Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 1 - Chromosoomafwijkingen

Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee typen chromosoomafwijkingen:

·        Numerieke chromosoom afwijkingen (er is een chromosoom te weinig of te veel)

·        Structurele chromosoomafwijkingen

Er zijn verschillende sneltesten beschikbaar om chromosoomafwijkingen aan te tonen:

·        Interfase FISH

·        QF PCR

·        STC in vlokken

Chromosoomafwijkingen hoeven geen afwijkende ontwikkeling tot gevolg te hebben. Soms komt de chromosoom afwijking niet tot uiting. In andere gevallen ontwikkelt het kind zich afwijkend of ontwikkelt het kind zich helemaal niet en is alleen een lege vruchtzak waar te nemen.

De zwangerschap van een foetus met chromosoomafwijkingen eindigt vaker dan gemiddeld in een miskraam. Als je bij 12 weken de diagnose Down syndroom stelt, zal er bij een groot deel de zwangerschap nog eindigen in een miskraam. Uiteindelijk zal 77% van de zwangerschappen van een kindje met het syndroom van Down eindigen in een miskraam. Bij andere chromosoomafwijkingen (trisomie 18 (syndroom van Edwards), trisomie 13 (syndroom van Pateau), 45,X (Syndroom van Turner) geldt dat nog in vele sterkere mate. Deze eindigen bijna altijd (vooral Turner syndroom) in sterfte voor de geboorte.  Een groot deel van de zwangerschappen die eindigen in een miskraam, worden ook veroorzaakt door een chromosomale afwijking van het kind (3/4)

De prevalentie van verschillende chromosoomafwijkingen in als volgt:

·        Trisomie 21 (Downsyndroom): 1 op de 700 levend geborene

·        Trisomie 18 (Syndroom van Edwards): 1 op de 3000 levend geborene

·        Trisomie 13 (Syndroom van Pateau): 1 op de 5000 levend geborene

·        Triploidie: 1 op de 10.000 levend geborene

In het eerste trimester zijn vaak bij de echo vaak al tekenen te zien van een chromosoom afwijking: verdikte nekplooi.

Een triploidie is een afwijking waardoor alle chromosomen in drievoud aanwezig is. Dit kan door een extra set van de vader of door een extra set van de moeder. Wanneer de extra set van de vader afkomstig is, zijn er vaak placenta afwijkingen te zien (mola hydatidosa = verdikte placenta). Wanneer de extra set van de moeder afkomstig is, is het kindje vaak heel erg klein. Deze afwijking is niet met het leven verenigbaar.

Bij de 20 weken echo kunnen ook afwijkingen worden gediagnosticeerd, die in de richting van het Down syndroom kunnen wijzen. De 20 weken echo is een standaard echo die bij elke zwangere vrouw plaatsvind. Van oorsprong is de 20 weken echo om de ruggenwervels te controleren op sluitingsdefecten. Tijdens deze echo kan een zogenaamde double bubble worden gezien. In het buikje van het kindje worden twee zwarte bubbels gezien. Deze worden veroorzaakt door een darmafsluiting, 30% van de kinderen met een dergelijke bevinding bij de 20 weken echo hebben het Downsyndroom, Bij de 20 weken echo kan ook een atrioventriculair septumdefect worden aangetoond. Van de kinderen waarbij dit wordt aangetoond, heeft 50% het downsyndroom.

Bij de geboorte hebben de verschillende chromosoomafwijkingen een kenmerkend beeld:

·        Trisomie 13 (syndroom van Pateau): is een open lipspleet, kleine schedel en interne afwijkingen, sterk verkorte levensduur.

·        Trisomie 18 (syndroom van Edwards): vuistje dat niet open gaat (crossing vingers) en open spina bifida, sterk verkorte levensduur.

·        Triploidie: klein kind, sterk onder-ontwikkelt

Een chromosomale afwijking heeft vaak ook gevolgen voor de groei van het kindje. Het uiteindelijke geboorte gewicht is per syndroom verschillend:

·        Down syndroom: 3000 gram

·        XXY: 3150 gram

·        XYY: 3360 gram

·        Turner syndroom: 2900 gram

·        Trisomie 13: 2300 gram

·        Trisomie 18: 2260 gram

·        Triploïdie: 1800 gram

Parameters die bij de echografie worden gebruikt om de intra-uteriene groei te volgen zijn: bi-pariëtale diameter van het hoofd, omtrek van de buik, afstand tussen oor en oor en de lengte van het femur.

Kleine parameters wijzen voornamelijk op triploïdie, trisomie 18, trisomie 13 of turner syndroom, bij symmetrische kleine parameters komt er verder onderzoek.

Er kunnen tijdens de zwangerschap verschillende testen worden gedaan naar chromosomale afwijkingen. Een daarvan is de combinatietest. Dit is een screeningstest die de statistische kans berekend op een kind met downsyndroom. Dit wordt gebaseerd op de maternale leeftijd, de concentraties PAPP-A (pragnancy assosiated protein A) en beta hCG in het bloed in het1e trimester (geprikt tussen 9 en 13 weken) en een nekplooimeting door middel van echografie. –De gevonden waarden worden vergeleken met die van vrouwen waarvan afloop zwangerschap bekend is en vervolgens wordt de statische kans berekend. -Bij een verhoogde kans kun je de moeder de keuze bieden om een vlokkentest of vruchtwaterpunctie te doen.

De vlokkentest en de vruchtwaterpunctie vallen onder de invasieve prenatale diagnostiek.

Vruchtwaterpunctie: oudste test, met behulp van echoscopie kan je betrouwbaar en veilig vruchtwater afnemen. Deze vruchtwatercellen worden gekweekt waarna je een karyogram maakt.  Nadeel: Gaat lange tijd overheen. Je prikt pas bij 16 weken en de uitslag is pas rond de 18e week bekend. Het gaat dan om een zwangerschapsafbreking van een al echt herkenbaar kind.

Transabdominale vlokkentest: Je prikt al bij 11-12 weken en de uitslag van de kweek is dan al rond de 13-14e week bekend. De test is net zo betrouwbaar als de vruchtwaterpunctie. Nadeel 1: Je test al heel vroeg in de zwangerschap dus je zal vaker een afwijking vinden, die later eventueel had geëindigd in een miskraam.  Nadeel 2: kwaliteit van chromosoompreparaat (cytogenetisch onderzoek) is minder goed dan bij de vruchtwaterpunctie. De bandjes op het chromosoom zijn minder goed herkenbaar waardoor je soms structurele afwijkingen zal missen. Je zal geen numerieke afwijkingen missen.

HC 2 - Syndroom van Down na de zwangerschap

De diagnose Down syndroom wordt gesteld met behulp van karyotypering = chromosoomonderzoek. Er kan dan ook onderscheid worden gemaakt tussen twee typen: de losse trisomie en de translokatie. 

Losse trisomie 95%:

•         3 chromosomen 21

•         Niet erfelijke vorm

•         Delingsfout in eicel: reeds 2 kopieën chromosoom 21, maar komt er nog 1 bij vanuit zaadcel

Translocatie 3-4%:

•         Translokatie bij 1 van ouders, die wordt doorgegeven aan het kind

•         2 chromosomen 21 + deel van chromosoom 21 aan ander chromosoom (getransloceerd)

•         Erfelijke vorm: 1 ouder drager van 14-21-translocatie

Een andere, zeer zeldzame vorm, van Downsyndroom is de mozaïek vorm. Dit is komt voor in minder dan 0,5% van alle gevallen van Downsyndroom. Bij deze vorm is er slechts in een bepaald percentage van de cellen een trisomie 21. De symptomen zijn afhankelijk van de verdeling over de organen. Wanneer bijvoorbeeld een kind veel trisomie in hersencellen heeft, zijn de uiterlijke kenmerken minder aanwezig, maar is er vooral een lage begaafdheid. De ernst variërend sterk: van een normale ontwikkeling tot het volledige beeld van Down syndroom

Fluorescence in situ hybridization (FISH) is een sneltest voor het Downsyndroom die tijdens de zwangerschap gebruikt kan worden. Hierbij wordt gebruik gemaakt van cellen van het embryo, die in de interfase verkeren, waarbij het DNA nog gecondenseerd (in kluwen) ligt in de kern. Er worden probe’s (gekleurde kenmerken) toegevoegd aan de cel, die specifiek aanhechten op chromosoom 21. Bij het Down Syndroom zie je dan 3 oplichtende stipjes vanwege de 3 chromosomen 21, waar de probe’s binden.

Voordelen van deze test:

•         Snel: want je hoeft de cellen niet te kweken zoals bij een volledig chromosoomonderzoek

•         Meerdere cellen tegelijk kijken

Nadeel: je kan niet zien of het een los chromosoom 21 is of een translocatie dus uiteindelijk moet je alsnog een volledig chromosoomonderzoek doen.

Een andere test om Downsyndroom aan te tonen is non invasive prenatal diagnosis (NIPD). Bij deze test wordt bij de moeder bloed afgenomen. Dit bloed wordt gescreend op fragmenten foetaal DNA. Bij een kindje met Downsyndroom zijn er relatief veel chromosomen 21 in het maternale bloed aanwezig.

Casus

•         Eerste zwangerschap: 24 jaar, geen indicatie voor prenataal onderzoek, echo bij 20 weken toont een AVSD (50% kans op Down-syndroom)

•         Vruchtwaterpunctie: FISH: trisomie 21

•         Na afbreking: uit volledig onderzoek bleek moeder drager van translocatie (14;21) Dit kan voor een volgende zwangerschap reden zijn om wel degelijk prenatale diagnostiek te verrichten. Verder bleek de vrouw een helft van een 1 eiige tweeling en had haar zus dus ook deze translocatie.

Herkenning Down syndroom direct na de geboorte is soms enorm moeilijk. Het gaat vaak om kleine afwijkingen en het hoeft er niet altijd vanaf te stralen dat het een Down-kindje is. Soms kunnen kenmerken van etniciteit het onderscheid ook nog lastig maken. De presentatie is ook afhankelijk van de leeftijd. Typische kenmerken van een kindje met het Downsyndroom zijn:

•         Ronder voorhoofd

•         Vlakkere neusbrug

•         Afgeplatte kleinere oren

•         Grotere afstand 1e en 2e teen

•         Vierde vingerlijn

•         Hypotonie = lage spierspanning: deels verklaring voor voedingsproblemen

Postnatale diagnose Down syndroom: Nederland 1981-2000 Bij het overgrote deel (87,2) wordt de diagnose Syndroom van Down al in de 1e levensweek gesteld, meestal zelfs al direct na de geboorte (70.8). Het is belangrijk om dit direct met de ouders te bespreken.

De geboorte en daarna

•         Geen bijzondere geboorterisico’s

•         Verstandelijke handicap 100%

•         Hartafwijking 30-40%

•         Gastro-intestinale afwijkingen 10-18%

•         Slechthorendheid (door herhaalde middenoorontsteking) 90%

•         Strabismus = scheelzien

•         Hypothyreoïdie = vertraagde werking van schildklier

•         Coeliakie = glutenovergevoeligheid

•         Relatief verhoogd risico op leukemie en tumoren (retinoblastoom, pancreas en bottumoren)

Er zijn kinderen die goed functioneren en er zijn juist kinderen met veel meer problemen (autisme). Maar de verstandelijke handicap is altijd aanwezig! Ongeveer 70% heeft een milde verstandelijke handicap terwijl 30% last heeft van een sterke verstandelijke handicap.

Downteam: Kinderen met het syndroom van Down hebben een verhoogde kans op bepaalde aandoeningen. Om deze op tijd te ontdekken is regelmatig onderzoek van belang. Dit wordt gedaan door een Downteam. Je ziet hier steeds de zelfde mensen die onderling met elkaar overleggen: Kinderarts, KNO-arts, Oogarts, Kinderfysiotherapeuten, Logopediste, Diëtist. Het team zorgt voor begeleiding en behandeling van het kind.

Zodra er een geringe verdenking is, dat het kind het syndroom van Down heeft, moet een gesprek met de ouders worden gehouden. Hierbij is de gynaecoloog en de kinderarts aanwezig. Er moet mondelinge en schriftelijke informatie worden gegeven over het Downsyndroom. Daarnaast kunnen de ouders eventueel bij een oudervereniging terecht.

Een kindje met het Downsyndroom wordt in de gaten gehouden qua:

•         Lengtegroei en gewicht: Je vergelijkt de lengtegroei van een kind met Down in een speciale groeidiagram met andere kinderen met het Down syndroom. Bij een normale lengtegroei curve zullen ze telkens onder het gemiddelde van normale kinderen blijven liggen. Als een Down kindje nog trager groeit dan de normale Down-kinderen moet je kijken of er nog meer aan de hand is. Te denken aan bijvoorbeeld een hypothyreoïdie.

•         Ontwikkeling: is bij een kind met het Downsyndroom vertraagd. Als hij nog meer vertraagd is dan normaal bij kinderen met het syndroom van Down moet je kijken of er nog meer aan de hand is. De spreiding kan wel erg ver uit elkaar liggen!

Overlevingskansen: toegenomen tot 90% die 10e levensjaar haalt Die zijn enorm toegenomen sinds 1900. Vroeger overleefde kinderen tot hun 10e jaar nauwelijks. Inmiddels overleeft zelf 90% tot hun 10e jaar wat met name komt door de mogelijkheid tot hartoperatie, duodenumatresie en de

betere zorg.

Levensverwachting: toegenomen van 10 jaar naar 50 jaar In de loop van de jaren is de levensverwachting bij zowel de algemene bevolking als bij mensen met het syndroom van down enorm toegenomen. De algemene bevolking heeft een levensverwachting van 60 tot 75 jaar. Kinderen met Downsyndroom hebben tegenwoordig een levensverwachting van gemiddeld 58 jaar.

Onderwijs

•         50-60% start op regulier onderwijs, Het merendeel leert hier lezen.

•         Daarvan gaat de helft tot en met groep 4 (25-30%): de kinderen die naar speciaal onderwijs gaan, hebben vaan extra gedragproblemen,

•         Daarvan gaat 40% tot en met groep 8 (21-25%): vaak wel rugzakje en extra begeleider

•         Op dit moment gaan er ongeveer 800 kinderen met Down syndroom naar de basisschool. Hiervan zit de helft in de kleuterklas.

•         Vervolgenonderwijs op regulier onderwijs is uitzonderlijk. Meestal stromen de kinderen met Downsyndroom door naar ZML-vervolg onderwijs.

Vruchtbaarheid

•         Jongens met Down syndroom zijn in de regel onvruchtbaar

•         Meisjes met Down syndroom zijn vruchtbaar, maar hebben een hoge kans (20%) op een kind met DownSyndroom

•         Seksuele interesse in hoge mate vergelijkbaar met niet DownSyndroom personen: opletten met anticonceptie!

Op later leeftijd

•         35 jaar: >50% woont nog thuis

•         Studie (maaskant et all): boven de 40 jaar problemen met ADL en cognitief functioneren

•         Boven de 60 jaar: 25% Alzheimer Oorzaak: Bij pathologisch onderzoek hersenen: 50 jaar eerder stapeling van Amyloid Plaques, Klinisch gemiddeld 25 jaar eerder dementie, Waarschijnlijk deels verklaring voor achteruitgang cognitie op oudere leeftijd

•         30% depressie/ compulsief-obsessieve stoornis

HC 3 - Patiëntcollege

Het gaat om Coen, een jongetje van 10 jaar dat leidt aan het syndroom van Down. Zijn moeder was bij haar eerste zwangerschap 28 jaar, dit was een spontane zwangerschap die de eerste 26 weken goed verliep. Er was geen onderzoek gedaan tijdens de zwangerschap en het kindje groeide goed. Achteraf zegt ze wel dat ze de hele zwangerschap het gevoel had dat er iets niet klopte, maar de verloskundige zei dat alles goed was. Omdat mevrouw een trombose kreeg kwam ze in het WKZ terecht, toen werd op de echo duidelijk dat het ging om een kindje met een chromosoomafwijking, dit omdat er bepaalde structuren onderontwikkeld waren. Er is toen diezelfde dag nog een vruchtwaterpunctie gedaan en er bleek sprake te zijn van trisomie 18. Op dat moment was mevrouw 28 weken zwanger. Toen ze 32 weken zwanger was is de geboorte ingeleid, het ging om een jongetje, Bart, die dood geboren werd. Aan de buitenkant waren er inderdaad dingen te zien die niet klopten.

De tweede zwangerschap verliep goed, er was een kans van 1% dat ze weer een kindje zouden krijgen met een chromosomale afwijking. Er is een keizersnede gedaan en toen werd Coen geboren (na 36 weken). Ze hebben toen samen bijna anderhalve week in het ziekenhuis gelegen waarna er een gesprek met de kinderarts plaatsvond. Toen kwam naar voren dat men (met

name de verpleegkundige) hem verdacht van het syndroom van Down. Er is toen verder onderzoek gedaan en na een week bleek dat Coen het syndroom van Down had. De ouders nemen het de arts en de verpleegkundige kwalijk dat ze zo lang gezwegen hebben.

Coen had geen laag geboortegewicht, hij was wel wat slapper dan normale kinderen en de voeding ging wat moeilijk. Hij wilde niet aan de borst en wilde geen flesjes drinken. In het begin heeft hij sondevoeding gekregen en daarna het eerste flesje bij zijn vader gedronken, toen mocht hij mee naar huis. De groei was goed, hij kwam goed mee. Alleen de ontwikkeling ging wat langzamer, hij liep pas met 2 jaar.

Momenteel zit hij op een ZMOK-school (Emmaschool). Hiervoor is hij een tijdje naar een gewone basisschool gegaan waar hij groep 1 en 2 heeft afgerond. Dit was met heel veel plezier, hij kon goed meekomen en deed niet onder voor de andere kinderen. Maar in groep 3 zagen de leerkrachten het eigenlijk niet zitten en daardoor zijn zijn ouders op zoek gegaan naar een andere school. Daar zit hij helemaal goed op zijn plek en is er veel zelfstandiger en socialer van geworden.

Hij zit nu in een groep met 11 leerlingen met 2 leerkrachten en 1 stagaire. Op het regulier onderwijs leren kinderen taal en rekenen, op dit soort onderwijs leren de kinderen meer zelfstandig met geld om te gaan en andere praktische zaken. Natuurlijk leren ze ook nog wel taal en rekenen, maar op een veel lager niveau. Al die kinderen leren lezen, maar op hun eigen niveau.

Mevrouw is na Coen nog een keer zwanger geworden, dit was de derde zwangerschap. Toen heeft ze met 9 weken een miskraam gehad. Daarna is ze nog een keer zwanger geworden van Sanne, hun dochter. De zwangerschap verliep hetzelfde als bij Coen, alleen hebben ze wel dingen laten uitsluiten. Sanne is met 40 weken geboren, ze heeft geen syndroom van Down maar is een gezonde en pittige dame, nu 8 jaar. De ouders geven aan dat Sanne Coen voorbij stormt in de ontwikkeling.

Thuis krijgt Coen fysiotherapie en ergotherapie, op school krijgt hij logopedie. Fysiotherapie vindt hij een feestje, vooral de fijne motoriek wordt met hem geoefend, in de grove motoriek is hij wel goed. Tot zijn 18e jaar kan hij op de ZMOK-school blijven omdat er meteen voorgezet onderwijs achteraan komt. Daarna wordt er een baan voor de kinderen gezocht.

Coen zijn vader is chauffeur en dus vanaf zondag tot donderdag van huis weg. Dit betekent dat het grootste deel van de zorg op de moeder aankomt. De vader merkt dit ook in zijn omgang met Coen, de band met de moeder is sterker.

HC 4 - Maternale adaptatie aan de zwangerschap

De teleologie is de leer van de immanente finaliteit. De zoektocht naar het doel achter dingen. In de evolutietheorie geldt het principe: de natuur past het orgaan aan de functie aan. Bij de zwangerschap gaat dit principe niet op. Er is dan een doel als oorzaak voor het fenomeen: de natuur past de functie aan het orgaan aan.

Tijdens de zwangerschap treden in vele organen in het lichaam van de moeder veranderingen op:

Respiratoire systeem

Het ademhalingscentrum wordt gereset op ander niveau. De zwangere vrouw gaat hyperventileren. Hierdoor laat zij het ademvolume stijgen met als doel meer zuurstof op te nemen en meer koolzuur uit te wassen. Een zwangere heeft dus afwijkende bloedgassen t.o.v. een niet zwanger persoon (lager pCO2)

Het ademvolume van de een zwangere is dus groter. Dit gaat ten koste van het expiratoir reserve volume en het reserve volume.

Tijdens de zwangerschap komt de baarmoeder steeds hoger te liggen, Het ribskelet gaat hierdoor horizontaler staan. Daarnaast duwt de uterus het diafragma omhoog. Dit ervaart de zwangere vaak als een kortademig gevoel. Wanneer de bloedgassen worden bepaald, zijn deze juist beter. Er is dus sprake van een subjectieve benauwdheid. Het pO2 is gemiddeld 100 mmHg (referentiewaarden buiten de zwangerschap 80-95 mmHg) en het pCO2 is gemiddeld 30 mmHg (referentiewaarden buiten de zwangerschap 35-40 mmHg) (respiratoire alkalose).

Cardiovasculaire systeem

Tijdens de zwangerschap gaat het slagvolume en de hartfrequentie gaat omhoog, waardoor de cardiac output stijgt. Daarnaast zal de weerstand van de vaten dalen (vaatverwijding) en wordt de bloeddruk wat lager (vooral in het begin). Aan het begin zal de zwangere deze aanpassingen ervaren als een naar gevoel.

Een zwangere vindt het niet fijn om plat op de rug te liggen. Door het gewicht van de uterus raakt de vena cava inferior gecomprimeerd. Er stroomt nu minder bloed terug naar het hart (de veneuze return daalt). Het hart kan hierdoor minder bloed rondpompen. De daling van de cardiac output leidt tot hypotensie, waardoor de zwangere een naar gevoel krijgt.

Tijdens de zwangerschap zal het bloedvolume toenemen. Het aantal rode bloedcellen stijgt in totaal met 25% en het plasma met 40%. Er komen dus meer rode bloedcellen, maar nog meer plasma. In totaal zal de Hb-concentratie dus dalen (hemodilutie). Ook de colloïd osmotische druk daalt. Hierdoor treedt er extravasatie van vocht op: oedeem.

In het bloedbeeld van de zwangere vrouw zie dus een laag hemoglobine van 6,2-7,4 mmol/l (nornaak 7,4-8,7) en daardoor ook een verlaagd hematocriet van 0,34 (normaal 0,40): minder rode bloedcellen zakken sneller naar beneden, Bij het prikken van het bloedbeeld wordt ook een verhoogd leukocytengetal gevonden. De zwangerschap kan eigenlijk gezien worden als een chronische ontsteking.

Volgens de WHO-definitie wordt er gesproken van een anemie bij zwangerschap wanneer het Hb lager is dan 6,8 mmol/l. Het Hb varieert ook gedurende de zwangerschap. Een zwangere vrouw heeft gedurende de zwangerschap een extra ijzerbehoefte van 1g/dag. Wanneer de zwangere in haar voedingspatroon niet aan deze vraag voldoet, kan een ijzergebreksanemie optreden.

Ook de hemostase verandert gedurende de zwangerschap: de stolling wat hard gezet. In het bloed is te zien dat de stolling bevorderende eiwitten (VWF, factor VII, fibrinogeen) toenemen en stolling remmende eiwitten (proteïne S, antitrombine) afnemen. Dit is erg nuttig voor de bevalling, om te voorkomen dat de vrouw veel bloed verliest. Nadeel is dat er wel een verhoogd risico op trombo-embolie ontstaat.

Nieren en urinewegen

Door de toename van de cardiac output neemt ook de renale doorbloeding toe (met 60%). Hierdoor neemt ook de GFR met 60% toe. De tubulaire resorptie blijft gelijk. Er wordt dus in totaal minder teruggehaald van de gefiltreerde urine. Hierdoor kan er spraken zijn van glucosurie.

Tijdens de zwangerschap is ook het RAAS systeem geactiveerd.

Tijdens de zwangerschap is er een hoge concentratie progesteron in het bloed aanwezig. Progesteron heeft een relaxerend effect op gladspierweefsel. Hierdoor treedt er relaxatie van het nierbekken en de ureteren op. Hierdoor is er meer urinaire stase. De druk van de uterus op de urinewegen, kan de urine afvloed verder bemoeilijken. Hierdoor is er tijdens de zwangerschap en verhoogde kans op urineweginfecties.

Endocriene systeem

De functies van de placenta zijn naast gasuitwisseling, aanvoer van nutriënten en afvoer van afvalstoffen ook een functie in de productie van hormonen. Een aantal belangrijke hormonen die door de placenta worden geproduceerd zijn:

·        Humaan chorion gonadotrofine (hCG): Dit hormoon is vooral belangrijk in het begin van de zwangerschap. Het houdt de zwangerschap via corpus luteum in stand,

·        Oestrogenen: stimuleert de uteriene groei en de borst ontwikkeling

·        Progesteron: zorgt voor relaxatie van al het glad spierweefsel. Dit zorgt ervoor dat de baarmoeder niet contraheert en de vrouw dus niet vroegtijdig bevalt. Het heeft echter ook effect op alle andere organen met glad spierweefsel, die hierdoor ‘lui’ worden.

·        Humaan placentaal lactogeen (hPL): verhoogd de beschikbaarheid van glucose en lipiden.

·        CRH: stimuleert moeder en kind in de productie van meer cortisol.

Tijdens de zwangerschap stijgt de jodiumopname en zal ook de synthese van T3 en T4 in de schildklier toenemen. Er is uiteindelijk echter niet meer vrij T3 en T4 (actieve vorm) in de circulatie aanwezig. Dit komt doordat de productie van het thyroid binding globulin (TBG) nog meer toeneemt. Er zal daardoor meer T3 en T4 met dit transporteiwit binden, waardoor een groter deel niet biologisch actief zal zijn.

Tijdens de zwangerschap treden ook veranderingen op in het endocriene systeem van de hypothalamus en de hypofyse. De oestrogenen stimuleren de hypothalamus tot productie van TRH. Dit stimuleert de hypofyse tot productie van prolactine, Dit zal de lactatie stimuleren. Na de bevalling zal ook het oxytocine de lactatie gaan stimuleren. Prolactine wordt geproduceerd door de hypofyse voorkwab, oxytocine door de hypofyse achterkwab.

Maag en darm

De veranderende hormoonconcentraties hebben ook invloed op de spijsvertering. Zo heeft de hoge progesteron concentratie ook effect op het gladde spierweefsel van de maag en darmen. Door de relaxatie van de darmen, worden zij als het ware lui, wat kan leiden tot constipatie. De constipatie kan in combinatie met de verhoogde intra-abdominale druk en vasodilatatie leiden tot het ontstaan van hemorroïden, Door verhoogde intra-abdominale druk en relaxatie van de lagere oesofageale sfincter door progesteron kunnen zwangere vrouwen ook last krijgen van gastro-oesofageale reflux.

Zwangere vrouwen hebben in de eerste 16 weken van de zwangerschap vaak last van misselijkheid en braken. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door hCG of oestrogenen. Er kan weinig tegen gedaan worden. Medicatie geeft je liever niet vanwege de teratogene werking en heeft ook weinig effect.

Lever en galwegen

Onder invloed van progesteron en oestrogenen in de zwangerschap ontstaat milde intrahepatische cholestase. De oestrogenen zorgen ook voor een verhoging van de concentratie serum cholesterol. Progesteron heeft daarnaast ook een werking op het gladde spierweefsel van de galblaas: de galblaas zal vertraagd ledigen. Hierdoor is er meer kans op het ontstaan van galstenen.

Huid

Als gevolg van circulatoire veranderingen (toename van de doorbloeding als onderdeel van de gegeneraliseerde vasodilatatie) treden tijdens de zwangerschap ook veranderingen op in de huid. Over het algemeen heeft de zwangere vrouw wat rodere wangen. Daarnaast kunnen spider naevi ontstaan. Deze trekken na de zwangerschap weer helemaal weg. Een andere verandering aan de huid, die bij zwangerschap kan ontstaan is pigmentatie van de linea alba. Bij deze vrouwen zie je een donker verkleurde streept verticaal over de buik lopen. Ook deze verkleuring trekt na de zwangerschap geheel weer weg. Het wordt veroorzaakt door de productie van MSH door de placenta. Onder invloed van oestrogenen kunnen ook striae ontstaan. Deze blijven na de zwangerschap wel min of meer bestaan.

Metabole veranderingen

Het metabolisme werkt tijdens de zwangerschap 20% sneller. In de eerste helft van de zwangerschap zal de gevoeligheid van het eigen weefsels voor insuline toenemen. Er is daardoor een toename van de glycogeensynthese, een toename van de vetdepositie en een toename van het aminozuurtransport de cel in. In de tweede helft van de zwangerschap wordt er een switch gemaakt van opslag naar vrijgifte: er is een verhoogde insuline resistentie. Hierdoor is er een toename van de bloedglucoseconcentratie en een toename van de plasma lipiden.

Zwangerschap is een diabetogene situatie. Cortisol, progesteron, oestrogenen en hPL zijn insuline antagonisten en zijn in hoge concentratie aanwezig. In een poging om dit te compenseren zal de maternale insuline productie stijgen. Er treedt echter ook nog een relatieve maternale insuline resistentie op in de tweede helft van de zwangerschap.

