Samenvatting bij de 4e druk van Leerboek microbiologie en infectieziekten van Hoepelman, Kroes, Sauerwein, Verbrugh en Nouwen

Leeswijzer bij Leerboek microbiologie en infectieziekten - Hoepelman e.a

Over het boek

• Dit boek behandelt een groot aantal soorten infecties en aandachtsgebieden binnen de medische microbiologie.
• Het boek is makkelijker te begrijpen dan andere boeken over dit onderwerp, het gaat er minder diep op in, het behandelt vooral begrippen.

Opbouw van het boek

• De indeling van dit boek is gebaseerd op klinisch relevante groepen van infectieziekten, waarbij de nadruk is gelegd op die infectieziekten die een in Nederland en Vlaanderen werkzame arts regelmatig tegenkomt.

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de (para)medische wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 4e druk:

• Auteur(s): A. I. M. Hoepelman, A. C. M. Kroes, R. W. Sauerwein, H. A. Verbrugh, J. L. Nouwen (redactie)

• ISBN: 9789036811163

• Jaar van uitgave: 2016

• Aantal pagina's: 417

• Aantal hoofdstukken: 19

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande drukken: veel ziektebeelden worden uitgebreider besproken, er zijn nieuwe verwekkers (bijv. het Ebola en Zika virus) opgenomen. Het inleidende hoofdstuk is geactualiseerd en op diverse plaatsen is meer aandacht besteed aan aspecten van het menselijke afweersysteem. De hoofdstukken zijn in ruime mate van illustraties voorzien en vrijwel alle ziektebeelden worden toegelicht aan de hand van patiëntencasus. Daarnaast is er een website ontwikkeld met toetsvragen en verwijzingen naar discussie over actuele onderwerpen.

Gegevens bij de 3e hierziene druk:

• Auteur(s): A. I. M. Hoepelman, A. C. M. Kroes, R. W. Sauerwein, H. A. Verbrugh (redactie)

• ISBN: 9789031379439

• Jaar van uitgave: 2011

• Aantal pagina's: 303

• Aantal hoofdstukken: 19

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande drukken: veel ziektebeelden worden uitgebreider besproken, er zijn nieuwe verwekkers (o.a. Q koorts) opgenomen en er is een hoofdstuk over ooginfecties toegevoegd.

Microbiologie en infectieziekten: algemene principes - Chapter 1

Infectieziekten ontstaan door een interactie tussen mens en micro-organisme, waarbij deze interactie schadelijk is voor de mens. Er zijn een aantal soorten micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken zoals virussen, bacteriën, fungi (gisten en schimmels) en parasieten. Wanneer we de levende organismen verdelen volgens de fyologenetische stamboom ontstaan er drie hoofddomeinen: de Bacteria, de Archaea (specifieke groep bacteriën) en de Eucarya (dieren, mensen, parasieten, planten en fungi). Bacteria hebben één circulaire chromosoom, die vrij in het cytoplasma ligt (prokaryoot). De Eukaryoten hebben een duidelijke celkern met chromosomen. Virussen zijn een aparte groep micro-organismen en bevatten alleen DNA of RNA. Ze zijn voor hun vermeerdering afhankelijk zijn van de gastheercel. Prionen zijn eiwitstructuren zonder nucleïnezuur, die ziekten kunnen overdragen en zich kunnen vermeerderen in de gastheer. Micro-organismen komen overal in de natuur voor, zijn de oudste levensvorm op aarde en vormen het grootste deel van de biomassa op aarde.

Genotypische veranderingen van micro-organismen

Genetisch materiaal van micro-organismen verandert door mutaties van genen en door acquisitie van genen van buiten het micro-organisme. Mutaties treden spontaan op door fouten bij het aflezen of repliceren van genen of het herstellen van beschadigingen van de genetische informatie. Er zijn verschillende mutaties:

• Substitutie (vervanging van een nucleotide door een ander)

• Deletie (verlies van een nucleotide)

• Insertie (toevoeging van een nucleotide)

De mutaties hoeven geen gevolgen te hebben voor de functie van het eiwit (silent mutations), maar kunnen ook leiden tot conformatie verandering of functieverlies. Hierdoor leiden mutaties tot veranderde eigenschappen van het micro-organisme.

Bij acquisitie van genetisch materiaal wordt vanuit de omgeving genetisch materiaal in de bacterie opgenomen en ingebouwd in het chromosoom (recombinatie). Er zijn verschillende vormen:

• Transformatie: aangeboden vrij DNA kan worden opgenomen in de bacterie en zelfs worden ingebouwd in het chromosoom.

• Conjugatie: DNA overdracht tijdens direct contact tussen donor en acceptor cel, meestal vindt hierbij overdracht van plasmide plaats.

• Transductie: bacteriofagen (virussen in bacterie) vermenigvuldigen zich, soms wordt per ongeluk een fragment in het gastheer-DNA ingebouwd.

Insertiesequenties, stukjes lineair DNA die zichzelf repliceren en waarvan de replicons zich kunnen verplaatsen tussen DNA-moleculen, verhogen ook de mogelijkheid tot verandering van het genotype.

Wanneer een insertiesequentie genen bevat met extra informatie voor bepaalde eigenschappen, heet het een transposon. Een bacterie-eigenschap die de verandering van het genotype verder versnelt is de aanwezigheid van integronen. Dit zijn plaatsen op het chromosoom waar gencassettes ingevoegd kunnen worden. De integronen hebben een integrasegen, een receptorplaats en een promotor. De gencassettes repliceren zich niet zelfstandig. De overdracht van genen tussen bacteriën verhoogt de overlevingskans van de bacteriën.

Het DNA en met name het RNA van virussen kan muteren bij vermeerdering in de gastheercel. De mutatiefrequentie van RNA-virussen is hoger omdat de meeste DNA-virussen het replicatiemechanisme van de gastheercel (met de “proof-reading”) gebruiken en RNA-virussen geen controlemechanisme hebben. Hierdoor komen vooral RNA-virussen voor als heterogene populaties met vele varianten (quasi-species). Wanneer meerdere verschillende virussen tegelijkertijd in een gastheercel gerepliceerd worden, kunnen nieuwe varianten ontstaan door recombinatie of herrangschikkingen van het genetisch materiaal.

Door de snelle mutaties is er genetische diversiteit binnen een soort. Vrijwel identieke micro-organismen van een soort zijn een stam of kloon. Een soort bestaat dus uit meerdere groepen verwante kloons. Men gebruikt vaak serotypering, biotypering en typering op basis van antibioticagevoeligheid om binnen een soort onderscheid te maken. De relatie tussen het genotype en het fenotype is niet volledig, waardoor klonaliteit niet goed te bepalen is met alleen fenotypische kenmerken. Eigenschappen die een micro-organisme pathogeen voor de mens maken, heten virulentiefactoren.

Virussen

Virussen kunnen een levende gastheercel binnendringen, zichzelf daar vermenigvuldigen en vervolgens nieuwe cellen infecteren. Zij kunnen dus niet zelfstandig leven. Virussen zijn enkel- of dubbelstrengs nucleïnezuur (DNA of RNA), omgeven door een eiwitmantel (capside) met soms hieromheen een lipidenhoudende envelop. Tussen de capside en de envelop zitten matrixeiwitten en soms enzymen. Een compleet viruspartikel heet een virion. Een bacteriofaag (of faag) is een virus dat een bacterie als gastheercel heeft.

De classificatie van virussen gaat op basis van de aard van het genoom (enkel- (RNA) of dubbelstrengs (DNA)) en vorm van het genoom: lineair, gesegmenteerd of circulair. Ten tweede is de structuur van het virion (wel of geen envelop) een belangrijk kenmerk. De familie van virussen is te herkennen aan het achtervoegsel –viridae, hierbinnen worden ook genera en species onderscheiden.

Virussen zijn voor hun eiwitsynthese en replicatie afhankelijk van specifieke gastheercellen. Zij hechten aan het oppervlak van een gastheercel (adsorptie), waarna virussen met envelop fuseren met het lipidenmembraan. Virussen zonder envelop kunnen vaak eenvoudig het membraan doordringen. Na penetratie (binnendringen) wordt het virusgenoom ontmantelt om het af te laten lezen.

Binnen de gastheercel ontstaan hierdoor nieuwe viruspartikels, die van de cel af kunnen snoeren (budding), zodat er virussen met envelop plaats komt. Virussen zonder envelop komen vrij wanneer de cel doodgaat (lysis). Virussen kunnen via inhalatie, ingestie, seksueel contact, directe opname in het weefsel, huidcontact of via de placenta bij de gastheercellen komen. Omdat virussen voor adsorptie specifieke receptoren gebruiken, kunnen zij vaak maar op specifieke gastheren of weefselsoorten aangrijpen.

Virussen ontmantelen, afhankelijk van de soort, in het cytoplasma, fagolysosoom of de kern van de gastheercel. Door de synthese van nieuwe virionen ontstaat virusspecifiek mRNA, waardoor virusspecifieke enzymen en structurele eiwitten ontstaan. Bij vooral RNA-virussen zijn tussenstappen nodig voor de productie van mRNA. DNA-virussen gebruiken het RNA-polymerase van de gastheercel om mRNA te maken. De productie van mRNA verloopt bij DNA-virussen in de kern en bij RNA-virussen kan dit zowel in de kern als in het cytoplasma. Bij virussen met een envelop hoeft de gastheercel niet te sterven, omdat de virussen vrijkomen door afsnoering van het membraan, waardoor een persisterende infectie kan ontstaan.

Ten gevolge van de virusinfectie verandert de gastheercel, waardoor de directe respons (aangeboren afweer) en vervolgens ook de verworven afweer op gang komt. Sommige virussen kunnen de immuunrespons voorkomen, zodat zij zich langere tijd niet-actief in de gastheercel op kunnen houden.

Bacteriën

Bacteriën zijn eencellige procaryoten en hebben hun genoom op een kluwen circulair, dubbelstrengs DNA (nucleoïd). Bacteriën hebben ook plasmidale DNA-moleculen, vele ribosomen en soms partikels reservestoffen in het cytoplasma. Sommige bacteriën kunnen bij ongunstige omstandigheden sporen vormen, waarin een van de twee DNA-strengen ligt, omgeven door een sproremembraan, een laag peptidoglycaan en een mantel. Deze sporen kunnen goed tegen chemicaliën en hitte en ontkiemen weer tijdens gunstige omstandigheden.

De indeling van een bacterie hangt af van de vorm en samenstelling van de celwand en de ligging van de bacteriën ten opzichte van elkaar. Er zijn bolvormige kokken en langgerekte staven en deze kunnen in ketens, pakketjes of trossen liggen. Bacteriën zijn pas met een lichtmicroscoop te zien nadat ze gekleurd zijn, bijvoorbeeld met een Gram-kleuring. Hierbij worden de bacteriën eerst met kristalviolet, vervolgens met ontkleuring en fuchsine (rood) behandeld. Gram-positieve bacteriën hebben dikkere celwanden met een andere opbouw en samenstelling, waardoor deze de kristalviolet vloeistof goed vasthoud en de bacteriën paars kleuren. Gramnegatieve bacteriën worden wel ontkleurd en nemen daarna de rode kleurstof op.. Aan de bacteriële cel gebonden toxinen, zoals lipopolysacharide (LPS) bij gramnegatieve en peptidoglycaan bij grampositieve, heten endotoxinen (omdat zij aan de bacterie geboden zijn).

Exotoxinen kunnen uitgescheiden worden door bacteriën en zijn in lage concentratie giftig voor andere organismen, door het veroorzaken van lysis en celdood, interruptie van de eiwitsynthese, het verhogen van de intracellulaire [cAMP] of het onderbreken van de zenuwgeleiding. Soms hebben bacteriën pili, fimbriae (voor aanhechting op een oppervlak) of flagellen (voor voortbeweging in een waterige omgeving).

Bacteriën kunnen in worden ingedeeld op basis van hun energiehuishouding:

• Heterotrofe bacteriën: gebruiken organische verbindingen

• Autotrofe bacteriën: gebruiken anorganische verbindingen

En:

• Fototrofe bacteriën: energie wordt verkregen uit licht

• Chemotrofe bacteriën halen hun energie uit chemische verbindingen.

De meeste pathogenen zijn Chemo-heterotroof. Daarnaast is het belangrijk om onderscheidt te maken tussen aerobe en anaerobe bacteriën. De meeste pathogenen zijn zowel aeroob als anaeroob. Het grootste deel van de normale darmflora bij de mens bestaat uit geheel anaërobe bacteriën en hebben geen afweer tegen het giftige zuurstof. De groeisnelheid van bacteriën hangt af van de soort bacterie, het milieu (medium) waarin de bacterie ligt en de temperatuur. Elke bacterie soort heeft zijn eigen ideale groei omstandigheden. Wanneer de bacterie teveel stress krijgt, treedt een stressrespons op waarbij de bacterie de schade probeert te beperken door het aan- en uitschakelen van genen.

Fungi

Fungi zijn eukaryote, chemo-heterotrofe, aërobe micro-organismen en komen voor als unicellulaire gistvorm of als schimmelvorm met vertakkende draden (hyfen die een mycelium (netwerk) vormen). De schimmeldraden hebben veel kernen die door schotten (septae) met poriën gescheiden worden, zodat er een continuüm is in een mycelium. Veel fungi zijn dimorf en komen dus zowel voor als gist- en als schimmelvorm. Fungi hebben een dikke celwand met mannaan, glucaan en chitine om hun cytoplasmamembraan. Hierdoor zijn ze Gram-positief. Rondom de celwand kan een polysacharidekapsel zitten (virulentiefactor). Fungi planten zich voor door aseksuele sporen, ontstaan door mitose, of door seksuele sporen, ontstaan na kernfusie met hierna een meiose.

De indeling van schimmels is gebaseerd op de soort infecties die zij veroozaken:

• Oppervlakkige fungale infecties, die beperkt blijven tot huid, nagels en haren

• Diepe infecties, waarbij onderliggend weefsel en organen betrokken zijn.

Parasieten

Parasitisme is een nauwe samenleving van organismen van twee verschillende soorten, waarbij de parasiet ten koste van de gastheer leeft. De parasiet is (gedeeltelijk) afhankelijk van het leven op (ectoparasieten) of in (endoparasieten) een gastheer. Medische parasieten zijn: eencellige protozoën, meercellige wormen (helminthen) en een aantal ectoparasitaire geleedpotige insecten. Er ontstaat een evenwicht tussen de schade door de parasiet en het afweermechanisme van de gastheer. Voor de parasiet is het namelijk belangrijk is dat de gastheer niet dood gaat.

Een parasiet heeft een definitieve of eindgastheer en eventueel tussengastheren. In een tussengastheer vindt meestal aseksuele replicatie op, waarna de parasiet infectieus wordt voor een volgende gastheer, meestal de eindgastheer. In de eindgastheer treedt seksuele vermeerdering op. In de transmissielijn van een parasiet zitten soms vectoren, die de parasiet overbrengen van de ene gastheer naar de andere.

Protozaire parasieten worden op grond van hun morfologie en levenswijze verdeeld in sporozoën, flagellaten, amoeben en apathogene ciliaten. Sporozoën zijn de enige intracellulair levende parasieten. Alle extracellulair levende parasieten zijn bewegelijk. Veel protozoën worden bij ongunstige omstandigheden metabool minder actief en vormen een wand rondom hun cytoplasmamembraan, zo worden ze cysten genoemd. Zonder wand heten ze trofozoïeten (vegetatieve vorm).

Helminthen (meercellige wormen) worden verdeeld in de rondwormen (Nematoda), lintwormen (Cestoda) en zuigwormen (Trematoda). Allemaal zijn het multicellulaire organismen, die de mens meestal oraal bereiken, de huid actief doorboren of via vectoren worden binnengebracht. Op pagina 23 van Hoepelman staat een duidelijk overzicht van de verschillen tussen de helminthen. Zuigwormen zijn afgeplatte wormen en hechten zich met zuignappen aan de darmmucosa. Ze hebben complexe ontwikkelingscycli met vrij levende en parasitaire stadia, met vaak meer dan een tussengastheer. Lintwormen leven in de darm van gewervelden. De opname van voedsel gaat door selectieve absorptie door de huid. Rondwormen zijn cilindervormig, die te verdelen zijn in wormen die het darmkanaal en wormen die de bloedbaan/weefsels binnenkomen.

Ectoparasieten komen niet in de diepere weefsels. Vaak spreekt men bij ectoparasieten van infestatie in plaats van infectie, omdat zij niet in de diepere weefsels terecht komen. De meest voorkomende klacht door ectoparasieten is jeuk en de vorming van papels. Vooral insecten en spinachtigen zijn ectoparasieten van de mens.

Indeling van infectieziekten

Een infectie of infectieziekte is wanneer een micro-organisme tot schade of veranderde fysiologie van de gastheer leidt. Dit kan uiteindelijk leiden tot symptomen, maar kan ook langdurig ongemerkt blijven, Koch heeft criteria opgesteld waaraan moet worden voldaan om een ziekte aan een bepaalde bacterie te kunnen toeschrijven. De postulaten van Koch zijn:

1. De verwekker moet aanwezig zijn in alle patiënten met die infectieziekte, maar niet bij gezonden. De plaats waar de verwekker voorkomt moet overeenkomen met waargenomen beschadigingen.

2. De verwekker moet geïsoleerd kunnen worden en vervolgens buiten het lichaam geweekt kunnen worden.

3. De geïsoleerde verwekker moet bij enting in een gezond organisme dezelfde ziekteverschijnselen veroorzaken en weer opnieuw kunnen worden geïsoleerd.

Het ontstaan van en infectieziekte is niet alleen afhankelijk van het micro-organisme, maar ook van gastheer en besmettingsroute. Infectieziekten worden meestal ingedeeld op hun klinische hoofdkenmerken en bijzondere kenmerken van de gastheer. Wanneer een micro-organisme zich kan handhaven en vermenigvuldigen op een gastheer, is er sprake van kolonisatie. Er zijn micro-organismen die de commensale flora vormen. De interactie tussen deze bacteriën en de mens is normaal niet schadelijk voor de mens, maar juist gunstig voor beide partijen

Pathogeen en Virulentie

Pathogenen zijn micro-organisme die ziekte kunnen veroorzaken. Hierbij wordt onderscheidt gemaakt tussen primaire pathogenen en opportunisten. Primaire pathogenen veroorzaken bij besmetting van gezonde personen bepaalde ziekteverschijnselen. Opportunisten veroorzaken alleen ziekte bij personen met een verlaagde weerstand (door onderliggende ziekte). De virulentie geeft aan in welke mate en hoe waarschijnlijk een bepaald micro-organisme ziekteverschijnselen bij de gastheer kan veroorzaken. De virulentie kan uitgedrukt worden in het aantal micro-organismen dat in een proefdiermodel de helft van de dieren ziek maakt (infectiedosis 50 = ID-50) of doet overlijden (letale dosis 50 = ID-50). De virulentie hangt af van veel factoren en kan toenemen door het krijgen van nieuwe virulente eigenschappen of afnemen door het verloren gaan hiervan. Bij langdurige doorenting kan een geattenueerde (levend-verzwakte) variant ontstaan die gebruikt kan worden als vaccin.

Ontstaan van infectieziekten

• Besmetting en soms ook kolonisatie van de verwekker

• Lokale invasie in weefsels, waardoor het micro-organisme zich soms door het lichaam verspreidt.

• Ontstekingsreacties en in gang zetten van immuunreacties, zodat de verwekker gedood wordt. De verwekker probeert zich te vermeerderen en een nieuwe gastheer te infecteren.

• Verdwijnen van de ziekteverschijnselen, waarna de gastheer hersteld. Of een letaal verloop van de ziekte.

Besmettelijke ziekten worden overgedragen van mens tot mens door direct contact via huid/slijmvliezen/bloed/fecaal-oraal en soms via aerosolen. Dit noemen we horizontale transmissie. Verticale transmissie vindt plaats van moeder naar kind via de placenta en tijdens de baring. Daarnaast kunnen er ingebouwde virussen worden overgedragen van ouders op kind. Overdracht kan ook plaatsvinden door insecten, voeding, dieren of doordat de besmettingsbron in het milieu aanwezig is. Voor besmetting moet het micro-organisme zich vasthechten aan de gastheer (adherentie). De adherentie is mogelijk door speciale structuren op de bacterie: pili en fimbriae bij bacteriën en capside-eiwitten bij virussen. De hechting is vaak specifiek voor een bepaald weefsel.

Bescherming tegen kolonisatie

De mens heeft een aantal mechanismen die adherentie en kolonisatie voorkomen. Met name de secretie van mucus, speeksel, maag-, gal- en darmsappen in combinatie met het afvoeren van deze stoffen (door trilhaarepitheel en peristaltiek) voorkomt de aanhechting. Slijm en darmsappen bevatten lysozym en secretoir IgA, dat de adhesie vermindert. Daarnaast is de omgeving in het maagdarmstelsel zodanig zuur (maagsap en galzouten), dat de meeste bacteriën doodgaan. Ook concurreert de commensale flora met de pathogene micro-organismen voor het beschikbare oppervlak.

