Samenvatting bij de 8e druk van Oncologie van Van de Velde en Van Krieken

Leeswijzer bij het Leerboek Oncologie van Van de Velde e.a.

Over het boek

Dit boek is bedoeld als naslagwerk met betrekking tot oncologische vraagstukken en aanpak van kanaker vanuit een multidisciplinair team. Multidisciplinaire teams spelen een steeds grotere rol in de diagnostiek en behandeling. Zij zorgen ervoor dat in de gehele oncologische keten optimale zorg kan worden geboden. De nieuwe druk van Oncologie volgt deze multidisciplinaire benadering. Het geeft een actueel overzicht van oncologische vraagstellingen op het gebied van het ontstaan van kanker, genetische predispositie, diagnostiek, behandeling, begeleiding en nieuwe ontwikkelingen van deze ziekte. Daarnaast is er speciale aandacht voor de manier waarop de zorg in Nederland is georganiseerd. Oncologie biedt een helder inzicht in de diversiteit van de oncologische problematiek en maakt duidelijk wat de mogelijkheden en onmogelijkheden zijn bij de behandeling van kanker.

Opbouw van het boek:

• het eerste gedeelte tot en met hoofdstuk 4 heeft tot doel om de lezer een kader te schetsen van het strafprocesrecht en de karakteristieken daarvan.
• In het tweede gedeelte (hoofdstuk 5 t/m 8) worden de verschillende personen instituties besproken die een hoofdrol spelen in het strafproces.
• in de resterende hoofdstukken wordt op chronologische wijze de verschillende stappen in het strafproces behandeld.

Historie van het boek

Gegevens bij de 9e druk

• Auteurs: van de Velde, van der Graaf, van Krieken, Marijnen (Eds.)
• ISBN: 978-90-368-0441-7
• Jaar van uitgave: 2017 (oktober)
• Aantal pagina's: 743
• Aantal hoofdstukken: 43

Gegevens bij de 8e druk

• Auteurs: van de Velde, van der Graaf, van Krieken, Marijnen, Vermorken (Eds.)
• ISBN: 9789031362318
• Jaar van uitgave: 2011
• Aantal pagina's: 720

Oncologie: Kanker en bijbehorende fundamentele aspecten (1)

Normale groei en differentiatie worden sterk gecontroleerd: de aanmaak van nieuwe cellen compenseert voor het celverlies. Op sommige plekken, zoals het beenmerg en de darm, is er gedurende het hele leven veel celgroei; in deze weefsels bevinden zich ongedifferentieerde stamcellen. In andere weefsels (hersenen) is er nauwelijks celgroei en in weer andere kan deze gereactiveerd worden (lever). Dit laatste gebeurt door facultatieve stamcellen, die op het moment dat het nodig is tot groei aanzetten totdat het verlies gecompenseerd is.

Bij een tumor wordt de groei niet meer gecontroleerd: de tumor staat op zichzelf en reageert niet meer (adequaat) op signalen. Deze groei hoeft niet altijd zichtbaar te zijn als gezwel (leukemie zit bijvoorbeeld in het bloed). Ook zijn niet alle gezwellen kanker, denk maar aan littekens en opgezette lymfeklieren. Daarnaast kan een tumor ook een goedaardig zijn, dan wordt het geen kanker genoemd (de verschillen tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren staan in tabel 1-1 op bladzijde 18 van Oncologie). Het grootste verschil tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren is dat kwaadaardige tumoren infiltratieve groei hebben: de tumorcellen infiltreren buiten het weefsel waar ze zijn ontstaan. Hierdoor kunnen ze metastaseren. Dit doen niet alle tumoren (basaalcelcarcinomen van de huis en gliomen in de hersenen doen dit niet). Als het moeilijk om tussen een goedaardig en kwaadaardige laesie te kiezen, spreekt men vaak over borderline laesie of tumor. Dit kan het geval zijn bij de overgang van een goedaardige naar een kwaadaardige tumor.

Tumoren bestaan uit verschillende celtypes, hier zitten ook normale cellen bij. De tumorcellen geven groeifactoren af, die onder andere zorgen voor de vascularisatie (door VEGF). De structuur van de tumor helpt bij de classificatie: aaneengesloten epitheliaal verband is (plaveisel)carcinoom, buisjesvorming op adenocarcinoom en balkjes/celnesten op een neuro-endocriene tumor. De afzetting van het stroma speelt ook een rol bij de classificatie. Deze stroma zorgt bij veel tumoren voor de vaste consistentie doordat het veel collageen afzet. Bij sarcomen wordt het onderscheid tussen osteosarcoom en chrondrosarcoom gemaakt op de aard van de extracellulaire matrix (bot of kraakbeen).

Tumorcellen ontstaan door transformatie van normale cellen, dit zijn vaak nog niet gedifferentieerde reservecellen of stamcellen. Meestal differentiëren tumorcellen minder dan normale cellen, maar door stoffen van de gastheer kan soms zelfs de structuur van het oude weefsel worden opgebouwd. Als de structuur onherkenbaar is geworden, spreekt men van een anaplastische tumor. Door de differentiatie wordt de heterogeniteit van de tumor verhoogd. In een tumor zijn de kernen vaak groter en sterk variërend in vorm. Het aantal nucleoli is ook toegenomen en deze zijn groter dan in normale cellen. Cellen van een tumor kunnen sterk verschillen: sommige zijn gedifferentieerd en prolifereren normaal, andere blijven juist ongedifferentieerd en delen erg veel. De laatste worden ook wel tumorstamcellen genoemd.

Epitheelcellen worden een adenoom (goedaardig) of carcinoom (kwaadaardig) genoemd, een kwaadaardig bindweefselgezwel een sarcoom. Wanneer er wel kwaadaardige kenmerken zijn maar nog geen infiltrerende groei, wordt het een carcinoma in situ genoemd. Een verdere verdeling wordt gemaakt op architectuur (zie boven) of op celtype (vetcellen geven een liposarcoom, gladde spiercellen een leiomyosarcoom) of op andere kenmerken. Met behulp van immunohistologische technieken kan nu ook fenotypering worden toegepast. Ook wordt moleculaire analyse een mogelijkheid, waarmee specifieke DNA-afwijkingen kunnen worden aangetoond.

De symptomen van een tumor zijn lokaal of systemisch, bij een metastase worden ook weer lokale of systemische symptomen gezien. Een goedaardige tumor heeft vaak alleen lokale gevolgen, zoals verdrukking of bloeding. De lokale effecten van een kwaadaardige tumor zijn voornamelijk het ingroeien in andere organen, wat pijnlijk kan zijn. Ook kan door necrose een ulcus ontstaan, die voor bloedingen kan zorgen. Systemische symptomen van kwaadaardige tumoren zijn gewichtsverlies (door lokale afsluiting of door veranderde stofwisseling) en paraneoplastische syndromen. Dit laatste zijn systemische gevolgen door afgifte van tumorcellen, bijvoorbeeld hormonen.

Tumorgroei

Bij de mitose zijn er verschillen tussen de celtypes: stamcellen zorgen voor constante celaanmaak, pluripotente stamcellen kunnen in meerdere richtingen differentiëren en postmitotische cellen kunnen niet meer delen. De meeste cellen in het lichaam zijn in intermitotische fase (tussen twee delingen in). De groei bij tumoren kan worden veroorzaakt door toename in celaanmaak of vermindering in celafbraak. De volumetoename is lager dan je zou verwachten, dit heeft twee redenen: ten eerste nemen voornamelijk de tumorstamcellen deel aan de deling en ten tweede is er veel celverlies door onvoldoende doorbloeding. Ook vindt er apoptose plaats in de tumor, dit wordt door chemo- en radiotherapie verhoogd.

Celdeling begint als de cel vanuit G0 door cyclines in de G1 fase komt, deze gaat over in de S-fase, waarin het DNA wordt verdubbeld. Hierbij moet de cel een drempel over, als het voorbij dit restrictiepunt is loopt de celcyclus verder geprogrammeerd af. Tussen de S-fase en de deling (M-fase) zit de G-2 fase, waarin de cel dubbel DNA bevat. Na de celcyclus worden de eiwitten, waaronder de cyclines en de stoffen die bij de mitose horen, verwijderd door ubiquitine en proteosomen. Bij tumorcellen kan het soms jaren duren voor de cel uit de G0-fase komt, waardoor er soms na lange tijd opeens metastasen ontstaan. Niet delende cellen zijn veel minder gevoelig voor therapie. De delingsactiviteit wordt gemeten door naar het aantal cellen te kijken dat in de S-fase is. Ook kan het weefsel bekeken worden na toevoeging van antilichamen van antigenen die alleen in een delende kern voorkomen. De proliferatieve activiteit van de tumor is voor zowel de diagnose als de prognose belangrijk. Tumoren die minder delen geven een betere prognose, maar reageren minder goed op therapie. De tijd die een tumor nodig heeft om te verdubbelen verschilt per tumor. Omdat dit vaak erg lang duurt, zijn veel tumoren vaak jarenlang aanwezig zonder dat men zich ervan bewust is. Dit zorgt ervoor dat metastasering vaak al optreedt voor de behandeling begint.

Metastasen

Door invasie kunnen tumorcellen in de lymfbanen terechtkomen en naar lymfeklieren reizen (lymfogeen). Ook kunnen ze via bloedvaten naar andere organen (hematogeen). Als het weefsel waar de tumor metastaseert naast de tumor ligt, heet het uitbreiding per continuitatem. Metastasen zijn vaak onbehandelbaar en daarom heel slecht voor de prognose. Invasieve tumorcellen gebruiken dezelfde mechanismes als normale invasieve cellen zoals granulocyten. Bij het vormen van een metastase is er eerst losraken uit het weefselverband; dit komt door het verlies van een specifiek adhesiemolecuul: E-cadherine. De losse cellen hechten zich aan integrinen, dit zijn receptoren op het basaal membraan, waardoor ze kunnen integreren. Als de cel vimentine-expressie vertoont, kunnen de cellen migreren.

Hierna wordt de extracellulaire matrix afgebroken met behulp van enzymsystemen. Vooral MMP’s zijn belangrijk omdat zij het collageen IV van de basaal membraan kunnen afbreken, waarbij groeifactoren vrijkomen. MMP’s worden vooral door de stromacellen (cellen van het gastheerweefsel) geproduceerd, net als de plasminogeenactivatoren. Tumorcellen hebben receptoren voor de laatst genoemd stof, die zorgt dat plasminogeen in plasmine wordt omgezet en daarmee voor de activatie van allerlei pro enzymen. Tumorcellen zorgen voor de groei van stroma, en stroma voor groeistimuli van tumorcellen. Tumorcellen zijn mobieler dan normale cellen, hiervoor wordt het celskelet geactiveerd.

Tumorcellen die via de lymfbanen reizen, hebben vaak in de eerste lymfeklier niet de mogelijkheid te vermeerderen door het afweersysteem in de klier. De filterfunctie wordt gebruikt bij een schildwachtklier: er wordt kleurstof in de tumor gespoten en gekeken in welke lymfeklier dit terecht komt. Deze lymfeklier wordt vervolgens op tumorcellen gecontroleerd. Dit filter werkt niet altijd even effectief: soms kan een tumorcel passeren of groeit een tumorcel binnen de klier tot tumor. Het laatste kan tot hematogene distributie leiden. De tumorcellen in het bloed worden vaak gebonden aan fibrine en vernietigd. Om tot een metastase uit te groeien moet de tumor hechten aan de vaatwand. Hieromheen ontstaat een netwerk van fibrine, bloedplaatjes en leukocyten, wat de tumorcel helpt bij het infiltreren. De groei en overleving van de metastase is afhankelijk van de vascularisatie van het weefsel, het lukt weinig tumorcellen om daadwerkelijk een metastase te vormen. Het kan zijn dat de metastase pas vele jaren later verschijnt, dit heet een ‘dormant’ metastase. De veneuze drainage van de tumor bepaalt vaak waar de metastase zal plaatsvinden. De lever en long hebben het vaakst metastasen.

Sommige tumoren metastaseren meer hematogeen (sarcoom), andere lymfogeen (carcinoom, melanoom). Dit zorgt samen met het ‘milieu’ in het weefsel ervoor dat sommige tumoren op bepaalde plekken meer metastaseren dan andere. Weinig gedifferentieerde cellen metastaseren vaak sneller dan veel gedifferentieerde cellen.

Oncogenese

Oncogenese is het proces van het vormen van een kwaadaardige tumor. Carcinogenese is het vormen van een kwaadaardige epitheeltumor. Hiervoor zijn meestal meerdere celveranderingen nodig. Vaak speelt de omgeving een grote rol bij het ontstaan en spelen genetische afwijkingen een bijrol. Het ontstaan van één tumorcel kost meerdere mutaties, dit heet meerstapscarcinogenese. Soms is het zo dat één of meerdere mutaties wel schadelijk zijn, maar nog geen kanker veroorzaken; dit heet de initiatie. Een andere mutatie kan het laatste duwtje naar kanker geven, dit heet een promotie. Initiërende factoren zijn vaak mutageen, promotoren stimuleren vooral de proliferatie. Soms is de meerstapsgenese goed te zien en zijn er al duidelijk abnormale cellen en groei voordat een zwelling ontstaat. Bij een plaveiselcelcarcinoom is er bijvoorbeeld eerst metaplasie, dysplasie en carcinoma in situ voor het een tumor wordt.

Er zijn verschillende oncogene factoren, sommige hiervan zijn direct, andere indirect. Zeer veel stoffen hebben een verband met maligniteiten. Veel hiervan zijn indirect: de gastheer moet het zelf omzetten tot de effectieve stof. De meeste chemische carcinogenen zijn mutageen, hierop wordt getest met de ames-test. De ‘benodigde’ concentratie carcinogene stof hangt af van de stof, het individu en de plaats in het lichaam. De directe carcinogenen zijn de alkylerende agentia, deze binden direct aan het DNA en zijn dus mutageen. Van de indirecte zijn meerdere vormen:

• Aromatische aminen worden door hydroxylering in de lever omgezet tot carcinogene stoffen. Vooral arbeiders betrokken met kleurstoffen komen hiermee in contact.

• Polycyclische koolwaterstoffen worden in de lever omgezet in epoxiden, deze hebben een hoge affiniteit voor DNA. Dit gebeurt bij zware rokers.

• Nitrosamiden en nitrosaminen worden in het maag-darmkanaal uit nitraat gevormd en in de maag in nitriet omgezet.

• Asbest en carcinogene metalen komen voor bij arbeiders. Ze binden aan actieverende moleculen in de cel en zorgen zo voor transformatie van de cel.

• Natuurlijke carcinogenen zijn afbraakproducten (metabolen) van cellen, bijvoorbeeld van schimmels. Toxines die op deze manier worden uitgescheiden leiden onder andere tot levercelcarcinomen, onder andere door het p53 gen te muteren.

Andere oorzaken van kanker

Ionische stralen, ook als ze voor een behandeling worden toegepast, kunnen kanker veroorzaken. UV licht kan voor huidkanker en melanomen veroorzaken. Dit komt door de vorming van pyrimidinedimeren in het DNA. Bij de erfelijke ziekte xeroderma pigmentosum is dit heel duidelijk te zien. Ook zijn veel micro-organismes geassocieerd met kanker, bijvoorbeeld schistosoma, helicobacter en vele soorten virussen (zie tabel 1.7 op bladzijde 32). RSV zorgt voor een mutatie in het ras-gen. Omdat een virus zijn DNA moet inbouwen om de cel te transformeren, zorgen vooral DNA-virussen voor kanker. HPV veroorzaakt naast allemaal kleine dingen zoals genitale wratten soms ook plaveiselcarcinoom in de cervix uteri. De uiting van de ziekte is afhankelijk van de inbouwing van het DNA. Het ontstaan van de maligniteit komt door deactivatie van p53 of rb. Bij levercelcarcinomen spelen hepatitis B en C wellicht een rol. EBV verhoogt de kans op Burkitts-lymfoom, al is het waarschijnlijk zelf geen oncogeen. Bij Aids ontstaan er vaak vaattumoren (Kaposi-sarcomen), ook het herpesvirus verhoogt de kans hierop.

Carcinogenese op moleculair niveau

Er zijn vier soorten genen die bij het ontstaan van kanker een rol spelen: oncogenen, tumorsuppressorgenen, genen die betrokken zijn bij DNA-herstelprocessen en genen die een rol spelen bij apoptose. Oncogenen zijn bepaalde gensequenties die voor maligniteiten zorgen. Ze zijn betrokken bij celgroei of celdifferentiatie. De normale variant van de gensequentie heet het proto-oncogeen. Mutaties van proto-oncogenen zijn dominant en zorgen voor ‘gain-of-function’. De expressie van oncogenen wordt op vier manieren ontregeld:

• Genamplificatie: in plaats van één kopie per chromosoom komt een gen meerdere malen per chromosoom voor. Door dit toegenomen genetische product is er meer aanmaak van het genproduct en meer groei van de cel.

• Overexpressie: veel genen veroorzaken maligniteit doordat de expressie van het coderende gen verhoogd is.

• Puntmutatie: door een mutatie (meestal van buitenaf zoals rook of straling) kan een nucleotide worden vervangen en een ander aminozuur ontstaan. Het eiwit kan daardoor actiever worden, dan is het effect oncogeen.

• Chromosomale translocatie: bij sommige vormen van kanker komen typische verbanden tussen chromosomen voor, zo ligt bij het Philadelphia-chromosoom een stukje van chromosoom 9 op chromosoom 22. Hierbij fuseren twee genen.

Tumorsuppressorgenen zijn genen die het ontstaan van kankercellen onderdrukken. Als deze niet tot expressie komen of door een puntmutatie onwerkzaam zijn, is de kans op het ontstaan van een maligniteit veel groter. Afwijkingen van tumorsuppressorgenen zijn recessief, hierbij past de double-hit hypothese: na twee mutaties op hetzelfde gen krijg je pas kanker. Naast mutaties en genverlies kan ook methyleren van de promotor zorgen dat het tumorsuppressorgenen onwerkzaam is.

Genen betrokken bij herstelprocessen zorgen dat fouten in het DNA herstelt worden. Zo herstelt excisie repair thymidinedimeren die door Uv-licht ontstaan. Recombinational repair herstelt dubbelstrengsbreuken die door ioniserende straling ontstaan. Mismatch repair repareert fouten bij de bij DNA-replicatie ontstaan. Mutaties in deze genen leiden tot DNA-instabiliteit. Ze vergroten de kans op mutaties en verhogen zo de kans op maligniteiten.

Genen betrokken bij apoptose zetten de cel aan tot apoptose wanneer er zoveel schade is aan het genoom dat het gevaarlijk zijn. Als deze genen beschadigd zijn, ontstaat er een tumor die in plaats van extra groei minder celverlies heeft. Het p53-gen speelt hierbij een grote rol. Het zorgt dat cellen ontsnappen aan apoptose en veroorzaakt zo ook resistentie tegen chemotherapeutica.

Telomeren

Na een aantal delingen kunnen cellen niet meer delen, dit komt door de telomeren, de uiteindes van de chromosomen. Bij sneldelende stamcellen worden de telomeren aangevuld door een enzym: telomerase. Dit enzym is ook in veel kankersoorten te vinden (in alle carcinomen en in sommige sarcomen).

Genetische instabiliteit

De meeste kankercellen zijn instabiel doordat ze instabiele chromosomen hebben of geen goedwerkende DNA-herstelmechanismen. Hierdoor ontstaan steeds meer mutaties en kunnen er ook nieuwe celpopulaties binnen de tumor ontstaan: klonale evolutie. Vaak verandert de hoeveelheid DNA in de kern. Door naar aneuploïde cellen (abnormaal DNA gehalte) te kijken is het mogelijk kankercellen op te sporen.

Alle tumorcellen komen van dezelfde stamcel maar ze zijn niet identiek (tumorheterogeniteit). Dit kan komen door mutaties en door vermenging met stromale componenten. Progressie van de tumor is het steeds ontstaan van nieuwe afwijkingen en zo van agressievere kanker. Op deze manier kan een tumor resistent worden tegen therapie, door de stamcellen aan te vallen kan deze resistentie worden tegengegaan.

Stroma

Als de tumor groter wordt dan een kubieke millimeter, ontstaat in het centrum hypoxie. Hier komen stoffen bij vrij die de omgeving aanzetten tot proliferatie van fibroblasten en endotheelspruitjes. Zo ontstaat het stroma rond de tumor. Met name de angiogenese (vaatvoorziening) van de tumor is belangrijk. Het microklimaat rond de tumor beïnvloedt de groei van de tumor. De stroma stimuleert op zijn beurt de groei van de tumor.

Factoren die oncogenese beïnvloeden

Hormonale factoren zijn vaak een promotor bij oncogenese en spelen een rol bij borst-, endometrium-, ovarium- en prostaatkanker. Ze beïnvloeden de proliferatie en zorgen voor hogere delingsactiviteit, maar worden ook vaak bij de behandeling van kanker ingezet.

Immunologische factoren zorgen er normaal gesproken voor dat de tumorcellen worden opgeruimd. Bij mensen met een immuunziekte, maar ook bij gezonde mensen, faalt dit systeem soms omdat een tumorcel uit eigen cellen ontstaat. Wel kan het immuunsysteem bepaalde tumor-geassocieerde transplantatieantigenen (TATA) herkennen. Bij tumoren die door virussen geïnduceerd zijn, zitten er virale eiwitten op het celmembraan. Deze kunnen door het immuunsysteem worden aangevallen. Ook kan het zijn dat normale celmembraaneiwitten veranderen door de mutatie of dat er antigenen die normaal binnen de cel blijven door de mutatie opeens op het celmembraan komen. Bij de immuunreactie tegen tumoren zijn vooral de T-lymfocyten belangrijk. Tumorcellen zijn ook erg gevoelig voor NK-cellen, zij herkennen een receptor voor een bepaalde IgG. Specifieke en niet-specifieke immuuntherapie wordt gebruikt tegen kanker. Een voorbeeld van niet specifieke immuuntherapie is antistof tegen herceptin. Doordat normale cellen en tumorcellen vaak nog sterk overeenkomen qua antigenen is het gebruik van immuuntherapie vaak erg risicovol.

Oncologie: Kankerepidemiologie (3)

Inleiding

De prognose van kanker verbetert door vroegere detectie en effectievere zorg. De prognose op oudere leeftijd, waarop de meeste kankers voorkomen, is slechter dan die op jongere leeftijd. Omdat elke patiënt verschilt (sociale klasse, leeftijd en stadium van de tumor) is het moeilijk om één algemene prognose vast te stellen. De regionale samenwerking speelt een belangrijke rol bij de prognose. Deze is de afgelopen 25 jaar sterk verbeterd door fusies en sterkere samenwerkingsverbanden tussen ziekenhuizen. Omdat 75% van de patiënten boven de 60 jaar is, zijn ook bijkomende ziektes een belangrijke factor. Deze zijn ook belangrijk bij de behandelkeuze; vaak willen mensen met al een andere ziekte een minder invasieve behandeling en is de mortaliteit hoger. Het beleid is nu vooral gericht op het verbeteren van de diagnose en primaire behandeling, maar ook bij de zorg van patiënten met metastasen en recidieven is veel winst te halen.

Onderzoek binnen Europa

Het is moeilijk om onderzoek te doen naar patiënten: veel mensen willen niet meedoen en het beeld van de patiënt is vaak vertekend. Toch is de kankerregistratie de beste vorm om patiënten, diagnoses en prognoses te vergelijken. Uit dit onderzoek blijkt dat de reactie op symptomen die wijzen op kanker niet overal in Europa hetzelfde is: sommige landen zijn later met de diagnose dan andere. Nederland komt hier vrij gunstig uit. De overlevingskans wordt bepaald op basis van de relatieve overleving: de kans die deze persoon heeft t.o.v. de rest van de bevolking. Hierbij speelt de doodsoorzaak geen rol.

Binnen de tests wordt op verschillende factoren gelet: de volledigheid van de registratie, het vermogen om een goede follow-up te doen etc. Ook wordt de verwachte overleving vergeleken met de gemiddelde levensverwachting. De grootste verschillen tussen landen zitten in het eerste jaar van de diagnose, en dan vooral bij ouderen. Hierbij speelt comorbiditeit (sociale status, voedingstoestand, tabak- en alcoholgebruik) een rol. Ook de kenmerken van de tumor (groeisnelheid, gevoeligheid voor therapie en vermogen tot uitzaaiing) worden meegenomen in het onderzoek. Doordat screening langzaam groeiende tumoren ‘wegvangt’ is daar minder informatie over. Bij ruime beschikbaarheid van diagnostische apparatuur kan op grote schaal vroege detectie plaatsvinden. Hierdoor worden meer mensen al in een laag stadium behandeld. Zo verbetert de prognose van de hele groep.

Cijfers in Nederland

De overleving van kanker is bij mannen 55% en bij vrouwen 60%. De grootste verbeteringen van behandeling zitten in dikke- en endeldarmkanker, huidmelanoom, eierstok-, schildklier en borstkanker, SCLC en Hogdkin. Ook sterven steeds minder kinderen en adolescenten aan kanker. Vergelijken met het buitenland is moeilijk omdat daar de registratie vaak te wensen overlaat. Door ziekenhuisfusies is het mogelijk de zorg te centreren en duurdere apparatuur aan te schaffen. Wel zijn er in Nederland relatief weinig ziekenhuizen (6 a 7 per miljoen inwoners tegen 10 a 15 in het buitenland). Bij het vergelijken van cijfers moet worden gelet of de benaming overal hetzelfde is, zo wordt in Amerika iets al veel sneller als kwaadaardig gezien en vallen de cijfers daar dus positiever uit. Bij conditionele overleving worden alleen gegevens gebruikt van mensen die nog leven. Vaak geeft dit een positiever beeld, al moet er wel rekening gehouden worden met recidieven. Daarnaast is het goed mogelijk dat dezelfde risicofactoren als bij de eerste tumor, zoals roken, alcohol of overgewicht, nog steeds aanwezig zijn. Na een jaar of tien is de levensverwachting van de patiënten die nog leven ongeveer gelijk aan die van de rest van de bevolking. Bij sommige tumoren is dit al eerder, bij andere later (vooral borst- en prostaatkanker). Door langetermijneffecten van de behandeling kan de levensverwachting ook weer afnemen, bijvoorbeeld bij non-Hodgkin lymfomen.

Sinds de jaren tachtig is de prognose van kanker sterk verbeterd. Dit komt door ontwikkelingen in diagnostiek, stadiëring, behandeling en supportive care. Ook is de samenwerking tussen verschillende lijnen en ziekenhuizen verbeterd. Vooral bij endel- en slokdarmkanker zijn veel verbeteringen voor operatietechnieken en stadiëring gezien, maar ook bij patiënten met hematologische maligniteiten.

Screening

Door screening probeert men een tumor snel op te sporen om overlijden aan kanker te voorkomen. Soms is dit een onderzoek bij de hele bevolking (vanaf een bepaalde leeftijd), maar vaak worden vooral mensen met een hoog risico gecontroleerd. De screening wordt opgezet vanuit de geschatte ontwikkeling en beloop van de voorstadia van de kankersoort. Screening heeft ook negatieve effecten: veel afwijkingen die niet schadelijk zijn worden ontdekt en moeten behandeld worden wat zorgen voor de patiënt met zich mee brengt, en patiënten die negatief zijn gekeurd voelen zich soms ten onrechte ‘schoon’. De prevalentie van voorstadia is 3-5 keer zo hoog als die van de kanker zelf, waardoor dus veel mensen behandeld worden die toch geen kanker zouden krijgen. Screening vindt plaats met beeldvormende technieken en bestudering van biopt, punctie of uitstrijkje. Ook kan naar specifieke chemische of genetische informatie worden gezocht, dit gebeurt in bloed of weefsel. Screening is belangrijk omdat veel vormen van kanker moeilijk te herkennen zijn door een huisarts. In 30% van de gevallen is de screening alsnog aan de late kant en moet de patiënt met spoed doorverwezen worden. Naast de kosten speelt er ook nog een ethische kwestie: het screenen neemt tijd in beslag die anders werd gebruikt om andere patiënten te genezen. De criteria voor goede screening (Wilson en Jungner) zijn: belangrijk gezondheidsprobleem, test is positief of negatief, kosten zijn redelijk en er worden regelmati ziektegevallen opgespoord. Per 500-2500 personen wordt er één sterfgeval voorkomen en worden 5-25 mensen onnodig behandeld.

Tussen de eerste omvorming en het moment dat er symptomen optreden komt een punt dat de tumor groot genoeg is om in beeld te brengen. Dit is het eind van de pre-klinische fase. Tot de eerste symptomen is er sprake van de detecteerbare preklinische fase. De tijd tussen het moment van het ontdekken door screening en het moment van ontdekken door klachten heet de ‘lead time’. Dit hangt af van de gevoeligheid van de screeningstest en van de reactie van de host op de tumor (hoe heftiger, hoe eerder ontdekt op basis van klachten). Hoe vroeger een tumor gevonden wordt, hoe moeilijker de keuze tot excisie. De tumor geeft dan namelijk nog geen klachten en is nog niet altijd maligne.

Kernproblemen

De kwaliteit van een screeningstest hangt af van de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waardes van de ziekte. Sensitiviteit is het percentage van alle zieken dat wordt aangetoond. Specificiteit is het percentage van alle gezonde mensen dat als ‘niet ziek’ wordt aangetoond. Hierbij wordt de test met een gouden standaard vergeleken. Door screening ontstaat een nieuw spectrum aan onzekerheden, omdat we niet zeker weten of de bevindingen wel echt betekenen wat wij denken dat ze betekenen. Het nut van screening hangt af van het aantal voorstadia dat opgespoord kan worden en het aantal afgenomen sterftegevallen. Screening heeft geen oorzaak op het ontstaan van kanker, maar kan wel de progressie stoppen. Bij het nut zijn twee biasses: lead time bias en length bias. Bij lead time bias is de verwachte overleving van de patiënt na de diagnose langer, maar dit komt doordat de diagnose eerder in het leven van de patiënt is gesteld. De totale levensduur neemt dus niet toe. Bij length bias is de tijd tussen de diagnose en de eerste symptomen langer, er worden langzaam groeiende tumoren gevonden wat de overleving ook positief beïnvloed. Het blijft onzeker of deze uiteindelijk tot maligne tumoren zouden uitgroeien.

De specificiteit en sensitiviteit zijn vaak moeilijk te bepalen, de positief voorspellende waarde wel: mensen met de aandoening/totaal aantal proefpersonen. Het aantal gemiste preklinische stadia blijkt uit de intervalcarcinomen, deze worden via PALGA of de kankerregistratie bekend. Belangrijk zijn de voorlichting en publiciteit, de uitvoering, het doorverwijzen en het evalueren. Bij het beoordelen van een screening zijn er een aantal factoren.

• Het treffergetal (het onmiddelijk tastbare resultaat van een screening, hiermee kunnen de testparameters worden bepaald).

• Gunstiger verdeling van de stadia bij diagnose ten opzichte van symptomatische patiënten.

• Betere overleving van patiënten ontdekt door screening.

• Definitieve evaluatie van eventueel lagere sterfte.

• Verschillen in sterfte tussen testpersonen en personen die de test weigerden.

Dit laatste wordt getest door te kijken of bij de sterfgevallen relatief veel ongescreende mensen zitten.

Voortgang bij verschillende kankervormen

Ruim 13.000 vrouwen krijgen jaarlijks de diagnose borstkanker, 3000 overlijden eraan. 9/10 vrouwen krijgt nooit borstkanker. Risicofactoren zijn alcohol, weinig lichaamsbeweging, gebruik van postmenopauzale oestrogenen en het niet op jonge leeftijd krijgen van kinderen. Vroegdiagnostiek door middel van mammografie is zeer belangrijk voor de prognose. Van elke 1000 vrouwen worden er 15 nader onderzocht, waarvan er 8 echt kanker hebben. 5 hiervan waren sowieso niet aan kanker overleden, 2 overlijden alsnog en het leven van één wordt gered. Het valt op dat een borstcarcinoom vaak begint precies tussen twee screeningen in (intervalcarcinoom). Het samenspel tussen radiodiagnost, chirurg en patholoog is erg belangrijk. Jaarlijks krijgen 650-700 vrouwen de diagnose baarmoederhalskanker, 200 overlijden hier per jaar aan. Deze kankersoort wordt voornamelijk geïnduceerd door het Human Papiloma Virus (HPV). Dit wordt geslachtelijk overgedragen worden en kan wel 10-40 jaar blijven zitten voor het schade aanricht. Screening op baarmoederhalskanker gaat via uitstrijkjes. Sinds de jaren 60 is de sterfte met 50% gedaald, dit is waarschijnlijk grotendeels het gevolg van de screening. De screening is eens per vijf jaar omdat per 3000 mensen één sterfgeval wordt voorkomen. Voor risicogroepen is eens per vijf jaar niet voldoende. Tegenwoordig zijn er vaccinaties om de kans op HPV-geïnduceerde baarmoederhalskanker te verkleinen.

Per jaar sterven 4800 mensen in Nederland aan dikkedarmkanker, dit is vooral tussen het 60^ste en het 80^ste levensjaar. Sigmoïdscopie heeft in Amerika tot sterftedalingen van wel 70% geleid. De screening in Nederland gaat met colonoscopie, voor deze ingreep moeten eventuele indicaties worden vastgesteld in verband met risico’s. Prostaatkanker is de meest voorkomende kankersoort bij mannen, per jaar overlijden ongeveer 2200 mannen hieraan. Door de screening is er een sterfte van minder dan 20%, maar om één leven te redden moeten 1500 mannen langdurig gevolgd worden. Screening gaat met rectaal toucher, endografie en PSA meting, waarna een meervoudig biopt wordt genomen.

Jaarlijks sterven 350 mannen en 250 vrouwen aan een melanoom van de huid, 4000 mensen krijgen deze diagnose per jaar. Dit zijn vooral mensen met een blonde of rossige huid. Omdat sommige melanomen erg agressief zijn en snel groeien, heeft screening niet altijd zin: er is grote kans dat tussen de screeningen door een melanoom zo snel ontwikkeld dat je er alsnog te laat bij bent. De prognose van longkanker is vaak slecht, waardoor vroegdiagnostiek erg belangrijk is. Jaarlijks overlijden 8500 mensen hieraan, een groot deel hiervan is of was roker. Screening gaat via CT en thoraxfoto’s.

Door de sterke invloed van de pil krijgen steeds minder vrouwen eierstokkanker, ondanks dat de kinderloosheid sterk is toegenomen. Er overlijden ongeveer 800 vrouwen per jaar aan eierstokkanker, de helft is boven de 75. Door de ontdekking van het CA-125 antigen is de screening veel makkelijker geworden.

Oncologie: Diagnostiek & Oncologie (4)

Tumormarkers

Tumormarkers zijn stoffen die een tumor produceert en waarvan de hoeveelheid in het bloed een afspiegeling is van de tumormassa. Weinig tumormarkers zijn sensitief en specifiek genoeg om te helpen bij een diagnose. Tumormarkers kunnen gebruikt worden voor:

• screening en vroege detectie van een maligniteit

• differentiële diagnose

• bepaling prognose

• voorspellen van recidief

• beoordeling respons op therapie

Er zijn verschillende soorten tumormarkers:

1. oncofoetale eiwitten: carcino-embryonaal antigeen (CEA) en alfafoetoproteïne (AFP). Dit zijn stoffen die vooral door een foetus worden gevormd. Bij ontstekingen kan het ook verhogen.

2. hormonen: van normaal niet endocrien actieve organen

   • placentaire hormonen: humaan choriongonadotrofine (HCG, normaal alleen door placenta geproduceerd) en humaan placentair lactogeen hormoon (HPL)

   • ectopisch geproduceerde hormonen: ACTH (vaak bij longcarcinoom) en ADH

   • parathormoon en parathormoonachtig peptide

   • calcitonine

   • catecholamines

3. enzymen, sterke verhoging: melkzuurdehydrogenase (LDH) en neronspecifiek enolase (NSE)

4. immunoglobulinen (bruikbaar de follow-up van B-cel aandoeningen)

5. tumorgeassocieerde antigenen: prostaatspecifiek antigen (PSA), gemodificeerde bloedgroepantigenen: CA19-9 en CA125.

Carcino-embryonaal antigeen komt voor in de tractus digestivus in foetussen tussen de tweede en zesde maand. De halfwaardetijd is zeven dagen. Bij rokers en chronische inflammatoire darmziekten, hepatitis en cirrose, pancreatitis en COPD is het gehalte verhoogd. Tumoren zorgen vaak voor een grotere verhoging. Dit zijn met name tumoren van de dikke darm, pancreas, borst, maag, ovarium en long. CEA heeft een te lage sensitiviteit en specificiteit om te worden gebruikt bij de diagnose of het opsporen van recidieven bij colorectaal carcinoom. Een hoge CEA-spiegel geeft een slechtere prognose en grotere kans op recidief. CEA kan alleen bij een mammacarcinoom gebruikt worden om de respons op chemotherapie vast te stellen.

CA125 komt normaal voor in het coeloomepitheel. Bij volwassenen is het wel aantoonbaar. Verhogingen worden veroorzaakt door gynaecologische ziekten en bijv. levercirrose. Maligniteiten die verhoging induceren zijn: ovariumcarcinoom (80%), long, pancreas, dikke darm en borst. De marker is niet geschikt voor screening of diagnostiek, wel bij de follow-up.

CA19-9 wordt normaal gevonden in het tractus digestivus. Bij 1% van de gezonde bevolking is het verhoogd. Een verhoging wordt vooral gevonden bij pancreascarcinoom en bij niet maligne aandoeningen van de maag, lever en pancreas. CA19-9 is niet geschikt voor screening maar kan helpen bij de differentiële diagnose.

Alfafoetoproteïne wordt geproduceerd in de foetale lever, tractus digestivus en dooierzak. Een lage spiegel blijft aanwezig, tijdens de zwangerschap kan deze verhogen of bij aandoeningen van de lever, galwegen en pancreas. Maligniteiten waarbij een verhoging optreedt zijn levercelcarcinoom, kiemceltumoren van de testis, het ovarium en extragonadale plaatsen. Bij levermetastasen, pancreas, maag, colon en longcarcinoom is het gehalte lager. Het kan gebruikt worden voor screening van levercelcarcinoom op plekken waar dit veel voorkomt en voor gerichte diagnostiek en follow up van testestumoren. De specificiteit is hierbij zeer hoog, maar de sensitiviteit minder.

Humaan choriongonadotrofine wordt normaal geproduceerd door de syncytiotrofoblastcellen van de placenta. Het bestaat uit twee ketens waarvan één gelijk is aan een keten van LH de ander wordt gebruikt om HCG aan te tonen. Verhogingen kunnen komen door marihuana, maar meestal niet door een benigne aandoening. Borst, dikke darm en longtumoren produceren soms HCG, maar in geringe mate. Chorioncarcinoom en testis tumoren zorgen bijna altijd voor een verhoging. Hierbij wordt HCG bij de follow-up gebruikt, de halfwaardetijd is slechts 1-2 dagen.

Prostaatspecifiek antigeen wordt onder normale omstandigheden in het cytoplasma van ductale cellen in het lumen ven de prostaat en in het plasma aangetroffen. PSA alleen is niet bruikbaar voor de diagnose, maar wordt wel gebruikt bij het evalueren van de respons en detectie van recidieven.

