Leeswijzer bij The Immune System van Parham

Over het boek

Opbouw van het boek

• Dit boek presenteert immunologie vanuit het menselijke perspectief, met een centrale focus op hoe het immuunsysteem werkt om de menselijke ziekte te bestrijden. Het benadrukt wat we weten over het immuunsysteem, in plaats van hoe we het kennen.
• Elk hoofdstuk maakt frequent gebruik van medische voorbeelden om punten en principes te illustreren en integratie van de moleculaire, cellulaire, genetische en klinische facetten van immunologie.
• Aan het einde van elk hoofdstuk, zijn er vragen die bestaan ​​uit een mix van basis- en klinische wetenschappen, en omvatten essays, multiple choice en case study (USMLE-format) vragen. Gedetailleerde antwoorden op alle vragen staan ​​in de achterkant van het boek.

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de (para)medische wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 4e druk:

• Auteur(s): Peter Parham

• ISBN: 9780815345275

• Jaar van uitgave: 2014

• Aantal pagina's: 532

• Aantal hoofdstukken: 17

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande drukken:

  • Verdere dekking van aangeboren immuniteit, nu in twee hoofdstukken.

  • Nieuw hoofdstuk gewijd aan mucosale immunologie.

  • Immunologisch geheugen en vaccinatie gecombineerd in hoofdstuk 11, inclusief nieuwe benaderingen voor vaccinatie.

  • Hoofdstuk 12 is toegewijd aan lymfocyten die bijdragen tot aangeboren en adaptieve immuniteit.

  • Parasiet immunologie wordt voor het eerst behandeld, geïntegreerd met allergie in hoofdstuk 14.

  • Waardering van de actieve interactie tussen het immuunsysteem en commensale organismen die co-ontwikkeling en co-evolutie betreffen.

  • Nieuwe marginale iconen geven aan onderwerpen die verband houden met Case Studies in Immunology door Geha en Notarangelo.

  • De vraagbank is herzien en uitgebreid, nu met meer dan 1000 vragen.

Gegevens bij de 3e druk:

• Auteur(s): Peter Parham

• ISBN: 9780815341468

• Jaar van uitgave: 2009

• Aantal pagina's: 506

• Aantal hoofdstukken: 16

Wat zijn de elementen en verdedigingsmechanismen van het immuunsysteem? - Chapter 1

Wat is immunologie?

De immunologie is de wetenschap die kijkt naar de mechanismen van bescherming tegen invasie door andere organismen. Deze organismen repliceren zich doorgaans zeer snel, waardoor zelfs kleine infecties in afwezigheid van een actief immuunsysteem fataal kunnen zijn. Het duurt even voordat de immuunreactie op gang komt, waardoor alle mensen infecties krijgen. Pas als een infectie is doorgemaakt, kan een persoon immuun worden voor dit organisme. Ditzelfde mechanisme wordt toegepast bij vaccinatie, maar dan met een versie van het organisme dat geen ziekte veroorzaakt.

De aspecifieke immuniteit (innate immunity) is de eerste afweer. Het bestaat uit mechanische, chemische en microbiologische barrières, en reacties die direct infecties tegenhouden voordat ze überhaupt kunnen beginnen. Wanneer dit niet (goed genoeg) werkt, komt de specifieke immuniteit op gang (adaptive immunity), deze werkt specifieker tegen het organisme zelf. Ook vormt deze na uitroeiing van het organisme langdurige immuniteit om herhaling te voorkomen.

Wat zijn commensalen?

Commensalen zijn de goedaardige micro-organismen die in en op de mens leven. In een volwassene zijn er bijvoorbeeld al meer dan 500 soorten in de darmen en wegen ze samen bijna een kilo. Er bevinden zich commensalen op de huid, in de mond en in de vagina. De bacterie Escherichia coli (E. coli) helpt mensen met het verteren van bepaald voedsel, maar beschermt ook tegen andere, ziekte-veroorzakende bacteriën. Als een persoon een antibioticakuur heeft gevolgd, gaat ook een groot deel van de darmflora dood. Hierdoor krijgen opportunisten zoals Clostridium difficile kans om te koloniseren en de darmen te infecteren.

Wat is pathogenen?

Pathogenen zijn alle organismen die potentieel ziekte kunnen veroorzaken, ook wel ziekteverwekkers. Pathogenen worden opgedeeld in vier groepen: bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. Alle vier bestaan ze in verschillende vormen (zie figuur 1.3). Opportunistische pathogenen kunnen normaliter zonder ziekte te veroorzaken voorkomen. Alleen bij een verminderde afweer of op een andere plek in het lichaam kunnen ze kwaad. Deze hoeven om ziekte te bestrijden dan ook niet uitgeroeid te worden, maar alleen teruggebracht naar normale niveaus. Endemische ziekten zijn ziekten die veel voorkomen in een populatie, maar die over het algemeen vaak op jonge leeftijd al overwonnen worden. Voorbeelden zijn de mazelen, waterpokken en malaria.

Wat is epitheel?

Het epitheel en de keratinocyten van de huid is de eerste verdediging tegen infectie. Epitheel is een generieke naam voor de laag cellen die de buitenkant van het lichaam bedekt, en is dus ook te vinden in de respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale tracti. Hier wordt het ook wel mucosa genoemd, naar de mucus (slijm) dat ze constant secreteren. Mucus bevat glycoproteïnen, proteoglycanen en enzymen die beschermen tegen infecties. Alle epithelia scheiden antimicrobiële stoffen uit, die defensinen heten. Talg bevat vet- en lactaatzuren, tranen en speeksel bevatten lysozymen en de maag, vagina en de huid hebben een zuur milieu. Daarnaast dragen surfactans, antimicrobiële peptiden en enzymen bij aan de chemische barrière. De epitheelcellen zijn mechanisch verbonden met tight junctions en de cilia in de longen en neusholte vangen ziekteverwekkers op. De normale microbiota vormen ook een barrière. Wanneer deze mechanische, chemische en microbiologische mechanismen falen, komt het aspecifieke immuunsysteem in actie.

Wat is een aspecifiek immuunsysteem?

Het aspecifieke immuunsysteem reageert snel en zorgt dat de meeste infecties binnen een paar dagen zijn opgelost zonder dat het lichaam ziek wordt. Deze reactie bestaat uit twee delen. Als eerste herkent het dat er een pathogeen is via oppervlaktereceptoren en geactiveerde serumeiwitten van het complementsysteem maken een covalente verbinding met het pathogeen. Na het markeren van het pathogeen als gevaarlijk, worden destructieve effectormechanismen gerekruteerd. Het geheel bindt aan een witte bloedcel en wordt het door middel van fagocytose opgenomen en vernietigd.

Wanneer cellen of eiwitten merken dat er pathogenen zijn, secreteren ze cytokinen, die het aspecifieke immuunsysteem activeren. Als gevolg hiervan raakt het aangedane weefsel ontstoken. De symptomen van een ontsteking, ook wel inflammatie, zijn rudor (roodheid), dolor (pijn), calor (warmte) en tumor (zwelling). Dit wordt dus niet veroorzaakt door de infectie, maar door de reactie van het immuunsysteem. Cytokinen zorgen namelijk voor lokale vasodilatatie. Hierdoor neemt de doorbloeding toe, wat zorgt voor roodheid en warmte. Vasodilatatie zorgt ook voor een toegenomen permeabiliteit voor vloeistof, eiwitten en ontstekingscellen door het endotheel. Hierdoor ontstaat ontsteking en oedeem (zwelling. Dit oedeem geeft extra druk op zenuwuiteinden, wat weer leidt tot pijn.

Mensen met een slechte voedingstoestand, slaaptekort of die door andere redenen stress ondervinden, hebben een grotere kans dat deze eerste afweer niet goed genoeg werkt. De aspecifieke respons zorgt dan voor vertraging van de infectie, terwijl het om hulp vraagt aan het verworven immuunsysteem, wat bestaat uit lymfocyten. De aspecifieke afweerrespons is snel (uren), constant en reageert voor elke pathogeen gelijk. Bij specifieke immuniteit is er een snelle (dagen tot weken), variabele respons die zich versterkt. De oppervlakte-receptoren, die lymfocyten gebruiken om pathogenen te herkennen, zijn allemaal van hetzelfde moleculaire type maar wel zeer pathogeen specifiek. Alleen die lymfocyten met de juiste receptor worden actief en differentiëren en prolifereren om grote aantallen effectorcellen te produceren. Dit heet klonale selectie en ontwikkeling. Deze reactie komt ongeveer een week na infectie op gang.

Aspecifieke en specifieke immuniteiten zorgen er samen voor dat een primaire infectie wordt verwijderd uit het lichaam. Bij een gebrek aan aspecifieke afweer, zal een ongecontroleerde infectie optreden. Bij gebrek aan specifieke afweer, wordt de infectie deels, maar nooit geheel verwijderd. Een aantal van de geactiveerde lymfocyten vormt het immunologische geheugen, waardoor bij een volgende aanraking met de pathogeen een snellere en sterkere reactie kan optreden. Deze reactie wordt dan de secundaire immuunrespons genoemd.

Wat is het pluripotente hematopoëtische stamcellen?

Alle bloedcellen ontstaan uit pluripotente hematopoëtische stamcellen. Dit proces, de hematopoëse, is in de vroege embryonale fase gelokaliseerd in de extra-embryonale coeloomholte, later in de foetale periode in de lever en de milt en net voor de geboorte in het beenmerg. Na de geboorte vindt hematopoëse alleen plaats in het beenmerg. Een stamcel kan zich ontwikkelen in een van drie lijnen (zie figuur 1.13):

1. De erythroïde lijn: erythrocyten en trombocytproducerende megakaryocyten

2. De myeloïde lijn: granulocyten (neutro-, eosino- en basofielen), monocyten (macrofagen en dendrieten) en mestcellen

3. Lymfoïde lijn: natural-killercellen (NK-cellen), B-lymfocyten en T-lymfocyten.

Verschillende typen hemapoëtische cellen die je moet kennen (zie figuur 1.11 voor de vorm):

• Kleine lymfocyt: productie van antilichamen (B-cellen) en helpfuncties (T-cellen)

• Plasmacel: gedifferentieerde B-cel die antilichamen secreteert

• NK-cel: doodt geïnfecteerde cellen

• Neutrofiel: doodt micro-organismen d.m.v. fagocytose

• Eosinofiel: doodt door antilichaam-bedekte parasieten d.m.v. granulen

• Basofiel: controleert de immuunrespons op een parasiet

• Dendrocyt: activeert T-cellen van de specifieke afweer

• Mestcel: verdrijving van parasieten d.m.v. histamine bevattende granulen

• Monocyt: voorloper-cel op macrofaag in de circulatie

• Macrofaag: doodt micro-organismen d.m.v. fagocytose en activeert T-celrespons

• Megakaryocyt: vorming bloedplaatjes en wondheling

• Erythrocyt: zuurstoftransport

Zowel B- als T-cellen ontwikkelen zich in eerste instantie in beenmerg. B-cellen rijpen helemaal voor ze de circulatie in gaan, T cellen verlaten het beenmerg immatuur en rijpen verder in de thymus. Beenmerg en thymus zijn de primaire lymfoïde organen. In secundaire lymfoïde organen (milt, appendix en lymfeklieren in het hele lichaam) worden volwassen lymfocyten gestimuleerd om te reageren op pathogenen (figuur 1.18). B-cellen bevatten Y-vormige immunoglobulines die kunnen worden gesecreteerd als antilichamen voor de humorale afweer, neutralisatie (remming van pathogeengroei) of opsonizatie (het inpakken van een bacterie met immunoglobulines, zodat lymfocyten dat kunnen opruimen). T-cellen bevatten U-vormige T-celreceptoren, die een complex kunnen vormen met een antigeen.

Wat zijn lymfevaten?

Lymfevaten vangen in alle weefsels plasma op dat de vaten uit gelekt is. Ze brengen het lymfe via lymfeklieren en ductus thoracicus naar het bloed van de vena subclavia sinistra. Een unieke eigenschap van B- en T-cellen is dat ze in zowel bloed als lymfe voorkomen. Wanneer een lymfocyt een primair lymfe-orgaan verlaat, komt hij via het bloed bij een secundair lymfe-orgaan en verblijft een bepaalde tijd in de lymfeknoop. Als hij geactiveerd wordt door een pathogeen blijft hij in de lymfeknoop, anders gaat hij na een tijdje weer met de efferente lymfevaten richting de bloedstroom.

Met name bindweefsels worden vaak aangedaan door infecties. De eerste drainerende lymfeklier ontvangt het vocht met pathogenen, onderdelen van pathogeen en dendrocyten die pathogenen hebben opgenomen via afferent lymfevaten. In de lymfeklier wordt al het pathogene materiaal gefilterd door macrofagen en lymfocyten en opgevangen dendrocyten activeren de aanmaak van T-cellen in de paracortex en B-cellen in de buitencortex. Door de activatie vindt proliferatie van cellen plaats en zwelt de lymfeklier op. Het filtraat komt via één efferent lymfevat in het bloed terecht. Naast de lymfoïde functie in het witte merg, verwijdert de milt ook beschadigde en oude erythrocyten in het rode merg. Microbiële producten en micro-organismen worden door macrofagen en dendrocyten in de milt opgenomen, wat ervoor zorgt dat B- en T-cellen uit het bloed in de milt komen.

Het ademhalingsstelsel en maagdarmkanaal komen het meest in contact met een breed scala aan micro-organismen. Daarom zijn zij voorzien van uitgebreid secundair lymfeweefsel, waaronder de Bronchial-, Gut- en Mucosa- Associated Lymphoid Tissues, (BALT, GALT en MALT), de tonsillen, adenoïden, appendix en de Peyer’s patches.

Wat is immuundeficiënties?

Immuundeficiënties zijn er in verschillende vormen, velen genetisch. Wanneer slechts één kopie van het gen is aangedaan, kan de andere kopie van het gen dit meestal compenseren en wordt het eiwit waar het gen voor codeert nog wel geproduceerd. Wanneer een mutatie zorgt voor een deficiëntie op slechts een bepaald gebied van het immuunsysteem, is de persoon alleen gevoeliger voor een bepaald type pathogeen. Wanneer de gehele specifieke immuniteit defect is, is het probleem vele malen groter.

Immuundeficiënties hebben echter niet altijd een genetische oorzaak. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) wordt veroorzaakt door het Human Immunodeficiency Virus (HIV). HIV tast T-helpercellen aan. Steeds minder T-helpercellen zijn actief, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor opportunistische infecties. Deze infecties zijn meestal de doodsoorzaak bij patiënten met AIDS.

ytokinen, die het aspecifieke immuunsysteem activeren. Als gevolg hiervan raakt het aangedane weefsel ontstoken. De symptomen van een ontsteking, ook wel inflammatie, zijn rudor (roodheid), dolor (pijn), calor (warmte) en tumor (zwelling). Dit wordt dus niet veroorzaakt door de infectie, maar door de reactie van het immuunsysteem. Cytokinen zorgen namelijk voor lokale vasodilatatie. Hierdoor neemt de doorbloeding toe, wat zorgt voor roodheid en warmte. Vasodilatatie zorgt ook voor een toegenomen permeabiliteit voor vloeistof, eiwitten en ontstekingscellen door het endotheel. Hierdoor ontstaat ontsteking en oedeem (zwelling. Dit oedeem geeft extra druk op zenuwuiteinden, wat weer leidt tot pijn.

Mensen met een slechte voedingstoestand, slaaptekort of die door andere redenen stress ondervinden, hebben een grotere kans dat deze eerste afweer niet goed genoeg werkt. De aspecifieke respons zorgt dan voor vertraging van de infectie, terwijl het om hulp vraagt aan het verworven immuunsysteem, wat bestaat uit lymfocyten. De aspecifieke afweerrespons is snel (uren), constant en reageert voor elke pathogeen gelijk. Bij specifieke immuniteit is er een snelle (dagen tot weken), variabele respons die zich versterkt. De oppervlakte-receptoren, die lymfocyten gebruiken om pathogenen te herkennen, zijn allemaal van hetzelfde moleculaire type maar wel zeer pathogeen specifiek. Alleen die lymfocyten met de juiste receptor worden actief en differentiëren en prolifereren om grote aantallen effectorcellen te produceren. Dit heet klonale selectie en ontwikkeling. Deze reactie komt ongeveer een week na infectie op gang.

Aspecifieke en specifieke immuniteiten zorgen er samen voor dat een primaire infectie wordt verwijderd uit het lichaam. Bij een gebrek aan aspecifieke afweer, zal een ongecontroleerde infectie optreden. Bij gebrek aan specifieke afweer, wordt de infectie deels, maar nooit geheel verwijderd. Een aantal van de geactiveerde lymfocyten vormt het immunologische geheugen, waardoor bij een volgende aanraking met de pathogeen een snellere en sterkere reactie kan optreden. Deze reactie wordt dan de secundaire immuunrespons genoemd.

Wat is de onmiddellijke reactie op infectie van aangeboren immuniteit? - Chapter 2

Wat is het complementsysteem?

Het complementsysteem maakt deel uit van de aspecifieke immuniteit en helpt fagocyten door pathogenen te markeren. Zodra een pathogeen de huid penetreert worden plasma-eiwitten, complementen, aangemaakt in de lever en zijn vervolgens aanwezig in het bloed, de lymfe en de extracellulaire vloeistof. Veel complementenzymen zijn proteasen die geknipt moeten worden voor activatie. Infectie triggert complementactivatie en brengt een cascade op gang, waarbij opeenvolgende proteasen elkaar knippen en activeren.

Er bestaan meer dan 30 verschillende complementeiwitten, maar complementcomponent 3 (C3) is verreweg de belangrijkste. Bij activatie wordt C3 geknipt in C3a en C3b, waarna C3b bindt aan de pathogeen. Dit is de belangrijkste functie van het complementsysteem en heet complementfixatie. Binding van C3b markeert de pathogeen voor fagocytose en kan eiwit complexen formeren die de membraam van de pathogeen beschadigen. C3a werkt als een chemische lokstof voor effectorcellen.

Complementactivatie kan op 3 manieren gebeuren (zie figuur 2.5):

1. Alternatieve manier treedt als eerste op bij een beginnende infectie.

2. Lectine-manier treedt als tweede op en vereist binding van een mannose-binding lectin (MBL) aan een koolhydraat op het pathogeen.

3. Klassieke manier treedt als derde op en vereist binding van een specifiek antilichaam of een aspecifiek C-reactieve proteïne (CRP) aan het pathogeen.

