![Image](https://www.worldsupporter.org/sites/default/files/styles/medium/public/bundle/wereldbol_summaries_joho_single_boek_1_150x190px_0.png?itok=PgQm9J5z)
- Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van brandstofmetabolisme? - Chapter 1
- Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van water, zuren, basen en buffers? - Chapter 2
- Essentie van medische biochemie: Hoe functioneren enzymen als katalysatoren? - Chapter 6
- Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van mitochondriën en zuurstofradicalen? - Chapter 17
- Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van glycolyse? - Chapter 18
- Essentie van medische biochemie: Wat valt onder koolhydraten? - Chapter 21
- Essentie van medische biochemie: Wat is glycogeen? - Chapter 22
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese van glycosides, lactose, glycoproteïnes, glycolipides en proteoglycanen? - Chapter 24
- Essentie van medische biochemie: Wat valt onder vetten? - Chapter 26
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese van vetzuren, triacylglycerols, eicosanoides, en de grote vetten van het membraan? - Chapter 27
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt cholesterolabsorptie, synthese, metabolisme en vet? - Chapter 28
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de integratie van koolhydraat- en vetmetabolisme? - Chapter 29
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt eitwitvertering en absorptie van amino-zuur? - Chapter 30
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de ureumcyclus? - Chapter 31
- Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese en degradatie van aminozuren en afbraakproducten daarvan? - Chapter 32
- Essentie van medische biochemie: Wat valt onder tetrahydrofolate, Vitamine B12 en S-Adenosylmethionine? - Chapter 33
Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van brandstofmetabolisme? - Chapter 1
De belangrijkste brandstoffen die we uit ons eten halen zijn koolhydraten, eiwitten en vetten. Katabolisme is het proces waarbij deze brandstoffen geoxideerd worden tot CO2 en H2O in onze cellen, waardoor energie vrijkomt. De energie die hierbij vrijkomt zorgt voor warmte en voor ATP (adenosine trifosfaat). ATP is betrokken bij veel processen in ons lichaam, zoals bio synthetische reacties (anabolisme), spier samentrekkingen en actief transport tussen membranen. Het maken en afbreken van ATP wordt de ATP-ADP cyclus genoemd.
Koolhydraten, eiwitten en vetten
De belangrijkste koolhydraten in het voedsel zijn zetmeel, sucrose, lactose, fructose en glucose. Zetmeel is een polysacharide, sucrose en lactose zijn disachariden en fructose en glucose zijn monosachariden. De poly- en disachariden worden verteerd tot monosachariden, omdat alleen monosachariden opgenomen kunnen worden in het bloed. Oxidatie van koolhydraten tot CO2 en H2O levert per gram ongeveer 4 kcal energie op.
Eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuren. Eiwitten worden afgebroken tot aminozuren en deze worden opgenomen in het bloed. Bij de oxidatie van eiwitten tot CO2, H2O en NH4+ in het lichaam komt ongeveer 4 kcal aan energie vrij per gram.
Vetten zijn lipiden die bestaan uit triglyceriden. Als vetten worden afgebroken komt er per gram vet 9 kcal aan energie vrij. Als alcohol wordt afgebroken komt er 7 kcal energie vrij per gram alcohol.
Opslag
Mensen kunnen brandstoffen opslaan in hun lichaam. Het duidelijkste voorbeeld is vet, dat wordt opgeslagen in vetweefsel. Een veel kleinere opslag in ons lichaam, maar heel belangrijk is het opslaan van koolhydraten in de vorm van glycogeen in de lever en in de spieren. Glycogeen in de lever wordt gebruikt om het gehalte glucose in je bloed gelijk te houden tussen de maaltijden in. Glycogeen in de spieren bevat de energie die nodig is voor de spieren om samen te trekken tijdens het sporten.
Er zijn twee redenen waarom het opslaan van vet efficiënt is:
1. Als vet afgebroken wordt komt er meer energie vrij (namelijk 9kcal/g) dan bij koolhydraten (4 kcal/g).
2. Vetweefsel bevat niet veel water (15%) waar spierweefsel bijvoorbeeld 80% water bevat.
Daarnaast hebben alle cellen wel een kleine ‘noodvoorraad’ aan glucose in de vorm van glycogeen. Eiwitten hebben veel functies in het lichaam en daarom is er niet één opslag plaats zoals voor vetten en glycogeen. Sommige eiwitten hebben een rol als enzymen of componenten van weefsels of cellen.
Fed state
De periode waarin digestie en absorptie plaats vindt heet de fed state. Na een maaltijd, wordt de pancreas gestimuleerd om het hormoon insuline af te geven. Tegelijkertijd wordt het hormoon glucagon geïnhibeerd. Ook worden endocriene hormonen af gegeven, die op hun specifieke doelwit orgaan verschillende metabole veranderingen teweeg kunnen brengen. Insuline geeft bijvoorbeeld aan dat glucose aanwezig is en dat deze gebruikt kan worden door de cellen. Als glucagon wordt uitgescheiden, geeft dit een signaal dat glucose moet worden gemaakt vanuit eigen brandstof opslag(glycogeen of vet). Na een maaltijd wordt het eten verteerd en dus afgebroken in kleinere componenten door enzymen in de mond, maag en dunne darm. Deze enzymen katalyseren de reacties: dit betekent dat de reactie sneller verloopt. De producten van deze vertering worden uiteindelijk opgenomen in het bloed.
Glucose
Glucose verlaat de darmen via de poortader van de lever, dus de lever is het eerste orgaan waar glucose doorheen gaat. De lever neemt dus ook een deel van dit glucose op. Een gedeelte van dit glucose wordt opgenomen door de levercellen zelf en gelijk omgezet zodat de cellen de energie gelijk kunnen gebruiken. Wat er hierna nog overblijft aan glucose, wordt omgezet in glycogeen of wordt gebruikt voor bio synthetische reacties. Als glucose wordt omgezet in CO2, wordt het eerst geoxideerd tot pyrodruivenzuur, tijdens een proces dat glycolyse heet. Pyrodruivenzuur wordt dan geoxideerd tot acetyl - CoA. Dit gaat de citroenzuurcyclus in en daar wordt het volledig geoxideerd tot CO2. De energie die bij deze reactie vrijkomt is de energie die gebruikt wordt om ATP te maken.
De glucose dat niet door de lever wordt opgenomen in eerste instantie gaat naar perifere weefsels toe. Hersenen zijn afhankelijk van glucose omdat zij daar hun energie uithalen. Bovendien is glucose ook erg belangrijk voor de neurotransmitters in de hersenen. Hier wordt glucose omgezet door glycolyse, vervolgens de citroenzuurcyclus en de energie die daarbij vrijkomt wordt gebruikt om ATP te maken. Onder normale omstandigheden hebben de hersenen ongeveer 150 gram glucose per dag nodig.
Rode bloedcellen gebruiken glucose als hun enige vorm van brandstof, omdat rode bloedcellen geen mitochondria bevatten. Glucose wordt omgezet tot ATP door anaerobe glycolyse in het cytosol van de erytrocyten. Hierbij wordt het pyrodruivenzuur dat vrijkomt bij anaerobe glycolyse omgezet in lactaat. Dit proces is erg belangrijk, want als de rode bloedcellen geen glucose krijgen, kunnen ze niet overleven. Rode bloedcellen brengen O2 naar alle weefsels en O2 is nodig voor de oxidatie van glucose om ATP te genereren in andere cellen.
Lipoproteïnen en aminozuren
Er zijn twee typen lipoproteïnen: chylomicronen en VLDL (very low density lipoproteins). De belangrijkste functie is het bloedtransport te voorzien van triacylglycerol, omdat deze niet kan oplossen in water. Chylomicronen worden gevormd in de epitheelcellen van de darmen, VLDL worden geproduceerd in de lever. Aminozuren gaan ook door de poortader naar de lever. De lever gebruikt deze aminozuren om nieuwe eiwitten te maken, hormonen, neurotransmitters en basen voor DNA. De overige aminozuren gaan in het bloed door het hele lichaam naar weefsels die ze nodig hebben. Eiwitten hebben constant een turnover: ze worden voortdurend opgebouwd en afgebroken.
Fasting state
De glucose concentratie in je bloed is het hoogste ongeveer 1 uur na het eten en wordt daarna lager omdat het geoxideerd wordt tot CO2 en H2O. Ongeveer 2 uur na het eten is de glucose concentratie weer normaal, de ‘ fasting range’, zo’n 80-100 mg/dL. Omdat de glucose concentratie omlaag gaat in het bloed, wordt insuline minder uitgescheiden door de pancreas. De lever reageert hierop door glycogenolyse te starten: de opgeslagen glycogeen wordt omgezet tot glucose en dit wordt afgegeven aan het bloed.
In de begin fase van vasten, dus niks eten, worden de opgeslagen brandstoffen gebruikt voor energie. Vetzuren worden afgegeven door het vetweefsel en worden door middel van lipolyse omgezet in glycerol, dit dient als de belangrijkste bron van brandstoffen in het lichaam wanneer iemand vast. De lever oxideert de vetzuren en deze vetzuren worden uiteindelijk ketonlichamen. In het begin van het vasten gaat dus de concentratie vetzuren en ketonlichamen omhoog in het bloed. Als de glucose concentratie in je bloed nog verder daalt, gaat de lever over op gluconeogenese. Hierbij worden lactaat, glycerol en aminozuren omgezet in glucose.
Als er na 3 tot 5 dagen nog niks gegeten is, gebruiken de spieren niet meer de ketonlichamen maar alleen de vetzuren als brandstof. De lever blijft nog steeds vetzuren omzetten in ketolichamen. De hersenen nemen deze ketonlichamen dan op en kunnen dit gebruiken voor hun energie. De enige manier waarmee het lichaam nu aan glucose kan komen, is gluconeogenese.
Er zijn een aantal factoren die bepalen hoelang iemand kan overleven zonder voedsel:
1. De hoeveelheid vetweefsel die iemand heeft, omdat dit tijdens het vasten de belangrijkste brandstof is.
2. De concentratie eiwitten in het lichaam
3. Het aantal mineralen en vitaminen in het lichaam
Energie
De daily energy expenditure (DEE) is de energie die we nodig hebben voor ons basale metabolisme, onze lichamelijke activiteit en de energie die nodig is om het eten te verteren. De resting metabolic rate (RMR) is de energie die nodig is om in leven te blijven: het functioneren van de longen, nieren en de hersenen, het hart etc. Een andere term hiervoor is het basal metabolic rate (BMR) of resting energy expenditure (REF).
Een aantal factoren die het BMR beïnvloeden zijn: geslacht, lichaamstemperatuur, temperatuur van de omgeving, zwangerschap en leeftijd.
Body Mass Index (BMI) is een manier om te berekenen of een persoon een gezond gewicht heeft. “Caloric balance” is een term die wordt gebruikt om te beschrijven dat we evenveel kilocalorieën binnen krijgen als dat we verbruiken als energie.
Vitaminen en mineralen
Er zijn een aantal dingen die we moeten toevoegen aan ons dieet om gezond te blijven. Dit zijn vitaminen, mineralen, essentiële vetzuren en essentiële aminozuren. Essentieel betekent hier dat het lichaam deze vetzuren en aminozuren niet zelf kan aanmaken: daarom zijn ze dus essentieel om toe te voegen aan ons dieet. De Recommended Dietary Allowance (RDA) en Adequate Intake (AI) zijn beide een aanbevolen hoeveelheid aan mineralen en vitaminen dat men in moet nemen. De RDA voor eiwitten is ongeveer 60 gram per dag voor een man en 50 gram per dag voor een vrouw.
De essentiële vetzuren zijn alfa - linoleic en alfa linolenic zuur, geleverd door plantenolie. Ze kunnen worden gebruikt om eicosapentaenoic acid(EPA) te produceren en docosahexaenoic acid(DHA), wat ook in visolie zit. Dit zijn de precursors van eicosanoïden (hormoonachtige moleculen die worden uitgescheiden door cellen in kleine hoeveelheid en die belangrijke effecten hebben op naburige cellen). Deze eicosanoids bevatten prostaglandines, thromboxanes, leukotrienes etc.
High quality protein’ bevat alle essentiële aminozuren in adequate hoeveelheden. De essentiële aminozuren die niet door het lichaam gemaakt kunnen worden zijn: lysine, isoleucine, leucine, threonine, valine, tryptophan, phenylalanine, methionine en histidine.
Stikstof balans (nitrogen balance) is het verschil tussen het stikstof dat ingenomen wordt in het lichaam per dag en het stikstof dat weer wordt uitgescheiden. Als je een positieve stikstofbalans hebt, neem je meer stikstof in dan dat je uitscheidt. Dit komt voor bij groei, zoals bij kinderen of bij zwangere vrouwen.
Vitaminen worden onderverdeeld in 2 groepen: water-oplosbare vitaminen en vet-oplosbare vitaminen (vitamine A, D, E en K). De meeste vitamines worden gebruikt voor het maken van co-enzymen, complexe organische moleculen die enzymen assisteren in het katalyseren van biochemische reacties. ‘Tolerable upper intake level’(UL) is het hoogste niveau van dagelijkse voedingsinname waarbij er geen risico is voor nadelige effecten bij alle individuele personen.