Tijdens de zwangerschap komt een vrouw gemiddeld 12 kilo aan. Componenten van de gewichtstoename zijn:

·        Extra borstweefsel (405 g)

·        Extra vetopslag (1641 g)

·        Extra weefselvloeistof (1200 g)

·        Extra bloed (1800 g)

·        Placenta (650 g)

·        Vruchtwater (800 g)

·        Foetus (3500 g)

·        Extra uterien weefsel (900 g)

Calciumhuishouding

De foetus heeft in totaal 20 tot 30 gram calcium nodig voor het ontwikkelen van het skelet. Om aan deze vraag te voorzien neemt de maternale intestinale absorptie van calcium in de darm tijdens de zwangerschap toe. Het placenta wordt uit het bloed van de moeder actief getransporteerd door de placenta.

Transport placenta

Het transport door de placenta is voor het grootste deel gebaseerd op diffusie. Zo worden onder andere CO2, O2 en H2O door  middel van diffusie getransporteerd. Glucose wordt getransporteerd door middel van gefaciliteerde diffusie. Actief transport speelt een belangrijke rol bij het transport van aminozuren, calcium, ijzer, vitamines en vetzuren. Immunoglobuline G wordt getransporteerd door celorganellen.

De diffusie van O2 wordt vergemakkelijkt doordat het foetale hemoglobine makkelijker zuurstof bindt dan het maternale hemoglobine.

Immuunsysteem

Over het immuunsysteem tijdens de zwangerschap is weinig bekend. Wel is bekend dat op de placenta niet de klassieke HLA genen tot expressie komen, maar HLA-G. Dit is specifiek HLA voor de placenta. Moeder vertoont gedurende de zwangerschap tekenen chronische ontsteking. Zo heeft zij  een leukocytosis, verhoogde pro-inflammatoire cytokines en een shift naar een Th2 type inflammatoire respons.

Deel 2 – Werkgroepen

WG 1 – Chromosoomafwijkingen

Casus 1

Bij een patiënte die klinisch (lichamelijke kenmerken, mentale retardatie) verdacht wordt van Down syndroom wordt bij bloedonderzoek het normale aantal (46) chromosomen aangetroffen. Er is geen Robersoniaanse translocatie gezien.

1. Is hiermee Down syndroom uitgesloten? Verwerk hierin de meest voorkomende cytogenetische oorzaken die tot het Down syndroom kunnen leiden.

Er zijn drie oorzaken die tot het syndroom van Down kunnen leiden:

·       Een losse trisomie: dit komt het meest voor. Er is sprake van een extra chromosoom 21 in alle cellen. Dit is het gevolg van een delingsfout. Het is een niet-erfelijke vorm,

·       Een translokatie: een deel van het chromosoom 21 is verplaatst naar chromosoom 14. Dit is een erfelijke vorm. De translokatie is zonder dat deze verschijnselen geeft, ook aanwezig bij een van de ouders.

·       Een mozaïekisme: Bij deze vorm is slecht een bepaald percentage van de cellen aangedaan. Het is zeer zeldzaam.

De eerste 2 vormen zijn door middel van het bloedonderzoek uitgesloten, maar er zou nog steeds sprake kunnen zijn van de mozaïekvorm. Het Downsyndroom is dus nog niet uitgesloten.

2. Naast de drie mogelijkheden die Down syndroom bij zo goed als alle patiënten verklaren, kunnen in beginsel ook nog andere structurele afwijkingen tot dit syndroom leiden. Welke andere (twee) cytogenetische oorzaken behoren hiertoe?

Het kan zijn dat de kritische regio (het pakket genen dat nodig is voor de klinische manifestatie van het syndroom van Down tot uiting te brengen) helemaal gedupliceerd is in het chromosoom zelf. Daarnaast kan het ook naar een ander chromosoom verplaatst zijn: reciproque translocatie. Bij een reciproque translocatie wordt er slechts een stukje chromosoom verplaatst, bij een Robertsoniaanse translocatie worden twee chromosomen in hun geheel aan elkaar geplakt.

3. Indien met ‘gewoon’ cytogenetisch onderzoek geen uitsluitsel kan worden gegeven, hoe kunt u dan met behulp van FISH een stapje verder in de diagnostiek komen? 

Er kan met behulp van fluorescentie gekeken worden of er bepaalde stukken DNA wel of niet aanwezig zijn. Er wordt een probe gekozen die specifiek is voor een Down-kritische regio. De probe zal gaan binden op alle plaatsen in de cel, waar dit specifieke bindingspatroon te vinden is. Op deze manier kunnen ook reciproque translokaties zichtbaar worden gemaakt.

Casus 2

Een vrouw is draagster van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie. De 3 chromosomen betrokken bij de translocatie (1 chromosoom 21, 1 chromosoom 14 en het translocatie-chromosoom) zullen bij de meiose telkens over 2 dochtercellen verdeeld worden. Het karyotype van de partner van de vrouw is normaal.

1. Verwacht u dat dit echtpaar behoort tot de groep echtparen die vanwege herhaalde miskramen voor postnataal chromosoomonderzoek zal worden doorverwezen? Verwerk in uw antwoord de kans op een vroege miskraam of late intra-uteriene vruchtdood (welke oorzaak?). En de kans op een levend geboren kind (gezond, afwijkend karyotype, Down syndroom).

Dit echtpaar behoort tot de groep echtparen die vanwege herhaalde miskramen voor postnataal chromosoomonderzoek zal worden doorverwezen. In figuur 1 van de bijlage staat het schema van de mogelijke geslachtscellen bij een drager van een gebalanceerde robertsoniaanse chromosoomtranslokatie. Van de 6 mogelijke gameten, zijn er na de bevruchting vier ongebalanceerde combinaties, waarvan er drie lethaal zijn (trisomie 14, monosomie 14 en monosomie 21) en één resulteert in downsyndroom. Daarnaast zal er een normale vorm en een gebalanceerde vorm ontstaan. Er is dus een kans van 2/6 op een gezond kind, waarvan 50% ook drager zal zijn van de translokatie. Er is daarnaast een kans van 3/6 op een miskraam. Wanneer een kindje met Downsyndroom ontstaat, bestaat er eveneens een risico van 77% dat de zwangerschap eindigt in een miskraam. In totaal is dit ongeveer 5/8. De kans op een levend geboren kind is dan 3/8. 

Het bovengenoemde echtpaar heeft een kind met Down syndroom gekregen.

2. Welke mogelijkheden zijn er voor prenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap? Een vruchtwaterpunctie, een vlokkentest en een echo.

De vrouw van voornoemd echtpaar heeft een 25-jarige zus die net is getrouwd en kinderen wil.

3. Heeft deze zus een verhoogde kans op het krijgen van een kind met het Down syndroom? Dit is afhankelijk van de genetische variatie van de ouders. Het kan zijn dat de ouders beide normale karyotypen hebben, maar dat de eerste vrouw de afwijking heeft opgelopen tijdens de bevruchting. Om dit zo goedkoop en snel mogelijk op te lossen laat je de ouders testen (als er meerdere broers en zussen zijn). Dan is het misschien niet eens meer nodig alle broers en zussen te testen. Als het alleen gaat om die ene zus, zou ook overwogen kunnen worden de zus meteen te testen.

4. Waarom zal haar eventuele kind wel of niet in aanmerking komen voor prenatale diagnostiek voor Down syndroom? Je gaat eerst de moeder testen, als deze drager is kan er prenatale diagnostiek worden verricht.

Casus 3

De mogelijkheid om de fenotypische variatie van het syndroom van Down te verklaren is groter geworden sinds de sequentie van het humane chromosoom 21 bekend is. In Nature van 18 mei 2000 zijn de sequentie en de gen catalogus van de lange arm van het humane chromosoom 21 gepubliceerd. In de ‘medical implications’ wordt ook ingegaan op het Down syndroom. Verwacht wordt dat alle fenotypische kenmerken terug te voeren zijn op het feit dat de genen van 21q in drievoud in plaats van in tweevoud aanwezig zijn bij patiënten met het Down syndroom (zie tekst uit Nature, bijlage 1b). Down patiënten hebben een verhoogde kans op early-onset Alzheimer dementie, een verhoogde kans op childhood leukemia en een verlaagde kans op het krijgen van solide tumoren.

Formuleer verklaringen voor deze verhoogde en verlaagde risico’s.

De genen die een rol spelen bij deze risico’s zijn in drievoud aanwezig bij patiënten met het syndroom van Down. Zo is het APP gen op het chromosoom 21 aanwezig, dat codeert voor een eiwit: het amyloïd precursor protein. Dit eiwit slaat neer in de hersneen en veroorzaakt alzheimer. Bij mensen met het Downsyndroom wordt dit eiwit meer geproduceerd, waardoor er een verhoogde kans is op early onset alzheimer. Hetzelfde principe geldt voor het AML1 eiwit, dat een predispositie geeft voor leukemie. Andersom is het natuurlijk ook zo dat genen op chromosoom 21 die een beschermende invloed hebben ook in drievoud aanwezig zijn. Hierdoor is er een verlaagde kans op solide tumoren omdat er tumorsuppressor genen op chromosoom 21 liggen.

Welke voorspelling kunt u doen over het optreden van early-onset Alzheimer bij een patiënt met Down syndroom als gevolg van een reciproque translocatie met het volgende karyotype 46,XY,der(5)t(5;21)(q35.3;q22.1)? Dit wil zeggen: 46 chromosomen, X en Y, een derivaat van chromosoom 5 (afwijkend chromosoom van het normale chromosoom, er zit een translocatie op van chromosoom 5 en 21), het breukpunt ligt op de lange arm van 5 op 35.3 en op de lange arm van 21 op 22.1. Bij chromosoom 5 is dus alles onder het breukpunt nog aanwezig, dit geldt ook voor chromosoom 21. APP zit op q21.3, er is dus geen verhoogd risico op het ontwikkelen van Alzheimer.

Casus 4

Door delingsfouten kan het voorkomen dat een kind beide homologen van een chromosoompaar van één ouder heeft geërfd, in plaats van van elke ouder één. Dit wordt uniparentale disomie (UPD) genoemd. Dit hoeft geen probleem te zijn, maar zal dit zeker wel zijn als er op het betreffende chromosoom regio’s zijn waarvoor ‘genomic printing’ bestaat. Hiermee wordt bedoeld dat bij bepaalde genen expressie uitsluitend plaatsvindt van één van beide allelen. Sommige genen worden zo alleen van het vaderlijke chromosoom en andere alleen van het moederlijke chromosoom afgelezen. Zo zal door het ontbreken van expressie van genen in de regio 15q11-q13 op het vaderlijke chromosoom 15 het Prader-Willi syndroom ontstaan. Door UPD ontstaat dus soms op functioneel niveau een tekort aan een bepaald genproduct, waardoor ziekte kan ontstaan.

Met genetische markers is vast te stellen of bij een kind UPD bestaat. Het aantal aanwezige repeats (in fig. 3.19 GTA’s) zal tussen personen vaak verschillen. Met zo’n marker kunnen dus chromosomen van vader en moeder worden onderscheiden. Als dit zo is kan bij hun kind dus worden vastgesteld of er sprake is van UPD en zo ja, bij welke ouder en wellicht ook in welke meioitische deling een delingsfout is opgetreden.

Bij een 37-jarige vrouw wordt bij een vlokkentest vanwege gevorderde maternale leeftijd een trisomie 15 vastgesteld. Een echo bij 13 weken laat een vitale zwangerschap zonder afwijkingen en met een normale groei zien.

Bekend is dat een trisomie 15 niet levensvatbaar is, maar soms spontaan in utero wordt gecorrigeerd. De ouders besluiten de uitslag van vrucht-wateronderzoek af te wachten omdat in vruchtwater cellen van de baby zelf kunnen worden onderzocht. De uitslag van het vruchtwater onderzoek laat een normaal 46,XY chromosoom-patroon zien in alle onderzochte cellen. De geneticus besluit in doorgekweekte vruchtwater-cellen onderzoek te doen naar UPD (15) met een polymorfe marker in de 15q11-q13 regio.

Van marker 1 worden de allelen van de foetus en zijn ouders bepaald. De foetus heeft op beide allelen 10 repeats. Moeder heeft één allel met 8 en één allel met 10 repeats. Vader heeft één allel met 6 en één allel met 8 repeats.

1. Is er sprake van UPD en zo ja bij welke ouder en in welke meiotische deling is er een fout ontstaan?

Er is sprake van UPD omdat het kind op beide allelen 10 repeats heeft, dit komt alleen bij de moeder voor. Repeats zijn stukjes DNA die steeds herhaald worden. De fout is ontstaan in de 2e meiotische deling. De twee chromosomen van de moeder zijn niet uit elkaar gegaan, waardoor er een eicel is ontstaan met 2 chromosomen.

2. Wat verwacht u ten aanzien van de prognose van de baby?

Het Prader-Willi syndroom kan ontstaan (omdat er vaderlijke input mist). Genomic inprinting houdt in dat er bepaalde allelen alleen tot expressie komen als ze of van de moeder of van de vader zijn. Op een bepaald stukje is de input van met name de vader nodig. Als het andersom zou zijn geweest (alleen allelen van de vader) zou er sprake zijn geweest van een angle-man.

Stel er is gekozen voor een andere polymorfe marker. De baby heeft net als vader op beide allelen 8 repeats. Moeder heeft op één allel 4 repeats en op haar andere allel 8 repeats.

3. Wat is uw uitspraak over het bestaan bij UPD en bij elke ouder en in welke meiotische deling kan de fout zijn opgetreden?

De kans is in dit geval een stuk kleiner omdat het zowel van de vader als van de moeder afkomstig kan zijn. Als er sprake is van UPD, is de fout bij de moeder in de meiose II ontstaan. Bij de vader kan de fout zowel in meiose I als meiose II ontstaan zijn.

WC 1 – Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap

Casus 1

Mevr. C is een 23-jarige G2P1 met in de voorgeschiedenis een voldragen zwangerschap. Routine laboratoriumonderzoek bij het eerste bezoek aan de verloskundige in de 20e week van de zwangerschap toont: Hb 8.8 mmol/l, HbsAg positief, Luesreacties negatief, geen irregulaire antistoffen aantoonbaar en urine op eiwit negatief. Ze is al een jaar geleden afgekeurd voor haar werk als verkoopster en leeft sindsdien van een bijstandsuitkering. Ze woont samen met een 41-jarige man die methadon gebruikt via het CAD, en eveneens zonder werk zit. De zwangerschapsduur bedraagt 26 weken. Zij vraagt u wat het hierboven genoemde voor consequenties voor haar en haar kind kan hebben.

Deze vrouw is chronisch drager van het hepatitis virus (HbsAg positief). Het is van belang om bij deze vrouw verder ook de leverenzymen (ASAT en ALAT), de viral load (HBV-DNA) en de virulentie (HbeAg) te bepalen.

- Wat is hierop uw antwoord?

•         Wat zijn de doelstellingen van screening op hepatitis B bij zwangeren?
Voorkomen dat het kind ook besmet raakt met hepatitis B.

•         Hoe kan transmissie van hepatitis B optreden?
Via bloed-bloedcontact (bloedtransfusies, drugsgebruik van vieze naalden), via seksueel contact en perinataal van moeder op kind en men denkt ook via moedermelk (hoewel dit nooit bewezen is).

Hoe zou ze besmetting van de baby eventueel kunnen voorkomen?
Er wordt in principe meteen na de geboorte actief en passief geïmmuniseerd. Passieve immunisatie moet binnen 2 uur na de geboorte gebeuren (HbIg). De eerste actieve immunisatie wordt dan ook gelijk gegeven (HBvaxPRO). Daarna wordt de actieve immunisatie doorgezet in het rijksvaccinatieprogramma in de 2^de, 3^de, 4^de en 11^de maand. (DKTP-Hib-HepB). Het risico op chronisch dragerschap is afhankelijk van de leeftijd van besmetting. Wanneer een kind direct na de geboorte besmet raakt met het virus, is er een kans van 95% dat dit kind chronisch drager. Deze kunderen lopen later veel kans om levercirrose of hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen. Het is dus van groot belang dat besmetting voorkomen wordt.

•         Welk advies geeft u haar nu?

Er kan nu weinig gedaan worden omdat ze chronisch drager is. Bij hepatitis B maakt het niet uit of er een keizersnede plaatsvindt of een vaginale baring. Het is belangrijk dat de patiënte bloed-bloedcontact vermijdt, niet dezelfde tandenborstel of scheermesjes gebruikt als haar man en seks heeft met een condoom.

Het is in principe nooit aangetoond dat het hepatitis B virus via de moedermelk wordt overgedragen, maar in principe weegt het geven van borstvoeding zwaarder dan het voorkomen van doorgifte van het virus via de moedermelk. Er mag/moet dus wel gewoon borstvoeding worden gegeven.

Wanneer zou blijken dat de moeder ook HbeAg positief zou zijn is er een veel grotere kans op overdracht, omdat het virus dan nog veel virulenter is. Als de viruloog een zeer grote hoeveelheid DNA partikels in het bloed vindt, heeft een behandeling met antivirale middelen vanaf 32 weken wel zin.

Op zich kan de moeder thuis bevallen, dan moet wel goed worden besproken dat de verloskundige de vaccinatie geeft. Alleen wanneer de moeder zelf ziek is door de hepatitis, is bevalling in het ziekenhuis beter.

•         Bent u voornemens de controles van de zwangerschap verder in het ziekenhuis te verrichten?

Het belangrijkste wat je voor de vrouw afspreekt is dat er een maatschappelijk werkster of huisarts ingeschakeld wordt om de gezinssituatie te bekijken. Ze woont immers samen met een (oud-) druggebruiker, etc. Wanneer de gezinssituatie zodanig bedreigend wordt gevonden moet de kindermishandeling (AMK: aanmeldpunt kindermishandeling) worden ingeschakeld voordat het kind überhaupt geboren is.

•         Zijn er nog adviezen t.a.v. andere gezinsleden?

Verder test je in ieder geval de andere gezinsleden op hepatitis B en als deze negatief zijn laat je hen ook vaccineren.

Casus 2

Mevrouw H. is voor de tweede maal in verwachting. De eerste keer beviel zij in Afghanistan d.m.v. een keizersnede. Tijdens en na de operatie kreeg zij meerdere bloedtransfusies. Haar bloedgroep is O Rhesus Negatief. Bij een routine bloedonderzoek blijkt zij Kell-antistoffen te hebben. 

•         Wat zijn de mogelijke oorzaken van de Kell antistoffen?

Bloed-bloedcontact, dus in dit geval waarschijnlijk gebeurd bij de bloedtransfusies of bij de vorige bevalling. Of dit een probleem is hangt af van het feit of de baby Kell positief of negatief is.  Er zijn een hoop antigenen op de rode bloedcel: Rhesus D, Kell, E en c. In de blanke bevolking is 84% rhesus D positief (kan zowel homozygoot als heterozygoot voorkomen).

Deze mevrouw heeft Kell antistoffen en wordt nu opnieuw zwanger. Of het kind Kell positief is of niet is te achterhalen aan de hand van de vader. Stel dat de vader Kell negatief is, dan heeft het kind nooit het antigeen op zijn erythrocyten (kell negatief is dominant).

Tegenwoordig kan er via maternaal bloedonderzoek foetaal DNA geïsoleerd worden (dit circuleert in het plasma van de moeder). Hierin kan dan specifiek worden gekeken of het kind wel of niet positief is.

•         Wat kunnen de consequenties van deze antistoffen zijn voor haar ongeboren kind?

Er ontstaat bloedafbraak als de antistoffen van de moeder bij de bloedcellen van het kind komen en het kind kell positief is. Deze antistoffen kunnen over de placenta heen vanaf een week of 20. Dat is normaal gesproken heel belangrijk omdat het kind via de moeder op deze manier een passieve immunisatie meekrijgt. De kell antistoffen zullen zich echter tegen de bloedcellen van het kind richten, waardoor er hemolyse optreedt.  De RBC’s worden afgebroken en er ontstaat een remming van de erythropoiese. Dit resulteert uiteindelijk in een anemie: het Hb gaat naar beneden. De hartslag gaat vervolgens omhoog om harder zuurstof rond te pompen. De zuurstofcapaciteit is optimaal maar het hart moet enorm pompen om maar voldoende zuurstof in de weefsels te krijgen. Uiteindelijk decompenseert het kindje omdat het hart niet harder kan rondpompen en dus overbelast raakt. Door de bloedafbraak heeft het kindje ook een vergrote lever en milt.

In het geval van rhesus wordt bij een negatieve moeder bij 30 weken 1 keer anti-D gegeven om te voorkomen dat ze al in aanraking komen met foetaal bloed, en daarna nog een keer bij de geboorte als het kindje daadwerkelijk rhesus positief blijkt te zijn.

•         Wat is uw te volgen beleid na deze bevinding?

Stel dat je weet dat het kindje positief is, dan is er een risico dat het bloed van het kindje wordt afgebroken. Een test om het kindje te vervolgen is de ADCC test. Deze test voorspelt de kans dat het bloed wordt afgebroken op grond van de mate van antistoffen in het bloed van de moeder (de hoeveelheid).

De test gaat als volgt: De moeder heeft antistoffen tegen Kell, je neemt bloed van de moeder af en brengt dit in een bakje met Kell positieve rode bloedcellen die zijn gelabeld met radioactief chroom. Het serum van de moeder breekt deze RBC’s dan af en de mate van cel verval die ontstaat leidt ertoe dat het radioactief chroom vrijkomt. De mate waarin dit dus gebeurd is afhankelijk van de hoeveelheid antistoffen die de moeder in haar serum heeft. Wanneer er minder dan 10% celverval optreedt spreken we van geen hemolyse, treedt er 10-30% celverval op dan spreken we van milde hemolyse, bij een hogere uitslag spreken we van veel circulerende antistoffen en dus een hele grote kans op hemolyse bij het kindje.

Als je dan vervolgens ontdekt dat het kindje hemolyseert dan kan je de ernstigheid bepalen door het bilirubine in het vruchtwater te bepalen. Ook de hartslag van het kindje kan met een echo worden bepaald. Bilirubine kan bepaald worden met behulp van een vruchtwaterpunctie. De fractie bilirubine in het vruchtwater wordt de Liley-index genoemd. De hoeveelheid bilirubine in het vruchtwater bepaalt de mate van hemolyse, afhankelijk van de zwangerschapsduur. Bij een hoge hoeveelheid is er veel hemolyse en is de kans op sterfte groter.

De test is een beetje in verval geraakt omdat er nu een andere test is met behulp van de echo. Dan wordt er gekeken naar de stroomsnelheid in de hersenvaten (a. cerebri media) van het kindje. De stroomsnelheid gaat bij een anemie immers gigantisch omhoog, er ontstaat dus een hele hoge piek in de systolische flow.

Als het kindje anemisch is geef je een bloedtransfusie via de navelstreng. Dit wordt alleen in Leiden gedaan. Dan wordt er via een naald in de navelstreng geprikt (via de buik van de moeder in de vena umbilicales). Er wordt in het intrahepatische deel van de navelstreng geprikt, in de vene. Dan wordt er een bloedmonster afgenomen en vervolgens vindt er een bloedtransfusie plaats met een zakje O-negatief bloed. Dit kan bij herhaling worden gedaan tot ze bijvoorbeeld 36 weken zijn.

Wanneer te laat wordt vastgesteld dat er hemolyse bij het kind plaats vindt, ontstaat er hydrops foetalis. Dit ontstaat doordat er laag Hb is, hoge CO, hartfalen met links en rechts decompensatie die leidt tot oedeem. Dit is met echo waar te nemen.

Foetaal DNA isoleren uit maternaal plasma, waaruit de resus D bepaling doen. Bij resus negatieve moeder met resuspositief kind geef je moeder tijdens de zwangerschap (30 weken) Anti-D-Ag en bij de partus doe je dit nog een keer.

Casus 3

Mevrouw B. is een gezonde, 36-jarige primigravida. Ze is in de 36e week van een tot op heden ongestoorde zwangerschap. Ze voelt goed leven. De fundus uteri reikt tot aan de ribbenboog, de harttonen zijn normaal en het voorliggend deel is ingedaald. De bloeddruk is bij de laatste controle 135/85, urineonderzoek toont geen eiwit of glucose. En passant vertelt ze dat ze erg dikke handen en vingers heeft de laatste weken. Vorige week heeft ze haar trouwring bij de juwelier moeten laten doorzagen. Ook heeft ze erg dikke voeten en past ze niet meer in haar gewone schoenen. ’s Nachts kan ze niet meer slapen door dove, tintelende vingers. Ze is op advies van een vriendin begonnen met een vruchtensapdieet en ze ‘leent’ soms een plastabletje van haar bejaarde buurvrouw, die ook zulke klachten heeft gehad. Sindsdien is ze gelukkig weer een paar kilo kwijt van de 17 die ze in totaal al was aangekomen. 

- Overweegt u patiënte te verwijzen i.v.m. haar mogelijk neurologische klachten?  Door het oedeem ontstaat een carpaal tunnelsyndroom. In principe is doorverwijzing niet nodig omdat dit fysiologisch is. Het kan worden opgelost door eerst met een spalkje te werken.

De diagnose pre-eclampsie moet in het achterhoofd worden gehouden omdat haar bloeddruk vrij hoog is. Meestal is de bloeddruk bij een zwangere 110/60 of 110/70. De bloeddruk is echter pas vrij laat in de zwangerschap hoog geworden en er wordt ook geen eiwit in de urine gevonden, waardoor dit op dit moment niet waarschijnlijk is.

Met name in de zwangerschap zie je dat het oedeem toeneemt, zowel gegeneraliseerd als lokaal. Dit komt omdat het circulerend volume toeneemt met 1,5 liter (of 40%). Door de toename van het intravasculaire volume ontstaat er hemodilutie (afname van het hematocriet omdat er meer vocht is, dus verdunning). Hierdoor treedt er makkelijke vocht uit de vaten. Pas op het einde van de zwangerschap gaat het Hb weer wat omhoog.

- Wat is de normale gewichtstoename in de zwangerschap en uit welke componenten bestaat deze? 

Gemiddelde toename is 12 kilogram. Dit bestaat uit: 

•         Extra borstweefsel (405 gram).

•         Placenta (650 gram).

•         Vruchtwater (800 gram).

•         Foetus (3500 gram).

•         Extra-uterien weefsel (900 gram).

•         Extra vetweefsel (1641 gram).

•         Extra weefselvloeistof (1200 gram).

•         Extra bloed (1800 gram).

- Welk advies geeft u inzake het gebruik van diuretica?

Diuretica brengen het intravasculaire volume omlaag. Ze doen dus niet perse iets met het extravasculaire volume. De perfusie van de placenta gaat hierdoor ook omlaag. Als deze maar ver genoeg omlaag gaat ontstaat er uiteindelijk een zuurstofprobleem bij het kindje. Er is maar één indicatie om diuretica voor te schrijven in de zwangerschap, en dat is bij acuut longoedeem.

- Wat is de oorzaak van de tintelingen in de vingers en wat is de relatie met haar gewichtstoename? Het carpaal tunnelsyndroom. De n. medianus wordt bekneld omdat de carpale tunnel nauwer wordt door het oedeem. Een brace/spalk is vaak genoeg zodat de hand recht wordt gehouden, na de zwangerschap gaat het meestal wel over. Het is echter niet ongevaarlijk, het kan bij te lange duur klachten blijven geven. De zenuw kan beschadigen, dus in die zin is het wel een probleem waar je af en toe wel iets mee moet doen. Dan kan eventueel de aponeurose worden gekliefd.

- Welke behandeling kunt u aanbieden?

Een brace/spalk of het klieven van de aponeurose in extreme gevallen.

Casus 4

Mevr. A is een gezonde onderwijzeres van 29 jaar, geboren in Turkije. Haar echtgenoot is eveneens afkomstig uit dit land. Ze is voor de eerste keer zwanger. De zwangerschapsduur bedraagt 22 weken. De fundus uteri reikt bijna tot navelhoogte. Ze heeft tot nu toe geen leven gevoeld. Ze werkt 4 dagen in de week en vindt dat dit wel zwaar wordt. Ze is de laatste tijd erg moe en is ook erg kortademig als ze met de boodschappen twee trappen op moet lopen om haar flat te bereiken. Op de zwangerschapsyoga en van vrienden en kennissen heeft ze gehoord dat ze wel bloed-armoede zal hebben. Ze vraagt of u haar niet een receptje voor ijzertabletten kunt voorschrijven.

- Hoe gaat u daar verder op in?

De kortademigheid wordt veroorzaakt omdat het middenrif omhoog wordt geduwd door de gegroeide uterus. Hierdoor gaat de ribbenkast wat verder omhoog staan: hoogstand van het diafragma, een grotere subcostale hoek en een grotere transverse diameter. De zuurstofbehoefte neemt toe omdat het metabolisme omhoog gaat en het ademcentrum is gevoeliger. Hierdoor hebben zwangere vrouwen het gevoel dat ze benauwd zijn. Er worden echter betere bloedgassen gemeten. De pO2 is hoger en de pCO2 is lager dan normaal. Dit is allemaal fysiologisch. Kortademigheid bij een zwangere is dus meestal een aanpassing aan de zwangerschap.

- Hoe wordt de diagnose anemie in de zwangerschap gesteld?

Ze heeft een Hb van 6,4. Gynaecologen houden een grens aan van 6,7 en verloskundigen van 6,3. ze heeft dus een anemie. Een anemie kan worden veroorzaakt door een ijzertekort, er treedt dan een microcytaire anemie op (MCV). Naast het Hb wordt ook het ferritine geprikt (i.v.m. het ijzertekort).

