Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.

HC: Psychofarmacologie van serotonerge en noradrenerge systemen

Nucleus accumbens belangrijk bij: depressie, schizofrenie, verslaving
Frontale cortex belangrijk bij: Alzheimer, schizofrenie
Nucleus caudatus/putamen belangrijk bij: Parkinson
Hippocampus belangrijk bij: epilepsie, schizofrenie
Thalamus belangrijk bij: epilepsie
Amygdala belangrijk bij: angst
Cholinerge systeem
Acetylcholine wordt aangemaakt en kan aangrijpen op muscarinerge en nicotinerge receptoren. Belangrijk bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
GABAerge systeem
Bekend vanwege benzodiazepines (sedativa, anxiolytica) die hierop inwerken. De receptoren bestaan uit verschillende subunits waartussen een kanaal komt die wel of niet open kan gaan. Je kunt middelen gebruiken specifiek tegen de subunits. Zo kun je bijvoorbeeld wel de angst wegnemen, maar dit leidt dat niet tot sedatie.
 

Bij depressie is er een verminderde activiteit van 5HT en NA, bij angststoornissen is de activiteit verhoogd.

NA: vigilance, energy en interest – cellichamen in de locus coeruleus.

5HT: impuls regulatie en temperatuur – cellichamen in raphe nuclei.

DA: mobiliteit, reward, pleasure, drive, GI motiliteit.

Bij depressie zijn 5HT en NA verminderd dit zorgt voor verminderde energie, interesse en motivatie door het NA systeem. De vermindering van de 5HT zorgt voor verminderd libido, snellere agressiviteit, obstipatie en impuls regulatie. De gezamenlijke werking van 5HT en NA zorgen voor verminderde cognitie, stemming en emotie verandering, meer honger en verminderde regulatie van het dag/nacht ritme.

Pathofysiologie van depressie:

1. Chronische afname van 5HT concentratie in de synapsspleet

2. Upregulatie van postsynaptische effector-receptoren en presynaptische auto receptoren

3. Chronische veranderingen:

- regulatie en groeifactoren

- neuro endocriene veranderingen

- neuro immunologische veranderingen

- psychosociale veranderingen: coping en cognitie

Behandeling van de depressie vindt plaats door de 5HT en NA activiteit te verhogen, dit kan door:

1. Afgifte stimulatie -> precursor

2. Heropname remming -> TCA’s, SSRI’s of SNRI’s

3. Blokkade van presynaptische inhiberende auto receptoren -> a2 antagonist, 5HT1a antagonist

4. Afbraakremming -> MAO-A-remmers

Bijwerkingen kunnen deze medicatie zijn te verklaren aan de hand van de gevolgen van overstimulatie door antidepressiva:

1. Perifere noradrenerge symptomen: hypertensie, orthostatische hypotensie, tachycardie.

2. Perifere serotonerge symptomen: hoofdpijn, misselijkheid, obstipatie/diarree, bloedingneiging.

Serotonerg syndroom: intoxicatie van 5HT, de symptomen moeten samenvallen met introductie of dosisverhoging serotonerge stof in de afgelopen 1-4 weken. Dit kan dus een overdosering zijn of door combinaties van centraal werkende serotonerge medicamenten. Tenminste 3 van de volgende verschijnselen moeten aanwezig zijn: verwardheid of hypomanie, agitatie, myoclonieën, hyperreflexie, zweten, tremor of rillen, ataxie, hyperthermie, diarree.

Het is belangrijk andere oorzaken uit te sluiten zoals infecties, metabole ontregelingen, misbruik of onttrekking van verslavende middelen of carcinoid syndroom. Ook is het belangrijk om het maligne neuroleptica syndroom uit te sluiten. Er is dan geen introductie of dosisverhoging van een dopamine-anatagonist en er is geen CK-verhoging te zien in de labwaarden.

Bij angststoornissen is de activiteit van 5HT en NA verhoogd.

Pathofysiologie van angststoornissen:

1. Verhoogde NA activiteit:

- centrale verschijnselen: onrust, concentratiestoornis, slapeloosheid

- perifere verschijnselen: hartkloppingen, bloeddrukverhoging, zweten, diarree

2. verhoogde 5HT activiteit:

- amygdala: angstgevoelens

- frontale cortex: preoccupatie

Behandeling van angststoornissen:

1. blokkade postsynaptische NA-receptoren: centraal werkende B-blokkers

2. stimulatie presynaptische inhibirende receptoren: a2-antagonist, 5HT1a-antagonist, SSRI’s of SNRI’s

