus secretie van de granules) vindt plaats wanneer een antigeen koppelt aan de IgE moleculen die zich bevinden aan het oppervlak van de mestcellen. Ook hebben C3a, C5a en enkele medicijnen het vermogen de mestcellen te activeren. Naast secretie van de granules heeft activatie van mestcellen activatie van het arachidonzuur metabolisme tot gevolg. Dit zorgt voor productie van nieuwe mediatoren.

De inhoud van de granules bestaat uit:

·       Enzymen

o   Verhogen mucus secretie en contractie van gladde spieren

·       Histamine

o   Veroorzaakt contractie van gladde spieren

·       Cytokines

o   Zorgen voor promotie en extensie van de ontstekingsreactie

Het arachidonzuurmetabolisme kan twee pathways volgen, welke zijn afgebeeld in figuur 6 in de bijlage.

Eosinofielen zijn cellen die betrokken zijn bij bepaalde ontstekingsreacties. Ze worden door de chemokine eotaxine richting een parasitaire infectie gestuurd.  Ze lijken erg op de mestcellen, maar hun granules bevatten voornamelijk toxische substanties zoals peroxidase, groot basis eiwit en een cationisch eiwit.

Natural killer cellen vervullen twee belangrijke functies: het vermoorden van virus geïnfecteerde cellen en het stimuleren van de adaptieve immuun respons. Sommige infectieuze agentia saboteren MHC expressie om zo de aanval van T-cellen te ontwijken. NK cellen nemen die downregulatie van MHC waar, ze herkennen geïnfecteerde cellen juist aan een verminderde MHC expressie, waarna destructie van deze cellen volgt. NK cellen ontwikkelen en verkrijgen hun receptoren in het beenmerg. Deze killer immunoglobuline-achtige receptoren (KIR’s) behoren tot de immunoglobuline superfamilie. Ze zijn in staat speciale MHC α-ketens te herkennen. NKG2/CD94 zijn C-lectine moleculen welke het HLA-E molecuul kunnen herkennen, een niet klassiek humaan leukocyt antigeen.

Net als cytotoxische T-cellen scheiden NK cellen immunoregulatoire cytokines uit welke apoptose induceren. De belangrijkste hiervan zijn perforine, granzyme en Fas ligand.

Naast hun dodende functie zijn NK cellen ook in staat met antilichaam gemerkte doelwitcellen te herkennen. Echter zijn ze niet in staat deze te fagocyteren.

De intracellulaire mechanismen van apoptose zijn afhankelijk van extracellulaire signalen. Wanneer bijvoorbeeld Fas of de TNF receptor wordt geactiveerd kan via hun cytoplasmatische staart en aantal caspase enzymen in werking worden gezet. Caspases zijn proteolytische enzymen welke eiwitten cleaven na aspartaanzuur residuen. Het resultaat van activatie van caspase is de activatie van een specifiek DNAase, welke het DNA van de doelwitcellen cleaved tot 200 baseparen. Caspases worden ook geactiveerd wanneer een NK of cytotoxische T-cel granzyme injecteert in de cel.

Een overzicht van apoptose binnen het immuunsysteem staat weergegeven in onderstaande tabel.

XXII. Ontsteking

Ontsteking wordt klinisch gezien als aanwezigheid van roodheid, zwelling en pijn. Histologisch wordt het gekenmerkt door de aanwezigheid van oedeem en infiltratie van witte bloedcellen in het weefsel. Wanneer de beschadigende factor niet snel verwijderd kan worden, kan de ontsteking chronisch worden. Acute reacties op bacteriën resulteren in pusvorming; ze worden pyogenisch genoemd. Chronische bacteriële infecties kunnen gekenmerkt worden door de vorming van granuloma (collectie van gespecialiseerde macrofagen omgeven door T-cellen). Een goed voorbeeld van een chronische ontsteking gemedieerd door mestcellen en eosinofielen is schitosomiasis.

Cytokines zijn nodig om acute ontsteking te starten en chronische ontstekingsreacties te behouden. Deze responsen behoeven hulp van CD4+ T-cellen. De interactie tussen deze cellen en macrofagen of eosinofielen wordt ook wel het cytokine netwerk genoemd.

Als reactie op cytokines (uit gescheiden door macrofagen) scheiden NK cellen en T_H1-cellen IFN-γ en TNF uit. IFN-γ heeft de volgende reacties tot gevolg:

·       Toegenomen expressie van MHC op macrofagen andere lokale cellen

·       Toegenomen antigeen verwerking oor proteasomen in de macrofagen

·       Verminderde macrofaag ontwikkeling

·       Toegenomen activiteit van NK cellen

·       Inhibitie van T_H2-cellen

·       Activatie van antivirale effecten (mild, zie XIX)

Besef dat een te heftige ontstekingsreactie negatieve effecten kan hebben. Een voorbeeld hiervan is de overmatige granuloma formatie in de longen als reactie op M. Tubercolosis. Hierdoor ontstaan necrotische laesies die later voor gaten kunnen zorgen.

XXIII. Cytokines

Cellen in het immuunsysteem communiceren met elkaar via cytokines. Cytokines zijn oplosbare messenger moleculen, die door cellen van het immuunsysteem worden uitgescheiden. De meeste cytokines worden alleen uitgescheiden als cellen geactiveerd worden als gevolg van een infectie. Het adaptieve immuunsysteem scheidt cytokines uit in kleine hoeveelheden die alleen effect hebben op cellen in de buurt (paracrien of autocrien effect). Cytokines van het aangeboren afweersysteem worden ook vaak in kleine hoeveelheden uitgescheiden, maar kunnen ook in grote hoeveelheden gesecreteerd worden (endocriene werking). Grote hoeveelheden kunne in het bloed terecht komen, waardoor zij werken als ‘hormonen’ van het immuunsysteem. 

Cytokines hebben verder twee belangrijke kenmerken: meervoudigheid (verschillende cytokines die worden uitgescheiden hebben dezelfde eigenschappen) en pleiotropisme (veel cytokines zijn van invloed op verschillende celtypen). Deze kenmerken zijn van klinisch belang. Cytokines kunnen samenwerken of elkaar inhiberen.

De meeste cytokines gebruiken een van de volgende drie hoofdtypen receptoren: de algemene cytokine receptor, de chemokine receptor en de TNF receptor. Deze receptoren zijn gebonden aan signaaltransductie moleculen die signalen vanaf de receptor de cel insturen. Omdat cytokines vaak alleen worden geproduceerd wanneer cellen geactiveerd worden, komen cytokinereceptoren meestal niet voor op rustende cellen. Wanneer de cel geactiveerd wordt heb je een upregulatie van receptoren.

XXIV. Infectie en vaccinatie

Organismen hebben verschillende mechanismen ontwikkeld om de immuunrespons van de mens te omzeilen:

·       Vele mutaties in het RNA van de pathogeen

o   Dit is ook de reden waarom het vaccin tegen Influenza ieder jaar dient te worden herzien

·       Eiwitten die cellulaire mechanismen saboteren

·       Waxachtige enveloppen en secretie van catalase

·       Ontwijken van de fagocytose door een ondoordringbare capside

·       Door zichzelf te bedekken met antigeen van de gastheer (zoals MHC)

·       Doorboren van de wanden van fagolysosomen

Immuniteit voor een pathogeen kan zowel actief als passief verkregen worden. Bij passieve vaccinatie worden de antistoffen tegen de ziekteverwekker ingespoten. Hierbij wordt geen geheugen aangelegd. Actief verkregen immuniteit kan verkregen worden door het doormaken van een ziekte dan wel actieve vaccinatie. Hierbij worden dode of verzwakte pathogenen ingespoten. Zo kan een immuunrespons rustig op gang komen zonder dat de pathogeen klinische verschijnselen geeft. Er wordt nu wel een “notitie” gemaakt in het geheugen van het immuunsysteem. Hierdoor zal bij actieve immunisatie de immuunrespons bij een tweede ontmoeting met de pathogeen sneller op gang komen. Een derde mogelijkheid van vaccineren is vaccinatie met subunits. Hierbij worden componenten van pathogenen ingespoten, met een immuunrespons als gevolg. Deze componenten kunnen polysachariden, toxoides (onderdelen van pathogenen die geïnactiveerd zijn), DNA, peptide componenten of recombinant peptiden.

Adjuvanten (letterlijk vertaald uit het latijn: helpers) zijn substanties die samen met het antigeen worden gegeven om een immuun respons uit te lokken. Subunit en toxiode vaccins kunnen alleen effectief werken in aanwezigheid van deze substanties. Adjuvanten lijken een “gevaarsignaal” af te geven die nodig is voor het aangeboren immuunsysteem. Op dit moment is aluminium hydroxide (alum) een van de meest gebruikte adjuvanten bij mensen. Het activeert macrofagen, welke vervolgens inflammatoire cytokines uitscheiden en de antigenen presenteren aan T- en B-cellen. Maar alum is geen sterke adjuvans, dus wordt er gekeken naar andere oplossingen. De ontwikkeling van TLR activerende vaccin moleculen zoals CpG en ISCOMs. ISCOMs hebben het voordeel boven de standaard vaccins dat het antigen door de celmembraan gaat en wordt bezorgd bij antigeenpresenterende pathways. Zo kan het subunit antigen T-cellen activeren. Ten tweede kunnen ISCOMs toegepast worden bij mucosale vaccins.

Het vaccinatie programma in Nederland is tijdens de colleges meermalig aan bod gekomen en zal daarom hier niet nogmaals beschreven worden.

DEEL 2: Infectieziekten

VI. HSV en VZV

HSV
Herpessimplexvirus veroorzaakt meerdere vesikels met helder vocht, die uiteindelijk indrogen met korstvorming. HSV is een DNA-virus dat behoort tot de herpesvirussen. HSV kan verdeeld worden in type 1 (veroorzaakt infecties van de bovenste lichaamshelft) en type 2 (veroorzaakt infecties van het genitale gebied). Na primaire infectie blijven de virussen latent aanweizg, type 1 in het ganglion trigeminale en type 2 in de sacrale ganglia. De reactivaties worden daarom gevonden in de innerveringsgebieden van dat specifieke ganglion.

Primaire infectie met HSV-1 verloopt meestal asymptomatisch. De incubatietijd is twee tot twaalf dagen. Bij een symptomatische primaire infectie is vaak een ontsteking van het mondslijmvlies zichtbaar. Er ontstaan met vocht gevulde blaasjes op mondslijmvlies en tandvlees, de patiënt heeft lichte koorts en soms lymfadenopathie. De blaasjes barsten open, worden korstjes en herstellen binnen 3 dagen. Een reactivatie kan voorkomen in de vorm van een koortslip, keratitis dendritica (hoornvlies), of als blaasjes en wondjes op de vingers. Dit is afhankelijk van het ganglion waarin het virus is terug getrokken. Reactivatie treedt op in perioden van stress, tijdens de menstruatie, bij koortsende ziektebeelden en bij expositie aan meer zonlicht dan normaal. De patiënt is besmettelijk zolang de blaasjes niet zijn ingedroogd. Sommige patiënten scheiden het virus asymptomatisch uit. Besmetting vindt plaats door direct huidcontact en via speeksel. HSV hecht en repliceert in de basale cellaag van het epidermis of mucosa. Geïnfecteerde cellen ondergaan lysis, waardoor met vocht gevulde blaasjes ontstaan. Het virus kan zich via het sensibele neuron  verspreiden, en zo in het ganglion terecht komen.

Het klinisch beeld is  voldoende om de diagnose te kunnen stellen. Door middel van PCR op blaasjesmateriaal kan nagegaan worden of het gaat om een infectie met HSV-1, HSV-2 of VZV. Serologisch onderzoek kan aantonen of het om een primaire infectie (IgM) of reactivatie gaat (IgG). Behandeling is bij ongecompliceerde HSV-1 infecties niet noodzakelijk. De symptomen kunnen worden verligt met zinkoxide of zinksulfaat zalf. Antivirale middelen hebben weinig effect, maar kan soms de klachtenduur verkorten. Infecties bij risicogroepen (immuungecompromitteerde) dienen behandelt te worden met orale/parenterale aciclovir.

VZV

Primaire infectie met VZV leidt tot waterpokken (varicella zoster virus) en reactivatie leidt tot gordelroos (herpes zoster). VZV is een dubbelstrengs DNA virus.

De incubatie tijd van VZV is twee weken, waarna waterpokken ontstaan. De patiënt krijgt jeukende bultjes over het gehele lichaam. Deze bultjes gaan uiteindelijk kapot en droge in tot korstjes. De verschillende huidbeelden kunnen tegelijkertijd aanwezig zijn. Waterpokken blijven besmettelijk totdat alle blaasjes zijn ingedroogd (ongeveer 10 dagen). Complicaties zijn: pneumonie, meningitis en encefalitis. Het virus blijft latent aanwezig in een paravertebraal sensibel ganglion. Wanneer het virus vanaf hier gereactiveerd wordt, ontstaat gordelroos. De afweer van de patiënt tegen VZV is zodanig gedaald, dat er een nieuwe infectie kan plaatsvinden vanuit het ganglion. In het dermatoom van het ganglion ontstaan roodheid en blaasjes. Gordelroos is erg pijnlijk en kan maanden duren. Meestal treedt een reactivatie maar eenmaal op, omdat de afweer vervolgens weer op peil is. Reactivatie bij het ook kan leiden tot herpes zoster ophtalmicus.

Infectie aan het eind van de zwangerschap kan ernstige gevolgen hebben voor de kindje.

De diagnose berust op het klinisch beeld. PCR-onderzoek kan ook gebruikt worden. Bij een tzanck-test wordt materiaal uit de blaasbodem getest op multinucleaire reuzecellen. Serologisch onderzoek kan aantonen of het om een primaire infectie gaat.

Ernstige VZV-infecties kunnen worden behandeld met aciclovir of andere antivirale middelen. Dit is vooral belangrijk voor mensen met een verminderde afweer of om complicaties te voorkomen. Daarnaast zo postherpetische pijn na gordelroos vermindert kunnen worden door epidurale steroïdeinjecties. Voor postexpositieprofylaxe kunnen VZV-immunoglobulines gebruikt worden (passieve immunisatie). Daarnaast bestaat er en actief vaccin met levende, verzwakte VZV. Dit wordt in Nederland niet algemeen toegepast.

IX. Meningitis en andere centrale zenuwstelsel-infecties

Het centrale zenuwstelsel wordt beschermt tegen infecties door de bloed-hersenbarrière. Toch kunnen bepaalde virussen (rabiës-, polio en herpesvirus) het CZS bereiken en beschikken sommige bacteriën, schimmels en parasieten aanpassingen om de BHB te passeren. De kans op een infectie van het CZS is vergroot wanneer een aangrenzende structuur wordt aangetast: otitis, sinusitis of osteomyelitis. Infecties van het CZS zijn zeldzaam, maar vaak wel levensbedreigend. Wanneer een infectie het CZS bereikt, kan deze zich daar makkelijk handhaven door de lokaal beperkte afweer. De BHB voorkomt namelijk ook dat complement en immunoglobuline het liquor bereiken, ook zijn geen lymfeklieren aanwezig (dus lymfocyten moeten naar het CZS migreren). Daarnaast is de immuunrespons in het CZS is streng gereguleerd om schade door deze respons te beperken. Dit wordt ook wel aangegeven met immuungeprivilegieerd.

Meningitis, klinische verschijnselen

Symptomen van acute meningitis zijn: koorts, hoofdpijn, koude ledematen, braken, foto- en fonofobie, nekstijfheid en een veranderde geestestoestand. Bij jonge kinderen kunnen ook de volgende verschijnselen voorkomen: ondertemperatuur, vermindert eten, braken, bleekheid, vlekkerige huid, slapte, niet reagerend, moeilijk wakker te maken, vreemd huilen en niet aangeraakt of bewogen willen worden (luierpijn).

Bij lichamelijk onderzoek wordt nekstijfheid, positief teken van Kernig (pijn bij extensie knie van opgetrokken been) en positief teken van brudzinski (buiging van hoofd leidt tot optrekken van knie en pijn).

Veel patiënten met acute meningitis vertonen tegelijk beelden van encefalitis (ontsteking van de hersenparenchym). Dit wordt gekenmerkt door verminderd bewustzijn of vreemd gedrag en hallucinaties. Daarnaast zijn er ook andere neurologische verschijnselen zichtbaar, afhankelijk van het getroffen gebied.

Voor de behandeling van infecties in het CZS is van groot belang dat er onderscheidt wordt gemaakt tussen bacteriële en virale infecties. Om tot een goede diagnose te komen is laboratoriumonderzoek nodig:

-        Liquoronderzoek: eerst moet een lumbaalpunctie worden afgenomen. Vervolgens wordt de openingsdruk, het aspect (troebel, hemorragisch, icterisch), de celtelling (leukocyten) en de chemie bepaald.
om liquorwaarde zoals glucose, eiwitten, albumine en immunoglobuline goed te kunnen interpreteren, moeten deze waarde worden vergeleken met een gelijktijdig afgenomen bloedmonster.
Pleiocytose in de liquor is kenmerkend voor een infectie in het CZS. Een verhoogde aantal witte bloedcellen, een lage concentratie glucose en hoge concentratie lactaat in het liquor wijzen op meningitis. Omdat er geen onderscheidt kan worden gemaakt tussen bacterieel of viraal is een breedspectrumantibiotica en antivirale therapie noodzakelijk, totdat de diagnose is gesteld.

-        Microscopisch onderzoek: door directe microscopie van het loquorsediment kunnen bacteriën of schimmels worden gevonden. Vaak zijn bacteriekweken en antigeendetectie noodzakelijk. Daarnaast is ook PCR onmisbaar.

-        Immunoglobuline in de liquor: bij subacute en chronische infecties  kunnen immunoglobulines worden aangetoond. Deze worden of intrathecaal of uit de bloedbaan afkomstig zijn. Om hier onderscheidt tussen te kunnen maken wordt de albumine concentratie van het liquor vergeleken met die van het serum (Qalbumine = liquor-Alb / serum-Alb). Wanneer Qimmunoglobuline hoger is dan Qalbumine, duidt dit op intrathecale immunoglobuline productie en dus op een infectie in het CZS.
Wanneer er sprake is van intrathecale immunoglobulineprodcutie worden er ook oligoklonale IgG-banden in het liquor gevonden. Deze OCB’s blijven na infectie nog jaren aanwezig in de liquor.

Bacteriële meningitis

Bacteriële meningitis heeft een relatief hoge morbiditeit en letaliteit en wordt meestal veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae (pneumokok) en Neisseria meningitidis (meningokok), die vaak in de mond-keelholte voorkomen. Bacteriële meningitis kan ook ontstaan als complicatie bij een otitis media, ontsteking van het mastoïd of de paranasale sinussen of bij aangeboren of verworven lekkage van de liquor cerebrospinalis. Het voorkomen is tegenwoordig flink gedaald door vaccins tegen de voornaamste veroorzakers.

Wanneer er tegen een bepaalde stam nog geen specifieke antistofrespons is ontwikkelt, kan invasie in het weefsel optreden. Wanneer deze bacterie terechtkomt in de subarachnoïdale ruimte, ontstaat er meningitis. De verantwoordelijke bacteriën hebben een specifieke aanpassing om de BHB te passeren. Meningokokken kunnen met hun pilli aan de endotheelcellen van de BHB hechten. Andere bacteriën kunnen overleven in monocyten en passeren zo de BHB.  In de liquor kunnen de bacteriën zich snel vermeerderen omdat er geen complement, antistoffen of granulocyten aanwezig zijn. De aanwezigheid van bacteriën in de liquor stimuleert tot afgifte van pro-infammatoire cytokines. Deze respons leidt tot de instroom van neutrofiele granulocyten en lekkage van serumeiwitten naar het liquor. Daarnaast verandert het metabolisme, waardoor de glucoseconcentratie daalt en lactaatconcentratie stijgt. Toediening van antibiotica (parenteraal) is noodzakelijk om de groei van bacteriën te stoppen. Het duurt lange tijd voordat de liquor weer steriel is. De ontstekingsreactie in liquor wordt geremd door corticosteroïden. Wanneer inklemming van de hersenen dreigt, moet direct worden ingegrepen om de intracraniale druk te verlagen. Medische follow-up na de infectie is nodig om eventuele restverschijnselen te kunnen opsporen.

Meningokokken infecties worden gekenmerkt door snel uitbreidende petechiën (puntbloedingen in de huid), ecchymose (onderhuidse bloeduitstortingen)  en soms de klinische verschijnselen van de meningitis. Er bestaat gevaar voor inklemming van de hersenen,

Pneumokokken veroorzaken een meer sluipende infectie, die zelden gepaard gaat met shock.  

Meningokokken sepsis met shock

Wanneer meningokokken vanuit de nasofarynx de bloedbaan binnendringen zal bij 2/3 een meningitis ontwikkelen. Bij de overige 1/3 patiënten ontwikkelt zich een zeer acute septische shock (MSS = meningokokken septische shock). In eerste instantie is de infectie moeilijk te herkennen met symptomen van sepsis en huiduitslag. Vervolgens ontstaan er snel purpura op de huid en ontstaat een shock (tachycardie met een verstoorde perifere circulatie). Veel patiënten overlijden binnen 24 uur. Ernstig verloop kan worden tegengegaan door vroege diagnose en directe start met antibiotica en agressieve ondersteunende middelen. Belangrijk is dat mensen met MSS vaak geen tekenen van meningitis vertonen.

Virale meningitis

Virale meningitis valt onder de aseptische meningitis, alle aandoeningen met meningitis zonder bacteriën als verwekker. De belangrijkste verwekkers van virale meningitis zijn enterovirussen en parechovirussen, die meestal een mild verlopende, subacute hersenvliesontsteking met minimale restverschijnselen geven. Bovengenoemde virussen kunnen echter wel een ernstig ziekteverloop bij zuigelingen veroorzaken.

Het beloop van een meningo-encefalitis door het herpes-simplex-virus is veel ernstiger, met hoge koorts, hoofdpijn,bewustzijnsverlaging en later ook andere neurologische afwijkingen. Zonder directe behandeling met intraveneus aciclovir is de letaliteit en restmorbiditeit heel hoog.

De belangrijkste verwekkers van bacteriële meningitis zijn leeftijdsafhankelijk en ongeveer de helft van de patiënten is jonger dan vijf jaar. De incidentie is bij pasgeborenen jonger dan vier weken het hoogst en ook de morbiditeit en letaliteit zijn bij deze groep het hoogst. Pasgeborenen met meningitis zijn vaak na de geboorte via horizontale transmissie besmet met S. agalactiae of E. coli. Pasgeborenen met sepsis zijn meestal via verticale transmissie tijdens de geboorte besmet.

Een aantal micro-organismen veroorzaakt subacute vormen van meningitis, bijvoorbeeld de gist Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum en Borrelia burgdorferi. Ook bij mensen met een afweerstoornis, liquorfistel of afwijking van het zenuwstelsel komt vaker een subacuut verloop voor.

Hersenabces

Een hersenabces is een zeldzame, levensbedreigende infectie die vaak optreedt als complicatie van andere aandoeningen in het hoofd-halsgebied, maar die ook kan ontstaan door een infectiefocus op afstand. De abcessen ontstaan doordat de pathogeen zich verspreidt door de bloedbaan of als complicatie bij meningitis. De belangrijkste verwekkers zijn streptokokken, stafylokokken en pneumokokken. Meestal gaat het om menginfecties van aerobe en anaerobe commensale pathogenen. De klinische verschijnselen zijn heel variabel en aspecifiek.

Op grond van een CT-scan of MRI stelt men de diagnose, een lumbaalpunctie is gecontra-indiceerd. Bij kleine abcessen behandelt men met antibiotische therapie, bij grotere en/of multipele abcessen is vaak neurochirurgische drainage nodig. Omdat antibiotica minder goed doordingen in het hersenweefsel, moet antibiotica in hoge concentraties, gedurende een lange tijd worden toegediend.

Cerebrale toxoplasmose

Toxoplasmose is een zoönotische infectie. Vaak merken mensen niet dat zij deze infectie hebben opgelopen. De parasiet kan vervolgens een latente infectie veroorzaken in de hersenen. Wanneer de afweer door een afwijking sterk verlaagd is, kan deze infectie opleven. De infectie komt vervolgens subacuut of geleidelijk naar voren, met tekenen van verwardheid, focale neurologische uitvalverschijnselen, gedragsveranderingen, insulten en bewegingsstoornissen. Op CT en MRI zijn vaak meerdere haarden te zien. De behandeling bestaat uit hoge doseringen pyrimethamine en sulfadiazine gedurende drie maanden.

X. Cytomegalovirus (CMV)

CMV heeft een sterk opportunistisch karakter: vele mensen komen er mee in aanraking, maar de ernstige gevolgen zijn vaak beperkt tot geïnfecteerde neonaten. Daarnaast veroorzaakt het in sommige gevallen het ziektebeeld mononucleosis infectiosa.

Voor patiënten met een slechte cellulaire afweer (orgaantransplantaties, immuunsupressie, HIV, enz.) kan dit virus wel een bedreiging vormen. Omdat veel patiënten al eerder in aanraking zijn geweest met CMV, gaat het om een reactivatie van het virus. De klinische verschijnselen zijn koorts, leverfunctiestoornissen en leukopnie. Uiteindelijk kan dit leiden tot orgaancomplicaties (pneumonie, colitis, enz.).behandeling van CMV infecties in een ver stadium is moeilijk, daarom is het belangrijk dit bij deze patiënten wordt voorkomen. Dit gebeurt door twee strategieën:

-        Pre-emptieve strategie: vroeg opsporen van CMV in het bloed, zodat in een vroeg stadium met therapie gestart kan worden.