Mineralen worden onderverdeeld in 3 groepen: de elektrolyten(kalium, natrium chloor), mineralen(in grote hoeveelheid), trace mineralen(kleinere hoeveelheden), ultratrace mineralen.
Elektrolyten zorgen voor water balans, neutraliseren positieve en negatieve ladingen op eiwitten en andere moleculen. Calcium en fosfor en ijzer zijn mineralen, ze komen in grote hoeveelheden voor. Zink en molybdenum zijn trace of ultratrace.
Xenobiotica zijn stoffen in de voeding die geen bijdrage leveren als mineralen of vitaminen en helemaal geen functie hebben in het lichaam. Antioxidanten zijn fruit en groente, ze beschermen het lichaam tegen schadelijke stoffen.
Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van water, zuren, basen en buffers? - Chapter 2
Water
Ongeveer 50 tot 60% van ons lichaam bestaat uit water. Ongeveer 60% van dit water is intracellulair en de andere 40% is extracellulair. Dit extracellulaire water bestaat onder andere uit plasma (datgene wat overblijft van het bloed als men de bloedcellen eruit filtert) en interstitiële vloeistof (vloeistof dat tussen weefsels ligt). Een ander type wat ook nog genoemd wordt is transcellulair water. Dit is een aparte naam voor bepaalde extracellulaire vloeistoffen zoals urine en zweet.
Omdat H2O een dipool molecuul is, kunnen in water waterstofbruggen gevormd worden. Organische moleculen en anorganische zouten kunnen een waterstofbrug vormen met water en is hierdoor makkelijk oplossen in water. Een waterstofbrug is wel sterk, maar niet zo sterk als een andere covalente binding. Maar als gevolg van deze minder sterke bindingen, is het juist makkelijker voor water om door kanalen in celmembranen heen te gaan.
Zowel als in de extracellulaire vloeistof als de intracellulaire vloeistof zitten elektrolyten. Dit zijn bijvoorbeeld bicarbonaat en ionen zoals Na+ en Cl-. Semi-doorlaatbare celmembranen zorgen ervoor dat water wel door het celmembraan heen kan en andere stoffen niet. Water zal altijd van een hogere concentratie naar een lagere concentratie diffunderen om gelijke osmoticiteit te bereiken. De osmotische druk is de kracht achter het diffunderen van water bij concentratieverschillen.
Zuren en basen
Zuren zijn verbindingen die een H+ kunnen afstaan en basen kunnen dit proton juist ontvangen. Een voorbeeld van een zuur is HCl (zoutzuur) en een voorbeeld van een base is OH-.
De pH is de concentratie van water ionen, berekend met een logaritme.
pH = - log [H+]
De pH van puur water is 7. Voor een zure oplossing geldt pH < 7. Voor een basische oplossing geldt pH > 7.
Hoe eerder een zuur zijn proton zal afstaan, hoe sterker het zuur daadwerkelijk is.
Buffers bestaan uit een zwak zuur en zijn geconjugeerde base. Zij zorgen ervoor dat een oplossing niet te veel verandert van pH als er waterstofmoleculen bij komen. Dit gebeurt ook in het bloed, omdat het pH in het bloed altijd constant wordt gehouden tussen de 7.36 en 7.44 en intracellulair tussen 6.9 en 7.4. De grootste buffers in het lichaam zijn:
1. Bicarbonaat-carbonzuur buffer systeem (extracellulair)
2. Hemoglobine buffer systeem (rode bloedcellen)
3. Fosfaat buffer systeem (alle typen cellen)
Eiwit buffer systeem (in cellen en plasma)
De grootste bron van metabool zuur in ons lichaam is CO2. CO2 lost op in water en vormt carbonzuur: H2CO3. Deze reactie kan worden gekatalyseerd door carbon anhydrase. Carbonzuur is zwak en valt uiteen in H+ en HCO3- (bicarbonaat).
De hypothalamus is het regelcentrum voor de ademhaling. Als het bloed te zuur wordt doordat het teveel CO2 bevat, gaat een persoon sneller ademen om meer CO2 uit te ademen.
Het proces van uitademen gaat dus als volgt. CO2 wordt in de rode bloedcel omgezet tot H2CO3. Dit gebeurt in de rode bloedcel, omdat deze veel carbonanhydrase bevat. H2CO3 valt uiteen in H+ en HCO3-. H+ wordt gelijk gebufferd door hemoglobine en vormt HbH. HCO3- wordt uitgewisseld voor Cl-. Dit betekent dus dat HCO3- in het bloed plasma zit en dat de rode bloedcel H+ vervoert. Eenmaal aangekomen bij de longen, geeft de rode bloedcel zijn H+ aan het bloed, waar H+ reageert met HCO3- waardoor CO2 en H2O ontstaan en waardoor CO2 kan worden uitgeademd. Stapsgewijs:
1.CO2 wordt omgezet in H2CO3 in de rode bloedcel
2. H2CO3 valt uiteen in H+ en HCO3-
3. H+ wordt gebufferd door hemoglobine en vormt HbH
4. HCO3- wordt afgegeven aan het bloed en wordt uitgewisseld met Cl-
Na het passeren van de weefsels, bij de longen:
Rode bloedcel geeft H+ af aan het bloed
H+ reageert met HCO3- en vormt H2CO3
H2CO3 splitst in H2O en CO2
CO2 wordt uitgeademd
Alle zuren in het lichaam die ontstaan zijn tijdens metabolische processen en die niet tot een gas kunnen worden omgezet, worden uitgescheiden via de urine. Ammonium ionen zijn hierbij belangrijk voor het bufferen van de pH. Bij normaal metabolisme komen metabole zuren (lactaat, ketonlichamen), anorganische moleculen (zwavelzuur, zoutzuur) en koolstofdioxide vrij.
Essentie van medische biochemie: Hoe functioneren enzymen als katalysatoren? - Chapter 6
Over het algemeen regelen enzymen de snelheid en specificiteit van een reactie. Enzymen zijn meestal eiwitten die zich gedragen als katalysatoren, verbindingen die een reactie versnellen. Enzym-gekatalyseerde reacties bestaan uit 3 stappen:
Verbinden met substraat: E + S . ES
Gebonden substraat wordt veranderd in product: ES . EP
Product wordt uitgescheiden: EP . E + P
Elk enzym katalyseert een specifieke reactie. Het vermogen van enzymen om het precieze substraat te kiezen die zij moeten katalyseren, heet specificiteit.
De active site van een enzym is de regio van een enzym waarmee hij kan binden aan zijn doeleiwit. Deze bindt dus aan bijvoorbeeld een ander eiwit en daar heet het recognition site. De active site bindt dus aan een recognition site. Dit vormt een enzym-substraat complex. Als er een aantal beginnende reacties hebben plaatsgevonden door bijvoorbeeld co-enzymen, vormt er een transition state complex. Dit is een gemiddelde tussen begin van het substraat en het uiteindelijke product. De transition state complex knipt bijvoorbeeld de producten, laat ze weer los en begint overnieuw aan het proces. Stapsgewijs:
Active site bindt aan recognition site
Enzym-substraat complex wordt gevormd
Beginnende reacties, co enzymen etc.
Transition state complex
Producten worden geknipt en de nieuwe producten worden losgelaten
Enzym begint weer overnieuw aan het proces
De specificiteit van een enzym hangt af van de specifieke drie dimensionale structuur van aminozuren die op hun beurt weer het substraat activeren. Dit heet het “lock and key” principe: elk enzym is specifiek voor een bepaald substraat. Ook is er nog het “induced-fit” principe. Dit houdt in dat als een substraat bindt, het enzym van vorm verandert. Deze veranderingen zijn functioneel voor het herpositioneren van groepen in de active site die de reactie weer versnellen of bijvoorbeeld om te binden aan een cosubstraat.
De activatie energie is het verschil in energie tussen het substraat en het transition state complex. Deze energie is dus nodig om het transition state complex als het ware te bereiken. Enzymen werken door de activatie energie te verlagen. Ze kunnen de energie die nodig is om de transition state complex te bereiken verlagen, waardoor de reactie sneller kan verlopen. Enzymen werken door functionele groepen op de active site, die bestaan uit co-enzymen, metalen of aminozuren.
Cofactoren zijn verbindingen (geen eiwitten) die meehelpen bij het katalytische proces. Deze worden in drie groepen verdeeld:
Co-enzymen
Metaal ionen (magnesium, ijzer en zink)
Metaalachtige co-enzymen
Co-enzymen zijn complexe moleculen (geen eiwitten) die meedoen met het katalyseren door functionele groepen aan te bieden aan het eiwit-substraat complex. In de mens worden deze gemaakt uit vitaminen. Als drugs of gif ervoor zorgen dat vitaminen niet kunnen worden omgezet in co-enzymen, heet dit functional deficiency. Als er niet genoeg vitaminen worden ingenomen, heet dit dietary deficiency. Co-enzymen kunnen onderverdeeld worden in 2 groepen:
1. Activation-transfer coenzymes: deze co-enzymen vormen gelijk een binding
met een gedeelte van het substraat en aan de andere kant het enzym: ze zorgen
dat het enzym en het substraat goed bij elkaar blijven.
2. Oxidation-reduction coenzymes: deze co-enzymen zijn betrokken bij
oxidatie van bepaalde substraten.
Metaalionen hebben ook een rol bij het katalyseren als electrofielen (elektron-aantrekkende groepen). Ze assisteren in de binding van het substraat of ze helpen bij het stabiliseren van het product. De meeste enzymen in het lichaam functioneren op hun best bij 37 graden Celsius. Als de temperatuur hoger komt dan 37 graden kan dat ook weer niet goed zijn, omdat de eiwitten en enzymen dan kunnen denatureren. Elk enzym heeft een optimale pH waarin het het best zijn werk kan doen. Inhibitoren zijn verbindingen die enzymen doen afremmen. Covalente inhibitoren binden aan een functionele groep van de active site.
Transition state inhibitors zijn specifieke inhibitoren van enzymen omdat ze sterker binden aan het enzym dan het substraat. Een voorbeeld hiervan is penicilline. Penicilline bindt aan glycopeptidyl transferase, een enzym dat bacteriën nodig hebben voor hun celwand. Ze worden ook wel “suïcide inhibitors” genoemd. Ook zware metalen kunnen sterk binden aan enzymen waardoor het substraat niet meer kan binden. Hierdoor kan een metaal vergiftiging optreden. Voorbeelden van zware metalen zijn kwik, lood en ijzer.
Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van mitochondriën en zuurstofradicalen? - Chapter 17
Oxidatieve fosforylering
ATP kan door middel van oxidatieve fosforylering gevormd worden. Daarvoor zijn een elektron donor (NADH of FAD[2H]), een elektron acceptor (O2) en een intact binnenste membraan van een mitochondrium nodig. Volgens de chemi-osmotische hypothese is er een elektrochemische gradiënt over het binnenste mitochondriale membraan nodig om ATP te vormen. Deze gradiënt wordt tot stand gebracht door het heen en weer pompen van protonen. Hierbij is de elektronen transport keten van belang. De elektronen van NADH of FAD(2H) worden door verschillende elektronen carriers over het membraan gepompt. Vanuit NADH wordt via verschillende tussenstappen uiteindelijk cytochroom c oxidase gevormd. Dit heeft een bindingsplaats voor O2. Als O2 bindt en een elektron opneemt, wordt er H2O gevormd.
Energie dat vrijkomt door de elektrochemische gradiënt, zorgt voor een vormverandering in ATP synthase, zodat het nieuw gevormde ATP vrij kan komen. Er zijn 12 protonen nodig voor deze verandering. Er worden dan 3 ATP gevormd.
In de elektronen transport keten vindt elektronen transport naar O2 plaats via enkele oxidatieve-reductie processen. Bij elke stap komt er energie vrij. Deze energie wordt gebruikt om protonen tegen de concentratiegradiënt in te bewegen. De componenten van het oxidatie-reductie proces zijn flavine mononucleotide, ijzer-sulfur, CoQ en ijzer in de cytochromen b, c1, c, a en a3. De ijzer atomen zijn Fe3+. Wanneer ze een elektron accepteren, worden ze Fe2+
Uiteindelijk doneert NADH twee elektronen. Hiermee kunnen waarschijnlijk ongeveer 2,5 ATP moleculen worden gevormd. Uit FAD(2H) kan 1,5 ATP worden gevormd. Wanneer er geen zuurstof aanwezig is (anoxie), kan er geen ATP worden gevormd door middel van oxidatieve fosforylering. De stof cyanide blokkeert cytochroom oxidase, waardoor eenzelfde effect optreedt als bij anoxie.