Oncologie: Klinische onderzoeksmethodologie (5)

Ongeveer de helft van de patiënten overleeft kanker niet, daarom is het nodig te blijven onderzoeken naar betere middelen. Vaak wordt daarbij gevraagd aan patiënten of ze deel willen nemen aan een klinisch onderzoek. Het onderzoek heeft als doel om behandeling te verbeteren en bijwerkingen / blijvende mutilatie te verminderen. Onderzoek richt zich erop om de behandeling patiëntvriendelijker te maken en hoewel het primaire doel van de behandeling genezing dan wel langer leven is moet er ook aandacht zijn voor verbetering van de kwaliteit van leven van de patiënt. Tegenwoordig kan een behandeling alleen ingevoerd worden, wanneer wetenschappelijk onderzoek naar dit middel heeft plaatsgevonden, men werkt dus zoveel mogelijk ‘evidence based’. Hierbij wordt ook gebruik gemaakt van ‘levels of evidence’, de niveaus van bewijskracht:

• niveau I a: verschillende goed onderworpen fase III onderzoeken met voldoende patiënten

• niveau I b: meta-analyse van verschillende goed onderworpen, gerandomiseerde fase III onderzoeken van voldoende grootte.

• niveau II a: tenminste één gerandomiseerd fase III onderzoek van voldoende grootte.

• niveau II b: verschillende gerandomiseerde onderzoeken van geringe grootte

• niveau III: verschillende goed onderworpen fase II onderzoeken

• niveau IV: één goed onderworpen fase II onderzoek

• niveau V: serie van casuïstische gevallen of klinische voorbeelden

In vitro of dierexperimenteel onderzoek heeft slechts een beperkte voorspellende waarde. Bevindingen uit preklinisch onderzoek mag daarom slechts als hypothese worden beschouwd. Klinisch onderzoek in de oncologie wordt verricht op het gebied van preventie en diagnostiek, chirurgie, radiotherapie en systemische therapie.

Preklinische fase

Medicijnen die in de kliniek worden getest zijn al uitgebreid in het laboratorium getest op proefdieren. Alleen veelbelovende middelen komen in aanmerking voor verder onderzoek. Bij deze proefdieren wordt toxicologisch onderzoek gedaan om te kijken wat de bijwerkingen zouden kunnen zijn en of er geen onherstelbare orgaanschade op zou kunnen treden.

Daarnaast moet de verbinding (het middel) in zodanige vorm worden gebracht dat het aan de mens kan worden toegediend. Slechts 1/1000 nieuwe chemische verbindingen die worden onderzocht in het laboratorium komt tot aan een onderzoek bij de mens.

Fase I: onderzoek

Dit is het eerste onderzoek met het nieuwe middel bij de mens. In deze fase zoekt men naar een dosis. Men ontdekt hierin de maximaal haalbare dosis, de beperkende bijwerkingen, de reversibiliteit van de bijwerkingen en het juiste schema van toediening. Daarnaast bestudeert men de biologische beschikbaarheid, de plasmaklaring, het metabolisme en de uitscheiding van de stof. Het onderzoek wordt uitgevoerd met kankerpatiënten van wie de tumor met bekende middelen niet meer onder controle te houden is. Dit betekent overigens niet dat dit alle ernstig zieke patiënten zijn die in dit onderzoek zitten, niet alle patiënten met uitgebreide metastasen hebben namelijk klachten.

Ernstig zwakke patiënten opnemen in een onderzoek zou niet ethisch verantwoord zijn, bovendien hebben zij veel bijwerkingen en minder kans op enig effect. Er kunnen om ethische redenen geen gezonde vrijwilligers gebruikt worden, omdat de middelen onder andere DNA schade kunnen veroorzaken.

De reeds geregistreerde medicijnen werken het beste als de lichamelijke conditie van de patiënt goed is. Algemene voorwaarde is daarom dat de klinische toestand van de patiënt zodanig goed is dat verwacht kan worden dat de patiënt nog ten minste drie maanden leeft en de diverse orgaanfuncties goed zijn. Het aantal patiënten in een fase I onderzoek is meestal beperkt tot ongeveer 40. Aan het einde van deze fase zijn een haalbare dosis en optimaal schema vastgesteld. Ook zijn de bijwerkingen en de farmacologie zodanig bekend zodat een aanbeveling kan worden gedaan over welke dosis en welk schema in verder onderzoek zou kunnen worden gebruikt.

Fase II: onderzoek

Op basis van de gegevens in het fase I onderzoek, wordt het fase II onderzoek uitgevoerd. Het doel hiervan is na te gaan of het nieuwe middel therapeutisch effect heeft. De onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten met hetzelfde type tumor en met een meetbare of tenminste evalueerbare afwijking. De werkzaamheid wordt bij diverse soorten kanker getest en het resultaat wordt weergegeven in termen van tumorregressie of;

• complete remissie: compleet verdwijnen van alle verschijnselen van de ziekte, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.

• partiële remissie: 30% of meer reductie van de som van de producten van de grootste loodrecht op elkaar staande doorsneden van meetbare en evalueerbare afwijkingen, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.

• totale respons: complete en partiële respons tezamen

• stabiele ziekte: minder dan 30% objectieve regressie en minder dan 20% objectieve progressie, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.

• progressie: 20% of meer toename van een of meer van de afwijkingen of het ontstaan van nieuwe afwijkingen.

De waarde van een fase II onderzoek is voornamelijk de eerste oriëntatie naar het effect. Het is handig om te randomiseren om selectie uit te sluiten (bij combinatie van medicijnen). Er hoeven niet veel patiënten aan het onderzoek deel te nemen, het varieert afhankelijk van de resultaten van 15 tot 40 patiënten per tumortype. Het aantal mogelijke tumortypen dat aan het onderzoek deelneemt kan wel groot zijn, meestal worden er om te beginnen 5-7 geselecteerd.

Fase III: onderzoek

Indien in het fase II onderzoek aangetoond is dat er mogelijk een antitumor effect is gaat men door met het fase III onderzoek. Hierin wordt vergelijkende wijs prospectief getest met de tot dan toe bekende standaardtherapie. Door middel van randomisatie worden de patiënten ingedeeld in de standaardbehandeling groep of in de groep die de nieuwe behandeling ontvangt. Een fase III onderzoek vereist grote patiënten aantallen, dit is afhankelijk van het te verwachten verschil tussen de behandelingsgroepen. Bij grote verschillen kan met enkele tientallen-honderden patiënten worden volstaan, maar soms zijn duizenden patiënten nodig om tot statisch verantwoorde conclusies te komen. Meest gebruikte eindpunten zijn overleving en symptoomvermindering.

Het vaststellen van overleving kan veel tijd in beslag nemen en er zijn relatief veel patiënten nodig voor adequate interpretatie van de uitkomst van de studie. De studie duurt dus vaak jaren.

Randomisatie

Om de invloed van mogelijke variabelen op de uitkomst van een studie uit te sluiten. Hierbij spelen zowel de arts als de patiënt geen rol in de bepaling welke behandeling zal worden toegepast. Zelfs onbewust kan de arts een studie sterk beïnvloeden, bijvoorbeeld door de studie met een patiënt te bespreken. Ook kan de arts anders invloed hebben op de toelating tot het onderzoek, hij kan dus het onderzoek uitstellen tot de door hem gewenste behandeling wordt toegepast of hij kan een patiënt helemaal niet aan het onderzoek deel laten nemen. Zelfs bij decentrale randomisatie waarbij gebruik wordt van verzegelde, op serie genummerde enveloppen kan het mogelijk zijn dat de arts de inhoud van de envelop herkent voordat de patiënt in het onderzoek wordt opgenomen. Centrale (computergestuurde) randomisatie voorkomt enig mogelijke invloed van arts en patiënt en is dus de voorkeur bij een onderzoek. Bepaalde karakteristieken van de patiënt als de tumor, de algemene conditie en de lokalisatie van metastasen kunnen het natuurlijk beloop beïnvloeden. Daarom moet men ervoor zorgen dat dergelijke kenmerken gelijk verdeeld zijn over beide groepen, zodat de vergelijking van de behandeling valide is. Van te voren moet bepaald worden welke factoren gelijk verdeeld moeten zijn ( = stratificeren). Deze balans kan men behalen door voor elk prognostisch stratum afzonderlijk te randomiseren.

Prerandomisatie gebeurt wanneer de arts eerst randomisatie laat verrichten en pas daarna het onderzoek aan de patiënt uitlegt, ook de andere mogelijkheden van behandeling worden dan meegedeeld. Vervolgens wordt toestemming van de patiënt gevraagd, als deze geweigerd wordt krijgt de patiënt de door hem gewenste behandeling. Tegenwoordig wordt deze methode niet meer toegepast vanwege een aantal bezwaren: de mogelijkheid om van behandeling te veranderen als de patiënt geen toestemming geeft voor een bepaalde behandeling schend het doel van de randomisatie. Het behandelingsresultaat zal dus vertekend worden door de keus van de patiënt.

Aan alle vormen van klinisch onderzoek zijn ethische aspecten verbonden. Ten aanzien van het uitvoeren van een onderzoek komt de arts-onderzoeker in een dilemma. Enerzijds moet het doel zijn om de patiënt het best mogelijke te bieden, anderzijds is het de verplichting van artsen de mogelijkheden te vergroten om ziekte te behandeling en (indien mogelijk) te genezen.

Klinische onderzoeken zijn ethisch verantwoord wanneer de patiënt in redelijkheid kan verwachten of hoop kan hebben of voordeel van de behandeling (hoe gering dit ook kan zijn), hij/zij uitvoerig over de opzet en achtergronden van het onderzoek wordt geïnformeerd, daarbij in vrijheid toestemt en ten slotte als het onderzoek van wetenschappelijke waarde is. De patiënt kan voordeel aan de behandeling hebben als;

• de bestaande behandeling ineffectief is; deze patiënten kan een nieuw experimentele therapie worden voorgesteld.

• er matige of kortdurende reactie is op standaardtherapie; mogelijk biedt de nieuwe behandeling betere vooruitzichten dan de gebruikelijke therapie.

• als men hoopt het bestaande percentage te genezen patiënten nog hoger te maken, of om de bijwerkingen in vergelijking met de huidige therapie te verminderen.

Onderzoeksprotocollen worden getoetst door de medisch-ethische commissie. Deze heeft tot taak de patiënt te beschermen en de goede gang van zaken te waarborgen. Daarnaast is het beschermend ten opzichte van de arts, omdat de arts op deze manier de last om te beslissen, of een behandeling gerechtvaardigd is, deelt met de commissie. De wet schrijft ook voor dat patiënten die aan klinisch onderzoek willen deelnemen ‘informed consent’ geven, de patiënt geeft op basis van schriftelijke informatie toestemming aan een onderzoek mee te doen. De patiënt wordt daarom op de hoogte gebracht van de kans op voordelen, de risico’s en de opzet van het onderzoek, de mogelijke andere behandelingen en van zijn rechten (recht op tussentijdse informatie en het terecht zich terug te trekken of te weigeren zonder dat dit hem wordt aangerekend). De kwaliteit van klinisch onderzoek moet hoog zijn, de gebruikte methodologie moet voldoen aan de huidige inzichten en uitstekend logistiek en statistisch worden ondersteund.

Doordat onderzoek altijd het resultaat is van een zeer uitgebreid multidisciplinair overleg tussen kankerdeskundigen, zijn de patiënten die aan het onderzoek meedoen verzekerd van het voordeel van meervoudige specialistische consulten achter de schermen. Bovendien kunnen zij verzekerd zijn van een zeer zorgvuldige en kritische evaluatie voorafgaand en tijdens de therapie en van vervolgonderzoeken die op een logische, georganiseerde manier worden verricht. Als de patiënten goede informatie krijgen over het onderzoek en zij zelf een weloverwogen beslissing nemen, blijkt de arts-patiëntrelatie te worden versterkt met verhoogd wederzijds respect. Sommige patiënten putten voldoening uit het besef dat zij helpen de kennis op het gebied van de behandeling van hun ziekte te vergroten, en dat dit laatste kan ook van voordeel kan zijn voor anderen.

Oncologie: Chirurgisch-oncologische principes van behandeling (6)

Behandeling van kanker

De behandeling van kanker is afhankelijk van de tumor, steeds vaker bestaat deze behandeling uit een operatie in combinatie met (neo)adjuvante chemo- of radiotherapie. Als een patiënt operabel is, zijn er geen medische contra-indicaties tegen een operatie (zoals bij een slecht hart). Als een patiënt fysiek in staat is een operatie te ondergaan, spreken we van operabiliteit. Als een tumor technisch verwijderbaar is, spreken we van resectabiliteit. Bij een ‘opzet curatieve chirurgische ingreep’ is het doel genezing, bij een palliatieve resectie (meestal bij metastasen) is het doel het verminderen van de symptomen. De tumor kan radicaal of lokaal verwijderd worden, dit slaat op de hoeveelheid weefsel die wordt verwijderd. De radio- of chemotherapie die in combinatie met de operatie wordt gegeven, wordt adjuvante therapie genoemd. Als eerst zoveel mogelijk tumor wordt weggehaald en daarna systemisch wordt behandeld, is er sprake van ‘debulking chirurgie’; dit is bij een beperkte groep patiënten met colon- en ovariumcarcinoom zeer succesvol. Bij het verwijderen van een orgaan voordat zich daar een tumor heeft ontwikkeld, spreken we van ‘profylactische chirurgie’. Door de steeds betere behandeling van kanker zijn er steeds meer ‘cancer survivors’. Deze patiënten hebben een hoog risico op een tweede vorm van kanker of op bijwerkingen van de therapie.

De diagnose kanker kan histologisch (met scalpel, forceps of dikkenaaldbiopsie) of cytologisch (met dunnenaaldbiopt of uitstrijkje) worden gesteld. Met CT, MRI, PET en PET-CT wordt de tumor voor de operatie gestageerd. Het klinisch stadium (de TNM) wordt multidisciplinair vastgesteld. In de zorgtrajecten is het behandelplan per type vastgelegd.

Biopt

Een biopt wordt altijd na het niet-invasieve onderzoek uitgevoerd zodat het niet stoort bij de beeldvorming. Op basis van multidisciplinair overleg wordt voor een histologisch of cytologisch biopt gekozen. Cytologie is sneller, maar minder specifiek. Bij incisie-, tang, pons, dikkenaaldbiopsie en curettage wordt een deel van de tumor verwijderd, bij een excisie de hele tumor. De keuze voor het biopt hangt af van het soort tumor. Bij gastro-intestinale en longtumoren kan ook met een ‘brush’ weefsel worden verkregen. Met verschillende scopische technieken worden lymfeklieren onderzocht op metastasen. Ook wordt de schildwachtklierprocedure gebruikt. Het verkeerd uitvoeren van een biopsie kan de prognose zeer verslechteren.

Curatief en palliatief opereren

Bij curatieve chirurgie kan de tumor zonder complicaties verwijderd worden, er zijn dan geen aanwijzingen voor metastasen. Er wordt gesproken over een R0-resectie. Als er na de resectie nog macroscopisch tumorweefsel over is, spreken we van een R2-resectie. Zit er op microscopisch niveau tumorweefsel op de resectieranden, dan is het R1. R2 en R1 zijn beide niet-curatief. Na histologisch onderzoek wordt besloten of en welke adjuvant therapie wenselijk is. Bij teveel metastasen (op afstand) is genezing niet mogelijk en wordt de behandeling palliatief. Een goede voedingstoestand van de patiënt is belangrijk om complicaties te voorkomen. Door vroegtijdig de essentiële bloed- en lymfevaten te onderbinden wordt voorkomen dat de tumor zich verspreid door de operatie. Naast tumorcellen komen bij een resectie veel groei- en angiogenese factoren vrij, maar tumoren maken ook stoffen die de angiogenese remmen. Na de resectie zijn er minder remmende stoffen aanwezig, dus verhoogd de kans op metastasen.

Minimaal invasief opereren

Minimaal invasieve chirurgie heeft drie vormen: endoscopisch, laparoscopisch en schildwachtklier. Via de endoscoop kunnen biopten worden genomen en beperkte curatieve of palliatieve ingrepen worden gedaan. Laparoscopie wordt toegepast bij stadiëren en bij niet-kwaadaardige aandoeningen. Resecties zijn ook mogelijk. Schildwachtklierbiopsie is erg belangrijk bij stadiëring. Hierbij wordt het eerste lymfklierstation blauw aangekleurd door kleurstof in de tumor te spuiten en voor controle verwijderd en onderzocht.

Adjuvante behandeling

Bij vergevorderde solide tumoren, tumoren in het hoofd-halsgebied en metastasen van testis wordt de chirurgische ingreep vooraf gegaan door chemo- en/of radiotherapie. Hiermee wordt de tumor verkleind. Meestal is dit bij een curatieve intentie. Als het wel palliatief is, is dit meestal bij tumoren die zeer vaak metastaseren. Het doel van (neo)adjuvante behandeling is lokale tumorcontrole en de kans op metastasen verkleinen. Bij erfelijke vormen van kanker wordt soms het orgaan verwijderd voor er een tumor in ontstaat. Dit bijvoorbeeld bij FAP, maar ook bij niet-ingedaalde testis. Door de ontdekking van de BRCA-genen worden steeds vaker mammae en ovaria profylactisch verwijderd.

Reconstructie

Met behulp van plastisch chirurgische technieken kunnen veel defecten die door resecties ontstaan weer geheeld worden. Zo kan een nieuwe borst gereconstrueerd worden met een prothese of door spieren van de rug te gebruiken en kan de sfincterfunctie van de anus bij colonresectie behouden worden door een ileoanale anastomose.

Metastasen

Afhankelijk van het soort tumor zal de hematogene metastase naar de lever, de longen of naar de hersenen metastaseren. Bij synchrone metastasering worden de metastasen gelijk met de tumor ontdekt, bij metachrone metastasering tijdens de follow-up. Bij lymfogene metastasen worden de lymfeklieren verwijderd. Bij hematogene is de behandeling afhankelijk van het aantal metastasen en de mogelijkheid tot resectie. CT-geleide RFA (radiofrequentie ablatie) is een effectieve manier van curatieve behandeling van onder andere levermetastasen. Het hebben van metastasen doet de 5-jaar overlevingskans zeer afnemen.

Debulking

Bij gemetastaseerde tumoren wordt zo veel mogelijk van de primaire tumoren en metastasen weggehaald zodat er slechts microscopische resten achterblijven. Samen met intraperitoneale chemotherapie en eventueel een tweede laproscopie is dit een behandeling voor gemetastaseerde colon- en ovariumcarcinomen.

Toegangschirugie

Bij toegangschirurgie wordt er een arterioveneuze shunt (AV-fistel) aangelegd voor de toediening van stoffen, in dit geval chemotherapie. Een gecuffte-katheter blijkt in de praktijk handiger te zijn. Inmiddels wordt de VAP gebruikt: een ‘venous acces port’. Het is een siliconenmembraan met katheter in de v. Subclavia, waardoor de chemotherapie direct in de veneuze circulatie wordt toegediend.

Regionale chemotherapie

Bij regionale chemotherapie wordt er een chemotherapeuticum aan een extremiteit of orgaan toegediend. Je wil een hoge lokale dosis en een lage systemische toxiciteit. Je hebt geïsoleerde perfusie en infusie bij metastasen van een melanoom of een ver voortgeschreden wekedelentumor. Bij tumoren in het hoofd-hals gebied, levermetastasen en wekedelentumoren wordt vaak Intra-arteriële chemotherapie toegepast. Verder zijn er veel soorten chemotherapie die voor één specifieke tumor worden gebruikt. Bij HYPEC maak je de tumor eerst klein met chirurgie en behandel je dan met chemotherapie, dit is een vorm van debulking.

Robot- of beeldgestuurd

Bij robotgestuurde chirurgie wordt de patiënt laparoscopisch door robotarmen geopereerd. De chirurg zit daarbij achter een console. Op deze manier wordt veel meer precisie bereikt dan met chirurgische hand. Met IGS en CAS worden tijdens operaties anatomische reconstructies gemaakt. Met infra-rood-fluorescentie wordt met een contrastvloeistof naar tumoren en metastasen gekeken en kan de chirurg real-time zien of hij de hele tumor heeft verwijderd.

Oncologische complicaties

De eerste symptomen van kanker, maar ook latere symptomen, moeten soms acuut worden behandeld, wat tot hoge mortaliteit en morbiditeit leidt. Dit kan ook nodig zijn bij consequenties van radio- of chemotherapie. Een voorbeeld hiervan is bestralingsenteritis van de dunne darm of colon. Bij voorkeur wordt dit behandeld met bypasses en niet met resectie. Chemotherapie werkt als sentisizer voor radiotherapie, bij een gecombineerde behandeling zijn er vaak (later) complicaties. Goede wondverzorging, beperking van infectierisico en beperking van bloedingen helpen bij het voorkomen van complicaties.

Follow-up

Na een palliatieve handeling komt palliatieve zorg, na een curatieve handeling vooral controles. Bij curatieve handeling wordt er vooral follow-up gedaan bij vroegtijdige detectie van een recidief. Bij een mammacarcinoom wordt het ook gedaan om een eventuele tweede primaire tumor snel op te sporen. Een follow-up is ook een kwaliteitscontrole voor de chirurg.

Oncologie: Radiotherapie & behandeling van kanker (7)

Inleiding

Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.

Radiotherapie: biologisch bekeken

De straling van radiotherapie komt uit radioactieve stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (ionisatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.

In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.

Gefractioneerd bestralen

Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien. Het moment waarop bijwerkingen optreden is ook afhankelijk van de delingssnelheid.

Radiotherapie: klinisch bekeken

Meestal wordt eenmaal daags een fractie van 2-2,5 Gy gegeven, in totaal krijgt een patiënt 30-80 Gy. Indien nodig kan met hyperfracties (kleine, veelvuldige fracties) de totaalhoeveelheid worden verhoogd zonder de lengte en effecten van de behandeling te veranderen. Bij tumoren die snel prolifereren worden soms meer doses per dag gegeven. De stralingsdosis is 50 bij radiotherapie na chirurgie en tot 80 bij radiotherapie als primaire behandeling. Dit is 100.000 keer groter dan bij het maken van een röntgenfoto. Er zijn verschillende soorten radiotherapie:

• Bij brachytherapie geeft een radioactieve bron y-straling af vlak bij de tumor. De dosis neemt sterk af met de afstand, waardoor omliggend weefsel gespaard blijft. Door middel van applicatoren kan brachytherapie via lichaamsholten worden toegepast, de radioactieve bron wordt dan naar binnen gebracht. Bij interstitiële brachytherapie wordt het radioactieve materiaal in de vorm van naalden of draden direct in de tumor ingebracht. De bestraling duurt enkele minuten tot enkele dagen, daarna wordt het radioactief materiaal weer uit de patiënt gehaald.

• Bij uitwendige bestraling wordt een bundel vanuit allerlei richtingen op het te bestralen gebied gericht. Een lineaire versneller wekt hiervoor de straling op. Voor oppervlakkige tumoren worden elektronenbundels gebruikt, voor diepere fotonenbundels.

• Bij conformatietherapie wordt de uitwendige bestraling aangepast aan de vorm van de tumor. Met behulp van MLC (multi-leaf-collimatoren) kan de vorm van de stralingsbundel op afstand worden aangepast. Als dit intensiteitsgemoduleerd is, kan de vorm tijdens de behandeling wijzigen en worden de bijwerkingen beperkt.

• Bij IMRT (intensiteitsgemoduleerde radiotherapie) streeft men naar steeds grotere precisie, onder andere door het gebruik van nieuwe stralingvormen. Het risico hiervan is dat de marges zo klein worden dat soms niet meer de gehele tumor wordt bestraald. Vaak krijgt een groter deel van het lichaam straling, maar is de dosis hiervan kleiner.

Bestraling uitvoeren

Van tevoren worden het te bestralen volume en de bestralingsopzet bepaald. Hierbij wordt rekening gehouden met de kans op onzichtbare uitbreidingen van de tumor. Met CT-beelden wordt een 3D beeld van de patiënt gecreëerd. Van elke coupe wordt uitgerekend hoeveel volume er bestraald moet worden en met welke dosis. Hierbij wordt de kans dat de patiënt merkbare schade heeft aan het gezonde weefsel zo klein mogelijk gehouden. Vervolgens wordt de IMRT behandeling vastgesteld, deze is tijdens de behandeling niet meer te wijzigen.

Bij het uitvoeren van de bestraling moet erg op de houding van de patiënt worden gelet. Hiervoor zijn vaak op de huid van de patiënt al (virtuele) markeringspunten aangebracht. Met een elektronisch afbeeldingssysteem (EPID) wordt tijdens de behandeling een doorlichtbeeld van de patiënt gemaakt. Zo worden de verschillen tussen de planning en de werkelijkheid zichtbaar. Met CT (en eventuele beeldfusering met MRI en PET) wordt de anatomie van de patiënt afgebeeld, zodat de positionering aangepast kan worden aan de ‘anatomie van de dag’. Door de ontwikkelingen wordt radiotherapie steeds preciezer en kan de dosis steeds hoger, wat vaak tot betere kans op genezing leidt.

Curatieve radiotherapie

Net als chirurgie is curatieve radiotherapie gericht op de lokale en regionale (lymfkliermetastasen) behandeling. Vooral de grootte en stralingsgevoeligheid spelen mee in de afweging chirurgie of radiotherapie, net als de bijwerkingen. Ook met patiëntenfactoren en -voorkeuren wordt rekening gehouden. Bij jongere mensen speelt het uiterlijk en functioneren vaak een rol, bij ouderen de tijdsduur van de behandeling.

Enkele vroege stadia van solide tumoren zijn met primaire radiotherapie curatief te behandelen (cervix, larynx, sommige melanomen). Vaak is radiotherapie adjuvant: het wordt na de operatie gegeven om achtergebleven cellen of micrometastasen te vernietigen. Het is moeilijk te bepalen bij welke patiënt dit zinvol is en bij welke niet, want de achtergebleven cellen zijn nauwelijks in beeld te brengen. Soms wordt radiotherapie neo-adjuvant (preoperatief) gegeven. Bij bulkchirurgie wordt het grootste deel van de tumor chirurgisch verwijderd, en wordt de rest met bestraling gedaan. Hiermee kunnen ledematen gespaard blijven. Ook kan radiotherapie met chemo- of hormonale therapie worden gecombineerd. Als de chemotherapie tegelijk wordt gegeven met radiotherapie wordt de chemo als ‘sentiziser’ gebruikt. Dit is bijvoorbeeld bij NSCLC. Bij een hoge recidiefkans wordt de bestraling soms met warmtetherapie gecombineerd.

Palliatieve radiotherapie

Bij palliatieve radiotherapie moeten de voordelen tijdens de nadelen worden afgewogen; soms is het beter om het niet te doen. De status van de patiënt is daarbij erg belangrijk. Vooral in het geval van botmetastasen is palliatieve radiotherapie erg effectief. Pijn en verdere osteolyse wordt zo voorkomen. Neurologische verschijnselen kunnen ook met radiotherapie behandeld worden.

Bijwerkingen van radiotherapie

De algemene bijwerkingen zijn moeheid, misselijkheid en/of braken en algemene malaise. Hierbij zijn de stralingsdosis en het bestraalde oppervlak van invloed. De meeste klachten verdwijnen na een aantal weken spontaan. Huid en slijmvliezen kunnen acuut ontsteken van radiotherapie. Bij bestraling van behaarde huid treedt haaruitval op. Na een paar weken ontstaan vaak erosies in het slijmvlies, wat pijnlijk is en de kans op infecties (vooral candida) vergroot. Bij reactie op de darmmucosa moeten voeding en vocht goed in de gaten worden gehouden. Late schade aan de huid is voornamelijk de vorming van oedeem, wat vaak ook spontaan weer verdwijnt. In het hoofd-hals gebied is er kans op een droge mond door een reactie van de slijmklieren. Bij longbestralingen kan interstitiële alveolitis optreden, met soms dyspneu en koorts. Het syndroom van Lhermitte zijn flitsende pijnen in het ruggenmerg, dit gaat praktisch altijd vanzelf over. Bij bestraling van de lens kan cataract ontstaan. Voor alle bijwerkingen is een drempeldosis bepaald.

Oncologie: Medicamenteuze antikankerbehandeling (8)

Inleiding

Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.

Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het is niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.

Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.

Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.

Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.

Complete remissie (CD), partiële remissie (PD), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) zijn klinische definities om de respons van de chemotherapie aan te geven. De moleculaire doelgerichte behandelingen zijn steeds meer gericht op het stabiliseren van de ziekte. Bij complete remissie is de ziekte niet meer radiologisch te detecteren, dit wil niet zeggen dat alle kwaadaardige cellen zijn verdwenen en de ziekte definitief weg is. Het immuunsysteem ruimt waarschijnlijk bij een tamelijk lage ‘tumor load’ de overblijvende kankercellen op.

Naast de tumorbiologische eigenschappen (delen), speelt ook de gevoeligheid of weerstand voor de chemotherapie een belangrijke rol. Primaire of intrinsieke weerstand is al vóór de behandeling aanwezig, terwijl secundaire of verworven weerstand ontstaat onder druk van een behandeling.

Cellulaire weerstand hangt af van de gevoeligheid van een kanker voor een bepaald chemotherapeuticum, het vermogen van de cel om DNA schade te herkennen en te repareren en de capaciteit om apoptose te activeren of te inhiberen. Hoe snel de tumor groeit bepaalt hoeveel tijd er voor reparatie is. Stabiele veranderingen in genen door mutaties kunnen ook op latere leeftijd tot resistentie leiden. Dit kan vrijwel iedere stap die nodig is voor het effect van het cytostaticum beïnvloeden. Resistentie is meestal niet tegen één bepaald chemotherapeuticum, maar meteen tegen alle chemotherapeutica van dezelfde klasse. Dit heet kruisresistentie. Het voordeel van combinatietherapie is de additieve werking, de mogelijkheid om een A resistente tumor met chemotherapeuticum B te doden en chemotherapie in maximale klinische dosis te geven. De kans is namelijk erg klein, dat één cel resistentie ontwikkelt tegen twee middelen met een verschillende werking. De dosisintensiteit is de hoeveelheid cytostaticum die in een bepaalde tijd gegeven kan worden. Bij het multidrug resistentie (MDR) fenotype zie je weerstand tegen chemotherapeutica van verschillende klassen, geïnduceerd door één chemotherapeuticum. Er is verhoogde expressie van het P-glycoproteïne op het membraan, multidrug gerelateerde eiwit (MRP) en longkanker gerelateerde eiwit (LRP). Naast cellulaire weerstand speelt ook klinische weerstand een belangrijke rol. Oorzaken hiervoor zijn:

• De kinetiek van de tumorgroei: een grotere prolifererende fractie geeft een betere respons

• De mogelijke heterogeniteit

• De bereikbaarheid van de tumor voor het geneesmiddel: het centrum van grotere tumoren is slecht doorbloed, waardoor er beperkte aanvoer is en remming van de actieve proliferatie door hypoxie

• De toxiciteit van de behandeling: de dosis is in vivo beperkt, terwijl dit in vitro niet het geval is

Intermitterende behandeling grijpt aan op de celkinetische resistentie door eerst een deel van de tumorcellen te elimineren met de eerste dosis, waarna de geblokkeerde cellen toch kunnen groeien en gevoelig worden voor de volgende dosis. Dit proces heet rekrutering. Sanctuaria zijn locaties waar tumoren slecht bereikbaar zijn, zoals hersenen door de bloed-hersenbarrière en de testis door de bloed-testisbarrière. Verschillende factoren en zelfs het mechanisme zelf kunnen de halveringstijd, en daarmee het metabolisme, beïnvloeden. Dit kan klinische weerstand door farmacokinetiek veroorzaken. Er wordt tegenwoordig gekeken of isotopisch gemerkte moleculen, zoals bij een PET-scan, of een genexpressieprofiel kunnen voorspellen welke chemotherapeutica het beste zullen aanslaan.

Chemotherapie is toxisch, doordat het niet specifiek is en beschadigd normaal weefsel geeft vervolgens bijwerkingen. Deze zijn in te delen naar tijdstip van optreden of naar aangetast weefsel of orgaan. Acute toxiciteit zorgt voor inhibitie van uitgroei van bloedvormende cellen (neutropenie, trombopenie en anemie), aantasting van gastro-intestinale mucosa (mucositis) en haarfollikels (alopecia/haarverlies). Deze is vooral afhankelijk van de individuele dosis, terwijl de cumulatieve dosis vooral een rol speelt bij chronische toxiciteit. De therapeutische ratio, ratio tussen de dosis die nodig is en toxisch is, is bij chemotherapeutica erg nauw. Een van de toxiciteiten is extravasatie, lekken van vloeistof buiten het bloedvat. Het aanleggen van een Portacat/VAP ter hoogte van een groot bloedvat kan dit voorkomen. Chemotherapeutica kun je indelen op aangrijpingspunt:

• Beschadiging genomisch DNA

  • Alkylerende middelen (stikstofmosterd, cyclofosfamide) de vorming van crosslinks door adducten aan het DNA. Bij de vorming van voldoende adducten, afhankelijk van de dosis, is er geen herstel mogelijk en ondergaat de cel apoptose. Door het mutagene effect, kan het ook carcinogeen werken op normale cellen en zo secundaire maligniteiten veroorzaken. Hoe lang de duur en/of dosis radiotherapie is, bepaalt het risico. Deze middelen veroorzaken met name hematologische toxiciteit, ook wel de dosislimiterende toxiciteit genoemd. Pas bij hogere dosis is er sprake van toxiciteit in andere organen.

  • Platinaverbindingen (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine): dit vormt ook DNA-adducten en –crosslinks door een elektrofiel reactief product in plaats van alkylering. Cisplatine heeft een potentieel sterke niertoxiciteit, carboplatine is het meest hematotoxisch en oxaliplatine een sterk neurosensorische toxiciteit door de kou.

• Topo-isomerase inhibitoren: deze enzymen brengen breuken aan, die DNA-replicatie en genexpressie blokkeren.

  • Type II: Topo-isomerase II klieft de DNA streng en veroorzaakt zo enkel- of dubbelstrengsbreuken. Patiënten met borstkanker en het HER2neu-oncogen zijn mogelijk gevoeliger voor deze middelen, terwijl cellulaire resistentie door MDR voor ongevoeligheid zorgt.

  • Type I: Deze enzymen remodelleren het DNA ook. Irinotecan heeft een antitumoractiviteit bij het gevorderde coloncarcinoom en Topotecan bij de tweedelijns behandeling van ovariumcarcinoom.

• Microtubulaire inhibitoren: het microtubulaire systeem speelt een rol in de celdeling, het transport van moleculen, de structuur van de cel en de locomotie van de cel.

  • Vinca-alkaloïden: deze binden aan tubuline en voorkomen zo polymerisatie van tubuline en de vorming van microtubuli. Ze zijn specifiek neurotisch, omdat microtubuli belangrijk zijn voor het zenuwstelsel. Bij diabetici en alcoholisten moet extra gelet worden op spierzwakte.

  • Taxanen: ze binden ook aan tubuline, maar verhinderen depolymerisatie. Een blijvend gepolymeriseerde microtubulaire structuur is namelijk ook lethaal voor de cel. De voornaamste bijwerkingen zijn alopecia, neutropenie en soms ook neuropathie.

• Antimetabolieten: ze veroorzaken een afwijkende structuur in transportsystemen en metabole processen, wat de voortgang blokkeert en hebben een goed tolerantieprofiel. Ze zijn voornamelijk actief in de S-fase. Onder invloed van methotrexaat (MTX) is er een overexpressie van het DHFR en bij langere blootstelling genamplificatie, wat resistentie veroorzaakt. 5-Fluorouracil (5-FU) wordt als foute base ingebouwd en werkt zo groeiremmend en celdodend.

Als tumorweefsel hormoonreceptoren bevat, kan verwijdering van de hormonale stimulering de groei remmen of leiden tot remissie. De behandeling kan bestaan uit operatieve verwijdering van het hormoonproducerende orgaan, blokkering van de hormoonwerking door antihormonen en remming van de hormoonproductie door stoffen die aangrijpen in de aanmaak. De therapeutische ratio is groot, dus in palliatieve situaties mag dit gedurende lange tijd worden toegediend. Hormoontherapie werkt mogelijk antagonistisch in combinatie met chemotherapie, vandaar dat dit wordt afgeraden.

Moleculaire doelgerichte behandeling gebruikt alle componenten van een signaal transductiepad als potentieel doelwit. Hoe essentiëler het pad voor de maligne ontwikkeling, hoe groter het effect van de behandeling. Een nadeel is dat de meeste maligniteiten van meerdere paden gebruik maken en het remmen van één of enkele paden dan niet voldoende is. Aangrijpen op het mutante eiwit zelf is specifieker, omdat stroomafwaarste componenten mogelijk ook binnen andere signaal transductiepaden liggen. Een mutant eiwit, een geactiveerd oncogen, is essentieel voor het ontstaan van de kanker. Niet-mutante eiwitten zijn niet essentieel, maar inhibitie hiervan kan mogelijk leiden tot ziektestabilisatie door onderbreking van het signaal. Stromale en endotheelcellen zijn ondersteunende cellen, welke ook noodzakelijk zijn voor kankergroei. Dit is echter veel minder specifiek, doordat het ook om normale cellen voorkomt, en kan dus toxisch zijn. Tot slot zijn er niet-specifieke eiwitten, die met het metabolisme van eiwitten en transcriptieprocessen kunnen interfereren.

Geneesmiddelen met een specifiek doelwit hebben mechanisme gebonden toxiciteit. Hier is de toxiciteit vooral afhankelijk van de aanwezigheid van het doelwit en dus vooral op bepaalde plaatsen te vinden. Ondanks de aanwezigheid van geactiveerd doelwit, reageren niet alle kankers goed op de behandeling, doordat de ontwikkeling vaak niet van één pad afhankelijk is. Bij chemotherapie wordt de MTD (maximaal tolereerbare dosis) nagestreefd, terwijl de dosis bij moleculair doelgerichte behandeling vaak lager ligt.

• Monoklonale antilichamen: deze zijn gericht tegen het extracellulaire domein van geactiveerde groeifactoren (EGFR) of liganden die een belangrijke rol spelen (VEGF). Ze werken niet immunogeen, doordat ze een menselijke aminozuursequentie bevatten.
• Kleine moleculen, kinase inhibitoren: de chemische substantie nestelt zich in het kinase domein van een geactiveerde groeifactorreceptor of ander eiwit verder in de signaaltransductiepaden.

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam tegen de HER2/neu receptor. In 20-25% van alle borstkanker patiënten wordt een overexpressie van deze receptor gevonden, wat een rol speelt in de cellulaire weerstand tegen cytostatica. Het effect van verschillende chemotherapeutica versterkt in combinatie met trastuzumab en kan bij gemetastaseerde kanker en adjuvante therapie een belangrijke rol spelen. Verlies van de PTEN functie, door een activerende mutatie in het PI3-kinase, kan resistentie tegen het middel veroorzaken. PTEN remt normaal gesproken de HER2/neu receptor. Andere antilichamen, bevacizumab (tegen VEGF) en cetuximab (tegen EGFR), werken ook goed in combinatie met chemotherapie.