Invasie

Sommige micro-organismen geven bij lokale kolonisatie zonder invasie al lokale ziekteverschijnselen, maar door absorptie van antigenen kunnen er ook systemische verschijnselen ontstaan. Micro-organismen kunnen door beschadigingen van huid of slijmvliezen de diepere weefsels en capillairen bereiken, waardoor ze zich kunnen verspreiden. Via het lymfestelsel kan de ziekteverwekker in de bloedbaan komen en vervolgens door het hele lichaam worden verspreidt. Micro-organismen kunnen soms ook onbeschadigde slijmvliezen passeren door translocatie. Micro-organismen veroorzaken schade door de inductie van cellysis, hun endo- en exotoxinen en door de uitscheiding van enzymen en metabolieten. Ook kunnen fungi en parasieten mechanische schade geven. De verspreiding van ziekteverwekkers wordt tegengegaan door een natuurlijke en verworven weerstand tegen pathogene micro-organismen. De natuurlijke weerstand bestaat onder andere uit de barrières van huid/slijmvliezen en de milieucondities in gezond weefsel: zoals de normale lichaamstemperatuur en de lage concentratie vrij ijzer.

De aangeboren afweer = natuurlijk weerstand

De aangeboren afweer vormt de eerste afweerreactie tegen ziekteverwekkers, dat binnen enkele minuten actief is. Het maakt gebruik van opgeloste factoren: antimicrobiële peptiden, complement factoren en interferonen, daarnaast cellulaire factoren: neutrofiele/eosinofiele granulocyten, monocyten/macrofagen en dendritische cellen. De complementactivatie wordt veroorzaakt door binding van complementfactor, MBL of directe binding van antistoffen.

Hierdoor ontstaat een keten van reacties waarbij eiwitten worden gesplitst en de bacterie wordt gedood. Sommige producten zorgen voor opsonisatie of chemotaxie en brengen zo de ontstekingsreactie op gang. Type-1-interferonen kunnen direct virussen ontmantelen en de afweer activeren. De cellen van de natuurlijke weerstand worden geactiveerd door patroonherkenningsreceptoren (bijvoorbeeld TLR), die bepaalde oppervlakte-kenmerken van micro-organisme kunnen binden. Door fagocytose kunnen neutrofielen micro-organisme opnemen en binnenin doden. Eosinofielen schakelen grotere parasieten in de weefsels uit door aanhechting en vervolgens secretie van toxische eiwitten. De Fagocytose wordt beïnvloed door aanwezigheid van opsonines (antistoffen en complementfactor), die aan het bacterieoppervlak kunnen hechten.

De ontstekingsreactie betreft het aantrekken van opgeloste stoffen en afweercellen naar de plek van infectie. Histamine, serotonine, prostaglandinederivaten, chemokinen en geactiveerde complementfactoren kunnen de ontstekingsreactie starten, waardoor de klassieke tekenen van ontsteking ontstaan: tumor (zwelling), rubor (roodheid), calor (temperatuurverhoging), dolor (pijn) en verlies van functie. Koorts versterkt de ontstekingsreactie en immuunreactie, terwijl de groei van bacteriën wordt geremd. Soms kan door de acute ontstekingsreactie pus ontstaan (opeenhoping van dode cellen). Een grote hoeveelheid pus in het weefsel noemen we een abces.

De verworven afweer

Na enkele dagen komt de specifieke afweer op gang en versterken antistoffen, T- en B-cellen de afweerreactie. Herkenning van een antigeen gebeurt door erg specifieke receptoren op de T- en B-cel. Dendritische cellen en macrofagen hebben micro-organisme gefagocyteerd en presenteren dit aan de T- en B-cel via MHC-moleculen. Dit proces noemen we antigeenpresentatie en dit leidt tot activatie van T-cellen. De dendritische cellen kunnen ook een mengsel van cytokines uitscheiden

Tijdens de effector-fase ontwikkelen B-cellen zich tot plasmacellen, die een specifieke soort antistoffen produceren. Micro-organsime die door antistoffen worden gebonden, worden op verschillende manieren uitgeschakeld:

• Neutralisatie: de antistoffen binden structuren, die belangrijk zijn voor overleving van het micro-organisme, of aan toxinen, die belangrijk zijn voor de werking van het micro-organisme.

• Lysis

• Degranulatie van neutrofiele of eosinofiele granulocyten.

T-cellen differentiëren zich tot cytotoxische T-cellen, die specifiek kunnen hechten aan de besmette cellen en deze vervolgens doden door degranulatie. Door het vrijkomen van perforinen en granzymen ondergaat de cel apoptose. Bepaalde lymfocyten kunnen zich ontwikkelen tot geheugencellen na contact met een specifiek antigeen. Deze cellen kunnen snel reageren wanneer er een hernieuwde besmetting met dit specifieke antigeen zou plaatsvinden. Hierdoor is de secundaire respons sneller en heftiger. Het immunologische geheugen vormt het basisprincipe van vaccinaties.

Schade door infectieziekten

Een infectie kan op verschillende manieren tot weefselschade leiden:

• Micro-organisme kunnen zelf direct schade aan weefsel brengen door uitscheiden van endo- en exotoxinen of door stimulering van lysis van de gastheercel.

• Een ontstekingsreactie schakelt niet alleen micro-organisme uit, maar brengt ook schade aan weefsels. Verschijnselen van de verworven afweer zijn: lymfezwelling en miltvergroting.

• De afweerreacties bepalen een groot deel van de ziekteverschijnselen.

• Na langdurige blootstelling aan microbiële ziekteverwekkers kan er kwaadaardige celgroei ontstaan.

Epidemiologie

Enkele belangrijke begrippen:

• Incidentie = aantal nieuwe ziektegevallen dat binnen de populatie gedurende een bepaalde tijd bij komen. Vaak uitgedrukt ik aantal nieuwe ziektegevallen per 100.000 personen per jaar.

• Prevalentie = totaal aantal ziektegevallen in een populatie op een bepaald moment of gedurende een periode. Uitgedrukt als het aantal ziektegevallen per 100.000 personen.

• Morbiditeit = aantal ziektegevallen per 10.000 of 100.000

• Mortaliteit = aantal sterfgevallen per 100.000

• Letaliteit = sterfte per 100 of per 1000 ziektegevallen

• Pandemie = wereldwijde verspreiding van een bestemettelijke ziekte.

• Endemie = besmettelijke ziekte die constant in de bevolkingsgroep voor komt en steeds heftig terugkomt (pieken).

Onderzoek van infectieziekten

Infecties kunnen worden ingedeeld naar anatomie, verwekker, bron van infectie, transmissieroutes, de situatie waar de infectie wordt opgelopen of naar risicofactoren. Bij het vaststellen van een infectieziekte is de anamnese en het lichamelijk onderzoek van groot belang voor het opstellen van de diagnose.

Bij de anamnese moet gelet worden op de voorgeschiedenis, ontsteking en contact met pathogene micro-organismen. Bij het lichamelijk onderzoek is de algemene toestand, bloeddruk, pols- en ademfrequentie en lichaamstemperatuur belangrijk. Inspectie van huid en slijmvliezen (voor doorbloeding en oxygenatie), palpatie en auscultatie van borst- en buikholte en eventueel onderzoek van aangedane gewrichten is ook belangrijk. Hierbij kunnen in de borstholte dempingen, bijkomende longgeluiden en hartgeruisen worden gehoord en in de buikholte de grootte van lever en milt en de darmfunctie worden vastgesteld. Daarnaast wordt de nekstijfheid bepaald, om hersenvliesontsteking te kunnen vaststellen.

Het tijdsbeloop van de ziekte is diagnostisch van groot belang. Veel infecties beginnen acuut en gaan snel vanzelf weer over, waarbij de verwekker verdwijnt. Bij persisterende infecties knapt de patiënt na een eerste fase met klachten weer op, maar blijft de ziekteverwekker in het lichaam. De patiënt blijft dan besmettelijk. Bij een chronische infectie persisteert het micro-organisme na de eerste fase op een latente wijze, waarbij de patiënt ook niet besmettelijk is. De ziekte kan in dit geval reactiveren, waarbij de patiënt weer besmettelijk wordt. Andere infectieziekten hebben een niet of nauwelijks klinisch manifeste beginfase, waarna de verwekker groeit en de schade langzaam toeneemt tot de ziekte klinisch manifest wordt.

Aanvullend onderzoek

Tijdens aanvullend onderzoek in het laboratorium wordt de identiteit van de ziekteverwekker en zijn gevoeligheid voor antibiotica vastgesteld. Ook helpt het onderzoek bij de surveillance van infectieziekten en de resistentie.

De waarden van een onderzoek zijn afhankelijk van de sensitiviteit, specificiteit en prevalentie van de test. De positief voorspellende waarde geeft de kans dat iemand met een positieve testuitslag echt ziek is, de negatief voorspellende waarde geeft de kans dat iemand met een negatieve testuitslag de ziekte niet heeft.

Bij sneldiagnostiek spoort men direct in het patiëntenmateriaal de pathogene micro-organismen op en identificeert ze direct. Hiervoor worden licht- en fluorescentiemicroscopie gebruikt, soms in combinatie met specifieke kleuringen en gemerkte antistoffen. De gramkleuring verdeeld de bacteriën in twee soorten: grampositief (paarskleurend) en gram negatief (roodkleurend), dit helpt bij de identificatie. Bij virussen kan men elektronenmicroscopie gebruiken. Tenslotte kan men een pathogeen direct aantonen door microbiële technieken die antigenen in patiëntmateriaal detecteren. Deze directe testjes zijn voordelig vanwege hun snelheid, maar de sensitiviteit is laag. Daarom kan men niet volstaan met alleen een directe test.

De meest gebruikelijk onderzoekstechniek is het isoleren van de ziekteverwekker in kweek, zodat vervolgens de identiteit achterhaald kan worden. Kweek van bacteriën, fungi en parasieten gebeurt op een niet-levende voedingsbodem. Voor de kweek van virussen zijn gastheercellen nodig. De aanwezige commensale flora wordt geremd , terwijl de pathogene flora herkenbaar wordt gemaakt. Vervolgens worden de pathogenen getest op verschillende eigenschappen, zodat de identiteit achterhaald kan worden. Daarnaast wordt nagegaan op welke antibiotica de pathogeen reageert door de remmingzone te bepalen. Het kweekproces duurt enkele dagen/weken en is daarom kostbaat.

Tegenwoordig kan microbieel DNA (of RNA) in patiëntenweefsel aangetoond worden. Hierbij is het mogelijk micro-organismen die niet in kweek gebracht kunnen worden, op te sporen. Een groot deel van de virus diagnostiek is daarom hier op gebaseerd. De gevoeligheid voor antimicrobiële middelen en andere eigenschappen worden hierbij niet onderzocht, zodat isolatie ook nodig is. Soms wordt ook de immuunreactie van de gastheer onderzocht om vast te stellen of de patiënt een bepaalde ziekte heeft (gehad).

Vooral de productie van specifieke antistoffen wordt hiervoor gebruikt. Deze antistoffen zijn aan te tonen in het serum van de patiënt. Dit noemen we ook wel de serologie. De specificiteit van deze reacties is echter niet honderd procent en het duurt lang voordat antistoffen kunnen worden aangetoond.

Bestrijding van infectieziekten

Bestrijding van infectieziekten kan door elimineren van de pathogenen uit en van het lichaam. Antimicrobiële middelen elimineren selectief ziekteverwekkers van lichaamsoppervlakken en uit het lichaam. Deze middelen zijn niet of nauwelijks schadelijk voor de gastheer. De therapeutische breedte is het verschil tussen de werkzame en toxische dosis (dit is ook uit te drukken als de therapeutishce ratio).

Door selectiedruk overleven de micro-organisme die zich beter kunnen weren tegen de antimicrobiële middelen. Dit kan uiteindelijk resistentie opleveren. Om resistentie te voorkomen moeten antimicrobiële middelen bedachtzaam worden voorgeschreven. vooral in ziekenhuizen is resistentie een groot probleem.

Antibiotica komen natuurlijk voor en worden door micro-organismen geproduceerd. In lage concentratie remmen ze bacteriegroei (statische werking) of doden ze bacteriën (cide werking). Deze werking wordt uitgedrukt in minimaal remmende concentraties (MRC’s of MIC’s) en minimaal cide concentraties (bactericide: MBC’s, fungicide: MFC’s). Chemotherapeutica zijn synthetische stoffen met een antimicrobiële werking. Combinatietherapieën verhogen het antimicrobiële effect en verkleinen de ontwikkeling van resistentie.

De antimicrobiële middelen kunnen verschillende aangrijpingspunten hebben:

• Eiwitsynthese door ribosomen

• DNA/RNA synthese

• Cytoplasmamembraan

• Synthese van de celwand

Preventie van infectie

Om infectieziekte te voorkomen kan men proberen de bronnen van infectie te elimineren, de transmissieroutes van pathogene micro-organismen te onderbreken en het aantal gevoelige individuen te verminderen. Voor een goed inzicht in het voorkomen van infectieziekten is surveillance nodig, het systematisch opsporen van infectieziekten in de populatie, met analyse van de gegevens en rapportage van de bevindingen. De wet Bestrijding Infectieziekten stelt dat bij sommige ziekten de arts de GGD informeert, waarna diegene bijvoorbeeld geïsoleerd kan worden.

Actieve en passieve immunisatie vermindert het aantal gevoelige individuen, het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) zorgt hiervoor in Nederland. Om opgenomen te worden in het RVP moet een vaccin effectief zijn en een gering risico van ernstige bijwerkingen hebben. De ziekte moet algemeen voorkomen en de preventie moet kosteneffectief zijn. Bepaalde risicogroepen krijgen aanvullende vaccinaties.

Desinfectie is een chemisch of fysisch proces om het besmettingsrisico te elimineren. Desinfectantia zijn in tegenstelling tot antimicrobiële middelen even schadelijk voor zowel de ziekteverwekker als de gastheer. Sterilisatie doodt alle micro-organismen, dit wordt vaak bereikt door blootstelling aan stroom van 120 of 134 graden Celcius.

Tenslotte berust preventie op de beschikbaarheid van veilig voedsel en water, een gesloten rioleringssysteem, afvalverwijdering en het voorkomen van crowding. Samen met het RVP noemen we dit primaire preventie. Secundaire preventie houdt het voorkomen van ziektelast en sterfte ten gevolgen van infectie ziekten in.

Microbiologie en infectieziekten: bovenste luchtwegen - Chapter 2

Luchtweginfecties komen veel voor en zijn in niet-geindustrialiseerde landen de belangrijkste oorzaak van sterfte op de kinderleeftijd. Onder infecties van de bovenste luchtwegen vallen infecties van de farynx, tonsillen, neus, neusbijholten of paranasale sinussen, middenoor en conjunctiva. Tot de middelste luchtwegen rekenen we de larynx, epiglottis en trachea. De meest voorkomende oorzaak van infecties van de bovenste luchtwegen zijn virussen en in mindere mate bacteriën. Het grootste deel vande bacteriële verwekkers zijn afkomstig van de normale flora van de ademhalingstractus. De verwekkers worden via aërogene weg of via handen van persoon tot persoon overgedragen. Na inademing of inoculatie binden pathogenen aan het respiratoire slijmvlies, waarna internalisatie door epitheelcellen volgt.

Het lichaam heeft een aantal mechanismen (tonsillen, adenoïden en tongamandelen in de ring van Waldeyer, mucociliaire functie, epitheliale mucusproductie, competitie met commensale flora en secretoir IgA) om binding aan epitheelcellen te verhinderen. Omdat bovenste luchtweg-infecties meestal door virussen veroorzaakt worden, hoeft meestal geen antibiotica voorgeschreven worden.

Rhinitis, Sinusitis en het rhinovirus

Het rhinovirus veroorzaakt meestal een klassieke verkoudheid. Verkoudheden komen het hele jaar voor, doordat de verschillende virussen een verschillend seizoenspatroon laten zien. Het rhinovirus komt meer voor in de lente en herfst wegens de “crowding”, verlaagde temperatuur en verlaagde afweer in die seizoenen. Het rhinovirus wordt overgedragen via speekseldruppels en hand-neus en hand-oogcontact. Het rhinovirus bindt aan de ICAM-1-receptor op het respiratoir epitheel. Binding van het rhinovirus in de neus geven een ontstekingscascade, waardoor hyperemie en oedeem van de mucosa en een verhoogde slijmproductie ontstaat. Zowel bij volwassenen als kinderen kan virus in de bovenste luchtwegen een astma-exacerbatie veroorzaken. Het rhinovirus en coronavirussen zijn het meest belangrijk bij volwassenen, respiratoir syncyteieel virus (RSV) bij kinderen.

Een ontsteking van het neusslijmvlies kan sinusitis veroorzaken, een ontsteking van de paranasale sinussen. Een acute sinusitis begint met een verstopping van het osteomeatale complex door een mucosale zwelling (door een virale luchtweginfectie of allergie), wat de afvloed van mucus belemmert. De afvloed van mucus kan ook belemmerd worden door een anatomische afwijking. Door de obstructie ontstaat er proximaal van stase van mucus, waardoor de kolonisatie met micro-organismen toeneemt en een vicieuze cirkel kan ontstaan. De belangrijkste verwekkers van acute sinusitis zijn viraal, mogelijke bacteriële verwekkers zijn: Streptococcus pneumoniae, M. catarrhalis en H. influenzae.

Een verkoudheid wordt klinisch gediagnosticeerd (aanvullend onderzoek is niet nodig). Bij recidiverende rhinitisklachten bij volwassenen is sinusitis ook belangrijk.

Symptomen van sinusitis zijn neusverstopping, hoesten (’s nachts toenemend door postnasale drip), een loopneus (dun/waterig of dik/prulent) en soms ook koorts, spontane of uitgelokte aangezichtspijn en een verminderde reuk. De duur en ernst zijn belangrijk voor het verschil tussen een normale virale infectie en een sinusitis. Bij sinusitis zijn er meer dan tien dagen persisterende klachten zonder spontane verbetering. Er is geen behandeling tegen rhinitis en de behandeling van sinusitis is controversieel. Wanneer de klachten hevig zijn, met hoge koorts en veel pijn, en lang duren wordt antibiotische behandeling aanbevolen vanwege verdenking op een bacteriële infectie. Er moet een middel gebruikt worden met een goede activiteit tegen de drie belangrijkste verwekkers.

Pharyngitis

Pharyngitis (keelontsteking) komt veel voor en heeft als belangrijkste verwekker de groep-A-streptokok (15% van de gevallen). Ook virussen zijn belangrijke verwekkers (70%). Faryngitis wordt ook wel tonsillitis of adenotonsillitis genoemd. Symptomen van pharyngitis zijn keelpijn, algemene malaise, hoofdpijn en hoge koorts. Daarnaast kan eventueel roodheid, zwelling van keelslijmvliezen, beslag op de tonsillen en geassocieerde symptomen (vergroting van lymfeknopen, hoesten, enz.) voorkomen. Differentiële diagnostiek tussen streptokokken en andere verwekkers is belangrijk, omdat streptokokken ernstige complicaties kunnen veroorzaken en het alleen nut heeft bij streptokokken antibiotica te geven. Om streptokokken aan te tonen wordt meestal een keekkweek of een directe antigeendetectietest afgenomen. Daarnaast kan worden gekeken naar het klinische beeld: als de symptomen beperkt blijven tot de keel en lymfeklieren in de nek is de kans op streptokokken groot. Wanneer er ook andere klachten aanwezig zijn is de kans groter op een andere verwekker, waarbij geen antibiotica nodig is.

Streptokokken horen bij de normale microflora van de slijmvliezen en leven extracellulair. Vergroenende of viridans-streptokokken komen bij iedereen voor in de bovenste luchtwegen en het maagdarmkanaal en zijn normaal niet erg virulent. Soms kunnen ze in het bloed terecht komen, waarna ze systemische infecties veroorzaken. De streptokokken wordt omgeven door een cytoplasmatisch membraan met hierin “penicillin binding proteins” (waarop bètalactam-antibiotica aangrijpen). De virulentie van streptokokken hangt af van extracellulaire binding aan het celoppervlak van de gastheer (via fimbriae), de secretie van exotoxinen en de bellemering van fagocytose (door M-proteïnen en hyaluronzuur).

Complicaties van een streptokokkeninfectie kunnen purulent en niet-purulent zijn. Purulente complicaties zijn retrofaryngeale en peritonsillaire abcessen, otitis media, sinusitis en mastoiditis. Deze ontstaan doordat de infectie zich lokaal uitbreidt Niet-purulente zijn acuut gewrichtsreuma, post-streptokokkenglomerulonefritis en toxine-gemedieerde ziektebeelden. Toxine-gemedieerde ziektebeelden zijn scarlatina (roodvonk), het “streptococcal toxic shock syndrome” en nectrotiserende fasciitis.

Normaal nemen de klachten van een streptokokken faryngitis met vier dagen af. Wanneer behandelt wordt met antibiotica worden complicaties voorkomen. Dit wordt daarom vooral toegepast bij patiënten die hier een groter risico voor hebben.

Influenzavirus

Influenzavirussen kunnen in subtypen onderverdeeld worden (A en B zijn voor mensen het belangrijkst). Het virus muteert snel, zodat immuniteit bij een volgende besmetting vaak al niet meer werkt. Deze kleine veranderingen die optreden door mutaties noemen we de antigene drift. Het verklaart het jaarlijks opnieuw optreden van een griepepidemie. Door “antigene shift” (grote veranderingen door uitwisseling van genen tussen typen virussen) treedt eens in de paar decennia een pandemie op.

Kenmerkend voor de influenzavirussen zijn twee eiwitten die uit de envelop steken: hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA bindt aan receptoren van de gastheercel, waardoor het virus kan binnendringen. NA klieft dezelfde receptoren, zodat nieuwgevormde viruspartikels zich uit de cel verspreiden.