Afwijkingen in de oxidatieve fosforylering
Afwijkingen in de componenten van de oxidatieve fosforylering worden OXPHOS ziektes genoemd. De oorzaak kan zowel in het mitochondriale DNA als in het nucleaire DNA liggen. Mutaties in het mitochondriale DNA (mtDNA) kunnen deleties, duplicaties of punt mutaties zijn. Afwijkingen in het mtDNA worden via de moeder overgedragen, omdat mtDNA afkomstig is uit de eicel. Een cel kan zowel normale als gemuteerde mitochondria bevatten. Hierdoor hebben verschillende patiënten met dezelfde ziekte verschillende uitingsvormen en kunnen binnen één patiënt verschillende soorten weefsel ook verschillend zijn aangedaan. Meestal gaat het om progressieve ziekten: ze worden erger naarmate de leeftijd vordert. De symptomen ontstaan door het verzwakken van weefsels die het meeste ATP verbruiken: zenuwweefsel, het hart, spieren en de nieren.
Nucleair DNA codeert voor veel meer eiwitten die nodig zijn in de oxidatieve fosforylering, dan het mitochondriale DNA. Deze mutaties kunnen door zowel vader als moeder worden overgedragen, en alle cellen in het lichaam bevatten de mutatie.
Het elektronen transport en de ATP synthese zijn gekoppeld
De elektrochemische gradiënt koppelt de mate van elektronen transport aan de mate van ATP synthese. Het elektronen transport kan niet sneller plaatsvinden dan dat protonen worden gebruikt voor de ATP synthese. Dit heet gekoppelde oxidatieve fosforylering. Als ATP wordt gebruikt, komt ADP en Pi vrij. Hoe meer ADP er is om aan ATP synthase te binden, hoe groter het protonen transport wordt. Hierdoor wordt de elektrochemische gradiënt lager. Dit veroorzaakt een grotere O2 consumptie. NADH en FAD(2H) worden gemaakt via de TCA cyclus.
Als protonen teruglekken in de matrix, zonder door de ATP synthase te zijn gebruikt, verdwijnt de elektrochemische gradiënt over het membraan. Er wordt dan geen ATP gebruikt. Dit heet ontkoppelde oxidatieve fosforylatie. Dit proces leidt tot een verhoogd zuurstof verbruik en sterkere warmte productie, omdat de elektronen stroom en het pompen van protonen sterker wordt om de elektrochemische gradiënt te behouden. Chemische ontkoppelaars zorgen voor het transport van de protonen terug de matrix in.
Er zijn ook ontkoppelende eiwitten (UCP’s: uncoupling proteins) die kanalen vormen door het binnenste mitochondriale membraan. Wanneer deze geactiveerd worden, verhogen ze de hoeveelheid energie die vrijkomt als warmte. De UCP’s in bruin vetweefsel zijn belangrijk voor de warmte productie in het bruine vetweefsel. Dit is belangrijk in de thermogenese. Vooral baby’s hebben veel bruin vetweefsel. Naast het transport van protonen, is er ook altijd een klein beetje lek van protonen terug de matrix in.
Reactieve zuurstof soorten
Elke dag worden er reactieve zuurstof soorten (ROS: reactieve oxygen species) worden gevormd in onze cellen. Dit gebeurt per ongeluk. Ultraviolette straling en vervuilende stoffen in de lucht dragen bij aan de vorming hiervan. Een vrij radicaal is een molecuul dat een enkel ongepaard elektron heeft, dat als los molecuul betstaat en niet gekoppeld is aan een eiwit. Radicalen zijn zeer reactief en kunnen overal elektronen vandaan trekken om een compleet molecuul te worden.
Zuurstof heeft twee elektronen, die beide in een eigen cirkel om het zuurstof atoom heen cirkelen. Hierdoor kan zuurstof in totaal 4 elektronen opnemen, waardoor het H2O wordt. Wanneer het drie elektronen heeft opgenomen, ontstaat het hydroxyl radicaal. Die is de meest potente reactieve zuurstoof soort. Bij het opnemen van één elektron ontstaat superoxide, bij het opnemen van twee elektronen ontstaat waterstofperoxide.
Het superoxide anion is ook zeer reactief, maar het is minder vet oplosbaar dan het hydroxyl radicaal. Ongeveer 3-5% van de zuurstof moleculen worden omgezet naar vrije zuurstof radicalen. Medicatie, straling en lucht vervuiling kunnen bijdragen aan de vorming van vrije radicalen. Cytochroom P450 enzymen zijn een belangrijke bron van vrije radicalen.
Het effect van zuurstof radicalen
Zuurstof radicalen reageren met vetten, eiwitten, koolhydraten en DNA, door elektronen weg te halen. Dit kan uiteindelijk ziekte veroorzaken. Schade door zuurstof radicalen kan voor een deel worden voorkomen door anti-oxidanten. Deze reageren met ROS en zetten ze om naar niet-schadelijke stoffen.
Transport door de mitochondriale membranen
ATP moet uit het mitochondrium worden gebracht. Hiervoor is energie nodig. Daarnaast zijn er ook stoffen als ADP, fosfaat, pyruvaat en andere metabolieten die de mitochondria in moeten. Het binnenste mitochondriale membraan is slecht permeabel voor polaire moleculen. Hiervoor zijn er verschillende transporters in het membraan. Deze gebruiken vaak de energie van de elektrochemische gradiënt.
Het ATP-ADP translocase wisselt ATP voor ADP: ATP de cel uit en ADP de cel in. Ook hiervoor is de elektrochemische gradiënt nodig. Het buitenste membraan is veel meer permeabel. Het bevat poriën, waardoor moleculen met een maximaal gewicht van 6000 dalton vrij door het membraan kunnen.
Essentie van medische biochemie: Wat is de functie van glycolyse? - Chapter 18
Glycolyse is het proces waarbij glucose wordt geoxideerd en pyruvaat, ATP en NADH wordt gevormd. Het is een van de belangrijkste manieren om ATP te genereren in ons lichaam. ATP is afkomstig uit ons dieet, onze interne glycogeen opslagplaatsen en het bloed. Glucose is een koolhydraat en is het belangrijkste suiker in ons dieet, omdat alle cellen het kunnen gebruiken. Het wordt opgeslagen in de vorm van glycogeen en kan als brandstof dienen wanneer er te weinig brandstoftoevoer of ischemie (O2 tekort door te weinig bloedtoevoer) is. Naast de vorming van ATP, heeft glycolyse ook een functie bij het maken van verschillende precursors voor ATP.
De reacties
Glycolyse bestaat uit twee fasen: De voorbereidende fase en de ATP-genererende fase. In de voorbereidende fase wordt glucose twee keer gefosforyleerd door de omzetting van ATP naar ADP. De reden dat glucose in de voorbereidende fase gefosforyleerd moet worden, is zodat er geen terugresorptie van glucose over de plasmamembraan meer kan plaatsvinden. De enzymen die deze fosforylering katalyseren worden hexokinases genoemd.
Na de fosforylering van glucose, wordt het glucose gesplitst door aldolase in twee triosefosfaten: dihydroxyacetonfosfaat en glyceraldehyde-3-fosfaat. In de ATP-genererende fase kan er alléén met glyceraldehyde-3 fosfaat verder worden gegaan. Dihydroxyacetonfosfaat is gelukkig een isomeer van glyceraldehyde-3-fosfaat en kan makkelijk worden omgezet door triosefosfaatisomerase.
Glyceraldehyde-3-fosfaat wordt nu geoxideerd door NAD+ en gefosforyleerd. De gegenereerde fosfaatbinding wordt vervolgens gebruikt om van ADP, ATP te maken. Hieruit ontstaat fosfoglyceraat, waar vervolgens H2O van wordt afgesplitst. Het overgebleven fosfoenolpyruvaat heeft een hoge energetische fosfaatgroep. Wanneer van dit laatste overgebleven molecuul die fosfaatgroep wordt afgesplitst, ontstaat er een pyruvaatmolecuul en een ATP molecuul.
In de voorbereidend fase worden er 2 ATP moleculen verbruikt. Doordat in de ATP-genererende fase beide triosefosfaten zijn gebruikt, zijn er 4ATP moleculen gegenereerd. Netto worden er dus 2 ATP moleculen, per 1 glucosemolecuul gegenereerd.
De totale netto reactie wordt dus:
Glucose + 2Pi + 2ADP + 2NAD+ --> 2 pyrodruivenzuur + 2ATP + 2NADH + 2H2O
De NADH die tijdens de glycolyse is gemaakt, moet worden gereduceerd, omdat er anders geen NAD meer beschikbaar is voor de volgende cyclus. Wanneer dit niet gebeurt, kan de glycolyse niet plaatsvinden. Er zijn twee manieren om NADH te reduceren: De aerobe route en de anaerobe route.
In de aerobe route transporteren shuttles het elektron van NADH over de mitochondriale membraan heen. Shuttles zijn moleculen, die het elektron aan elkaar doorgeven over een bepaalde route. Er zijn twee verschillende shuttles: De glycerol 3P shuttle en de maltate-asparate-shuttle. Bij de glycerol 3P shuttle wordt het elektron aan FAD2H overgedragen. FAD2H heeft een soortgelijke functie als NADH. Bij de maltate-asparate-shuttle wordt het elektron aan NAD overgedragen, waarbij NADH wordt gegenereerd. De eindbestemming van de shuttles is de elektronen transportketen in de mitochondriale membraan keten. De uiteindelijke acceptor van dit elektron zal dus O2 zijn. Op deze manier wordt NADH gereduceerd. Wanneer er zuurstof aanwezig is, kan pyruvaat, een ester of zout van pyrodruivenzuur, geoxydeerd worden in de citroenzuurcylus. Geschat wordt dat het hele proces van glycolyse, de citroenzuurcylcus en oxidatieve fosforylering tussen de 30 en 38 ATP moleculen oplevert.
Wanneer er echter geen O2 aanwezig is voor de acceptatie van dat elektron, wordt er gebruik gemaakt van de anaerobe route. In de anaerobe route wordt pyruvaatlactaat gemaakt, om NADH te reduceren. Zo wordt het elektron van NADH niet meer gebruikt in de elektronentransportketen en wordt er minder ATP gevormd. Bij deze anaerobe glycolyse is er een netto ATP productie van 2 moleculen per glucosemolecuul. Het rendement voor aerobe glycolyse is ongeveer 13 keer hoger dan voor anaerobe glycolyse. Echter de aerobe glycolyse duurt vele malen langer dan de anaerobe glycolyse. Wanneer skeletspieren te maken krijgen met hypoxie, zal overgegaan worden op de anaerobe glycolyse. Doordat H+ionen gevormd worden, ontstaat er lactaatzuur. Dit lactaatzuur wordt door de plasmamembraan getransporteerd naar het bloed toe. Hierdoor daalt de pH van het bloed en treedt verzuring op.
Weefsels die een lage ATP behoefte, veel glycolytische enzymen en weinig bloedvaten hebben, maken het meeste gebruik van de anaerobe glycolyse. Het gaat hier vooral om rode en witte bloedcellen, medulla van de nieren, de ogen en de skeletspieren. Nadat lactaat in de bloedbaan terecht gekomen is, wordt het opgevangen door verschillende weefsels, zoals het hart, de skeletspieren en vooral de lever. In deze organen kan lactaat geoxideerd worden tot pyruvaat. In de lever wordt het pyruvaat gebruikt om glucose te synthetiseren, wat vervolgens weer wordt uitgescheiden in het bloed. Dit proces in de lever heet de Coricyclus. In de overige weefsels kan pyruvaat geoxideerd worden tot CO2, dit proces vindt plaats in de citroenzuurcyclus.
Regulatie van de glycolyse aan de behoefte van ATP
Glucose moet gereguleerd worden om de ATP homeostase te handhaven. PFK-1 en pyruvaat dehydrogenase zijn moleculen die informatie geven over het aantal gebruikte ATP moleculen. PFK-1 is een belangrijk enzym in de glycolyse, omdat het de hoeveelheid G6P(glucose molecuul na de eerste fosforylering) die de cel binnenkomt bepaalt. Pyruvaat dehydrogenase zet pyruvaat om in AcetylCoA.. PFK-1 en pyruvaatdehydrogenase staan in contact met feedbackmoleculen, die informatie verschaffen over het ATP gebruik v.h. lichaam. De hoeveelheid getransporteerde glucose naar de cel, de hoeveelheid hexokinases, en de hoeveelheid AMP in de cel, zijn andere mechanismen waarmee het lichaam de ATP aanmaak kan reguleren. Wanneer er weinig AMP in de cel is, zal er meer ATP aanwezig zijn en andersom; er is een evenwicht tussen ATP en AMP:
2ADP : AMP + ATP.