-        Profylactische strategie: risicogroepen worden met een lage dosis antiviraal middel behandeld, zodat infectie niet tijdens sterk verminderde afweer optreden.

XI. Hepatitisvirussen

De lever is een belangrijk orgaan voor het metabolisme van stoffen, productie van albumine en stollingsfactoren en afbraak van lichaamseigen stoffen. Een leverontsteking (hepatitis) kan door toxische beschadiging, auto-immuniteit en infectie ontstaan. Virale hepatitis is de belangrijkste vorm van infectieuze hepatitis. Het kan zowel acuut als chronisch en subklinisch of met klachten verlopen. Soms geeft een infectie met cytomegalovirus of Epstein-Barr-virus hepatitis, maar meestal veroorzaken hepatitisvirussen hepatitis. Hepatitis A- en E-virus veroorzaken een nooit chronisch wordende acute hapatitis, een hepatitis door hepatitis B-, C- en D-virus kan chronisch verlopen.

Hepatitis A-virus

Het hepatitis A-virus (HAV) heeft een enkelstrengs RNA met één “open reading frame” (ORF), dat codeert voor een precursoreiwit, dat uiteenvalt in de benodigde eiwitten. Het virus bevat geen membraanenvelop, maar alleen een capside van zestig driehoekige eiwitcomplexen. Er is één serotype en zeven genotypen. Overdracht van HAV gaat via fecaal-oraal contact. Kinderen die op jonge leeftijd een HAV-infectie doormaken, vertonen weinig of geen klinische verschijnselen. De infectie verloopt ernstiger naarmate de patiënt ouder is. Soms leidt dit tot levensbedreigende leverinsufficiëntie. In Nederland komt HAV meestal voor als importziekte. De meeste geïnfecteerde volwassenen hebben last van moeheid, misselijkheid, verlies van eetlust en eventueel diarree. Bij 50-90% komt hier donkere urine, ontkleurde ontlasting, geelzucht en eventueel matige koorts bij. Op grond van deze symptomen kan er geen onderscheidt worden gemaakt tussen andere vormen van hepatitis. De diagnose HAV-infectie wordt gesteld door het aantonen van IgM-antistoffen tegen HAV bij afwijkende leverfunctiewaarden (d.m.v. ELISA). Met de ‘totaal’ anti-HAV-ELISA kijkt men of iemand immuun is voor een HAV-infectie, hierbij wordt zowel naar IgM als IgG gekeken. Er is geen specifieke behandeling voor een HAV-infectie, maar deze is ook niet nodig. Wanneer leverinsufficiëntie optreedt, wordt ondersteunende therapie toegepast om de vocht en voedingsbalans op peil te houden. Als laatste redmiddel kan met levertransplantatie uitvoeren.

Ook subklinisch geinfecteerden zijn infectieus. Passieve immunisatie met immunoglobuline en actieve immunisatie met een vaccin met geïnactiveerd HAV zijn beide mogelijk. Ze kunnen beide gebruikt worden om de omgeving van een HAV-patiënt te beschermen en ook om na blootstelling hepatitis A te voorkomen.

Hepatitis E-virus

Het hepatitis E-virus (HEV) heeft bestaat uit enkelstrengs RNA met drie ORF. Het heeft geen envelop. De ORF’s coderen voor virale en structurele eiwitten. Er zijn minstens vier HEV-genotypen, die virulent zijn voor de mens. Transmissie gaat via (indirect) fecaal-oraal contact, voornamelijk via water en voedsel. In Nederland is HEV ook een importziekte, daarnaast volgen soms ook infecties vanuit de varkensstapel. Bij een HEV-infectie ontstaan misselijkheid en koorts met daarna malaise met geelzucht, ontkleurde ontlasting en donkere urine. Meestal functioneert de lever na drie weken weer normaal. HEV wordt tijdens de prodromale en acute fase van de ziekte met de feces uitgescheiden. Een fulminant beloop komt vaker voor bij hepatitis E dan bij hepatitis A, vooral de immuunrespons leidt tot leverbeschadiging.

Met een ELISA kunnen IgG- en IgM-antistoffen tegen HEV aangetoond worden. Er is geen specifieke therapie, vaccin of immunoglobuline voor hepatitis E beschikbaar.

Hepatitis B-virus

Het hepatitis B-virus heeft een envelop met hierin een kern met een circulair, deels dubbelstrengs DNA genoom en reverse transcriptase. Op het genoom bevinden zich vier ORF’s, coderend voor het manteleiwit (HbsAg), kerneiwit (HbcAg), reverse transcriptase en een transactivatie-eiwit. In het bloed van een hepatitis B-patiënt zitten veel meer niet-infectieuze HBsAg-aggregaten (zonder DNA) dan complete, infectieuze HBV-partikels. HBsAg komt in alle lichaamsvloeistoffen van besmette personen voor. Bij de replicatie van HBV wordt eerst het pregenomisch RNA in een viruskern gezet, waarna reverse-transcriptase dit RNA omzet in het DNA-genoom. Er bestaan acht genotypes van HBV.

Overdracht gaat via bloed-bloedcontact, seksueel contact, nauw niet-seksueel contact en tijdens de geboorte (perinataal). De besmettelijkheid is groter wanneer naast HBsAg ook e-antigeen in het bloed aanwezig is. De leverschade ontstaat nier direct door het virus, maar door de immuunrespons. Hierdoor is hepatitis B een belangrijke veroorzaker van leverkanker.

Voor klaring van het virus zijn een antistofrespons en cellulaire immuniteit vereist. Een deel van de patiënten is niet instaat om het virus geheel te klaren, waardoor chronische HBV ontstaat. Bij chronische HBV-infectie neemt de kans op het ontstaan van klinische hepatitis, cirrose en leverkanker met de tijd toe. De symptomen zijn malaise, gebrek aan eetlust, koorts en soms huiduitslag of artritis. De klachten nemen toe met misselijkheid, braken en buikpijn, waarna geelzucht, donkere urine, ontkleurde ontlasting en soms jeuk ontstaan.
 

Minstens 10% van de chronische dragers van HBV ontwikkelt een leveraandoening (chronische hepatitis, levercirrose of leverkanker). Er zijn twee categorieën chronische HBV: hoog-viremische, zeer besmettelijke dragers met actieve virusreplicatie (e-antigeen-positief) en laag-viremische zonder actieve virusreplicatie (e-antigeen-negatief). Actieve replicatie geeft chronische leverontsteking, waarna cirrose en leverinsufficiëntie ontstaan. Uiteindelijk kan de leverinsufficiëntie zo erg worden dat levertransplantatie nodig is.

Met behulp van ELISA’s voert men serologische diagnostiek uit. Bij acute hepatitis komen HBsAg en vervolgens het e-antigeen in het bloed. Bij het klaren van de infectie verdwijnen deze antigenen uit het bloed en verschijnen eerst IgM-anti-HBc-antistoffen, vervolgens anti-HBe-antistoffen en tenslotte anti-HBs-antistoffen. Anti-HBc blijft levenslang positief.
Dus: HBsAG positief à recente HBV infectie (acuut of chronisch)
anti-HBc positief à recente of verleden HBV infectie
antie-HBs positief à  immuniteit tegen HBV infectie

Wanneer de infectie chronisch is blijft HbsAg in het bloed, is anti-HBc positief en anti-HBs negatief. Na vaccinatie tegen hepatitis B is anti-HBs-antistoffen positief.

Er is geen specifieke therapie voor hepatitis B. Bij zeer ernstige acute HBV kan men een behandeling met anti-virale therapie proberen. Bij chronische hepatitis B kan behandeld worden met interferon-α (remt virusvermenigvuldiging en stimuleert afweer), maar dit geeft veel bijwerkingen. Dagelijkse inname van lamivudine onderdrukt de replicatie van HBV bijna helemaal en kent weinig bijwerkingen, maar er treedt snel resistentie op.

Actieve immunisatie tegen HBV geeft bij meer dan 95% van de baby’s tot jongeren bescherming, bij hogere leeftijd neemt dit percentage af. Een goede antistofrespons geeft levenslang immuniteit en anti-HBsAg-antistoffen in het bloed. Het vaccin bevat alleen HBsAg en daarom zijn er na vaccinatie alle HBs-antistoffen aantoonbaar. Bij natuurlijke immuniteit zijn ook HBc-antistoffen aantoonbaar. In Nederland worden specifieke risicogroepen ingeënt en wordt het vaccin ook opgenomen in de rijks vaccinatie programma. Zonder bescherming raken bijna alle baby’s van e-antigeen-positieve moeders perinataal geïnfecteerd. Dit kan voorkomen worden door zo snel mogelijk na de bevalling hepatitis B-immunoglobuline en HBV-vaccin te geven.

Hepatitis C-virus

Het hepatitis C-virus (HCV) is een enkelstrengs RNA-virus met een envelop en één ORF (codeert voor eiwit dat splitst in structuur, envelop en viraal eiwitten). Er zijn een zeven HCV-genotypen. De overdracht gaat hoofdzakelijk via bloed-bloedcontact. Bij een aantal procenten van HCV-positieve moeders vindt perinatale overdracht plaats. Seksuele overdracht van HCV is aannemelijk, maar de transmissiekans via seksueel contact is heel klein.

In de meeste gevallen wordt een HCV-infectie chronisch, hoewel er wel antistoffen en specifieke T-cellen aanwezig zijn. Bij slechts 10% van de gevallen ontstaat acute geelzucht en bij de helft van de dragers blijven de ALT-waarden verhoogd. Hepatitis C wordt voornamelijk gezien als chronische hepatitis en cirrose, maar is ook geassocieerd met een aantal andere ziektebeelden. De diagnostiek bestaat uit twee stappen:

-        Een negatieve anti-HCV-ELISA sluit HCV-infectie uit.

-        Een positieve anti-HCV-ELISA toont een recente of verleden HCV infectie aan, of de test is foutief positief, of er moet vervolg onderzoek met PCR worden gedaan..

Vaak gaat een acute infectie over in een chronische infectie. Door een heftige immuunrespons kan het virus spontaan geklaard worden. In sommige gevallen kan HCV antiviraal worden behandeld met interferon-alfa. De prognose hangt af van het genotype HCV. Passieve of actieve immunisatie voor HCV is niet beschikbaar.

Hepatitis D-virus

Het hepatitis D-virus (HDV) gebruikt de envelop van HBV als envelop en kan dus niet zonder HBV overleven. HDV verspreidt zich via bloed-bloedcontact. Een infectie met HDV kan verlopen als acute co-infectie met een HBV-infectie of als superinfectie bij een HBV-infectie. De superinfectie wordt vaak chronisch en geeft een plotselinge verergering van de hepatitis en een verslechtering van de prognose. Het verloop van hepatitis D is vaak fulminant.

Met behulp van een ELISA kunnen HD-antigeen en antistoffen in het bloed aangetoond worden, hoewel de HD-Ag-test alleen in de vroege fase van de acute of chronische infectie positief is. Behandeling van HDV is nog niet mogelijk. Immuniteit voor HBV beschermt ook tegen HDV.

GB-virus-C

Het GB-virus-C werd ook wel het hepatitis G-virus genoemd, maar infectie met dit virus leidt zelden of nooit tot hepatitis. Het heeft andere transmissiewegen naast de overdracht via bloed.

IX. SOA’s en geslachtsziekten

Seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA’s) worden doorgegeven via slijmvlies-slijmvlies contact door seksuele omgang (genitaal, oraal en anaal) en zijn primair gelokaliseerd op de externe genitaliën. Veel seksueel overdraagbare infectie verlopen aklinisch (zonder symptomen).

De vijf ‘klassieke ‘geslachtsziekten zijn: gonorroe door Neisseria gonorrhoeae, syfilis door Treponema pallidum, lymphogranuloma venerum door Chlamydia trachomatis biovar LGV, ulcus molle door Haemophilus ducreyi en donovanosis door Calymmatobacterium granulomatis. Deze geslachtsziekten kunnen ook meer invasieve en gegeneraliseerde verschijnselen geven. Er zijn ook andere micro-organismen die SOA’s kunnen veroorzaken, waaronder tegenwoordig belangrijke zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Veel geslachtsziekten hebben een chronisch karakter en kunnen ernstige late complicaties geven, ook bij mensen die eerst asymptomatisch waren.

Preventie van SOA’s

SOA’s komen vaker voor bij jonge mensen, mannen, stedelingen, ongetrouwde mensen, homoseksuele mannen, prostituees en prostituanten. Er zijn geen landelijke screeningsprogramma’s, maar er zijn wel landelijke prenatale screeningsprogramma’s voor het opsporen van zwangeren met syfilis en het hepatitis B-virus. Bij diagnose van een SOA helpt de GGD met de bron- en contactopsporing, zodat de mensen zich kunnen laten onderzoeken en behandelen.

Gezondheidsvoorlichting en campagnes vormen de primaire preventie tegen SOA’s. Secundaire preventie bestaat uit het stimuleren van besmette mensen zich snel en effectief te laten behandelen.

Neisseria gonorrhoeae

De gonokok is een kleine, Gram-negatieve, intracellulair levende diplokok. De gonokok komt vooral voor op cilinderepitheel van de urethra, para-uretrale klieren, rectumslijmvlies, conjunctiva en bij de vrouw op het cervixepitheel. Na hechting aan de epitheelcel door pili en Opa-eiwitten gaat de gonokok de cel in, waarna hij intracellulair in een fagosoom vermenigvuldigt. Door cellysis verlaat de gonokok de cel en kan het zich verspreiden naar de submucosa of, in sommige gevallen, naar de bloedbaan. Infecties zijn dus meestal lokaal, maar via de bloedbaan kan een gegeneraliseerde infectie ontstaan. De gonokok wekt zowel cellulaire als humorale immuunreacties op, maar hij heeft verschillende manieren om de afweer te ontwijken en bij reïnfectie is er hooguit gedeeltelijke bescherming.

Tegenwoordig is er sprake van resistentie-ontwikkeling van de gonokok, waardoor een deel niet meer gevoelig is voor penicilline. Dit is het gevolg van mutaties in de penicilline-bindende eiwitten en het ontstaan van genen voor betalactamase. Daarnaast zijn ook grote groepen resistent voor tetracycline geworden. Op dit moment wordt daarom aangeraden om een derde generatie cefalosporine te gebruiken.

Bij vrouwen komen vooral in de urethra en cervix infecties voor, maar ook bij het rectum en orofarynx. Bij mannen zijn lokale complicaties vaak urethrastricturen en ontstekingen in epididymis, prostaat en bulbo-urethale klieren. Bij vrouwen zijn het complicaties bij de para-uretrale klieren, vestibulaire klieren en als PID met of zonder perihepatitis (syndroom van Fits-Hugh-Curtis). Ook kan een gedissemineerde infectie (over het hele lichaam verspreid) voorkomen met koorts, exantheem en artalgie of artritis. Bij neonaten kan conjunctivitis voorkomen.

De diagnostiek wordt  gedaan met behulp van materiaal uit de urethra of cervix. Door een grampreparaat kan snel een voorlopige diagnose worden vastgesteld, maar dit is onvoldoende specifiek om de precieze verwekker aan ta wijzen. Vooral bij vrouwen zijn de uitstrijkjes onvoldoende sensitief en specifiek, zodat ook een kweek gedaan wordt. Bij een kweek kunnen gonokokken allerlei verschillen in uiterlijke morfologie vertonen, afhankelijk van de aanwezigheid van pili. Ook wordt de gevoeligheid voor antibiotica bij een kweek onderzocht. Een PCR is ook zeer geschikt voor het aantonen van genokokken.

De voorkeursbehandeling is ceftriaxon intramusculair, bij orale therapie gebruikt men een cefalosporine. Deze therapieën worden vaak gecombineerd met een therapie tegen C. trachomatis en metronidazol tegen anaerobe bacteriën. Afhankelijk van de uitslagen van laboratoriumonderzoek stelt men de therapie bij. Bij een PID behandelt men met ofloxacine en metronidazol.

Chlamydia trachomatis

C. trachomatis zijn obligaat intracellulair levende, parasitaire, Gram-negatieve bacteriën met een voorkeur voor cilindrisch epitheel en overgangsepitheel van niet-verhoornend plaveiselepitheel naar cilindrisch epitheel. C. trachomatis is op te delen in biovars, die op te delen zijn in serovars. De bacterie is voor zijn  groei en vermenigvuldiging afhankelijk van gastheercellen. De ontwikkelingscyclus heeft vier stappen, met als eerste het infectieuze stadium: het elementair lichaampje (EB), dat buiten de gastheercel kan bestaan, hecht aan cellen  en kan de cel kan binnengaan via fagocytose. Wanneer het EB de cel ingekomen is, verandert het in een metabool actief en delend reticulair lichaampje (RB). Na een tijdje veranderen een aantal RB’s in EB’s en hun aantal neemt toe, waarna uiteindelijk cellysis optreedt en de EB’s vrijkomen. De verschijnselen van een infectie komen door de cellysis en immunologische reacties. In het eindstadium van een infectie treedt littekenvorming in de aangedane mucosa op. C. trachomatis kunnen ook persisterende infecties veroorzaken, waarbij apoptose van de geïnfecteerde cellen wordt onderdrukt en de cellen zich delen.

Infecties met C. trachomatis zijn de meest voorkomende SOA’s. Een hoog percentage van de C. trachomatis-infecties verloopt asymptomatisch. C. trachomatis biovar LGV kan lymphogranuloma venerum (LGV) veroorzaken. Dit is een ontsteking van lymfatisch weefsel, met name in de genito-anale regio. Omdat LGV gepaard gaat met blaasjes, kunnen patiënten makkelijker besmet worden met HIV, Hepatitis B en C.

Biovar trachoma veroorzaakt hoofdzakelijk urogenitale infecties en soms conjunctivitis en luchtweginfecties bij pasgeborenen. Mannen krijgen vaak last van urethritis, epididymitis, prostatitisen proctitis. Bij vrouwen verloopt de infectie vaak symptoomloos of er zijn aspecifieke klachten aanwezig: vage buikpijn, vaginaal bloedverlies en fluor. Wanneer de chlamydia infectie opstijgt kan er PID ontstaan (geprikkelde buik en algehele malaise). Een buitenbaarmoederlijke zwangerschap moet altijd worden uitgesloten, omdat de symptomen gelijkwaardig zijn aan die van PID.

Er worden verschillende species Chlamydiae onderscheiden: C. trachomatis, C. psittaci, C. pneumoniae en C. pecorum. Een snelle, maar niet sensitieve diagnostische techniek is het aantonen van Chlamydiae in directe preparaten met fluorescerende antistof. Daarom wordt meestal PCR gebruik, waarmee kleinere hoeveelheden Chlamydiae opgespoord worden (ook in urine- en vaginale uitstrijkjes). De diagnose LGV wordt gesteld als er  C. trachomatis aanwezig is, vervolgens wordt nog een LGV-specifieke test gedaan. Het is belangrijk ook te kijken naar aanwezigheid van N. gonorrhoeae, omdat die dezelfde symptomen als C. trachomatis kunnen veroorzaken.

C. trachomatis kunnen worden behandeld met tetracycline, macroliden, sulfonamiden en sommige fluorchinolonen. Wanneer PID wordt vermoed, wordt meteen gestart met een combinatie van ceftriaxon, doxycycline en metronidazol, zodat alle mogelijke verwekker worden meegenomen. LGV wordt behandeld met doxycycline gedurende drie weken.

Herpes genitalis

Herpes genitalis wordt meestal veroorzaakt door herpes-simplex-virus type 2. Type 1 uit zich vooral rond de mond. Het herpessimplex virus is een dubbelstrengs DNA-virussen. Het ziekteverloop van genitale herpes (type 2) is gelijk aan die van herpes labialis (type 1). Het wordt doorgegeven via contactinfectie van slijmvliezen, waarna op de plaats van primaire infectie een blaasje ontstaat, dat indroogt met korstvorming. Het virus trekt zich terug in het regionale sensibele ganglion. Het centrale zenuwstelsel is echter slecht toegankelijk voor het immuunsysteem, waardoor recidieven kunnen ontstaan. Bij reactivatie repliceert het virus weer, waarna het bij huid of slijmvliezen komt en blaasjes of erosies geeft. Reactivatie treedt vaak op door mechanische of fysische prikkels, vermoeidheid, stress, koorts of hormonale veranderingen.

De symptomen van een primaire episode zijn vaak heftiger dan die van een recidief. Lokale verschijnselen zijn eerst pijn, waarna blaasjes ontstaan. Ook kan regionale lymfeklierzwelling, dysurie, koorts en algehele malaise ontstaan. Door de hechting in het centrale zenuwstelsel kan er ook nekstijfheid, hoofdpijn en fotofobie optreden. De blaasjes hebben verschillende stadia. Ze kunnen spontaan of door krabben opengaan en veranderen in een ulcus. Bij het opdrogen gaat het blaasje het crusteuze stadium in. Uiteindelijk geneest het blaasje meestal restloos. Een primaire infectie kan ook een atypisch beloop hebben. Recidieven verlopen meestal hetzelfde, maar minder heftig.

Complicaties kunnen meningitis, myelitis transversa of radiculitis zijn. Daarnaast kunnen zwangere vrouwen  hepatitis in de laatste zes weken van de zwangerschap aan het kind doorgeven, waarna een levensbedreigende infectie van het kind ontstaat.

Meestal wordt de diagnose gesteld op basis van alleen de anamnese. Door een preparaat van schraapsel van ulcusbodem, kan worden gecontroleerd op de aanwezigheid van reuze cellen (HSV-geïnfecteerde cellen). Dit is echter erg ongevoelig. Meestal wordt er daarom materiaal van de blaasbodem gebruikt voor  nucleïnezuuramplificatie (PCR). Hierdoor kan er ook onderscheidt worden gemaakt tussen type 1 en type 2 virussen.

Bij iemand met een afweerstoornis moet resistentiebepaling gedaan worden. Bij een primo-infectie of hinderlijke recidieven kan een therapie gestart worden. Primo-infecties worden behandeld met (val-)aciclovir oraal en bij heel frequente recidiefinfecties kan hiermee een onderhoudstherapie gegeven worden. Antivirale therapie is gericht op het remmen van de replicatie van het virus. Dit richt zich echter niet op het latent aanwezige virus, waardoor reactivatie kan optreden, Bij veelvoorkomende recidieven kan een onderhoudstherapie worden gestart.

Treponema pallidum

Treponema pallidum is een spiraalvormige bacterie. Er zijn vier pathogene species van de bacterie T. pallidum: T. pallidum spp. pallidum (geeft syfilis), T. pallidum spp. pertenue, T. pallidum spp. carateum en T. pallidum spp. endemicum. T pallidum spp. Pallidum wordt seksueel en transplacentair overgedragen. Andere subspecies worden  worden via direct huid-huidcontact overgedragen en veroorzaken huidinfecties op kinderleeftijd.

De toegangspoort voorT. pallidum zijn kleine laesies in de huid, die ontstaan tijdens seksueel contact. T. pallidum kan zich aan vele cellen hechten, waardoor het elk orgaan kan infecteren. Het beschikt echter over weinig virulente factoren. Klachten ontstaan vooral door de immuunrespons. Het primaire ulcus geneest spontaan zonder therapie. Er kunnen echter chronische infecties ontstaan als T. pallidum zich terugtrekt in het centrale zenuwstelsel. Vervolgens kan secundaire en tertiaire syfilis optreden. Uiteindelijk kunnen ook organen worden aangedaan. Een patiënt kan ook een beloop hebben dat afwijkt van de hieronder beschreven drie fasen, de latentietijd kan sterk variëren en in ieder stadium is spontane genezing mogelijk. De incubatie tijd is gemiddeld 3 weken.

Eerste stadium van syfilis

Lokaal ontstaat een primaire laesie. Er ontstaat een papel die wordt veroorzaakt door infiltratie van de dermis met lymfocyten en plasmacellen en heeft na een aantal dagen centraal erosie, waarbij een ulcus durum ontstaat. Primaire laesies zijn vaak atypisch. Het ulcus durum is niet pijnlijk, voelt hard aan en bij druk verschijnt sereus vocht. Regionale lymfklierzwelling treedt ook op. Bij zwangere vrouwen kan de bacteriemie bij de primaire infectie een congenitale infectie van de vrucht geven.

Tweede stadium van syfilis

Het ulcus durum geneest spontaan, waarna later secundaire syfilis kan ontstaat. Het virus heeft zich snel door het lichaam verspreid, waardoor de treponemata in bijna alle organen kunnen gaan zitten. Als er gegeneraliseerde huid- of slijmvliesafwijkingen ontstaan, noemen we dit secundaire syfilis. Hierbij treden algemene verschijnselen, lichte koorts, malaise en huidverschijnselen (maculeus exantheem) op. Haaruitval, condylomata lata, zenuwuitval, algemene lymfadenopathie en pijn in de botten kunnen ook voorkomen.

Derde stadium van syfilis

Na vele jaren kunnen in het derde stadium de spirocheten veel verschillende verschijnselen geven, die afhangen van de plaats en het aangedane orgaan. Vooral neurologische en cardiale complicaties ontstaan. Dit stadium is sterk vermindert door de beschikbaarheid van penicilline.