Kinaseremmers kun je onderverdelen in tyrosinekinase- en threonine-serinekinase remmers. Tyrosine-kinaseremmers inhiberen EGFR-1 receptoren, waarbij in het EGFR gen een activerende mutatie of amplificatie is ondergaan. Onderzoek liet geen betere resultaten zien na het toevoegen van deze remmers aan chemotherapie en bij sommige patiënten, met een wild type gen, zelfs slechtere. Een tweede mutatie in het kinasedomein of constitutionele activatie van een andere groeifactor-pathway dan de EGFR pathway kan resistentie tegen erlotinib veroorzaken. Imatinib heeft onder andere de c-kit receptor en de PDGF (bloedplaatjes afkomstige groeifactor) receptor als doelwit. Gastro-intestinale tumoren (GIST) hebben, in 80-85% van de gevallen, een activerende mutatie (meestal exon 11) van het kit-tyrosinekinase. Imatinib inhibeert de kinaseactiviteit en zorgt zo voor apoptose van de tumorcellen. Een tweede mutatie kan hier weer tot resistente tumorcellen leiden. Chronische myeloïde leukemie (CML) reageert ook goed op Imatinib. Het verbetert de levenskwaliteit, maar heeft geen effect op de overleving. Temsirolimus en everolimus zijn serine-threoninekinaseremmers, die mTOR als doelwit hebben en actief zijn in het niercelcarcinoom.

Bij cyclische chemotherapie wordt op verschillende ogenblikken chemotherapie toegediend om cellen die nu nog niet gevoelig zijn de volgende keer te treffen en gezonde cellen te kunnen laten herstellen van de eerste keer. Het combineren van chemotherapeutica heeft ook voordelen. Een combinatiebehandeling versterkt namelijk wel de antitumorwerking, maar niet de toxiciteit, doordat de middelen verschillen in toxische bijwerkingen. Een belangrijk uitgangspunt is tevens dat de kans dat een tumor resistent is voor twee middelen kleiner is dan voor één. Samenstellen van middelen gebeurt op basis van werkingsmechanisme en dosislimiterende toxiciteit, waarbij deze het liefst zo verschillend mogelijk zijn.

Chemotherapie heeft tevens een radiosensibiliserend effect. De combinatie van deze twee middelen wordt chemoradiatie genoemd en kan als alternatief voor resectie dienen. Door radiotherapie en monoklonale antilichamen met elkaar te combineren, kunnen ze ook een versterkend effect op elkaar uitoefenen (synergie).

De dosisintensiteit druk je uit in mg/m²/week, waarbij dus zowel de totale dosis als de snelheid van opeenvolgende cycli een rol spelen. Bij een curatieve intentie geeft men het liefst de maximale dosisintensiteit, omdat de langetermijnoverleving belangrijker is dan de acute (reversibele) toxiciteit. In palliatieve situaties in het evenwicht tussen deze factoren belangrijker. Chemotherapie heeft een steile dosis-respons curve en een kleine verlaging in dosis kan dus al snel resulteren in een inactieve/nutteloze behandeling.

Adjuvante behandeling is lokaal en bedoelt om niet-detecteerbare metastatische ziekte (microscopische ziekte) te elimineren. Neoadjuvante behandeling gaat aan de systemische behandeling vooraf om curatieve chirurgie mogelijk te maken bij onbehandelbare tumoren. Bij het testiscarcinoom, de ziekte van Hodgkin en het kleincellig bronchuscarcinoom is systemische behandeling de centrale factor om op lange termijn te genezen. Hierbij rekening houdend met acute toxiciteit, die meestal reversibel is, en late of chronische toxiciteit die morbiditeit teweeg kunnen brengen. Patiënten, met een palliatieve behandeling, krijgen vaak toch de maximale behandeling om levensverlengend te werken. Verlaging kan weer leiden tot een eigenlijk nutteloze behandeling. Kwaliteit van leven speelt hier echter een belangrijkere rol, wat een reden kan zijn voor compromissen. Het nut van de behandeling hangt bij gemetastaseerde patiënten af van de toxiciteit en de voordelen.

Oncologie: Hormonale aspecten van kanker (9)

Geslachtshormonen

Geslachtshormonen (oestrogenen, testosteron, progesteron) zijn betrokken bij de groei en functie van borstklier, endometrium en prostaat. Een langdurige blootstelling aan oestrogenen en testosteron (steroïden) kan zorgen voor verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen, door hun proliferatieve werking. Het effect van oestrogenen en androgenen wordt gemoduleerd door progesteron. Onrijpe borstklierstructuren (voor een voldragen zwangerschap aanwezig) zijn zeer gevoelig voor stimulatie van oestrogenen en mogelijk ook progesteron, en daardoor zijn zij ontvankelijk voor de ontwikkeling tot kanker. Progesteron werkt juist beschermend bij endometriumcarcinoom. Een langdurige stimulatie van het endometrium met oestrogenen, zeker met een tekort aan progesteron, verhoogt de kans op endometriumcarcinoom. Er is dus een grotere kans op borstkanker bij een late eerste zwangerschap, een vroeg menarche en/of late menopauze en postmenopauzaal hormoongebruik (dit laatste geeft ook verhoogde kans op endometriumcarcinoom). Wanneer mannen een tekort aan testosteron hebben, geeft dit een kleinere kans op prostaatkanker.

10% van de geslachtshormoongebonden tumoren zijn erfelijk. Verschillende genen spelen hierbij een rol.

• BRCA 1 en BRCA 2: borst- en ovariumkanker

• CHEK-2 en TP-53: ovaria- en mammacarcinoom

• MSH-2 of MLH-1: Lynch II syndroom met colon- en endometriumcarcinoom

• PTEN: cowden-syndroom

• 1q24-13, Xq27-38 en BRCA II: prostaatcarcinoom

Deze genen zijn met name betrokken bij het opsporen en repareren van DNA-replicatiefouten of het in gang zetten van apoptose. Hormonale factoren werken waarschijnlijk additief bij het ontstaan van erfelijke tumoren. Vroegtijdige verwijdering van de eierstokken beschermt bijvoorbeeld tegen mammacarcinoom bij BRCA1/2 mutatiedragers.

Steroïdhormonen worden in de doelcellen geboden aan receptoren, die zich vooral in de kernen bevinden. Als een steroïdreceptor complex geactiveerd is, vindt dimerisatie plaats en vervolgens binding op het hormoon respons element op het chromosoom. Dit leidt tot stimulatie of remming van groeifactoren. Zo kan de cel gaan prolifereren, differentiëren of tot groeistilstand komen. Groeifactoren die hierbij betrokken zijn, zijn: EGF, TGF, IGF. Stimulatie door hormonen kan ook leiden tot synthese van nieuwe receptoren. Een tekort aan steroïdhormonen zorgt voor apoptose, waardoor het dus als uitgangspunt voor medicatie gebruikt kan worden. Tumoren van doelwitorganen van oestrogenen of androgenen zijn vaak hormoongevoelig. Wanneer de tumor dedifferentieert zal de receptoractiviteit verloren gaan. Dit dedifferentiëren komt voor bij onder andere prostaat- en endometriumcarcinomen.

Met behulp van de volgende methoden kan onderzocht worden of tumoren receptoren voor geslachtshormonen bezitten:

• • ligand binding assay (LBA): er wordt gebruik gemaakt van radioactief gelabeld doelwithormoon. Geeft een maat van de hoeveelheid vrije receptoren.

  • enzymimmunobepaling (EIA): monoklonale antilichamen tegen een eiwitfragment van het receptoreiwit, wat niet de ligand bindingsplek is. Zowel vrije als met hormoonbezette receptoren worden gemeten.

  • immunohistochemische bepaling (ICA): maakt ook gebruik van monoklonale antilichamen om vrije en gebonden receptoren aan te tonen. Deze methode wordt meestal gebruikt.

Tumoren zonder hormoonreceptoren hebben een hormoononafhankelijke groeiwijze en zullen dus niet reageren op hormoontherapie.

De antihormoonbehandeling kan op verschillende manieren en niveaus plaatsvinden. Vrijwel alle endocriene therapieën voor hormoongevoelige carcinomen interfereren met de beschikbaarheid van het geslachtshormoon op het niveau van de tumorreceptor.

Depletie van stimulerende hormonen

• Hypofyse niveau:

LHRH analogen. Wanneer voortdurend LHRH analogen worden toegediend dan neemt na kortdurend stimulatie de FSH en LH productie af door desensibilisatie van de receptor op de hypofyse door de LHRH overmaat. De geslachtshormoonproductie neemt af tot ongeveer hetzelfde niveau als na verwijdering van ovaria of testikels.

LHRH antagonisten: door competitief te binden aan LHRH receptoren zal de LH en FSH worden geremd zonder initiële stimulatie van LH en FSH afgifte. Op dit moment nog in ontwikkeling en nog niet in de praktijk.

• Ovarium niveau: door ovariëctomie. Dit wordt gedaan bij premenopauzale vrouwen. Ook met bestraling kan de functie van de ovaria worden gestopt. Follikelcellen, waarvan de productie van oestrogenen en progesteron afhankelijk is, kunnen beschadigen door chemotherapie. Afhankelijk van het aantal follikelcellen kan chemotherapie leiden tot tijdelijke of blijvende uitval van de hormoonproductie door de ovaria. Dit gebeurt dus vooral bij oudere premenopauzale vrouwen. Chemotherapie wordt nooit als doel voor dit effect gegeven. Bij mannen kan een orchidectomie worden uitgevoerd. De uitschakeling van de belangrijkste bron van androgenen geeft een groot succes bij prostaatcarcinoom.

• Aromataseremmers blokkeren de omzetting van androgenen naar oestrogenen. Deze behandeling vermindert de oestrogeenproductie bij postmenopauzale vrouwen. Het klinische effect ontstaat vooral door het remmen van oestrogeenproductie in de hormoonafhankelijke tumorcellen zelf. Het gebruik van aromataseremmers bij premenopauzale vrouwen is gecontra-indiceerd, want wanneer aromataseremmers worden gebruikt als de eierstokken nog intact zijn, leidt dit tot een reactieve stijging van FSH en oestrogenenproductie

De uitschakeling van gonadale functies heeft langetermijneffecten: onvruchtbaarheid, opvliegers, atrofie vaginaal slijmvlies, libidoverlies, osteoporose, ongunstig lipidenpatroon (niet van toepassing bij mannen), cognitieve achteruitgang. Bij vrouwen worden androgenen gemaakt in de ovaria en bijnierschors. Androgeneninsufficiëntie bij de vrouwen kan leiden tot ernstige moeheid en malaise.

Antihormonen

• Oestrogeenniveau: blokken van oestrogeenwerking door competitieve oestrogeen-antagonisten (tamoxifen). Het is van belang dat de meeste anti-oestrogenen ook agonistische eigenschappen hebben.

Tamoxifen heeft agonistische werking op endometrium en verhoogd dus de kans op endometriumcarcinoom. Men noemt dit ‘selective estrogen receptor modulator’ (SERM). Fulvestrant is een anti-oestrogeen zonder agonistische eigenschappen. Fulvestrant gaf bij uitgezaaid borstkanker niet of nauwelijks betere resultaten dan tamoxifen of aromataseremmers.

• Anti androgenen: worden gebruikt bij prostaatcarcinoom doordat het zorgt dat dihydrotestosteron niet aan zijn receptor bindt. Er zijn niet-steroïdale en steroïdale anti-androgenen, waarbij de sferoïdale ook progestatieve eigenschappen hebben, wat de productie van gonadotrofinen en dus ook testosteron remt. Daarnaast remmen deze ook het omzetten van testosteron in dihydrotestosteron in de prostaat.

• Antiprogestativa: werkt in borstklier beter dan in endometrium. Deze middelen zijn nog niet geregistreerd als anti-tumor behandeling maar worden nog onderzocht.

Bij premenopauzale met receptorpositief uitgezaaid borstkanker is aangetoond dat de behandeling met LHRH-analogen en tamoxifen beter is dan de behandeling van een van deze twee middelen los.

Additieve endocriene therapie

• Hoge dosis oestrogenen. De dosis-effectrelatie is bifasisch, waarbij na het optimum receptorsensibilisering optreedt.

• Hoge doses progestativa. Het is noodzaak om hoge doseringen te geven omdat lage doseringen juist leiden tot tumorprogressie. Dit is de meest gebruikte additieve hormoonbehandeling bij hormoongevoelig gemetastaseerd mammacarcinoom. Zij zorgen naast binding aan de receptor voor progesteron ook voor binding aan glucocorticoïd- en androgeenreceptor, minder ER synthese, ACTH en gonadotrofine onderdrukking, versnelling van het oestrogeenmetabolisme en mogelijk is het ook direct cytotoxisch. Behandeling verhoogt wel de kans op veneuze trombose.

• Hoge dosis corticosteroïden

Additieve behandeling, zoals met hoge doses oestrogenen maar ook met LHRH analogen, kan leiden tot een initiële stimulatie van de proliferatie van de te behandelen tumor (flare up). Dit kan leiden tot hypercalciëmie (bij botmetastasen), pijn, of toenemende myelumcompressie. Na enige tijd kan de tumor ongevoeligheid gaan ontwikkelen voor de therapie. Dit kan bijvoorbeeld komen door adaptatie of resistentie. Adaptatie: ongevoeligheid voor een bepaalde therapie, maar hierbij is de tumor nog steeds hormoongevoelig. Dit kan komen door minder beschikbaarheid van medicatie, verhoging endogene hormonen of verhoogde gevoeligheid voor stimulerende ligand. Bij depletie van oestrogenen kan er ook een verhoogde activiteit van het intracellulaire aromatase optreden. Resistentie: volledig verlies van hormoongevoeligheid. Dit kan komen door verlies van functionele receptoren (door onder andere mutaties in de receptor) of door klonale selectie van hormoonongevoelige cellen.

Palliatieve behandeling zorgt voor het handhaven of verbeteren van kwaliteit van leven. Adjuvante behandeling wordt gegeven na een curatieve behandeling om metastasen kans te verlagen en daardoor de kans op genezing te vergroten. Door tumorheterogeniteit en de differentiatie met de vordering van de ziekte is er in een vroege fase van de ziekte meer kans op volledig behandelresultaat. Bij borstkanker vindt adjuvante therapie plaats met behulp van ovariëctomie of uitval van ovaria functie door chemo, tamoxifen, progestativa, aromatase-remmers (postmenopauzaal) en LHRH analogen (premenopauzaal). Wanneer de tumor receptor negatief is, komt de patiënt voor chemo in aanmerking.

Prognostische factoren: TNM-status, maligniteitsgraad (aantal mitosen), leeftijd (<35 jaar in ongunstig), Her2/Neu-status (sterke expressie is ongunstig), componenten van het plasminogeenactivatorsysteem (hoge UPA of PAI-1 activiteit is ongunstig) en genetisch tumorprofiel. Met behulp van prognostische factoren worden patiënten met een hoge recidief kans onderscheiden van patiënten met een kleine kans op metastasen.

Wanneer HER2 status sterk positief is, zal de patiënt goed reageren op trastuzumab, een monoklonaal antilichaam tegen de HER2 receptor. Bij premenopauzale vrouwen met borstkanker werkt de combinatie van LHRH-analogen en tamoxifen beter dan wanneer deze los worden gegeven. Hormonale behandeling met tamoxifen moet vijf jaar worden gegeven.

Preventiemaatregelen:

• Lage oestrogeenspiegels postmenopauzaal verkleinen de kans op borst- of endometriumcarcinoom

• Een late menarche of vroege menopauze verkleinen de kans op borstkanker

• Orchidectomie op jonge leeftijd verkleint de kans op prostaatcarcinoom

• Adjuvante endocriene therapie verkleint de kans op borstkanker contralateraal.

• Bij vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker vermindert het gebruik van tamoxifen (5 jaar) de kans met 50%

• Door lichamelijke activiteit en bij postmenopauzale een gezond gewicht zijn de hormoonspiegels lager, waardoor er een kleinere kans op kanker is

• Terughoudendheid in het voorschijven van hormonale substitutie bij postmenopauzale vrouwen leidt tot een lagere borstkanker incidentie.

Bij sommige maligne lymfomen en sommige vormen van leukemie hebben de tumorcellen receptoren voor glucocorticoïden. Corticosteroïden kunnen dan leiden tot remissie. Corticosteroïden worden ook gebruikt als anti-misselijkheidsbehandeling bij chemo. Zij zijn van belang bij palliatie van door tumor of door therapie veroorzaakte klachten.

Ook peptidehormonen kunnen een rol spelen bij tumorgroei. Hierbij wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Door hoge doses thyroxine wordt TSH onderdrukt, wat mogelijk de groei van deze tumor bevorderd. Analogen van somatostatine (remmen groeihormoon, TSH en ACTH productie) worden gebruikt bij neuro-endocriene tumoren en bij diagnostiek (scintigrafie).

Veel tumoren zijn in staat om een aantal hormonen zelf te produceren. Deze eigenschap heeft niks te maken met hormoonafhankelijke groei.

Oncologie: Tumoren van long, pleura en mediastinum (16)

Longkanker

Longkanker heeft een hoge (en stijgende) incidentie en mortaliteit en is daardoor een van de meest fatale vormen van kanker. De incidentie is het hoogst in Noord-Europa en Noord-Amerika. Vaak zijn longcarcinomen histologisch heterogeen, dat wil zeggen dat er verschil in type en differentiatie is binnen eenzelfde tumor. Wanneer dit meer dan 10% is wordt het meegenomen in de classificatie.

Een longcarcinoom ontwikkeld zich als volgt: normaal epitheel – metaplasie (niet pre-invasief) – dysplasie/carcinoma in situ (pre-invasieve laesie) – infiltrerend carcinoom. Dit duurt vier tot meer dan 15 jaar. Atypische adenomateuze hyperplasie is een kleine (< 5 mm) laesie met afwijkende cellen (weinig cytoplasma, kleine nucleoli, atypische differentiatie). Het hebben hiervan vergroot de kans op een recidief of tweede tumor niet. Diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH) wordt gepresenteerd als obstructie of per toeval op een CT-scan. Het ontwikkelt meestal niet tot maligniteit en heeft een gunstig beloop, ondanks dat het klinisch op metastasen kan lijken.

Vaak zijn longcarcinomen histologisch heterogeen, dat wil zeggen dat er verschil in type en differentiatie is binnen eenzelfde tumor. Wanneer dit meer dan 10% is wordt het meegenomen in de classificatie.

Een longcarcinoom ontwikkeld zich als volgt: normaal epitheel – metaplasie (niet pre-invasief) – dysplasie/carcinoma in situ (pre-invasieve laesie) – infiltrerend carcinoom. Dit duurt vier tot meer dan 15 jaar. Atypische adenomateuze hyperplasie is een kleine (< 5 mm) laesie met afwijkende cellen (weinig cytoplasma, kleine nucleoli, atypische differentiatie). Het hebben hiervan vergroot de kans op een recidief of tweede tumor niet. diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH) wordt gepresenteerd als obstructie of per toeval op een CT-scan. Het ontwikkelt meestal niet tot maligniteit en heeft een gunstig beloop, ondanks dat het klinisch op metastasen kan lijken.

Goedaardige tumoren in de longen

Papillomen zijn goedaardige, epitheliale tumoren die worden veroorzaakt door roken of het HPV virus. Het glandulaire adenoom is ook een goedaardige, epitheliale tumor. Mesenchymale tumoren worden ingedeeld naar het weefsel: fibroom, lipoom, neurofibroom etc. De meest voorkomende is het hamartoom, die bestaat uit kraakbeen met soms vet of bot.

Maligne tumoren

De belangrijkste kwaadaardige longtumoren zijn:

• kleincellig carcinoom

• plaveiselcelcarcinoom

• adenocarcinoom

• grootcellig carcinoom

• carcinoïd

De helft van de bronchuscarcinomen in Nederland is een plaveiselcelcarcinoom. Het is herkenbaar aan hoornvorming en of aanwezigheid van celbruggen. Kernkleuring p63 is aanwezig bij immunohistochemisch onderzoek. Een kwart van de bronchuscarcinomen is een kleincellig carcinoom. Herkenbaar aan kleine cellen, met weinig cytoplasma, granulair chromatinepatroon en weinig of geen nucleoli. Cellen die bij elkaar liggen hebben dezelfde kernvorm en er zijn veel mitosen zichtbaar. Neuro-endocriene kenmerken zoals CD56 kunnen aangetoond worden. De tumor ligt meestal centraal en heeft een agressief beloop. Bij diagnose is de helft van de patiënten al gemetastaseerd. Gecombineerde kleincellig carcinoom bevat naast een component kleincellig carcinoom nog twee andere niet-kleincellige componenten, behandeling is gelijk aan kleincellig carcinoom.

Ongeveer 30% van alle bronchustumoren is adenocarcinoom (perifeer gelegen). De tumor kan verschillende celtype als oorsprong hebben en is daardoor een heterogene tumor. Een van de typen is het bronchiolo-alveolair carcinoom (BAC), het heeft alleen bronchiolo-alveolaire groei en geen stromale, vasculaire of pleurale invasie. Hiermee is het een adenocarcinoma in situ, maar vaak slaat het om tot een ander type.

Adenosquameus carcinoom is een combinatie van adenocarcinoomweefsel met plaveiselcarcinoomweefsel, behandeling is als één van deze twee typen. Grootcellig carcinoom vormt 5% van alle bronchuscarcinomen, en is ongedifferentieerd. Grootcellig neuro-endocrien carcinoom heeft organoïde nestvorming, trabekels, rozetten en of palissadering met uitgebreide necrose. Vaak wordt er een tweede component aangetroffen. De prognose is slecht. De groep neuro-endocriene carcinomen bevat: carcinoïd, atypisch carcinoïd, kleincellig carcinoom en grootcellig neuro-endocrien carcinoom. Carcinomen met pleomorfe, sacomatoïde of sarcomateuze elementen zijn heterogene tumoren met spoelvormige en/of reuzetumorcellen.

In adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen komen soms mutaties voor in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). De tumorgroei kan dan geremd worden met EGFR-tyrosinekinaseremmers, die binden aan de ATP bindingsplaats. Hiertegen kan na verloop van tijd resistentie optreden. K-ras-mutaties wordt in een ander deel van adenocarcinomen gevonden en komen vaker voor bij rokers. STK11 mutaties en neurofibromatosis genmutaties komen ook voor in adenocarcinomen. Meestal is er maar sprake van één van deze mutaties in een tumor. Bij plaveiselcelcarcinomen komt vaker thymidylaatsynthase tot expressie. De behandeling met pemetrexed is dan minder effectief dan bij andere carcinomen.

Carcinoïd kenmerkt zich door organoïde trabeculaire groeiwijze met nesten, strengen en diffuus gelegen cellen soms met palissadering. Ze hebben uniforme kernen, en er wordt onderscheid gemaakt tussen typisch (minder dan 2 mitosen per 2 vierkante mm en geen necrose) en atypisch carcinoïd (meer dan 2 maar minder dan 10 mitosen per 2 vierkante mm en/of necrose). De overleving van mensen met typisch carcinoïd is vele malen hoger dan van die met atypisch carcinoïd. Ki67 geeft veel minder kernkleuring dan bij kleincellig carcinoom.

De classificatie van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gaat via TNM (zie tabel 16.2-5). Bij kleincellig longcarcinoom (SCLC) is anders omdat de tumoren vaak te groot zijn voor een TNM stadiëring. Bij bronchuscarcinoom is het van belang eventuele metastasen op het spoor te komen. Vroege stadia zijn symptoomloos, waardoor wanneer men met klachten komt, de ziekte al uitgebreid is. Bij slechts 31% is een operatie nog mogelijk, 36% een lokaal uitgebreide ziekte en 39% had metastasen op afstand. Bij een kleincellig longcarcinoom had 75% al metastasen. Symptomen zijn: hoesten, gewichtsverlies, dyspneu, pijn en hemoptoë. Een derde presenteert zich met symptomen die komen door de metastasen. Ingroei in de grensstreng kan zorgen voor het syndroom van Horner (ptosis en miose bij één oog). Hese stem door uitval van de nervus recurrens of trommelstokvingers kunnen aanwijzingen zijn. Opgeheven ademgeluid, vocht in de longen kan wijzen op obstructie.

Sputumonderzoek is cytologisch en kan van nut zijn bij centraal gelokaliseerd bronchuscarcinoom, minder bij perifere tumoren. Het wordt vooral gebruikt bij patiënten die andere diagnostiek niet kunnen ondergaan. Röntgendiagnostiek bestaat uit twee thoraxfoto’s (voor-achter en zijwaarts) welke het vermoeden van een bronchuscarcinoom kunnen bevestigen. Meestal bevindt de tumor zich in een bovenkwab (rechts) en in 2% van de gevallen wordt het sporadisch aangetroffen. De informatie over lymfeklieren in het mediastinum is beperkt. Pleuravocht en andere afwijkingen kunnen ook gezien worden. Computertomografie (CT) met contrast geeft informatie over de grootte, mediastinale invasie, ingroei in wand en wervellichaam en wordt gebruikt bij de stadiëring. Magnetic resonance imaging (MRI) wordt alleen gebruikt als de grote vaten beoordeeld moeten worden bij ingroei hierin of bij een röntgenstralenallergie. Positronenmissietomografie (PET) kan het tumormetabolisme visualiseren. De anatomie is minder te beoordelen en de tumor moet groter zijn dan een centimeter. Solitaire pulmonale nodules (SPN) zijn goed te beoordelen. Sommige tumoren hebben een te laag metabolisme voor detectie, dan is de PET ook niet gevoelig voor metastasen op afstand.

Bronchoscopie kan centrale tumoren zichtbaar maken en er kan een biopt worden genomen. Ook kan er met een brush weefsel worden verzameld voor cytologisch onderzoek. Met transbronchaile puncties kunnen lymfeklieren in het mediastinum worden gebiopteerd. Voor perifere afwijkingen die klein zijn is de sensitiviteit laag. Vaak wordt dit onderzoek ook gebruikt om de uitbreiding van de tumor te bepalen om de resectabiliteit in te schatten. Door opnames te maken kunnen de resultaten multidisciplinair besproken worden. Met een fluorescentiebronchoscopie kunnen premaligne slijmvlies laesies worden aangetoond. Thransthoracale punctie wordt gebruikt wanneer er geen histologische of cytologische diagnose kan worden verkregen van een perifere longhaard en de uitslag bepalend is voor de behandeling. De risico’s zijn pneumothorax en hemoptoë.

Voor stadiëring van het mediastinum wordt ook gebruik gemaakt van een CT-thorax dit is echter beperkt tot het aantonen van een vermoeden afhankelijk van de grootte van de lymfeklieren. Dit is niet heel specifiek en er is nog aanvullende diagnostiek nodig.

Een PET-scan heeft geen grote meerwaarde bij stadiëring van een bronchuscarcinoom. Bij lymfeklieren groter dan 1 cm zijn ze sensitiever maar minder specifiek dan bij kleinere klieren. Bij centrale tumoren is het niet goed te beoordelen. Wanneer de primaire tumor niet reageert, kan ook niets over de lymfeklieren gezegd worden. Invasievere technieken zijn niet nodig als beide beeldvorming negatief zijn voor lymfeklieruitzaaiingen. Met oesophagus-echografie (EUS FNA), wordt vanuit de oesophagus met een echo naar een aantal lymfeklierstations gekeken, en eventueel een biopt gemaakt. Er kan zo ook gekeken worden naar ingroei in mediastinale structuren.

Endobronchiale echografie (EBUS FNA) kan gebruikt worden om andere lymfeklierstations in beeld te brengen. Bij mediastinoscopie wordt er een incisie in de basis van de hals gemaakt zodat de mediastinoscoop kan worden ingebracht. Deze kan vervolgens biopten nemen van verscheidene lymfeklierstations. De specificiteit is hoog, maar herhaling is moeilijk of soms zelfs onmogelijk. Met anterieure of parasternale mediastinoscopie kunnen de lymfeklieren bij de aorta gebiopteerd worden. De waarde voor de diagnose hiervan is minder en het wordt niet vaak aangevraagd.

Voor een curatieve ingreep is het belangrijk metastasen op afstand uit te sluiten. Hierbij is de anamnese en het lichamelijk onderzoek de eerste stap. Hierbij wordt gelet op botpijnen, neurologische symptomen en heesheid, bij het lichamelijk onderzoek zijn de lymfeklieren belangrijk. Laboratoriumonderzoek wordt gedaan bij patiënten met een NSCLC, de gevoeligheid hiervan is niet heel groot. Een CT thorax/abdomen maakt het mogelijk om lever, long en bijnier te onderzoeken op metastasen. Een CT of MRI van de hersenen kan metastasen aantonen. Een PET-scan kan metastasen in bot, lever en bijnier aantonen, maar niet in de hersenen. Een botscan is sensitiever voor botmetastasen maar ook minder specifiek. Pleurapunctie wordt verricht als er pleuravocht aanwezig is. Een thoracoscopie kan de pleuraholte in beeld brengen en er biopten uit nemen. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is een manier om biopten te nemen en verschillende chirurgische handelingen uit te voeren. Dit vindt plaats onder algehele narcose en er wordt een pneumothorax aangelegd.

Stadiëring

De classificatie van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gaat via TNM (zie tabel 16.2-5). Bij kleincellig longcarcinoom (SCLC) is anders omdat de tumoren vaak te groot zijn voor een TNM stadiëring. Bij bronchuscarcinoom is het van belang eventuele metastasen op het spoor te komen. De symptomen komen pas wanneer de ziekte al uitgebreid is. Bij slechts 31% is een operatie nog mogelijk, 36% een lokaal uitgebreide ziekte en 39% had metastasen op afstand. Bij een kleincellig longcarcinoom had 75% al metastasen. Symptomen zijn: hoesten, gewichtsverlies, dyspneu, pijn en hemoptoë. Een derde presenteert zich met symptomen die komen door de metastasen. Ingroei in de grensstreng kan zorgen voor het syndroom van Horner (ptose en miose bij één oog). Hese stem door uitval van de nervus recurrens of trommelstokvingers kunnen andere aanwijzingen zijn. Opgeheven ademgeluid, asymmetrie en vocht in de longen kunnen wijzen op obstructie.

Sputumonderzoek is cytologisch en kan van nut zijn bij centraal gelokaliseerd bronchuscarcinoom, minder bij perifere tumoren. Het wordt vooral gebruikt bij patiënten die andere diagnostiek niet kunnen ondergaan.

Röntgendiagnostiek bestaat uit twee thoraxfoto’s (voor-achter en zijwaarts). Meestal bevindt de tumor zich in een bovenkwab (rechts) en in 2% van de gevallen wordt het sporadisch aangetroffen. De informatie over lymfeklieren in het mediastinum is beperkt. Pleuravocht en andere afwijkingen kunnen ook gezien worden.

• Computertomografie (CT) met contrast geeft informatie over de grootte, mediastinale invasie, ingroei in wand en wervellichaam en wordt gebruikt bij de stadiëring.

• Magnetic resonance imaging (MRI) wordt alleen gebruikt als de grote vaten beoordeeld moeten worden bij ingroei hierin of bij een röntgenstralenallergie.

• Positronenmissietomografie (PET) kan het tumormetabolisme visualiseren. De anatomie is minder te beoordelen. Solitaire pulmonale nodules (SPN) zijn goed te beoordelen. Sommige tumoren hebben een te laag metabolisme voor detectie, dan is de PET ook niet gevoelig voor metastasen op afstand.

Bronchoscopie kan centrale tumoren zichtbaar maken en er kan een biopt worden genomen. Ook kan er met een brush weefsel worden verzameld voor cytologisch onderzoek. Met transbronchiale puncties kunnen lymfeklieren in het mediastinum worden gebiopteerd. Voor perifere afwijkingen die klein zijn is de sensitiviteit laag. Vaak wordt dit onderzoek ook gebruikt om de uitbreiding van de tumor te bepalen om de resectabiliteit in te schatten. Door opnames te maken kunnen de resultaten multidisciplinair besproken worden.

Met een fluorescentiebronchoscopie kunnen premaligne slijmvlies laesies worden aangetoond.

Thransthoracale punctie wordt gebruikt wanneer er geen histologische of cytologische diagnose kan worden verkregen van een perifere longhaard en de uitslag bepalend is voor de behandeling. De risico’s zijn pneumothorax en hemoptoë.

Metastasen

Bij het opsporen van lymfkliermetastasen is vooral de FDG-PET scan van belang, vooral klieren van groter dan 1 cm zijn goed zichtbaar. Wanneer de primaire tumor niet reageert kan ook niets over de lymfeklieren gezegd worden. Een CT-thorax geeft alleen informatie over de grootte van de klieren. Invasievere technieken zijn niet nodig als beide beeldvorming negatief zijn voor lymfeklieruitzaaiingen. Met oesofagusechografie (EUS FNA), wordt vanuit de oesophagus met een echo naar een aantal lymfeklierstations gekeken, en eventueel een biopt gemaakt. Er kan zo ook gekeken worden naar ingroei in mediastinale structuren. Endobronchiale echografie (EBUS FNA) kan gebruikt worden om andere lymfeklierstations in beeld te brengen. Bij mediastinoscopie wordt er een incisie in de basis van de hals gemaakt zodat de mediastinoscoop kan worden ingebracht. Deze kan vervolgens biopten nemen van meerdere lymfeklierstations. De specificiteit is hoog, maar herhaling is moeilijk of soms zelfs onmogelijk. Met anterieure of parasternale mediastinoscopie kunnen de lymfeklierstations bij de aorta gebiopteerd worden. De waarde voor de diagnose hiervan is minder en het wordt niet vaak aangevraagd.

Voor een curatieve ingreep is het belangrijk metastasen op afstand uit te sluiten. Hierbij is de anamnese en het lichamelijk onderzoek de eerste stap. Hierbij wordt gelet op botpijnen, neurologische symptomen en heesheid, bij het lichamelijk onderzoek zijn de lymfeklieren belangrijk. Laboratoriumonderzoek wordt gedaan bij patiënten met een NSCLC, de gevoeligheid hiervan is niet heel groot. Een CT thorax/abdomen maakt het mogelijk om lever, long en bijnier te onderzoeken op metastasen. Een CT of MRI van de hersenen kan metastasen aantonen. Een PET-scan kan metastasen in bot, lever en bijnier aantonen, maar niet in de hersenen. Een botscan is sensitiever voor botmetastasen maar ook minder specifiek. Pleurapunctie wordt verricht als er pleuravocht aanwezig is. Een thoracoscopie kan de pleuraholte in beeld brengen en er biopten uit nemen. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is een manier om biopten te nemen en verschillende chirurgische handelingen uit te voeren. Dit vindt plaats onder algehele narcose en er wordt een pneumothorax aangelegd.

Longmetastasen

Longmetastasen kunnen zich op drie manieren presenteren:

1. Diffuus door het longparenchym van beide longen

2. Als solitaire longmetastase

3. Als solitaire bronchusmetastase

De long is het orgaan waar de meeste metastasen in voorkomen (20-54% van de tumoren metastaseert naar de longen). De lever krijgt daarentegen de meeste tumoren van de tractus digestivus, omdat deze via de vena porta bloed krijgt van deze organen. Longmetastasen komen vaak van de mammae, nieren, uterus, hoofd-hals en het colon (vaak via de lever). Longmetastasen liggen vaak perifeer en geven dus pas laat klachten. CT en PET zijn belangrijk in de diagnostiek van longmetastasen. Meestal zijn er meerdere metastasen aanwezig. Deze zijn vaak van een adeno- of plaveiselcelcarcinoom. Het onderscheid tussen een solitaire metastase en een primair carcinoom is vaak lastig.

De therapie van longmetastasen is afhankelijk van de primaire tumor en meestal palliatief. Bij een enkele metastase en een resectabele primaire tumor is soms een curatieve behandeling mogelijk. Meestal is dit bij een mamma-, nier-, bot- of coloncarcinoom. Hierbij moet wel voldoende cardiopulmonale reserve zijn en alle metastasen en de primaire tumor moeten volledig verwijderd kunnen worden.

Tumoren van trachea en pleura

Primaire tumoren van de trachea zijn zeldzaam en meestal maligne. Hemoptoë of heesheid is vaak het eerste signaal. De diagnose wordt met een biopt en CT of PET gesteld. De behandeling is chirurgie met een end-to-end anastomose van de trachea, hierbij kunnen maximaal zes ringen worden verwijderd. Bij niet resectabele processen wordt radio- of lasertherapie toegepast, eventueel met stentplaatsing.

Maligne pleuravocht komt veel voor bij patiënten met een maligniteit, vooral bij longcarcinomen. Dit kan leiden tot pleuritis carcinomatosa. Dit veroorzaakt bij de meeste mensen dyspneu. Een thoraxfoto is genoeg om een grote hoeveelheid pleuravocht aan te tonen, voor kleine hoeveelheden is CT nodig. Behandeling is afhankelijk van de oorzaak, systemisch of pleurodese.

De cellen die de pleura bekleden heten mesotheliale cellen en kunnen ook tot tumoren uitgroeien. Een voorbeeld van een goedaardige tumor is de adenomatoïde tumor, een voorbeeld van een kwaadaardige is het maligne mesothelioom. Deze laatste heeft een erg diffuus groeipatroon. Er zijn drie types: epitheliaal, sarcomatoïde en gemixt. De grootste veroorzaker van mesotheliale tumoren is blootstelling aan asbest. Klachten zijn dyspneu, thoracale pijn en algehele malaise.
Het stellen van de diagnose is lastig en kan eigenlijk alleen op basis van (pleuravocht)biopten gebeuren. Er zijn weinig behandelmogelijkheden en de meeste patiënten sterven binnen een jaar. Chirurgie met combinatietherapie heeft in zeldzame gevallen effect. Bij 85% is echter alleen palliatieve therapie mogelijk. Er wordt steeds meer geïnvesteerd in targeted therapie tegen deze tumoren. Momenteel is chemotherapie met cisplatine en pemetrexed de standaardbehandeling.

Tumoren in het mediastinum

Mediastinale tumoren groeien vaak langzaam en geven dan ook pas laat klachten. De klachten die voorkomen zijn hoesten/stridor door druk op trachea of hoofdbronchi, slikklachten door compressie van de oesophagus, uitgezette halsvenen, heesheid (nervus recurrens) en hoestbuien door bronchospasmen (nervus vagus). De meest voorkomende mediastinale tumor is het thymoom, maar ook lymfomen, neurogene tumoren en kiemceltumoren komen voor.

Er zijn verschillende aandoeningen van de thymus. Bij thymushyperplasie moet rekening worden gehouden met de fysiologische degeneratie van de thymus. Thymomen zijn de meest voorkomende thymustumoren en worden vooral boven de 50 jaar gezien. De behandeling is meestal resectie, als op CT wordt aangetoond dat het niet resectabel is, wordt eerst inductietherapie toegepast. Thymuscarcinomen worden ingedeeld op mate van differentiatie. Meestal zijn ze ver uitgebreid en niet radicaal operabel. Wel blijkt dat ze vaak CD5 positief zijn. De behandeling is verder hetzelfde als bij thymomen. De overleving van thymomen is veel beter dan die van thymuscarcinomen.

50-70% van de extragonadale kiemceltumoren zit in het mediastinum. De meeste benigne kiemceltumoren zijn teratomen. De maligne tumoren produceren vaak beta-HCG en alfa-1-foetoproteïne. De prognose ten opzichte van intragonadale kiemceltumoren is slecht.

Neurogene tumoren in het mediastinum worden vooral op kinderleeftijd gezien. Vooral het neurilemmoom, neurofibroom en ganglioneuroom komen veel voor. Ze zijn goedaardig maar kunnen maligne ontaarden. Vanwege de kans op maligne ontaarding moeten ze altijd weggehaald worden. De uitgebreidheid wordt vooraf met MRI bepaald. Bij een benigne tumor is er daarna controle, bij maligne tumoren is radio en/of chemotherapie te overwegen.