Hexokinases zijn weefsel specifieke isoenzymen die de rol van de glycolyse in weefsels reflecteren. Deze enzymen hebben een hoge affiniteit voor glucose. Het wordt geremd door GP6. In de lever zit ook het enzym glucokinase, deze wordt niet geremd door G6P, waardoor de synthese van energie kan doorgaan.x
Wanneer er meer PFK-1 in de cel aanwezig is, zal er ook meer ATP aanwezig zijn, omdat ATP een binding aan kan gaan met PFK-1. PFK-1 kan allosterisch gereguleerd worden door meerdere moleculen. Een allosterisch enzym kan door binding met andere moleculen veranderen van passieve vorm naar actieve vorm. PFK-1 kan gereguleerd worden door: ATP, fructose 2,6-bisfosfatase (in spiercellen: activering dit enzym -> hoge concentratie F2,6-bisfosfaat -> activatie glycolyse) en citraat anion (de glycolyse integreren met andere activiteiten, zoals de oxidatie van vetzuren in het hart -> minder glycolyse activiteit.)
Pyruvaat dehydrogenase wordt gereguleerd door de hoeveelheid ATP verbruik:
Minder ATP(=meer AMP) -> meer glycolyse -> meer pyruvaat dehydrogenase.
Melkzuur verzuring
Lactaat ontstaat tijdens de anaerobe glycolyse, waarbij pyruvaat wordt omgezet in lactaat en dit geeft verzuring. Verzuring kan ontstaan bij een zuurstoftekort, te veel koolstofdioxide, OXFOS ziekten, deficiënties in de citroenzuurcyclus of bij een verminderde oxidatie van NADH. Wanneer men alcohol gebruikt, wordt dit zeer snel geoxideerd in de lever en stijgt de concentratie NADH aanzienlijk, wat ook kan leiden tot verzuring.
Essentie van medische biochemie: Wat valt onder koolhydraten? - Chapter 21
Koolhydraten zijn suikers; de belangrijkste koolhydraten zijn zetmeel, lactose en sucrose. Zetmeel is een polysaccharide die bestaat uit glucose eenheden. Ze zijn met elkaar verbonden door α-1,4- en α-1,6-glycoside bindingen. graan, aardappels en groenten bevatten veel koolhydraten. Lactose is een disaccharide, gemaakt uit glucose en galactose en is alleen verkrijgbaar uit melkproducten. Sucrose is een disaccharide uit fructose en glucose; dit zijn de belangrijkste suikers uit fruit, honing en groenten.
In de tractus digestivus worden deze suikers omgezet tot monosacchariden door glucosidasen. die de bindingen tussen de sacchariden hydrolyseren. De monosacchariden worden vervolgens naar de cellen van de darmwand getransporteerd en komen daarna terecht in de bloedbaan. Onverteerde koolhydraten eindigen in de colon.
In de mond worden amylopectine en amylose uitgescheiden door speekselklieren. α-amylase is een endoglucosidase; het hydrolyseert de α-1,4 bindingen van zetmeel. In de maag wordt α-amylase geïnactiveerd door de zure pH. Nadat het maagzuur ook terecht komt in de duodenum, wordt daar bicarbonaat door de pancreas aan toegevoegd. Hierdoor wordt de pH van de maaginhoud geneutraliseerd. Zetmeel wordt nu afgebroken door α-amylase uit de pancreas en er blijven oligosaccharides over.
Essentie van medische biochemie: Wat is glycogeen? - Chapter 22
Glycogeen is de opslagvorm van glucose; het bestaat uit glucoseketens, die als een polymeer aan elkaar vast zitten. Zowel de lever als de spieren maken glycogeen, echter hebben de glycogeenreserves in deze organen andere functies. In de lever wordt glycogeen afgebroken tot glucose om vervolgens in het bloed te worden afgegeven. In de spieren dient glycogeen als brandstof voor de werking van de spieren.
De structuur
Het glycogeen molecuul is een polymeer. Om de 3 tot 10 glucose eenheden worden de glycogeen moleculen met elkaar verbonden door α-1,4 en α-1,6 bindingen. Aan het laatste molecuul van de keten kan geen binding plaats vinden, deze heten nonreducing ends. Door de bindingen ontstaat er een vertakte structuur. Door deze structuur is een snellere synthese van glycogeen mogelijk, omdat enzymen aan meerdere ketens tegelijkertijd kunnen werken.
De functie
In de meeste weefsels is de functie van glycogeen het beschikbaar stellen van glucose, zodat er via de glycolyse ATP kan worden gemaakt. In de lever heeft glycogeen echter een andere functie: snel glucose aan het bloed toevoegen, wanneer er minder glucose wordt opgenomen of er veel glucose uit het bloed is gehaald door spieren, na inspanning. Afbraak van glycogeen vindt plaats door middel van fosforylering, waarbij glucose – 1 - fosfaat uiteindelijk omgezet wordt tot glucose – 6 – fosfaat, dat uiteindelijk wordt omgezet tot glucose met behulp van het enzym glucose – fosfatase. Glucose – 6 – fosfaat kan op twee manieren ontstaan, namelijk door afbraak van glycogeen en door de gluconeogenese.
De opbouw
De glycogenese is de opbouw van glycogeen. Het enzym hexokinase zorgt voor de vorming van glucose – 6 – fosfaat uit glucose.
De omzetting van glucose – 6 – fosfaat tot glucose- 1 – fosfaat wordt gekatalyseerd door fosfoglucomutase. Dit kost energie, UTP wordt hiervoor gebruikt. Dit is zoiets als ATP. Echter, bij de afbraak van glycogeen komt deze energie niet vrij. UTP wordt omgezet in UDP, het UDP transporteert het glucose naar de glycogeenketens, waar het glucose gebonden wordt aan een α-1,4 verbinding. De katalysatie van deze reactie gebeurt met glycogeen synthase.
Het enzym amylo – 4,6, - transferase splitst een stuk van de keten wanneer er teveel(ong. 11) glucosemoleculen aan de α-1,4 verbinding gekoppeld zijn. Het afgesplitste stuk wordt aan de α-1,6 verbinding geplakt, zodat de zijketens van de glycogeen verbinding ook gesynthetiseerd worden. Dit is dus de manier waarop glucose verpakt en compact opgeslagen kan worden in het lichaam. Ook kan het snel afgebroken worden, aangezien er vele aangrijpingspunten zijn waar de afbraak en opbouw van glycogeen kan starten.
De afbraak
De α-1,4 verbinding moet verbroken worden wil het glycogeen molecuul kunnen worden afgebroken. Dit gebeurt met behulp van fosforylases. De verbinding wordt verbroken, hierbij wordt een fosfaatgroep toegevoegd. Het enzym glycogeen fosforylase begint met de afbraak, het voegt fosfaatgroepen toe. Glycogeen komt vrij als glucose – 1 – fosfaat. De laatste vier glycogeenmoleculen kunnen niet worden gefosforyleerd, want de structuur zit hierbij in de weg. Daarom wordt een tweede enzym gebruikt, namelijk het debranching enzym. Deze breekt de laatste vier glucosemoleculen door drie glucosemoleculen te verwijderen en weer aan een bestaand glycogeenmolecuul te plakken, zo kan glycogeen fosforylase zijn werk wil doen. Het laatste glycogeen molecuul maakt het enzym zelf vrij.
Regulatiemechanismen betrokken bij glycogeen
De hormonen insuline en glucagon zijn erg belangrijk bij de opbouw en afbraak van glycogeen. In de spieren wordt de glycogeenvoorraad gebruikt voor eigen gebruik, regulatie gebeurt hier door de concentratie van cyclisch AMP. Indien de spieren actief zijn, zal er meer cAMP in de spieren aanwezig zijn.
De lever
Glycogeen wordt opgeslagen in de lever wanneer het bloed rijk is aan glucose, zoals na een maaltijd. Insuline wordt geproduceerd als reactie op de grote hoeveelheid glucose, waardoor de lever glucose om gaat zetten in glycogeen. Wanneer men vast, daalt de glucoseconcentratie van het bloed, waardoor de glucagonconcentratie stijgt en de lever aangezet wordt om glycogeen weer om te zetten in glucose. Glucagon en insuline hebben dus een tegenovergestelde(antagonistische) werking. De meeste enzymen die betrokken zijn bij de opbouw en afbraak van glycogeen bestaan uit een actieve vorm a en een inactieve vorm b. Glucagon zet fsforylase b om in fosforylase a wanneer de glucoseconcentratie in het bloed laag is. Het enzym ondergaat hier enkel een modificatie.
Glucagon
Glucagon zorgt voor de afbraak van glycogeen, via een signaaltransductie. De glucagontransmembraanreceptor is een G – eiwit gekoppelde receptor, het kan glucagon binden. G – eiwitten zijn inactief wanneer ze een GDP hebben gebonden, indien ze actief worden wordt GDP verwisselt met GTP. Zo kan het vrij in het cytoplasma bewegen. Het actieve eiwit bidt aan adenylaat cyclase. Deze zet ATP om naar cAMP. De cAMP concentratie stijgt. cAMP speelt vooral een belangrijke rol bij de glycogeenvoorraad in de spieren.
In de lever wordt door de stijgende concentratie cAMP proteïn kinase A (PKA) geactiveerd. Deze kan de fosforylase kinases aanzetten, waardoor glycogenolyse in gang wordt gezet. Maar ook wordt de glycogenese uitgeschakeld door de PKA. Zo wordt én de reactie in gang gezet voor de afbraak van glycogeen én wordt voorkomen dat de vrijgekomen glucose weer gelijk omgezet wordt in glycogeen.
Insuline
Insuline heeft een antagonistische werking ten aanzien van glucagon. Het draait dus de gehele route zoals hierboven beschreven is om. cAMP wordt omgezet in AMP, waardoor de concentratie cAMP daalt.
Adrenaline
Er zijn twee receptoren, de adrenerge receptoren alfa en bèta. Adrenaline werkt samen met glucagon, het zorgt ervoor dat de glycogenolyse in gang wordt gebracht wanneer de bloedsuiker erg daalt. Adrenaline zorgt ervoor dat bij acute stress er een tijdelijke overmaat aan glucose wordt geproduceerd. De twee receptoren werken als volgt:
de bèta receptor kan adrenaline binden. Een G- eiwit krijgt GTP gebonden en wordt actief(dus nu GDP i.p.v. UDP). De cAMP concentratie stijgt en de enzymen voor de glycogenolyse worden geactiveerd.
De alfa receptor werkt via een ingewikkeld signaalpad. Op dezelfde manier als die van de bèta, met behulp van een G – eiwit.
Het grote verschil tussen de glycogeenvoorraad in de spieren in vergelijking met die van de lever is dat glycogeen in de lever bedoelt is voor het gebruik van het gehele lichaam en dat van de spieren is bedoelt voor eigen gebruik.
Glucagon heeft geen invloed op skeletspieren, adrenaline wel.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese van glycosides, lactose, glycoproteïnes, glycolipides en proteoglycanen? - Chapter 24
Geactiveerde suikers, gebonden aan nucleotiden, worden geconverteerd tot andere suikers, geoxideerd tot suikerzuren en aan proteïnen, lipiden of andere suikers gebonden door glycoside-bindingen.
Glycosiden: producten die via glycoside-binding gebonden zijn aan een suikermolecuul.
UDP-glucose (uridine diphosphate glucose): een geactiveerde suikernucleotide, een precursor van o.a. glycogeen, lactose, UDP-glucuronate en glycorodines.
Tijdens de synthese van koolhydraatdelen van deze verbindingen wordt een suiker van de nucleotidesuiker omgezet tot bijv. alcohol en vormen zo glycoside-bindingen.
Suikertransferase: een enzym dat glycosidebindingen vormt.
UDP-glucuronaat: één van de mogelijkheden van het UDP-glucosemetabolisme is dat UDP-glucose omgezet wordt tot UDP glucuronaat, een voorloper van andere suikers en glucuronides. Het kan ook gevormd worden vanuit inositol.
UDP-glucose dehydrogenase: zorgt voor de omzetting van UDP-glucose naar UDP-glucuronaat. Dit is afhankelijk van NAD+.
Bilirubine di- of monoglucuronide: geconjugeerde, wateroplosbare bilirubinevorm. In de lever worden glucuronaat residuen van UDP-glucuronaat gebonden aan delen van bilirubine. Zo ontstaat di- of monoglucuronide. Dit wordt vervolgens actief getransporteerd naar de gal. Glucuronaat kan ook uit steroïden, medicijnen of xenobiotics met UDP-glucuronaat worden gevormd.
Lactose: wordt gesynthetiseerd uit UDP-galactose en glucose.
Epimeren: galactose en glucose zijn epimeren van elkaar. De moleculen verschillen alleen in stereochemische positie van een hydroxylgroep.
Epimerase: UDP-glucose en UDP-galactose gaan in elkaar over door epimerase.
Lactosesynthase: zorgt voor omzetting van UDP-galactose tot lactose. Het bestaat uit twee subunits: galactosyltransferase en α-lactalbumine.
Sommige suikernucleotiden worden gebruikt voor glycoproteïnen, glycolipiden en proteoglycanen.
Glycoproteïnen: deze bevatten koolhydraatketens die aan threonine en asparaginedelen in proteïneresidue zitten. Het proteïnedeel van glycoproteïnen wordt gesynthetiseerd door ribosomen op het endoplasmatisch reticulum.