Microscopische technieken, gebruikelijk zijn donkerveldmicroscopie of directe immunofluorescentie, worden vooral gebruikt voor onderzoek van materiaal van een genitaal ulcus. Ook nucleïnezuurtechnieken zijn van belang. Serologische tests, verdeeld in niet-treponemale en treponemale, zijn ook heel belangrijk. Bij treponemale tests worden antigenen van T. pallidum gebruikt. Bij niet-treponale tests gebruikt men cardiolipine, waarmee antistoffen tegen lipoïdaal materiaal, dat vrijkomt bij cel beschadiging en tegen lipiden uit de bacteriewand aangetoond kunnen worden. Vaak wordt er eerst een treponemale test gedaan, bijvoorbeeld TPHA, TPPA of EIA.  Wanneer deze test positief is wordt een fluorescent antibody absorption test gedaan (FTA-ABS). Een positieve testuitslag duidt op een actieve of doorgemaakte syfilis. Een niet-treponale test kan gebruik worden om onderscheidt te maken tussen een actieve of doorgemaakte syfilis. De uitslag van deze test is een maat voor de activiteit van de infectie. Alleen bij een recente infectie is de testuitslag positief. Serologie is niet goed mogelijk, omdat er veel kruisreacties tussen antistoffen plaatsvinden.

De therapie van eerste keuze is penicilline, vervolgens doxycycline en daarna ceftriaxon. Na het begin van de behandeling kunnen door het massaal vrijkomen van pyrogenen koorts, koude rillingen en bloeddrukdaling ontstaan.

Haemophilus ducreyi

H. ducreyi is een kleine Gram-negatieve staaf en deze is zeer besmettelijk. Microtraumata van de epidermis, die ontstaan tijdens seksueel contact,  zijn gunstig voor de penetratie door de bacteriën. Er zijn vrij veel bacteriën nodig voor een infectie. Het ulcus molle komt in Europa en de VS nauwelijks meer voor, terwijl het een van de meest voorkomende SOA’s in Afrika is. Het begint als een pijnlijke papel met eromheen erytheem, die snel verandert in een pustel, waarna op de derde of vierde dag na besmetting een onregelmatig naar perifeer uitbreidende ulcus ontstaat. Het heeft een etterig, grijs beslag en een bodem van week aanvoelend, rood granulatieweefsel. Er kan ook een pijnlijke regionale lymfeklierontsteking ontstaan.

Bacteriën uit pus of exsudaat uit een ulcus kunnen gekweekt worden op een voedingsbodem. Vroeger werd de diagnose vaak gesteld wanneer andere oorzaken van een genitaal ulcus uitgesloten waren. De voorkeurstherapie is een macrolide, chinolon of langwerkend cefalosporine.

Humaan papillomavirus

Humane papillomavirussen (HPV) zijn kleine dubbelstrengs DNA-virussen. Er is een cutane groep (veroorzaakt huidafwijkingen) en een mucosagroep (veroorzaakt genitale afwijkingen, waaronder condylomata acuminata). Er zijn benigne (HPV-6 en -11, beide seksueel overdraagbaar) en oncogene (HPV-16, -18, -31, -33 en -35) HPV-typen. De oncogene typen (met name HPV-16 en -18) worden in verband gebracht met cervixcarcinomen. HPV-2, -6 of -11 kunnen bij een vaginale baring na besmetting een juveniel larynxpapilloom veroorzaken.

De prevalentie van HPV-infecties is regionaal verschillend en hangt af van de leeftijd. Het grootste deel van de mensen zijn echter in contact geweest met HPV. De meeste HPV-infecties genezen spontaan. Vaak verlopen ze ook latent zonder zichtbare symptomen. Afwijkingen zijn bij vrouwen vaak pas na aanzuren en met behulp van colposcopie zichtbaar. Na infectie kan viraal DNA in cellen van de basale laag van het epitheel aangetoond worden, hoewel virale eiwitten en virionen alleen in buitenste lagen van het epitheel voorkomen. Voor de late genexpressie  is differentiatie van keratinocyten noodzakelijk. Uiteindelijk ontwikkelen maar een klein deel van de besmette personen genitale wratten door HPV 6 of 11. Door een persisterende infectie met een oncogeen HPV-type kan een carcinoom ontstaan.

HPV 1,2 en 4 veroorzaken huidwratten. HPV-6 en HPV-11 zijn seksueel overdraagbaar en veroorzaken condylomata acuminata, exofytisch groeiende verhevenheden met een gelobd of onregelmatig oppervlak. Andere typen HPV kunnen vrij scherp begrensde papels of maculae geven. Vaak zijn HPV infecties latent zonder zichtbare methode. Bij latente infectie is alleen HPV-DNA aantoonbaar, bij subklinische gevallen zijn wel colposcopisch maar niet macroscopisch afwijkingen te zien. Bij verdachte afwijkingen neemt men een biopt, waarbij histologisch de mate van dysplasie en de aanwezigheid van koïlocyten van belang is.

De diagnose condylomata acuminata gebeurt klinisch. Het is goed om een standaard SOA-onderzoek te verrichten. Histologisch onderzoek moet gedaan worden bij mensen met afweerstoornissen en bij twijfel aan de diagnose. Een cervixuitstrijkje wordt bij vrouwen gedaan. Men kan een biopt nemen, wanneer men een ernstige laesie verwacht. 

Genitale wratten kunnen spontaan verdwijnen. De therapie bestaat uit het mechanisch of met cytotoxische stoffen verwijderen van de condylomata. De mechanisme beschadiging brengt de immuunreactie op gang, waardoor het virus uiteindelijk wordt opgeruimd.

Tegenwoordig zijn er vaccins beschikbaar voor HPV 16 en 18, waardoor cervixcarcinomen worden voorkomen. De vaccins zijn alleen werkzaam, wanneer zij vóór infectie met HPV worden gegeven.

Bacteriële vaginose

Mogelijke oorzaken van een vulvovaginitis en cervicitis zijn een bacteriële vaginose, C. albicans, Trichomonas vaginalis, gonorroe, Chlamydiasis, herpex-simplex-virus, Mycoplasmata en Ureaplasma. Bij een bacteriële vaginose is de normale vaginale flora vervangen door een mengflora met Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis en Bacteroides spp. Dit uit zich door vaginale, vies ruikende afscheiding. Het is mogelijk dat een bacteriële vaginose seksueel overdraagbaar is, maar dit hoeft niet zo te zijn. Voor de diagnose bacteriële vaginose doet men meestal geen microbiologisch onderzoek, maar is aanwezigheid van drie van de volgende kenmerken genoeg: een homogene fluor, pH > 4.5, ‘clue’-cellen (plaveiselepitheelcellen met vaginale bacteriën) in het fysiologisch-zoutpreparaat en een positieve aminetest. Bij de behandeling kan metronidazol oraal gegeven worden om de vaginale flora te herstellen.

Candida albicans

Een genitale infectie met C. albicans is in eerste plaats geen SOA. In veel gevallen kan Candiva als commensaal in de vagina en darm worden aangetroffen. Candida is een soms pathogeen wordende endo-saprofiet, die zowel oppervlakkige als invasieve infecties kan veroorzaken. Risicofactoren voor een infectie zijn zwangerschap, diabetes mellitus, gebruik van orale anticonceptiva, immunosuppressiva of orale antibiotica. Candida groeit na hechting aan het epitheel extracellulair, het epitheel wordt geïnvaseerd door hyfen. Klachten van een infectie met C. albicans zijn jeuk, brandende pijn en witte vaginale afscheiding. Het vagina-epitheel is felrood, er kan erytheem van de vulva en oedeem van de labia zijn. Bij een man kan roodheid en jeuk van de penis ontstaan met een balanoposthitis. Bij microscopisch onderzoek zijn in de afscheiding gistcellen en mycelia zichtbaar. Bij een negatieve microscopie is het verstandig een kweek te doen. Lokale behandeling met een middel uit de azolengroep is voldoende bij een oppervlakkige C. albicans-infectie.

Trichomonas vaginalis

T. vaginalis is een parasiet met vijf flagellen. Bij Trichomonas-vaginitis vindt invasie van oppervlakkige epitheelcellen in haarden verspreid over het plaveiselepitheel plaats. De klinische verschijnselen zijn heel wisselend. De vaginale afscheiding is een beetje groen en schuimend en ruikt vies. Bij ernstige infecties heeft het vagina-epitheel een aarbei-aspect. Dysurie kan voorkomen. Bij mannen kunnen balanoposthitis, uretritis, epididymitis en prostatitis voorkomen. De diagnose wordt gesteld met behulp van een fysiologisch-zoutpreparaat. Een kweek heeft een hogere sensiviteit. Ook kan een volgens Papanicolaou gekleurd uitstrijkje of de PCR-techniek gebruikt worden voor de diagnostiek.

Behandeling gaat door eenmalige orale therapie met metronidazol. Meebehandeling van de partner is nodig.

Sarcoptes scabiei

De eierleggende vrouwtjes van de mijt S. scabiei var. hominis doorboren de hoornlaag en graven een gang, bij voorkeur bij de handen en polsen. De eieren ontwikkelen zich tot embryo’s en vervolgens tot larven, die in de haarzakjes gaan zitten. Daar vervellen ze tot nymfen en tot volwassen mijten. De mannetjes en de larven blijven meer oppervlakkig op de huid. De jeuk ontstaat door de immuunreactie op de mijt.

Scabies is een ziekte met aangifteplicht en wordt slechts gedeeltelijk seksueel overgedragen (vooral door langdurig huid-huid contacy). Veelvoorkomende klachten zijn papels en erytheem, samen met krabeffecten.

De diagnose is bewezen bij het aantonen van de mijt of het vinden van de typische gangen. Eenmalige lokale behandeling met 5% permetrine is de behandeling. Daarnaast kunnen er ook herhaalde orale giften van ivermectine worden gegeven. Daarnaast moet kleding en beddengoed gesaneerd worden.

SOI en HIV preventie

Primaire preventie = voorkomen van ziekte. Er wordt veel geïnvesteerd in vrij-veiligcampagnes door de GGD. Daarnaast zijn er vaccinaties voor HPV en hepatitis B beschikbaar.

Secundaire preventie = voorkomen van verspreiding.

XXI. lymfadenopathieën en HIV

Lymfeklieren

Een lymfeklier bestaat uit een hilus, medulla, paracortex en cortex. Eiwitrijke vloeistof met antigenen, micro-organismen en fagocytaire cellen uit de extracellulaire ruimte gaat via afferente lymfvaten naar de regionale lymfklieren, waarna het via sinussen naar de hilus gaat en vervolgens de lymfklier verlaat via de efferente lymfvaten. Uiteindelijk komt de lymfe via de ductus thoracicus in de v. cava superior terecht. In de lymfklier komt de lymfe langs fagocyterende cellen die het klaren van micro-organismen en antigenen. Daarnaast komen T- en B-lymfocyten in contact komen met antigeen-presenterende dendritische cellen.

Bij een infectie kan het immunologische proces lymfadenopathie (lymfkliervergroting) veroorzaken. Bij een acute bacteriële infectie wordt dit veroorzaakt door een toevloed van macrofagen en granulocyten, die bacteriën in de lymfeklier fagocyteren.. Dit is pijnlijk, geeft duidelijke ontstekingsverschijnselen (lymphadenitis) en kan een ontsteking van de afferente lymfvaten geven (lymphangitis). Bij chronische virale infecties veroorzaakt een sterkt toegenomen aantal geactiveerde lymfocyten en immunoblasten lymfadenopathie. In dit geval zijn de lymfklieren niet of nauwelijks pijnlijk. Lymfadenopahtie kan ook optreden bij niet-infectieuze ziektebeelden of als reactie op bepaalde farmaca.

Mononucleosis infectiosa

De belangrijkste symptomen van mononucleosis infectiosa zijn koorts, moeheid, zwelling van de cervicale lymfklieren en een pharyngitis. De ziekte verloopt van subacuut. Meestal ontstaat het door een infectie met Epstein-Barr-virus (EBV), het cytomegalovirus (CMV) en een Toxoplasma-infectie veroorzaken soms ook mononucleosis infectiosa.

Epstein-Barr-virus

EBV en CMV zijn herpesvirussen, zij blijven levenslang in de gastheer aanwezig. EBV en CMV hebben een lineair dubbelstrengs DNA-molecuul, een capside en een envelop met virale glycoproteïnen die belangrijk zijn voor de binding van het virion aan de gastheercel. Tussen de envelop en het capside zit het tegument.

Na primaire infectie via speekselcontact gaan de geïnfecteerde epitheelcellen virussen produceren, waardoor ook B-cellen  worden geïnfecteerd. De B-cellen zullen hierdoor veranderen en T-lymfocyten activeren. De kenmerkende symptomen van mononucleosis infectiosa wordt veroorzaakt door deze sterke T-celrespons, cytokine- en interleukine productie.

Na primaire infectie blijft het EBV-genoom gecirculariseerd in latent geïnfecteerde B-geheugencellen, waar ze niet door cytotoxische CD8⁺-cellen herkend kunnen worden. De infectie kan reactiveren wanneer het specifieke antigeen van de B-cel deze activeert, dit kan verantwoordelijk zijn voor asymptomatische perioden van virusuitscheiding.

Een EBV-infectie verloopt bij jonge kinderen meestal zonder symptomen. Op jonge volwassen leeftijd zijn vaak wel symptomen aanwezig. Na gemiddeld zes weken (incubatietijd) ontstaat het klassieke beeld van mononucleosis infectiosa: koorts, vermoeidheid, faryngitis, cervicale lymfadenopathie, atypische lymfocytose en verhoging van de levertransaminasen. Uiteindelijk treedt na enkele weken tot maanden bijna altijd geheel herstel op. In zeldzame gevallen geeft EBV-infectie neurologische symptomen. Na empirische therapie met amoxicilline kan een karakteristieke rash optreden.

Men stelt de diagnose EBV-infectie op grond van serologisch onderzoek. Hierbij kijkt men naar de heterofiele antistoffen die ontstaan door de polyklonale B-celstimulatie. Daarnaast kan er specifieke EBV-antistoffen (IgG en IgM) worden aangetoond. . Ook kan PCR-techniek gebruikt worden. De behandeling van een acute EBV-infectie is ondersteunend door midden val aciclovir. Dit remt de virus replicatie in de cel, maar heeft klinisch geen effect.

Cytomegalovirus

CMV geeft grote cellen met “inclusion bodies” in nieren, longen en lever van zuigelingen met een lethale congenitale infectie. Het humane cytomegalovirus (HCMV) heeft veel verschillende stammen. Besmetting treedt prenataal, perinataal,of door contact met besmet speeksel of urine op. Monocyten kunnen geïnfecteerd worden en produceren als macrofagen CMV, waardoor ze het via het bloed kunnen verspreiden. CMV infecteert epitheelcellen van de nieren, speekselklieren, endotheel en fibroblasten. Cytotoxische T-lymfocyten en neutraliserende antistoffen zijn belangrijk bij de onderdrukking van de primaire infectie. In de latente fase is CMV-DNA aantoonbaar in monocyten en hemopoëtische stamcellen, alleen tijdens viremische perioden is het aanwezig in granulocyten.

Een peri- en postnatale CMV-infectie is meestal asymptomatisch, ongeveer 10% van de primo-infecties op volwassen leeftijd geeft symptomen van mononucleosis infectiosa, die meestal beperkt blijven tot twee of drie weken koorts. Het perifere bloedbeeld geeft meestal een lymfocytose met atypische lymfocyten en leverfuncties kunnen gestoord zijn. Na ongeveer zes weken is er volledig herstel.

Zeldzame complicaties zijn hepatitis, pneumonie, aseptische meningitis en het syndroom van Guillain-Barré. Ernstige ziektebeelden komen vooral voor bij intra-uteriene infectie en mensen met afweerstoornissen. Incidenteel komt een ernstige CMV-colitis voor bij jonge volwassenen met een hooguit licht gestoorde immuniteit. CMV is bij orgaantransplantaties een veelvoorkomende complicatie. Dit gaat bij deze patiënten vaak gepaard met langdurige koorts, trombo- en/of leukopenie , spierpijn, gewrichtsklachten en gestoorde leverenzymen.

Meestal stelt men de diagnose CMV-infectie serologisch volgens het antistof patroon. IgM-antistoffen wijzen op een acute infectie, IgG zijn levenslang aantoonbaar. CMV kan ook aangetoond worden in weefselkweek van urine, keelslijm, bronchiaal spoelsel en “buffy coat”. Positieve kweekresultaten wijzen niet altijd op een symptomatische CMV-infectie.  Daarnaast kan viraal DNA worden aangetoond in het bloed.

De drie middelen met bewezen activiteit tegen CMV in vivo zijn ganciclovir, cidofovir en foscarnet, maar deze hebben een hoge frequentie van toxische neveneffecten. Bij gerichte profylaxe bij transplantatiepatienten kan ernstige CMV-ziekte deels voorkomen worden. Men is onderzoek aan het doen naar preventie door vaccinatie.

Toxoplasma

Toxoplasma gondii is een intracellulair protozoön, waarvan verschillende stammen met verschillen in virulentie bestaan. Gemiddeld wordt 1% van de mononucleosis infectiosa hierdoor veroorzaakt.

Humaan immunodeficiëntievirus

Er zijn twee varianten van het humaan immunodeficiëntievierus (HIV): HIV-1 en HIV-2. HIV-1 heeft een wereldwijde epidemie veroorzaakt, terwijl HIV-2 minder virulent is. HIV-1 heeft een envelop met een capside met twee identieke enkelstrengs RNA-moleculen en reverse-transcriptase. Het is een sferisch virusdeeltje met envelop met virale glycoproteïnen (gp120 en gp41). De capside bestaat uit het virale p24 eiwit. Het virale genoom bevat een aantal genen met een “ long terminal repeat” (LTR = niet coderende deel dat de virus expressie reguleert). De genproducten zijn structurele (glyco)proteïnen, virus-specifieke enzymen en eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van de genexpressie.

HIV gebruikt de CD4-receptor om aan de cel te binden, deze is bijvoorbeeld aanwezig op T-lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen.

De replicatiecyclus begint met binding van gp120 aan een CD4-receptormolecuul, waardoor een conformatie verandering optreedt. Vervolgens kan het virus zich ook binden aan een tweede co-receptor (CCR5 en CXCR4. Na binding aan secundaire receptoren treedt door binding van het gastheercelmembraan fusie op, waardoor de nucleocapside in het cytoplasma komt. Vervolgens zet reverse transcriptase de twee virale RNA-strengen om in proviraal dubbelstrengs DNA.. Dit DNA migreert naar de kern en integreert het gastheer-DNA door middel van virale integrase. Het Geïntegreerde DNA noemen we een provirus en is nu ongeneselijk aanwezig in de cel. Extracellulaire signalen kunnen het provirale genoom tot expressie brengen, wat leidt tot gecoördineerde productie van virale mRNA’s en precursors van structurele (glyco)proteïnen. Het virion vormt zich door “budding”.

HIV wordt gekenmerkt door geleidelijke afname van het aantal CD4-cellen in het bloed, waardoor een immuundeficiëntie ontstaat. De afname wordt veroorzaakt door een aanvankelijke hyperactivatie van CD4-cellen, waarna zij dood gaan en onvoldoende kunnen worden aangevuld. Vooral de cellulaire immuniteit is afhankelijk van CD4-cellen. Wanneer deze afweer minder goed functioneert, zullen micro-organisme sneller tot ziekte leiden. Dit noemen we opportunistische infecties. De humorale immuniteit is vooral in de  eerste levensjaren tot ontwikkeling gekomen. De CD4-cel speelt wel een belangrijke rol in deze ontwikkeling. Een CD4-defect op latere leeftijd heeft daarom niet zo veel uitwerking op de humorale afweer.

HIV wekt na besmetting een humorale en cellulaire afweerrespons op. Antistoffen en cytotoxische T-cellen ruimen het virus deels op. Hierdoor ontstaat na een aantal weken een balans, waarbij HIV en het immuunsysteem in evenwicht zijn (set-point). Gemuteerde virusdeeltjes worden niet door het immuunsysteem herkent en verstoren zo het evenwicht. Er moet weer een nieuwe immuunrespons optreden. Omdat de CD4-cellen langzaam verminderen, kan de immuunrespons steeds minder goed functioneren. Uiteindelijk stijgt de hoeveelheid virus in het bloed.

HIV-1 kan via seksueel contact, bloedtransfusie en bloedproducten, verontreinigde naalden en verticale transmissie overgedragen worden. Het risico van transmissie bij onbeschermd seksueel contact is ongeveer 0.5%, maar is hoger bij slijmvliesbeschadigingen, anale seks of aanwezigheid van andere geslachtsziekten. Het risico van overdracht van moeder op kind is groot, vooral wanneer borstvoeding wordt gegeven. De meeste kinderen raken geïnfecteerd tijdens de bevalling.
De incidentie van HIV is sterk afhankelijk van de geografische locatie. De belangrijkste transmissieroute in nederland is MSM, heteroseksueel contact en intraveneus drugsgebruik.

Symptomen van een HIV-infectie

Door HIV-infectie stort het immuunsysteem in, waardoor opportunistische infecties en tumoren kunnen ontstaan. Het klinische verloop van HIV is in drie fase te verdelen:

-        Acute HIV-infectie (eerste drie maanden)
symptomen beginnen na twee tot vier weken en lijken sterk op een griepbeeld of mononucleosis infectiosa. Symptomen zijn koorts, faryngitis, lymfadenopathie, spierpijn, gewrichtspijn en moeheid. Daarnaast komt ook huiduitslag, gewichtsverlies, hoofdpijn, darmklachten (diarree of braken) en ulcera voor. De klachten houden meestal maximaal twee weken aan.
Bij bloedonderzoek is atypische lymfocytose, leuko- , trombopenie en hepatitis zichtbaar.

-        Asymptomatische fase (twee tot vijftien jaar)
virus en immuunsysteem van de gastheer houden elkaar in evenwicht. Klachten komen soms in wisselende mate terug. Wanneer er steeds minder CD4-cellen zijn, wordt de kans op opportunistische infecties groter.

-        Symptomatische fase
kan snel, progressief verlopen en eindigt in aids. Wanneer een HIV-patiënt zich presenteert met opportunistische infecties, spreken we van aids. Door de sterk verminderde afweer kunnen er dodelijke infecties optreden. Meestal leven aids-patiënten niet langer dan 18 maanden.

Diagnostiek van een HIV-infectie

Laboratoriumtests worden gebruikt voor het aantonen en volgen van de infectie en het controleren van het effect van de therapie. Meestal toont men een infectie aan met een ELISA. Ter confirmatie wordt vaak een immunoblot-techniek gebruikt. Voor de seroconversie kan een passagère piek van virusreplicatie optreden, die men kan aantonen met een p24-antigeentest. Infectie van kinderen van HIV-geïnfecteerde moeders kan aangetoond of uitgesloten worden met een PCR of kweek. De belangrijkste parameters voor het risico op progressie zijn het absolute CD4⁺-T-celaantal, het HIV-p24-antigeen en de HIV-RNA-load. Ook de stimuleerbaarheid van T-cellen van patiënten kan gebruikt worden als prognostische marker. De effectiviteit van de behandeling kan gecontroleerd worden aan de hand van het CD4⁺-T-celaantal en de plasma-HIV-RNA-load.

Behandeling van een HIV-infectie

In eerste instantie was de behandeling van HIV/aids gericht op het voorkomen van opportunistische infecties door middel van profylaxe therapie.  Vervolgens kon azidothymidine op het virus ingrijpen door reverse transcriptase te remmen. Dit middel maakt na inbouwing in het DNA verdere verlenging onmogelijk. Een echte doorbraak kwam met de “triple”-therapieën (meestal twee reverse-transcriptase (RT)-remmers en een proteaseremmer). Deze HAART-therapie (highly active anti-retroviral therapy) kan significante en langdurige verlaging van de HIV-RNA-load veroorzaken, waardoor klinische verbetering bij de patiënt en een daling van de mortaliteit bereikt wordt. Hierdoor wordt ook resistentieontwikkeling vertraagd. Belangrijk is dat de therapie trouw wordt ingenomen. Daarom is het belangrijk dat de dosis/frequentie en bijwerkingen aanvaardbaar is voor de patiënt.

HIV-2 infectie

Alle bovenstaande informatie had vooral betrekking op HIV-1. Een kleiner deel van de patiënten is echter besmet met HIV-2. Het ziektebeeld is gelijk, maar HIV-2 verloopt veel minder progressief en snel. Hierdoor kan HIV-2 ook minder snel worden overgedragen.

Tijdens standaard serologisch onderzoek kan er geen onderscheidt worden gemaakt tussen HIV-1 en HIV-2. Dit is alleen mogelijk wanneer naar specifieke HIV-2 antistoffen worden gekeken bij de ‘bevestigingstest’. PCR onderzoek kan wel gebruikt worden om HIV-1 aan te tonen, maar HIV-2 wordt hierdoor niet geregistreerd.

Tenslotte is het aantal behandelingsmogelijkheden voor HIV-2 beperkter, omdat non-nucleose reverse transcriptase (NNRTI’s) en fusieremmers niet werkzaam zijn tegen HIV-2. Dit komt doordat zij andere structuur van reverse transcriptase en gp41 hebben.

Preventie van HIV

Goede voorlichting en vermijding van risicogedrag zijn belangrijk voor de preventie van HIV. Transmissie via bloed(producten) wordt voorkomen door donoren met een verhoogd risico niet te laten doneren en donorbloed te testen op HIV-1-antistoffen. Het risico van perinatale transmissie kan men verminderen door een eenmalige gift nevirapine tijdens de bevalling. De ontwikkeling van een vaccin verloopt traag.