Therapie van niet-kleincellig longcarcinoom

Bij niet-kleincellige bronchuscarcinomen kan bij stadium I-, II- en resectabele IIIA-tumoren resectie worden verkregen. Invasieve tumoren zijn lastiger te verwijderen, tenzij er slechts één geïsoleerde metastase aanwezig is. Lymfeklieren moeten verwijderd en onderzocht worden, en soms een deel van het pericard of de thoraxwand. Slechts 20% van de patiënten kan geopereerd worden, de vijfjaarsoverleving van geopereerde patiënten is minder dan 50%. Wanneer slechts één mediastinale lymfekliermetastase gevonden wordt en de primaire tumor radicaal verwijderd kan worden, heeft de operatie nog zin. Incomplete resectie zorgt niet voor een overlevingsvoordeel, eerder een nadeel in vergelijking met geen resectie.

Voor het overwegen van chirurgische therapie is de longfunctie belangrijk. Onderzoeken:

• spirometrie, diffusiecapaciteitsmeting

• inspanningsonderzoek met ECG, VO2-meting en bloedgassen in rust en inspanning

• rechts-linksverdeling met behulp van xenon-ventilatie-perfusiecintigrafie.

Postoperatief word het wondvocht en bloed gedraineerd. De morbiditeit bedraagt 34%. Complicaties postoperatief zijn:

• atelectase / pneumonie / respiratoire insufficiëntie

• myocardinfarct

• empyema toracis / bronchopleurale fistels

• bloedingen

• longembolieën

• CVA’s

Het weefsel wordt onderzocht om te kijken of de resectie radicaal was. Een derde van de patiënten met stadium I-NSCLC ontwikkelt opnieuw tumor groei. Dit is meestal binnen een jaar in de hersenen, botten en lever. Er kan ook sprake zijn van een tweede tumor (al dan niet primair) in de thorax (long, hoofd-hals of slokdarm).

Na een radicale resectie van een stadium II-III-NSCLC wordt adjuvante chemotherapie aanbevolen. Voor stadium IA/B wordt naar de grootte van het risico gekeken. Cisplatine heeft de voorkeur boven carboplatine.

Radiotherapie wordt gebruikt wanneer iemand met stadium I-II niet operabel is. Het stellen van de diagnose is in dit geval ook lastig. De vijfjaarsoverleving is slechts 20%. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) wordt toegepast als de tumor niet te groot is en niet bij kritische structuren is gelegen. Dit kan ook worden gebruikt bij patiënten met een slechte longfunctie omdat de straling op de longen beperkt is. Er ontstaat wel fibrose op de plek van de tumor waardoor recidieven niet te onderscheiden zijn. Metastase-negatieve lymfeklieren worden niet bestraald.

Bij stadium III zijn patiënten vaak inoperabel en worden metastasen onderdrukt met chemotherapie. Postoperatieve radiotherapie zorgt voor minder locoregionale recidieven maar heeft geen voordeel op de overleving. Het is geïnduceerd na IIIA resectie en niet-radicale resectie.

Preoperatieve radiotherapie kan van pas komen bij tumoren bij de sulcus superior omdat dat dicht bij ribben, vaarzenuwstrengen en wervels ligt. Wanneer deze structuren nog niet zijn aangedaan zijn er goede resultaten.

Combinatietherapie bestaat uit neoadjuvante chemotherapie die de kans op resectabiliteit vergroot en micrometastasen vermindert en radiotherapie die door de chemotherapie meer aanslaat. Gelijktijdige chemo en radiotherapie werkt bij stadium IIIA beter dan de therapie na elkaar geven, maar vereist wel een goede algemene conditie. Van chirurgie is het nog niet aangetoond of het voordeel heeft in deze combinatie.

In stadium IIIB en IV speelt radiotherapie een belangrijke palliatieve rol. Bij hemoptoë en metastasen op afstand die klachten veroorzaken kunnen de klachten door radiotherapie worden verminderd. Dit zijn bijvoorbeeld botmetastasen die breuken kunnen veroorzaken en metastasen in de hersenen of zenuwen. Endobronchiale brachytherapie is effectief bij hemoptoë en dyspneu.

Chemotherapie wordt steeds vaker gebruikt en kan zorgen voor een langere overleving en betere kwaliteit van leven. De standaardbehandeling voor patiënten met een goede conditie bestaat uit taxanen gemcitabine, vinorelbine of topo-isomeraseremmers gecombineerd met cisplatine of carboplatine. Bij patiënten met een minder goede conditie is het effect van chemotherapie slechts gering.

Targeted therapie richt zich op specifieke kenmerken van een kankercel. Deze therapie zorgt evenals EGFR- en angiogeneseremmers voor minder bijwerkingen. Bij een behandeling gericht op EGFR en K-ras kan wel resistentie optreden. Erlotinib (EGFR remmer) en bevacizumab (angiogeneseremmer) kunnen een overlevingswinst van twee maanden brengen. Bij endobronchiale therapie kan met een laser kleine tumorprocessen worden genezen. Wanneer er geen behandeling meer mogelijk is die de tumor verkleint en zo het leven verlengt, wordt het voornaamste doel van de behandeling de kwaliteit van leven verbeteren. De belangrijkste klachten zijn cachexie (magerheid), hoest, dyspneu en pijn. De klachten kunnen op verschillende manieren verholpen worden (zie tabel 16.9). Radiotherapie kan hemoptoë, hoest dyspneu, pijn door tumordoorgroei of botmetastasen, slikklachten luchtweginfecties, bronchusafsluiting en hersenmetastasen behandelen.

Therapie van kleincellig longcarcinoom

Ongeveer 20% van de longtumoren zijn kleincellig, hierbij is er vaak sprake van metastasering; lymfogeen en hematogeen. De overleving is drie weken tot zes maanden. De behandeling bestaat voornamelijk uit chemotherapie met een combinatie van cisplatine met etoposide voor vier kuren.

Bij een beperkte ziekte is kan de tumorregressie door chemotherapie groter zijn dan 80% en soms zelfs leiden tot genezing. Vaak ontstaat er echter een recidief. Hiervoor wordt radiotherapie gegeven na de start van chemotherapie. Bij zeer beperkte ziekte wordt soms chirurgie met postoperatieve radiotherapie toegepast. De twee jaarsoverleving is dan 25-40%. Ook hematogeen gemetastaseerde tumoren worden met chemotherapie behandelt, radiotherapie vergroot de overleving niet. Hematopoietische groeifactoren verminderen de toxiciteit van de chemo en verbeteren zo de kwaliteit van leven.

Hersenmetastasen komen voor bij meer dan 60% van de (lang overlevende) patiënten met kleincellig longcarcinoom. Profylactische hersenbestraling zorgt voor een langere overleving en minder symptomen van de metastasen. De normale behandeling is radiotherapie en dexamethason, maar de prognose is slecht. Radiotherapie is ook bij niet-kleincellig carcinoom de primaire behandeling. Chemotherapie en corticosteroïden (verminderd oedeem) kunnen ook de symptomen verminderen.

Na een stop van chemotherapie gaat de tumor vaak opnieuw groeien (na lange of korte tijd). Er wordt dan meestal opnieuw chemotherapie gegeven, welke soort is afhankelijk van de respons op de oorspronkelijke kuur.

Oncologie: Oesofaguscarcinoom (17)

Inleiding

Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat uitgesproken tabaks- en alcoholmisbruik twee van de belangrijkste risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom. Chronische gastro-oesofageale reflux is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een adenocarcinoom. Hierbij geldt dat hoe erger, hoe frequenter en hoe langer de symptomen, des te groter de kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom. Barrett-epitheel ontstaat als reactie op chronische reflux in de slokdarm. Het is een verworven aandoening van de distale oesophagus, waarbij metaplasie optreedt van het plaveiselepitheel naar cilinderepitheel, zogenaamd Barrett-epitheel. Een patiënt met een Barrett-oesophagus heeft een 30-125x verhoogde kans op een adenocarcinoom vergeleken met de normale bevolking.

Tumoren van de slokdarm

Tumoren van de slokdarm worden op empirische wijze ingedeeld in drie gebieden:

1. Cervicale slokdarm: vanaf de distale rand van het cricoïdkraakbeen tot de proximale rand van het manubrium sterni.

2. Bovenste thoracale slokdarm: van het manubrium sterni tot de tracheale bifurcatie

3. Onderste thoracale slokdarm: van de tracheale bifurcatie tot de gastro-oesofageale overgang.

Volgens de UICC-TNM-classificatie behoren tumoren van de gastro-oesofageale overgang tot de slokdarmtumoren. Tumoren van de cardia (waar de oesophagus in de maag overgaat) ontstaan in de meest proximale 1-2cm van de maag, net onder de Z-lijn. De Z-lijn is de transitiezone tussen normaal plaveiselcelepitheel en het cilindrische maagepitheel. Tumoren van de cardia of van de gastro-oesofageale overgang worden beschouwd als adenocarcinomen, waarvan het centrum van de tumor gelokaliseerd is binnen 5cm van de anatomische overgang tussen slokdarm en maag. Plaveiselcelcarcinomen en Barrett-adenocarcinomen die zich voornamelijk in de tubulaire slokdarm bevinden, worden beschouwd als echte slokdarmtumoren.

Oesophaguscarcinomen

Oesophaguscarcinomen kunnen op drie verschillende manieren metastaseren:

1. Lokale verspreiding: Intraluminale groei kan klachten van dysfagie veroorzaken. Een meer ulceratieve groei kan lange tijd weinig of geen symptomen geven en aanleiding zijn tot infiltratie in het mediastinum.

2. Lymfatische verspreiding: De slokdarm heeft een dicht netwerk aan submucosale lymfeklieren, waardoor vroegtijdige lymfatische uitzaaiing kan plaatsvinden. Bij 40 tot 80% van de patiënten zullen op het moment van diagnose aangetaste peri-oesofagiale lymfeklieren worden vastgesteld.

De regionale lymfeklieren van de cervicale slokdarm zijn de cervicale lymfeklieren, inclusief de subclaviculaire klieren. De regionale lymfeklieren voor de intrathoracale slokdarm zijn de mediastinale en perigastrische klieren.

3. Hematogene verspreiding: Orgaanmetastasen worden het vaakst gevonden in lever, longen, botten en bijnieren.

Het grootste deel van de patiënten presenteert zich met klachten van dysfagie. In zeldzame gevallen wordt oesofaguscarcinoom als toevalsbevinding gevonden. Anemie, retrosternale pijn en pijn bij het eten (odynofagie) zijn andere mogelijke symptomen. Bij verdenking op oesofaguscarcinoom wordt een flexibele endoscopie verricht. Hierbij kan ook meteen weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek. De mucosa kan worden gekleurd met diverse kleurstoffen om afwijkend weefsel te identificeren. Alleen indien de patiënt in staat lijkt een grote operatie te ondergaan, wordt het TNM stadium bepaald. De endoscopische ultrasonografie (EUS) is de beste methode om preoperatief het T- en N-stadium te bepalen. De prognose correleert met het door EUS aangetoonde stadium; dit kan meewegen in de beslissing om een patiënt wel of niet te opereren. Een patiënt met een T4-tumor komt in principe niet meer in aanmerking voor een operatieve behandeling. Het M-stadium wordt bepaald door CT-scans van thorax en abdomen en uitwendige echografie van de hals.

Barrett-epitheel, het voorloperstadium van adenocarcinoom, kan verwijderd worden door middel van radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie. Een patiënt met een echte tumor die zich beperkt tot de mucosa, heeft een kleine kans op lymfekliermetastasen (1-3%). Dit rechtvaardigt een lokale resectie. Deze endomucosale resectie is in eerste instantie diagnostisch. Na onderzoek van het preparaat door de patholoog kan vast worden gesteld of de behandeling curatief was (een R0-resectie).

Chirurgische behandeling van een oesofaguscarcinoom is zeer ingrijpend en geeft teleurstellende resultaten op lange termijn. Ruime resectie wordt gecompliceerd door de ligging van de oesofagus en lymfogene metastasering treedt op in een vroeg stadium. De standaardbehandeling bestaat uit verwijdering van de oesofagus en cardia via een transthoracale oesofagusresectie (TTE) dan wel een transhiatale oesofagusresectie (THE), samen met verwijdering van de regionale lymfeklieren. Bij een THE wordt de oesofagus via een incisie in het abdomen verwijderd. De volgende behandelmogelijkheden worden beschreven:

• Radicale resectie: dit is de standaardbehandeling, uitgebreid met een radicale lymfeklierdissectie van het middelste en distale deel van het achterste mediastinum.

• Tweevelds-lymfeklierdissectie (thorax, abdomen): standaardbehandeling, met lymfeklierdissectie van het gehele achterste mediastinum en van de klieren langs de truncus coeliacus, a. hepatica communis, a. lienalis, de curvatura minor en het omentum minus.

• Drievelds-lymfeklierdissectie (hals, thorax, abdomen): hierbij worden tevens de cervicale lymfeklieren verwijderd.

De anastomose tussen de nieuwe oesofagus en het overgebleven deel van de oorspronkelijke oesofagus kan op twee niveaus worden aangelegd:

• Hoog-thoracaal: kans op lekkage is klein, maar wanneer dit gebeurt kan het levensbedreigende complicaties geven.

• Cervicaal: kans op lekkage veel hoger maar leidt zelden tot mortaliteit. Stembandparese, door laesie van de n. laryngeus recurrens, kan hierbij voorkomen maar is meestal voorbijgaand van aard.

Letsel van de ductus thoracicus is potentieel levensbedreigend, omdat chylusverlies afgenomen immunologische functie en nutriënten depletie veroorzaakt.

Het is nog niet aangetoond dat perioperatieve chemo- en/of radiotherapie een toegevoegde waarde hebben. Een in opzet curatieve resectie van de oesofagus verbetert aanmerkelijk de kwaliteit van leven, ook al blijkt achteraf dat het een palliatieve resectie was. Uit onderzoek blijkt dat tien jaar na de operatie, tweederde van de overlevenden een bevredigend resultaat hebben met betrekking tot voedselinname.

Patiënten met een resectabele tumor die vanwege comorbiditeit niet in aanmerking komen voor chirurgische behandeling, kunnen behandeld worden met radiotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie. Het doel is om uitbreiding van de tumor zo lang en goed mogelijk te beperken, en in sommige gevallen zelfs curatie te bewerkstelligen. Radiotherapie en chemotherapie worden momenteel voornamelijk tegelijkertijd gegeven. De meeste patiënten met oesofaguscarcinoom komen op het moment van diagnose al niet meer in aanmerking voor een chirurgische behandeling, meestal vanwege de aanwezigheid van ver gelegen metastasen, soms vanwege een slechte cardiopulmonale toestand. Patiënten met metastasen op afstand en een redelijk goede conditie, komen in aanmerking voor chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Hiermee kunnen passageklachten aanzienlijk verminderd worden.

Patiënten met een slechte conditie, waarbij chemotherapie geen optie is omdat het niet opweegt tegen de mogelijke winst aan kwaliteit van leven, hebben een gemiddelde overleving van zes maanden. Gedurende deze periode moeten passageklachten zo goed mogelijk verholpen worden, door middel van brachytherapie of het plaatsen van een stent. Met brachytherapie wordt de tumor gedurende 15min met een hoge dosis bestraald, zonder dat er extra schade aan omringende weefsels ontstaat. Bij 70-80% van de behandelde patiënten verbeteren de passageklachten.

Oncologie: Maagcarcinoom (18)

In Nederland is de mortaliteit nog ongeveer 9 per 100.000 inwoners. De mortaliteit van kanker is echter de laatste jaren gedaald. Deze daling komt meer door verminderde incidentie dan door verbeterde behandeling. Klachten van maagcarcinoom presenteren zich pas vaak in een vergevorderd stadium. De meest voorkomende behandeling is resectie, dit heeft een vijf-jaarsoverleving van ongeveer 30%, bij ongeveer de helft van de patiënten is de tumor niet resectabel.

Over het algemeen wordt met maagkanker een adenocarcinoom van de maag bedoeld omdat dit in 90-95% van de gevallen het type kanker is. In 1-2% van de gevalle gaat het om gastro-intestinael stromatumoren (GIST). Deze tumoren worden gekenmerkt door een activerende mutatie in het KIT-gen of PDGF receptor alpha pathway. Ze groeien vaak langzaam, diep in het maagstroma en de submucosa en zijn vaak asymptomatisch. In een later stadium kunnen ze aanleiding geven tot bloedingen en ulceraties. Lokale invasie en metastasering kunnen optreden (lever, longen, peritoneum). Primaire behandeling middels radicale chirurgie en eventueel adjuvante behandeling met tyrosine kinase remmers zoals imatinib en sunitinib. In 3-5% van de gevallen gaat het om een mucosageassocieerd lymfoïd weefsel-lymfoom (MALT-lymfoom). Bij de laag maligne MALT-lymfomen speelt Helicobacter pylori vaak een rol. Wanneer de bacterie behandeld wordt, slinkt de tumor vaak. Wanneer een H. Pylori infectie geen rol speelt zijn chemotherapie en radiotherapie de aangewezen behandeling. Chirurgie vindt bij deze groep eigenlijk bijna niet meer plaats.

Adenocarcinomen

Factoren die het risico op maagcarcinomen verhogen: dieet met veel koolhydraten, zouten en nitraten, dieet met tekort aan vitamine en fruit, overgewicht en roken kunnen oesophageale reflux induceren en verhogen zo de kans op cardiacarcinoom. Patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis, intestinale metaplasie lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maagcarcinoom. Intestinale metaplasie komt vaker voor bij infectie met H. Pylori. H. Pylori leidt ook tot een toestroom van ontstekingscellen en toename van celproliferatie. Daarnaast leidt het ook tot een daling van de vitamine C concentratie in het maagsap. Hierdoor is er meer kans op de vorming van carcinogene verbindingen.

Bij ongeveer 5-10% van de patiënten met een maagcarcinoom is er sprake van een erfelijke factor. Het kan gaan om een autosomaal dominante overerving van een CDH1-mutatie. Deze mutatie veroorzaakt een storing in de functie van het eiwit E-cadherine, dat van belang is voor de cel-celadhesie.

Klinische presentatie

Hoewel de diagnostische mogelijkheden sterk verbeterd zijn, is het ziekteproces bij veel patiënten al in een vergevorderd stadium bij het stellen van de diagnose. Er is in Nederland geen screeningsprogramma, omdat dit niet kosteneffectief is (incidentie van maagcarcinoom is te laag). Als er al klachten zijn, zijn deze vaak aspecifiek als maagpijn, anorexie, gewichtsverlies, zuurbranden, passagestoornissen en bloeding. Bij iedere patiënt met aanhoudende vage klachten moet gedacht worden aan een maagcarcinoom, vooral wanneer ook gewichtsverlies plaats heeft gevonden. Bij lichamelijk onderzoek worden geen afwijkingen gevonden, tenzij de tumor gemetastaseerd is naar de lever (vergroot) of de supraclaviculaire klieren vergroot zijn.

Diagnostiek

Bij verder onderzoek naar een maagtumor wordt gebruik gemaakt van gastroscopie, hiermee heb je beeld maar kun je ook direct een biopt nemen. Om de diagnostische accuratesse te vergroten, worden uit een ulcus altijd minimaal 10 biopten genomen. Als er met een biopt geen maligniteit wordt aangetoond, moet het onderzoek na 6 weken opnieuw worden uitgevoerd. Linitis plastica is een diffuus type maagcarcinoom en breidt zich voornamelijk uit onder het oppervlak van de mucosa en is daarom (bijna) niet te zien bij endoscopie, echter is het beeld dat door middel van röntgen wordt verkregen zeer typisch. Wanneer de diagnose bekend is, wordt verder aanvullend onderzoek verricht om resectabiliteit en curabiliteit van eventuele metastases te bepalen. Dit wordt gedaan met CT, echo, uitwendige of inwendige endosonografie. Resectabiliteit kan eigenlijk alleen beoordeeld worden door middel van een laparoscopie. Dit speelt namelijk een rol bij het aantonen van peritoneale metastasen. Curatie is niet mogelijk bij peritoneale metastasen.

Curatieve therapie: endoscopische behandeling

Het vroeg carcinoom van de maag wordt gedefinieerd als een tumor beperkt tot de mucosa of submucosa, ongeacht de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. Voor zulke tumoren zou een endoscopische submucosale resectie kunnen plaats vinden, uitgevoerd tijdens endoscopie.

Curatieve therapie: chirurgische behandeling

De behandeling van eerste keus is een partiële of totale maagresectie, verwijdering van de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus. De uitgebreidheid hangt af van de lokalisatie en het stadium van de ziekte. Resectie is de enige mogelijkheid voor curatie en het geeft de beste palliatie indien curatie niet meer mogelijk is.

Naast de totale of partiële resectie kan ‘en bloc’-resectie plaatsvinden wanneer de tumor in de onderliggende pancreas of het mesocolon transversum is gegroeid, er is dan nog curatie mogelijk. Na partiële resectie volgt een Billroth 1 of 2 om de continuïteit te herstellen. Na een totale maagresectie wordt de continuïteit hersteld via een opgehaalde jejunumlis volgens het Roux en Y-principe. Bij een distaal gelokaliseerd carcinoom wordt 2/3 resectie van de maag uitgevoerd en dichtbijgelegen lymfeklieren worden weggehaald. Dit zijn de klieren die langs de grote en kleine curvatuur, rondom de a. hepatica, de truncus coeliacus en langs de a. lienalis lopen.

De behandeling van carcinomen die in het middelste en/of proximale één derde deel van de maag zitten, is met totale gastrectomie en het verwijderen van het omentum en perigastrische klieren. Wanneer de tumor ingegroeid is tot de milt of pancreas, is resectie van deze organen te overwegen.

Adjuvante behandeling

De tienjaarsoverleving is afhankelijk van het stadium. Voor stadia Ia is dit 65% en voor hogere stadia 3-42%. Studies met adjuvante chemotherapie of radiotherapie hebben laten zien dat er bijna geen voordeel is ten aanzien van de overleving. De combinatie van beide is echter wel effectief gebleken in Amerika maar wordt in Europa nog niet toegepast. In Engeland is aangetoond dat perioperatieve chemotherapie (zowel voor al na de operatie) een verbeterde overleving geeft. Neo-adjuvante chemotherapie kan wel leiden tot down-staging en een toename van het aantal radicale operaties.

Palliatieve therapie

Als er geen resectie mogelijk is of als de patiënt niet fit genoeg is voor een grote operatie, is bij obstructieklachten een bypass tussen het gedeelte van de maag proximaal van de tumor en het jejunum een optie. Bestraling kan van waarde zijn bij een bloedende irresectabele tumor, maar komt daarnaast zelden in aanmerking als behandeling. Chemotherapie verlengt de mediane overlevingsduur met ongeveer zes maanden en de eenjaarsoverleving neemt met ongeveer 30% toe.

Bestraling komt zelden in aanmerking, maar kan van waarde zijn bij een bloedende tumor. Het kan wel effectief zijn bij lokale pijnklachten. De belangrijkste prognostische factoren voor chemotherapie zijn de performance status van de patiënt en de uitbreiding van de ziekte. De keuze voor chemotherapie is vooralsnog niet eensluidend.

Ontwikkelingen op het gebied van de signaaltransductie-inhibitoren, zoals de antilichamen tegen de epidermal growth factor receptor (EGF-R-)familie en de vascular endothelial growth factor (VEGF) maken ht waarschijnlijk dat deze middelen ook een toepassing zullen krijgen bij het maagcarcinoom. Recent is de HER2/neu-receptor remmer trastuzumab geregistreerd voor de behandeling van het lokaal uitgebreide of gemetastaseerde maagcarcinoom, dit gaf in toevoeging op fluoropyrimidine en ciplatin een overlevingswinst van enkele maanden.

Follow-up

Een hernieuwde operatie is zelden curatief van aard bij een recidief. In uitzonderingsgevallen wordt beperkte levermetastasering aangetroffen, waarna resectie mogelijk is. De follow-up is gericht op de voedingsstatus en op de symptomatologie van de patiënt. CEA bepaling /CT-scan zijn niet kosteneffectief.

Het maagcarcinoom is gevoelig voor nieuwe combinaties van cytostatica, die een rol spelen bij de palliatieve behandeling van een selecte groep. De introductie van nieuwe actieve cytostatica en doelgerichte therapie biedt mogelijkheden voor de ontwikkeling van nader onderzoek. Radicale chirurgie waarbij ten minste vijftien lymfeklieren worden verwijderd en onderzocht blijft de hoeksteen van de curatieve behandeling. Door dit uit te voeren in een centrum met meer dan vijftien ingrepen per jaar, is de mortaliteit van uitgebreide chirurgie gedaald tot onder de 5%.

Oncologie: Tumoren van de lever, galwegen en pancreas (19)

Levermetastasen

Levermetastasen zijn de meest voorkomende maligne levertumoren. De lever is de meest frequente lokalisatie voor metastasering, naast de regionale lymfeklierstations. Meestal is de primaire tumor in het colon gelegen (42-56% van de gevallen). Therapeutische mogelijkheden voor patiënten met levermetastasen zijn beperkt, met uitzondering van metastasen van colon- en rectumtumoren en neuro-endocriene tumoren. Radicale resectie van de colorectale levermetastasen, in combinatie met radicale resectie van de primaire tumor, geeft kans op curatie.

Metastasen van een coloncarcinoom geven aanvankelijk geen klachten en worden gevonden met behulp van echografie of tijdens de chirurgische behandeling van de primaire tumor. Periodieke echografie (follow-up) na chirurgische behandeling kan metastasen opsporen. Ook kan de tumormarker CEA worden bepaald om metastasen te detecteren. Dit is echter alleen zinvol wanneer het CEA preoperatief verhoogd was.

Colorectale levermetastasen worden in principe chirurgisch behandeld. De selectiecriteria voor resectie van deze metastasen zijn:

• Goede algemene conditie.

• Geen extrahepatische metastasen (met uitzondering van longmetastasen <4).

• Alle metastasen kunnen verwijderd worden met een resectiemarge >0.5cm.

• Minimaal 25-30% van het levervolume moet behouden kunnen worden.

Patiënten die niet in aanmerking komen voor leverresectie kunnen behandeld worden met chemotherapie. De huidige behandeling bestaat uit 5-fluorouracil met leucovorin en oxiplatin of irinotecan. Via continue infusie van de a. hepatica kan een hoge dosis ter plaatste van de metastase worden bereikt.

Resectie van colorectale levermetastasen kan tot een 5-jaarsoverleving van 25-40% leiden. De prognose voor patiënten met niet-resectabele levermetastasen is aanzienlijk slechter: zij hebben een mediane overleving van minder dan een jaar.

Dankzij de overcapaciteit van de lever en het vermogen om te regenereren, kan tot 70% van het functionerende weefsel worden verwijderd. De lever wordt verdeeld in acht segmenten, die elk een functionele eenheid (met afzonderlijke arteriële en portale vaten en galwegen) vormen. Leverresecties kunnen bestaan uit resectie van segmenten en subsegmenten, met als richtlijn dat minimaal 2-3 leversegmenten behouden moeten worden.

Oncologie: Tumoren van de dikke en dunne darm (20)

Dikkedarmkanker

Dikkedarmkanker komt met name bij oudere mensen voor, met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar. Bij vrouwen zien we meer coloncarcinoom en bij mannen meer rectumcarcinoom. De etiologie is niet bekend. Mensen met overgewicht, weinig lichaamsbeweging, een hoog vetgehalte in het dieet en weinig inname van granen, fruit en groenen, en mensen met een bovengemiddelde alcoholinname hebben wel meer kans op tumoren dan anderen. Ongeveer 10% van de patiënten met dikkedarmkanker heeft dit grotendeels gekregen door erfelijke factoren. Deze erfelijke belasting wordt verdeeld in twee groepen. In de eerste groep valt familiaire adenomateuze polyposis (FAB), wat herkenbaar is aan de honderden poliepen in het colon op jonge leeftijd. Zij krijgen dan ook het advies om al op jonge leeftijd totale colectomie te ondergaan. De andere groep vertoont niet zoveel poliepen en noemen we daarom non-polyposis colon-rectum carcinoomsyndroom (HNPCC), tegenwoordig ook wel het lynch-syndroom. Hierbij zie je ook veel tumoren buiten het colon. Bij families waar één van deze ziekten voorkomen, vindt mutatiescreening plaats. Patiënten met een erfelijke aanleg gaan vervolgens naar het klinisch-genetisch centrum voor familieonderzoek en krijgen DNA-diagnostiek en risicovoorlichting.

De combinatie van carcinogenen en erfelijke afwijkingen zorgt voor geleidelijke transformatie van de normale mucosa naar grotere poliepen met focussen van kanker. Dit uiteindelijke carcinoom groeit verder de darmwand in en kan gaan metastaseren in de lymfeklieren en vervolgens ook verder in het lichaam. Om te mogen screenen moet een tumor langzaam groeien, in een vroeg stadium op te sporen en effectief te behandelen zijn. Sigmoïdoscopie is aanbevolen voor leden van families met een FAB (iedere 2 jaar vanaf de leeftijd van 10-12 jaar) en voor personen met het lynchsyndroom een colonoscopie (iedere 2 jaar vanaf 25^e levensjaar). Eerstegraadsfamilieleden van patiënten met dikkedarmkanker krijgen het advies om iedere 5 jaar vanaf de 45-50 jaar een colonoscopie te laten doen. Andere manieren van screening zijn rectosigmoïdoscopie, fecestest op bloed, virtuele colonscopie met lucht of feces onderzoeken op chromosoomafwijkingen in dode tumorcellen.

Een tumor in de rechterhelft van het colon geeft weinig klachten. Later in het ziektebeloop presenteren zij zich met buikpijn of bloedarmoede door het chronische bloedverlies uit de tumor. Wanneer een tumor links ligt, en dus verder in het colon, kan een verandering in defecatiepatroon optreden en de patiënt last krijgen van krampende pijnen, diarree of obstipatie. Tumoren in de endeldarm presenteren zich meestal met bloed bij de ontlasting en in verdere stadia met pijn bij defecatie en tenesmi. Dit is het gevoel te moeten defeceren zonder dat er iets komt. Ingroei in het sfinctercomplex kan tot incontinentie leiden.

Bij verdenking op een kwaadaardige dikkedarmtumor vindt er lichamelijk onderzoek plaats, met name palpatie van de buik naar tumormassa en metastasen in de lever en lymfeklieren. Rectaal touché geeft informatie over grootte en uitbreiding rectumtumor of uitsluitsel van een synchrone tumor in het rectum. Een totale colonscopie met biopsie van de verdachte laesies heeft als voordeel dat je histologisch materiaal verkrijgt en poliepen meteen kunt verwijderen. Bij aanwezigheid van een tumor vindt er aanvullend een CT-scan of een MRI plaats naar uitbreiding of metastasering. Een ander alternatief is CT-colografie. Met behulp van lucht wordt de dikke darm uitgezet. Dit is minder belastend voor de patiënt.

Rectumcarcinoom kun je via een lokale incisie verwijderen. De mate van transmurale ingroei is hier dus belangrijker. Endorectale echografie kan darmwandinfiltratie aantonen, maar niet de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) is een tumormerkstof. Een normaal serum-CEA sluit dikkedarmkanker niet uit en een hoge waarde geeft alleen prognostische informatie. Een sterk verhoogde waarde kan duiden om metastasen op afstand. Dit is slechts van belang tijdens de follow-up.

Driekwart van de tumoren liggen in de laatste 40 cm van de dikke darm en zijn vrijwel allemaal adenocarcinomen. Het TNM-systeem classificeert tumoren (T=mate van infiltratie, N=aantal aangetaste lymfeklieren (0,1,2=veel), M=aan-/afwezigheid metastasen op afstand). Een positief circumferentieel snijvlak en de lymfestatus zijn de belangrijkste prognostische factoren voor rectumcarcinomen. De circumferentiële resectie marge is de marge die rondom de tumor is weggesneden. Een marge van 1 mm of minder wordt beschouwd als (tumor)positief. De lever bevat het vaakst afstandmetastasen, al geeft rectumcarcinoom ook regelmatig als eerste longmetastasen.

Operatieve behandeling is de eerste keus bij dikkedarmtumoren. Om hiervoor in aanmerking te komen, kijkt de chirurg naar de operabiliteit van de patiënt (conditie, leeftijd), of de operatieopzet curatief is (kans op volledige genezing) en resectabiliteit van de tumor (mogelijkheid radicaal lokaal te verwijderen). Als de resectabiliteit niet voldoende is, moet de rectumtumor, en soms ook colontumor, voorbehandeld worden met chemoradiatie.

Coloncarcinomen

Bijna alle tumoren behandel je met een ruimte resectie van het aangedane darmdeel. De uitgebreidheid hangt met name af van de regionale lymfedrainage en niet zozeer van de intramurale uitbreiding. Ter plekke van de tumor (colon ascendens, transversum, descendens) wordt een hemicolectomie aanbevolen met het onderbinden van de voedende arteriën en ligeren van marginale vaten en centrale venen. Dit om embolisatie van circulerende tumorcellen naar de lever te voorkomen. Elke tumor, gefixeerd aan omliggende organen, moet radicaal met aanliggende deel worden verwijderd.

Rectumcarcinomen

Lokale transanale endoscopische microchirurgie (TEM) gebruik je bij kleine tumoren of zeer ernstige comorbiditiet en verwijdert de tumor met een marge gezond ogend rectumslijmvlies. Totale mesorectale excisie (TME) is tegenwoordig de standaard techniek, die het autonome zenuwstelsel kan sparen, zo seksuele en blaasstoornissen voorkomt en een gering recidiefpercentage haalbaar maakt. Bij een sfinctersparende resectie krijgt de patiënt vrijwel altijd tijdelijk een stoma om de wond goed te kunnen laten genezen. Waanneer de tumor zodanig dicht tegen de kringspier aan ligt, wordt deze ook verwijdert en houdt de patiënt een permanente colostoma. Bij rectumcarnicomen is de kans op complicaties, zoals lekken van de naad of incontinentie, hoger dan bij coloncarcinomen.

Bij coloncarcinoom zien we bijna nooit preoperatieve radiotherapie. Dit gebeurt soms wel postoperatief. Clips markeren de plaats. Hierbij moet de dunne darm buiten het stralingsveld blijven door omentumplastiek of een spacer. Kortdurende preoperatieve bestraling laat het lokale recidiefpercentage bij rectumcarcinoom met de helft afnemen, maar brengt wel complicaties met zich mee als defecatieproblemen en een toegenomen gestoorde wondgenezing. De bestraling verwijdert de cellen niet, maar steriliseert ze. Als de tumor niet radicaal verwijderd kan worden, krijgt de patiënt een langere behandeling met voorbestraling en chemotherapie. De tumor zal in grootte afnemen en er kan alsnog radicale resectie plaatsvinden. Bloedende rectumtumoren kun je palliatief behandelen met een lokale zeer hoge dosis radiotherapie in enkele sessies. Een endoscopische behandeling en een zelf-expanderende stent zijn alternatieven om het bloeden te stoppen of de obstructie weg te halen.

Onderzoek naar de effecten van adjuvante chemotherapie toonde een 10% overlevingsvoordeel bij coloncarcinoom. Dit geldt voor coloncarcinomen in stadium 3 en 2 met hoogrisicofactoren. Bij lagere stadia lag dit percentage onder de 5%. Voor rectumcarcinoom is nog geen voordeel bewezen. Immuuntherapie is ook een behandeling tegen darmkanker, maar onderzoeken zijn beperkt.

Stadiumtypering (volgens TNM) geeft een vijfjaarsoverleving van 70% voor stadium I, 50% voor stadium 2, 30% voor stadium 3 en slechts 5% voor gemetastaseerde ziekten. Metastasen op afstand bepalen dan ook met name het ziektevrije interval en de overleving. Een combinatie van voorbestraling en TME (totale mesorectale excisie) geeft een rectaal recidiefpercentage van minder dan 5%. Het circumferentiële resectievlak bepaalt voornamelijk het optreden van een recidief. De CT-scan en MRI zorgen ervoor dat patiënten een persoonlijke behandeling krijgen.

Het belangrijkste bij de follow up, paar maanden na de behandeling, is de vraag of chirurgische interventie moet plaatsvinden, indien metachrone tumoren of asymptomatische recidieven aanwezig zijn. Dit is alleen zinvol als: een deel van de metastasen zodanig beperkt is dat een curatieve ingreep mogelijk is, vroege vaststelling de kans op genezing vergroot, de voordelen opwegen tegen de nadelen (mobiliteit en mortaliteit) en de geaccepteerde behandeling kosteneffectief is. Nacontrole van regelmatige CEA-bepalingen gedurende een periode van minder dan 3 jaar lijkt het meest zinvol. Een stijging duidt op metastasen of een lokaal recidief. Het doen van een totale colonoscopie wordt aangeraden om de 3 jaar.

Een lokaal recidief is moeilijk te behandelen, omdat het gebied al is bestraald. De behandeling moet dus minstens uit chemoradiatie bestaan met daarbij vaak een achterste of totale exenteratie (verwijderen endeldarm, sacrum, vagina of prostaat en de blaas).

De meeste patiënten met gemetastaseerde ziekte krijgen alleen palliatieve systemische therapie. Dit streeft betere kwaliteit van leven en levensverlenging na. De mediane overleving zonder therapie is 6 maanden en kan met therapie oplopen tot 2 jaar. Er zijn twee vormen therapie, namelijk chemotherapie en ‘targeted therapie’. Bij chemotherapie lijkt gecombineerde therapie het beste te werken. Alleen patiënten met een wild type K-ras-gen, dus zonder mutatie, in de tumor profiteren van anti-EGFR therapie. Als na 6 maanden na het stoppen van de adjuvente therapie metastasen zich ontwikkelen, wordt er meestal gekozen om met een ander chemotherapeuticum door te gaan.

Oncologie: Maligne beentumoren (21)

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 150 gevallen van skelettumoren vastgesteld. Het is soms moeilijk te differentiëren tussen maligne bottumor en metastase van een maligniteit elders. Zowel goedaardige als kwaadaardige skeletgezwellen worden ingedeeld naar celdifferentiatie. Door tumorcellen gevormde tussenstof kan zijn: bot, kraakbeen, vezels of geen tussenstof. Goedaardige tumoren komen meer voor dan kwaadaardige tumoren. De volgende typen maligne beentumoren komen het meest frequent voor:

• Osteosarcoom: hierbij bestaat per definitie door het gezwel aangemaakte botsubstantie (= desmale verbening), ook vaak aanmaak kraakbeen en collagene vezels.

• Chondrosarcoom: hierbij wordt kraakbeensubstantie aangemaakt. Geen desmale verbening maar verkalking van de kraakbeentussenstof en secundaire enchondrale verbening is wel mogelijk.

• Ewing-sarcoom en de primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET): opgebouwd uit celrijk, weinig gedifferentieerd weefsel. Geen tussenstof productie. Ronde celtumor. Vaak komt glycogeen in het cytoplasma voor. Vaak bevinden zich tumorspecifieke moleculen op het celoppervlak die kunnen worden aangetoond met immunohistochemie.

Bij vrijwel alle Ewing-sarcomen en PNET’s komen als cytogenetische afwijking de translocatie (11,22) (q24; q12) voor.

• Maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom: maligne uitziende fibroblastaire cellen die collageenvezels maken. Ze maken geen bot of kraakbeen. Maligne fibreus histiocytoom heeft daarnaast ook histiocytaire cellen, vaak met vet of hemosiderine stapeling.

• Chordoom. De tumorcellen lijken op chorda dorsalis cellen (cellen uit de embyologie). Kan zitten in wervelkolom, schedelbasis of sacrum.

• Adamantinoom: epitheliaal uitziende cellen in vezelrijk stroma, meestal in de tibia.

• Overig: botlymfoom, angiosarcoom, liposarcoom, neurosarcoom, reuzenceltumoren.

Van de maligne tumoren is 43% osteosarcoom, 28% chondrosarcoom, 14% Ewing-sarcoom/PNET, 12% maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom, 2% chordoom, 2% primair botlymfoom en 1% adamantinoom.