UDP-suikers: dit zijn voorlopers van een aantal suikers in glycoproteïnen: glucose, galactose, N-acetylglucosamine en N-acetylgalactosamine.
GDP-suikers: dit zijn voorlopers van suikers mannose en L-fucose in glycoproteïnen.
CMP-NANA: dit is de precursor van NANA.
Glycolipiden: deze komen van lipide sphingosine (geproduceerd in het Golgi-complex). Hiervan heb je de cerebrosides en de gangliosides.
Cerebrosides: deze zijn gesynthetiseerd uit ceramide en UDP-glucose of UDP-galactose.
Gangliosides: deze bevatten oligosachariden en komen van UDP-suikers en CMP-NANA.
Proteoglycanen: deze vormen een component van de ECM (extracellulaire matrix). Ze zitten in het interstitiële bindweefsel. Proteoglycanen bestaan uit GAG’s (glycosaminoglycanen) gelinkt aan een kerneiwit. Nadat proteoglycanen gesynthetiseerd zijn, worden ze uit de cel gesecreteerd. Proteoglycanen zijn negatief geladen, waardoor ze aan waterstofmoleculen binden. Het is ook belangrijk onderdeel van kraakbeen (flexibel). De meeste proteoglycanen worden gebonden aan hyaluronzuur. De lysosomen die proteoglycanen verteren bestaan uit endoglycosidases en exoglycosidases.
Endoglycosidases: splijt de keten in kortere oligosachariden
Exoglycosidases: specifiek, haalt suikerresiduen één voor één van niet-reducerend uiteinde af.
Bloedgroep A: bevat groep van GalNAc (N-acetylgalactosamine)
Bloedgroep B: bevat groep van Gal (galactose)
Bloedgroep O: heeft geen van deze groepen
Bloedgroep AB: heeft GalNAc en Gal
Essentie van medische biochemie: Wat valt onder vetten? - Chapter 26
Triaglycerolen (triglyceriden)
Triaglycerol is het belangrijkste vet wat in ons dieet voorkomt, omdat ze een opslagvorm zijn voor vet in zowel planten als dieren. Triaglycerol bestaat uit een glycerolmolecuul, drie vetzuren verbonden door esterbindingen . Triaglycerolen met korte vetzuren worden verteerd door lipasen, geproduceerd door cellen achter in te tong en in de maag.
Wanneer voedsel de maag verlaat en in de darm terecht komt, geeft de darm het hormoon cholecystokine af, waardoor de galblaas zich samentrekt. Uit de galblaas komen galzouten. Galzouten worden uit cholesterol gemaakt door de lever, daarna opgeslagen in de galblaas en uitgescheiden in de darm. Galzouten bevatten zowel hydrofobe als hydrofiele delen en kunnen daarom aan het vet binden. Er vindt emulsie plaats: de vetten worden gedeeld in een waterrijke omgeving. Emulsie zorgt voor oppervlaktevergroting, waardoor enzymen efficiënter hun werk kunnen doen.
Het belangrijkste enzym dat triaglycerolen kan afbreken, is pancreatisch lipase. De vetzuren zijn na emulsie verpakt in micellen, microdruppeltjes, die door het water na de microvilli van de darm migreren. (De triaglycerolen met korte vetzuren worden direct opgenomen door de darm en naar de poortader gebracht.) De andere triaglycerolen moeten eerst verpakt worden door chylomicronen, door vrij slecht oplosbaarheid zijn in water.
Chylomicronen
Chylomicronen bevatten cholesterol en wateroplosbare vitamines en ze bestaan uit lipoproteïnen(de apolipoproteines). Een ander lipoproteïne is VLDL(very low density lipoproteïn); dit zorgt voor vettransport in de lever. De assemblage van chylomicronen gebeurt door activiteit van het microsomal triglyceride transfer protein(MTTP). Dit proces versnelt zowel de assemblage van chylomicronen in de darmen als in de lever worden.
Chylomicronen die door de darmen zijn geproduceerd, worden aan het lymfevaatsysteem afgegeven en komen van daaruit via de ductus thoracicus in de bloedbaan terecht. In de bloedbaan accepteren chylomicronen eiwitten van high density lipoproteïn, HDL. Hierdoor worden chylomicronen herkend door de levercellen. In de lever worden chylomicronen geëndocyteerd en het eiwit lipoproteïn lipase(LPL) zorgt voor hydrolyse van de vetzuren van triglyceriden. De vetzuren die nu vrijkomen, worden opgeslagen in vetweefsel, of geoxideerd voor energie in andere weefsels. Wanneer men veel triglycerolen heeft ingenomen bij de maaltijd, zal de hoeveelheid LPL verhoogd zijn.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese van vetzuren, triacylglycerols, eicosanoides, en de grote vetten van het membraan? - Chapter 27
Glucose omzetten naar Acetyl CoA begint met glycolyse. Glucose wordt dan omgezet in pyruvaat, dit vindt plaats in het cytosol. Pyruvaat gaat naar de mitochondriën en wordt omgezet tot oxalaatacetaat en acetyl-CoA.
Pyruvaat dehydrogenase: dit zet pyruvaat om tot acetyl-CoA. Dit wordt geactiveerd door insuline.
Pyruvaat carboxylase:: dit zet pyruvaat om tot oxaalacetaat. Bij veel acetyl-CoA wordt carboxylase gestimuleerd en hydrogenase geïnhibeerd. Acetyl-CoA en oxaalacetaat vormen samen citraat. Wanneer deze naar het cytosol gaan, scheiden ze weer.
Citraat lyase: zorgt dat citraat weer overgaat in acetyl-CoA en oxaalacetaat. Oxaalacetaat wordt weer omgezet tot pyruvaat met malate (appelzuur) als tussenstap. Cytolische malate dehydrogenase zet oxaalacetaat om in malate; daar is NADH voor nodig.
Malic enzym: katalyseert de oxidatieve decarboxylatie van malate tot pyruvaat, gebruikt NADP.
Acetyl-CoA carboxylase: zorgt voor synthese van malonyl CoA uit Acetyl CoA. Het enzym wordt gestimuleerd door citraat en geïnhibeerd door palmitoyl CoA. In vetzuursynthase zit ACP (acyl carrier protein). Malonyl groep gaat binden aan phosphopantetheinyl residue van ACP. De acetylgroep, die aan cysteinyl sulfhydrylgroep zit, gaat samen met een malonyl groep.
Carnitine palmitoyltransferase I: dit medieert het transport van lange vetzuurketens naar de mitochondriën. Dit wordt geïnhibeerd door malonyl CoA. Lange vetzuurketens (palmityl CoA) kunnen nog langer gemaakt worden, vooral in de hersenen.
Voor desaturatie van vetzuren is O2, NADH en cytochroom b5 nodig.
Eicosanoïden: biologisch actieve vetzuren, afgeleid van 20 vetzuren van membraanfosfolipiden (prostaglandinen, thromboxanen, leukotrieën)
Arachidonzuur: dit is een voorloper van eicosanoïden en zit in membraanfosfolipide; het komt van de lipidelaag als gevolg van de activatie van fosfolipase A2 of C.
Routes voor arachidonzuurmetabolisme zijn als volgt:
Cyclo-oxygenaseroute; prostaglandinen en tromboxanen
Lipoxygenaseroute: Leukotrieën, HETE’s en lipoxinen
Prostacyclineroute
Tromboxaneroute
PGE 9-ketoreductase: zorgt voor omzetting van PGE1 tot PGF2α
Prostaglandinen en thromboxanen worden enorm snel geïnactiveerd (seconden tot minuten).
Acetylsalicylaat: aspirine, zet actieve cyclo-oxygenase om tot inactieve cyclo-oxygenase.
Glycerol uit de lever en glucose uit lever en vetweefsel worden omgezet tot glycerol 3-fosfaat. Dit wordt weer omgezet tot fosfatidezuur. Dit wordt weer omgezet tot diacylglycerol, die omgezet wordt tot triacylglycerol. Triacylglycerol wordt vanuit lever aan bloed meegegeven als VLDL of opgeslagen (vetopslag).
Glycerolkinase: dit zorgt voor omzetting van glycerol uit lever tot glycerol 3-fosfaat
Kortom: glycerol of glucose wordt glycerol 3-fosfaat wordt fosfatidezuur wordt diacylglycerol wordt triacylglycerol wordt bloed VLDL of vetopslag.
LPL: lipoproteïne lipase. Dit splitst triacylglycerol uit VLDL en chylomicronen waardoor vetzuren en glycerol worden gevormd. Het wordt gesynthetiseerd door vetcellen en afgegeven in capillairen van vetweefsel wanneer de insuline/glucagon ratio verhoogd is.
ApoC-II: activeert LPL.
Insuline:
Stimuleert glucose metabolisme in vetcellen
Leidt tot activatie van PFK-1 door PFK-2 te activeren
Stimuleert defosforylatie van pyruvaat dehydrogenase
Stimuleert de omzetting van glucose naar vetzuren in vetcellen
PFK-1: glycolytische enzym phosphofructokinase. Dit verhoogt de concentratie van fructose 2,6-bifosfaat.
Glucagon:
Verhoogd tijdens vasten
Verhoogt cAMP levels in vetcellen
Stimuleert lipolyse
Acetyl-CoA, geproduceerd door β-oxidatie van vetzuren, wordt omgezet tot ketonlichamen.
Vetzuren: voorlopers van glycerofosfolipiden en sfingolipiden; hoofdcomponenten van celmembranen. Glycerolfosfolipiden bevatten glycerol waaraan de vetzuren zijn gehecht. Sfingolipiden bevatten sfingosine (komt van serine).
Fosfolipidensynthese
De synthese van fosfolipiden is vergelijkbaar met de synthese van triacylglycerol.
Ether glycerolipiden worden gesynthetiseerd uit DHAP (dihydroxy-acetone phosphate).
Fosfolipiden (A1, A2, C en D) in celmembranen om lysosomen breken glycerofosfolipiden af.
Sfingolipiden worden gesynthetiseerd uit serine en palmityl CoA die (uiteindelijk) samen ceramide vormen.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt cholesterolabsorptie, synthese, metabolisme en vet? - Chapter 28
Enterocyten: cellen in darm die cholesterol absorberen. 1/3de van plasma cholesterol bevindt zich in zijn vrije vorm. De rest bestaat uit cholesterolesters, dat meer hydrofoob is dan ongebonden cholesterol.
Synthese van cholesterol
Mevalonaat wordt gesynthetiseerd vanuit Acetyl-CoA (via HMG-CoA).
Formatie van isopreenunits vanuit mevalonaat
Condensatie van isopreenunits tot squaleen
Omzetting van squaleen tot steroïdkernen
HMG-CoA reductase: belangrijk enzym voor de cholesterolsynthese
HMG-CoA reductase wordt gehandhaafd door:
Transcriptie regulatie
Proteolytische regulatie, cholesterol en galzouten: deze zorgen voor vermindering van de concentratie HMG-CoA reductase.
Covalente modificatie
ACAT: acetyl-CoA cholesterol acyl transferase, voor omzetting van cholesterol tot cholesterolester. Dit vindt plaats in de lever.
VLDL: transporteert de cholesterolesters, dit wordt afgegeven door hepatocyten (levercellen) aan het bloed.
Galzouten: worden gesynthetiseerd in de lever vanuit cholesterol (waarbij 7α-hydrocholesterol een tussenstap is). Deze worden vervolgens uitgescheiden in de gal en zo opgeslagen in galblaas. Conjugatie verlaagt de pH van galzouten (meer geïoniseerd). Geconjugeerde galzouten zijn beter oplosbaar en worden beter geresorbeerd in darmen dan ongeconjugeerde galzouten.
Secundaire galzouten: galzouten die een hydroxylgroep missen op 7de plek.
Via enterohepatische circulatie (poortader) gaat 95% van de galzouten weer terug naar lever om hergebruikt te worden.
Cholesterol(esters) moeten verpakt worden als lipoproteïnen om oplosbaar te kunnen zijn in bloed (ze zijn te hydrofoob). De kern van lipoproteïnen bestaat uit hydrofobe lipiden, die omgeven is met polaire lipiden (fosfolipiden) en apolipoproteïnen.
Chylomicronen, VLDL en HDL zijn de hoofdvervoerders van lipiden. Metabolisme van VLDL leidt tot IDL (intermediate-density lipoprotein) en LDL (low-density lipoproteins).
Functies apoliproteïnen
Hydrofiel en structurele stabiliteit
Activeert enzymen voor normaal lipoproteïn metabolisme
Vormen een soort ligands aan lipoproteïnoppervlak
Chylomicronen: deze worden gesynthetiseerd in epitheelcellen van de dunne darm en vervolgens uitgescheiden naar de lymfevaten.
Chylomicron-overbijfselen: overblijfselen nadat chylomicronen meeste van hun triglyceride inhoud kwijt zijn.
Overtollige vetzuren worden in lever omgezet tot triacylglycerol.
VLDL: gevormd vanuit triacylglycerol, cholesterol, fosfolipiden en apolipoproteïnen, wordt gesecreteerd vanuit lever naar bloedstroom.