Bij de alternatieve manier gebeurd het volgende. Wanneer het C3 uit de lever en in de bloedstroom komt, wordt de thio-esterbinding beschikbaar voor hydrolyse. Na hydrolyse heet het molecuul iC3. iC3 bindt aan factor B, waardoor factor B geknipt kan worden door factor D. Een klein fragment, Ba, wordt afgeknipt, en een groot fragment, Bb, blijft vast aan iC3. Het overgebleven deel heeft nu protease-activiteit en heet nu, de alternatieve C3 convertase, iC3Bb. iC3Bb kan C3 knippen in C3a en C3b. C3b bindt zoals eerder gezegd aan de pathogeen waardoor fagocytose makkelijker wordt. C3b kan weer worden gebruikt om nieuwe C3-convertase aan te maken, waardoor er een positieve feedbackloop ontstaat. Kijk voor een schematisch overzicht ook naar figuur 2.6! Om deze explosieve toename van C3b te reguleren zijn er complement control proteins (CCP’s). Deze eiwitten zorgen voor stabilisatie en degradatie van C3b gebonden aan pathogenen en lichaamseigen cellen. Er zijn verschillende CCP’s:

• Factor P (properdine) beschermt C3b tegen degradatie. Hierdoor wordt de activatie van complement dus gestimuleerd.

• Factor H en factor I werken samen op C3b te degraderen tot een inactieve vorm, zodat complementactivatie wordt geremd.

• Decay-accelerating factor (DAF) bindt aan iC3Bb wat zorgt voor dissociatie (Bb valt weg) en inactivatie (het kan geen C3 meer knippen).

• Membraan cofactor proteïne (MCP) werkt hetzelfde als DAF en zorgt bovendien voor een verhoogde affiniteit met factor I.

Fagocytose door macrofagen

Fagocytose door macrofagen is de eerste cellulaire defensielinie tegen pathogenen. De eerste effectorcel van het immuunsysteem die een pathogeen tegenkomt, is de macrofaag. Macrofagen zijn volwassen circulerende monocyten, die het bloed hebben verlaten en gemigreerd zijn naar bijvoorbeeld bindweefsel, het gastro-intestinale stelsel, de longen en in de lever, waar ze Kupffer-cellen heten.

Macrofagen kunnen aspecifiek fagocytose uitvoeren, dit betekent dat zij met allerlei micro-organismen kunnen binden. Na endocytose bevindt de pathogeen zich in een fagosoom (versikel) en fuseert met lysosomen, die toxische moleculen en afbreekenzymen bevatten, om de indringen te kunnen degenereren. Fagocytose wordt echter efficiënter uitgevoerd wanneer de pathogeen gebonden is aan moleculen die de macrofaag herkent. Opsonisatie is het proces waarbij zo'n laagje wordt gevormd, dit kan bijvoorbeeld door binding van C3b aan de pathogeen. Complement Receptor 1 (CR1) bevindt zich op het oppervlak van macrofagen en kan binden aan C3b op het oppervlak van een pathogeen. Ook beschermt CR1 de macrofaag, zodat deze zelf geen laagje van C3b krijgt. Complement Receptor 3 (CR3) en 4 (CR4) binden tussenvormen van C3b op de pathogeen en assisteren zo bij herkenning door de macrofaag.

Terminale complementcomponenten

Naast C3 zijn er andere complementeiwitten; terminale complementcomponenten. Hieronder vallen C5, C6, C7, C8 en C9. C5 is structureel gelijk aan C3, maar bevat geen thio-esterbinding. Een C5 convertase, bestaande uit twee C3b moleculen en een Bb, knipt C5 in een C5a en een C5b fragment. C5b vormt later een membraan-attack complex (MAC) samen met C6, C7 en C8. Tegelijkertijd treedt er polymerisatie van C9 op. MAC maakt een porie in de membraan van een pathogeen en door middel van C9 wordt het complex vastgezet in de lipide dubbellaag van de pathogeen. Deze porie verstoort het membraan van de pathogeen, waardoor deze sterft. Een aantal moleculen (DAF, HRF, CD59) beschermt menselijke cellen tegen vorming van deze poriën. Wanneer dit proces verstoord is, ontstaat paroxysmale nocturne hemoglobinurie: afbraak van de eigen rode bloedcellen door complementactivatie.

De kleinere fragmenten C3a en C5a zijn fysiologisch ook actief en zorgen voor een ontstekingsreactie op de plaats van de complementactivatie, door te binden aan receptoren van fagocyten, mestcellen en endotheelcellen. Er wordt een anafylactische schok, een acute ontstekingsreactie, gereguleerd wat leidt tot een contractie van glad spierweefsel en degranulatie van mestcellen en basofielen. Daardoor komen histamine en vasoactieve stoffen vrij die de capillaire permeabiliteit en de bloeddruk verhogen. Zo kunnen plasmacellen de plaats van infectie zo snel mogelijk bereiken. Het geïnfecteerde weefsel zwelt op doordat plasmaeiwitten meer vloeistof aantrekken en de temperatuur stijgt, wat men opmerkt als koorts.

Wat is de geïnduceerde respons op infectie bij aangeboren immuniteit? - Chapter 3

Wat is het afweerrespons?

Wanneer een pathogeen in staat is om de onmiddellijke verdediging van het aspecifieke afweersysteem te ontlopen, zal er een grotere afweerrespons opgewekt moeten worden. De aspecifieke afweer kan optimaal aan het werk worden gezet. Er zijn mechanismen die de stimulatie van de specifieke immuniteit voorkomen, tot deze pas echt noodzakelijk wordt.

Het aspecifieke afweersysteem bevat veel verschillende receptoren om pathogeenspecifieke liganden te kunnen herkennen. Natural killer (NK-)cel receptoren herkennen ongezonde menselijke cellen, die bijvoorbeeld met een virus zijn geïnfecteerd. Macrofagen herkennen alleen niet-lichaamseigen stoffen, als bacteriën, schimmels, virussen en parasieten, maar geen lichaamseigen cellen. Deze herkenbare liganden zijn vaak koolhydraten en vetten.

• Koolhydraatliganden worden herkend door lectinen (bijvoorbeeld de mannosereceptor en dectine-1).

• Scavengerreceptoren (SR) binden aan negatief geladen liganden op het oppervlak van onder andere grampositieve bacteriën. SR-A herkent lipoproteïnen en SR-B lipopolysacchariden (LPS). De macrofaag receptor met collagene structuur (MARCO) herkent gramnegatieve en –positieve bacteriën.

• CR3 en CR4 zijn in staat aan bacteriële LPS te binden. Dit komt vooral voor op de membraan van gramnegatieve bacteriën.

Binding van deze pathogeenliganden aan de macrofaagreceptoren leidt tot endocytose. Tijdens dit proces wordt de pathogeen omringd door de macrofaag in een endosoom of fagosoom. Deze fagosomen fuseren dan met lysosomen, organellen die toxische stoffen bevatten, om vervolgens de pathogeen onschadelijk te maken.

Wat zijn toll-like receptoren (TLR’s)?

Toll-like receptoren (TLR’s) zijn receptoren die specifiek zijn voor bepaalde microbiële producten. Ze komen tot expressie op verschillende celtypen, zodat de soort reactie van het aspecifieke immuunsysteem varieert met het type pathogeen. Macrofagen hebben TLR-4, welke bindt aan LPS en andere componenten op het membraan van gramnegatieve bacteriën. Wanneer een TLR bindt met een ligand, stuurt het een signaal naar de celkern, waardoor de cel ontstekingscytokinen gaat secreteren. TLR’s bestaan uit 2 delen: een hoefijzervormig deel op het membraan, dat pathogenen kan herkennen en een cytoplasmatisch deel dat signalen doorgeeft. Mensen hebben 10 TLR-genen die combinaties kunnen vormen. Hoewel het aantal TLR’s beperkt is, kunnen ze structuren herkennen die typisch zijn voor alle pathogenen, waardoor ze veel verschillende micro-organismen kunnen oppikken. TLR’s kunnen zowel op het membraan van cellen voorkomen als in endosomen in de cel.

Wanneer macrofagen door middel van TLR4 en andere receptoren pathogenen herkennen, worden heel veel cytokinen geproduceerd. Deze cytokinen rekruteren effectorcellen, welke zorgen voor inflammatoire veranderingen, zoals verhoogde membraanpermeabiliteit en vasodilatatie. Dit leidt weer tot ontstekingssymptomen (functieverlies, rudor, calor, dolor en tumor).

Macrofagen produceren de volgende cytokinen, die samen werken om een ontstekingsreactie op te wekken:

• Interleukine-1 (IL-1) induceert het meer permeabel worden van de bloedvaten, zodat effectorcellen en opgeloste vloeistoffen het geïnfecteerde weefsel kunnen betreden.

• Tumor necrose factor α (TNF-α) heeft zelfde functie als IL-1.

• Interleukine-6 (IL-6) stimuleert het metabolisme van vet- en spiercellen, waardoor de temperatuur in het geïnfecteerde weefsel wordt verhoogd, koorts.

• CXCL8 is een chemokine die neutrofielen recruteert van het bloed en ze leidt naar het geïnfecteerde weefsel.

• Interleukine-12 (IL-12) activeert de proliferatie van NK-cellen, die gespecialiseerd zijn in de aanval op virussen en laat NK-cellen cytokinen produceren.

Wat zijn NOD-like receptoren (NLRs)?

NOD-like receptoren (NLRs) zijn receptoren die componenten van de celwand van bacteriën opmerken en dus bacteriële afbraakproducten in het cytoplasma herkennen. Activatie van de twee typen NOD1 en NOD2 leidt tot cellulaire activatie.

Fagocyten

Alle witte bloedcellen verlaten het bloed om naar geïnfecteerde weefsels te migreren indien er een infectie wordt opgemerkt. Er zijn twee soorten fagocyten: macrofagen en neutrofielen. Macrofagen leven lang, werken vanaf het begin van de infectie, slaan alarm bij een infectie en maken cytokines aan. Neutrofielen leven in tegenstelling tot macrofagen kort, maar zijn groter in aantal. Macrofagen produceren de cytokine CXCL8, die neutrofielen, die circuleren in het bloed, naar het infectiegebied aantrekt door middel van adhesiemoleculen. Neutrofielen zijn de eerste populatie van effectorcellen die gerekruteerd worden, er is dan sprake van een acute ontstekingsrespons. Binnen een paar uur meteen na fagocytose sterven de neutrofielen en veranderen in pus.

Migratie van leukocyten tussen bloed en weefsel is cruciaal om een effectieve immuunrespons te faciliteren. Hierbij spelen adhesiemoleculen op zowel de leukocyt als het endotheel van het bloedvat een belangrijke rol. Er zijn vier soorten adhesiemoleculen:

1. Selectinen: een specifiek soort lectine

2. Vasculaire addressinen: bijvoorbeeld CD34

3. Integrinen: bijvoorbeeld CR3 en CR4

4. Immunoglobulinefamilie: bijvoorbeeld CD31

Extravasie

Het proces van dat neutrofielen van bloed naar het geïnfecteerde weefsel emigreren heet extravasie en gebeurt in een aantal stappen. Als eerst zorgen selectine adhesiereceptoren ervoor dat circulerende neutrofielen blijven hangen aan het endotheel van de bloedvatwand in de buurt van het geïnfecteerde weefsel. De neutrofiel vormt vervolgens een vaste binding met het endotheel door bindingen met een CXCL8 receptor en met integrinen LFA-1 en ICAM-1. Een chemokine CXCL8 geeft intracellulaire signalen af, wat ervoor zorgt dat de neutrofiel zich door de endotheelcellen van het bloed naar het geïnfecteerde weefsel verplaatst. Dit proces heet diapedese. Als laatst beweegt de neutrofiel richting het midden van de infectie in het weefsel. Neutrofielen secreteren ook CXCL8, waardoor nog meer neutrofielen naar het geïnfecteerde gebied aangetrokken kunnen worden.

Neutrofielen

Neutrofielen zijn anaëroob en bevatten drie verschillende soorten granulen met toxische stoffen om pathogenen te doden:

• primaire of azurofiele granulen: bevatten eiwitten en peptiden die microben kunnen verteren en vernietigen.

• secondaire of specifieke granulen: bevatten NAPDH-oxidase, die de pH van de pathogeen kan verhogen en helpt bij het fuseren van een fagosoom met lysosomen.

• tertiaire of gelatinase granulen: bevatten proteasen die de groei van bacteriën belemmeren door middel van metaal.

Bij fagocytose neemt een granulocyt een pathogeen op in een fagosoom en fuseert met de granulen. Vervolgens wordt de bacterie gedood door middel van de ademhalingsspurt. Hierbij wordt door middel van NADPH een snelle toename in zuurstofgebruik bewerkstelligd, waarbij toxische producten vrijkomen. Hierdoor stijgt de pH van het fagosoom. Door fusie met lysosomen, die degradatieve enzymen bevatten, wordt de pH weer omlaag gebracht en wordt de bacterie volledig afgebroken. De neutrofiel sterft en wordt gefagocyteerd door een macrofaag of degradeert door middel van netose, waarbij de cel opzwelt en openbarst.

Chronische granulomateuze ziekte is dat de NAPDH-oxidasen niet correct functioneren. Het gevolg is dat de ademhalingsspurt niet plaatsvindt en dat de pathogeen niet kan worden geëlimineerd. Macrofagen die vervolgens de neutrofielen fagocyteren kunnen niet langer functioneren en worden gelokaliseerd in granulomen. Deze granulomen kunnen overal in het lichaam voorkomen en tasten de functie van organen aan.

Wat zijn inflammatoire cytokines?

Inflammatoire cytokines, zoals IL-1, IL-6 en TNF-α, verhogen de lichaamstemperatuur door hun effect op het temperatuurcentrum in de hypothalamus. Ook wordt onder invloed van deze cytokinen energie vrijgemaakt door vet- en spiercellen. Moleculen die de lichaamstemperatuur kunnen verhogen heten pyrogenen. Exogene pyrogenen komen van buiten het lichaam, endogene pyrogenen worden in het lichaam zelf geproduceerd. Verhoging van de lichaamstemperatuur verbetert de functie van de adaptieve immuniteit. Daarnaast functioneren de meeste bacteriën en virussen slechter bij een hogere temperatuur.

Een andere functie van IL-1, IL-6 en TNF-α is het initiëren van de acute-fase respons in de lever. Tijdens deze respons worden acute-fase-eiwitten geproduceerd, zoals mannose-binding lectin en C-reactieve proteïne. Zowel MBL als C-reactieve proteïne zijn opsoninen. Opsoninen markeren een pathogeen, zodat het gemakkelijk herkend kan worden door het immuunsysteem.

Wat zijn natural killer cellen?

Natural Killer cellen (NK-cellen) zijn de killer lymfocyten van het aspecifieke immuunsysteem. Ze beslaan 5-25% van de lymfocyten in het bloed, ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten cytotoxische granulen. Deze cellen verzorgen de natuurlijke immuunrespons tegen intracellulaire infecties. Patiënten zonder NK-cellen hebben een hoog risico op persisterende virusinfecties, zoals herpes.

NK-cellen hebben twee belangrijke effectorfuncties: het doden van cellen en de secretie van cytokines. NK-cellen worden geactiveerd door IFN-α, IFN-β, IL-12 en TNF-α. Ze maken onderdeel van de vroege immuunrespons met een maximale activiteit na 2-4 dagen. NK-cellen scheiden interferon γ (IFN-γ) uit. Deze stof activeert macrofagen die op hun beurt IL-12 aanmaken. Hierdoor ontstaat een positieve feedback tussen NK-cellen en macrofagen. Macrofagen maken vervolgens ook cytokinen die de adaptieve immune respons initiëren. T-cellen nemen vervolgens de rol van NK-cellen over.

Ongeveer twee dagen na infectie worden cytokinen als IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12 geproduceerd. Vanaf dag 3 proberen de NK-cellen de geïnfecteerde cellen te doden. Vanaf dag 6 ongeveer worden de T-cellen van de adaptieve immuniteit aan het werk gezet.

Hoe komt de antilichaamstructuur en het genereren van B-cel diversiteit tot stand? - Chapter 4

Wat zijn antilichamen en antigenen?

Antilichamen zijn gericht tegen specifieke antigenen. Hierdoor is het lichaam genoodzaakt een groot repertoire aan antilichamen te produceren. Dit wordt het antibody repertoire genoemd. Er zijn tot 1016 verschillende mogelijkheden, maar in de praktijk zijn er ongeveer 109 verschillende antilichamen. Voordat een B-cel geactiveerd wordt, produceert deze alleen immunoglobulines in de vorm van B-celreceptoren. Na activatie ontwikkelt de cel zich tot een plasmacel, die zich specialiseert in de productie van een bepaald type antilichaam. Dit is de enige effectorfunctie van B lymfocyten in het immuunsysteem.

De functie van de antilichamen is het herkennen en binden aan corresponderende antigenen. Vervolgens geeft het antilichaam het gebonden antigen door aan andere delen van het immuunsysteem. Deze delen vernietigen het antigen of verwijderen het uit het lichaam. De aminozuur sequentie verschilt per antilichaam en bindt het antigen. Het constante deel van het antilichaam communiceert met andere delen van het immuunsysteem.

Antilichamen zijn glycoproteïne die bestaan uit een basis van vier polypeptide ketens. Deze unit bestaat uit twee identieke heavy chains (H-ketens) en twee identieke light chains (L-ketens), samen vormen deze ketens de letter Y (zie figur 4.2 op pagina 82). De polypeptide keten van verschillende antilichamen variëren van elkaar en de verschillende sequenties zitten in de amino-terminale regio, die de variabele regio of V-regio heet. De constante regio heet ook wel de C-regio. De H-keten en de L-keten hebben beiden een V- regio.

De verschillen in de H-keten C-regio worden onderverdeeld in vijf verschillende isotypes. Immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM), immunoglobuline D (IgD), immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline E (IgE). Deze zware ketens worden weergegeven met Griekse letters specifiek voor elke klasse: IgG en γ, IgM en μ, IgD en δ, IgA en α, IgE en ε. De L-keten heeft twee isotypes; kappa (κ) en lambda (λ).

Wat is immunoglobuline?

Immunoglobuline zitten door het hele lichaam heen en moeten dus tegen verschillende omstandigheden kunnen (een lage pH, enzymen etc.). Hun structuur voorziet hen hierin. Hoewel de isoformen van de zware ketens verschillende functies hebben, is dit niet aangetoond voor de lichte ketens. De bindingsplaatsen voor antigenen variëren per antilichaam in de hypervariabele regio’s in loops van het V-domein. Deze liggen ingebed in framework regio’s, die veel minder variatie vertonen. Het V-domein van zowel de zware als lichte keten komt samen en zo ontstaat uiteindelijke de unieke antigen bindingsplaats. De hypervariabele loops worden ook wel complementarity determining regions (CDR’s) genoemd, omdat ze complementair zijn aan het te binden antigen.

Het gedeelte van een immunoglobuline dat het antigen afleest heet het antigen determinant of epitope. Deze kunnen in twee hoofdgroepen worden onderverdeeld; lineaire epitopes, deze lezen een antigen sequentie in volgorde af, of een discontinue epitope, deze lezen antigen sequenties af die gevouwen zijn waardoor de gelezen sequenties twee of meer uit elkaar liggen (zie figuur 4.11 op pagina 87).

