Hematopoëse

Vorming van nieuwe bloedcellen door proliferatie en differentiatie van ongedifferentieerde stamcellen

Universele pluripotente hematopoëtische stamcel

Voorstadium waar alle bloedcellen uit ontstaan

Rood beenmerg

Hematogeen en actief beenmerg. Hier worden bloedcellen geproduceerd.

Geel beenmerg

Bevat voornamelijk vetcellen. Bij een verhoogde behoefte wordt het omgezet in rood beenmerg.

Transferrine

Transporteert ijzer

Erytropoëse

Vorming van rode bloedcellen. Hierbij hoort de vorming van Hb en het optimaliseren van het diffusieoppervlakte.

IJzer, foliumzuur en vit B12

Essentiele componenten voor de erytropoëse

Mononucleaire-fagocytensysteem

Familie voorlopercellen van de macrofaag, osteoclasten en microgliacellen

Ontwikkeling B-lymfocyten

Antigeenonafhankelijke fase vindt plaats in het beenmerg terwijl de antigeenafhankelijk fase plaatsvindt in lymfoïde organen.

Ontwikkeling T-lymfocyten

De antigeenonafhankelijke fase vindt plaats in de thymus. De antigeenafhankelijk fase in lymfoïde organen.

Immuniteit

Na in aanraking met een infectie ontwikkel je immuniteit

Immuunsysteem

Beschermingssysteem tegen infecterende micro-organismen

Lichaamseigen (commensale) flora

Beschermen tegen infectie, helpen bij het verteren van voedsel en voorkomen colonisatie van bacteriën

Pathogenen

Organismen die voor ziekte kunnen zorgen (bacteriën, virussen, schimmels en parasieten)

Endemische ziekte

Een ziekte die alleen op een bepaalde plaats in het lichaam voorkomt; veroorzaakt door plaatselijke omstandigheden

Barrières tegen infecties

Huid en epitheellagen van het ademhalings, gastro-intestinale- en genitale traject die mucosa bevatten

Aangeboren immuniteit

Snelle afweer

Herkenning pathogeen en vernietigen van pathogeen

Verworven/adaptieve immuniteit

Langzame afweer

Als aangeboren systeem tekortschiet.

Vooral verzorgd door klonale expansie van lymfocyten

Gericht op één pathogeen

Vorming van geheugen

Functies van cytokinen

Vasodilatatie (permeabel endotheel waardoor plasma oedeem vormt) en veranderingen in adhesie van vasculair endotheel (leukocyten uit het bloed naar plaats van infectie)

Hemtopoëse in een embryo

Eerst in de dooierzak, daarna in de milt en lever, vervolgens in het beenmerg.

Hematopoiëtische stamcel

Kan zich ontwikkelen in

1. Erythroïde voorlopercel (erytrocyten en trombocyten)

2. Myeloïde voorlopercel (granulocyten, monocyten en mestcellen)

3. Lymfoïde voorlopercel (T/B-lymfocyten en NK-cellen)

B-lymfocyt

Bevatten immunoglobulines

T-lymfocyt

Bevat T-cel receptoren

Twee soorten

• T-helper: produceren cytokines om andere immuuncellen te activeren

• Cytotoxische T-cel: doden geïnfecteerde cellen

Mucosa (slijmvlies)

Bekleding van o.a. tractus respiratorius en gastra-intestinale

MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

Lymfoïde organen die op plekken zitten waar veel mucosa voorkomt

Milt

Grootste lymfoïde orgaan.

Functies:

• Verdediging tegen via het bloed binnengedrongen pathogenen

• Afbraak van (rode) bloedcellen

Opbouw

• Rode pulpa

• Witte pulpa

Immunodeficienties

Oorzaken

• Mutatie in genen die betrokken zijn bij de immuniteit

• Pathogenen die het immuunsysteem aantasten (HIV)

Ontsteking

In eerste instantie beschermend, maar kan ook schade aanbrengen.

Acute ontsteking

Ontstaat snel en duurt kort. Gekenmerkt door vocht, plasma-eiwit uitscheiding en neutrofiele granulocyten.

Chronische ontsteking

Ontstaat langzaam en duurt lang. Gekenmerkt door lymfocyten, macrofagen, vasculaire proliferatie en litteken vorming.

