Bevat de collegeaantekeningen bij week 5 van 2014-2015

College: Pathologie Wondgenezing 29/09/14

hoofdstuk 3 van rubins: repair, regeneration and fibrosis

Er zijn 4 typen wondheling:

+ overdreven wondheling (fibrose)

+ slechte wondheling

+ regeneratie (wondheling zonder afwijking)

+ reparatie, de normale wondheling door littekenvorming (wondheling met structurele of functionele afwijking)

Reparatie

De fasen van normale wondheling:

1. Hemostase: ophouden van bloeden

2. Ontsteking: schoonmaken van de wond

3. Proliferatie & matrix depositie

4. remoduleren

1. Hemostase (bloedstelping):

+ vasculaire reactie: er treedt vasoconstrictie op zodat het bloedverlies verminderd. Vervolgens treedt er vasodilatatie zodat alle eiwitten en enzymen naar de plek van schade kunnen.

+ stolling/coagulatie: Er is beschadiging van het endotheel. Zo komen de thrombocyten (bloedplaatjes) komen in contact met de matrix. De thrompocyten gaan kleven aan de matrix. De bloedplaatjes vermeerderen en vormen een bloedpropje (hemostatische plug). Dit propje moet worden verstevigd en dit gebeurt door fibrine. Thrombine wordt gevormd om fibrinogeen om te zetten in fibrine. De fibrinedraden vormen een net. Nu heb je een stevig propje die het bloedvat afsluit en dit wordt de trombus genoemd.

2. Ontsteking:

+ thrombocyten, endohteelcellen en epitheelcellen scheiden groeifactoren en chemokinen uit die leukocyten aantrekken (chemotaxis/diapedesis).

+ Vervolgens wordt er afgebruiken en opgeruimd. Afbreken en opruimen van beschadigde cellen en beschadigd matrix gebeurd door proteolytische enzymen en fagocytose. De prop is een bron van groeifactoren. Door deze prop kan er ook migratie plaatsvinden.

+ Nadat alles is afgebroken en een deel is opgeruimd ruimen de macrofagen de restjes op.

3. Proliferatie & matrix depositie:

+ er worden nieuwe bloedvaatjes gevormd om het de delende cellen die het nieuwe weefsel gaan vormen van genoeg zuurstof en voeding te voorzien.

+ het aantal fibroblasten neemt toe. De fibroblasten maken een tijdelijk weefsel aan met collageen III om de wond op te vullen. Het weefsel is zeer celrijk en losmazig, ook zitten er vele bloedvaatjes in (granulatieweefsel). Er wordt niet altijd een tijdelijk weefsel gevormd, alleen als het nodig is.

4. Remoduleren:

+ Voor de regeneratie van het epitheel (er moet groei optreden langs het wondoppervlak) moet er thrombus worden afgebroken. De afbraak van de thrombus gebeurd door de degradatie van fibrine en beschadigde matrix componenten. De afbraak van fibrine gebeurt door plasmine en de afbraak van matrix componenten gebeurt door MMP's. De fragmenten die overblijven na de afbraak worden opgeruimd door de macrofagen.

+ Na dit alles treedt er wondcontractie op. Dit gebeurd door de myofibroblast, die zit al in het granulatieweefsel. Ontstaan door trekkracht op de fibroblast waardoor er actine filamenten ontstaan. Het lijkt op een fibroblast maar heeft eigenschappen van een gladde spiercel. Hierdoor kunnen ze het litteken contraheren.

+ Collageen III wordt afgebroken en vervangen door collageen I.

+ Het uiteindelijke resultaat is een litteken. Het litteken is een heel fibreus weefsel en heel eiwitarm. Het heeft een normale hoeveelheid aan bloedvaatjes. De overliggende epidermis is een beetje ingezonken door de wondcontractie.

Overdreven wondheling

Fibrose: overmatige toename van de hoeveelheid fibreus bindweefsel in een orgaan of weefsel tijdens wondheling.

Dit komt doordat bij een chronische ontstekingen een constant aanhouden van weefselschade is.

De fasen van wondheling worden dus niet goed doorlopen.

Regeneratie

Regeneratie is het volledig herstellen van cellen. Het weefsel is identiek aan het weefsel voordat de schade optrad.

Regeneratie kan op 2 manieren plaatsvinden:

+ vernieuwing

+ compensatoire groei

De mate van herstel hangt af van regeneratieve capaciteit van de cellen. Dit is in te delen in:

+ labiel

+ stabiel

+ permanent

De eerste twee zijn in staat tot regeneratie.