Omdat antilichamen zo effectief zijn in het herkennen van specifieke antigenen, hebben zo ook diagnostische en therapeutische waarde. De traditionele manier om een bepaalde therapeutisch antilichaam te verkrijgen is om een antigen in te spuiten in een dier en vervolgens het antiserum af te tappen. Een modernere manier is om B cellen te oogsten van het dier en vervolgens te fuseren met een tumorcel tot hybridomen. Dit zijn B-cellen die altijd blijven groeien en antilichamen blijven produceren. Vervolgens wordt de B-cel geselecteerd die een specifiek antigen bindt en deze wordt gebruikt om antilichamen te produceren. Antilichamen die zo zijn verkregen heten monoclonale antilichamen. Flowcytometrie is een techniek waarbij antilichamen gelabeld worden met een kleurtje en vervolgens worden gebonden aan humane cellen. Deze cellen worden door een kolom geleid waar een laser op schijnt, die het licht van de antilichamen opvangt. De cellen worden geteld en gecombineerd met hun kleur en zo kan er onderscheid worden gemaakt tussen bijvoorbeeld B-cellen en T-cellen op basis van hun oppervlaktemoleculen. Deze techniek wordt in de kliniek gebruikt om celpopulaties in het perifere bloed te analyseren en om zo immuun-gerelateerde aandoeningen op te sporen.

Wat zijn chimeric monoclonal antibodies?

Chimeric monoclonal antibodies zijn antilichamen die een muis V-regio combineren met een humane C-regio, om te zorgen dat het lichaam deze vreemde antilichamen niet afbreekt. Retuximab is een monoclonaal antilichaam voor de behandeling van non-Hodgkin B-cel lymfomen. Het is gericht tegen CD20, dat te vinden is op normale en maligne B-cellen, maar niet op plasmacellen. Antilichaamproductie kan dus nog steeds plaatsvinden.

Een andere methode is om antilichamen te humaniseren. Hierbij worden alleen de complementarity determining regions (CDR’s) van de muis ingevoegd in een menselijke antilichaam. Omalizumab bindt IgE en wordt gebruikt in de behandeling van allergisch astma. Adalimumab is een monoklonaal antilichaam dat specifiek TNF-α bindt. Het wordt gebruikt in de behandeling van reumatoïde artritis.

Het DNA dat codeert voor de V-regio van immunoglobuline komt in normale cellen voor in een vorm die niet tot expressie kan worden gebracht, de germline form of germline configuratie. Alleen B-cellen beschikken over de capaciteit deze gene segmenten te combineren tot functionele immunoglobulines. Dit gebeurt tijdens de ontwikkeling van precursorcellen in het beenmerg, waarna zij op het oppervlak van de cel worden geplaatst.

Het DNA voor immunoglobulines is terug te vinden op 3 chromosomale locaties: de lichte keten λ locus, de lichte keten κ locus en de zware keten locus. Verschillende gene segmenten voor leader peptide (L), variabele regio (V) en constante regio (C) liggen hier opgeslagen.

Het DNA voor de leader peptiden en constante regio’s kan normaal worden afgelezen. Het DNA voor de variabele regio van lichte ketens bestaat uit variabele (V) en joining (J) gensegmenten. Deze moeten eerst gearrangeerd worden voordat het DNA kan worden afgelezen. Het DNA voor de variabele regio van zware ketens bevat bovendien diversiteit (D) gensegmenten die noodzakelijk zijn voor het functioneren van het DNA.

Wat is somatische recombinatie?

Somatische recombinatie is het proces in ontwikkelende B-cellen, waarbij de V-, J- en D-segmenten op willekeurige wijze gerecombineerd worden, zodat een specifieke bindingsplaats ontstaat. Combinatie van verschillende segmenten en verschillende lichte en zware ketens zorgt voor ongeveer 1.6 miljoen verschillende antilichamen. Recombinatie signaal sequenties (RSS) zijn sequenties die de V, J en D regio’s omgeven. Het zijn herkenningspunten voor enzymen die het DNA knippen en plakken. Deze sequenties zorgen echter ook voor meer diversiteit in de antigeenbindingsplaatsen. Dit werkt als volgt:

• Recombination-Activating Genes (RAG) zijn complexen die binden aan beide zijden van het te knippen DNA. Vervolgens komen deze complexen samen en ontstaat een vouw in het DNA, ook wel een hairpin-structuur gevormd.

• Het DNA wordt afgeknipt, zodat een coding joint ontstaat in het coderende DNA en een signaal joint, die bestaat uit het stuk DNA dat los ligt en een ronde vorm heeft aangenomen.

• Vervolgens zorgen de RAG complexen ervoor dat additionele baseparen worden toegevoegd om het achterliggende coderende DNA, de coding joint, passend op elkaar te krijgen. Het toevoegen van deze baseparen zorgt voor extra diversiteit in antigen-bindingsplaatsen.

• De diversiteit die hiermee wordt gecreëerd is terug te vinden in de 3e hypervariabele regio van de te vormen keten.

Wat is IgM?

IgM is het eerste type antilichaam dat wordt aangemaakt bij de primaire immuunrespons. IgM op het oppervlak van de B-cel is een monomeer, terwijl uitgescheiden effector IgM antilichamen bestaan uit een circulair pentameer. Omdat IgM beperkt is in manieren om pathogenen te verwijderen, is het mogelijk om de variabele regio van antilichamen te behouden, terwijl het constante gedeelte wordt veranderd. Hierdoor ontstaan verschillende klassen antilichamen met dezelfde antigen-bindingsplaatsen. Dit wordt isotype switching of class switching genoemd. Dit proces wordt als volgt gerealiseerd:

• Aan de 5' zijde van het DNA voor de constante regio bevinden zich switch sequenties, repeterende sequenties die herkend worden voor recombinatie.

• Knipenzymen zorgen dat twee van deze switch sequenties worden opengeknipt.

• Vervolgens vindt recombinatie plaats waarbij tussenliggend DNA wordt verwijderd en hetzelfde variabele deel op een nieuw constant deel wordt geplakt.

• Op deze manier kan een switch plaatsvinden van IgM naar bijvoorbeeld IgA of IgG.

Wat is isotype switching?

Isotype switching gebeurt alleen tijdens een actieve immuunrespons en wordt gemedieerd door uitscheiding van cytokinen door geactiveerde T-cellen. Hyper IgM immunodeficiëntie is een aandoening waarbij isotype switching niet mogelijk is, omdat bepaalde enzymen ontbreken. Hierdoor wordt alleen IgM geproduceerd en kan de patiënt zich slecht verdedigen tegen infecties.

Er bestaan 5 verschillende klassen immunoglobulinen die gerangschikt zijn op verschillen in hun constante regio's. In deze constante regio's kunnen zijn ook subtypen te onderscheiden, waardoor IgA 2 mogelijke C regio's (α1, α2) heeft en IgG zelfs 4 (γ1, γ2, γ3, γ4). Antilichamen kunnen verschillende effector functies uitoefenen:

• Neutralisatie: Hierbij wordt het oppervlak van de pathogeen bedekt met antilichamen, zodat het niet langer kan groeien, vermenigvuldigen of functioneren.

• Opsonisatie: Hierbij wordt het oppervlak van de pathogeen bedekt met een coating van antilichamen die kan worden herkend door fagocyten. Dit proces kan ook worden bewerkstelligd door complement-factoren.

• Activatie van complement

• Sensitisatie voor NK-cellen en mestcellen

Het eerste antilichaam wat wordt geproduceerd in een immuunreactie is IgM. Deze kan de pathogeen binden op verschillende plekken.

• De sterkte van de binding op alle bindingsplaatsen gezamenlijk is de aviditeit.

• De sterkte van de binding op een specifieke bindingsplek is de affiniteit.

Omdat IgM het eerste antilichaam is, zal het niet goed kunnen binden met de pathogeen omdat er nog geen klonale selectie heeft plaatsgevonden. Daarom heeft IgM verschillende bindingsplaatsen, om alsnog te proberen een binding te maken. Op den duur ondergaat IgM klonale selectie en isotype switching, waardoor IgG ontstaat dat wel specifiek past en een enkele bindingsplaats heeft.

Wat is IgG?

IgG is de meest voorkomende antilichaam in lichaamsvloeistoffen als bloed en lymfe en wordt aangemaakt in de lymfeknopen, milt en beenmerg. IgG heeft meerdere effectorfuncties in vergelijking met IgM. Het kan complement activeren en fagocyten aantrekken om de pathogeen te vernietigen. Ook kan het neutralisatie en sensitisatie van mestcellen en NK-cellen bewerkstelligen. IgG heeft ook een aantal opmerkelijke eigenschappen: zo kan het diffunderen naar extravasculaire plekken en kan het de placenta passeren.

Wat zijn IgA-monomeren?

IgA-monomeren worden aangemaakt door plasmacellen in lymfeknopen, de milt en beenmerg en worden afgegeven in de bloedstroom. IgA-dimeren worden afgegeven aan de mucosa en komen zo op het epitheel van bijvoorbeeld het gastro-intestinale stelsel uit. Ook bevindt het zich in melk, zweet, spuug en tranen. Omdat het epitheel blootgesteld wordt aan mogelijk infectiegevaar, wordt IgA hier als enig immunoglobuline afgegeven. IgA wordt het meest aangemaakt van alle immunoglobulines, maar wordt dus deels afgegeven aan het epitheel.

Wat is IgE?

IgE is gespecialiseerd in het activeren van effectorfuncties van mestcellen in het epitheel, eosinofielen op mucosale oppervlakte en basofielen in het bloed. IgE kan deze cellen binden zonder antigen. Wanneer een antigen uiteindelijk bindt aan IgE zal het een sterke inflammatoire reactie in de cel induceren. IgE kan zal wormen en parasieten bestrijden. In landen waar dit weinig voorkomt is een IgE-respons vooral geassocieerd met allergieën en astma.

Omdat de ontwikkeling van functionele B-cellen afhankelijk is van genetische recombinatie, is het mogelijk dat er niet-functionerende B-cellen ontstaan. Om hiermee af te rekenen zijn er twee checkpoints ingebouwd in de ontwikkeling van de B-cel. Eerst wordt de zware keten geassembleerd, waarna er een strenge selectie optreedt om te kijken of de μ keten wel tot een functionele pre-B-cel receptor kan leiden. Vervolgens wordt de lichte keten geassembleerd, waarna er wordt gekeken of deze past op de zware keten en een functionele B-cel receptor ontstaat. Als tijdens 1 van de checkpoints irregulariteiten optreden, ondergaat de cel apoptose.

Hoe werkt de antigen herkenning door T-lymfocyten? - Chapter 5

Hoe kun je antigenen herkennen?

Net als B-cellen moeten T-cellen verschillende soorten antigenen herkennen. Het proces wat hieraan ten grondslag ligt, is grotendeels hetzelfde als bij B-cellen. Er zijn echter ook enkele verschillen. T-cellen binden alleen antigenen die gepresenteerd worden in een MHC-complex, in tegenstelling tot B-cellen, die macromoleculen op de pathogeen herkennen. Daarnaast heeft een T-cel voornamelijk interactie met menselijke cellen.

De structuur van de T-cel receptor (TCR) lijkt veel op die van een immunoglobuline. TCR’s zijn altijd verankerd in het membraam en komen nooit voor in het plasma. Zij bestaan uit een variabele en een constante regio die door genetische recombinatie wordt gesynthetiseerd. De TCR is opgebouwd uit een α- en een β-keten die samen een antigen-bindingsplaats vormen. Een antilichaam heeft daarentegen altijd twee bindingsplaatsen. De TCR is echter wijdverspreid op het oppervlak van de cel en zal bij binding een verbinding met meerdere TCR’s vormen, zodat uiteindelijk toch een sterkere binding ontstaat. Er zijn miljoenen verschillende TCR’s in het menselijk lichaam. TCR’s ondergaan geen isotype switching of somatische hypermutatie. TCR’s hebben drie hypervariabele regio’s in het V-domein.

Net als immunoglobulines wordt de synthese van TCR bepaald door genetische recombinatie. De TCR specialiseert daarna, in tegenstelling tot immunoglobulinen, niet verder, omdat deze geen effectorfunctie heeft. De TCR dient puur om antigenen te herkennen. De genetische informatie voor de TCR ligt op chromosoom 14 (α-keten) en 7 (β-keten).

• De α-keten bevat slechts 1 soort constante regio. Daarnaast wordt het variabele deel gecodeerd door een V en een J regio.

• De β-keten bevat 2 soorten constante regio’s. Daarnaast wordt het variabele deel gecodeerd door een V, J en een D regio.

Genetische recombinatie van TCR’s vindt plaats in de thymus. Net als immunoglobulines liggen de constante regio’s vast en worden de variabele regio's onder invloed van RAG-complexen en andere enzymen steeds opnieuw vastgesteld. Zo wordt een grote variëteit aan antigen-bindingsplaatsen gerealiseerd.

Severe combined immunodeficiency disease (SCID) is een aandoening waarbij mutaties in RAG-complexen leiden tot niet-functionele T en B lymfocyten. Het is een ernstige aandoening die met een beenmergtransplantatie moet worden behandeld om overlijden op jonge leeftijd te voorkomen. Een aandoening waar de RAG complexen partieel functioneren wordt het syndroom van Omenn genoemd.

T-cellen en B-cellen gebruiken een identiek mechanisme om genen te rearrangeren; V(D)J recombinatie genoemd. Dit wordt gebruikt om de diversiteit in de antigenreceptoren te creëren. Het belangrijkste onderdeel hiervan is de RAG recombinatie, die alleen door lymfocyten worden gemaakt. De RAG proteïnes zijn specifiek voor het adaptieve immuunsysteem en essentieel voor het functioneren hiervan.

RAG-complexen zijn alleen aanwezig in lymfocyten. RAG-complexen lijken op transposons, eiwitten die kopieën van zichzelf kunnen verspreiden naar verschillende chromosomen. Transposons maken gebruik van transposases, enzymen die DNA kunnen knippen, en van herkennings-sequenties in het genoom. Omdat RAG-complexen hier sterk op lijken wordt er gedacht dat ze geëvolueerd zijn uit transposons.

Er zijn twee soorten T-cellen: CD8-cytotoxische T-cellen vernietigen intracellulaire pathogenen en CD4-helper-T-cellen ondersteunen macrofagen en B-cellen en produceren cytokinen.

Het Human Immunodeficiency Virus (HIV) infecteert selectief CD4-T-cellen, waardoor het aantal CD4-T-cellen uiteindelijk zo laag wordt, dat de patiënt receptief wordt voor allerlei soorten infecties. MHC moleculen presenteren antigenen aan T-cellen:

• MHC type I presenteren aan CD8 T-cellen. MHC 1 moleculen bestaan uit een zware keten, ook wel α keten genoemd, die drie onderdelen heeft: α1, α2 en α3. Dit wordt aangevuld door een β2-microglobuline molecuul. De peptide-bindingsplaats wordt gevormd door de α1 en α2 delen.

• MHC type II moleculen bestaan uit 2 transmembraan ketens die worden aangeduid met α en β. Beide ketens bestaan uit 2 delen, waarvan α1 en β1 de peptide-bindingsplaats vormen.

MHC moleculen dienen niet alleen voor de presentatie van antigenen. Ook zorgen zij voor associatie met co-receptoren, zoals CD4 en CD8. Omdat binding met deze moleculen op verschillende plekken plaatsvindt, kan dit tegelijkertijd gebeuren. MHC moleculen kunnen veel verschillende peptiden presenteren. Dit in tegenstelling tot immunoglobulines of TCR’s die sterk specifiek zijn voor 1 antigen.

• Het MHC 1 molecuul heeft 2 pockets waarin het de uiteinden van de peptiden invoegt. Zo wordt het peptide uit elkaar getrokken en gepresenteerd. De meeste peptiden hebben een lengte van 8,9 of 10 aminozuren en om de grootste verschillen tussen deze peptiden te overkomen zijn er verschillende soorten MHC moleculen per klasse.

• Het MHC 2 molecuul heeft geen pockets aan de uiteinden, waardoor het peptide langer kan zijn dan bij MHC 1 moleculen. Peptiden die aan MHC 2 binden zijn doorgaans 13-25 aminozuren lang.

Peptiden die afkomen van intracellulaire en extracellulaire pathogenen worden op verschillende plekken verwerkt.

• Intracellulaire peptiden worden verwerkt in het cytosol en worden vervolgens getransporteerd naar het Endoplasmatisch Reticulum waar MHC 1 moleculen deze peptiden binden.

• Extracellulaire pathogenen worden opgenomen in endocytotische vesikels en vervolgens afgebroken in lysosomen. In deze vesikels worden peptiden gebonden aan MHC 2 moleculen.

Het proteasoom is een eiwitcomplex met verschillende protease activiteiten. In gezonde cellen zorgt het dat niet-functionerende eiwitten worden afgebroken. In de aanwezigheid van infectie, produceren NK-cellen IFN-gamma. Hierdoor worden de proteasomen in weefselcellen gestimuleerd om peptiden te produceren die in MHC 1 moleculen gepresenteerd kunnen worden. De hoeveelheid MHC moleculen op een cel neemt tijdens de immuunrespons toe onder invloed van cytokinen, voornamelijk interferon. In mensen wordt het MHC systeem aangeduid met de naam human leukocyt antigen (HLA). Humane MHC klasse 1 en 2 moleculen worden daarom HLA klasse 1 en 2 moleculen genoemd. De diversiteit van MHC moleculen wordt veroorzaakt door 2 verschijnselen:

• Er zijn verschillende families van genen die coderen voor MHC klasse 1 zware ketens en MHC klasse 2 α en β ketens.

• Het gen zelf kan verschillende vormen aannemen, wat genetisch polymorfisme wordt genoemd. Sommige genen zijn hoog polymorf, andere oligomorf en weer andere monomorf.

Vaak hebben mensen verschillende allelen van de genen, omdat zij van hun ouders ieder een verschillend allel hebben geërfd. De verschillende MHC moleculen die hieruit voortkomen worden MHC isoformen genoemd.

• In mensen zijn er 6 MHC 1 isoformen:

HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G.

1. In mensen zijn er 5 MHC 2 isoformen:

HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR

De eigenschappen van de isoformen zijn als volgt:

• HLA-A, HLA-B en HLA-C zijn polymorf en interacteren met CD8-T-cellen en NK-cellen.

• HLA-E en HLA-G zijn oligomorf en interacteren alleen met NK-cellen.

• HLA-F is monomorf en intracellulair en heeft een onbekende functie.

Het DNA dat codeert voor de HLA-moleculen is gerangschikt in drie delen op chromosoom 6

• Klasse 1 regio ligt het verste van de centromeer en bevat 6 HLA klasse 1 genen.

• Verderop ligt klasse 2 regio waar de genen liggen die HLA klasse 2 coderen.

• Tussen deze 2 regio's ligt de klasse 3 regio of het centrale MHC, dat geen klasse 1 of 2 genen bevat, maar andere genen.

