2. Welke onderzoeksstrategieën zijn er?

Gedragstechnieken worden al lange tijd gebruikt om baby's en kinderen te onderzoeken. Recent heeft eye-tracking ruimte gemaakt voor nieuwe mogelijkheden om nauwkeurige analyses uit te kunnen voeren. Daarnaast zijn ook het meten van structurele en functionele maps van hersenactiviteit relatief nieuw die gebaseerd zijn op veranderingen in cerebraal metabolisme, bloedstroom of elektrische activiteit. Er zijn verschillende methodes voor onderzoek, namelijk dieronderzoek, onderzoek naar genetische manipulatie en genetische expressie, maar ook onderzoek naar ontwikkelingsstoornissen en de genetische achtergrond daarvan.

2.1 Welke ontwikkeling zijn er in de wetenschap?

De afgelopen decennia zijn er nieuwe technologieën voor de cognitieve ontwikkelingsneurowetenschappen ontwikkeld. Gedragsmethoden voor onderzoek onder baby’s en kinderen worden verbeterd en uitgebreid. Ook ‘neuroimaging’ is een relatief nieuwe techniek. Hierbij worden functionele plattegronden van hersenactiviteit gemaakt op basis van veranderingen in cerebraal metabolisme, bloedsomloop of elektrische activiteit. Deze techniek heeft onderzoek onder dieren deels vervangen. Ook is in de cognitieve ontwikkelingsneurowetenschappen aandacht besteed aan kinderen met ontwikkelingsstoornissen met een genetische oorsprong, zoals autisme en het Williams syndroom. Ook is het nuttig om aandacht te besteden aan gevallen waarbij sprake is van vroege deprivatie door sensorische beperkingen of een slechte sociale context. Hierdoor kan inzicht worden verkregen in het belang van specifieke soorten vroege ervaring voor de latere ontwikkeling.

2.2 Welke cognitieve taken en gedragstaken zijn er?

Eén van de problemen bij onderzoek naar baby’s en peuters was de behoefte aan gedragstaken waarbij geen sprake was van verbale instructie of waarbij geen reacties waren vereist, zoals het drukken op een knop. Daarnaast hebben kinderen een korte aandachtsspanne, waardoor onderzoek met langdurige trainingsperiodes niet haalbaar zijn. Er zijn een aantal methoden ontwikkeld voor het testen van baby’s, die gebaseerd zijn op de natuurlijke neiging van baby’s om te kijken naar opvallende en nieuwe visuele stimuli. Een aantal voorbeelden van procedures zijn:

• ‘Preferential looking’: het presenteren van gepaarde visuele stimuli en het opnemen van de tijd dat baby’s naar elke stimulus kijken. De voorkeur van het kind zou uitgaan naar de stimulus waar het kind het langst naar kijkt.
• Habituatie: dezelfde stimulus herhaaldelijk presenteren, tot de baby minder lang naar de stimulus kijkt. Op een gegeven moment wordt een nieuwe stimulus aangeboden en wordt onderzocht of de baby weer langer naar deze stimulus kijkt. Als dit het geval is, kan aangenomen worden dat de baby onderscheid kan maken tussen de eerste en tweede stimulus.
• ‘Marker task’: het gebruik van specifieke gedragstaken die gerelateerd zijn aan één of meerdere hersengebieden bij volwassenen. Door onderzoek te doen naar de ontwikkeling van prestatie op de taak op verschillende leeftijden en in verschillende contexten, kan worden bestudeerd hoe de gedragsverandering verklaard kan worden door bekende patronen van hersenontwikkeling.

Daarnaast zijn er nog verschillende andere procedures, waaronder eye-tracking om precieze patronen te kunnen bepalen van kijken. Deze methode kan goed gebruikt worden voor het meten van visuele aandacht in de vroege ontwikkeling.