Tussen het 10^de en 25^ste levensjaar is osteosarcoom de maligne beentumor die het meest voorkomt. Bij 25+ is chondrosarcoom meest voorkomende maligne beentumor. Onder de 10 jaar is Ewing-sarcoom meest voorkomend wat betreft maligne beentumoren. Chondrosarcoom en fibrosarcoom hebben geen voorkeur wat betreft leeftijd. Chondrosarcoom bij jonge kinderen is zeldzaam. Ewing-sarcoom komt bijna alleen maar voor bij kinderen en adolescenten.

Een verhoogde kans op het ontstaan van een maligne beentumor bestaat bij:

• enchondromatose (ziekte van Ollier): ontwikkelingsstoornis met chondromen in het skelet waarbij 20% tot chondrosarcomen zullen ontwikkelen.

• multipele hereditaire exostosen (diafysaire aclasie): niet verbeend kraakbeen van de exostosen groeit uit tot maligne chondrosarcoom.

• De botziekte van Paget (ostitis deformans): osteosarcoom/fibrosarcoom.

• In skeletdelen die blootgesteld zijn geweest aan radiotherapie/ ioniserende straling.

• Overig: Li-fraumeni-syndroom of hereditair retinoblastoom met mutatie in p53 gen, het kiembaanretinoblastoom-gen.

Prognose van goedaardige bottumoren bepaald door type tumor, lokalisatie en recidiefkans na operatie. Maligne tumoren hebben een heel ongunstige prognose wanneer ze niet behandeld worden. Snelgroeiend zijn osteosarcomen en Ewing-sarcomen (vroege hematogene tumorceluitzaaiing). Andere tumoren zoals goedgedifferentieerde vormen van chondro- en fibrosarcoom groeien langzaam en metastaseren pas laat, zodat het gezwel vaak helemaal verwijderd kan worden. Bij onvolledige resectie is de prognose slecht en wanneer een minder maligne type kanker voor een recidief zorgt, moet rekening worden gehouden met (versnelde) progressie van die maligniteit. Goedaardige gezwellen op plaatsen als het sacrum, schedel of wervelkolom kunnen door hun ligging soms maar moeilijk behandeld worden. Tumoren gedragen zich niet anders bij verschillende leeftijden.

Metastasering: Meestal hematogeen, meest naar de longen. Ook metastasen naar andere botten, dit gebeurt vaak bij Ewing sarcoom en osteosarcoom.

Anamnese en symptomen

Mogelijke klachten: pijn (meestal enige klacht), zwelling, functieverlies, soms presentatie door een spontane fractuur, zelden algehele malaise bij betrokken. Vaak is pijn na een (niet ernstig) trauma ontstaan. Blijvende pijnklachten moeten dus aanleiding zijn voor verder onderzoek. Er moet zeker gedacht worden aan maligne ontaarding bij een patiënt met de skeletziekte van Paget waarbij in korte tijd de lokale verschijnselen en klachten zijn toegenomen.

Diagnostiek

Bij lichamelijk onderzoek is mogelijk een palpabele zwelling zichtbaar, eventueel met drukpijn, functieverlies. Ewing-sarcoom kan klachten geven van een acuut ontstekingsproces als roodheid, zwelling en pijn. Labonderzoek bij osteosarcoom geeft soms een verhoogd alkalisch fosfatase, bij het Ewing-sarcoom is een verhoogd LDH mogelijk.

Radiologie

Doel hiervan is detectie van de afwijking, het stellen van de diagnose (maligne/benigne), het bepalen van uitbreiding van de ziekte en het bepalen van de plaats waar de biopsie moet plaatsvinden. Het aangedane lichaamsdeel moet geheel zichtbaar worden gemaakt in zijn anatomische samenhang en de opname moet in minimaal twee richtingen worden vervaardigd, aan alle zijden ruimschoots omgeven door normaal weefsel, samen met het dichtstbijzijnde gewricht.

Tumorlokatie herkenbaar aan botdestructie (opheldering op de foto) en vaak wordt er ook botweefsel geproduceerd (plaatselijke verdichting). Dit nieuwe botweefsel kan gevormd worden in reactie op prikkeling door osteoblasten of periostcellen of het kan gevormd worden door tumorcellen. Vlekkige verdichtingen kunnen ontstaan door kalkafzettingen in kraakbeen. Dit komt voor bij chondroom/chondrosarcoom.

Vergroot actief proces (vaak maligne en soms ontsteking) wordt gekenmerkt door het aanvreten van de beenschacht van binnenuit, onregelmatige botdestructie, vage begrenzing van het aangedane gebied en uitgebreide vorming van nieuw bot door het periost dat de aangevreten cortex bedekt.

De periostale beenvorming kan zich voordoen als over elkaar liggende beenlamellen (uienschillen), botstekeltjes (spicula) op het botoppervlak of als in projectie driehoekige apposities op de cortex waar het periost door de tumor van de schacht wordt getild (driehoekjes van Codman).

Voor langzaam groeiende processen, vaak goedaardig, zijn kenmerkend: scherpe begrenzing, minder uitgebreide periostale reacties, meer regelmatige bouw en ononderbroken bouw.

Uiteindelijk histologische, definitieve diagnose wordt ondersteund door de radiologische diagnose. De radiologische differentiële diagnose is belangrijk omdat deze het verdere beleid mede bepaalt.

Aanvullend radiologisch onderzoek

CT en MRI leveren belangrijke informatie over de wervelkolom of het bekken, maar geven meestal geen extra informatie voor de diagnose. MRI kan onderscheid maken tussen enchondroom en laaggradig chondrosarcoom. MRI is geschikt om de uitgebreidheid van de tumor te bepalen, verschillende componenten in de tumor te onderscheiden en de uitbreiding in omliggende structuren te bepalen. Skeletscintigrafie wordt gebruikt voor het aantonen/uitsluiten van multifocaliteit. CT wordt gebruikt om longmetastasen aan te tonen of uit te sluiten.

Biopsie

Een biopsie is nodig voor de precieze classificatie en gradering. Bij een maligne tumor moet er eerst stadiëring plaatsvinden voor het nemen van een biopt. Stadiëringsonderzoek bepaalt de biopsieplaats en een biopsie kan invloed hebben op de uitkomsten van het stadiëringsonderzoek door bijvoorbeeld bloeding of oedeemvorming. De plaats moet altijd zo gekozen worden, dat het biopsie gebied bij een eventuele latere operatie gemakkelijk geheel verwijderd kan worden. Er kan worden gekozen voor een botboring (kleine ingreep, minder besmetting) of een open biopsie (groter stuk, 2 cm en met aangrenzend normaal weefsel). Een nieuwe open biopsie moet worden gedaan bij discrepantie tussen histologische en radiologische diagnose.

Door verstoring van de anatomische verhoudingen en ten gevolge van tumorcelenting kan, door bijvoorbeeld een proefbiopsie exploratie in meer weefsellagen dan noodzakelijk, een amputatie onvermijdelijk worden.

Behandeling

De behandeling van goedaardige bottumoren is afhankelijk van tumortype, lokalisatie en uitbreiding. Behandeling goedaardige tumor: curettage of excisie van het gezwel. Indien nodig wordt het botdefect hersteld met spongiosa-botplastiek.

Behandelingsmogelijkheden voor een maligne tumor kan zijn: chirurgische behandeling, geen behandeling, chemotherapie, radiotherapie en combinaties.

Kwaadaardige tumoren groeien invasief. Tumorcellen komen door het pseudo-kapsel. Een pseudo-kapsel is reactief weefsel dat om de tumor heen ligt. Het is daarom belangrijk dat de tumor met een ruime zoom niet aangedaan weefsel wordt weggenomen. Hiervoor wordt van tevoren met MRI de grenzen van de tumor bepaald en de relatie tot neurovasculaire structuren en gewrichten.

Voorafgaand aan de behandeling moet er met behulp van CT en scintigrafie ook onderzocht worden of er andere aangedane plekken zijn (skip-laesies, metastasen).

• Osteosarcoom: wordt behandeld met inductiechemotherapie, waarna adequate chirurgische verwijdering plaatsvindt en afgerond met chemotherapie. Doel van de chemotherapie is eventuele longmetastasen in een vroege fase te vernietigen. Dit geeft een vijfjaarsoverleving van 60%. Juxtacorticaal of parossaal osteosarcoom, subperiostaal chondroblastisch osteosarcoom en hoog gedifferentieerd intraossaal osteosarcoom worden alleen behandeld met chirurgie vanwege hun betere prognose.

• Chondrosarcoom wordt behandeld met adequate chirurgische behandeling (80% curatief). Voorafgaand aan de behandeling moet nauwkeurige stadiëring met MRI plaatsvinden want er is vaak grote intraossale uitbreiding. Er is een grote kans op recidivering bij inadequate chirurgie, als dit in een extremiteit plaatsvindt, moet er meestal geamputeerd worden. Als dit in het bekken, rib of schouderblad is, is curatie vrijwel altijd onmogelijk. Het chondrosarcoom is ongevoelig voor chemotherapie en bijna altijd ook ongevoelig voor radiotherapie.

• Maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom: resectie met reconstructie kan worden gedaan bij goedgedifferentieerde, scherpbegrensde, alleen binnen het bot groeiende fibrosarcomen. Bij fibrosarcomen die niet aan de bovenstaande punten voldoen zal vaak een amputatie worden overwogen. Er wordt adjuvante chemotherapie gegeven (hoge frequentie van longmetastasen)

• Ewing-sarcoom: hier worden de patiënten tegelijk voor de primaire tumor en voor occulte metastasen behandeld met intensieve chemotherapie. De therapie voor de lokale tumor kan chirurgie zijn, als deze op een goede wijze weggehaald kan worden. Het sarcoom is gevoelig voor radiotherapie. Indicatie radiotherapie: niet-operabele tumoren en nabestraling na operatie indien de tumor niet geheel kon worden verwijderd. Eventuele metastasen worden met langdurige chemotherapie behandeld.

• Chordoom: Deze zwelling bevindt zich vooral in het sacrum of de clivus en geven weinig metastasen. Chordomen zijn niet gevoelig voor radiotherapie en daarom is chirurgische verwijdering het beste.

• Adamantinoom: afwijking zit met name in de tibia. Ze groeien langzaam, maar metastaseren wel. De behandeling bestaat uit het operatief verwijderen van de tumor met voldoende tumorvrije marge. Ze zijn niet gevoelig voor chemotherapie.

• Reusceltumoren: Deze tumor is meestal goedaardig, maar kan lokaal agressief zijn doordat het botdestructie geeft. Meestal bevindt de reusceltumor zich in de epimetafyse van de lange pijpbeenderen dicht bij een gewricht. Behandeling: curettage waarna fenolisatie of cryobehandeling van de wand. Subchondraal botplastiek beschermt het kraakbeen postoperatief en het botdefect wordt verder opgevuld met botcement.

• Longmetastasen: worden zo mogelijk behandeld met metastasectomie. Van belang hierbij zijn lokalisatie, tijdsinterval en aantal. Frequente radiologische controle is daarom nodig.

Sparende chirurgie

De classificatie van de chirurgische grens van de tumormarge is:

• Intralesionaal: snijvlak gaat door de tumor

• Marginaal: snijvlak door pseudo-kapsel, tumor en block weggehaald, satelliethaarden blijven achter.

• Ruim: de gehele tumor met een mantel van gezond weefsel, het snijvlak ligt binnen het aangedane compartiment (geheel bot of spierloge)

• Radicaal: hierbij worden alle aangedane compartimenten geheel en en block weggehaald.

Voor een maligne bottumor moet een ruime of radicale marge gehaald worden.

Vroeger betekende dat meestal een amputatie, tegenwoordig kan er meer gespaard worden.

Onder sparende ingrepen wordt verstaan: een ruime resectie van de tumor, gevolgd door reconstructie van het defect door middel van botplastiek, prothese, combinaties hiervan of rotatieplastiek. Hiervoor gelden de volgende voorwaarden: geen aantoonbare metastasen, de operatie moet oncologisch verantwoord kunnen worden uitgevoerd, de patiënt moet voldoende ingelicht, voorbereid en gemotiveerd zijn en toestemming hebben gegeven tot een eventueel noodzakelijke amputatie.

Een sparende operatie waarbij de tumor adequaat weggehaald wordt, kan tegenwoordig plaatsvinden door nauwkeurige stadiëringstechniek, chemotherapie en verbeterde operatietechniek. Stadiëringsonderzoek: zenuw- en vaataantasting, weke delenuitbreiding en pathologische fracturen.

Bottransplantatie

Bottransplantatie kan met bot van de patiënt zelf (bekkenkam, tibula, fibula) of met donorbot uit een botbank. Donorbot groeit vast in het bot. Er zijn 3 manieren van donorbotplaatsing:

1. inlay: continuïteit van het bot blijft behouden, defect wordt hersteld door middel van donorbot dat op maat wordt gemaakt.

2. intercallair: volledig botsegment wordt overbrugd door de allograft.

3. gecombineerd: herstel gewricht door middel van combinatie van bovenstaande met een prothesereconstructie.

Complicaties van het gebruik van donorbot: infectie, fractuur, vertraagde consolidatie.

Prothese

Hiervoor kan men kiezen uit een preoperatief op maat gemaakte prothese en een modulaire prothese, welke uit een aantal bouwelementen bestaat zodat de lengte aangepast kan worden aan de afmetingen van het verwijderde bot. Wanneer gekozen wordt voor een combinatie van een prothese met donorbot, is het mogelijk gewrichten te reconstrueren en de spier- en peesaanhechtingen te herstellen, wat de functie ten goede komt. Dit wordt vooral gedaan bij het heup-, knie- en schoudergewricht.

Omkeerplastiek

Bij de rotatieplastiek, of Van Nes-Borggreve-omkeerplastiek, wordt het distale dijbeen verwijderd, de vaten worden doorgenomen waarna de tibia 180 graden wordt gedraaid en die wordt dan aan het femur bevestigd. De n. ischiadicus is dan de enige intacte verbinding tussen het proximale femur en het onderbeen. De n. ischiadicus wordt opgerold en de a. en v. femoralis worden geanastomoseerd aan de a. en v. poplitea. Deze plastiek is geïndiceerd bij zeer jonge patiënten doordat hun botten nog groeien en als alternatief voor een hoge bovenbeenamputatie. De enkel gaat als knie functioneren wat leidt tot veel betere functie dan bij een hoge femuramputatie. Oncologische bottumoren worden behandeld in oncologische centra.

De uiteindelijke prognose is afhankelijk van de lokale controle van de tumor, maar vooral van de uitzaaiingen op afstand (>80% long).

Oncologie: Maligne tumoren van de weke delen (22)

Wekedelensarcomen zijn een heterogene groep van mesenchymale maligniteiten. De wekedelentumoren kunnen worden ingedeeld in 33 histologisch verschillende subtypen. De presentatie en lokalisatie zijn daarbij divers. Hooggradige wekedelensarcomen metastaseren in 40-50% van de gevallen, veelal binnen 2-5 jaar na de diagnose. Indien metastasering plaatsvindt, is dit meestal hematogeen en vaak naar longen en soms naar botten of lever. In <5% van de gevallen treedt lymfogene metastasering op. 10% van de patiënten heeft metastasen bij presentatie. Behandeling bestaat indien mogelijk uit radicale chirurgische resectie en soms wordt dit gevolgd door radiotherapie. Het onderscheid tussen de verschillende soorten tumoren kan worden gemaakt op basis van leeftijd, lokalisatie en histologisch subtype.

Onderscheid op basis van leeftijd

Onder de 15 jaar komen rhabdomyosarcomen het meest voor. Behandeling: multidisciplinair, chirurgie en/of radiotherapie gecombineerd met chemotherapie. De prognose is aanzienlijk slechter als het rhabdomyosarcoom gemetastaseerd is. Ander soorten sarcomen in deze leeftijdsgroep worden non-rhabdomyosarcoom genoemd en die krijgen niet standaard chemotherapie. In de categorie 15-30 jaar komen ook relatief vaak rhabdomyosarcomen voor, maar de volgende typen veel voor: synoviosarcomen en (extra-ossale) Ewingsarcomen. Boven de 30 jaar neemt de incidentie toe van weke delen tumoren. Ongeveer de helft van de patiënten met een sarcoom is 65 jaar of ouder. Dit heeft invloed op de behandeling omdat op deze leeftijd toenemende co-morbiditeit voorkomt. Niet alle oudere patiënten kunnen ook een zware operatie of chemotherapie ondergaan, daarnaast is de sociale achtergrond van belang heeft invloed op de keuze voor een operatie of radiotherapie. Gezien de grote variatie in tolerantie voor chemotherapie moet per individu een beslissing gemaakt worden.

Onderscheid naar locatie

De tumoren van de weke delen zijn niet orgaan gerelateerd. Extremiteiten 45%, waarvan 29% aan de onderste extremiteiten en 16% aan de bovenste extremiteiten, romp 25%, hoofdhalsgebied (13%), retroperitoneum (8%). De prognose is afhankelijk van tumorgrootte, mogelijkheid tot radicale verwijdering en anatomische lokalisatie. Zo hebben retroperitoneale sarcomen een veel slechtere prognose dan die van een extremiteit.

Onderscheid naar histologisch (sub)type

De WHO onderscheidt 33 histologische typen. De wekedelentumoren worden verder ingedeeld in vier categorieën op basis van hun gedrag: benigne, intermediair lokaal agressief, intermediair zelden metastaserend en maligne. De 4 meest voorkomende bij volwassenen zijn: leiomyosarcoom, synoviosarcoom, liposarcoom en pleiomorf sarcoom. Naast de stadiëring is de gradering van belang. Dit gebeurt meestal aan de hand van het Franse FNCLCC graderingssysteem van Coindre. Hierbij worden punten gegeven voor de mate van differentiatie, mitoseactiviteit en necrose. Graad I is bij een score van 2 of 3, graad II bij een score van 4 of 5 en graad III bij een score van 6,7 of 8. De tumorgraad heeft prognostische betekenis. Graad I geeft een 5-jaarsoverleving van 90%, graad II van 70-75% en graad III van 45-50%. Hooggradige sarcomen presenteren zich als ongedifferentieerde tumoren.

Vroeger werd het verschil tussen de verschillende typen bepaald op grond van microscopische tumormorfologie, tegenwoordig geeft immunohistochemie een betere specificatie. Daarnaast hebben sommige wekedelensarcomen tumorspecifieke genetische afwijkingen, dit geeft mogelijkheden voor moleculaire diagnostiek. Cytogenetische data zijn door deze ontwikkelingen een belangrijk onderdeel van de WHO-classificatie van bot en wekedelensarcomen geworden.

Uiteindelijk wordt geprobeerd om specifieke genen te vinden waartegen doelgerichte therapie ontwikkeld kan worden. Het is belangrijk de verschillende wekedelensarcomen typen te onderscheiden, omdat ze onderling verschillen in biologisch gedrag en gevoeligheid voor chemotherapie.

Zeldzame sarcomen met bijzondere kenmerken

• Desmoïd tumoren of fibromatose: Dit is een borderline maligne tumor die zelden metastaseert. Complicatie is mogelijk lokale doorgroei. Behandeling is radicaal verwijderen. Indien resectie niet radicaal kan of veel morbiditeit is doe je geen resectie maar radiotherapie. Systemische behandeling met NSAID’s bij multifocale, moeilijk te opereren of te bestralen laesies.

• Kaposi-sarcoom: Deze kent twee vormen de klassieke en de HIV-gerelateerde.

• Cystosarcoma phylloides: 6% van dit type betreft een maligniteit.
  Het wordt bij minder dan 1% van de mammatumoren gevonden. Behandeling is resectie tumor (ablatie van de mamma). Bij ruime verwijdering tumor geen radiotherapie of chemotherapie geïndiceerd.

• Dermatofibrosarcoma protuberans: meestal oppervlakkig gelegen, laaggradig, sprieterige omgevingsuitbreiding, aanwezigheid van COL1A1-PDGF-β (fusie-eiwit). Zelden metastasering op afstand. Behandeling met chirurgie en radiotherapie. Wanneer dit niet werkt wordt behandeld met imatinib, wat aangrijpt op PDGFR-β tyrosinekinase en remissie kan geven.

• Radiatiesarcomen: Deze ontwikkelen zich vanaf 3 jaar na de radiotherapie, welke veelal vanwege een maligniteit werd toegediend. Bijvoorbeeld: (angio)sarcomen na mammasparende therapie.
  De kans op bestralings geïnduceerde tumoren neemt toe, omdat er meer patiënten overleven na een gecombineerde behandeling van chirurgie/radiotherapie/chemotherapie. Het zijn zeer agressief groeiende sarcomen, waarvan de mogelijkheid tot (chirurgische) behandeling beperkt is. Wanneer de tumor chirurgisch niet goed resecteerbaar is, is de prognose slecht.

• Gastro-intestinale stromatumoren (GIST): Deze tumoren bevinden zich vooral in de maagwand, het mesenterium en het omentum. Vrijwel alle GIST tumoren brengen cKIT tot expressie. GIST kan maligne of benigne zijn, de kans dat het maligne is, is vergroot bij een tumor groter dan 5 cm, bij een hoge mitose-index en in geval van metastasering. Metastasering is meestal naar lever of intra-abdominaal. Chirurgische verwijdering van de tumor heeft de voorkeur. Imatinib is gericht tegen cKIT en laat zeer goede resultaten zijn bij patiënten met gemetastaseerde GIST. Als de tumor niet resectabel is of gemetastaseerd is, is dit een goede aanvullende behandeling. In de follow-up is de PET scan zeer handig, de respons op imatinib kan hiermee gevolgd worden en is vaak al < 1 week te zien.

• Sarcomen kunnen ook voorkomen bij genetische syndromen. Voorbeelden hiervan zijn;

• Li-Fraumeni-syndroom: dit is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in p53 tumorsuppressorgen. Kenmerk: combinatie van weke delen- en botsarcomen, mammatumoren, hersentumoren, leukemie en bijnierschorscarcinomen. Deze presenteren zich in het algemeen op relatief jonge leeftijd.

• Ziekte van Von Recklinghausen/neurofibromatosis: mutatie in NF1-gen. Kenmerk: multipele neurofibromen.

• Familiair retinoblastoom: mutatie retinoblastoma tumorsuppressorgen. Wekedelen en bottumoren (m.n. osteosarcoom) komen voor op latere leeftijd.

• Gardner-syndroom (familiaire adenomateuze polyposis coli): Desmoïd tumoren (ontstaan in spieren of in bindweefsels). Komt voor bij patiënten 15-60 jaar.

Symptomen

Weke delen zwellingen komen veel voor en hebben vaker een goedaardige dan een kwaadaardige herkomst. Met de anamnese en het lichamelijk onderzoek is het niet makkelijk hier onderscheid tussen te maken. Verdenking op maligniteit moet aanwezig zijn bij:

• Pijnloze zwelling, die snel groeit of er al lang zit en ineens gaat groeien.

• Opgezette buik/vol gevoel: viscerale/retroperitoneale locatie.

• Passagestoornissen: GIST.

• Pijn/zenuwuitval: als het een erg grote tumor en ingroeit in botten/zenuwen.

• Voorgeschiedenis met bestraling op de plaats waar de zwelling groeit.

• Familiare syndromen als neurofibromatosis, Li-Fraumeni-syndroom en familiaire retinoblastoom.

• Verschijnselen passend bij metastasering (intra-abdominaal en lever).

Bij lichamelijk onderzoek moet specifiek gelet worden op de grootte en diepte van de zwelling, de ligging boven of onder de spierfascie, de verdenking op locoregionale groei en tekenen van metastasen (bv. lymfekliermetastasen). Metastasering vindt met name pulmonaal plaats maar soms ook naar lever en botten. GIST metastaseert eigenlijk alleen naar lever en intra-abdominaal.

Diagnostiek

Radiologisch

Voor onderscheid tussen primair weke delen sarcoom en primaire bottumor wordt een röntgenfoto gemaakt, hierbij wordt gekeken naar eventuele botingroei. Wanneer er sprake is van betrokken bot is het niet altijd duidelijk of het een primair botproces is met ingroei in de weke delen of andersom. Bij een verdenking op een weke delentumor moet altijd een MRI worden gemaakt met bij voorkeur gadolineum. Hierop zijn de lokalisatie, de consistentie, de omvang en de uitbreiding in de omliggende structuren het beste te zien.

MRI maken is nodig voorafgaand aan invasief onderzoek, omdat voorafgaande biopsie de uitslag van MRI sterk negatief kan beïnvloeden. Er kunnen indicaties bestaan voor een CT-scan (mogelijke longmetastase, claustrofobie waardoor MRI afvalt, beoordeling van eventuele ossificaties/calcificaties, intrathoracale of intra-abdominale sarcomen en multifocale tumoren in het bekken) of botscintigrafie (vermoeden op ossale metastase of bij rhabdomyosarcoom). PET scan wordt niet routinematig verricht, maar hiermee kan wel onderscheid gemaakt worden tussen benigne of maligne afwijkingen en tussen laaggradige en hooggradige wekedelensarcomen. Bij de behandeling van GIST wordt PET scan gebruikt voor voorspelling van de respons op imatinib.

Histologie

Eerst non-invasieve diagnostiek uitvoeren en daarna invasieve diagnostiek. Materiaal voor histologisch onderzoek wordt verkregen met dunnenaaldbiopsie (cytologie) of met dikkenaaldbiopsie (‘true-cut biopsie) / incisiebiopsie (histologie). Excisiebiopsie kan alleen plaatsvinden bij tumoren < 3 cm die oppervlakkig gelegen zijn. Met cytologie kan een onderscheid gemaakt worden tussen epitheliale tumor, sarcoom, melanoom en lymfoom. Je kunt met cytologie niet classificeren en graderen. Metastase of een lokaal recidief worden aangetoond met dunne naald biopsie. Dikke naald biopsie vindt plaats onder beeldbegeleiding. Er moeten meerdere biopsies genomen worden. Er moet rekening worden gehouden met de plaats waar gebiopteerd wordt omdat dit invloed heeft op de wijze van uiteindelijke resectie. In verband met mogelijk contaminatie met tumorcellen moet de plaats van biopsie worden gemarkeerd en het naaldtraject moet bij resectie worden meegenomen. Incisiebiopsie wordt uitgevoerd wanneer zowel bij cytologische punctie als dikkenaaldbiopsie onvoldoende weefsel is verkregen, dit komt voornamelijk voor als er een bloeding of veel necrose in de tumor is.

Soms is het nemen van een dikkenaaldbiopsie onmogelijk door de lokalisatie van de tumor.

Behandeling

Chirurgie

De chirurgische behandeling hangt af van verschillende factoren zoals lokalisatie, grootte, invasiediepte, betrokkenheid andere structuren (als vaten, zenuwen en botten), mogelijkheid tot wondhechting/plastische chirurgie, lokalisatie van biopsie, algemene conditie, co-morbiditeit en stadium van de ziekte. Soms volstaat alleen chirurgie, maar vaak vindt er gecombineerde behandeling plaats met chirurgie, radiotherapie en soms ook chemotherapie. Bij chirurgische resectie moet er een tumorvrije marge zijn van 2cm, waarbij de tumor ‘en-blok’ verwijderd word en het tumortraject meegenomen wordt. Op plaatsen waar de marge minder is kan een extra hoge dosis radiotherapie worden gegeven om de kans op plaatselijk recidief te beperken. Als tijdens de operatie onverwachts blijkt dat het gaat om een sarcoom, kan de operatie beter beëindigd worden dan dat er een niet-radicale resectie plaatsvindt (oeps-procedure). Wanneer sarcomen in eerste instantie niet resectabel zijn, kan hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie plaatsvinden. De circulatie van de betreffende ledemaat wordt geïsoleerd en wordt aangesloten op een extracorporaal circuit. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van TNF-α en melfalan. Systemische toediening van TNF-α leidt tot septische shock, daarom moet systemische lekkage tot een minimum beperkt worden. Ongeveer 6 weken na de perfusie wordt alsnog resectie uitgevoerd, op deze wijze is bij 80-90% van de primair als irresectabel ingeschatte tumoren toch nog ledemaatsparende chirurgie mogelijk. De resectie is vaak marginaal, in de omgeving worden vaak nog vitale tumorcellen aangetroffen. Om deze reden moet aanvullende radiotherapie plaatsvinden. Ongeveer 40% van de patiënten met een graad II of III wekedelensarcoom krijgt metastasen. Deze gaan vooral naar de longen. Een klein aantal (5%) metastaseert lymfogeen. Dit zijn vooral clear-cell-sarcomen, rhabdomyosarcomen, epitheliodesarcomen en angiosarcomen. Als de patiënt metastasen heeft is de prognose slecht (ongeveer 1 jaar overleving). Resectie is de enige curatieve mogelijkheid, lange termijn overleving in de groep die resectie ondergaat is mogelijk, maar zeer zeldzaam. Lymfekliermetastasen worden behandeld met radicale lymfadenectomie, de vijfjaarsoverleving is dan > 30%. Metastasen in de weke delen zijn in het algemeen makkelijk resecteerbaar en zelfs als er afstandmetastasen zijn kan resectie hiervan leiden tot verbetering van lokale controle en kwaliteit van leven.

Radiotherapie

Radiotherapie is zeer belangrijk bij de behandeling van niet-gemetastaseerde wekedelensarcomen. Radiotherapie wordt vaak gebruikt post-operatief, maar het kan ook preoperatief. Het geeft in combinatie met een ruime tumorresectie een even goede overleving als een amputatie.
Uiteraard zijn sommige lokalisaties van wekedelensarcomen moeilijk te bestralen, als retroperitoneaal, omdat dit veel schade aan omliggende structuren kan aanbrengen. In dit geval kan bestraling tijdens de operatie worden gegeven of door middel van brachytherapie.

Preoperatieve resectie wordt alleen gedaan als verwacht wordt dat de tumorvrijemarge te klein is. Het heeft echter wel een nadelig effect op de wondgenezing na de operatie.

Indicaties voor postoperatieve radiotherapie: krappe resectiemarges, geplande niet ruime resecties (door bijvoorbeeld de nabijheid van zenuwen), microscopische irradicale resecties. Voordeel van post-operatieve radiotherapie is dat er bij start van de bestraling maximale informatie beschikbaar is over de histologische eigenschappen van de tumor en de marges van de tumor. Deze kennis wordt meegenomen bij het maken van het bestralingsplan. Radiotherapie kan ook palliatief worden gebruikt in geval van pijnlijke metastasen of andere klachten.
Een vervelende bijwerking van de therapieën kan zijn het optreden van functieverlies. Dit kan bestaan uit alleen verkleuring en fibrose van de huid, maar ook uit bewegingsbeperking door fibrose van spieren en subcutis, contracturen in gewrichten, lymfoedeem en vaatschade. Op langere termijn worden ook pathologische fracturen beschreven in botten die in het bestralingsveld hebben gelegen.

Chemotherapie

Voor weke delen tumoren wordt vooral ifosfamide en doxorubicine gebruikt. De combinatie van deze 2 middelen geeft een betere respons maar geen langere overleving dan wanneer ze apart worden gebruikt. Bij gemetastaseerde ziekte is de mediane overleving 1 jaar. Chemotherapie wordt standaard adjuvant gegeven bij:

• Rhabdomyosarcomen bij kinderen en jongvolwassenen.

• Extraossale Ewing-sarcoom

• PNET (primitieve neuro-ectodermale tumor)

• Extraossale osteosarcoom.

Bij de overige weke delen sarcomen is chemotherapie geen standaardbehandeling. Naast doxorubicine en ifosfamide zijn andere cytostatica bij bepaalde histologische subtypen relatief meer effectief. Paclitaxel heeft activiteit bij angiosarcomen in het hoofd-hals gebied en in tweede lijn bij het Karposi-sarcoom. Docetaxel met gemcitabine heeft opvallende responspercentages bij een gemetastaseerd leimyosarcoom. Liposomaal doxorubicine is standaardbehandeling bij gemetastaseerde HIV-gerelateerde Karposi-sarcomen. Imatinib is niet effectief bij wekedelensarcomen die geen cKIT tot expressie brengen. Andere remmers gericht tegen cKIT en andere receptor-tyrosinekinasen zijn in ontwikkeling.

Oncologie: De huidtumoren (23)

Huidtumoren komen veel voor. De meeste zijn benigne of worden tot de huidmisvormingen (naevi) gerekend. Maligne processen van de huid worden onderverdeeld in de epidermale tumoren (plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom, ook wel de non-melanocytaire tumoren) en melanomen die uitgaan van de melanocyten van de huid. Melanomen geven van de verschillende soorten huidkankers het grootste aandeel in sterfte.

Etiologische factoren

Een groot deel van de huidtumoren ontstaat als gevolg van een langdurige multicausale beschadiging van de epidermis en dermis. De meest bekende factor die hier invloed op heeft is de zon (UV-straling), in combinatie met patiëntgebonden factoren. Vooral bij mensen die veel aan zonlicht zijn blootgesteld, ontstaan op oudere leeftijd op onbedekte delen van het lichaam velden met actinische schade. Uit deze actinische keratosen kunnen in zeldzame gevallen plaveiselcelcarcinomen ontstaan. Voor de meeste typen basaalcelcarcinomen en melanomen geldt dat veelvuldige, wisselende blootstelling aan UV-licht met zonverbranding voor het 20ste jaar vaak de oorzaak is. Dit zijn bijvoorbeeld de vakanties naar zeer zonnige landen, en daarna weer weinig zonblootstelling.

De mensen met een lichte huid hebben dan ook het grootste risico. Een andere factor is het herstelmechanisme na schadelijke UV-straling op het DNA: is dit mechanisme verstoort, dan is de kans op het ontstaan van huidtumoren groter (bijvoorbeeld bij xeroderma pigmentosum). Ook immunosuppressiva vergroten deze kans. Ook hebben röntgenbestraling, uitgebreide littekenvorming en chronische ontstekingsprocessen invloed op het ontstaan van tumoren. Hierdoor kunnen basaalcelcarcinomen ontstaan.

Premaligne dermatosen

Onder premaligne dermatosen vallen de pre-invasieve afwijkingen: de ziekte van Bowen, de ziekte van Queyrat (van glans penis) en de leukoplakie van het mondslijmvlies en de tong. Deze kunnen leiden tot een invasief plaveiselcelcarcinoom. Premaligne huidafwijkingen zijn keratosis actinica of keratosis senilis. Keratosis actinica komt vooral in het gezicht en handruggen voor (huid die veel aan zonlicht wordt blootgesteld). Het geeft voelbare, schilferige verdikking van de huid (bleekrood tot grijsbruin). Het kan op beginnende infiltratieve groei wijzen. Er moet een biopt worden genomen voor histologisch onderzoek.

Atypische naevus kunnen premaligne zijn voor melanomen. De atypische naevus zijn onregelmatig begrensde laesies van ongeveer 5 mm met wisselend pigmentatie. Congenitale melanocytaire naevi worden als risicodragend beschouwd.

Maligne huidtumoren

Er zijn verschillende huidtumoren; basaalcelcarcinoom (80%), plaveiselcelcarcinoom (10%), melanoom (8%) en overige maligne huidtumoren (2%).

Diagnose

In veel gevallen leidt inspectie van de huidafwijking tot een klinische diagnose. Dit moet echter altijd bevestigd worden door middel van histologisch onderzoek. Tegenwoordig kunnen tumoren in vivo van heel dichtbij bekeken worden door middel van de dermatoscoop. Soms is herkenning echter heel moeilijk, omdat huidtumoren zich ook atypisch kunnen presenteren of de tumor pas in een vroeg stadium is. Bij twijfel moet er een biopt worden verricht.

Differentiële diagnostiek

Verruca seborrhoica is een basaalcel-papilloom dat makkelijk beschouwd kan worden als een kwaadaardige tumor, het is echter een goedaardige variant. De verruca seborrhoica wordt herkend aan de gelijkmatige opbouw, het bloemkoolachtige oppervlak en het gemakkelijk verwijderen van de laesie. Andere goedaardige tumoren die bij oppervlakkige beschouwing gemakkelijk voor kwaadaardig kunnen worden aangezien zijn het keratocanthoom en het dermatofibroom. Daarnaast kunnen diep gelegen of getromboseerde angiomen soms lijken op onrustige pigmentlaesies. In de differentiaal diagnose van een melanoom staat onder andere de spitz-naevus, wat meestal op jonge leeftijd voorkomt. Het is echter benigne.

Waarschuwingssymptomen

Waarschuwingssymptomen voor maligne ontaardingen zijn huidafwijkingen die groeien, van kleur veranderen, ulcereren, bloeden of jeuken. Ook een nieuwe huidlaesie die niet na 3 weken geneest, is verdacht voor een maligniteit. Daarnaast moeten moedervlekken die symptomen of veranderingen tonen of uit te toon vallen bij de omringende moedervlekken worden beschouwd als een potentieel melanoom. Extra alertheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Behandelingsprincipes

Radicaliteit staat op nummer een bij de behandeling, cosmetische belangen pas daarna. Voordat de behandeling wordt gestart, moet de klinisch diagnose via biopsie worden bevestigd. Een passende behandelingen wordt bepaald aan de hand van de aard, groeiwijze, lokalisatie en de leeftijd.

Excisie moet met een ruime marge gezonde huid rondom de tumor gedaan worden. Bij niet-gepigmenteerde huidtumoren wordt er vaak gebruik gemaakt van röntgenbestraling. Er worden goede cosmetische resultaten behaald door de radiotherapie te fractioneren. Cryotherapie, het bevriezen met vloeibare stikstof, wordt vooral bij de wat kleinere en solide oppervlakkige Het is gecontra-indiceerd bij basaalcelcarcinomen met een agressieve histologische groeiwijze.

Een nieuwe behandeling lijkt de foto-dynamische therapie (PDT). Hierbij wordt de tumor ingesmeerd met een crème met lichtgevoelige stof, die door de tumor wordt opgenomen. Vervolgens kan door belichting met licht van een specifieke golflengte de tumor selectief worden vernietigd. Dit kan worden gebruikt bij oppervlakkig basaalcelcarcinomen en actinische keratosen. Vooral bij dieper gelegen tumoren levert dit nu nog problemen op. De cosmetische resultaten zijn beter. Basaalcelcarcinomen kunnen ook worden behandeld met cytostaticum crème (fluorouracil), waarbij celdood wordt geïnduceerd, of met immunomodulator crème (imquimod), waarbij een immunologische reactie tegen de tumor wordt gestimuleerd.

De follow-up van de behandeling hangt af van het type tumor en de patiënt. Hierbij moet er rekening mee worden gehouden dat zich een recidief kan voordoen en dat er vaak nieuwe tumoren ontstaan.

Frequent voorkomende huidtumoren

Basaalcelcarcinoom (BCC)

Dit is het meest voorkomende type huidkanker, vooral bij mannen ouder dan 65 jaar. Een basaalcelcarcinoom begint meestal als een glazig grijs-roze, verheven bultje in het hoofd-halsgebied. Bij verdere groei ontstaat er centraal een glad ingezonken gebied. Ulceratie treedt later pas op. Het basaalcelcarcinoom van de romp heeft een meer schilferend aspect met een glazend omgeven randje. Het basaalcelcarcinoom groeit langzaam, is lokaal invasief maar metastaseren uiterst zelden. De mortaliteit is dan ook verwaarloosbaar klein. Ze kunnen echter wel behoorlijke weefseldestructie veroorzaken, voornamelijk in het gezicht.

De belangrijkste risicofactoren zijn een lichte huid en blootstelling aan UV-straling. Daarnaast verhogen roken, radioactieve straling en immunosuppressiva de kans op het ontwikkelen van een basaalcelcarcinoom. Een eerder doorgemaakte BCC verhoogt de kans op een nieuw BCC met een factor tien.