De codering van deze genen is gebaseerd op de α- en β-keten van elk MHC molecuul.

• HLA-DMA codeert voor de α-chain van HLA-DM

• HLA-DMB codeert voor de β-chain van HLA-DM

• HLA-DMA1 codeert voor allel 1 van dit gen en HLA-DMA2 voor allel 2

De totale combinatie van HLA-allelen wordt een haplotype genoemd. Per HLA-gen zijn er maximaal een paar honderd allelen. Aangezien deze allelen na verloop van tijd recombineren en er vaak sprake is van een heterozygoot genotype, is er veel variatie tussen individuen. Het grootste deel van de polymorfismen binnen de MHC klassen leidt tot veranderingen in de bindingsplaatsen van peptiden en T-cellen. Dit zijn de α1 en 2 ketens van MHC klasse 1 en de α1 en β1 ketens van MHC klasse 2. Verschillende MHC-moleculen bevatten pockets die specifieke zijgroepen van aminozuren (de anchor residues) kunnen verankeren. De combinatie van anchor residues vormt het peptide-binding motief van een peptide. Op deze manier matchen T-cel receptoren dus niet allen met antigenen, maar ook met de specifieke configuratie van het MHC-molecuul. Dit wordt ook wel MHC restrictie genoemd. T-cel receptoren kunnen vervolgens niet binden met andere MHC moleculen met hetzelfde antigen, of met dezelfde MHC moleculen met een ander antigen.

Het is gunstig voor individuen om een breed scala aan MHC moleculen te hebben. Dit zorgt er immers voor dat veel verschillende soorten pathogenen kunnen worden vernietigd. Polymorfismen in combinatie met heterozygoot zijn zorgt dus voor een grotere overlevingskans. Al deze processen zorgen voor een breed repertoire aan MHC moleculen in een populatie. Dit wordt balancing selection genoemd. Ook infectieziekten zorgen voor selectie. Wanneer een epidemie uitbreekt, zullen sommige MHC configuraties beter in staat zijn de pathogeen te presenteren dan anderen. Hierdoor zullen sommige mensen overlijden en andere mensen overleven, waardoor de frequentie van bepaalde allelen stijgt. Dit wordt directional selection genoemd. Het is ook mogelijk dat door middel van puntmutaties of genetische recombinatie nieuwe MHC vormen ontstaan. Dit wordt ook wel interallelic conversion of segmental exchange genoemd. Omdat pathogenen zich hier nog niet aan hebben aangepast, brengt dit vaak voordelen met zich mee. Dat dit in de praktijk belangrijk is, blijkt uit het feit dat bij patiënten met HIV sommige HLA polymorfismen betere bescherming bieden tegen het virus dan anderen.

Hoe verloopt van de ontwikkeling van B-lymfocyten? - Chapter 6

Wat zijn lymfoïde weefsels?

Primaire lymfoïde weefsels zijn het beenmerg en de thymus. Secundaire lymfoïde weefsels zijn lymfeklieren, milt, BALT en GALT. Elke dag worden er zo’n 60 biljoen nieuwe B-lymfocyten aangemaakt in het beenmerg. De B-celontwikkeling wordt verdeeld in 6 fasen:

1. Opbouw van een antigeen-repertoire: een grote hoeveelheid B-cellen wordt aangemaakt met een breed repertoire aan verschillende antigeen-receptoren, die zich door middel van herschikking ontwikkelen.

2. Negatieve selectie: verandering, eliminatie of inactivatie van B-celreceptoren die lichaamseigen componenten binden. Bij een gebrek aan negatieve selectie is er vaak sprake van een auto-immuunziekte.

3. Positieve selectie: promotie van een selectief groepje onrijpe B cellen om te rijpen, zodat ze sterk genoeg zijn om pathogenen te herkennen en kunnen migreren naar secundaire weefsels.

4. Het zoeken naar een infectie: circulatie van B cellen in bloed, lymfevloeistof en secundaire lymfoïde weefsels, op zoek naar een infectie.

5. Het vinden van een infectie: na binding met een van een pathogeen afkomstig antigen in secundaire lymfoïde weefsels wordt de B-cel geactiveerd en ondergaat deze klonale expansie.

6. Het aanvallen van de infectie: differentiatie tot plasmacellen die grote hoeveelheden antilichamen (immunoglobulines) produceren en differentiatie tot B-geheugencellen.

Wat is het doel van een B-cel?

Het doel van een B-cel is om specifieke immunoglobulines aan te maken. De B-cel komt voort uit een beenmerg stamcel die zich in opeenvolgende stappen ontwikkelt:

1. De pluripotente hematopoietische stamcel is de voorloper van alle bloedcellen en is te herkennen aan zijn celmembraanmarker CD34. Dit wordt in de kliniek gebruikt om hematopoietische stamcellen te scheiden van andere beenmergcellen.

2. De gemeenschappelijke lymphoïde progenitorcel kan zich ontwikkelen tot zowel B- als T-cellen.

3. De B-celprecursor is de voorloper van de uiteindelijke B-cel.

4. Deze cel ontwikkelt zich tot een pro-B-cel. Pro-B-cellen delen zich, waarbij zowel cellen ontstaan die verdere ontwikkeling ondergaan als nieuwe pro-B cellen. In deze fase wordt het DNA van de zware μ-keten herschikt. In de vroege pro-B cel fase worden D en J segmenten samengevoegd. In de late pro-B cel fase worden V en DJ segmenten samengevoegd. De cel gaat een zware keten produceren en hierna is het een Pre-B-cel. De grote pre-B cel stopt met genetische recombinatie van de zware keten.

5. Vervolgens verkleint de pre-B-cel en begint het met het herschikken van het DNA van de lichte κ- en λ-ketens. Eerst wordt er een κ keten wordt gemaakt en anders een λ keten.

6. De lichte keten en de zware keten worden samengevoegd in het endoplasmatische reticulum, zodat er een membraangebonden IgM ontstaat.

7. IgM vormt samen met Igα en Igβ een functioneel B-cel receptor complex.

8. Herschikking van het DNA van de lichte keten stopt en de kleine pre-B-cel wordt een onrijpe B-cel.

De grote diversiteit wordt bereikt door herschikking van het DNA binnen de ketens.

Hoe verloopt de ontwikkeling van T-lymfocyten? - Chapter 7

Wat zijn t-en B-lymfocyten?

De ontwikkeling van T- en B-lymfocyten hebben overeenkomsten: ze stammen af van beenmerg stamcellen en ondergaan genherschikking om antigeen receptoren te produceren. Hoewel B-cellen hun immunoglobuline genherschikking in het beenmerg uitvoeren, moeten T-celprecursors eerst migreren naar de thymus om hun T-cel receptor genherschikking uit te voeren.

Er worden twee verschillende T-cellijnen ontwikkeld, α:β- en γ:δ receptoren. T-celprecursors uit het beenmerg reizen naar de thymus. In de thymus vindt de maturatie van de T-cellen plaats. In de thymus ondergaat de T-cel twee processen:

1. Positieve selectie: alleen T-cellen die sterk genoeg aan MHC-moleculen kunnen binden worden geselecteerd.

2. Negatieve selectie: T-cellen die te sterk aan MHC-moleculen kunnen binden worden verwijderd om auto-immuunreacties te voorkomen.

De thymus is in te delen in een schors (cortex) en merg (medulla). In de cortex bevinden zich naast epitheelcellen en macrofagen ook onrijpe T-cellen (thymocyten). In de medulla bevinden zich hiernaast ook volwassen T-cellen. De macrofagen dienen om niet-functionele T-cellen te verwijderen. De thymus bestaat uit een skelet van epitheel cellen (thymic stroma) dat gevuld wordt met ontwikkelende T cellen uit het beenmerg. Tijdens ontwikkeling migreren de T-cellen van de cortex naar de medulla.

DiGeorge's syndroom: De thymus ontwikkelt zich niet, waardoor de patiënt wel B-cellen maar geen functionele T-cellen heeft. Hierdoor staat de patiënt bloot aan infecties die ook vaak voorkomen bij mensen met severe combined immunodeficiency syndroom (SCID). De thymus begint al kleiner te worden vanaf geboorte en degenereert gedurende het gehele leven. Anders dan bij B-cellen blijven volwassen T-cellen veel langer aanwezig en ook actief en delende. Daarom zal na een thymectomie (verwijdering van de thymus) de patiënt geen grote problemen ondervinden.

T-celreceptoren herkennen alleen antigen-eiwitten door middel van een binding met een MHC molecuul. Op het epitheel in de thymus bevinden zich MHC klasse I en II moleculen die lichaamseigen peptiden produceren. Ontwikkelende T-cellen die een productieve genen herschikking hebben ondergaan, zullen snel binden. Positieve selectie is het proces waarbij een geselecteerde groepje T-cellen zich verder gaat ontwikkelen. Indien aan het MHC niet gebonden kan worden, ondergaat de T-cel apoptose en worden opgeruimd door macrofagen. Na positieve selectie ontwikkelen de T-cellen een CD4- of een CD8 co-receptor. Cellen die te sterk binden aan MHC-moleculen op macrofagen of dendrocyten in een tumor, worden verwijderd.

Hoe wordt immuniteit gemedieerd door T-cellen? - Chapter 8

Wanneer een infecterende pathogeen de aspecifieke afweer overleeft, wordt het adaptieve immuunsysteem in werking gezet, waaronder de activatie van T-cellen. Sommige typen geactiveerde T-cellen migreren naar het infectiegebied en anderen blijven in de lymfoïde weefsels. Geactiveerde CD8 cytotoxische T-cellen zullen geïnfecteerde cellen onmiddellijk vernietigen en geactiveerde CD4 T-helpercellen zullen een effectorfunctie krijgen en een bijdrage leveren aan andere afweercellen.

Wat zijn dendritische cellen?

Dendritische cellen en macrofagen zijn professionele antigeen-presenterende cellen (APC’s). Deze cellen zijn aanwezig in alle soorten weefsels en zullen bij een dreigende infectie pathogenen opnemen, afbreken en peptiden presenteren. Macrofagen blijven op hun plaats en dienen vooral om de pathogeen te elimineren, terwijl dendrocyten migreren naar secundaire lymfoïde organen om T-cellen te activeren. Voor huidinfecties zijn dit lymfeknopen, voor bloedinfecties de milt, voor luchtweginfecties BALT en voor darminfecties GALT.

Onrijpe dendritische cellen nemen antigenen op bij de plaats van infectie en transporteren het naar de secundaire lymfoïde organen en presenteren het vervolgens aan effector T-cellen. Tijdens de migratie verliezen zij de mogelijkheid nieuwe pathogenen op te nemen en specialiseren zij zich in interactie met T-cellen. Aangekomen in de thymus, zijn het volwassen dendrocyten geworden. Hier komen ze in contact met naïeve T-cellen die vervolgens worden geactiveerd, dit veroorzaakt een primaire immuunrespons.

Lymfeknopen hebben afferente lymfebuizen waarmee zij lymfe opnemen uit perifere weefsels. Hier kunnen ook pathogenen in voorkomen in geval van infectie. Macrofagen hebben als functie om pathogenen die het afferente lymfevat betreden af te breken. Ook ruimen macrofagen cellen op die door middel van apoptose door T- en B-cellen zijn vernietigd of lymfocyten die niet geselecteerd zijn voor overleving. Lymfeknopen hebben ook efferente lymfebuizen die vanuit de lymfeknoop lymfevloeistof transporteren naar andere lymfeknopen.

Dendrocyten kunnen lymfeknopen alleen binnenkomen door afferente lymfebuizen, terwijl T-cellen zowel via het bloed dat de lymfeknoop van zuurstof en nutriënten voorziet als via de afferente lymfebuizen binnen kunnen komen. T-cellen kunnen vervolgens ook via efferente lymfebuizen migreren tussen lymfeknopen om alsnog geactiveerd te worden, wanneer dit niet gebeurd.

Dendritische cellen bevatten Toll-like receptors (TLR), die een hoge sensitiviteit hebben voor allerlei soorten pathogenen. Wanneer een antigeen bindt, wordt er een signaal afgegeven die ervoor zorgt dat de dendrocyt matureert en migreert.

Naïve CD4 T-helpercellen

Naïve CD4 T-helpercellen worden geactiveerd door dendrocyten door middel van een MHC-II bindingsmolecuul. Met receptor-gemedieerde endocytose worden deeltjes van bacteriën en virussen gevangen uit de extracellulaire vloeistof en worden verwerkt in nog kleinere deeltjes. Dit proces heet micropinocytose. Bij macropinocytose wordt een grotere hoeveelheid extracellulair vloeistof opgenomen en worden pathogenen opgenomen zonder herkenning van een endocytotische receptor.

Bij een virale infectie wordt de dendritische cel zelf ziek en maakt dan virale peptiden aan. De virale peptiden worden in het endoplasmatische reticulum gepresenteerd aan MHC-I moleculen, waardoor de virus-specifieke CD8 cytotoxische T-cellen worden geactiveerd en de geïnfecteerde cellen meteen kunnen vernietigen.

T-cellen hebben een lange levensduur en zullen gedurende het leven van de mens verschillende keren door alle lymfeknopen migreren. Na activatie duurt het enkele dagen voordat de T-cel volledige proliferatie en differentiatie heeft doorgemaakt. Dit verklaart de vertraging tussen het begin van de infectie en het begin van de adaptieve immuunrespons. Differentiatie en proliferatie van geactiveerde T-cellen wordt veroorzaakt door de productie van Interleukine-2 (IL-2) door de geactiveerde T-cel zelf, een autocrien proces. IL-2 bindt vervolgens aan receptoren op de T-cel en controleert de ontwikkeling van de cel.

Het mRNA van IL-2 is zelf instabiel. Co-stimulatie met B7 en een CD28 signaal zorgt voor genetische veranderingen die leiden tot een hogere productie van IL-2. Zo wordt de hoeveelheid IL-2 nauwkeurig gecontroleerd. De naïeve T-cel heeft een IL-2 receptor met lage affiniteit. De geactiveerde T-cel verbetert de IL-2 receptor met hoge affiniteit, wat leidt tot een sterker effect. Medicijnen zoals tacrolimus, cyclosporine A en rapamycine voorkomen de aanmaak van IL-2, waardoor T-cel productie wordt onderdrukt. Dit is van groot belang in de behandeling van transplantatie-patiënten om afstoting van het nieuwe orgaan te voorkomen.

Als een volwassen naïeve T-cel bindt aan een APC in de afwezigheid van co-stimulatie, zal de T-cel anergisch worden. Dit betekent dat deze niet zal delen en differentiëren, maar ook dat deze in de toekomst niet langer geactiveerd kan worden door andere APC’s. Het anergisch worden doet zich voor bij het toedienen van vaccins. Het komt vaak voor dat het toedienen van alleen gezuiverd antigeen niet tot een immuunreactie leidt. Wanneer dit antigeen wordt geïncorporeerd in een bacterie of virus, gebeurt dit wel. Het blijkt dus dat co-stimulatoren alleen worden gevormd door APC’s wanneer andere componenten aanwezig zijn die duiden op de aanwezigheid van een pathogeen.

Wat zijn verschillende soorten T-helpercellen?

Er zijn verschillende soorten T-helpercellen:

1. T_H1 cellen: produceren IL-12 en IFN-γ en helpen macrofagen intracellulaire infecties te onderdrukken

2. T_H2 cellen: produceren IL-4 en IL-5 en helpen basofielen, mastcellen, eosinofielen en B-cellen te reageren tegen parasitaire infectie

3. T_FH cellen: produceren IL-21 en activeren de maturatie van B-cellen, veranderen het isotype en verhogen de affiniteit van antistoffen

4. T_H17 cellen: produceren IL-17 en IL-6 en verbeteren de reactie van neutrofielen tegen schimmel en extracellulaire bacteriële infecties

5. T regulator cellen (Treg): produceren TGF-β en IL-10 en onderdrukken de activiteit van andere effector T-cellen

Tot welke soort T-cel de cel differentieert is afhankelijk van de cytokinen in de omgeving waarin de cel wordt geactiveerd. Dendrocyten zijn heterogeen op het gebied van hun oppervlaktemoleculen en cytokinen, waardoor ook het type dendrocyt waarmee een binding wordt gevormd van belang is in de ontwikkeling tot een T-helpercel.

Polarisatie is het proces waarbij één soort T-helpercellen een ziekte bestrijdt. Elke soort heeft specifieke functies die andere soorten niet hebben. Zo zijn T_H1-cellen verantwoordelijk voor cellulaire immuniteit (effector cellen), terwijl T_H2-cellen voornamelijk de humorale immuniteit (antilichamen) aansturen. Veel processen binnen de adaptieve immuunrespons worden echter gedeeld door beide cellen. Dit proces van polarisatie is zeer evident bij lepra. Patiënten zullen of een T_H1- of een T_H2-respons ontwikkelen. Patiënten met een T_H1-respons (tuberculoïde lepra) overleven de ziekte vaak, zijn minder besmettelijk en bezitten lagere hoeveelheden mycobacterie. Patiënten met een T_H2-respons (lepromateuze lepra) ontwikkelen antilichamen die het intracellulaire pathogeen niet kunnen bestrijden, waardoor grootschalige vernietiging van weefsel optreedt. Patiënten zijn erg besmettelijk en de mycobacterie kan zich blijven ontwikkelen. Dit is vaak fataal.

Wat is de CD8 T-cel?

Een CD8 T-cel vereist sterke co-stimulatie om te worden geactiveerd. Dit kan alleen gebeuren door dendrocyten. Er zijn 3 manieren waarop een CD8 T-cel kan worden geactiveerd om zich te ontwikkelen tot cytotoxische (effector) T-cel:

1. Wanneer een dendrocyt B7 tot expressie brengt en hiermee bindt aan CD28 van de T-cel, produceert de T-cel IL-2 en IL-2 receptoren, waardoor proliferatie en differentiatie in gang worden gezet.

2. In het geval van verminderde co-stimulatie, kan de dendrocyt binden aan een geactiveerde CD4 T-cel. Deze stimuleert de dendrocyt tot expressie van B7, zodat er voldoende co-stimulatie ontstaat.

3. Ten slotte is het mogelijk dat de dendrocyt bindt met een naïeve CD4 T-cel. Binding leidt tot activatie en productie van IL-2 door de CD4 T-cel, wat vervolgens leidt tot activatie van de CD8 T-cel.

Op deze manieren is het mogelijk om bij onvolledige co-stimulatie toch CD8 T-cellen te activeren. De drempel voor CD8 T-cel activatie is hoog, om schade aan het eigen lichaam zo veel mogelijk te voorkomen. De cytotoxische T-cel vernietigt cellen door middel van apoptose. Deze geprogrammeerde celdood zorgt dat de cel netjes krimpt en geen schadelijke pathogene onderdelen achterlaat. Ten eerste zullen verschillende proteasen het membraan en celonderdelen gaan opknippen. Vervolgens kan de CD8 T-cel binden met het Fas molecuul op het membraan van de cel. Dit signaal zet de cel aan tot apoptose.