Influenza wordt overgedragen via druppelinfectie. Nadat het virus is binnengedrongen in gastheercellen, leidt dit vaak tot apoptose. Hierdoor ontstaat diffuse ontsteking van het slijmvlies (vooral in de larynx, trachea en bronchj). De algemene symptomen worden veroorzaakt door het vrijkomen van cytokinen. Patiënten met influenza zijn meestal ernstig ziek, waarbij lokale symptomen van de luchtwegen samengaan met algemene symptomen zoals koorts, lethargie, hoofdpijn en spierpijn. Kenmerkend is vaak het acute begin. De patiënt kan zijn dagelijkse functies vaak niet meer goed uitvoeren.

De belangrijkste complicatie bij influenza is een virale pneumonie of bacteriële superinfectie. Influenza wordt symptomatisch behandeld met bedrust en antipyretica. Salicylaten mogen niet gebruikt worden bij influenza B, omdat ernstige complicaties op kunnen treden. Er zijn twee middelen tegen influenza beschikbaar: remmers van het virale M2-ionkanaale en neuraminidaseremmers. Neuraminidaseremmers verhinderen verspreiding van virusdeeltjes en wanneer de behandeling vroeg start, reduceert het de duur en ernst van de symptomen en vermindert het de verspreiding. Risicogroepen worden jaarlijks gevaccineerd tegen influenza.

Otitis media

Otitis media (ontsteking van het middenoor) is een van de meest voorkomende infectieziekten op kinderleeftijd. De meest frequente verwekkers zijn S. pneumoniae, H. influenzae, in mindere mate M. catarrhalis en virussen. De virussen kunnen een bacteriële superinfectie als complicatie veroorzaken. Voor het ontstaan van otitis media moet de buis van Eustachius, die de nasofarynx met het middenoor verbindt, niet goed functioneren. Dit kan door een abnormale aangeboren anatomie of door functionele disfunctie door mucosazwelling. Hierdoor hoopt secreet zich op, waarna kolonisatie door bacteriën optreedt. Uiteindelijk kan een vicieuze cirkel van ontsteking ontstaan. Symptomen van otitis media zijn zowel lokaal, zoals oorpijn en een loopoor, als systemisch, zoals koorts, malaise, prikkelbaarheid en slapeloosheid. Druk op de gehoorgang is pijnlijk en bij otoscopie wordt een bomberend of ingetrokken, rood trommelvlies met verdwijning van de lichtreflex gezien. Soms is er een zichtbaar vloeistofniveau in het middenoor. De voornaamste complicaties zijn mastoiditis, meningitis, laterale sinustrombose en beschadiging van de n. facialis, maar komen zelden voor. Alleen ernstig zieke jonge zuigelingen of kinderen zonder spontaan herstel krijgen antibiotica.

Laryngitis subglottica

Laryngitis subglottica (pseudo-kroep, een virale infectie van larynx en stembanden) wordt meestal veroorzaakt wordt door het para-influenzavirus en komt meestal voor bij kleuters. Overdag zijn kinderen vaak symptoomvrij en ’s nachts begint een blafhoest. Na een paar dagen treedt spontaan herstel op.

Een laryngitis subglottica heeft een thuisbehandeling van stomen met vochtige en warme lucht. Effectiviteit hiervan is niet bewezen. Voor behandeling van milde laryngitis subglottica worden corticosteroïden gebruikt, zodat progressie wordt voorkomen. In enkele gevallen is de larynxobstructie zo hevig, dat korte tijd intubatie nodig is. Beademing is alleen nodig bij een laryngotracheobronchitis (een laryngitis met een infectie van de onderste luchtwegen).

Microbiologie en infectieziekten: onderste luchtwegen en tuberculose - Chapter 3

De onderste luchtwegen bestaan uit de luchtwegen (trachea, bronchi, en bronchioli) en longen onder de stembanden. Het slijmvlies van de luchtwegen bevat trilhaarcellen en slijmbekercellen. Het epitheel van de alveoli bestaat alleen uit een enkele laag epitheelcellen zonder trilharen, wel zijn er alveolaire macrofagen aanwezig. Normaal zijn de onderste-luchtwegen vrij van micro-organisme. De continue activiteit van de trilharen zorgen voor eliminatie van in slijm (mucus) gevangen partikels naar de pharynx. De kleinere deeltjes die in de alveoli komen, worden door alveolaire macrofagen gefagocyteerd en verwijderd. Alveolaire macrofagen stimuleren door antigeenpresentatie bij hun activatie ook lymfocyten en cytokinesecretie. Wanneer een ontsteking ontstaat, komen uit de bloedbaan granulocyten en lymfocyten om pathogenen te verwijderen. De luchtwegen bevatten ook beschermende eiwitten tegen kolonisatie (fibronectine, surfactant en IgA).

Ziekteverwekkers kunnen via verschillende routes de luchtwegen bereiken:

• Pathogenen die behoren tot de orofaryngeale flora bereiken de longen door aspiratie.

• Pathogenen komen via aerosolen in de longen.

• Pathogenen verspreiden zich vanuit een bovenste luchtweginfectie naar de onderste luchtwegen.

• Pathogenen (staphylococcus aureus) komen vanuit het bloed en hechten aan het longendotheel.

Onderste luchtweginfecties worden verdeeld in acute bronchitis, acute exacerbatie van chronische bronchitis, acute bronchiolitis en longontsteking (pneumonie). Influenza kan ook bronchitis of pneumonie veroorzaken. Ziekteverwekkers kunnen de luchtwegen bereiken via (micro)aspiratie vanuit de orofaryngeale flora, via aërosolen, via invasie van de bovenste luchtwegen en intercellulaire verspreiding naar de onderste luchtwegen of via het bloed.

Diagnostiek en behandeling van onderste-luchtweg-infecties

Wanneer iemand thuis ziek is, wordt bijna altijd behandeld op basis van het klinische beeld (empirische therapie), maar wanneer iemand in het ziekenhuis ziek wordt, doet men meestal wel aanvullende diagnostiek (sputumkweek, bloedkweek, antigeentest in de urine en een longfoto). Als er geschikt sputum is, maakt men voor de kweek een Gram-preparaat. Vaak doet men een bronchoalveolaire lavage (BAL) om materiaal voor een kweek te krijgen. Hierbij wordt een deel van de longen met vloeistof gespoeld.

Het is ook mogelijk delen van bacteriën via antigeendetectie aan te tonen. Ook snellere diagnostiek is mogelijk door nasofaryngeaal slijm op een glaasje met kleuring met specifieke antistoffen te onderzoeken op de verwekker. Verder zijn er polymerasekettingreacties, waarmee snel virussen geïdentificeerd kunnen worden. Tenslotte kan men in het serum naar antistoffen tegen bepaalde verwekkers zoeken.

Acute bronchitis

Acute bronchitis wordt bijna altijd door respiratoire virussen veroorzaakt (influenza A/B, para influenza, coronavirus, rinovirus, enz.) . Het belangrijkste symptoom is hoesten met het opgeven van purulent sputum, dat 2-3 weken aan kan houden. Meestal is er geen koorts aanwezig. Als een patiënt blijft hoesten kan dit wijzen op kinkhoest (veroorzaakt door bordetella pertussis). Kinkhoest wordt gekenmerkt door hevige, plotselinge hoestbuien, met gierende inspiraties, veel slijm en soms ook braken.

Behandeling van acute bronchitis met NSAID’s of neusdruppels is vooral gericht op ondersteuning. Behandeling met antibiotica is vaak niet effectief, omdat de verwekkers meestal viraal zijn. Bij kinkhoest wordt wel behandelt met antibiotica, omdat hierdoor de besmettelijkheid wordt vermindert.

COPD

COPD is progressief aandoening, waarbij schade aan de longen optreedt. De symptomen zijn voornamelijk hoesten, sputum opgeven en kortademigheid. Acute exacerbaties (verergering) van chronische bronchitis worden vaak door virussen of luchtvervuiling veroorzaakt. Een exacerbatie kan leiden tot ademhalingsinsufficiëntie en de dood. Bij zeer ernstige exacerbaties worden vaker bacteriën, zoals de pneumokok, gevonden. Exacerbaties worden onderverdeeld in typen op grond van de ernst (type 1 is ernstig, type 3 minder ernstig). De NHG-standaard adviseert antibiotica wanneer er klinische infectieverschijnselen optreden of bij onvoldoende verbetering na vier dagen.

Bronchiolitis

Bronchiolitis is een ontsteking van de kleinere en terminale luchtwegen en komt vooral in de eerste twee levensjaren voor. De verwekker van bronchiolitis is meestal het respiratoir syncytieel virus (RSV), andere verwekkers zijn het para-influenzavirus, influenzavirus en adenovirus. RSV is zeer besmettelijk en wordt overgedragen via aerosolen en huid-slijmvliescontact. RSV heeft G-eiwit dat verantwoordelijk is voor de aanhechting aan cellen en F-eiwit dat de entree en verspreiding over cellen mogelijk maakt. Meestal geeft RSV symptomen van een infectie van de bovenste luchtwegen, maar in een aantal gevallen geeft een RSV-infectie symptomen van de lage luchtwegen en dan is er sprake van een bronchiolitis. Er treedt geen volledige immuniteit tegen RSV op en er is geen vaccin beschikbaar.

Pneumonie

Op basis van de “Pneumonia Severity Index” of “Fine Score” kan de ernst van een thuis opgelopen longontsteking geschat worden aan de hand van een aantal parameters. Aan de hand hiervan kan de behandeling worden vastgesteld (in ziekenhuis of thuis). De score is afhankelijk van leeftijd, geslacht, lichamelijk onderzoek, laboratorium uitslagen en bijkomende aandoeningen.

Pneumonieën kunnen worden ingedeeld naar verwekker, de aan- of afwezigheid van een onderliggende aandoening (primaire of secundaire pneumonie), het beloop (acuut/subacuut) en de plaats van acquisitie (thuis: “community acquired” of in het ziekenhuis/verpleeghuis: “nosocomiaal ”).

De meest voorkomende verwekker van een “community acquired” pneumonie is de pneumokok, maar bij jongeren is er ook vaak sprake van andere verwekkers (Mycoplasma pneumoniae). Patiënten die een longontsteking oplopen in het ziekenhuis zijn vaak geïnfecteerd met Staphylococcus aureus. Patiënten die uit het buitenland komen kunnen besmet zijn met Legionella plneumophila.

Bij met name de lobaire pneumonie is sprake van een acuut begin, vaak met koude rillingen, pijn op de borst (pleuraprikkeling) en hoog oplopende temperatuur. Verder is er sprake van hoesten met opgeven van roestbruin en purulent sputum en aan de ademhaling zittende pleurapijn (pleuritis). De percussietoon is verkort over de ontsteking, het ademgeruis heeft een versterkte (bronchiale) bijklank, tijdens met name de inspiratie kunnen crepitaties te horen zijn en de verwekker is meestal de pneumokok. Dit is een typische pneumonie. Tijdens het griepseizoen daalt vaak temperatuur van een patiënt, waarna hij plotseling ziek wordt met tekenen van ernstige sepsis en cyanose. Het sputum is vaak bloederig. De S. aureus wordt hierbij naast de pneumokok vaak aangetroffen. Bij een atypische pneumonie wisselen de symptomen sterk, van hoesten met weinig ziek zijn tot pijn op de borst..

Vaak wordt alleen in het ziekenhuis aanvullend onderzoek verricht in de vorm van een sputumkweek, bloedkweek, antigeentest van urine en longfoto. De behandeling met antibiotica van pneumonie is gericht op de verwekker. Bij milde vormen wordt amoxicilline gebruikt. Bij zeer ernstige vormen kan worden gestart met chinolon.

Pneumokokken

De pneumokok (S. pneumoniae) heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit, omdat hij zowel veel voorkomende als ernstig verlopende infecties veroorzaakt. Ziekten door de pneumokok zijn te verdelen in invasieve met bacteriemie geassocieerde ziekten en niet-invasieve ziekten van de slijmvliezen.

Pneumokokken zijn catalase-negatieve, Gram-positieve kokken die in duplo of korte ketens liggen. Op basis van het kapselantigeen worden pneumokokken ingedeeld. Het kapsel is een virulentiefactor, omdat het de pneumokok beschermt tegen fagocytose. Verdere virulentiefactoren zijn een hemolysine, neuraminidase, oppervlakteproteïne A en IgA-protease. Antistoffen tegen het kapsel vormen de afweer reactie tegen de pneumokok.

Veel mensen met een pneumokokkenpneumonie krijgen een bacteriemie met complicaties, zoals abcesvorming in de hersenen, peritonitis, meningitis of een doorbraak naar de pleuraholte met ontstaan van een pleura-empyeem. De diagnose kan gesteld worden door een kweek van de pneumokok uit sputum, bloed of liquor. Inmiddels is ook een urine antigeentest mogelijk.

In Nederland kan een pneumokokkeninfectie behandeld worden met penicilline, maar de hoeveelheid voor penicilline minder gevoelige of resistente pneumokokken neemt toe.

Er is een ongeconjugeerd vaccin met kapselantigenen, wat zorgt voor een beperkte imuunrespons die na een aantal jaren uitdooft. Conjugatie geeft wel een blijvende IgG-gemedieërde immuniteit met immunologische geheugenvorming.

Atypische pneumonie

Atypische pneumonieën ontstaan geleidelijk, geven een lange temperatuurverhoging en herstellen geleidelijk. Bijna alle verwekkers zijn intracellulaire pathogenen. De legionella pneumophilia is een Gram-negatieve bacterie die een atypische pneumonie veroorzaakt. Legionella-antigeen is aantoonbaar in urine. De antistofresponsvorming tegen L. pneumophilia is vertraagd. M. pneumoniae veroorzaakt na de pneumokok het vaakst een pneumonie in de thuissituatie en is de meest voorkomende verwekker bij jonge volwassenen. M. pneumoniae is een van de kleinste vrij levende bacteriën, heeft geen celwand en groeit extracellulair.

Pertussis

Pertussis (kinkhoest) is zeer besmettelijk en komt in Nederland endemisch voor. Pertussis wordt meestal veroorzaakt door Bordetella pertussis, maar soms ook door Bordetella parapertussis. Pertussis geeft hevige hoestbuien, met hierna een lange, gierende inspiratie. Omdat de ziekte veel voorkomt onder ongevaccineerde kinderen is de mortaliteit aanzienlijk. Ondanks de hoge vaccinatiegraad komen vaak nog gevallen van pertussis voor. Dit komt omdat het gebruikte vaccin een minder goede bescherming biedt tegen de asymptomatische of mild symptomatische infectie. Ook hebben genmutaties ervoor gezorgd dat er een lichte antigene mismatch ontstaan is. Verder biedt het vaccin slechts korte tijd bescherming. Hernieuwde contacten leiden tot natuurlijke boostering en langdurige immuniteit.

Er zijn drie vaccinaties nodig voor een effectieve bescherming. Jonge zuigelingen zijn heel vatbaar voor pertussis, omdat er geen beschermende, passief verworven immuniteit bij kinderen van gevaccineerde moeders voorkomt. De eerste stap van een infectie is kolonisatie van het trilhaardragende slijmvlies van de luchtwegen, waarbij B. pertussis zich aan deze slijmerige cellen bindt en zich erop vermenigvuldigt. Bordetella produceert toxinen die de mucosa beschadigen, de afweer remmen en neuronen stimuleren, waardoor de karakteristieke paroxismale hoest ontstaat. Bordetella is een langzaam groeiende, Gram-negatieve staaf die moeilijk buiten de gastheer overleeft.

Pertussis heeft drie fasen: de catarrale fase, de paroxismale fase en de reconvalescentiefase. Tijdens de paroxismale fase heeft de patiënt, plotseling opkomende hoestbuien met gierende inspiratie en veel slijmproductie, waarbij de patiënt vaak braakt. Tijdens een aanval is een patiënt heel benauwd en kan rood aanlopen, verder kunnen subconjunctivale bloedingen en neusbloedingen optreden. Door anoxie of bloeding kunnen cerebrale afwijkingen ontstaan. Bij zuigelingen is het beeld vaak aspecifiek en kan het leiden tot dycardie, apneu en coma. Leukocytose met een absolute lymfocytose is typerend voor pertussis, omdat LPF (een actieve toxische component van Bordetella) het aantal T- en B-lymfocyten in de circulatie doet toenemen. Tijdens de reconvalescentiefase nemen de verschijnselen weer langzaam af.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis, maar ook Mycobacterium bovis kan bij de mens tuberculose veroorzaken. Verder hebben atypische mycobacterien een rol bij tuberculose.

Mycobacteriën zijn aëroob groeiende bacteriën, met een temperatuuroptimum van 37°C. Ze kunnen niet volgens Gram gekleurd worden, maar wel volgens Ziehl-Neelsen (ZN), omdat ze zuurvast zijn. Tuberculose is een ziekte die sterk wordt beïnvloed door sociale omstandigheden.

Na inhalatie komt een deel van de bacteriën in de alveoli, waar ze opgenomen worden in de alveolaire macrofagen. De mycobacteriën kunnen dankzij twee mechanismen overleven in de fagocyt. Ten eerste heeft hun celwand veel vetten, waardoor de intracellulaire ontstekingsreactie geremd wordt. Ten tweede penetreert de bacterie de macrofaag via de complementreceptor in plaats van de Fc-receptor, waardoor de zuurstofafhankelijke dodende mechanismen van de fagocyt niet gestimuleerd worden. Onder normale omstandigheden ontstaat na een tijd cellulaire immuniteit, waardoor de tuberculinereactie van Mantoux positief wordt. Hierdoor worden de mycobacterien ingekapseld in granulomen, waarin nog levende bacteriën zitten. De bacterie kan zich ook vermenigvuldigen in de macrofaag, waardoor hij uiteindelijk andere organen in het lichaam kan infecteren.

Meestal komen de bacteriën na inademing subpleuraal in de onderste longkwabben, waar ze een ontsteking en regionale lymfkliervergroting geven, dit samen heet het primair complex. Meestal stopt het proces in dit stadium. Bij 10% van de patiënten is de infectie progressief, waardoor ontsteking van de pleuraholte, lokale progressie met pneumonie en dichtdrukken van de bronchus door kliervergroting ontstaat. Er ontstaat een obstructie-infiltraat in het achtergelegen gebied (postobstructie-infiltraat). Een ernstige complicatie is hematogene uitzaaiing, waardoor tuberkelcellen in diverse organen terechtkomen. Dit heet militaire tuberculose wanneer het leidt tot acute ziekte met ernstig ziek zijn en multipele haardvormige afwijkingen.

Niet-primaire tuberculose (reactivatie van sluimerende haarden) komt naar voren als orgaantuberculose bij mensen die ooit primaire tuberculose hebben gehad, dit treedt meestal op bij mensen met een verminderde afweer. De meest geziene symptomen hierbij zijn algemene symptomen als koorts, anorexie, hoesten en gewichtsverlies, waarbij mensen niet reageren op de voorgeschreven antibiotica. Daarnaast treden er orgaan specifieke symptomen. Bij pulmonale tuberculose isop de thoraxfoto zijn infiltraten met holtevorming (cavernen) te zien in de meest zuurstofrijke gebieden (longtoppen). Bij laboratoriumonderzoek wordt een hoge bezinking gevonden en in het sputum zit ZN-positief materiaal.

Wanneer iemand besmet is met m. tuberculosis, maar geen ziekteverschijnselen vertoont, spreken we van latente tuberculose. Dit leidt tot een positieve Mantoux-test. Normaal manifesteert TBC zich als longinfectie, zodat sputum of vocht van een tracheaspoeling of bronchoalveolaire lavage gebruikt kan worden voor onderzoek. Bij tuberculose verdenking in andere organen kan materiaal daaruit worden gebruikt. Wanneer iemand het klinische beeld van TBC en een positieve ZN van het sputum heeft, start men de therapie. Meestal wordt bij pulmonale TBC gestart met een combinatie van vier middelen: isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide.. Bij tuberculose is resistentie een groot probleem. Het is mogelijk mensen in te enten tegen TBC, maar de tuberculinereactie verliest hierbij zijn diagnostische waarde. Ook wisselt de opgewekte immuniteit sterk.

Microbiologie en infectieziekten: urinewegen - Chapter 4

Infecties van de urinewegen komen na luchtweginfecties het meest voor. De urinewegen bestaan uit de urethra, blaas, ureters en nieren. Bij de man is de prostaat tussen urethra en blaas gelegen. Normaal zijn de urinewegen steriel en wanneer bacteriën binnenkomen worden ze verwijderd door de urinestroom en mictie. Andere beschermende factoren zijn de lengte van de urethra, de sfincters, de antibacteriële activiteit van urine (door de lage pH, hoge osmolaliteit en ureumconcentratie), bacteriebindende eiwitten in de urine en door de prostaat uitgescheiden bacteriedode stoffen. Ook kunnen bacteriën na adherente de blaasepitheelcel binnendringen, waarna deze cel apoptose ondergaat en wordt uit geplast.

Infecties van de urinewegen zijn onder te verdelen in infecties die thuis ontstaan en infecties die in het ziekenhuis ontstaan. Beide soorten kunnen zowel symptomatisch als asymptomatisch verlopen. Acute infecties in de thuissituatie komen veel voor bij vrouwen (seksueel actief) en schoolgaande kinderen. Urineweginfecties komen niet vaak voor bij mannen en bij hen moet altijd gezocht worden naar een onderliggende aandoening. Meer dan 80% van de thuis ontstane urineweginfecties wordt veroorzaakt door uropathogene E. coli. In het ziekenhuis leidt het gebruik van katheters vaak tot een urineweginfectie.