Voor regeneratie is een intacte extracullulaire matrix nodig. Als de schade te ernstig is waardoor de matrix niet meer intact is kan er dus geen regeneratie plaatsvinden.

Of er regeneratie of reparatie plaatsvindt hangt dus af van:

+ regeneratieve capaciteit van de cellen

+ ernst van de schade (matrix wel of niet intact)

College: Plastische chirurgie & wonden 29/09/14

Zenuwletsel:

Bij zenuwletsel moet er een transplantaat tussen de twee zenuwen worden geplaatst. (duurt een half jaar voordat gevoel terugkeert).

Huidletsel:

In getransplanteerde huid zitten geen talg- en zweetklieren. Het transpantaat geeft wel endothele bedekking.

Bij de huid kan partieel letsel optreden (niet alle lage van de huid zijn beschadigd). Dan herstelt het lichaam het zelf. Er ontstaat wel altijd littekenweefsel. De huid kan ook volledig verdwenen zijn.

Als de dermis nog wel intact is zit 'de huid' wit aan (partieel letsel). Als de gehele huid verdwenen is ziet het rood aan.

Bij huid transplantatie kan je huid van verschillende diktes nemen:

+ Huid van gesplete dikte (split skin). Dan neem je niet alle lagen van de huid. Het ziet ribbelig aan als het 'genezen' is op de plaats van de schade.

+ Huid van volledige dikte (FTG), je neemt hierbij alle lagen van de huid. Dan moet de wond waar het huid vandaan komt primair worden gesloten.

Stukken huidtransplantaat kan je vergroten door gaatjes erin te maken. Dat leg je op de wond en dat groeit dan vanzelf tot volledig gesloten huid.

avulsie = afscheuren van de huid.

Wonden sluiten:

Wonden sluiten wordt gedaan met draadjes of met nietjes. Draadjes kunnen een verkeerde reactie oproepen.

Bij derde graads brandwond (op de hand) worden er sneetjes gemaakt. De huid is leer geworden en kan niet oprekken. De zwelling mag de vaatjes niet dichtdrukken dus oedeem moet er uit.

Elk littekenvorming doet er een jaar over om te 'genezen'.

Een litteken geneest volgens de kortst mogelijke weg. bij het scheiden van vingers moet je daarom een zigzaglitteken maken anders zorgt het littekenweefsel ervoor dat de vingers weer aan elkaar gaan zitten.

Lappen: lappen huid die worden verplaatst om andere wonden te genezen. Ook spieren kunnen verplaatst worden en bloedvaatjes.

College: Bouwplan mens 3 30/09/14

Orgaansystemen:

+ 8 orgaansystemen

+ alle organen in één orgaansysteem werken samen tbv 1 of meer functies

+ sommige organen werken in meer dan één orgaansysteem

1. Huid

De huid is het grootste orgaansysteem wat we hebben.

+ structuren: huid, haar, (zweet)klieren, nagels

+ functies: begrenzing van de buitenwereld, temperatuurregeling, waarneming.

2. Beweginsapparaat (=tractus locomotorius)

- Skelet:

+ structuren: botstukken (met bot, kraakbeen, beenmerg)

+ functies: bescherming en steun, aanhechting pezen, spieren en ligamenten, bloedcel vorming, calcium en fosfaat huishouding.

Er zijn twee gebieden in het skelet: schedel, romp, schoudergordel en bekkengordel & skelet extremiteiten.

schouderblad = scapula, sleutelbeen = clavicula

skelet extremiteiten:

bovenarmen en benen bestaan uit één deel, onderarmen en benen bestaan uit twe delen. Handen en voeten zijn gelijk opgebouwd. Nummering van tenen en vingers: begint bij grote teen en bij de duim.

Bewegen:

Beweging in het sagitale vlak vanuit de anatomische stand is buigen, terug naar anatomische stand is strekken.

Bewegingen in het frontale vlak: vanuit de anatomische stand = abductie, terug naar stand = adductie.

bewegingen van hand en onderarm bij gebogen elleboog: handpalm naar beneden: pronatie (vanuit stand)

handpalm naar boven: supinatie

- Spierstelsel

+ structuren: botstukken (bot, kraakbeen, beenmerg), spieren en pezen

+ functie: bewegen, handhaven houding

Bij beweging is er altijd een deel dat stilstaat en een deel dat beweegt. Het stilstaande deel noemen we origo = oorsprong.