Wat zijn T_H1-cellen?

T_H1-cellen migreren van de secundaire lymfoïde organen naar de plaats van infectie en binden aan macrofagen. De T_H1-cel produceert cytokinen en activeert de macrofaag. Macrofaag activatie leidt ertoe dat fagosomen efficiënter kunnen fuseren met lysosomen en er worden meer zuurstofradicalen, stikstofoxide (NO) en andere schadelijke producten om de pathogeen te vernietigen gesynthetiseerd. In de secundaire lymfoïde organen gaat de macrofaag meer MHC 2 en B7 tot expressie brengen. Wat zorgt voor meer immuunrespons.

T_H1-cellen produceren IFN-γ om de macrofaag te activeren. Daarnaast brengt de T_H1-cel CD40 ligand tot expressie, wat bindt aan CD40 op de macrofaag. Hierdoor wordt de macrofaag gevoeliger voor IFN-γ. Samen activeert dit de macrofaag. T_H1-cellen stoppen de productie van IFN-γ wanneer het contact met de macrofaag wordt verbroken. Wanneer macrofagen de pathogeen niet kunnen afbreken kan een chronisch geïnfecteerde macrofaag ontstaan. Deze macrofagen clusteren samen en worden omringd door T-cellen: er ontstaat een granuloom. In het centrum van de pathogeen bevinden zich giant cells, die ontstaan door de fusie van macrofagen. In tuberculose kunnen ophopingen van granulomen tot necrose leiden. Omdat dit dode weefsel op kaas lijkt wordt dit ook wel caseous necrosis genoemd.

Tijdens een infectie bevat de T-cel zone van een secundaire lymfoïde weefsels T_FH effector cellen. Deze cellen kunnen binden aan circulerende volwassen B-cellen, die antigenen hebben opgenomen en presenteren. Wanneer een T_FH-cel gebonden is aan een B-cel, zal de T-cel CD40 ligand aanmaken. Dit ligand bindt met CD40 op de B-cel, die hierdoor wordt aangezet tot proliferatie en differentiatie tot een plasmacel. Binding tussen een T_FH-cel en een B-cel gebeurt alleen wanneer zij beide hetzelfde antigeen herkennen. Dit wordt gekoppelde herkenning genoemd.

Hoe wordt immuniteit gemedieerd door B-cellen en antilichamen? - Chapter 9

Wat zijn circulerende naïve T- en B-cellen?

Circulerende naïve T- en B-cellen verlaten het bloed bij een endotheliale venule om een lymfeknoop te betreden in geval van een infectie. Dendritische cellen in de T-cel zone activeren CD4 T-helpercellen, terwijl in de B-cel zone (primaire follikel) folliculaire dendritische cellen opgenomen antigenen presenteren aan naïve B-cellen, wat leidt tot B-cel activatie. In de T-cel zone, prolifereren naïve T-cellen om klonen van effector T_FH cellen te worden. In de B-cel zone, endocyteren B-cellen antigenen en presenteren antigeen-eiwitten aan MHC-II moleculen. Dit complex en effector T_FH cellen verplaatsen zich naar het afgrensgebied en conjugeren tot paren. Door deze interactie zal de T-cel een CD40 ligand gaan produceren, dat bindt met CD40 op het oppervlak van de B-cel. Hierdoor wordt de binding versterkt en zal de T-cel het cytoskelet en het Golgi-apparaat in de cel zo aanpassen, dat het optimaal cytokinen kan verstrekken aan de B-cel. Dit is essentieel voor het prolifereren en differentiëren van de B-cel.

Tijdens de piek van de adaptieve immuunrespons zullen B-cellen zich voornamelijk ontwikkelen tot antilichaam-producerende plasmacellen. Dit gebeurt onder invloed van IL-10. In latere stadia van de immuunrespons zullen onder invloed van IL-4 ook memory cellen worden geproduceerd. Deze cellen zorgen voor een snelle immuunreactie bij een volgende infectie met hetzelfde pathogeen. Of een B-cel zich ontwikkelt tot een plasmacel of een memory cel hangt af van de cytokines die worden uitgescheiden door de T_FH cellen.

Tijdens de immuunrespons zullen immunoglobulinen somatische hypermutatie en isotype switching ondergaan. Het wisselen van de zware keten en het gelijk houden van het antigeen-presenterende domein zorgt ervoor dat de antilichamen verschillende functies krijgen. IgM, IgG en monomeer IgA beschermen de interne weefsels en het bloed. IgM wordt als eerste geproduceerd en gesecreteerd door plasmacellen uit het beenmerg, de milt en lymfeknopen. IgM komt op de plek van infectie of ontsteking en kan goed binden met een antigenen. Na markering van de antigenen kan de pathogeen door middel van fagocytose worden opgeruimd. IgM tien bindingsplaatsen en een lage affiniteit in vergelijk met IgA en IgG. Gedurende immuunrespons wordt de affiniteit van de antilichamen hoger, zodat met de twee bindingsplaatsen van IgA en IgG kan worden volstaan. Deze isotypen zijn kleiner en zich kunnen daardoor makkelijker tussen de cellen verplaatsen.

Endotheelcellen nemen extracellulair vloeistof op (pinocytose) voor afbraak in lysosomen. Hierbij kunnen ook IgG antilichamen binnenkomen. Deze worden beschermd tegen afbraak door de FcRn receptor.

IgM, IgG en monomeer IgA de weefsels en vloeistoffen van het lichaam bewaken door micro-organismen te neutralizeren. Dimerisch IgA zorgt voor bescherming van het mucosale epitheel van het lichaam. Dit zijn de interne oppervlakten van het gastro-intestinale stelsel, de neus, de keel, de longen, maar ook de urinaire en genitale interne slijmvliezen.

Wat zijn antilichamen?

B- en T-cellen in de lamina propria produceren IgA antilichamen. Deze antilichamen worden via receptoren, de poly-Ig receptoren, in het basaal membraan getransporteerd door het mucosale epitheel naar de buitenzijde (transcytosis). Naast dimerisch IgA kunnen ook pentamerische IgM-moleculen door deze receptor worden getransporteerd naar de mucosa. Het dimetrisch IgA blijft gebonden aan de epitheelcel via een secretoir component. Aan de buitenzijde binden ze aan micro-organismen, zodat deze op het buitenoppervlak van het lichaam niet kunnen koloniseren. Vervolgens worden de micro-organismen verwijderd via zweet, spuug, feces en andere secreties.

IgE antilichamen blijven niet lang opgelost in de bloedcirculatie. Al snel binden ze aan de Fc-receptor van mestcellen in het bindweefsel, basofiele granulocyten en geactiveerde eosinofiele granulocyten. Dit is zo'n sterke binding dat de IgE antilichamen niet meer loslaten. Wanneer een antigeen bindt aan de IgE antilichamen zal de mestcel een sterke reactie induceren die inwerkt op de gladde spiercellen en leidt tot niezen, hoesten, overgeven en diarree. Dit zorgt ervoor dat vooral parasieten of andere pathogenen op fysieke wijze worden verwijderd uit het lichaam. IgE antilichamen bevinden zich vooral in de bindweefsellagen die onder de slijmvliezen liggen. Bij allergieën en astma vertonen patiënten sterke IgE-gemedieerde immuunreacties tegen stoffen die helemaal niet schadelijk zijn, zoals pollen. Dit komt vooral voor in landen waar parasieten weinig voorkomen.

IgG antilichamen kunnen als enige de placenta passeren via de FcRn receptor. Op deze manier zijn baby’s voor en na de geboorte beschermd door de antilichamen van de moeder. De mucosale oppervlakken zijn niet beschermd, om dit te compenseren, krijgt het kind IgA dimeren binnen via de borstvoeding. Deze overdracht van IgA valt onder passieve overdracht van immunoglobulinen. Na 6 maanden begint het kind zelf antilichamen te produceren. Vervolgens zullen de IgG niveaus in de periode van 3 tot 12 maanden na de geboorte nog steeds laag zijn waardoor kinderen extra gevoelig zijn voor infecties, omdat hun eigen arsenaal aan antilichamen nog niet voldoende is opgebouwd.

Voordat pathogenen cellen kunnen infecteren zullen ze binden aan het epitheel. Antilichamen met hoge affiniteit voor de pathogenen kunnen de pathogeen neutraliseren, voordat het bindt aan epitheel. Het influenzavirus infecteert vaak cellen in de luchtwegen door middel van het eiwit influenza hemagglutinine. Specifieke IgA-antilichamen kunnen aan influenza hemagglutinine binden en zo infectie voorkomen. In het geval van een bacterie streptococcus pyogenes infectie neutraliseren IgA antilichamen het F-eiwit, dat kan binden aan fibronectine.

Bacteriën werken onder andere door het afgeven van toxines. IgG en IgA antilichamen kunnen deze toxines binden. Ook dierlijke giftige stoffen zoals slangen- en schorpioenenbeten kunnen het lichaam beschadigen. Deze stoffen kunnen tot de dood leiden, omdat de immuunreactie van de mens te langzaam is. Passieve immunisatie met antilichamen biedt in deze gevallen een oplossing.

Antilichamen kunnen na binding met antigenen samenklonteren in de bloedstroom tot immuuncomplexen. Deze immuuncomplexen moeten vervolgens verwijderd worden omdat ze anders vastlopen in bijvoorbeeld de nieren. De nieren kunnen dit normaal gesproken opvangen. Bij auto-immuunziekten als SLE lopen echter zulke grote hoeveelheden immuuncomplexen vast in de glomeruli, dat nierfalen kan ontstaan. Immuuncomplexen worden uit de circulatie gehaald door middel van rode bloedcellen. De immuuncomplexen worden bedekt met C3b, zodat ze gebonden kunnen worden aan de CR1 van erytrocyten. De erytrocyten bereiken de milt, waar ze door macrofagen worden ontdaan van de meegenomen immuuncomplexen.

Hoe verloopt de co-evolutie van aangeboren en adaptieve immuniteit? - Chapter 12

Wat zijn pathogenen?

Ondanks de beschermingsmechanismen van het lichaam, kunnen pathogenen het lichaam toch binnendringen. Twee oorzaken spelen hierbij een belangrijke rol:

1. het ontwijken van het immuunsysteem door het pathogeen of
2. de verzwakking van het immuunsysteem.

Een voorbeeld van het ontwijken van het immuunsysteem is genetische variatie onder pathogenen. Streptococcus pneumoniae heeft in ieder geval 90 verschillende rassen (Engels: strains), die steeds andere oppervlaktemoleculen presenteren. Zo'n vorm van een pathogeen wordt ook wel een serotype genoemd. Bij herinfectie kunnen eerder gevormde antilichamen deze bacterie niet verwijderen, omdat de andere oppervlaktemoleculen nog niet herkend worden.

Bij antigenic drift gaat een pathogeen andere antigenen presenteren als gevolg van mutaties. Het influenzavirus is een RNA virus. Dit RNA ondergaat replicatie, maar hierbij komen vaak fouten voor. Spontane mutaties kunnen zo leiden tot nieuwe oppervlaktemoleculen die niet kunnen worden herkend. Deze mutaties kunnen leiden tot een (nieuwe) epidemie. Antigenic shift is het verschijnsel waarbij pathogenen zo verschillend zijn van hun oorspronkelijke humane variant dat ze grote schade in een bevolkingsgroep kunnen aanrichten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij influenzavirussen die gerecombineerd zijn uit humane influenzavirussen en vogel-influenzavirussen. Omdat de antigenen van deze rassen structureel anders zijn dan de humane influenza rassen, herkent het immuunsysteem het pathogeen helemaal niet. Dit kan leiden tot een pandemie. De snelle verspreiding van ziektes:

1. Endemie: infectie op lokale of individuele schaal.

2. Epidemie: infectie op regionale of landelijke schaal.

3. Pandemie: infectie op continentale of wereldwijde schaal.

Door gene rearrangement kunnen sommige pathogenen telkens andere antigenen presenteren. De Afrikaanse trypanosoom parasiet bevat meer dan 1000 variabele oppervlakte moleculen (VSGs). Tijdens gene conversion wordt 1 van deze genen uitgekozen en op de plek geplakt waar expressie zal plaatsvinden. Op deze manier kan de parasiet uit 1 000 verschillende oppervlakte-moleculen kiezen om zo steeds weer opnieuw het immuunsysteem te ontwijken. Sommige virussen, zoals het herpesvirus, kunnen gedurende lange tijd latent blijven. Tijdens de latentieperiode vermenigvuldigt het virus zich niet, zodat er weinig peptiden aan het immuunsysteem worden gepresenteerd. Op deze manier ontsnappen deze virussen aan het immuunsysteem. Zo kan het herpes simplex virus voor langere tijden in neuronen verblijven. Wanneer de persoon tijdelijk kwetsbaar is door hormonale veranderingen, stress of andere infecties, wordt het virus geactiveerd en zal het zich opnieuw proberen te verspreiden. Neuronen zijn een favoriete plek voor latente virussen, omdat ze slechts weinig MHC-1 moleculen tot expressie brengen.

Wat voor aandoeningen van het immuunsysteem zijn er?

Het herpes-zoster virus (3e herpes virus, gordelroos) verstopt zich in ganglia en kan ook opnieuw geactiveerd worden bij kwetsbaarheid. Het Epstein-Barr Virus (EBV, 4e herpesvirus) infecteert B-cellen en via B-cellen ook T-cellen. Dit leidt tot een abnormaal grote hoeveelheid mononucleaire witte bloedcellen (lymfocyten). Hier heeft de ziekte haar naam aan te danken: ziekte van Pfeiffer of mononucleose infectiosa. In de acute fase wordt het virus verwijderd door cytotoxische T-cellen. Het virus kan echter latent worden en zich blijven verschuilen in B-cellen. Door een effectieve T-celrespons is de kans dat het virus gereactiveerd wordt erg klein bij een intact immuunsysteem.
Er zijn 2 soorten aandoeningen van het immuunsysteem:

1. Primaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door het overerven van genen die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

2. Secundaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door externe (verworven) factoren die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

Zeldzame primaire immunodeficiëntie aandoeningen laten zien hoe het immuunsysteem werkt. Zo is het mogelijk dat mutaties leiden tot uitval van specifieke componenten van het immuunsysteem. Met de recente ontwikkelingen in de genetica is het vaak mogelijk te achterhalen welk component niet functioneert. Op deze manier wordt het immuunsysteem beter begrepen. Immunodeficiëntie aandoeningen die overerven kunnen dominant, recessief of Xgebonden zijn. Dit genetische karakter bepaalt of een individu is aangedaan en of deze een carrier is van het bepaalde gen. Carriers zijn zelf niet aangedaan, maar kunnen wel genen doorgeven waar ziekte uit kan ontstaan. X-gebonden aandoeningen komen vaker voor bij mannen, omdat zij slechts 1 X-chromosoom hebben.

IFN-γ receptor deficiëntie

IFN-γ receptor deficiëntie is een erfelijke aandoening waarbij de receptor voor IFN-γ niet correct is geassembleerd. NK, Th1 en CD8 cytotoxische T-cellen maken IFN-γ en activeren hiermee macrofagen. Patiënten met 2 mutante recessieve allelen hebben hier ernstig last van, terwijl patiënten met 1 mutante recessieve allel vaak gezond zijn, omdat het eiwit gemaakt door het zieke allel niet interfereert met het product van het gezonde allel. Patiënten met 1 gezond recessieve en 1 mutante dominante allel zitten hier tussen in qua fenotype. Het gemaakte product functioneert slechts deels, vanwege interferentie van de mutante receptoren.

X-gebonden agammaglobulinemie (XLA)

X-gebonden agammaglobulinemie (XLA) is een aandoening waarbij een mutante vorm van het Btk gen zorgt dat patiënten geen volwassen B-cellen kunnen ontwikkelen en dus ook geen antilichamen kunnen produceren. Vooral infecties met de volgende extracellulaire pathogenen komen vaak voor bij deze patiënten:

• Haemophilus influenzae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Staphylococcus aureus
• Enter virussen

Aandoening van de B-cellen

Patiënten met een aandoening van de B-cellen kunnen alsnog pathogenen uitschakelen en overige infecties kunnen met antibiotica worden behandeld. Echter, afgifte van proteasen door stervende pathogenen en fagocyten na behandeling met antibiotica kan blijvende schade veroorzaken. Bronchiëctasiën is permanente schade die ontstaat na recidiverende luchtweginfecties. De bronchiëctasiën vormen een voedingsbodem voor chronische infecties. Om dit te voorkomen kunnen patiënten met XLA worden behandeld met intraveneuze toediening van gammaglobuline. Dit is een vorm van passieve immuniteit. X-gebonden hyper IgM syndroom ontstaan door defecten in het gen voor CD40 ligand. CD40-ligand is van belang voor het proces van isotype switching.

De patiënt heeft daarom torenhoge hoeveelheden IgM in het bloed en lage hoeveelheden van IgG, IgA en IgE. Deze patiënten hebben vaak last van pyogene bacteriën (net als bij XLA), maar dit kan worden opgevangen door behandeling met gammaglobulinen of antibiotica. Patiënten hebben vaak ook last van neutropenie, lage hoeveelheden neutrofiele granulocyten. Dit leidt tot een droge mond met zweren en schaafwonden, omdat hier veel bacteriën zijn en de integriteit van de mucosa afhankelijk is van continue aanwezigheid van neutrofielen. Omdat het complementsysteem vereist is voor alle effector functies van antilichamen, is er een overlap in symptomen tussen patiënten zonder antilichamen en zonder complementfuncties. Gebrek aan complement componenten zoals C3 zorgt voor een verhoogde susceptibiliteit voor pyogene infecties. Genetische deficiënties in complementcomponenten C1 -C4 zorgen er ook voor dat immuuncomplexen niet meer geklaard kunnen worden, omdat deze sterk afhankelijk zijn van binding tussen C3b of C4b met rode bloedcellen. Dit leidt tot opeenhoping van immuuncomplexen in weefsels, wat tot inflammatie en weefselbeschadiging kan leiden.

Hereditary angioneurotic edema

Hereditary angioneurotic edema (HANE) is een autosomale dominante aandoening veroorzaakt door deficiëntie van C1 inhibitor. Deze patiënten hebben een overactieve
klassieke complement pathway, evenals een overactieve bloedstolling. Samen zorgt dit voor lekkage van vocht in de weefsels, wat leidt tot zwelling van het gezicht, de larynx
en het abdomen, wat tot verstikking kan leiden. HANE wordt behandeld met recombinante C1 inhibitor infusie.

