Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Thema 1: Principes van regulatie

Hoorcollege 1 en 2

Inleiding regulatie en integratie

Regulatie en integratie

Het lichaam wordt continu blootgesteld aan verstoringen, zowel van binnen als van buitenaf. Door middel van regulatie en integratie kan het lichaam deze verstoringen herstellen en is het zo in staat om de vitale parameters (zuurstofspanning, lichaamstemperatuur, glucoseconcentratie, etc) binnen acceptabele grenzen te houden. Deze controle over vitale parameters wordt ook wel homeostase genoemd. Bij deze controle zijn regelkringen betrokken. Een bepaalde parameter wordt vaak door meerdere regelkringen gereguleerd. Hoe groter het vitale belang, hoe meer regelkringen erbij betrokken zijn. Homeostase kost energie. Tussen de regelkringen is een continue hiërarchie en competitie. Tevens zijn ze in staat om zich aan te passen aan langdurige veranderingen.

Bij homeostase worden functies van verschillende individuele organen op elkaar afgestemd. Hiervoor is informatieoverdracht tussen organen nodig. Dit vindt plaats via hormonale en nerveuze signalering.

Principe van regelsystemen

In een regelsysteem wordt de relatie tussen ingang en uitgang bestudeerd.

Een open regelsysteem veronderstelt een lineair, proportioneel verband tussen de input en de output (Y=AX). Er is geen koppeling van output naar input. Een voorbeeld hiervan is de wet van Starling betreffende het slagvolume van het hart (hoe groter de preload, hoe groter het slagvolume). Er is geen directe terugkoppeling van het slagvolume naar de preload. Hierdoor is de output nooit constant, omdat de input dat ook niet is.

Een regelsysteem met terugkoppeling houdt wel rekening met de uitkomsten van de output bij de regulatie van de input.

Met een regelsysteem met negatieve feedback is het mogelijk het interne milieu vrijwel constant te houden. Er is een constante schommeling rond een streefwaarde. Het systeem werkt als volgt:

Een orgaan (sensor) doet een waarneming en geeft de waarde door aan de comparator. De comparator vergelijkt het signaal met een referentiesignaal. Deze signalen zijn nooit gelijk. Na vergelijking van de signalen ontstaat er een signaal dat naar het regelsysteem en vervolgens aan de regelaar of effector (cellen/organen) wordt doorgegeven. De regelaar of effector zorgt voor de output. In het geval van negatieve terugkoppeling (tegenkoppeling) vindt er remming van het signaal plaats door het uitgangssignaal, om het terug te krijgen naar de referentiewaarde, die vast ligt in de comparator. Voorbeeld: als het bloedvolume stijgt, wordt er een signaaltje aan de nieren gegeven dat er meer water moet worden uitgescheiden zodat het bloedvolume weer daalt, terug naar de uitgangswaarde.

Bij een regelsysteem met positieve terugkoppeling (meekoppeling) vindt er stimulatie van het signaal plaats door het uitgangssignaal. Er ontstaat een hele cascade. Het signaal neemt exponentieel toe. Voorbeelden van een regelsysteem met positieve terugkoppeling zijn de bloedstolling, het ontstaan van een actiepotentiaal en de eisprong.  

In deze regelsystemen kan verstoring van buitenaf of van binnenuit optreden. Wanneer een orgaan bijvoorbeeld niet goed werkt, zal de output (een beetje) verstoord zijn. Men kan deze problemen compenseren. Een fout in de sensor of referentiewaarde is veel ernstiger en kan niet gecompenseerd worden.

Informatiekanalen

De informatiekanalen zijn het autonoom zenuwstelsel (AZS) en het hormonale systeem. In het AZS is er sprake van neurale prikkeloverdracht. Het AZS bestaat uit een parasympatisch, (ortho)sympathisch en enterisch deel (in de darm).  Het AZS is snel, er zijn weinig verschillende transmitters en het signaaltransport is vooral elektrisch door middel van actiepotentialen.

Het hormonale of endocriene systeem werkt via hormonen. Hormonen zijn signaalstoffen die via het bloed naar het doelorgaan gaan. Het hormonale systeem is trager, er zijn veel verschillende hormonen en het signaaltransport vindt plaats via het bloed. Een snel hormoon is adrenaline en een langzaam hormoon is het schildklierhormoon.

De overeenkomsten tussen beiden is dat ze met receptoren werken, zowel lokaal als zeer wijd kunnen werken en cellen-weefsels-organen integreren.

Het autonome zenuwstelsel

Voornamelijk het (para)sympathische deel van het AZS maakt uit van regelsystemen. De bouw van het sympathische en parasympatische zenuwstelsel is hetzelfde: er zijn preganglionaire neuronen, perifere/tertiaire ganglia en postganglionaire neuronen.

De parasympathicus heeft een anabole werking en stimuleert dus herstel en opslag van energie. De kernen van de parasympathicus liggen in de pons. De informatiekanalen worden gevormd uit de hersenzenuwen III, VII, IX en X en het sacrale deel van het ruggenmerg. De preganglionaire zenuwen zijn lang en schakelen vlak bij de doelorganen in de perifere ganglia over op de korte postganglionaire zenuwen. De overdracht van informatie in de perifere ganglia gebeurt via acetylcholine wat bindt op nicotine-receptoren (= ionkanalen). De overdracht van informatie van postganglionair neuron op doelorgaan vindt plaats via acetylcholine wat bindt op muscarine-receptoren (= G-eiwit gebonden receptoren). De zenuwen van de parasympathicus lopen mee met sensorische zenuwen die neutrale informatie uit het lichaam verzamelen.

De sympathicus heeft een katabole werking en stimuleert het vrijmaken en gebruiken van energie. De kernen van de sympathicus liggen in de hypothalamus en bij het derde ventrikel. De informatiekanalen bestaan uit het bijniermerg en de cervicale, thoracale en lumbale ruggenmergzenuwen. De preganglionaire zenuwen zijn kort en schakelen in de paravertebrale grensstrengen (= perifere ganglia) over op de lange postganglionaire zenuwen. Net als bij de parasympathicus vindt de overschakeling in de perifere ganglia van de sympathicus plaats via acetylcholine op nicotine-receptoren. De overdracht van postganglionair neuron op doelorgaan geschiedt echter via noradrenaline op adrenerge receptoren (= G-eiwit gebonden receptoren). De zenuwen van de sympathicus lopen mee met sensorische zenuwvezels die onder andere pijn en extreem hoge druk waarnemen.

Onder het sympathisch zenuwstelsel valt ook het bijniermerg. Het bijniermerg heeft een neurale oorsprong en staat gelijk aan een tertiair ganglion, maar het functioneert als een endocriene klier. De chromafine cellen uit het merg produceren adrenaline en noradrenaline en geven dat af aan het bloed.

Het sympathische en parasympatische zenuwstelsel zijn altijd beide actief, maar niet in gelijke mate (tonus). Doordat allebei de zenuwstelsels actief zijn, kunnen ze snel reageren op veranderingen (activeren en deactiveren). Door middel van afferente vezels krijgt het zenuwstelsel feedback.

Het zenuwstelsel kan met relatief weinig verschillende neurotransmitters en second messengers veel verschillende effecten te weeg brengen. Dit kan door de verschillende combinaties te maken tussen neurotransmitters, receptoren en second messengers. Eén stofje uit het autonome centrale zenuwstelsel werkt op vele plekken.

Autonome dysreflexie

Wanneer iemand een dwarlaesie oploopt ter hoogte van Th4-6 of hoger, ontstaat er een autonome dysreflexie. De sympathicus kan dan niet meer goed signalen overdragen en dit heeft allerhande gevolgen voor de blaas, darmen en de bloeddruk. Wanneer iemand met een autonome dysreflexie een volle blaas heeft, wordt het signaal van “volle blaas” niet verder getransporteerd dan tot aan de laesie. Onder de laesie vindt er een sympatische reflex plaats als gevolg van de volle blaas. Er treedt vasoconstrictie op, voornamelijk van de darmvaten. Hierdoor ontstaat er een hypertensie. Dit lokt een baroreflex op boven de laesie, waarbij dus boven de laesie de parasympathicus actief wordt en vasodilatatie plaatsvindt. Hierbij gaat dus al het bloed naar het gebied boven de laesie. Onder de laesie wordt de patiënt koud, bleek en krijgt hij kippenvel. Boven de laesie gaat hij transpireren, krijgt hij vlekken voor de ogen en een beklemd gevoel op de borst. Zijn hoofd wordt rood en hij krijgt een heftige hoofdpijn.

Hormonen

Er zijn drie categorieën hormonen:

• Amines (worden gemaakt uit tyrosine en tryptofaan) – voorbeelden: catecholaminen, schildklierhormoon (T3/T4)
• Peptiden en proteïnen – voorbeelden: insuline, LH, FSH
• Steroïd hormonen (worden gemaakt uit cholesterol) – voorbeelden: testosteron, oestrogenen, cortisol

Hormonen kunnen in het bloed zowel vrij/ongebonden worden getransporteerd (zoals (nor)adrenaline, peptide hormonen), als gebonden aan proteïne (binding proteins: steroïden, IGF-I, T3/T4). In het laatste geval is alleen de vrije fractie actief. Hydrofiele hormonen binden in het algemeen niet aan eiwitten, vettige hormonen binden wel. Vettige hormonen zijn namelijk slecht in water of bloed oplosbaar. Vaak wordt een hormoon gebonden aan het eiwit albumine. Het schildklierhormoon (T3/T4) bindt als hydrofiele stof wel aan een eiwit om een voorraad schildklierhormoon in het bloed te hebben.

Hormonen koppelen aan receptoren om een effect te induceren. Deze receptoren kunnen zich op verschillende plekken bevinden:

• Op het membraan – De hormonen die op deze manier werken, hebben een snel effect via ionkanaal, second messengers of autofosforylering (catecholaminen, peptidehormonen)
• Intracellulair – De hormonen die op deze manier werken, hebben een trager effect (testosteron, oestrogenen, cortisol).
• Nucleair – De hormonen die op deze manier werken, gaan interactie aan met DNA. Zij hebben dan ook een zeer traag effect (T3/T4).

De regulatie van secretie van hormonen vindt neuraal plaats op drie manieren

·        Neuraal: als gevolg van een neuraal signaal wordt het hormoon uitgescheiden. Dit is het geval bij adrenerge, cholinerge, dopaminerge en serotinerge receptoren.

·        Chonotroop: het hormoon wordt op een bepaald moment van de dag/het jaar afgegeven (pulsatiel). Dit verzorgt bijvoorbeeld het dag-nacht ritme en verschillen tussen seizoenen.

·        Feedback: de secretie van het hormoon wordt geremd door het hormoon zelf, door een substraat of door een mineraal.

Hormonale feedback

De feedback vindt plaats op het niveau van hypofyse, hypothalamus en ook neurogeen (cortex).

De hypofyse is ontstaan uit een samensmelting van het ectoderm van het monddak en een uitzakking van neuraal weefsel. De voorkant van de hypofyse wordt ook wel de adenohypofyse genoemd. De adenohypofyse is het deel dat van het monddak komt. Het bloed komt de adenohypofyse binnen vanuit de hypothalamus via de portale vaten (= in serie geschakelde capillairen). Via hormonen in het bloed ontvangt de adenohypofyse signalen van de hypothalamus. De achterkwab van de hypofyse is de neurohypofyse. Dit heeft een neurale oorsprong. De neurohypofyse heeft een eigen bloedtoevoer en doet dus niet mee aan het portale vaatsysteem. Hij staat via axonen in contact met de hypothalamus.

De neurohypofyse produceert de hormonen ADH en oxytocine als het een neuraal signaal vanuit de hypothalamus ontvangt. De adenohypofyse geeft een heleboel verschillende hormonen af. Als de adenohypofyse CRH (corticotropine releasing hormone) ontvangt uit de hypothalamus, geeft het ACTH (adenocorticotropic hormone) af. Als het GHRH (growth hormone releasing hormone) ontvangt, geeft het groeihormoon af; bij LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) geeft het LH (luteinizing hormone) en FSH (follicle stimulating hormone) af; bij TRH (TSH releasing hormone) geeft het TSH af; en bij PRLRH (prolactin releasing hormone) heeft het prolactine af.

Hypothalamus-Hypofyse-Bijnier-as

In de hypothalamus wordt het hormoon CRH aangemaakt, wat aan het bloed wordt afgegeven aan de portale venen. Zo komt het in de adenohypofyse waar dan ACTH wordt vrijgemaakt. ACTH stimuleert de bijnierschors tot afgifte van (voornamelijk) cortisol. De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as kent een negatieve feedbackloop: cortisol remt de productie van CRH door de hypothalamus en ACTH door de hypofyse.

·        De bijnier bestaat uit een merg (medulla) en het schors (cortex). De medulla is neuraal weefsel en produceert voornamelijk adrenaline (en noradrenaline). De cortex is een endocriene klier en produceert hormonen. De cortex is opgebouwd uit drie lagen. zona glomerulosa (aan de buitenkant) produceert mineraalcorticoïden (aldosteron)

·        zona fasciculata (middenin) produceert glucocorticoïden (cortisol)

·        zona reticularis (binnenin) maakt mannelijke en vrouwelijke geslachtshormonen (androgenen zoals testosteron).