Pees = tendinus. Pees kan kort of lang zijn.

Platte pees (peesplaat) = aponurose

Elk spier heefd een hoofdfunctie. Alle spieren met dezelfde hoofdfunctie zitten in één compartiment. Alle spieren in één compartiment hebben dezelfde vaat- en zenuwvoorziening.

3. zenuwstelsel en zintuigen

+ structuren: De organen die er bij betrokken zijn de hersenen, ruggenmerg, perfere zenuwen en zintuigorganen.

+ functies: aansturing, informatie overdracht en waarnemen.

Er worden meerdere indelingen gehanteerd. Het is lastig om een overzicht te maken aangezien het zulke gedetailleerde functies heeft. Je moet het dus als een grof overzicht zien.

mogelijke onderverdelingen:

1. morfologisch en topografisch

2. op basis van functie

Hersenen (is ook weer onder te verdelen) en ruggenmerg (medulla spinalis) behoren tot het centrale

zenuwstelsel.

Er zijn uitlopers (zenuwen) die of naar de hersenen gaan of naar het ruggenmerg. Naar de hersenen worden hersenzenuwen genoemd en naar het ruggenmerg worden ruggenmergszenuwen genoemd. Ruggenmergszenuwen gaan naar bepaalde gebieden in het lichaam toe, die gebieden noemen we segmenten. Je kan ook kijken naar de richting waar de prikkel heengaat. Als het van caudaal of van centraal naar perifeer gaat dan heet het motorisch deel. Van perifeer naar centraal of naar craniaal heeft sensibele deel.

Motorisch is onder te verdelen in willekeurig (animaal, somatisch) deel en onwillekeurig (vegatief, autonoom) deel. Het onwillekeurige deel is dan weer onder te verdelen in parasympatisch en (ortho)sympatisch.

4. hormonale systeem

+ structuren: organen die erbij horen: hypofyse, schildklier & bijschildklieren, pancreas, bijnieren, gonaden

+ functie: schakel tussen het zenuwstelsel en de overige orgaansystemen, regulatie van vegatieve en metabole functies

vervolg in het volgende college

College: Bouwplan mens 4 30/09/14

Vervolg op bouwplan mens 4. De verschillende orgaansystemen.

5. Hart en bloedvaten (ook het lymfestelsel):

+ structuren. organen: hart, bloedvaten, bloed

+ functie: transport

Pad van bloed in het hart: rechter atrium - rechter ventrikel - linker atrium - linker ventrikel.

Aderverkalking is bijna altijd slagaderverkalking. Met venen gaat er bijna nooit iets fout.

Portaal systeem (Lever): arterie - capillair - vene - capillair - vene

die eerste vene is de poortader.

- lymfestelsel

+ strucutren. organen: lymfvaten, lymfknopen of lymfeklieren, milt, thymus

+ functie: afweer, afvoer van weefselvloeistof

6. ademhalingsstelsel

+ structuren. organen: neusholte, pharynx, larynx, trachea, bronchiën, alveoli

+ functie: transport en uitwisseling. Primair: CO2 afgifte, secundair: O2 opname

7. Spijsverteringsstelsel

tunnel door je lichaam. Alles wat in de spijsverstingssysteem zit is extern milleu.

+ organen: mondholte, keelholte, slokdarm, maag, dunne darm, dikke darm, lever, galwegen, alvleesklier. De laatste 3 behoren eigenlijk niet tot de tunnel maar 'hangen' eraan.

+ functie: voedselverwerking, uitscheiding. Hiervoor heb je je onwillekeurige spieren nodig en het autonome zenuwstelsel.

strottenplekje behoed je voor verslikken.

De voedselbrei gaat achter de trachea langs en voor de wervelkolom langs.

Er ligt een vetschors over de darmen heen.

Lever ligt net onder de diaphragma, wel in de ribbenkas. Als je ademt gaat hij dus ook mee omlaag.

Bij de lever zitten galwegen, in het echt zijn galwegen ook groen. zolang de buisjes in het lever zitten heet het de ductus hepaticus. Als het buiten de lever zit heet het ductus cysticus. Die komen samen in een grote galbuis en die heet de ductus choledochus.