Het is belangrijk de diagnose te bevestigen met een biopt. Een BCC ontstaat vanuit pluripotente stamcellen in de basale laag van de epidermis, waardoor de tumorvelden vaak op cellen uit deze basale laag lijken. Er kan dan ook aangegeven worden om welke groeiwijze het gaat, wat van belang is bij de therapie. Er worden verschillende groeiwijzen onderscheiden: oppervlakkig, nodulair (compact/solide), sprieterig en micronodulair, waarvan de laatste twee vaak lokaal zeer destructief groeien.

Basaalcelcarcinomen hebben vaak een kenmerkend aspect met glazig tumorweefsel wat enigszins doorzichtig is. Hierin zijn vertakte teleangiëctastieën worden gezien (verwijde bloedvaatjes). Het kan echter gelijkenis vertonen met andere goed- een kwaadaardige huidtumoren. Sommige bevatten melaninepigment en hebben daardoor een lichtbruine tot zwarte kleur, waardoor deze gepigmenteerde BCCs soms moeilijk zijn te onderscheiden van een melanoom. Een ander type is het romphuidcarcinoom, deze zit vaak op de rug en ziet er uit als een rood schilferig plekje.

Als behandeling worden er zeer goede resultaten gezien bij radiotherapeutische, chirurgische en cryo-therapeutische behandeling. Na excisie wordt histologisch bepaald of de tumor radicaal genoeg is verwijderd. Radiotherapie wordt voornamelijk toegepast in het gezicht, vanwege het betere cosmetische resultaat. Oppervlakkige basaalcelcarcinomen worden ook wel eens behandeld met cryotherapie, crème (imiquimod of fluorouracil) of fotodynamische therapie. Patiënten met een basaalcelcarcinoom hebben een verhoogd risico op het ontstaan van meerdere basaalcelcarcinomen, maar ook op het ontwikkelen van melanomen en plaveiselcelcarcinomen. Daarom is het belangrijk de patiënt in te lichten over de kans op een recidief en zonbescherming.

Plaveiselcelcarcinoom (PCC)

Een plaveiselcel van de huid kenmerkt zich als een bleekroze/rode, gladde tumor met een keratotisch of ulcererend oppervlak. Deze tumoren ontstaan voornamelijk op de huid, die veel aan zonlicht wordt blootgesteld (gelaat en handen). Er is een sterk verband met cumulatieve blootstelling aan Uv-straling. Vaak wordt PCC voorafgegaan door premaligne actinische keratose. Risicofactoren zijn: blanke huid, immunosuppressie, blootstelling aan radioactieve staling, arseen, teer, roken, HPV en ulcera. De diagnose PCC moet vastgesteld worden door histologisch onderzoek. De prognose hierbij is minder gunstig dan bij een BCC, vooral omdat de kans op metastasering groter is.

Het PCC kan namelijk lokaal invasief groeien maar ook metastatisch gedrag vertonen. Metastasen blijven echter zeldzaam en treden meestal op naar de regionale lymfeklieren. Vooral bij plaveiselcarcinomen van de lippen, oren en niet aan zonlicht blootgestelde huid of bij het ontstaan van ulcera, moet meer op metastasen gelet worden. De tumor wordt indien mogelijk chirurgisch verwijdert of er kan radiotherapie toegepast worden. Wanneer er verdenking is op metastasen moet er aanvullend beeldvormend onderzoek en puncties worden verricht. Bij metastase in de lokale lymfeklieren, moeten deze worden verwijderd.

Het plaveiselcarcinoom ontstaat uit epidermale keratinocyten en wordt gekenmerkt door epitheliale velden die zich in de dermis bevinden. Meestal is er nog wel contact met het bovenliggende epitheel en vertonen de cellen atypie. Ook wordt vaak vorming van hoorn gezien (bij goed gedifferentieerde cellen). Een in-situcarcinoom kan na kortere of langere tijd overgaan naar een invasief groeiend carcinoom.

De ziekte van Bowen wordt gekenmerkt door op onbedekte huidgedeelten onregelmatige, maar scherpbegrensde rode afwijkingen te vertonen. Microscopisch zijn dit intra-epitheliaal groeiende plaveiselcelcarcinomen. Het komt vaak voor op de aan zonlicht blootgestelde huid.

Melanoom

Er worden in Nederland per jaar ruim 4000 nieuwe melanomen gediagnosticeerd. De gemiddelde leeftijd hierbij is 54 jaar en het komt zelden voor bij mensen jonger dan 15 jaar. Het klinisch beeld is meestal een onregelmatig en gepigmenteerde geheel maculeuze of iets verheven afwijking. Patiënten beschrijven het als een veranderende moedervlek die in omvang toeneemt, jeukt en soms ook gemakkelijk bloedt. In een verder stadium kunnen er ook ulceraties optreden. Afhankelijk van de hoeveelheid pigment varieert de kleur van lichtbruin tot zwart, maar ook roze, blauwe of grijze tinten kunnen voorkomen. Klinische diagnostiek wordt aangevuld met dermatoscopie, hiermee worden meer details waargenomen.

Risicofactoren voor een melanoom zijn endogene en exogene factoren. De factoren zijn:

1. Aanwezigheid van 5 of meer dysplastische/atypische naevi (endogeen).

2. Dysplastische-naevussyndroom in de familie (endogeen).

3. Melanoom in de voorgeschiedenis (endogeen)

4. Melanoom bij familieleden of FAMM-syndroom (endogeen).

5. Blanke, sproeterige huid en blonde, rossige haarkleur (endogeen).

6. Veel moedervlekken, meer dan 50 met een diameter van meer dan 2 mm (endogeen).

7. Excessieve blootstelling aan uv-straling leidend tot zonverbranding met daarop volgende huidverbranding en vervelling (exogeen) bij personen met endogene risicofactoren, vooral wanneer dit voor het 20ste levensjaar optreedt.

Er zijn 4 klinische vormen van een melanoom bekend:

• Superficieel spreidend melanoom (SSM): dit is de meest voorkomende vorm. Deze groeit aanvankelijk voornamelijk radiair in de epidermis en het bovenste deel van de dermis, in een later stadium treedt ook invasieve dieptegroei op. Er bestaat dus de kans op metastasering. De tumor is vaak grillig en iets verheven.

• Nodulaire melanoom (NM): vanaf het begin groeit deze tumor zowel radiair als in de diepte. De lokalisatie is vooral op de romp en het is een forse, snelgroeiende, donkere en gemakkelijk bloedende knobbel.

• Lentigo-maligna-melanoom (LMM): deze vorm komt niet vaak voor. Lentigo-maligna melanoon ontstaat in begin als een lentigo maligna (carcinoma in situ). Het is scherp begrensd, heeft een onregelmatige contour, is in het niveau van de huid gelegen, kent een wisselende kleurintensiteit en het ziet eruit als een bruinige vlek. Het komt vooral voor in het gezicht bij oudere mensen. Na een langdurige radiaire groeiwijze ontstaat in ongeveer 5% van de gevallen een invasieve groei, soms op meerdere plekken. Behandeling is erg belangrijk uit preventieve overwegingen, hierbij wordt er gedacht aan chirurgie, röntgentherapie of cryotherapie.

• Acrolentigineuze melanoom (ALM): deze vorm is zeer zeldzaam, komt voor in de handpalmen, voetzolen en onder de nagel. Door deze lokalisaties wordt de dieptegroei pas laat opgemerkt.

Histologisch onderzoek moet worden uitgevoerd bij elke gepigmenteerde afwijking die een melanoom doet vermoeden. Het is belangrijk dat de afwijking in zijn geheel wordt onderzocht. Daarom wordt er excisie van de gehele afwijking uitgevoerd met behulp van lokale anesthesie. Meestal wordt een excisiemarge van 2mm aangehouden en wordt er gesneden tot in de subcutis. Het is belangrijk dat de wond goed gesloten kan worden, hierom wordt een ellipsvormige excisie uitgevoerd.

Bij het inzenden van het materiaal voor histologisch onderzoek moeten de volgende gegevens worden vermeld: plaats van de afwijking, verschijnselen en de aard van de ingreep. Daarnaast moet er een vraagstelling worden aangegeven.

Bij het beoordelen van de afwijking door de patholoog zijn een aantal criteria belangrijk: atypie van de melanocyten, aanwezigheid van mitosen en ascentie (het omhoogkomen van melanocyten in het epitheel). Zolang de melanocyten in de epidermis blijven, is er sprake van een melanoma in situ. Wanneer er sprake is van ingroei in de onderliggende dermis spreken we van een invasief melanoom.

Het is belangrijk om de dikte van het melanoom te bepalen: de afstand tussen stratum granulosum en diepste tumorcel. Deze dikte in mm noemen we ook wel de Breslow dikte. Deze waarde is van belang voor de prognose en marge van re-excisie. Ook de aanwezigheid van ulceraties is een prognostische factor.

Melanomen metasteren via de lymfe en het bloed richting organen op afstand. Daarnaast is er een andere karakteristieke vorm van metastasering: satellieten nabij de plaats van het melanoom en in-transitmetastasen tussen het gebied van de primaire tumor en de lymfeklierregio. Deze uitzaaiingen ontstaan in de lymfevaten van de subcutis of de huid. De behandeling van deze metastasen zijn hetzelfde. Voorkeurslokalisaties van uitzaaiingen via het bloed zijn de lever, longen, hersenen en lymfeklieren en huid voorbij het regionale lymfekliergebied.

De vorm van behandeling en de prognose hangt af van het stadium van de ziekte.

• Stadium I: dunne melanomen

• Stadium II: dikke melanomen

• Stadium III: satellietmetastase, lymfekliermetastasen of in-transitmetastase aanwezig

• Stadium IV: hematogene uitzaaiingen

Meestal wordt er geen aanvullend bloed- en beeldvormend onderzoek gedaan naar hematogene metastasen, omdat het vaak weinig oplevert. Wanneer er wel hematogene uitzaaiingen worden aangetoond, is dit meestal niet meer te genezen. Lymfekliermetastasen kunnen worden opgezocht door middel van een schildwachtklier procedure.

De tumorstatus van de lymfeklieren kent belangrijke prognostische waarde. Schildwachtklierprocedure en lymfeklierdissectie geeft echter geen bewezen verbetering van de prognose.

Wanneer de diagnose melanoom gesteld is, bestaat de behandeling uit definitieve excisie met lokale verdoving. Hierbij wordt afhankelijk van de Breslow-dikte een aantal cm van de normale huid om de tumor heen gesneden:

Breslow dikte <2mm excisiemarge 1 cm

Breslow dikte >2mm excisiemarge 2 cm

Melanoom in situ excisiemarge 0.5 cm

Er wordt gesneden tot aan de onderliggende fascie. Hierna wordt het defect primair gesloten. Als dit niet mogelijk is, wordt er gebruik gemaakt van een weefselverplaatsing om het defect te bedekken.

Naast definitieve excisie zijn er nog verschillende mogelijkheden om te behandelen:

• Een lymfeklierdissectie. In 20% van de gevallen wordt dan in de verwijderde lymfeklieren een tumor gevonden. Alleen dan volgt er dissectie van het lymfeklierstation waarin het gevonden is. Inoperabele klieren kunnen worden bestraald.

• Ook de behandeling van satellietmetastasen en in-transitmetastasen bestaat bij voorkeur uit excisie. Deze vorm heeft de neiging te recidiveren, soms in grote aantallen. Andere vormen van behandeling zoals bevriezing, cauterisatie, geneesmiddelinjectie of laserbehandeling kunnen dan zinnig zijn. Bij heel uitgebreide of vaak terugkerende laesies op een extremiteit kan regionale geïsoleerde perfusie worden overwogen. Hierbij wordt de circulatie van de extremiteit waarop het melanoom zit, geïsoleerd en aangesloten op een extracorporaal circuit. Zo kunnen er zeer hoge dosis antikankermiddel worden toegediend, die alleen het aangetaste lichaamsdeel kunnen bereiken. Amputatie van de extremiteit kan meestal worden voorkomen.

• Hematogeen gemetastaseerd melanoom. De resultaten van onderzoek hiernaar zijn weinig hoopgevend. Bij 20% kan chemotherapie de tumor verkleinen. Tegenwoordig wordt er ook therapie toegepast op de BRAF-mutatie die in veel melanomen voorkomt. Deze geneesmiddelen interfereren met BRAF (groei-eiwit), waardoor deze activiteit wordt geblokkeerd. Het effect van radiotherapie is wisselend, soms kan het verlichting geven van klachten die worden veroorzaakt door metastasen. Een enkele keer bestaat er een indicatie voor het operatief verwijderen van de hematogene metastasen, het gaat dan op palliatieve excisie. Er bestaat een kleine groep van patiënten, met een klein aantal metastasen, bij wie het tevens een reële mogelijkheid is om genezing na te streven.

Ruim 80% van de patiënten met een melanoom zal genezen. Dit heeft vooral te maken met het feit dat deze aandoening tegenwoordig veelal in een relatief vroeg stadium wordt ontdekt. Factoren die invloed hebben op de prognose zijn: het wel of niet aangedaan zijn van de schildwachtklier (belangrijkste factor), de dikte van de primaire tumor (Breslow), de diepte van invasie, wel of niet aanwezig zijn van ulceraties, leeftijd en geslacht en de plaats van het melanoom. Palpabele kliermetastasen, satellietmetastasen, in-transitmetastasen en hematogene metastasen zijn ongunstig voor de prognose.

Bij de follow-up moet er goed gelet worden op mogelijke locoregionale recidivering. Behandelde melanomen <1mm worden niet verder gecontroleerd. De patiënten krijgen instructies om zelf afwijkingen op te merken. Bij grotere melanomen wordt wel gecontroleerd. Gericht onderzoek naar hematogene metastasering vindt alleen plaats op geleide van het klachtenpatroon.

Het overmatig blootstellen aan zonlicht is een oorzakelijke factor. De patiënt kan dus zonlicht tijdens de heetste uren van de dag het best vermijden en niet onder de zonnebank gaan. Het is handig om in te smeren met zonnebrandcrème, maar dit kan het ontstaan van een melanoom waarschijnlijk niet voorkomen.

Kaposi-sarcoom

De ziekte van Kaposi komt in drie vormen voor:

• De klassieke vorm: deze komt vooral voor aan de benen van oudere mensen, maar groeit ook door naar andere delen van de huid.

• De endemische vorm

• De Hiv-gerelateerde vorm: deze komt voor bij aidspatiënten en bij andere immuungecompromitteerde patiënten.

Het wordt veroorzaakt door het humaan herpes virus-8 (HHV-8). Het wordt gezien als opportunistische infectie. De targetcellen voor dit virus zijn de endotheelcellen van de huid, longen en tractus digestivus. De tumor is sterk angio proliferatief en de klinische diagnose is meestal niet moeilijk. Meestal treden er multifocale erwtgrote, rood/blauwe plekjes op, die in de loop van hun ontwikkeling gaan uitpuilen en een tumor gaan vormen. Tumoren bij hiv-positieve patiënten zijn over het algemeen vrij snel progressief waarbij metastasering optreedt, terwijl de klassieke vorm, die vooral aan benen en voeten groeit, vaak heel langzaam groeit en weinig klachten geeft, waardoor een behandeling niet altijd nodig is. Het endemische type is agressiever en komt ook vaak aan de benen voor.

De therapie die toegepast kan worden, is röntgenbestraling en cytostatische therapie. Bij kleine tumoren kan cryotherapie worden overwogen of toediening van een cytostaticum in de laesie. Bij hiv-positieve patiënten is het van belang te beginnen met HAART. Hierdoor neemt de omvang van de tumor aanzienlijk af.

Oncologie: Mammatumoren (24)

Inleiding

De incidentie van mammacarcinoom neemt jaarlijks toe met 1-2%. Vrouwen hebben 11% kans om ooit borstkanker te krijgen. De sterfte aan mammacarcinomen is afgenomen door verbeterde diagnostiek en behandeling. Ook het screeningsprogramma naar mammacarcinoom heeft hieraan bijgedragen. Recente doorbraken in moleculair-genetisch onderzoek maken het ook mogelijk om vrouwen met een verhoogd genetisch risico te identificeren.

Preventie is alleen mogelijk door bilaterale ablatio mammae, maar ook dit geeft geen 100% garantie omdat het voor de chirurg moeilijk is om al het borstweefsel te verwijderen. Dit kan worden overwogen bij patiënten met een belaste familieanamnese, bij wie een erfelijk mammacarcinoom of een carcinoom als onderdeel van een aandoening als Li-Fraumenie, Klinefelter, Peutz-Jeghers of Cowden voorkomt.

Risicofactoren:

• Geslacht: bij vrouwen komt het vaker voor. Man:vrouw 1:100

• Leeftijd: voor dertigste jaar zeldzaam, hoogste incidentie onder de 50 plussers (70%)

• Geografie: in de westerse wereld 2-4 keer hogere kans.

• Eerder doorgemaakt mammacarcinoom: de mammae zijn gepaarde organen die als 1 systeem moeten worden gezien. De kans op een nieuwe maligniteit wanneer iemand al eerder een carcinoom van de mamma heeft gehad is vijf keer hoger (0.5 – 1% per levensjaar). Om deze reden is er levenslange controle door middel van jaarlijkse mammografie.

• Jonge leeftijd menarche (< 12 jaar) met oudere leeftijd menopauze (>55 jaar)

• Oudere leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap (> 35 jaar)

• Korte of irregulaire menstruele cyclus

• Weinig of geen kinderen

• Geen of korte duur borstvoeding

• Postmenopauzaal oestrogeengebruik

• Gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap

• Maligniteit van endometrium, ovarium of colon in de voorgeschiedenis

• Radiotherapie van de thorax, wordt veel gezien bij Hodgkin lymfoom

• Genetische risicofactoren: BRCA 1 en 2

• Belaste familiegeschiedenis: mammacarcinoom in familie

• Alcoholgebruik 2-5 consumpties per dag

• Langdurig pilgebruik (>12 jaar)

• Overgewicht: toegenomen kans op oestrogeengerelateerde tumoren bij postmenopauzale vrouwen.

• Hormoonsubstitutietherapie gedurende een periode van meer dan 6 jaar. Dit risico daalt na het stoppen van de hormoonsubstitutie.

• Benigne afwijking: fibrocysteuze afwijkingen, proliferatieve afwijkingen (hyperplasie)

Roken en koffie hebben geen relatie met het risico op borstkanker. Er is een relatie tussen oestrogenen en het ontstaan van borstkanker. Ovariëctomie vermindert het risico op borstkanker.

Erfelijk mammacarcinoma

Uit onderzoek is gebleken dat waarschijnlijk in 5% van de gevallen genetische aanleg de boosdoener is. Er zijn twee genen die predisponeren voor borstkanker geïdentificeerd, BRCA1 (chromosoom 17, geeft 45-80% kans op mammacarcinoom) en BRCA2 (chromosoom 13, geeft 30-80% kans op mammacarcinoom). Er is ook een verhoogd risico op ovariumkanker (40-55% bij BRCA1 en 10-25% bij BRCA2) en bij erfelijke borstkanker is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van borstkanker in de andere borst. Mannen met een BRCA-2 mutatie hebben 7% kans op het krijgen van borstkanker.

Nederlandse vrouwen tussen de 50 en 75 jaar oud worden in het kader van het bevolkingsonderzoek eenmaal in de twee jaar voor screeningsmammografie uitgenodigd. Voordelen van vroege opsporing zijn een 22% reductie van de totale sterfte aan borstkanker bij vrouwen tussen 50-70 jaar, en een carcinoom wordt in de vroege fase opgespoord waardoor er meer borstbesparende behandelingen mogelijk zijn. Bezwaren zijn de overdiagnostiek en het openbaren van een carcinoom tussen twee screeningsrondes. Het vervolgonderzoek is vaak een biopt.

Pathogenese van het mammacarcinoom

Borstklierweefsel kan vanuit ductuli (afvoergangen) en lobuli (klierbuisjes) maligne tumoren vormen. Eerst is er vooral intraluminale groei, in dit stadium spreek je van carcinoma in situ (CIS). Soms wordt dit voorstadium overgeslagen en leiden één of meer mutaties direct tot een invasief carcinoom. Zelfs bij een uiterst snelle groei is er ten minste een 2 jaar preklinische latentietijd, voordat de tumor palpabel is (1-2 cm groot).

Tumoren van 1-2 cm noemen we klinisch vroeg ontdekte carcinomen. Tweederde van de groei is op dat moment al voldaan dus eigenlijk is de tumor laat ontdekt. De meeste tumoren zitten in het laterale bovenkwadrant, waar het meeste mammaweefsel zit. Lokale infiltrerende groei is het gevolg van de vermeerdering van tumorcellen in het borstklierweefsel, waarin neoplastische groei is ontstaan. Infiltrerende groei vindt plaats langs de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het vetweefsel. De tumor kan ook ingroeien in lymfevaten en bloedvaten. Op deze manier ontstaat metastasering. De manier waarop een tumor groeit is afhankelijk van de mutatie die de tumor heeft veroorzaakt.

Factoren die tot een verhoogd risico op het ontstaan van borstkanker leiden hebben geen invloed op het beloop van de ziekte nadat het carcinoom is ontstaan. De volgende factoren zijn gerelateerd aan een slechte prognose:

• Hoe groter de tumor, hoe hoger de kans op metastasering.

• Slecht gedifferentieerde cellen en hoog aantal delingen.

• De differentiatiegraad, de aan- of afwezigheid van oestrogeen- en/of progesteronreceptoren en van de aan- of afwezigheid van overexpressie van HER2.

• Metastase kans, afhankelijk van groeisnelheid en hoeveelheid cellen.

• Het belangrijkste criterium voor de prognose is nog steeds de lymfeklierstatus. De lymfeafvloed gaat voor het merendeel naar de lymfeklieren in de oksel. Ziektevrije 10 jaarsoverleving: 70% zonder lymfekliermetastasen, 40% met 4-10 lymfekliermetastasen. Het aantal lymfekliermetastasen is dus direct gerelateerd aan de prognose.

• Peau d’orange begint vaak aan de onderkant van de borst. Het is huidoedeem door ingroei en blokkering van lymfevaten door tumorcellen. Als er in meer dan een derde van de borst lymfoedeem is dan bestaat er na chirurgie een hele grote kans op lokaal achterblijvende tumorcellen.

• Mastitis carcinomatosa heeft een hele slechte prognose op korte termijn. Er wordt een combinatie van chemo- en radiotherapie gegeven om zo lang mogelijk lokale controle te behouden en de ziektevrije overleving te verlengen.

Diagnostiek

Aanwijzingen voor borstkanker kunnen zijn: intrekkingen van huid of tepel of veranderingen in de contour van de borst. Informeer naar tepeluitvloed en de kenmerken van dit vocht. Vraag naar medicatiegebruik, de gynaecologische voorgeschiedenis, de familieanamnese (vooral borst- en ovariumkanker), en symptomen zoals hoesten, pijn in de botten of zwellingen ergens anders (wat kan wijzen op metastasen). Tepelcarcinoom (ziekte van Paget) kan gepaard gaan met schilfering, eczeem en eventueel roodheid van de tepel. Patiënten ontdekken de tumor vaak zelf. Huidafwijkingen of dicht tegen de thoraxwand in de axillaire uitlopers gelegen afwijkingen kunnen mammografisch gemist worden.

Intrekkingen van de huid of tepel en verandering in de contour van de borst zijn verdachte symptomen. Wanneer een tumor wordt gepalpeerd, moet worden gelet op de omvang, vorm, consistentie en of de tumor vastzit aan de onderlaag of aan de huid. Tevens palpeert men, voor zover mogelijk, andere organen (vooral lever en buikorganen) en is men bedacht op eventuele uitzaaiingen. Ook de lymfeklieren (oksel en supraclaviculair) moeten worden onderzocht en bij verdenking op een maligniteit moet ook klop- en drukpijn van de wervelkolom onderzocht worden.

Aanvullend onderzoek

Mammografie wordt uitgevoerd in het geval van elke palpabele of verdachte afwijking in de mamma, pathologische tepeluitvloed of vage klachten zonder objectiveerbare afwijkingen. Bij patiënten onder de dertig jaar is het klierweefsel vaak te dicht zodat een mammogram niet goed te beoordelen is. Bij deze groep vrouwen kan cytologische diagnostiek en echografie (onderscheid cyste versus solide tumor) van belang zijn.

Periodieke mammografie wordt uitgevoerd bij vrouwen die familiair belast zijn, die eerder al behandeld zijn voor mammacarcinoom, bij eerder gevonden niet verdachte calcificaties en bij vrouwen die gediagnosticeerd zijn met atypische ductale of lobulaire hyperplasie. Indicatie voor MRI is het hebben van een BRCA-mutatie, een mammogram dat slecht te beoordelen is, een slecht af te grenzen carcinoom en een oksellymfekliermetastase van onbekende oorsprong. Een belangrijk middel van lokale diagnostiek is echografie en dunne- en dikkenaald biopsie.

Positieve tripeltest

Wanneer er een verdenking bestaat op mammacarcinoom naar aanleiding van alle drie van de volgende onderzoeken; lichamelijk onderzoek, cytologie/histologie en mammografie betreft het bijna zeker een maligniteit, deze diagnose is voor ongeveer 100% zeker. Soms kan er na deze testen nog geen conclusie worden getrokken en wordt histologisch onderzoek gedaan in de vorm van een radiologisch geleide of open biopsie. Klachten, lichamelijk onderzoek en afwijkende bloedwaarden zijn een indicatie voor verder onderzoek (X-thorax, echo lever, scintigrafie skelet) en cytologische diagnostiek.

Tumormarkers (CEA, CA-15.3) zijn niet geschikt als diagnostisch middel. Wel kunnen deze markers worden gebruikt bij verdenking op afstandsmetastasen. Een verhoogde alkalisch fosfatase kan wijzen op lever- en botmetastasen. Een verhoogd LDH pleit voor leveruitzaaiing.

Fibroadenoom

Dit is de meest voorkomende benigne epitheliale aandoening bij jonge vrouwen. Het is goed afgrensbaar en beweeglijk, veelal kleiner dan 3 centimeter en ontstaat onder invloed van oestrogene stimulatie. Spontane regressie komt voor. Verder onderzoek, cytologie, is noodzakelijk om een carcinoom uit te sluiten. In de differentiaaldiagnose staat een phyllodes-tumor, een veelal benigne tumor die in alle leeftijdsgroepen voorkomt. In 20% van de gevallen wordt de tumor maligne.

Fibrocysteuze mastopathie

Komt vooral voor tussen de 35 en 50 jaar en is een niet-proliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door pijn (mastodynie) of een gespannen gevoel, veelal cyclisch en gepaard gaand met de aanwezigheid van zwellingen. Puncteren van de cysten onder echogeleiding geeft verlichting van de klachten.

Tepeluitvloed

Tepeluitvloed kan enkel of dubbelzijdig voorkomen. De vloed kan sereus, troebel, melkachtig of bloederig zijn. Bij eenzijdige tepeluitvloed moet aanvullend onderzoek gedaan worden naar carcinoom (mammografie en indien iets te palperen dan cytologie uitvoeren). Cytologie van tepelvloed op zich is van weinig waarde voor de diagnostiek van carcinoom.

Gynaecomastie en mammacarcinoom bij de man

Stadiëring van de tumoren vindt plaats op basis van de TNM-classificatie. Een curatieve behandeling is mogelijk tot T3N1M0 stadium.

De meest voorkomende vorm van borstkliervergroting bij de man is puberale gynaecomastie, wat fysiologisch is. Bij mannen ouder dan 30 jaar met een zwelling moet altijd worden gedacht aan borstkanker. Er wordt cytologisch of histologisch onderzoek gedaan bij mannen boven de 30 jaar met een verdachte vergroting. Wanneer er sprake is van een mammacarcinoom wordt een radicale mastectomie uitgevoerd. Adjuvante therapie op dezelfde indicaties uitvoeren als bij de vrouw. Ook bij metastasen worden dezelfde richtlijnen als bij de vrouw gevolgd. Bij schilfering en roodheid van de tepel moet aan de ziekte van Paget worden gedacht. Voor de diagnose moet een stansbiopt worden genomen.

Lobulair carcinoma in situ

Het lobulaire carcinoma in situ is veel zeldzamer dan het DCIS en wordt wegens het vaak ontbreken van mammografische veranderingen bij toeval gediagnosticeerd. De aandoening is niet invasief, vaak bilaterale afwijking en multicentrisch. Het geeft een grotere kans op bilateraal borstkanker. Behandeling: complete excisie en levenslange follow-up met behulp van mammografie.

Ductaal carcinoma in situ

Het ductale carcinoma in situ, DCIS, is een unifocale afwijking, die zich in het vertakkende klierbuissysteem van één segment van de mamma uitbreidt. Hiervan moet complete verwijdering worden nagestreefd. Wanneer er sprake is van een uitgebreid DCIS is soms een ablatio mammae (verwijdering klierschijf zonder okselklierdissectie) noodzakelijk. Bij de tumorectomie moet een tumorvrije marge van 1 centimeter in acht worden genomen. Bestraling in combinatie met de lokale complete excisie vermindert de kans op recidief binnen vijf jaar met 40%. Een schildwachtklierprocedure wordt gedaan bij tumoren > 5 cm en slechte differentiatie.

Infiltrerende carcinomen

In een carcinoom zijn verschillende groeipatronen te herkennen. Het wordt geclassificeerd naar het dominante patroon. In 70-80% van de gevallen gaat het om een infiltrerend ductaal carcinoom. Andere zijn mucineus carcinoom, medullair carcinoom, papillair carcinoom en lobulair carcinoom. De tumoren worden routinematig behandeld. Bij vergevorderde stadia van het mammacarcinoom kan huidoedeem optreden (peau d’orange). Er is dan sprake van masitis carcinomatosa.

Therapie bij infiltrerend carcinoom

Chirurgische behandelopties zijn mammasparend of gemodificeerde radicale mastectomie. De keuze hangt af van klinische factoren, radiologische factoren (tumorgrootte en eventuele calcificaties), cosmetisch resultaat en wens van de patiënt. Tumoren tot 5 cm kunnen borstsparend geopereerd worden. Multi-centriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn een contra-indicatie voor borstsparende therapie. Gemodificeerde radicale mastectomie = ablatio mammae in combinatie met een okselklierdissectie. De klierschijf wordt verwijderd en de pectoralisspieren worden gespaard. De n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus worden, als dit mogelijk is, bij het okselkliertoilet gespaard. Vaak worden takjes van de n. intercostobrachialis doorgesneden, wat kan leiden tot een dood gevoel in de mediale bovenarm en het okselgebied.

In plaats van okselklierdissectie voor stadiering wordt nu vaak gebruik gemaakt van de schildwachtklierprocedure. Bij een positieve schildwachtklier vindt alsnog een okselkliertoilet plaats, ook al blijkt in 40-60% van de gevallen de schildwachtklier de enige positieve klier te zijn. Contra-indicaties schildwachtklierprocedure: multipele haarden, tumor die groter is dan T2 en verdachte okselklieren. Op dit moment wordt er onderzoek gedaan naar effecten van okselklierdissectie en radiotherapie, vooral gericht op de bijwerkingen die bestaan uit schouderfunctiebeperking en lymfoedeem van de arm.

Radiotherapie

Radiotherapie reduceert de recidiefkans met factor 3-4. Jonge vrouwen of irradicale excisies krijgen vaak nog een extra bestralingsdosis (boost), in de vorm van uitwendige bestraling of brachytherapie, bovenop de standaarddosis. Ook patiënten met een verhoogd risico op lokaal recidief komen in aanmerking, zoals met vier of meer okselkliermetastasen of een T₂-T₃N⁺ na een radicale mastectomie.

Adjuvante systemische therapie

Sterfte aan een in opzet curatief behandeld mammacarcinoom is het gevolg van uitgroei van micrometastasen die zich op het moment van chirurgische behandeling al buiten het operatiegebied van borst en regionale lymfeklieren bevinden. Het doel van de adjuvante therapie is het elimineren van deze micrometastasen. De verschillende opties zijn adjuvante chemotherapie, hormonale therapie en/of anti-HER2-therapie. Adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd indien het tienjaarsrisico op een recidief >25% bedraagt dan wel bij een tienjaarsmortaliteit van >15%.

De adjuvante hormonale therapie bestaat uit behandeling met tamoxifen eventueel in combinatie met ovariële ablatie en LHRH-agonisten of aromataseremmers. De respons op hormonale therapie wordt bepaald door aanwezigheid van oestrogeenreceptor en/of de progesteronreceptor. Als deze receptoren niet aanwezig zijn is er geen effect van hormoontherapie. Er zijn ook tumoren met een overmatige expressie van HER2/neu. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2/neu negatieve tumoren. Deze tumoren zijn relatief resistent tegen tamoxifen. Bij HER2/neu-positieve tumoren is chemotherapie met antracycline succesvoller. Het effect van chemotherapie is beter bij hormoonreceptor negatieve tumoren dan bij hormoonreceptor positieve tumoren.

Alle patiënten met een van de hierboven genoemde ongunstige prognostische factoren krijgen vier tot zes kuren adjuvante chemotherapie met daarna 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer bij patiënten met een positieve oestrogeen- en/of progesteronreceptor. Chemotherapie en hormonale therapie hebben een additief effect op de sterftereductie. Tamoxifen en aromataseremmers zorgen voor een verlaging van de incidentie van een tweede primair carcinoom in de contralaterale borst.

De toxiciteit van adjuvante chemotherapie bestaat voornamelijk uit misselijkheid en braken, beenmergremming, haaruitval en gewichtstoename. Schadelijke effecten op langere termijn zijn cardiomyopathie en amenorroe. Adjuvante hormonale therapie met tamoxifen of aromataseremmers geeft in ongeveer dezelfde mate klachten van opvliegers en andere climacteriële klachten. Bijwerkingen van tamoxifen zijn oogklachten, trombo-embolische complicaties en verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Bijwerkingen van aromataseremmers zijn artralgie, osteopenie en osteoporose.

Bij vergevorderde tumoren zal er multidisciplinair overleg plaatsvinden en afhankelijk van de factoren van de patiënt een combinatie van neoadjuvante chemotherapie met na verkleining een mammasparende behandeling gevolgd door radiotherapie plaatsvinden.

Zorg na de primaire therapie en follow-up

Na de operatie kan het nodig zijn het wondvocht (seroom) te puncteren. Tevens moet de schouderfunctie gecontroleerd worden. Indien de schouderfunctie niet snel verbeterd is fysiotherapie noodzakelijk. Na een mastectomie krijgt de patiënt een textielprothese voor in de beha. Indien de wond goed hersteld, kan een definitieve prothese worden geplaatst. De eerste controles zijn somatisch herstel en psychologische begeleiding.

Follow-up: detectie van lokaal recidief, want dan kan alsnog curatie worden bereikt zoals met een ablatio mammae. Alleen bij klachten als hoesten, botpijn, anorexie of neurologische symptomen is verder onderzoek noodzakelijk (thoraxfoto, botscan, bloedonderzoek). Vroege detectie van metastasen op afstand zal de overlevingskansen van de patiënt niet verbeteren. De controle bestaat uit anamnese en lichamelijk onderzoek en 1x per jaar een mammogram:

• 1^ste jaar: 1x in de 3 maanden controle.

• 2^de – 3^de jaar: 1x in de 6 maanden controle.

• Na 3 jaar: 1x per jaar controle.

Lymfoedeem kan jaren na een okselkliertoilet nog ontstaan (ook radiotherapie heeft invloed). Meestal wordt het uitgelokt door ontsteking of zonnebrand. Als behandeling kan eventueel manuele lymfedrainage of intermitterende compressietherapie worden gedaan of heel soms kan er een lymfaticoveneuze shunt geplaatst worden.

Reconstructie na borstamputatie

Het merendeel van de patiënten draagt na de operatie een uitwendige borstprothese. Vandaag de dag komt in principe iedere patiënt die een borstamputatie heeft ondergaan in aanmerking voor directe dan wel uitgestelde reconstructieve chirurgie. Vroeger was dit alleen bij patiënten met een gunstige prognose. Met reconstructie van de borst wordt pas begonnen nadat de hele behandeling afgelopen is, dus vaak pas na 6 maanden. Het wordt daarom steeds populairder om mastectomie en borstreconstructie in 1 operatie te combineren. Kapselvorming is een veelvoorkomende complicatie. Om kapselcontracturen tegen te gaan gebruikt met steeds vaker ‘expanders’ (oprekken van huid via onderhuidse ballon). In de meeste gevallen wordt de prothese onder de m. pectoralis major gedaan. Dit geeft als voordeel dat een mogelijk recidief makkelijker kan worden ontdekt dan wanneer de prothese boven de spier wordt bevestigd. Men is voorzichtig met reconstructies bij patiënten die vroeger zijn bestraald of patiënten die in aanmerking komen voor postoperatieve radiotherapie in verband met verhoogde kans op complicaties.

Een lokaal recidief wat een nieuwe primaire tumor is kan bij vroege detectie worden genezen op een vergelijkbare manier als de eerste tumor. Bij metastase op afstand is de curatie niet meer mogelijk. Mammacarcinoom zaait het vaakst uit naar het bot, de lever, de longen, de lymfeklieren, de pleura, de huid en het onderhuids bindweefsel. Een tumor van lobulaire oorsprong zaait vaker uit naar peritoneum, de uterus, het ovarium en tractus digestivus dan een ductale tumor.

Wanneer metastasen worden vastgesteld, is de mediane overleving 2 jaar. Behandeling zal palliatief gebeuren om de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden. Palliatieve behandeling kan bestaan uit radiotherapie, chirurgie, hormonale therapie, chemotherapie en pijnbestrijding. Als de tumor gevoelig is voor hormonen, dan is er voor patiënten een reële kans om met metastasen meer dan vijf jaar te blijven leven.

Het effect van de behandeling is mede afhankelijk van de progressiesnelheid van de tumor, de menopauzale status, de leeftijd, het ziektevrije interval (tijd tussen primaire tumor en het ontdekken van metastasen) en de conditie van de patiënt. Indien de tumor hormoongevoelig is, wordt gestart met hormonale therapie, tenzij er een kritieke situatie is (snel progressieve levermetastasen, ascites of lymphangitis carcinomatosa van de longen) dan wordt er behandeld met chemo om snel verlichting te krijgen van de klachten.

Hormonale behandeling:

• Postmenopauzaal: behandeling wordt begonnen met aromataseremmers. Indien goede reactie op therapie is verkregen, maar toch na verloop van tijd progressie optreedt, wordt geswitched naar een andere hormonale behandeling (tamoxifen, androgenen, hoge dosis oestrogenen, progestiva).

• Premenopauzaal: in eerste instantie wordt ovariële ablatie (chirurgische ovariëctomie of chemische door LHRH-agonisten), in combinatie met tamoxifen gegeven. Na een goede reactie op endocriene therapie moeten bij progressie aromataseremmers worden gegeven als de patiënt een ovariëctomie heeft ondergaan, of anders LHRH-agonisten met de aromataseremmer. Daarna kan nog worden overgestapt op progestativa en androgenen.

Bij de start van de hormonale therapie kan binnen uren of dagen een exacerbatie van kankergerelateerde symptomen optreden, een ‘flare’. Dit uit zich met symptomen als spier- en skeletpijn, erytheem, koorts en hypercalciëmie. Dit wijst op een goede respons.

Chemotherapie

Indicaties voor starten combinatietherapie: jonge leeftijd, ongevoeligheid voor hormonale behandeling, negatieve oestrogeenreceptor, snelle progressie van metastasen en kort ziektevrij interval. Een vaak toegepast chemotherapieschema is het AC-schema, dit bestaat uit adriamycine en cyclofosfamide.