Stoffen die belangrijk zijn voor de aanmaak van rode bloedcellen zijn: vitamine B12, foliumzuur en ijzer. Er kan ook een vitamine B12 tekort zijn in de zwangerschap, dit zit voornamelijk in vlees en zuivel. Veganisten krijgen dus snel een vitamine B12 tekort. Ook wordt dit gezien bij alcoholisme. Vitamine B12 en foliumzuur zijn ook belangrijk bij neurale buis defecten.

- Kunt u andere oorzaken bedenken voor haar klachten?

Een thalassemie of een sikkelcelziekte. Hiervoor moet je iets weten over de achtergrond van de patiënt en waar ze vandaan komt. Thalassemiën komen met name in het mediterrane gebied voor (rond de middellandse zee en oost-azië, bij turkse en marrokkaanse mensen in Nederland) en sikkelcelanemie met name bij negroïde mensen uit malaria gebieden (suranime en antillianen).

Bij een thalassemie wordt het bloed sneller afgebroken. Er zijn verschillende hemoglobine ketens, 2 α ketens en 2 β ketens. Wanneer er fouten optreden in de hemoglobine ketens ontstaat er een thalassemie. Er treedt dan met name een versnelde afbraak en een minder goede werking op. De meeste mensen zijn heterozygoot dus daarbij is één keten aangedaan. Ze kunnen niet worden behandeld met ijzer want daarvan hebben ze eigenlijk al teveel (door de versterkte hemolyse, er kan dan zelfs ijzerstapeling optreden). Het enige wat gedaan kan worden zijn bloedtransfusies of een stamceltransplantatie. Als beide ouders heterozygote α-thalassemie hebben kan het kind een hele ernstige homozygote vorm hebben. Dit kan al tijdens de geboorte aanwezig zijn waardoor er een hele sterke hydrops kan optreden. Het kindje zal dan sterven aan de anemie.

Een sikkelcelanemie geeft een relatieve bescherming tegen malaria. Er zijn homozygote (hbss) en heterozygote vormen (hbas). Heterozygote mensen hebben vrijwel nooit problemen, zij gaan alleen maar sikkelen in extreme omstandigheden, homozygoten doen dit veel eerder. Die vrouwen hebben dus een veel slechtere zwangerschapsuitkomst. De rode bloedcellen slaan dan neer waarna er bloedplaatjes op hechten waardoor er micro-emboliën ontstaan. Dit kan ook gebeuren in de placenta. De behandeling bestaat uit het voorkomen voor overmatige inspanning (dus vermijden van hypoxische periodes). Er moet gezorgd worden dat de vrouwen ruim in het vocht zitten en voldoende zuurstof krijgen.

- Wat zijn de overwegingen om niet onmiddellijk over te gaan tot het schrijven van het gevraagde recept?

Omdat er sprake kan zijn van een thalassemie is het belangrijk dit eerst uit te sluiten in verband met de kans op ijzerstapeling bij voorschrijven van ijzertabletten. 

WC 2 - Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap: thema triage en ziekte en zwangerschap

Casus 1

Mevr. A is voor de tweede maal zwanger. De anamnese vermeldt, behalve milde hypertensie tijdens gebruik van orale anticonceptie voor de geboorte van het eerste kind, geen bijzonderheden. De familieanamnese vermeldt hypertensie bij haar vader. In de eerste zwangerschap is zij gecontroleerd door de verloskundige. In de 37e week werd zij naar de gynaecoloog verwezen omdat de bloeddruk verhoogd was (145/100) en zij veel vocht vasthield. De verdere controles werden in het ziekenhuis verricht. Uiteindelijk beviel zij na inleiding met prostaglandines in de 40e week met behulp van een vacuümextractie, na een uitdrijving van ruim 90 minuten. Haar inmiddels 3 jaar oude zoon heeft 6 dagen op de couveuze afdeling gelegen, had een geboortegewicht van 8 pond en is verder gezond. Zij wil toch graag weer proberen thuis te bevallen en vraagt u om de controles en partus te begeleiden.

- Hoe gaat u hiermee om?

Het jongetje weegt 8 pond (=4 kg), het is dus een erg groot kind. Een kind kan genetisch groot zijn, maar het kan ook komen door hogere bloedsuikers van de moeder. De kinderen hebben dan een hogere insulineproductie en als ze geboren zijn krijgen ze opeens minder aanbod van glucose waardoor ze een in een relatieve hypoglycemie terecht komen, wat nadelige gevolgen kan hebben voor het kind (hersenen). Het is niet duidelijk of de moeder ook daadwerkelijk een hoge bloedsuikerspiegel had.

Deze mevrouw kan wel thuis bevallen onder voorwaarde dat de bloedsuiker laag blijft, dus die moet gecontroleerd blijven worden.  Ze mag met haar verhoogde bloeddruk opnieuw in de eerste lijn op controle. Ze heeft geen pre-eclampsie (geen eiwit in de urine). Het probleem is dus beperkt tot de hoge bloeddruk. De bloeddruk moet gedurende de zwangerschap wel gecontroleerd blijven.

Ze heeft een langdurige uitdrijving gehad van 90 minuten, daarna is deze beëindigd met een vacuüm extractie. Het kind is daarna opgenomen geweest op de couveuse afdeling. De normale uitdrijvingsduur is ongeveer 60 minuten, van het tweede kind is het vaak weer veel lager. Stagnatie van de uitdrijving kan optreden doordat de weeën niet goed zijn of omdat er sprake kan zijn van een mechanische belemmering (een groot hoofd, vrouw moe van het persen). Je kunt navragen wat de reden was van de duur van de vorige bevalling. In welke houding was het kind geboren? Deze vrouw zou thuis mogen bevallen als ze een normale bloeddruk heeft, als het kind een normaal gewicht heeft en als het voorgaande deel goed is ingedaald.

Casus 2

Mevr. B is een gezonde G2P1. De vorige zwangerschap is in de eerste lijn gecontroleerd. In de 31e week werd zij verwezen naar de gynaecoloog in verband met verhoogde bloeddruk (145/100), vochtretentie en proteïnurie. In de 33e week volgde opname in het ziekenhuis voor bedrust en dagelijks bewaking van de foetale conditie door middel van CTG (constante registratie hartslag van de foetus en de uteriene contracties). In de 35e week was haar bloeddruk gestegen tot 150/110 en werd besloten de baring in te leiden. Ze is na het breken van de vliezen en weeënstimulatie vlot bevallen van een gezonde dochter, met een geboortegewicht van 1900 gram. De baby heeft drie weken op de couveuze afdeling gelegen, maar is nu gezond. 

- Bij wie moeten de controles gedaan worden en mag ze eventueel thuis bevallen?

De bloeddruk is hetzelfde als bij casus 1, maar treedt veel eerder op tijdens de zwangerschap en is uiteindelijk ook veel hoger. Deze vrouw heeft ook proteïnurie. Een hoge bloeddruk is gevaarlijk voor de moeder zelf omdat het kan leiden tot maternale stefte en daarnaast kan het ook leiden tot gevolgen voor het kind.

Pre-eclampsie treedt meestal eind 2e trimester of begin 3e trimester op. Deze vrouw heeft per definitie pre-eclampsie, omdat ze een hoge bloeddruk heeft gecombineerd met een proteïnurie (deze moet hoger zijn dan 300 mg per 24 uur).

Er zijn verschillende theorieën over hoe dit ziektebeeld precies ontstaat. Het heeft waarschijnlijk te maken met twee dingen: hoe goed is het vaatstelsel van de moeder en hoe is de placentatie.

De bevruchting vindt plaats in de tuba. De bevruchte eicel nestelt zich in het endometrium in het corpus van de uterus (tijdens de zwangerschap heet het endometrium decidua). De eicel ontwikkelt zich vervolgens tot een trofoblast en embryblast. De trofoblast is de buitenkant en ontwikkelt zich tot de placenta. De embryoblast ontwikkelt zich tot het embryo. Het endometrium wordt tijdens de zwangerschap blaziger en beter doorbloedt. Na innesteling gaan de trofoblastcellen het decidua ingroeien opzoek naar bloedvaten (de spiraalarteriën uit de a. uteriena). De trofoblastcellen zullen deze spiraal arteriën ingroeien, waarna zij de intimalaag en de endotheellaag van deze arteriën vervangen. Als gevolg hiervan zullen deze arteriën verwijden en niet meer in staat zijn tot vasoconstrictie: ze worden een slappe zak. Bij preclampsie verloopt de invasie van de trofoblastcellen minder diep. De spiraalarterie blijft veel nauwer en behoudt een deel van de vaso-constrictieve eigenschappen. De reden dat dit niet goed gebeurd is waarschijnlijk gebaseerd op een immuunreactie: er is een te groot verschil tussen HLA trofoblast en het immuunsysteem van de moeder en/of de moeder kan het immuunsysteem niet genoeg onderdrukken.

Je bouwt een immunologisch geheugen op. Als je een pre-eclampsie hebt gehad en binnen een aantal jaar weer zwanger wordt, verloopt deze dit keer veel minder ernstig. De tweede zwangerschap verloopt dan veel beter. Wanneer het immuunsysteem al langere tijd is blootgesteld aan het HLA type van de man (geslachtsgemeenschap zonder condoom) is de kans op het ontwikkelen van pre-eclampsie minder groot, Andere factoren die een rol spelen zijn de aanwezigheid van auto-immuunaandoeningen bij de moeder. Vrouwen met SLE hebben een geactiveerd immuunsysteem, waardoor de kans op preclampsie toeneemt. Naast het immuunsysteem is er ook een grote genetische factor. Ook de kwaliteit van de bloedvaten van de moeder speelt een belangrijke rol.

Door onvoldoende invasie van de trofoblasten is er een gestoorde placentatie. Dit leidt tot ischemie bij het kind. Hierdoor is er een toename van de oxidatieve stress. De afvalstoffen die ontstaan komen allemaal in de maternale circulatie terecht. Bij de moeder ontstaat hierdoor een ontstekingsreactie van het endotheel. Deze ontstekingsreactie leidt tot vaatlekkage en activatie van de stolling. Door de vaatlekkage gaat er veel vocht naar de extravasculaire ruimte. Het lichaam probeert dit te compenseren door vasoconstrictie. Er ontstaat een laag intravasculair volume met een hoge bloeddruk. De perfussie van de organen wordt steeds lastiger, waardoor er orgaanschade optreedt.

Het syndroom heeft de volgende effecten:

·        Hypertensie

·        Proteïnurie

·        Oedeem

·        Hyperuricemie (verhoogd urinezuur door verminderde doorbloeding van de nieren en verhoogde afbraak van ATP)

·        Verhoogd hematocriet

·        Trombocytopenie

·        Verhoogde leverenzymen (onvoldoende zuurstof naar de lever)

·        Hemolyse

·        Verhoogd plasma vWf, Fn, AT III

Theorieën voor het ontstaan van dit probleem zijn: een genetische oorzaak, een immunologische theorie (moeders die minder immunogecomprommiteerd zijn dan anderen, heeft te maken met T helper cellen) en om welke zwangerschap het gaat. In de eerste zwangerschap is de kans ook groter dan wanneer iemand voor de 2e of 3e keer zwanger is. Er ontstaat een soort immunologisch geheugen voor het HLA van de zwangerschap, mits het interval niet zo groot is. Het interval is belangrijker dan het wisselen van partner.

Deze aandoening is gevaarlijk, dus de vrouw moet goed gecontroleerd worden en in het ziekenhuis bevallen. Complicaties die kunnen optreden zijn: hersenbloeding, eclampsie (door combinatie hypoperfusie brein en oedeem brein), abruptio placentae, DIC (disseminated intravascular coagulopathy), longoedeem, nierfalen (hypoperfusie nier), leverhematoom/ruptuur en maternale sterfte. Daarnaast kan er in het ziekenhuis dagelijks een CTG gemaakt worden, waarmee je kunt de functie van de placenta kunt bepalen met behulp van een Doppler.

De hoge bloeddruk kan behandeld worden met anti-hypertensiva aangezien de bloeddruk de moedersterfte (als gevolg van een hersenbloeding) bepaalt. Er moet echter wel opgepast worden: omdat het intravasculaire volume zeer laag is, kan snel een veel te lage bloeddruk ontstaat.

Een complicatie die zich kan ontwikkelen is het HELLP-syndroom (hemolysis elevated liver enzymes and low platelets). Bij dit syndroom is er sprake van hemolyse, verhoogde leverenzymen (ASAT en ALAT) en weinig bloedplaatjes.

De bloeddruk wordt dus behandeld en daarnaast wordt intraveneus magnesiumfosfaat toegediend. Dit reduceert de kans op een eclampsie.

Casus 3

U neemt als weekendarts waar voor collega B. Het is een tropisch warm weekeinde in juli. Op zaterdagavond wordt u gebeld door mevr. F. Zij vertelt u 7 maanden zwanger te zijn van haar eerste kind. Zij belt omdat ze zich niet zo lekker voelt, ze heeft een keer overgegeven, heeft een beetje zwaar gevoel in haar hoofd, wat pijn in de maagstreek en soms het gevoel of ze een te strakke broekriem aan heeft. Ze is 4 dagen geleden nog bij de verloskundige voor controle geweest en alles was goed. Het kind heeft ze tot nu toe goed voelen bewegen. Ze had al contact opgenomen met haar verloskundige maar ze kreeg de waarneemster te pakken en die had gezegd dat het misschien wel kwam door het Chinese eten en de ijstaart die ze gisteren gegeten had, maar dat ze beter voor de zekerheid contact op kon nemen met de huisarts. 

- Wat voor diagnoses gaan er door u heen bij het horen van dit verhaal? 

HELLP-syndroom, pre-eclampsie, gastro-enteritis.  

- Op welke termijn wilt u deze vrouw zien, als u haar al wilt zien? 

Direct. Ze moet zo snel mogelijk komen en er moeten zo snel mogelijk labwaarden worden bepaald. Zwangere vrouwen met pijn in de bovenbuik en een samensnoerend gevoel zijn heel typisch voor het HELLP syndroom.

Het HELLP syndroom is een potentieel levensbedreigende situatie voor de moeder en het kind. Wanneer het risico voor de moeder te groot is, moet de zwangerschap beëindigt worden. Hierdoor wordt de oorzaak immers weggenomen: de placenta. Er moet echter wel worden opgepast, want de moeder heeft een laag trombocyten getal. Wanneer de moeder gaat bevallen of een keizersnede krijgt treedt er geen stolling op en zal de moeder veel bloed verliezen. De moeder moet daarom eerst een trombocyten transfusie krijgen.

- Wat voor onderzoek zou u willen doen en hoe snel wilt u de uitslagen van dit onderzoek hebben? 

De volgende onderzoeken worden gedaan: bloeddrukbepalen, urine screenen op eiwit, leverenzymen bepalen (ASAT/ALAT) en trombocyten, Hb, creatine en urinezuur bepaalt worden. Dit moet snel gebeuren.

Casus 4

Mevr. C. is een gezonde vrouw met enig overgewicht. Ze is voor de derde maal zwanger, met in de voorgeschiedenis twee maal een spontane partus thuis. Beide kinderen hadden een normaal geboortegewicht en zijn gezond. De voorgeschiedenis vermeldt een operatie aan de rechter kruisband, gecompliceerd door een longembolie. Gedurende enige maanden is ze behandeld met heparine. Sedertdien hebben zich geen problemen meer voorgedaan. Ze wil deze keer weer thuis bevallen en vraagt u of u de controles van deze zwangerschap wil doen.

- Wat doet u? 

Er is sprake van een embolie door immobilisatie na operatie in de voorgeschiedenis. De vraag is of je iemand met een longembolie in de voorgeschiedenis moet behandelen met ontstolling tijdens de zwangerschap. Bij zwangerschap is er namelijk een verandering in het stollingssysteem: meer stollingsfactoren om doodbloeden tijdens de bevalling te voorkomen. Om te kijken of dit een potentieel gevaar oplevert moet het risicoprofiel van deze vrouw in kaart worden gebracht. Er moet onder andere worden gecheckt of er sprake is van trombofilie (proteine S en C deficientie, APC resistentie (factor V leiden), factor II mutatie, lupus anticoagulans/antifosfolipidensyndroom, AT-III deficiëntie, hyperhomocystinemie, hypercholesterolemie).

Vanwege de longembolie kan gezegd worden dat ze een risico heeft, ook al is dat geassocieerd met de operatie.  Als de verloskundige de medicatie kan geven kan ze dus wel thuis gevallen. Het risico op een trombus is het hoogst in het kraambed, daarom kan in die periode fraxiparine (een LMWH) worden gegeven. Als de patiënt een spontane longembolie had gehad komt er vaak wel iets uit het bloedonderzoek. Dan zijn er twee risicofactoren en dan wordt de vrouw waarschijnlijk wel gedurende de gehele zwangerschap behandeld.  Er wordt behandeld met LMWH’s en niet met coumarine derivaten omdat LMWH’s de placenta niet passeren waardoor het kindje hier geen problemen van ondervindt. Anders is er een grotere kans op hersenbloedingen bij het kindje en daarbij is het teratogeen.

Bij mensen met een kunstklep moet tijdens de zwangerschap kortdurend heparine en dan weer met coumarine derivaten behandeld worden. Dit omdat met LWMH’s niet genoeg effect kan worden bereikt qua ontstolling en dan accepteer je dus het risico op problemen bij het kindje.

Casus 5

Mevr. E., 29 jaar, onderging twee jaar geleden een strumectomie vanwege een thyreotoxicose (Morbus Graves). Na de operatie werd zij hypothyreoot. Ze gebruikt thyrax 125 microgram per dag. Zij wil zwanger worden en vraagt u of de vroegere problemen met haar schildklier consequenties kunnen hebben bij de zwangerschap c.q. voor haar kind. 

Wat vertelt u haar? 

Er moet voorkomen worden dat het kindje een thyreotoxicose krijgt. De TSI-antistoffen moeten in het bloed worden bepaald.

De meeste patiënten zijn behandeld met radioactief jodium, andere met thyreostatica. Hierdoor kan een bij de moeder een hypothyreoïdie zijn ontstaan waarvoor ter compensatie thyrax (substitutie) wordt gegeven. Iedere zwangere die thyrax gebruikt, moet om de 6 weken gecontroleerd worden en zo nodig een dosisaanpassing krijgen.  Tijdens de zwangerschap moet de patiënte namelijk waarschijnlijk meer thyrax krijgen aangezien er meer wordt gebonden aan eiwit (TBG, behoefte gaat omhoog).  Daarnaast is het kind in de eerste weken afhankelijk van de schildklierfunctie van de moeder. De vraag neemt dus ook hierdoor toe.

Om te bepalen of er voldoende schildklierhormoon aanwezig is, moet het vrije T4 en TSH  worden gemeten (bij een hypothyreoïdie zal het TSH stijgen).

Op deze manier kan dus worden gezorgd dat de moeder goed gereguleerd blijft. Er is echter ook een probleem voor het kindje. De TSI antistoffen van de moeder kunnen ook over de placenta. Er ontstaat bij het kindje dus een thereotoxicose. Er moet een titer van de antistoffen bepaald worden. Dit kan gewoon worden bepaald uit het maternaal bloed. Als de antistoffen in het maternaal bloed te hoog zijn, zou het kunnen dat het kind een Graves-beeld ontwikkelt. Dit kan achterhaald worden op de echo door een te hoge hartslag en de grootte van de schildklier van het kindje. 2-10% van de kinderen van moeders met dit probleem krijgt een hyperthyreoïdie. Omdat de antistoffen pas vanaf de 20e week over de placenta heen gaan zijn deze problemen pas te zien aan het eind van het 2e trimester.

Dit beeld kan behandeld worden door de moeder thyreostatica te geven, Deze gaan namelijk ook over de placenta.

Als je als de gehele zwangerschap geen schildklierhormoon hebt gehad wordt je geboren met cretinisme. Kinderen met cretinisme zie je tegenwoordig alleen nog in jodiumdeficiënte gebieden.  Door het gebrek aan jodium is de normale ontwikkeling gestoord. Er treedt dwerggroei op en de geestelijke ontwikkeling blijft ernstig achter. Er gaat altijd wat schildklier door de placenta. Er zijn namelijk kinderen die zelf geen schildklier hebben ontwikkeld, maar geen cretinisme hebben. Dit is bewijs daarvoor.  

- Kunt u andere autoimmuun aandoeningen bedenken die gevolgen kunnen hebben voor moeder en kind tijdens de zwangerschap? 

Antistoffen geven passieve immuniteit en bescherming tegen infecties. Ze kunnen echter ook schadelijk zijn bij bepaalde auto-immuunaandoeningen: 

•         Destructie van erythrocyten door rhesus D, etc. 

•         Destructie van trombocyten: ITP (idiopathische trombocytopenie). 

•         SSA/SSB antistoffen (ziekte van Sjögren). Deze zorgen voor een ontstekingsreactie in de bundel van His en veroorzaken zo een hartblok (in 5% van de gevallen). Dit is niet passagair en de kinderen moeten dus een pacemaker. Antistoffen richten zich tegen de cellen in de AV-knoop, waardoor de kindere een congenitale hartblok ontwikkeling

•         Congenitale lupus. Hierbij gaat het om neonaten met een SLE beeld, dit wordt puur veroorzaakt door de antistoffen van de moeder en het dooft na een tijdje weer uit. Anti-DNA antistoffen.

•         Congenitale myastenia gravis. Hierbij zijn er antistoffen tegen de acetylcholine receptoren, dit gaat over. 

•         Congenitale hyperthyreoïdie: TSI, morbus Graves.  

Deel 3 – Interactieve/Werkcolleges

IC 1 – Bevalling en het kraambed

Een normale bevalling vindt plaats in de uitgerekende periode (37-42 weken zwangerschap). Vaak wordt aan de ouders een uitgerekende datum gegeven (40 weken zwangerschap). Wanneer het kind een aantal dagen te eerder of later dan deze datum wordt geboren is dus eigenlijk niet afwijkend.

De diagnose ‘in partu’ kan gesteld worden wanneer er contracties met portio veranderingen optreden. Onder portioveranderingen verstaan we de verstrijking van de portio en de ontsluiting. Ook wanneer er gebroken vliezen zijn met contracties, is de vrouw in partum.

Tijdens een normale bevalling zal de portio verstrijken: de cervix wordt opgenomen in het onderste deel van de wand van de uterus. Bij het vaginaal toucher voel je dus eigenlijk geen cervix meer. Na de verstrijking ontstaat ontsluiting. De mate van ontsluiting kan met het vaginaal toucher bepaald worden. Uiteindelijk voel je nergens meer de cervixwand. Er is dan 10 cm ontsluiting. Er ontstaat dan persdrang bij de vrouw en het kindje kan geboren worden.

Bij het vaginaal toucher worden de volgende aspecten beoordeeld:

·        Portio

·        Ontsluiting

·        Verstrijking

·        Indaling

·        Aard (hoofd, voet)

·        Stand

Een goed verlopende zwangerschap heeft een gemiddelde duur van 10-12 uur. 95% van alle de vrouwen bevalt binnen 10 uur. Dit wordt geteld vanaf het moment dat de portio verstreken is en de ontsluiting begint.  De eerste bevalling duurt vaak het langst. De vrouwen ervaren de bevalling vaak veel langer omdat zij ook de aanloopfase meerekenen. Deze duurt vaak lang, vooral bij de eerste bevalling.

Bij een normale bevalling daalt het hoofdje dwars in. Dit is nodig om door het bekken te kunnen. Naarmate het hoofdje dieper in het kanaal komt, zal er een inwendige draai maken. Het hoofdje wordt daarna met ogen naar beneden geboren. Daarna treedt weer een draaiing op om de schouders door het bekken te laten. Het hoofdje zal weer naar de zijkant draaien. Wanneer de schouders onder de symphyse door zijn, wordt het kindje in zijn geheel geboren.

Er zijn 170.000 geboortes per jaar in Nederland. Er overlijden per jaar 10-15 moeders aan de zwangerschap.

Casus 1

Een primigravida is 41 weken zwanger. Zij is gezond en de zwangerschap is ongestoord verlopen. Het kind bevindt zich in hoofdligging en het hoofd is ingedaald in het bekken. Zij heeft af en toe ‘harde buiken’. Zij slaapt slecht en is het zat. Zij vraagt u of zij niet ingeleid kan worden.

Wat zijn de voor en nadelen van inleiden versus spontaan in partu komen in het algemeen en specifiek bij deze casus?

De enige reden om een kind in te leiden is wanneer dit beter is voor het kind en/of de moeder. Er moet dus worden opgepast dat er niet meer risico’s ontstaan dan bij en natuurlijke bevalling. Er moet een afweging worden gemaakt tussen de wens van de patiënte, de gevolgen van de inleiding en de complicaties van de inleiding. Complicaties van de inleiding zijn overstimulatie en uterusruptuur. Bij inleiding is er een risico op hyperstimulatie van de uterus. Bij contractie van de uterus is de doorbloeding van de placenta verminderd. Bij hyperstimulatie treedt hypercontractie op, waardoor het kind te weinig zuurstof krijgt en foetale nood of asphyxie ontstaat. Een ruptuur van de uterus treedt vooral op bij vrouwen die ooit een keizersnede hebben gehad, De inleiding gaat ook niet altijd goed, waardoor ook een nullipara ontstaat of een vacuum extractie (VE), tangextractie (FE) of een keizersnede (SC) nodig is. Bij inleiding is het risico dat er een sectio nodig is ongeveer twee keer zo groot als bij een natuurlijk begonnen bevalling. Door te kiezen voor een inleiding kan een bevalling dus veel zwaarder geworden dan wanneer gewacht werd op de natuurlijke bevalling.

Oftwel: er is een goede medische indicatie nodig om de vrouw in te leiden. Bij deze vrouw is deze indicatie niet aanwezig. Het is dus beter om de bevalling bij deze vrouw nog even af te wachten. Dit moet goed aan de patiënte worden uitgelegd.

Als u een inleiding zou overwegen, wat voor onderzoek zou u dan eerst willen doen alvorens hiertoe te besluiten?

Inwendig onderzoek om te kijken of de portio al verstreken is en of er al ontsluiting is. 

In welke klinische situaties zou u wel tot een inleiding (=beeïndiging van de zwangerschap) overgaan?

Indicaties: ernstige zwangerschapshypertensie, insufficiënte placenta, groeiachterstand van de foetus, ernstige ziekte van de vrouw, gebroken vliezen zonder weeën (bijvoorbeeld na 48 uur), niet met het leven verenigbare congenitale afwijkingen bij de foetus, polyhydramnion, intra-uteriene vruchtdood, psychologische redenen of sociale redenen.

Casus 2

Mevr. X heeft 2 kinderen op normale wijze ter wereld gebracht: 10 jaar geleden een zoon van 2900 gram en 7 jaar geleden een dochter van 3050 gram. Tijdens haar huidige zwangerschap is bij 28 weken zwangerschapsdiabetes geconstateerd waarvoor zij met een dieet en vanaf 33 weken met insuline is behandeld. Bloedsuikers zijn goed gereguleerd hiermee. Zij komt bij 39 weken spontaan in partu, ontsluit vlot tot 9 cm, maar dan stagneer de ontsluiting en het caput daalt niet verder in. Wat is de waarschijnlijkheidsdiagnose en wat is uw behandeling?

De belangrijkste oorzaken van een langdurige ontsluiting zijn een te geringe activiteit van de uterus (frequentie, duur of intensiteit van de weeën zijn onvoldoende) of een wanverhouding tussen het voorliggende deel en het baringskanaal. Bij primaire weeënzwakte zijn de weeën vanaf het begin al zwak, bij secundaire weeënzwakte neemt de activiteit af, na een aanvankelijk normale sterkte. Dit laatste kan bijvoorbeeld komen door een te laag glucose aanbod. Dit kan misschien bij deze mevrouw het probleem zijn in verband met het spuiten van insuline. Dan zou glucose moeten worden gegeven

Het zou eventueel ook het gevolg kunnen zijn van macrosomie (een complicatie van zwangerschapsdiabetes). Door de hoge bloedsuikers van de moeder tijdens de zwangerschap, is het kind groter dan normaal. Dit zou een probleem kunnen zijn bij de bevalling. Er wordt dan gesproken over een cephalo-pelviene disproportie. Er is een keizersnede nodig.

Iemand de eerste keren normaal is bevallen, bevalt normaal tijdens volgende bevalling ook goed. Je moet hier dus op je hoede zijn.

Casus 3

Mevr. J. is 3 dagen geleden thuis zonder problemen bevallen van een gezonde dochter. De derde dag postpartum wordt u als huisarts gebeld door de kraamverzorgster dat zij rectaal een temperatuur heeft gemeten van 38.9oC. Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak voor deze temperatuurverhoging? Wat is uw advies/behandeling bij deze diagnose. Tot welke complicaties kan deze aandoening leiden? 

DD: endometritis (kraamvrouwenkoorts door heam strept groep A), UWI, placentarest, mastitis (ontsteking borst), appendicitis, pneumonie, DVT/longembolie.

Je zou deze vrouw direct willen zien op uw spreekuur. Er is een hoge verdenking op endometritis en dit kan zich ontwikkelen tot een sepsis. Het onderzoek dat je kunt doen: koorts meten, urinekweek (UWI), lochiakweek (endometritis), echo (placentarest), algemeen lichamelijk onderzoek (abdominaal, benen, borsten, perineum, speculum/vaginaal toucher).