VLDL overblijfselen: overblijfsel nadat VLDL meeste van triglyceride inhoud kwijt is. De helft hiervan wordt opgenomen door de lever en deel wordt omgezet tot IDL.
IDL: gevormd wanneer triglycerolen worden verwijderd van VLDL overblijfselen. IDL wordt omgezet tot LDL. 60% van het LDL gaat weer terug naar lever en rest gaat naar andere delen (gonaden, bijnierschors).
Synthese van HDL
HDL: zorgt voor een omgekeerd cholesteroltransport brengt overtollig cholesterol vanuit cellen terug naar lever.
ABC1: ATP-binding casette protein 1 verbruikt ATP om cholesterol van de binnenkant naar de buitenkant van het membraan te brengen.
LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase, zet vrije cholesterol om in cholesterolester. De cholesterolester migreert vervolgens naar de HDL-kern.
Een verhoogd niveau van lipoproteïne-geassocieerde cholesterol in het bloed (vooral LDL) wordt geassocieerd met het ontstaan van cholesterol-rijke atheromateuze plaque, wat uiteindelijk kan leiden tot atherosclerose (ook wel atheromatose). HDL zou juist het ontstaan van atheromateuze plaques verminderen.
‘Volwassen’ HDL-deeltjes kunnen binden aan specifieke receptoren in hepatocyten of aan SR-B1 receptor (zit in veel celtypen).
SR-B1: neemt cholesterolester vanuit HDL op.
Naast de functie van vervoeren zorgt HDL ook voor de uitwisseling van apolipoproteïnen en lipiden met andere lipoproteïnen in het bloed.
Lipoproteïne deeltjes hebben specifieke apolipoproteïnen op hun oppervlak dat als een soort ligand werkt. Deze reageren met receptoren op doelcellen, waarna ze via endocytose opgenomen worden (receptor-mediated endocytosis of lipoproteins).
ApoB-100 en apoE zijn de primaire apoliproteïnen van LDL. LDL receptor is essentieel in het verwijderen van LDL uit de circulatie.
LRP: LDL receptor-related protein, herkent meerdere liganden dan LDL receptor en bindt bloedproteïnen α2-macroglobulinen en weefsel plasminogeen activatoren.
Scavenger receptor: niet-specifieke receptoren, vaak om fagocyterende macrofagen (SR-A1 en SR-A2), herkent gemodificeerde LDL (bijv. geoxideerde LDL).
Foam cells: macrofagen die vol zitten/opgezwollen zijn met lipiden.
Arteriën
Een arteriewand bestaat uit drie lagen (van binnen naar buiten):
Intima
Tunica media
Adventitia
Een enkele laag endotheelcellen vormt de begrenzing van de intima met het bloed.
Subintimale extracellulaire matrix: subintimale ruimte onder de endotheellaag; hierin zitten vasculaire gladde spiercellen.
Lamina elastica interna: scheidt de tunica media van de intima.
Lamina elastica externa: vormt de grens tussen tunica media en de adventitia.
Fatty streak: accumulatie van lipide-beladen macrofagen/foam cells in de subintimale ruimte.
Een aantal risicofactoren (roken, hypertensie, LDL etc.) hebben effect op het ontstaan van atherosclerose en deze fatty streaks. Ze vervormen de overliggende endotheellaag, waardoor de laag op een aantal plekken kan scheuren en de foam cells en de onderliggende matrix in het bloed komen.
De blootgelegde gebieden zijn een adhesie- en aggregatieplaats voor trombocyten. Geactiveerde trombocyten secreteren cytokinen, waardoor een trombus kan ontstaan. Dit kan uitgroeien tot een fibreuze kap, waardoor het vat (gedeeltelijk) afgesloten kan worden: een acuut infarct.
Steroïde hormonen
Glucocorticoïden
Mineraalcorticoïden
Androgenen
Estradiol (oestradiol)
Progestagenen
Cholesterol is een precursor van de steroïdhormonen. Steroïdhormonen zijn hydrofoob en moeten een complex met serumproteïne vormen. Er zijn vier cytochroom P450 enzymen nodig voor de synthese van glucocorticoïden, mineraalcorticoïden en de sekssteroïden. In een van de eerste stappen van de synthese van alle steroïdhormonen wordt progesteron gevormd.
Progesteron
De omzetting verloopt als volgt: cholesterol wordt pregnenolon en dit wordt progesteron.
Cytochroom P450scc: in mitochondriën, katalyseert omzetting van cholesterol tot pregnenolon.
3-β-hydroxysteroïd dehydrogenase: enzym, katalyseert omzetting van pregnenolon tot progesteron.
Cortisol
Wordt gesynthetiseerd in zona fasciculata (middelste laag van bijnierschors).
Progesteron wordt 17-α-hydroxyprogesteron wordt 11-deoxycortisol wordt cortisol.
P450c17: katalyseert omzetting van progesteron naar 17-α-hydroxyprogesteron
P450c21: katalyseert omzetting van 17-α-hydroxyprogesteron naar 11-deoxycortisol
P450c11: katalyseert omzetting van 11-deoxycortisol tot cortisol
Aldosteron
Synthese van aldosteron (mineraalcorticoïd) vindt plaats in zona glomerulosa (buitenste laag van bijnierschors).
Progesteron wordt 11-deoxycorticosteron wordt corticosteron wordt aldosteron.
P450c21: katalyseert omzetting van progesteron tot 11-deoxycorticosteron
P450c11: katalyseert omzetting van 11-deoxycorticosteron tot corticosteron
Aldosteron synthase: katalyseert omzetting van corticosteron tot aldosteron.
Androgenen en oestrogenen
Androgenen en oestrogenen worden gesynthetiseerd in de zona reticularis (binnenste laag van bijnierschors).
Uit pregnenolon wordt niet alleen progesteron gemaakt, maar ook 17-α-hydoxypregnenolon. Hieruit vormen zich DHEA, androsteendion, testosteron en estradiol.
Pregnenolon wordt 17-α-hydoxypregnenolon wordt DHEA wordt androsteendion wordt testosteron wordt estradiol.
P450c17: katalyseert omzetting van pregnenolon tot 17-α-hydoxypregnenolon en van 17-α-hydoxypregnenolon tot DHEA
3-β-steroïd dehydrogenase: katalyseert omzetting van DHEA tot androsteendion
Aromatase: katalyseert omzetting van testosteron tot estradiol.
Vitamine D
Vitamine D kan met voeding verkregen worden (D2 en D3) of kan gesynthetiseerd worden vanuit een cholesterol precursor (in huid, lever en darm).
7-dehydrocholesterol: precursor van cholesterol, wordt m.b.v. uv-licht in de huid omgezet tot cholecalciferol
Cholecalciferol: vitamine D3, wordt in lever omgezet tot 25-hydroxycholecalciferol
25-hydroxycholecalciferol: calcidiol, wordt in nier omgezet tot 1,25-dihydroxycholecalciferol
1-α-hydroxylase: katalyseert de omzetting van 25-hydroxycholecalciferol tot 1,25-dihydroxycholecalciferol.
1,25-dihydroxycholecalciferol: calcitriol, meest voorkomende biologisch actieve vorm van vitamine D.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de integratie van koolhydraat- en vetmetabolisme? - Chapter 29
Kernbegrippen
De lever synthetiseert glycogeen en triacylglycerol. De triacylglycerol wordt verpakt in VLDL en wordt uitgescheiden in het bloed. De vetzuren van VLDL worden opgeslagen als triacylglycerolen.
Glucokinase: leverenzym dat meest actief is als glucoseconcentratie hoog is (gevoede toestand). Het converteert glucose tot glucose 6-fosfaat. Glucagon zorgt voor verlaagde synthese van glucokinase en insuline zorgt voor een verhoging hiervan.
Glycogeensynthase: wordt geactiveerd door defosforylatie (dus als insuline hoog en glucagon laag) en door verhoogde glucosegehalte. Het zet UDPglucose om in glycogeen.
Glucose 6-fosfaat wordt eerst omgezet tot pyruvaat door glycolyse.
De tussenstappen hiervan zijn: glucose > glucose 6P > fructose 6P > fructose 1,6P > phosphoenolpyruvaat > pyruvaat.
PFK-1: phosphofructokinase-1. Het zet fructose 6P om in fructose 1,6P. Adenosine-monofosfaat (AMP) en fructose 2,6-biphosphate zorgen voor dat PFK-1 actief wordt. ATP en citroenzuur zorgen juist voor mindere activiteit.
PFK-2: dit is na een maaltijd actief en produceert 1,6-biphosphate.
Pyruvaat kinase: geactiveerd bij defosforylatie. Het zet phosphoenolpyruvaat om in pyruvaat.
Pyruvaat kan in de mitochondriën omgezet worden tot acetyl-CoA. Ook wordt pyruvaat omgezet tot oxaalacetaat.
Pyruvaat carboxylase: katalyseert omzetting van pyruvaat naar oxaalacetaat en het wordt geactiveerd door acetyl-CoA. Acetyl-CoA condenseert met oxaalacetaat tot citraat (nu kan acetyl-CoA wel door membraan).
Citraatlyase: induceerbaar enzym, dat een rol speelt bij omzetting van citraat in acetyl-CoA en oxalaatacetaat (voor vetzuursynthese).
Malic (appelzuur/malaat) enzym: zorgt voor NADPH (voor vetzuursynthese), verhoogd door insuline.
Glucose-6-fosfaatdehydrogenase: zorgt ook voor NADPH aanmaak (voor vetzuursynthese), verhoogd door insuline.
Acetyl-CoA carboxylase: katalyseert de omzetting van acetyl-CoA tot malonyl-CoA.
Malonyl-CoA: zorgt voor carbondeel van palmitine (vetzuur synthase complex). Palmitine wordt uiteindelijk omgezet tot triacylglycerol en dus VLDL. Vetzuur synthase complex wordt geïnduceerd door verhoogde insuline/glucagon ratio.
LPL: lipoproteïne lipase zit aan endotheelcellen van capillairen in spier- en vetweefsel. Het hydrolyseert lipoproteïne triacylglycerol in chylomicronen en VLDL tot vetzuren en glycerol. Insuline stimuleert vetcellen tot synthese en secretie van LPL.
Apo C-II: apolipoprotein, activeert LPL
Proteïne kinase A: Glucagon stimuleert adenyl cyclase om cAMP te produceren. cAMP activeert proteïne kinase A. Proteïne kinase A fosforyleert fosforylase kinase en inactiveert glycogeen synthase.
HSL: hormone-sensitive lipase wordt gefosforyleerd door PKA en splitst dan vetzuren van triacylglycerol. Vetzuren die van vetweefsel komen tijdens vasten. Deze gaan met albumine mee in het bloed.
Carboxylase: tijdens vasten wordt acetyl-CoA omgezet tot ketonlichamen, die gebruikt worden als energiebron. Veel acetyl-CoA in lever inhibeert pyruvaat dehydrogenase en activeert pyruvaat carboxylase. Carboxylase produceert oxalaatacetaat voor de gluconeogenese.
Als er minder insuline is, gaat ook de GLUT4 concentratie omlaag. Hierdoor wordt glucose naar circulatie in spier verminderd. Bij hoog niveau van AMP induceren GLUT4 transporters (door AMP-geactiveerde proteïne kinase). Glucose kan zelfs bij AMP dus getransporteerd worden naar spier om energie te verschaffen.
Bèta-oxidatie: produceert NADH en acetyl-CoA.
Hogere concentratie AMP activeert katabolisme. Fructose 2,6-bifosfaat concentratie is hoog als glucosegehalte hoog is. Fructose 2,6-bifosfaat concentratie activeert PFK-1.
PFK-1: katalyseert stap van glycolyse. Wanneer glucosegehalte laag is wordt PFK-2 gefosforyleert door cAMP-afhankelijke proteïne kinase.
PFK-2: verlaagt de fructose 2,6-bifosfaat concentratie, de glycolyse wordt verminderd en de gluconeogenese wordt gestimuleerd.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt eitwitvertering en absorptie van amino-zuur? - Chapter 30
Eiwitvertering
De eiwitvertering begint in de maag en eindigt in de darmen. De enzymen die de eiwitten verteren worden in eerste instantie geproduceerd als inactieve pro-enzymen (zymogenen). Deze inactieve zymogenen worden uitgescheiden door de cellen en gaan het lumen in van de tractus digestivus.
Pepsinogeen wordt geproduceerd door de chief cells in de maag. Zoutzuur wordt geproduceerd door de gastric parietal cells. Het zuur in de maag zorgt ervoor dat pepsinogeen kan worden omgezet tot pepsine. De activatie van pepsinogeen is autokatalytisch.
Eiwitten uit het voedsel worden gedenatureerd door het zuur in de maag. Ze worden vervormd, zodat de enzymen ze beter kunnen verteren.