De ‘marker task’ heeft een aantal nadelen:

• Bevindingen van een specifieke taak kunnen niet worden gegeneraliseerd naar andere taken die daaraan gerelateerd lijken te zijn en het kan moeilijk zijn om vergelijkingen te maken tussen groepen die significant van elkaar verschillen.
• Het is moeilijk om taken te ontwikkelen, die beperkt genoeg zijn in eisen en toch genoeg eisen om beroep te doen op interessante cognitieve vermogens.
• Verschillende hersengebieden kunnen een rol spelen bij dezelfde taak op verschillende leeftijden, wat de interpretatie van resultaten bemoeilijkt.

2.3 Hoe gaat het meten van ontwikkelende hersenfuncties in zijn werk?

De meeste methoden die worden gebruikt in onderzoek naar het functioneren van het jonge menselijk brein, zijn methoden die ook al gebruikt worden bij onderzoek naar de hersenen van volwassenen. ‘High-density event-related potentials’ (HD-ERP) is een methode waarbij de elektrische activiteit van het brein wordt opgenomen door middel van elektroden op het oppervlak van de hoofdhuid. Deze sensoren detecteren kleine veranderingen in elektrische spanning als gevolg van groepen neuronen die samen vuren. Er kunnen verschillende soorten elektrische activiteit worden gemeten:

• Natuurlijke elektrische ritmes van het brein: elektro-encefalografie (EEG);
• Elektrische hersenactiviteit in reactie op een gebeurtenis: ‘event-related-potentials’ (ERPs); en
• Hoge-frequentie EEG die gerelateerd lijkt te zijn aan stadia van informatieverwerking: event-related oscillations (EROs).

Door middel van HD-ERP kunnen conclusies worden getrokken over de positie en oriëntatie van de bronnen van elektrische activiteit (‘dipoles’). Het is een goede methode om hersenfuncties te bestuderen, zelfs bij hele jonge baby’s. Hoewel de tijdresolutie erg nauwkeurig is, is de ruimtelijke resolutie vrij grof.

Een methode die een betere ruimtelijke resolutie heeft, is functional magnetic resonance imaging (fMRI). Cellen in geactiveerde hersengebieden hebben zuurstof nodig. Zuurstof wordt in het bloed getransporteerd door het molecuul hemoglobine. Als een hersengebied geactiveerd wordt, leidt dit tot een plaatselijke toename in zuurstofrijke hemoglobine en een afname in zuurstofarme hemoglobine. De verandering in de ‘blood oxygen level dependent’ (BOLD) respons wordt door MRI gedetecteerd. Hoewel het moeilijk is om deze methode te gebruiken bij kinderen jonger dan 6 jaar, is het wel mogelijk als kinderen slapen of als ze slaperig zijn en passief luisteren naar auditieve stimuli.

Ook Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) meet hersenactiviteit door middel van het zuurstofniveau in het bloed. Er worden veranderingen gemeten in de absorptie en verspreiding of buiging van zwakke lichtstralen die door de schedel en het brein gaan. Op het hoofd van het kind wordt een kap geplaatst, waarin zich kleine lichtbronnen en lichtdetectors bevinden. Net als bij fMRI, worden met deze methode veranderingen in zuurstofvoorziening gemeten. NIRS is echter minder gevoelig voor beweging. Een voordeel is dat het kind niet in een scanner hoeft.