Waarschijnlijk is er sprake van een endometritis. Normaal houden Döderlein-bacteriën de zuurgraad in de uterus op peil en verminderen daarmee de groei van bacteriën. Het cervixslijm vormt een natuurlijke barrière. Tijdens het puerperium (kraambed) zijn deze mechanismen om de uterus steriel te houden verdwenen en kan het endometrium geïnvadeerd raken door bacteriën afkomstig uit de vagina, het perineum of vanuit de omgeving. De endometritis kan zich uitbreiden tot een salpingitis en/of pelveoperitonitis (hierbij staat peritoneale prikkeling op de voorgrond). Ook een parametritis kan ontstaan.

Als behandeling is antibiotica geïndiceerd (zoals amoxicilline of ampicilline). In eerste instantie worden de vrouwen opgenomen en wordt het antibioticum intraveneus toegediend. Als er sprake is van een streptokokken A infectie (kraamvrouwenkoorts) kan er binnen enkele uren een sepsis optreden. Als de vrouw opknapt kan over worden gegaan op een oraal AB en kan de vrouw verder thuis behandeld worden.

Puerperium: de periode na de bevalling waarin de veranderingen die tijdens de zwangerschap zijn opgetreden ongedaan worden gemaakt. De duur van deze periode is min of meer arbitair vastgesteld op zes weken.

Casus 4

Mevr. K is poliklinisch bevallen van haar eerste kind. Drie uur na de bevalling is zij ontslagen. Vanwege een wat trage hartactie van de foetus aan het einde van de uitdrijving, die 70 minuten duurde, werd een episiotomie gezet die onder locale anesthesie werd gehecht. Op de 2e dag na de bevalling klaagt zij over krampende buikpijn en daarbij plast zij onwillekeurig kleine beetjes. Bij onderzoek vindt u een pijnlijke zwelling onder in de buik die voelbaar is tot 3 cm boven de navel. Bloedverlies per vagina is normaal. Wat is uw werkdiagnose en wat is uw behandeling? 

Waarschijnlijk is hier sprake van urineretentie. Door de bevalling kan er wat oedeem in de urethra zijn ontstaan, waardoor er een obstructie is ontstaan. De vrouw kan hierdoor niet meer goed plassen, waardoor het urine in de blaas blijft staan en deze steeds verder oprekt. Om complicaties te voorkomen is het van belang om te katheteriseren. Op deze manier kan de urine gewoon afvloeien. Het oedeem verdwijnt vanzelf. Na 3-4 dagen wordt de katheter weer verwijderd en kan de vrouw weer gewoon plassen. Dit is de reden waarom vrouwen die net bevallen zijn, pas naar huis mogen, wanneer zij weer goed naar de wc zijn geweest,

Casus 5

Mevr. L, 40 jaar, zwanger na IVF. Tijdens de zwangerschap bij 36 weken zwangeschapshypertensie en in verband met een verder oplopende bloeddruk is zij ingeleid bij 38 weken. In verband met een niet vorderende ontsluiting werd een keizersnede verricht waarbij circa 1200 cc bloedverlies optrad. Een gezonde zoon werd geboren van 2800 gram. Postoperatief werd zij ontstold met fraxiparine 7500 IE sc. Op de 4e dag na de operatie werd zij ontslagen en werd de fraxiparine gestaakt. Hb bij ontslag 5.9 mmol/l. Hiervoor kreeg zij een recept voor ferrofumeraat 200 mg 2 d.d. mee naar huis. Zij belt u, haar huisarts, op de 7e dag na ontslag. Haar klacht is pijn in de linker knieholte. Dit been lijkt wat dikker en warmer dan het andere been. Haar temperatuur is 37.9oC. Wat is uw werkdiagnose en de daarvan afhankelijke behandeling? Zijn er predisponerende factoren voor uw werkdiagnose?

Een trombose, waarschijnlijk een diep veneuze trombose. Een oppervlakkige veneuze trombose wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie (tromboflebitis). Er is een pijnlijke rode zwelling vlak onder de huid, deze voelt warm aan. De behandeling is symptomatisch met steunkousen en eventueel kunnen analgetica worden voorgeschreven. Genezing vindt spontaan plaats. Een diep veneuze trombose komt vaker voor in het linker been (omdat de stroomsnelheid hier wat lager is omdat de v. iliaca de mediaanlijn moet kruisen voordat hij in de v. cava inferior kan uitmonden). De symptomen zijn vaak wat afspecifiek: roodheid, zwelling, soms wat pijnlijk. Ook is er een lichte tot matige temperatuurverhoging.

Het klassieke kraambeen (phlegmasia alba dolens) wordt gekenmerkt door een duidelijke zwelling met een wit been dat bijzonder pijnlijk is. De behandeling bestaat uit LMWH’s of coumarinederviaten.

Predisponerende factoren voor het ontwikkelen van trombose zijn: immobilisatie, zwangerschap/kraambed en aangeboren afwijkingen in de stollingscascade, hypertensie, operatie. Diagnose met echo doppler.

Casus 6

Mevr. M is 8 dagen geleden in het ziekenhuis bevallen van haar tweede kind. Reden hiervoor was een fluxus van 1500 cc direct na haar eerste bevalling. Alles is nu goed gegaan en zij was met name zeer tevreden over de begeleiding van de co-assistent die haar precies heeft laten zien hoe haar zoon in de vliezen zat en hoe de moederkoek eruit zag. Zij belt u als huisarts omdat ze sinds één uur ineens heel veel helder rood bloed is gaan verliezen. Daarbij is ze klam, zweterig en duizelig. Wat is uw werkdiagnose en uw behandeling hierbij?

Dit kan het gevolg zijn van een achtergebleven placentarest. De bloeding kan wisselend zijn in intensiteit. Wanneer een placentarest zich enige tijd in de uterus bevindt, kan er necrose en neerslag van fibrine ontstaan. Er ontstaat een poliepachtige structuur: placentaire poliep. Behandeling bestaat uit een curettage met een stompe curette of een zuigcurettage. Hierbij moet altijd antibioticaprofylaxe worden toegepast om bacteriëmie en eventueel sepsis te voorkomen.

IC 2 – Zwangerschap, bevalling en kraambed; farmacotherapie tijdens de zwangerschap

Veranderingen in de maagontlediging, het circulerend volume en het lichaamswater, de plasma-eiwit concentraties en nier- en leverfunctie bij de zwangere vrouw hebben effect op de verschillende famacokinetische deelprocessen. Hierdoor zijn de plasmaconcentraties van het geneesmiddel in de zwangere vrouw anders dan in de niet-zwangere vrouw. Daarnaast kunnen de concentraties geneesmiddel ook effect hebben op de foetus. Er is dus zeker oplettendheid geboden bij de behandeling van de zwangere vrouw met farmaca,

Hieronder zullen één voor één de veranderingen die optreden bij zwangerschap binnen de verschillende deelprocessen van de farmacologie worden behandeld:

Absorptie: Bij zwangere vrouwen is er een langzamere maaglediging, een verlaagde gastro-intestinale motiliteit en een toename van de mesenteriale bloedflow. Er is hierdoor over het algemeen sprake van een vertraagde absorptie. De biologische beschikbaarheid veranderd ten opzichte van een niet-zwangere. Daarnaast is er bij een zwangere vrouw vaak sprake van nausea en braken. Het instellen van de dosis is daardoor veel lasteriger bij een zwangere vrouw.

Distributie: bij zwangere vrouwen is het hartminuutvolume met 30-50% toegenomen. Het bloedvolume neemt ook toe met 30-50%. Ook het totale lichaamswater neemt toe met 20%. Het plasma-albumine zal dalen door verdunning. Door de gewijzigde hemodynamiek is er ook een gewijzigd distributieprofiel. Daarnaast is er ook een verandering in het verdelingsvolume (verhoogd): door verlaging van de eiwitbinding is er meer vrij geneesmiddel. Er is daardoor een groter deel van het geneesmiddel biologisch actief.

Metabolisme: tijdens de zwangerschap veranderen de CYPenzymen: een deel neemt toe en een deel neemt af. Er is een afname van de glucuronide conjugatie. Daarnaast is er een toename van de hepatische flow. Hierdoor is er een gewijzigde hepatische klaring. De klaring is namelijk afhankelijk van de flow maal de extractieratio van de lever. De extractieratio wordt bepaald door de CYP enzymen. Het is afhankelijk of er een geneesmiddel low  ERhep (enzym limiterend) of een high ERhep (flow limiterend) is. Door de verandering in de klaring zal ook de halfwaardetijd van het geneesmiddel verandering (Vd/Cl).

Renale klaring: de GFR neemt toe tijdens de zwangerschap maar de capaciteit van de tubulaire terugresorptie blijft hetzelfde. Dit heeft effecten op de renale klaring en daarmee op de halfwaardetijd van het medicijn.

Het is dus heel belangrijk om bij zwangerschap de dosering aan te passen!

De placenta vormt de verbinding tussen de moeder en de foetus. Sommige geneesmiddelen die aan de moeder worden gegeven, zullen uiteindelijk ook naar de foetus gaan. Er zit wel een barrière tussen het bloed van de moeder en van de foetus. De placenta is een ingewikkeld capillair vaatbed, waar uitwisseling tussen de twee circulaties mogelijk is.

De rol van de placenta:

·        Barrière voor xenobiotica (defensief mechanisme)

·        Transport tussen maternale en foetale circulatie

·        Biotransformatie door enzymen

·        Productie hormonen (onder andere progesteron om de zwangerschap in stand te houden)

Diffusie van het bloed van de moeder naar het kind is afhankelijk van:

·        Moleculair gewicht (laag moleculair gewicht (1000D) worden nauwelijks getransporteerd (heparine, insuline))

·        Lipofiliteit (er wordt getransporteerd over een membraan)

·        Ionisatie (afhankelijk van de pKa stof en de pH van de omgeving is een geneesmiddel wel of niet geïoniseerd. Alleen niet geïoniseerde moleculen worden getransporteerd)

·        Eiwitbinding (stoffen die gebonden zijn aan albumine, kunnen niet worden getransporteerd)

Er is echter niet alleen passief transport in de placenta. Er is ook actief membranair transport met behulp van het transporteiwit P-glycoproteïne. Een deel van de (ongewenste) stoffen die in het foetale bloed terecht komen via de placenta, worden door dit transport eiwit weer naar het maternale bloed getransporteerd. Het zorgt dus voor efflux naar de maternale circulatie.

De eigenschappen van de placenta kunnen fysiologisch beïnvloedt worden, waarbij ook de diffusiemogelijkheden veranderen. Zo is dit afhankelijk van de bloedflow.

Voor endogene substanties (steroïden) is er een groot aantal biotransformerende systemen aanwezig in de placenta. De placenta dus eigenlijk ook een metabool orgaan. Dit is vooral van functie op de endogene steroïden en van ondergeschikt belang voor biotransformatie van farmaca.

CYP1A1 is induceerbaar door roken.

De effecten van het geneesmiddel op de foetus is afhankelijk van het trimester van de zwangerschap waarin de foetus verkeerd. Als een geneesmiddel met het embryo in aanraking komt is vooral in de eerste weken het neuro-epithelium (CNS) kwetsbaar, maar ook andere structuren. Het effect op de foetus is afhankelijk van de concentratie en de duur van de expositie. Een geneesmiddel kan verschillende effecten hebben op het embryo:

·        Teratogeniteit: als de foetus via de moeder in aanraking komt met het farmaca kunnen er structurele, functionele en mentale defecten ontstaan.

·        Embryotoxiciteit: niet zo zeer invloed op de ontwikkeling van het weefsel, maar meer op de groei (in latere fase). Alles is dus al aangelegd, maar de groei wordt belemmerd.

·        Mutageen: schade aan het DNA

Als iemand zwanger is moet er wat betreft farmaca goed worden nagedacht over de Benefit-Risk ratio. Er moet nagedacht worden of de medicatie gestopt, veranderd of gecontinueerd kan worden. In bepaalde gevallen kan de medicatie niet aan de moeder worden onthouden (astma, diabetes, epilepsie, psychose, etc.). Er wordt een classificatiesysteem gehanteerd waarin vermeld staat of een geneesmiddel gebruikt mag worden tijdens de zwangerschap op niet. Deze is in eerste instantie gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek, maar daarnaast ook op epidemiologisch onderzoek en case-reports. Het is een systeem waarin de geneesmiddelen een letter krijgen: geneesmiddelen met de letter A zijn veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap, maar geneesmiddelen met de letter X mogen niet worden voorgeschreven. Dit systeem wordt steeds minder gebruikt, omdat dit systeem tegenwoordig niet meer wordt bijgewerkt. Op dit moment wordt voornamelijk gekeken naar de richtlijnen van de NHG, FTK en LAREB.

IC 2 - Farmacotherapie tijdens de zwangerschap (casussen en voorbereiding)

Casus 1

Mevr. D is al jaren ingesteld op fenytoÏne wegens epilepsie. Ze is al enige tijd vrij van aanvallen. Ze gebruikt Microgynon 30 als voorbehoudsmiddel. Ze komt bij u op visite met de mededeling dat ze na het uitblijven van de menstruatie een zwangerschapstest heeft gedaan: positief. De zwangerschap is niet ongewenst. Wat te doen met de huidige medicatie? Tevens geeft ze aan thuis te willen bevallen. 

Zoek fenytoïne op in het FTK en geef enige farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de stof.

Verhindert het optreden van epileptische aanvallen en verbetert de atrioventriculaire geleiding, indien deze door hartglycosiden, zoals digoxine is verlengd. Het werkingsmechanisme bij epilepsie is nog niet geheel duidelijk. De werking als anti-arrhythmicum berust op het onderdrukken van spontane depolarisatie in atrium- en ventrikelweefsel.

Kinetische gegevens Resorptie: oraal goed.  Vd = ca. 0,65 l/kg. Therapeutische plasmaspiegel: 8–20 mg/l. Het enzymsysteem in de lever is net in het therapeutische concentratiegebied verzadigbaar, waardoor een kleine dosisverhoging kan leiden tot onevenredige stijging van de plasmaspiegel. Plasma-eiwitbinding: 95%. Metabolisering: tot inactieve metaboliet in de lever; circa 90% via CYP2C9 en CYP2C19. Eliminatie: met de urine, vnl. als metaboliet; 2% wordt renaal en 5% fecaal onveranderd uitgescheiden. T1/2el = ca. 24 uur, met een spreiding van 7–42 uur. Bron: www.farmacotherapeutischkompas.nl

Kunt u op basis van farmacokinetische gegevens een mogelijke verklaring geven waarom de vrouw toch onverwacht zwanger is geraakt door bestaande therapie met het anti-epilepticum fenytoïne? Betrek hierbij de begrippen enzyminductie en enzyminhibitie.

Fenytoïne zorgt voor een enzyminductie het effect van andere medicatie verminderd kan worden, waaronder het effect van de pil.

Ga na en inventariseer welke farmacokinetische eigenschappen door maternale aanpassing van fyiologische processen tijdens de zwangerschap kunnen veranderen.

De absorptie van medicijnen verloopt bij zwangeren trager door een langer durende maagontlediging. Het plasmavolume neemt tijdens de zwangerschap met ongeveer 50% toe en het totaal lichaamswater met ongeveer 20% waardoor de concentratie plasma-albumine in belangrijke mate daalt. Hierdoor daalt ook de eiwitbinding van sommige geneesmiddelen en daarmee verandert dus het verdelingsvolume (voor hydrofiele stoffen wordt deze groter). De klaring (zowel hepatisch als renaal) neemt ook toe.  

Wat wordt verstaan onder teratogene effecten en wanneer kunnen deze effecten vooral worden geïnduceerd tijdens de zwangerschap?

Teratogene effecten zijn de effecten van een stof die ontstaan wanneer bij de foetus via de moeder in aanraking komt met deze stof. Dit kunnen structurele, functionele en menatale effecten zijn. Deze effecten kunnen vooral optreden tot de 13e zwangerschapsweek, omdat in deze perioden alle structuren van de foetus worden aangelegd.

Fenytoïne is een catgeorie D stof volgens de Zweedse categorisering van geneesmiddelen bij zwangerschap. Beargumenteer of fenytoïne wel of niet tijdens de zwangerschap gebruikt kan worden. Categorie D middelen zijn geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verhoogde incidentie van foetale misvormingen of andere irreversibele schade bij de mens veroorzaken. Deze geneesmiddelen hebben primaire teratogene effecten. Fenytoïne kan dus niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden.

Wat is een goed alternatief anti-epilepticum om bij deze vrouw toe te passen? 

Lamotrigine.  

Wat is een disperstablet?

Disperstabletten zijn tabletten die gekauwd mogen worden en kunnen worden opgelost in water..

Welk geneesmiddel zou u in het begin naast het anti-epilepticum aan de therapie willen toevoegen en waarom? En welk geneesmiddel rondom de partus en waarom?

In het begin foliumzuur, later vitamine K. Het slikken van foliumzuur wordt aan alle zwangere vrouwen geadviseerd vanwege de belangrijke werking van foliumzuur bij de aanmaak van witte en rode bloedcellen en de ontwikkeling van het kindje (neurale buisdefecten). Bij vrouwen die anti-epileptica gebruiken is dit nog meer van belang. Anti-epileptica verminderen namelijk de resorptie van foliumzuur en verhogen de uitscheiding. De meeste anti-epileptica, maar vooral fenytoïne en fenobarbitol, gaan de werking van vitamine K tegen waardoor er problemen ontstaan met de bloedstolling. Dit kan leiden tot bloedingen rond en na de geboorte. Om deze bloedingen te voorkomen is het verstandig om de moeder tijdens de laatste vier weken van de zwangerschap vitamine K te geven. Ook de pasgeborene moet vitamine K krijgen toegediend.

Gezien de geringe therapeutische breedte, de grote interindividuele variatie en de zwangerschap is therapeutic drug monitoring (TDM) aangewezen. U wilt voor, tijdens en na de zwangerschap zo laag mogelijke plasmaspiegels realiseren. Daarom past u TDM toe. Wat wordt hieronder verstaan? Beredeneer waarom het zeer wenselijk is om TDM toe te passen en hoe u dit zou willen doen? 

TDM is een regelmatige bloedspiegelbepaling van een stof in overleg met de apotheker. De dosering wordt opgebouwd op basis van klinische effectiviteit en de bloedspiegel. In gevallen van stoffen met een smalle therapeutische breedte is het heel nuttig om TDM toe te passen.

Zoek twee gangbare antistollingsmiddelen op. Geef kort hun werkingsmechanisme en farmacokinetische eigenschappen.

Oraal:

1.               Vitamine K antagonisten (acenocoumarol): remt de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en van proteïne C of proteïne S. De werking treedt op na 36-72 uur, afhankelijk van de dosis. De resorptie is redelijk en het geneesmiddel wordt voor het grootste deel gebonden aan een eiwit in het bloed vervoerd. Het wordt in de lever gemetaboliseerd, tot inactieve metabolieten. Het wordt daarna via de urine en de feces geëlimineerd. =. 

2.               Trombocyten aggregatie remmers (acetylsaliculzuur): acetylering van het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, waardoor de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 wordt geremd. Het geneesmiddel wordt in de darmwand en in de lever omgezet in het actieve metaboliet door middel van hydrolyse. Het wordt voor het grootste deel gebonden aan een eiwit in het bloed vervoerd. In de lever wordt het gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, waarna het via de urine wordt uitgescheiden.

Parenteraal

1.               Heparine. Zorgt voor activering van antitrombine (AT), waardoor secundair inactivering van de geactiveerde stollingsfactoren optreedt. Hierdoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. Heparine wordt in de lever omgezet in inactieve metabolieten en wordt via de urine uitgescheiden.

2.               LMWH: Bestaan uit fragmenten van heparine met een laag molecuulgewicht. Ze hebben een hogere antifactor Xa-activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van trombine dan ongefractioneerd heparine.

Casus 1

Mevr. D is al jaren ingesteld op fenytoïne en heeft met deze medicatie al enkele jaren geen aanvallen meer gehad. Controles werden aanvankelijk verricht door een neuroloog in Wassenaar, maar al een jaar of vijf komt ze daar niet meer. Recepten werden steeds via de vorige huisarts verstrekt. 

Ze is pas sinds kort in uw praktijk en heft een amenorrhoeduur van 11 weken. Ze heeft zelf een zwangerschapstest gedaan en die bleek, enigszins tot haar verrassing, positief. Ze woont al jaren samen met haar vriend. Hoewel onverwacht, is de zwangerschap niet ongewenst. Ze zou het plezierig vinden thuis te bevallen.

6-STEP

1. Probleem van de patiënt. De bestaande therapie met fenytoïne ter preventie van de epileptische aanvallen is effectief. Echter de patiënte is zwanger en anti-epileptica kunnen teratogeen en embryo-toxisch werken. Er is een dillemma: stoppen we of continueren we de medicatie? Er is daarnaast een gewijzigde fysiologie bij de zwangerschap, dit heeft gevolgen voor het verdelingsvolume en de klaring. Misschien moet dus ook de dosis worden aangepast of moet er van medicijn gewisseld worden.

a. Werkdiagnose: preventieve behandeling met een anti-epilepticum is noodzakelijk ondanks mogelijke gevaren voor de vrucht.   

b. Evaluatie bestaande therapie. Bestaande therapie is effectief. Fenytoïne is een klassiek anti-epilepticum dat teratogeen kan werken en waarvan de bijwerkingen en farmacokinetiek ongunstiger zijn dan die van de nieuwe anti-epileptica.

2. Doel behandeling.

a. Doel (therapeutisch, symptomatisch, preventief, palliatief).  Epileptische aanvalscontrole tijdens zwangerschap ter voorkoming van morbiditeit en mortaliteit moeder en vrucht: profylaxe. Teratogene belasting en embryo-toxische belasting van de vrucht zo laag mogelijk houden: preventief. Er moet een optimale dosering worden gevonden voor moeder en foetus.

3. Behandelingsmogelijkheen.

a. Niet-medicamenteus: n.v.t.

b. Medicamenteus:

•         Profylaxe van epileptische aanvallen en insulten: 

•         Anti-epileptica

a. 1e keuze: valproaat. 

b. 2e keuze: carbamazepine, lamotrigine. Dit is eigenlijk 1e keuze bij zwangerschap. Dit is in zijn algemeenheid wat we kunnen zeggen, maar dan kijk je nog niet naar de patiënt. Alle anti-epileptica zijn in potentie teratogeen. Er zitten nuanceverschillen tussen in teratogene werking, in sterkte van de teratogene werking etc. carbamazepine en lamotrigine lijken daar dus het minst schadelijk, maar zijn het nog wel.

c.            3e keuze: fenytoïne (handhaven?) en andere.

•         bij zwangerschap: carbamazepine en lamotrigine (eerste keuze). Deze middelen blijven teratogeen, maar in mindere mate.  

4. Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt. Keuze: fenytoïne vervangen door lamotrigine.

a. Carbamazepine en lamotrigine minder kans op teratogeniteit.

i. Lamotrigine dispers (50 mg) insluipen volgens schema bij handhaving van therapie met fenytoïne gedurende een maand.

50 mg 1 x dag gedurende 2 weken. 50 mg 2 x dag gedurende de volgende 2 weken.

Dosering afwijkend van gebruikelijk (hoger): 

1. Enzyminductie (glucuronidering) door fenytoïne.

2. Vergroot Vd en verhoogde leverklaring (Clhep). 

b. Fenytoïne: moeilijke kinetiek (verzadigingskinetiek). Krachtige enzyminductor, meer bijwerkingen (cognitief, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid). Vanwege de krachtige enzyminductie en de jarenlange behandeling bij deze patiënt moet hier goed rekening mee worden gehouden,

5. Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

a. Niet-medicamenteus: 

b. Medicamenteus (recept):

Dr X, afdeling Gynaecologie. UMC Utrecht> Tel 088-755xxxx

Datum: xx-maand-xxxx

R/ lamotrigine disperstablet 50 mg Dtd

No. 15 tabletten.

S/ 1 maal daags 1 tablet, naast bestaande medicatie, tablet mag worden gekauwd of opgelost.

voor: mevrouw M. Zwanger.

Adres: Univesiteitslaan 8 Utrecht.

 Paraaf:

c.    Patiëntinformatie:

Foliumzuur kan de afbraak verhogen. Ze kan beter bevallen in het ziekenhuis in verband met de kans op een epileptisch insult. Officieel luidt het advies dat er tot 11 weken foliumzuur geslikt moet worden, dus voor neurale buis defecten hoeft nu geen foliumzuur meer geadviseerd te worden. Fenytoïne heeft ook een effect op het foliumzuur. We adviseren alle vrouwen met anti-epileptica om extra foliumzuur te gebruiken (nodig voor de aanmaak van erythrocyten).

6. Plan controle en vervolg.

a. Wat controleren: Vervolgbeleid uitzetten, dosering aanpassen, TDM (therapeutic drug monitoring) starten, toedienen van vitamine K tijdens en na de bevalling, na de bevalling dosering van het anti-epilepticum mogelijk afbouwen.

TDM is een regelmatige bloedspiegelbepaling van lamotrigine in overleg met de apotheker en het opbouwen van de dosering op klinische effectiviteit en bloedspiegel.

Bij stoppen van fenytoïne moet mogelijk de dosering van lamotrigine aangepast worden. Er moet dus zorgvuldig gemonitord worden.

Tijdens en na de bevalling moet toediening van vitamine K worden overwogen. Daarnaast moet in het ziekenhuis bevallen worden. De dosering van het anti-epilepticum moet na de bevalling worden afgebouwd omdat de dosering natuurlijk is aangepast aan de farmacokinetische eigenschappen.

b. Afspreken vervolg: 2 weken.

Toelichting:

Sommige geneesmiddelen zijn teratogeen. Fenytoïne is een behoorlijk teratogene stof, het behoort tot een klasse D. De meeste anti-epileptica zijn teratogeen. De teratogene werking van vreemde stoffen en dus ook geneesmiddelen verwacht je tijdens de aanleg van de organen, dat is in de eerste 13 weken. Deze vrouw heeft een amenorroe duur van 11 weken, dus dat zou hier al een probleem kunnen zijn. We staan dus voor een dillemma: moeten we stoppen met de therapie of doen we dat niet? Een epileptische aanval tijdens de zwangerschap is heel schadelijk voor het kind. Er moet dus een afweging worden gemaakt over wat schadelijker is: de medicatie of het ziektebeeld.

Het verdelingsvolume kan veranderen door de zwangerschap, evenals de klaring. Dit komt omdat de leverdoorbloeding groter wordt waardoor de snelheid waarmee stoffen worden omgezet door enzymen ook groter wordt. Het probleem zou dus ook kunnen zitten in de dosering. Als we besluiten de therapie door te zetten zouden we dus ook de dosering aan kunnen passen. Fenytoïne heeft een hele smalle therapeutische breedte, misschien is het daarom beter om van geneesmiddel te veranderen. De meest kritieke fase is met 11 weken misschien ook wel al achter de rug.

Als mensen een aantal jaren aanvalvrij zijn moeten ze in principe stoppen met anti-epileptica. Dit hangt heel erg af van de oorzaak van de epilepsie. Dat haar huisarts telkens herhaalrecepten heeft geschreven kan bijna een kunstfout worden genoemd. Als ze niet zwanger was geweest kon misschien gestopt worden met de medicatie.

Het duurt lang voordat lamotrigine effect heeft. Daarom hou je fenytoïne nog een maandje aan. Fenytoïne is schadelijk voor de cognitieve ontwikkeling, ook later in de zwangerschap. Daarom is het wel zinvol om te gaan wisselen. Normaal wordt lamotrigine voorgeschreven in een dosering van 25 mg, nu wordt er 50 mg gegeven in verband met de enzyminductie. Anders zouden er nog veel lagere spiegels ontstaan. De dosering is dus afhankelijk van de enzyminductie.

Casus 2

Mevr. G. is 33 jaar oud en heeft sinds haar 20e een kunstklep ter vervanging van een defecte mitraalklep. Ze gaat jaarlijks voor controle bij een cardioloog in het streekziekenhuis. Ze wordt behandeld met acenocoumarol; de controles worden geregeld via de trombosedienst. Onverwacht blijkt ze ondanks condoomgebruik toch zwanger en meldt ze zich nu ongerust op uw spreekuur.

- Wat zijn de risico’s van de door haar gebruikte medicatie?

Acenocoumarol is een teratogeen middel, het is een coumarinederivaat. Coumarinederviaten geven neurale afwijkingen.

- Welke behandelingsopties kunt u bedenken in haar situatie?

Overschakelen op LWMH. Dit kan ook al voor de conceptie worden gebruikt, maar het blijkt dat de kans op aangeboren afwijkingen dan niet kleiner is bij starten met LWMH na de conceptie.

6-STEP:

1. Probleem van de patiënt. Mevrouw met een kunstklep (mitraalklep), bestaande therapie met acenocoumarol is effectief. Patiënte is zwanger. Gevaar voor teratogeniciteit bij behandeling met acenocoumarol. Stoppen medicatie is geen alternatief. Medicatie wisseling?

a. Werkdiagnose: preventieve behandeling met antistollingsmedicatie is noodzakelijk ondanks mogelijke gevaren voor de vrucht.

b. Evaluatie bestaande therapie: is effectief.

2. Doel behandeling.

a. Doel (therapeutisch, symptomatisch, preventief, palliatief).

Preventie voor trombo-embolische aandoeningen als gevolg van de kunstklep, waarbij er ook rekening dient te worden gehouden met de zwangerschap. De teratogene belasting van de vrucht dient zo laag mogelijk gehouden worden. Er moet gezocht worden naar een optimale dosering van de anti-stollingmedicatie.