Tekenen van ontsteking

Calor (warmte), rubor (roodheid), tumor (zwelling), dolor (pijn) en functio laesa (verlies van functie)

Vasculaire verandering bij acute ontsteking

Aantal seconden vasoconstrictie > vasodilatatie (door histamines) > grotere bloedstroom > bloedvaten permeabeler > plasma en eiwitten lekken weg > rode bloedcellen geconcentreerder > bloed viscoser > snelheid van de bloedstroom daalt (stasis) > leukocyten accumuleren lang het endotheel (marginatie)

Transudaat

Vocht met weinig eiwitten (eiwitarm plasma)

Exudaat

Vocht met veel eiwitten (eiwitrijk plasma)

Oedeem

Door uittreden van transudaat en exudaat wordt de osmotische druk in de bloedvaten lager > ionen en water treden uit de bloedvaten > oedeem ontstaat

Factoren die zorgen voor een verhoogde permeabiliteit

• Endotheelcellen trekken samen (meest voorkomende oorzaak)

• Direct schade aan endotheel (door bijv. trauma)

• Schade aan endotheel (door bijv. toxines of straling)

• Accumulatie van leukocyten langs het endotheel (mediatoren beschadigen het endotheel)

• Nieuw gevormde vaten zijn nog heel permeabel (angiogenese = nieuwvorming van bloedvaten)

Ontsteken lymfesysteem

Door het overmatige vloeistof op de plek van ontsteking moeten de lymfevaten meer afvoeren (waaronder ook leuko’s en microben) > lymfevat/knoop kan hierdoor ontsteken

Rekrutatie van leukocyten

1. Marginatie (tegen de vaatwand drukken van leuko’s), rollen en plakken (door selectines)

2. Adhesie (na activatie door chemokines waardoor integrines een hoge affiniteit krijgen) en transmigratie door diapese (tussen endotheelcel heen persen) en afbreken van basale membraan

3. Chemotaxis – verplaatsen naar de plaats van ontsteking d.m.v. exogene en endogene mediatoren

Selectines

Receptoren die ervoor zorgen dat leuko’s aan het endotheel blijven plakken

Type ontsteking en type cel

Virale infectie > lymfocyt

Allergische reactie > eosinofiele granulocyt

Bacteriële infectie > neutrofiele granulocyt

Parasitaire infectie en immuunreacties met IgE (allergie) > eosinofiele granulocyt

Toll-like receptor (TLR)

Receptoren die op het kernmembraan zitten en delen van microben herkennen. Activatie zorgt voor leukocyten activatie.

Fagocytose

Deeltje herkend door plasmamembraanreceptoren > engulfment (deeltje wordt omgeven door cel) > vormingg van vacuole > vacuole fuseert met lysosoom tot fagolysosoom > deeltje wordt afgebroken door reactive oxygen species (ROS) en enzymen uit het lysosoom

Gevolgen van acute ontsteking

• Resolutie: ontsteker is uit het lichaam

• Progressie tot chronische ontsteking als veroorzaker ontsteking niet kan worden opgeruimd (kan helemaal genezen of overgaan tot littekenvorming)

• Littekenvorming: weefsel is niet meer in staat tot regeneratie

Soorten acute ontstekingen

• Sereuze ontsteking: ontsteking van sereuze vliezen > vloeistof met weinig eiwit komt uit de wond

• Fibrineuze ontsteking: ontsteking waarbij fibrine wordt afgezet

• Purulente ontsteking: afscheiding van pus (necrotische celresten, neutrofielen en micro-organismen)

• Ulcer: lokaal defect aan een lichaamsoppervlakte (bijv. huid)

Soorten chronische ontsteking

• Granuleuze ontsteking: veel geactiveerde macrofagen zitten op één plek en worden continu geactiveerd door T-cellen. Rond voorwerpen die niet te doden zijn of bij TBC bijv.

Histamine en serotonine

Zorgen voor vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit

Arachnidonic acid (AA)

Soort fosfolipiden, opgeslagen in het celmembraan. Na activatie óf cyclooxygenase pathway óf lipoxygenase pathway

Cytokines

o.a. IL en chemokines.

Ze activeren het endotheel waardoor adhesie van leukocyten en secretie van chemokines kunnen plaatsvinden.

Zorgen voor systemisch reactie (bijv. koorts).

TNF

Verhoogt de thrombogeniciteit van het endotheel en aggregatie en activatie van neutrofielen

IL-1

Activeert fibroblasten (meer extracellulaire matrix)

Chemokines in hoge concentratie

Trekken leuko’s aan door binding aan G-protein coupled receptoren

NO (stikstofoxide)

Mediator, functies: cytotoxisch (doodt microben), vasodilatie, antagonisme van bloedplaatsjes, reductie leuko rekrutatie.