DEEL 3: Ontstekingen en infecties

III. Ontsteking

Algemeen

Ontsteking is een beschermende reactie van het lichaam op beschadigde of necrotische weefsels of op lichaamsvreemde moleculen om de oorzaak van cel schade en de gevolgen ervan op te ruimen. De ontstekingsreactie coördineert vaten, leukocyten en plasma-eiwitten bij het opruimen van deze dingen en kan acuut en chronisch zijn. Wanneer de oorzaak van de ontsteking verwijderd is, stopt de ontstekingsreactie en begint het reparatieproces. De schade kan gerepareerd worden door regeneratie of littekenvorming met fibreus weefsel, meestal is het een combinatie van beide. In sommige gevallen levert de ontstekingsreactie meer schade op dan het opruimt, bijvoorbeeld bij chronische ziekten, auto-immuunziekten en allergieën. De vijf kenmerken van ontsteking zijn rubor (roodheid), tumor (zwelling), calor (warmte), dolor (pijn) en functio laesa (functieverlies).

Acute ontsteking

Een acute ontsteking is de reactie van het lichaam, waardoor leukocyten en plasma-eiwitten naar de plek van infectie of weefselbeschadiging gaan. Het bestaat uit een toename van de bloedstroom, een verhoging van de doorlaatbaarheid van de microvasculatuur en emigratie van leukocyten uit de bloedbaan, waarna ze ophopen bij de beschadiging en geactiveerd worden.

Een acute ontstekingsreactie treed op door:

·        Infecties en microbiële toxines, die herkend worden door “Toll-like” receptoren (TLRs) en cytoplasmatische receptoren.

·        Weefselnecrose door onder andere ischemie, trauma en hypoxie, waarbij moleculen afgegeven worden die ontsteking stimuleren.

·        Corpora aliena.

·        Immuunreacties, waarbij het immuunsysteem het eigen weefsel beschadigt. Dit kan een reactie tegen eigen antigenen (auto-immuunziekte) zijn, of een overmatige reactie tegen stoffen of micro-organismen uit de omgeving (allergie).

Vasodilatatie, beginnend bij de arteriolen en vervolgens zorgend voor het openen van capillairbedden, zorgt voor een toename van de bloedstroom, waardoor het ontstoken gebied rood en warm wordt (erytheem). Deze vasodilatatie wordt veroorzaakt door een aantal mediatoren, met name histamine en stikstofoxide (NO). Vervolgens neemt de permeabiliteit van de microvasculatuur toe, waardoor eiwitrijke vloeistof naar de extravasculaire weefsels gaat. De permeabiliteit neemt toe door de contractie van endotheelcellen, waardoor de inter-endotheliale ruimten vergroten door beschadiging van het endotheel. Hierdoor ontstaat ook necrose en onthechting in het endotheel en door een toename van de transcytose met behulp van het “vesiculovacuolar organelles”.

De lymfevaten draineren een deel van de uit de vaten getreden vloeistof, leukocyten, cel overblijfselen en microben. Lymfevaten prolifereren tijdens een ontsteking. Lymfevaten kunnen zelf ook ontsteken (lymfangitis) en ook de drainerende lymfeknopen kunnen ontsteken (lymfadenitis).

Door het verlies van vocht uit de bloedbaan neemt de snelheid van het bloed af en neemt de concentratie rode bloedcellen en viscositeit toe. Hierdoor verwijden kleine vaten met langzaam stromende rode bloedcellen (stase), waardoor bloed zich ophoopt en roodheid ontstaat.

De belangrijkste leukocyten bij ontstekingsreacties zijn neutrofielen en macrofagen, die micro-organismen en necrotisch weefsel kunnen fagocyteren. Ook produceren ze groeifactoren, die genezing bevorderen. Leukocyten kunnen ook weefselschade veroorzaken en de ontsteking verlengen. Leukocyten moeten voor het uitvoeren van hun functie de circulatie verlaten en naar de plek van de ontsteking migreren.

In het lumen treedt marginatie, rollen en hechting aan het endotheel op, waarna de leukocyten door de vaatwand het weefsel in gaan, waarna ze naar een chemotaxische stimulus migreren (de plaats met de hoogste chemokine concentratie).

Hechting aan het vaatepitheel

Cytokinen, waaronder tumor necrose factor (TNF) en interleukine-1 (IL-1), uitgescheiden door geactiveerde weefselmacrofagen, mestcellen en endotheelcellen, stimuleren de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen  van hoofdzakelijk de postcapillaire venulen en leukocyten. Het rollen wordt veroorzaakt door de binding tussen selectines en hun liganten, die een niet zo hoge affiniteit hebben, waardoor deze binding makkelijk verbroken wordt.

Door het rollen wordt de leukocyt afgeremd, waarna hij met behulp van integrines steviger aan het endotheel kan binden. TNF en IL-1 starten de expressie van integrine-liganten op endotheelcellen. Normaal hebben leukocyten integrines met een lage affiniteit, maar chemokines binden aan en activeren de rollende leukocyten, waardoor de integrines omvormen naar integrines met een hoge affiniteit. Hierdoor kunnen leukocyten stevig aan het endotheel binden, waarna ze over het endotheel oppervlak uitspreiden.

Vervolgens migreren de leukocyten na stimulatie door chemokines door de inter-endotheliale ruimtes van het endotheel (diapedese). Na diapedese gaan leukocyten met behulp van collagenases door het basement membraan naar het extravasale weefsel.

Chemotaxis

Hierna treedt chemotaxis op, waarbij de leukocyten de chemokine-gradiënt volgen. De chemokine-gradiënt kan gevormd worden door exogene substanties (zoals producten van bacteriën) en endogene substanties (zoals cytokines, componenten van het complement-systeem en arachidonzuur-metabolieten). Deze substanties binden aan een receptor op het oppervlak van de leukocyt, waardoor polymerisatie van actine optreedt en de leukocyt filopodia uitstrekt, waardoor hij zichzelf naar de ontstekingsstimulus trekt. Leukocyten hopen zich op bij de plaats van schade of infectie, waar ze hechten aan de extracellulaire matrix.

Cellen bij de acute ontstekingsreactie

Tijdens de eerste 6 tot 24 uur van een acute ontsteking zijn het voornamelijk neutrofielen die uit de vaten treden, na 24 tot 48 uur vervangen monocyten de neutrofielen. Neutrofielen overheersen in het begin, omdat ze meer in het bloed aanwezig zijn, sneller reageren op chemokines en sterker binden aan de adhesiemoleculen van het endotheel. Monocyten overleven langer en kunnen ook prolifereren in weefsels. Bij sommige stoffen worden leukocyten in een andere volgorde aangetrokken. Stoffen die TNF blokkeren en antagonisten van leukocyt-integrines, selectines en chemokines kunnen de leukocytenmigratie remmen en zo een schadelijke ontsteking remmen.

Leukocyten moeten na migratie hun functie gaan uitvoeren. Dit gaat in twee stappen: ze herkennen de schadelijke stoffen, waarna ze activeren om micro-organismen op te nemen en te vernietigen en de ontstekingsreactie te versterken. Receptoren waarmee leukocyten schadelijke stoffen herkennen zijn:

·        “Toll-like” receptoren, receptoren op het celoppervlak en in endosomale blaasjes van leukocyten die delen van verschillende typen micro-organismen herkennen en vervolgens de productie van microbicide stoffen en cytokines stimuleren.

·        Cytoplasmatische eiwitten in leukocyten herkennen bacteriepeptiden en viraal RNA.

·        G-eiwit gekoppelde receptoren op veel soorten leukocyten herkennen korte bacteriepeptiden, chemokines, afbraakproducten van complement en vet-mediatoren. De binding van een ligand zorgt voor migratie van de cel en productie van microbicide stoffen door het activeren van de “respiratory burst”.

·        Receptoren voor opsoninen. Opsoninen, zoals antilichamen, (delen van) complementeiwitten en lectines, omgeven een deeltje om het te markeren om vernietigd te worden (opsonisatie). Binding aan de Fc- of C3-receptor stimuleert fagocytose en activeert de cellen.

·        Receptoren voor cytokines.

Het herkennen van micro-organismen of dode cellen zorgt voor activatie van de leukocyten via bepaalde signaleringswegen, de belangrijkste voor het vernietigen van micro-organismen zijn fagocytose en intracellulair doden.

Fagocytose

Fagocytose bestaat uit het herkennen en binden van het te vernietigen deeltje, waarna het omgeven wordt en een fagocytotische vacuole ontstaat, waarna het omgeven materiaal wordt gedood of afgebroken. Mannose-receptoren, “scavenger”-receptoren en receptoren voor verschillende opsoninen zorgen voor het herkennen van micro-organismen en de binding eraan. Opsonisatie van micro-organismen door opsoninen vergroot de effectiviteit van fagocytose. De belangrijkste opsoninen zijn IgG-antilichamen, het C3b-afbraakproduct van complement en bepaalde plasmalectines.

Bij het opnemen van het deeltje, komen door de polymerisatie van actinefilamenten pseudopoden rondom het deeltje te liggen, waardoor een blaasje (fagosoom) ontstaat met het deeltje erin. Dit fagosoom fuseert met een lysosomale granule, waardoor de inhoud van de granule in het fagolysosoom komt. De cel kan de inhoud van de granule ook in de extracellulaire ruimte uitscheiden.

“Reactive oxygen species” (ROS) en “reactive nitrogen species” zijn belangrijk voor het doden van micro-organismen. ROS ontstaan omdat bij de snelle vorming en activatie van NADPH-oxidase een superoxide anion ontstaat. In neutrofielen heet dit de “respiratory burst” en bij stimulatie worden de cytoplasmatische onderdelen van NADPH-oxidase naar het membraan verplaatst, zodat een functioneel enzymcomplex ontstaat. Hierdoor wordt het superoxide anion omgezet in waterstofperoxide (H₂O₂), waarna myeloperoxidase (MPO) H₂O₂ omzet in hypochloriet (OCl^•), een antimicrobiële stof. NO reageert ook met het superoxide anion, waardoor peroxyitriet (ONOO^•) ontstaat.

De gevormde vrije radicalen beschadigen de vetten, eiwitten en nucleïnezuren van micro-organismen. Andere stoffen in granules van leukocyten kunnen ook micro-organismen doden, zoals defensines, cathelicidines, lysozym, lactoferrine, “major basic protein” en “bacterididal/permeability increasing protein”. Leukocyten legen de granules niet alleen in het fagolysosoom, maar bij gefrustreerde fagocytose (het te fagocyteren materiaal is te groot) leegt een leukocyt de granules in het extracellulaire milieu in de richting van het materiaal.

Leukocyten kunnen ook weefsels beschadigen tijdens de normale reactie tegen micro-organismen, bij een onterecht tegen eigen weefsels gerichte ontstekingsreactie (auto-immuunziekte) en wanneer een reactie veroorzaakt wordt door meestal onschuldige stoffen (allergie).

Andere functies van geactiveerde leukocyten

Geactiveerde leukocyten elimineren niet alleen micro-organismen en dode cellen, maar stimuleren ook genezing door het produceren van groeifactoren, die proliferatie van endotheelcellen en fibroblasten en synthese van collageen stimuleren en enzymen die bindweefsel remodelleren. Klassiek geactiveerde macrofagen reageren op micro-organismen en T-cel-cytokines en deze macrofagen hebben een sterk micro-organisme dodende activiteit, terwijl alternatief geactiveerde macrofagen reageren op cytokines en weefselreparatie bevorderen. Verschillende stimuli zorgen ook ervoor dat een leukocyt inflammatiemediatoren of -inhibitoren uitscheidt.

Defecten in de leukocyt-functie

Een defect in de functie van leukocyten, bijvoorbeeld bij erfelijke defecten in de aanhechting van leukocyten, in de fagolysosoomfunctie of in de microbicide activiteit of bij een verworven deficiëntie, geeft een verhoogde gevoeligheid voor infecties.

Mestcellen en macrofagen

Cellen die al in de weefsels aanwezig zijn, waarvan mestcellen en macrofagen de belangrijkste zijn, hebben ook een grote rol bij ontsteking. Mestcellen reageren op trauma, afbraakproducten van complement, producten van micro-organismen en neuropeptiden, waardoor ze histamines, leukotrines, enzymen en cytokines uitscheiden. Macrofagen herkennen delen van micro-organismen en scheiden cytokines uit.

Einde van een ontsteking

Een ontsteking stopt omdat de mediatoren in snelle uitbarstingen uitgescheiden worden, die alleen optreden zolang de stimulus bestaat, omdat de mediatoren meestal korte halfwaardetijden hebben en omdat ze na hun afgifte snel degraderen. Bij het ontwikkelen van de ontsteking worden ook signaalstoffen afgegeven die de ontsteking remmen.

Ontstekingsmediatoren

Mediatoren van ontsteking hebben nog andere eigenschappen. Ze kunnen of door cellen, of van plasma-eiwitten gevormd worden. Door cellen uitgescheiden mediatoren liggen meestal in intracellulaire granules en kunnen snel uitgescheiden worden, of ze worden na een stimulus nieuw geproduceerd. Mediatoren afkomstig van plasma-eiwitten zijn meestal in de circulatie aanwezig als inactieve voorlopers. Stimuli die voor afgifte of activatie van ontstekingsmediatoren kunnen zorgen, zijn micro-organismen en hun producten, stoffen van necrotiserende cellen en eiwitten van het complement-, kinine- of coagulatiesysteem. Een mediator kan de afgifte van andere mediatoren stimuleren, waardoor het signaal geamplificeerd of geremd wordt.

Histamine

De belangrijkste vasoactieve amines zijn histamine en serotonine, die beiden als voorgevormde moleculen in cellen opgeslagen liggen en hierdoor snel afgegeven kunnen worden bij een ontsteking. Histamine ligt hoofdzakelijk opgeslagen in mestcellen en wordt afgegeven bij een verwonding, binding van antilichamen aan de mestcel, delen van complement (anaphylaxotoxines), histamine-vrijmakende eiwitten afkomstig van leukocyten, neuropeptides en cytokines. Histamine zorgt voor verwijding van arteriolen en een toename van de permeabiliteit van venules.

Serotonine

Serotonine ligt opgeslagen in bloedplaatjes en bepaalde neuro-endocriene cellen. Serotonineafgifte wordt gestimuleerd door aggregatie van bloedplaatjes na contact met collageen, thrombine, ADP en antigeen-antilichaamcomplexen.

Cytokines

Cytokines zijn eiwitten die de functie van andere cellen beïnvloeden en die een belangrijke rol hebben bij acute en chronische ontsteking. Hieronder staan een aantal cytokines die belangrijk zijn bij acute ontsteking, zoals TNF, IL en chemokines.

Met name geactiveerde macrofagen produceren tumor necrose factor (TNF) en interleukine-1 (IL-1) na stimulatie door producten van micro-organismen, immuuncomplexen, verwondingen en inflammatoire stimuli. De belangrijkste effecten zijn activatie van het endotheel, effecten op leukocyten en fibroblasten en de start van de systemische acute-fase respons. TNF veroorzaakt ook cachexie.

De productie van IL-1 wordt gereguleerd door het inflammasoom, dat proteases activeert die de inactieve IL-1-precursor actief maken. Mutaties in genen voor dit eiwitcomplex zorgen voor overerfbare auto-inflammatoire syndromen.

Chemokines stimuleren recrutering van leukocyten bij ontsteking en reguleren de normale migratie van cellen door weefsels. Ze werken door binding aan G-gekoppelde receptoren met overlappende ligandspecifiteit. Leukocyten hebben vaak meer dan één receptortype. Er zijn vier groepen chemokines: C-X-C chemokines (α-chemokines), C-C chemokines (β-chemokines), C chemokines (γ-chemokines) en CX3X chemokines. α-chemokines (zoals IL-8) worden onder andere uitgescheiden door geactiveerde macrofagen en endotheliale cellen en veroorzaken met name activatie en chemotaxis van neutrofielen. β-chemokines (onder andere MCP-1, eotaxine, MIP-1α en RANTES) trekken monocyten, eosinofielen, basofielen en lymfocyten aan. γ-chemokines zijn relatief specifiek voor lymfocyten. CX3C chemokines (fractalkine) komt in twee vormen voor: gebonden aan het celoppervlak (promoot sterke hechting van monocyten en T-cellen) en opgelost (heeft chemoattractante activiteit voor monocyten en T-cellen).

Granules van neutrofielen, monocyten en macrofagen

Neutrofielen en monocyten hebben lysosomale granules. Neutrofielen hebben twee hoofdtypen granules: specifieke (of secundaire) granules met lysozym, collagenase, gelatinase, lactoferrine, plasminogeen activator, histaminase en alkaline fosfatase. Azurofiele (of primaire) granules bevatten myeloperoxidase, bactericide factoren, zuurhydrolases en neutrale proteases. De verschillende enzymen hebben verschillende functies. Monocyten en macrofagen hebben ook zuurhydrolases, collagenase, elastase, fosfolipase en plasminogeenactivator.

De leukocytinfiltratie kan verdere ontsteking en weefselschade veroorzaken, wanneer hun activiteit niet gereguleerd wordt door antiproteases (zoals α₁-antitrypsine) in het serum en in weefselvloeistoffen.

Neuropeptiden, zoals substantie P, worden uitgescheiden door sensorische zenuwen en een aantal leukocyten en hebben een rol bij het begin en de propagatie van de ontstekingsreactie. Substantie P zorgt onder andere voor het doorgeven van pijnsignalen, stimulatie van secretie door endocriene cellen, regulatie van de bloeddruk en een toename van de vasculaire permeabiliteit.

Plasma-eiwitmediatoren bij ontsteking

Plasma-eiwitten van het complement-, kinine- en stollingssysteem spelen ook een rol bij de ontstekingsreactie. Geactiveerde Hageman factor (factor XIIa) start het kinine systeem, het stollingssysteem, het fibrinolytisch systeem en het complement systeem.

Het complementsysteem

Het complementsysteem zijn eiwitten die de afweer helpen bij het bestrijden van micro-organismen. Bij complementactivatie worden stoffen geproduceerd die zorgen voor een toename van de vaatpermeabiliteit, chemotaxis en opsonisatie. Complementeiwitten zitten in inactieve vorm in het plasma en kunnen, bij activatie, een enzymatische cascade veroorzaken. De proteolyse van C3 is het belangrijkst en dit kan op drie manieren gebeuren.

Wanneer C3 via de klassieke weg geactiveerd wordt, wordt splitsing van C3 veroorzaakt door binding van C1 aan een antilichaam dat gebonden is aan een antigeen. De alternatieve weg zorgt voor activatie van C3 onder invloed van oppervlaktemoleculen van micro-organismen, complexe polysachariden en andere stoffen zonder dat antilichamen aanwezig hoeven zijn. Bij de lectine-weg bindt plasma mannose-bindend lectine aan micro-organismen en activeert het direct C1.

Alle drie de wegen zorgen voor activatie van C3 convertase, die C3 splitst in C3a en C3b. C3b blijft gebonden aan de cel of het molecuul dat voor activatie heeft gezorgd, en meer C3b bindt aan dit molecuul, waardoor C5 convertase ontstaat, dat C5 splitst in C5a en C5b. C5b bindt aan het celoppervlak en trekt C6 tot C9 aan, waardoor het “membrane attack complex” (MAC) gevormd wordt. C3 en C5 kunnen ook gesplitst worden door proteolytische enzymen in het ontsteking-exsudaat.

Het complementsysteem heeft drie belangrijke functies. Ten eerste stimuleren C3a, C5a en in mindere mate C4a (de anafylatoxines) histamineafgifte, waardoor de vaatpermeabiliteit toeneemt en vasodilatatie optreedt. C5a zorgt verder voor de afgifte van meerdere ontstekingsmediatoren. Ten tweede werken C3b en iC3b als opsoninen, die fagocytose stimuleren. Ten derde zorgt vorming van MAC op cellen ervoor dat de cellen permeabel worden voor water en ionen, waardoor cellysis optreedt. Regulatie-eiwitten op normale gastheercellen controleren de activiteit van het complementsysteem en zorgen voor bescherming van de normale cellen.

Het stollingssysteem

Het stollingssysteem bestaat uit twee wegen, die uitkomen op de activatie van thrombine en de vorming van fibrine.

De intrinsieke stollingsweg bestaat uit plasma-eiwitten die geactiveerd kunnen worden door Hageman factor (factor XII), die geactiveerd wordt bij contact met negatief geladen oppervlakten. Factor XII wordt dan factor XIIa, die eiwitten kan splitsen en mediator-systemen kan activeren.

Ontsteking zorgt voor productie van coagulatiefactoren, waardoor het endotheel pro-thrombogeen wordt en anticoagulatiemechanismen geremd worden, waardoor stolling gestimuleerd wordt. Thrombine stimuleert ook ontsteking door interactie met protease-geactiveerde receptoren (PARs). Omdat coagulatie en ontsteking een vicieuze cirkel kunnen vormen, is ingrijpen bij de stolling een goede therapeutische strategie om ontsteking te remmen.

Het kinine-systeem

Factor XIIa zet plasma prekallikreine om in het enzym kallikreine, dat bradykinine produceert. Bradykinine zorgt voor toename van de vaatpermeabiliteit, samentrekking van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn. Bradykinine wordt snel geïnactiveerd. Kallikreine zelf kan Hageman factor ook stimuleren, waardoor amplificatie van de stimulus ontstaat.

Factor XIIa activeert ook het fibrinolytisch systeem, wat stolling tegenwerkt. Kallikreine en plasminogeen activator splitsen plasminogeen, waardoor plasmine ontstaat. Plasmine lyseert fibrinestolsels en fibrine tot fibrine splitsingsproducten, die de vaatpermeabiliteit stimuleren. Plasmine splitst tijdens ontsteking ook C3 en kan de Hageman factor stimuleren.

Uitkomst van acute ontsteking

Acute ontsteking kan zorgen voor compleet herstel, dit kan bij kleine of korte beschadiging of wanneer er maar weinig weefsel vernietigd is en wanneer de cellen kunnen regenereren. Bij compleet herstel worden overgebleven cel resten en micro-organismen weggehaald door macrofagen en wordt het oedeem door lymfevaten afgevoerd.

Een wond kan ook helen door vervanging van de verloren cellen en weefsel door bindweefsel (fibrose). Dit gebeurt na substantiële weefselvernietiging, wanneer de ontsteking weefsels treft die niet kunnen regenereren of wanneer er veel fibrine-exsudaat is, wat niet opgeruimd kan worden. Tenslotte kan een acute ontsteking overgaan in een chronische ontsteking.

Morfologische kenmerken van acute ontsteking

Morfologische kenmerken van een acute ontsteking zijn verwijding van kleine bloedvaten, afname van de stroomsnelheid van het bloed en ophoping van leukocyten en vloeistof in extravasculair weefsel. Specifieke morfologische patronen kunnen aanwijzingen geven voor de oorzaak van een ontsteking.

Sereuze en fibrineuze ontsteking

Bij sereuze ontsteking treedt een dunne vloeistof uit, die komt van plasma of van secreties van mesotheliale cellen. De ophoping van vloeistof in de peritoneale, pleurale of pericardiale holte heet effusie.

Bij een fibrineuze ontsteking neemt de vaatpermeabiliteit sterker toe, waardoor fibrine gevormd en afgezet kan worden in de extracellulaire ruimte. Fibrineus exsudaat komt met name voor bij ontsteking in de omhulling van lichaamsholten. Fibrineus exsudaat kan verwijderd worden via fibrinolyse en wordt opgeruimd door macrofagen. Niet-verwijderde fibrine kan leiden tot vorming van littekenweefsel.

Purulente ontsteking

Bij een purulente ontsteking wordt veel pus of purulent exsudaat geproduceerd. Bepaalde bacteriën (pyogene bacteriën) produceren lokale suppuratie. Abcessen zijn gelokaliseerde verzamelingen purulent ontstekingsweefsel. Ze hebben een centrale regio van een massa necrotische leukocyten en weefselcellen, met hier omheen overgebleven neutrofielen. Buiten deze regio treedt vaatverwijding en parenchymale en fibroblastische proliferatie op. Dit is een indicatie voor chronische ontsteking en reparatie.

Zweer

Een zweer is een lokale verstoring of excavatie van een oppervlak door afzetting van ontstoken necrotisch weefsel. Gedurende acute ontsteking is een sterke infiltratie van polymorfkernige cellen en vaatdilatatie. Wanneer de ontsteking chronisch wordt, ontwikkelt aan de randen en basis van de zweer fibroblastische proliferatie, littekenvorming en ophoping van lymfocyten, macrofagen en plasmacellen.

Behandeling van ontsteking

De behandeling van een ontsteking hangt af van het doel van de behandeling. Wanneer de ontsteking nut heeft, probeert men met de therapie de reactie van de gastheer te versterken. Bij verwondingen en chronische ontstekingen heeft de ontsteking geen nut en probeert men deze te remmen.

Acute-fase respons

Bij een acute ontsteking treden vaak ook systemische veranderingen op, dit heet de acute-fase respons. Deze veranderingen treden op onder invloed van cytokines. Tot de acute-fase respons horen:

·        Koorts. Koorts ontstaat in reactie op pyrogenen die prostaglandinesynthese stimuleren in de hypothalamus, waardoor de streefwaarde voor de temperatuur hoger wordt. Men neemt aan dat een hogere lichaamstemperatuur helpt infecties door micro-organismen te stoppen.

