Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013. Bekijk hier ons huidige aanbod.

Thema 3a: Lipiden

Vraag 8

Patient A is 35 jaar oud. In zijn familie komt familiaire dysbetalipoproteinemie voor. Twee

jaar geleden waren zijn lipide waarden  “okay”. Een recent laboratorium onderzoek levert echter een uitgesproken dyslipidemie op, compatibel met FD.

1. Welke ziekte wordt veroorzaakt door ApoE2/E2 homozygositeit?

2. Noem tenminste 3 factoren die kunnen hebben bijgedragen tot de recente verandering in phenotypische expressie.

Vraag 9

Een patiënt meldt zich op de polikliniek. Hij heeft een zwaar belaste familieanamnese voor

atherosclerose op jonge leeftijd. Bij lichamelijk onderzoek ziet U xanthomata in diverse pezen. Zijn cholesterol bedraagt 10 mmol/L (high) De andere lipide waarden in bloed zijn normaal.

1.  wat is de diagnose? (2)

2. Een student werkt aan een research project. Hepatocyten van patiënten worden gekweekt om het gedrag van de LDL receptor te bestuderen. Bij enkele van de kweken valt op dat er geen LDL-receptoren op het celoppervlak worden gevonden. Er wordt een klasse II mutatie gevonden. Beschrijf het effect van klasse II LDL receptor mutaties op cellulair niveau. (2)

3. Omdat het research project erg succesvol verloopt wordt ook weefsel van andere patiënten ingestuurd naar het laboratorium. É én van de onderzoeksvragen is of er een mutatie in een ligand domein aanwezig is. De experimenten wijzen uit dat de receptor op het oppervlak van de cel tot expressie komt en LDL kan binden. Hoe kan in dit geval het hoge cholesterol gehalte bij de patiënt worden verklaard? Let wel: de diagnose is correct! (2)

Thema 3b: Veneuze Thrombose

Vraag 10

Er zijn meerdere erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose bekend.

1) Noem vijf erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose en geef aan of het een

“gain-of-function” dan wel een “loss-of-function” afwijking betreft.

2) In vraag a) heeft u zowel “gain-of-function” als “loss-of-function” afwijkingen benoemd. Indien iemand zowel een dergelijke “gain-of-function” als een “loss-of- function” afwijking heeft geërfd, heffen die elkaar dan op? Motiveer uw antwoord.

3) De leeftijd waarop patiënten hun eerste diep veneuze trombose krijgen is gemiddeld lager indien er in hun familie meerdere mensen een trombose hebben gehad. Leg uit waarom die gemiddelde leeftijd lager is dan bij willekeurige patiënten met diep veneuze trombose zonder erfelijke factor.

4) In de zelfstudie opdracht Gene and Environment heeft u het artikel bestudeerd

van Dr. F.R. Rosendaal, Venous thrombosis: a multicausal disease. In dat artikel wordt een model beschreven van de kans op trombose, waarmee het optreden van trombose bij een bepaalde persoon op een bepaald moment kan worden verklaard. Het model gebruikt de volgende parameters: trombosepotentiaal per risicofactor (= bijkomend risico per factor); totale trombosepotentiaal (= het totale risico op trombose van het individu); de trombose drempel (wanneer het risico deze drempel overschrijdt dan zal dit tot trombose leiden). Noem drie voorbeelden van maatregelen waardoor de totale trombosepotentiaal verlaagd kan worden.

Vraag 11

Trombose kan voorkomen in slagaders (arteriële trombose) maar ook in aderen (veneuze

trombose). (2)

1) Geef een definitie van trombose. Is deze definitie hetzelfde voor arteriële en veneuze trombose? (2)

2) Risicofactoren voor veneuze en arteriële trombose zijn verschillend. Geef vier risicofactoren die voornamelijk bijdragen aan het risico op arteriële trombose en vier risicofactoren die voornamelijk geassocieerd zijn met veneuze trombose. (2)

3) Beschrijf het conceptuele verschil in behandeling van arteriële trombose (bijvoorbeeld hartinfarct) en veneuze trombose (bijvoorbeeld trombosebeen). Leg dit verschil uit op grond van de ontstaanswijze en de opbouw van de stolsels. (2)
Lijn Farmacologie

Vraag 12

Mevrouw de Vries is recent gediagnosticeerd met diepe veneuze trombose. In het ziekenhuis

is ze behandeld met heparine. Toen ze naar huis ging, heeft ze acenocoumarol (oraal) meegekregen. Tien dagen later wordt ze acuut naar het ziekenhuis gebracht vanwege spraakstoornissen en uitval van haar linker arm en been. Ze blijkt een hersenbloeding te hebben.