Leukocyte adhesion deficiency

Leukocyte adhesion deficiency is een aandoening waarbij de integrinen van fagocyten genetisch defect zijn vanwege een mutatie van CD18, waardoor deze cellen niet langer kunnen binden en migratie onmogelijk wordt. Deze aandoening gaat gepaard met persisterende infecties van extracellulaire bacteriën. Kinderen hebben last van pyogene infecties en problemen met wondheling. Macrofagen en neutrofielen kunnen niet migreren naar de weefsels en Opsonisatie kan niet plaatsvinden omdat sommige complementreceptoren ook adhesines zijn, en deze dus niet functioneren. Bij Chronic granulomatous disease kunnen fagocyten hun functie niet uitvoeren omdat zij superoxide radicaal O2- niet kunnen aanmaken. Dit is vanwege een mutatie in het NADPH oxidase systeem. Patiënten leiden aan chronische bacteriële infecties, die vaak leiden tot de vorming van granulomen.

Omdat T-cellen bij alle aspecten van het adaptieve immuunsysteem betrokken zijn, zullen patiënten met deficiënties op dit vlak meer last hebben van persisterende en terugkerende infecties dan patiënten met B-cel deficiënties. Severe Combined Immune Deficiency (SCID) is een aandoening waarbij patiënten noch functionele B- noch functionele T-cellen hebben. Aan dit fenomeen kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen, zoals een defect in het gen voor recombinatie. Het fenotype van SCID is zo ernstig dat kinderen met de aandoening alleen kunnen overleven als zij geïsoleerd in een pathogeen-vrije ruimte worden
gehouden, totdat zij beenmergtransplantatie en administratie van antilichamen ontvangen.

Wiskott-Aldrich syndroom (WAS)

Bij Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) is een eiwit betrokken dat functioneert in reorganisatie van het cytoskelet dat nodig is voor de aflevering van cytokinen door T cellen naar B-cellen, macrofagen en andere doelcellen. Het fenotype is minder ernstig dan SCID en kinderen hebben normale niveaus van B en T cellen. Alleen de productie van antilichamen is gestoord.

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) gaat gepaard met lage hoeveelheden CD4 T-helper cellen en infecties door pathogenen die gezonde mensen niet raken. Ook Kaposi's sarcoom of B-cellymfomen kunnen deze aandoening vergezellen. AIDS kan veroorzaakt worden door het human immunodeficiency virus (HIV). Hier zijn 2 typen van bekend, HIV-1 en HIV-2. AIDS komt voor op wereldwijde schaal en neemt pandemische proporties aan. HIV is een retrovirus dat gebruikt maakt van DNA als tussenvorm om andere cellen te besmetten. Zelf bevat het RNA en reverse transcriptase, een enzym dat RNA kan omzetten in DNA. Vervolgens wordt dit DNA ingebouwd in het genoom van de host – zo wordt een provirus gevormd – waarna dit gebruikt wordt om nieuwe viruscomponenten en RNA te synthetiseren om zo het virus voort te planten. Een virusdeeltje wordt ook wel virion genoemd.

Wat is er bijzonder aan HIV?

HIV heeft een nucleocapside waarin het RNA, integrase p32 en protease p1 0 bewaart. Daaromheen bevindt zich een lipide envelop met oppervlaktemoleculen gp1 20 en MHC
eiwitten. Het integrase wordt gebruikt om het gemaakte DNA in te bouwen in het genoom van de host. Wanneer HIV virions wil maken vanuit de geïnfecteerde T-cel, zal deze cel eerst moeten worden geactiveerd. Hier heeft het virus enkele eiwitten voor die zorgen dat de transcriptie-activiteit toeneemt (Tat en Rev). Nu kunnen nieuwe onderdelen van het virus worden geproduceerd, waarna nieuwe virions de cel verlaten. HIV behoort tot een grotere groep retrovirussen die langzaam progressieve ziekten veroorzaken en lentivirussen worden genoemd. HIV-infectie vindt op de volgende manieren plaats:

• seksuele gemeenschap
• intraveneuze toediening van drugs met besmette naalden
• borstvoeding
• transfusie van menselijk bloed van HIV donoren

HIV kan macrofagen, dendritische cellen en CD4 T cellen besmetten, omdat deze allemaal CD4 tot expressie brengen, het molecuul wat het virus gebruikt als receptor. De gp120 glycoproteïne aan het oppervlak van het virus bindt aan CD4. Ook bindt het virus coreceptoren, welke bepalend zijn voor welk soort cel het virus zal binden. Na infectie met HIV zal de patiënt asymptomatisch zijn of griepachtige verschijnselen hebben. Het aantal CD4 T-cellen zal snel dalen. Na aanmaak van antilichamen en CD8 cytotoxische cellen zal dit aantal vervolgens licht stijgen. Deze periode duurt 2 tot 6 weken. Seroconversie is het moment waarop een patiënt voor het eerst aantoonbare anti-HIV antilichamen in zijn bloed heeft. Hierna komt een periode die wordt aangeduid met 'klinisch latent zijn'. De patiënt is asymptomatisch maar ontwikkelt over een periode van 2 tot 1 5 jaar een dalend aantal CD4 T cellen. Wanneer dit aantal onder de 500 cellen / microliter daalt, wordt de patiënt symptomatisch. Onder de 200 cellen / microliter is sprake van AIDS. Sommige mensen die blootstaan aan HIV worden niet besmet. Hier gaat het bijvoorbeeld om mensen die CCR5 ontbreken, een coreceptor die nodig is voor binding van het virus.

HIV infectie leidt tot immunodeficiëntie en dood door opportunistische infecties, die door gezonde mensen onderdrukt worden. Vanaf een paar dagen na de HIV infectie sterven CD4 T cellen. Dit kan drie oorzaken hebben. Ten eerste kunnen deze cellen sterven vanwege binding van virions aan bepaalde cel receptoren. Ten tweede zijn geïnfecteerde cellen gevoeliger voor apoptose. Ten derde kunnen cytotoxische cellen antigenen herkennen en deze cellen doden. CD4 cellen zullen in eerste instantie aangevuld worden, maar over tijd zal langzaamaan het aantal afnemen. Omdat CD4 T cellen belangrijk zijn voor elk deel van het immuunsysteem, zal het fenotype uiteindelijk lijken op dat van kinderen met SCID.

Er zijn vele opportunistische infecties waar de patiënt last van kan krijgen en dit gebeurt in de volgorde waarmee het immuunsysteem niet langer functioneert. Zo zullen patiënten vaak eerst last krijgen van (bovenste) luchtweginfectieszoals Candida of tuberculose. Later kunnen patiënten reactivatie van herpesvirussen ondergaan vanwege gebrek aan CD8 T cellen die deze in toom kunnen houden. Hieronder vallen gordelroos (herpes 3, varicella-zoster), B-cel lymfomen (herpes 4, EBV) of Kaposi's sarcoom (herpes 8). Pneumocystic carinii kan pneumonie of zelfs de dood veroorzaken bij AIDS patiënten. In latere stadia kan reactivatie van het Cytomegalovirus (CMV, herpes 5) optreden.

Wat kan falen van het immuunsysteem veroorzaken? - Chapter 13

Wat zijn de verschillende manier waarop een pathogeen tevoorschijn kan komen?

Ondanks de beschermingsmechanismen van het lichaam, kunnen pathogenen het lichaam toch binnendringen. Twee oorzaken spelen hierbij een belangrijke rol: het ontwijken van het immuunsysteem door het pathogeen of de verzwakking van het immuunsysteem. Een voorbeeld van het ontwijken van het immuunsysteem is genetische variatie onder pathogenen. Streptococcus pneumoniae heeft in ieder geval 90 verschillende rassen (Engels: strains), die steeds andere oppervlaktemoleculen presenteren. Zo'n vorm van een pathogeen wordt ook wel een serotype genoemd. Bij herinfectie kunnen eerder gevormde antilichamen deze bacterie niet verwijderen, omdat de andere oppervlaktemoleculen nog niet herkend worden.

Bij antigenic drift gaat een pathogeen andere antigenen presenteren als gevolg van mutaties. Het influenzavirus is een RNA virus. Dit RNA ondergaat replicatie, maar hierbij komen vaak fouten voor. Spontane mutaties kunnen zo leiden tot nieuwe oppervlaktemoleculen die niet kunnen worden herkend. Deze mutaties kunnen leiden tot een (nieuwe) epidemie. Antigenic shift is het verschijnsel waarbij pathogenen zo verschillend zijn van hun oorspronkelijke humane variant dat ze grote schade in een bevolkingsgroep kunnen aanrichten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij influenzavirussen die gerecombineerd zijn uit humane influenzavirussen en vogel-influenzavirussen. Omdat de antigenen van deze rassen structureel anders zijn dan de humane influenza rassen, herkent het immuunsysteem het pathogeen helemaal niet. Dit kan leiden tot een pandemie. De snelle verspreiding van ziektes:

1. Endemie: infectie op lokale of individuele schaal.

2. Epidemie: infectie op regionale of landelijke schaal.

3. Pandemie: infectie op continentale of wereldwijde schaal.

Door gene rearrangement kunnen sommige pathogenen telkens andere antigenen presenteren. De Afrikaanse trypanosoom parasiet bevat meer dan 1000 variabele oppervlakte moleculen (VSGs). Tijdens gene conversion wordt 1 van deze genen uitgekozen en op de plek geplakt waar expressie zal plaatsvinden. Op deze manier kan de parasiet uit 1000 verschillende oppervlakte-moleculen kiezen om zo steeds weer opnieuw het immuunsysteem te ontwijken.

Sommige virussen, zoals het herpesvirus, kunnen gedurende lange tijd latent blijven. Tijdens de latentieperiode vermenigvuldigt het virus zich niet, zodat er weinig peptiden aan het immuunsysteem worden gepresenteerd. Op deze manier ontsnappen deze virussen aan het immuunsysteem. Zo kan het herpes simplex virus voor langere tijden in neuronen verblijven. Wanneer de persoon tijdelijk kwetsbaar is door hormonale veranderingen, stress of andere infecties, wordt het virus geactiveerd en zal het zich opnieuw proberen te verspreiden. Neuronen zijn een favoriete plek voor latente virussen, omdat ze slechts weinig MHC-1 moleculen tot expressie brengen.

Het herpes-zoster virus (3e herpes virus, gordelroos) verstopt zich in ganglia en kan ook opnieuw geactiveerd worden bij kwetsbaarheid. Het Epstein-Barr Virus (EBV, 4e herpesvirus) infecteert B-cellen en via B-cellen ook T-cellen. Dit leidt tot een abnormaal grote hoeveelheid mononucleaire witte bloedcellen (lymfocyten). Hier heeft de ziekte haar naam aan te danken: ziekte van Pfeiffer of mononucleose infectiosa. In de acute fase wordt het virus verwijderd door cytotoxische T-cellen. Het virus kan echter latent worden en zich blijven verschuilen in B-cellen. Door een effectieve T-celrespons is de kans dat het virus gereactiveerd wordt erg klein bij een intact immuunsysteem.

Wat voor aandoeningen van het immuunsysteem zijn er?

Er zijn 2 soorten aandoeningen van het immuunsysteem:

1. Primaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door het overerven van genen die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

2. Secundaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door externe (verworven) factoren die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

Zeldzame primaire immunodeficiëntie aandoeningen laten zien hoe het immuunsysteem werkt. Zo is het mogelijk dat mutaties leiden tot uitval van specifieke componenten van het immuunsysteem. Met de recente ontwikkelingen in de genetica is het vaak mogelijk te achterhalen welk component niet functioneert. Op deze manier wordt het immuunsysteem beter begrepen.

Immunodeficiëntie aandoeningen die overerven kunnen dominant, recessief of X-gebonden zijn. Dit genetische karakter bepaalt of een individu is aangedaan en of deze een carrier is van het bepaalde gen. Carriers zijn zelf niet aangedaan, maar kunnen wel genen doorgeven waar ziekte uit kan ontstaan. X-gebonden aandoeningen komen vaker voor bij mannen, omdat zij slechts 1 X-chromosoom hebben.

IFN-γ receptor deficiëntie is een erfelijke aandoening waarbij de receptor voor IFN-γ niet correct is geassembleerd. NK, Th1 en CD8 cytotoxische T-cellen maken IFN-γ en activeren hiermee macrofagen. Patiënten met 2 mutante recessieve allelen hebben hier ernstig last van, terwijl patiënten met 1 mutante recessieve allel vaak gezond zijn, omdat het eiwit gemaakt door het zieke allel niet interfereert met het product van het gezonde allel. Patiënten met 1 gezond recessieve en 1 mutante dominante allel zitten hier tussen in qua fenotype. Het gemaakte product functioneert slechts deels, vanwege interferentie van de mutante receptoren.

X-gebonden agammaglobulinemie (XLA) is een aandoening waarbij een mutante vorm van het Btk gen zorgt dat patiënten geen volwassen B-cellen kunnen ontwikkelen en dus ook geen antilichamen kunnen produceren. Vooral infecties met de volgende extracellulaire pathogenen komen vaak voor bij deze patiënten:

• Haemophilus influenzae

• Streptococcus pneumoniae

• Streptococcus pyogenes

• Staphylococcus aureus

• Enter virussen.

Patiënten met een aandoening van de B-cellen kunnen alsnog pathogenen uitschakelen en overige infecties kunnen met antibiotica worden behandeld. Echter, afgifte van proteasen door stervende pathogenen en fagocyten na behandeling met antibiotica kan blijvende schade veroorzaken. Bronchiëctasiën is permanente schade die ontstaat na recidiverende luchtweginfecties. De bronchiëctasiën vormen een voedingsbodem voor chronische infecties. Om dit te voorkomen kunnen patiënten met XLA worden behandeld met intraveneuze toediening van gammaglobuline. Dit is een vorm van passieve immuniteit.

X-gebonden hyper IgM syndroom ontstaan door defecten in het gen voor CD40 ligand. CD40-ligand is van belang voor het proces van isotype switching. De patiënt heeft daarom torenhoge hoeveelheden IgM in het bloed en lage hoeveelheden van IgG, IgA en IgE. Deze patiënten hebben vaak last van pyogene bacteriën (net als bij XLA), maar dit kan worden opgevangen door behandeling met gammaglobulinen of antibiotica. Patiënten hebben vaak ook last van neutropenie, lage hoeveelheden neutrofiele granulocyten. Dit leidt tot een droge mond met zweren en schaafwonden, omdat hier veel bacteriën zijn en de integriteit van de mucosa afhankelijk is van continue aanwezigheid van neutrofielen.

Omdat het complementsysteem vereist is voor alle effector functies van antilichamen, is er een overlap in symptomen tussen patiënten zonder antilichamen en zonder complementfuncties. Gebrek aan complement componenten zoals C3 zorgt voor een verhoogde susceptibiliteit voor pyogene infecties. Genetische deficiënties in complementcomponenten C1-C4 zorgen er ook voor dat immuuncomplexen niet meer geklaard kunnen worden, omdat deze sterk afhankelijk zijn van binding tussen C3b of C4b met rode bloedcellen. Dit leidt tot opeenhoping van immuuncomplexen in weefsels, wat tot inflammatie en weefselbeschadiging kan leiden.

Hereditary angioneurotic edema (HANE) is een autosomale dominante aandoening veroorzaakt door deficiëntie van C1 inhibitor. Deze patiënten hebben een overactieve klassieke complement pathway, evenals een overactieve bloedstolling. Samen zorgt dit voor lekkage van vocht in de weefsels, wat leidt tot zwelling van het gezicht, de larynx en het abdomen, wat tot verstikking kan leiden. HANE wordt behandeld met recombinante C1 inhibitor infusie.

Leukocyte adhesion deficiency is een aandoening waarbij de integrinen van fagocyten genetisch defect zijn vanwege een mutatie van CD18, waardoor deze cellen niet langer kunnen binden en migratie onmogelijk wordt. Deze aandoening gaat gepaard met persisterende infecties van extracellulaire bacteriën. Kinderen hebben last van pyogene infecties en problemen met wondheling. Macrofagen en neutrofielen kunnen niet migreren naar de weefsels en Opsonisatie kan niet plaatsvinden omdat sommige complementreceptoren ook adhesines zijn, en deze dus niet functioneren.

Bij Chronic granulomatous disease kunnen fagocyten hun functie niet uitvoeren omdat zij superoxide radicaal O2- niet kunnen aanmaken. Dit is vanwege een mutatie in het NADPH oxidase systeem. Patiënten leiden aan chronische bacteriële infecties, die vaak leiden tot de vorming van granulomen..

Omdat T-cellen bij alle aspecten van het adaptieve immuunsysteem betrokken zijn, zullen patiënten met deficiënties op dit vlak meer last hebben van persisterende en terugkerende infecties dan patiënten met B-cel deficiënties.

Severe Combined Immune Deficiency (SCID) is een aandoening waarbij patiënten noch functionele B- noch functionele T-cellen hebben. Aan dit fenomeen kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen, zoals een defect in het gen voor recombinatie. Het fenotype van SCID is zo ernstig dat kinderen met de aandoening alleen kunnen overleven als zij geïsoleerd in een pathogeen-vrije ruimte worden gehouden, totdat zij beenmergtransplantatie en administratie van antilichamen ontvangen.

Bij Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) is een eiwit betrokken dat functioneert in reorganisatie van het cytoskelet dat nodig is voor de aflevering van cytokinen door T cellen naar B-cellen, macrofagen en andere doelcellen. Het fenotype is minder ernstig dan SCID en kinderen hebben normale niveaus van B en T cellen. Alleen de productie van antilichamen is gestoord.

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) gaat gepaard met lage hoeveelheden CD4 T-helper cellen en infecties door pathogenen die gezonde mensen niet raken. Ook Kaposi's sarcoom of B-cellymfomen kunnen deze aandoening vergezellen. AIDS kan veroorzaakt worden door het human immunodeficiency virus (HIV). Hier zijn 2 typen van bekend, HIV-1 en HIV-2. AIDS komt voor op wereldwijde schaal en neemt pandemische proporties aan. HIV is een retrovirus dat gebruikt maakt van DNA als tussenvorm om andere cellen te besmetten. Zelf bevat het RNA en reverse transcriptase, een enzym dat RNA kan omzetten in DNA. Vervolgens wordt dit DNA ingebouwd in het genoom van de host – zo wordt een provirus gevormd – waarna dit gebruikt wordt om nieuwe viruscomponenten en RNA te synthetiseren om zo het virus voort te planten. Een virusdeeltje wordt ook wel virion genoemd.