3. GABA-erge middelen: benzodiazepines

HC psychofarmacologie dopaminerge systemen

Dopaminerge systeem
Er zijn verschillende tracti waarin het systeem zich voordoet. Dopamine wordt aangemaakt in het neuron, komt vrij in de synapsspleet en heeft invloed op verschillende receptoren (D1-D5). Klinisch gezien is de D2 receptor het belangrijkst. De pre-synaptische 5HT-2A receptor heeft een negatieve werking op het vrijkomen van dopamine. De pre-synaptische D2 receptor heeft ook een negatieve terugkoppeling op het vrijkomen van dopamine en de aanmaak van dopamine. Daarnaast zit de D2 receptor ook postsynaptisch.
Het COMT is een enzym dat dopamine afbreekt. Een mutatie in het gen voor COMT heeft een duidelijke associatie met schizofrenie. Een ander enzym betrokken bij het dopamine systeem is het MAO-enzym, die ook andere mono-amines afbreekt zoals serotonine.
 

Bij schizofrenie is een verminderde prefrontale activiteit en een verhoogde mesocorticale activiteit van dopamine. Doordat er een afname is van de prefrontale organisatie ontstaat er een ‘overinterpretatie’ in het mesolimbische systeem.

Functionele neuro-anatomie van dopaminerge systemen:

Emotionele circuits

1. Mesolimbisch: hippocampus zorgt voor informatiewaardering, ‘wanting and liking’ en eetgedrag.

2. Bulbus olfactorius

Cognitieve circuits

3. Mesocorticaal: werkgeheigen, tijdsoriëntatie, analyseren en beredeneren, gedachtenbewegingen, initiatief en motivatie

Motorische circuits

4. Nigostriatiaal: ondersteunende motoriek, psychomotoriek

Neuroendocriene circuits

5. Tuberoinfundibulair: onderdrukking prolactine afgifte, metabole activiteit

6. Area postrema: braakcentrum

Dopaminerge overstimulatie zorgt voor schizofrene kenmerken, zoals hallucinatie en wanen.

Dopaminerge remming zorgt voor kenmerken van parkinson en mesocorticaal voor de negatieve symptomen van schizofrenie zoals de geheugenstoornissen, ongeorganiseerd redeneren, chaotisch denken en sociale isolatie.

Bijwerkingen van antipsychotica hangen af van het aandeel in de medicatie dat een antagonistische werking heeft:

A1 anti-adrenerg: orthostase

H1 anti-histaminerg: sedatie

M1 anti-muscarinerg: geheugenvermindering, accomodatie stoornissen, droge mond, urineretentie, obstipatie.

Bij schizofrenie moet voor de behandeling een balans worden gevonden in de dopamine hoeveelheid in het lichaam. Als het dopamine te laag wordt ontstaan er meer extrapyramidale bijwerkingen en ontstaan er meer negatieve verschijnselen, libidoverlies, impotentie en hart en vaatziekten. Acute extrapyramidale syndromen zijn parkinsonisme, tremoren, dystonieën, akathisie en tardieve dyskinesie. Deze syndromen zijn te behandelen door anticholinergische therapie.

Maligne neuroleptica syndroom = maligne hyperthermie, criteria:

1. Symptomen moeten samenvallen met dopamine onttrekking in de afgelopen 1-4 weken:

Start/dosisverhoging dopamine antagonist bij schizofrenie

Stop/dosisverlaging dopamine agonist bij parkinson.

2. Hoofdcriteria: spierrigiditeit, hyperthermie (>38 graden)

3. Tenminste 5 van de volgende criteria: mentale verandering zoals verwardheid of sedatie, tachycardie, hypertensie of hypotensie, transpiratie of speekselvloed, tremor, incontinentie, CK of urine myoglobuline verhoogd, leukocytose, metabole acidose.

4. Andere oorzaken moeten zijn uitgesloten zoals infecties, metabole ontregelingen en misbruik of onttrekking van verslavende middelen

5. Geen veranderingen in de serotonerge medicatie.

Samenvatting en Conclusie:

Schizofrenie is een stoornis in de informatie verwerking: verminderde prefrontale organisatie met een verlaagd dopamine en een mesolimbische overinterpretatie met een verhoogd dopamine. Antipsychotica zijn voornamelijk D2-antagonisten. Dopamine is betrokken bij emotionele, cognitieve, motorische en neuro-endocriene circuits. Bijwerkingen van antipsychotica zijn: anhedonie, meer negatieve verschijnselen, extrapyramidale syndromen, libidoverlies en metabool syndroom.

Haloperidol versus clozapine:
Haloperidol is een klassiek antipsychoticum, werkt vrijwel uitsluitend op dopamine receptoren (75-90%), het is dus relatief selectief voor dopamine. De negatieve symptomen zullen dus verergeren. Het prikkelt ook alfa-receptoren. Het alfa-effect van haloperidol veroorzaakt orthostatische hypotensie en duizeligheid.
Clozapine behoort tot atypische antipsychotica. Het is een dirty-drug, het gaat op zoveel receptoren zitten dat je niet meer goed weet wat hij doet. Het deel dat werkt op de D2 receptoren is maar 5%. Het werkt vooral op de 5HT receptor (relevant voor behandeling van negatieve symptomen). Je moet veel meer van dit geneesmiddel geven om toch voldoende D2 receptoren te blokkeren dan bij haloperidol. Bijwerkingen: aan het begin veel moeheid, later veel gewichtstoename door een groot histaminerge affiniteit.