·        Acute-fase eiwitten, plasma-eiwitten waarvan de concentraties sterk toenemen bij ontsteking. Acute-fase eiwitten zijn C-reactief eiwit (CRP), fibrinogeen, serum amyloïde A (SAA)-eiwit en hepcidine. CRP en SAA kunnen werken als opsoninen. Fibrinogeen bindt rode bloedcellen, waardoor ze stapels vormen, die sneller bezinken. Dit is de basis voor het interpreteren van de erytrocyt-sedimentatiesnelheid. Langdurige productie van acute-fase eiwitten zorgt voor secundaire amyloïdose. Chronisch verhoogde hoeveelheden hepcidine veroorzaken anemie.

·        Leukocytose. Bij ontsteking stijgt de hoeveelheid leukocyten in het bloed. Extreme verhogingen heten leukemoïde reacties. In het begin treedt de leukocytose op door een verhoogde afgifte van de cellen, waardoor ook een grotere hoeveelheid onvolwassen neutrofielen in het bloed komen (linksverschuiving). Langdurige ontsteking zorgt voor proliferatie van voorlopers in het beenmerg.

·        Overige veranderingen, zoals een toename van de pols en bloeddruk, een afname van zweetproductie, rillen, anorexie, slaperigheid en malaise.

·        Eventueel kan bij sepsis een septische shock ontstaan.

Chronische ontsteking

Een chronische ontsteking is een langdurige ontsteking waarbij ontsteking, weefselschade en reparatiepogingen samen voorkomen. Een chronische ontsteking kan ontstaan bij:

·        Voortdurende ontstekingen met micro-organismen die moeilijk te verwijderen zijn.

·        Immuun-gemedieerde ontstekingsziekten, zoals auto-immuunziekten of allergieën, waarbij de ontsteking geen doel heeft en alleen ziekte veroorzaakt.

·        Lange blootstelling aan mogelijk toxische stoffen of omstandigheden.

Kenmerken van chronische ontsteking zijn infiltratie met mononucleaire cellen, weefselvernietiging en pogingen tot genezing door vervanging van beschadigd weefsel met bindweefsel door angiogenese en fibrose.

Macrofagen bij chronische ontsteking

Macrofagen, componenten van het mononucleaire fagocyt-systeem, zijn de belangrijkste afweercellen bij chronische ontsteking. Het mononucleaire fagocyt-systeem bestaat uit nauw gerelateerde cellen die ontstaan zijn uit het beenmerg. Weefselmacrofagen liggen verspreid in bindweefsel of organen. Monocyten migreren vanuit het bloed naar weefsels, waar ze transformeren in macrofagen. Bloed-monocyten sterven snel, maar weefselmacrofagen kunnen lang overleven.

Al snel bij een ontsteking migreren monocyten naar extravasculaire weefsels, deze extravatie wordt gereguleerd door adhesiemoleculen en chemische mediatoren met chemotaxische en activerende eigenschappen. Macrofagen kunnen geactiveerd worden door verschillende stimuli. De producten van actieve macrofagen proberen schadelijke stoffen te elimineren en reparatie te starten. Deze producten zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de weefselschade bij chronische ontsteking. Bij een chronische ontsteking blijven macrofagen zich ophopen.

Lymfocyten bij immuunreacties

Ook lymfocyten spelen een rol bij immuunreacties. Antigeen-gestimuleerde lymfocyten gebruiken adhesiemolecuulparen, chemokines en cytokines van geactiveerde macrofagen om ontstekingsplaatsen te infiltreren. Plasmacellen ontwikkelen zich vanuit geactiveerde B-lymfocyten en produceren antilichamen. Bij sterke chronische ontstekingen kan de ophoping van lymfocyten, antigeen-presenterende cellen en plasmacellen de morfologische kenmerken van een lymfeknoop aannemen, waardoor tertiaire lymfoïde organen ontstaan. Eosinofielen komen veel voor bij door IgE gemedieerde immuunreacties en bij parasitaire infecties. Mestcellen hebben een grote rol bij hypersensitiviteitsreacties, maar werken ook mee bij chronische ontstekingsreacties, waarbij ze de ontstekingsreactie kunnen stimuleren of beperken. Veel chronische ontstekingen gaan gepaard met grote hoeveelheden neutrofielen, die aangetrokken zijn door blijvende micro-organismen of door, door geactiveerde macrofagen en T-lymfocyten geproduceerde, mediatoren. De groei van bloed- en lymfevaten is ook duidelijk bij een chronische ontsteking.

Granulomateuze ontsteking

Granulomateuze ontsteking is een bepaald patroon van chronische ontsteking. Een granuloom is een poging een moeilijk uit te roeien agent af te sluiten. Vaak treedt een sterke activatie van T-lymfocyten op, waarna macrofagen geactiveerd worden. Dit kan leiden tot schade aan normale weefsels. Een granuloom is dus een focus van chronische ontsteking, met een ophoping van in epitheloïde cellen veranderde macrofagen, omgeven door een band mononucleaire leukocyten. Langer bestaande granulomen hebben een omgevende band fibroblasten en bindweefsel eromheen. Vaak fuseren epitheloïde cellen tot “giant cells”: “Langerhans-type giant cells” of “foreign body-type giant cells”.

Er zijn twee typen granulomen. “Foreign body granulomas” ontstaan door relatief inerte lichaamsvreemde dingen. Immuun granulomen worden veroorzaakt door dingen die een celgemedieerd immuunrespons op kunnen wekken. Immuun granulomen ontstaan wanneer een agent moeilijk af te breken of in kleine deeltjes aanwezig blijkt.

VII. Infecties met Neisseria

Algemeen

Neisseria zijn Gramnegatieve, aerobe bacteriën. De klinisch relevante Neisseria zijn N. meningitidis en N. gonorrhoeae.

N. meningitidis

N. meningitidis is een commensaal van de orofarynx en kan bacteriële meningitis veroorzaken. Een immuunrespons zorgt er meestal voor dat de bacterie geëlimineerd wordt, maar wanneer iemand een nieuwe soort tegenkomen waarvoor hij nog niet immuun is, kan een invasieve ziekte ontstaan. Slechts een klein deel van de niet-immuune mensen die een infectie met N. meningitidis krijgen, ontwikkelen meningitis. Voor het veroorzaken van een meningitis moet de bacterie respiratoire epitheelcellen binnendringen en in het bloed komen. Het kapsel van de bacterie beschermt tegen opsonisatie en vernietiging in het bloed. Er is, ondanks behandeling met antibiotica, nog steeds een sterftepercentage van 10% bij een meningitis.

N. gonorrhoeae

N. gonorrhoeae is een belangrijke veroorzaker van SOA’s. Bij mannen kan het symptomen veroorzaken, infectie verloopt bij vrouwen vaak asymptomatisch. Wanneer een infectie niet behandeld wordt, kan PID optreden, wat kan leiden tot onvruchtbaarheid en buitenbaarmoederlijke zwangerschap. De diagnose wordt gesteld op basis van een PCR-test en een kweek.

Meestal geeft een infectie alleen symptomen op de genitale of cervicale mucosa, maar het kan ook een septische artritis met een uitslag of papules en pustels geven. Bij een neonaat kan een infectie blindheid en, in zeldzame gevallen, sepsis veroorzaken.

Antigene variatie bij Neisseria

Neisseria gebruikt speciale genetische mechanismen om door antigene variatie de immuunrespons te ontwijken. Neisseria hechten met behulp van twee oppervlakte-eiwitten aan epitheelcellen zonder ciliën en dringen deze binnen. De eiwitten voor de pili worden veranderd door genetische recombinatie, de OPA-eiwitten worden veranderd door verschuiving van het “reading frame”.

XIX. Syfilis en chlamydia

Syfilis

Syfilis is een chronische seksueel overdraagbare aandoening. Het wordt veroorzaakt door Treponema pallidum subsp. pallidum (T. pallidum). Transplacentaire transmissie kan voorkomen en veroorzaakt congenitale syfilis. De diagnose syfilis wordt gesteld op basis van serologie, microscopie en PCR. Syfilis heeft drie fases.

Primaire syfilis

Bij primaire syfilis ontstaat drie weken na besmetting een niet-gevoelige, verhoogde rode laesie bij de plek van invasie. Deze laesie geneest ook zonder therapie. Voordat de laesie zichtbaar was, is T. pallidum al via het bloed en de lymfe door het hele lichaam verspreid.

Secundaire syfilis

Secundaire syfilis wordt veroorzaakt door verspreiding en proliferatie van de T. pallidum. Er ontstaan huidlaesies, voornamelijk op de palmen en voetzolen. Op vochtige delen van de huid kunnen condylomata lata ontstaan. Al deze pijnloze, oppervlakkige laesies zijn infectieus. Lymfadenopatie, milde koorts, malaise en gewichtsverlies komen ook vaak voor bij secundaire syfilis.

Tertiaire syfilis

Er zijn drie belangrijke manifestaties van tertiaire syfilis, die samen of apart voor kunnen komen. Deze drie zijn cardiovasculaire syfilis met syfilitische aortitis, symptomatische of asymptomatische neurosyfilis en benigne tertiaire syfilis met gumma’s.

Congenitale syfilis

Congenitale syfilis ontstaat na transplacentaire besmetting. Het heeft twee manifestatievormen: vroege en late syfilis. Vroege congenitale syfilis geeft een loopneus en neusverstopping tijdens de eerste maanden na geboorte. Een uitslag kan ook ontstaan. Hepatomegalie en skeletafwijkingen worden vaak gezien. Syfilitische osteochondritis en periostitis komen ook vaak voor. Verder zijn de lever en longen vaak aangetast. De late manifestaties zijn interstitiale keratitis, Hutchinson-tanden en doofheid.

Chlamydia-infecties

Chlamydia trachomatis is een Gramnegatieve bacterie die in twee vormen voorkomt. Hij komt voor als elementair lichaam (EB), dit is de infectieuze vorm. Wanneer een EB een cel infecteert, verandert hij in een reticulair lichaam, dit is de metabool actieve vorm. Afhankelijk van het serotype veroorzaakt C. trachomatis verschillende ziekten. De genitale infectie door C. trachomatis is de meest voorkomende seksueel overdraagbare bacterieziekte in de wereld. Bij genitale infecties met C. trachomatis kunnen epididymitis, prostatitis, PID, faryngitis, conjunctivitis, perihepatitis en proctitis ontstaan, maar vaak zijn de infecties asymptomatisch.

Een genitale infectie met het L-serotype van C. trachomatis veroorzaakt lymfogranumloma venerum, waarbij eerst een klein bultje op de genitale mucosa of dichtbij gelegen huid ontstaat. Vervolgens ontstaan gezwollen, gevoelige lymfknopen en kunnen complicaties ontwikkelen.

De diagnose wordt gesteld met behulp van een kweek in een menselijke cellijn, maar PCR-tests zijn ook goede diagnostische methoden. Bij een genitale infectie met C. trachomatis behandelt men de patiënt meteen voor N. gonorrhoeae, omdat co-infectie met beide micro-organismen vaak voorkomt.

XXII. Ontstaan van schade aan cellen door micro-organismen

Mechanismen veroorzaken schade

Agentia kunnen via drie mechanismen infectie en schade veroorzaken. Ze kunnen ten eerste directe celdood veroorzaken door contact te maken met gastheercellen of door ze binnen te dringen. Ten tweede kunnen ze toxines of enzymen afgeven, die gastheercellen doden, weefselcomponenten degraderen of bloedvaten beschadigen. Tenslotte kunnen ze immuun-responsen opwekken die additionele weefselschade veroorzaken.

Schade door virussen

Virussen kunnen gastheercellen direct beschadigen door ze binnen te dringen en zich ten koste van de gastheercel te repliceren. Tropisme, het feit dat virussen bepaalde cellen wel infecteren en andere niet, berust op een paar factoren: de gastheercel moet receptoren voor het virus bevatten, er moeten cellulaire transcriptiefactoren in de gastheercel aanwezig zijn die virussequenties herkennen, er moeten geen te grote anatomische barrières bestaan en de lokale temperatuur, pH en gastheerverdediging moeten geschikt zijn voor het virus.

Virussen kunnen gastheercellen beschadigen of doden door directe cytopathische effecten, antivirale immuunrespons of transformatie van geïnfecteerde cellen in tumorcellen.

Schade door bacteriën

De mate van schade aan cellen door bacteriën hangt af van de mogelijkheden van de bacteriën zich aan de cellen te hechten, de cellen en weefsels binnen te dringen en toxines af te geven. Pathogene bacteriën hebben genen met virulentiefactoren, die vaak in clusters, eilanden van pathogeniteit, gevonden worden. Plasmiden en bacteriofagen kunnen virulentiefactoren verspreiden tussen bacteriën. Veel bacteriën kunnen door quorum sensing binnen een grote populatie genexpressie gecoördineerd reguleren. Bacteriën kunnen ook een biofilm, een laag extracellulaire polysacchariden, maken, die hecht aan gastheercellen of aan in de gastheer aanwezige stoffen, waardoor ze beter kunnen hechten en beschermd zijn tegen aanvallen van het immuunsysteem en antimicrobiële stoffen.

Manieren om de immuunrespons te ontlopen

Micro-organismen hebben een aantal manieren om het immuunsysteem te ontlopen. Deze manieren zijn groeien op plekken waar het immuunsysteem van de gastheer niet kan komen, antigenvariatie, resistentie tegen aangeboren afweer en immunosuppressie.

XXIII. Chronische en latente infecties

Herpesvirussen zijn DNA-virussen die een acute infectie veroorzaken, waarna een latente infectie ontstaat. Er zijn drie belangrijke subgroepen herpesvirussen, α-groep virussen, lymfotrope β-groep virussen en γ-groep virussen.

Herpes-simplex-virussen

Herpes-simplex-virussen (HSV-1 en -2) geven acute en latente infecties. Deze virussen repliceren in de huid en muceuze membranen, waar blaasjes ontstaan. In de latente periode zit het virus latent in de nucleus van het sensorische neuron. Neonaten en mensen met een afgenomen cellulaire afweer kunnen wijdverbreide infecties met HSV krijgen.

Varicella-zoster virus

Het Varicella-zoster virus (VZV) veroorzaakt bij acute infectie waterpokken en bij reactivatie gordelroos (herpes zoster). Het infecteert muceuze membranen, de huid en neuronen.

De huidlaesies die VZV veroorzaakt gaan snel van kleine plekjes naar blaasjes, die vervolgens opengaan en waar een korst op ontstaat. Herpes zoster kan ontstaan bij reactivatie van latent in de sensorische ganglia zittend VZV door een weerstandsdaling. De meeste mensen met een gezond immuunsysteem hebben maximaal één reactivatie van VZV. Bij zoster geven de blaasjes een jeukend, brandend of scherp pijngevoel. VZV kan ook interstitiële pneumonie, encefalitis, myelitis en viscerale laesies geven.

Cytomegalovirus

Cytomegalovirus (CMV) infecteert monocyten en hun beenmergvoorlopers latent. Het virus kan gereactiveerd worden bij een suppressie van de cellulaire immuniteit. CMV veroorzaakt een asymptomatische of mononucleosis infectiosa-achtige infectie bij gezonde mensen, maar kan ernstige systemische infecties geven bij neonaten of mensen met een onderdrukt immuunsysteem. CMV-geïnfecteerde cellen hebben een vergroot cytoplasma en een vergrote kern. Transmissie kan optreden via de placenta, tijdens of vlak na de geboorte, via speeksel, via seksueel contact en op iatrogene wijze.

Symptomen van een infectie met het cytomegalovirus

Een CMV-infectie geeft een heftige, voorbijgaande onderdrukking van het immuunsysteem. Vaak zijn congenitale infecties met CMV asymptomatisch, maar “cytomegalic inclusion disease” kan ontstaan, wat fataal kan zijn en ernstige restverschijnselen kan geven. Ook de meeste perinatale infecties verlopen asymptomatisch, maar ook bij deze infecties kunnen restverschijnselen ontstaan, hoewel deze en de symptomen tijdens de ziekte milder zijn dan bij congenitale infectie. Bij gezonde jonge kinderen en volwassenen is een CMV-infectie ook meestal asymptomatisch. Wanneer het toch symptomen geeft, is het meestal een mononucleosis infectiosa-achtig ziektebeeld. Via serologie wordt de diagnose gesteld. Mensen met een verminderd afweersysteem zijn gevoelig voor ernstige CMV-infecties.

Hepatitis B-virus

Hepatitis B-virus is een DNA-virus dat acute of chronische leverziekte veroorzaakt door het infecteren van hepatocyten, wat schade door de immuunrespons geeft. Het virus kan geëlimineerd worden door het immuunsysteem, maar wanneer dat het virus niet kan elimineren, ontstaat chronische hepatitis. Infectie met hepatitis B-virus kan leiden tot levercirrose en geeft een vergroot risico op levercarcinoom.

Eppstein-Barr virus

Het Eppstein-Barr virus (EBV) veroorzaakt mononucleosis infectiosa. Deze symptomen ontstaan door de immuunrespons op de aanwezigheid van het virus. EBV wordt verspreid via dicht contact tussen mensen. Het virus gaat in B-cellen zitten, waar het levenslang latent kan blijven. Er worden antilichamen gevormd tegen het virus, de IgG-antilichamen blijven levenslang. Bij mensen met een verminderde cellulaire immuniteit kunnen B-cellymfomen ontstaan. De grootste veranderingen door een EBV-infectie betreffen het bloed, de lymfknopen, milt, lever, CNS en soms andere organen.  Er is een absolute lymfocytose met atypische lymfocyten in het perifere bloed. De lymfknopen en milt zijn vergroot en er is een lichte hepatomegalie.

De diagnose hangt af van de aanwezigheid van een lymfocytose met atypische lymfocyten, een positieve monospot-test en specifieke antilichamen voor EBV-antigenen. Meestal geneest de infectie vanzelf, maar soms treden complicaties bij de lever, het zenuwstelsel, de nieren, het beenmerg, de longen, de ogen, het hart en de milt op.

DEEL 4: Aantekeningen  

Hoorcollege 7

Infectieziekten mozaïek: Ernstige systemische infecties

Casus 1

Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.

Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding: als de vlekjes niet weg te strijken zijn, dan zijn het bloedingen. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje kon men niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën en duiden op een meningokokken sepsis. Als de meningokokkeninfectie niet op tijd wordt behandeld, dan kunnen de petechiën zich uitbreiden tot grotere bloedingen (purpura en echymosen). Als deze purpura zich nog verder uitbreiden, worden ze rood-blauw en later bruin. Er treedt necrose op (purpura fulminans).

Meningokokken zijn gramnegatieve bacteriën en een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. Er zijn verschillende groepen: A, B, C, Y en W135. Tegen groep C is een vaccin ontwikkeld. In Nederland is groep B het meest frequent, maar er is geen vaccin voor. Groep B meningokokken zijn namelijk niet duidelijk te herkennen aan één antigeen en dus is het moeilijk om een vaccin tegen dit antigeen te ontwikkelen. De mens is de enige gastheer van de meningokok en 8-20% van de mensen draagt een kolonie aan meningokokken bij zich. Het merendeel van de meningokokkenpatiënten bestaat uit jonge kinderen en jong volwassenen.

De patiënte heeft een sepsis. Een sepsis is een SIRS (systemic inflammatory response syndrome), veroorzaakt door een infectie. Een SIRS is een gegeneraliseerde ontstekingsreactie die kan worden uitgelokt door verschillende factoren (zoals een infectie of een trauma). Een patiënt heeft een SIRS als hij minstens aan twee van de onderstaande criteria voldoet:

<

p>-   lichaamstemperatuur >38C of <36C

-   hartfrequentie > 90 sl/min

-   ademfrequentie >20x/min

<

p>-   leukocyten in het bloed >1200/ml of <1400/ml

Een sepsis kan zich ontwikkelen tot een ernstige sepsis, waarbij orgaanfalen optreedt, wat zich uit in een lage bloeddruk, hypoxie, oligurie, een verandering in gedrag of een bewustzijnsdaling. Een ernstige sepsis kan leiden tot een septische shock. Een septische shock kan worden herkend aan een blijvend lage bloeddruk, ondanks hart- en vaat-ondersteunende maatregelen, en multipel orgaanfalen.

Een sepsis kan voortkomen uit een infectie met meningokokken, zowel als infectie door E. coli (urineweginfectie), pneumokokken (pneumonie), S. aureus of groep A streptokokken (cellulitis).

Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van een sepsis.

De pathogenese van een sepsis verloopt als volgt:

1. Adhesie/kolonisatie van ziekteverwekkers d.m.v. aanhechting via adhesine-eiwitten op receptoren van het epitheel van de slijmvliezen. Indien het slijmvlies beschadigd is, is men dus vatbaarder voor een infectie.
2. Invasie door het epitheel.
3. Overleving in de bloedbaan.

De pathogenese van een meningokokkensepsis begint dus met het binnendringen van het lichaam via de nasopharynx en hechting aan het epitheel. De meningokok bevat een heleboel verschillende adhesinen, kan dus op een groot aantal verschillende epitheelcellen binden en zo ontsnappen aan de lokale afweer. Na adhesie vindt invasie plaats: de meningokokken gaan door de epitheelcellen heen, tussen de epitheelcellen door en liften met andere cellen (zoals monocyten) meer over het epitheel de bloedbaan in. Om te overleven in de bloedbaan beschikt de meningokok over een speciaal kapsel dat hem gedeeltelijk beschermt tegen opsonisatie.

Dit kapsel is een slijmlaag die om de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën of de celwand van grampositieve bacteriën is gelegen. De buitenmembraan van gramnegatieven bestaat uit de endotoxines LPS (lipopolysacharide) en deze endotoxines steken door het kapsel naar buiten. Evenzo bestaat de celwand van grampositieven uit een dikke laag peptidoglycaan. LPS en peptidoglycaan zijn toxisch voor het lichaam en worden herkend door het afweersysteem. Als ze herkend worden, wordt de afgifte van de pro-inflammatoire cytokinen TNF-α en IL-1 geïnduceerd (‘cytokinestorm’). Deze cytokinen zorgen voor een activatie en disregulatie van het complementsysteem, van stollingsfactoren en een heleboel andere ontstekingsprocessen in het lichaam. Hyperinflammatie is het gevolg.

Deze cytokinestorm verhoogt de permeabiliteit van de vaatwand, waardoor er vaatlek en oedeem ontstaat. Door activatie van de stollingscascade vindt er klontering van bloedplaatjes en stolling plaats, wat leidt tot een verminderde doorbloeding en hypoxie van de weefsels. Wanneer de doorbloeding van organen in ernstige mate wordt gestoord, kan dit een septische shock met multipel orgaanfalen veroorzaken.

Hoe snel en heftig een afweerreactie plaats vindt is afhankelijk van het immuunsysteem van de patiënt. Dit is weer afhankelijk van een heleboel (onbekende) factoren, zoals leeftijd, geslacht, comorbiditeit, et cetera.

Wanneer een patiënt met verdenking op een sepsis op de eerste hulp komt, ga je eerst de patiënt stabiliseren. Dit gaat volgens het ABCD-principe (airway, breathing, circulation, disability & drugs). De ‘airway’ moet allereerst vrijgemaakt worden. Bij problemen met de ‘breathing’ moet je zuurstof geven, intuberen of beademen. Bij problemen met de ‘circulation’ moet je ondersteunende medicatie en vocht (voor de vaatvulling) geven. Anticonvulsia kunnen helpen, wanneer de ‘disability’ niet goed werkt. Om de ontstekingsreactie in te dampen moet men de ‘drugs’ antibiotica en corticosteroïden toedienen.

Bij verdenking van een meningokokkensepsis moet je bloedonderzoek en bloedkweek doen, een thoraxfoto laten maken en liquoronderzoek/lumbaalpunctie verrichten. Soms zijn patiënten voor dit laatste onderzoek te instabiel. Een liquoronderzoek kan meningokokkensepsis uitsluiten. Soms wordt een huidbiopt genomen. Bij het bloedonderzoek kijkt men onder andere naar CRP, stollingsfactoren, Hb, leuko’s + differentiatie en bloedgas.

De mortaliteit van een meningokokken-sepsis is minder dan 10%. In het geval van een septische shock is dit 20-30%. 10% houdt er ernstige restverschijnselen aan over. Ter preventie van een meningokokkeninfectie zijn vaccinaties opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Daarnaast kunnen mensen met een hoog risico op een infectie profylactisch antibiotica krijgen.

Bij deze patiënte is al het necrotische weefsel uit het rechterbeen gehaald, waarna er een stuk huid via huidtransplantatie is aangebracht op de plek. Ze herstelde snel, maar jaren daarna kreeg ze bij geringe inspanning last van een dikke, pijnlijke voet en onderbeen. Ze had veel pijnklachten en doet veel met de rolstoel.

Casus 2

Een mevrouw van 27 jaar is plotseling ziek geworden. Ze kreeg hoge koorts, spierpijn, hoofdpijn, duizeligheid, werd misselijk, braakte en had diarree. Ze raakte verward en ontwikkelde huiduitslag (geen petechiën). Ze heeft een rode huid als bij zonnebrand. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze een pols van 120/min had en een ademhaling van 28/min.

Ze had erythrodermie (rode kleur) van het gezicht, romp en extremiteiten. Uit het bloed bleek dat ze een verhoogd gehalte aan leukocyten (21x10⁹/L) had. Ze had ook een verhoogd CRP-gehalte en uit de vagina kwamen S. aureus bacteriën. De bacterie heeft stoffen geproduceerd (exotoxines) die bij de patiënte het Toxische Shock Syndroom (TSS) hebben uitgelokt.