Cortisol is een glucocorticoïd en speelt een rol in de stofwisseling. Het stimuleert gluconeogenese uit aminozuren in de lever en spieren. Cortisol breekt spiereiwitten af en remt de opname van aminozuren in spieren, maar niet in de lever (i.v.m. gluconeogenese). Ook wordt de glucoseopname in weefsels geremd en de lipolyse gestimuleerd. Cortisol remt ontstekingsreacties, de vorming van antilichamen en botweefsel. Dit alles doet cortisol om ervoor te zorgen dat de hersenen voldoende glucose kunnen ontvangen.

Zie figuur 1 in de bijlage.

Werkgroep 1

Autonoom zenuwstelsel

Algemeen

Het AZS bestaat uit een sympathisch en een parasympatisch stelsel. De bouw van deze systemen verschilt van elkaar. In de onderstaande tabel wordt de bouw beschreven en komen de verschillen naar voren.

Het OS en PS systeem zijn efferente systemen die signalen afgeven naar organen. Via het afferente systeem worden vervolgens signalen afgegeven van het orgaan naar het CZS. Het afferente systeem bestaat uit verschillende receptoren. Je hebt chemoreceptoren, mechanische receptoren en pijnreceptoren. De zenuwen van de chemoreceptoren en de mechanische receptoren (fysiologisch) lopen mee met parasympatische vezels. De meeste kunnen worden gevonden in de nervus vagus. De zenuwen van de pijnreceptoren, ook wel nociceptieve receptoren, lopen mee met het sympathische zenuwen.

Referred pain (weerpijn): Het moeilijk onderscheiden van de locatie van de pijn. De pijnreceptoren uit een orgaan komen in het ruggenmerg binnen samen met andere zenuwen uit hetzelfde dermatoom (truncus sympathicus). Wanneer de pijnvezel geprikkeld wordt, kan het zijn dat je de pijn op een andere plek voelt dan waar het werkelijk vandaan komt, binnen dat ruggenmergsegment. Dit verschijnsel wordt ook wel ‘referred pain’ genoemd

De stimuli stress, inspanning en schrik brengen het lichaam in stand van paraatheid. Om dit voor elkaar te krijgen zal de hartfrequentie en het slagvolume toenemen. Hierdoor neemt de cardiac output van het hart toe. Ook in de circulatie zullen veranderingen optreden. In de skeletspieren zal vasodilatatie plaatsvinden en in vaten naar maag/darm vindt vasoconstrictie plaats. Er is dus sprake van herverdeling van circulerend volume. Daarnaast past de ademhaling zich aan. In de bronchiën vindt bronchodilatatie plaats. De ademfrequentie zal toenemen. De ventilatie en gaswisseling zullen toenemen.

Om de staat van paraatheid te ondersteunen, zal er minder bloed naar het maag-darmkanaal gaan. Het maagdarmkanaal gaat in rust, dus is er relaxatie van het gladde spierweefsel. De peristaltiek en het afscheiden van verteringssappen wordt vermindert.
Ook neemt de activiteit en doorbloeding van de nieren af. Het RAAS-systeem wordt geactiveerd. Renine zorgt dat angiotensine wordt omgezet in I en II. Uiteindelijk leidt dit tot meer terugresorptie van water naar het bloed, dit verhoogt de bloeddruk. Het zout en water heb je nodig om te zweten. Tot slot trekken van zowel het urogenitaal als MDK-stelsels de sfincters samen, zodat je niet gaat plassen of poepen tijdens de inspanning.

Overzicht van de sympathische en parasympatische reacties

In de onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van de reacties die in het lichaam optreden als gevolg van stimulatie van het sympathische en als gevolg van stimulatie van het parasympatische zenuwstelsel.

Terugkoppeling van de activiteit van het hart vindt plaats via baroreceptoren in de aorta in carotis. De signalen die vanuit de aorta komen, lopen eerst mee met de n. vagus en daarna met de n. glossopharyngus. Het signaal komt uiteindelijk in het vosomotorische centrum in de medulla (tractus solitarius). Vervolgens wordt het OS of het PS geactiveerd.

Terugkoppeling van de ademhaling vindt plaats via centrale en perifere chemoreceptoren (baroreceptor, pH-receptor, pO2-receptor in aortaboog en a. carotis) en rekreceptoren in de longen en spieren. Er wordt een signaal doorgegeven vanuit de n. vagus naar het ademhalingscentrum in de pons, die vervolgens de ademhalingsspieren kan beïnvloeden.

Onder stress en spanning zal de activiteit van het maag-darmkanaal en de nieren afnemen. Het is mogelijk dat men in zo’n situatie zal moeten plassen. Hier zijn een aantal hypothetische verklaringen voor.

Normaal wordt de blaas het meest beïnvloed door het PS. Ondanks de sympathische activatie blijft deze parasympatische invloed en zal men dus toch moeten plassen.

Het zou ook kunnen dat door de verhoogde bloeddruk de ANP-aanmaak (atriaal natriuretisch peptide) wordt gestimuleerd. Hierdoor vindt vasodilatatie van de arteriolen in de nier plaats, waardoor urineproductie gewoon doorgaat. Dit zorgt verhoging van de flow en GFR. Daarnaast wordt ADH geremd. De urineproductie neemt toe.

Ook zou mogelijk een verhoogde druk in de buikholte de oorzaak kunnen zijn.

De sympathicus innerveert de zweetklieren via acetylcholine op muscarinereceptoren. Wanneer de zweetklieren door noradrenaline geïnnerveerd zouden worden, zou dit namelijk tot constrictie van de vaten in de klieren kunnen leiden en zal de warmteproductie juist geremd worden.De activiteit van dit deel van het orthosympathische zenuwstelsel wordt teruggekoppeld via thermoreceptoren in hypothalamus, spieren en grote vaten. De terugkoppelingssignalen gaan naar het hypothalamische controlecentrum. Uiteindelijk ontstaat een regulerend evenwicht met voldoende stimulatie van de sympathicus.

Onder deze omstandigheden wordt niet alleen het sympathische zenuwstelsel geactiveerd, maar ook het hormonale stelsel met in het bijzonder de hypothalamus-hypofyse-bijnieras.

Hormonen spelen een kleinere rol bij schrik dan bij chronische stress, omdat het hormonale systeem trager en langer werkzaam is dan het AZS. Bij acute stress is het enige belangrijke hormoon adrenaline. Dit kan zeer snel geproduceerd worden in de bijnieren.

Het bijniermerg is van belang bij de productie van adrenaline. Dit kan overal komen als hormoon, omdat het verspreid wordt via het bloed.

De overeenkomst tussen het OS en bijniermerg is dat ze beiden (nor)adrenaline produceren. Beiden worden gestimuleerd door sympathicus en beide hebben een katabool effect. Daarnaast hebben ze dezelfde ‘trigger’, namelijk ACh. Verder hebben beide organen dezelfde oorsprong (neurale kiemblad en ectoderm).

Het verschil is dat het bijniermerg relatief weinig noradrenaline produceert, maar wel snel. Bovendien werkt de bijnier via het endocrine systeem (hormoon), terwijl het noradrenaline van het OS alleen in de synaps wordt afgegeven (neurotransmitter). Daarnaast werkt het OS sneller en vindt er sneller opruiming van noradrenaline plaats.

De bijnier produceert vooral adrenaline, de OS vooral noradrenaline. Het effect van het bijniermerg houdt langer aan. In de synaps bij het OS wordt de neurotransmitter snel weggevangen. Adrenaline heeft een sterker bèta effect en een kleiner alfa effect dan noradrenaline en heeft dus een sterkere werking op het hart en minder op de circulatie. Adrenaline heeft ook een groter effect op de stofwisseling. Ten slotte zit het orthosympathische zenuwstelsel overal in je lichaam en het bijniermerg op één plek.

Cortisol beïnvloedt de stofwisseling en zorgt er met name voor dat er voldoende glucose in het bloed aanwezig blijft. Dit is noodzakelijk omdat de hersenen voldoende glucose moeten blijven ontvangen. Het accent van glucoseverbruik wordt dan ook verlegd van de periferie naar de hersenen. Cortisol stimuleert daarnaast lipolyse, eiwitafbraak, gluconeogenese in de lever, glycogenolyse, botafbraak etc.

Daarnaast heeft cortisol een onderdrukkend effect op het immuunsysteem. Het remt de ontstekingsreactie en IgG vorming. Het risico van langdurig verhoogde cortisolspiegels is de toegenomen kans op infecties.

Er zijn twee typen cholinerge receptoren: N en M. De musculaire nicotinereceptoren (M) hebben een langzame respons omdat ze werken via second messengers en G-eiwitgebonden kanalen hebben. Ze bevinden zich vooral op glad spier- en klierweefsel.

De neurale nicotinereceptoren (N) zijn ionkanalen en hebben een snelle werking.

Alle preganglionaire neuronen werken met N-receptoren. Het parasympatische postganglionaire neuron werkt echter met M-receptoren.

Interactief college 1

Thermoregulatie

Temperatuur

Wanneer je op verschillende plekken van het lichaam de temperatuur meet (rectum, oor, onder de tong), vindt je verschillende waarden. De lichaamswarmte is dus niet homogeen over het lichaam verdeeld. De kerntemperatuur heerst in de dieper gelegen organen, de schiltemperatuur aan het oppervlak.

Onze lichaamswarmte wordt door twee factoren beïnvloedt: door de metabole activiteit en door het milieu. Met metabole activiteit wordt de inefficiëntie van de verbranding bedoelt: 60-80% van de glucose-verbranding geeft warmte als product. Onder milieu vallen warmteafgifte en –opname, mogelijk gemaakt door het innemen van voeding en de omgevingstemperatuur. Een optimale lichaamstemperatuur is een belangrijke factor in biochemische reacties. Een te lage temperatuur heeft een sterk limiterend effect op de energiehuishouding. Een te hoge temperatuur kan leiden tot disfunctie van cellen, bloedstolling en orgaanfalen. De optimale lichaamstemperatuur ligt tussen de 35 en 42 graden Celsius.

De centrale receptor voor het meten van de kerntemperatuur bevindt zich in de hypothalamus. De kerntemperatuur heeft geen vaste grootte. De grootte van de kern hangt af van de buitentemperatuur en de inwendige energieproductie. De kerntemperatuur omvat vrijwel altijd de hersenen, thorax en een beetje abdomen (zoals de lever). Bij een hoge temperatuur breidt de kerntemperatuur zich uit en stijgt hij. Hij varieert, afhankelijk van emoties, de inname van farmaca, alcohol of een maaltijd, inspanning, infectie (koorts), aanpassing aan warmte/koude op de lange termijn, circadiaans (dag/nacht) ritme en de menstruatiecyclus. In het geval van koorts, inspanning, aanpassing of de inname van farmaca verandert de referentiewaarde van het thermocentrum in de hypothalamus.

Rond de kerntemperatuur heerst de schiltemperatuur (perifere temperatuur). Perifere receptoren voor de schiltemperatuur bevinden zich in het ruggenmerg, diepe abdominale en thoracale weefsels en de huid.

De omgevingstemperatuur wordt gemeten door thermoreceptoren in de huid.

Warmteafgifte mechanismen

De mens heeft vier manieren om van te veel warmte af te komen:

·        radiatie (infraroodstraling): 60% van alle warmteafgifte via vaatverwijding.convectie (stroming): de warmte wordt afgegeven aan stromende milieus, zoals lucht of water. Warmteafgifte gaat beter in water dan in lucht. 15% van het totaal. conductie (geleiding): warmtewordt overgedragen naar objecten en de lucht. Afhankelijk van warmtecapaciteit.

·        evaporatie (verdamping): de verdamping van zweet kost energie. Zweet moet in de faseovergang van vloeibaar naar gasvormig worden gebracht en dit kost warmte-energie.

De manieren van warmte afgifte zijn afhankelijk van het oppervlak, het temperatuurverschil en materiaaleigenschappen.

De neutrale zone ofwel behaaglijkheidszone (ongeveer 30 graden) is een zone waarbij de mens comfortabel kan leven: het is niet te warm en niet te koud. In de neutrale zone is de warmteproductie erg laag, nemen straling en geleiding af als manier van warmteafgifte en komt verdamping in opmars. Ook vindt de overgang vasoconstrictie naar vasodilatatie plaats in de neutrale zone. Bij een lage omgevingstemperatuur vindt vasoconstrictie plaats. Bij een hoge omgevingstemperatuur vindt vasodilatatie plaats.

Wanneer de lichaamswarmte hoger wordt dan de behaaglijkheidstemperatuur, zullen de vaten meer open gaan staan. Maar doordat er minder verschil zit tussen de omgevingstemperatuur en de lichaamstemperatuur, heeft straling en geleiding een minder groot aandeel in het afkoelen. Het aandeel van verdamping neemt echter sterk toe.

Wanneer de lichaamstemperatuur lager wordt dan de behaaglijkheidstemperatuur, zullen de vaten meer dicht gaan staan. De warmteproductie zal omhoog gaan.