Complementsysteem

Activatie: C3 splitst in C3a en C3b > C3b bindt aan C3 convertase complex en vormt C5 convertase > C5 gesplitst en vormt C6-C9

Als C3a en C5a aan een pathogeen binden kan deze makkelijk gefagocyteerd worden.

Ook zorgen C3a en C5a voor een verhoogde permeabiliteit en vasodilatatie.

Er kan een membrane attack complex (MAC) gevorm wordt die de membraan van het pathogeen doorboort.

Auto-immuunreactie

Immuunsysteem valt onterecht eigen weefsel aan

Allergische reactie

Immuunsysteem reageert overmatig op onschuldige stoffen

Macrofaag

Ontstaat uit monocyt: monocyt circuleert > treedt weefsel binnen > monocyt verandert in macrofaag.

Wordt geactiveerd door pathogenen of delen hiervan.

Bij chronische ontsteking accumuleren macrofagen wat voor weefselschade zorgt (macrofagen produceren schadelijke stoffen voor weefsel).

Activatie macrofaag en lymfocyt

Macrofagen presenteren antigenen aan T-cel en produceren cytokines > T-cel geactiveerd > T-cel secreteert cytokines (IFN-γ) die macrofaag activeren > cyclus begint opnieuw

Plasmacel

Antilichaam producerende B-cellen

Mestcel

Bij patiënten met het atopisch syndroom reageren ze op antigenen uit de omgeving. Ze zijn dan voorzien van IgE.

Acute fase reactie

Systemische reactie op een ontsteking. Veroorzaakt door cytokines (TNF, IL-1 en IL-6)

Koorts

Verhoging van de lichaamstemperatuur als gevolg van een verhoging van het setpoint in de hypothalamus.

Verhoging setpoint

Pyrogenen stimuleren secretie van cytokines > stimuleren omzettint van AA in prostaglandines > prostaglandines stimuleren productie neurotransmitter die setpoint in hypothalamus verhoogt

Acute fase eiwitten

Geproduceerd in de lever.

Voornamelijk

• CRP en SAA: binden aan pathogenen waardoor complement systeem kan binden

• Fibrinogeen: bindt ery’s aan elkaar waardoor ze sneller neerslaan (daarom is BSE een indicator van ontsteking)

Leukocytose

Toename van de concentratie leuko’s in het bloed.

Regeneratie van weefsel

Alles hersteld (functie weer terug)

Litteken

Aanleg van bindweefsel (functieverlies)

Fibrose

Veel bindweefsel aangelegd op plekken van chronische ontsteking

Fasen van de celcyclus

• G1 – presynthetische groei

• S – DNA synthese

• G2 – premitotische groei

• M – mitose

G0 fase

Een rustende cel bevindt zich in deze fase

Checkpoint control

Als de cel van G0 naar G1 gaat wordt gecontroleerd of de cel niet beschadigd is

CDK (cyclin dependent kinase)

Om van G1 naar S te gaan moeten cyclines geactiveerd worden die een complex vormen met CDK. Deze CDK’s stimuleren DNA replicatie en mitose

Soorten weefsels (qua deling)

• Continue delende weefsels (delen constant, bijv. epitheel)

• Stabiele weefsels (cellen delen niet tenzij er beschadiging optreedt, bijv. endotheel)

• Permanente weefsels (cellen delen niet, schade zorgt voor litteken, bijv. neuronen)

Asymmetrische deling

Een stamcel deelt > één cel wordt een dochtercel terwijl de andere een stamcel blijft

Functie van groeifactoren

• Celcyclus blokkerinng opheffen

• Voorkomen van apoptose

• Aanmaak cellulaire eiwitten

• Groeicontrolegenen stimuleren (fouten in replicatie voorkomen)

Autocrien signaal

Door cel afgegeven en werken op de cel

Paracrien signaal

Door cel afgegeven en heeft effect op de directe omgeving

Endocrien signaal

Door cel afgegeven aan het bloed en heeft effect op een targetcel

G-protein couples receptor

Deze receptor is gebonden aan GDP. Wanneer een ligand bindt wordt GDP vervangen door GTP waardoor de receptor geactiveerd wordt.

Extracellulaire matrix

• Wordt lokaal gesynthetiseerd door mesenchymale cellen

• Zit rond cellen

• Functie: adhesieplek voor cellen en reservoir van groeifactoren

• Kan interstitiële matrix of basaal membraan zijn.