HIV heeft een nucleocapside waarin het RNA, integrase p32 en protease p10 bewaart. Daaromheen bevindt zich een lipide envelop met oppervlaktemoleculen gp120 en MHC eiwitten. Het integrase wordt gebruikt om het gemaakte DNA in te bouwen in het genoom van de host. Wanneer HIV virions wil maken vanuit de geïnfecteerde T-cel, zal deze cel eerst moeten worden geactiveerd. Hier heeft het virus enkele eiwitten voor die zorgen dat de transcriptie-activiteit toeneemt (Tat en Rev). Nu kunnen nieuwe onderdelen van het virus worden geproduceerd, waarna nieuwe virions de cel verlaten. HIV behoort tot een grotere groep retrovirussen die langzaam progressieve ziekten veroorzaken en lentivirussen worden genoemd. HIV-infectie vindt op de volgende manieren plaats:

• seksuele gemeenschap

• intraveneuze toediening van drugs met besmette naalden

• borstvoeding

• transfusie van menselijk bloed van HIV donoren

HIV kan macrofagen, dendritische cellen en CD4 T cellen besmetten, omdat deze allemaal CD4 tot expressie brengen, het molecuul wat het virus gebruikt als receptor. De gp120 glycoproteïne aan het oppervlak van het virus bindt aan CD4. Ook bindt het virus coreceptoren, welke bepalend zijn voor welk soort cel het virus zal binden. Na infectie met HIV zal de patiënt asymptomatisch zijn of griepachtige verschijnselen hebben. Het aantal CD4 T-cellen zal snel dalen. Na aanmaak van antilichamen en CD8 cytotoxische cellen zal dit aantal vervolgens licht stijgen. Deze periode duurt 2 tot 6 weken. Seroconversie is het moment waarop een patiënt voor het eerst aantoonbare anti-HIV antilichamen in zijn bloed heeft. Hierna komt een periode die wordt aangeduid met 'klinisch latent zijn'. De patiënt is asymptomatisch maar ontwikkelt over een periode van 2 tot 15 jaar een dalend aantal CD4 T cellen. Wanneer dit aantal onder de 500 cellen / microliter daalt, wordt de patiënt symptomatisch. Onder de 200 cellen / microliter is sprake van AIDS. Sommige mensen die blootstaan aan HIV worden niet besmet. Hier gaat het bijvoorbeeld om mensen die CCR5 ontbreken, een coreceptor die nodig is voor binding van het virus.

HIV infectie leidt tot immunodeficiëntie en dood door opportunistische infecties, die door gezonde mensen onderdrukt worden. Vanaf een paar dagen na de HIV infectie sterven CD4 T cellen. Dit kan drie oorzaken hebben. Ten eerste kunnen deze cellen sterven vanwege binding van virions aan bepaalde cel receptoren. Ten tweede zijn geïnfecteerde cellen gevoeliger voor apoptose. Ten derde kunnen cytotoxische cellen antigenen herkennen en deze cellen doden. CD4 cellen zullen in eerste instantie aangevuld worden, maar over tijd zal langzaamaan het aantal afnemen. Omdat CD4 T cellen belangrijk zijn voor elk deel van het immuunsysteem, zal het fenotype uiteindelijk lijken op dat van kinderen met SCID.

Er zijn vele opportunistische infecties waar de patiënt last van kan krijgen en dit gebeurt in de volgorde waarmee het immuunsysteem niet langer functioneert.

1. Zo zullen patiënten vaak eerst last krijgen van (bovenste) luchtweginfecties zoals Candida of tuberculose.

2. Later kunnen patiënten reactivatie van herpesvirussen ondergaan vanwege gebrek aan CD8 T cellen die deze in toom kunnen houden. Hieronder vallen gordelroos (herpes 3, varicella-zoster), B-cel lymfomen (herpes 4, EBV) of Kaposi's sarcoom (herpes 8).

3. Pneumocystic carinii kan pneumonie of zelfs de dood veroorzaken bij AIDS patiënten.

4. In latere stadia kan reactivatie van het Cytomegalovirus (CMV, herpes 5) optreden.

Hoe wordt immuniteit gemedieerd door IgE en allergie? - Chapter 14

Wat voor overgevoeligheiden van het afweersysteem zijn er?

Bij overgevoeligheid van het afweersysteem kan schade en zelfs een chronische ziekte ontstaan. Er zijn 4 typen overgevoeligheid.

• Type I zijn allergische reacties. Een bepaald (vaak een parasiet-afgeleid) antigeen bindt aan een antigeen-specifieke IgE-receptor op een mestcel of granulocyt, waarbij vervolgens de cel degranuleert en zijn inhoud (histamine) afgeeft aan het bloed. Histamine zorgt voor de inflammatoire reactie.

• Type II zijn cytotoxische reacties doordat IgG (IgM en IgA) bindt aan de cel-oppervlakte van lichaamseigen antigenen. Door complement activatie en fagocytose worden deze cellen uiteindelijk vernietigd.

• Type III zijn immuuncomplexreacties door IgG (IgM en IgA) die aan opgeloste antigenen binden. De complexen die hierbij ontstaan zorgen voor verstoppingen in capillairen in bijvoorbeeld de longen of nieren.

• Type IV wordt gemedieerd door T-effectorcellen. Het treedt op wanneer kleine reactieve oplosbare moleculen door het celmembraan migreren en intracellulair aan eiwitten binden. De eiwitten gaan kapot, wat abnormale peptiden oplevert. HLA-klasse I moleculen binden het antigene peptide en zetten en CD4 T_H1-celrespons op gang. In sommige gevallen, bijvoorbeeld bij gif, zorgen HLA-2 moleculen ervoor dat er ook een CD8 T-celrespons ontstaat. Het kan 1-3 dagen duren voordat er symptomen komen en wordt ook wel de vertraagde hypersensitiviteit genoemd.

De eerste keer dat een individu in aanraking komt met een antigeen (bijvoorbeeld pollen), wordt het antigeen gepresenteerd door dendrocyten, die naïeve T-cellen activeren tot T_H2-cellen. Deze produceren IL-4, wat de B-cel stimuleert tot isotype switching van IgM naar IgE. De geproduceerde IgE heeft een hoge affiniteit voor mestcellen en gaat binding aan. Het individu is dan gesensitiseerd. Bij een volgend contact met het antigeen, bindt het antigeen aan de IgE-receptoren op de mestcellen, basofielen en eosinofielen, wat leidt tot degranulatie van de cel. Dit wekt een allergische reactie op.

Twee belangrijke kenmerken van antigeenreceptoren op deze mestcellen, basofielen of geactiveerde eosinofielen, zijn dat ze na binding direct operatief zijn. Er vindt geen proliferatie of differentiatie plaats zoals bij B- en T-cellen. Daarnaast kan één cel verschillende antigeen-specifieke receptoren bevatten. Dit zorgt voor een snellere en sterkere reactie. Dit mechanisme werkt goed tegen parasieten, maar in landen waar deze zelden voorkomen kan het dus ook leiden tot overreacties. Omdat parasieten te groot zijn om te worden opgeruimd door macrofagen of neutrofielen, is de alternatieve strategie berust op fysieke lichaamskracht, zoals kuchen, diarree en krabben. Deze kracht, meestal in de mucosa, wordt opgewekt door degranulatie.

In de primaire respons tegen een antigeen, wordt IgM door isotype switching omgezet in voornamelijk IgG3 en een klein deel in IgE, de vroege adaptieve respons. Vervolgens vindt er omzetting plaats tot IgG1, IgG2 en als laatst IgG4 door somatische hypermutatie, die zorgen voor de formatie van immuuncomplexen. Sommige B-cellen kunnen IgG in een later stadium weer omzetten in IgE.

Wat doen mestcellen in het epitheel?

Mestcellen in het epitheel en de mucosa zorgen voor stabiele integriteit van het weefsel, alarmering van het immuunsysteem bij trauma of infectie en herstel van beschadigd weefsel. Een mestcel bestaat uit cytoplasma gevuld met 50-200 granulen, die afbrekende enzymen en inflammatoire mediators bevatten. Mestcellen geven ook andere signalen af met behulp van andere receptoren, wat de aanmaak en secretie van cytokinen stimuleert en de secretie van groeifactoren voor het herstel induceert. Mucosa mestcellen produceren protease tryptase en bindweefsel mestcellen chymotryptase. Effector T-cellen spelen een belangrijke rol in de aanmaak van mucosa mestcellen, want mensen met een T-cel immunodeficiëntie hebben alleen bindweefsel mestcellen.

Wat voor belangrijke mediators zijn er?

Een van de belangrijke mediators is histamine, een aminederivaat van het aminozuur histidine. Bij acute allergische reacties is de H1 receptor op het epitheel van bloedvaten en gladde spiercellen betrokken. In de bloedvaten zorgt activatie van de receptor voor een grotere permeabiliteit, zo kunnen andere moleculen het weefsel in en ontstaat ter plekke een ontsteking. Gladde spiercellen trekken zich samen na binding met histamine, wat bijvoorbeeld voor constrictie van de luchtwegen leidt. Ten derde heeft het een effect op de mucosa, die meer mucus secreteert.
Daarnaast zorgen andere moleculen uit de granulen van mestcellen voor activatie van melloproteasen, die eiwitten van de extracellulaire matrix afbreken. TNF-α, ook een bestandsdeel van de granulen, versterkt tot slot het effect van histamine. Het stimuleert de expressie van adhesiemoleculen, waardoor nog meer leukocyten naar het ontstoken weefsel verplaatsen.

Naast inflammatoire mediators scheiden mestcellen ook andere mediatoren uit na activatie, waaronder leukotrinen, prostaglandine D2 en aspirine. Leukotrinen hebben hetzelfde effect als histamine, maar werken sterker en pas later. Prostaglandine D2 zorgt ook voor een verhoogde permeabiliteit en trekt neutrofielen aan. Aspirine daarentegen inactiveert prostaglandinen irreversibel en remt daarmee de ontstekingsreactie.

Eosinofielen, basofielen, neutrofielen en T_H2 lymfocyten werken samen bij parasitaire infecties. Het doden van de parasiet is dan belangrijker dan de schade die het aanricht. Bij allergische reacties tegen onschadelijke stoffen heeft het echter geen voordelen.

Eerst wekken mestcellen een ontstekingsreactie op, gevolgd door eosinofielen en basofielen. Eosinofielen bevatten granulen met arginine-rijke basiseiwitten en zijn voornamelijk aanwezig in bindweefsel van de respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale tractus. Ze laten toxische stoffen en inflammatoire mediatoren vrij om micro-organismen en parasieten te bestrijden. Een conditie waarbij er een overschot aan eosinofielen is wordt eosinofilie genoemd en kunnen klachten hebben van hartfalen en neuropathie. Basofielen bevatten vergelijkbare, maar niet identieke, mediatoren, waaronder IL-3, IL-5 en GM-CSF. Basofielen brengen CD40 liganden tot expressie en zorgen voor de aanmaak van IgE en IgG4.

Het meest allergie veroorzakende antigeen is een cysteïne protease afgeleid van D. pteronyssimus en kan worden verspreid door de lucht. Systematische studies worden verricht om parasitaire eiwitten te identificeren en ze te vergelijken met IgE in serum van allergische individuen. Overeenkomsten duiden erop dat allergieën mogelijk een consequentie zijn van antilichaam cross-reactiviteit.

Bepaalde mensen verkeren in een staat waarin ze een grotere kans hebben om IgE reacties tegen stoffen uit ons milieu op te wekken. Deze aanleg noemen we ook wel atopie. Genetica en omgevingsfactoren bepalen ieder voor de helft de kans op het ontwikkelen van een allergie. Een defect in één of twee kopieën van een gen kan leiden tot erfelijke immuundeficiënties. Bij de vatbaarheid van astma komen echter polymorfismen van veel verschillende loci kijken, die allemaal meewerken aan het adaptieve immuunsysteem. Een van die loci is het gen voor IL-4, wat geclusterd ligt met andere cytokinen die betrokken zijn bij isotype switching, overleving van eosinofielen en mestcelproliferatie.

Wat is een allergische reactie?

Je kunt de sensitiviteit testen door allergenen in kleine hoeveelheden in te spuiten. Bij personen die gevoelig zijn, treedt er meteen een reactie op met roodheid en zwelling. Er vindt namelijk meteen degranulatie van de mestcellen plaats, waardoor de permeabiliteit van de vaatwand toeneemt. Dit kan 30 min. duren.
Er is 6-8 uur later ook een late-fase-reactie, door de leukotrinen, chemokinen en cytokinen. Een nadeel is dat je wel kunt zien dat de antigeen-specifieke IgE reactie plaatsvindt, maar niet welk antigeen dit precies veroorzaakt. Om in dit geval astma te bevestigen of uit te sluiten kun je de ademcapaciteit meten met en zonder het antigeen, omdat bij gevoelige mensen het antigeen kan leiden tot constrictie van de luchtwegen.

De mate en snelheid van de allergische reactie hangt af van het antigeen en het weefsel waaraan het gepresenteerd wordt. Systemische anafylaxie is een gevaarlijke hypersensitieve reactie doordat een allergeen in het bloed over een groot gebied de mestcellen activeert. Door de verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten en constrictie van de spieren, daalt de bloeddruk hard, wat kan leiden tot een anafylactische shock. Hierdoor leiden veel organen schade, wat uiteindelijk zelfs dodelijk kan zijn, doordat de epiglottis opzwelt en de luchtwegen vernauwen. Deze allergenen komen direct in het bloed door insectenbeten, drugsinjecties of een snelle opname van voedsel. Anafylaxie kun je behandelen met epinefrine, wat de aanmaak van tight junctions tussen epitheelcellen stimuleert en zo de permeabiliteit vermindert. Daarnaast relaxeert het de gladde spiercellen in de bronchiën en is het een stimulus voor het hart. De meest voorkomende oorzaak is een allergische reactie op penicilline, doordat β-lactam ring open gaat, de gevormde conjugaten een verbinding aangaan met eiwitten en zo lichaamsvreemde epitopen ontstaan. Deze stimuleren hypersensitieve reacties. Anafylactoïde reacties ontstaan zonder specifieke interactie tussen IgE en een allergeen. Hier spelen andere stimuli een rol, al lijken de reacties erg op elkaar. Vandaar dat je ze ook beide met epinefrine kunt behandelen.

Allergenen komen meestal binnen via inhalatie. Een milde vorm, die zorgt voor uitbarstingen, niezen, een lopende neus en geïrriteerde conjunctiva van de ogen, noemen we allergische rhinitis of hooikoorts en inclusief oogklachten, allergische conjunctivitis. Deze reacties kunnen erg vervelend zijn, maar duren niet lang en brengen geen schade aan. Een ernstigere vorm is allergische astma. Dit veroorzaakt chronische problemen met ademen en is te horen als een piepende ademhaling. De allergenen activeren submucosale mestcellen, die mucus in de luchtwegen secreteren en gladde spiercellen samen laten trekken. Bij chronische astma gaat de ontsteking niet weg als de persoon niet meer in aanraking komt met het specifieke allergeen. De luchtwegen kunnen bijna helemaal dichtslippen en worden overgevoelig voor andere stoffen uit de omgeving buiten het specifieke allergeen, wat ook astmatische aanvallen kunnen uitlokken.

Urticaria (netelroos), angio-oedeem en eczeem zijn allergische reacties van de huid. Urticaria en angio-oedeem kunnen optreden bij een allergie voor voedsel of medicatie of door een insectenbeet. Eczeem wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie, die leidt tot chronische en jeukende huid uitslag. Eczeem, astma en rhinitis presenteren zich vaak tezamen, mogelijk door hoge IgE waarden. Eczeem zal de beschermde huid barrière aantasten, waardoor er meer kans is op binnendringers.

Doordat mensen veel verschillende soorten voedsel nuttigen zijn er veel voedselallergieën mogelijk, waaronder gluten, noten, fruit, groente, vis, schaaldieren, eieren en melk. Als je eenmaal gevoelig bent, zal het lichaam op iedere intake van dit antigeen reageren. Je maag knijpt samen wat zorgt voor krampen en mogelijk overgeven. Dit gebeurt ook in de darmen, waardoor je diarree krijgt. Na inname kunnen allergenen ook in de circulatie en vervolgens het weefsel terecht komen. Hierdoor kunnen voedsel en orale medicatie ook tot netelroos en angio-oedeem leiden.

Hoe werkt de transplantatie van vaste organen? - Chapter 15

Gedoneerd bloed kun je verdelen in plasma, erytrocyten en bloedplaatjes. Dit kun je los toedienen en hoeft maar te werken tot het beenmerg het verlies weer overneemt. Bloedtransfusie kan een type II hypersensitiviteitsreactie teweeg brengen als de bloedgroepen of resusfactor niet matchen. Dit leidt tot een massieve hemolytische reactie met systemische effecten. Er zijn echter ook nog andere polymorfe antigenen op de rode bloedcellen. Patiënten met alloantilichamen, meestal na meerdere transfusies, kunnen hier op reageren.

Wat gebeurt er bij de afstoting van een donororgaan?

Een transplantatie van een orgaan kan zowel een type II als een type IV hypersensitiviteitsreactie teweeg brengen. Bij een niertransplantatie kan door antilichamen tegen de bloedgroep A of B kan er een enorme ontstekingsreactie bij de bloedvaten optreden, waardoor het getransplanteerde weefsel wordt vernietigd. Bij een transplant met antilichamen tegen HLA antigenen kan een acute T-cel-gemedieerde afstootreactie ontstaan. HLA class I moleculen zitten net als ABO antigenen op het vasculair endotheel. HLA class II moleculen komen bij weefselschade tot uiting. Een cross-match test bekijkt het serum van de ontvanger op antilichamen tegen genen van de donor.

Sommige patiënten hebben al anti-HLA antilichamen, na een zwangerschap, een eerdere transplantatie of een bloedtransfusie, doordat alleen op gelijke ABO genen wordt gescreend. Met een representatief panel van individuen kun je het serum van een patiënt testen op gevoeligheid aan de hand van het aantal positieve reacties. Dit is het percentage panel reactief antilichaam (PRA). Hoe hoger dit is, hoe moeilijker het is om een match te vinden. Processen rond transplantatie zorgen ervoor dat in het donororgaan en de ontvanger al sprake is van inflammatie. Dialysebehandeling bij nierpatiënten induceert namelijk ontstekingen. Daarnaast zijn de meeste donororganen afkomstig van overleden personen, waardoor het orgaan in een staat van ischemie heeft verkeerd, wat tot schade aan de vaten leidt en infiltratie van leukocyten. Een orgaan krijgen van een levende donor brengt een groot voordeel met zich mee wat betreft de hoeveelheid inflammatie.

T-cellen specifiek voor HLA allotypen van het transplantaat produceren effector T-cellen, die acute afstoting veroorzaken (dit duurt dagen). CD8 T-cellen reageren op HLA klasse I verschillen en CD4 T-cellen reageren op HLA klasse II. Effector CD4 en CD8 T-cellen kunnen het transplantaat vernietigen, er treedt dan een type IV hypersensitiviteits-reactie op. Afstotingsreacties kunnen door middel van een interventie echter worden voorkomen of verminderd met immunosuppressieve medicatie of anti-T-cel antilichamen. De interactie tussen receptoren van T-cellen en allogene HLA moleculen van de dendrietcellen van de donor stimuleert de T-cellen. Dit is de direct pathway van allorecognitie. Alloreactieve T-celresponsen geactiveerd door HLA verschillen zijn veel sterker dan reacties tegen een vaccin of pathogeen.