Stoornissen in de aspecifieke afweermechanisme van de blaas geven een grotere kans op urineweginfecties. Een prostaataandoening, defect van de sfincterfunctie of stoornissen in de peristaltiek zorgen voor stase van de urine, waardoor de infectie op kan stijgen. Daarnaast voorkomen luwis-antigenen (glycoproteïnen op het urotheel) kolonisatie van bacteriën, maar deze antigenen worden slechts door bepaalde mensen uitscheiden. Personen die het luwisantigeen niet uitscheiden hebben een grotere kans op urineweginfecties. Glucosurie bevordert de groei van bacteriën en vreemde lichamen geven ook sneller een infectie.

Infectie van de urinewegen en afweer tegen infecties

Humorale afweer heeft geen grote rol bij de afweer tegen urineweginfecties. Een infectie van E. coli verloopt als volgt: vanuit de darm koloniseren E. coli bacteriën de vagina en blaas, waarna ze hechten aan de blaasmucosa en zich daar vermenigvuldigen. Vervolgens kunnen zij ook het blaasepitheel binnendringen. Lactobacillen remmen de kolonisatie van Gram-negatieve bacteriën. Deze lactobacillen worden geëlimineerd bij oudere vrouwen (door minder oestrogenen) en door antibiotica gebruik. Na kolonisatie kunnen de bacteriën door dilutie en mictie verwijderd worden, zich op de mucosa handhaven en een blaasontsteking veroorzaken of opstijgen via de ureteren en een nierbekkenontsteking (pyelonefritis) veroorzaken. Een aantal bacteriën kunnen bij een bacteriëmie via het bloed de nier bereiken. Verspreiding via de lymfe of direct vanuit de buikholte komen bij urineweginfecties bijna niet voor.

Bacteriën hebben een aantal virulentiefactoren om zich tegen het reinigend vermogen na de mictie te beschermen. E. coli-stammen hechten met pili (fimbriae) aan uro-epitheliale cellen. Type-1 fimbriae zorgen voor adhesie aan de glycoproteïnereceptoren in de vagina/uretrha/blaas. Type-2 fimbriae zorgen voor adhesie aan de glycolipidereceptoren in de nier. Andere virulente factoren zijn: hemolysine (kan cellen lyseren), aerobactine (ijzerbindendeiwit) en het kapsel (beschermt tegen opname door lymfocyten).

Diagnostiek van urineweginfecties

Voor diagnostiek wordt urine opgevangen, waarbij de kans op contaminatie erg groot is. Vervolgens worden “dipslides” in juist geloodste urine gedoopt, waarna na overnacht-incubatie de koloniedichtheid afgelezen kan worden. Een kolonie kan geënt worden, zodat de gevoeligheid voor antibiotica kan worden bepaald. “Dipsticks” kunnen de aanwezigheid van witte bloedcellen of nitraat reducerende bacteriën (die nitraat omzetten in nitriet) aantonen.

Vaak wordt in eerste instantie een nitriettest uitgevoerd. Bij een negatieve uitslag kan vervolgens een dipslide worden afgenomen. Een typische anamnese geeft al veel duidelijkheid over de mogelijke diagnose voor urineweginfectie. Vaak is de vraag of een aanvullende test dan nog bijdraagt aan de diagnose. Bij het vermoeden op een gecompliceerde urineweginfectie wordt meestal urine afgenomen voor een kweek. Vervolgens kan de identiteit en passende behandeling voor het micro-organisme worden vastgesteld in het laboratorium. Concentraties groter dan 105 kolonievormende eenheden wijzen op een urineweginfectie (nierbekkenontsteking). Echter wanneer een vrouw last heeft van een APFM-syndroom is een KVE van 102 tot 104 kan dit eveneens wijzen op een urineweginfecite (low count bacteriurie).

E. coli

E. coli is meestal een onschuldige, Gram-negatieve, aërobe maar facultatief anaërobe, staafvormige commensaal van de darmtractus die geen sporen vormt. E. coli kan pathogene betekenis hebben bij ontstekingsprocessen in de buikholte en na darmperforatie. Na infectie kan E. coli klinische verschijnselen zoals koorts of ondertemperatuur, versnelde ademhaling, versnelde hartslag en toename van het aantal leukocyten of jonge leukocyten (linksverschuiving) in het bloed veroorzaken. Deze verschijnselen samen met een bewezen infectie heten sepsis.

E.coli heeft onder andere O (somatische)-antigenen, H (flagellaire)-antigenen en K (kapsel)-antigenen. Bij één E.coli-type komt slechts één soort K-antigen voor, waardoor E. coli aan de hand van deze antigenen opgedeeld worden. E. coli is een serologisch sterk heterogene groep. E. coli is over het algemeen goed gevoelig voor antibiotica, hoewel de resistentie toeneemt. Antibiotica die door de huisarts vaak worden voorgeschreven zijn amoxicilline/clavulaanzuur, trimethoprim en co-trimoxazol. Bij gecompliceerde urineweginfecties kunnen fluorchinolonen in aanmerking, omdat deze beter in het weefsel doordringen.

Proteus

Proteus zijn anearobe, gramnegatieve staafjes met lange flagellen (beweegelijk). Een urineweginfectie met proteus gaat vaak gepaard met steenvorming, doordat de urine een hoge pH krijgt vanwege ammoniakvorming uit ureum. Deze omzetting gebeurt door het enzym urease dat wordt uigescheiden door proteus (virulente factor).

Klebsiella

Klebsiella kan als commesaal voorkomen in de darmen en bovenste luchtwegen. Overdracht vindt plaats via de handen, waarna het infecties kan veroorzaken bij volwassene met een verlaagde weerstand. Dit uit zich meestal als luchtweginfecties of urineweginfecties.

Enterobacter

Infecties van enterobacter worden vaak in het ziekenhuis opgelopen. Deze zijn vergelijkbaar met die van Klebsiella.

Symptomen van een urineweginfectie

De meeste patiënten met een blaasontsteking klagen over pijnlijke (strangurie) en frequente mictie, waarbij kleine hoeveelheden worden geloosd (pollakisurie). Sommige patiënten hebben geen symptomen en anderen hebben alleen symptomen van een lage-urineweginfectie, maar hebben toch een pyelonefritis. Koorts komt vaak alleen voor bij prostatitis, epididymis en pyelonefritis. Bij pyelonefritis is er ook vaak sprake van slagpijn, koude rillingen, bacteriemie en endotoxinemie. Het onderscheidt tussen een ongecompliceerde en gecompliceerde urineweginfectie is van belang, omdat bij een gecompliceerde infectie meer kans op complicaties bestaat.

Een ongecompliceerde urineweginfectie is cystitis bij een niet-zwangere vrouw, die niet-immuungecompromitteerd is en geen anatomische en functionele afwijkingen heeft en bij wie geen tegen van weefselinvasie en systemische infectie zijn. (Hoepelman, microbiologie en infectieziekten). Alle urineweginfecties die hier niet aan voldoen noemen we gecompliceerd. Pyelonefritis wordt als een gecompliceerd beschouwd. De presentatie van urineweginfecties bij kinderen is aspecifiek. Symptomen zijn koorts, onrust, braken en voedingsproblemen. Bij kinderen jonger dan 5 jaar en jongens moet verder onderzoek verricht worden. Vrouwen hebben vaak last van het APFM-syndroom, dat veroorzaakt kan worden door verschillende aandoeningen. Urineweginfecties geven een positieve nitriettest, geslachtsziekte geven een negatieve nitriettest. Bij een ongecompliceerde urineweginfectie wordt vaak nitrofurantoïne (5 dagen) of trimethoprim (3 dagen) voorgeschreven.

Met uitzondering van jongens onder de één jaar, bejaarde mannen met prostaatvergroting, mannen met afwijkingen aan de urinewegen en mannen met een verstoorde afweer, komen urineweginfecties bij mannen niet voor. Wanneer dit wel het geval is, moet aanvullend onderzoek gedaan worden. Geslachtsziekten en niet-infectieuze aandoeningen zijn dan goede mogelijkheden. Wanneer er een negatieve urinekweek en een positieve semenkweek is, is er waarschijnlijk een focus in de prostaat.

Pyelonefritis

Bij een nierbekkenontsteking heeft iemand strangurie, lendenpijn, hoge koorts, slagpijn in de nierloge en verschijnselen van algemeen ziek zijn zoals misselijkheid, braken en diarree. Bij aantesting van het nierparenchym kunnen in het urinesediment erytrocyten- en leukocytencilinders zitten. Nierbekkenontseking is ernstig en kan leiden tot bacteriemie, sepsis en obstructie van de urinewegen. De totale nierfunctie is meestal niet gestoord. Voor de behandeling zijn effectieve concentraties in het nierweefsel nodig. Hiervoor worden vooral amoxicilline/clavulaanzuur en fluorchinolonen gebruikt.

Asymptomatische bacteriurie = 105 kve zonder symptomen van UWI

Asymptomatische bacteriurie komt vaak voor bij patiënten met een verblijfskatheter of stents in de urinewegen, bejaarden, vrouwen met suikerziekte en zwangere vrouwen. Behandeling is alleen nodig bij zwangeren.

Acute epididymo-orchitis en acute prostatitis

Acute epididymo-orchitis begint acuut en geeft pijn, zwelling en roodheid van een of beide testikels en koorts en hierbij maakt de patiënt een zieke indruk. E. coli is tegenwoordig de belangrijkste verwekker. Bij een acute prostatitis is iemand ziek, met klachten die wijzen op een urineweginfectie. Bij rectaal toucher is de prostaat pijnlijk en vergroot.

Recidieven en preventie

Bij terugkerende urineweginfectie moet er onderscheid worden gemaakt russen recidieven met dezelfde verwekker (relaps/persisterende infectie) of infecties door een nieuwe verwekker (reinfecite). Bij een relaps is de vorige therapie niet effectief geweest, vaak wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar een complicerende factor. Bij vrouwen die vaak een relaps of reinfectie hebben kan aanvullend onderzoek zinvol zijn. UWI zijn soms te voorkomen door de volgende adviezen: regelmatige urinelozing, plassen na geslachtsgemeenschap, afvegen in voorachterwaartse richting en veel drinken. Bij vrouwen in de overgang kan de gedaalde oestrogeenconcentatie invloed hebben op lactobacillen. Vaginale oestogeencreme kan een oplossing zijn. Recent zijn er ook vaccins tegen urineweginfecties ontwikkelt. Deze bevatten verschillende gedode UWI-verwekkers en worden vaginaal ingebracht. De lokale immuunrespons kan UWI’s voorkomen. Tenslotte heeft ook het eten van cranberry een preventieve werking tegen adherentie.

Microbiologie en infectieziekten: exanthemateuze infecties en bof - Chapter 7

Exanthemateuze infectieziekten zijn infectieziekten waarbij uitslag van de huid een van de belangrijkste symptomen is. In de praktijk wordt hiermee vaak roodheid (erytheem) of een maculopapuleuze (rode vlekken en papels) huiduitslag bedoeld. Internationaal gezien vallen blaasjes, blaren, puntbloedingen en andere hemorragische verschijnselen hier ook onder. Als er afwijkingen aanwezig zijn in de slijmvliezen spreekt men van enantheem.

Exanthemen ontstaan als gevolg van antigenen, die in de huid terechtkomen. De huid reageert hierop door een immunologische reactie op te roepen. Wanneer de oppervlakkige huidvaten gaan verwijden ontstaat er een maculair exantheem. Dit exantheem wordt papulair als door extravasatie van vocht en cellen ook oedeem en infiltratie optreden.

Kinderziekten komen vooral voor bij jongen kinderen. Voorbeelden zijn mazelen, rodehond, roodvonk en waterpokken. Dit zijn de klassieke exanthemateuze infectieziekten. Een kenmerk van kinderziekten is dat de verwekker in niet-gevaccineerde bevolkingsgroepen voortdurend aanwezig is (endemie). De verwekker is zo besmettelijk dat bijna iedereen op jonge leeftijd besmet raakt. Wanneer er eenmaal een besmetting heeft plaatsgevonden is er gewoonlijk een levenslange immuniteit aanwezig.

Virale exanthemateuze kinderziekten worden respiratoir overgedragen. Dit geldt ook voor roodvonk. De verwekker komt niet alleen binnen via het inademen (aerosolen) maar ook via zelfbesmetting van mond, neus of ogen door besmette handen.

In Nederland wordt bijna iedereen gevaccineerd met het BMR-vaccin (vaccinatie tegen bof, mazelen en rodehond). Omdat zoveel mensen in Nederland worden gevaccineerd kennen deze virussen onder normale omstandigheden geen endemische circulatie meer.

Wanneer iemand zich presenteert met een exantheem is het belangrijk om verschil te maken tussen infectieuze en niet-infectieuze oorzaken. Niet-infectieuze oorzaken zouden bijvoorbeeld allergieën, vasculitiden en auto-immuunziekten kunnen zijn. Het is belangrijk om een goede anamnese en lichamelijk onderzoek te doen voordat de diagnose gesteld kan worden. Ook doet de leeftijd van de patiënt ertoe. Wanneer de patiënt ernstig ziek is en zich presenteert met koorts en petechiën op de huid kan er sprake zijn van een levensbedreigende infectie (met meningokokken) en moet de patiënt met spoed naar het ziekenhuis verwezen worden.

Wanneer de patiënt koorts heeft wijst dit meestal op een infectie en niet op een allergie. Jeuk daarentegen treedt juist vaak op bij een exantheem ten gevolge van allergie. Wanneer er bij meerdere mensen in de omgeving dezelfde verschijnselen voorkomen maakt dit een infectie waarschijnlijk. Daarnaast is het altijd belangrijk om naar de vaccinatiestatus en reisgedrag te vragen. In tabel 7.1 van Hoepelman staat een overzicht van de klassieke exanthemateuze infectieziekten en de bijbehorende kenmerken.

Laboratoriumdiagnostiek

Wanneer de patiënt een milde vorm van exantheem heeft en na enkele dagen weer opknapt, is er geen aanvullend onderzoek nodig. Wanneer de diagnose van een zieke patiënt niet duidelijk is, is laboratorium onderzoek zinvol, vooral bij patiënten die recent in het buitenland zijn geweest, bij patiënten met een verminderde afweer hebben of bij verdenking van klinische gevolgen.

Daarnaast moet bij verdenking op mazelen en rode hond altijd onderzoek worden uitgevoerd, vanwege de meldingsplicht. Verschillende mogelijkheden zijn:

• een antistofbepaling in het serum

• nucleïnezuurdetectie door PCR via een keeluitstrijkje, speeksel-, urine- of bloedafname

Mazelen

Het mazelenvirus is een enkelstrengs RNA-virus met een envelop. Het is een lymfotroop virus en veroorzaakt een gegeneraliseerde infectie waarbij witte bloedcellen, endotheelcellen, slijmvliezen en epitheliale cellen zijn betrokken. Het gevolg van fusie van geïnfecteerde cellen is celdood. Door infectie van de lymphoïde organen verdwijnen bij acute mazelen veel lymfocyten tijdelijk uit de circulatie, wat wordt gekenmerkt door een daling van het aantal eosinofiele leukocyten en lymfopenie. Wanneer het exantheem verschijnt, start ook de antistofproductie.

Mazelen is bij oudere kinderen en volwassenen vaak een ernstig ziektebeeld. Symptomen zijn koorts, rinitis, conjunctivitis met luchtschuwheid en een prominente droge hoest. Vervolgens onstaat een enantheem op het wangslijmvlies dat bestaat uit rode vlekjes met een witte kern (koplik-vlekjes). Na het enantheem ontstaat een grofvlekkig, confluerend, maculopapuleus exantheem. Het exantheem begint in de nek en het gelaat en verspreid langzaam. In het begin zijn de vlekjes rozerood, later donkerder. Complicaties van de mazelen zoals encefalitis zijn heel zeldzaam geworden door het invoeren van vaccinaties. Meer voorkomende complicaties zijn: otitis media, laryngotracheobronchitis, bronchiolitis en pneumonie. De behandeling is meestal symptomatisch. Vaak wordt vitamine A aangeraden.

Roodvonk (scarlatina)

Roodvonk kan veroorzaakt worden door groep-A-streptokokken. De bacterie scheidt een erytrogeen toxine uit waardoor huiduitslag ontstaat. Roodvonk begint met hoge koorts bij een patiënt met keelontsteking. Vervolgens ontstaat het exantheem na ongeveer 2 dagen. De mond-neus-keel-driehoek blijft opvallend bleek. Het exantheem is fijnvlekkig maculopapuleus en voelt aan als ‘zand op de huid’. In de plooien is het exantheem versterkt aanwezig. De tong is aardbeirood met prominente papillen. Vaak zijn de lymfeklieren gezwollen. Na enkele dagen verbleekt de uitslag en later kan vervelling van handen en voeten optreden. Belangrijke complicaties van roodvonk zijn otitis media en lymfadenitis, acute poststreptokokkale glomerulonefritis en acuut reuma. De complicaties kunnen voorkomen worden door antibiotica toe te dienen, op acute poststreptokokkale glomerulonefritis na.

Rodehond (rubula)

Het enkelstrengs RNA-virus, rubellavirus, veroorzaakt rodehond. Het virus infecteert het lymfoïde weefsel van de nasofarynx en de bovenste luchtwegen en kan zich systemisch naar organen verspreiden (bijvoorbeeld de placenta). Normaal is rode hond een milde ziekte en hoeft niet per se exantheem te geven.

Het exantheem dat wordt veroorzaakt door het rubellavirus is fijnvlekkig, maculopapuleuze huiduitslag. Het kan echter ook op het exantheem van de mazelen lijken. Soms gaat de infectie gepaard met lichte koorts, conjunctivitis en lymfeklierzwellingen. De belangrijkste complicatie van het rubellavirus is de congenitale infectie die kan optreden bij kinderen van vatbare vrouwen die in de zwangerschap een primaire rubella-infectie doormaken. Andere complicaties zijn gewrichtsverschijnselen.

Erythema infectiosum (=vijfde ziekte)

B19 is een parvovirus dat een belangrijke verwekker van infecties is bij de mens. Parvovirus B19 infecteert de human erytroïde cellen en vooral de voorlopercellen, via het P-antigeen op het oppervlak van de cellen. De rodebloedcelllijn wordt op deze manier tijdelijk geëlimineerd, waardoor de reticulocyten verdwijnen. Normaal treedt er door deze korte stop geen bloedarmoede op. Bij een infectie met B19 kan er een exantheem optreden dat bekend staat als de vijfde ziekte. Het kind krijgt vuurrode wangen en een fijnvlekkige maculopapuleuze uitslag op het lichaam. Vaak verloopt de infectie mild met lichte koorts en een ziekte duur van enkele dagen. Complicaties die kunnen optreden zijn gewrichtsklachten, anemie, neutropenie, trombocytopenie en beenmergdepressie.

Exanthema subitum (=zesde ziekte)

Het humane herpesvirus 6 (HHV-6) infecteert vooral T-lymfocyten, maar kan zich ook vermeerderen in B-lymfocyten, megakaryocyten, macrofagen, epitheliale cellen, fibroblasten en glioblastoomcellen. Ook HHV-7 kan exanthema subtium veroorzaken. Besmetting treedt vaak op via de slijmvliezen van de mond, neus of conjunctiva. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door plotseling optredende hoge koorts, die na enkele dagen snel afneemt. Vervolgens ontstaat er een rose-rood maculopapulaus exantheem. Het kind is matig ziek met soms milde luchtwegverschijnselen. Convulsies kunnen voorkomen als complicatie bij 5-10% van de kinderen tijdens de koortsperiode.

Waterpokken

Het varicellazostervirus veroorzaakt waterpokken (varicella zoster). Hierbij onstaan er huiduitslag met vesikels op de voorgrond.

De bof

Het bofvirus veroorzaakt een ontsteking van de speekselklieren. De ontsteking gaat vaak gepaard met koorts, griepachtige verschijnselen en een zwelling van de grote speekselklieren van de wangen. Na ongeveer een week neemt de zwelling af. De zwellingen veroorzaken pijn. Belangrijke complicaties zijn meningitis en orchitis (ontsteking van de zaadbal). Vaccinatie tegen de bof is opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

Microbiologie en infectieziekten: het centrale zenuwstelsel - Chapter 9

Het centrale zenuwstelsel wordt beschermt tegen infecties door de bloed-hersenbarrière. Toch kunnen bepaalde virussen (rabiës-, polio en herpesvirus) het CZS bereiken en beschikken sommige bacteriën, schimmels en parasieten aanpassingen om de BHB te passeren. De kans op een infectie van het CZS is vergroot wanneer een aangrenzende structuur wordt aangetast: otitis, sinusitis of osteomyelitis. Infecties van het CZS zijn zeldzaam, maar vaak wel levensbedreigend. Wanneer een infectie het CZS bereikt, kan deze zich daar makkelijk handhaven door de lokaal beperkte afweer. De BHB voorkomt namelijk ook dat complement en immunoglobuline het liquor bereiken, ook zijn geen lymfeklieren aanwezig (dus lymfocyten moeten naar het CZS migreren). Daarnaast is de immuunrespons in het CZS is streng gereguleerd om schade door deze respons te beperken. Dit wordt ook wel aangegeven met immuungeprivilegieerd.