Collageen en elastine

Onderdeel van extracellulaire matrix die zorgen voor treksterkte (collageen) en terugveren (elastine).

HFG en EGF

Groeifactoren die cellen aanzetten om de celcyclus te doorlopen. Actief bij regeneratie van weefsel.

Stappen van littekenvorming

1. Angiogenese (vorming van nieuwe vaten)

2. Fibroblasten en endotheelcellen prolifereren

3. Ontstaan granulatieweefsel

4. Vorming van het litteken

VEGF en FGF-2

Groeifactoren betrokken bij angiogenese.

• VEGF: getriggerd door hypoxie en mediatoren. Bindt aan VEGFR-2 receptor op endotheel, dit stimuleert celproliferatie en migratie.

• FGF-2: stimuleert proliferatie en migratie van endotheel en migratie van macrofagen en fibroblasten

Keloïd

Overmatige afzetting van collageen tijdens de littekenvorming (zorgt voor een groot opvallend litteken)

Fibrose

Gevolg van chronische ontsteking

Fasen wondgenezing

Inflammatie

• Bloedverlies stoppen door vasoconstrictie en stolling

• Ontsteking op gang brengen

Proliferatie

• Weefselherstel door aantrekken van cellen (chemotaxis)

• Wondcontractie doordat fibroblasten zich omvormen tot myofibroblasten

Remodelling

• Collageen wordt continu afgebroken en opgebouwd

Verminderde wondgenezing

Ondervoeding – tekort aan voedingsstoffen

Obesitas - angiopathie

Acute en chronische wond

Wond die langer dan 30 dagen bestaat is chronisch

Eerstegraads brandwond

Erytheem en ontstekingsreactie

Oppervlakkige tweedegraads brandwond

Huid is glanzend roze met een snelle capillaire refill

Diepe tweedegraads brandwond

Huid is dof en bleek met trage capillaire refill

Derdegraads brandwond

Dof en bleek met trage capillaire refill, doet geen pijn

Bepaling grootte brandwond

Regel van negen:

• Hoofd 9%

• Romp per kant 18%

• Arm 9%

• Been 18%

• Geslachtsdelen 1%

Om de grootte te bepalen geldt: een hand met gesloten vingers is 1%

Hypovolemische shock

Bij brandwonden waarbij meer dan 15% van het lichaamsoppervlakte is aangedaan.

Oorzaken brandwonden

• Contractuur (kan bewegingsbeperkingen veroorzaken)

• Inhalatietrauma (door inademen van rook)

• Hypovolemie (vaatwanden worden permeabeler)

• Hemolyse (bij zeer diepe brandwonden)

• Infectie en sepsis

Soorten verbrandingen

• Thermisch

• Elektrisch

• Chemisch

Preventie

Voordelen: verminderd mortaliteit en morbiditeit, verbeterd kwaliteit van leven

Nadelen: ongerustheid door onterecht positieve uitslag

Dwang

Iedere mogelijkheid tot kiezen worden ontnomen. Ongewenst gedrag wordt onmogelijk gemaakt

Drang

Belemmering van keuzevrijheid door ongewenst gedrag onaantrekkelijk te maken .

Niet-complexe situaties

Het advies is duidelijk voor de patiënt en de behandeling heeft over het algemeen voor iedereen meer voordelen van nadelen.

Complexe situaties

Patiënten zien het nut van het beleid niet in of zijn het er niet mee eens

Diagnose-recept gespreksmodel (paternalistisch)

Arts beslist

Gebruikt bij: spoed, patiënt wil geen informatie, patiënt kan informatie niet aan

Shared decision making gespreksmodel

Arts en patiënt maken samen de beslissing

Gebruikt bij: ervaring met therapieontrouw, inzet van patiënt is nodig

Voordelen: therapietrouw en tevredenheid ligt hoger

Informed decision making gespreksmodel (informatief of anti-autoritair)

Patiënt maakt uiteindelijk de keuze

Gebruikt bij: moeilijk persoonlijke of emotioneel beladen keuze

Voorafkans/a-priorikans

De kans dat iemand een aandoening heeft voor dat een bepaalde test is uitgevoerd. De kans op basis van de klachten alleen.

Huisarts: lage voorafkans

Specialist: hoge voorafkans

Achterafkans/a-posteriorikans

De kans dat iemand een aandoening heeft na het uitvoeren van een bepaalde test.