2.4 Hoe wordt de ontwikkelende hersenstructuur onderzocht?

Eén van de doelen van de cognitieve ontwikkelingsneurowetenschappen is het relateren van hersenfuncties en cognitie aan veranderingen in de onderliggende hersenstructuur. Vroeger werd onderzoek naar de structurele hersenontwikkeling vaak uitgevoerd bij overleden mensen of dieren. Een voorbeeld hiervan is het kleuren van neuronen en hun processen, waardoor ze onder de microscoop beter zichtbaar worden.  Deze methode heeft echter een aantal nadelen. Zo duurt het lang, is het moeilijk en is het vaak lastig om kinderen te werven, die onderzocht kunnen worden. Daarnaast is bij kinderen die een autopsie krijgen vaak sprake geweest van een trauma of ziekte, waardoor onderzoeksbevindingen niet gegeneraliseerd kunnen worden naar de normale hersenontwikkeling. MRI biedt de mogelijkheid om de hersenstructuur te onderzoeken bij gezonde, levende baby’s en kinderen. Tot voor kort was het echter enkel mogelijk om door middel van MRI onderscheid te maken tussen de grijze en witte stof. Tegenwoordig zijn er echter nieuwe analytische methoden beschikbaar. Diffusion Tensor Imaging (DTI) maakt bijvoorbeeld gebruik van metingen van de beweging van watermoleculen om een gedetailleerd beeld te schetsen van de hersenstructuur.

2.5 Hoe gaat onderzoek bij dieren en genetica in zijn werk?

Veel kennis over de hersenontwikkeling is afkomstig van onderzoek naar andere soorten. Een aantal modellen voor dieren bevatten principes die toepasbaar zijn op aspecten van de menselijke ontwikkeling. Een computermodel van het neurale netwerk kan inzicht geven in basale kwesties, zoals de neurale basis van kritieke periodes voor leren. Onderzoek naar simpele modellen voor dieren kan directe en indirect informatie geven over de manier waarop de hersenontwikkeling gerelateerd is aan cognitieve en gedragsveranderingen bij mensen. In de moleculaire genetica bestaan er technieken, waarbij letsel wordt toegebracht aan genen van een dier. Deze methode geeft inzicht in de bijdrage van bepaalde genen aan cognitieve en perceptuele veranderingen bij dieren. Dergelijke modellen voor dieren kunnen ook nuttig zijn bij onderzoek naar de rol van genetische abnormaliteiten bij stoornissen met een genetische oorsprong.

2.6 Welke ontwikkelingsstoornissen zijn er?

De cognitieve ontwikkelingsneurowetenschappen doen ook onderzoek naar verschillen in ontwikkeling als gevolg van genen, vroeg hersenletsel of abnormale vroege ervaringen. Dit wordt ook wel ontwikkelingsneuropsychologie of ontwikkelingspsychopathologie genoemd. Dergelijk onderzoek kan inzicht geven in de causale factoren en processen die van belang zijn voor een normale ontwikkeling. Er bestaan verschillende genetische afwijkingen:

• Mutaties van genen: fragiele X syndroom, phenylketonurie (PKU);
• Chromosomale afwijkingen: syndroom van Down; en
• Microdeleties (meerdere genen van een bepaald deel van een chromosoom zijn verdwenen): Prader-Willi en Williams syndroom (WS).

Er zijn ook ontwikkelingsstoornissen met een complexe genetische basis, waarbij meerdere genen een klein effect hebben. Een voorbeeld hiervan is autisme. Uit onderzoek kan geconcludeerd worden dat bij autisme vele genen betrokken zijn, die ieder een klein effect hebben. Waarschijnlijk zijn er meerdere combinaties van genetische factoren die kunnen leiden tot autisme. Er is ook bewijs voor een interactie van genen met omgevingsfactoren. De belangrijkste symptomen van autisme zijn beperkingen in sociale interactie, zoals het vermijden van oogcontact en beperkingen in cognitieve vaardigheden en taalvaardigheden. WS is een relatief zeldzame stoornis met een genetische oorsprong. Dit syndroom is ook wel bekend als infantile hypercalcemia. Het brein van kinderen met WS is ongeveer 80-85% van het volume van een normaal brein, maar er lijkt geen sprake te zijn van grote abnormaliteiten of letsel. Er is wel enig bewijs voor een relatieve toename in volume van bepaalde delen van het cerebellum. Het patroon van beperkingen in vermogens bij WS lijkt tegenovergesteld te zijn aan de tekorten in vermogens bij autisme. Zo is er bij autisme sprake van gebrekkige sociale vaardigheden, terwijl dit niet het geval is bij WS. Hierdoor ontstond de hypothese dat het sociale hersensysteem bij WS intact is, terwijl dit beschadigd is bij autisme. Hoewel uit onderzoek blijkt dat dit te gesimplificeerd is, illustreert dit wel het nut van het vergelijken van verschillende ontwikkelingsstoornissen.