3. Behandelingsmogelijkheden.

a. Niet-medicamenteus: n.v.t.

b. Medicamenteus: 

i. Profylaxe trombo-embolische aandoeningen bij kunstklep. Met coumarine derivaten of LMWH. 

1. Acenocoumarol of fenprocoumon. Fenprocoumon werkt iets langer en je hebt er een iets stabielere instelling mee. Die keuze wordt individueel bepaald. Teratogeen. (oraal)

2. Vervanging door huidige 1e keuze: LMWH: dalteparine, nadroparine. Minder teratogeen. (injecties)

4. Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt.

a. Coumarinederivaten zijn potentieel teratogeen in eerste 13 weken en na de 36e week. Denk aan: afwijkingen van het CZS. 

b. Zwangerschap: verhoging Vd en Clhep. Hogere dosis dan normaal vereist, controle bloedspiegels.

c. LMWH even effectief als conventioneel heparine: 

i. Praktische voordelen: vaste dosis op basis van gewicht, geen stollingsonderzoek nodig. 

5. Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

a. Niet-medicamenteus: n.v.t.

b. Medicamenteus (recept): P. Student, arts IBB laan 123 3562 XJ Utrecht Tel

R/ Dalteparine (Fragmin) inj Vloeistof 25.000 IE/ml (IE = internationale eenheden)

Da. 14 wegwerpspuiten a 0,2 ml

S/2 dd 2500 IE s.c. (subcutaan).

Mevrouw G. Gracht 34, Utrecht 01-10-1978

c. Patiëntinformatie: aangegeven mogelijke bijwerkingen: risico bloedingen, inclusief hematomen rondom injectieplaatsen. Goede toedieningsinstructie. Prikken zal ze niet heel prettig vinden dus goede instructie is heel belangrijk. De firma geeft allerlei schriftelijke informatie, apotheek kan daar ook bij helpen.

6. Plan controle en vervolg.

Regelmatige monitoring antifactor Xa-spiegels (1-2 x per maand) om een idee te krijgen van de werking.

Controle trombocytenaantal voor aanvang en tijdens behandeling. Heparines kunnen een trombocytopenie geven. Als dit heel ernstig ontstaat HIT: heparin induced trombocytopenia.  

Deel 4 – Zelfstudies

Zelfstudie 1 – Chromosoomafwijkingen

Leeropdrachten

1. Waarom zijn juist chromosomen uit de metaphase (en niet een andere fase) geschikt om te bestuderen?

Omdat de chromosomen dan in het midden van het equatoriaal vlak liggen. Bovendien zijn ze maximaal gecondenseerd en dus goed zichtbaar.

2. Hoeveel chromosomen zijn er meestal in somatische, niet-delende cellen van een patiënt met het Klinefelter syndroom? Welk aantal chromatiden is tijdens de metafase in de somatische cel van zo’n patiënt aanwezig?

Het Klinefelter syndroom is een genetische aandoeningen die voorkomt bij mannen, ze hebben dan een extra X-chromosoom. Er zijn meer varianten, maar de meest voorkomende variant is het 47,XXY-karyotype. Dit wil zeggen dat er 47 chromosomen per cel zijn waarvan XXY de geslachtschromosomen zijn. Er kunnen ook varianten zijn met nog meer X-chromosomen. De symptomen komen waarschijnlijk tot uiting omdat bepaalde genen die ook op het X-chromosoom voorkomen, op het Y-chromosoom niet geblokkeerd worden (dit gebeurd op beide X-chromosomen wel). Een extra X-chromosoom is in 50% van de gevallen afkomstig van de vader. De kans neemt toe naarmate de ouders ouder zijn. Mannen met het Klinefelter syndroom zijn niet vruchtbaar en er kan gynaecomastie voorkomen. De diagnose kan worden gesteld met behulp van karyotypering. De mannen zijn vaak ook langer dan gemiddeld en hebben hele lange armen en benen maar kleine testikels.

3. Volgens welke kenmerken worden ongebandeerde chromosomen van elkaar onderscheiden? Is het chromosoom dat tot Down syndroom leidt hiermee eenduidig te identificeren?

Kijken naar de bandering van chromosomen helpt in de detectie van deleties, duplicaties en andere structurele afwijkingen. Ook vergemakkelijkt het de identificatie van individuele chromosomen. Zonder bandering kan op grond van de plaats van het centromeer en de lengte van de armen een onderscheid worden gemaakt tussen verschillende chromosomen. Maar dit is wel echt heel erg lastig. Het syndroom dat tot Down leidt is hiermee dus niet eenduidig te identificeren omdat er wel een extra chromosoom gezien wordt, maar het is moeilijk vast te stellen of dit per definitie een chromosoom 21 is.

4. Welke twee voordelen geeft bandering ten opzichte van het gebruik van ongebandeerde chromosomen voor de diagnose van chromsoomafwijkingen?

Gebandeerde chromosomen zijn beter uit elkaar te houden en bovendien kan er gezien worden of er afwijkingen zijn in het bandenpatroon. Deze afwijkingen zijn te klein om een verschil in lengte te geven maar zijn wel belangrijk.

5. Waarin onderscheiden heterochromatische regio’s zich van de rest van het chromosoom?

DNA wordt samen met DNA-geassocieerde eiwitten, waaronder histonen, geordend tot chromatine. Dit ordenen leidt tot verschillen in vouwing van het DNA met grote gevolgen voor de expressie van genen. Chromatine wordt globaal ingedeeld in twee vormen: heterochromatine en euchromatine. In het algemeen hebben heterochromatische gebieden een compacte vouwing, waardoor genen niet geactiveerd kunnen worden, terwijl in euchromatische gebieden met een meer open structuur genen wel tot expressie kunnen worden gebracht. Eukaryotische cellen hebben de mogelijkheid om chromatine te modificeren met behulp van een biochemische markering, waardoor de expressie van een DNA sequentie kan veranderen zonder dat de genomische sequentie veranderd wordt. Dit worden epigenetische veranderingen genoemd. Twee belangrijke epigenetische processen die chromatine kunnen markeren zijn DNA methylatie en de verschillende modificaties van de histonen, waaronder acetylatie. In gebieden waar het DNA sterk gemethyleerd is en er weinig histonen geacetyleerd zijn staan genen meestal uit. (http://www.lumc.nl/rep/cod/redirect/4030/samenvattingen/200504/overveld.html).

6. Wat kan een reden zijn voor het gebruik van FISH op interfase kernen om numerieke chromosoomafwijkingen op te sporen?

FISH is een snelle techniek omdat er geen deling nodig is om de chromosomen te detecteren. FISH is een techniek waarbij er een fluorescerend gelabelde probe gehybridiseerd wordt met de metafase, de profase of de interfase chromosomen. FISH kan gebruikt worden om deleties op te sporen, maar ook om extra chromosomaal materiaal op te sporen, evenals herschikkingen. De FISH techniek kan worden uitgebreid met meerdere kleurtjes om meerdere wijzigingen in het chromosoom tegelijk te ontdekken. Er kunnen meerdere probes gebruikt worden om elk chromosoom met een specifieke kleur te kleuren, dit vergemakkelijkt de detectie van structurele veranderingen.

7. Wat is het verschil tussen triploïdie en trisomie?

Bij triploïdie heeft iemand 3 paar chromosomen in plaats van 2, dus in totaal 69 chromosomen. Bij trisomie heeft iemand van één chromosoom 3 exemplaren in plaats van 2, deze mensen hebben in principe een totaal aantal chromosomen van 47. Bij trisomie is er dus één extra chromosoom, bij triploïdie zijn er 3 van elk.

8. Wat wordt bedoeld met ‘mosaicism’? Dat de afwijking (bijvoorbeeld trisomie 21) slechts voorkomt in een bepaald percentage van alle lichaamscellen. Deze mensen hebben dus sommige normale somatische cellen en enkele cellen met trisomie 21. De meest voorkomende oorzaak is een trisomische conceptie, gevolgd door het verlies van het extra chromosoom tijdens de mitose in sommige embryotische cellen. Mosaicism resulteert meestal in mildere klinische verschijnselen dan die geassocieerd met de chromosoomafwijking zelf.

9. Bestudeer figuur 2 in de bijlage over non-disjunctie. Wat is het verschil in de verhouding van normale en afwijkende geslachtscellen bij non-disjunctie in de eerste en tweede meiotische deling?

Ongeveer 95% van de gevallen met DS worden veroorzaakt door nondisjunctie en het grootste deel van de minderheid (5%) wordt veroorzaakt door een translocatie. Het extra chromosoom is in 90 tot 95% van de gevallen afkomstig van de moeder (bij trisomie 21). Ongeveer 75% van deze maternale nondisjuncties vinden plaats tijdens meiose I en het overige deel tijdens meiose II. Als de fout in de eerste meiotische deling zit, zijn alle daarop volgende cellen afwijkend. Zit de fout pas in de tweede meiotische deling dan zijn alleen de cellen in die tak afwijkend, dus maar de helft van de cellen.

10. Verklaar waarom mensen met een inversie of translocatie asymptomatisch kunnen zijn. (Zie figuur 3 en 4 in de bijlage)

Een translocatie is een uitwisseling van genetisch materiaal tussen nonhomologe chromosomen. Een inversie is het resultaat van twee breuken op een chromosoom gevolgd door het tussenplaatsen van een originele fragment in de verkeerde volgorde (omgedraaid). Ouders met een inversie zijn meestal normaal in fenotype maar kunnen kinderen krijgen met deleties of duplicaties. Er zijn twee soorten translocaties:

1.               Reciproque translocatie. Hierbij treden er breuken op in twee verschillende chromosomen en wordt het materiaal uitgewisseld. De overgebleven chromosomen worden derivaten genoemd. De drager van een reciproque translocatie heeft meestal nergens last van, maar zijn kinderen kunnen de translocatie overerven of duplicaties of deleties ontwikkelen.

2.               Robertsoniaanse translocatie. Hierbij zijn de korte armen van twee nonhomologe chromosomen kwijt en fuseren de lange armen met elkaar op de plek van de centromeer en vormen een enkel chromosoom. Dit type translocatie komt alleen voor bij de acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21 en 22). Ze verliezen geen genetisch materiaal en zijn dus fenotypisch normaal, maar hebben slechts 45 chromosomen in elke cel. Hierdoor kunnen concepties ontstaan met trisomie of monosomie.

In principe is al het genetisch materiaal nog aanwezig, dus er hoeven geen symptomen te ontstaan.

11. Bij een gebalanceerde reciproque translocatiedrager zijn chromosoom 4 en 15 bij de translocatie betrokken.

1.               Hoeveel chromosomen zijn in het algemeen aanwezig in een diploïde lichaamscel van zo’n translocatiedrager en hoeveel hiervan zijn afwijkend?Gewoon het normale aantal chromosomen. Dit omdat de afwijking gebalanceerd is. Er zijn dus geen chromosomen, en ook geen genetisch materiaal, verloren gegaan. Bij een ongebalanceerde translocatie gebeurd dit wel.

2.               Indien het bij de translocatie gaat om breukpunten in band 4q34 en band 15q14, wat is dan de cytogenetische schrijfwijze voor een mannelijke gebalanceerde translocatiedrager?  46,XY,t(4;15)(q34;q14).

3.               Teken de translocatiechromosomen.

12. Beschrijf het verschil tussen een Robertsoniaanse en een reciproque translocatie. Doe dit ook voor een paracentrische en een pericentrische inversie.

Zie vraag 10.

Om welke structurele afwijking gaat het in de rechter chromosoom 11? (het linker chromosoom 11 is normaal).

13. Een patiënt met Down syndroom, waarvan één van de ouders drager is van een gebalanceerde Robersoniaanse translocatie, heeft (kies: 45, 46 of 47) chromosomen in elke diploïde lichaamscel.

Een patiënt met Down syndroom, waarvan één van de ouders drager is van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie, heeft 45 chromosomen in elke diploïde lichaamscel.

14. Welke chromosoomafwijking had de patiënt van de patiëntpresentatie?

Trisomie 21.

15. Hoeveel verschillende soorten gameten kunnen er gevormd worden bij een gebalanceerde reciproque tanslocatiedrager (uitgaande van 2:2 segregatie, d.w.z. dat beide dochtercellen twee chromosomen uit het quadrivalent ontvangen) en bij welke gameet/gameten is er sprake van een normale hoeveelheid genetische informatie?

Er kunnen 6 verschillende gameten gevormd worden.

16. Zie figuur 6 en 7 in de bijlage: hoe is de onbalans (afwijkende hoeveelheid genetische informatie) bij het kind van de drager van de gebalanceerde translocatie tussen chromosoom 3 en 6 samengesteld? Teken een ander ongebalanceerd chromosoom-patroon dat als gevolg van dezelfde gebalanceerde chromosoomafwijking kan ontstaan.

17. Kan het verschijnsel ‘mozaïek’ de variabiliteit in expressie bij

patiënten met Down syndroom verklaren?

Ja, maar slechts 2-4% van alle kinderen met het syndroom van Down heeft de mozaïek vorm.

18. Geef de meest waarschijnlijke verklaring voor het feit dat er nooit een baby met monosomie 21 wordt geboren, terwijl het ontstaan van een zygote met trisomie 21 net zo waarschijnlijk is als het ontstaan van een zygote met monosomie 21. Hoe zit het met de prenatale sterfte bij numerieke afwijkingen van andere chromosomen?

Dit komt omdat een monosomie van een chromosoom prenataal letaal is en dus niet voorkomt. Trisomie is alleen bij de chromosomen 13, 18 en 21 levensvatbaar (waarvan 21 de beste overlevingskans heeft). Afwijkingen in de aantallen geslachtshormomen zijn wel altijd levensvatbaar.  

19. Bedenk zelf hoe is vastgesteld waar de ‘Down-syndrome critical region’ (dit is het gebied op chromosoom 21 waar de meest typische kenmerken van Down syndroom worden gecodeerd) op chromosoom 21 ligt?

Er komen ook partiële trisomieën voor, hierdoor heeft men

kunnen vaststellen welke regio’s wel en welke niet belangrijk zijn bij het ontwikkelen van het syndroom van Down.

20. Waar bestaat de FISH techniek uit? Geef voorbeelden waarbij deze techniek bij cytogenetische diagnostiek wordt gebruikt.

De FISH techniek bestaat uit probes (stukjes DNA) die gelabeld zijn met een fluorescerend stofje. Deze stukken DNA binden aan stukken DNA van de patiënt waardoor dit DNA zichtbaar wordt gemaakt (is complementair). Deze techniek kan worden gebruik bij het detecteren van deleties, duplicaties en inversies. Ook herschikkingen kunnen worden gedetecteerd.

Zelfstudie 3 – Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap

Leeropdrachten

Beschrijf de veranderingen van uterus en cervix tijdens de zwangerschap.

De uterus groeit van 60 naar ongeveer 1200 gram en het cavum uteri gaat qua inhoud van nihil tot 5 liter. Tot de 10e week groeit de uterus vrijwel uitsluitend door hyperplasie, tussen de 10e en 20e week is hypertrofie het belangrijkst. Het gewicht neemt het sterkst toe in de eerste 20 weken. De uterus groeit in de zwangerschap niet gelijkmatig in alle richtingen. De bovenkant (fundus) groeit sneller dan het corpus. De cervix houdt de uterus tijdens de zwangerschap gesloten en gaat tijdens de bevalling open. Het cervixkanaal vormt een barrière voor een opstijgende infectie vanuit de vagina. De cervix bestaat uit een extracellulaire matrix, een kleine hoeveelheid spiercellen en fibroblasten en is ongeveer 4 cm lang. In de aanloop naar de bevalling wordt de cervix weker en korter, dit wordt rijping genoemd. Hierdoor kan hij verkorten onder invloed van uteruscontracties (verstrijken van de cervix). Dit proces van rijping en verstrijking verloopt traag en wordt ook wel latente fase genoemd. Daarna volgt de snelle fase van ontsluiting (acceleratiefase). Stug ondoordringbaar slijmprop. Stug en ondoordringbaar onder invloed van progesteron. Net voor de bevalling daalt de progesteron spiegel en gaan de oestrogenen spiegel omhoog. Hierdoor komt de bevalling op gang.

Wat is het belangrijkste histologische verschil tussen uterus en cervix?

De cervix bestaat uit een endo- en ectocervix. De ectocervix bestaat uit meerlagig plaveiselepitheel en de endocervix uit hetzelfde epitheel als de uterus (cilinderepitheel). Het endometrium is opgebouwd uit drie lagen: het stratum basalis, straum spongiosium en het stratum compactum. Die laatste twee worden samen ook wel stratum functionalis genoemd. Dit omdat ze allebei worden afgestoten tijdens de menstruatie. Cervis bestaat met name uit collageen.

Beschrijf de veranderingen van het bloedvolume en zijn componenten tijdens de zwangerschap.

De circulatie in de zwangerschap wordt gekenmerkt door vaatverwijding, toegenomen doorbloeding van de weefsels, een (beperkte) daling van de bloeddruk en een toegenomen hoeveelheid extracellulair vocht. De vaatverwijding leidt tot een vermindering van de systemische vaatweerstand, waarbij zowel HMV (hartminuutvolume) als circulerend volume compensatoir toenemen. Hierdoor ontstaat er een hoge flow/lage weerstandcirculatie die ook wel ‘de hyperdynamische circulatie van de zwangerschap’ wordt genoemd. Deze veranderingen treden meestal al 3 weken na conceptie op (dus nog voordat de metabole behoefte van het kind een rol speelt). De vaatverwijding is het gevolg van een daling van de tonus van de gladde spiercellen in de vaatwand onder invloed van progesteron en andere stoffen.

Waarom ontstaat vrijwel bij elke zwangerschap enkeloedeem?

Het extracellulair volume neemt toe door de veranderde mechanische eigenschappen van het arteriële vaatbed (hogere permeabiliteit) en de lagere plasma-oncotische druk. Dit laatste wordt veroorzaakt door het hogere circulerend volume, hierdoor daalt de oncotische druk van het plasma. Hierdoor treedt vocht uit de vaten, zeker op plekken waar veel druk is (in de benen en voeten).  

Waarom komt blaasontsteking tijdens de zwangerschap vaker voor dan buiten de zwangerschap?

De nierfunctie neemt in de zwangerschap toe en door uitzetting van het renale vaatbed en toename van het interstitiële volume neemt het niervolume in de zwangerschap ook iets toe. De nierkelken en ureteren worden wijder (door spierverslapping en stuwing). Het gladde spierweefsel relaxeert onder invloed progesteron. In de tweede helft van de zwangerschap treedt stuwing op de van ureteren door druk uitgeoefend door de uterus, het ovarium en de veneuze plexus van het ovarium. Door de belemmerde urineafvloed hebben zwangere vrouwen vaker last van asymptomatische bacteriurie, blaasontsteking en pyelitis. Urine is daarnaast ook minder zuur en bevat meer suiker.

Kortademigheid komt bij veel zwangeren voor. Wat is hiervan de oorzaak?

Het ademminuutvolume neemt in de zwangerschap met 40% toe (van 7,5 naar 10,5 L/min). Dit wordt geheel veroorzaakt door een groter volume, niet door een hogere frequentie. Deze verandering komt al in het eerste trimester tot stand en is het gevolg van een hogere gevoeligheid van het ademhalingscentrum voor pCO2. Het diafragma stijgt in de loop van de zwangerschap en staat in het derde trimester ongeveer 4 cm hoger dan buiten de zwangerschap. Dit gaat gepaard met uitzetting van de thorax, door toename in de omtrek en een vergroting van de hoek van de ribben. Als gevolg van deze veranderingen neemt de functionele dode ruimte af en het teugvolume toe, hierdoor komt het ademminuutvolume bij gelijke ademfrequentie toch hoger uit. Dit maakt de ademhaling efficiënter, maar toch ervaren veel vrouwen dit in de zwangerschap als kortademigheid.

De gemiddelde gewichtstoename tijdens de zwangerschap is 12.5 kg. Beschrijf de verschillende componenten die hiervoor verantwoordelijk zijn.

De volgende componenten zijn hiervoor verantwoordelijk:

•         Extra borstweefsel (405 gram).

•         Placenta (650 gram).

•          Amnionvloeistof (800 gram).

•         Foetus (3500 gram).

•         Extra-uterien weefsel (900 gram).

•         Extra bloed (1800 gram).

•         Extra weefselvloeistof (1200 gram).

•         Extra vetopslag (1641 gram).

Waarom ovuleert een zwangere niet meer?

Er wordt progesteron geproduceerd door het corpus luteum. Deze productie wordt in stand gehouden door hCG vroeg in de zwangerschap (wordt geproduceerd door het zich ontwikkelende embryo). Later wordt progesteron ook geproduceerd door de placenta. Progesteron remt de ovulatie door de afgfite van LH en FSH door de hypofyse te remmen en voorkomt daarmee de mogelijkheid van een late bevruchting van een eventueel tweede eicel. Ook zorgt het ervoor dat het slijm in de baarmoedermond zo wordt verandert dat zaadcellen erdoor worden gehinderd. Dit zorgt er samen voor dat de kans op meerlinggeboorten kleiner wordt. Tijdens de zwangerschap bevordert progesteron ook samen met oestrogene hormonen, prolactine, insuline, cortisol en schildklierhormonen de vergroting van de melkklieren (en daarmee dus de borsten).

Wat is het verschil tussen een primigravida en een primipara?

Primigravida is 1 keer zwanger geweest en primipara is 1 keer bevallen van een (levend) kind. Een zwangerschap wordt niet altijd voltooid en kan ook eindigen in een miskraam, dan is er wel sprake van primigravida (de vrouw is immers wel zwanger geweest), maar geen sprake van primipara (ze is immers niet van een levend kind bevallen).

Hoe kan een zwangerschap worden vastgesteld?

Door het meten van hCG in de urine of door het uitvoeren van een echo.

Zelfstudie 4 – Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap

Leeropdrachten

1. Wat is het geboortecijfer van een land?

Het aantal levend geboren kinderen per 1000 inwoners per jaar.

2. Wie mogen een kind aangeven? En binnen welke termijn na de geboorte moet dit gebeuren?

In Nederland geldt voor elk levend geboren kind, maar ook voor dood geboren kinderen, (na een zwangerschapsduur van 24 weken) dat de aangifte binnen 3 dagen na de geboorte moet worden gedaan door de wettelijke vader of degene die het kind heeft erkend, of een andere derde die bij de geboorte aanwezig is geweest (arts, verpleegkundige bijvoorbeeld). De dag van de geboorte zelf, weekeinden en nationale feestdagen worden niet meegerekend.

3. Hoe berekent men moedersterfte, perinatale sterfte en zuigelingensterfte in Nederland?

1.               Moedersterfte: sterfte tijdens de zwangerschap of binnen 42 dagen na beëindiging ervan. Ongeacht de duur van de zwangerschap en de plaats van de bevalling, door elke oorzaak die gerelateerd is aan, of versterkt wordt door de zwangerschap, of die gerelateerd is aan de behandeling van de zwangerschap. Omdat niet echt bekend is hoeveel vrouwen aan een risico van overlijden worden blootgesteld wordt de moedersterfte per 100.000 levendgeborenen uitgedrukt: de maternal mortality rate. Sterfte tijdens de zwangerschap of binnen één jaar na de bevalling wordt op vrijwillige basis gemeld aan de CMS (Commissie maternale sterfte) van de NVOG.

2.               Perinatale sterfte: doodgeboorte en sterfte binnen de eerste levensweek. Hierbij geldt een andere inclusiedefinitie voor geboorte naar gelang internationale dan wel nationale regels.

3.               Zuigelingensterfte: sterfte in het eerste levensjaar.

4. In welk opzicht wijkt men in Nederland af van de internationale regels?

In 2008 beviel 21% van de zwangere vrouwen thuis. In Nederland is dit toegestaan terwijl dit in andere landen uitzonderlijk, of zelfs illegaal, is.

5. Waarin wijkt het Nederlands verloskundigsysteem af van dat van de rest van de wereld? Verloskundige organisatie: de wijze waarop de zorg voor moeder en kind tijdens zwangerschap, geboorte en kraambed landelijk is geregeld. Wat er in Nederland anders is, is het volgende:

1.               Nederland beschikt niet alleen theoretisch, maar ook praktisch over drie verschillende beroepsgroepen die elk afzonderlijk gerechtigd zijn en zelfstandig de totale zorg voor zwangerschap, baring en kraambed verlenen. Namelijk de verloskundige, de huisarts (begeleiden beide de gezonde zwangere bij een normaal verlopende zwangerschap en baring) en gynaecologen.

2.               Er is een verzekeringsysteem waarbij de Nederlanders verplicht en volledig verzekerd zijn voor verloskundige hulp. Specialistische hulp wordt alleen vergoed indien daar een medische reden voor is.

3.               25-30% van alle geboorten vindt in Nederland thuis plaats. Dit vindt in andere landen in hoge uitzondering (0,5-3%) plaats, in sommige landen is het zelfs illegaal.

6. Wat is het verschil tussen zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie?

Een zwangerschapshypertensie is een te hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap, pre-eclampsie is hier een complicatie van.

7. Wat is de pathofysiologie van pre-eclampsie en wat zijn de subjectieve klachten waarmee de zwangere zich kan presenteren?

De precieze pathofysiologie van pre-eclampsie in niet bekend. Er wordt gedacht dat genetische en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontwikkelen van pre-eclampsie. Predisponerende factoren zijn: eerste zwangerschap, positieve familiegeschiedenis, leeftijd, overgewicht, medische factoren als pre-existerende hypertensie, nierziekten, diabetes en verloskundige factoren als meerling zwangerschap en eerdere pre-eclampsie,  De pathogenese van matige tot ernstige pre-eclampsie lijkt met een deficiënte placenta-aanleg te beginnen. Normaal gesproken treden er vroeg in de zwangerschap structurele veranderingen op in de maternale spirale arteriën van de placenta op, om te zorgen voor een toename in de bloedtoevoer naar de placenta. Deze verandering wordt geïnduceerd door invasie van trophoblasten in deze arterie. Als gevolg hiervan neemt de diameter van de arteriën toe en ontstaat een systeem met een hoge weerstand en een lage-flow. Bij vrouwen met pre-eclampsie lijkt deze trophoblast invasie en daarmee de structurele veranderingen in de spirale arteriën niet goed op te treden. Het resultaat is een inadequate perfusie van de placenta.  Zolang de vervolgens beperkte placentafunctie blijft voldoen aan de aanvankelijk nog bescheiden vraag naar zuurstof en voedingsstoffen, blijft ook het ziektebeeld latent. Zodra de vraag het aanbod begint te overtreffen ontstaat er intervilleuze hypoxie die gepaard gaat met het bovenmatig vrijkomen van vrije zuurstofradicalen. Als reactie hierop ontstaat een heftige inflammatoire respons van de moeder en treedt er endotheel schade op.  Dit kan leiden tot:

·        Hypertensie door toegenomen perifere weerstand en gegeneraliseerd oedeem door toegenomen vasculaire permeabiliteit

·        Longoedeem

·        Proteïnurie door glomerulaire schade

·        Hypercoagulatie

·        HELLP syndrome (gestoorde leverfunctie en stolling)

·        Convulsies

·        Onvoldoende groei van het kind, hypoxie en zelfs overlijden van het kind.

De klachten waarmee pre-eclampsie zich kan presenteren zijn:

·        Ongewone hoofdpijnen (meestal frontaal)

·        Visuele stoornissen (zichtsvervaging, dubbelzien, scotoom(uitval stukje gezichtsveld))

·        Rusteloosheid of aggitatie

·        Epigastrische pijn, misselijkheid en overgeven

·        Plotselinge hypertensie en proteïnurie

·        Vocht vasthouden en een afgenomen hoeveelheid urine

·        Hyperreflexie

·        Retinaal oedeem, bloedingen en papiloedeem

8. Waarom speelt de ABO-bloedgroep van ouders een rol bij het ontstaan van rhesus-immunisatie?

Als de resus negatieve moeder een bloedgroep O heeft en haar resuspositieve kindje bloedgroep A of B, , dan heeft de moeder al antistoffen tegen de bloedgroep van haar baby (anti-B/anti-A), hierdoor vangt ze de erythrocyten van het kind dat in haar bloed komen al weg waardoor er minder kans is op rhesus sensibilisatie. Antistoffen tegen de bloedgroep kunnen niet over de placenta heen, antistoffen tegen rhesus wel.

9. Wat is de verdienste geweest van William Liley bij de diagnotiek en behandeling van rhesus immunisatie?

Door de hemolyse van rode bloedcellen van de foetus komen bilirubineachtige pigmenten vrij. Deze pigmenten worden via de moeder uitgescheiden, een deel van de bilirubine komt in het vruchtwater terecht. William Liley heeft empirisch aangetoond dat er een correlatie bestaat tussen de concentratie bilirubine pigmenten in het vruchtwater en de mate van hemolyse bij de foetus. Hij heeft een diagram ontwikkeld waarin de prognose van de foetus kan worden weergegeven. Een belangrijk bezwaar is wel dat de vruchtwaterpunctie risico’s met zich mee brengt waardoor een verhoogd risico op complicaties (infecties, vruchtwaterverlies en vroeggeboorte). De curve van Liley is pas bruikbaar na een amenorroeduur van 27 weken.