Alvleesklier maakt producten die in het maagdarmkanaal terecht komen. Als er geen eten zit in de duodenum dan is het kringspiertje gespannen zodat de gal niet zomaar erheen kan lopen.

lichaamsholtes:

buikholtes:

het vlies dat tegen de wand aanligt heet (paries) pertoneum parietale, extreem pijngevoelig. Het vlies dat tegen het orgaan aanlight heet (viscerum) peritoneum viscerale, niet zo pijngevoelig.

holtes in de thorax:

Pleuraholte (om de long) met pleura parietalis (buitenste vlies) en pleura visceralis (binnenste vlies).

Pericardholte (om het hart) met pericard (buitenste vlies, tegen de wand) en epicard (binnenste vlies, op het hart).

8. uro-genitaal systeem

URO

+ structuren. organen: nieren, urineleiders, blaas, plasbuis

+ functie: urineproductie en urine afvoer

ureTER = urineleider

ureTHRA = plasbuis

ren = nier

vesica urinaria = urineblaas

GENITAAL

+ structuren. organen: genitaliën

+ functie: productie geslachtscellen, zwangerschap, productie hormonen

Bijbal en zaadleider zijn absoluut verschillende structuren dan de eierstok en eileider.

College: Recapitulatie week 3 t/m 5

Week 3

Ontstaan van 3 kiemlagen:

- ectoderm: -epitheliale bekleding buitenoppervlak (opperhuid)

- zenuwstelsel (neuro-ectoderm)

- endoderm -epitheliale bekleding binnenoppervlak dat in contact staat met buitenwereld (slijmvliezen)

- mesoderm -mesenchymaal (fibro, osteo, chondro, lipo, myo, meso- en endotheel) (afgesloten holten)

Labiele cellen:

Regeneratiecapaciteit, hoge turnover (constante deling)

Bijvoorbeeld:

• epitheel huid: epidermis

• epitheel maagdarmkanaal

• hemotopoietische cellen (beenmerg, tot bloedcel vormend)

Stabiele cellen

Regeneratiecapaciteit, lage turnover (deling onder invloed van groeifactoren)

Bijvoorbeeld:

• epitheel lever: hepatocyten

• epitheel endocriene organen

• endotheel

• bindweefsel

Permanente cellen

(Vrijwel) geen regeneratiecapapciteit, (vrijwel) geen turnover

Bijvoorbeeld

• neuronen

• cardiomyocyten (hartspiercellen)

Reversibele aanpassingen onder invloed van een prikkel:

1. Hyperplasie:

• toename aantal cellen in een orgaan/weefsel, waardoor toename volume orgaan/weefsel

• labiele of stabiele celtypen

2. Hypertrofie:

• toename celvolume, waardoor toename volume orgaan/weefsel

• permanente (en stabiele) celtypen

3. Atrofie

- afname celvolume en/of celaantal bij ontbreken normale prikkel,

waardoor afname volume orgaan/weefsel

• alle celtypen

4. Metaplasie

- normaal gedifferentieerd celtype gaat over in / wordt vervangen door ander normaal gedifferentieerd celtype

- wordt benoemd naar het ´nieuwe´ celtype

Irreversibele beschadiging

• Necrose = membraan gaat zo kapot dat de inhoud naar buiten lekt, dit heeft een ontsteking tot gevolg.

• Apoptose = geprogrammeerde celdood, celmembraan blijft intact dus lokt geen ontstekingsreactie uit.

Mogelijkheden verkeerde vouwing eiwitten:

1. Verhoogde aanmaak van chaperones, bepaalde eiwitten die het eiwit in de goede vorm kan vouwen.

2. Verminderde translatie van de eiwitten

3. Activatie van ubiquitinelering (aan het verkeerd gevouwen eiwit worden door een enzym ubiquitine-moleculen geplakt), hierdoor wordt het eiwit door een proteasoom afgebroken en kunnen de resten gerecycled worden.

4. Activatie van caspases, met apoptose als gevolg.

Autofagie- gereguleerde recycling

Autofagie = het omsluiten van een deel van het cytoplasma van een cel met oude organllen/ resten van eiwitten. Dit omsloten gedeelte (autofagosoom) gaat fuseren met een lysosoom (in een lysosoom zitten bepaalde afbraak enzymen) en breekt de inhoud van het autofagosoom af, de resten worden hergebruikt.