WG 5: Kinderpsychiatrie

Veel medicijnen zijn niet onderzocht bij kinderen. Daarom wordt er in de kinderpsychiatrie veel medicatie voorgeschreven die eigenlijk niet geregistreerd staan voor kinderen.

Melatonine: middel reguleert het dag-nachtritme. Het werkt goed bij kinderen en jongeren met ADHD, met name omdat amfetamines de inslaapproblemen verergeren. Melatonine zorgt dat de inslaapproblemen verminderen. Je geeft het vaak naast methylfenidaat bij kinderen met ADHD met slaapproblemen.

Gedragsstoornissen
Disruptieve gedragsstoornissen symptomen:

• Oppositioneel

• Agressief

• Niet agressief anti-sociaal

Kenmerken oppositionele gedragsstoornis (ODD)

• Niet goed luisteren

• Driftig

• Tegen regels/gezag in

• Snel boos

Kan zich ontwikkelen tot een gedragsstoornis. Je ziet ODD vaak op jongere leeftijd.

Op de basisschoolleeftijd kom je eigenlijk altijd op de diagnose ODD en nog niet op de diagnose gedragsstoornis. Kinderen van deze leeftijd plegen namelijk nog geen inbraak of geen agressie waarbij de patiënten in contact komt met justitie. Op latere leeftijd kan zowel ODD als de gedragsstoornis voorkomen.

Prevalentie ODD: 3%, prevalentie gedragsstoornis: 2%. Jongens laten vaker gedragsstoornissen (externaliserende stoornissen) zien dan meisjes. Meisjes neigen meer tot de internaliserende stoornissen zoals angst en depressie.

De oorzaak is een combinatie van omgeving en aanleg. Bij gedragsstoornissen is de invloed van de omgeving groot, maar er is ook een erfelijke factor (kwetsbaarheid). Als tijdens de zwangerschap de moeder verslaafd is of het kind vroeg in de kindertijd verwaarloosd wordt dan wordt de kwetsbaarheid groter. Het is dan moeilijk te bepalen wat bepaald wordt door omgeving en wat bepaald wordt door aanleg.

Invloed van opvoeding: opvoeding is heel belangrijk. De kinderen hebben extra begeleiding nodig, veel coaching (veel duidelijk, veel regels, niet teveel vrijheid). Ze hebben moeite om binnen bepaalde paden te blijven. Ze zitten vaak in een gezin waarbij de ouders beperkte pedagogische vaardigheden hebben of zelfs psychiatrische problemen hebben.
Je ziet bij gedragsstoornissen vaak co-morbiditeit met ADHD. Bij ADHD (hyperactiviteit, concentratie/aandachtsproblemen en impulsiviteit) zijn kinderen impulsiever en daardoor komen zij in de problemen. Kinderen met ADHD hebben vaak het gevoel: ik doe het toch altijd fout, omdat ze vaak negatief worden benaderd. Hierdoor krijgen ze het gevoel dat het niet uit maakt wat ze doen. Daardoor zijn ze minder vatbaar voor correctie. Bij de behandeling van ADHD moet je kinderen positief benaderen zodat ze weer gevoelig worden voor feedback. Stevig opvoeden is wel heel belangrijk maar niet het enige.
Op tweede en derde jaar gaan peuters vaak overal tegenin. Dit doen kinderen om hun grenzen te leren kennen (normale ontwikkelingsfase). Ouders moeten dan grenzen aanreiken en zo leren ze zichzelf controleren. Je moet deze peuters grenzen aanreiken op een soepele manier, zodat kinderen de grens leren kennen. Als je te strikt bent als ouder of te vrij dan leer je kinderen niet goed moet grenzen om te gaan. Na het vierde jaar stoppen de kinderen vaak met dit gedrag. Ze ontwikkelen zich dan cognitief en snappen alles wat beter.

De intelligentie is van belang voor gedragsstoornissen. Als een kind sociale situaties niet goed begrijpt raakt het kind eerder gefrustreerd en dan leidt dit eerder tot gedragsproblemen. Je ziet meer gedragsstoornissen bij kinderen met een laag IQ dan kinderen met een hoog IQ. IQ is een belangrijke beschermende factor voor bijna alle psychiatrische stoornissen. Als je kan snappen hoe dingen komen en beter kan snappen hoe je het kan reguleren of ervan af kan komen heb je minder snel een psychiatrische stoornis. Als patiënten cognitief beter ontwikkeld zijn dan kunnen ze meer profiteren van de cognitieve gedragstherapie.