10. Waarom is zwangerschap een risico bij vrouwen met een homozygote vorm van sikkelcelziekte?

Deoxygenatie leidt tot polymerisatie van het hemoglobine (hemoglobine S), waardoor de erythrocyt van vorm verandert (sikkelcel). Dit leidt tot vaso-occlusie wat weer leidt tot recidiverende pijnlijke episoden (crises) en ernstige schade aan diverse orgaansystemen. Bij homozygote sikkelcelziekte is er meer kans op sikkelcelcrises tijdens de zwangerschap, hierdoor is de kans op maternale morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten groter. De crises uiten zich door pijnklachten in het hele lichaam, maar vooral in de extremiteiten. De aanvallen worden uitgelokt door infecties, koude, omgeving, stress, lichamelijke inspanning en dehydratie. Acute chest syndrome is een ernstige complicatie: koorts, pleuraprikkeling, uitstralende pijn naar abdomen, hoest, longinfiltraten, hypoxie en uiteindelijk respiratoire insufficiëntie.

11. Waarom ontstaat bij heterozygote vormen van haemoglobinopathie vaker een anemie tijdens dan buiten de zwangerschap?

Hemoglobinopathieën zijn aangeboren stoornissen in de bouw of synthesesnelheid van de hemoglobineketens. Er zijn twee vormen: sikkelcelanemie (structuur wijkt af) en thalassemie (synthesesnelheid verstoord). Als de persoon niet zwanger is, is de concentratie hemoglobine nog redelijk acceptabel. Bij de zwangerschap is er nog meer vraag aan hemoglobine en kan het lichaam niet meer voorzien, doordat bij de heterozygote vorm van haemoglobinopathie de reserve capaciteit minder groot is.

12. Wat is de belangrijkste variabele bij type1-diabetes mellitus ten aanzien van de afloop van de zwangerschap?

De maternale bloedglucose waarde voor en tijdens de zwangerschap. Als deze goed gereguleerd wordt is de kans op congenitale afwijkingen en spontane abortus kleiner. De bloedsuikerregulatie kan worden bepaald door meting van het HbA1C. Dit is een maat voor de gemiddelde bloedsuikerspiegels van de afgelopen weken. Als het binnen 4 standaarddeviaties van het gemiddelde ligt is de kans op een kind met een congenitale afwijking even groot als in de algemene populatie. Het HbA1C moet lager zijn dan 7,0 en de bloedglucose waarden moeten tijdens de zwangerschap tussen de 2,5 en 7,0 mmol/l liggen.

13. Hoe stelt men de diagnose zwangerschapsdiabetes en wat is de behandeling?

De diagnose kan op verschillende manieren worden gesteld. Een nuchtere glucose waarde van minder dan 6,1 mmol/l betekent dat er geen sprake is van een pre-existente diabetes mellitus, is de nuchtere glucose waarde hoger dan 6,9 mmol/l dan is er sprake van diabetes mellitus. Bij een waarde tussen de 6,1 en de 6,9 mmol/l wordt binnen een week een orale glucosetolerantietest verricht. Wanneer deze afwijkend is wordt de diagnose zwangerschapsdiabetes gesteld. De behandeling bestaat uit twee delen: 

                a. Een aangepast dieet. 

                b. Aanvullend insulinemedicatie. 

Omdat vrouwen met zwangerschapsdiabetes vaak meer kans hebben op het ontwikkelen van diabetes type 2 wordt geadviseerd na de zwangerschap de glucosestofwisseling regelmatig te controleren (elke 1 tot 2 jaar).  

14. Waarom is het risico op trombose tijdens de zwangerschap en kraambed verhoogd?

De trias van Virchow voor het ontstaan van trombose: factoren in de vaatwand, factoren in het stromingspatroon van het bloed en de samenstelling van het bloed zelf. Al deze factoren ondergaan verandering in de zwangerschap. Er ontstaat beschadiging van de vaatwand door operatieve ingrepen en pre-eclampsie, stasis in de onderste extremiteiten en het kleine bekken door mechanische afvloedbelemmering door de uterus en de stollingseigenschappen van het bloed veranderen. De concentratie fibrinogeen, protrombine en andere stollingsfactoren nemen toe, terwijl de concentratie van endogene anticoagulantia afneemt. Hierdoor is de kans op het ontstaan van trombose tijdens de zwangerschap en in het kraambed verhoogd. 

Zelfstudie 5 – Bevalling en het kraambed

Leeropdrachten

Probeer te beredeneren waarom bij een menselijke foetus met anencephalie, waarbij de hypothalamus ontbreekt, de baring later op gang kan komen dan bij een foetus zonder deze aangeboren afwijking. Probeer ook te beredeneren waarom de baring bij de genoemde afwijking wel eens eerder op gang zou kunnen komen.

Anencephalie komt zelden voor, het is de ernstigste vorm van een neurale buisdefect. Het moederlijk cholesterol wordt gemetaboliseerd tot progesteron. Dit hormoon remt de weeën. Het tussenproduct (pregnenoline) wordt in oestradiol omgezet. Het anencephaal kind heeft geen hypothalamus waardoor er geen ACTH stimulatie is. Hierdoor kan er geen pregnonelone worden omgezet tot DHAS, waardoor er weer geen oestradiol wordt gevormd. Het progesteron blijft ongeantagoneerd bestaan, dit kan de baring remmen.  Een kind dat niet kan drinken heeft te veel vruchtwater en een kind dat niet kan plassen juist te weinig. Bij een anencephaal kind ontbreekt het slikcentrum, hierdoor is er dus veel vruchtwater. Heel veel rek in de baarmoeder kan leiden tot een vroege bevalling.

Wanneer kunnen we in de praktijk tegen een zwangere vrouw zeggen dat de bevalling bij haar begonnen is?

Op het moment dat de zwangere regelmatig, om de 3-5 minuten, pijnlijke contracties ervaart. Hierbij ontsluit de cervix en het voorliggend deel van het kindje komt dieper in het baringskanaal te liggen. Als dit vrijwel tot op de bekkenbodem is ingedaald ontstaat een reflectoire onhoudbare persdrang en zal de zwangere met behulp van de weeënkracht en door zelf mee te persen haar kind geboren laten worden. De bevalling is ten einde wanneer ook de placenta en de vliezen compleet zijn geboren.

Het precieze moment van het begin van de bevalling wordt door verschillende auteurs anders beschreven. Vaak als regelmatige pijnlijke contracties. Er is een latente fase van gemiddeld 8 uur met daarin een langzame progressie van 0 tot 3 cm ontsluiting. Deze fase wordt gevolgd door een acceleratiefase (niet door iedere auteur bevestigd) tot ongeveer 8-9 cm ontsluiting met een gemiddelde duur van ongeveer 6 uur. Hierna vertraagt de progressie van de ontsluiting tot volkomen ontsluiting wordt bereikt.

Beschrijf voor uzelf het mechanisme van het ‘verstrijken van de cervix’. Als bij een primigravida de cervix geheel is verstreken, welk deel van het oorspronkelijke cervicaal kanaal voelt men dan nog bij inwendig onderzoek?

Onder invloed van interleukine 8 migreren granulocyten naar de cervix en geven enzymen af (collagenase en elastase) die de mucopolysacharidenverbinding tussen de collageenvezels verbreken. Als gevolg hiervan wordt de cervix weker en door de toegenomen contractiliteit van de uterus (myometrium) wordt hij ook korter. Dit laatste wordt aangeduid met de term ‘verstrijken’. Het proces begint bij het ostium internum van het cervicaalkanaal en op het moment dat dit kanaal is verdwenen en alleen het ostium externum voelbaar is, spreekt men van een geheel verstreken cervix. Alleen het ostium externum is dus nog te voelen bij inwendig onderzoek.

Beschrijf de wijze waarop de placenta na de geboorte van het kind loslaat en geboren wordt.

Na de geboorte van het kind ontstaan na enkele minuten weer contracties van het myometrium. Hierbij ontstaat een bloeding tussen de uteruswand en de placenta. Deze bloeding ‘woelt’ de placenta als het ware los. Deze bloeding kan zowel centraal als lateraal ontstaan en afhankelijk hiervan wordt de foetale zijde van de placenta of de maternale zijde als eerste geboren. Het is essentieel om na de geboorte van de placenta de hoogte van de fundus uteri regelmatig tot één uur na de geboorte van de placenta te blijven controleren. Er stroomt immers 500 cc bloed per minuut door de spiraalarteriën. Deze aanvoer van bloed wordt alleen tegengehouden door de contracties van het myometrium (drukken de arteriën dicht).

Waarom ontstaat er bij een vaginale bevalling persdrang?

Deze ontstaat reflectoir doordat de vochtblaas bij staande vliezen of het hoofd bij gebroken vliezen op de bekkenbodem en het rectum drukt. Bij uitdrijving is kracht nodig om de weerstand van het weke deel van het baringskanaal (de musculi levator ani en het perineum) te overbruggen. Hiervoor kunnen de kracht van de wee en de kracht van de zwangere door het verhogen van de intra-abdominale druk gebruikt worden.

Beschrijf welke structuren men moet hechten als er na de geboorte een derdegraads perineum ruptuur blijkt te zijn ontstaan. Naar welke klachten zal men bij nacontrole van een dergelijke ingreep specifiek dienen te vragen?

Er zijn verschillende rupturen van het perineum:

•         Een eerste-graads ruptuur: inscheuring van huid en vaginawand.

•         Tweedegraads ruptuur: inscheuring van onderliggend bindweefsel en spieren.

•         Derdegraads ruptuur: inscheuring (deels) van de sfincter ani. Dit wordt ook wel totaalruptuur genoemd.

•         Vierdegraads ruptuur: naast inscheuring van de sfincter ani ook een laesie van het rectum slijmvlies.

Bij een derdegraads perineum ruptuur moeten dus huid, vaginawand, onderliggend bindweefsel, spieren en de sfincter ani gehecht worden. Dit moet in de operatiekamer gebeuren. Ongeveer 40% van de vrouwen blijft na een totaalruptuur last houden van incontinentie voor windjes of ontlasting. Hier moet dus specifiek naar gevraagd worden.

Wat is de belangrijkste oorzaak van een te traag vorderen van de ontsluiting bij een eerstbarende (primigravida) en wat is de behandeling?

Als de ontsluiting niet vordert kan dat twee oorzaken hebben:

a. Dynamische problemen: vooral bij de eerste bevalling, zoals inefficiënte weeën.

b. Mechanische problemen, vooral bij de tweede bevalling. Zoals een wanverhouding of liggingsafwijking. Normaal ligt het achterhoofdje het diepst, dit kan ook op een andere manier liggen. Mechanische factoren zijn de bekkenanatomie, de grootte en mouleerbaarheid van het hoofd en de stand van het hoofd.

i. Bij een mechanisch probleem kan een uterusruptuur ontstaan waardoor de baby hypoxisch wordt. Dit is een heel ernstige complicatie.

Als de ontsluiting te traag verloopt dan kan men proberen de weeën effectivitieit te bevorderen door de vliezen te breken via een amniotomie. Anders kunnen weeën stimulerende middelen (oxytocine of prostaglandinen) worden gebruikt. Dit laatste wordt alleen klinisch toegepast en niet thuis.

Waaruit bestaan de zogenaamde lochia?

Dit is de aanhoudende afstoting van necrotische decidua en bloed. De eerste dagen na de bevalling is de kleur rood en wordt over lochia rubra gesproken. Na drie tot vier dagen is de lochia vermengd met bloed en wordt de kleur witter en wordt het lochia alba genoemd. Riekende lochia vormen een aanwijzing op een kans op infectie.

Verklaar waarom er tijdens de zwangerschap vrijwel geen melksecretie plaatsvindt.

Het proces van secretie en excretie van melk wordt ook wel lactopoëse genoemd. Het zuigen aan de tepel (zoogstimulus) is een belangrijke prikkel die hierbij een rol speelt, omdat hierdoor de productie van zowel prolactine als oxytocine wordt gestimuleerd. Prolactine wordt geproduceerd in de voorkwab van de hypofyse en wordt geremd door dopamine (hypothalamus). Stimulatie van de productie van prolactine gaat indirect via de oestrogenen uit de placenta en na de geboorte via de zoogstimulus. Oxytocine (achterkwab hypofyse) stimuleert de contractie van de myo-epitheliale cellen rondom de alveoli en ductuli, hierdoor komt de melk naar buiten.

De melkproductie komt na de bevalling op gang omdat na de geboorte van de placenta de oestrogeen-, progesteron0 en hPL-spiegels snel dalen. De rem op de melkproductie valt hiermee weg. Prolactine kan nu haar werk doen en de borstvoeding komt binnen 2 tot 3 dagen op gang, dit kan gepaard gaan met een pijnlijke stuwing.

Verklaar de endocrinologische achtergrond van de lactatie amenorrhoea.

Tijdens de lactatie wordt de hypothalamus-hypofyse-ovariumas onderdrukt door prolactine. Hierdoor wordt de ovulatie onderdrukt waardoor ook de menstruatie uitblijft. De moeder beschermt zichzelf hiermee tegen een op dat moment voor het lichaam en het kindje ongewenste zwangerschap.

Aan het einde van de zwangerschap stroomt er 600 cc bloed/minuut door de spiraal-arteriën in de uterus naar de placenta. Wat is het mechanisme dat na de geboorte van de placenta ervoor zorgt dat het bloedverlies uit dit enorme wondoppervlak in het algemeen beperkt blijft tot ongeveer 500 cc?

Door contractie van de uterus (myometrium). Door de vorm van de spiraal arteriën worden ze dan dichtgedrukt en stolt het bloed wat er nog in is achter gebleven. 

Deel 5 – Verplichte literatuur

De verloskunde in de maatschappij

Er zijn verschillende onafhankelijke disciplines betrokken bij de verloskunde in de maatschappij, die veel met elkaar samenwerken gedurende een zwangerschap. Het gaat hierbij om gynaecologen, verloskundigen en kinderartsen. De Gemeentelijke Basisadministratie (GBA) legt informatie vast over zwangerschap en bevalling. Men spreekt, door internationale afspraken vastgelegd, van een geboorte bij het ter wereld brengen van een foetus, die 500 gram of meer weegt, ongeacht of deze na de scheiding van de moeder levenstekenen vertoont of niet. Foetussen die minder dan 500 gram wegen, zijn niet levensvatbaar. De Nederlandse wetgeving spreekt van een geboorte bij het ter wereld brengen van een foetus na 24 weken zwangerschap en verschilt hier dus in met de internationale definitie. Als het gewicht van de foetus niet bekend is, wordt een ondergrens van 22 weken zwangerschap aangehouden. Wanneer ook de duur van de zwangerschap niet bekend is, wordt er een ondergrens aangehouden van een lengte van 25 centimeter. Na 24 weken zwangerschap spreekt men van geboorte en daarvoor van abortus.

In Nederland moet elk levend geboren kind, geboren na 24 weken zwangerschap, binnen drie dagen na de geboorte worden aangegeven bij de gemeente waarin het kind geboren is. Dit moet worden gedaan door de wettige vader of degene die het kind erkend heeft. Als deze ontbreekt, wordt het kind aangegeven door degene die bij de bevalling aanwezig was, hetzij een arts, hetzij een verloskundige of verpleegkundige of degene in wiens woning de vrouw bevallen is. Het kind wordt dan opgenomen in het bevolkingsregister. Ook doodgeboren kinderen of kinderen die zijn overleden voor de aangifte binnen de eerste drie dagen, moeten worden aangegeven (geregeld door de Wet op de lijkbezorging). Men hoeft een doodgeboren foetus echter alleen aan te geven wanneer deze na 24 weken zwangerschap geboren is. Als de foetus voor 24 weken zwangerschap geboren wordt en overlijdt, ontbreekt deze wettelijke verplichting en moet de arts een verklaring ondertekenen. Een begrafenisondernemer, de ouders zelf of het ziekenhuis zorgen er in dat geval voor dat de foetus wordt begraven.

De ouders bepalen de achternaam van het kind en kunnen hierbij dus kiezen uit de achternaam van ofwel de vader of de moeder. Dat betekent wel dat alle volgende kinderen uit dat gezin dezelfde achternaam krijgen. Zorg rondom de geboorte wordt naast de gynaecologen, verloskundigen en kinderartsen ook door huisartsen vastgelegd. De gegevens worden vanaf een zwangerschapsduur van 16 weken verzameld (LVR2 = gynaecologen). In de LVR1 (verloskundigen) worden zwangerschappen geregistreerd vanaf de eerste afspraak tot de vrouw geen verloskundigenzorg meer nodig heeft. De LNR (kinderartsen) bevat opname en overnamen van kinderen van 0 tot

28 dagen na de bevallingsdatum. Al deze registraties zijn sinds 2001 samengevoegd in opdracht van PRN (Stichting Perinatale Registratie Nederland).

Het aantal geboorten in Nederland daalt lichtelijk.. Ook wordt de eerste zwangerschap steeds meer uitgesteld (vrouwen worden op steeds latere leeftijd zwanger), waardoor het geboortecijfer daalt. Het geboortecijfer betreft het aantal levend geboren kinderen per 1000 inwoners per jaar. Het gemiddelde kindertal per dag is 1,8. Nederland staat aan de top wat betreft de leeftijd waarop men begint met het krijgen van kinderen. Deze leeftijd is sterk gestegen. Redenen voor het laat beginnen aan kinderen zijn het genieten van de vrijheid, opbouwen van een carrière, het ontbreken van een partner of twijfel. Hoogopgeleide vrouwen worden gemiddeld later moeder en blijven vaker kinderloos. Zes op de tien kinderloze moeders is dit vrijwillig. Met de toename van de leeftijd neemt ook het aantal meerlingzwangerschappen toe van ongeveer 6 per 1000 vrouwen jonger dan 20 tot 9 per 1000 vrouwen tussen 20 en 25 jaar en 13-14 per 1000 vrouwen tussen 30 en 40 jaar. Dit is onvoordelig, omdat de zwangerschap hierbij vaak gecompliceerder verloopt en de bevalling zwaarder is. Als je kijkt naar IVF-kinderen is 43% een meerlingkind.

Zwangeren van negroïde afkomst (Surinaamse Creolen, Ghanese vrouwen) hebben een verhoogd risico op het optreden van zwangerschapshypertensie en preeclampsie met bijkomende complicaties. Het vruchtbaarheidscijfer van in Nederland wonende niet-westerse allochtone vrouwen is 40% hoger dan van autochtone vrouwen. Dit is gemeten tussen 2000 en 2003. Deze verschillen worden kleiner wanneer de niet-westerse allochtone vrouw in Nederland geboren is. Ze krijgen ook steeds later kinderen en ook is te zien dat het aantal tienergeboorten sterk daalt.

Abortus provocatus (voor de geboorte) is toegestaan tot 24 weken zwangerschap. Dit staat vast in de Wet afbreking zwangerschap (WAZ), de Arbowet en de Wet BIG. Abortus provocatus staat opgenomen in het Wetboek van Strafrecht, maar de wet bepaalt dat abortus tot 24 weken niet strafbaar is. De arts moet de vrouw altijd inlichten over andere oplossingen en er moet tussen het eerste gesprek en de ingreep een periode van 5 dagen zitten, waarin de vrouw zich eventueel kan bedenken. Er zijn verschillende manieren voor het verrichten van een abortus mogelijk, afhankelijk van hoelang de vrouw zwanger is:

● Morning-aftermethode

Dit kan tot uiterlijk 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap en het stelt de eisprong uit of blokkeert deze. Daarmee wordt conceptie voorkomen. Om dit middel te verkrijgen, is geen recept nodig. Daarnaast bestaat er een morning-afterspiraal, die tot uiterlijk 5 dagen na de onbeschermde geslachtsgemeenschap kan worden gebruikt en innesteling van de eicel voorkomt. Deze methoden worden niet geregistreerd in de abortusregistratie en deze medicatie en middelen worden ongeveer 7000 keer per maand gebruikt.

● Overtijdbehandeling

Een overtijdbehandeling kan worden uitgevoerd totdat een vrouw 16 dagen overtijd is en er dus sprake is van een amenorroeduur van 44 dagen. Deze overtijdbehandeling valt niet onder de WAZ, omdat vroeger niet kon worden vastgesteld of er echt sprake was van zwangerschap ofwel

menstruatieontregeling. De behandeling zelf is eigenlijk hetzelfde als een abortus, maar er is geen verplicht bedenktermijn of registratieplicht.

● Eerste-trimester abortus

Dit kan tot en met een amenorroeduur van 13 weken en kan worden uitgevoerd in ziekenhuizen of klinieken met een WAZ-vergunning.

● Tweede-trimester abortus

Hierbij is er sprake van een abortus na een amenorroeduur van 13 weken of langer. Er worden extra eisen aan de klinieken gesteld.

● Late zwangerschapsafbreking (LZA)

Na 24 weken mag in uitzonderlijke gevallen en onder voorwaarden de zwangerschap worden afgebroken. Er is dan sprake van geconstateerde ernstige afwijkingen, waarbij het uitdragen van de zwangerschap voor de vrouw een dermate ernstige belasting vormt, dat ze verzoekt de zwangerschap te beëindigen. Je kunt hierbij twee categorieën onderscheiden. Bij de eerste categorie gaat het om een dodelijke, onbehandelbare aandoening waaraan het kind snel zal overlijden na de geboorte en bij de tweede categorie betreft het aandoeningen, waarbij er sprake is van ernstige functiestoornissen, die niet te herstellen zijn. Er bestaat wel kans op overleving, maar de situatie is uitzichtloos en kan zelfs schadelijk zijn. Deze laatste categorie is strafbaar: een beroep op rechtvaardigingsgrond is nodig. 80% valt onder de eerste categorie.

Het abortuscijfer, het aantal abortussen per 1000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd van 15-44 jaar, ligt sinds 2001 rond de 8,4. Er is een daling waar te nemen van het aantal levendgeborenen, terwijl de abortusratio toeneemt (het aantal abortus provocatus per 1000 levend geboren kinderen per jaar). Allochtone vrouwen kiezen vaker voor een abortus dan autochtone.

Het lichaam van een zwangere verandert fysiologisch, waardoor de belastbaarheid van de vrouw ook verandert. Dit kan consequenties hebben voor haar werk. In de Arboregelingen worden hierdoor dan ook grenzen aangegeven, bijvoorbeeld voor de mate van blootstelling aan geluid en overdruk. De werkgever moet dus op de hoogte gebracht worden van de zwangerschap en de consequenties. Een zwangere heeft recht op 16 weken verlof, vanaf 6 tot 4 weken voor de uitgerekende bevallingsdatum.

In niet-westerse landen is de moedersterfte nog enorm hoog. Moedersterfte betekent sterfte tijdens de zwangerschap of binnen 42 dagen na beëindiging van de zwangerschap door elke oorzaak, die gerelateerd is aan de zwangerschap of hierdoor wordt versterkt of gerelateerd is aan de behandeling. De duur van de zwangerschap en plaats van bevalling doen er hierbij niet toe.

Late zwangerschap is sterfte na 42 dagen en binnen een jaar. 73% van de sterfte wordt veroorzaakt door pre-eclampsie, trombo-embolie, sepsis van de tractus genitalis en obstetrische bloedingen. Na een keizersnede is de kans op sterfte groter. Als men spreekt over perinatale sterfte, kan dit sterfte voor of na de geboorte betekenen, namelijk vanaf 24 weken zwangerschap tot 7 dagen na de geboorte. In Nederland bedraagt dit ongeveer 70% doodgeboorte en 30% neonatale sterfte. Premature kinderen zijn verantwoordelijk voor 70% van de perinatale sterfte. Hierbij zijn relatief meer kinderen met congenitale afwijkingen betrokken. Gemiddeld is het aantal keizersneden dat wordt verricht in Nederland laag, maar de laatste jaren laat dit een stijging zien, omdat steeds meer vrouwen vragen om een keizersnede, meer artsen ertoe bereid zijn en omdat er nieuwe indicaties bestaan om een keizersnede uit te voeren.

Nederland neemt een unieke plaats in als het gaat om de zorg rondom een bevalling. Niet alleen zijn er drie verschillende beroepsgroepen aanwezig, die zich met deze zorg bezig houden, maar is er ook een verzekeringssysteem waarbij Nederlanders verplicht en verzekerd zijn voor verloskundige hulp. Ook bevallen zwangeren in Nederland veel vaker thuis vergeleken met buur- en geïndustrialiseerde landen.

Huisartsen zijn steeds minder actief betrokken in de verloskunde, maar ze hebben wel een taak bij complicaties in het eerste trimester en in het kraambed. Doordat huisartsen minder actief zijn, neemt de rol van gynaecologen toe.

Embryologie

De zwangerschapsperiode wordt gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie periode. Een vrouw wordt 280 dagen na deze dag uitgerekend voor de bevalling.

Tijdens de bevruchting komen eicel en zaadcel bij elkaar en ontstaat een zygote (=bevruchte eicel).

Het sperma heeft 3 belangrijke rollen in de embryogenese:

-        Stimulatie van de zona pellucida, dat voorkomt dat er andere spermacellen de eicel kunnen binnendringen.

-        Het leveren van een paternaal haploïd genoom, die versmelt met het maternale haploïd genoom in de eicel, zodat een diploïd genoom ontstaat.

-        Het stimuleren van de tweede miotische deling en de vorming van het tweede polaire lichaampje.

De eicel is een veel ingewikkeldere structuur die ook de RNA en eiwit synthese mogelijk maakt.

De eerste mitotische deling van de bevruchte eicel vindt 48 uur na bevruchting plaats. Hierdoor ontstaat een bolletje cellen, de blastocyst. De blastocyst wordt gepolariseerd, doordat er een trofoblast en embryoblast ontstaat. Tijdens de celdeling blijft de blastocyst steeds gelijk van grootte (in de omhulling van de zona pellucida). Het beginnende embryo wordt via de tuba naar de baarmoeder getransporteerd.

Uiteindelijk breekt de zona pellucida open en nestelt het embryo in (implantatie). Tijdens de implantatie hecht de trofoblast zich in het endometrium van de baarmoeder. Het embryo krijgt hiermee toegang te de circulatie van de moeder. Het embryo zal nu een snelle groeiperiode ondergaan. De embryoblast begint te differentiëren. Er ontstaat een embryonale schijf (kiemschijf) met twee cellagen: de epiblast en de hypoblast. Daarnaast ontstaan twee holten: de amnionholte is bekleed met epiblast, de dooierzak is bekleed met hypoblast.  Tijdens gastrulatie worden er vanuit de twee cellagen, 3 cellagen gevormd. Vanuit de primitieve groeve migreren cellen van de epiblast, die vervolgens het mesoderm vormen. Het epiblast noemen we nu het ectoderm.

Vervolgens zullen verschillende orgaansystemen gevormd worden.

-        Neurale buis en hersenen

-        Darmen

-        Hart en lever

-        Craniofaciale structuren

-        Ledenmaten en skeletspieren

Zwangerschap fysiologie

Als een vrouw zwanger raakt, gaat haar lichaam zich aanpassen om het kind zo goed mogelijk te kunnen laten ontwikkelen. De verschillende fysiologische veranderingen worden hieronder verder besprokene.

Veranderingen in het respiratoire systeem

De zuurstofconsumptie is tijdens de zwangerschap 15-20% verhoogd. Deze verhoogde behoefte is deels afkomstig van de moeder (door de verhoogde orgaanfuncties) en deels van het kind. Om te kunnen voorzien in deze extra zuurstof behoefte, hyperventileert de moeder (ventilatie 40% meer dan normaal). Het teugvolume van een zwangere vrouw is groter, of te wel de moeder ademt dieper.

De gaswisseling tussen foetus en moeder wordt gereguleerd door:

-        Hoge zuurstofaffiniteit voor het foetale hemoglobine (hoger dan volwassen hemoglobine).

-        De CO2 afgifte van foetus naar moeder, zorgt voor afgifte van O2 vanuit het moederlijke hemoglobine.

Veranderingen in de circulatie

Tijdens de zwangerschap is er een toename van hartminuutvolume en een afname van de perifere vaatweerstand. Het hartminuutvolume neemt toe door een toename in hartfrequentie en slagvolume. Door vasodilatatie neemt de perifere vaatweerstand af en daalt de bloeddruk (ondanks de het verhoogde hartminuutvolume).

Door de grote bloedflow wordt er veel zuurstofrijk bloed aan de maternale placenta aangevoerd.

Ook de huid wordt beter doorbloed, waardoor er meer warmte uitwisseling mogelijk is. Dit is positief vanwege het hogere stofwisselingsniveau van de zwangere vrouw. Ten gevolge van de hoge vaatdoorbloeding kan er palmair erytheem een spider neavi ontstaan.

Wanneer een vrouw later in de zwangerschap op haar rug ligt, kan de uterus de vena cava inferior tegen de wervelkolom afknellen. Hierdoor verminderd de veneuze terugvloed naar het hart en ontstaat hypotensie.

Veranderingen in bloed, plasma en extracellulaire vloeistof

Het plasmavolume stijgt sterk tijdens zwangerschap, terwijl het aantal rode bloedcellen in mindere mate stijgt. Er is hierdoor sprake van verdunning in de hemoglobine concentratie en hematocriet. Daarnaast daalt de osmotische druk, waardoor vocht verplaatst naar de extravasculaire ruimtes. Er ontstaat oedeem.

Tijdens de zwangerschap is er een hogere behoefte aan ijzer door de toename in het aantal rode bloedcellen en ijzerbehoefte van de ontwikkelende foetus. IJzer wordt actief getransporteerd over de placenta naar de foetus. Zwangere vrouwen kunnen hierdoor last krijgen van een ijzer deficiëntie.