Behoud van warmte

Behoud van warmte gebeurt op verschillende manieren. Ten eerste zal er vasoconstrictie in de huid optreden door stimulatie van het symphatische centra in de hypothalamus. Daarnaast zal men kippenvel (pilo erectie) vormen. Dit vergroot de huid-isolatie laag. Bij de mens heeft dit mechanisme nog maar weinig effect. Behoud van warmte kan ook beïnvloed worden door gedrag, denk bijvoorbeeld aan kledingkeuzes en omgevingskeuzes. Daarnaast lopen de afferente en efferente vaten van de ledematen langs elkaar heen. Hierdoor ontstaat een tegenstroomprincipe dat het bloed vanuit de ledematen opwarmt voordat het de kern bereikt. Anastomosen in de extremiteiten voorkomen onderkoeling.

Productie van warmte

Het lichaam kan opwarmen door te gaan rillen en bewegen om de stofwisseling op te jagen. De metabole warmte productie zal toenemen door chemische thermogenese (ontkoppelde oxidatie = er wordt verbrand, maar er wordt geen ATP gevormd) en inspanning. Rillen gaat via het primair motorisch centrum. Het bevordert de activiteit van motorneuronen, waardoor de skeletspiertonus toeneemt. Ook de thyroxine secretie neemt toe, waardoor een langdurige toename van warmteproductie tot stand komt.  

Chemische thermogenese

Bij chemische thermogenese stimuleert noradrenaline de glycogenolyse in spier- en levercellen en de gluconeogenese in vet- en levercellen. Er is vervolgens een toename van het basaal metabolisme en van de cellulaire activiteit. Dit leidt tot een toename van de warmte productie. Daarnaast ontkoppelen noradrenaline en adrenaline de oxidatieve fosforylering in mitochondriën. Hierdoor is er veel warmteproductie en weinig vorming van ATP. Dit wordt ook wel non-shivering thermogenese genoemd. Neonaten hebben veel bruin vet. Bruin vet bevat veel mitochondriën en vele kleine vetglobulines die bij sympathische stimulatie ook warmte produceren.

Setpoint voor zweten en de buitentemperatuur

Het setpoint voor zweten begint altijd eerder dan de temperatuur waarop je het zweten nodig hebt. Wanneer de kerntemperatuur nog niet erg verhoogd is, reageert het lichaam al op huidreceptoren die de omgevingstemperatuur meten. Dit doet het lichaam, omdat zweten pas na een tijdje werkt. Wanneer de kerntemperatuur echt gaat oplopen, is de zweetproductie zover op gang dat het zweten het lichaam helpt om warmte kwijt te raken. Zweten heeft als functie te anticiperen op oververhitting en gebeurt via verdamping. Het temperatuurverschil tussen de omgeving en de kern is niet belangrijk voor verdamping.

De referentiewaarde van zweten (net als van rillen) is afhankelijk van de buitentemperatuur. Wanneer de kerntemperatuur laag is, maar de temperatuur gemeten op de huid hoog, zal er toch bij een lage kerntemperatuur gezweet worden. Er is zekerheid dat bij een warme omgevingstemperatuur de kerntemperatuur niet verder zal dalen en zweten is dus relatief ongevaarlijk.

Omdat je lichaam zweten niet direct kan stoppen, begint je lichaam eerder te stoppen dan eigenlijk nodig is. Wanneer je te veel zweet, verlies je te veel warmte, wat leidt tot onderkoeling. Het lichaam voorkomt onderkoeling door te proberen zweten vroegtijdig te stoppen.

Setpoint van rillen

Rillen werkt hetzelfde als zweten met het verschil dat rillen werkt om het lichaam van warmte te voorzien. Rillen werkt eerder dan het lichaam nodig heeft, zodat het goed werkt als het wel nodig is. Stoppen met rillen gaat niet direct, waardoor het lichaam eerder stopt met rillen om oververhitting te voorkomen.

Schema thermoregulatie

In figuur 2 in de bijlage staat weergeven hoe de thermoregulatie in het menselijk lichaam plaatsv vindt. De sensoren zijn de perifere en centrale koude en warmte sensoren. Bij een daling van de omgevingstemperatuur zullen de koude sensoren meer gaan vuren en de warmtesensoren minder gaan vuren. Bij een stijging van de omgevingstemperatuur is dit omgekeerd. De sensoren reageren op veranderingen van ongeveer 0,2 graden Celsius; als de temperatuur constant is, zullen ze niet vuren.

In het regelcentrum worden de signalen van de sensoren verwerkt. Vervolgens gaat er een signaal naar de effectoren: de spieren, de stofwisseling, de huidvaten en de zweetkliertjes. Daarnaast kan ook het gedrag beïnvloed worden.

Perifere sensoren

Het lichaam heeft koude- en warmtesensoren. Koudesensoren vuren vaker bij een temperatuursdaling en vuren minder vaak bij een temperatuurstoename. Bij een temperatuur boven de 45 graden vuren deze sensoren reflexmatig. Warmtesensoren vuren met een hogere frequentie bij een temperatuursstijging en vuren minder vaak bij een temperatuursdaling. De warmte- en koudesensoren hebben een dynamische en statische adaptatie frequentie.

Informatie vanuit de sensoren gaat via ongemyeliniseerde C en A-delta vezels naar het ruggenmerg. Ze stijgen op naar via de tractus spinothalamicus in de voorhoorn van het ruggenmerg en gaan naar de hypothalamus (centrale regulatie) en de hersenschors (gedragsaanpassing).

Centrale sensoren

De hypothalamus is de centrale sensor die bloedtemperatuur (kerntemperatuur) registreert. Daarnaast verwerkt de hypothalamus de informatie uit het huidoppervlak en de diepere weefsels (abdomen en thorax) in het eindsignaal.

Het anterior deel van de hypothalamus (area preoptica) werkt als een thermostaat en regelt warmteverlies via het centrale zenuwstelsel. Het achterste gedeelte van de hypothalamus regelt warmteproductie, warmtebehoud en is een schakelstation tussen het pre-optische gebied en de perifere sensoren. .

Bijzondere omstandigheden

Koorts

Door een infectie geven cellen van de afweer cytokines IL1 en Il6 af (pyrogenen). Dit leidt tot de productie van prostaglandine I. In de eerste fase geeft prostaglandine I een hogere referentietemperatuur. Wanneer je setpoint omhoog gaat, zal er warmteproductie plaatsvinden door o.a. rillen (de eerste fase van koorts).Wanneer de referentiewaarde weer gaat zakken terwijl je lichaamstemperatuur verhoogd is, ga je zweten. Dit is de tweede fase van koorts. De temperatuursverhoging zou kunnen dienen om het virus of de bacterie onwerkzaam te maken. Daarnaast is de optimale delingstemperatuur van T-lymfocyten 39 graden Celsius en krijgt de T-cel proliferatie een boost van koorts. De temperatuurschommelingen gaan door totdat de pyrogenen uitgewerkt zijn.

Antipyretica zijn koorts-onderdrukkendemiddelen. Voorbeelden van antipyretica zijn prostaglandine synthase remmers.

InspanningTijdens inspanning gebruikt het lichaam veel spieren, waardoor de warmteproductie hoog is. De kerntemperatuur loopt hierdoor op. Dit is nuttig voor de energiebehoefte van het lichaam, want het metabolisme werkt beter op een hogere temperatuur, waardoor er meer voedingsstoffen opgenomen worden. Bij inspanning kan de temperatuur ook zover oplopen dat het lichaam oververhit raakt. Warmte raak je normaal gesproken kwijt door te zweten. De hoeveelheid energie die wordt gebruikt voor de beweging zelf (mechanische efficiëntie) is voor lopen 12-15%. De rest van de energie komt vrij door warmte. De mechanische efficiëntie van fietsen is ongeveer 25% en die van een rolstoel voortbewegen 8 tot 10%.

Anesthesie

Wanneer iemand op de operatietafel ligt, verliest hij warmte.  Door de anesthesie vindt spierverslapping plaats, waardoor de stofwisseling niet kan toenemen en de patiënt niet kan gaan rillen. Ook vindt er door pijnstillers vasodilatatie plaats, waardoor de huidvaten open gaan staan en men nog meer afkoelt. Onderkoeling dreigt.

Ouderen

Ouderen zijn gevoeliger voor koude en warmte. Dit komt omdat ze minder spiermassa hebben, minder zweetklieren en ook minder actief zijn. De kans op onderkoeling of oververhitting is groter. Het is belangrijk dat beide van binnenuit worden bestreden. Dat wil zeggen dat een onderkoeling verholpen moet worden door het drinken van warme drank en het isoleren van de onderkoelde patiënt. De patiënt onder een hete douche zetten zal de onderkoeling juist verergeren, omdat er door de hitte vasodilatatie plaats vindt en er zo nog meer warmte afgestaan kan worden.

Hoorcollege 3

Ontwikkeling van het urogenitaal stelsel, hypofyse en bijnieren

Na de bevruchting gaat de eicel, zygote, zich delen en afdalen in de tuba uterina (eileiders) naar de uterus. Tijdens deze delingen, die de klievingsdelingen worden genoemd, neemt het aantal cellen toe, maar niet het totale volume van de cellen. Na 3-4 dagen heet zygote morula en vindt er voor het eerst differentiatie plaats. Op dag 4 ontstaat de blastocystholte en worden twee celgroepen onderscheiden, namelijk de trofoblast en de embryoblast. De embryoblast is de compacte groep centraal gelegen cellen, waaruit het embryo zich zal ontwikkelen. Na 6 dagen zal de blastocyst zich innestelen in de uterus.

Al voor de implantatie gaan de centraal gelegen cellen zich differentiëren. In de embryoblast zijn dan twee lagen te onderscheiden: de epiblast en de hypoblast  Deze twee lagen vormen een platte schijf, die de tweebladige kiemschijf wordt genoemd. Tussen de cellen van de epiblast en de trofoblast ontstaat een holte, die de amnionholte wordt genoemd. Vanuit de hypoblast wordt de blastocystholte bekleed. De omsloten holte wordt de primitieve dooierzak genoemd. Aan de oppervlakte van de epiblast wordt rond de 14-15 dag een nauwe groeve zichtbaar. Deze groeve wordt de primitief streep genoemd. Door de vorming van de primitiefstreep worden de lichaamsassen gedefinieerd.

Hierna vindt het proces van gastrulatie plaats, waarbij een 3-lagige kiemschijf wordt gevormd met ectoderm, mesoderm en endoderm. Aan weerszijde van de primitief streep zullen de cellen van de epiblast zich gaan proliferen. Zij migreren vervolgens door de primitief streep naar binnen. De cellen zullen de hypoblast vervangen. Die nieuw gevormde laag wordt het endoderm genoemd. Daarna zullen de cellen ook tussen de epiblast en het endoderm migreren. Deze cellen vormen het mesoderm. Nu wordt de resterende epiblast het ectoderm genoemd.

In de vierde tot en met de achtste week vormt ieder van de drie kiembladen een aantal specifieke weefsel en organen.

·        Ectoderm: zenuwweefsel, epitheellaag van de huid en aan de huid verbonden structuren, zoals nagels, haren en klieren.

·        Endoderm: epitheliale weefsels van de tractus digestivus, lever, longen en blaas.

Cellen van het mesoderm vormen eerst een laagje losmazig weefsel. Vervolgens zal het mesoderm zich gaan differentiëren. Van mediaal naar lateraal ontstaan de volgende structuren: chorda dorsalis, somieten (paraxiaal mesoderm), intermediair mesoderm, lateraal plaat mesoderm. Het laterale plaat mesoderm splitst zich in een somatisch (pariëtaal) en een splanchisch (visceraal) blad.
 

Urogenitaal stelsel

Het urogenitaal stelsel is gevormd uit het intermediaire mesoderm. Tot het urinestelsel behoren de nieren, ureters, blaas en urethra.

Ontwikkeling nieren en ureters

De nieren en een deel van het afvoersysteem zijn ontstaan uit het intermediaire mesoderm. Tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan in cranio-caudale richting drie nier structuren uit het intermediaire mesoderm.

Vroeg in de 4^e week ontstaan in de meest craniaal gelegen regio van het intermediaire mesoderm cervicale nefrotomen (= kapsel van Bowman). Deze worden de pronephros genoemd. Deze komen bij de mens nooit echt tot ontwikkeling. Het worden bij de mens geen functionerende excretie units en degeneratie treedt op aan het einde van de 4^e week.

In dezelfde periode ontwikkelen zich in het thoracale deel van de foetus wel functionele excretie units: de mesonephronen (mesonephros). Het systeem bevat een afvoerbuis, de ductus mesonephricus, die het geproduceerde urine afgevoerd naar het gemeenschappelijke afvoerkanaal, de cloaca. Dit is zowel het afvoerkanaal voor de urine als de feces. De mesonephros is functioneel tijdens de 6^e tot de 10^e week van de ontwikkeling. Daarna degenereren ook deze excretie units. De ductus mesonephricus blijft wel bestaan.

In de 5^e week ontwikkelt zich het derde nierstructuur. Deze wordt het metanephros genoemd. Deze nierstructuur ontwikkelt zich tot de definitieve nier. Deze nierstructuur ontwikkelt zich sacraal uit het intermediaire mesoderm. Het eerst ontstaande blaasje wordt het metanefrogeen blasteem genoemd. Uit het distale deel van de ductus mesonephricus ontstaat daarnaast een ureterknopje. Beide structuren scheiden inducerende substanties uit, waardoor ze naar elkaar toegroeien. Uiteindelijk groeien ze in elkaar.