• normale turnover in levende cel

• atrofie

• reactie op celbeschadiging

Week 4:

Definitie ontsteking:

De stereotype lokale reactie van gevasculariseerd, levend weefsel op alle vormen van beschadiging.

Klinische kenmerken acute ontsteking:

• Rubor (roodheid)

• Tumor (zwelling)

• Calor (warmte)

• Dolor (pijn)

• Functio laesa (functieverlies)

Acute ontsteking

• Vasculaire component: verhoogde doorbloeding van ontstekingsgebied (rubor, calor)

• Exsudatieve component: ophoping van vocht in ontstekingsgebied (tumor)

• Cellulaire component: opruimen cel- en weefselresten en eventuele micro-organismen

• Proliferatieve component: herstel van beschadigd weefsel en eventueel vervanging van geheel verloren gegaan weefsel.

Zonder necrose geen ontsteking!

Doel van ontstekingsreactie:

• wegnemen van de oorzaak van de weefselbeschadiging

• opruimen van het beschadigde weefsel

• beperken weefselschade tot een zo klein mogelijk gebied

• herstellen van de weefselschade

Mogelijke gevolgen van acute ontsteking:

Resolution (oplossing)

• wegnemen schade oorzaak

• verdwijnen ontstekingsmediatoren en ontstekingscellen

• vervanging van beschadigde cellen

• normale functie weer terug

Fibrosis

Uitgebreidere necrose, waarbij veel eigen weefsel beschadigd wordt door neutrofiele granulocyten. Hierdoor krijg je extra schade van het eigen weefsel en kan er abces vorming optreden.

Abces = een met vocht gevulde holte, pus.

Uiteindelijk hersteld het zich en wordt er fibrose gevormd (een litteken). Dit heeft functieverlies van het desbetreffende weefsel tot gevolg.

Chronic inflammation

Als de schadelijke prikkels aan blijven houden kan de acute ontsteking overgaan in een chronische ontsteking. Vaak door virale infecties veroorzaakt, of auto-immuniteit.

Wanneer dit geneest, herstelt het ook in de vorm van fibrose (litteken).

Week 5:

Regeneratie: wondheling zonder afwijking

Reparatie: wondheling met structurele/functionele afwijking

Verschillende overlappende fasen van wondgenezing bij gewone reparatie door littenkenvorming:

1. Hemostase (bloedstelping):

• vasculaire reactie:

• vasoconstrictie (5-10min) -> bloedverlies verminderd

• vasodilatie (piek 20 min)

• toename vasculaire permeabiliteit -> helende factoren/cellen naar wond

• stolling:

• bloedplaatjesprop -> bloedvat wordt afgesloten

2. Ontsteking:

• schoonmaken van de wond

• neutrofiele granulocyten en macrofagen: afbreken, opruimen beschadigd weefsel/pathogenen

3. Proliferatie en Matrix Depositie:

• nieuwe bloedvaten (angiogenese) om delende cellen van voeding en zuurstof te voorzien

• toename fibroblasten, aanmaak weefselmatrix, stevigheid wond

4. Remodulering:

• wondcontractie (myofibroblasten)

• extracellulaire matrix synthese

• degradatie en remodulering

• cellulariteit en vasculariteit daalt

• trekkracht wond stijgt

Reparatie door fibrose (overdreven wondgenezing)

Verstoorde wondgenezing (overdreven, vertraagd, zwak): niet goed doorlopen van de normale fasen (tijdsduur, hoogte respons en volgorde). Dit heeft fibrose als gevolg.

Regeneratie door:

• vernieuwing

• compensatoire groei

College: Controle genexpressie 2

Korte samenvatting deel 1:

De transcriptie van humane genen wordt gereguleerd door een comité van transcriptie factoren. De som van alle signalen bepaalt hoeveel transcriptie er plaats vindt. De mate van transcriptie (veel of weinig) hangt dus af van de aanwezigheid en activiteit van de verschillende transcriptiefactoren.

Transcriptie factoren zijn:

Eiwitten die binden aan verschillende delen van het DNA:

-promoter

-enhancers

-silencers

Transcriptiefactoren hebben bepaalde domeinen in zich, waarmee ze aan het DNA kunnen binden. Dit zijn hele specifieke structuren die je in een eiwit kan herkennen. Dus als je in een eiwit zo een structuur vindt weet je dat het een transcriptiefactor is.