Meningitis, klinische verschijnselen

Symptomen van acute meningitis zijn: koorts, hoofdpijn, koude ledematen, braken, foto- en fonofobie, nekstijfheid en een veranderde geestestoestand. Bij jonge kinderen kunnen ook de volgende verschijnselen voorkomen: ondertemperatuur, vermindert eten, braken, bleekheid, vlekkerige huid, slapte, niet reagerend, moeilijk wakker te maken, vreemd huilen en niet aangeraakt of bewogen willen worden (luierpijn).

Bij lichamelijk onderzoek wordt nekstijfheid, positief teken van Kernig (pijn bij extensie knie van opgetrokken been) en positief teken van brudzinski (buiging van hoofd leidt tot optrekken van knie en pijn). Veel patiënten met acute meningitis vertonen tegelijk beelden van encefalitis (ontsteking van de hersenparenchym). Dit wordt gekenmerkt door verminderd bewustzijn of vreemd gedrag en hallucinaties. Daarnaast zijn er ook andere neurologische verschijnselen zichtbaar, afhankelijk van het getroffen gebied.

Voor de behandeling van infecties in het CZS is van groot belang dat er onderscheidt wordt gemaakt tussen bacteriële en virale infecties. Om tot een goede diagnose te komen is laboratoriumonderzoek nodig:

• Liquoronderzoek: eerst moet een lumbaalpunctie worden afgenomen. Vervolgens wordt de openingsdruk, het aspect (troebel, hemorragisch, icterisch), de celtelling (leukocyten) en de chemie bepaald.
  om liquorwaarde zoals glucose, eiwitten, albumine en immunoglobuline goed te kunnen interpreteren, moeten deze waarde worden vergeleken met een gelijktijdig afgenomen bloedmonster.
  Pleiocytose in de liquor is kenmerkend voor een infectie in het CZS. Een verhoogde aantal witte bloedcellen, een lage concentratie glucose en hoge concentratie lactaat in het liquor wijzen op meningitis. Omdat er geen onderscheidt kan worden gemaakt tussen bacterieel of viraal is een breedspectrumantibiotica en antivirale therapie noodzakelijk, totdat de diagnose is gesteld.

• Microscopisch onderzoek: door directe microscopie van het loquorsediment kunnen bacteriën of schimmels worden gevonden. Vaak zijn bacteriekweken en antigeendetectie noodzakelijk. Daarnaast is ook PCR onmisbaar.

• Immunoglobuline in de liquor: bij subacute en chronische infecties kunnen immunoglobulines worden aangetoond. Deze worden of intrathecaal of uit de bloedbaan afkomstig zijn. Om hier onderscheidt tussen te kunnen maken wordt de albumine concentratie van het liquor vergeleken met die van het serum (Qalbumine = liquor-Alb / serum-Alb). Wanneer Qimmunoglobuline hoger is dan Qalbumine, duidt dit op intrathecale immunoglobuline productie en dus op een infectie in het CZS.
  Wanneer er sprake is van intrathecale immunoglobulineprodcutie worden er ook oligoklonale IgG-banden in het liquor gevonden. Deze OCB’s blijven na infectie nog jaren aanwezig in de liquor.

Bacteriële meningitis

Bacteriële meningitis heeft een relatief hoge morbiditeit en letaliteit en wordt meestal veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae (pneumokok) en Neisseria meningitidis (meningokok), die vaak in de mond-keelholte voorkomen. Bacteriële meningitis kan ook ontstaan als complicatie bij een otitis media, ontsteking van het mastoïd of de paranasale sinussen of bij aangeboren of verworven lekkage van de liquor cerebrospinalis. Het voorkomen is tegenwoordig flink gedaald door vaccins tegen de voornaamste veroorzakers.

Wanneer er tegen een bepaalde stam nog geen specifieke antistofrespons is ontwikkelt, kan invasie in het weefsel optreden. Wanneer deze bacterie terechtkomt in de subarachnoïdale ruimte, ontstaat er meningitis. De verantwoordelijke bacteriën hebben een specifieke aanpassing om de BHB te passeren. Meningokokken kunnen met hun pilli aan de endotheelcellen van de BHB hechten.

Andere bacteriën kunnen overleven in monocyten en passeren zo de BHB. In de liquor kunnen de bacteriën zich snel vermeerderen omdat er geen complement, antistoffen of granulocyten aanwezig zijn. De aanwezigheid van bacteriën in de liquor stimuleert tot afgifte van pro-infammatoire cytokines. Deze respons leidt tot de instroom van neutrofiele granulocyten en lekkage van serumeiwitten naar de liquor. Daarnaast verandert het metabolisme, waardoor de glucoseconcentratie daalt en lactaatconcentratie stijgt. Toediening van antibiotica (parenteraal) is noodzakelijk om de groei van bacteriën te stoppen. Het duurt lange tijd voordat de liquor weer steriel is. De ontstekingsreactie in liquor wordt geremd door corticosteroïden. Wanneer inklemming van de hersenen dreigt, moet direct worden ingegrepen om de intracraniale druk te verlagen. Medische follow-up na de infectie is nodig om eventuele restverschijnselen te kunnen opsporen.

Meningokokken infecties worden gekenmerkt door snel uitbreidende petechiën (puntbloedingen in de huid), ecchymose (onderhuidse bloeduitstortingen) en soms de klinische verschijnselen van de meningitis. Er bestaat gevaar voor inklemming van de hersenen. Pneumokokken veroorzaken een meer sluipende infectie, die zelden gepaard gaat met shock.

Meningokokken sepsis met shock

Wanneer meningokokken vanuit de nasofarynx de bloedbaan binnendringen zal bij 2/3 een meningitis ontwikkelen. Bij de overige 1/3 patiënten ontwikkelt zich een zeer acute septische shock (MSS = meningokokken septische shock). In eerste instantie is de infectie moeilijk te herkennen met symptomen van sepsis en huiduitslag. Vervolgens ontstaan er snel purpura op de huid en ontstaat een shock (tachycardie met een verstoorde perifere circulatie). Veel patiënten overlijden binnen 24 uur. Ernstig verloop kan worden tegengegaan door vroege diagnose en directe start met antibiotica en agressieve ondersteunende middelen. Belangrijk is dat mensen met MSS vaak geen tekenen van meningitis vertonen.

Virale meningitis

Virale meningitis valt onder de aseptische meningitis, alle aandoeningen met meningitis zonder bacteriën als verwekker. De belangrijkste verwekkers van virale meningitis zijn enterovirussen en parechovirussen, die meestal een mild verlopende, subacute hersenvliesontsteking met minimale restverschijnselen geven. Bovengenoemde virussen kunnen echter wel een ernstig ziekteverloop bij zuigelingen veroorzaken.

Het beloop van een meningo-encefalitis door het herpes-simplex-virus is veel ernstiger, met hoge koorts, hoofdpijn,bewustzijnsverlaging en later ook andere neurologische afwijkingen. Zonder directe behandeling met intraveneus aciclovir is de letaliteit en restmorbiditeit heel hoog.

De belangrijkste verwekkers van bacteriële meningitis zijn leeftijdsafhankelijk en ongeveer de helft van de patiënten is jonger dan vijf jaar. De incidentie is bij pasgeborenen jonger dan vier weken het hoogst en ook de morbiditeit en letaliteit zijn bij deze groep het hoogst.

Pasgeborenen met meningitis zijn vaak na de geboorte via horizontale transmissie besmet met S. agalactiae of E. coli. Pasgeborenen met sepsis zijn meestal via verticale transmissie tijdens de geboorte besmet.

Een aantal micro-organismen veroorzaakt subacute vormen van meningitis, bijvoorbeeld de gist Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum en Borrelia burgdorferi. Ook bij mensen met een afweerstoornis, liquorfistel of afwijking van het zenuwstelsel komt vaker een subacuut verloop voor.

Hersenabces

Een hersenabces is een zeldzame, levensbedreigende infectie die vaak optreedt als complicatie van andere aandoeningen in het hoofd-halsgebied, maar die ook kan ontstaan door een infectiefocus op afstand. De abcessen ontstaan doordat de pathogeen zich verspreidt door de bloedbaan of als complicatie bij meningitis. De belangrijkste verwekkers zijn streptokokken, stafylokokken en pneumokokken. Meestal gaat het om menginfecties van aerobe en anaerobe commensale pathogenen. De klinische verschijnselen zijn heel variabel en aspecifiek. Op grond van een CT-scan of MRI stelt men de diagnose, een lumbaalpunctie is gecontra-indiceerd. Bij kleine abcessen behandelt men met antibiotische therapie, bij grotere en/of multipele abcessen is vaak neurochirurgische drainage nodig. Omdat antibiotica minder goed doordingen in het hersenweefsel, moet antibiotica in hoge concentraties, gedurende een lange tijd worden toegediend.

Cerebrale toxoplasmose

Toxoplasmose is een zoönotische infectie. Vaak merken mensen niet dat zij deze infectie hebben opgelopen. De parasiet kan vervolgens een latente infectie veroorzaken in de hersenen. Wanneer de afweer door een afwijking sterk verlaagd is, kan deze infectie opleven. De infectie komt vervolgens subacuut of geleidelijk naar voren, met tekenen van verwardheid, focale neurologische uitvalverschijnselen, gedragsveranderingen, insulten en bewegingsstoornissen. Op CT en MRI zijn vaak meerdere haarden te zien. De behandeling bestaat uit hoge doseringen pyrimethamine en sulfadiazine gedurende drie maanden.

Microbiologie en infectieziekten: leverinfecties - Chapter 11

De lever is een belangrijk orgaan voor het metabolisme van stoffen, productie van albumine en stollingsfactoren en afbraak van lichaamseigen stoffen. Een leverontsteking (hepatitis) kan door toxische beschadiging, auto-immuniteit en infectie ontstaan. Virale hepatitis is de belangrijkste vorm van infectieuze hepatitis. Het kan zowel acuut als chronisch en subklinisch of met klachten verlopen. Soms geeft een infectie met cytomegalovirus of Epstein-Barr-virus hepatitis, maar meestal veroorzaken hepatitisvirussen hepatitis. Hepatitis A- en E-virus veroorzaken een nooit chronisch wordende acute hapatitis, een hepatitis door hepatitis B-, C- en D-virus kan chronisch verlopen.

Hepatitis A-virus

Het hepatitis A-virus (HAV) heeft een enkelstrengs RNA met één “open reading frame” (ORF), dat codeert voor een precursoreiwit, dat uiteenvalt in de benodigde eiwitten. Het virus bevat geen membraanenvelop, maar alleen een capside van zestig driehoekige eiwitcomplexen. Er is één serotype en zeven genotypen. Overdracht van HAV gaat via fecaal-oraal contact. Kinderen die op jonge leeftijd een HAV-infectie doormaken, vertonen weinig of geen klinische verschijnselen. De infectie verloopt ernstiger naarmate de patiënt ouder is. Soms leidt dit tot levensbedreigende leverinsufficiëntie. In Nederland komt HAV meestal voor als importziekte. De meeste geïnfecteerde volwassenen hebben last van moeheid, misselijkheid, verlies van eetlust en eventueel diarree. Bij 50-90% komt hier donkere urine, ontkleurde ontlasting, geelzucht en eventueel matige koorts bij. Op grond van deze symptomen kan er geen onderscheidt worden gemaakt tussen andere vormen van hepatitis. De diagnose HAV-infectie wordt gesteld door het aantonen van IgM-antistoffen tegen HAV bij afwijkende leverfunctiewaarden (d.m.v. ELISA). Met de ‘totaal’ anti-HAV-ELISA kijkt men of iemand immuun is voor een HAV-infectie, hierbij wordt zowel naar IgM als IgG gekeken. Er is geen specifieke behandeling voor een HAV-infectie, maar deze is ook niet nodig. Wanneer leverinsufficiëntie optreedt, wordt ondersteunende therapie toegepast om de vocht en voedingsbalans op peil te houden. Als laatste redmiddel kan met levertransplantatie uitvoeren.

Ook subklinisch geinfecteerden zijn infectieus. Passieve immunisatie met immunoglobuline en actieve immunisatie met een vaccin met geïnactiveerd HAV zijn beide mogelijk. Ze kunnen beide gebruikt worden om de omgeving van een HAV-patiënt te beschermen en ook om na blootstelling hepatitis A te voorkomen.

Hepatitis E-virus

Het hepatitis E-virus (HEV) heeft bestaat uit enkelstrengs RNA met drie ORF. Het heeft geen envelop. De ORF’s coderen voor virale en structurele eiwitten. Er zijn minstens vier HEV-genotypen, die virulent zijn voor de mens. Transmissie gaat via (indirect) fecaal-oraal contact, voornamelijk via water en voedsel. In Nederland is HEV ook een importziekte, daarnaast volgen soms ook infecties vanuit de varkensstapel. Bij een HEV-infectie ontstaan misselijkheid en koorts met daarna malaise met geelzucht, ontkleurde ontlasting en donkere urine. Meestal functioneert de lever na drie weken weer normaal. HEV wordt tijdens de prodromale en acute fase van de ziekte met de feces uitgescheiden. Een fulminant beloop komt vaker voor bij hepatitis E dan bij hepatitis A, vooral de immuunrespons leidt tot leverbeschadiging. Met een ELISA kunnen IgG- en IgM-antistoffen tegen HEV aangetoond worden. Er is geen specifieke therapie, vaccin of immunoglobuline voor hepatitis E beschikbaar.

Hepatitis B-virus

Het hepatitis B-virus heeft een envelop met hierin een kern met een circulair, deels dubbelstrengs DNA genoom en reverse transcriptase. Op het genoom bevinden zich vier ORF’s, coderend voor het manteleiwit (HbsAg), kerneiwit (HbcAg), reverse transcriptase en een transactivatie-eiwit. In het bloed van een hepatitis B-patiënt zitten veel meer niet-infectieuze HBsAg-aggregaten (zonder DNA) dan complete, infectieuze HBV-partikels. HBsAg komt in alle lichaamsvloeistoffen van besmette personen voor. Bij de replicatie van HBV wordt eerst het pregenomisch RNA in een viruskern gezet, waarna reverse-transcriptase dit RNA omzet in het DNA-genoom. Er bestaan acht genotypes van HBV.

Overdracht gaat via bloed-bloedcontact, seksueel contact, nauw niet-seksueel contact en tijdens de geboorte (perinataal). De besmettelijkheid is groter wanneer naast HBsAg ook e-antigeen in het bloed aanwezig is. De leverschade ontstaat nier direct door het virus, maar door de immuunrespons. Hierdoor is hepatitis B een belangrijke veroorzaker van leverkanker.

Voor klaring van het virus zijn een antistofrespons en cellulaire immuniteit vereist. Een deel van de patiënten is niet instaat om het virus geheel te klaren, waardoor chronische HBV ontstaat. Bij chronische HBV-infectie neemt de kans op het ontstaan van klinische hepatitis, cirrose en leverkanker met de tijd toe. De symptomen zijn malaise, gebrek aan eetlust, koorts en soms huiduitslag of artritis. De klachten nemen toe met misselijkheid, braken en buikpijn, waarna geelzucht, donkere urine, ontkleurde ontlasting en soms jeuk ontstaan.

Minstens 10% van de chronische dragers van HBV ontwikkelt een leveraandoening (chronische hepatitis, levercirrose of leverkanker). Er zijn twee categorieën chronische HBV: hoog-viremische, zeer besmettelijke dragers met actieve virusreplicatie (e-antigeen-positief) en laag-viremische zonder actieve virusreplicatie (e-antigeen-negatief). Actieve replicatie geeft chronische leverontsteking, waarna cirrose en leverinsufficiëntie ontstaan. Uiteindelijk kan de leverinsufficiëntie zo erg worden dat levertransplantatie nodig is.

Met behulp van ELISA’s voert men serologische diagnostiek uit. Bij acute hepatitis komen HBsAg en vervolgens het e-antigeen in het bloed. Bij het klaren van de infectie verdwijnen deze antigenen uit het bloed en verschijnen eerst IgM-anti-HBc-antistoffen, vervolgens anti-HBe-antistoffen en tenslotte anti-HBs-antistoffen. Anti-HBc blijft levenslang positief.

Dus: HBsAG positief - recente HBV infectie (acuut of chronisch)
anti-HBc positief - recente of verleden HBV infectie
antie-HBs positief - immuniteit tegen HBV infectie

Wanneer de infectie chronisch is blijft HbsAg in het bloed, is anti-HBc positief en anti-HBs negatief. Na vaccinatie tegen hepatitis B is anti-HBs-antistoffen positief. Er is geen specifieke therapie voor hepatitis B. Bij zeer ernstige acute HBV kan men een behandeling met anti-virale therapie proberen. Bij chronische hepatitis B kan behandeld worden met interferon-α (remt virusvermenigvuldiging en stimuleert afweer), maar dit geeft veel bijwerkingen. Dagelijkse inname van lamivudine onderdrukt de replicatie van HBV bijna helemaal en kent weinig bijwerkingen, maar er treedt snel resistentie op.

Actieve immunisatie tegen HBV geeft bij meer dan 95% van de baby’s tot jongeren bescherming, bij hogere leeftijd neemt dit percentage af. Een goede antistofrespons geeft levenslang immuniteit en anti-HBsAg-antistoffen in het bloed. Het vaccin bevat alleen HBsAg en daarom zijn er na vaccinatie alle HBs-antistoffen aantoonbaar. Bij natuurlijke immuniteit zijn ook HBc-antistoffen aantoonbaar. In Nederland worden specifieke risicogroepen ingeënt en wordt het vaccin ook opgenomen in de rijks vaccinatie programma. Zonder bescherming raken bijna alle baby’s van e-antigeen-positieve moeders perinataal geïnfecteerd. Dit kan voorkomen worden door zo snel mogelijk na de bevalling hepatitis B-immunoglobuline en HBV-vaccin te geven.

Hepatitis C-virus

Het hepatitis C-virus (HCV) is een enkelstrengs RNA-virus met een envelop en één ORF (codeert voor eiwit dat splitst in structuur, envelop en viraal eiwitten). Er zijn een zeven HCV-genotypen. De overdracht gaat hoofdzakelijk via bloed-bloedcontact. Bij een aantal procenten van HCV-positieve moeders vindt perinatale overdracht plaats. Seksuele overdracht van HCV is aannemelijk, maar de transmissiekans via seksueel contact is heel klein. In de meeste gevallen wordt een HCV-infectie chronisch, hoewel er wel antistoffen en specifieke T-cellen aanwezig zijn. Bij slechts 10% van de gevallen ontstaat acute geelzucht en bij de helft van de dragers blijven de ALT-waarden verhoogd. Hepatitis C wordt voornamelijk gezien als chronische hepatitis en cirrose, maar is ook geassocieerd met een aantal andere ziektebeelden. De diagnostiek bestaat uit twee stappen:

• Een negatieve anti-HCV-ELISA sluit HCV-infectie uit.

• Een positieve anti-HCV-ELISA toont een recente of verleden HCV infectie aan, of de test is foutief positief, of er moet vervolg onderzoek met PCR worden gedaan.

Vaak gaat een acute infectie over in een chronische infectie. Door een heftige immuunrespons kan het virus spontaan geklaard worden. In sommige gevallen kan HCV antiviraal worden behandeld met interferon-alfa. De prognose hangt af van het genotype HCV. Passieve of actieve immunisatie voor HCV is niet beschikbaar.

Hepatitis D-virus

Het hepatitis D-virus (HDV) gebruikt de envelop van HBV als envelop en kan dus niet zonder HBV overleven. HDV verspreidt zich via bloed-bloedcontact. Een infectie met HDV kan verlopen als acute co-infectie met een HBV-infectie of als superinfectie bij een HBV-infectie. De superinfectie wordt vaak chronisch en geeft een plotselinge verergering van de hepatitis en een verslechtering van de prognose. Het verloop van hepatitis D is vaak fulminant. Met behulp van een ELISA kunnen HD-antigeen en antistoffen in het bloed aangetoond worden, hoewel de HD-Ag-test alleen in de vroege fase van de acute of chronische infectie positief is. Behandeling van HDV is nog niet mogelijk. Immuniteit voor HBV beschermt ook tegen HDV.

GB-virus-C

Het GB-virus-C werd ook wel het hepatitis G-virus genoemd, maar infectie met dit virus leidt zelden of nooit tot hepatitis. Het heeft andere transmissiewegen naast de overdracht via bloed.

Microbiologie en infectieziekten: seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA’s) - Chapter 12

Seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA’s) worden doorgegeven via slijmvlies-slijmvlies contact door seksuele omgang (genitaal, oraal en anaal) en zijn primair gelokaliseerd op de externe genitaliën. Veel seksueel overdraagbare infectie verlopen aklinisch (zonder symptomen).

De vijf ‘klassieke ‘geslachtsziekten zijn: gonorroe door Neisseria gonorrhoeae, syfilis door Treponema pallidum, lymphogranuloma venerum door Chlamydia trachomatis biovar LGV, ulcus molle door Haemophilus ducreyi en donovanosis door Calymmatobacterium granulomatis. Deze geslachtsziekten kunnen ook meer invasieve en gegeneraliseerde verschijnselen geven. Er zijn ook andere micro-organismen die SOA’s kunnen veroorzaken, waaronder tegenwoordig belangrijke zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Veel geslachtsziekten hebben een chronisch karakter en kunnen ernstige late complicaties geven, ook bij mensen die eerst asymptomatisch waren.