De inhoud van de maag wordt geleegd in de dunne darm en komt hier samen met de enzymen uit de pancreas. Bicarbonaat heeft als functie het zuur te neutraliseren. Ook zorgt bicarbonaat ervoor dat de pH stijgt, waardoor de enzymen optimaal kunnen werken. De enzymen uit de pancreas kunnen in principe elkaar verteren, dus het is belangrijk dat het activeren van de pro-enzymen snel en goed verloopt. De sleutel tot dit proces is trypsinogeen. Trypsinogeen wordt omgezet tot trypsine (door het enzym enteropeptidase), en tripsine splitst al de andere pancreas enzymen. De pancreas maakt ook amylase (zetmeel vertering), lipase en colipase (triacylglycerol vertering).
Trypsine, chymotrypsine en elastase zijn enzymen die allemaal een specifieke functie hebben op de eiwitvertering. Chymotripsinogeen wordt omgezet tot chymotrypsine, pro-elastase tot elastase en procarboxypeptidase tot carboxypeptidase, allemaal gekatalyseerd door trypsine.
De darmcellen produceren exopeptidasen die aminozuren één voor één afbreken. De reacties die plaats vinden in de maag en in de dunne darm met daarbij de enzymen die ze beïnvloeden:
1. Pepsinogeen wordt Pepsine
H+
2. Trypsinogeen wordt trypsine
enteropeptidase
3. Chymotrypsinogeen wordt Chymotrypsine
trypsine
4. Pro-elastase wordt elastase
trypsine
5. Procarboxypeptidasen wordt carboxypeptidasen
trypsine
Absorptie van aminozuren
Aminozuren worden opgenomen in het lumen van de darmen door actief transport afhankelijk van natrium. Dit co-transport met Na+ vindt plaats door een lage concentratie natrium in de cel. Er zijn verschillende soorten co-transporters die allemaal een verschillende voorkeur hebben voor bepaalde aminozuren.
Eiwit turnover
In het lichaam is er een constante eiwit turnover. Dit betekent dat er constant eiwitten worden aangemaakt en worden afgebroken. Er zijn een aantal eiwitten waarbij het heel lang duurt voordat ze gesynthetiseerd zijn en hierbij is het proces ook erg ingewikkeld. Dit zijn onder andere hemoglobine en de spijsverteringsenzymen. De spijsverteringsenzymen die worden afgebroken tijdens het proces, worden weer gerecycled.
Lysosomen dragen bij in het proces van autofagie, waarin intracellulaire componenten worden verteerd door de cel zelf. Dit kan vervolgens weer worden gerecycled om bijvoorbeeld nieuwe celorganellen te maken.
Ubiquitine is een klein eiwit dat aan eiwitten gaat zitten die afgebroken moeten worden. De eiwitten worden herkend doordat ze ubiquitine aan zich hebben gebonden en worden herkend door een proteasoom. Hierin zitten proteases, enzymen die eiwitten kunnen afbreken.
De aminozuren die als producten overblijven na de afbraak in bijvoorbeeld lysosomen, kunnen worden gebruikt voor:
1. Nieuwe eiwitten
2. Maken van energie
3. Gluconeogenese
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de ureumcyclus? - Chapter 31
Transaminering
Transaminering betekent het verwijderen van NH3 van aminozuur. Hierbij wordt er over het algemeen gebruik gemaakt van het α-ketoglutaraat en glutamaat. De NH3 groep wordt van aspartaat gekoppeld aan α-ketoglutaraat waardoor aspartaat omgezet wordt tot zijn α-ketoacid, oxaloacetaat. Met behulp van pyridoxal phosphaat kan α-ketoglutaraat dan omgezet worden tot glutamaat. Het zijn omkeerbare reacties, dus de aminozuren kunnen gebruikt worden bij afbraak en synthese.
In het lichaam wordt stikstof soms ook vrijgelaten als ammoniak of ammonium. NH3 is van belang bij het passeren van een celmembraan. Vb. NH3 gaat van de niercellen naar de urine en kan de zuurgraad van het urine verlagen door ionen op te nemen en NH4+ te worden.
Glutamaat wordt door glutamaat dehydrogenase omgezet tot NH4+ en α-ketoglutaraat. Een cofactor die aanwezig moet zijn is of NAD+ of NADP+. Het is een omkeerbaar proces dat in de mitochondriën plaatsvindt.
De NH4+ die de ureum cyclus binnengaat, wordt geproduceerd uit deaminatie van aminozuren, productie door bacteriën in het lumen van het darmstelsel, uit spieren en de hersenen.
Glutamaat is belangrijk voor de synthese en afbraak van aminozuren, doordat het stikstof kan leveren voor aminozuursynthese door transaminering van andere aminozuren of m.b.v. glutamaat dehydrogenase.
Glutamine en alanine zijn belangrijk voor transport van stikstof in de lever. Alanine wordt geëxporteerd uit de spieren. Pyruvaat uit de spieren kan getransamineerd worden door glutamaat om alanine te vormen. In de lever wordt alanine gesplitst in stikstof en een gedeelte dat getransamineerd is tot pyruvaat. Glutamine wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door een bindingsammonia.
De cyclus
Het grootste excretieproduct van stikstof is ureum. Ureum wordt gevormd in de lever. Stikstof wordt in het bloed getransporteerd in de vorm van aminozuren, zoals alanine en glutamine.
Voordat ureum gevormd kan worden, moeten er nog eerst verschillende processen worden volbracht in de ureumcyclus:
NH4+ en aspartaat gaan de ureumcyclus in
Stap 1 (in mitochondrium): NH4+, HCO3- en ATP vormen carbamoylfosfaat.
Stap 2 (in mitochondrium): carbamoylfosfaat reageert met ornithine om citrulline te vormen. Citrulline wordt langs het membraan getransporteerd in plaats voor ornithine die het membraan in wordt gehaald.
Stap 3 (in cytosol): Citrulline reageert met aspartaat om argininosuccinaat. Deze reactie wordt aangedreven door hydrolyse van ATP tot AMP en pyrophosphaat.
Stap 4 (in cytosol): Doorhakken van argininosuccinaat zorgt voor de vorming van fumaraat en arginine. Fumaraat wordt vervolgens uit de cyclus gehaald en omgezet tot malaat wat van belang is voor glucosesynthese
Stap 5 (in cytosol): Arginine wordt uiteindelijk aan arginase gebonden waardoor ureum en nieuw ornithine gevormd kan worden.
Ornithine kan geproduceerd worden uit de ureumcyclus en zelf nieuw worden gevormd in een transamineringsreactie in de darm.
Er zijn 3 wegen die de ureumcyclus reguleren:
Beschikbaarheid van het substraat – hoe hoger de ammonia productie is, hoe meer ureum er gevormd zal worden om gehalte van giftige stoffen tegen te gaan.
Allosterische activatie van CPSI door N-acetylglutamaat(NAG) – CPSI is carbamoyl phosphaat synthetase die dus carbamoyl phosphaat vormt. NAG is gemaakt om CPS te activeren. Wanneer arginine niveaus stijgen in de lever worden er twee reacties gestimuleerd:
Synthese van NAG
Productie van meer irnithine, zodat de ureumcyclus sneller zal verlopen
Inductie en repressie van de synthese van enzymen van de ureumcyclus. Dit gebeurt als reactie op het verhoogde eiwitmetabolisme.
Gedurende het vasten worden bloedglucose waardes door de lever op peil gehouden door de gluconeogenesis. Hierdoor zullen de stikstofdelen van aminozuren omgezet worden tot ureum. Een belangrijk aminozuur substraat voor de gluconeogenesis is alanine, wat een stikstofcarrier is. Twee alanine moleculen vormen een glucose molecuul en een ureummolecuul. Wanneer echter de hersenen steeds meer ketonlichamen gaan gebruiken, zal de hoeveelheid aan eiwitten uit de spieren voor de gluconeogenesis dalen en dus ook minder ureum
Stoornissen van de ureumcyclus
Ammonia is zeer giftig voor het zenuwstelsel en moet dus goed gecontroleerd worden. In vrije vorm wordt het via glutamaat dehydrogenase omgezet in α-ketoglutaraat en daarnaast in glutamaat.
Glutamine zorgt in de lever voor stikstofatomen voor pyruvaat om alanine te vormen. Wanneer de stikstofatomen van hun carriers zijn gehaald in de lever zorgt CPSI voor het omzetten van ammonia in carbamoyl phospaat. Bij een defect kan het echter leiden tot een verhoogd ammonianiveau.
Om dit tegen te gaan moet men een patiënt een laag-eiwit dieet geven om de overmatige hoeveelheid aan aminozuren te verlagen. Doordat alleen de hepatocyten zijn aangetast, kunnen deze makkelijk worden behandeld.
Essentie van medische biochemie: Hoe werkt de synthese en degradatie van aminozuren en afbraakproducten daarvan? - Chapter 32
Aminozuren
Aminozuren worden opgenomen door epitheelcellen in de dunne darm waarna het uitkomt in het bloed. Wanneer aminozuren geoxideerd worden, kunnen ze glucogenisch of ketogenisch zijn. Glucogenisch: aminozuren die een precursor ontwikkelen die glucose kan vormen.
Ketogenisch: aminozuren die een precursor ontwikkelen die ketonlichamen kan synthetiseren. Van de laatste categorie bestaan er twee, namelijk leucine en lysine. Van de 20 aminozuren worden er 11 in het lichaam gemaakt, waarbij er 10 uit glucose kunnen worden gemaakt. De 11e, tyrosine, wordt uit phenylalanine gemaakt. Er bestaan ook nog 9 essentiële aminozuren.
Bij het eiwitmetabolisme zijn er 3 cofactoren van essentieel belang:
Pyridoxal phosphate: belangrijk voor transaminatie, deaminatie, decarboxylatie en β- en γ-eliminatie
FH4: acceptatiemechanisme voor one-carbon-groups
BH4 (tetrahydrobiopterine): belangrijk voor ringhydroxylaties. Hiernaast ook belangrijk voor synthese van tyrosine en neurotransmitters.
Biosynthese van niet-essentiële aminozuren
Hierboven zie je het geheel aan de synthese. Er zijn 3 groepen te onderscheiden:
Via 3-phosphoglycerate kunnen wordt serine gevormd waaruit cysteine en glycine kunnen worden gevormd. Serine wordt primair geproduceerd uit een omkeerbare reactie waarbij FH4 en pyridoxal phosphate van belang zijn. Bij de vorming van cysteine is hiernaast nog een S nodig van methionine. Van belang: alanine wordt gevormd door transaminering van pyruvaat.
Deze groep bestaat uit aminozuren die gesynthetiseerd worden uit twee verschillende intermediates uit de citroenzuurcyclus: oxaloacetate en α-ketoglutarate. De oxaleocetate-groep bestaat uit: aspartaat en asparagine. Asparagine wordt gevormd met behulp van de stikstofgroep uit glutamine.
De α-ketoglutarate-groep bestaat uit: glutamaat, glutamine, proline, arginine en ornithine. Zoals in de afbeelding te zien is, worden arginine en proline uit glutamaat gevormd met behulp van glutamaat semialdehyde. De vorming van arginine zorgt ervoor dat er weer ornithine aangemaakt kan worden voor de ureumcyclus.
De laatste groep bestaat alleen uit tyrosine. Deze wordt gevormd uit een ringhydroxylatie van fenylalanine. Fenylalanine hydroxylase heeft O2 en BH4 nodig. BH4 kan alleen uit GTP worden gesynthetiseerd.
Aminozuurdegradatie
Wanneer aminozuren worden afgebroken, worden ze glucogenische of ketogenische koolstofskeletten. Verschillende aminozuren zullen nu besproken worden.
Glycine
Degradatie kan via 2 routes plaatsvinden:
Afbraak via koolstofdioxide, ammonia en N5N10- methylenetetraydrofolate m.b.v. glycine cleavage enzym
Afbraak van glycine naar glyoxylate m.b.v. het enzym D-aminozuur oxidase.
Bij de laatste route kan glyoxylate geoxideerd worden tot oxalaat. In de niertubuli kan oxalaat neerslaan en voor nierstenen zorgen.
Methionine
Het wordt omgezet naar S-adenosylmethionine(SAM) waarna er een methylgroep zal verdwijnen en het gevormd wordt tot S-adenosylhomocysteine(SA). SAH wordt daarna omgezet tot homocysteine. Het kan weer teruggevormd worden met behulp van FH4 en vitamine B12. Homocysteine heeft maar één afbraakroute waaruit succinylCoA gevormd word. Wanneer er een vitamine B6 gebrek ontstaat, kan dit tot homocysteinemia zorgen wat geassocieerd wordt met een cardiovasculaire ziekte.
Branched-chain aminozuren
Deze bestaan uit valine, leucine en isoleucine. Ze vormen 25% van een normaal eiwit, dus bevatten veel energie. Degradatie vindt plaats in de mitochondria. De degradatieweg van valine en isoleucince bevat twee functies:
Energiegeneratie
Leveren van precursors om de intermediates van de TCA-cyclus aan te vullen.