De ureterknop vertakt zich een aantal keer, waardoor de ureter, pelvis renalis (nierbekken), calyx major (nierkelk), calyx minor en verzamelbuisjes ontstaan. Het hele afvoerende systeem voor de urine wordt gevormd uit de ureterknop. Het gedeelte tussen de pelvis renalis en de ductus mesonephricus wordt de ureter genoemd.

Het functionele deel van de nier ontstaat uit de metanephros. Hieruit worde namelijk de excretie units gevormd: de distale tubulis, de lis van Henle, de proximale tubulis en het kapsel van Bowman. Dit deel wordt in de 10^e week functioneel.

Urine komt nu nog steeds terecht in de cloaca, waar ook nog steeds de feces terecht komt. Scheiding van de urine en het maag/darmkanaal vindt plaats door het septum urorectale. Deze verdeelt de cloaca in de canalis anorectalis (voor feces) en sinus urogenitalis (voor urine).

Ontwikkeling sinus urogenitalis

De blaas en urethra worden gevormd uit het endoderm.

Het verwijde, craniale deel van de sinus urogenitalis wordt de toekomstige blaas, die nog continu is met de allantois. Dit is een uitstulping van de einddarm, maar heeft bij de mens geen functie. Bij vogels en reptielen vormt het een ademhalingsorgaan en een plek voor opstapeling van afvalproducten zolang ze zich in het ei bevinden. Bij de mens zal de allantois sluiten. Hierdoor ontstaat een febreuze streng, die ook wel de urachus of het ligamentus umbilicale medianum wordt genoemd. Het verbindt de blaastop met de navel.

Uit een nauwer stuk van de sinus urogenitalis, onder de toekomstige blaas, ontwikkelen zich de urethra, Men denkt dat bij de vrouw ook het onderste gedeelte van de vagina hieruit wordt gevormd. Het onderste deel van de sinus urogenitalis wordt ook wel het phallische deel genoemd. Bij de man wordt dit het urethra gedeelte in de penis. Bij de vrouw wordt dit de vestibulum vaginae. Het vestibulum vaginae vormt de toegang tot de vagina en urethra.

Als het septum urorectale niet of niet goed aangelegd word kan er, afhankelijk van de plaats en grootte van het defect, een scala aan afwijkingen aan de wijze van uitmonding van het urogenitaalstelsel en de tractus digestivus gevonden worden. Het rectum kan verbonden zijn met de urethra, met de vagina, of er kan een gemeenschappelijke uitgang zijn voor de urethra, vagina en rectum.

Wanneer de allantois niet wordt afgesloten, blijft er een open verbinding tussen de blaas en de navel aanwezig. Hierdoor kan er urine uit de navel komen. Dit wordt persisterende urachus genoemd.

Het caudale deel van de ductus mesonephricus wordt in de blaas opgenomen. Zo krijgt de ureter een eigen toegang tot de blaas en komt de uitmonding van de ductus mesonephricus in de urethra net onder de blaashals te liggen. Het deel van de ductus mesonephricus dat in de wand van de blaas is opgenomen, wordt nu het trigomonum vesicae genoemd. Dit is een driehoekig deel van de blaas. Het licht tussen de beide ureters en het ostium van de urethra.

De metanephros wordt tijdens de embryonale ontwikkeling sacraal aangelegd. De nieren moeten uiteindelijk lumbaal komen te liggen. Daarom vindt tijdens de embryonale ontwikkeling tussen de zesde en negende week ascensus van de nieren plaats. De nieren gaan door ongelijke groei omhoog. Dit vindt plaats tussen de 6^de en de 9^de week. Tijdens het opstijgen worden uit de aorta steeds nieuwe nier arteriën gevormd. De lager gelegen nier arteriën gaan steeds in regressie, Soms blijven deze wel bestaan. Er is dan sprake van accessoire nierarteriën.

Dit proces van opstijgen verloopt niet bij iedereen voorspoedig, zodat de ligging van de nieren niet bij iedereen hetzelfde zal zijn. Soms stijgt een van de nieren te ver of juist niet goed genoeg. Een ectopische nier ligt lager of hoger dan normaal. Er kan spraken zijn van een bekkennier of een thoracale nier. Ook kan het zijn dat de onderpolen van beide nieren mediaal met elkaar vergroeien en een hoefijzernier vormen. Deze nier kan niet opstijgen, omdat de nier achter een ventraal uitredende arterie naar het darmstelsel blijft haken (meestal a. mesenterica inferior).

Genitaalstelsel

De ontwikkeling van het genitaalstelsel begint met het vormen van gonaden (ovaria/testes) uit primordiale geslachtscellen en de vorming van een nieuwe buis uit het coeloomepitheel: de ductus paramesonephricus (buis van Müller), die naar de sinus urogenitalis loopt. De nieuwe buis ontwikkelt zich uit coeloomepitheel. De gonaden ontstaan uit drie embryonale structuren:, de oerkiemcellen (primordiale geslachtscellen die in de wand van dooierzak zijn gelegen), het epitheel van de lichaamsholte (het coeloomepitheel) en het onderliggende mesenchym.

In de 5^de week van de embryonale ontwikkeling migreren de oerkiemcellen vanuit de dooierzak langs het mesenterium dorsale (de ophangband van de darmen) naar de achterwand van het embryo ter hoogte van thoracaal 10. Hier zetten zij het coeloomepitheel aan om zich te gaan prolifereren en te verdichten. Er ontstaan hierdoor plooien, die de geslachtsplooien worden genoemd. Cellen van het coeloomepitheel dringen het onderliggende mesenchym binnen en vormen steuncellen rondom de oerkiemcellen. Uit de oerkiemcellen ontstaan de gonaden (testes en ovaria).

Aan de laterale zijde van de mesonephros ontstaan uit het coeloomepitheel nog 2 buizen, Dit zijn de ductus paramesonephricus, ook wel de buizen van Müller genoemd.

Tot op dit moment is de ontwikkeling van het mannelijk en het vrouwelijk embryo identiek.

Ontwikkeling mannelijke geslachtsorganen

Of er vrouwelijke of mannelijke geslachtsorganen worden gevormd, hangt af van de aan- of afwezigheid van het Y-chromosoom. Wanneer er een Y-chromosoom aanwezig is, dus bij mannen, zullen steuncellen het SRY-eiwit produceren. Door dit eiwit differentiëren steuncellen in Sertoli-cellen. Deze scheiden het Anti-Muller-hormoon (AMH) uit, dat ervoor zorgt dat de ductus paramesonephricus degenereert. Uiteindelijk zullen de Sertoli cellen samen met de interstitiële cellen van de gonaden de testistrengen met centraal daarin de oerkiemcellen vormen. Na de pubertijd ontwikkelen zich hieruit de (tubuli seminiferi) zaadbuisjes.

Tegelijkertijd zullen mesenchymcellen differentiëren in Leydig-cellen die testosteron gaan produceren. Testosteron kan modificeren tot dihydrotestosteron, wat zorgt voor de ontwikkeling van de uitwendige genitalia, de prostaat en de bulbourethrale klieren uit de urethra. Testeron zelf zorgt voor de ontwikkeling van ductus mesonephricus en uiteindelijk voor de differentiatie van deze buis tot vas deferens, epididymus (bijbal), ductuli efferentes en vesica seminalis (zaadblaasjes).

Ontwikkeling vrouwelijke geslachtsorganen

Bij een vrouwelijk embryo is er geen Y-chromosoom aanwezig, dus er zal geen SRY-eiwit geproduceerd worden door de steuncellen in de gonaden. Hierdoor ontwikkelen de steuncellen zich tot follikel cellen in plaats van  Sertoli cellen. Er worden nu dus ook geen anti-Müller hormoon en testosteron uitgescheiden. Door het ontbreken van het anti-Müller hormoon zal de buis van Müller (ductus paramesonephricus) niet in regressie gaan, De caudale delen van de buis van Müller zijn met elkaar gefuseerd. Uit dit deel zal de uterus en het bovenste deel van de vagina gevormd worden. De meer craniale delen zullen zich ontwikkelen tot de tuba uterina.

De ductus mesonephricus gaat in regressie door het ontbreken van testosteron, aangezien er geen Leydig cellen zijn. Er zullen geen mannelijke accessoire seksuele structuren worden gevormd. Men denkt dat het onderste deel van de vagina wordt gevormd uit een paar zwelling in de wand van het onderste deel van de sinus urogenitalis. Deze worden de bulbi sinovaginalis genoemd. Deze bulbi fuseren eerst tot de vaginale plaat. Daarna zal er door kanalisatie een lumen in worden gevormd. Dit lumen maakt contact met het bovenste deel van de vagina. Aan de onderzijde zal het lumen eerst nog afgesloten blijven. Pas vanaf de 5^de maand verdwijnt deze afscheiding gedeeltelijk. Het deel dat overblijft wordt het hymen of maagdenvlies genoemd.

Afdalen ovarium en testes

De testis en het ovarium worden retroperitoneaal aangelegd en zullen tijdens de verdere ontwikkeling afdalen.

De testes wordt ontwikkeld op thoracaal 10, maar moet afdalen naar het scrotum. De hoge temperatuur binnen het lichaam belemmert de zaadproductie.  De afdaling richt het scrotum is deels een relatieve beweging, die veroorzaakt wordt doordat het craniale deel van het abdomen meer groeit. Daarnaast lijkt ook het gubernaculum een rol te spelen. Het gubernaculum is een ligamenteuze streng, die loopt tussen de testis en het scrotum. Tijdens de ontwikkeling verkort het gubernaculum, waardoor de testis naar beneden wordt getrokken. Door het lieskanaal daalt de testis af in het scrotum. Deze passage vindt ongeveer in week 28 van de ontwikkeling plaats. Wanneer de testis vlakbij het peritoneum is, zakt het peritoneum in het scrotum. De testis gaat dan langs het peritoneum het scrotum in. De beide kanten peritoneum boven de testes vergroeien met elkaar. Wanneer dit niet gebeurt, kunnen er darmen in het scrotum terecht komen (liesbreuk).

Aan het ovarium zitten ook ligamenten die ervoor zorgen dat deze afdaalt: ligamentum ovarium propria en ligamentum teres uteri. Het overium wordt wel naar beneden getrokken, maar blijft in het bekken liggen.

Ontwikkeling externe geslachtsorganen

De eerste twaalf weken is het onderscheid tussen een man en een vrouw moeilijk zichtbaar. De ontwikkeling van de uitwendige genitaliën beginnen namelijk met een indifferent stadium.

Aan het begin van de 5^e week ontstaan naast de membrana cloacalis een paar zwellingen. Deze cloacale zwelling zullen aan de anteriore zijde met elkaar fuseren. Zij vormen hier het tuberculum genitale.

Wanneer het septum urogenitale is gevormd, noemen we het aan de voorzijde de membrana urogenitalis en aan de achterzijde de membrana analis. Om de urogenitale plooien ontstaan een nieuw paar zwellingen, de labioscrotale zwellingen.

Onder invloed van 5-dihydrotestosteron zullen de labioscrotale zwellingen in de middenlijn met elkaar fuseren. Zij vormen zo het scrotum. De urorethrale plooien zullen ook fuseren. Zij vormen de schacht van de penis. Door deze fusie wordt ook het phallische deel van de sinus urogenitalis omsloten. Op deze manier wordt de urethra gevormd. Het distale deel van de urethra wordt gevormd door kanalisatie van de urethrale plaat in de glans.

Sluitingsdefecten van de urethrale plooien worden hypospadie genoemd. Door het niet of gedeeltelijk niet fuseren van de urethrale plooien, kunnen er aan de ventrale zijde van de penis openingen van de urethra worden gevonden.

Bij het vrouwelijke embryo zullen de labioscrotale plooien en de urethrale plooien niet fuseren. Bij de vrouw ‘klapt’ het tuberculum genitale als het ware terug en vormt de clitoris. De urogenitale plooien vormen de kleine schaamlippen (labia minora) en de labioscrotale zwellingen de grote schaamlippen (labio majora). De sinus urogenitalis vormt het vestibulum vaginae.

Hypofyse/hypothalamus

De hypofyse bestaat uit twee delen: de achterkwab (neurohypofyse) en de voorkwab (adenohypofyse). Sommige cellen in de hypothalamus hebben axonen die naar de hypofyse achterkwab (neurohypofyse) gaan. Vanuit de neurohypofyse komen de door neuronen geproduceerde hormonen in de bloedbaan. Hormonen die op deze wijze worden gemaakt zijn oxytocine en ADH. Dit deel van de hypofyse wordt tot het zenuwstelsel gerekend. De neurohypofyse ontstaan uit een uitstulping van het diencephalon.

De hypothalamus scheidt ook releasing hormonen uit die via het portale systeem de hypofyse voorkwab bereiken. De hormonen uit de hypothalamus zetten de hypofyse voorkwab (adenohypofyse) aan tot hormoonproductie. Hormonen die door de adenohypofyse worden gemaakt zijn TSH, ACTH, FSH, LH, groeihormoon (GH) en prolactine (PRL).