Preventie van SOA’s

SOA’s komen vaker voor bij jonge mensen, mannen, stedelingen, ongetrouwde mensen, homoseksuele mannen, prostituees en prostituanten. Er zijn geen landelijke screeningsprogramma’s, maar er zijn wel landelijke prenatale screeningsprogramma’s voor het opsporen van zwangeren met syfilis en het hepatitis B-virus. Bij diagnose van een SOA helpt de GGD met de bron- en contactopsporing, zodat de mensen zich kunnen laten onderzoeken en behandelen. Gezondheidsvoorlichting en campagnes vormen de primaire preventie tegen SOA’s. Secundaire preventie bestaat uit het stimuleren van besmette mensen zich snel en effectief te laten behandelen.

Neisseria gonorrhoeae

De gonokok is een kleine, Gram-negatieve, intracellulair levende diplokok. De gonokok komt vooral voor op cilinderepitheel van de urethra, para-uretrale klieren, rectumslijmvlies, conjunctiva en bij de vrouw op het cervixepitheel. Na hechting aan de epitheelcel door pili en Opa-eiwitten gaat de gonokok de cel in, waarna hij intracellulair in een fagosoom vermenigvuldigt. Door cellysis verlaat de gonokok de cel en kan het zich verspreiden naar de submucosa of, in sommige gevallen, naar de bloedbaan. Infecties zijn dus meestal lokaal, maar via de bloedbaan kan een gegeneraliseerde infectie ontstaan. De gonokok wekt zowel cellulaire als humorale immuunreacties op, maar hij heeft verschillende manieren om de afweer te ontwijken en bij reïnfectie is er hooguit gedeeltelijke bescherming.

Tegenwoordig is er sprake van resistentie-ontwikkeling van de gonokok, waardoor een deel niet meer gevoelig is voor penicilline. Dit is het gevolg van mutaties in de penicilline-bindende eiwitten en het ontstaan van genen voor betalactamase. Daarnaast zijn ook grote groepen resistent voor tetracycline geworden. Op dit moment wordt daarom aangeraden om een derde generatie cefalosporine te gebruiken.

Bij vrouwen komen vooral in de urethra en cervix infecties voor, maar ook bij het rectum en orofarynx. Bij mannen zijn lokale complicaties vaak urethrastricturen en ontstekingen in epididymis, prostaat en bulbo-urethale klieren. Bij vrouwen zijn het complicaties bij de para-uretrale klieren, vestibulaire klieren en als PID met of zonder perihepatitis (syndroom van Fits-Hugh-Curtis). Ook kan een gedissemineerde infectie (over het hele lichaam verspreid) voorkomen met koorts, exantheem en artalgie of artritis. Bij neonaten kan conjunctivitis voorkomen.

De diagnostiek wordt gedaan met behulp van materiaal uit de urethra of cervix. Door een grampreparaat kan snel een voorlopige diagnose worden vastgesteld, maar dit is onvoldoende specifiek om de precieze verwekker aan ta wijzen. Vooral bij vrouwen zijn de uitstrijkjes onvoldoende sensitief en specifiek, zodat ook een kweek gedaan wordt. Bij een kweek kunnen gonokokken allerlei verschillen in uiterlijke morfologie vertonen, afhankelijk van de aanwezigheid van pili. Ook wordt de gevoeligheid voor antibiotica bij een kweek onderzocht. Een PCR is ook zeer geschikt voor het aantonen van genokokken.

De voorkeursbehandeling is ceftriaxon intramusculair, bij orale therapie gebruikt men een cefalosporine. Deze therapieën worden vaak gecombineerd met een therapie tegen C. trachomatis en metronidazol tegen anaerobe bacteriën. Afhankelijk van de uitslagen van laboratoriumonderzoek stelt men de therapie bij. Bij een PID behandelt men met ofloxacine en metronidazol.

Chlamydia trachomatis

C. trachomatis zijn obligaat intracellulair levende, parasitaire, Gram-negatieve bacteriën met een voorkeur voor cilindrisch epitheel en overgangsepitheel van niet-verhoornend plaveiselepitheel naar cilindrisch epitheel. C. trachomatis is op te delen in biovars, die op te delen zijn in serovars. De bacterie is voor zijn groei en vermenigvuldiging afhankelijk van gastheercellen. De ontwikkelingscyclus heeft vier stappen, met als eerste het infectieuze stadium: het elementair lichaampje (EB), dat buiten de gastheercel kan bestaan, hecht aan cellen en kan de cel kan binnengaan via fagocytose. Wanneer het EB de cel ingekomen is, verandert het in een metabool actief en delend reticulair lichaampje (RB). Na een tijdje veranderen een aantal RB’s in EB’s en hun aantal neemt toe, waarna uiteindelijk cellysis optreedt en de EB’s vrijkomen. De verschijnselen van een infectie komen door de cellysis en immunologische reacties. In het eindstadium van een infectie treedt littekenvorming in de aangedane mucosa op. C. trachomatis kunnen ook persisterende infecties veroorzaken, waarbij apoptose van de geïnfecteerde cellen wordt onderdrukt en de cellen zich delen.

Infecties met C. trachomatis zijn de meest voorkomende SOA’s. Een hoog percentage van de C. trachomatis-infecties verloopt asymptomatisch. C. trachomatis biovar LGV kan lymphogranuloma venerum (LGV) veroorzaken. Dit is een ontsteking van lymfatisch weefsel, met name in de genito-anale regio. Omdat LGV gepaard gaat met blaasjes, kunnen patiënten makkelijker besmet worden met HIV, Hepatitis B en C.

Biovar trachoma veroorzaakt hoofdzakelijk urogenitale infecties en soms conjunctivitis en luchtweginfecties bij pasgeborenen. Mannen krijgen vaak last van urethritis, epididymitis, prostatitisen proctitis. Bij vrouwen verloopt de infectie vaak symptoomloos of er zijn aspecifieke klachten aanwezig: vage buikpijn, vaginaal bloedverlies en fluor. Wanneer de chlamydia infectie opstijgt kan er PID ontstaan (geprikkelde buik en algehele malaise). Een buitenbaarmoederlijke zwangerschap moet altijd worden uitgesloten, omdat de symptomen gelijkwaardig zijn aan die van PID.

Er worden verschillende species Chlamydiae onderscheiden: C. trachomatis, C. psittaci, C. pneumoniae en C. pecorum. Een snelle, maar niet sensitieve diagnostische techniek is het aantonen van Chlamydiae in directe preparaten met fluorescerende antistof. Daarom wordt meestal PCR gebruik, waarmee kleinere hoeveelheden Chlamydiae opgespoord worden (ook in urine- en vaginale uitstrijkjes). De diagnose LGV wordt gesteld als er C. trachomatis aanwezig is, vervolgens wordt nog een LGV-specifieke test gedaan. Het is belangrijk ook te kijken naar aanwezigheid van N. gonorrhoeae, omdat die dezelfde symptomen als C. trachomatis kunnen veroorzaken.

C. trachomatis kunnen worden behandeld met tetracycline, macroliden, sulfonamiden en sommige fluorchinolonen. Wanneer PID wordt vermoed, wordt meteen gestart met een combinatie van ceftriaxon, doxycycline en metronidazol, zodat alle mogelijke verwekker worden meegenomen. LGV wordt behandeld met doxycycline gedurende drie weken.

Herpes genitalis

Herpes genitalis wordt meestal veroorzaakt door herpes-simplex-virus type 2. Type 1 uit zich vooral rond de mond. Het herpessimplex virus is een dubbelstrengs DNA-virussen. Het ziekteverloop van genitale herpes (type 2) is gelijk aan die van herpes labialis (type 1). Het wordt doorgegeven via contactinfectie van slijmvliezen, waarna op de plaats van primaire infectie een blaasje ontstaat, dat indroogt met korstvorming. Het virus trekt zich terug in het regionale sensibele ganglion. Het centrale zenuwstelsel is echter slecht toegankelijk voor het immuunsysteem, waardoor recidieven kunnen ontstaan. Bij reactivatie repliceert het virus weer, waarna het bij huid of slijmvliezen komt en blaasjes of erosies geeft. Reactivatie treedt vaak op door mechanische of fysische prikkels, vermoeidheid, stress, koorts of hormonale veranderingen.

De symptomen van een primaire episode zijn vaak heftiger dan die van een recidief. Lokale verschijnselen zijn eerst pijn, waarna blaasjes ontstaan. Ook kan regionale lymfeklierzwelling, dysurie, koorts en algehele malaise ontstaan. Door de hechting in het centrale zenuwstelsel kan er ook nekstijfheid, hoofdpijn en fotofobie optreden. De blaasjes hebben verschillende stadia. Ze kunnen spontaan of door krabben opengaan en veranderen in een ulcus. Bij het opdrogen gaat het blaasje het crusteuze stadium in. Uiteindelijk geneest het blaasje meestal restloos. Een primaire infectie kan ook een atypisch beloop hebben. Recidieven verlopen meestal hetzelfde, maar minder heftig.

Complicaties kunnen meningitis, myelitis transversa of radiculitis zijn. Daarnaast kunnen zwangere vrouwen hepatitis in de laatste zes weken van de zwangerschap aan het kind doorgeven, waarna een levensbedreigende infectie van het kind ontstaat.

Meestal wordt de diagnose gesteld op basis van alleen de anamnese. Door een preparaat van schraapsel van ulcusbodem, kan worden gecontroleerd op de aanwezigheid van reuze cellen (HSV-geïnfecteerde cellen). Dit is echter erg ongevoelig. Meestal wordt er daarom materiaal van de blaasbodem gebruikt voor nucleïnezuuramplificatie (PCR). Hierdoor kan er ook onderscheidt worden gemaakt tussen type 1 en type 2 virussen.

Bij iemand met een afweerstoornis moet resistentiebepaling gedaan worden. Bij een primo-infectie of hinderlijke recidieven kan een therapie gestart worden. Primo-infecties worden behandeld met (val-)aciclovir oraal en bij heel frequente recidiefinfecties kan hiermee een onderhoudstherapie gegeven worden. Antivirale therapie is gericht op het remmen van de replicatie van het virus. Dit richt zich echter niet op het latent aanwezige virus, waardoor reactivatie kan optreden, Bij veelvoorkomende recidieven kan een onderhoudstherapie worden gestart.

Treponema pallidum

Treponema pallidum is een spiraalvormige bacterie. Er zijn vier pathogene species van de bacterie T. pallidum: T. pallidum spp. pallidum (geeft syfilis), T. pallidum spp. pertenue, T. pallidum spp. carateum en T. pallidum spp. endemicum. T pallidum spp. Pallidum wordt seksueel en transplacentair overgedragen. Andere subspecies worden worden via direct huid-huidcontact overgedragen en veroorzaken huidinfecties op kinderleeftijd.

De toegangspoort voorT. pallidum zijn kleine laesies in de huid, die ontstaan tijdens seksueel contact. T. pallidum kan zich aan vele cellen hechten, waardoor het elk orgaan kan infecteren. Het beschikt echter over weinig virulente factoren. Klachten ontstaan vooral door de immuunrespons. Het primaire ulcus geneest spontaan zonder therapie. Er kunnen echter chronische infecties ontstaan als T. pallidum zich terugtrekt in het centrale zenuwstelsel. Vervolgens kan secundaire en tertiaire syfilis optreden. Uiteindelijk kunnen ook organen worden aangedaan. Een patiënt kan ook een beloop hebben dat afwijkt van de hieronder beschreven drie fasen, de latentietijd kan sterk variëren en in ieder stadium is spontane genezing mogelijk. De incubatie tijd is gemiddeld 3 weken.

Syfilis

Eerste stadium van syfilis

Lokaal ontstaat een primaire laesie. Er ontstaat een papel die wordt veroorzaakt door infiltratie van de dermis met lymfocyten en plasmacellen en heeft na een aantal dagen centraal erosie, waarbij een ulcus durum ontstaat. Primaire laesies zijn vaak atypisch. Het ulcus durum is niet pijnlijk, voelt hard aan en bij druk verschijnt sereus vocht. Regionale lymfklierzwelling treedt ook op. Bij zwangere vrouwen kan de bacteriemie bij de primaire infectie een congenitale infectie van de vrucht geven.

Tweede stadium van syfilis

Het ulcus durum geneest spontaan, waarna later secundaire syfilis kan ontstaat. Het virus heeft zich snel door het lichaam verspreid, waardoor de treponemata in bijna alle organen kunnen gaan zitten. Als er gegeneraliseerde huid- of slijmvliesafwijkingen ontstaan, noemen we dit secundaire syfilis. Hierbij treden algemene verschijnselen, lichte koorts, malaise en huidverschijnselen (maculeus exantheem) op. Haaruitval, condylomata lata, zenuwuitval, algemene lymfadenopathie en pijn in de botten kunnen ook voorkomen.

Derde stadium van syfilis

Na vele jaren kunnen in het derde stadium de spirocheten veel verschillende verschijnselen geven, die afhangen van de plaats en het aangedane orgaan. Vooral neurologische en cardiale complicaties ontstaan. Dit stadium is sterk vermindert door de beschikbaarheid van penicilline.

Microscopische technieken, gebruikelijk zijn donkerveldmicroscopie of directe immunofluorescentie, worden vooral gebruikt voor onderzoek van materiaal van een genitaal ulcus. Ook nucleïnezuurtechnieken zijn van belang. Serologische tests, verdeeld in niet-treponemale en treponemale, zijn ook heel belangrijk. Bij treponemale tests worden antigenen van T. pallidum gebruikt. Bij niet-treponale tests gebruikt men cardiolipine, waarmee antistoffen tegen lipoïdaal materiaal, dat vrijkomt bij cel beschadiging en tegen lipiden uit de bacteriewand aangetoond kunnen worden. Vaak wordt er eerst een treponemale test gedaan, bijvoorbeeld TPHA, TPPA of EIA. Wanneer deze test positief is wordt een fluorescent antibody absorption test gedaan (FTA-ABS). Een positieve testuitslag duidt op een actieve of doorgemaakte syfilis. Een niet-treponale test kan gebruik worden om onderscheidt te maken tussen een actieve of doorgemaakte syfilis. De uitslag van deze test is een maat voor de activiteit van de infectie. Alleen bij een recente infectie is de testuitslag positief. Serologie is niet goed mogelijk, omdat er veel kruisreacties tussen antistoffen plaatsvinden.

De therapie van eerste keuze is penicilline, vervolgens doxycycline en daarna ceftriaxon. Na het begin van de behandeling kunnen door het massaal vrijkomen van pyrogenen koorts, koude rillingen en bloeddrukdaling ontstaan.

Haemophilus ducreyi

H. ducreyi is een kleine Gram-negatieve staaf en deze is zeer besmettelijk. Microtraumata van de epidermis, die ontstaan tijdens seksueel contact, zijn gunstig voor de penetratie door de bacteriën. Er zijn vrij veel bacteriën nodig voor een infectie. Het ulcus molle komt in Europa en de VS nauwelijks meer voor, terwijl het een van de meest voorkomende SOA’s in Afrika is. Het begint als een pijnlijke papel met eromheen erytheem, die snel verandert in een pustel, waarna op de derde of vierde dag na besmetting een onregelmatig naar perifeer uitbreidende ulcus ontstaat. Het heeft een etterig, grijs beslag en een bodem van week aanvoelend, rood granulatieweefsel. Er kan ook een pijnlijke regionale lymfeklierontsteking ontstaan.

Bacteriën uit pus of exsudaat uit een ulcus kunnen gekweekt worden op een voedingsbodem. Vroeger werd de diagnose vaak gesteld wanneer andere oorzaken van een genitaal ulcus uitgesloten waren. De voorkeurstherapie is een macrolide, chinolon of langwerkend cefalosporine.

Humaan papillomavirus

Humane papillomavirussen (HPV) zijn kleine dubbelstrengs DNA-virussen. Er is een cutane groep (veroorzaakt huidafwijkingen) en een mucosagroep (veroorzaakt genitale afwijkingen, waaronder condylomata acuminata). Er zijn benigne (HPV-6 en -11, beide seksueel overdraagbaar) en oncogene (HPV-16, -18, -31, -33 en -35) HPV-typen. De oncogene typen (met name HPV-16 en -18) worden in verband gebracht met cervixcarcinomen. HPV-2, -6 of -11 kunnen bij een vaginale baring na besmetting een juveniel larynxpapilloom veroorzaken.

De prevalentie van HPV-infecties is regionaal verschillend en hangt af van de leeftijd. Het grootste deel van de mensen zijn echter in contact geweest met HPV. De meeste HPV-infecties genezen spontaan. Vaak verlopen ze ook latent zonder zichtbare symptomen. Afwijkingen zijn bij vrouwen vaak pas na aanzuren en met behulp van colposcopie zichtbaar. Na infectie kan viraal DNA in cellen van de basale laag van het epitheel aangetoond worden, hoewel virale eiwitten en virionen alleen in buitenste lagen van het epitheel voorkomen. Voor de late genexpressie is differentiatie van keratinocyten noodzakelijk. Uiteindelijk ontwikkelen maar een klein deel van de besmette personen genitale wratten door HPV 6 of 11. Door een persisterende infectie met een oncogeen HPV-type kan een carcinoom ontstaan.

HPV 1,2 en 4 veroorzaken huidwratten. HPV-6 en HPV-11 zijn seksueel overdraagbaar en veroorzaken condylomata acuminata, exofytisch groeiende verhevenheden met een gelobd of onregelmatig oppervlak. Andere typen HPV kunnen vrij scherp begrensde papels of maculae geven. Vaak zijn HPV infecties latent zonder zichtbare methode. Bij latente infectie is alleen HPV-DNA aantoonbaar, bij subklinische gevallen zijn wel colposcopisch maar niet macroscopisch afwijkingen te zien. Bij verdachte afwijkingen neemt men een biopt, waarbij histologisch de mate van dysplasie en de aanwezigheid van koïlocyten van belang is.

De diagnose condylomata acuminata gebeurt klinisch. Het is goed om een standaard SOA-onderzoek te verrichten. Histologisch onderzoek moet gedaan worden bij mensen met afweerstoornissen en bij twijfel aan de diagnose. Een cervixuitstrijkje wordt bij vrouwen gedaan. Men kan een biopt nemen, wanneer men een ernstige laesie verwacht.

Genitale wratten kunnen spontaan verdwijnen. De therapie bestaat uit het mechanisch of met cytotoxische stoffen verwijderen van de condylomata. De mechanisme beschadiging brengt de immuunreactie op gang, waardoor het virus uiteindelijk wordt opgeruimd. Tegenwoordig zijn er vaccins beschikbaar voor HPV 16 en 18, waardoor cervixcarcinomen worden voorkomen. De vaccins zijn alleen werkzaam, wanneer zij vóór infectie met HPV worden gegeven.

Bacteriële vaginose

Mogelijke oorzaken van een vulvovaginitis en cervicitis zijn een bacteriële vaginose, C. albicans, Trichomonas vaginalis, gonorroe, Chlamydiasis, herpex-simplex-virus, Mycoplasmata en Ureaplasma. Bij een bacteriële vaginose is de normale vaginale flora vervangen door een mengflora met Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis en Bacteroides spp. Dit uit zich door vaginale, vies ruikende afscheiding. Het is mogelijk dat een bacteriële vaginose seksueel overdraagbaar is, maar dit hoeft niet zo te zijn. Voor de diagnose bacteriële vaginose doet men meestal geen microbiologisch onderzoek, maar is aanwezigheid van drie van de volgende kenmerken genoeg: een homogene fluor, pH > 4.5, ‘clue’-cellen (plaveiselepitheelcellen met vaginale bacteriën) in het fysiologisch-zoutpreparaat en een positieve aminetest. Bij de behandeling kan metronidazol oraal gegeven worden om de vaginale flora te herstellen.

Candida albicans

Een genitale infectie met C. albicans is in eerste plaats geen SOA. In veel gevallen kan Candiva als commensaal in de vagina en darm worden aangetroffen. Candida is een soms pathogeen wordende endo-saprofiet, die zowel oppervlakkige als invasieve infecties kan veroorzaken. Risicofactoren voor een infectie zijn zwangerschap, diabetes mellitus, gebruik van orale anticonceptiva, immunosuppressiva of orale antibiotica. Candida groeit na hechting aan het epitheel extracellulair, het epitheel wordt geïnvaseerd door hyfen. Klachten van een infectie met C. albicans zijn jeuk, brandende pijn en witte vaginale afscheiding. Het vagina-epitheel is felrood, er kan erytheem van de vulva en oedeem van de labia zijn. Bij een man kan roodheid en jeuk van de penis ontstaan met een balanoposthitis. Bij microscopisch onderzoek zijn in de afscheiding gistcellen en mycelia zichtbaar. Bij een negatieve microscopie is het verstandig een kweek te doen. Lokale behandeling met een middel uit de azolengroep is voldoende bij een oppervlakkige C. albicans-infectie.

Trichomonas vaginalis

T. vaginalis is een parasiet met vijf flagellen. Bij Trichomonas-vaginitis vindt invasie van oppervlakkige epitheelcellen in haarden verspreid over het plaveiselepitheel plaats. De klinische verschijnselen zijn heel wisselend. De vaginale afscheiding is een beetje groen en schuimend en ruikt vies. Bij ernstige infecties heeft het vagina-epitheel een aarbei-aspect. Dysurie kan voorkomen. Bij mannen kunnen balanoposthitis, uretritis, epididymitis en prostatitis voorkomen. De diagnose wordt gesteld met behulp van een fysiologisch-zoutpreparaat. Een kweek heeft een hogere sensiviteit. Ook kan een volgens Papanicolaou gekleurd uitstrijkje of de PCR-techniek gebruikt worden voor de diagnostiek. Behandeling gaat door eenmalige orale therapie met metronidazol. Meebehandeling van de partner is nodig.