Regulatie van genexpressie: transcriptie initiatie

Regulatie van transcriptie initiatie komt vaak neer op de regulatie van de activiteit van transcriptie factoren:

1. celtype- specifieke synthese, de transcriptiefactor wordt al wel of niet gemaakt

2. activatie door kleine moleculen, zoals steroïd hormoon

3. acitvatie/inactivatie door covalente modificaties, zoals fosforylering

1. Voorbeeld van regulatie door celtype- specifieke synthese:

Als uit de omgeving van een ongedifferentieerde cel het signaal komt om te differentieren tot spiercel, wordt MyoD gevormd.

MyoD is een transcriptiefactor en is belangrijk voor de ontwikkeling van spieren in de embryogenese. MyoD stimuleert de expressie van genen die coderen voor spiereiwitten, die ervoor zorgen dat een cel een spiercel wordt.

De genen die dus door MyoD worden gereguleerd hebben een bindingsplaats voor MyoD in hun promoter.

In fibroblasten komt MyoD normaal gesproken niet tot expressie.
Wanneer we MyoD tot expressie brengen in fibroblasten, dan:

• fuseren ze tot spier-achtige vezels met meer dan één kern (oranje kleur)

• brengen ze spiereiwitten tot expressie

Dus door de juiste transcriptiefactoren in een cel toe te voegen kan je een stamcel differentiëren tot een cel naar keuze.

2. Regulatie van de activiteit van transcriptiefactoren door kleine moleculen

Activatie door kleine hormonen zoals steroid hormoon. Steroide hormonen zijn hormonen die zijn afgeleid van cholesterol (voorbeelden: testosteron, androgeen, oestrogeen). Deze hormonen reguleren vele essentiële fysiologische processen.

De receptoren voor deze hormonen zijn transcriptiefactoren. Elk steroid hormoon heeft een eigen receptor die een domein heeft om aan het DNA te binden en een domein om het hormoon te binden.

De werking van glucocorticoid hormoon bijvoorbeeld cortisol:

1. Cortisol wordt in de bloedbaan vrijgelaten bij uithongering of lichamelijke inspanning.

2. Door binding van cortisol aan de gucoorticoid receptor, verandert de structuur waardoor het complex de cel in kan.

3. Dit complex kan dus binden aan het DNA (de hiervoor bestemde regulerende sequenties) en stimuleert de expressie van verschillende metabole genen in de lever om de productie van glucose te verhogen (gluconeogenese).

3. Regulatie van de activiteit van transcriptiefactoren door covalente modificaties

Een voorbeeld van een covalente modificatie is fosforylering. De activiteit van vele transcriptiefactoren wordt gereguleerd door fosforylering/defosforylatie. Fosforylering werkt als een soort UIT AAN schakelaar. Kinases zetten een fosfaatgroep aan een eiwit (dus het eiwit wordt zo geactiveerd of geinactiveerd) en phosphatases halen de fosfaat groep er af (met activatie of inactivatie als gevolgd).

Fosforylering bij transcriptiefactoren gaat veelal gepaard met een vormverandering van het eiwit, waardoor binding aan DNA mogelijk wordt.

Regulatie van genexpressie op andere niveau’s dan transcriptie:

- RNA processing

- RNA transport

- Translatie

- Eiwit activiteit

Regulatie RNA processing

Zo’n 50% van de humane pre-mRNAs worden op verschillende manieren gespliced: alternatieve splicing. Alternatieve splicing kan plaatsvinden omdat in het pre-mRNA nog niet bepaald is wat een intron en exon is.

Door alternatieve splicing komen in verschillende celtypes verschillende varianten voor van bijvoorbeeld het alfa-tropomyosine eiwit.

Alfa-tropomyosine regelt de contractie van spiercellen.

Regulatie van genexpressie op translatie niveau:

• in sommige gevallen wordt het mRNA wel aangemaakt, maar niet vertaald tot eiwit totdat de condities geschikt hiervoor zijn

• translatie wordt dan geblokkeerd door een translatie repressor eiwit

• een voorbeeld van zo’n translatie repressor is het eiwit IRE-BP dat aan het ijzer-respons element bindt van ferritine mRNA

Ferritine is een belangrijk eiwit voor de ijzerhuishouding. Te veel ijzer in een cel is giftig, dus ferritine heeft als functie ijzer veilig op te slaan in de cel. Bij veel ijzer moet er dus veel ferritine mRNA worden gemaakt

De translatie repressor IRE-BP kan ofwel een ijzer molecuul binden danwel de IRE-lus, maar niet beide tegelijk.