De adenohypofyse ontwikkelt zich uit een ectodermale uitstulping (zakje van Rathke) in de primitieve mondholte. Uit deze mondholte (stomadeum) wordt later het gehemelte gevormd. Het dak van deze mondholte is bij een volwassene het dak van onze neusholte. Het zakje van Rathke laat los van mondholte en migreert naar boven. Het plakt dan aan de neurohypofyse vast.

Bijnieren

De bijnier bestaat uit bijniermerg en bijnierschors. Het bijniermerg wordt aangestuurd via het AZS (sympathische deel) en geeft (nor)adrenaline af. Het bijnierschors wordt aangestuurd door de hypofyse en geeft steroïden af.

Het bijniermerg ontwikkelt zich uit de neurale lijstcellen, die los komen bij de sluiting van de neurale buis. Uit deze neurale lijstcellen ontwikkelen zich o.a. de ganglia van het sympathische zenuwstelsel. Het bijniermerg is daarom eigenlijk een ganglion, want het heeft dezelfde oorsprong. Het wordt ook vanuit de laterale hoorn direct geïnnerveerd door het sympathische zenuwstelsel. In het bijniermerg schakelt het neuron over en produceert het adrenaline. De schors ontstaat uit het mesoderm van de lichaamswand.

Thema 2: Regulatie van de voortplanting

Hoorcollege 4

Endocrinologie van de voortplanting

Vrouwen hebben een beperkte vruchtbaarheid. Ze zijn vruchtbaar vanaf de puberteit tot aan de menopauze. Door hun maandelijkse cyclus zijn ze slechts één week per maand echt vruchtbaar.Mannen zijn ook pas vruchtbaar vanaf hun puberteit, maar blijven dat wel voor de rest van hun leven. De mate van vruchtbaarheid is afhankelijk van het seizoen.

De puberteit start als de GnRH-pulsgenerator in de hypothalamus pulsatiel begint te vuren. Aanvankelijk is dit alleen ’s nachts. Door GnRH-stimulatie worden LH en FSH door de hypofyse voorkwab gesecerneerd. Dit stimuleert de afgifte van geslachtshormonen uit de gonaden. Deze geslachtshormonen koppelen negatief (behalve vlak voor de eisprong!) terug op de hypothalamus en hypofyse. Dit worden de hypothalame-hypofysaire-gonade (HHG)-as genoemd.

Bij de vrouw zijn de eierstokken gevoelig voor LH en FSH en geven ze oestrogenen en progesteron af. Bij de man zijn de testikels gevoeld voor LH en FSH en geven ze testosteron af. De geslachtshormonen hebben niet alleen invloed op ontwikkeling van de geslachtsorganen, maar ook op de ontwikkeling van het brein, de huid, hart en vaten, de botten en de lever.

Oestrogenen, progesteron, testosteron, cortisol en aldosteron zijn steroïdhormonen. Ze worden gemaakt uit cholesterol. Bij kinderen kan vlak voor de puberteit een relatieve insuline-resistentie worden aangetoond. Hierdoor slaan ze meer vet op, vermoedelijk voor de productie van geslachtshormonen.

De vrouw

Vrouwen hebben een beperkt aantal gameten (geslachtscellen). Hierdoor kunnen ze ongeveer 400x ovuleren. Primordiale follikels ontwikkelen zich tot primaire follikels. Primaire follikels in de cortex van het ovarium rijpen tot oöcyten. Hierbij ontstaat een dominant secundair follikel gevuld met vocht dat ovuleert en waaruit het gele lichaam ontstaat. De primaire follikels produceren oestradiol in een lage concentratie. Progesteron wordt geproduceerd tijdens de ovulatie.

Bij de vrouw kunnen een aantal tijdstippen in de vruchtbaarheid onderscheiden worden. Telarche is het begin van de borstgroei. Pubarche is het begin van de groei van schaamhaar. Menarche is de eerste menstruatie. Seksarche is de eerste keer seksuele activiteit.

Bij een vrouw kunnen twee cycli onderscheiden worden: de menstruele en de ovariële cyclus. De menstruele cyclus omvat de natuurlijke veranderingen van het endometrium. De duur van de menstruele cyclus is afhankelijk van de leeftijd en zal toenemen naarmate de leeftijd hoger wordt. De ovariële cyclus beschrijft de veranderingen in hormoonspiegels.

De menstruele cyclus kan worden opgedeeld in een folliculaire en een luteale fase. De overgang tussen beide fasen is de eisprong. Tijdens de folliculaire fase beginnen een aantal primaire follikels zich onder invloed van LH en FSH te ontwikkelen. De granulosacellen uit het follikel produceren oestradiol uit androsteendion onder invloed van FSH. Androsteendion komt uit de thecacellen en wordt in de granulosacellen door aromatase omgezet. De thecacellen produceren uit androsteendion androgenen onder invloed van LH.

De follikel die het gevoeligst is voor FSH wordt de dominante follikel genoemd. Deze follikel produceert de meeste oestradiol. Oestradiol remt de afgifte van LH en FSH, waardoor andere follikels die minder gevoelig zijn voor FSH niet meer kunnen ontwikkelen. De dominante follikel is de enige follikel die kan uitrijpen. De rest van de follikels gaat in atresie. Dit wordt monofolliculaire ovulatie genoemd.

Vlak voor de ovulatie stijgt de productie van oestradiol door het dominante follikel zeer snel. Dit zorgt voor positieve terugkoppeling op de LH-productie, waardoor er een LH-piek waargenomen kan worden. Deze LH-piek induceert de ovulatie, stimuleert de ontwikkeling van het corpus luteum en induceert de finale oöcytmaturatie (hervatting van de meiose). Dit stopt op een bepaald punt en hierna vindt de ovulatie plaats. De vrouw is vanaf dan 24 uur vruchtbaar. Sommige vrouwen voelen de eisprong. Dit wordt mittelschmerz genoemd.

Dan start de luteale fase die wordt gekenmerkt door de productie van oestradiol en progesteron door het corpus luteum. Progesteron voorkomt nieuwe follikelrijping en houdt het endometrium in stand. Het corpus luteum worden onderhouden door LH. Wanneer het na enkele dagen geen stimulans ontvangt door hCG (het zwangerschapshormoon), dan degenereert het weer (luteolyse). De progesteron en oestradiolproductie dalen weer, waardoor LH en FSH weer worden afgegeven en alles weer van voren af aan begint. Tijdens de luteale fase reist de eicel af van de ovaria naar de uterus.

De folliculaire fase valt samen met de proliferatieve fase: de groei van het endometrium onder invloed van oestradiol. Na de eisprong wordt het endometrium alleen nog maar in stand gehouden door progesteron. Dit wordt de secretoire fase genoemd.

Lange tijd zijn de primordiale follikels ongevoelig voor FSH en LH. Vanaf de puberteit beginnen ze te ontwikkelen tot primaire follikels. Een deel van de voorraad zich iedere maand tot secundaire follikels. Dit wordt primaire recruitment genoemd. Van die groep secundaire follikels ontwikkelt zich weer een deel tot antrale follikels onder invloed van FSH. Dit wordt secundaire recruitment genoemd. Alleen de dominante follikel (Graafsche follikel) overleeft het ontwikkelingsproces. De rest van alle secundaire follikels gaat in atresie. Hierdoor raakt de voorraad eicellen snel leeg. De duur van een cyclus verlengt door uitputting van de voorraad, waardoor steeds minder eicellen ontwikkelen. De negatieve terugkoppeling door oestrogeen valt weg en de LH- en FSH-spiegels stijgen. Er worden minder geslachtshormonen ontwikkeld. De laatste ovulatie wordt de menopauze genoemd. Daarna zijn vrouwen postmenopauzaal en niet meer vruchtbaar.

De anticonceptiepil bevat meestal oestradriol- en progesteronagonisten. Hierdoor wordt de productie van GnRH, LH en FSH voortdurend geremd en rijpen geen follikels uit. Het is overigens niet zo dat je dan langer vruchtbaar bent, want de voorraad eicellen raakt toch leeg.

De man

De puberteit start bij de man (net als bij de vrouw) tussen het 9^e en 14^e levensjaar en duurt ongeveer drie jaar. De tubuli seminiferi ontwikkelen zich en de spermatogenese wordt geïnduceerd door LH en FSH. Een normospermie houdt in dat een man minstens 2 mL sperma produceert per zaadlozing waarin zich 40 miljoen spermacellen bevinden. Hiervan moet 50% progressief beweeglijk zijn.

Bij de man stimuleert LH de Leydig cel tot de productie van testosteron uit androsteendion. FSH stimuleert de Sertoli cel tot de productie van oestradiol uit androsteendion, afkomstig uit de Leydigcel. De Sertoli en Leydig cellen bevinden zich in de testes van de man. Naast de Sertoli cellen liggen de tubuli seminiferi waar de spermatogenese plaatsvindt. De Sertoli cellen maken naast testosteron ook inhibine, dat de hypofyse remt in de productie van meer FSH.

Testosteron heeft een anabool effect op de huid, botten, beharing, spieren, geslachtsorganen en libido. Dihydrotestosteron heeft een effect op de geslachtsorganen en beharing.

Anabole steroïden lijken op testosteron en remmen dus de LH- en FSH-productie. Gevolg is dat de ballen kleiner worden en de man (soms irreversibel) ontvruchtbaar.

Hypogonadisme kan optreden bij zowel man als vrouw en houdt in dat er geen GnRH-pulsen worden gegenereerd. Hierdoor kan iemand niet in de puberteit komen.

Er bestaat momenteel nog geen mannelijke conceptiepil. De enige manier om een man reversibel ontvruchtbaar te krijgen is door het remmen van de GnRH-pulsen, waardoor er geen LH en FSH meer geproduceerd worden en de testosteronproductie dus ook afneemt. Hierdoor stopt de spermatogenese. Het probleem is echter dat hierdoor ook het libido van de man drastisch daalt en er dus helemaal geen seksuele activiteit meer kan plaatsvinden. Daarnaast zorgt het ontbreken van testosteron voor een vervetting van de huid en ontwikkeling van een slecht cholesterolgehalte. Bovendien is de anticonceptie alleen als neusspray toe te dienen.

De regulatie van het effectieve circulerend volume (ECV) is weergeven in figuur 3 in de bijlage.

Een daling van het effectieve circulerende volume wordt geregistreerd door de renale baroreceptoren. Het juxtaglomerulaire apparaat zal renine uit gaan scheiden. Renine (een protease) klieft angiotensinogeen, wat geproduceerd wordt in de lever, waardoor angiotensine I ontstaat. Dit wordt direct omgezet in angiotensine II door ACE. Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie van efferente renale arteriolen en het stimuleert afgifte van aldesteron, Dit stimuleert natrium resorptie in de verzamelbuisjes. Uiteindelijk zorgt dit ervoor dat het lichaam meer water vasthoudt. Daarnaast prikkelt angiotensine II de hypofyse in de afgifte van ADH. ADH stimuleert waterresorptie.

Een daling van het effectieve circulerend wordt ook geregistreerd in de aortaboog en de sinus carotis. Dit wordt doorgegeven aan de hersenen. De hypofyse wordt gestimuleerd ADH af te geven. ADH (arginine vasopressine) wordt geproduceerd door de hypothalamus en vervolgens afgescheiden door de hypofyse. Het wordt afgegeven, wanneer de osmolariteit van het plasma te hoog is of het circulerend volume laag is. ADH heeft effect op de vasculaire gladde spiercellen, waardoor vasoconstrictie en dus bloeddrukstijging plaatsvindt. In de nier vergroot het de waterresorptie door de waterpermeabiliteit in de verzamelbuisjes te vergroten, waardoor er meer water uit de urine wordt gehaald.

Het verlaagde effectieve circulerend volume wordt ook geregistreerd door de atria. Als gevolg hiervan zal de ANP afscheiding verminderen. Normaal gesproken remt ANP de afgifte van ADH. Nu valt deze remming weg, waardoor het lichaam meer vocht zal vasthouden.

Casus c: Afname circulerend volume en toegenomen osmolaliteit

Wanneer een man een klimtocht aflegt in de warme zon, zonder drinken bij zich te hebben, dreigt hij flauw te vallen. Er is sprake van hypovolemie en een toegenomen osmolaliteit. Dit kan nog verder stijgen door zweten (hypotone vloeistof).

Activatie van het RAA-systeem zou gunstig werken omdat op die manier de arteriële bloeddruk op peil wordt gehouden. De hypovolemie wordt geregistreerd en er wordt water geresorbeerd. Voor de resorptie van water is echter ook de resorptie van natrium benodigd. Dit wordt gestimuleerd door aldosteron. Dit werkt nadelig in dit geval, omdat hierdoor de osmolaliteit nog verder stijgt, terwijl deze al hoog was. Daarnaast zorgt angiotensine II voor vasoconstrictie en kan de man dus geen warmte mee kwijt.