2.7 Hoe kunnen hersenen zich afwijkend ontwikkelen?

Het brein kan op vier niveaus worden beschreven:

1. Grove anatomie van het brein;
2. Hersengebieden met een tekort;
3. Functionele neurale systemen en paden; en
4. Neurochemie en microcircuit: stoffen, dendrieten en synapsen.

Bij veel ontwikkelingsstoornissen is er sprake van subtiele verschillen in hersenstructuur en –functie. Voor zowel autisme als ADHD is geen consistent bewijs voor grote neuroanatomische beschadigingen of andere abnormaliteiten. Veel onderzoek is echter uitgevoerd onder oudere kinderen of volwassenen. Mogelijk is er bij baby’s of peuters sprake van meer specifieke effecten. Daarnaast zijn de meeste breinabnormaliteiten die worden geassocieerd met ontwikkelingsstoornissen niet specifiek voor één stoornis. Er moet voorzichtig worden omgegaan met beweringen over specifieke neurale tekorten die ten grondslag zouden liggen aan een ontwikkelingsstoornis, totdat er meer onderzoek is gedaan naar andere hersengebieden en andere ontwikkelingsstoornissen.

Bij ontwikkelingsstoornissen kan het hersenvolume kleiner (microcefalie) of groter (macrocefalie) zijn dan bij het normale brein. Verschillen in volume kunnen het gevolg zijn van veranderingen in grijze of witte stof. Bij meerdere ontwikkelingsstoornissen is microcefalie (bijvoorbeeld bij WS) of macrocefalie (bijvoorbeeld bij autisme) het gevolg van afwijkingen in de hoeveelheid witte stof. De verbindingen tussen hersengebieden lijken dus meer beschadigd te zijn dan de hersengebieden zelf.

Tot slot blijken er bij verschillende syndromen abnormaliteiten te zijn in verschillende gebieden en systemen in de hersenen en synaptische structuren. Deze verschillen in microstructuur zouden effect hebben op de postnatale ontwikkeling en verschillende domeinen van cognitie meer te beïnvloeden dan andere domeinen.

2.8 Welke sensorische verstoringen en verstoringen vanuit de omgeving zijn er?

Er is onderzoek gedaan naar populaties, waarbij sprake is geweest van sensorische deprivatie of omgevingsdeprivatie om inzicht te verkrijgen in de effecten op het brein en de cognitieve ontwikkeling. Zo is uit onderzoek naar sensorische deprivatie gebleken dat visuele deprivatie tijdens de eerste levensmaanden levenslange effecten heeft op de verwerking van gezichten. Daarnaast heeft onderzoek naar omgevingsdeprivatie bijvoorbeeld aangetoond dat kinderen die in weeshuizen zijn opgegroeid, meerdere sociale, cognitieve en sensomotorische problemen kunnen hebben. Dit is het gevolg van een gebrek aan stabiele lange termijn relaties met verzorgers.

2.9 Welke risicopopulaties zijn er?

De laatste jaren is er meer interesse gekomen in het bekijken van het feit dat veel voorkomende ontwikkelingsstoornissen vaak voorkomen binnen dezelfde familie, waardoor er dus een familiale risicofactor is voor het ontstaan van deze stoornissen. Het nader bestuderen hiervan heeft verschillende voordelen. Ten eerste blijken condities zoals autisme naar voren te komen in de eerste levensjaren, door het bestuderen van de vroege symptomen kunnen de kenmerken ontdekt worden voordat ze verergerd worden door jaren van atypische interacties met de sociale en fysieke omgeving van het kind. Ten tweede is het ontdekken van vroege voorspellers voor een latere diagnose belangrijk voor vroege interventie. Prodromale interventie (voor de onset van diagnostische symptomen) zorgt voor het voorkomen of verminderen van symptomen. Ten derde kan het bestuderen van familiale risicofactoren inzicht geven in beschermende factoren.