Veranderingen in stolling

Tijdens de zwangerschap is er verhoogde kans op stolling door een verhoogd gehalte procoagulantia (fibrinogeen, bloedplaatjes, factor VIII en von Willebrand factor) en een verminderd aantal anticoagulantia (antitrombine III). Veranderingen in de stolling worden veroorzaakt door de placenta. Het doel van deze veranderingen is het voorkomen van grote bloedding tijdens de bevalling. Er is hierdoor echter ook een verhoogd risico op trombo-embolieën.

Veranderingen in het renale systeem

Tijdens de zwangerschap zijn de renale bloedflow en de GFR verhoogd. Dit veroorzaakt een daling in het plasmacreatinine. De verhoogde GFR wordt niet gecompenseerd door een verhoogde tubulaire reabsorptie, waardoor vocht en natrium verloren gaan. Als reactie hierop wordt het RAAS systeem aangezet. Daarnaast is er tijdens zwangerschap vaak sprake van glucosurie.

Progesteron zorgt voor relaxatie van glad spierweefsel, ook van het nierbekken en urethers. Daarnaast kan de baarmoeder door druk lokale obstructie geven. Hierdoor ontstaat urine stase, waardoor een verhoogde kans op urineweginfecties.

Veranderingen in het endocriene systeem

-        Homoonproductie door de placenta
de placenta produceert onder andere:

o   Oestrogeen

o   Progesteron = zorgt voor relaxatie van gladde spiercellen

o   human placental lactogen = verhoogd glucose en lipiden in de moeder

o   human chorionic gonadotrophin. = voorkomt het verloren gaan van het corpus luteum in de vroege zwangerschap.

o   Corticotrophine-releasing hormone = stimuleert ACTH en daardoor aldosteron en cortisol afgifte. Dit draagt bij aan de vloeistofveranderingen in de moeder.

-        Schildklierfunctie
Tijdens de zwangerschap is er een verhoogde iodine opname, waardoor er meer T3 en T4 wordt aangemaakt. Oestrogeen stimuleert echter de aanmaak van thyroïd-binding-protein, waardoor de vrije T3 en T4 levels niet verhoogd zijn.

-        Toegenomen eiwit-binding. (onder invloed van oestrogeen)

-        Hypofyse functie
oestrogenen stimuleren de afgifte van thyrotrophine releasing hormone, wat de productie van prolactine in de voorste hypofyse kwab stimuleert. Prolactine stimuleert de borstgroei. De lactatie wordt geremd door progesteron, totdat de moeder is bevallen van de placenta. Na de bevalling zal de achterste hypofyse kwab oxytocine produceren, waardoor de melkproductie op gang komt.

Veranderingen in het gastro-intestinale systeem

Door relaxatie van het gladde spierweefsel is ook de darmmotiliteit verminderd. Dit is misschien voordelig voor de zwangere vrouw door de verhoogde absorptie van bepaalde nutriënten. Het nadeel is dat veel vrouwen last hebben van constipatie. Te verhelpen met een vezelrijk dieet en laxantia.

Misselijkheid en braken komen veel voor tijdens de vroege zwangerschap. Het is niet duidelijk of dit wordt veroorzaakt door de stijging in oestrogenen of HCG. Daarnaast veranderd de eetlust.

De maagzuursecretie stijgt tijdens de zwangerschap. Hierdoor zijn er ook vaker maagklachten. Voornamelijk reflux komt vaak voor, mede veroorzaakt door relaxatie van de LES en toegenomen intra-abdominale drug.

Veranderingen in de lever en galwegen

Tijdens de zwangerschap is er een beeld van cholestase, terwijl de leverfuncties normaal zijn. Oestrogeen verhoogd het serum cholesterol en als reactie hierop verhoogd de galzout productie. Daarnaast zorgt progesteron voor relaxatie van gladde spiercellen in de galwegen, waardoor sneller stase en galsteenformatie optreedt.

Veranderingen in de huid

De huid wordt sterker doorbloed. Erythema palmaire (rode en warme handpalmen) is een logisch gevolg hiervan. De huidpigmentatie in de linea alba, vulva en areolae mammae neemt toe als gevolg van meer MSH productie vanuit de placenta. 

Striae ontstaan bij de helft van de zwangere vrouwen onder invloed van oestrogeen. Deze blauwpaarse striemen zijn het gevolg van overrekking van de huid na verweking en relaxatie van collageen en elastinevezels. Na de zwangerschap verbleken de striae, maar ze gaan nooit meer helemaal weg. De lichaamsbeharing neemt toe tijdens de zwangerschap vanwege een verminderde haaruitval door de aanwezigheid van hogere oestrogeenspiegels. Na de zwangerschap verliezen de vrouwen dan meer haar dan normaal, dit is een soort van ‘inhaalhaaruitval’.

Veranderingen in de stofwisseling

Tijdens de zwangerschap is er een hogere behoefte aan energie door de fysiologische veranderingen en de groei van de foetus. Gemiddeld neemt het gewicht met 12 kg toe.

Aan het begin van de zwangerschap is er een toegenomen gevoeligheid voor insuline, waardoor er meer glycogeen wordt opgeslagen, meer vetdepositie en meer opslag van aminozuren. Later in de zwangerschap neemt de insuline gevoeligheid juist af, waardoor het serumglucose stijgt en er meer glucose beschikbaar komt voor het kind. Daarnaast stijgt het lipiden gehalte in het bloed. Er is een verhoogd transport over de glucose.

Zwangerschap is een diabetogene situatie. Cortisol, progesteron, oestrogeen en human placental lactogeen zijn insuline antagonisten. Deze verhogen de glucose levels in het bloed. Wanneer de B-cellen niet in staat zijn voldoende insuline te produceren om dit effect te compenseren, kunnen de glucose levels in de moeder pathologisch verhogen.

Veranderingen in de Ca++ homeostase

Het foetale skelet heeft Ca++ nodig om tot ontwikkeling te komen. Deze behoefte wordt vervuld door een verhoogde Ca-opname in de darm van de moeder. Het Ca++ wordt actief over de placenta getransporteerd.

Veranderingen in de immunologie

In de zwangerschap neemt de celgemedieerde immuunfunctie af, terwijl de humorale immuniteit gehandhaafd blijft. De afgenomen celgemedieerde immuunfunctie draagt bij aan de acceptatie van de foetale allograft.

De afgenomen immuunfunctie (lokaal tussen moeder en baby maar onvermijdelijk ook systemisch) is geen klassieke vorm van immuunsuppressie, maar leidt wel tot een grotere ontvankelijkheid voor die infecties, waarbij de cellulaire immuniteit belangrijk is. Het gaat dan vooral om virale infecties (mazelen, griep en CMV) en infecties met intracellulaire bacteriën (tuberculose) of parasieten (toxoplasmose). De onderdrukking van de cellulaire afweer is het gevolg van het endocriene milieu tijdens de zwangerschap. Belangrijke oorzaken hierbij zijn vooral de hoge spiegels van oestrogeen, hCG en prolactine.

Zwangeren vanaf twaalf weken amenorroe worden geadviseerd zich voor de winter te laten vaccineren tegen griep.

De prenatale zorg

Het belangrijkste doel van prenatale zorg is het bewerkstelligen van een optimale gezondheid en welbevinden van de zwangere vrouw en haar kind. De strategie is om ongewenste uitkomsten zo mogelijk voor te zijn: adviezen geven gericht op het voorkomen van aandoeningen en het systemisch opsporen van risicofactoren, stoornissen en aandoeningen en deze proberen te behandelen.

In de praktijk omvat de prenatale zorg verschillende onderdelen, namelijk het inschatten van de kans op problemen tijdens de zwangerschap, baring, het kraambed of daarna, het geven van advies en voorlichting om met mogelijke risico's om te gaan en over de leefwijze, het volgen van de ontwikkeling van de zwangerschap en het kind en het verschaffen van psychologische begeleiding en ondersteuning bij het omgaan met problemen met betrekking tot en rondom de geboorte en zwangerschap.

Het doel is om tijdig en correct een onderscheid te kunnen maken tussen de grote gezonde groep met een geringe kans op complicaties en de kleinere groep zwangeren met een verhoogde kans op het optreden van problemen. Deze laatste groep wordt vaker op indicatie verwezen naar de tweedelijns- of soms derdelijnszorg.

De diagnose zwangerschap kan worden vermoed op grond van de anamnese (zoals het uitblijven van de menstruatie en gespannen borsten) en verschillende fysisch-diagnostische gegevens. De definitieve diagnose kan worden gesteld door middel van de bepaling van de concentraties humaan hCG in de urine of het serum van de moeder. Dit hormoon is afkomstig van de placenta. In een vroeg stadium kan alleen zekerheid worden verkregen over het bestaan van een intacte zwangerschap door middel van echoscopie. Daarnaast is het mogelijk om de zwangerschapsduur vast te stellen en deze wordt uitgedrukt in complete dagen of weken. De a terme datum is de 281ste dag van de zwangerschap, gerekend vanaf het begin van de laatste menstruatieperiode. In de eerste helft van de zwangerschap kan men door middel van een echo een nauwkeurige indruk verkrijgen over de duur van de zwangerschap en vooral wanneer deze vaginaal wordt toegepast, worden goede beelden verkregen.

Rond 6 weken is de hartactie bij de foetus aantoonbaar. Tevens kan in dit eerste trimester al onderscheid worden gemaakt tussen een normale en afwijkende zwangerschap. Verder kunnen de hoofdomtrek en de kruin-stuitlengte informatie verschaffen over de zwangerschapsduur.

Om de doelstellingen te kunnen bereiken, die kunnen bestaan bij de prenatale zorg, bestaan er meerderde middelen die hierbij kunnen worden ingezet. Hieronder vallen de algemene en obstetrische anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, echografie, gezondheidsvoorlichting en -opvoeding, zwangerschapsvoorlichting en instructies, medische adviezen en eventuele medicamenteuze behandelingen, psychosociale begeleiding en ondersteuning en de ouderschapsvoorbereiding. Hierbij is het ook van belang om op de vragen van de aanstaande ouders in te gaan. De keuze van behandelings- en vervolgschema’s is mede afhankelijk van de voorgeschiedenis van de vrouw.

Bij de eerste prenatale controle wordt er een anamnese verricht, waarin er aandacht bestaat voor de algemene anamnese, familiegeschiedenis, voorgeschiedenis en obstetrische anamnese en tevens voor de actuele anamnese, waarin kan worden ingegaan op bijvoorbeeld de verwachtingen van de ouders en de klachten die de moeder ondervindt. Op basis hiervan kan een risico inschatting worden gemaakt. Daarnaast bestaat de eerste controle uit een algemeen onderzoek en op indicatie uit gynaecologisch onderzoek. Deze hebben vooral als doel om een referentie vast te stellen als uitgangswaarde voor het verdere beloop van de zwangerschap en de veranderingen die hierbij gaan optreden. Soms wordt hierbij een risicofactor zoals hypertensie gevonden. Aanvullende onderzoeken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit het onderzoeken van de foetale hartactie en het verrichten van laboratoriumonderzoek, waarbij kan worden gedacht aan het vaststellen van de bloedgroep en resusfactor en infecties. Deze onderzoeken omvatten screening en moeten in het eerste trimester van de zwangerschap worden uitgevoerd, omdat eventuele behandeling tijdig moet worden gestart. Tenslotte is het belangrijk om voorlichting te geven over de mogelijkheden die er bestaan in de prenatale zorg en over leefstijlmaatregelen, zoals het vermijden van alcohol, taken en drugs.

Vaak wordt er een schema met vervolgafspraken opgesteld. Het basisschema hiervoor is gebaseerd op de preventiemogelijkheden voor de belangrijkste afwijkingen en elk controlebezoek kent een specifiek doel. In sommige gevallen zijn meerdere vervolgafspraken nodig, bijvoorbeeld bij een obstetrisch belaste voorgeschiedenis, een abnormaal beloop van de voorgaande of huidige zwangerschap, meerlingzwangerschappen, pre-existente ziekten van de moeder zoals bijvoorbeeld diabetes mellitus en bij andere problemen of klachten tijdens de zwangerschap.

De inhoud van een zwangerschapscontrole bestaan uit de anamnese (klachten, welbevinden, voelen van het kind etc.), het meten van de bloeddruk, een bepaling van het gewicht (hoewel er grote variaties bestaan en deze toename geen enkele voorspellende waarde heeft voor het beloop en de uitkomst) en onderzoek van het bloed naar bijvoorbeeld anemie en de aanwezigheid van rhesus(D)-antigenen en profylaxe. Ook kan het suiker worden bepaald in verband met de mogelijkheid op het ontwikkelen van zwangerschapsdiabetes.

Het onderzoek van de zwangere uterus kent de volgende doelen: vaststellen van de zwangerschap, bepalen van de grootte van de uterus en het kind, vaststellen van de ligging van het kind, vormen van een idee over de hoeveelheid vruchtwater en het beoordelen van de contractie- en

relaxatiestand van de uterus. Dit onderzoek omvat inspectie, palpatie en auscultatie. Op indicatie kan echoscopie worden uitgevoerd.

Er kunnen zich meerdere problemen voordoen tijdens de zwangerschap en het leidt bij verreweg de meeste vrouwen tot enige lichamelijke ongemakken en klachten. Veelvoorkomende klachten hierbij zijn misselijkheid en braken (vooral in het eerste trimester), zuurbranden (vooral in het tweede trimester), vegetatieve verschijnselen zoals moeheid, flauwvallen en duizeligheid, abnormaal ervaren vaginale afscheiding, rug- en buikklachten, defecatie of obstipatie en een harde buik door contracties (vooral in het laatste trimester). Op grond van de anamnese en soms ook met lichamelijk onderzoek kan worden beoordeeld of deze klachten gaan om pathologie of voortekenen hiervan zijn. Meestal kan met advies, geruststelling of een symptomatische behandeling worden volstaan.

Postnatale zorg

Het puerperium wordt gedefinieerd als de periode vanaf de bevalling van de placenta tot de 6^e postnatale week. Na de bevalling contraheert de uterus, waardoor deze sterk verkleind. Ook het gewicht van de uterus zal in de volgende 4 weken af gaan nemen van 1000 gram naar 50-100 gram. Ook de andere fysiologische veranderingen die in de zwangerschap hebben plaatsgevonden zullen na de bevalling weer gaan normaliseren.
Na de bevalling wordt de vrouw nog regelmatig gezien en gecontroleerd op emotioneel/psychische gezondheid, voeding van het kind, urineweg en darmfunctie, lochia (dit kan aanwezig blijven tot 4-8 weken na de bevalling) en contraceptieve veranderingen. Daarnaast moeten de bloeddruk en temperatuur, buik/uterus en de perineumfunctie regelmatig in de gaten worden gehouden.

6 weken na de bevalling wordt de moeder weer gezien. Hier wordt met name gelet op de coping van de moeder en tekenen van oververmoeidheid en depressie.
 

Postnatale problemen:

-        Aneamie postnatal wordt gezien bij 25-30%. Meestal kan het simpel behandeld worden met orale ijzertabletten.

-        Darm problemen: constipatie kan ontstaan t.g.v. angst door een perineaal trauma, verminderde darmmotiliteit, orale medicatie zoals ijzer en codeïne of narcose tijdens de bevalling. Daarnaast kunnen er haemorroïden zijn ontstaan.

-        Borst problemen: veel vrouwen hebben last van pijnlijke tepels, stuwing, mastitis, candida albicans, kloofjes, abcessen en bloedingen. Problemen kunnen meestal worden voorkomen door adviezen over borstvoeding.

-        Episiotomie

-        Incontinentie
ook na de geboorte heeft de vrouw vaker last van urineweginfecties. Daarnaast leidt 20% van de vrouwen aan stress incontinentie tot 3 maanden na de geboorte.  Meestal wordt dit vanzelf weer opgelost. Daarnaast kunnen een aantal vrouwen flatus en faeces niet goed controleren

Psychologische problemen:

-        Postnatale blues: een stemming verstoring op hormonale basis na de bevalling. Er is sprake van emotionele labiliteit, tranenvloed, droevigheid, slaapproblemen, concentratieproblemen, rusteloosheid en hoofdpijnen.

-        Postnatale depressie: klachten van prikkelbaarheid, vermoeidheid, verminderd libido, schuldgevoelens naar de baby, angsten voor de gezondheid van de baby. Meestal gaat de depressie vanzelf over.

-        Puerperal psychosis: kan gevaarlijk zijn voor moeder en baby (bijvoorbeeld in het geval van zelfmoordneigingen).

Ziekten tijdens de zwangerschap

Bepaalde medische aandoeningen kunne de zwangerschap beïnvloeden. Daarnaast kan de behandeling van medische aandoeningen schade aanbrengen aan de foetus.

Diabetes mellitus

DM kan aanwezig zijn tijdens de zwangerschap of voor het eerst tot uiting komen tijdens de zwangerschap (meestal type 2). Normaal worden de glucosewaarden in het bloed gereguleerd door insuline, dat de cellulaire uptake van glucose bevorderd. Tijdens zwangerschap produceert de placenta insuline antagonisten (progesteron, HCG, HPL). Deze insuline antagonisten laten de glucose-waarden in het bloed stijgen. Wanneer de B-cellen niet in staat zijn de insuline productie te verhogen, kan het glucose level niet genormaliseerd worden. Er ontstaat dan een situatie van hyperglycaemie.

Vrouwen met diabetes mellitus en een hoge glucosewaarde tijdens de zwangerschap hebben een verhoogde kans op congenitale abnormaliteiten. Meestal gaat het om cardiale defecten, defecten aan de neurale buis en nier defecten.

Wanneer de glucosewaarden van moeder verhoogd zijn, zijn ook de glucosewaarden in de foetus verhoogd. Als reactie hierop zal de foetus meer insuline gaan produceren (insuline van de moeder kan niet over de placenta). Foetale hyperinsulinemie leidt tot macrosomie (grote baby’s), organomegaly, verhoogd erythropoieisis en neonatale polycythaemie.

Diabetes verhoogd daarnaast de kans op pre-eclampsie en urineweginfecties tijdens de zwangerschap.   

Veneuze trombo-embolie

Tijdens de zwangerschap is er een verhoogd gehalte aan coagulantia en een verminderd gehalte aan anti-coagulantia. Hierdoor neemt de stollingskans toe, waardoor trombo-embolieën meer voorkomen. Meestal hebben vrouwen klassieke symptomen met pijn. Tijdens zwangerschap is de D-dimeer test niet betrouwbaar. Bij klinische verdenking kunnen er radiologische onderzoek worden gedaan. Duplex doppler is nuttig bij trombose in de v. femoralis. Behandeling kan door middel van intraveneus of subcutaan heparine.

Hartziekte
hartziekte kunnen gevaarlijk zijn voor de gezondheid van de moeder tijdens de zwangerschap. De mortaliteit is vooral hoog wanneer de pulmonaire bloedflow niet kan worden verhoogd om de verhoogde behoeftes tijdens zwangerschap te compenseren. Wanneer er problemen worden ontdekt zal een cardioloog de zwangere vrouw moeten controleren.

Bindweefselziekte
SLE: zwangerschap verhoogd de kans op een opvlamming van de ziekte. Vrouwen met actieve SLE moet worden ontraden worden om zwanger te worden. Er is een verhoogd risico op pre-eclampsie.

Epilepsie
de kans op epilepsie aanvallen kunnen tijdens de zwangerschap voorkomen. De anti-epileptica zijn teratogeen, waardoor deze afwijkingen aan de foetus kunnen veroorzaken.

Obstetrische hemorragie

Dit is een van de meest voorkomende oorzaken van maternale mortaliteit. Bloedingen na de geboorte hebben verschillende oorzaken. Lokaal kan de bloeding veroorzaakt worden door bloeding van de vulva, vagina of cervix. Daarnaast kan de bloeding worden veroorzaakt door de placenta. Placenta praevia is een aandoening waarbij de placenta voor de uitgang van de baarmoeder is gelegen (voorliggende placenta). Normaal zal de placenta tijdens de zwangerschap hoog in de baarmoeder komen te liggen. Wanneer de placenta laag is gelegen, maakt dit een vaginale bevalling onmogelijk. Een vrouw met placenta previa kan last hebben van vaginaal bloedverlies. Als complicatie kan er een plotselinge heftige bloeding optreden. Daarnaast kan een breuk van de placenta bloedverlies veroorzaken. De behandeling is afhankelijk van de hoeveelheid bloed, de maturiteit van de baby en foetale conditie. Een kleine bloeding kan vaak worden behandeld met rust, waarbij de foetus in de gaten wordt gehouden tot de normale bevalling. Bij een heftigere bloeding is geboorte van het kind vereist.

Abnormale bloeding tijdens de zwangerschap kan worden veroorzaakt door een ruptuur van de uterus. Een andere oorzaak is vasa praevia.

Bloedingen na de zwangerschap is altijd aanwezig, meestal rond de 200-300 ml. Wanneer er meer dan 500 ml bloedverlies binnen 24 uur optreedt spreken we van een primaire postpartum hemorragie. We spreken van secundaire postpartum hemorragie wanneer er bloedverlies optreedt tussen 24 uur tot 6 weken na de bevalling.

Primaire postpartum  hemorragie komt voor in 5% van de zwangerschappen (meer voorkomend bij grand multipara, multipel zwangerschap, fibroids, polyhydramnios, placenta praevia en lange zwangerschappen). Ter preventie is het van belang anemie in de prenatale periode te behandelen. Oorzaken zijn:

-        Atonie met een blijvende placenta. Normaal worden bloedvezels in de uteruswand door contractie van de uterus dicht gedrukt. Hierdoor worden wordt de bloeding tijdens de bevalling verminderd. Wanneer atonie optreedt (omdat de placenta niet wordt uitgestoten).

-        Trauma (episiotomie, vaginaal of cervicaal laceratie of een ruptuur van de baarmoederwand.

-        Coagulatie problemen

Wanneer er sprake is van bloedverlies zijn de hoofvragen: Is de placenta geboren en is deze compleet? Is de uterus gecontraheerd? Is er een trauma?

Zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie

Pre-eclampsie is hypertensie tijdens de zwangerschap dat gepaard gaat met proteïnurie.

Hypertensie komt veel voor tijdens de zwangerschap. We onderscheiden hierbij 3 groepen:

-        Pre-existente of essentiële  hypertensie (al voor de zwangerschap aanwezig)

-        Zwangerschap geïnduceerde hypertensie = verhoogde bloeddruk zonder proteïnurie.

-        Pre-eclampsie = hypertensie met proteïnurie

Tijdens de normale zwangerschap daalt de bloeddruk van de moeder, door een verminderde vaatweerstand (t.g.v. vasodilatatie). Tijdens het 3^e trimester van de zwangerschap begint de bloeddruk weer te stijgen. Na de bevalling wordt vervolgens weer een sterke daling van de bloeddruk gezien. We spreken van hypertensie tijdens de zwangerschap bij een bloeddruk hoger dan 140/90 mmHg (2 keer op verschillende tijden gemeten). Een diastoltische bloeddruk >110 of een systolische bloeddruk >160 mmHg.

Proteïnurie wordt gedefinieerd als een eiwit concentratie in de urine boven de 300 mg/L in 24 uur. Op de dipstick is dit een waarde van 1+ of meer.

Risicofactoren voor zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie zijn:

-        Eerste zwangerschap

-        Positieve familie anamnese

-        Extreme leeftijd van de moeder

-        Obesitas

-        Medische factoren: pre-existente hypertensie, renale ziekte, trombofilie, bindweefselziekte, diabetes mellitus.

-        Obstetrie factoren: meerdere zwangerschappen, pre-eclampsie in voorgeschiedenis, hydatidiform mole, triploïdie, hydrops foetalis.

De pathofysiologie van zwangerschaps hypertensie en pre-eclampsie is niet bekend. Er wordt veronderstelt dat vrouwen met pre-eclampsie een genetische gevoeligheid bezitten. Er worden twee fase onderscheiden:

-        Fase 1 = inadequate trofoblast invasie gedurende de vroege zwangerschap.

-        Fase 2 = verminderde perfusie van de placenta gedurende de latere zwangerschap, waardoor er ischemie van de placenta en uterus ontstaat.

Tijdens de zwangerschap wordt de bloeddruk en proteïnurie regelmatig gecontroleerd. Daarnaast kan de uteriene arterie worden gecontroleerd met dopller.

Wanneer er sprake is van zwangerschapshypertensie wordt er gecontroleerd op proteïnurie of pre-eclampsie symptomen. Wanneer er geen gevaarlijke tekenen aanwezig zijn wordt de vrouw om de 2 weken gecontroleerd. In principe wordt er niet met anti-hypertensia behandeld.

Bij pre-eclampsie is verwijzing naar het ziekenhuis noodzakelijk wanneer: de bloeddruk >170/110 of 140/90 met 2+ proteïnurie, significatie symptomen (hoofdpijn, visuele stoornissen, maagpijn, oedeem), abnormale biochemische of hematologische uitslagen, significante proteïnurie, signalen van foetale compromis.

Er moet een afweging gemaakt worden: de zwangerschap verlengen en zo de risicio’s voor het kind verlagen of de zwangerschap afbreken vanwege risico’s voor de moeder. Behandelingen bestaan uit:

<

p>-        Controleren van de bloeddruk en deze diastolysch verlagen tot

-        Schatten van de vloeistofbalans. Bij pre-eclampsie is er vaak een verhoogde vaat permeabiliteit. Bij een te lage vloeistof in de vaten, bestaat het risico op nierfalen. Teveel vloeistof buiten de vaten leidt daarnaast tot oedeem.

-        Voorkomen van eclampsie door het gebruik van magnesium sulfaat.

-        Het overwegen van levering.

Eclampsie is een situatie van tonisch-clonische aanvallen bij een eerder ontwikkelde pre-eclampsie. Dit is een gevaarlijke situatie tijdens de zwangerschap en kan leiden tot mortaliteit.

Preventie van eclampsie:

-        Lage dosis aspirine

-        Calcium supplement

HELLP syndroom:
= Heamolyse, elevated liverenzymes, low platelets. Dit is een variant van pre-eclampsie. De vrouwen presenteren zich met maagpijn, misselijkheid en overgeven. Als behandeling moet de moeder gestabiliseerd worden.

Bevalling

De bevalling verloopt anders bij een primagravida (eerste bevalling) dan bij een vrouw die al meerdere bevallingen heeft gehad. Een eerste bevalling is er emotioneel.

De uterus

Tijdens de zwangerschap ondergaat de uterus hyperplasie (toename in aantal gladde spiercellen) en hypertrofie (toename in grote van gladde spiercellen). De uterus contraheert intermitterend (Braxton Hicks contracties), die toenemen als de bevalling nadert.

Er is geen bewezen hormonale verandering die de start van de bevalling bepaalt. Het precieze trigger mechanisme is nog steeds onduidelijk. Er lijkt een balans te zijn tussen pro-zwangerschap factoren

-        Progesteron  relaxatie van gladde spiercellen en onderdrukken van oxytocine.

-        NO

-        Catecholamines

-        Relaxin

en pro-bevalling factoren:

-        Oestrogeen  verhoogd de oxytocine receptor expressie in de uterus

-        Oxytocine  stimulatie van uteriene contractie

-        Prostaglandine  zorgt voor verweking van de cervix, stimuleert uterus contractie en verhoging van de oxytocine receptor expressie.

-        prostaglandine dehydrogenase

-        inflammatoire mediatoren).

De bevalling wordt gestart wanneer de pro-bevalling factoren  overheersen. Er is een vermoeden dat de foetus misschien een rol speelt in deze balans.

De bevalling verloopt als volgt:
Voor de bevalling moet de cervix verweken en dilateren, gevolgd door uteriene contracties die de foetus naar buiten drijven. Prostaglandines zorgen voor verweking van de cervix, door het collageen af te breken. Vervolgens moet de foetus indalen in het bekken. Het breedste gedeelte is de antero-posteriore diameter van  het hoofdje en de schouders.

-        Hoofd bij bekkeningang in linker of rechter laterale positie. Ook de schouders passeren de bekkeningang in transversale positie.

-        Hoofd  daalt verder in en roteert tot antero-posteriore positie bij de bekkenuitgang. Ook de schouders roteren tot antero-posteriore positie.  Tijdens de bevalling wordt het hoofd hiervoor weer naar lateraal gedraaid.

-        Wanneer de baby geheel geboren is, moet de placenta nog worden geboren.

De diagnose van bevalling kan worden gesteld wanneer er contracties van de uterus in combinatie met verweking en dilatatie van de cervix zijn. We onderscheiden verschillende stadia van de zwangerschap.

Eerste stadium =  dilatatie van de cervix, uitgedruk in cm dilatatie en daling van het hoofdje. Gemiddeld is er een dilatatie van 1cm  per uur bij een primagravida. Deze fase duurt tot de cervix volledig is verwijd.

Tweede stadium = vanaf volledige cervix dilatatie totdat het hoofd  is geleverd.

Derde stadium = van bevalling van de baby tot bevalling van de placenta.

Inductie van de bevalling

Inductie van de bevalling is geïnduceerd wanneer de risico’s voor het uitdragen van de zwangerschap groter zijn dan de risico’s voor eindigen van de zwangerschap.

Foetale indicaties: post-data. Foetale groei restrictie, bepaalde diabetische zwangerschappen en hemolytische ziekte bij de foetus. Maternale indicaties: pre-eclampsie, verslechterende medische condities, antapartum hemorragie.

Welke strategie wordt gebruik voor de inductie is afhankelijk van de Bishop’s scoring systeem:

<

p>-        Score

-        Score >6 prostaglandine, kunstmatige ruptuur van de vliezen of kunstmatige ruptuur met syntocinon toedienen

Prostaglandines zorgen voor verwijding van de cervix en toename van uterine contracties. Deze kunnen oraal, parenteraal en vaginaal worden toegediend. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven en diarree.