Een ander schema wat veel gebruik wordt is het CMF-schema bestaande uit cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluorouracil. Taxanen kunnen ook gebruikt worden als AC en/of CMF niet meer effectief zijn. Chemotherapie wordt vaak gestaakt na 6 maanden of bij duidelijke progressie. Botmetastasen veroorzaken pijn en fracturen. Bisfosfonaten behoren daarom tot de standaardbehandeling van botmetastasen. Ze remmen de werking van osteoclasten en verminderen de pijn. Bij ongeveer 20% van de mammacarcinomen is het HER2-neu oncogenproduct aantoonbaar. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2 negatieve tumoren. De tumor (HER2 positief) kan met trastuzumab (een monoklonaal antilichaam) worden behandeld. De combinatie van trastuzumab met chemotherapie is effectiever.

Bij elke progressie moet lokale therapie worden overwogen zoals:

• Radiotherapie bij metastasen in het centrale zenuwstelsel

• Drainage bij pleuravocht of ascites

• Radiotherapie en/of chirurgie bij huid- of botmetastasen bij klachten.

Voor de groei en functie van de borstklier (endometrium en prostaat) zijn geslachtshormonen belangrijk. Oestrogenen stimuleren de proliferatie van de normale borstklier en ook de daaruit voortkomende tumoren. Progesteron moduleert dit effect, waarbij deze ook proliferatief kan werken. Onrijpe borstklierstructuren zijn in proliferatief opzicht zeer gevoelig voor het stimulerende effect van oestrogeen, en dus voor het ontwikkelen van kanker. Klinisch betekent dit dat er een grotere kans bestaat voor het krijgen van een mammacarcinoom na een late eerste zwangerschap, een vroege menarche of een late menopauze.

Steroïdhormoon receptoren

Geslachtshormonen kunnen in de doelwitcel binden aan receptoren in de celkern. Na activatie van de receptor vindt er dimerisatie plaats, waarna het complex kan binden aan specifieke genen het chromosoom. Hierdoor worden deze doelwitgenen geactiveerd en kan stimulatie of remming van groeifactoren tot stand komen. Hierdoor kan de cel gaan prolifereren, differentiëren of juist tot groeistilstand komen. Ook kan stimulatie van de receptor ervoor zorgen dat er meer hormoonreceptoren gesynthetiseerd zullen worden. Als er in een cel een te kort is aan groeistimulerende steroïdhormonen zal de proliferatie uitblijven. Daarnaast worden genen geactiveerd waardoor er celdood op zal treden.

In mammacarcinomen zijn vaak receptoren voor oestrogenen of androgenen aanwezig. Wanneer de tumor differentieert, gaat dit gepaard met verlies van receptoren. Er zijn verschillende mogelijkheden om het aantal receptoren in het mammacarcinoom te bepalen:

1. Ligand binding assay (LBA)

2. Enzymimmunobepaling (EIA)

3. Immunocytochemische bepaling (ICA)

Endocriene therapie

Het effect van endocriene therapie komt vooral tot stand door een blokkade van de hormonaal gestimuleerde proliferatie, waardoor apoptose kan optreden. Hormoondepletie ofwel antihormonale behandeling grijpt in op de beschikbaarheid van geslachtshormonen voor de receptor. Mogelijkheden voor endocriene therapie zijn het remmen van de aanmaak van geslachtshormonen en het blokkeren van het effect:

• Het uitschakelen van de gonadale functie: de eierstokken kunnen chirurgisch verwijderd of bestraald worden. Chemotherapie kan ook follikelcellen beschadigen, waardoor een tijdelijke of blijvende uitval van de ovariële hormoonproductie wordt bereikt. Dit is echter niet het primaire doel van de chemobehandeling, maar een bijkomstigheid. Ook kan de gonadale functie geremd worden door LHRH-analogen. Normaal wordt de gonadale functie gestimuleerd door FSH en LH. Productie ven deze hormonen vindt plaats onder invloed van LHRH uit de hypothalamus. LHRH-analogen kunnen deze stimulatie tijdelijk versterken, maar na langdurige toediending neemt de productie van LH en FSH juist af, omdat de hypofysaire receptor ongevoelig wordt voor LHRH. Hierdoor wordt nauwelijks LF en FSH geproduceerd. Deze methode is wel reversibel. Een laatste mogelijkheid zijn LHRH-antagonisten.

Bijwerkingen als gevolg van gonadale uitval zijn bijvoorbeeld onvruchtbaarheid, opvliegers, atrofie van vaginale slijmvliezen/bekkenbodem, libidoverlies, ongunstig lipidenpatroon, cognitieve achteruitgang, ernstig moeheid en malaiseklachten.

• Aromataseremmers kunnen een verminderde oestrogeenproductie bewerkstelligen bij postmenopauzale vrouwen door aromatase te remmen. Androgenen worden dan niet langer omgezet in oestrogenen. Aromataseremmers vormen een substraat voor het enzym en binden irreversibel. Omdat de remming heel specifiek is voor aromatase zijn er weinig bijwerkingen.

• Anti-oestrogenen zijn competitieve antagonisten van oestrogenen voor de binding aan ER. Anti-oestrogenen zorgen voor een conformatie verandering van het receptorcomplex, waardoor verdere groei stimulerende interacties op het DNA geblokkeerd worden.

Het effect van hormonale therapie wordt niet versterkt door de beschikbaarheid van stimulerende hormonen maximaal te onderdrukken. Het effect wordt vooral veroorzaakt door blokkade van de hormoon stimulerende proliferatie, waardoor er ongehinderd apoptose kan plaatsvinden.

Hormoonafhankelijke tumoren

Wanneer er in het tumorweefsel receptoren aanwezig zijn voor steroïdhormonen kan dit wijzen op hormoonafhankelijkheid. Andersom geldt dat als er geen receptoren aanwezig zijn, dit een aanwijzing is dat de groei van de tumor niet afhankelijk is van hormonen. Endocriene therapie heeft dan geen zin. In verband met fout-negatieve uitslagen kan receptor negativiteit in een tweede biopt bevestigd worden.

Ongevoeligheid voor endocriene therapie

Er kan ongevoeligheid optreden voor een bepaalde endocriene therapie. Er is dan meestal sprake van een aanpassing op de ingestelde therapie (=adaptatie) en niet van resistentie. Ook therapieontrouw kan een rol spelen in het falen van de behandeling. In onderstaande tabel worden de verschillen tussen adaptatie en volledige resistentie weergegeven (C.J.H. van de Velde, Oncologie, Houten, 2011)

Ongevoeligheid kan optreden als gevolg van te lage concentraties van het medicament of actieve metabolieten. Ook kan er sprake zijn van een verhoogde gevoeligheid voor het stimulerende hormoon.

Palliatieve therapie en (neo)adjuvante therapie

Palliatieve therapie is bedoeld om een patiënt met ongeneeslijke kanker een betere kwaliteit van leven te geven. Deze therapie kan hierbij ook tot langere overleving leiden. Adjuvante therapie is een behandeling die aansluit bij lokale/regionale chirurgie/radiotherapie, zodat de kans op metastaseringen wordt verminderd. Hiermee wordt de kans op genezing vergroot. Neo-adjuvante therapie heeft tot doel de tumor te verkleinen, waardoor alsnog een borstsparende operatie kan worden uitgevoerd.

Diagnostiek en behandeling

Pathologie en prognose

Wanneer er sprake is van hyperplastisch borstklierweefsel kunnen zich hieruit benigne, maar ook maligne afwijkingen ontwikkelen. Tumoren kunnen zich ontwikkelen vanuit ductaal- of lobulairepitheel. In het begin is er vooral sprake van intraluminale groei, zonder infiltratie (=carcinoma in situ). Infiltrerende groei kan uiteindelijk plaatsvinden via de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het vetweefsel. Tumorcellen kunnen lymfevaten en bloedvaten penetreren waardoor er metastasering op kan treden.

Over het algemeen groeit een mammacarcinoom langzaam, waardoor het tenminste 2 jaar kan duren voordat deze palpabel (1-2 cm) is in de borst. Deze tumoren (1-2 cm) worden vroeg-gediagnosticeerd genoemd. De meeste tumoren worden gevonden in het laterale bovenkwadrant van de mamma (hier bevindt zich het meeste mammaweefsel).

Het gedrag van de tumor is afhankelijk van de genmutaties in de kankercel. De mate van DNA-schade heeft invloed op het metabolisme van de tumorcel en daarmee om zijn agressiviteit. Er zijn verschillende factoren van invloed op de prognose van een mammacarcinoom. Over het algemeen geldt het dat er meer kans is op uitzaaiing bij een grotere tumor. Verder zijn de differentiatiegraad (graad I-III van Bloom & Richardson), de aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren, de aanwezigheid van HER2 receptoren en het aantal metastasen van belang. Graad III-tumoren hebben een agressiever beloop dan graad I-tumoren. Tumoren zonder hormoonreceptoren en zonder HER2 noemen we triple negatieve tumoren. Deze tumoren komen veel voor bij jongen patiënten en hebben een slechter beloop.

De aanwezigheid of afwezigheid van lymfekliermetastasen speelt ook een belangrijke rol. Het grootste gedeelte van de mamma draineert op de oksellymfeklieren. Aanwezigheid van lymfekliermetastasen verlaagd de 10 jaar-overleving. Ten gevolge van beschadiging en blokkering van lymfevaten kan huidoedeem optreden (peau d’organge of mastitis carcinomatosa). Dit heeft een ongunstige prognose.

Diagnostiek

Vaak wordt een palpabele tumor door de patiënt zelf ontdekt en aangekaart bij de huisarts. Bij het afnemen van de anamnese moet er gevraagd worden naar de duur en aard van de klachten en of er sprake is van pijn of tepeluitvloed. Verder moet er geïnformeerd worden naar de risicofactoren en voornamelijk de familieanamnese. De arts moet letten op symptomen die passen bij metastasen op afstand: hoesten, pijn in de botten of andere zwellingen in het lichaam. Bij lichamelijk onderzoek wordt er naar de palpabele zwelling (grootte, vorm, consistentie, fixatie aan huid of onderlaag) gevoeld en wordt er gelet op uitwendige afwijkingen. Voorbeelden zijn intrekkingen van huid of tepel, veranderingen van de contour van de borst of schilfering eczeem en roodheid van de tepel. Deze afwijkingen van de tepel kunnen wijzen op een tepelcarcinoom (Paget).

Vervolgens is ook lichamelijk onderzoek van de oksel en het supraclaviculaire gebied van belang. Wanneer de arts een maligniteit vermoedt, moeten ook lever en overige buikorganen worden gepalpeerd. Daarnaast moet er gekeken worden naar klop/asdrukpijn van de wervelkolom. Dit om metastasen op afstand te detecteren.

Iedere patiënt ouder dan 40 jaar met een palpabele tumor moet worden gezien door een chirurg die deel uitmaakt van een multidisciplinair (mamma)team. Dit team bestaat uit een chirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internistoncoloog en mammacare-verpleegkundige.

Bij elke palpabele of suspecte afwijking in de mamma is mammografisch onderzoek geïndiceerd. Beide borsten worden beoordeeld, zodat een contralateraal carcinoom ook kan worden uitgesloten. De radioloog moet een gerichte aanvraag ontvangen, waarin de klinische bevindingen staan vermeld. Een carcinoom ziet er op de mammografie uit als een onscherp begrensde, irregulaire massa, een architectuurverstoring of microcalcificaties. Als de symptomen niet kunnen worden verklaard met een mammografie is echo geïndiceerd. Ook MRI wordt steeds meer toegepast. Hierbij wordt een carcinoom gezien als een irregulaire massa met een afwijkend aankleuringspatroon na inspuiten van contrastmiddel. Vaak wordt een MRI uitgevoerd bij genmutatiedraagsters of verdenking op een multifocaal mammacarcinoom. Daarnaast wordt MRI gebruikt voor preoperatieve positionering van een moeilijk afgrensbare tumor of effectbepaling van neo-adjuvante chemotherapie.

Goedaardige (benigne) afwijkingen

Meestal berusten de symptomen op een benigne afwijking:

• Een fibroadenoom is de meest voorkomende benigne fibro-epitheliale aandoening bij jonge vrouwen (20-35 jaar). De afwijking is goed afgrensbaar en bewegelijk, meestal niet groter dan 3 cm en ontstaat onder invloed van oestrogene stimulatie. Na radiologische beeldvorming wordt het fibroadenoom meestal geclassificeerd als BI-RADS 3, omdat het soms verward kan worden met een mammacarcinoom. Daarom is er altijd een punctie noodzakelijk. Een fibroadenoom ontaardt zelden in een carcinoom, maar kan wel erg groot worden. Meestal vindt er uiteindelijk spontane regressie plaats. Er moet in de differentiaal diagnose gedacht worden aan een phyllodes-tumor. Deze wordt in 20% van de gevallen wel maligne. Deze afwijking heeft een veel grotere groeisnelheid dan een fibroadenoom.

• Fibrocysteuze afwijkingen (mastopathie) gaan gepaard met pijn, een gespannen gevoel en de aanwezigheid van zwellingen (vaak cysten). Deze niet-proliferatieve afwijking komt vooral voor tussen de 35 en 50 jaar. Meestal komt deze afwijking voor in het laterale bovenquadrant van de borst. Mammacarcinomen moeten altijd worden uitgesloten, omdat het dense klierweefsels is, is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van een mammacarcinoom. Wanneer er radiologisch verdenking is op een maligne afwijking, moet er weefselonderzoek worden uitgevoerd. Puncteren van de cysten geeft verlichting van de klachten.

Behandeling

Behandeling is een vroeg stadium geeft een grotere genezingskans. Hierbij is goede therapieplanning in een multidiciplinair overleg van groot belang. Er zijn verschillende mogelijkheden om een carcinoom te behandelen:

1. Chirurgie:

2. Mammasparende operatie. Bij tumoren tot 5 cm is een borstsparende operatie verantwoord. Multicentriciteit en macroscopische irradiciliteit zijn contra-indicaties voor borstsparende therapie. Dit wordt bijna altijd gecombineerd met een schildwachtklierprocedure, tenzij op de echo maligniteiten in de lymfeklieren zichtbaar zijn. Dan wordt meteen een okselklierdissectie uitgevoerd. Gemodificeerde radicale mastectomie.

3. De gemodificeerde radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae, inclusief een okselklierdissectie. Belangrijk hierbij is dat de n. thoracicus longus en n. thoracodorsalis worden gespaard. Vaak kan de n. intercostobrachialis niet worden gespaard, waardoor patiënten een dood gevoel houden in het oksel gebied. Tegenwoordig wordt er vaker een okselwachtklierprocerdure uitgevoerd in plaats van okselklierdissectie. Hierbij wordt blauwe kleurstof en radioactieve vloeistof in de tumor gespoten, zodat kan worden achterhaald welke lymfeklieren als eerste op de tumor draineren. Deze lymfeklieren worden verwijderd en onderzocht op metastasen. Wanneer er metastasen zijn in de lymfeklieren, is dit een indicatie voor okselklierdissectie.

4. Radiotherapie:

Na chirurgie verlaagt radiotherapie de recidiefkans met een factor 3-5. Het is een aanvullende behandeling in het geval van gemodificeerde radicale mastectomie en primaire therapie in het geval van lumpectomie (borstsparende behandeling). Bij radicale mastectomie worden alleen patiënten met een verhoogd risico op recidieven na bestraald.

De gehele mamma wordt bestraald, omdat de meeste carcinomen een multifocaal groeipatroon hebben. Meestal wordt er een dosis van minimaal 50 Gray in 25 fracties gegeven. Ook wordt er vaak een extra dosis op het daadwerkelijke tumorgebied gegeven. In het geval van een jonge patiënt is de kans voor het optreden van een recidief groter waardoor vaak gebruik wordt gemaakt van een extra ‘boost’ dosis. Deze boost kan ook gegeven worden door middel van brachytherapie, waarbij holle naalden met radioactieve bronnen rond het tumorgebied worden ingebracht. Tegenwoordig komt er steeds meer aandacht voor partiële borstbestraling, omdat de recidieven meestal voorkomen in het gebied van de oorspronkelijke tumor. Wanneer het okselgebied bestraald wordt, vergroot dit de kans op lymfoedeem in de arm. Radiotherapie verbetert de 10jaarsoverleving met 10%.

• Adjuvante systemische therapie:

Chemotherapie of hormonale therapie (tamoxifen)/anti-HER2-therapie. Dit wordt aanvullend gegeven om mogelijke micrometastasen te elimineren.

• Chemotherapie wordt geadviseerd wanneer het 10jaars risico op een recidief groter is dan 25% of de 10jaars mortaliteit hoger is dan 15%. Toxiciteit bestaat voornamelijk uit misselijkheid en braken, beenmergremming, haaruitval en gewichtstoename.

• Adjuvante hormonale behandeling van 5 jaar bij vrouwen met een hormoonreceptor positieve tumor leidt tot een 10jaars overlevingswinst van 11%. De therapie heeft als bijwerkingen opvliegers en andere climacteriële klachten.

Zorg na de primaire therapie en de follow-up

Mits er geen complicaties zijn, kan een patiënte binnen een paar dagen tot een week na de operatie naar huis. Vanwege de productie van wondvocht (seroom) kan het soms nodig zijn om deze seroomophoping in de oksel poliklinisch te punctureren. Ook wanneer er meerdere van deze puncties noodzakelijk zijn, treedt vrijwel altijd spontane genezing op. Daarna volgen poliklinische wondcontroles waarbij tevens de schouderfunctie gecontroleerd wordt. Tenzij deze schouderfunctie niet snel verbeterd, is meestal geen fysiotherapie nodig. Een patiënte kan lotgenotencontact zoeken via de Nederlandse Kanker Bestrijding. Dit contact kan soms veel steun geven. Na een mastectomie krijgt de patiënte in het ziekenhuis al een textielprothese, welke in de beha kan worden gedragen. Na goed herstel van een wond en eventuele radiotherapie kan een definitieve prothese gemaakt worden.

De follow-up zal zowel somatische en psychologische begeleiding inhouden. De follow-up is vooral belangrijk om eventuele recidieven snel te ontdekken. Er moet jaarlijks een anamnese, lichamelijk onderzoek en een mammogram gedaan worden. Het overige onderzoek zoals botscans, bloedonderzoek en thoraxfoto’s zullen pas gedaan worden bij klachten die verdacht kunnen zijn voor metastase, zoals hoesten, botpijn, neurologische symptomen en anorexie.

Lymfoedeem is een bekende complicatie bij een okselklierdissectie, zeker in combinatie met radiotherapie. Het treedt vaak pas na jaren op en kan vooral na ontstekingen snel ontstaan. Wanneer er geen oedeem aanwezig is, wordt aanbevolen de aangedane arm en schouder normaal te gebruiken. Wel wordt er geadviseerd deze betrokken arm goed te beschermen tegen zonnebrand en steekwonden, beginnende ontstekingen kunnen antibiotisch worden behandeld. Een lichte vorm van lymfeoedeem is zelden hinderlijk. Als deze wel hinderlijk is, kan manuele lymfedrainage door de fysiotherapeut worden toegepast. In zeldzame gevallen kan een lymfatico-veneuze shunt overwogen worden.

Iedere patiënte die een mastectomie heeft ondergaan, komt in aanmerking voor directe of uitgestelde borstreconstructie. Deze reconstructie kan worden ondergaan wanneer de behandeling is afgerond (gemiddeld na 6 maanden). Tegenwoordig wordt er steeds vaker een reconstructie gedaan tijdens de ablatie. Dit heeft psychologisch en somatisch meerwaarde voor de patiënt. Een van de opties is een siliconenprothese onder de mm. pectorales (een lokaal recidief kan dan makkelijker opgespoord worden). Ook kan overplaatsing van de m. lattisimus dorsi of de m. rectus abdominalis een optie zijn. Als laatste wordt een areola en tepel aangebracht.

Er kan zich een recidief voordoen. Bij het optreden van een recidief of een nieuwe tumor kan er alsnog volledig genezing worden bereikt, mits deze in een vroeg stadium wordt ontdekt. Belangrijkste risicofactoren voor een recidief zijn: jonge leeftijd en positieve snijvlakken. Daarnaast spelen het aantal positieve lymfeklieren en de grote van de tumor ook een rol.

De palliatieve behandeling

Wanneer er metastases zijn bij borstkanker, dan is er sprake van een ongeneeslijke ziekte. Metastasen moeten zo vroeg mogelijk worden opgespoord, omdat micrometastasen (<2mm) nog kunnen worden behandeld met systemische therapie. Het mammacarcinoom kan in principe naar elk ander orgaan uitzaaien.

Metastasen zijn een zeer negatieve factor, ze bevinden zich bij mammacarcinoom vaak in de lymfeklieren, longen, lever en bot. Wel kan gesteld worden dat hoe later na de primaire therapie metastasen optreden, hoe beter de prognose is. De slechtste overleving komt voor bij uitzaaiingen in de lever, de longen en de hersenen en bij triple negatieve tumoren. Palliatieve behandeling is de enige mogelijkheid. Dit houdt in dat de behandeling gericht is op het verbeteren of het handhaven van de kwaliteit van het leven.

De palliatieve behandelingsmogelijkheden bestaan uit radiotherapie, chirurgie, hormonale behandeling, chemotherapie, gebruik van analgetica en andere ondersteunende medicamenten. Daarnaast bestaan er sinds kort ook antilichaam-therapieën die gericht zijn op HER2 en de vasculaire epitheliale groeifactor VEGF. De gemiddelde overlevingsduur na manifest worden van metastasen is ongeveer twee jaar. Soms kan een patiënt echter nog 10 tot zelfs 20 jaar leven.

Er moet per patiënt worden bepaald welke opties de beste zijn. De aard van de behandeling is afhankelijk van het subtype tumor, de snelheid van progressie, de leeftijd, het ziektevrije interval, de conditie van de patiënt en de postmenopauzale status. Wanneer de metastasen weinig klachten geven en er een lang ziektevrij interval is (meer dan 3 jaar) en daarbij een of beide hormoonreceptoren positief is, is hormonale therapie de aangewezen behandeling. Er zijn verschillende factoren van invloed die zullen leiden tot het besluit om over te gaan op een (combinatie)chemotherapie, zoals jonge leeftijd, snelle progressie, kort ziektevrij interval en ongevoeligheid voor een hormonale behandeling. Meestal wordt met chemotherapie gestaakt na zes maanden of bij een duidelijke progressie. Patiënten met een overexpressie van HER2 komen in aanmerking voor een behandeling met monoklonale antilichamen tegen HER2. Metastasen in bot zorgen voor veel complicaties zoals fracturen en voor pijnklachten. Bisfosfonaten blijken een beschermend effect te hebben op het optreden van klachten, omdat zij de botresorptie remmen.

Aspecten van kanker

Basis aspecten van kanker

Normale groei en normale differentiatie zijn goed gereguleerd. In de weefsels van een volwassene wordt meestal geen groei meer waargenomen, omdat celverlies en celaanmaak met elkaar in evenwicht zijn. Op celniveau is er dus wel gedurende het hele leven groei. In beenmerg en darmslijmvlies is er sprake van zeer actieve celgroei, doordat in deze weefsels ongedifferentieerde en proliferende stamcellen aanwezig zijn. In andere weefsels kan er celgroei optreden na weefselverlies door schade door aanwezigheid van facultatieve stamcellen.

Bij een tumor is er sprake van ontregelde autonome groei met verstoorde celdifferentiatie. Kanker is niet één ziekte, maar een verzamelnaam voor meerdere ziekten die per orgaan verschillen in origine, celtype, biologisch gedrag, moleculaire mechanismen, behandeling en prognose.

Kenmerken van gezwelgroei

Bij kanker is er niet altijd een tastbaar gezwel aanwezig (bijvoorbeeld leukemie). Daar tegenover staat dat niet alle tastbare gezwellen kanker hoeven te zijn. Alleen de kwaadaardige gezwellen worden kanker genoemd. In de tabel staan de verschillen tussen een goedaardig en een kwaadaardig gezwel. Het betrouwbaarste kenmerk voor de diagnose maligniteit is histologisch infiltratieve groei, wanneer tumorcellen buiten het weefselcompartiment treden waarin zij zijn ontstaat. Dit geeft de tumorcellen de kans tot uitzaaien en metastaseren. De enige groeiende tumoren die niet metastaseren zijn basaalcelcarcinomen van de huid en gliomnen.

Soms kan het onderscheid tussen goedaardig en kwaadaardig niet duidelijk gemaakt worden, waardoor we in sommige weefsel spreken van een middengroep: borderline laesie of low grade malignant. Gedacht wordt dat er bij het ontstaan van sommige vormen van kanker een geleidelijke overgang plaatsvindt van het goedaardige naar het kwaadaardige stadium.

Gezwellen vertonen vaak een karakteristieke architectuur, die microscopisch kan worden waargenomen. Dit maakt het mogelijk om de tumor te classificeren en een uitspraak te doen over het te verwachte gedrag van de tumor. Het is belangrijk te beseffen dat een gezwel uit tumorcellen maar ook uit meegroeiend bindweefsel (tumorstroma) bestaat. De tumorstroma met bloedvaatjes en lymfevaatjes ontstaan onder invloed van groeifactoren, die door de tumor wordt uitgescheiden. De afzetting van collageenrijk stroma geeft een kwaadaardig gezwel zijn vaste consistentie.

Morfologie van kankercellen

Tumoren ontstaan door de transformatie (morfologische verandering) van de normale cellen. De ontstane tumorcellen zijn vaak minder goed gedifferentieerd dan de oorspronkelijke cellen en missen de regelmatige rangschikking. Waarschijnlijk zijn vooral de ongedifferentieerde stamcellen of reservecellen in het weefsel vatbaar voor oncogenese. Tumorcellen differentiëren in verschillende mate, onder invloed van gastheerfactoren. Als er bijna geen kenmerken meer te zien zijn van het oorspronkelijke weefsel, omdat de tumor erg slecht gedifferentieerd is, wordt er gesproken over een anaplastische tumor.

In de diagnostiek wordt er uitgegaan van een paar kenmerken, die veel voorkomen bij tumorcellen:

De kernen zijn vaak vergroot en wisselend in vorm en grootte (poly- of pleomorfie)

• de kern-cytoplasma verhouding is verhoogd (meer kern)

• de hoeveelheid DNA in de kern is toegenomen, hyperchromasie (meer aankleuring met basische kleurstof)

• het aantal kerndelingen (mitosen) is toegenomen

• verhoogd aantal mitose en soms morfologisch afwijkende mitosen

Niet alle cellen van een tumor vertonen een gelijke morfologie. Zo zijn er soms gebieden met een relatief hoge differentiatiegraad naast een gebied met een erg lage differentiatiegraad. Ook wat betreft gedrag kunnen de cellen van tumor onderling verschillen. De ongedifferentieerde cellen vertonen over het algemeen de sterkste proliferatieve activiteiten. Deze tumorstamcellen zijn vaak de veroorzaker van recidieven of metastasen.

Classificatie van gezwellen

Bij de classificatie wordt er gekeken naar de opbouw van het tumorweefsel en de kenmerken van de cellen. Zo zijn de differentiatierichting en differentiatiegraad van de tumorcellen belangrijke criteria. De eerste vraag is of een tumor goed- of kwaadaardig is. Soms vertonen de cellen individueel wel de kenmerken die bij een maligniteit passen, maar is er nog geen sprake van infiltratie. In dit geval spreekt men van een carcinoma in situ. Soms is er geen goed onderscheid te maken, dan spreken we van een borderline tumor. Een tweede belangrijke vraag is van welke type tumor er sprake is. Hierbij wordt er gelet op de onderlinge samenhang en het oorspronkelijke celtype.

Klinische verschijnselen

Een tumor kan zich op vele verschillende manieren uiten, er zijn lokale en systemische factoren bij betrokken.
belangrijkste symptomen (Van de Velde, oncologie H1 tabel 1.3):

• Lokaal: zwelling, obstructie (bloedvat of hol orgaan), ulceratie (huid of slijmvlies), bloedverlies (manifest of occult)

• Systemisch:

• Gewichtsverlies, door ineffectieve stofwisseling of door obstructie in het maagdarmkanaal, paraneoplastische verschijnselen, door afgifte van actieve stoffen van tumorcellen aan de circulatie.

Bij goedaardige tumoren worden de symptomen voornamelijk veroorzaakt door compressie van het omliggende weefsel. Daarnaast kan de lokalisatie van een goedaardig gezwel soms een probleem vormen, ook bij de behandeling. De lokale effecten zijn bij kwaadaardige gezwellen vaak het gevolg van ingroei in de omliggende structuren of organen. Deze ingroei kan leiden tot pijn of functieverlies.

Tumorcelgroei

Onder normale omstandigheden is er een evenwicht in de weefsels tussen celaanmaak (door mitose) en celverlies (door apoptose). Cellen die al ver uitgedifferentieerd zijn en niet meer kunnen delen, worden postmitotische cellen genoemd (bijvoorbeeld spiercellen en zenuwcellen). Cellen die wel nog regelmatig delen kunnen zich in twee fases bevinden:

• tussen twee delingen in = intermitotische fase (G0-fase)

• in de delingsfase van de celcyclus.

De meeste lichaamscellen zijn intermitotisch. Weer andere cellen (bijvoorbeeld cellen van de lever) zijn voor een langere periode inactief en zullen alleen bij behoefte aan regeneratie in deling gaan. Bij tumorgroei is dit evenwicht tussen celaanmaak en celverlies verstoord, door verhoogde mitose of verlaagde apoptose. Er worden dan meer cellen aangemaakt dan dat er verloren gaan. De snelheid van proliferatie van tumorcellen is hoog, maar de volume toename van het tumorweefsel is meestal lager dan verwacht. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn: celverlies omdat bij snel groeiende tumoren in het centrum een onvoldoende bloeddoorstroming kan plaatsvinden, met als gevolg hypoxie en daardoor necrose. Ten tweede nemen niet alle tumorcellen deel aan het proces van proliferatie.

Apoptose speelt bij deze tumorcellen een belangrijke rol. Dit omdat enerzijds het verlies van het vermogen tot apoptose kan leiden tot tumorgroei en anderzijds omdat het werkingsmechanisme van chemotherapeutica en radiotherapie voor een deel gebaseerd is op het inzetten van apoptose.

De groeisnelheid van een tumor is afhankelijk van het tumortype en de omstandigheden. Volumetoename van de tumor is afhankelijk van de tijd tussen twee celdelingen, de groeifractie (het percentage tumorcellen dat actief groeit) en het aantal cellen dat afsterft.

Gedurende de verschillende stadia van de celcyclus hebben de cellen een verschillende gevoeligheid voor exogene invloeden zoals cytostatica en ioniserende straling. Delende cellen zijn hier veel gevoeliger voor dan niet-delende cellen. Dit is van invloed op de behandelingsschema’s voor radiotherapie en chemotherapie. De celcyclus ziet er als volgt uit;

M-fase →dit omvat de mitose en de feitelijke celdeling, hier ontstaat dus de nieuwe cel.

• G1-fase →overgangsfase tussen M-fase en S-fase.

• S-fase →synthese fase, hierin repliceert het DNA.

• G2-fase →de kern bevat nu een dubbele hoeveelheid DNA, dit is de overgangsfase van S-fase naar M-fase.

• G0-fase →direct na de M-fase kan er een nieuwe cyclus doorlopen worden, ook kan de cel er even tussenuit gaan. Ze gaan dan in rust wat betreft de deling, dit is de G0-fase.

De voortgang van de celcyclus wordt gereguleerd door bepaalde eiwitten (cyclines). Het belang van deze regulatoren van de celcyclus in de oncologie is groot, omdat bij veel vormen van kanker het evenwicht verstoort is, waardoor de cellen zich ongehinderd kunnen prolifereren. Veel vormen van therapie richten zicht daarom op deze regulerende eiwitten.

De delingsactiviteit van de tumor is van groot klinisch belang. Een veel gebruikte maat is de mitose-index, die microscopisch bepaald kan worden. In de S-fase is er een verhoogde DNA fractie, waardoor het aantal cellen in S-fase kan worden bepaald. Als een tumor een hoge mitotische index heeft (snel delende tumor), betekent dit een slechtere prognose dan een tumor met een lage mitotische index. Deze reageren echter vaak wel beter op radio- en chemotherapie.

Invasie en metastasering

Het belangrijkste kenmerk van kanker is het vermogen om in de omliggende weefsels te infiltreren. Hierdoor kunnen ze ook lymfebanen en de bloedvaten binnendringen, waardoor ze in andere organen terecht kunnen komen en ingroeien. Metastasering is uitgroei op afstand in lymfeklieren en andere organen. Klinisch zijn metastasen erg belangrijk, omdat deze meestal niet behandelbaar zijn en in een hoge mate bepalend zijn voor de prognose.

Infiltratieve groei

Infiltratief groeiende cellen kunnen zich buiten het oorspronkelijke weefselcompartiment, waarin zij zijn ontstaan, begeven. Dit is vooral te zien bij epitheliale tumoren, die het epitheliale basale membraan passeren. Deze tumorcellen maken gebruik van een proces wat in normale cellen (lymfocyten, macrofagen, en granulocyten) ook voorkomt. Invasief en migrerend gedrag van cellen is dus pas pathologisch als epitheliale carcinoomcellen of mesenchymale sarcoomcellen dat doen. Er kunnen verschillende cellulaire processen worden onderscheiden:

Losraken uit weefselverband: bij het tot stand komen van complexe verbindingen tussen epitheelcellen speelt E-cadherine een belangrijke rol. Infiltratieve cellen verliezen deze E-cadherine-expressie. Dit gebeurt bij borstkanker bij infiltratieve lobulaire carcinomen. Daarnaast berust de aanhechting van epitheelcellen aan de basale lamina vooral op de interactie tussen basale membraanmoleculen en integrinen. Bij infiltratie raken de cellen los van de basale membraan en hechten zich aan interstitiële ECM componenten. Ook hiervoor gebruiken de cellen integrinen. Bij infiltratieve groei zijn dan ook op tumorcellen veranderingen in de expressie van deze integrinen gevonden.

• Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten: bij de afbraak van de ECM in het proces van infiltratie zijn meerdere enzymsystemen betrokken. Tumorcellen en ontstekingscellen produceren niet-specifieke proteasen (trypsine, cathepsinen, etc.). Ook worden er specifieke proteasen (matrix-metalloproteïnasen (MMP) en plasminogeenactivatoren (PA) gevormd. Deze MMP’s zorgen voor ruimte voor de migrerende tumorcellen, maar daarnaast ook voor de groei van deze tumorcellen, omdat deze receptoren voor de MMP’s bevatten. Daarnaast spelen ook plasminogeen activatoren een belangrijke rol. Dit wordt veelal door de cellen van de stroma gemaakt. Afbraak van ECM bij invasieve groei is dus een complex proces.

• Migratie: tumorcellen bevatten een verhoogde motiliteit ten opzichte van normale cellen. Dit geldt vooral voor invasief groeiende tumorcellen. Bij deze verhoogde motiliteit is activatie van het cel-skelet betrokken. Bij migratie door de ECM maken tumorcellen gebruik van integrinen voor het hechten aan collagenen.

Metastasering

Metastasen ontstaan door het verplaatsen van de tumorcellen naar de lymfebanen. Deze lymfebanen groeien in de tumor onder invloed van het stimulerende tumoreiwit VEGF-C. Lymfeklieren hebben een filter- en afweerfunctie, zodat veel tumorcellen in het eerste lymfeklierstation worden gevangen en hierin niet in staat zijn zich te handhaven en te vermeerderen. Deze filterfunctie is echter niet altijd even effectief. Wanneer de tumorcellen worden vastgehouden en kunnen uitgroeien, dan is er sprake van een lymfekliermetastase. De cellen komen via de afferente banen naar de randsinus, vanwaar ze kunnen uitgroeien naar een lymfestation of een bloedvat. Ook kunnen er hematogene metastasen ontstaan als de tumorcellen in de bloedbaan terechtkomen. Het wordt pas een metastase genoemd, als de tumorcellen in het nieuwe orgaan een nieuwe tumor hebben gevormd, waarbij het gastheerweefsel een stroma reactie geeft. Bij losse tumorcellen spreekt men dus niet van een metastase.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen hematogene en lymfogene verspreiding.

• Lymfogeen: Bij lymfogene tumoren kan er bij het opsporen gebruik gemaakt worden van de schildwachtklier. Dit is de lymfeklier waarop de tumor als eerste draineert. Als hier geen metastasen gevonden worden, zitten er in de andere lymfeklieren dus ook geen metastasen. Als er wel een metastase wordt gevonden, moet er lymfekliertoilet plaatsvinden.

• Hematogeen: Hematogene metastasen ontstaan doordat tumorcellen zich via de bloedbaan verplaatsen. Het merendeel van de tumorcellen wordt in de bloedbaan vernietigd, waardoor deze niet direct aanleiding geven tot metastasen. Om een metastase te veroorzaken moet de tumorcel zich hechten aan de vaatwand. Hierbij zijn celadhesiemoleculen van het endotheel en de tumorcellen betrokken. Eenmaal aangehecht, ontstaat er door een endotheelactivatie een netwerk van fibrine, bloedplaatjes en witte bloedcellen rondom de tumorcellen. Dit bevordert de passage van de tumorcellen door de vaatwand. Anticoagulantia en fibrinolytische enzymen kunnen dan ook het aantal metastasen verminderen.

Of tumorcellen die de vaatwand zijn gepasseerd erin slagen om in de nieuwe omgeving te blijven leven en zich te vermeerderen, hangt af van het vermogen om angiogene factoren te maken. Metastasering is een selectief proces en weinig tumorcellen slagen erin. Er wordt van dormant metastasen gesproken als de primaire tumor al jaren geleden verwijderd is en er dan toch een metastase ontstaat. Er wordt gedacht dat de tumorcellen dan een zeer lange tijd in de G0-fase blijven hangen of dat de trage proliferatie wordt tenietgedaan door apoptose.

De plek waar de metastase ontstaat, hangt af van het eerste capillaire netwerk dat via de bloedbaan bereikt wordt. Veel tumoren hebben dan ook een typisch patroon als het gaat om metastasen. Vaak wordt dit bepaald door de veneuze drainage van het orgaan dat door de tumor is aangedaan.

Carcinomen in de buikorganen (maagdarmstelsel) metasteren via de v. portae in de lever. Carcinomen in orofarynx, mamma, bot, schildklier, blaas, prostaat, gonaden, lever en nier verspreiden vanuit de drainerende venen naar het hart, naar de longcirculatie, waardoor metastasen in longen ontstaan. Carcinomen in longen verspreiden via de longcirculatie en het hart naar de systemische circulatie, waardoor metastasen in de perifere organen ontstaan.

De locatie van metastasen wordt daarnaast bepaald door de aard van de tumor, de efficiëntie van de filterfunctie van de lymfeklier en het capillaire netwerk, het micromilieu van het aangedane orgaan, interacties tussen de tumor en het endotheel en de mate van differentiatie van de tumor (een weinig gedifferentieerde tumor zal vaak sneller en uitgebreider metastaseren) een belangrijke rol.