Ze bevatten koolstofatomen die syccinyl CoA kunnen vormen. Er zijn verschillende stappen voor degradatie van een branched-chain aminozuur:
Stap 1: transaminatiereactie
Stap 2: α-keto – groepen van deze aminozuren ondergaan een oxidatieve decarboxylatie m.b.v. α-ketoacid dehydrogenase complex.
Valine en Isoleucine zorgen dus voor een voedingsstof voor de TCA-cyclus. Leucine daarentegen vormt acetoacetate en acetyl CoA. Deze is ketogenisch.
Bij “maple syrup urine disease”, is er een tekort van de dehydrogenase. Hierdoor zal er een accumulatie plaatsvinden van de branched-chain aminozuren.
Phenylalanine en tyrosine
Phenylalanine wordt eerst omgezet tot tyrosine. Tyrosine degradatie zorgt voor fumaraat en acetoacetaat. Defecten van verschillende enzymen in deze degradatieweg kunnen zorgen voor:
Alcaptonuria: hierbij is er een defect waardoor homogentisate (intermediate) niet meer verder geoxideerd kan worden.
Tyrosinemia: Hierbij is er voornamelijk een prematuur tekort aan 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase.
Tyrosinemie I: hierbij is er een genetisch defect van fumarylacetoacetaat hydrolase. De acute vorm hiervan wordt geassocieerd met leverfalen
Tyrosinemie II: hierbij is er een genetisch defect van tyrosine aminotransferase. Dit kan leiden tot letsel aan de ogen en huid.
Tryptofaan
Oxidatie van dit aminozuur zorgt voor alanine formate en acetyl CoA. Het is dus glucogenisch en ketogenisch. Hiernaast zorgt het ook voor NAD+ en NADH+. Deze zijn belangrijk voor niacine (vitamine B3), dat belangrijk is voor het voorkomen van symptomen van deficiëntie.
Synthese en inactivatie van kleine stikstofbevattende neurotransmitters
De groep kleine stikstof-bevattende molecuul neurotransmitters bestaat uit: glutamaat, GABA, acetylcholine, dopamine, norepinephrine en histamine. Aan deze groepen kunnen nog de volgende neurotransmitters worden gevoegd: epinephrine, aspartaat en NO.
De meeste neurotransmitters worden gesynthetiseerd uit aminozuren, intermediates van de glycolysis en TCA-cyclus en uit O2 in het cytoplasma van de presynaptische plaat. Neurotransmitterstof wordt vrijgelaten bij een steeds stijgende Ca2+ influx.
Dopamine, norepinephrine en epinephrine: the catecholamines
Ze worden allen gesynthetiseerd uit L-tyrosine. De verschillende stappen voor synthese zijn:
Hydroxylatie van de tyrosine ring door tyrosine hydroxylase. Hieruit wordt dopa gevormd.
Decarboxylatie van dopa naar dopamine met behulp van dopa decarboxylase. Bij deze reactie moet pyridoxal phosphate aanwezig zijn.
Met hulp van dopamine β-hydroxylase kan met dopamine een hydroxylatie reactie plaatsvinden waaruit norepinephrine kan ontstaan.
Om uiteindelijk epinephrine te krijgen moet er een enzym aanwezig zijn die SAM omzet tot SAH. Bij deze synthese moeten er dus goede niveaus van B12 en foliumzuur in het lichaam aanwezig zijn.
De synthese van deze neurotransmitters vindt plaats in het bijniermerg.
Voor de degradatie van deze neurotransmitters zijn er twee grote reacties aanwezig:
Katalysatie door monamine-oxidase (MAO): in membraan van mitochondrium. Het oxideert heet koolstof aan een aldehyde, waarbij NH4+ vrijkomt. In de presynaptische plaat inactiveert het de catecholamines die niet in een vesikel zitten. Er zijn twee subtypes:
MAO-A: deaminatie norepinephrine en serotonine
MAO-B: invloed op vele verschillende phenylethyl amines.
Catalysatie door catechol-O-methyltransferase (COMT): Deze komen in veel cellen, als de erytrocyten, voor. Het verplaatst een methylgroep van SAM naar een hydroxylgroep op een catecholamine.
Serotonine
Serotonine wordt uit tryptofaan gesynthetiseerd.
Stap 1: tryptofaan hydroxylase hydroxyleert de ringstructuur van tryptofaan
Stap 2: decarboxylatie reactie die gekatalyseerd wordt door dopa decarboxylase.
Serotonine kan ook geïnactiveerd worden door MAO. Het bevat eenzelfde synthese pathway als de synthese van norepinephrine uit tyrosine.
Histamine
Het wordt in de hersenen gevormd door mestcellen. Het wordt gesynthetiseerd uit histidine door histine decarboxylase. Bij deze reactie is de aanwezigheid van pyridoxal phosphate van belang. Inactivatie in de hersenen vindt plaatst door histamine metyltransferase. Deze zorgt voor het verplaatsen van de methylgroep van SAM naar een ring van stikstof op histamine waardoor methylhistamine wordt gevormd.
Acethylcholine
Acetylcholine wordt gevormd uit acetyl CoA en choline. Via acetylcholinesterase wordt het geïnactiveerd.
Glutamaat en γ-aminobutyric acid (GABA)
Glutamaat kan zorgen voor depolarisaties van neuronen. Bij een zenuwterminal worden ze de novo gesynthetiseerd. Het wordt hiernaast ook gesynthetiseerd uit de TCA cyclus uit α-ketoglutaraat. Dit gebeurt of via glutamaat dehydrogenase, waarbij ammonia vrij komt. Of via transamineringsreacties waarbij een aminogroep aan α-ketoglutaraat wordt gezet.
GABA is de grootste inhibitoire neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd door decarboxylatie reactie van glutamaat.
Heemsynthese en degradatie
De synthese van heem wordt getoond in de afbeelding hieronder.
Heemdegradatie zorgt voor bilirubine. Dit ontstaat door verschillende stappen:
Wanneer rode bloedcellen dood gaan worden ze gefagocyteerd waarna de globine gesplitst wordt en vastgemaakt aan z’n oorspronkelijke aminozuren.
Heem wordt geoxideerd en gesplitst zodat CO en biliverdine ontstaan.
Biliverdine wordt gereduceerd waardoor bilirubine ontstaat (aan albumine)
In de lever wordt het geconjugeerd en uitgescheiden naar de galblaas.
Essentie van medische biochemie: Wat valt onder tetrahydrofolate, Vitamine B12 en S-Adenosylmethionine? - Chapter 33
Tetrahydrofolate
Folate is een zout van foliumzuur. Het bestaat in vele verschillende structuren. Tetrahydrofolate (FH4) is het co-enzym die helpt bij het accepteren van een-koolstof-groepen (gebonden aan N5of N10).
Folates worden in bacteriën en bladgroentes gesynthetiseerd. Het is ook wel een vitamine. Wanneer het in proximale derde deel van de dunne darm komt worden de folates omgezet tot mono-glutamate-vorm van folate. Deze wordt omgezet in N5-methyl-FH4 dat de v. portae in kan en de lever in kan gaan. Daar wordt het grootste gedeelte aan folate opgeslagen.
In de lever wordt FH4 weer herenigd met een polyglutamaat voordat het gebruikt kan worden bij verschillende reacties.
N5-methyl-FH4, de grootste vorm van folate in het bloed, is gebonden aan plasmaproteïnen, zoals albumine.
Een binding van een koolstof-groep kan ervoor zorgen dat deze of geoxideerd of gereduceerd zal worden en voor verschillende doeleinden gebruikt kan worden. De een-koolstof-groepen komen het meest van serine, histidine en formate.
Vitamine B12 (cobalamine)
Vitamine B12 bevat een ingewikkelde structuur. Het opvallendste in de structuur is de aanwezigheid van een cobalt atoom. Deze kan namelijk voor een binding zorgen met een koolstofatoom. Een andere benaming voor vitamine B12 is cobalamine. In enkele vitaminesupplementen komt het voor als cyanocobalamine. Er is dus een cyanide groep aan toegevoegd.
Vitamine B12 wordt door bacteriën geproduceerd, maar planten of dieren kunnen het niet synthetiseren. B12 verkrijgt men via vlees, eieren, zuivelproducten en vis.
Vitamine B12 kan in een vrije of vaste vorm voorkomen. Bij de eerste bindt B12 zich aan R-binders (proteïnen) die uitgescheiden worden door speekselklieren en de maagmucosa.
Wanneer B12 gebonden is aan dieeteiwitten en dus vast is, moeten ze los worden gemaakt, waarna ze zullen binden aan haptocorrines (in maag). In de dunne darm wordt B12 weer vrijgemaakt en bindt het zich aan een intrinsieke factor. Dit complex zal nog een binding aangaan met specifieke receptoren uit het ileum. De B12 in dit complex al nog een binding aangaan met transcobalamine II voordat het de circulatie in kan gaan.
Vitamine B12 bevat verschillende functies bij:
Overdracht van een methylgroep van N5-methyl-FH4naar homocysteine om methionine te vormen
FH4 ontvangt een one-carbon-groep en wordt gereduceerd tot het methylniveau zodat het aan vitamineB12 kan worden gevoegd om methyl-B12 te vormen. Deze zorgt voor overdracht van de methylgroep naar homocysteine, dat dan omgezet kan worden tot methionine. Door activatie van SAM kan deze de methylgroep weer naar andere verbindingen brengen.
Herverdeling van de methylgroep van L-methylmalonyl coenzyme A om succinyl CoA te vormen
Deze reactie is van belang voor de metabole route voor de conversie van valine, isoleucine, thymine, etc.
SAM, S-adenosylmethionine, wordt gebruikt om methylgroepen toe te voegen aan zuurstof en stikstofatomen. Het wordt gesynthetiseerd uit methionine en ATP. Bij de activatie van vitamine B12 doneert ATP zijn adenosine. Met de overdracht van zijn methylgroep vormt SAM een molecuul genaamd SAH, dat gehydrolyseerd kan worden om homocysteine en adenosine te vormen.
Methyl Trap hypothese
De methylgroep van N5-methyl-FH4 kan maar op één manier worden verwijderd. Dit is via methionine synthase, waarbij vitamine B12 van belang is. Wanneer er dus een vitamine B12 tekort is, zal N5-methyl-FH4 zich gaan accumuleren. Het wordt ook wel de methyl trap hypothese genoemd.
Hyperhomocysteinemia
Homocysteine wordt gevormd uit SAH. Doordat SAM frequent methylgroepen doneert, zal de hoeveelheid aan SAH stijgen en zal er dus een constante productie van homocysteine aanwezig zijn. Homocysteine kan omgezet worden tot methionine of gecondenseerd worden met serine tot cystathionine. De grootste route voor methioninevorming is echter N5-methyl-FH4 waarbij vitamine B12 aanwezig moet zijn. Wanneer er een vitamine B12 tekort aanwezig is, kan homocysteine niet meer in methionine worden omgezet. Dit zorgt er dan voor dat homocysteine in cystathionine wordt omgezet wat uiteindelijk cysteine kan vormen. Wanneer het cysteine niveau accumuleert, zal het enzym dat cystathionine maakt een inhibitoire feedback ondergaan, waardoor er homocysteine accumulatie plaats zal vinden.
Neurale buisdefecten
Een tekort aan folaat, zout van foliumzuur, tijdens de zwangerschap kan bij de ontwikkeling van de foetus voor neurale buisdefecten zorgen.
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
![Image](https://www.worldsupporter.org/sites/default/files/styles/medium/public/bundle/wereldbol_summaries_joho_single_boek_1_150x190px_0.png?itok=PgQm9J5z)
- 1 of 2158
- next ›
Online access to all summaries, study notes en practice exams
- Check out: Register with JoHo WorldSupporter: starting page (EN)
- Check out: Aanmelden bij JoHo WorldSupporter - startpagina (NL)
Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
- Use the menu above every page to go to one of the main starting pages
- Starting pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
- Use the topics and taxonomy terms
- The topics and taxonomy of the study and working fields gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up
- Check or follow your (study) organizations:
- by checking or using your study organizations you are likely to discover all relevant study materials.
- this option is only available trough partner organizations
- Check or follow authors or other WorldSupporters
- by following individual users, authors you are likely to discover more relevant study materials.
- Use the Search tools
- 'Quick & Easy'- not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject.
- The search tool is also available at the bottom of most pages
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
- Check out: Why and how to add a WorldSupporter contributions
- JoHo members: JoHo WorldSupporter members can share content directly and have access to all content: Join JoHo and become a JoHo member
- Non-members: When you are not a member you do not have full access, but if you want to share your own content with others you can fill out the contact form
Quicklinks to fields of study for summaries and study assistance
Field of study
- All studies for summaries, study assistance and working fields
- Communication & Media sciences
- Corporate & Organizational Sciences
- Cultural Studies & Humanities
- Economy & Economical sciences
- Education & Pedagogic Sciences
- Health & Medical Sciences
- IT & Exact sciences
- Law & Justice
- Nature & Environmental Sciences
- Psychology & Behavioral Sciences
- Public Administration & Social Sciences
- Science & Research
- Technical Sciences
Add new contribution