Sarcoptes scabiei

De eierleggende vrouwtjes van de mijt S. scabiei var. hominis doorboren de hoornlaag en graven een gang, bij voorkeur bij de handen en polsen. De eieren ontwikkelen zich tot embryo’s en vervolgens tot larven, die in de haarzakjes gaan zitten. Daar vervellen ze tot nymfen en tot volwassen mijten. De mannetjes en de larven blijven meer oppervlakkig op de huid. De jeuk ontstaat door de immuunreactie op de mijt.

Scabies is een ziekte met aangifteplicht en wordt slechts gedeeltelijk seksueel overgedragen (vooral door langdurig huid-huid contacy). Veelvoorkomende klachten zijn papels en erytheem, samen met krabeffecten. De diagnose is bewezen bij het aantonen van de mijt of het vinden van de typische gangen. Eenmalige lokale behandeling met 5% permetrine is de behandeling. Daarnaast kunnen er ook herhaalde orale giften van ivermectine worden gegeven. Daarnaast moet kleding en beddengoed gesaneerd worden.

SOI en HIV preventie

Primaire preventie = voorkomen van ziekte. Er wordt veel geïnvesteerd in vrij-veiligcampagnes door de GGD. Daarnaast zijn er vaccinaties voor HPV en hepatitis B beschikbaar.

Secundaire preventie = voorkomen van verspreiding.

Microbiologie en infectieziekten: HIV en lymfadenopathieën - Chapter 13

Lymfeklieren

Een lymfeklier bestaat uit een hilus, medulla, paracortex en cortex. Eiwitrijke vloeistof met antigenen, micro-organismen en fagocytaire cellen uit de extracellulaire ruimte gaat via afferente lymfvaten naar de regionale lymfklieren, waarna het via sinussen naar de hilus gaat en vervolgens de lymfklier verlaat via de efferente lymfvaten. Uiteindelijk komt de lymfe via de ductus thoracicus in de v. cava superior terecht. In de lymfklier komt de lymfe langs fagocyterende cellen die het klaren van micro-organismen en antigenen. Daarnaast komen T- en B-lymfocyten in contact komen met antigeen-presenterende dendritische cellen.

Bij een infectie kan het immunologische proces lymfadenopathie (lymfkliervergroting) veroorzaken. Bij een acute bacteriële infectie wordt dit veroorzaakt door een toevloed van macrofagen en granulocyten, die bacteriën in de lymfeklier fagocyteren.. Dit is pijnlijk, geeft duidelijke ontstekingsverschijnselen (lymphadenitis) en kan een ontsteking van de afferente lymfvaten geven (lymphangitis). Bij chronische virale infecties veroorzaakt een sterkt toegenomen aantal geactiveerde lymfocyten en immunoblasten lymfadenopathie. In dit geval zijn de lymfklieren niet of nauwelijks pijnlijk. Lymfadenopahtie kan ook optreden bij niet-infectieuze ziektebeelden of als reactie op bepaalde farmaca.

Mononucleosis infectiosa

De belangrijkste symptomen van mononucleosis infectiosa zijn koorts, moeheid, zwelling van de cervicale lymfklieren en een pharyngitis. De ziekte verloopt van subacuut. Meestal ontstaat het door een infectie met Epstein-Barr-virus (EBV), het cytomegalovirus (CMV) en een Toxoplasma-infectie veroorzaken soms ook mononucleosis infectiosa.

Epstein-Barr-virus

EBV en CMV zijn herpesvirussen, zij blijven levenslang in de gastheer aanwezig. EBV en CMV hebben een lineair dubbelstrengs DNA-molecuul, een capside en een envelop met virale glycoproteïnen die belangrijk zijn voor de binding van het virion aan de gastheercel. Tussen de envelop en het capside zit het tegument.

Na primaire infectie via speekselcontact gaan de geïnfecteerde epitheelcellen virussen produceren, waardoor ook B-cellen worden geïnfecteerd. De B-cellen zullen hierdoor veranderen en T-lymfocyten activeren. De kenmerkende symptomen van mononucleosis infectiosa wordt veroorzaakt door deze sterke T-celrespons, cytokine- en interleukine productie.

Na primaire infectie blijft het EBV-genoom gecirculariseerd in latent geïnfecteerde B-geheugencellen, waar ze niet door cytotoxische CD8+-cellen herkend kunnen worden. De infectie kan reactiveren wanneer het specifieke antigeen van de B-cel deze activeert, dit kan verantwoordelijk zijn voor asymptomatische perioden van virusuitscheiding. Een EBV-infectie verloopt bij jonge kinderen meestal zonder symptomen. Op jonge volwassen leeftijd zijn vaak wel symptomen aanwezig.

Na gemiddeld zes weken (incubatietijd) ontstaat het klassieke beeld van mononucleosis infectiosa: koorts, vermoeidheid, faryngitis, cervicale lymfadenopathie, atypische lymfocytose en verhoging van de levertransaminasen. Uiteindelijk treedt na enkele weken tot maanden bijna altijd geheel herstel op. In zeldzame gevallen geeft EBV-infectie neurologische symptomen. Na empirische therapie met amoxicilline kan een karakteristieke rash optreden.

Men stelt de diagnose EBV-infectie op grond van serologisch onderzoek. Hierbij kijkt men naar de heterofiele antistoffen die ontstaan door de polyklonale B-celstimulatie. Daarnaast kan er specifieke EBV-antistoffen (IgG en IgM) worden aangetoond. . Ook kan PCR-techniek gebruikt worden. De behandeling van een acute EBV-infectie is ondersteunend door midden val aciclovir. Dit remt de virus replicatie in de cel, maar heeft klinisch geen effect.

Cytomegalovirus

CMV geeft grote cellen met “inclusion bodies” in nieren, longen en lever van zuigelingen met een lethale congenitale infectie. Het humane cytomegalovirus (HCMV) heeft veel verschillende stammen. Besmetting treedt prenataal, perinataal,of door contact met besmet speeksel of urine op. Monocyten kunnen geïnfecteerd worden en produceren als macrofagen CMV, waardoor ze het via het bloed kunnen verspreiden. CMV infecteert epitheelcellen van de nieren, speekselklieren, endotheel en fibroblasten. Cytotoxische T-lymfocyten en neutraliserende antistoffen zijn belangrijk bij de onderdrukking van de primaire infectie. In de latente fase is CMV-DNA aantoonbaar in monocyten en hemopoëtische stamcellen, alleen tijdens viremische perioden is het aanwezig in granulocyten.

Een peri- en postnatale CMV-infectie is meestal asymptomatisch, ongeveer 10% van de primo-infecties op volwassen leeftijd geeft symptomen van mononucleosis infectiosa, die meestal beperkt blijven tot twee of drie weken koorts. Het perifere bloedbeeld geeft meestal een lymfocytose met atypische lymfocyten en leverfuncties kunnen gestoord zijn. Na ongeveer zes weken is er volledig herstel.

Zeldzame complicaties zijn hepatitis, pneumonie, aseptische meningitis en het syndroom van Guillain-Barré. Ernstige ziektebeelden komen vooral voor bij intra-uteriene infectie en mensen met afweerstoornissen. Incidenteel komt een ernstige CMV-colitis voor bij jonge volwassenen met een hooguit licht gestoorde immuniteit. CMV is bij orgaantransplantaties een veelvoorkomende complicatie. Dit gaat bij deze patiënten vaak gepaard met langdurige koorts, trombo- en/of leukopenie , spierpijn, gewrichtsklachten en gestoorde leverenzymen.

Meestal stelt men de diagnose CMV-infectie serologisch volgens het antistof patroon. IgM-antistoffen wijzen op een acute infectie, IgG zijn levenslang aantoonbaar. CMV kan ook aangetoond worden in weefselkweek van urine, keelslijm, bronchiaal spoelsel en “buffy coat”. Positieve kweekresultaten wijzen niet altijd op een symptomatische CMV-infectie. Daarnaast kan viraal DNA worden aangetoond in het bloed.

De drie middelen met bewezen activiteit tegen CMV in vivo zijn ganciclovir, cidofovir en foscarnet, maar deze hebben een hoge frequentie van toxische neveneffecten. Bij gerichte profylaxe bij transplantatiepatienten kan ernstige CMV-ziekte deels voorkomen worden. Men is onderzoek aan het doen naar preventie door vaccinatie.

Toxoplasma

Toxoplasma gondii is een intracellulair protozoön, waarvan verschillende stammen met verschillen in virulentie bestaan. Gemiddeld wordt 1% van de mononucleosis infectiosa hierdoor veroorzaakt.

Humaan immunodeficiëntievirus

Er zijn twee varianten van het humaan immunodeficiëntievierus (HIV): HIV-1 en HIV-2. HIV-1 heeft een wereldwijde epidemie veroorzaakt, terwijl HIV-2 minder virulent is. HIV-1 heeft een envelop met een capside met twee identieke enkelstrengs RNA-moleculen en reverse-transcriptase. Het is een sferisch virusdeeltje met envelop met virale glycoproteïnen (gp120 en gp41). De capside bestaat uit het virale p24 eiwit. Het virale genoom bevat een aantal genen met een “ long terminal repeat” (LTR = niet coderende deel dat de virus expressie reguleert). De genproducten zijn structurele (glyco)proteïnen, virus-specifieke enzymen en eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van de genexpressie.

HIV gebruikt de CD4-receptor om aan de cel te binden, deze is bijvoorbeeld aanwezig op T-lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen.

De replicatiecyclus begint met binding van gp120 aan een CD4-receptormolecuul, waardoor een conformatie verandering optreedt. Vervolgens kan het virus zich ook binden aan een tweede co-receptor (CCR5 en CXCR4. Na binding aan secundaire receptoren treedt door binding van het gastheercelmembraan fusie op, waardoor de nucleocapside in het cytoplasma komt. Vervolgens zet reverse transcriptase de twee virale RNA-strengen om in proviraal dubbelstrengs DNA.. Dit DNA migreert naar de kern en integreert het gastheer-DNA door middel van virale integrase. Het Geïntegreerde DNA noemen we een provirus en is nu ongeneselijk aanwezig in de cel. Extracellulaire signalen kunnen het provirale genoom tot expressie brengen, wat leidt tot gecoördineerde productie van virale mRNA’s en precursors van structurele (glyco)proteïnen. Het virion vormt zich door “budding”.

HIV wordt gekenmerkt door geleidelijke afname van het aantal CD4-cellen in het bloed, waardoor een immuundeficiëntie ontstaat. De afname wordt veroorzaakt door een aanvankelijke hyperactivatie van CD4-cellen, waarna zij dood gaan en onvoldoende kunnen worden aangevuld. Vooral de cellulaire immuniteit is afhankelijk van CD4-cellen. Wanneer deze afweer minder goed functioneert, zullen micro-organisme sneller tot ziekte leiden. Dit noemen we opportunistische infecties. De humorale immuniteit is vooral in de eerste levensjaren tot ontwikkeling gekomen. De CD4-cel speelt wel een belangrijke rol in deze ontwikkeling. Een CD4-defect op latere leeftijd heeft daarom niet zo veel uitwerking op de humorale afweer.

HIV wekt na besmetting een humorale en cellulaire afweerrespons op. Antistoffen en cytotoxische T-cellen ruimen het virus deels op. Hierdoor ontstaat na een aantal weken een balans, waarbij HIV en het immuunsysteem in evenwicht zijn (set-point). Gemuteerde virusdeeltjes worden niet door het immuunsysteem herkent en verstoren zo het evenwicht. Er moet weer een nieuwe immuunrespons optreden. Omdat de CD4-cellen langzaam verminderen, kan de immuunrespons steeds minder goed functioneren. Uiteindelijk stijgt de hoeveelheid virus in het bloed.

HIV-1 kan via seksueel contact, bloedtransfusie en bloedproducten, verontreinigde naalden en verticale transmissie overgedragen worden. Het risico van transmissie bij onbeschermd seksueel contact is ongeveer 0.5%, maar is hoger bij slijmvliesbeschadigingen, anale seks of aanwezigheid van andere geslachtsziekten. Het risico van overdracht van moeder op kind is groot, vooral wanneer borstvoeding wordt gegeven. De meeste kinderen raken geïnfecteerd tijdens de bevalling.

De incidentie van HIV is sterk afhankelijk van de geografische locatie. De belangrijkste transmissieroute in nederland is MSM, heteroseksueel contact en intraveneus drugsgebruik.

Symptomen van een HIV-infectie

Door HIV-infectie stort het immuunsysteem in, waardoor opportunistische infecties en tumoren kunnen ontstaan. Het klinische verloop van HIV is in drie fase te verdelen:

• Acute HIV-infectie (eerste drie maanden)
  symptomen beginnen na twee tot vier weken en lijken sterk op een griepbeeld of mononucleosis infectiosa. Symptomen zijn koorts, faryngitis, lymfadenopathie, spierpijn, gewrichtspijn en moeheid. Daarnaast komt ook huiduitslag, gewichtsverlies, hoofdpijn, darmklachten (diarree of braken) en ulcera voor. De klachten houden meestal maximaal twee weken aan.
  Bij bloedonderzoek is atypische lymfocytose, leuko- , trombopenie en hepatitis zichtbaar.

• Asymptomatische fase (twee tot vijftien jaar)
  virus en immuunsysteem van de gastheer houden elkaar in evenwicht. Klachten komen soms in wisselende mate terug. Wanneer er steeds minder CD4-cellen zijn, wordt de kans op opportunistische infecties groter.

• Symptomatische fase
  kan snel, progressief verlopen en eindigt in aids. Wanneer een HIV-patiënt zich presenteert met opportunistische infecties, spreken we van aids. Door de sterk verminderde afweer kunnen er dodelijke infecties optreden. Meestal leven aids-patiënten niet langer dan 18 maanden.

Diagnostiek van een HIV-infectie

Laboratoriumtests worden gebruikt voor het aantonen en volgen van de infectie en het controleren van het effect van de therapie. Meestal toont men een infectie aan met een ELISA. Ter confirmatie wordt vaak een immunoblot-techniek gebruikt. Voor de seroconversie kan een passagère piek van virusreplicatie optreden, die men kan aantonen met een p24-antigeentest. Infectie van kinderen van HIV-geïnfecteerde moeders kan aangetoond of uitgesloten worden met een PCR of kweek. De belangrijkste parameters voor het risico op progressie zijn het absolute CD4+-T-celaantal, het HIV-p24-antigeen en de HIV-RNA-load. Ook de stimuleerbaarheid van T-cellen van patiënten kan gebruikt worden als prognostische marker. De effectiviteit van de behandeling kan gecontroleerd worden aan de hand van het CD4+-T-celaantal en de plasma-HIV-RNA-load.

Behandeling van een HIV-infectie

In eerste instantie was de behandeling van HIV/aids gericht op het voorkomen van opportunistische infecties door middel van profylaxe therapie. Vervolgens kon azidothymidine op het virus ingrijpen door reverse transcriptase te remmen. Dit middel maakt na inbouwing in het DNA verdere verlenging onmogelijk. Een echte doorbraak kwam met de “triple”-therapieën (meestal twee reverse-transcriptase (RT)-remmers en een proteaseremmer). Deze HAART-therapie (highly active anti-retroviral therapy) kan significante en langdurige verlaging van de HIV-RNA-load veroorzaken, waardoor klinische verbetering bij de patiënt en een daling van de mortaliteit bereikt wordt. Hierdoor wordt ook resistentieontwikkeling vertraagd. Belangrijk is dat de therapie trouw wordt ingenomen. Daarom is het belangrijk dat de dosis/frequentie en bijwerkingen aanvaardbaar is voor de patiënt.

HIV-2 infectie

Alle bovenstaande informatie had vooral betrekking op HIV-1. Een kleiner deel van de patiënten is echter besmet met HIV-2. Het ziektebeeld is gelijk, maar HIV-2 verloopt veel minder progressief en snel. Hierdoor kan HIV-2 ook minder snel worden overgedragen.

Tijdens standaard serologisch onderzoek kan er geen onderscheidt worden gemaakt tussen HIV-1 en HIV-2. Dit is alleen mogelijk wanneer naar specifieke HIV-2 antistoffen worden gekeken bij de ‘bevestigingstest’. PCR onderzoek kan wel gebruikt worden om HIV-1 aan te tonen, maar HIV-2 wordt hierdoor niet geregistreerd.

Tenslotte is het aantal behandelingsmogelijkheden voor HIV-2 beperkter, omdat non-nucleose reverse transcriptase (NNRTI’s) en fusieremmers niet werkzaam zijn tegen HIV-2. Dit komt doordat zij andere structuur van reverse transcriptase en gp41 hebben.

Preventie van HIV

Goede voorlichting en vermijding van risicogedrag zijn belangrijk voor de preventie van HIV. Transmissie via bloed(producten) wordt voorkomen door donoren met een verhoogd risico niet te laten doneren en donorbloed te testen op HIV-1-antistoffen. Het risico van perinatale transmissie kan men verminderen door een eenmalige gift nevirapine tijdens de bevalling. De ontwikkeling van een vaccin verloopt traag.

Microbiologie en infectieziekten: intravasale infecties en sepsis - Chapter 14

Endovasculaire infecties/intravasale infecties zijn infecties in het hart en de bloedbaan. Bloed is in principe steriel. Wanneer er toch micro-organismen in de bloedbaan terecht komen kunnen zij snel verspreiden, waarna zij in via capillaire systemen in weefsels terecht komen. In weefsels kunnen zij soms aan specifieke cellen hechten en infecties veroorzaken. Daarnaast kunnen zij ook infecties veroorzaken door in hart/vaten/bloed te groeien. Wanneer bacteriën in het bloed voorkomen noemen we dit bacteriëmie. Vaak worden de bacteriën na enkele minuten onschadelijk gemaakt en is het bloed weer steriel, daarom noemen we het een transiënte bacteriemie. Bacteriën en andere micro-organismen kunnen op drie manieren in de bloedbaan terecht komen:

1. Door beschadigingen van het slijmvlies (als gevolg van medische onderzoeken, geslachtsverkeer, etc.).

2. Via een steek van bloedzuigende insekten zoals muggen, vlooien, luizen etc.

3. Vanuit een bestaande infectie in weefsels of organen via de lymfogene afvoer. Vaak gebeurt dit vanuit een urineweg- of luchtweginfectie.

Belangrijke begrippen bij intravasale infecties:

• Bacteriemie: bacteriën in bloedbaan

• Fungemie: schimmels in de bloedbaan

• Viremie: virus in de bloedbaan

• Parasitemie: parasieten in de bloedbaan

• Infectie: aanwezigheid/invasie van micro-organisme in weefsels waardoor schade ontstaat.

Intravasale infecties kunnen worden verdeeld in primaire en secundaire infecties. Primaire intravasale infecties zijn infecties die ontstaan zijn in de bloedbaan. Een secundaire intravasale infectie is een infectie waarvan de infectiehaard buiten de bloedbaan is gelegen. We spreken van een sepsis als er klinische verschijnselen ontstaan door in de bloedbaan circulerende micro-organismen (een bloedvergiftiging).

Sepsis werd in eerste instantie toegeschreven aan in de bloedbaan circulerende microbiële bestanddelen. Symptomen waren: koude rillingen, koorts of lichaamstemperatuur verlaging, tachypneu en tachycardie. Daarnaast is de bloedkweek van de patiënt dan positief. Echter bleek dat veel patiënten met de symptomen van sepsis toch een negatieve bloedkweek vertoonde, omdat een groot deel van de septische patiënten een infectie heeft, terwijl de verwekkers niet in de bloedbaan circuleren. Tegenwoordig worden bovenstaande symptomen daarom aangeduid als de klinische manifestaties van een gegeneraliseerd ontstekingsproces, ook wel gedefinieerd als SIRS.

SIRS (systemisch inflammatoire-responssyndroom) kan veroorzaakt worden door onder andere systemische of gelokaliseerde infecties. Verschijnselen zijn dus koude rillingen, koorts, hypothermie, tachypneu en tachycardie. We spreken van een spesis wanneer SIRS het gevolg is van een infectie. Er kan echter ook een infectie optreden zonder SIRS of juist SIRS zonder een infectie. SIRS ontstaat als gevolg van de activatie van endotheelcellen van de bloedvaten, de reticulo-endotheliale cellen in milt en lever en alveolaire macrofagen in de longen.

De cellen worden geactiveerd door in de bloedbaan circulerende micro-organisme, microbiële bestanddelen of ontstekingsmediatoren van beschadigd weefsel. Deze activatie leidt tot productie van ontstekingsmediatoren en stollingsfactoren.

We spreken van ernstige sepsis als deze gepaard gaat met orgaan falen:

• Ontstekingsreactie beschadigd endotheel, waardoor permeabiliteit toeneemt. Er ontstaat oedeem, stolling, verminderde zuurstoftoevoer naar weefsel (hypoxie),

• De bloeddruk daalt (hypotensie) door verminderde perifere weerstand. Er ontstaat bradycardie. Als gevolg hiervan kan uiteindelijk vasoconstrictie optreden. Verschijnselen zijn de blauwe huid bij septische shock.

• In de longen ontstaat longoedeem, waardoor gaswisseling wordt belemmerd. Er ontstaat ARDS (adult respiratory distress syndroom)

• De hepatische gluconeogenese wordt verhoogd, er kunnen stoornissen in bilirubine-synthese optreden (icterus).

• Hypoxie en verminderde bloedvoorziening van het maag/darmkanaal leidt tot verminderde peristaltiek en necrose.

• In de nieren treedt ook necrose en dus nier insufficiëntie op.