B. heeft behalve een gedragsstoornis ook een hechtingsstoornis (vroege hechting aan primaire verzorgers is dan niet goed tot stand gekomen, dit kan in materiële of psychologische zin). De primaire hechtingsrelatie is heel basaal voor hoe je later tegen de wereld aankijkt. Als daar niet goed op ingespeeld wordt dan heeft het kind geen vertrouwen in de wereld. Als kinderen zich niet goed hechten dan kunnen kinderen heel afhankelijk worden of juist helemaal niks hebben met mensen. Met name in dat laatste geval houden kinderen zich minder aan regels.

Behandelingsmogelijkheden voor gedragsstoornissen
Je gaat eerst in het milieu van het kind kijken, zodat je kan zorgen dat er goed voor de kinderen gezorgd wordt. Je wilt in de thuissituatie orde en regelmaat aanbrengen. Vervolgens ga je kijken of er meer aan de hand is (bijvoorbeeld ADHD). Daarna kom je bij de cognitieve gedragstherapie, waarbij goed gedrag beloond wordt en verkeerd gedrag wordt genegeerd of gestraft. Je doet dit voor het groot deel via de ouders. Je leert aan de ouders hoe ze om moeten gaan met de gedragsproblemen van de kinderen. Je kijkt eerst naar comorbide stoornissen, want kinderen met een forse ADHD zijn niet toegankelijk voor cognitieve gedragstherapie. Je zorgt dat kinderen eerst beter aandachtsvermogen krijgen en minder impulsief worden waardoor ze toegankelijk worden voor therapie.

Behandeling van ADHD: methylfenidaat (Ritalin), andere varianten als dexamfetamine wanneer dit niet werkt. Tegenwoordig wordt vaak de langere dosering van methylfenidaat (Conserta) gegeven. Deze hoeven de kinderen ’s ochtends maar één keer te nemen. Zo hoeven ze niet een paar keer per dag te denken aan hun medicijnen, wat lastig is bij gestoorde aandacht. Bij methylfenidaat heb je daarnaast last van een forse rebound. Methylfenidaat geeft een verminderde eetlust, dus daarom moet je opletten dat het kind voldoende eten binnenkrijgt. Tijdens de behandeling worden pols, bloeddruk, lengte (tragere groei, wordt vaak later weer ingehaald) en gewicht gecontroleerd. Bij hart & vaatziekten in familie wordt een ECG gedaan. Je moet regelmatig kijken of het kind ook zonder kan. Je wilt ze met medicatie gevoeliger maken voor cognitieve gedragstherapie. Je hoopt dat ze met de gedragstherapie leren aan welke regels ze zich moeten houden en dat ze dan op een gegeven moment geen medicatie meer nodig hebben. Als ADHDers ouder worden neemt de hyperactiviteit af maar speelt de onrust zich vaak in het hoofd af.
Medicament voor gedragsstoornissen is risperidon (anti-psychoticum). Dit geeft extrapiramidale bijwerkingen (minder dan klassieke antipsychotica), hormonale bijwerkingen (gynaecomastie, tepeluitvloed) en metabool syndroom, overgewicht door toegenomen eetlust. Je probeert altijd eerst via de opvoeding en gedragstherapie de situatie aan te pakken. Tijdens de behandeling met risperidon worden gewicht, buikomvang, glucose, HbA1C en LDL/HDL/cholesterol gecontroleerd. Je moet regelmatig kijken of het kind ook zonder kan.
 

Casus B.

B. is erg druk en beweeglijk, maar niet agressief. Nadat hij de kamer uitgebreid onderzocht heeft (one way screen, camera) kan hij wel het gesprek voeren. Hij zoekt contact en maakt oogcontact. Hij kent geen gene met volwassenen.

Hij zit te wiebelen op zijn stoel (uiting van de ADHD). Hij praat veel over dingen die hij belangrijk vindt. R. wordt steeds drukker en kan zijn aandacht nauwelijks bij het gesprek houden, waardoor hij soms geen antwoord geeft op de vragen. Hij kan helemaal niet stil zitten en kan zijn aandacht er op een gegeven moment niet meer bijhouden. De onderzoeker probeert wel het gesprek te sturen, wat soms goed gaat, maar soms ook niet.

Het beeld dat we te zien krijgen in het filmpje duidt vooral op ADHD. Hierbij zijn drie kenmerken: impulsiviteit, aandachtstekort en hyperreactiviteit. Roy lijkt alle drie deze eigenschappen te bezitten. Verder luistert hij slecht, springt van hak op de tak, heeft motorische onrust, spreekt zichzelf vaak tegen. Hij lijkt enige mate van een oppositionele gedragsstoornis te hebben.