IRE-lus

-wel translatie van ferritine mRNA

-geen translatie van ferritine mRNA

• In sommige gevallen wordt het mRNA wel aangemaakt, maar ook snel weer afgebroken

• Binding van stabilisatie eiwitten aan mRNA kunnen het mRNA stabieler maker

• Het mRNA wordt dan niet zo snel afgebroken, en er kan translatie plaatsvinden.

• Een voorbeeld van zo’n stabilisator is het eiwit IRE-BP dat het ijzer-respons element bindt van het transferrinereceptor mRNA

Transferrinereceptor is een receptor die ijzer uit het bloed de cel binnenkrijgt. Dus bij weinig ijzer moet er veel transferrinereceptor mRNA gemaakt worden.

Regulatie genexpressie: monoallelische expressie

• X inactivatie

• Genomic imprinting

X inactivatie

Bij vrouwen wordt één van de twee X chromosomen geinactiveerd. Tijdens embryonale ontwikkeling wordt in eerste instantie het paternale X chromosoom geinactiveerd (dit is het geval vlak na bevruchting). In het blastocyst stadium wordt de paternale X weer actief en vindt er in de verschillende cellen random X inactivatie plaats. Bij verdere deling blijft nu wel hetzelfde X chromosoom geinactiveerd.

Voorbeeld van X inactivatie is een lapjeskat, rood en zwart zijn verschillende allelen van dezelfde locus op het X-chromosoom, lapjeskatten zijn dus altijd vrouwtjes!

Een X-chromosoom wordt geinactiveerd doordat vanuit het midden XIST RNA het hele chromosoom gaat bedekken, waardoor het chromosoom sterk condenseert. In elke vrouwelijke cel is dit te zien als het Barr-lichaampje.

Genomic imprinting (maar een beperkt aantal genen): is de expressie van een gen van één van de twee allelen, afhankelijk van de ouderlijke herkomst. Staat het allel van de moeder aan dan staat die van de vader uit. Staat het allel van de vader uit staat die van de moeder aan. In de meeste genen komen beide allelen tot expressie.

Een aantal genen op chromosoom 15q13 zijn onderhevig aan genomic imprinting. Deletie van de paternale of maternale kopie geeft dus bij imprinting twee heel verschillende beelden.

College: Gentherapie

Concept van gentherapie: inbrengen van genetisch materiaal om ziekte te behandelen

• erfelijke aandoeningen: inbreng van intacte kopie van het defecte gen

• kanker: inbreng van genen dat kankercellen dood, of zorgt dat ze stoppen met groeien

• infectie ziektes: inbreng van genen dat virale replicatie stopt of het immuunsysteem stimuleert

Gentherapie is moeilijker in de praktijk door:

• de efficiëntie van de inbreng van genen

• permanente genexpressie

• gen in het gewenste weefsel in te brengen

• immuun reactie tegen transgenen

De beste manier om genen in te brengen:

- beste manier om een gen over te brengen is door middel van virussen.

- virussen kunnen genen in zoogdier cellen inbouwen

- door virale vectoren te gebruiken, kan je het desgewenste gen door de virale vector in het DNA van de cel laten inbouwen

Virussen die gebruikt zijn om gentherapie vectoren te maken:

• Adenovirus (griepvirus):

virus blijft buiten het gastheer DNA, virale replicatie dood de gastheercel

adenovirale vectoren zorgen nooit voor langdurige genexpressie, het integreert namelijk niet in het gastheer DNA, het virus kan immunogeen zijn (roept een immuunreactie op)

is de patiënt al immuun tegen het adenovirus, dan kan een grote dosis van het virus een hele sterke immuunreactie oproepen en zelfs tot de dood van een patiënt leiden

• Adeno Associated Virus (AAV)

• in mensen zijn er geen ziektes geassocieerd met het AAV

• AAV is afhankelijk van andere virussen voor replicatie

• AAV vectors: permanente expressie, kleine capaciteit

• Retrovirussen

• HIV is een retrovirus

• retrovirussen integreren in het genoom van de gastheercel

• retrovirale vectors: integratie in het genoom, permanente expressie

Klinisch college: Botgenezing

Bot is als een plant en heeft bloed en zuurstof nodig om te leven.

Femur = dijbeen

Tibia = scheenbeen

Externe fixatie = een metale raamwerk aan de buitenkant van het lichaam, waarmee de botstukken van een botbreuk in de gewenste stand worden gehouden.