Eisen voor een test

• Discrimineren

• Diagnostische winst

• Beleidsconsequenties

• Beperkt aantal nadelen

Gouden standaard/referentiestandaard

Beste test die voor die diagnose beschikbaar is

Uitkomsten van een test

Terecht positief: patiënt met ziekte en positieve testuitslag

Onterecht positief: patiënt zonder de ziekte en positieve testuitslag

Terecht negatief: patiënt zonder de ziekte en negatieve testuitslag

Onterecht negatief: patiënt zonder de ziekte en positieve testuitslag

Sensitiviteit

Percentage zieken met een positieve test uitslag (% terecht positieven)

Formule: terecht positief / (terecht positief + onterecht negatief)

Hoge sensitiviteit: ziekte uitsluiten (SNUIT)

Specificiteit

Percentage niet zieken met een negatieve testuitslag (% terecht negatieven)

Formule: terecht negatief / (terecht negatief + fout positief)

Hoge specificiteit: ziekte insluiten (SPIN)

Diagnostische winst

Absolute verschil tussen vooraf- en achterafkans. Hoe groter het verschil des te groter de diagnostische winst van de test.

Positief voorspellende waarde

Formule: terecht positief / (terecht positief + onterecht positief)

Hoge incidentie

Positieve uitslag heeft dan de meest voorspellende waarde (grote kans op fout-negatieven)

Lage incidentie

Negatieve uitslag heeft dan de meest voorspellende waarde (grote kans op fout-positieven)

Complement systeem

Bestaat uit in de lever gemaakte oplosbare eiwitten die voorkomen in het bloed, lymfe en extracellulaire vloeistoffen.

Infectie zorgt voor activatie van het complementsysteem

Complement bindt alleen aan lichaamsvreemde stoffen > immuunsysteem kan onderscheid maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd

Activatie van complement

C3 gesplitst in C3a en C3b

• C3b kan binden aan een pathogeen (complement fixation) > pathogeen is gemarkeerd om gefagocyteerd te worden

• C3a trekt fagocyten aan

iC3b

Kan C3 splitsen

Activatie van C3: drie pathways

• Alternative pathway (als eerst geactiveerd)

• Lectine pathway

• Klassieke pathway

Opsonisatie

Een pathogeen wordt bedekt met eiwitten die fagocytose induceren

Complement control eiwit

Breek C3b op celmembraan af

Receptoren op macrofaag

• CR1 (complement receptor) bindt C3b op pathogeen > fagocytose

• CR3 en CR4 bindt aan pathogeen gebonden iC3b

Membrane attack complex (MAC)

C5-C9 kunnen een complex vormen wat gaten in het celmembraan van het pathogeen vormt (MAC)

Vorming van MAC

• C5 worden gesplitst in C5a en b

• C5b bindt C6 en C7 > er komt een hydrofobe plaats van C7 vrij > deze gaat in het celmembraan van het pathogeen zitten > ook C8 bindt aan dit geheel > ook een hydrofobe plaats vrij bij C8 > C8 bindt C9 > nog meer C9 bindt > dit vormt een gat in het membraan

C3a en C5a (anaphylatoxines)

Initiëren inflammatie door binding aan verschillende cellen (fagocyten, endotheelcellen en mestcellen)

Systemen die voorkomen dat pathogenen zich uitbreiden

• Coagulatiesysteem – komt op gang als er schade is aan bloedvaten

• Kininesysteem – komt op gang door weefselschade

• Protease inhibitors – remt proteasen die door pathogenen worden uitgescheiden. De proteasen breken menselijk weefsel af en zorgen voor verspreiding van het pathogeen

Defensines

Peptiden tegen microben

Ze zijn amfipathisch (zowel hydrofoob als hydrofiel) waardoor ze in microben kunnen komen en stukmaken.

Toll-like receptoren (TLR)

Dit zijn signalerende receptoren voor verschillende pathogene producten.

Elke type cel heeft een andere TLR waardoor ze reageren op verschillende pathogenen.

Macrofaag

Initieert inflammatie door secreteren van mediatoren waardoor cellen (voornamelijk neutrofielen) gerekruteerd worden.

Effect van mediatoren op vaten: vasodilatatie, lagere bloedstroomsnelheid en verhoogde permeabiliteit

Chemokinen

Hebben een aantrekkende werking op leukocyten door de concentratiegradiënt

Neutrofiel

Zit in bloed totdat het gerekruteerd wordt.