Net als de PRA is er een MLR, de mixed lymfocyt reactie, die kijkt of T-cellen reageren op een transplantaat door de proliferatie van T-cellen en de effector functie van CD8 cellen te meten. De sterkte van reactie geeft de voordelen van HLA matching weer en de benodigde hoeveelheid immunosuppressieve middelen. Perifere bloed lymfocyten en monocyten worden in vitro in een kweek gezet om acute transplantatie te bestuderen. Dit wordt echter nauwelijks gebruikt, doordat de uitvoering veel tijd inneemt. Negatieve selectie in de thymus zorgt voor deletie van een fractie van de HLA isovormen. Hoe meer negatieve selectie, hoe minder divers de HLA moleculen zijn. T-cel receptoren, waar beide ouders genen voor hebben, ondervinden positieve selectie.

Naast acute afstoting kan ook chronische afstoting optreden, waarbij verdikkingen in de vaten kenmerkend zijn, waardoor het lumen verkleint en ischemie kan ontstaan. Dit leidt in de meeste gevallen tot orgaanfalen. Chronische afstoting is een type III hypersensitiviteitsreactie, veroorzaakt door IgG antlichamen tegen allogene HLA klasse I moleculen. Dit proces gaat via de indirecte pathway van allorecognitie, waarbij HLA moleculen van tot apoptose gekomen donor-dendritische cellen worden opgenomen door ontvanger-dendritische cellen en worden gepresenteerd aan de ontvanger-HLA allotypen. Vervolgens wordt een CD4 T-cel alloreactie geactiveerd. De indirecte pathway kan ook bij acute afstoting voorkomen.

De directe pathway neemt af in sterkte, doordat dendritische cellen van de donor afsterven en hier cellen van de ontvanger voor in de plaats komen. Door middel van cross-match test, selectie op serumantilichamen, kan er rekening gehouden worden met dat er geen B-geheugencellen zijn tegen allogene HLA haplotypen. Er zijn echter nog wel naïeve B-cellen die antigenen kunnen gaan produceren. Hierdoor kan de B en T-cel reactie zich over het hele lichaam verspreiden als een auto-immuunziekte. Regulatoire T-cellen, ook geactiveerd door de indirecte pathway, kunnen dit onderdrukken, wat leidt tot een verbetering van de klinische uitkomst. Bij patiënten die voor het krijgen van een donororgaan een bloedtransfusie hebben gehad, kunnen deze meer actief zijn. Dit wordt het transfusie effect genoemd.

De combinatie van selecteren op gelijke HLA class I en II types samen met het gebruik van immunosuppressieve middelen, maakt transplantatie succesvol. Hierbij is matchen van HLA-A, HLA-B en HLA-DR het belangrijkste. De kans op een goede match en daarmee een klinisch goede uitkomst is het grootst binnen tweelingen en families. DNA typering en serologie zijn essentieel voor de cross-match test. Voor het chirurgisch inbrengen van een transplantatie wordt het immuun systeem met opzet verzwakt, zodat het transplant tijd heeft om te integreren. Er zijn drie soorten immunosuppressieve middelen, die ingrijpen op de reactie tegen de transplantatie. Corticosteroïden hebben anti-inflammatoire eigenschappen, net als het natuurlijke glucocorticosteroïdhormoon. Cytotoxische medicatie verminderen de DNA replicatie, waardoor geactiveerde prolifererende lymfocyten afsterven. Het derde middel bevat microbiële producten, die de signalerende pathways van T-cel activatie remmen.

Door alloreacties te remmen, rem je ook het immuunsysteem tegen infecties. Er moet dus een balans tussen deze twee gevonden worden. Deze medicatie moet wel langzaam worden afgebouwd, waardoor het immuunsysteem zich aan het transplantaat kan aanpassen. Anders verhoog je de kans op een chronische verwerping. Alle immunosuppressiva gebruik je in combinatie met andere middelen zodat het effect additief is, maar niet toxisch. Tevens beperk je zo de bijwerkingen. Ook hebben patiënten die immunosuppressiva gebruiken een verhoogde kans op maligniteit.

De antilichamen worden in geiten of schapen gemaakt. De antithymocyte globuline of antilymphocyte globuline (ATG of ALG) worden uit het bloed gezuiverd. Ze nemen lymfocyten op en verminderen de receptorexpressie op T-cellen. Omdat ze xenogeneisch (niet van humane afkomst) zijn, worden er ook antilichamen tegen de stoffen gemaakt. Hierdoor is het slechts eenmaal optimaal actief en kan het bij herhaling serumziekte veroorzaken. Menselijke antilichamen kunnen nu ook door muizen geproduceerd worden. Deze kunnen wel meerdere malen werken omdat er geen antilichamen tegen worden gevormd. Prednison, een synthetisch derivaat van hydrocortison, is het meest gebruikte medicijn tegen orgaan transplantaties.

Wat zorgt voor verstoring van gezond weefsel door adaptieve immuunrespons? - Chapter 16

Wat zijn auto-immuunziekten?

Auto-immuunziekten zijn chronische ziekten veroorzaakt door afwijkingen aan de adaptieve immuniteit.
Auto-immuunziekten ontstaan wanneer de fysiologische functie van antilichamen verstoord wordt of inflammatoire T-cellen meer schade aanrichten dan het weefsel kan herstellen. Auto-immuunziekten zijn opgekomen in tijden van industrialisatie, wat pleit voor de hygiëne hypothese. Het mechanisme dat de zelf-tolerantie regelt faalt, maar hoe deze tolerantie verandert is niet bekend. Vrouwen zijn vaker aangedaan.

Type II en III hypersensitiviteiten zijn auto-immuunreacties, die door antilichamen IgG (IgM en IgA) worden gemedieerd. Het verschil ligt in dat type II direct tegen oppervlaktecomponenten of extracellulaire matrix gericht is en type III oplosbare immuuncomplexen in weefsels. Type IV wordt gemedieerd door effector T-cellen.

Een type II voorbeeld is auto-immuun hemolytische anemie, waarbij IgG en IgM antilichamen binden aan het oppervlak van erythrocyten en leiden tot lyse van de rode bloedcellen. Ook kan een patiënt auto-antilichamen ontwikkelen tegen het oppervlak van neutrofielen, wat leidt tot een tekort aan neutrofielen (neutropenia). Bij beiden afwijkingen worden de cellen door middel van opsonisatie met complementen opgeruimd door macrofagen.

Een type III voorbeeld is syndroom van Goodpasture, waarbij er specifieke antilichamen zijn voor type IV collageen met renale ontstekingsprocessen. Systemische lupus erythematosus (SLE) is een type III ziekte met IgG antilichamen tegen eigen intracellulaire en celoppervlakantigenen, wat leidt tot verscheidene manifestaties als glomerulonefritis, artritis en vlindervormige uitslag op het hoofd. Patiënten overlijden door te veel vitale orgaanschade.

Een type IV voorbeeld is multipele sclerose (MS), waarbij T_H1 CD4-cellen in het bloed en hersenvocht, die IFN-γ secreteren, macrofagen activeren tot de aanmaak van proteasen en cytokinen, die leiden tot demyelinisatie en formatie van sclerotische plaques. Symptomen zijn dan ook spierzwakte, verminderde coördinatie, spasticiteit en een verminderd gezichtsvermogen.

Het lichaam heeft verschillende mechanismen om lichaamseigen stoffen te tolereren. Zo zorgen regulator eiwitten in het bloed en op het celoppervlak dat het complement systeem niet aan menselijke cellen hecht. Herkenmoleculen van het aangeboren immuunsysteem onderscheiden microbiële van menselijke componenten. In het adaptieve immuunsysteem worden constant zelf-reactieve lymfocyten worden constant aangemaakt en de populatie van B- en T-cellen verandert door infecties, vaccinatie en andere factoren. De B- en T-cellen hebben mechanismen om cellen met receptoren tegen zelf-antigenen te elimineren. Daarnaast zorgt de negatieve selectie van T-cellen in de thymus en van B-cellen in het beenmerg ervoor dat lymfocyten met zelf-reactieve receptoren al verwijderd worden voor ze de organen verlaten. Als deze toch ontsnappen, kunnen ze non-actief gemaakt worden door een staat van anergie te induceren of ze actief te onderdrukken door middel van regulator T-cellen. Tot slot kun je een reactie voorkomen door de cellen met zelf-antigenen te clusteren op plekken waar leukocyten niet bij kunnen, bijvoorbeeld in het oog, het brein, de testis of de uterus. Zonder de erfelijke transcriptiefactor AIRE vindt er géén negatieve selectie plaats. Er ontstaan dan auto-immuunreacties door B- en T-cellen tegen perifere weefsel. Dit syndroom noemen we de auto-immuun polyglandulaire ziekte (APD/APECED). Toch is dit geen acute en rampzalig ziekte die de levensverwachting erg bedreigt, maar heeft dezelfde gevolgen als andere auto-immuunziekten.

Effector cellen, die een pathogeen in weefsel bestrijden, beschadigen ook niet geïnfecteerd en gezond weefsel. Na de eliminatie wordt de immuunreactie gestopt en gaan de effector T-cellen dood of veranderen in memory T-cellen. Een auto-immuunreactie tegen normale componenten stopt ook pas, wanneer de antigenen weg zijn of de patiënt dood is. Dit blijft weefselschade veroorzaken en het weefsel komt nooit tot reconstructie.

Auto-immuunziekten kun je ook indelen naar de types voor hypersensitiviteitsreacties. Alleen type I, veroorzaakt door IgE, komt niet voor als auto-immuunziekte. Auto-immuniteit, overeenkomend met type II, is vaak gericht tegen cellen in het bloed. Bij auto-immuun hemolytische anemie binden IgG en IgM aan het oppervlak van erythrocyten.

Door activatie van het complement systeem via de klassieke pathway vindt er uiteindelijk afbraak van rode bloedcellen plaats. Ook kan het zijn dat de milt zorgt voor klaring van rode bloedcellen gebonden aan C3b. Er blijven hierdoor minder rode bloedcellen over in de circulatie.

Neutropenie ontstaat wanneer auto-antilichamen tegen witte bloedcellen zijn gericht en door de milt worden geklaard. Een splenectomie lost dit op. Bij het Goodpasture’s syndroom is sprake van afzettingen van IgG tegen de α3-keten van type IV collageen langs het basaal membraan. Dit kan de filtering van het bloed door de nier ernstig verstoren. De behandeling bestaat uit het verwijderen van alle antilichamen en immunosuppressieve medicatie om de nieuwe vorming hiervan te voorkomen. Type III hypersensitiviteitsreacties kunnen ook tot glomerulonephritis leiden. De oplosbare immuuncomplexen, bestaande uit een antilichaam en antigeen, vormen afzettingen in de capillairen, wat ook gebeurt bij systemische lupus erythematosus (SLE).
Type I diabetes, reumatoïde artrose en multipele sclerose zijn alle drie vormen van een type IV reactie door T-cel immuniteit.

Auto-immuunziekten door auto-antilichamen, in plaats van T-cel immuniteit, zijn makkelijker te definiëren. Antilichamen zijn goed te verwijderen en induceren bij overplaatsing naar een ander mens of experimenteel dier dezelfde ziekte. Lymfocyten kunnen, in tegenstelling tot IgG, de foetale circulatie niet in. Het kind van een moeder met auto-immuunziekte door T-cellen zal dus niet dezelfde symptomen vertonen.

Zowel antilichaam- als T-celgemedieerde responsen zijn geassocieerd met HLA type I en type II moleculen. Een antigeen-presenterende cel biedt via een HLA-molecuul een antigeen aan, aan de T-cellen voor helperfuncties of cytotoxiteit. B-cellen hebben hulp nodig van CD4 T-cellen bij het zich ontwikkelen in plasmacellen en de aanmaak en isotype switching van antilichamen. Wanneer weefsel ontstoken is, wordt de expressie van HLA I en II moleculen vergroot.

Auto-antilichamen kunnen als agonist of antagonist werken. Bij sommige auto-immuunziekten, zoals type I diabetes en de ziekte van Graves tegen de schildkier, zijn gericht tegen antigenen van één specifiek orgaan. Anderen, zoals SLE, hebben effect op meerdere organen. Veel auto-immuunziekten gaan gepaard met episoden van acute ziekte en episoden van herstel.

Bij de ziekte van Graves worden een agonist auto-antilichamen gemaakt tegen de TSH receptor, wat leidt tot chronische overproductie van thyroïde hormonen en ongevoeligheid. Deze hyperthyroïdie leidt tot hitte intolerantie, nervositeit, geïrriteerdheid, gewichtsverlies en een vergrote schildklier. De formatie van auto-antilichamen wordt gemedieerd door CD4 T_H2-cellen en zijn geassocieerd met HLA-DR3 moleculen. Zo’n T-cel helpt de B-cel zich te specifiëren in epitopen voor TSH.

Wat is myasthenia gravis?

Myasthenia gravis ontstaat door een verminderde signaaloverdracht tussen de zenuw en spier. Antagonist auto-antilichamen binden aan acetylcholine-receptoren, wat endocytose en intracellulaire degradatie in lysosomen induceert. Hierdoor verliest men receptoren en wordt de spier minder gevoelig voor neurale prikkels. Dit leidt tot progressieve spierverslapping, dubbelvisie, hangende oogleden, met een verhoogd risico op longinfecties. Pyridostigmine, een cholinesterase remmer, remt de afbraak van acetylcholine. Azathioprine (corticosteroïd) remt de productie van auto-antilichamen. Ook hierbij zijn HLA-DR3 moleculen en CD4 T_H2 respons betrokken.

­Bij type I diabetes is worden zowel agonist al antagonist auto-antilichamen gemaakt tegen insuline receptoren verspreid over heel het lichaam. Bij patiënten met antagonisten kan glucose niet meer worden opgenomen, wat leidt tot hyperglycemie en een insuline-resistente vorm van diabetes. Bij patiënten met agonisten gedragen auto-antilichamen zich als insuline, waardoor de cellen constant glucose van het bloed verwijderen, leidend tot hypoglycemie.

IgG kan de via de placenta worden overgedragen van moeder op foetus. Dit kan invloed hebben op de groei van de baby na geboorte, maar zal nooit leiden tot een ernstige ziekte. Na een tijd zal maternale IgG degraderen in de circulatie van de baby en die vorm van IgG zal niet opnieuw worden aangemaakt.

Reumatoïde artritis is de meest voorkomende vorm van reuma en ontstaat door de stimulatie van B-cellen die IgM, IgG en IgA antilichamen aanmaken. Deze auto-antilichamen noemen we reumatoïde factor (RF). In de gewrichten vindt infiltratie van CD4 en CD8 T-cellen, B-cellen, lymfoblasten, plasmacellen, neutrofielen en macrofagen plaats. Deze zorgen samen voor het opzetten van een inflammatoire reactie, die schade toebrengt aan de gewrichten en omliggende structuren. Zie blz. 413 voor de individuele effecten. De behandeling bestaat uit een combinatie van fysiotherapie en anti-inflammatoire en immunosuppressieve medicijnen. Er bestaan twee nieuwe therapieën: De eerste werkt door toediening van anti-TNF-α, wat de cytokines elimineert. Zo vindt er minder inflammatie plaats en daarmee minder pijn en zwelling. De tweede is de anti-CD20 therapie, welke B-cellen vernietigt door antilichaam-afhankelijke cytotoxiteit.

Auto-antilichamen kunnen als agonist of antagonist werken. Bij sommige auto-immuunziekten, zoals type I diabetes en de ziekte van Graves tegen de schildkier, zijn gericht tegen antigenen van één specifiek orgaan. Anderen, zoals SLE, hebben effect op meerdere organen. Veel auto-immuunziekten gaan gepaard met episoden van acute ziekte en episoden van herstel.

Wat is het adaptieve immuunsysteem?

Het adaptieve immuunsysteem heeft een beter uitgewerkt mechanisme voor tolerantie dan het innate immuunsysteem. Zelf-reactieve lymfocyten worden constant aangemaakt en de populatie van B- en T-cellen verandert door infecties, vaccinatie en andere factoren. Voor de activatie van naïeve T-cellen is co-stimulatie nodig, wat alleen plaatsvindt tijdens een infectie. Het is voor T-cellen ook alleen mogelijk om weefsel binnen te treden wanneer er sprake is van infectie. Hierdoor kunnen auto-reactieve T-cellen zelden worden geactiveerd.

Het verbreken van de T-cel tolerantie gebeurt zowel bij auto-immuunziekten die veroorzaakt worden door reactieve T-cellen als door auto-antilichamen. B-cellen ondergaan namelijk isotype-switching, onder invloed van T-cellen.

Om reactieve B-cellen te voorkomen, vindt er klonale deletie en inactivatie in het beenmerg plaats. Reactieve B-cellen gericht tegen zelf-antigenen, die niet voorkomen in het beenmerg, gaat dood door apoptose. Zonder geactiveerde T-helpercellen kunnen zij het lymfeweefsel niet binnendringen. T-cel tolerantie ontstaat door negatieve selectie in de thymus, waarbij reactieve T-cellen tegen lichaamseigen eiwitten worden verwijderd. Zonder de erfelijke transcriptiefactor AIRE vindt er géén negatieve selectie plaats. Er ontstaan dan auto-immuunreacties door B- en T-cellen tegen perifere weefsel. Dit syndroom noemen we de auto-immuun polyglandulaire ziekte (APD/APECED). Toch is dit geen acute en rampzalig ziekte die de levensverwachting erg bedreigt, maar heeft dezelfde gevolgen als andere auto-immuunziekten.

De belangrijkste genetische factoren die invloed hebben op de vatbaarheid voor het krijgen van een auto-immuunziekte, liggen op het HLA-complex. Zo hebben broers en zussen met dezelfde ziekte veel vaker één of meer dezelfde HLA paren, dan gezonde broers en zussen. De sterkste associaties met bepaalde allelen zijn te vinden in die van de polymorfe HLA class I of class II genen. HLA genen hebben een naam gebaseerd op hun DNA-sequentie. Linkage disequilibrium is het verschil tussen de kans op en de daadwerkelijke frequentie van een bepaald HLA haplotype. Zo komen bepaalde haplotypen meer voor in bepaalde regio’s, waar een ziekte bijvoorbeeld meer wordt gezien. Dit geeft dan een reden om aan te nemen dat er een verband bestaat tussen het desbetreffende haplotype en de ziekte. Dit HLA kan je gevoeliger maken, maar is geen directe aanleiding voor de ziekte. Vandaar dat ook niet alle patiënten met die ziekte dat HLA haplotype ook echt hebben.

Infecties kunnen ook auto-immuunziekten veroorzaken. Wanneer lichaamseigen componenten mixen met microbiële producten, kan auto-immuniteit ontstaan. Zo kan acuut reuma ontstaan als gevolg van een Streptococcus pyogenes infectie. Antilichamen tegen deze bacteriën gaan een reactie aan met menselijke antigenen en zetten zo over een uitgestrekt gebied het complement systeem in werking. Deze gelijkenis tussen het pathogeen en de gast noemen we moleculaire mimicry. Doordat T-cel activatie alleen plaatsvindt tijdens een infectie, is het aannemelijk dat dit de oorzaak is voor auto-immuunziekten.