Osmosensoren zitten in de hypothalamus. Een verhoogde osmolaliteit stimuleert het dorstcentrum. Als gevolg gaat men meer drinken. Daarnaast word de afgifte van ADH (=AVP) gestimuleerd. Hierdoor gaan de nieren meer water vasthouden. ADH zorgt er namelijk voor dat het aantal poriën in de collecting tubule in het nefron van de nier toeneemt, waardoor de waterexcretie afneemt.

Zie figuur 4 in de bijlage.

De osmolaliteit van het plasma wordt voornamelijk bepaald door de aanwezigheid van natrium. DE drempelwaarde voor de activatie van het osmol-regelsysteem ligt rond de 280 mOsmol/kg plasma. Meestal schommelt de waarde tussen de 285 en 295 mOsmol/kg plasma.

Osmosensoren reageren op de celkrimp die het gevolg kan zijn van een verhoogde osmolaliteit van het plasma.

Het setpoint voor de osmolaliteit zal dalen als de bloeddruk sterk afneemt en stijgen als de bloeddruk toeneemt. Bij een lagere bloeddruk moet er meer vocht worden vastgehouden, waardoor de gevoeligheid van de osmosensoren hoger wordt waardoor bij een lagere setpoint al effect optreedt (water vasthouden/drinken). Bij een hogere bloeddruk wordt de gevoeligheid van osmosensoren juist lager.
 

Bij hypovolemie zal ADH sneller reageren bij een lagere osmolaliteit. Bij een hypovolemie, zorgt de sympathicus voor waterretentie. Je ziet vaak oedeem, omdat er in de weefsels wel veel vocht zit, in de bloedbaan niet.
 

Bij hypervolemie reageert ADH juist minder snel op de osmolariteit. Chronische hypervolemie komt minder vaak voor, maar kan door bijvoorbeeld een teveel aan aldosteron veroorzaakt worden.

Casus d: Voeding en osmolaliteit

Een jongen eet een grote zak gezouten popcorn en drinkt twee blikjes sinas. Wanneer hij vervolgens naar het toilet moet, zal hij hypertone urine produceren. De frisdrank en de gezouten popcorn zijn namelijk hypertoon en verhogen de osmolariteit. Hij moet het zout kwijt.

Zowel het ECV als de osmolaliteit zijn verhoogd, dus beide regelsystemen hiervoor zullen in actie komen. RAAS is belangrijk voor het volume, ADH en dorst zijn belangrijk voor de concentratie.

Als hij in plaats van frisdrank bier had gedronken, zou de urineproductie zijn toegenomen. Dit komt omdat alcohol de afgifte van ADH remt. De urine zou hypotoon zijn. De osmolariteit in de extracellulaire gaat omhoog, dus osmolen worden uit de intracellulaire matrix getrokken.

Werkgroep 2

Hormonale aspecten van de voortplanting

HHG-as van de man: de nucleus arcuatus en nucleos preopticus van de hypothalamus geven pulsatiel GnRH af. GnRH-pulsen stimuleren de adenohypofyse tot de afgifte van LH en FSH. LH stimuleert de Leydig cellen in de testikels tot de productie van testosteron en andere androgenen. Testosteron remt de hypothalamus en de hyposfyse in de productie van GnRH, LH en FSH (negatieve terugkoppeling) en wordt in de Sertoli cellen door aromatase omgezet tot oestrogeen. De Sertoli cellen worden gestimuleerd door FSH tot de productie van aromatase, de productie van groeifactoren die de spermatogenese beïnvloeden, de productie van androgeen-bindend eiwit en de productie van inhibine. Inhibine remt de adenohypofyse.

Andere hormonen die invloed kunnen uitoefenen op de regulatie van de voortplanting zijn noradrenaline, endorfine en dopamine. Noradrenaline en dopamine stimuleren GnRH. Endorfine stimuleert de afgifte van noradrenaline en dopamine.

In de nucleus arcuatus en de nucleus preopticus liggen neuronen die ieder uur GnRH afgeven aan de portale aderen.

Bij een continue afgifte van GnRH worden de receptoren ge-down reguleert. Er kunnen niet snel genoeg voldoende receptoren worden aangevuld om alle GnRH-op te vangen en hierdoor worden de cellen niet voldoende gestimuleerd. Er wordt geen LH of FSH geproduceerd.

Eigenlijke alle hypofyse hormonen worden pulsatiel afgegeven, waaronder GHRH.

LH: stimuleert de productie van testosteron door Leydigcellen.

FSH: stimuleert Sertolicellen tot de aanmaak van aromatase, inhibine, androgeen-bindend eiwit (houdt testosteron lokaal in de testes) en groeifactoren.

Testosteron stimuleert de ontwikkeling van de externe genitaliën, seksuele organen, secundaire geslachtskenmerken zoals beharing en baard in de keel, libido en groei van spieren en botten.

HHG-as van de vrouw: de nucleus arcuatus en nucleos preopticus van de hypothalamus geven pulsatiel GnRH af. GnRH-pulsen stimuleren de adenohypofyse tot de afgifte van LH en FSH. LH stimuleert de thecacel uit de follikel tot de productie van androgenen en progesteron. Progesteron koppelt terug op de hypothalamus en hypofyse en heeft invloed op de reproductieve organen. Onder invloed van FSH produceren de folliculaire granulosa cellen aromatase (voor de omzetting van androgenen naar oestrogenen), inhibine, activine en progesteron. Inhibine remt de adenohypofyse. Activine activeert de adenohypofyse. Oestrogeen koppelt terug op de hypothalamus en hypofyse en heeft een effect op de reproductie organenen.

LH: activeert de productie van progesteron en androgenen door de thecacellen en stimuleert de ontwikkeling van het corpus luteum door verhoogde opname van cholesterol.

FSH: activeert de productie van testosteron door granulosa cellen en de productie van aromatase.

Oestradiol: ontwikkeling van geslachtsorganen, externe genitaliën en secundaire geslachtskenmerken, onderhoudt oöcyten, zorgt voor rijping van het endometrium.

Progesteron: instandhouding van het endometrium en voorkomen follikelrijping.

Tijdens de proliferatieve fase (dag 4 tot dag 14) stijgen de LH en oestrogeen-concentratie. Vlak voor dag 14 ontstaan er een LH- en oestrogeenpiek. De FSH-concentratie daalt. De FSH- en progesteron-concentraties nemen rond dag 11 (wanneer ook de LH- en oestrogeenpiek beginnen) toe. Op dag 14 vindt de ovulatie plaats en begint de secretoire fase. De LH-concentratie daalt. De progesteron- en oestrogeen-concentraties nemen enorm toe tot ongeveer dag 22 en neemt daarna weer af. De FSH-concentratie daalt tot dag 26 en neemt dan toe. Op dag 28 start de menses (menstruatie). Deze duurt van dag 0 tot 4.

Het corpus luteum bestaat uit theca- en granulosa cellen uit het follikel. Onder invloed van LH ontwikkelen ze zich tot theca-luteïne cellen en granulosa-luteïne cellen. Deze cellen produceren oestrogeen resp. progesteron. Als het corpus luteum geen signaal van hCG ontvangt uit de foetus, zal de productie van oestrogeen en progesteron de afgifte van LH zodanig verlagen dat het niet meer onderhouden kan worden en zal het corpus luteum degenereren tot het corpus albicans.

Opdracht a: Hormonale regulatie van de spermatogenese

Peritubulaire cellen maken eiwitten die de Sertoli cellen stimuleren. De Sertoli cellen produceren protease en plasminogeen activator die nodig zijn voor het vrijkomen van de kiemcellen. Verder maken de Sertoli cellen groeifactoren die de Leydigcellen aanzetten tot de productie van testosteron, groeifactoren die de spermatocyten doen uitrijpen en ABP (androgeen-bindend peptide) dat testosteron bindt en in hoge concentraties in de testikels houdt. Testosteron is cruciaal voor de spermatogenese in de tubuli seminiferi.

Anabole steroïden lijken op testosteron en geven dus een negatieve feedback op de productie van LH en FSH. Hierdoor worden de cellen in de testikels niet meer gestimuleerd, krimpen de ballen en wordt de man onvruchtbaar. Daarnaast remmen anabole steroïden de productie van corticoïden, waardoor de man minder vet opslaat. Er is minder vet voor de productie van steroïdhormonen.

Opdracht b: Follikelrijping en ovulatie

Het is voor een goede follikelrijping niet nodig dat de hypofyse LH en FSH pulsatiel afgeeft.

Ovulatie is positieve feedback van oestrogeen, progesteron en LH. LH induceert een ontstekingsproces, waardoor prostaglandine wordt aangemaakt wat het openspringen van de follikel induceert. LH en progesteron activeren proteolytische enzymen voor hetzelfde doeleinde.

Opdracht c: Puberteitsontwikkeling

De puberteit begint als de GnRH-pulsgenerator begint te vuren.

Cryptorchidisme houdt in dat één of twee testikels niet zijn ingedaald in het scrotum en zich nog in de cavitas abdominalis bevinden.

Bij het Kallmann-syndroom is er een GnRH-deficiëntie en hierdoor treedt er geen puberteitsontwikkeling op omdat de adenohypofyse niet wordt aangezet tot de productie van LH en FSH. Hierdoor worden er ook geen geslachtshormonen geproduceerd door de gonaden. De spermatogenese en ovulatie vinden niet plaats.

Mochten patiënten met het Kallmann-syndroom een gezin willen stichten, dan kan dat door behandeling met een GnRH-pulsgenerator, waardoor de puberteit als nog in gang wordt gezet.

Anosmie ontstaat soms bij Kallmann-patiënten. Het KAL1-gen is gemuteerd en hierdoor kunnen neurale cellen niet goed meer adhereren. Niet alleen de GnRH-producerende zenuwcellen zijn defect, ook de zenuwcellen van de n. olfactorius die de reuk waarnemen.

Meisjes met het syndroom van Turner hebben een gewoon GnRH-level, een verhoogde LH- en FSH-concentratie (want er is geen negatieve terugkoppeling) en een ontbrekende oestrogeen- en progesteronconcentratie, aangezien de ovariumfunctie ontbreekt. Deze meisjes ontwikkelen geen puberteit en ovuleren niet, door het gebrek aan oöcyten en oestrogeen. Door oöcyt donatie en oestrogeensuppletie kan zwangerschap toch mogelijk gemaakt worden. Oestrogeensuppletie is ook nodig voor het onderhoud van de botten en de bescherming tegen cardiovasculaire aandoeningen.

Opdracht d: Voorbeelden van cyclusveranderingen

Hormonale anticonceptiva bestaan uit steroïd-hormoon agonisten die inwerken op het endocriene systeem. Het baarmoederslijmvlies verdikt, het endometrium wordt afwijkend gevormd en er komt geen follikel tot rijping.

Er zijn twee soorten anticonceptiva: de progesteron-only pillen (POP) en de gecombineerde oestrogeen-progesteron pillen (COC).

De minipil is een progesteron-only pil en wordt voorgeschreven aan vrouwen met een contra-indicatie voor oestrogeen (bijvoorbeeld vrouwen die borstvoeding geven). Het zorgt voor verdikking van het baarmoederslijmvlies en in 60% van de gevallen voorkomt het follikelrijping.

De prikpil is een injectie met een progestativum die iedere 12 weken gegeven wordt door de huisarts.

Een COC zorgt via negatieve terugkoppeling voor een daling van de LH- en FSH-concentraties, waardoor er geen follikel rijpt, er atrofie van het endometrium ontstaat en het baarmoederslijmvlies verdikt. Een POP remt de oestrogeen afgifte en zorgt voor verdikking van het baarmoederslijmvlies.

Het climacterium is de overgang. Dat is het moment waarop een vrouw onregelmatig en minder vaak ongesteld wordt, wat gepaard gaat het symptomen zoals hartkloppingen, opvliegers, psychische en urogenitale klachten. De menopauze is de laatste menstruatie.

Een vrouw komt in de overgang als haar voorraad eicellen is uitgeput. Hierdoor wordt oestradiol variabel en minder geproduceerd en daalt de progesteron productie. Als gevolg hiervan stijgen LH- en FSH-productie, aangezien de feedback wegvalt.

Opvliegers ontstaat door het wegallen van oestrogeen, waardoor het alfa-adrenerg en serotinerg systeem worden geactiveerd en daarmee het thermoregulatoir centrum in de hypothalamus.

Osteoporose komt vaak voor bij postmenopauzale vrouwen. Oestrogeen stimuleert osteoblasten (botopbouwende cellen) en parathyroid hormoon remt osteoclasten (botafbrekende cellen). Dit valt weg.

Oestrogenen beschermen tegen hart- en vaatziekten vanwege een positief effect op plasmalipiden, koolhydraatmetabolisme en het anti-atherogeen metabolisme.

Stress zorgt voor een verhoogde afgifte van CRH, en daarmee ACTH. Dit stimuleert de afgifte van cortisol, wat GnRH en aromatase remt. Hierdoor wordt er minder LH, FSH, prolactine en oestrogeen geproduceerd. Hierdoor worden vrouwen reversibel onvruchtbaar. Men kan stress-amenorroe behandelen door het wegnemen van de stressfactoren, door een GnRH-pulsbehandeling of (wanneer de vrouw niet zwanger wil worden) door anticonceptiva.