Sterven na enkele dagen en veroorzaken dan pus.

Reageren alleen op bacteriële infecties.

Granulen van een neutrofiel

Primaire (azurofilisch) granulen

Secundair (specifiek) granulen

Acute-fase respons

Cytokinen veranderen als reactie op een ontsteking de plasma eiwitten die hepatocyten uitgescheiden. Dit zijn de acute-fase eiwitten: mannose-binding lectin (MBL) en C-reactive protein (CRP). Deze vergroten complement fixatie. Acute-fase eiwitten kunnen alleen aan pathogene cellen binden.

Lectine pathway van het complement systeem

Binding van MBL aan het pathogeen leidt tot deze pathway

Klassieke pathway van het complement systeem

Binding van CRP aan het pathogeen leidt tot deze pathway

Alternatieve pathway van het complement systeem

Komt op gang voordat de lectine en klassieke pathway op gang komen omdat CRP en MBL nog door de lever gevormd moeten worden.

Virusinfectie

Cel geinfecteerd door een virus > cel maakt cytokine interferon type I aan (kan elke cel) > interferon type I belemmert virusreplicatie, attendeert andere cellen op de infectie en activeert het immuunsysteem

NK cel

• Onderdeel van de aangeboren immuniteit

• Groot en hebben veel cytotoxische granulen

• Werken tegen intracellulaire infectie

• Secreteren cytokinen en doden cellen

• Ze circuleren actief in het bloed en worden door cytokinen zeer actief gemaakt in tijden van ontsteking.

• Ze werken snel omdat ze actief in het bloed circuleren

• NK cel maakt onderscheid tussen gezonde en zieke cellen doordat gezonde cellen de NK cel inhiberen en zieke cellen de NK cel activeert

Kenmerken adaptieve immuniteit

• Komt in werking als aangeboren immuniteit tekortschiet

• Betrokken cellen: T en B cel

• T en B cel receptor kennen veel variaties waardoor ze specifiek tegen een pathogeen gericht zijn

• Sterke respons gericht op een specifiek pathogeen

• Er ontstaan geheugencellen

Plasmacel

Scheidt immunoglobulines uit

Antigen

Kan gebonden worden door immunoglobuline of T-cel receptor

Immunoglobuline (Ig)

• Y-vorming

• Twee lichte en twee zware ketens

• Elke keten heeft een variabel deel (antigeenbindende deel) en een constant deel

• De constante delen zijn onder te verdelen in verschillende types met verschillende functies

•  

T-cel receptor

Bestaat uit een α en een β-keten

Iedere T-cel heeft één soort receptor terwijl de receptoren tussen verschillende T-cellen verschilt

Na contact met een antigeen treedt er ‘clonal expansion’ op

Diversiteit in Ig en T-celreceptoren

Door gene rearrangement: V, D en J genen

Dendritische cel

Ze nemen pathogenen op en breken eiwitten af tot peptiden: antigenen. Deze presenteren ze vervolgens aan lymfocyten.

Naïeve T-cel

T cel die nog geen antigeen gebonden heeft

Effector T-cel

Na binding met een antigeen worden naïeve Tcellen een effector cel die B-cellen activeren

MHC molecuul

Hiermee wordt een antigeen aan het T-cel gepresenteerd

Er zijn heel veel soorten MHC moleculen (polymorfisme) waardoor ieder antigen kan binden

MHC klasse 1 en 2

Klasse 1:

• Bindt alleen intracellulaire antigenen

• Wordt gebonden door cytotoxische T-cellen

• Heeft co-receptor CD8 nodig

Klasse 2

• Bindt alleen extracellulaire antigenen

• Wordt gebonden door T-helpercellen

• Heeft co-receptor CD4 nodig

Activatie T-cel

Pathogeen wordt gefagocyteerd door dendritische cel > pathogeen wordt afgebroken tot peptiden > antigeen (peptide) bindt aan MHC-molecuul > in het lymfoïde weefsel bindt een passende T-cel > T-cel wordt geactiveerd en er ontstaat clonal expansion van die specifieke T-cel

T helper cel

Na activatie activeert deze de B cellen op antilichamen te produceren

Cytotoxische T cel

Zet geïnfecteerde cellen aan tot apoptose

B-cel

Na activatie wordt een naïeve B-cel een plasmacel, deze produceert antilichamen > antilichamen binden aan pathogene macromoleculen (T-cellen binden peptides) > dit is een markering voor fagocytose

Activatie van een B-cel

Ongebonden B-cel > antilichaam bindt aan pathogeen > B-cel presenteert antigenen in het MHC klasse 2 complex aan CD4 T-cellen > T-cel bindt > MHC2 complex scheidt cytokines uit > proliferatie van B-cel

Isotopen Ig’s

Onderscheidt door verschil in zware keten

IgA, D, E, G en M

Neutralisatie

Binding van antilichaam aan pathogeen waardoor het pathogeen geïnhibeerd wordt.