TSS is een acuut en ernstig ziektebeeld, wat wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van exotoxines, geproduceerd door groep A streptokokken of S. aureus, in de bloedbaan. Exotoxine functioneert als een ‘super-antigen’, wat heel aspecifiek bindt aan een T-cel receptor. Dit leidt tot een aspecifieke respons van de T-cellen en dus een massieve en niet-gereguleerde cytokinestorm. Dit leidt tot koorts, hypotensie en shock.

Vroeger werd een TSS geassocieerd met te lang laten zitten van tampons. Men denkt nu oorzakelijk aan infecties van de huid/onderhuids weefsel (cellulitis, subcutaan abces) of chirurgische ingrepen.

Bij het TSS is ook een hoge mortaliteit beschreven. Bij streptokokken is dit >30%, bij stafylokokken 5-10%. Bij herstel treden vervellingen vaak na 7-10 dagen op.

De behandeling van deze patiënte wordt ingezet via het ABCD-principe. De shock en respiratoire insufficiëntie worden opgevangen. Het toegediende antibioticum richt zich op de groep A streptokokken en stafylokokken (fluxoxacilline, bètalactam antibiotica).

Meningokokken sepsis en het toxische shock syndroom zijn voorbeelden van levensbedreigende infecties. Zij kunnen leiden tot ernstige restverschijnselen. De ontstekingsreactie speelt een cruciale rol in het ontstaan van het klinische beeld. Snelle herkenning en start van de therapie is van levensbelang voor de patiënt.

Hoorcollege 8

Acute ontsteking en innate immunity

De aangeboren, aspecifieke afweer bestaat uit:

• Epitheel (huid, luchtwegen, urinewegen, darm). Dit is een natuurlijke barrière die voorkomt dat indringers het lichaam kunnen binnendringen.
• Acute fase-respons (release van (opsoniserende) eiwitten door de lever als reactie op de cytokinestorm).
• Fagocyterende cellen (betrokken bij bacteriële infectie, niet bij virale infecties)
• Complementsysteem
• Interferonen (cytokinen die vrijkomen als een gastcel geïnfecteerd raakt met een virus om zijn buurcellen te waarschuwen en in een anti-virale staat te brengen).
• Ontsteking
• Mestcellen (betrokken bij allergie en initiële fase ontstekingsrespons)
• Natural killer cellen (geen rol bij bacteriële infecties, wel bij virale infecties)

De stimuli die een acute ontsteking kunnen oproepen:

• Infecties (bacterie, virus, schimmel, parasiet)
• Weefsel necrose (ischemie, trauma, schade)
• Vreemde lichamen (splinter, viezigheid)
• Immuunreacties (overgevoeligheidsreacties)

Als de stimulus verwijderd wordt, kan de wond genezen. Als de stimulus niet weggaat, kan de ontsteking overgaan in een chronische ontsteking. De kenmerken van een ontsteking zijn: warmte (calor), roodheid (rubor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en schade aan het weefsel (functio laesa).

Het ontstaan van een ontsteking wordt getriggerd door de aanwezigheid van een stimulus, in dit voorbeeld een wondje. Vervolgens vindt de primaire hemostase plaats: bloedplaatje geven stollingseiwitten af die tot klontering leiden. Hierop volgt de secundaire hemostase waarbij fibrinogeen wordt omgezet in fibrine. Hierna secerneren mestcellen histamine wat leidt tot vasodilatatie dan wel vasoconstrictie, waardoor er meer bloed, plasma en cellen naar de ontstekingshaard komen. Neutrofiele granulocyten komen aan in de ontstekingshaard en lyseren pathogenen. Neutrofielen en macrofagen fagocyteren vervolgens de pathogenen. Als reactie hierop secerneren macrofagen cytokines (IL1, IL6, TNF-α) die leiden tot het aantrekken van meer cellen van het afweersysteem (chemotaxis). Wanneer de pathogenen zijn bestreden, wordt het weefsel aangezet tot herstel.

De ontsteking verloopt in verschillende stappen.

1. Hyperemie: lokale vasodilatatie leidt tot een verhoogde bloedflow (rubor, calor)
2. Vorming van sereus exudaat: plasma en proteïnen, zoals albumine en fibrine, treden uit de bloedbaan naar het interstitium en vormen oedeem (tumor, dolor en uiteindelijk functio laesa)
3. Neutrofielmigratie: neutrofiele granulocyten treden uit de bloedbaan naar het interstitium.

Complement

Bij een ontstekingsproces wordt het complementsysteem, dat normaal gesproken inactief is, geactiveerd, wat weer mestcellen en macrofagen stimuleert.

Het complement-systeem kan op drie manieren worden geactiveerd:

• Alternatieve pathway – C3 bindt direct aan de microbe, wordt geactiveerd en opgesplitst in C3a en C3b. C3b raakt verankerd in het membraan van de microbe en fungeert als signaal voor fagocyten (opsonisatie). C5b – C9 vormen het ‘membrane attack complex’ (MAC), poriën in de celwand van de microbe, wat leidt tot lysis van de microbe. C3a splitst zich af en dient als chemotaxis-signaal waardoor andere leukocyten worden aangetrokken en geactiveerd.
• Klassieke pathway – antistoffen binden aan de antigenen van de microbe. C1 kan aan het antigen-antistof complex binden, waardoor C3-convertase wordt geactiveerd en C3 op de microbe wordt gesplitst in C3a en C3b.
• Lectine pathway – mannose-bindend lectine (= acuut fase eiwit) bindt aan suikergroepen op de microbe. C1 kan aan het lectine-suiker complex binden en zo weer C3-splitsing veroorzaken.

Activatie van het complement leidt dus tot opsonisatie, en daarmee fagocytose, lysis van bacteriën door het MAC en chemotaxis.

Mestcel

De mestcel stamt af van de basofiele granulocyt. In het cytoplasma van de mestcel zitten granulae, waarin o.a. histamine en TNF-α liggen opgeslagen. Door binding van liganden, zoals complement, allergenen, antigenen of trombine aan de receptoren van de mestcel, wordt de inhoudt van de granulae gesecerneerd. Door het vrijkomen van histamine treedt er vasodilatatie op en is er toename van de vaatpermeabiliteit. Ook speelt het een rol in de chemotaxis. TNF-α induceert koorts, apoptose en cachexie en remt virusreplicatie.

Neutrofiele granulocyt

De neutrofiele granulocyt stamt af van de myeloblast, waaruit alle granulocyten ontstaan. De cel is polymorfkernig en heeft een opvallend gelobte kern. Hij bevindt zich normaal gesproken niet in weefsel, maar diffundeert hier pas heen wanneer benodigd door middel van chemotaxis. Het oppervlak van de cel heeft een aantal receptoren:

• G-eiwitgekoppelde receptoren: gevoelig voor lipiden en chemokinen die via signaaltransductie leiden tot een toename van de integrine aviditeit en tot chemotaxis. Door de toegenomen integrine aviditeit kan er adhesie van de neutrofiel aan de endotheelcellen plaatsvinden, belangrijk voor de diapedese. De chemotaxis lokt de cellen naar de plek van ontsteking.
• Toll-like receptoren: : samen met coreceptor CD14 gevoelig voor het LPS van microben. Activatie van de receptor zorgt voor de afgifte van cytokinen (en daarmee amplificatie van de ontstekingsreactie) en van lysosomale enzymen (en daarmee de degradatie van gefagocyteerde pathogenen).
• Cytokine-receptoren: gevoelig voor cytokinen, waaronder interferon-gamma. Activatie van de receptor geeft eveneens een verhoogde afgifte van cytokinen en productie van lysosomale enzymen.
• Fagocytose-receptoren: gevoelig voor de antigenen van bacteriën. Activatie leidt tot fagocytose en de productie van lysosomale enzymen.

Fagocyten die bacteriën hebben gefagocyteerd scheiden cytokinen uit. Door de aanwezigheid van cytokinen plaatsen endotheelcellen P- en E-selectine eiwitten op hun membraan. Neutrofielen bevatten lage affiniteit-receptoren voor deze selectines, wat maakt dat neutrofielen kort aan de selectine binden en daarna weer loslaten. Dit zorgt ervoor dat de neutrofiel over de endotheelwand kan rollen (‘rolling’). De aanwezige chemokinen worden op de endotheelwand geplaatst op proteoglycanen. Contact van de neutrofiel met het chemokine-proteoglycaan complex zorgt ervoor dat de integrines op de membraan van de neutrofiel in een hoge affiniteitsstatus worden gebracht. De integrines kunnen vervolgens zeer stevig binden aan de integrine-liganden op de endotheelcellen.De neutrofiel komt stil te liggen tegen de vaatwand (stabiele adhesie). Hierna kan de neutrofiel door de endotheellaag migreren en uit de bloedbaan treden met behulp van adhesie moleculen CD31 (extravasatie, diapedese).

De expressie van adhesie moleculen kan op die manieren worden gereguleerd.

1. In endotheelcellen liggen Weibel-Palade lichaampjes opgeslagen met daarin P-selectines. Thrombine en histamine zorgen voor fusie van de lichaampjes met het celmembraan en zo voor expressie van P-selectines op de celmembraan.
2. De cytokines TNF-α en IL-1 stimuleren nieuw synthese van adhesiemoleculen van de endotheelcellen.
3. Chemokinen verhogen de affiniteit van integrines op het membraan van de neutrofiel. .

Wanneer de neutrofielen op plek van bestemming zijn begint de fagocytose van met C3b gecoate bacteriën. Door middel van endocytose (fagosoom vorming) wordt de bacterie opgenomen in de cel. Vervolgens kan de bacterie op twee manieren worden gelyseerd. De eerste manier die een fagocyt gebruikt om een bacterie te doden is fusie van het fagosoom met een lysosoom. De proteolytische enzymen uit het lysosoom ‘knippen’ dan de bacterie kapot. De tweede manier om een bacterie kapot te maken is door middel van een “respiratory burst”. In het fagosoom worden dan vrije radicalen (zuurstof- en stikstofradicalen) geproduceerd door processen in de membraan van het fagosoom. De radicalen maken het DNA van de bacterie kapot.

Er zijn drie verschillende vormen van fagocytose:

1. Lysosomale zelfmoord: de proteolytische enzymen uit het lysosoom knippen niet alleen de bacterie, maar ook de eigen celmembraan kapot. De fagocyt sterft en barst open, waardoor de lysosomale enzymen vrijkomen in het interstitium en zo weefselschade veroorzaken.
2. Kwijlende fagocytose: voordat het fagosoom goed en wel gevormd is, en afgesplitst is van de buitenwereld, fuseert er al een lysosoom met het fagosoom. De proteolytische enzymen diffunderen door het open fagosoom naar het interstitium en veroorzaken zo weer weefselschade.
3. Gefrustreerde fagocytose: de bacterie die de fagocyt wil bestrijden is te groot om te fagocyteren. Om de bacterie toch te doden secerneert de fagocyt zijn proteolytische enzymen in het interstitium.

Na fagocytose sterft een neutrofiel altijd. Opeenhoping van dode neutrofielen vormt pus.

Macrofaag

Macrofagen zijn monocyten die in het weefsel zitten. Ze zijn essentieel voor aanzetten van de immuunrespons. Ze worden geactiveerd door de aanwezigheid van complement en bacteriën.

Een macrofaag kan op twee verschillende manieren worden geactiveerd:

1.     De klassieke activatie (M1): pro-inflammatoire cytokinen, interferon-gamma en bacteriële antigenen zetten de monocyt aan tot ontwikkeling tot een M1-macrofaag. M1-macrofagen produceren radicalen en proteolytische enzymen, belangrijk voor fagocytose en het doden van bacteriën, en de chemokinen IL1, IL12 en IL23, belangrijk voor de chemotaxis en amplificatie van de ontstekingsrespons. M1-macrofagen zijn dus pro-inflammatoir en zijn er op gericht om de ziekteverwekkers zo snel mogelijk te verwijderen.

2.     De alternatieve activatie (M2): de anti-inflammatoire cytokinen IL4 en IL13 zetten de monocyt aan tot ontwikkeling tot een M2-macrofaag. M2-macrofagen produceren anti-inflammatoire cytokinen (IL1, TNF-bèta) en de enzymen arginase en proline polyaminase, die belangrijk zijn voor wondherstel en littekenvorming (fibrose). IL1 en TNF-bèta hebben zowel lokale als systemische effecten. Systemisch zorgen ze voor koorts, leukocytose, vermindering van eetlust, verhoging van slaap en acute fase-eiwitten. Lokaal zorgen ze voor activatie van leukocyten en de productie van cytokinen, verhoogde expressie van adhesiemoleculen op het endotheel, verhoogde productie van stollingsfactoren, IL1 en chemokinen en proliferatie van fibroblasten en daarmee verhoogde synthese van collageen. Teveel IL1 en TNF-bèta leiden tot een sepsis. M2-macrofagen zijn dus anti-inflammatoir en gericht op weefselherstel.

Verschillen neutrofielen en macrofagen

Neutrofielen: nemen snel in aantal toe bij een acute ontsteking, alleen te vinden in ontstoken weefsel, hebben slechts één gematureerde vorm, sterven na fagocytose en vormen dan pus.

Macrofagen: nemen bijna niet in aantal toe bij een acute ontsteking, zijn altijd overal in het lichaam te vinden, hebben twee gematureerde vormen (M1 en M2), vormen langzaam een granuloom, sterven niet na fagocytose en produceren IL1 en TNF.

Longontsteking

Een acute longontsteking begint met een sereuze longontsteking: er vindt hyperemie plaats en vorming van sereus exudaat in de alveoli. De interlobulaire septa zwellen op. Hierna volgt een purulente longontsteking: er wordt fibreus exudaat gevormd en de alveoli vullen zich met fibrine en pus. Er vindt weefselschade plaats door de pusvorming en de septa gaan kapot.

Eindpunten van een acute ontsteking kunnen zijn:

1. Compleet herstel (bij een kleine ontsteking)
2. Herstel met littekenvorming (bij een grote ontsteking)
3. Progressie naar chronische ontsteking (fibrose)

Werkgroep 4

Meningitis/sepsis en ontstekingsmechanismen

Casus

Een meisje van 7 komt bij de huisarts met koorts en hoofdpijn. Ze is wat suf, heeft een snelle hartslag, is nekstijf en heeft pijn in haar rug bij het heffen van haar benen. Ook braakt ze tijdens het onderzoek.

Vermoedelijk heeft ze een sepsis met meningitis. Bij nader onderzoek blijkt haar liquor troebel te zijn, waarvoor ze direct antibiotica krijgt voorgeschreven. Uit een kweek blijkt dat er veel witte bloedcellen en bacteriën in het liquor zitten. Ook groeien er pneumokokken uit de kweek van het bloed en de liquor. Het meisje reageert goed op het antibioticum.

Bespreking

SIRS staat voor systemisch inflammatoire respons syndroom. Er is sprake van een immuunrespons, die effect heeft op het gehele lichaam. Wanneer een SIRS veroorzaakt wordt door een infectie, wordt dit een sepsis genoemd. Er is dus sprake van een microbiële oorzaak. Een SIRS hoeft niet alleen door een infectie veroorzaakt te worden, het kan ook ontstaan naar aanleiding van trauma, verbranding, pancreatitis of andere oorzaken.

Sepsis is niet een bloedvergiftiging, hoewel dat vroeger wel de definitie was. Soms heeft een patiënt wel een positieve sepsis uitslag, maar zijn er geen bacteriën in de bloedbaan. Er hoeft bij een sepsis dus geen bacteriemie te zijn.

LPS (lipopolysacchariden) is een voor de mens toxisch deel van het buitenmembraan van een gram-negatieve bacterie, dat een ontstekingsreactie in gang kan zetten. Het is een endotoxine. LPS wordt gebonden aan een toll like-receptoren monocyten. Om intracellulair een signaal door te geven moet de toll like-receptor 4 ook nog een interactie aangaan met zijn coreceptor CD14 (tevens op het membraan van de monocyt). Dit complex van CD14, toll-like receptor 4 en LPS zet de monocyt aan tot productie van IL1 (koorts), IL 8 (chemotaxis) en TNF-α. Het complex is een PAMP (Pathogeen geassocieerd moleculair patroon) receptor complex.

LPS speelt in deze casus geen belangrijke rol, omdat de verwekker van meningitis de pneumokok is. De pneumokok is grampositief en heeft dus geen buitenmembraan met LPS.

Pneumokokkenmeningitis wordt meestal hematogeen (via de bloedbaan) verspreid. Primair kan een meningitis veroorzaakt worden door een infectie die doorslaat naar de hersenen. Infectie dicht bij de bloedhersenbarrière kan leiden tot beschadiging van de bloed hersenbarrière, waardoor de bacterie een meningitis kan veroorzaken. Secundair kan een meningitis veroorzaakt worden door een trauma. Door een wond met een open verbinding tussen hersenvocht en neus of keelholte is de bloedhersenbarrière als het ware lek.

Astrocyten en microglia detecteren de acute pyogene ziekteverwekker (bacterie) in de hersenen. Als reactie hierop geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. De cytokines zorgen ervoor dat er lokaal P- en E-selectines op endotheelcellen tot expressie worden gebracht. De selectinebindingen zijn erg zwak, maar genoeg om de neutrofiel te laten rollen. Na stimulatie van chemokines binden integrines op de neutrofielen aan de integrine liganden op de endotheelcellen waardoor de binding steviger wordt en de cel stil komt te liggen. Hierdoor kan de cel migreren door het endotheel naar het weefsel. Dit is diapedese.

Bij een bacteriële meningitis bestaat het infiltraat uit neutrofielen. Bij een virale meningitis verwacht je natural killer cellen en T-lymfocyten.

Pneumokokken kunnen bij de ene patiënt een longontsteking en bij de andere patiënt een hersenvliesontsteking veroorzaken. Dit heeft te maken met de afweer van de patiënt en de virulentie van de verwekker. Het heeft ook te maken met geluk hebben: waar vestigt de bacterie zich?

Om een meningitis met sepsis te diagnosticeren, moet men drie dingen vaststellen. Allereerst moet de patiënt meer dan 2 kenmerken van een SIRS vertonen. Daarnaast moet de patiënt leiden aan de klinische verschijnselen van een meningitis. En tot slot moet men via een lumbaalpunctie vaststellen of er een verwekker of ontstekingsreactie (ontstekingscellen/-eiwitten) in de liquor zit..

Het liquor wordt op een aantal factoren gecheckt. Als de liquor er troebel uitziet, duidt dat erop dat er pusvorming in de liquor heeft plaatsgevonden en dus dat er sprake is van een bacteriële meningitis. Tevens is dan ook de eiwittenconcentratie in de liquor verhoogd (eiwitten afkomstig van dode cellen en bacteriën) en de glucoseconcentratie van de liquor verlaagd (bacteriën eten de glucose om te overleven). Als dit alles ontbreekt, is er sprake van een virale meningitis.

Alleen gekapselde pneumokokken zijn pathogeen, omdat ongekapselde pneumokokken direct kunnen worden bestreden door de afweer. Gekapselde pneumokokken zijn daarentegen moeilijker te herkennen en te opsoniseren en vaak zijn ze door het kapsel te groot om goed te kunnen fagocyteren.

De endotoxines peptidoglycaan en teiochoinezuur en de exotoxine pneumolysine zorgen voor het in gang zetten van een ontstekingscascade.

De prognose van een dergelijke infectieziekte hangt af van de eigenschappen van de verwekker (aantal en dichtheid bacteriën, virulentie, mate van resistentie), de kwaliteit van het afweersysteem van de geïnfecteerde (genetische factoren, chemotherapie, leeftijd, comborbiditeit, intensiteit lokale ontstekingsrespons) en de behandeling (interval tussen invasie en behandeling). De mortaliteit bedraagt 20%, 14% van de overlevenden krijgt restverschijnselen.

Op individueel niveau probeert men ziekte te voorkomen door profylactisch antibiotica te geven aan risicogroepen. Op populatieniveau kan men vaccineren. In 2006 is het pneumokokkenvaccin ingevoerd. Voorbeelden van succesvolle vaccinaties zijn die tegen de pokken (pokkenvirus is uitgeroeid), meningokokken C en H. influenza B. Een therapie voor sepsis zal er opgericht zijn om het ontstekingsproces te remmen. Op deze manier wordt geprobeerd de neutrofiel gemedieerde schade in te dammen. Dit kan door bijvoorbeeld het vrijkomen van LPS van de gramnegatieve bacterie (meningokokken) te remmen of door de neutrofielen minder gevoelig te maken voor LPS. Alle bacteriën in een keer doden is geen optie, omdat er dan te veel LPS vrijkomt.

De meest voorkomende verwekkers naar leeftijd zijn:

Hoorcollege 9

Introductie virologie

Er moet goed onderscheid gemaakt worden tussen virale en bacteriële infecties. De griep, de bof en gordelroos worden veroorzaakt door virussen. Roodvonk en kinkhoest worden veroorzaakt door bacteriën.

Virus is het Latijnse woord voor gif. De grondlegger van de virologie is Martinus Willem Beijerinck (1851-1931). Hij toonde met behulp van filters waar bacteriën niet doorheen konden aan dat er ook nog een ander, veel kleiner, besmettelijk agens is, dat zich vermenigvuldigd in delende cellen.

Er zijn verschillende theorieën waar virussen vandaan komen:

1.     overblijfselen van precellulaire levensvormen

2.     reductie van eencellige organismen

3.     vrijgekomen fragmenten genetisch materiaal.

Ongeveer 5-8% van het humane genoom bestaat uit viraal genoom, dat is ingebouwd door retrovirussen.

Virussen kunnen bacteriën, schimmels, planten, dieren en mensen infecteren. Virussen zijn gastheerspecifiek. Binnen een gastheer zijn ze vaak ook celspecifiek (tropisme). Om virussen zichtbaar te maken, wordt elektronenmicroscopie gebruikt.

Een virus is een acellulaire infectieuze entiteit. Het bestaat uit een eiwitmantel (nucleocapside) die het erfelijk materiaal omgeeft. Het heeft geen eigen stofwisseling, groeit niet, is niet in staat zichzelf te vermenigvuldigen, kan zich niet voortbewegen en heeft geen eigen ATP- en eiwitsynthese. Kortom: een virus leeft niet. Virussen zijn passief en afhankelijk van de omgeving.

De verschillen tussen virussen en bacteriën staan in de onderstaande tabel weergegeven:

Er zijn verschillende manieren om besmet te raken door een virus. Ten eerste door direct contact, bijvoorbeeld bij huidcontact, via de slijmvliezen en door de placenta. Daarnaast kan het virus aerogeen (via de lucht) worden overgedragen. Ook door middel van een vector als naalden en tubes of door middel van vehikel als voedsel en bloedproducten.

Elk virus is anders. Virussen veroorzaken dus ook verschillende soorten infecties. Zo verschilt de duur en het verloop van het virus. De infecties kunnen kortdurend (rhinovirus), fataal (ebolavirus), chronisch (HIV) of latent (herpes simplex virus) zijn. Latent wil zeggen dat het virus op dit moment niet tot symptomen leidt, maar bij bijvoorbeeld verslechterde afweer weer kan het virus weer de kop op steken en voor symptomen zorgen. Ook de manier waarop het virus zich uit is per virus verschillend. Zo kan het virus zich uiten in koorts en algehele malaise, maar ook in tumoren.

De opbouw van een virus is meestal gelijk. In het centrum bevindt zich nucleïnezuur (DNA/RNA, dubbel-/enkelstrengs, lineair/circulair, continu/gesegmenteerd, positief 5’à3’/negatief 3’à5’). Om het nucleïnezuur zit een eiwitmantel (capside) welke bestaat uit structuureiwitten en regulatoire eiwitten. De capside is opgebouwd uit identieke structurele subunits, zoals helices, icosaeders of complexe structuren. Met de capside kan hij contact maken met een gastheercel. Om de capside kan zich eventueel nog een lipide-envelop vormen, maar dit hoeft niet (dan blijft het virus naakt).

De details van de replicatiecyclus verschillen van virus tot virus, maar de grote lijnen zijn voor ieder virus hetzelfde. Een virus begint zijn replicatiecyclus met aanhechting met receptoren die een affiniteit hebben voor moleculen op het membraan van de gastheercel (bijv. het HIV-virus aan CD4). Hierna penetreert het virus de cel door injectie van zijn nucleïnezuur, endocytose of fusie met het membraan.

Vervolgens ontdoet het virus zich van zijn mantel, waarbij het viraal genoom vrijkomt in het cytoplasma, het endosoom of soms zelfs de kern van de gastheercel. Hierna vindt transcriptie en translatie plaats van het viraal genoom, wat leidt tot de nieuwsynthese van virusdeeltjes, waaronder mRNA, eiwitten en viraal nucleïnezuur. Hierna vindt assemblage van de virusdeeltjes plaats, waarna nieuwe virussen door lysis van de gastheercel of afsnoering via het membraan vrijkomen.

Baltimore classificatie

Op basis van het soort nucleïnezuur dat ze bevatten, kunnen virussen worden opgedeeld in zeven klassen.

1.     Dubbelstrengs (ds) DNA (pokkenvirus, herpesvirus, adenovirus, hepadnavirus, papovavirus)

2.     Enkelstrengs (ss) DNA (parvovirus)

3.     ds RNA (reovirus)

4.     ss RNA positief (dus van 5’à 3’) (coronavirus, togavirus, flavivirus, picornavirus, calicivirus)

5.     ss RNA negatief (van 3’à 5’) (rabdovirus, bunyavirus, filovirus, orthomyxovirus, paramyxovirus)

6.     ss RNA positief retroverse (retrovirus)

7.     ds DNA niet geheel intact.