Bij een breuk met een open wond wordt er door middel van een PET en CT scan gekeken naar de waarschijnlijkheid van een infectie op de fractuur. Daar waar het lichaam actief is licht de scan op.

Volgorde herstel:

Wondgenezing, botgenezing en functieherstel

Hoe geneest een fractuur?

Er is hier sprake van schade in de weke delen, gescheurde bloedvaten, scheiding van botfragmenten.

1. Hematoomvorming bloed verlaat het vaatbed door verscheuring van bloedvaten. Er treedt botnecrose op. Bloedvaten dilateren, lokale temperatuur neemt toe.

Er treedt een ontstekingsreactie op:

• • onstekingsmediatoren, groeifactoren, cytokines etc.

  • onstekingscellen (leukocyten, macrofagen)

  • vorming van een fibrinenetwerk (bloedstolsel).

2. Fibrocartilaginous (bindweefsel/kraakbeen) callus vorming:

• • migratie van ongedifferentieerde mesenchymcellen naar de wond

  • opruimen beschadigd/necrotisch weefsel door osteocalsten

  • vorming van extracellulaire matrix door fibroblasten (collageen type 2), kraakbeenvorming

  • capillairingroei

3. Bot callus vorming, kraakbeen wordt vervangen door bot (enchondrale ossificatie) en type 1 collageen.

4. Bot remodeling, resorptie dood bot door osteoclasten en nieuwe botaanmaak door osteoblasten.

Kans op slechte botgenezing bij:

- hoogenergetisch trauma met devascularisatie en uitgebreid weke delen letsel

- afgesneden bloedtoevoer

Dood bot door infectie, al het dode bot moet eruit! Moet vervangen worden door levend bot.

Ieder implantaat (ijzeren plaat) heeft effect op de doorbloeding van bot.

Stabiliteit bevordert transformatie van kraakbeen naar bot.

Beweging bevordert vascularisatie en bindweefselvorming.

Klinisch college: Leverresectie

Van de lever kan 70% worden weggehaald, en dan houdt hij nog genoeg functionaliteit over. Door hyperplasie van de resterende levercellen, vindt regeneratie van de lever plaats. Deze eigenschap van de lever is uniek in het lichaam.

Ileum (kronkeldarm): is het laatste deel van de dunne darm

Primaire levertumor: carcinoom die uit de levercellen ontstaat

Secundaire levertumor: een metastase (uitzaaiing) van een carcinoom uit ander weefsel

Bij een levertumor is er meestal sprake van een secundaire levertumor.

Sigmoidcarcinoom met synchrone levermetastasen

Sigmoid: is een deel van de dikke darm

Behandeling:

• chemotherapie: behandeling met medicijnen

• hemihepatectomie rechts: rechterkant van de lever wordt verwijderd

• sigmoidresectie: de sigmoid wordt verwijderd

Segmentele verdeling van de lever

De lever is in 8 anatomische onderdelen= segmenten verdeeld, wordt gevoed door vene portae. In de vene portae wordt zuurstofarm, maar voedingsstoffenrijk bloed naar de lever vervoerd. De arteria hepatica vervoerd zuurstofrijk bloed naar de lever. Elk segment heeft zijn eigen vasculaire toe- en afvoer en galwegen.

Restlever volume (RLV)

- 30% RLV noodzakelijk om postoperatief leverfalen te voorkomen.

- RLV kan van tevoren bepaald worden door CT- volumetrie:

restlever volume

-----------------------------------

totaal lever volume – tumor volume

Wanneer het volume van de berekende restlever kleiner is dan 30% kan er niet direct hemihepatectomie worden uitgevoerd. Bij sommige patienten is het mogelijk om embolisatie van de vena portae uit te voeren. Dit houdt in dat een deel van de bloedtoevoer naar de lever wordt tegengehouden. Er vindt atrofie plaats van de leversegmenten waar de vena portae voor is afgesloten. Het deel dat doorbloed blijft moet nu harder werken om het werk van het andere deel van de lever over te nemen. Dit heeft hypertrofie van het doorbloede gedeelte tot gevolg en zo kan er op een gegeven moment wel genoeg restlever volume overblijven en hemihepatectomie worden uitgevoerd.

Regeneratie na partiele hepatectomie:

Hypertrofie, hyperplasie, stamcellen.