Somatische hypermutatie

Er worden extra nucleotiden geplaatst waardoor een grotere variatie in antilichamen ontstaat. Het antilichaam wat het beste bindt wordt meer geproduceerd.

Isotype switching

Het constante deel van het antilichaam verandert en het variabele deel blijft gelijk.

Geheugenvorming

Na een infectie gaan de meeste ontstekingscellen in apoptose. Enkele plasmacellen blijven in leven en veranderen in geheugencellen die lang in het lichaam blijven circuleren. Hierdoor kan, bij een tweede infectie van hetzelfde pathogeen, de reactie snel op gang gebracht worden.

T-cel receptor

• Ontstaan door gene rearrangement > zeer variabel

• Iedere T cel heeft één soort receptor

• Binden aan antigenen

• Bestaan uit een alfa en een bèta-keten

RAG recombinase

Hiervan is de genherschikking van de TCR afhankelijk

Antigeen

Eiwitten van antigenen worden afgebroken tot peptides: antigen processing

Soorten T-cellen

Cytotoxische T-cel

• Hebben een CD8 co-receptor

• Antigenen worden gepresenteerd in MHC klasse I

• Doden cellen die intracellulair een pathogeen hebben

T-helpercel

• Hebben een CD4 co-receptor

• Antigenen worden gepresenteerd in MHC klasse II

• Helpt andere cellen van het immuunsysteem (B-cellen en macrofagen bijv.)

Intracellulaire infectie

• Pathogene eiwitten worden in cytosol en ER verwerkt tot peptides

• Peptides worden gepresenteerd in MHC klasse I

Extracellulaire infectie

• Pathogenen worden door fagocytose opgenomen

• Peptides worden gepresenteerd in MHC klasse II

MHC

Alle cellen hebben MHC klasse I op hun membraan (ze kunnen allemaal geïnfecteerd raken met virussen)

Immuuncellen hebben MHC klasse II op hun membraan (dendritische cellen, macrofagen en B-cellen)

Tijdens een infectie is er upregulatie van het aantal MHC moleculen op de cel.

Bij de mens: MHC = HLA

Isotype

Product van een gen

Allel

Verschillende vormen van een gen (product hiervan is een allotype)

Antilichaam

• Circuleren in lichaamsvloeistoffen

• Worden uitgescheiden door plasmacellen (actieve B-cel)

• Zijn erg variabel > specifiek voor één antigeen

• Antilichaam is de oplosbare vorm van immunoglobulinen

• Iedere B-cel heeft één soort Ig op zijn membraan

• Functie: herkennen en binden van antigenen en vervolgens dit markeren als pathogeen voor het immuunsysteem

• Opbouw: constant en variabel (antigeenbindend) deel

• Vijf isotypen: verschil in constant deel

• Binden antigenen door niet-covalente bindingen waarin de affiniteit tussen verschillende bindingen verschilt

Productie van antilichamen

• De genen die coderen voor antilichamen in een naïeve B-cel zitten in een germline configuration (gen is niet functioneel totdat het gerecombineerd wordt)

• Het gen coderend voor een antilichaam bestaat uit een V, J en D segment die aan elkaar geplakt moeten worden voordat het functioneel wordt

Somatic recombination

Knippen en plakken van DNA segmenten

Naieve B-cel

Een naïeve B-cel maakt alleen IgM en IgD (alleen deze twee types kunnen tegelijk geproduceerd worden)

Allelic exclusion

Ieder mens krijgt één allel van zijn vader en één van zijn moeder die codeert voor antilichamen. Hiervan wordt er maar één afgelezen om één soort antilichaam te maken. Dit heet allelic exclusion.

Infectie

Tijdens een infectie profileren B-cellen die het antilichaam produceren die het beste op het pathogeen past.