Enkelstrengs DNA- en retroverse RNA-virussen (met behulp van reverse transcriptase) zetten hun nucleïnezuur eerst om in ds DNA. Retrovirussen bouwen hun DNA daarna zelfs in in het genoom van de gastheer. Van het ds DNA kan mRNA worden afgelezen en aan de hand daarvan kunnen nieuwe virusdeeltjes worden gesynthetiseerd. Alle andere virussen zetten hun nucleïnezuur gelijk om naar mRNA. Dit maakt alle virussen obligaat intracellulair: ofwel ze kunnen alleen overleven door in een andere cel te leven en gebruik te maken van diens eiwitten, enzymen en machinerie.

Virussen kun je opsporen door:

• Electromicroscopie. Nadeel: beperkt beschikbaar, weinig gevoelig en zeer intensief.
• Virale kweek op cellijnen: virussen vermenigvuldigen zich op de cellijnen bij verdenking op een actieve virale infectie. Hoe en of de cellijnen worden aangetast door een actief virus, heet het cytopathologisch effect (CPE). Het CPE is karakteristiek voor bepaalde virusdeeltjes. Je kunt insluitlichaampjes, vacuoles, syncytia (samengesmolten cellen) en granulatie vinden. Dit heeft echter een lage sensitiviteit.

·        Serologie. Met virusserologie kun je in het serum antistoffen (immuunfluorescentie) of virale antigenen aantonen. IgM wijst op een actuele of recente infectie. Daarna en bij een herinfectie komt er een IgG piek:  virusspecifieke antistoffen stijgen dan. Serologie is erg specifiek en heeft een hoge gevoeligheid. Ook maakt het snelle, vroege diagnostiek mogelijk. Ten slotte is het ook bruikbaar voor niet-kweekbare virussen. Besmetting tot viraal genoom aantoonbaar is: eclipsfase. Antistoffen vormen tegen virus: windowfase.

• PCR: (moleculaire diagnostief):Dit is de eerste keus, omdat het snel, quantificeerbaar (te vergelijken), hoog sensitief en erg specifiek is. Met PCR toon je de aanwezigheid van viraal nucleïnezuur aan. Eerst laat je op 90-96 graden Celcius het nucleïnezuur denatureren, zodat het allemaal enkelstrengs wordt. Daarna voeg je op 45-65 graden primers toe. Dit zijn stukjes DNA/RNA die precies op één type RNA/DNA passen. Als dit RNA/DNA in de PCR aanwezig is, zullen de specifieke primers eraan kunnen hechten (annealing). Is het er niet, dan gebeurt er niks. Daarna verhit je het mengsel tot 72 graden en voeg je er DNA-polymerase toe. Deze verlengt de primers van 5’à 3’ (elongatie). Dit herhaal je en zo amplificeer je het aanwezige nucleïnezuur, totdat je er zo veel van hebt dat je het kan bekijken. Hoeveel nucleïnezuur je hebt aan het einde van de PCR, zegt iets over hoeveel nucleïnezuur er aanwezig was in de kweek (CT-waarde): dus of en hoeveel virussen er aanwezig zijn in de patiënt. De nadelen van een PCR zijn: verontreinigingsrisico, complexe procedure, speciale laboratorium set-up, lage klinische significantie (is het virus dat we aantonen ook wel de verwekker van de ziekte?), kosten, alleen bekende pathogenen en inactief virus wordt ook aangetoond.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen directe diagnostiek en indirecte diagnostiek. Bij directe diagnostiek worden virale partikels door middel van elektronen microscopie, het viraal genoom door middel van PCR, virale replicatie door middel van CPE en virale eiwitten door middel van serologie worden aangetoond. Bij indirecte diagnostiek worden virus specifieke antilichamen aangetoond door middel van serologie.

Hoorcollege 10

SOAs en geslachtsziekten

Er is een verschil tussen SOA’s en geslachtsziekten. Alle geslachtsziekten zijn SOA’s, maar niet alle SOA’s zijn geslachtsziekten. SOA’s = seksueel overdraagbare aandoeningen. Geslachtsziekten = SOA’s die manifest worden op het geslachtsdeel. Het kenmerk van SOA’s en geslachtsziekten is dat jer er meerdere tegelijk kan oplopen. Voorbeelden van SOA’s die geen geslachtsziekten zijn, zijn HIV/aids, hepatitis B en schurft. De enige uitzondering is Herpes: dit is een geslachtsziekte die niet per se een SOA is.

Casus: Man geboren in april 1985 heeft in 2009 klachten over koorts, lymfadenopathie (pijnlijk, vaak vergrote lymfeklieren), diarree en keelpijn. Hij heeft een relatie maar heeft binnen de relatie onveilige seksuele contacten.

De man heeft HIV subtype B (test is positief). HIV komt het lichaam binnen via de CD4 receptor en via CD5 co-receptor. HIV vertoont dezelfde symptomen als de ziekte van Pfeiffer, maar kan ook een asymptomatisch verloop hebben.

Mensen met HIV hebben vaak nog andere infectie (co-infecties). Bij labonderzoek kijk je naar het aantal virusdeeltjes in het bloed en hoe het virus de cel is binnen getreden. Uit aanvullend onderzoek bleek het volgende: AntiHBc (antistof tegen core-eiwitten van Hepatitis B, natuurlijke antistoffen) = negatief, dus meneer is nooit in aanraking gekomen met hepatitis B.

AntiHBs (antistoffen tegen surface-eiwitten van Hepatitis B, antistoffen die je ontwikkelt na vaccinatie) =negatief, dus meneer is niet gevaccineerd tegen hepatitis B ).

HBsAG (Hepatitis B-surface eiwit-antigenen) =  negatief.

Na een volgend labonderzoek bleek meneer chlamydia, hepatitis C en syfilis (veroorzaakt door treponema pallidum) te hebben.

De meest voorkomende SOA’s in Nederland zijn chlamydia trachomatis, genitale wratten en gonorroe (indicatorziekte voor onveilig seksueel gedrag). Chlamydia is de enige SOA die vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen, omdat chlamydia bij vrouwen asymptomatisch verloopt (en dus niet opgemerkt wordt). Uiteindelijk leidt het tot onvruchtbaarheid. Gonorroe neemt enorm toe, met name onder MSM’s. Dit omdat gonococcen resistent worden tegen de behandeling (met quinolonen).

Hepatitis B: onderscheid maken tussen acute en chronische HBV. Op oudere leeftijd klaar je het virus, op jongere leeftijd niet, dus word je dan in 90% van de gevallen chronisch HBV-patiënt.

Er is een toename te zien van het HIV-patiënten. Met name homoseksuele mannen hebben HIV. Deze toename wordt veroorzaakt doordat steeds minder mensen overlijden als gevolg van HIV.

Andere redenen van de toename zijn de toegenomen bevolkingsdichtheid en mobiliteit, onveilig gedrag, angst voor HIV ebt weg (omdat het behandelbaar is) en het ontbreken van vaccins.

Vanuit pathogeen oogpunt heeft HIV een goede verspreidingsmogelijkheid gevonden, omdat de symptomen zich pas veel later manifesteren. Omdat de persoon niet direct ziek wordt, weet de persoon niet dat hij een virus bij zich draagt en hij kan dus ongemerkt HIV verspreiden.

Chlamydia

Chlamydia ontstaat door een bacterie (Chlamydia trachomatis). Deze bacterie kan zowel geslachtsziekten als blindheid (trachoom) veroorzaken. Het is een intracellulaire bacterie. Bij een man geeft chlamydia pijn bij het plassen en balinitis circinata (zweertjes op de penis), bij vrouwen kan het ontsteking van de eileiders veroorzaken. Hierdoor kan onvruchtbaarheid ontstaan.

Chlamydia heeft meerdere serotypen:

• C. Trachomatis

- Serotype A, B, C geeft bij een mens trachoom

- Serotype D-K (klassieke chlamydia) geeft bij mensen geslachtsziekten: cevicitis, urethritis en proctitis

- Serotype L1-L3 geeft ulcera, koorts, soms hepatitis en grote zwellingen in de liezen (lymfogranuloma venereum).

• C. Psittaci

- Serotype A geeft bij vogels en zoogdieren pneunomie.

• C. pneumoniae geeft bij mensen bovenste luchtweginfectie.

Je wordt met chlamydia geïnfecteerd door een EB (elementair body). Dit gaat intracelullair zitten, waar het wordt omgevormd tot een RB (reticulair body). Het gaat zich vermenigvuldigen, barst de cel uit en maakt op die manier infectie van andere cellen mogelijk. Chlamydia is gramnegatief dus bèta-lactam werkt niet. Daarnaast is chlamydia een intracellulaire ziekte dus antibiotica sowieso weinig effectief.

Genitale wratten

Geeft wratten op de geïnfecteerde plekken.

Herpes genitalis

Herpes genitalis is een virus, waardoor pijnlijke blaasjes ontstaan. Het virus is latent. Herpes verdwijnt dus nooit meer, je blijft besmet. Tijdens de bevalling kan een vrouw haar kind infecteren wat een encephalitis kan veroorzaken.

Herpes is onder te verdeling in Herpes simplex type 1 en type 2. Type 2 is een geslachtsziekte (ziekte van de onderste lichaamshelft). De blaasjes kunnen kapot gaan en gaan zweren. Het is erg pijnlijk. Herpes simplex type 2 kan meningitis, mondziekten, keratoconjunctivitis, pharyngitis, oesophagitis, genitale ziekten, proctitis en etterige ontsteking aan de weke delen van de vinger veroorzaken.

Syfilis

Dit is een bacteriële infectie (Trepomena pallidum), die zich uit door zweren op de geslachtsorganen. Hierdoor ontstaat een ulcus durum, wat bij vrouwen nauwelijks wordt opgemerkt. Wanneer de zweer verdwenen is, kunnen rode vlekjes (lues) overal op de huid ontstaan (2^e stadium). Hierna kunnen bloedingen en dementie optreden; het 3^e stadium. De bacterie gaat dan in het ruggenmerg zitten (in de achterhoorn), waardoor een stoornis van het gevoel optreedt. Op lange termijn ontstaan ook aneurysmata van de grote arteriën. Bij syfilis kunnen genitale wratten optreden, die zeer besmettelijk zijn. Syfilis kan overgedragen worden van moeder op kind, waardoor bot-deformaties bij het kind kunnen optreden.

Gonorroe

Dit is ook een bacteriële infectie (Neisseria gonorrhoeae),  van het epitheel. Het kenmerkt zich door de aanwezigheid van fluor in de vagina of lekkend uit de penis. Gonorroe kan zich door het hele lichaam verspreiden (gedissemineerde gonorroe), ook naar de voeten en handen.

Trichomonas

Wereldwijd de meest voorkomende SOA, veroorzaakt door een parasiet (trichomonas vaginalis).

Scabies

Scabies (platjes, schurft) komt nauwelijks meer voor. Dit komt omdat bijna iedereen het schaamhaar afscheert.

Werkgroep/Practicum 5

Geslachtsziekten

Casus

Een 23 jarige vrouw heeft een krampende pijn in de buik en vaginaal bloedverlies. Ze heeft nooit een urineweginfectie doorgemaakt en heeft ook geen koude rillingen. Ze heeft drie seksuele partners gehad, gebruikt de pil en nooit condooms. Ze heeft een lichte temperatuursverhoging en bij lichamelijk onderzoek blijkt dat de pijn rechts onder in de buik zit.

Bespreking

De klachten zouden kunnen wijzen op een gecompliceerde urineweginfectie door E. coli of een PID (pelvic inflammatory disease). PIDs worden meestal veroorzaakt door Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae en Trichomonas vaginalis. Ook kunnen anaerobe bacteriën (bijvoorbeeld bij een spiraaltje) PID veroorzaken.  Daarnaast moet men ook altijd denken aan een extra-uterine-graviditeit (buiten-baarmoederlijke zwangerschap). Dit komt niet vaak voor, maar het is wel van belang om het uit te sluiten.

Tijdens de anamnese moet worden ingeschat hoe groot het risico op een SOA is. Men moet vragen naar koorts, mictieklachten, duur van de klachten, de mogelijkheid op zwangerschap, het verloop van de menstruatiecyclus en het seksleven. Bij het lichamelijk onderzoek meet je de temperatuur. Bij palpatie van het abdomen wordt er gelet op défense musculaire, drukpijn en loslaatpijn. Bij het vaginaal toucher wordt er onderzocht of er sprake is van gezwollen en pijnlijke adnexen, slingerpijn en opdrukpijn. Wanneer dit positief wordt bevonden, is de kans op een PID groot. Vervolgens moet er een PCR worden verricht om een SOA aan te tonen en een nitriettest om een UWI uit te sluiten.

Het is van belang de patiënt goed te informeren over SOA’s. In het geval van een PID mag men geen inspannende werkzaamheden verrichten tot de klachten verdwenen zijn en moet men dagelijks temperatuur meten. De seksuele partner moet worden ingelicht en de seksuele partners van het afgelopen half jaar moeten worden opgespoord. Verder schrijft men ook medicatie voor (zie SOA-consult).

Na een paar dagen heeft de patiënte ook pijn in haar bovenbuik en bovendien is ze geel. Uit laboratoriumonderzoek blijkt dat haar bilirubine en bepaalde leverenzymen (ASAT 125 en ALAT 200 U) verhoogd zijn.

Normaal zijn deze waarden ASAT is er sprake van een leverspecifieke ontsteking, omdat ALAT voornamelijk voorkomt in de lever en ASAT een enzym is dat in meerdere lichaamscellen voorkomt. Als cellen dood gaan komen de enzymen vrij en kun je ze meten. Als er meer ALAT dan ASAT vrijkomt, betekent dit dat vooral levercellen sterven. Daarnaast moet men ook denken aan het Fitz-Hugh-Curtis-syndroom, dat ontstaat als gevolg van complicaties. Er is dan sprake van vochtophoping (en later weefselvorming) tussen de lever en het diafragma. Het wordt ook wel perihepatitis genoemd, omdat er sprake is van een leverontsteking rondom de lever. Kenmerkend is het ontstaan van banden tussen de lever en het middenrif. Dit ontstaat door een opstijgende infectie van de eileiders (chlamydia, gonorroe).

De diagnose ‘acute virale hepatitis’ kan worden gesteld na serologisch onderzoek of PCRUit serologisch onderzoek blijkt dat er IgG-antistoffen tegen hepatitis A aanwezig zijn, maar geen IgM, wat betekent dat de patiënte een infectie heeft doorgemaakt. Ook is het HbsAg positief en is er IgM tegen Hep. B. aangetroffen. Dit wijst op een hepatitis B infectie.

Personen die het meeste risico lopen op het verkrijgen van een SOA zijn: mensen met wisselende partners, mensen die seksueel contact hebben zonder condoom gebruik, prostituees, mannen die seks hebben met mannen en mensen uit een SOA-endemisch gebied of mensen met een partner die aan bovenstaande eisen voldoet.

Belangrijk voor veilig seksueel contact is het hebben van één partner, gebruik van condooms en beflapje.

Hoorcollege 10

Infectieziekten mozaïek: Immunologie 4 - cellulaire afweer

Rijksvaccinatieprogramma zijn vaccinaties die aan iedereen in Nederland worden aangeboden. Het programma bevat een vaccinatie tegen:

HepB = Hepatitis B (virus)

DKTP = difterie (bacterie), tetanus (bacterie), kinkhoest (bacterie), polio (virus)

BMR= bof (virus), mazelen (virus), rubella/rode hond (virus)

Hib = hemoniae influenza B (virus)

Pneu = pneumokokken (bacterie)

MenC= meningokokken C (bacterie)

HPV = baarmoederhalskanker (virus)

Poliomyelitis

Polio is een virus infectie die het beeld geeft van een gastro-enteritis. Het verspreid zich via de zenuwen. Polio geeft een paralyse door schade aan motorische kernen in het ruggenmerg en / of in de hersenen. Doordat iemand met polio zijn aangedane ledematen niet gebruikt, gaan ze krom staan en wordt de patiënt misvormd. Het virus begint in de keel en wordt overgedragen via faeces. De incubatietijd van poliobedraagt een week tot tien dagen. Voor het gros van de gevallen (90-95%) is polio een niet-schadelijke kinderziekte. Wel kan deze groep last hebben van koorts en algemene malaise (minor illness). Wanneer je het virus niet onder controle krijgt of klaart, kan er een major illness ontstaan met paralyse als gevolg. Bij 0,1% van de mensen leidt polio tot paralyse. Door de grote gevolgen voor die 0,1% van de mensen wordt er voor polio gevaccineerd in Nederland. In Nederland zien we geen beelden van polio meer, maar in de rest van de wereld wel. Vooral in gebieden met slechte sanitaire voorzieningen, zoals in Afrika en India, bestaat polio nog steeds.

Bof

Na 1987 wordt er gevaccineerd voor de bof. Het is een kinderziekte die ontsteking van de glandula parotis veroorzaakte. Kinderen krijgen er een dikke wang van, wat veel pijn geeft en eten bemoeilijkt. Na een paar dagen gaat de bof weer over. De bof kan een ontsteking van de zaadbal of eileider geven (komt niet vaak voor) en leidt dan tot onvruchtbaarheid. Hierom en omdatbof meningitis kan veroorzaken, vaccineren we voor de bof. Het vaccin garandeert geen levenslange immuniteit. Veel studenten maken dan ook de bof door.

Mazelen

Drie kenmerkende symptomen voor mazelen zijn:

• Conjunctivitis: ontsteking van oppervlaktevlies van de ogen. Dit heeft als kenmerk rode ontstekingen in de ogen en tranende ogen.
• Maculopapilair exantheem: rode vlekjes
• Koplikse spots op het wangslijmvlies: dit zijn ronde, ruwe verhevenheden op het wangslijmvlies.

Mazelen zien we niet meer veel, behalve in de Bible Belt, waar een groot deel van de kinderen niet wordt gevaccineerd. Omdat het merendeel van de Nederlanders wel gevaccineerd is en maar een klein deel niet, wordt dit kleine (niet-gevaccineerde) deel beschermt tegen ziektes door het gevaccineerde deel (herd-immunity). Wanneer er echter veel niet-gevaccineerde mensen dicht bij elkaar leven, zoals in de Bible Belt, is er geen herd immunity en kunnen ziekten als mazelen voorkomen. Mazelen bij volwassenen verloopt vaak veel ernstiger en met meer complicaties dan bij kinderen. Complicaties van mazelen zijn otitis media, pneumonie, encephalitis, dood en hospitalisatie. Omdat voor een paar procent van de gevallen de complicaties ernstig zijn, wordt er voor mazelen gevaccineerd. Secundaire bacteriële en virale ontstekingen van de mond en wang kunnen voorkomen wanneer de koplikse spots kapotgaan.

Rubella (Rode hond)

Rode hond begint met maculopapillair exantheem, conjunctivitis en met de karakteristieke lymfadenopathie (pijnlijke, gezwollen lymfeklieren). Als vrouwen in de eerste drie maanden van de zwangerschap een rubella-infectie oplopen, loopt de foetus grote kans op het ontwikkelen van congenitale afwijkingen van het hart, de vaten, de ogen, de oren en het centrale zenuwstelsel. Daarnaast kan de foetus hepatitis, diabetes mellitus, schildklierproblemen, botlaesies, pneumonie en encephalitis ontwikkelen.

Vanwege deze complicaties vaccineren we. Om te kijken of iemand gevaccineerd is, meet je het IgG. Alleen vrouwen vaccineren helpt niet goed, omdat jongens het ook aan elkaar doorgeven en de herd immunity te gering is. Vaccineren van jongens en meisjes helpt wel.

Herpes virussen

Herpes is een veel voorkomend virus. Kenmerken voor herpesvirussen is dat ze latent zijn. Na de eerste primo-infectie houden ze zich schuil in het lichaam en bij verminderde afweer kunnen er nieuwe infecties optreden. Er zijn acht verschillende herpes-varianten:

1. Herpes simplex 1: koortslip. Overdracht via speeksel en lichamelijk contact. 75-95% van de mensen is geïnfecteerd met herpes simplex.
2. Herpes simplex 2: genitale blaasjes, ulcera.
3. Varicella zoster: waterpokken en als recidive gordelroos. Belangrijk is dat waterpokken zich in alle drie de stadia tegelijk bevinden. De patiënt heeft dus gelijktijdig zowel papules als vesicles als pustules op het lichaam. Bij de pokken zijn alle blaasjes tegelijkertijd in één stadium. Bij gordelroos ligt de huid open en is de kans op een secundaire S. aureus infectie groot.
4. Cytomegalovirus: retinitis en gastritis bij immuungecompromitteerden.
5. Eppstein-Barr virus: hecht aan epitheel- en B-cellen in nasopharynx via CD21 en infecteert het reticulo-endotheliale systeem. De infectie van B-cellen leidt tot polyclonale activatie, waarbij de B-cellen cytokinen produceren. Dit leidt tot een atypische activatie van T-lymfocyten. Dit zorgt voor een groot deel van de klachten. Houden zich na de primo-infectie schuil in B-lymfocyten. De primo-infectie kenmerkt zich door keelpijn, koorts, lymfadenopathie cervicaal (tonsillitis/pharyngitis), verminderde eetlust en (postvirale) vermoeidheid. Het is heel belangrijk om patiënten die verdacht worden van een infectie met het eppstein-barr virus NIET te behandelen met antibiotica, omdat dit de ziekte verergert (door tijdelijke penicilline allergie). De patiënt voelt zich dan niet fit en krijgt rode uitslag over zijn hele huid. De ziekte die door het eppstein-barrvirus wordt veroorzaakt heet mononucleosis infectiosa, of ook wel de ziekte van Pfeiffer. De leeftijd waarop de primo-infectie optreedt, is afhankelijk van het sociaal-economisch milieu, maar op volwassen leeftijd heeft 90-95% van de mensen de infectie reeds doorgemaakt. Op jonge leeftijd verloopt de ziekte meestal asymptomatisch, maar in 1% van de gevallen kan het ernstige complicaties geven als luchtwegobstructie (door oedeem en lymfadenopathie).
6. Herpes 6: exanthema subitum, de zevende ziekte.
7. Herpes 7: de zevende ziekte.
8. Herpes 8: Kaposi-sarcoom van de huid bij immuungecompromitteerden.

Hoorcollege 11

Antivirale therapie

Er zijn twee strategiën voor antivirale behandeling:

1. Preventie: vaccinatie en post expositie profylaxe (voor HIV, hepatitis B, rabies).
2. Therapie: directe antivirale middelen, immuun modulerende middelen.

Het doel van vaccineren is het ontwikkelen van specifieke, actieve immuniteit tegen de ziekteverwekker. Men dient het verzwakte of dode pathogeen toe en het lichaam ontwikkelt dan zelf antistoffen tegen de verwekker. Bij passieve immunisatie dient men antistoffen van bloeddonoren tegen de verwekker toe. Dit geeft direct, kortdurende bescherming.

De vaccinaties tegen virussen in het Rijksvaccinatieprogramma zijn: humaan papillomavirus, poliovirus, rubellavirus, mazelenvirus en bofvirus. Reizigers kunnen ook vaccinaties tegen de hepatitisvirussen, het gele koortsvirus of rabiesvirus halen. Op indicatie zijn er influenza- en varicella zostervaccinaties beschikbaar.

Post expositie profylaxe (pep) is beschikbaar voor verschillende virussen. Na dierlijke expositie kan iemand pep krijgen tegen het rabiesvirus. Indien men immuun gecompromitteerd of zwanger is kan men na expositie pep tegen varicella zoster krijgen. Bij accidenten en verticale transmissie waarbij de kans op het krijgen van HIV of hepatitis B groot is, is ook hiervoor pep beschikbaar.

Antivirale middelen zijn pas relatief kort beschikbaar, omdat voorheen niet bekend was hoe de replicatiecyclus van een virus in elkaar stak.  Antivirale middelen zijn vaak toxisch voor de gastheer, omdat virussen zijn cellen infecteren en als je virussen wil bestrijden moet je dus de geïnfecteerde cellen van de gastheer bestrijden. Sommige infecties duren heel lang (zoals HIV), maar andere infecties duren heel kort. De dynamiek en het opruimen van die korte infecties, maakt het niet nuttig om antivirale therapie toe te passen. Symptomen van een virusinfectie ontwikkelen zich vaak pas wanneer het afweersysteem net goed op gang komt tegen het virus

De aangrijpingpunten van antivirale middelen kunnen zijn:

• Binding/absorptie: receptorblokkers (zoals CCR5 voor HIV)Penetratie: fusieremmers
• Ontmanteling: M2-remmers
• Synthese van nieuwe virionen: mRNA (ribavirine), eiwit (proteaseremmers, NNRTI’s), genoom (nucleosideremmers)
• Afsnoering: neuramidaseremmers
• Maturatie: proteaseremmers

Ondertussen zijn er voor de herpes simplexvirussen 1 en 2, HIV, hepatitis B, hepatitis C, influenza, adenovirus en lassavirus antivirale therapie ontwikkeld.