• Door hypoxie in hersenen worden patiënten onrustig en verward. In erge gevallen volgt coma.

• Het metabolisme gaat over op gluconeogenese en glycolyse (resulterend in acidose).

Bij ernstige sepsis treed MOF op (multiple orgaan falen). Zonder medisch ingrijpen zal dit leiden tot de dood. Sepsis komt in Nederland tegenwoordig vaker voor dan vroeger. Dit komt onder andere door de vergrijzing van de bevolking en de introductie van nieuwe ingrijpende medische behandelingen.

Sepsis wordt voornamelijk veroorzaakt door grampositieve stafylokokken en streptokokken, gramnegatieve darmflora en gistsoorten. Er moet steeds meer rekening worden gehouden met resistente soorten. Het is vooral belangrijk dat er snel wordt ingegrepen met een goede behandeling: intraveneus toedienen van een breed-spectrum antibioticum met zo nodig bloeddrukverhogende middelen, beademing, extra vloeistof en glucose.

Endocarditis

Endocarditis is een infectie op en van het endotheel van het hart. Meestal wordt deze veroorzaakt door bacteriën, maar soms ook door schimmels en gisten. Natieve endocarditis is ontstaan in een hart zonder prothetisch materiaal, meestal begint deze in de linker harthelft. Prothetische endocarditis is ontstaan bij patiënten na een hartoperatie bij wij een kunsthartklep of ander prothetisch materiaal is geïmplanteerd. Deze vorm ontstaat binnen een jaar na de operatie (vroege kunstklependocarditis) of na meer dan één jaar (late kunstklependocarditis).

• Vergroenende streptokokken veroorzaken een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door subfebriele temperatuur, algemene malaisegevoel, spier- en gewrichtspijn en gewichtsverlies. De klachten zijn erg vaag, waardoor het lang duurt voordat de diagnose wordt gesteld. We noemen dit ook wel endocarditis lenta (subacute).

• Pathogenen micro-organismen (vb S. aureus) veroorzaken acute endocarditis. De klachten ontstaan in enkele dagen. De patiënt is erg ziek en septische verschijnselen staan op de voorgrond.

Subacute endocarditis

Niet bij elke bacteriëmie treedt een endocarditis op omdat bacteriën zoals S. sanguis zich moeilijk op een normaal endocardium kunnen hechten. Voor het ontstaan van een subacute natieve endocarditis is dus meestal ook nog een beschadigd endocard nodig. Endocardbeschadigingen zijn niet zeldzaam. Ze worden vooral veroorzaakt door hartafwijkingen. Door activatie van bloedplaatjes kan er een microstolsel ontstaan op het beschadigde endocard (niet-bacteriële trombotische endocarditis). Bacteriën kunnen zich aan dit stolsel hechten. Een subacute endocarditis wordt vooral veroorzaakt door bacteriën die niet zo pathogeen en ongevoelig voor complement en bactericide eiwitten zijn. Endocarditis komt vaker voor bij ouderen en bij mannen.

Klinische verschijnselen zijn gewrichtspijn, afwijkingen in de huid, afwijkingen in de oogfundus, splenomegalie, nierafwijkingen en embolieën. De verschijnselen zijn te redeneren vanuit vijf factoren:

• Geïnfecteerd cardiale vegetatie

• Continue bacteriemie

• Embolie door afbrokkelen vegetatie

• Metastatische infecties vanuit de bacteriemie

• Schade aan hart door infectie.

Voor de diagnose van subacute endocarditis worden er twee of meer bloedkweken afgenomen met tussenpozen van minstens een uur. Het is noodzakelijk dat in de verschillende kweken hetzelfde micro-organisme groeit. De diagnose kan ook gesteld worden door serologisch onderzoek van het bloed en op andere moleculairbiologische technieken. Daarnaast kan er een echocardiografie worden gemaakt, om te zoeken naar een vegetatie of hartafwijking.

Wanneer antibiotica wordt voorgeschreven zal de bacteriemie snel verdwijnen. De vegetaties kunnen echter nog steeds bacteriën bevatten. Hierin kunnen namelijk geen leukocyten doordringen en zijn de bacteriën minder gevoelig voor antibiotica. Daarom moet de behandeling met een bactericide geneesmiddel langdurig worden voortgezet (gemiddeld 2 tot 4 weken). Meestal wordt de antibiotica in hoge concentratie parenteraal toegediend. Voor de juiste antibiotica kuur moet de identiteit van de ziekteverwekker bekend zijn. Wanneer er ernstige schade aan het hart is ontstaan, moet er geopereerd worden.

Om endocarditis te voorkomen bij mensen met hartafwijkingen kan antibiotica toegediend voor een medische ingreep (profylaxe). Effectiviteit is niet aangetoond en kans op een allergische reactie is groot. Daarom wordt dit tegenwoordig niet meer teogepast.

Acute endocarditis

Bij het grootste gedeelte van de gevallen van acute natieve of prothetische endocarditis is S. aureus de verwekker. Klinische verschijnselen zijn hoge koorts en andere septische verschijnselen. Wanneer de patiënt niet behandeld wordt kan deze binnen enkele dagen overlijden. In de meeste gevallen wordt er geen port d’entree voor de bacteriëmie gevonden. Er kan dan sprake zijn van een endogene S. aureus-infectie (de persoon is zelf drager van S. aureus).

Ook bij een acute endocarditis kunnen bacteriën zich hechten aan een microstolsel. S. aureus kan zich echter ook goed aan normale endotheelcellen hechten. S. aureus wordt opgenomen door het endotheel, waarna de cellen gelyseerd worden door toxinen. Door de invasie in onderliggend weefsel ontstaan micro abcessen. Door beschadiging van het endotheel vormen zich vervolgens vegetaties, waardoor de bacterie beschermd wordt tegen fagocytose. Vervolgens kunnen er ook metasterende infectie optreden.

Bij hemodialysepatiënten, patiënten met diabetes mellitus en intraveneuze drugsgebruikers komen S. aureus-infecties, bacteriëmie en sepsis veel voor. Ook ouderen en patiënten met een hartklepprothese hebben een verhoogde kans op S. aureus-endocarditis.

Endocarditis door S. aureus leidt tot necrose van myofibrillen en disruptie van de lamina elastica en kan abrupt tot klepperforatie leiden. Voor de behandeling wordt uitgegaan van dezelfde principes als bij de subacute endocarditis: bactericide antibiotica, voldoende hoge bloedspiegels en een lange behandelingsduur (meestal langer dan zes weken). Ook hartchirurgie is een belangrijke therapie.

Acute endocarditis kan naast S. aureus ook worden veroorzaakt door S. pneumoniae, betahemolytische streptokokken (S. pyogenes), S. agalactiae, streptokokken groep G, Neisseria gonorrhoeae en diverse gramnegatieve staven.

Infecties door S. aureus en CNS

S. aureus kan naast acute endocarditis vele andere infecties veroorzaken. CNS (coagulasenegatieve stafylokokken) is een belangrijke verwekker van ziekenhuisinfecties. Stafylokokken zijn grampostieve ronde bacteriën. De bacteriën liggen in groepjes of in trosjes.

Stafylokokken komen voor op de huid, slijmvliezen, in de lucht binnenshuis, in huisstof, op kleding en op oppervlakken van meubilair en voorwerpen. S. aureus komt bij een groot deel van de zuigelingen voor na een paar dagen. Wanneer de kinderen ouder worden daalt het percentage kinderen dat gekoloniseerd is weer. Van de volwassenen is een deel persisterend drager, een deel intermitterend drager en een deel nooit drager.

Wanneer iemand neusdrager is van S. aureus heeft is dat een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een infectie. S. aureus kan het onderliggende weefsel, de lymfebaan of de bloedbaan bereiken via beschadigd slijmvlies.

Wanneer een infectie door S. aureus ontstaat wordt er een abces gevormd. Een abces is ‘een door fibrine afgekapselde holte gevuld met pus met daarin dode en levende S. aureus en dode of necrotische weefselcellen en leukocyten’ (Hoepelman, 2011). Wanneer er meerdere S. aureus-abcessen naast elkaar liggen wordt deze karbonkels genoemd.

S. aureus beschermt zichzelf tegen fagocytose door het uitscheiden van eiwitten. Daarnaast vormt het exotoxinen. Als het gevolg van deze exotoxinen ontstaan, naast de pusvormende gelokaliseerde infecties, drie gegeneraliseerde aandoeningen:

• Exfoliatine veroorzaakt huidafwijkingen (zoals blaren of bullae gevuld met vocht) en het loslaten van de opperhuid.

• TSS-toxine veroorzaakt TSS (toxischeshocksyndroom): acuut ziektebeeld met alle verschijnselen van ernstige sepsis.

• Enterotoxinen veroorzaken een voedselvergiftiging. De patiënt wordt misselijk, gaat braken met buikkrampen en krijgt daarna vaak diarree.

Voor de diagnose van S. aureus-infectie wordt materiaal uit een abces verzameld en onderzocht met behulp van gramkleuring. Ook worden er standaard bloedkweken afgenomen, zodat een bacteriemie kan worden uitgesloten. Soms kunnen ook specifieke toxinen of antistoffen worden aangetoond in de patiënt. Oppervlakkige huidinfecties gaan vaak vanzelf over, maar voor de behandeling van abcessen wordt vaak antibiotica voorgeschreven.

Infecties door CNS ontstaan voor het grootste gedeelte in het ziekenhuis. Een uitzondering vormen de urineweginfecties die veroorzaakt worden door S. saprophyticus. CNS-soorten groeien minder snel dan S. aureus en produceren nauwelijks exotoxinen, en zijn daarom minder virulent. CNS hechten echter goed aan allerlei kunststoffen. De meeste CNS zijn resistent tegen penicilline en andere antibiotica.

Myocarditis en pericarditis

Myocarditis is een ontsteking van de hartspier, meestal als gevolg van een virale infectie (enterovirussen, groep-B-coxsackievirussen en adenovirussen). Bacteriën kunnen echter ook de oorzaak zijn (M. pneumoniae, H. influenzae, S. pneumoniae, T. whipplei). Klinische verschijnselen zijn een griepachtig ziektebeeld, koorts, artralgie en algemene malaise. Vervolgens kan ook ernstige decompensatio cordis ontstaan. Meestal is de behandeling symptomatisch.

Pericarditis is een ontsteking van het pericard, waarvan de oorzaak vaak niet aantoonbaar is. De oorzaak kan zowel viraal (coxsackievirus) als bacteriëel zijn. Bacteriële pericarditis wordt voornamelijk veroorzaakt door S. aureus, streptokokken, neisseria of legionella. Virale pericarditis gaat meestal gepaard met pijn op de borst, uitstralend naar de schouder, die verergerd bij inademing en slikken, en koorts. Bacteriële pericarditis ontstaat vaak na een bacteriemie of sepsis. Op de thoraxfoto is pericardvocht te zien. Bij verdenking op een bacteriële pericarditis is een snelle diagnose belangrijk. Voor de behandeling is chirurgie, drainage en antimicrobiële therapie noodzakelijk. Virale pericarditis wordt behandeld met bedrust, pijnstillers en hemodynamische controle.

Secundaire bloedbaaninfecties

Vanuit lokale infecties kunnen de ziekteverwekkers in het bloed terecht komen (secundaire bacteriemie). Bij patiënten zonder milt of met granulocytopenie ontstaan vanuit een bacteriemie al snel een sepsis. Secundaire bloedbaaninfecties komen vooral in de thuissituatie veel voor. Er moet altijd gezocht worden naar de porte d’entree. De patiënten hebben vaak ook klachten van de primaire infectiehaard. Voor de diagnose moet de verwekker geïsoleerd worden. Zo kan vervolgens ook de gevoeligheid voor de antibiotica worden bepaald. De patiënten zijn meestal acuut ernstig ziek en moeten worden opgenomen in het ziekenhuis. Wanneer de verwekker niet bekend is, wordt gestart met verschillende breed-spectrum antibiotica. Daarnaast worden zo nodig bloeddruk verhogende medicijnen en zuurstof gegeven.

Microbiologie en infectieziekten: stoornissen van de humorale afweer - Chapter 17

De eerste verdedigingslinie wordt gevormd door huid en slijmvliezen. Daarnaast spelen ook secretie (talg, zweet, mucus en maagzuur) en beweging (trilharen, darmmotiliteit en blaaslediging) hierbij een belangrijke rol. Pathogenen worden aan het oppervlak gesignaleerd door patroonherkenningsreceptoren (PRRs), bijvoorbeeld de toll-like receptor. De PRRs bevinden zich op epitheelcellen en witte bloedcellen. Zij herkennen moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs). De interactie tussen PPRs en PAMPs zijn specifiek en selectief. Wanneer deze interactie plaats vindt, wordt een intracellulaire signaalroute gestart, waarna cytokines worden geproduceerd.

Hierboven een versimpelde versie van tabel 17.1 van Hoepelman, Microbiologie en infectieziekten, blz. 331. Het geeft een overzicht van alle afweerlinies. De indeling van deze linies is kunstmatig, omdat alle processen normaal ook naast elkaar verlopen. Onder de humorale afweer vallen het complementsysteem en de immunoglobulinen. Deficiënties leiden tot recidiverende infecties. Complementdeficiënties zijn zeldzaam.

Complementdeficiënties

Wanneer patiënten een defect hebben in C3, dan hebben zij een tekort aan opsoninen. Omdat gekapselde bacteriën alleen kunnen worden gefagocyteerd na opsonisatie door complement of antistoffen, leiden deze patiënten aan recidiverende infecties van gekapselde bacteriën. Het defect in C3 kan zowel ontstaan door de klassieke weg als alternatieve weg.

Immunoglobulinedeficiënties

Immunoglobulinedeficiënties zijn relatief zeldzaam. Er kunnen deficiënties zijn van alle antistof-klasse (agammaglobulinemie) of deficiënties van bepaalde klassen of subklassen. Naast primaire antistof tekorten komen er ook secundaire antistof tekorten voor als gevolg van een andere ziekte.

We kunnen drie soorten agammaglobulinemie onderscheiden:

• X-gebonden agammaglobulinemie

• Andere vormen van agammaglobulinemie die vroeg tot uiting komen

• ‘late-onset’ agammaglobulinemie

De afweerdefecten bij agammaglobulinemie kunnen worden verklaard door het ontbreken van circulerende antistoffen. Door een tekort aan IgG als opsoniserende antistof, kan fagocytose niet goed verlopen. Door een tekort aan IgA op de slijmvliezen, kunnen pathogenen makkelijker binnentreden. Dit leidt vooral tot luchtweginfecties door S. pneumoniae en H. influenzae. De meeste virale infecties verlopen bij patiënten met agammaglobulinemie normaal. Behandeling is mogelijk door substitutie van antistoffen, daarnaast is antimicrobiële therapie noodzakelijk.

Stoornissen van de cellulaire afweer

Falende fagocytenfunctie

De fagocytenfunctie kan zowel kwalitatief als kwantitatief tekort schieten.

Kwalitatief: de fagocyten werken niet goed.

• De bewegelijkheid van de fagocyt (gericht of ongericht) kan gestoord zijn. Fagocyten komen hierdoor niet of vertraagd in het ontstekingsgebied. Dit kan worden veroorzaakt door defecten in adhesiemoleculen of het cytoskelet. Dit gaat vaak gepaard met infecties van de huid (door S. aureus) met koude abcessen door verminderde instroom van neutrofielen.

• Het fagocytoseproces kan defect zijn.

• Het intracellulair doden kan gestoord zijn. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de chronische granulomateuze ziekte. Door het defect worden geen reactieve zuurstofproducten gevormd. De patiënten hebben vaak ernstige infecties van de huid, lymfeklieren en andere weefsels (door stafylokokken, gramnegatieve bacteriën en schimmels. Omdat gefagocyteerde pathogenen niet worden afgebroken, ontstaan granulomen. Patiënten worden vooral profylactisch behandeld. Daarnaast wordt bij infecties intracellulair werkende antibioticum voorgeschreven.

Kwantitatief: er zijn te weinig fagocyten.

Vooral defecten van de neutrofiele granulocyt kan tot ernstige klinische verschijnselen leiden. Wanneer er een tekort is aan neutrofielen (neutropenie). Naarmate het aantal neutrofielen afneemt, neemt de ernst van de infecties toe. Er ontstaan vooral infecties van pathogenen, die normaal het lichaam koloniseren. De patiënten met congenitale neutropenie kunnen worden behandeld met groeifactor (g-CSF). Verworven neutropenie wordt vaak veroorzaakt door cytotoxische medicamenten (chemotherapie). Infecties bij neutropenie zijn erg gevaarlijk, omdat de pathogeen ongehinderd naar de bloedbaan kan verplaatsen. De belangrijkste locaties van infectie zijn: huid, farynx, oesophagus, luchtwegen en anorectale gebied. Doordat er maar een geringe ontstekingsreacties is, zijn de klachten gering. Daarom moeten klachten snel serieus worden genomen.

Om infecties te voorkomen worden patiënten met neutropenie in een vorm van beschermende isolatie verpleegt. Ook wordt profylactisch antibiotica gegeven.

Stoornissen in de functie van NK-cellen

NK-cellen kunnen op een niet-specifieke wijze met virus geïnfecteerde cellen doden. Patiënten met een NK-deficiëntie lijden aan recidiverende herpesinfecties.

Stoornissen in de functie van de T-lymfocyten en macrofagen

T-lymfocyten en macrofagen hebben interacties met B-lymfocyten. Om deze reden is vaak niet alleen de cellulaire immuniteit gestoord, maar ook de humorale immuniteit vertoont defecten (gecombineerde immunodeficiëntie). Aangeboren defecten van de cellulaire immuniteit zijn zeldzaam. Verworven afwijkingen worden meestal veroorzaakt door ziekten of behandeling. Men vindt een secundaire gestoorde immuniteit bij:

• Maligne lymfoproliferatieve ziekten

• SLE

• Chronische nierinsufficiëntie

• Alcoholisme en levercirrose

• Ondervoeding

• Virale infecties

• Gebruik van bepaalde immunosuppressiva

Normale werking van macrofagen: de macrofaag neemt een pathogeen op en gaat IL-18, IL-23 en IL-12 produceren. Deze stimuleren de T-lymfocyt, waarna deze IFNγ en TNF gaat uitscheiden. Deze cytokines activeren de macrofaag, zodat deze de pathogeen intracellulair kan doden met reactieve zuurstofproducten. Defecten in de cytokines zorgen voor chronische infecties van bacteriën. Wanneer de cytotoxische T-cel niet goed functioneert, worden viraal geïnfecteerde cellen niet gedood.

Gecombineerde defecten

Splenectomie: patiënten zonder milt hebben een groter risico op bacteriële infecties. Dit heeft verschillende redenen: ten eerste fungeert de milt als een zeef voor weefselmacrofagen. Daarnaast speelt de milt een belangrijke rol in antistofvorming. Tenslotte produceert de milt een fagocytose-bevorderend peptide. Vanwege het verhoogde infectierisico worden vaccinaties aangeraden. Daarnaast wordt vaak profylaxe met penicilline gegeven. Een alternatief is het meegeven van een voorraad amoxicilline, zodat de patiënt direct bij ontstekingsverschijnselen kan beginnen met een kuur.

Infecties pneumocystis

P. jiroveci is een schimmel, die voornamelijk wordt opgeruimd door CD4-geactiveerde alveolaire macrofagen. Infecties treden vooral op bij een gestoorde cellulaire immuniteit. Er ontstaat meestal een dubbelzijdige pneumonie. Symptomen zijn: matige koorts, droge hoest en dyspneu. Op een röntgenfoto zien men dubbelzijdige alveolaire interstitiële afwijkingen.

Infecties cryptococcus

Cryptokokkose is een systemische infectie door de gist C. neoformans. Deze infecties ontstaan vooral bij patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. Klachten bestaan uit hoofdpijn, misselijkheid, braken, duizeligheid, prikkelbaarheid en gedragsveranderingen. Vaak is er geen koorts. De diagnose wordt gesteld door afwijkend liquor.

Aspergillose

Aspergillose spp. zijn schimmels die opportunistische infecties kunnen veroorzaken. Nadat sporen zijn ingeademd, groeit de schimmel in sinussen, bronchiëctasieën en andere longholten. Symptomen kunnen acuut beginnen met koorts en hoesten.

Candidias

Candidia spp. zijn gisten die de mens vaak koloniseren, vooral wanneer de patiënt antibiotica gebruikt. Bij een fagocytosedefect ontstaat een verhoogd risico op de invasie van deze gisten. Bij gestoorde T-cellen worden infecties van de huis en slijmvliezen gezien.

Atypische mycobacteriën

Atypische mycobacteriën hebben een lage virulentie. Infecties kunnen ontstaan door huidlaesies en geïnfecteerd water. De diagnose wordt gesteld door microscopie van pus, sputum, beenmerg of ander weefsel. Daarnaast kan worden gekeken naar PCR of bloedkweken. De behandeling is moeilijk en vereist combinatie therapie.

CMV

CMV heeft een sterk opportunistisch karakter. Veel mensen maken een infectie door, maar klinische verschijnselen komen vaak alleen voor bij het ongeboren kind en patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. Vooral bij immuunsuppressie voor orgaantransplantatie treden gevaarlijke infectie op. CMV kan namelijk ook worden overgedragen via het transplantaat. De verschijnselen zijn vaak piekende koorts, leverfunctiestoornissen en leukopenie. CMV-infectie is moeilijk behandelbaar bij risicopatiënten en infecties moeten dus worden voorkomen.