Verschil B-cel receptor (Ig) en antilichaam

Een Ig heeft een membraanbindend deel en een antilichaam niet > RNA wordt anders gesplitst (het deel coderend voor membraan bindend deel is een exon dat er dan afgeknipt wordt)

Antigeen bindt aan antilichaam

Na de binding van antigeen aan antilichaam treedt er somatische hypermutatie op > er ontstaan veel puntmutaties in de variabele regio (niet in de constante regio) > dit proces is afhankelijk van het enzym AID (acrivation-induced xytidine deaminase) > door de hypermutatie kan het antigeen nog beter binden (er ontstaat een hogere affiniteit = affinity maturation)

Isotype switching

Een andere isotype antilichaam van dezelfde soort (verschillende constant deel met hetzelfde variabele deel). Hierdoor verandert de effectorfunctie.

Neutraliserende antilichamen

Antlichamen die een pathogeen inactiveren en infectie in een cel voorkomen

Opsonines

Antilichamen die een pathogeen helemaal bedekken waardoor fagocyten het pathogeen makkelijker kunnen fagocyteren.

Affiniteit

Hoe sterk de binding is.

Aviditeit

Optel som van de sterkte van alle bindingen

IgM

• Uitgescheiden vormt het een pentameer > kunnen veel antigenen binden

• Lage affiniteit, sterke aviditeit

IgG

• Klein en flexibel

• Functies: complementactivatie, fagocyten rekruteren en foetus beschermen omdat het door de placenta kan.

IgA

• Dimeer

• Vooral in mucosa

IgE

• Rekruteert mestcellen, oesinofielen en basofielen

• Voornamelijk bij parasitaire infectie

• Oorzaak van allergische reacties

Reacties die optreden wanneer een microbe langs het epitheel komt

• Fagocyten verteren en vernietigen microben in vesikels

• Macrofagen en dendritische cellen secreteren cytokines

• Cellen gebruiken toll-like receptoren om bacteriële en virale componenten te herkennen

Soorten immuniteit

• Celgemedieerde immuniteit

•  

Celgemedieerde immuniteit

Door activatie van T-lymfocyten

Humorale immuniteit

Door activatie van B-lymfocyten

Cytokines

• Polipeptiden die werken als mediator bij inflammatoire en immuunreacties.

• Ze worden gesynthetiseerd en gesecreteerd als reactie op een externe stimulus.

• Ze kunnen autocrien, paracien of endocrien werken.

Soorten cytokines

• Voor de aangeboren immuniteit en inflammatie (TNF en IL-1)

• Adaptieve immuniteit (IL-2 en IL-4), van belang bij proliferatie en differentiatie van lymfocyten

• Die hematopoese stimuleren

IL-2

Geproduceerd door CD4+ T-helpercellen

T-helper 1

Produceren IFN-gamma > activeert macrofagen en stimuleert B-cellen antilichamen te produceren

T-helper 2

Produceren

• IL-4 > zorgt ervoor dat B-cellen differentiëren tot plasmacellen

• IL-5 > activeert eosinofielen

• IL-13 > activeert mucosale epitheelcellen om mucus te produceren en microben te verjagen

Activatie T-helper

De Cd-40 bindt aan een CD-40 van een B-cel, macrofaag of cytokine.

Hypersensitiviteitsziekten

Oorzaken

• Auto-immuniteit

• Als gevolg van een reactie op een microbe

• Reactie tegen stoffen uit het externe milieu (er ontstaat een immuunreactie tegen een niet pathogeen (onschuldig) antigeen)

Typen

• Type 1 – immediate hypersensitiviteit

• Type 2 – antilichaam-gemedieerde

• Type 3 – immuuncomplex ziekte

• Type 4 – T-cel gemedieerd

Weigeren van transplantatie

Hierbij werken cellen en antilichamen hypersensitief tegen histocompatibility moleculen op het transplantaat.

Afstoting vindt plaats als een reactie van MHC-moleculen. Twee manieren waarop het lichaam MHC-moleculen herkent:

• Direct: T-cellen van de host herkennen MHC-moleculen

• Indirect : CD4+ T cellen herkennen MHC nadat ze getoond zijn door antigeen presenterende cellen (APC)

Vormen van afstoting

• Hyperacuut: antidonor antilichamen die al in het lichaam van de host zitten binden op het endotheel van het transplantaat > trombose, ischemische schade en falen van het transplantaat

• Acuut cellulair: T-cellen vernietigen parenchym van het transplantaat door cytotoxische reacties en DTH reacties

• Acuut vasculair: T-cellen en antilichamen beschadiging vascularisatie van het transplantaat

• Chronisch: gekenmerkt door arteriosclerose