Herpes simplex

Van het herpes virus bestaan verschillende soorten. Het herpes simplex (type 1 en 2) is een groot, dubbelstrengs DNA virus. Het bevat een ruimte tussen zijn capside en lipide-envelop die immuun modulerende eiwitten bevat (tegument). De primo-infectie is meestal asymptomatisch. Het herpes simplex virus kan oraal, genitaal en verticaal overgedragen worden. 90% van de adolescenten heeft antistoffen tegen herpes simplex. De voorkeursplaatsen van dit virus zijn de mond en de genitaalstreek. Het virus infecteert epitheelcellen en lymfocyten en verplaats zich vervolgens door de perifere zenuwen. Na de acute infectie blijft het virus latent aanwezig in de ganglia. De acute infectie bestaat uit directe destructie van weefsel en inductie van de immunopathologische respons. Het is te herkennen aan de in groepjes gelegen blaasjes, pijnlijke erosies en korstvorming. Na de acute infectie kan reactivatie van het virus optreden. Dit is vaak onder invloed van UV licht, verminderde afweer of trauma. Bij ernstige infectie kan herpes op de ogen slaan (blindheid) en in het centraal zenuwstelsel gaan zitten. Bij pasgeborene met een gestoorde afweer kan een gegeneraliseerde infectie met hoge mortaliteit optreden. Behandeling van herpes simplex kan met aciclovir. Dit is een nucleoside analoog, waarbij de suikergroep vervangen is voor een open keten. Door thymidine kinase (viraal enzym) wordt het gefosforyleerd en ingebouwd, maar omdat het een open keten bevat kunnen er geen andere nucleosiden aan worden geplakt. Hierdoor kan het virus zich niet meer repliceren. Omdat aciclovir moet worden gefosforyleerd door een viraal enzym alvorens het kan worden ingebouwd, kan het alleen in het DNA van geïnfecteerde cellen worden ingebouwd (omdat gezonde cellen het virale enzym niet bevatten) en dus is het niet toxisch voor de gastheer.

Aciclovir is effectief tegen de virussen VZV en HSV. Ganciclovir werkt tegen CMV.

Influenza

Influenza is een enkelstrengs RNA virus met een negatieve keten. Het bevat een gesegmenteerd genoom en is daarom zeer veranderlijk. Influenza hoort bij de orthomyxovirussen. Er bestaan drie typen influenzavirussen: A, B en C. Type A komt vooral bij mensen voor, maar ook bij vogels, paarden en varkens. Type B en C komen veel bij mensen voor, waarvan type C weinig ziekmakend is.

Er bestaat veel variatie in het virus. De oppervlakte eiwitten van het type A virus zijn continu aan verandering onderhevig. Er zijn twee soorten veranderingen te onderscheiden:

•   antigeen drift: kleine veranderingen door bijvoorbeeld puntmutaties. Dit zijn veelal seizoen veranderingen.
•   antigeen shift: grote verandering door van genen door kruising met andere influenza A stammen, bijvoorbeeld met stammen die voorkomen bij dieren. Dit kan leiden tot een pandemie, zoals de Spaanse griep in 1918.

In het virion zitten acht gesegmenteerde RNA genen. Elk gensegment codeert voor een of twee virale eiwitten. Neuraminidase in de virusenvelop knipt virusdeeltjes die willen vrijkomen van de gastheercel. Neuraminidase klieft siaalzuur in de influenzareceptor op het celoppervlak. Er bestaan negen soorten neuraminidasen. Haemaglutinine en neuramidase zijn de antigenen van influenza en deze bevinden zich in de envelop van het virus. Een M-2 kanaal zorgt dat er een constante influx van H⁺ ionen is. De lage pH is nodig voor de vrijlating van virusdeeltjes vanuit het endosoom en zodat het nucleïnezuur naar het cytoplasma gaat. Verdeling van influenza in subtypen gebeurt op basis van gensegmenten voor neuraminidase (N) en haemaglutinine (H).

Influenza is een acute respiratoire infectie met vaak hoge koorts gedurende twee tot zes dagen. Herstel van de ziekte duurt 1-3 weken. In ongeveer de helft van de ziektegevallen verloopt de infectie subklinisch, vooral bij volwassenen met partiële immuniteit. De infectie beperkt zich meestal tot het trilhaarepitheel, waarbij geïnfecteerde cellen gaan dood, zodat het respiratoir epitheel beschadigd raakt. De schade die in het epitheel optreedt, kan weer een toegang voor andere ziekteverwekkers zijn. Complicaties van influenza zijn vooral secundaire bacteriele infecties, zoals otitis media, pneumonie, bronchitis en myocarditis. Tijdens een gemiddelde winterepidemie overlijden duizend tot tweeduizend mensen direct of indirect aan influenza. Dit zijn vooral immuunverzwakten en ouderen.

Therapeutisch kan influenza bestreden worden met neuraminidaseremmers en M-2 kanaal remmers. Voorbeelden van een neuraminidaseremmer zijn oseltamivir (Tamiflu) en zanamivir. Neuraminidaseremmers worden veel gebruikt als profylaxe bij mensen met een gestoorde immuniteit. De therapie moet binnen 48 uur gestart worden. Bij gezonde mensen met normale afweer ben je met medicijnen 1,5 dag minder ziek en zijn er minder complicaties. Resistentie tegen neuraminidaseremmers ontstaat al bij een mutatie.

Een M-2 kanaal remmer, zoals amantidine, werkt niet bij influenza type B.

Antivirale influenzamiddelen zijn onvoldoende in staat influenzavirussen te bedwingen.

Daarom worden mensen met een hoog risico op complicaties bij influenza (immuun gecompromitteerden en mensen ouder dan 65 jaar) gevaccineerd.

HIV

HIV infecteert cellen met een CD4-receptor (dus T-cellen en macrofagen). Dit geeft een immuunstoornis, waardoor nieuwvormingen en opportunistische infecties niet goed bestreden kunnen worden. HIV is een retrovirus. Dat wil zeggen dat het viraal RNA door het virale enzym reverse transcriptase in de cel wordt omgezet naar DNA. Vervolgens wordt het viraal DNA ingebouwd in het DNA van de gastheercel door het virale enzym integrase. Hierna vindt transcriptie en translatie plaats Hierbij worden nieuwe virale eiwitten (dus integrase, protease en reverse transcriptase) geproduceerd, die aan elkaar vastzitten als fusie-eiwitten. Het virale enzym protease knipt de eiwitten van elkaar los.

Antivirale middelen grijpen aan op

• de fusie: fusieremmers en CCR5-remmers (CCR5 = coreceptor van HIV-virussen nodig voor adhesie aan de gastheercel).
• reverse transcriptase (remmers): NRTIs (nucleotide analogen) en NNRTI’s (remmen activiteit reverse transcriptase)
• integrase (remmers)
• proteasen (remmers).

HIV-virussen zijn RNA-virussen en muteren snel bij replicatie. Het zijn quasisspecies (oftewel, alle HIV-virussen verschillen onderling allemaal een klein beetje van elkaar). Om die reden worden ze snel resistent tegen monotheraptie. Daarom wordt er een cocktail van drie van bovenstaande middelen voorgeschreven (HAART-therapie). Tegenwoordig bestaat de cocktail uit twee NRT-remmers en een NNRT remmer of uit twee NRT-remmers met een of twee proteaseremmers. Wanneer er resistentie tegen een van de middelen ontstaat, wordt het virus toch nog omgelegd door de andere middelen uit de cocktail. Het doel van deze therapie is het terugdringen van de virale load tot minder dan 50 kopieën/mL. Therapiefalen komt vaak voor. Dit omdat de virussen snel resistent worden, de therapie toxisch is (waardoor de patiënt bijwerkingen krijgt en de therapietrouw verlaagt), de therapie sub-optimaal is (de genetische barrière is te laag) en de plasmaspiegels variëren (door interactie met andere medicatie). Om deze reden is 95% therapietrouw vereist om de therapie tegen HIV te laten werken.

Hoorcollege 12

Cellulaire afweer

Virale infecties worden bestreden door natural killercellen en T- en B-lymfocyten.

T-cellen en B-cellen

T-cellen hebben net als B-lymfocyten specifieke antigeenreceptoren, waarmee een stukje antigeen kan worden herkend. Wanneer lymfocyten het juiste antigen herkennen, worden ze gestimuleerd tot clonale selectie en expansie. B-cellen zijn effectors omdat ze antistoffen maken, T-cellen zijn effectors omdat een deel cytotoxisch kan worden.

Diversiteit in T- en B-celreceptoren ontstaat o.a. door willekeurige genetische recombinatie van gensegmenten. In T-cellen wordt de alfa-keten opgebouwd uit een V + J segment en de bèta-keten door een V + D + J segment. Bij deze recombinatie worden soms ad random enkele nucleotiden toegevoegd, wat de diversiteit verhoogt. Daarnaast worden de alfa- en bètaketens onderling ook nog gecombineerd. T- en B-cellen verschillen in hun antigeen-herkenning. Een B-cel heeft antistoffen op zijn membraan, die nominale (‘onbewerkte’) antigenen herkennen. Een T-cel heeft antistoffen op zijn membraan die alleen stukjes van antigenen herkennen die gepresenteerd worden op MHC-eiwitten. T-helpercellen reageren op antistoffen gepresenteerd op MHC2-eiwitten (op APC’s) en bevatten voor juiste binding coreceptor CD4. T-cytotoxische cellen reageren op antistoffen gepresenteerd op MHC1-eiwitten (op alle kernhoudende lichaamscellen) en bevatten voor juiste binding coreceptor CD8. Verder is er op het membraan een CD3-molecuul aanwezig, waarmee het aantal T-cellen kan worden bepaald.

MHC

MHC (major histocompatibility complex) of HLA bij mensen, bestaat uit twee grote groepen: klasse I en klasse II.

Klasse I (HLA-A, B, C*) komt voor op alle kernhoudende cellen, en presenteren antigenen uit het intracellulair milieu. Het complex staat met één keten in het membraan. Deze klasse is verantwoordelijk voor de antigeen-presentatie aan cytotoxische T-cellen bij intracellulaire infectie.

Klasse II (HLA-DP, DQ, DR*) zit op antigeen-presenterende cellen (dendritische cellen, macrofagen en B-cellen). Het complex zit met twee ketens in het membraan. Deze klasse zorgt voor antigeen-presentatie aan T-helper cellen hoofdzakelijk van exogene antigenen die het eigen heeft gemaakt door fagocytose.

MHC is genetisch polymorf. Als kind erf je van zowel je moeder als je vader zes verschillende HLA-genen, wat je MHC/HLA-heterozygoot maakt De diversiteit van HLA zorgt ervoor dat door één pathogeen niet een hele soort verdwijnt:. er is altijd wel iemand met de juiste MHC moleculen om de ziekteverwekker te presenteren. Alle verschillende lymfocyten dragen bij aan de overleving van het individu.

Ontwikkeling T-cellen

T-cellen komen vanuit het beenmerg in de thymus, waar ze verder rijpen en worden geselecteerd. Selectie is van belang, aangezien het kan zijn dat er lymfocyten ontstaan die je lichaamseigen cellen aanvallen (auto-immuunziekte).

In de cortex van de thymus zitten gespecialiseerde epitheliale, dendritische en macrofagische cellen. Positieve selectie vindt plaats als een naïeve T-cel zijn eigen MHC-eiwitten herkent met een matige affiniteit (een te hoge affiniteit kan tot een auto-reactie leiden). Negatieve selectie vindt plaats als een T-cel auto-reactief is, dat wil zeggen als een T-cel reageert op lichaamseigen peptiden. Na het selectieproces rijpen de T-cellen verder in de medulla totdat ze naar de periferie afreizen als naïeve T-cellen (die hun antigen nog niet zijn tegengekomen).

In de periferie is een tweede veiligheidsbarrière geplaatst tegen auto-reactiviteit. Voor activatie van naïeve T-lymfocyten zijn twee signalen nodig. Naast de MHC-herkenning is ook co-stimulatie via CD80-CD28 nodig. Als alleen het eerste signaal (MHC II-antigeen binding) binnenkomt, gaat de T cel dood of raakt hij verlamd. Het signaal via CD80-CD28 ontstaat door activatie van macrofagen of dendritische cellen. Dendritische cellen of macrofagen raken geactiveerd door patroonherkenning van bacteriën.

Zie figuur 7 in de bijlage.

T-helper cellen

Er zijn twee groepen T-helpercellen: Th1 en Th2. De Th1-cel is typisch specifiek voor intracellulaire pathogenen. Na activatie speelt hij een rol in het activeren van de cellulaire afweer (macrofagen, T-cytotoxische cellen) en het induceren van cytokine- en antistofproductie (IgG). Th1 produceert de cytokinen IL-2 (wat zorgt voor costimulatie van T-cytotoxische cellen) en interferon-gamma (wat T-cytotoxische cellen activeert).  Een Th2-cel is specifiek voor allergenen of parasieten. Wanneer een Th2-cel wordt geactiveerd, stimuleert deze de humorale afweer, dus de productie van antistoffen (IgE) en de functie van mestcellen en eosinofiele granulocyten. Th2 produceert de cytokinen IL-2 en IL-4. Of een T-helpercel zich ontwikkelt tot een Th1- of Th2-cel is dus afhankelijk van het milieu.

Bacteriën worden bestreden door activatie van Th1 en Th2. Intracellulaire bacteriën en virussen activeren Th1. Parasieten activeren Th2.

Cytotoxische T-cel

Viraal geïnfecteerde cellen presenteren op hun MHC1-eiwitten virale peptides. Deze worden herkend door T-cytotoxische cellen. Als reactie hierop produceren T-cyto cellen interferon-gamma’s, die buurcellen van de geïnfecteerde cel in een antivirale staat zet. Daarnaast laten ze toxische stoffen vrijkomen die de geïnfecteerde cel doden.

Een cytotoxische T-lymfocyt wordt geactiveerd binding aan IL-2 en gelijktijdig binding aan een viraal antigen.

Hij werkt met 2 mechanismen:

1. Fas-fasligand. Fas zit op de geïnfecteerde cel en de T-cyto bevat een Fasligand. Zodra deze twee aan elkaar binden, wordt de cel aangezet tot apoptose.

Granzymen en perforines. Zodra een T-cyto aan een geïnfecteerde cel bindt, secerneert hij perforines. Dit zijn kanaaltjes die in het membraan van de doelcel gaan zitten. Hierdoor kunnen granzymen diffunderen die caspase activeren en zo tot apoptose leiden

Natural killer cellen

Sommige virussen verwijderen MHC1 van het membraan van hun gastheercel. T-cyto’s kunnen geïnfecteerde cellen dan niet meer herkennen. Dit is wanneer natural killer cellen (NK-cellen) in actie komen. Nk-cellen herkennen cellen zonder MHC. Op het membraan van NK’s zit een killing activating receptor, die wordt geactiveerd door ubiquitineuze eiwitten op het membraan van een cel, en een killing inhibitory receptor, die wordt geactiveerd door binding aan MHC. Wanneer een cel geen MHC bevat, wordt de NK-cel alleen gestimuleerd in het doden van de cel. Het scheidt dan perforines en granzymen uit.

  De NK-cellen maken deel uit van je aangeboren afweer. NK-cellen hebben granula en hebben geen antistoffen, antigeenreceptoren en antigeenherkenning.

Virale infectie

Bij een acute virusinfectie stijgen de serumconcentraties van IFN-alfa en –bèta zeer snel. Deze interferonen werken antiviraal. Pas later komen de NK-cellen op gang. T-cellen worden pas actief als de virusinfectie alweer op zijn retour is, na ongeveer een week. Op dag 5-12 worden antistoffen geproduceerd. Deze spelen een beschermende rol bij een volgende infectie met hetzelfde virus. Dit kan op drie manieren:

1. Door het neutraliseren van virussen, waardoor ze niet kunnen binden aan gastheercellen.
2. Door het opsoniseren van virussen, waardoor ze gefagocyteerd kunnen worden.
3. Door het activeren van complement, wanneer ze aan een virus gebonden zijn.
4. Door het herkennen van virale eiwitten op een geïnfecteerde cel, waardoor een NK-cel hem beter herkent en sneller doodt (ADCC).

Zie figuur 8 in de bijlage.

Werkgroep 6

Virusinfecties

Casus

Een mevrouw van 62 jaar heeft klachten van pijn en irritatie op haar bovenlip. Er zijn heldere blaasjes zichtbaar op haar lip. Ze geeft aan deze klacht meerdere malen gehad te hebben en ze vraagt zich af of ze lijdt aan herpes.

Bespreking

Om vast te stellen of het inderdaad om herpes simplex (en zo ja welk type) gaat, kan men PCR verrichten. Een virale kweek duurt te lang en wordt tegenwoordig maar weinig gebruikt. Het klinische beeld maakt onderzoek vrij overbodig, omdat alles wijst op een herpes simplex-infectie

Dit ziektebeeld wordt meestal veroorzaakt door Herpes simplex type 1. Dit virus geeft een primaire infectie met als symptomen blaasjes met helder vocht op het mondslijmvlies en tandvlees, lichte koorts en submandibulaire lymfadenopathie. Na enkele dagen breken de blaasjes open (ulcera). Herpes is in staat om zich via de efferente zenuw (n. tricheminus) in het ganglion trigeminale terug te trekken. Het blijft hier latent aanwezig en is daardoor in staat op een later moment door reactivatie weer opnieuw een infectie te veroorzaken. Dit gebeurt meestal onder invloed van stress, zonlicht en lage afweer. Er ontstaan dan weer blaasjes, die opgegeven moment kapot gaan en korsten vormen. Replicatie van het herpes virus vindt plaats in de basale cellaag van de epidermis en mucosa.

Bij een ongecompliceerde koortslip à behandeling niet noodzakelijk

Bij regelmatige recidieven en functiebeperking kan een symptoombehandeling worden toegepast met zinkoxide en zinksulfaat (om de blaasjes in te drogen en jeuk te bestrijden). Kortdurend oraal behandelen met antivirale middelen kan soms de ziekteduur verkorten, maar daarvoor moet de behandeling wel op tijd (nog voor het verschijnen van de blaasjes) worden gestart.
Bij gecompliceerde koortslip (bij risicogroepen)à behandeling met orale of parenterale aciclovir. Aciclovir wordt in de cel door middel van door het virus geïnduceerd thymidinekinase omgezet in aciclovirmonofosfaat dat door cellulaire enzymen verder wordt omgezet tot het actieve aciclovirtrifosfaat. Aciclovirtrifosfaat remt competitief het virale DNA-polymerase (als zijnde een ‘nepnucleotide’) en voorkomt verdere virale DNA-synthese met als gevolg blokkade van de vermenigvuldiging van het virus.

Herpes simplex bevat thymidinekinase. Het kan fosfaat aanbouwen aan aciclovir. Hierdoor kan het ingebouwd worden tijdens de replicatie. Aciclovir kan echter niet een nieuw nucleotide binden, waardoor de DNA synthese wordt geblokkeerd. Doordat alleen het herpes simplex virus thymidinekinase bevat, kan de DNA synthese alleen in een geïnfecteerde cel geblokkeerd worden. Het medicijn heeft dus geen effect op gezonde cellen.

De behandeling met aciclovir moet zo vroeg mogelijk worden begonnen. Het medicijn remt de replicatie van het virus, door de virale DNA-synthese te blokkeren. Wanneer te lang gewacht wordt met de behandeling heeft het medicijn geen zin. Er zijn dan al blaasjes ontstaan. Dit is het effect van de immuunreactie op het virus op de lokale virusreplicatie. De virusreplicatie heeft dus al plaatsgevonden.

Wanneer deze vrouw haar kinderen kust, kan zij hen infecteren. Dit geldt ook wanneer de blaasjes al weg zijn, want het virus kan nog wel in het speeksel actief aanwezig zijn (asymptomatisch).

Wanneer herpes infecties aan de genitalia voorkomen, is de kans groot dat een zwangere vrouw het virus tijdens de geboorte op haar kind overdraagt (type II). Dit kan meningitis of encefalitis veroorzaken. Wanneer de primaire infectie in de laatste 6 weken voor de bevalling plaats vindt is de kans op besmetting van het kind het grootst. Overdragen van het virus op het kind, kan worden voorkomen door een keizersnede toe te passen.

Een encephalitis valt te herkennen aan een griepachtig begin met koorts, verminderd bewustzijn en hoofdpijn. Later kunnen er ook neurologische afwijkingen ontstaan, zoals aura’s, focale insulten, geursensaties, spraakstoornissen, vreemd gedrag en desoriëntatie.
 

Een diagnose kan gesteld worden met behulp van beeldvormend onderzoek, waarbij MRI, CT en EEG gebruikt kunnen worden. Op de beelden zijn dan oedeem en temporaalhaarden in de hersenen te zien. In het laboratorium kunnen PCR en serologisch onderzoek worden verricht om een verwekker vast te stellen.

Een herpes infectie kan ernstiger verlopen en moeilijker te behandelen zijn wanneer het immuunsysteem is aangetast. Dit is het geval bij HIV-patiënten, bij patiënten die immunosuppresoren gebruiken en bij aangeboren immuundeficiënties. Daarnaast kan herpes ernstiger verlopen bij gebruikers van cytostatica, neonaten,foetussen en ouderen.

Vervolg casus

Jaren later komt de patiënte (nu 73 jaar) weer terug bij de arts. De dag ervoor zijn er kleine blaasjes ontstaan op haar rechterflank. Ze zijn vandaag wat groter geworden, met vocht gevuld, ze jeuken niet en zijn rood van kleur.

Bespreking

Vermoedelijk heeft mevrouw gordelroos (herpes zoster), want de blaasjes zitten in één dermatoom. Dit wordt veroorzaakt door het varicella zostervirus.

Haar 2-jarige kleindochter kan haar niet besmet hebben, omdat gordelroos altijd optreedt als reactivatie van het virus (ofwel, de patiënte moet voorheen al eens waterpokken hebben gehad). Mevrouw kan wel haar kleindochter besmetten, als haar kleindochter nog niet de waterpokken heeft gehad.

De huisarts start een antivirale therapie. Antivirale therapie als behandeling heeft als voordeel dat het de duur van de laesies verkort, de pijnklachten vermindert en voornamelijk de postherpetische zenuwpijnvermindert. Deze postherpetische neuralgie kan namelijk nog jaren aanhouden. Ook is therapie nodig omdat herpes zoster bij ouderen en mensen met een verminderde afweer ernstige complicaties kan geven.

Een geneesmiddel dat kan worden voorgeschreven is foscavir (foscarnet), indien de patiënte ongevoelig is voor aciclovir. Het is een remmer van het virale DNA polymerase. Het kan alleen intraveneus worden toegediend, dus het wordt niet in de huisartsenpraktijk gebruikt. Valaciclovir en aciclovir kunnen wel oraal worden gegeven en dus in de huisartsenpraktijk worden gebruikt bij de behandeling van een herpes zoster.

Er bestaat ook een vaccin tegen Varicella, genaamd provavirax. Provavirax bevat een verzwakte variant van het levende varicella zostervirus. Dit kan worden gegeven aan personen ouder dan 50 jaar en medewerkers die geen waterpokken hebben gehad als kind en nu in contact komen met hoog risico patiënten. Provavirax is gecontraïndiceerd bij immuuncompromiteerden, zwangerschap, koorts boven de 38,5 graden en patiënten met bloeddiscrasieën.  Twee weken later is kleindochter Pien toch ziek geworden. Het zal waarschijnlijk gaan om waterpokken. Waterpokken verspreiden zich meestal over het gehele lichaam. Er ontwikkelen zich erythemateuze maculae (vliesjes), waaruit kleine, jeukende blaasjes ontstaan. De blaasjes gaan kapot en er ontstaan korstjes. Aanvankelijk heeft Pien lichte koorts. De gordelroos van oma is niet gegeneraliseerd, maar bevindt zich in één dermatoom. Wanneer de moeder van Pien zwanger is en nog niet de waterpokken heeft gehad (dus nog niet immuun is tegen varicella zoster en nu dus een primo-infectie kan oplopen), zou ze tijdens een primo-infectie het virus kunnen overdragen op de foetus in de eerste 20 weken van de zwangerschapHierdoor kan het kind het congenitaal varicella syndroom oplopen: dit is een intra-uterine infectie die kan leiden tot beschadiging van het centrale zenuwstelsel, huid en de ogen en atrofie van de ledematen.

De vader werkt op de afdeling neonatologie. Om te achterhalen of de ziekte van zijn dochter een gevaar is voor zijn patiëntjes, zal men hem moeten testen op antistoffen (IgG). Wanneer er geen antistoffen in het bloed aanwezig is, vormt hij een groot risico voor de neonaten, omdat hij dan het virus van Pien kan overnemen en zo verder kan verspreiden. Als maatregel ter voorkoming van besmetting zou men hem kunnen weigeren op de afdeling. Ook zouden ze hem passief kunnen immuniseren door hem antistoffen toe te dienen. Dan zouden ze hem na drie dagen kunnen vaccineren. Als men vermoedt dat er contact is geweest met de baby’s, kan men hen post expositie profylaxe toedienen binnen 96 uur om een infectie te voorkomen. Het varicella-zoster-virus (vzv) is zeer besmettelijk, omdat het overgedragen kan worden via besmettelijke druppels vanuit de luchtwegen en besmette huidschilfers.

Daarna is hepatitis B ook behoorlijk besmettelijk, omdat het binnen school/gezin, door seksueel contact en door bloed kan worden overgedragen. HIV is minder besmettelijk en wordt alleen via bloed (0,3% via prikaccidenten) en seksueel contact overgedragen.

Niet heel Nederland wordt gevaccineerd tegen varicella zoster, omdat een besmetting op jonge leeftijd vrij ongevaarlijk is. Heel Nederland vaccineren zou teveel kosten. Daarnaast is de immunisatie door vaccinatie niet levenslang gegarandeerd. Een primo-infectie met varicella op latere leeftijd kan veel complicaties met zich meebrengen en leiden tot het ontwikkelen van een lymfoom. 

bijlage_infectie_afweer_i_week_2.pdf