Acenocoumarol is een substraat voor het CYP2C9 enzym. Er wordt een genotypering van de patiënt gedaan.

1. Wat verwacht u omtrent de uitkomst van deze test? Mevrouw de Vries is een: (2)

Omcirkel het juiste antwoord.

Poor                Extensive                    Ultra-fast          metabolizer van CYP2C9.

2. Licht uw antwoord toe. (= beschrijf wat er is gebeurd met het metabolisme) (2)

Vraag 13

Een patiënt gebruikt chronisch het geneesmiddel nifedipine om haar bloeddruk te verlagen.

Nifedipine is een substraat van cytochroom P450 enzym CYP3A4. De patiënt heeft echter ook een depressie. Hiervoor wordt zij behandeld met fluvoxamine. Dit middel is een remmer van het enzym CYP3A4 en CYP 2C19.

1.  Beschrijf uw verwachting: wat zal het behandeleffect zijn voor de depressie of juist voor de bloeddruk? Leg ook uit waarom. (2)

2.  Beschrijf uw verwachting: wat zal het behandeleffect zijn voor de bloeddrukverlaging? Leg ook uit waarom

Antwoorden

1

1.1       autosomaal dominant

1.2       1,4 afkomstig van opa aan vaders zijde

1.3       III,1 recombinant bij moeder en III,5 recombinant bij vader

1.4      de eerstgenoemde, want bij III,5 recombineert de tweede marker van de ziekte af

2

2.1      Duchenne – aantal nucleotiden in het gedupliceerde exon is niet deelbaar door 3: leesraam verstoord

2.2      exon skipping van alleen het gedupliceerde exon zal beter resultaat hebben dan skippen van een aanpalend exon, want als skippen van het exon effectief is voor 10% dan zal in 10% van de kernen het ene gedupliceerde exon geskipped worden en in 10% van de kernen het andere gedupliceerde exon, samen 20%, leidend to 10% effectief genproduct.

Skippen van een aanpalend exon bij een deletie zal half zo effectief zijn.

3

3.1

3.2      stap 1: verificatie van de diagnose: is er bij de broer een mutatie gevonden, zo ja welke ? Dragerschap mutatie bij mevrouw testen. Zo nee, waarop berust de diagnose DMD ? Indien niet eerder gedaan, gehele DMD gen testen op deleties en/of duplicaties met MLPA. Indien geen karakteristieke afwijking: Spierbiopt ? Expressie dystrofine ? Indien niet bekend, dat testen met immuunhistochemie. Indien dystrofine afwezig doorzoeken naar mutatie met fragmentanalyse (DGGE, melting curve, sequencing)

4

4.1      Doordat deleties veel frequenter de functie van een gen zullen aantasten dan base paar subsitituties, zullen er na behandeling met MNU meer tumoren ontstaan dan na behandeling met ENU.

4.2      Aangezien alleen ENU DNA adducten op AT base paren veroorzaakt, zal alleen ENU in staat zijn de noodzakelijke activerende T>A transversie in het Braf oncogen te induceren.

5

5          Mutatie van p107 of p130 geeft blijkbaar geen selectief groeivoordeel voor tumorcellen, mogelijk doordat in de weefsels waarin zij een rol spelen in controle van de celgroei, het Rb eiwit hun functie (gedeeltelijk) kan overnemen.

6

6          XP patiënten hebben een defect in nucleotide excisie herstel, wat een multistaps proces is waarin verschillende eiwitten betrokken zijn. Homozygote mutatie van één van de hierbij betrokken genen zal leiden tot functieverlies van het gehele complex en hierdoor aanleiding geven tot hetzelfde fenotype bij de mens.

7

7          Antwoord C) is correct. Deze zogenaamde crosslinks maken transcriptie en replicatie onmogelijk en zijn hierdoor enorm toxisch.