Thema 3: Bloeddrukregulatie – integratie van nieren, hart en circulatie

Hoorcollege 5

Hypertensie als risicofactor

Bloeddruk

Bloeddruk is het hartminuutvolume maal de perifere weerstand: BP = CO x TPR. Deze formule is afgeleid van de wet van Ohm: V = I x R (spanning = stroom x weerstand).

Het hartminuutvolume wordt bepaald door het slagvolume en de hartfrequentie. Het slagvolume wordt bepaald door het bloedvolume en de contractiliteit van het hart.

De perifere weerstand is de weerstand waartegen het hart moet oppompen, Dit wordt bepaald door structurele en functionele eigenschappen van het vaatstelsel. Functionele factoren kunnen wijzigen op korte termijn en omvatten onder andere vasoconstrictie en –dilatatie. Structurele factoren wijzigen niet of langzaam en omvatten onder andere de diameter en structuur van de vaten (bijv. atherosclerose).

Om de bloeddruk te reguleren werken de nieren, de circulatie en het hart samen:

• Het hart: CO (cardiac output)
• De circulatie: perifere weerstand
• De nieren: controle van het bloedvolume (water- en zoutretentie), het RAAs-systeem en sympathicus activiteit.

Korte termijn mechanisme

Bloeddrukveranderingen op korte termijn moeten worden hersteld, omdat de organen te allen tijde van bloed moeten worden voorzien. Wanneer de bloeddruk verandert, wordt dit waargenomen door hoge druk baroreceptoren in de sinus carotis en aortaboog. Dit zijn receptoren die veranderingen in de rak van de vaatwand waarnemen. Wanneer de bloeddruk daalt, neemt de rek af. Dit signaal wordt doorgestuurd naar het vasomotor center in de hersenstam. Deze stimuleert de sympathicus, met vasoconstrictie als gevolg. Hierdoor neemt de totale perifere weerstand toe en zal de bloeddruk toenemen. Bij bloeddrukstijging zal de sympathicus worden geremd, waarna vasodilatatie optreedt.

De sympathicus heeft ook invloed op de hartfrequentie, de contractiliteit van het myocard en de veneuze vaattonus. De contractiliteit en de veneuze vaattonus beïnvloeden het slagvolume. Het slagvolume wordt ook bepaald door het bloedvolume. Het bloedvolume wordt gereguleerd door ADH–secretie, renale vasoconstrictie en het RAAS (renine angiotensine aldosteron systeem).

Tegelijkertijd met de sympathicus is ook de parasympathicus actief. De parasympathicus heeft alleen directe invloed op de hartfrequentie en verder een remmende werking op de sympathicus.

Dit beschreven korte termijn mechanisme is weergeven in figuur 5 in de bijlage.

Wanneer iemand een vasalva manoeuvre uitoefent, zal de druk in de thorax toenemen. Hierdoor neemt de veneuze terugvloed af en dus ook de vullingsdruk in het hart. Het slagvolume daalt. De circulatie probeert deze afname van bloeddruk te compenseren door activatie van de sympathicus (toename weerstand).

Uit dit mechanisme blijkt dat de sympathicus in staat is om direct te reageren op bloeddrukdaling of -stijging.

Lange termijn mechanisme

Een lange termijn mechanisme om de bloeddruk te reguleren is het reguleren van het bloedvolume. Wanneer het bloedvolume afneemt zal de arteriële bloeddruk dalen. Dit heeft drie effecten:

·        Toename ADH secretie. Er wordt in de nieren meer water geabsorbeerd.

·        Renale afferente vasoconstrictie door activatie sympathicusDe renale bloodflow en de GFR nemen af en wordt er minder vocht uitgescheiden.

·        Activatie RAAS. Renine bevordert de productie van angiotensine II. Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie en de productie van aldosteron. Als gevolg hiervan wordt er meer natrium (en daarmee meer water) geresorbeerd.

Het beschreven mechanisme is weergeven in figuur 6 in de bijlage.

Bloeddrukverloop

Wanneer de hartslag hoger is, is de bloeddruk ook hoger. De bloeddruk is ’s nachts lager dan overdag. Ook de hartslag is ’s nachts lager dan overdag, De bloeddruk vertoont voortdurend variaties (afhankelijk van bijv. inspanning en voeding). Daarnaast stijgt de bloeddruk van een patiënt tijdens een artsenbezoek door stress, angst of zenuwen. Sommige mensen worden gediagnosticeerd met een hypertensie tijdens een artsenconsult, terwijl ze thuis nergens last van hebben. Dit fenomeen wordt white coat hypertension genoemd.

Stoornissen in de bloeddrukregulatie

Bij een lage bloeddruk is het hartminuutvolume en/of perifere weerstand afgenomen. Afname van hartminuutvolume kan veroorzaakt worden door bloedverlies of hartfalen. Afname van perifere weerstand door een toxische (bacteriële) shock of analfylaxe.

Hypertensie kan worden veroorzaakt door een verhoogd hartminuutvolume en/of verhoogde perifere weerstand. Het hartminuutvolume kan toenemen door lichamelijke inspanning of stress en de perifere weerstand kan toenemen door atherosclerose of nierinsufficiëntie.

Mogelijke stoornissen

Bloeding

Door een bloeding neemt het bloedvolume af, met als gevolg dat de bloeddruk daalt. Om dit te herstellen zal de bloedproductie toenemen en zal de sympathicus geactiveerd worden. Hierdoor stijgen de hartfrequentie en de contractiliteit van de hartspiercellen en vindt er vasoconstrictie plaats.

Baroreceptordysfunctie

In het geval van baroreceptor dysfunctie zal de korte termijn bloeddrukregulatie verstoord zijn. Normaal gesproken zorgt een kleine verandering in de bloeddruk voor een snelle verandering in de impulsfrequentie. Bij een patiënt met baroreceptordysfunctie, gebeurt dit niet. Het snelle compensatiemechanisme werkt niet, waardoor er grote schommeling in de bloeddruk ontstaan. De bufferfunctie tijdens houdingsveranderingen werkt niet meer. Deze mensen hebben dan ook een grote kans op flauwvallen.

Wanneer er een 24-uurs meting wordt gemaakt zal gezien worden dat er veel variaties in de bloeddruk zijn, maar de hartfrequentie gelijkmatig is.

Drop hypertensie

Drop bevat glycyrrhizine zuur. Dit zuur remt de omzetting van cortisol naar cortison. Hierdoor kan cortisol binden aan mineralocorticoide receptoren, de receptor voor aldosteron. Als gevolg van deze receptorstimulatie zullen water en zouten vastgehouden worden en zal RAAS onderdrukt worden. Door stijgend bloedvolume ontstaat er hypertensie.

Renovasculaire hypertensie

Wanneer er één nier aanwezig is en er een vernauwing is in de slagader naar die nier, zal de druk in de nier laag zijn. De nier registreert dit als lage bloeddruk en zal dit proberen te compenseren. Het RAAS wordt geactiveerd waardoor water- en zoutretentie plaatsvindt en vasoconstrictie optreedt. Hierdoor gaat de bloeddruk omhoog totdat de bloeddruk in de nier weer normaal is. Uiteindelijk is er dus een hoge bloeddruk in het systeem, maar een normale bloeddruk in de nier. Er is een verhoogd ECV en bloedvolume en een normaal/licht verhoogd RAA-systeem. Deze vorm van hypertensie wordt ook wel volumehypertensie genoemd.

Het kan ook zijn dat er wel twee nieren zijn, maar bij één de nierslagader deels wordt afgesnoerd. Deze nier registreert een te lage bloeddruk, waardoor het RAA-systeem wordt geactiveerd. Als gevolg hiervan zal de bloeddruk verhogen. De andere nier zal deze hoge bloeddruk proberen te compenseren door water en zouten uit te scheiden. Door de vernauwing van één van de nieren, nemen de nieren beide andere gegevens waar en zullen dus beide andere systemen in werking zetten. Het netto effect is een verhoogde bloeddruk, een verhoogd RAA-systeem en een verhoogde volume excretie. Dit wordt ook wel renine-hypertensie genoemd.

Hypertensie

Er is een sterke relatie tussen hypertensie en het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Daarnaast spelen ook factoren als verhoogd cholesterol, diabetes en roken een rol in het ontstaan van hart- en vaatziekten. Al deze risicofactoren mogen bij elkaar worden opgeteld om het cumulatieve risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen te berekenen.

Met de behandeling van hypertensie richt je je op de cardiac output (CO) en de perifere weerstand. De CO kun je beïnvloeden door een zout beperkt dieet, diuretica en beta-blokkers. De weerstand kun je beïnvloeden door niet roken en matig alcohol gebruik, optimaal gewicht, ACE-remmers/Ang II-antagonisten en calcium-antagonisten. Bij het samenstellen van een behandeling houdt je rekening met het gebruiksgemak en de prijs van de medicatie, de contra-indicaties, de interacties met andere middelen en comorbiditeit van de patiënt. Daarnaast geven sommige bloeddrukverlagende middelen veel bijwerkingen.

Tot slot is bewezen dat leefstijlveranderingen de bloeddruk met 20 mmHg kunnen doen dalen. Hierbij is het belangrijk dat patiënten streven naar een BMI tussen de 18-25, minder dan 6 gram zout eten per dag, minstens 30 minuten per dag vijf dagen per week bewegen, en minder dan 1-2 eenheden alcohol per dag drinken.

Werkgroep 3

Bloeddrukregulatie

Algemeen

De arteriolen naar het capillaire vaatbed bepalen grotendeels de perifere weerstand. De stromingsweerstand van het bloed in de vaten wordt bepaald door:

·        de lengte van het vat

·        de viscositeit van het bloed: shear stress (kracht benodigd om twee laagjes vloeistof langs elkaar te bewegen) /shear rate (snelheid waarmeede laagjes ten opzichte van elkaar stromen)

·        de straal van het vat

·        de compliantie en elasticiteit van het vat

·        de structuur van de wand

Dit alles kan men afleiden uit de formule van Poiseuille-Hagen: R = (8/∏) x (ηl/r⁴)

NO en endotheline spelen een rol bij de regulatie van de perifere weerstand. NO (ook wel endothelium-derived relaxing factor) wordt geproduceerd uit arginine in endotheelcellen. Het activeert het oplosbare guanylyl cyclase (sGC). sGC verhoogt de intracellulaire cGMP-concentratie van gladde spiercellen in de vaatwand, met als uiteindelijke gevolg dat SERCA in de spiercellen geactiveerd wordt. Hierdoor daalt de intracellulaire calciumconcentratie en relaxeren de spiercellen. Dit uit zich als vasodilatatie. Stimuli voor de afgifte van NO zijn acetylcholine, shear stress (hoe meer shear stress er is, hoe meer het vat geneigd is om aan te passen door middel van NO zodat de flow constant blijft), serotonine en histamine.

Endotheline veroorzaakt een sterke vasoconstrictie door de stijging van de intracellulaire concentratie calcium in gladde spiercellen in de vaatwand. Endotheline wordt gemaakt door de epitheelcellen en bindt aan ET_A receptoren op de spiercellen, wat calcium release uit het SR induceert en contractie tot gevolg heeft. Stimuli voor de afgifte van endotheline zijn adrenaline, angiotensine II en beschadiging van de vaatwand.

Casus a: Orthostatische hypotensie

In figuur 3 is de baroreflex weergegeven. De sensor/detector is de baroreceptor in de sinus carotis en aortaboog. Het setpoint zit in de medulla en is voor de sinus caroticus is 50 mm Hg en het setpoint voor de aortaboog is 100 mm Hg. De baroreceptoren zijn gevoelig voor veranderingen in rek. De informatiekanalen zijn voor de baroreceptoren in de aorta en in de carotis verschillend. Vanuit de aorta gaan signalen via de nervus vagus en vanuit de carotis gaan signalen via de nervus glossopharyngeus. De signalen vanuit de aorta en de sinus carotis gaan naar de n. tractus solitarius. De signalen komen uiteindelijk aan in het vasomotorische centrum in de dorsale medulla. Vanuit de medulla wordt het sympathische stelsel meer of minder geremd of parasympatische stelsel meer of minder geactiveerd. De effectoren zijn het hart en de bloedvaten.

Baroreceptor zijn rekgevoelig en gaan bij een hogere bloeddruk in een hogere frequentie vuren. Dit leidt tot stimulatie van de parasympathicus en remming van de sympathicus. Hierdoor ontstaat vasodilatatie en bradycardie. Dit wordt weergeven in figuur 7 in de bijlage.

Daling in de arteriële bloeddruk leidt tot een lagere vuurfrequentie in de baroreceptor, hierdoor wordt de sympathicus minder geremd en de parasympathicus minder gestimuleerd. De sympathicus krijgt hierdoor de overhand. Er treedt vasoconstrictie op van de arteriolen, waardoor de totale perifere weerstand stijgt. Daarnaast neemt de contractiliteit van het myocard toe en de tonus van de veneuze vaatwand wat leidt tot een verhoogd slagvolume. Door een toename van het slagvolume en de totale perifere weerstand neemt het hartminuutvolume toe.