Wanneer de cervix al in gunstige situatie is kan worden gekozen  tussen prostaglandine, kunstmatige ruptuur van de vliezen of kunstmatige ruptuur met syntocinon toedienen. Syntocinon kan het starten van de bevalling versnellen.

Obstetrische noodgevallen

Obstetrische noodgevallen komen weinig voor, maar anticipatie en preparatie zijn noodzakelijk. Wanneer een noodsituatie zich voordoet wordt het ABC systeem toegepast, om de moeder te stabiliseren. Het stabiliseren van de moeder is het belangrijkste, daarna wordt er pas gekeken naar de foetus.

-        Airway = plaats het hoofd van de patiënt naar beneden, zorg dat de luchtwegen doorgankelijke zijn, geef O2 via een gezichtsmasker en sluit een pulse oximeter mee.

-        Breathing = schat de ademfrequentie (ventilatie)

-        Circulatie = neem bloed af voor labwaarde. Wanneer er sprake is van hemorragie moet er bloed worden gegeven.

Bij een zwangere vrouw moet daarnaast worde gelet op de volgende zaken:

-        De aorta en vena cava inferior kunnen bedrukt raken door de uterus. Hiervoor moet de patiënt op zijn zij gelegd worden.

-        Er is een verhoogd risico op aspiratie (door relaxatie van de LES en hogere abdominale druk).

-        Door oedeem kan intuberen lastig zijn

Eventueel moet een keizersnede overwogen worden.

Mogelijke oorzaken van collaps: Hypoxia, hypovolaemie, hyper/hypokaliëmie,hypothermia, thrombo-embolie, vergiftiging, tamponade, spannings pneumothorax.

Vruchtwater embolie

Dit is een zeldzamen aandoening, maar heeft een erg hoge maternale mortaliteit. De precieze oorzaak is niet duidelijk, maar waarschijnlijk is er afbraak van de fysiologische barrière tussen foetus en moeder, waardoor een propje vruchtwater in de circulatie van de moeder terecht komt. Wanneer dit propje in de longcirculatie terecht komt, veroorzaakt dit perfusie falen, bronchospasme en shock. In principe kan dit gedurende de gehele zwangerschap gebeuren, maar het gebeurt meestal tijdens de bevalling. Symptomen zijn: rillingen, beven, zweten, angst en hoesten. Signalen zijn: cyanose, hypotensie, brochospasme, tachypneu, tachycardie, aritmie, myocard infarct, beroerte, diffuse intravasale stolling. De behandeling is vooral ondersteunend. Wanneer de vrouw nog niet is bevallen, zal een keizersnede moeten worden uitgevoerd.

Prolaps van de navelstreng
de navelstreng kan uit de baarmoeder stulpen t.g.v. gescheurde vliezen. Hierdoor kan de navelstreng bekneld raken, waardoor de foetale bloedstroom stopt en de foetus overlijd. Als de maternale conditie stabiel is, moet snel worden ingegrepen. Wanneer het hart van de baby nog klopt moet de baby zo snel mogelijk ter wereld worden gebracht. Om te voorkomen dat de navelstreng verder beklemt raakt moet de vrouw de knie-borst positie innemen (op haar knieën naar voren gebogen). Door beter gebruik van keizersnedes is de foetale mortaliteit verminderd.

Achtergebleven placenta

Wanneer de placenta niet binnen 30 minuten na de bevalling is geleverd, spreken we van een achtergebleven placenta. Dit verhoogd de kans op postpartum hemorragie. Dit bloedverlies kan levensbedreigend zijn. In eerste instantie moet de moeder gestabiliseerd worden. vervolgens kan de placenta manueel worden verwijderd. Eventueel kan dit geprobeerd worden onder anesthesie. 

Schouder dystocia

Hierbij komt de anterior schouder van de foetus vast te zitten achter het symphysis pubis, waardoor de bevalling wordt tegengehouden. Vaak is het hoofdje al geleverd. De navelstreng kan klem komen zitten tussen de foetus en de maternale pelvis. Dit kan leiden tot foetale hypoxie en dood. Bij de behandeling wordt geprobeerd de anteriore schouder los te krijgen. Hierbij is de HELPERR manouvre bruikbaar. Wanneer dit niet lukt zijn er nog 3 mogelijkheden: het symfyse bot splijten, de clavicula van foetus breken en eventueel een keizersnee nadat het hoofdje terug is geplaatst.

Uterine inversie of ruptuur

Inversie is zeldzaam, maar leidt snel tot maternale sterfte. De inversie kan leiden tot vasovagale shock en verergert de postpartum hemorragie. De uterus kan soms zelfs uit de vagina stulpen. Het is belangrijk om de uterus zo snel mogelijk weer terug te plaatsen.

Een ruptuur van de uteruswand komt voor tijdens de bevalling. Een complete ruptuur is levensbedreigend. Dit kan leiden tot foetale dood en maternale dood door hemorragie. Het komt vaker voor bij vrouwen die eerder een keizersnede hebben gehad, waarbij de ruptuur optreedt bij het ‘litteken’. De moeder moet gestabiliseerd worden, daarnaast wordt laparotomy uitgevoerd om de baby ter wereld te brengen en het defect in de uterus te sluiten.

De basis: structuur en functie van genen en chromosomen

Alle genetische aandoeningen hebben betrekking op defecten op het niveau van de lichaamscellen. Om genetische ziekten te kunnen begrijpen, is het dus belangrijk om de basis van de celbiologie te kennen. Op verschillende plekken en momenten kunnen er fouten optreden, bijvoorbeeld tijdens de replicatie van genetisch materiaal of in de translatie van genen naar eiwitten. Dergelijke defecten leiden veelal alleen tot defecten in de aangedane cel. Wanneer er echter een fout optreedt tijdens de celdeling, kunnen er defecten ontstaan met betrekking tot het gehele chromosoom.

Chromosomen bevatten genen, die bestaan uit DNA. Somatische cellen zijn diploïd en hebben 23 paar chromosomen (totaal 46). Elk paar chromosomen bestaat uit één chromosoom afkomstig van de moeder, en één paar afkomstig van de vader. De chromosomen zijn onder te verdelen in 22 autosome. homologe paren en 1 paar geslachtschromosomen (niet homoloog). Homoloog wil zeggen dat de inhoud op elkaar lijkt..

De menselijke gameten zijn haloïd en hebben in totaal 23 chromosomen. De gameten ontstaan door meiose. Dit wordt later  uitgebreider besproken.

DNA replicatie

De belangrijkste bestanddelen van DNA zijn de vier nucleotide basen: adenine, thymine, cytosine en guanine. Adenine en guanine vormen samen de purines die worden gekenmerkt door twee ringen, terwijl cytosine en thymine pyrimidines zijn die slechts bestaan uit een ring. Daarnaast is het DNA opgebouwd uit een keten van desoxyribose en fosfaatgroepen. Elke subunit van het DNA ,bestaande uit een fosfaatgroep, desoxyribose en één van de vier basen, wordt een nucleotide genoemd. DNA heeft een dubbele helixstructuur en is sterk gevouwen. Deze vouwing vindt plaats op drie verschillende niveaus: op het niveau van de nucleosomen, de solenoid en de 100-kb loops.

De replicatie van DNA vindt plaats door de vorming van een nieuwe enkele streng langs een van de oorspronkelijke DNA streng (de dubbele DNA strengen gaan hiervoor even los van elkaar). De vorming van de nieuwe strengen vindt plaats volgens de correcte en complementaire baseparing. Hierbij ligt A steeds tegenover T en C gaat met G. Tussen deze basen zijn meerdere waterstofbruggen aanwezig. Als de DNA dubbelstrengen even los van elkaar komen te liggen, is er sprake van een replication bubble. Er zijn meerdere replication bubbles op het chromosoom te vinden, waardoor replicatie sneller kan verlopen. Er zijn verschillende systemen in de cellen aanwezig om fouten, die kunnen optreden tijdens de replicatie, op te sporen en te herstellen. Wanneer dit niet adequaat plaatsvindt, kan er een mutatie optreden en aanleiding geven tot een genetische ziekte.

Transcriptie en translatie

DNA sequenties coderen voor eiwitten en hierbij zijn de processen transcriptie en translatie van belang. Bij beide processen is RNA betrokken. RNA is vergelijkbaar met DNA maar enkelstrengs in plaats van dubbelstrengs. Andere verschillen zijn dat er in RNA gebruik wordt gemaakt van ribose in plaats van deoxyribose en van uracil in plaats van thymine.

Bij de transcriptie bindt RNA polymerase II aan een promoter bindingsplek aan de 5’ kant van de antisense streng en maakt zo een nieuwe complementaire mRNA streng. Transcriptie is het proces waarbij er RNA wordt gevormd langs de template streng van het DNA, welke wordt bepaald door de aanwezigheid van de promotor volgorde. Deze streng staat ook wel bekend als de antisense streng. Het gevormde RNA is dan gelijk aan de tegenoverliggende (en niet afgeschreven) DNA streng.

Transcriptie van sommige genen vindt in alle cellen van het lichaam plaats en deze genen coderen voor producten, die nodig zijn voor het in stand houden en metabolisme van de cel. De meeste genen worden echter alleen in bepaalde cellen van het lichaam op een bepaald moment gebruikt: in de meeste cellen zal slechts een fractie van alle genen actief worden afgelezen. Hierdoor kunnen er veel verschillende soorten cellen uit hetzelfde totale genetische materiaal ontstaan.

Door bepaalde factoren en co-factoren kunnen bepaalde delen van het DNA meer of juist minder actief zijn en vaak worden afgelezen. Het grote aantal en de complexiteit van de transcriptiefactoren maken een fijne regulatie van de genexpressie mogelijk. Daarnaast bestaat er heterochromatine, dat een sterk gevouwen vorm van chromatine is, waardoor aan deze stukken niet goed actieve transcriptie kan plaatsvinden. Euchromatine daarentegen is niet sterk gevouwen en wel goed te gebruiken voor transcriptie.

Aan het mRNA transcript (het RNA dat uiteindelijk de celkern zal verlaten en in het cytoplasma van de cel terechtkomt) worden nog een aantal wijzigingen aangebracht, waaronder het uitsplitsen van de intronen. De exonen bevatten namelijk het mRNA, dat voor eiwitten codeert. De functie van intronen is nog steeds onbekend, maar het een van de dingen die eukaryoten onderscheid van prokaryoten.

Aminozuren worden gecodeerd door een combinatie van drie mRNA basen en deze combinatie van basen noemen we codons. Er zijn 64 codons, die coderen voor de 20 verschillende aminozuren: meerdere codons coderen dus voor hetzelfde aminozuur. 3 codons vormen een stopsignaal en de overige 61 codons coderen voor een bepaald aminozuur.  Bij translatie plaatsen ribosomen tRNA (met anticodons) en rRNA aan de mRNA-sequentie (die dient als een template voor een specifieke volgorde van aminozuren) en vormen zo eiwitten, die bestaan uit meerdere aminozuren. Na de translatie worden er vaak nog verschillende chemische posttranslatie veranderingen aangebracht in de eiwitten. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld nodig zijn voor stabilisatie of het mogelijk maken van een goede vouwing van de structuur.

Er zijn veel verschillende typen DNA bekend en slechts 5% van het menselijk DNA codeert daadwerkelijk voor eiwitten: het meeste genetische materiaal heeft dus geen functie.

De celcyclus

De celcyclus bestaat uit de deling (mitose (kerndeling) en cytokinese (deling van het cytoplasma)) en de interfase. DNA-replicatie en eiwitsynthese vinden plaats tijdens de interfase, dit is noodzakelijk voordat een cel zich kan gaan delen. De meeste tijd zal een cel zich in de interfase bevinden en deze fase is onder te verdelen in drie fasen:

-        G1 (interval tussen mitose en DNA-replicatie). Tijdens deze fase vindt synthese van RNA en eiwitten plaats.

-        S (synthese fase). Tijdens deze fase vindt DNA replicatie plaats.

-        G2 (interval tussen S en mitose). Tijdens deze fase is het DNA dubbel aanwezig (twee kopieën van elk chromosoom, deze identieke paren worden zusterchromatiden genoemd). Er vindt repair van opgetreden fouten in de replicatie plaats.

-        Mitose (celdeling)

Daarnaast bestaat er ook een G0 fase, waarin de cel voor een langere in rust is en zich niet kan delen. De lengte van de celcyclus kan tussen verschillende cellen sterk variëren. Belangrijk bij de regulatie van de celcyclus zijn CDKs en cyclines, die samen een complex kunnen vormen.

Bij mitose worden er uit één moedercel twee identieke dochtercellen gemaakt. Ook mitose is onder te verdelen in meerdere fasen:

-        profase = condensatie en opkrullen van de chromosomen, waardoor ze zichtbaar worden. de twee zusterchromatiden liggen samen en zijn verbonden via het centromeer. Tijdens deze fase verdwijnt het kernmembraan, Er worden spoelfiguren gevormd, die hechten aan het centromeer.

-        metafase = de chromosomen raken het meest gecondenseerd en zijn hierdoor het meest zichtbaar. Hierdoor zijn zij het meest zichtbaar onder de microscoop. De zusterchromosomen zijn nu gerangschikt in het equatoriaal vlak (midden van de cel). De spoelfiguren beginnen de zusterchromatiden uit elkaar te trekken.

-        anafase = separatie van de zuster chromatiden, waarbij ze beide door het spoelfiguur naar tegenovergestelde uiteinden van de cel getrokken.

-        telofase = formatie van nieuwe kernmembranen om de twee ontstane zetten chromosomen. De spoelfiguren verdwijnen . de chromosomen decondenseren weer.

Cytokinese vindt meestal plaats na de mitose en hierbij worden er twee cellen van gelijke grootte gevormd.

Meiose

Meiose gaat om het vormen van (haploïde) gameten vanuit diploïde voorlopercellen. Er zijn hierbij twee rondes van celdeling betrokken, waarbij er maar in een van deze rondes DNA-replicatie plaatsvindt. Het gevolg hiervan is dus dat er vier cellen worden gevormd die allemaal de helft van het genetisch materiaal bevatten.

-        Meisose I
hierbij worden er twee haploïde cellen gevormd vanuit één diploïde cel.

-        Meiose II
hierbij vindt replicatie plaats van beide haploïde cellen, waardoor uiteindelijk 4 haploïde cellen ontstaan.

Tijdens meiose I profase worden homologen chromosomen gekoppeld. Hierbij kan ook cross-over plaatsvinden tussen de homologe chromosoomparen. Tijdens meiose I anaphase worden de chromosomen niet gedupliceerd. Hierdoor heeft elke dochtercel uiteindelijk maar één chromosoom van het homologe chromosoompaar  De meeste chromosoomafwijkingen worden veroorzaakt door defecten/afwijkingen tijdens de meiose.

Bij spermatogenese zal elk diploïd spermatogonium delen in vier haploide spermacellen en dit proces kan blijven plaatsvinden tijdens de gehele volwassenheid van de man. Bij de oogenese van de vrouw wordt vanuit het diploïde oogonium één haploid ovum gevormd en drie haploide poollichamen. De eerste fase van de oogenese is al volbracht voor de geboorte.

Klinische cytogenetica

De studie naar de chromosomen en hun afwijkingen wordt cytogenetica genoemd. Afwijkingen aan de chromosomen zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de genetische ziekten en ze kunnen de oorzaak zijn van mentale retardie en het mislukken van een zwangerschap. Afwijkingen aan de chromosomen worden namelijk gevonden bij 50% van de spontane abortussen in het eerste trimester en 20% van de spontane abortussen tijdens het tweede trimester. Het is dus een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.

Sinds 1950 zijn de mogelijkheden om (individuele) chromosomen te onderzoeken verbeterd. Tijdens de metafase zijn de chromosomen maximaal gecondenseerd en daardoor het gemakkelijkste te zien. Door middel van bijvoorbeeld colchicine (spoelfiguur gif) kunnen delende cellen in de metafase worden gehouden. Het gebruik van een hypotone zoutoplossing laat de cellen opzwellen met ruptuur van de kern als gevolg. Hierdoor kunnen de individuele chromosomen beter worden gescheiden. Tevens kunnen er materialen worden gebruikt, die hechten aan bepaalde delen van een chromosoom, waardoor er lichte en donkere banden kunnen worden onderscheiden. Dit laatste is de staining techniek.

De chromosomen worden geanalyseerd vanuit levend weefsel (meestal bloed).

Een karyotype of karyogram toont de chromosomen van een individu gerangschikt op basis van de lengte. Daarnaast worden de chromosomen ingedeeld op basis van de positie van het centromeer (metacentrisch, acrocentrisch of submetacentrisch). Er zijn in een normale cel 22 autosome paren en 1 paar geslachtschromosomen aanwezig.

De banden (staining techniek) van een chromosoom zijn nuttig bij de detectie van deleties, duplicaties en andere structurele afwijkingen en het helpt mee met de identificatie van de individuele chromosomen. De belangrijkste banden van elk chromosoom zijn systemisch genummerd.

Een chromosoom heeft een korte p-arm en een lange q-arm.

Een andere techniek is FISH en dat staat voor fluorescentie in situ hybridisatie. Hierbij wordt er gebruik gemaakt van lichtgevende (fluorescente) markers, die kunnen binden aan bepaalde delen van een chromosoom. Deze delen kunnen daardoor zichtbaar gemaakt worden onder een speciale microscoop. FISH kan worden gebruikt als test voor missende of additionele chromosomen (meer of minder dan twee signalen) en voor herschikkingen van chromosomen. Ook structurele afwijkingen kunnen worden gevonden. Er kan van meerdere kleuren tegelijkertijd gebruikt worden gemaakt, om meerdere afwijkingen in een keer te onderzoeken. FISH kan ook plaatsvinden tijdens de interfase van de celcyclus. Hierdoor kan de diagnostiek sneller plaatsvinden.

Verlies of duplicaties van een geheel chromosoom of een specifieke regio van een chromosoom kan worden onderzocht met behulp van CGH, dat staat voor comparative genomic hybridization.

Afwijkingen in chromosoomnummer

Wanneer er in de cellen een meervoud van 23 paar chromosomen aanwezig zijn, spreken van euploidie. Haploïde cellen en diploïde cellen noemen we dus ook wel euploidie. Er zijn verschillende afwijkingen met betrekking tot het aantal chromosomen in de cel mogelijk. Wanneer cellen een complete chromosoompset extra bevatten naast de 23 paar chromosomen, spreken we over polyploidie. Het kan in dit geval dan gaan om triploidie (69 chromosomen) en tetraploidie (92 chromosomen). Dit zijn afwijkingen die bij mensen kunnen voorkomen. Er zijn hierbij dus een of twee gehele extra sets van chromosomen aanwezig. Omdat het bij deze afwijkingen steeds gaat om een aantal chromosomen die een meervoud van 23 zijn, kan men spreken van euploidie. De aanwezigheid van extra chromosomen gaat echter wel gepaard met verschillende afwijkingen zoals defecten aan het zenuwstelsel en het hart. De meeste van deze kinderen zullen dan ook tijdens de zwangerschap of vlak na de geboorte sterven.

Wanneer er individuele chromosomen missen of extra aanwezig zijn, is er geen sprake meer van een meervoud van 23 aan chromosomen en spreekt met van aneuploidie. Meestal is er dan een afwijking te vinden in 1 chromosoom, maar soms zijn meerdere chromosomen aangedaan. Aneuploidie van de autosome chromosoomparen zijn de belangrijkste afwijkingen aan de chromosomen. We onderscheiden monosomie (1 kopie van een chromosoom) en trisomie (3 kopieën van een chromosoom). Meestal zijn deze afwijkingen lethaal, maar sommige zijn vatbaar voor leven. De meest voorkomende oorzaak van aneuploidie is nondisjunctie: het falen van de een paar chromosomen om tijdens meiose van elkaar te scheiden, waardoor de gameet twee of geen chromosomen van dit paar zal bevatten. Non disjunctie kan plaatsvinden tijdens meiose I of II. Door samensmelting van het moederlijke en vaderlijke gameet ontstaan hierdoor cellen met respectievelijk drie of één chromosomen/chromosoom.

Hieronder zullen enkele aneuploide afwijkingen worden besproken:

·        Trisomie 21: dit is de oorzaak van het syndroom van Down en dit is de meest voorkomende autosomale aneuploidie bij levend geboren kinderen (1/800-1000). Uiterlijke kenmerken bij het downsyndroom zijn bijvoorbeeld: een lage neusbrug, kleine oren, opstaande palpabele fissuren, een afgeplatte maxilla en kaakregio, korte nek, korte en brede handen en voeten, een dwars doorlopende handplooi en verminderde spiertonus. De belangrijkste problemen omvatten mentale retardie, obstructie van de tractus gastro-intestinalis, aangeboren defecten aan het hart en respiratoire infecties.  Daarnaast is er een verhoogd risico op leukemie, gehoorverlies, hypothyreoïdie en oogafwijkingen. De verschillend e medische gevolgen leiden tot een mindere overleving. De meeste mannen met downsyndroom zijn onvruchtbaar. Een aantal vrouwen is wel in staat om zich voort te planten. Zij hebben een risico van 50% om een kind met downsyndroom te krijgen. De kans is echter heel klein, door de grote kans op spontane abortus.
Het downsyndroom wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door nondisjunction van chromosoom 21. In 90% van de gevallen is het extra chromosoom afkomstig van de moeder, meestal door een fout in meiose I. Er is een relatie tussen de leeftijd van de moeder en de kans op een kind met downsyndroom, doordat op latere leeftijd hogere kans is op nondinsjunctie. In andere gevallen wordt het downsyndroom veroorzaakt door een translocatie in de genen van een van de ouders. In een klein deel van de gevallen is er sprake van een mozaïekvorm en vaak worden er dan wat mildere vormen gezien. Deze patiënten hebben naast cellen met trisomie 21 ook normale cellen. Meestal start dit met trisomie door nondisjunctie, waarna een aantal cellen het extra 21-chromsoom eruit gooien.

·        Trisomie 18 is de oorzaak voor het syndroom van Edwards. Dit is de op een na meest voorkomende trisomie. De daarna meest voorkomende trisomie betreft het chromosomenpaar 13 en in dat geval is er sprake van het syndroom van Patau. Kinderen met een van deze twee afwijkingen zijn soms levensvatbaar, maar ongeveer 95% zal eindigen in een spontane abortus. Ze komen minder vaak voor dan een trisomie 21 en leiden tot meer ernstige beelden, waarbij 95% van de levend geboren kinderen binnen een jaar zal sterven. Ook hierbij is in ongeveer 90% van de gevallen het extra chromosoom afkomstig van de moeder.

Het risico op het optreden van bijna alle autosomale trisomieen stijgt met de leeftijd van de moeder als gevolg van nondisjunctie op oudere leeftijd.

Naast aneuploidie in de autosome paren kunnen dergelijke afwijkingen ook voorkomen bij de geslachtschromosomen. De gevolgen van dergelijke afwijkingen zijn veelal milder en ontstaan vooral door inactivatie van een X-chromosoom. Verschillende voorbeelden hiervan staan hieronder:

·        Syndroom van Turner. Hierbij is er sprake van een monosomie van het X-chromosoom. Dit syndroom komt dan ook alleen bij meisjes voor en zij hebben een 45,X karyotype. Bij het turnersyndroom is er vertraagde groei en afwezigheid van de eierstokken (onvruchtbaarheid en geen geslachtshormonen). Uiterlijke kenmerken: korte lichaamslengte, brede nek, lymfoedeem, triangel-gevormd hoofd, brede borst en flaporen. Het turner syndroom kent een hoge mate van spontane abortussen tijdens de zwangerschap. Er bestaat een grotere kans op overleving bij de mozaikvorm.

·        Syndroom van Klinefelter met het karyotype 47, XXY. Deze mannen zijn langer dan gemiddeld en ze hebben vaak lange armen en benen, kunnen een verlaagde intelligentie hebben en zijn vaak niet vruchtbaar. Soms wordt er een therapie met testosteron en mastectomie aangeboden.

·        Trisomie X (47, XXX) en het 47, XYY syndroom komen voor bij ongeveer 1 op de 1000 vrouwen en mannen en gaan gepaard met een milde reductie van de intelligentie en slechts weinig fysieke problemen.

Een spontane abortus tijdens de zwangerschap komt vrij vaak voor bij ongeveer een derde van de zwangerschappen. Een belangrijke oorzaak hiervan zijn chromosoomafwijkingen.

Abnormale chromosoom structuur

Er kunnen verschillende structurele afwijkingen aan chromosomen voorkomen. Hierbij onderscheiden we gebalanceerde afwijkingen (geen verlies aan genetisch materiaal) en ongebalanceerde afwijkingen (wel verlies aan genetisch materiaal). Vaak veroorzaken gebalanceerde afwijkingen in het individu geen afwijkingen, maar bij nageslacht kan dit wel een probleem opleveren.

Bij ongebalanceerd afwijkingen kan er sprake zijn van een deletie (er ontbreekt een stukje uit een chromosoom) of een partiële trisomie (er is een stukje te veel van een bepaald chromosoom). Hierbij is er dus wel sprake van verlies of een teveel aan erfelijk materiaal, waardoor afwijkingen ontstaan.

Een translocatie is de uitwisseling van genetisch materiaal tussen chromosomen, die niet tot hetzelfde paar behoren. Er zijn twee manieren waarop dit kan ontstaan. De eerste is de reciproque translocatie, dat wordt veroorzaakt door het breken van twee verschillende chromosomen, waarbij materiaal kan worden uitgewisseld. De hierdoor ontstane chromosomen worden derivatieve chromosomen genoemd. De drager van deze aandoening is vaak asymptomatisch, omdat al het genetische materiaal nog wel aanwezig is. Kinderen van dergelijke dragers kunnen echter gedeeltelijke monosomie of trisomie hebben en daardoor een afwijkend fenotype. Bij de reciproque translocatie wisselen de beide chromosomen dus fragmenten uit.

De andere manier omvat de Robertsoniaanse translocatie en hierbij gaan de korte armen van de twee niet homologe chromosomen verloren en zullen de lange armen met elkaar fuseren ter hoogte van het centromeer en daardoor 1 chromosoom vormen. Deze vorm wordt vaak gezien bij de chromosomen 13, 14, 15, 21 en 22, omdat de korte armen van deze chromosomen erg kort zijn en weinig tot geen essentiële genetische informatie bevatten. Deze mensen hebben dus 45 chromosomen in de cellen, maar zijn fenotypisch normaal.

Daarnaast bestaan er deleties. Dit wordt veroorzaakt door een breuk en verlies van genetisch materiaal. Een terminale deletie omvat een enkele breuk, leidend tot een verlies van het uiteinde van het chromosoom, terwijl een interstitiële deletie het gevolg is van twee breuken, waarbij het materiaal tussen deze twee breuken in verloren gaat. Naast de grotere deleties bestaan er ook microdeleties, waarbij dit verlies alleen kan worden aangetoond in gebandeerde chromosomen of door gebruik te maken van speciale technieken in de moleculaire genetica.

Een gedeeltelijke trisomie (of duplicatie) van genetisch materiaal kan ook voorkomen en kan worden gezien bij mensen die drager zijn van een reciproque translocatie. Het kan ook het gevolg zijn van niet gelijke cross-over tijdens de meiose. Vaak veroorzaken duplicaties minder ernstige afwijkingen dan deleties. Dit toont aan dat een verlies van genetisch materiaal ernstiger is dan de aanwezigheid van extra genetisch materiaal.

Een inversie is het gevolg van twee breuken in een chromosoom, gevolgd door het herplaatsen van het tussenliggende stuk genetische materiaal in de omgekeerde volgorde (het tussenliggende stukje draait dus als het ware om binnen de twee breuken). Wanneer de inversie betrekking heeft op het centromeer spreken we van pericentrische inversie en anders spreken we van een paracentrische inversie. Dit zijn relatief vaak voorkomende structurele afwijkingen. De ouders met een inversie hebben veelal een normaal fenotype, maar hun kinderen kunnen deleties en duplicaties ondervinden.

De gebieden in de buurt van de telomeren van de chromosomen hebben de neiging om een hoge densiteit aan genen te hebben. Een herschikking van het genetische materiaal in deze gebieden (zoals deleties en duplicaties) leidt dan ook vaak tot een genetische aandoening. In sommige gevallen treden er deleties aan beide uiteinden van een chromosoom op. De hierdoor ontstane uiteinden van het chromosoom kunnen dan gaan fuseren en een ringvormig chromosoom vormen. Vaak gaan deze chromosomen verloren, resulterend in monosomie in ten minste een aantal cellen. Een isochromosoom ontstaat door het vormen van twee kopieën van de ene arm en het vormen van geen enkele kopie van de andere arm. Dit komt door een veranderde as van deling. Hierbij verandert het genetische materiaal en deze afwijkingen zijn vaak lethaal. De meeste levend geboren kinderen met een isochromosoom hebben een afwijking in het X-chromosoom. Er bestaan veel verschillen tussen chromosomale syndromen, maar toch kunnen er enkele algemene zaken worden gezien: de meeste gaan gepaard met mentale retardie, een verminderde ontwikkeling en afwijkingen aan het gezicht en uiterlijk en daarnaast worden er vaak een groeiachterstand en aangeboren malformaties gezien (zoals aangeboren hartafwijkingen).

bijlage_go_week_1.pdf