8

8.1       Familial dysbetalipoproteinemia

8.2       age, expression in 3 decade, changes in insulin resistance/diabetes, increase in weight etc, table article dr Smelt

9

9.1       FH

9.2       disturbed transfer of LDL-r from ER to Golgi

9.3       no problem in LDL-binding, but a class IV or V mutation: defective clustering in coated pitts or defective recycling of LDL-receptors

10

10.1     Gain-of-function: Factor V Leiden/APC resistentie, Protrombine G20210A

            Loss-of-function: Antitrombine deficiëntie, Proteïne C deficiëntie, Proteïne S deficiëntie

10.2     Deze heffen elkaar NIET op, maar samen geven ze juist een nog sterker trombose risico. Het gaat namelijk om “gain” van procoagulante factoren en “loss” van anticoagulante factoren.

10.3     Trombose is een multicausale aandoening. Er spelen omgevingsfactoren en erfelijke factoren mee. Conform het model uitgelegd in het artikel van Rosendaal treedt trombose op als alle risicofactoren samen boven de trombosedrempel uitkomen. Wanneer bij iemand in de familie meerdere mensen trombose hebben gehad dan is het erg waarschijnlijk dat er in die familie erfelijke factoren een rol spelen. Dus die risicofactor is als ‘basaal’ risico dus continu al aanwezig, wanneer er dan een tijdleijke risicofactor bijkomt, kan dat tot trombose leiden. Daar door is de gemiddelde leeftijd lager dan bij willekeurige patiënten waarbij het basis risico gemiddeld lager zal liggen.

10.4     Stoppen met de anticonceptiepil.

Het gebruik van antistollingsmedicatie: heparine, coumarines.

Gebruik van elastische steunkous

Snel mobiliseren na operatie

Afvallen qua gewicht

11

11.1     Trombose is de vorming van een stolsel bestaande uit componenten van bloed tijdens het leven en in de circulatie.

of

Trombose is de vorming van een stolsel op de verkeerde plaats en op het verkeerde moment.

Qua definitie is er geen verschil tussen arteriëel en veneus, behoudens dan de lokatie.

11.2     Voornamelijk arteriëel:

roken, diabetes, hypercholesterolemie, hypertensie

Voornamelijk veneus:

de erfelijke risicofactoren zoals factor V Leiden, protrombine G20210A, proteïne C/S deficiëntie, antitrombine deficiëntie, immobilisatie, operaties, zwangerschap etc

11.3     Een arteriële trombus  bestaat voor een belangrijk deel uit trombocyten en ontstaat in kort tijdsbestek. Behandeling bestaat uit fibrinolyse (tPA, urokinase, streptokinase) en trombocytenaggregatieremmers (aspirine, clopidogrel, abciximab). Ook remming van fibrinevorming is effectief maar staat in het algemeen meer op de achtergrond in vergelijking met de behandeling van veneuze trombose (coumarines, (LMW)heparines).

Een veneuze trombus bestaat voor een belangrijk deel uit fibrine en rode bloedcellen, minder uit trombocyten en ontstaat in een lang tijdsbestek (dagen tot weken). Behandeling is gericht op verdere uitbreiding van de trombus door remming van fibrinevorming (coumarines, (LMW)heparines). Er wordt gestart met heparine (LMWH of ongefractioneerd) om direct effect te hebben en er wordt tegelijkertijd gestart met coumarine (in Nederland fenprocoumon/acenocoumarol) voor het effect op langere termijn. Bij voldoende instelling van de coumarines wordt de heparine gestopt. Fibrinolyse leidt bij ernstige, levensbedreigende longembolie mogelijk tot enige verbetering, niet bij trombosebeen. Geen trombocytenaggregatieremming.

Niet voor de buitenlandse studenten:

12

12.1     Poor               Extensive                    Ultra-fast           metabolizer van CYP2C9.

12.2     De patient is een poor metabolizer: dit betekent dat acenocoumarol (substraat) langzaam door het CYP2C9 enzym wordt omgezet. Hierdoor ontstaat een hoge concentratie en te groot effect (hersenbloeding).

13

13.1     Er zal een normaal behandeleffect van fluvoxamine zijn op de depressie. Nifedipine is geen remmer of inducer van de P450 enzymen, die fluvoxamine metaboliseren.

13.2     Er zal een verhoogd behandeleffect van nifedipine zijn op de bloeddruk: er wordt een lagere bloeddruk verwacht. Nifedipine wordt omgezet door CYP3A4. Fluvoxamine is een remmer van dit enzym, waardoor er minder nifedipine gemetaboliseerd wordt en dus in hogere concentraties aanwezig is.