Bulletpoints hoofdstuk 2

• De meeste methoden die worden gebruikt in onderzoek naar het functioneren van het jonge menselijk brein, zijn methoden die ook al gebruikt worden bij onderzoek naar de hersenen van volwassenen. ‘High-density event-related potentials’ (HD-ERP) is een methode waarbij de elektrische activiteit van het brein wordt opgenomen door middel van elektroden op het oppervlak van de hoofdhuid. Deze sensoren detecteren kleine veranderingen in elektrische spanning als gevolg van groepen neuronen die samen vuren. Er kunnen verschillende soorten elektrische activiteit worden gemeten: (1) natuurlijke elektrische ritmes van het brein: elektro-encefalografie (EEG); (2) elektrische hersenactiviteit in reactie op een gebeurtenis: ‘event-related-potentials’ (ERPs); en (3) hoge-frequentie EEG die gerelateerd lijkt te zijn aan stadia van informatieverwerking: event-related oscillations (EROs).
• Er zijn ontwikkelingsstoornissen met een complexe genetische basis, waarbij meerdere genen een klein effect hebben. Een voorbeeld hiervan is autisme. Uit onderzoek kan geconcludeerd worden dat bij autisme vele genen betrokken zijn, die ieder een klein effect hebben. Waarschijnlijk zijn er meerdere combinaties van genetische factoren die kunnen leiden tot autisme. Er is ook bewijs voor een interactie van genen met omgevingsfactoren. De belangrijkste symptomen van autisme zijn beperkingen in sociale interactie, zoals het vermijden van oogcontact en beperkingen in cognitieve vaardigheden en taalvaardigheden. WS is een relatief zeldzame stoornis met een genetische oorsprong. Dit syndroom is ook wel bekend als ‘infantile hypercalcemia’. Het brein van kinderen met WS is ongeveer 80-85% van het volume van een normaal brein, maar er lijkt geen sprake te zijn van grote abnormaliteiten of letsel. Er is wel enig bewijs voor een relatieve toename in volume van bepaalde delen van het cerebellum. Het patroon van beperkingen in vermogens bij WS lijkt tegenovergesteld te zijn aan de tekorten in vermogens bij autisme. Zo is er bij autisme sprake van gebrekkige sociale vaardigheden, terwijl dit niet het geval is bij WS. Hierdoor ontstond de hypothese dat het sociale hersensysteem bij WS intact is, terwijl dit beschadigd is bij autisme. Hoewel uit onderzoek blijkt dat dit te gesimplificeerd is, illustreert dit wel het nut van het vergelijken van verschillende ontwikkelingsstoornissen.
• Het brein kan op vier niveaus worden beschreven: (1) grove anatomie van het brein; (2) hersengebieden met een tekort; (3) functionele neurale systemen en paden; en (4) neurochemie en microcircuit: stoffen, dendrieten en synapsen.

TentamenTickets hoofdstuk 2

• De verschillende soorten elektrische activiteit die gemeten kunnen worden in de hersenen zijn te onthouden als 'de drie E's', namelijk EEG, ERPs en EROs.
• Tip bij het onthouden hoe autisme en het Williams syndroom (WS) van elkaar verschillen is dat de beperkingen bij autisme het tegenovergestelde lijken te zijn van die bij WS. Zo is er bij autisme sprake van gebrekkige sociale vaardigheden, terwijl het sociale hersensysteem bij WS intact lijkt te zijn.