Orthostatische hypotensie ontstaat door een verminderde veneuze return als gevolg van het opstaan. Bloed zakt bij het staan naar onderen (zwaartekracht). Door de verminderde veneuze return, daalt het slagvolume en daarmee de cardiac output (wet van Starling). De bloeddruk daalt nog verder Het gevolg is dat er minder bloed naar de hersenen gaat, waardoor men flauwvalt.  Om dit te voorkomen prikkelt de sympathicus de spieren in de benen om te gaan lopen. Hierdoor wordt het bloed naar boven gemasseerd.
Baroreceptoren zijn heel gevoelig, maar reageren op verandering, dus bij langdurige hoge bloeddruk past de baroreceptorreflex zich aan. Baroreceptoren zijn niet geschikt voor de regulatie op lange termijn, aangezien de receptoren zich na 1-2 dagen aanpassen. Wanneer de bloeddruk langdurig hoog is, gaat de vuurfrequentie van de baroreceptoren weer omlaag, terwijl de bloeddruk hoog blijft. Bovendien kunnen baroreceptoren niets veranderen aan het circulerend volume.

Casus b: Bloed geven

Wanneer men een (grote) hoeveelheid bloed doneert, is de kans op flauw vallen ook aanwezig. Dit komt omdat het effectief circulerend volume (ECV) sterk is afgenomen. Hierdoor zal de bloeddruk lager zijn. Als men vlak na het doneren opstaat, wordt bovenop deze bloeddrukdaling de veneuze return verminderd, waardoor de bloeddruk in het hoofd nog verder daalt. Het gevolg is dat men flauwvalt. .
 

Om het circulerend volume weer bij te werken, zal er vocht worden onttrokken uit het interstitium. Hierdoor wordt de osmotische concentratie in het interstitium groter, waardoor vocht uit de cellen zal worden onttrokken. Als gevolg hiervan zal het dorstcentrum worden gestimuleerd. Daarnaast zullen RAA- en ADH-secretie gestimuleerd worden en zal de ANP-productie dalen. Hierdoor vindt er vochtretentie in de nieren plaats.

Het extracellulaire volume wordt geregeld door de nieren. Als reactie op een toename van het extracellulaire volume, zullen zij de natrium excretie vergroten. Regulatie van het extracellulair volume gaat dus via regulatie van de hoeveelheid natrium in het lichaam te reguleren.

Werkgroep 4

Hypertensie

Algemeen

Men spreekt van primaire of essentiële hypertensie wanneer er geen klinische oorzaak bekend is voor de gevonden hypertensie. Vaak is er sprake van een genetische component. Dit is de meest voorkomende vorm (95%). Wanneer de hypertensie door een specifiek vastgestelde en mogelijk behandelbare oorzaak komt, noemt men dit secundaire hypertensie. Bijvoorbeeld door een ziekte aan de nieren, endocriene afwijkingen of zwangerschapsmedicatie.

Witte jassen hypertensie wil zeggen dat de bloeddruk van de patiënt bij de arts te hoog is door angst, stress of zenuwen. Wanneer ze in een ontspannen omgeving zijn thuis, hebben ze geen hoge bloeddruk. Om witte jassen hypertensie vast te stellen, kan men een 24 uursmeting verrichten.

Tijdens zwangerschap daalt de bloeddruk over het algemeen ondanks de toegenomen cardiac output als gevolg van een sterker afgenomen perifere weerstand. Wanneer hypertensie in de tweede helft van de zwangerschap optreedt zonder proteïnurie bij een vrouw met voorheen een normale bloeddruk, noemt men dit zwangerschapshypertensie. Onder hypertensie wordt een bloeddruk verstaan, die hoger of gelijk is aan 140/90 mm Hg. De oorzaak is onbekend. Deze hoge bloeddruk gaat na de zwangerschap weer over.

Wanneer de bloeddruk hoger wordt dan 160/110 mm Hg, is behandeling nodig. De risico’s van een dergelijke hoge bloeddruk zijn nierproblematiek, placenta-insufficiëntie, groeiachterstand van de foetus, leverinsufficiëntie en een CVA. Ook kan er mogelijk (pre)eclampsie optreden. Pre-eclampsie is een hypertensie tijdens het tweede deel van de zwangerschap waarbij wel een proteïnurie of orgaanschade bij optreedt. Eclampsie betekent dat er gegeneraliseerde convulsies optreden tijdens de zwangerschap of rondom de geboorte, bij een vrouw die geen epilepsie syndroom heeft.

Casus a: nierarteriestenose

Fibromusculaire dysplasie is een vernauwing van een bloedvat door hypertrofie van bind- en spierweefsel. De vernauwing mag niet inflammatoir zijn en ook niet van atherosclerotische aard. Vaak betreft het de nierarteriën of carotiden. Dysplasie in een nierarterie veroorzaakt een hoge bloeddruk. Dysplasie in een carotide geeft klachten als hoofd- en nekpijn, duizeligheid en tinnitus. Fibromusculaire dysplasie kan worden behandeld met dotteren, bloedverdunners, antibloedplaatjes en het plaatsen van een stent.

In de nier achter de stenose wordt een lage bloeddruk waargenomen. Hierdoor wordt het RAAS geactiveerd en zal het effectief circulerend volume (ECV) toenemen door natriumretentie. De bloeddruk in deze nier zal toenemen totdat een normale druk wordt geregistreerd. Wanneer deze waarde wordt bereikt, zal echter de systemische druk te hoog zijn. Dit wordt in de contralaterale nier waargenomen, die dit effect zal proberen tegen te gaan. Deze nier wil meer vocht uitscheiden, maar door het geactiveerde RAAS in het gehele systeem (veel renine-afgifte door de nier met stenose) zal er ook natriumretentie zijn. Wanneer je natrium wil behouden, moet je kalium uitscheiden (bij het proces dat onder invloed staat van aldosteron). Dit doet zowel de stenose nier als de niet stenose nier. Er is dus sprake van een verhoogde bloeddruk, een verhoogd ECV en een verlaagde kalium concentratie.

Een diureticum zal proximaal de uitscheiding van water en natriumchloride verhogen. Hierdoor zal het ECV en de bloeddruk worden verlaagd. Sommige diuretica kunnen leiden tot hypokaliaemie, doordat er een verhoogde uitwisseling van natrium tegen kalium is als gevolg van de verhoogde beschikbaarheid van natrium in de meer distale segmenten. Omdat de kalium concentratie bij patiënten met nierarteriestenose als verlaagde is, moet een kalium sparend diureticum worden gegeven.

Een ACE-remmer zorgt ervoor dat de activiteit van het RAAS wordt geremd. Normaliter heeft angiotensine II een sterk vasoconstrictie effect op de efferente arteriolen. Door het gebruik van een ACE remmer neemt dit effect dus ook af. Hierdoor zal GFR sterk afnemen. Omdat de GFR bij de nier met stenose al is afgenomen, kan een verdere daling acuut nierfalen tot gevolg hebben. Daarnaast kan het hyperkaliëmie tot gevolg hebben.

Een bètablokker remt de sympathische activiteit van het hart en zorgt ervoor dat de hartfrequentie afneemt. De bloeddruk daalt hierdoor. Daarnaast werkt een bètablokker ook een beetje op het RAAS, waardoor de afgifte van renine vermindert.

Wanneer de stenose wordt opgeheven, zal de bloeddruk dalen. Het ECV neemt af en de excretie van zouten daalt. Hierdoor zal het kalium normaliseren. Als de nier te lang is beschadigd, kan deze schade irreversibel zijn geworden en is er geen volledig herstel meer.

Casus b: chronische nierinsufficiëntie

Refluxnefropathie is nierschade die veroorzaakt wordt door reflux van urine uit de blaas naar de nieren. Dit treedt vaak op in combinatie met een opgelopen nierinfectie op jonge leeftijd (kan zelfs in uterus). De nier raakt beschadigd. De nierfunctie gaat achteruit door de littekens die zich na een reflux vormen in de nier. Gevolgen zijn hypertensie en proteïnurie. Het vermogen om de natriumhuishouding goed te houden is beperkt.

De hypertensie bij chronische nierinsufficientie, komt tot stand door een te actief RAAS en door volume- en zoutretentie (volumehypertensie). Als behandeling zou men een ACE-remmer kunnen voorschrijven of een natriumbeperkt dieet. Als laatste therapie zou dialyse nog kunnen helpen.

Als gevolg van hypertensie kan er eindorgaanschade ontstaan. Dit is schade aan één of meerdere organen die ontstaat als gevolg van een te hoge bloeddruk. Zo kan er in het hart linkerventrikel hypertrofie ontstaan en kan er nierfalen en retinafibrosering van de bloedvaatjes in de retina optreden. Ook een herseninfarct kan vallen onder eindorgaanschade. De mechanische belasting op de bloedcel stijgt door de hoge bloeddruk. Als gevolg daarvan vindt er sneller stolling plaats. Hierdoor vormt zich een stenose.

Vroegtijdige behandeling van hypertensie kan de achteruitgang van nierfunctie vertragen. Een ACE-remmer is het meest effectief, omdat deze de intraglomerulaire druk laat dalen. Hierdoor gaat de GFR afnemen, wat een renoprotectief effect heeft.

Casus c: gebruik van Pottertjes

Drop bevat glycyrrhizinezuur dat de afbraak van cortisol remt. Cortisol heeft een aldosteron-achtige werking en stimuleert de aldosteronreceptoren. Het heeft een hogere affiniteit voor deze receptoren dan aldosteron. Hierdoor treedt natrium- en waterretentie op, waardoor de bloeddruk zal stijgen. Kalium wordt uit het lichaam gevoerd, wat resulteert in hypokaliaemie. Gevolg is een groter circulerend volume en een hogere bloeddruk. Hierdoor is er onderdrukking van het RAA-systeem. Pottertjes bevatten ook glycyrrhizinezuur en kunnen dus ook de bloeddruk verhogen.

Uit bloedonderzoek zal blijken dat er een laag gehalte aan aldosteron, lage renine concentratie en lage kalium concentratie is. Het is per individu wisselend hoe gevoelig ze zijn voor drophypertensie.

Drophypertensie is te behandelen door te stoppen met het eten van drop.

Voorbeelden van drie andere vormen van endocrinologische hypertensie:

·        Ziekte van Conn/Primair aldosteronisme: te hoog aldosterongehalte door een aldosteron-producerende tumor, waardoor de bloeddruk stijgt. Laag kalium, normaal/verhoogd aldosteron gehalte. Deze ziekte kan worden aangetoond wanneer er een verhoogde aldosteron concentratie is ten opzichte van de renine concentratie.

·        Syndroom van Cushing: te veel cortisol (door verhoogde ACTH-productie), waardoor aldosteronreceptoren worden gestimuleerd en natrium- en waterretentie optreedt. Een microadenoom in de hypofyse, een ACTH-producerende tumor of een adenoom of carcinoom van de bijnier kunnen zorgen voor een verhoogde ACTH-productie.

·        Feochromocytoom: tumor in bijniermerg (90%) of ergens anders (10%) waardoor een verhoogde concentratie metanefrines (afbraakproducten van noradrenaline en adrenaline) ontstaat. Hierdoor wordt de sympathicusactiviteit verhoogd, waardoor vasoconstrictie optreedt en de natrium- en waterretentie toeneemt. Iemand krijgt dan hypertensie.

Casus d: hypertensie

Een mevrouw van 34 jaar komt bij de arts met hypertensie. Een familielid heeft op jonge leeftijd een hersenbloeding gehad (genetische factor), ze rookt, gebruikt een anticonceptiepil (verhoogde kans op trombose), heeft een verhoogde bloeddruk, snelle pols van 90/minuut, te zwaar en hyperlipidemie.

Mevrouw kan medicamenteus en niet-medicamenteus worden behandeld. Voorbeelden van niet-medicamenteuze behandelingsmethodes zijn leefstijlveranderingen: gezond eten (o.a. minder zout), stoppen met roken, stress vermijden en meer lichaamsbeweging. Medicamenteus kan men worden behandeld met diuretica (goedkoop), bètablokkers, ACE-remmers en Ca-antagonisten.

·        Diuretica: verlagen het ECV (en daarmee de CO) en de perifere weerstand

·        Bètablokkers: verlagen de cardiac output (= CO).

·        ACE-remmers: remmen de vorming van angiotensine II. Dit leidt tot vasodilatatie. Er is afname van de perifere weerstand.

·        Calcium antagonisten: perifere vasodilatator waardoor de weerstand afneemt. Daarnaast daling intracellulaire calciumconcentratie en dus een dalende hartfrequentie.

Bij gebruik van diuretica kan er hypokalemie ontstaan. Dit komt omdat diuretica de Na/K/Cl symporter in de Lis van Henle remmen. Er wordt niet langer kalium uit de urine gehaald. Dit is gevaarlijk, omdat de actiepotentiaal verlengd, waardoor ritmestoornissen kunnen optreden.

Bij gebruik van ACE-remmers kan er hyperkalemie ontstaan, omdat de afgifte van aldosteron wordt geremd en daarmee ook Na/K antiporter in de principal cells. De uitscheiding van kalium is hierdoor verminderd. Hyperkaliëmie is gevaarlijk, omdat het de actiepotentiaal afzwakt, waardoor de natrium kanalen voor een groot deel geïnactiveerd zijn. Het hart wordt in-exciteerbaar.

bijlage_ri_hc_week_1_2_1314.pdf