Ontstaan van kanker (oncogenese)

Tumoren ontstaan als gevolg van celveranderingen (transformatie), waar multiple genoomafwijkingen aan vooraf gaan. Hierdoor kunnen cellen zich aan de normale groeiregulerende mechanismen onttrekken. Oncogenese is het proces waarbij een kwaadaardige tumor ontstaat. Carcinogenese geeft het ontstaan van maligne epitheliale gezwellen weer. Een klein aantal kankersoorten is een direct gevolg van erfelijke invloeden/afwijkingen aan het genoom. Vaak speelt de genetische aanleg echter slecht een medebepalende rol, samen met de omgevings-factoren. De omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van tumoren worden oncogene of carcinogene factoren genoemd. Deze factoren zijn vaak mutageen, omdat ze afwijkingen in het genoom induceren. Er zijn meerdere veranderingen in het genoom noodzakelijk om een tumorcel te laten ontstaan. Daarnaast wordt ontwikkeling van een getransformeerde tumorcel tot een klinische tumor beïnvloed door gastheerfactoren (hormonale en immunologische factoren).

Oncogenese van epitheel (carcinogenese)

Carcinogenese is een langdurig proces, omdat er meerdere mutaties moeten plaatsvinden voordat er een tumorcel ontstaat. Daarnaast is er een groot aantal celdelingen nodig om uit 1 enkele getransformeerde cel een klinisch manifeste tumor te kunnen laten ontstaan. De carcinogenese is een meerstappenproces: er moeten verschillende gebeurtenissen plaatsvinden voordat er een tumorcel is ontstaan.

• Initiatie en promotie: als initiator worden processen bedoeld die in het genoom veranderingen zoals mutaties induceren, maar zelf niet tot kanker leiden. De promotoren stimuleren de proliferatieve activiteit van de geïnitieerde cel en beïnvloeden het patroon van genexpressie. Het proces van carcinogense wordt versneld. Vaak zijn een initiator en een promotor niet goed van elkaar te onderscheiden of komen ze overeen.

• Abnormale groei en differentiatie: een carcinoom wordt veelal voorafgegaan door (metaplasie), dysplasie en carcinoma in situ. Er wordt gesproken van metaplasie wanneer het celtype verandert, er ontstaat een ander soort cel. Dit is reversibel (omkeerbaar) en wordt gezien als een reactie op verschillende prikkels. Het komt vooral vaak voor bij chronische ontstekingsprocessen. Bij voortdurende prikkeling kan dit overgaan in dysplasie: er is toegenomen proliferatieve activiteit en een afnemende differentiatie. De celkernen worden groter en het chromatine verandert van structuur. Er worden vaak al afwijkingen in het genoom gevonden. Hoe erger de dysplasie, hoe meer afwijkingen in het genoom aanwezig zijn. De ernst van dysplasie wordt onderverdeeld in licht/matig/slecht. Tenslotte worden de cellen ernstig afwijkend, waardoor deze eruit zien als kankercellen. Zolang er geen sprake is van infiltratieve groei (kwaadaardig), wordt er gesproken van carcinoma in situ. Dit is premaligne.

Carcinogene factoren

Carcinogene factoren zijn chemische agentia, fysische factoren en biologische agentia. Hieronder staan deze factoren uitgewerkt, te beginnen met de chemische agentia. Er is een groot aantal stoffen dat maligne transformatie kan bewerkstelligen. De meeste carcinogenen zijn niet zelf in staat om kanker te veroorzaken. Ze moeten in het organisme eerst worden omgezet in de effectieve carcinogene stof: indirecte carcinogenen. Bij directe carcinogenen is deze omzetting niet noodzakelijk: deze zijn meteen werkzaam. Bijna alle carcinogenen zijn tevens mutageen en gaan dan ook een reactie aan met het DNA. De belangrijkste carcinogene stoffen zijn:

Directe carcinogenen

Alkylerende agentia. Tot deze groep behoren enkele cytostatica.

• Indirecte carcinogenen

• Aromatische aminen. Tot deze groep behoren naftylamine, benzidine, acetylaminofluoreen en azo-kleurstoffen. Deze worden in de lever omgezet in carcinogene metabolieten.

• Polycyclische koolwaterstoffen. Tot deze groep behoren verschillende derivaten van koolteer. Deze worden in de lever omgezet tot epoxiden, deze hebben een hoge affiniteit voor DNA.

• Nitrosaminen en nitrosamiden, nog niet overtuigend aangetoond.

• Asbest en enkele carcinogene metalen.

• Natuurlijke carcinogenen. Dit zijn metabole producten van cellen, vooral schimmels.

Fysische oorzaken van kanker

Ioniserende stralen kunnen kanker verwekken. Ultraviolet licht leidt tot de vorming van pyrimidinedimeren in het DNA. Door de structuurverandering kan een mutatie ontstaan, waarna een tumor kan ontstaan. Bij ioniserende straling kan een mutatie ontstaan als gevolg van een direct effect van de straling op het DNA of via de reactie van DNA met zuurstofradicalen.

Biologische oorzaken van kanker

Diverse micro-organismen spelen een rol bij het ontstaan van kanker. Een bekend voorbeeld is Schistosoma haematobium. Deze nestelt zich in de urineblaas en geeft uiteindelijk aanleiding tot een plaveiselcelcarcinoom. Bacteriën en virussen zorgen in verschillende organen voor verschillende typen tumoren. Gebleken is dat voor het optreden van groei van deze gezwellen het virale genoom moet worden geïntegreerd in het genoom van de gastheer. Een DNA-virus kan direct geïntegreerd worden in de gastheercel, maar bij een RNA-virus (waartoe de meeste oncogene virussen blijken te behoren) moet het RNA eerst worden omgezet in DNA en dan worden geïntegreerd in de gastheercel. Dit omzetten van RNA naar DNA vindt plaats door middel van het reverse transcriptase.

Moleculair-genetische aspecten van carcinogenese

Vier groepen genen die een rol spelen bij het ontstaan van kanker zijn oncogenen, tumorsuppressorgenen, genen die betrokken zijn bij DNA-herstelprocessen en genen die bij apoptose een rol spelen.

Oncogenen

Oncogenen zijn genen die het mogelijk maken om maligne transformatie te veroorzaken. Deze genen zijn betrokken bij de verstoring van groei en differentiatie van tumorcellen. Normaal komen soortgelijke genen voor in de cel, de proto-oncogenen. Producten (groeifactoren, receptoren, enz.) van de genen reguleren de groei en differentiatie van de cel. Mutaties van deze proto-oncogenen zijn dominant. Hierdoor worden de proto-oncogenen veranderd in oncogenen, welke een celfunctie stimuleren die leidt tot een ontregelde celgroei en celdifferentiatie.

Voor de expressie van oncogenen zijn vier mechanisme nodig:

• Genamplificatie: van een bepaald oncogeen komen vaak meerdere kopiën per chromosoom voor. Een verhoogd aantal van deze genen, leidt ook tot een toegenomen hoeveelheid van desbetreffend genproduct. Hoe amplificatie in tumorcellen tot stand komt is niet duidelijk.

• Overexpressie: verhoogde expressie van oncogenen is een belangrijke oorzakelijke factor bij het ontstaan van kanker. Waardoor deze verhoogde expressie tot stand komt is niet duidelijk.

• Puntmutatie: in proto-ocogenen kunnen puntmutaties optreden, waardoor genen met een oncogeen effect kunnen ontstaan. Deze puntmutaties vinden meestal plaats door mutagene omgevingsinvloeden.

• Chromosomale translocatie: bij sommige vormen van kanker zijn er karakteristieke chromosomale veranderingen aanwezig. Hierbij wordt een stukje van een bepaald chromosoom, op een andere chromosoom terug gevonden.

De nummers in het plaatje geven het volgende weer;

I zijn groeifactoren.

• II zijn groeifactorreceptoren en hormoonreceptoren.

• III zijn intracellulaire signaaltransductie-eiwitten.

• IV zijn transcriptie regulerende eiwitten.

Tumorsuppressorgenen

Ontregeling van de cellulaire groei en differentiatie door abnormale expressie leidt tot transformatie tot een kankercel. Tumorsuppressorgenen zijn genen waarvan de expressie het ontstaan van de kankercellen onderdrukt. Kanker kan ontstaan wanneer deze genen niet tot expressie komen of wanneer er door een puntmutatie abnormaal functionerende, inactieve eiwitten worden gevormd. Afwijkingen aan tumorsuppressorgenen zijn vaak recessief, dus pas als allebei de allelen afwijkend zijn, ontstaat kan tumorgroei ontstaan. De bevindingen op dit gebied zijn erg belangrijk voor familiaire vormen van kanker. Er kan al vroeg vastgesteld worden of er een afwijking aanwezig is, nog voordat de tumor zich ontwikkeld.

Genen betrokken bij herstelprocessen

In het celdelingsproces is een complex systeem aanwezig om de fouten in DNA, ontstaan bij de replicatie of door chemische en fysische mutagene invloeden, op te sporen en te verbeteren. Het herstelmechanisme van het DNA bestaat uit meerdere typen:

• Mismatch repair: herstellen van fouten ontstaan tijdens de replicatie

• Excision repair: herstellen van de door UV-licht ontstane thymidinedimeren

• Recombinational repair: herstellen van fouten geïndiceerd door ioniserende straling: dubbelstrengsbreuken

Genen betrokken bij apoptose

Tumoren kunnen ontstaan door een overmatige celgroei, maar ook door een verminderde celdood. Belangrijke genen die betrokken zijn bij apoptose zijn het Bcl-2-gen (sterke apoptoseremmer) en het eiwit p53 (tumorsurpressorgen). Wanneer er hier afwijkingen in aanwezig zijn, kunnen de genetisch beschadigde cellen ontsnappen aan apoptose en zich verder ontwikkelen tot kankercellen.

Telomerase

Normale lichaamscellen hebben een beperkt replicatief vermogen, ze kunnen niet oneindig blijven delen. Dit komt door telomeerverlies: verlies van DNA aan de chromosomale uiteinden. Dit leidt tot verlies van het delend vermogen. Kankercellen kunnen echter oneindig blijven doordelen door het aanwezige enzym telomerase. Telomerase is een enzym dat deel uitmaakt van het enzymcomplex, dat het telomere DNA dat verloren is gegaan weer aanvult. Telomerase wordt in bijna alle carcinoomcellen gevonden en in een deel van de sarcomen.

Genetische instabiliteit, tumorheterogeniteit en tumorprogressie

Het is dus hoogstwaarschijnlijk dat kleine genetische veranderingen zoals gen-amplificatie en puntmutaties een rol spelen bij het ontstaan van kanker. De meeste kankercellen zijn genetisch gezien onstabiel. Dit kan komen door een defect in het herstel van DNA of door een instabiliteit van de chromosomen. Deze instabiliteit is niet de oorzaak van de transformatie tot kankercel, maar een gevolg ervan. Het speelt een belangrijke rol bij de progressie. Het leidt er namelijk toe dat er steeds meer afwijkingen in het genoom kunnen optreden. Vaak verandert de hoeveelheid DNA in de celkern, onder invloed van de chromosomale veranderingen.

De cellen uit 1 maligne tumor zijn niet identiek: tumorheterogeniteit. Dit berust deels op invloeden vanuit de omgeving. Tumorprogressie is het verschijnsel waarbij er steeds nieuwe genetische afwijkingen in het proces ontstaan, waardoor de kankercel steeds agressiever wordt.

Stromareactie, angiogenese

Er is sprake van een kankercel als er meerdere veranderingen in de groei-regulerende genen is opgetreden, waardoor de cel zich aan fysiologische groeiregulatie onttrekt. Men gaat er dus vanuit dat de meerderheid van tumoren ontstaat uit 1 cel (monoklonale celpopulatie). We spreken van een tumor wanneer de kankercellen een volume van ½ tot 1 cm³ heeft bereikt. In eerste instantie vermeerderen de tumorcellen zich zonder duidelijke reactie van de omgeving, maar zodra de tumor ongeveer 1mm³ is, ontstaat er in het centrum hypoxie. Dit zal een heel programma van genexpressie in gang zetten (HIF-α1). Door middel van groeifactoren wordt de proliferatie van fibroblasten en endotheelspruitjes gestimuleerd. Dit proces is vergelijkbaar met de herstelreactie bij wondgenezing en wordt door dezelfde groeifactoren gemedieerd.

De tumorcellen induceren de groei van stromale cellen en de stromale cellen maken dan op hun beurt weer factoren, die een stimulerend effect hebben op de tumorcellen. Het gedrag van een zich ontwikkelende tumor is dus het gevolg van de eigenschappen van de tumor zelf, maar ook van de invloed van de lokale weefselfactoren: rol van het microklimaat.

De cellen van de tumor ontstaan dus uit 1 cel, maar de totale tumor bestaat niet uit allemaal dezelfde cellen. Deze verschillen in morfologie, differentiatiegraad, vermogen tot infiltratieve groei en metastaserende eigenschappen. Deze verschillen ontstaan voornamelijk door genetische instabiliteit van maligne cellen.

Factoren die het ontstaan van kanker beïnvloeden

Er zijn twee soorten factoren:

1. Hormonale factoren

   Hormomen spelen een rol als promotor, ze beïnvloeden de proliferende activiteit van het doelwitorgaan. Door verhoogde delingsactiviteit is er een verhoogde kans op klonale uitgroei van gemuteerde genen. Hormonen kunnen de cel gevoeliger maken voor mutagene stoffen, doordat ze invloed hebben op de metabole processen in de cel. Bij behandeling van kanker kan gebruik worden gemaakt van de groei-regulerende werking van hormonen. Hormoongevoeligheid van kankercellen kan worden voorspeld door de aanwezigheid van oestrogeen- of progesteronreceptoren.

2. Immunologische factoren

   Bepaalde tumoren komen vaker voor bij patiënten met een defect immuunsysteem. Het immuunsysteem is normaal in staat tumorcellen in een vroeg stadium op te ruimen. Wanneer tumorcellen aan deze ‘immune surveillance’ ontsnappen kan uiteindelijk kanker ontstaan. Tumorcellen worden door het immuunsysteem herkend door TATA (tumor-geassocieerde transplantatie antigenen). Deze antigenen zijn afhankelijk van het agens dat de tumorgroei heeft geïnduceerd.

Oncologie: Tumoren van vrouwelijke geslachtsorganen (25)

Inleiding

De afgelopen jaren verbetert vooral vroege diagnostiek en verbeterde behandelingen van premaligne afwijkingen de incidentie van het cervix- en ovariumcarcinoom. De leeftijdspiek van cervixcarcinoom ligt bij 30 en 44 jaar. Het endometriumcarcinoom is bij vrouwen onder de 40 jaar erg zeldzaam en meestal dan ook veroorzaakt door erfelijke factoren. Epitheliale ovariumcarcinomen zie je ook zelden onder de 40 jaar.

Het epitheel van een deel van de vagina, de endocervix, het endometrium, de tuba en het oppervlakte-epitheel van de vagina ontwikkelt zich uit het coeloomepitheel, de buizen van Müller. Hierdoor lijken de tumoren op verschillende plaatsen in de tractus genitalis erg op elkaar en is het soms moeilijk het oorspronkelijke orgaan van een tumor vast te stellen bij meer tumorlokalisaties.

Cervixcarcinoom

Cervixcarcinoom komt voor 80% in derdewereldlanden voor. Tot de jaren 60 was de incidentie 3x zo groot als die van endometriumcarcinoom. Tegenwoordig is de incidentie van endometriumcarcinoom hoger, doordat er percentueel en absoluut meer vrouwen boven de 65 jaar zijn en deze soort kanker zich pas 20 jaar later presenteert. Tevens hebben screening en behandeling in vroege stadia de incidentie van het cervixcarcinoom doen dalen. HPV (humaan papillomavirus) kan tijdens coïtus worden overgedragen en vertoont een sterke associatie met cervixcarcinoom. Risicofactoren zijn dan ook coïtus als centrale factor en roken, doordat dit het immuunsysteem in de cervix remt. Hoog-risicogroepen zijn mensen met een lager sociaaleconomisch niveau en promiscue seksueel gedrag. Penishygiëne, condoomgebruik en tijdige behandeling van ontstekingen en epitheelafwijkingen zou een rol kunnen spelen bij de preventie.

HPV speelt een belangrijke rol bij cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) en het cervixcarcinoom. HPV is een DNA-virus, waarvan sommige typen laagrisico en andere hoog risico geven. Cellen, die geïnfecteerd zijn met een hoog-risico-HPV-type, hebben chromosomale instabiliteit en gestoorde groeiregulatie. De virale eiwitproducten E6 en E7 kunnen namelijk binden aan de tumorsuppressorgenen voor het p53- en Rb-eiwit. Deze eiwitten spelen een rol in de regulatie van de celcyclus, die dus verstoord raakt als de eiwitten na binding inactief zijn. Alleen CIN-laesies (voorstadium), die persisterend hoog-risico-HPV bevatten, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van cervixcarcinoom. Er zijn namelijk meer genetische veranderingen nodig voor het ontstaan van een kankercel.

De cervix is bekleed met twee soorten epitheel: niet-verhoornend plaveiselepitheel op de ectocervix meer distaal en cilindrisch epitheel op de endocervix en meer craniaal. Het overgangsgebied, transformatiezone, verschuift met de leeftijd en hier ontstaan meestal premaligne afwijkingen (CIN). Squameuze (meest-voorkomend) metaplasie kan overgaan in een gestoord uitrijpingsproces. Dit is te zien als verbrede atypische cellen met grote kernen in verhouding tot het cytoplasma in de basale laag. Doordat de rijping is verstoord, duurt deze langer en vind je tevens delende cellen in hogere lagen. Bij carcinoma in situ, is er sprake van een uitrijpingsstoornis over de hele dikte van het epitheel. Je hebt drie typen CIN: CIN I (lichte metaplasie), CIN II (matige dysplasie) en CIN III (ernstige dysplasie/carcinoma in situ). Bij adenocarcinoma in situ zie je ook atypische epitheelcellen met vergrote kern, mitotische activiteit en vaak meerlagigheid. De klierbuisjes zijn echter behouden gebleven.

Morfologie

De cervix is met twee soorten epitheel bekleed: distaal en op de ectocervix bevindt zich meerlagig plaveiselepitheel en meer naar craniaal en op de endocervix ligt cilinderepitheel. De grens tussen deze beide soorten epitheel is niet scherp en verschuift met de leeftijd. Het gebied van overgang heet de squamocolumnar junction en de (pre)maligne afwijkingen van het plaveiselepitheel ontstaan in dit gebied.

De premaligne afwijkingen van de cervix ontstaan door squameuze metaplasie van endocervicaal cilindrisch epitheel. In principe is dit een fysiologisch proces, maar de cellen kunnen ook gestoord gaan uitrijpen (dysplasie). Dit uit zich in verbreding en atypie van cellen, grote kernen (die niet afplatten) en mitosen. Er wordt gesproken van een carcinoma in situ (ernstige dysplasie) als de dysplasie aanwezig is over de gehele diepte van het epitheel. Hiervoor wordt ook wel de term CIN (cervicale intra-epitheliale neoplasie) gebruikt. CIN beschrijft histologisch de mate van dysplasie. Vooral de mate van differentiatie en de hoogte tot waar mitosen voorkomen in het epitheel zijn parameters voor het vaststellen van de graad, maar daarnaast is ook kernatypie belangrijk. CIN-I is lichte dysplasie, CIN-II is matige dysplasie en CIN-III is ernstige dysplasie en carcinoma in situ. Het gaat in alle gevallen om premaligne afwijkingen.

Een adenocarcinoma in situ wordt gekenmerkt door veranderingen van de endocervicale cellen in atypische epitheelcellen met een toegenomen grootte van de kernen, meerlagigheid, mitotische activiteit en verlies van polariteit. Het afwijkende epitheel gaat abrupt over in het normale weefsel en een belangrijk kenmerk is dat het patroon van klierbuisjes behouden blijft. Wanneer de klierbuisjes geen normale structuur meer hebben, spreken we van een adenocarcinoom. Deze zijn histologisch meestal van het endocervicale type. Ook hier kunnen verschillende differentiatievormen worden aangetroffen zoals mucineus, papillair, endometrioïd en clear cell.

Van de cervixcarcinomen is ongeveer 75% een plaveiselcelcarcinoom. Bij toename van de invasie diepte, wordt de prognose steeds slechter. Tot een invasie diepte van 7mm (micro-invasief stadium Ia) is er een goede prognose en is radicale chirurgie niet noodzakelijk. Het groeipatroon, celtype en differentiatiegraad kunnen sterk wisselen.

Cytologisch onderzoek kan door middel van uitstrijkjes van de cervix (d.m.v. een spatel of brush). Een uitstrijkje van de baarmoederhals wordt verricht wanneer er klachten zijn die wijzen op de mogelijkheid van een (pre)maligne afwijking van de cervix (afwijkend vaginaal bloedverlies, afwijkende fluor, onderbuikpijn, verdachte portio). Daarnaast wordt er iedere 5 jaar bij alle vrouwen van 30-60 jaar een uitstrijkje gemaakt om vroege baarmoederhalsafwijkingen op te sporen (bevolkingsonderzoek). Bij het uitstrijkje moet materiaal vanuit de transformatiezone en endocervix worden verkregen. Het uitstrijkje wordt dan beoordeeld volgens het KOPAC-B-systeem. KOPAC-B staat voor: kompositie, ontsteking, plaveiselepitheel, andere afwijkingen, cilinderepitheel en beoordeelbaarheid.

• Beoordeelbaarheid: is het mogelijk om het uitstrijkje goed te beoordelen. Er zijn 3 klassen: B1 is goed beoordeelbaar, B2 is beperkt beoordeelbaar en B3 is niet beoordeelbaar, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van te veel bloed, veel leukocyten of (te) weinig epitheelcellen.

• Kompositie: dit is de cellulaire samenstelling als indicatie voor het uitstrijken van de transformatiezone.

• Ontsteking: deze is onderverdeeld in de 9 groepen, waarin de meest voorkomende ziekteverwekkers zijn ondergebracht.

• Plaveiselepitheel, andere afwijkingen en cilinderepitheel: elk type cel kan een scala van afwijkingen en van reactieve en niet-neoplastische veranderingen tonen.

Vroege diagnostiek en screeningsonderzoek

Wanneer histologisch onderzoek aangewezen is, kan het weefsel op verschillende manieren worden verkregen:

• Multipele biopsieën op geleide van colposcopie en/of Schillertest: de cervix wordt met een sterke vergroting bekeken en dan wordt er een biopt genomen. De classificatie geeft de verschillende bevindingen van het biopt weer. De voorkeur gaat uit naar de colposcopie in plaats van naar de Schillertest.

• Lisbiopt: via een lis wordt de transformatiezone verwijderd. Dit kan dan bekeken worden, maar helaas zijn de snijranden hierbij niet goed te controleren.

• Conisatie: dit wordt uitgevoerd onder narcose. Hierbij wordt de volledige overgangszone en al het abnormale epitheel daarbuiten conisch meegenomen.

De PAP classificatie is gebaseerd op de afwijkingen van epitheliale cellen in het uitstrijkje (PAC-deel van KOPAC).

Weefsel voor histologisch onderzoek kan worden verkregen door:

• Multiple biopsieën met behulp van colposcopie (Schillertest). Colposcopie is voor screeningonderzoek minder geschikt, maar wordt ingezet bij cytologisch positieve uitstrijkjes. Met een microscoop op statief kan in de cervix worden gekeken. Hierbij wordt met name op de transformatie zone gelet. Door deppen met azijnzuur wordt het atypische epitheel wit. Biopten kunnen worden genomen met een excisietang of diathermische lis.

• Schillertest met een waterige jodiumoplossing wordt het normale epitheel onderscheiden van het pathologische epitheel (blijft ongekleurd).

• Lisbiopt
  Onder lokale anesthesie wordt de transformatiezone met een diathermische lis reepvormig verwijderd. Er kan meer weefsel worden onderzocht dan bij biopten. De snijranden zijn echter niet goed beoordeelbaar.

• Conisatie
  Onder algehele narcose wordt onder geleide van colposcopie de volledige overgangszone en al het abnormale epitheel weggesneden. De snijranden kunnen hierbij goed door de patholoog worden beoordeeld. Dit wordt steeds minder gedaan, doordat biopten steeds betrouwbaarder worden. indicaties voor conisatie zijn: blijvende discrepanties tussen cytologische, histologische en colposcopische bevindingen, verdenking op micro-invasie, vaststellen van de infiltratiediepte, positieve endocervix biopsieën, niet-adequate colposcopie.

Diagnostiek

In de beginfase van een cervixcarcinoom bestaat er de mogelijkheid dat de patiënte nog geen klachten heeft en de diagnose bij toeval door het bevolkingsonderzoek wordt gesteld. In een latere fase kunnen er als gevolg van necrose en proliferatieve veranderingen van het cervixweefsel de volgende klachten optreden: abnormaal vaginaal bloedverlies, contactbloedingen, abnormale fluor vaginalis, mictiestoornissen (dysurie), defecatiestoornissen, pijn in de onderbuik of rug/uitstralende pijn en lymfoedeem.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op zwelling van supraclaviculaire lymfeklieren aan de linkerkant, inguinale lymfeklieren en leververgroting.

Er moet speculumonderzoek plaatsvinden. Hierbij wordt er een uitstrijkje gemaakt en er wordt een zorgvuldige macroscopische inspectie van de portio onder verlichting uitgevoerd.

Het is van belang voor de kwaliteit, het aantal en de soort van de aanwezige epitheelcellen in het preparaat, dat men het cervixslijm rustig verwijderd. Het cytologische materiaal moet afkomstig zijn vanuit de transformatiezone. Naast speculumonderzoek wordt er ook een vaginaal toucher gedaan.

De differentiaal diagnose kan verschillend zijn. Als abnormaal bloedverlies op de voorgrond staat, moet er gedacht worden aan hormonale oorzaken, cervixpoliepen, afwijking in het corpus uteri en een ovariumcarcinoom. Ook moet er gedacht worden aan afwijkingen aan de urethra, blaas en rectum die de oorzaak van de bloedingen kunnen zijn. Bij jongere patiënten kan tevens een abortus, extra-uteriene zwangerschap en erosie van de cervix de oorzaak zijn.

Stadiumindeling

Uitbreiding van het infiltrerende cervixcarcinoom vindt plaats langs 3 wegen;

• Per continuitatem: de tumor groeit door in de vagina, septum rectovaginale en de blaasbodem.

• Lymfogeen: vooral paracervicaal in het parametrium en in de klierstations in het kleine bekken.

• Hematogeen: als laatste treedt er pas hematogene uitbreiding op naar lever, longen en botten.

Over het algemeen geldt dat bij het toenemen van de invasiediepte de prognose verslechterd en er meer radicale chirurgie gewenst is.

Er wordt gebruik gemaakt van de FIGO-indeling. Hieronder staat de indeling kort uitgelegd:

• Stadium 0: carcinoma in situ

• Stadium I: carcinoom beperkt tot cervix

• Stadium II: carcinoom breidt zich uit buiten de cervix, maar nog niet tot aan de bekkenwand.

• Stadium III: carcinoom heeft zich uitgebreid tot de bekkenwand

• Stadium IV: doorgroei van de tumor in omringende organen of metastasen op afstand

Therapie

Voordat er tot behandeling wordt overgegaan, is het belangrijk de patiënte goede informatie te verschaffen over de aard en het doel van de behandeling en de eventuele bijwerkingen.

Bij een micro-invasief carcinoom en CIN-III kan er worden volstaan met verwijdering van het pathologisch weefsel. CIN-III (ernstige dysplasie en carcinoma in situ) kan worden behandeld met cryochirurgie, lasertherapie, conisatie of diathermische lis. Bij een micro-invasief carcinoom vindt er uterusextirpatie plaats.

Bij een invasief cervixcarcinoom hangt de therapie heel erg af van het stadium van het carcinoom.

Bij stadium I en IIa worden er radiotherapie en radicale uterusextirpatie gebruikt. Dit geeft goede resultaten (de voorkeur gaat naar chirurgische behandeling). Radicale operatieve behandeling houdt het volgende in: extirpatie van de uterus, het parametrium en het paracervicale weefsel, verwijderen van een voldoende ruim vaginamanchet en bilaterale pelviene lymfadenectomie. Over het algemeen worden de ovaria bij premenopauzale vrouwen in situ gelaten, omdat de kans op uitbreiding van het cervixcarcinoom naar de ovaria zeer klein is.

De voordelen van chirurgie boven radiotherapie bij stadium I en IIa tumoren zijn: beter zicht op de tumoruitbreiding en dus op de prognose, sparen van ovaria, behoud van meer functionele vagina (minder coïtus problemen), ook vergrote lymfeklieren kunnen worden verwijderd.

Indicaties voor postoperatieve radiotherapie zijn ingroei van de tumor in het parametrium, niet vrije snijranden en metastasen in lymfeklieren. Bij grotere tumoren (>4cm) is het moeilijker om een voldoende grote vrije marge te verkrijgen. Bovendien is de kans groot dat er indicaties voor postoperatieve therapie aanwezig zijn. Gezien de gelijkwaardige kans op genezing bij radiotherapie i.p.v. chirurgie wordt daarom bij de stadia Ib2, IIb en III gekozen voor primaire radiotherapie. Hierbij wordt een combinatie van inwendige (brachytherapie) en uitwendige bestraling gegeven. Bij inwendige bestraling wordt met behulp van holle naalden het gebied van de primaire tumor selectief bestraald. Tevens is bekend dat toevoeging van wekelijks chemotherapie aan de bestraling betere kansen op overleving en lokale controle geeft. Inmiddels is dit dan ook de standaardbehandeling. Neo-adjuvante therapie met cytostatica kan bijdragen aan het beter technisch uitvoeren van de chirurgische of radiotherapeutische behandeling van grote tumoren in een vroeg stadium.

Chemotherapie wordt ook gebruikt als palliatieve therapie bij gemetastaseerd cervixcarcinoom.

De prognose voor een micro-invasieve carcinoom stadium Ia is goed: 98% van de patiënten leeft nog na vijf jaar. Voor de rest geldt:

• Stadium I: 75-90%.

• Stadium II: 45-60%.

• Stadium III: 20-25%.

• Stadium IV: 5-10%.

Bij de nacontrole moet er goed rekening worden gehouden met complicaties zoals cervixstenose, granulaties en complicaties bij volgende zwangerschappen. De nacontrole van patiënten met een invasief carcinoom wordt meestal 5 tot 10 jaar voortgezet. Men dient dan te vragen naar complicaties van de behandeling, mictie, defecatie, bloedverlies, lymfeoedeem en lage rugpijn. Er moet gynaecologisch onderzoek worden verricht. Er moet veel aandacht worden besteed aan begeleiding, voorlichting en preventieve maatregelen en rehabilitatie na afloop van de behandeling.

Plaveiselcelcarcinoom

Driekwart van de carcinomen zijn plaveiselcelcarcinoom. De prognose is grotendeels afhankelijk van de invasiediepte. Stadium 1A1 is micro-invasief en vereist geen radicale chirurgie. Bij adenocarcinoom zijn de endocervicale klierbuisjes met atypisch epitheel bekleedt en is de architectuur van klierbuisjes aangedaan.

Bij vrouwen tussen de 30 en 60 jaar wordt om de 5 jaar een uitstrijkje gedaan uit de transformatiezone om materiaal uit de endo- en ectocervix mee te nemen. Dit onderzoek wordt ook gedaan wanneer er klachten van pijn, afwijkend bloedverlies/fluor vaginalis of na een eerder uitstrijkje aanleiding voor herhaling is. Beoordeling gaat via het KOPAC-B systeem, waarin de kompositie, ontstekingen, plaveiselepitheel, andere afwijkingen, cilinderepitheel en de beoordeelbaarheid wordt beschreven. Pap-classificatie let alleen op afwijkingen van epitheliale cellen en speelt een rol bij het coderen van herhalingsadviezen.

Cytologisch onderzoek is gebruikelijk voor routineonderzoek. Dit in combinatie met colposcopie geeft een nog beter beeld en afwijkingen, moeten altijd histologisch worden geverifieerd. Dit kan door multipele biopsieën, een lisbiopt (LLETX) of conisatie.

Colposcopie

Bij colposcopie kijk je met een operatiemicroscoop naar de transformatiezone waarbij je met een azijnzuuroplossing pathologisch epitheel wit kleurt. Vervolgens neem je proefexcisies. Een Schillertest is een waterige jodiumkleuring die normaal weefsel aankleurt en pathologisch weefsel niet. Bij een lisbiopt neem je onder lokale anesthesie meer weefsel (een reep) uit de transformatiezone dan bij een biopt. Conisatie gebeurt onder algehele narcose, waarbij je op basis van colposcopie of een Schillertest de gehele overgangszone weghaalt. Dit is invasiever en wordt daarom minder gedaan, met name bij vrouwen met een kinderwens. Bij discrepantie tussen de andere onderzoeken is het wel noodzakelijk.

Tijdens de anamnese kan de patiënt nog geen klachten hebben (bevolkingsonderzoek) of al last hebben van abnormaal vaginaal bloedverlies, abnormale fluor vaginalis, mictiestoornissen, defecatiestoornissen, pijn in de onderbuik, rug of uitstralende pijn en lymfoedeem. Bij lichamelijk onderzoek let je op supraclaviculaire en inguïnale lymfeklieren en leververgroting. Tijdens speculumonderzoek kun je uitstrijkje maken van de transformatiezone (70% van de gevallen op de ectocervix) van de cervix met een cytobrush. Bij vaginaal toucher kan sterke adipositas of sterke spanning aanleiding geven tot fouten. Warme handen, een lege blaas en geruststellen van de patiënt is hier heel belangrijk. Vaginorectale techniek geeft informatie over de parametria en de douglas-holte.

Om de prognose en therapie te bepalen gebruik je de FIGO-indeling. Dit is een klinische stadiëring vóór de behandeling op basis van klinisch onderzoek, waaronder nierecho (hematogene uitbreiding), thoraxfoto en lichamelijk onderzoek en op indicatie cystoscopie (van de blaas) en/of rectoscopie. Er kunnen dus grote discrepanties zijn tussen de klinische stadiëring en bevindingen tijdens de operatie.

Bij CIN-III volstaat verwijdering van het pathologisch weefsel meestal. Bij een micro-invasief carcinoom stadium 1A1 geldt uterusextirpatie als standaardbehandeling of ruim radicale conisatie indien de vrouw nog een kinderwens heeft. Een invasief carcinoom stadium 1 en 2a behandel je met radiotherapie of radicale operatietechnieken (voorkeur), waarbij liever een radicale ingreep wordt gedaan dan hysterectomie omdat er een redelijk risico op lymfekliermetastasering aanwezig is. De ingreep bestaat dan uit:

• extirpatie van de uterus, het parametrium en het para-cervicale weefsel

• verwijderen van een voldoende ruime vaginamanchet

• bilaterale pelviene lymfadenectomie langs de a. iliaca, communis, a. en v. iliaca externa, a. hypogastrica en uit de fossa obturatoria

De kans op uitbreiding naar de ovaria is klein en wordt daarom in situ gelaten bij premenopauzale vrouwen. De curatiekans bij operatiekans en radiotherapie zijn gelijk, maar operatie geeft minder complicaties en heeft meer prognostische waarde.

Bij hogere stadia (2b en 3) tumoren heeft primaire radiotherapie de voorkeur, omdat het moeilijker is om de tumor met voldoende marge te verwijderen en de kans groot is dat er dan alsnog postoperatieve (uitwendige) radiotherapie gegeven moet worden. Primaire radiotherapie bestaat uit inwendige en uitwendige bestraling van de primaire tumor, regionale lymfekliergebieden en parametria. Een combinatie van chemotherapie (cisplatina) met radiotherapie geeft betere curatiekansen en controle, meer acute morbiditeit en bijna gelijke late morbiditeit. Hyperthermie kan de chemotherapie vervangen, indien patiënt niet kan verdragen, want dit versterkt ook het cytotoxische effect. Door ovaria naar de bovenbuik te verplaatsen voor bestraling, kan de hormonale functie behouden blijven. Neoadjuvante cytostatica kunnen in een vroeg stadium, maar met een groot volume ervoor zorgen dat de behandeling chirurgisch beter uit te voeren is. De prognose voor de verschillende stadia is als volgt: IA (98%), I (75-90%), II (45-60%), III (20-25%), IV (5-10%).

De nacontrole van patiënten met een invasief carcinoom van de cervix uteri duurt 5-10 jaar. Het bestaat uit een anamnese, gynaecologisch onderzoek (rectovaginaal toucher en speculumonderzoek) en palpatie van de buik en supraclaviculaire klieren. Bij kleine recidieven is er vaak nog behandeling mogelijk. Na chirurgie is een van de complicaties een functiestoornis van de blaas, verder kunnen de zenuwen beschadigd raken en voor complicaties zorgen. Radiotherapie kan bijwerkingen geven van de dikke darm, de blaas, het rectum en fibrose van het bekken. Tevens moet bij de medische begeleiding aandacht worden besteed aan eventuele coïtusproblemen.

Endometriumcarcinoom

Het endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische maligniteit, maar heeft de laagste mortaliteit. De incidentiepiek ligt tussen de 60-85 jaar bij postmenopauzale vrouwen (75%). Waar cervixcarcinoom vooral in economisch slechtere landen voorkomt, zie je deze vorm vooral bij economisch bevoorrechte landen. De hormonale constitutie, en dan met name oestrogeen, speelt een centrale rol. Verder komt de maligniteit vaker voor bij vrouwen met een lage fertiliteit, adipositas, diabetes of hypertensie. Lynch type II verhoogt de kans op endometriumcarcinoom. Deze aandoening komt zelden voor, maar is bij jonge vrouwen met een endometriumcarcinoom waarschijnlijker. Screenings zijn niet zo effectief, vandaar dat dragers van de mutatie de uterus preventief kunnen laten verwijderen.

Hyperplasie

Er zijn 4 typen van hyperplasie, waarbij er meer klierbuizen aanwezig zijn dan er stroma is:

• simpele hyperplasie zonder atypie: klierbuizen groot in aantal met hooguit beperkte budding

• simpele hyperplasie met atypie

• complexe hyperplasie zonder atypie: klierbuizen gaan deels in elkaar over met soms papillaire uitstulpingen. Tevens vertakken ze en zijn ze onregelmatig begrenst

• complexe hyperplasie met atypie

Atypie is te herkennen aan: pleomorfe nuclei met verlies van pseudostratificatie en polariteit, hyperchromasie of nuclei met vergroft chromatine, macronucleoli en mitotische activiteit. Hyperplasie mét atypie zien we als premaligne.

Adenocarcinomen kun je in verband met de prognose en behandeling in drie differentiatiegraden indelen. Bij graad I, II en III is er respectievelijk 5%, 5-50% en >50% solide groei. Bij 10% van de patiënten zien we endometriumcarcinoom en tumorweefsel in de ovaria. Dit kunnen metastasen zijn of een tweede primaire tumor (bij hetzelfde stadium).

Als er endocarcinoom, coloncarcinoom en/of urotheelcarcinoom in de familie voorkomt óf er hyperplasie met atypie of endometrium is onder de 50 jaar, kun je een erfelijkheidsonderzoek doen. Het onderscheidt wordt gemaakt op basis van klinische of histologische kenmerken.

Maligne mesenchymale tumoren zijn uiterst zeldzaam. Onder de gladdespierceltumoren vallen: leiomyoom en leiomyosarcoom, te onderscheiden aan het histologisch beeld. Er zijn twee endometriale stromatumoren: endometriale stromanodule (goedaardig, niet-geïnfiltreerd) en endometriale stromasarcoom (infiltreert myometrium, kan metastaseren). De tumor kan zich per continuitatum (serosa, tuba, cervix), lymfogeen (ovaria, lymfeklieren) en hematogeen (longen, daarna lever/botten) verspreiden.

Er kan sprake zijn van een homoloog type zwelling dan vertoont het weefsel gelijkenis met het normale weefsel of heteroloog. Door Mülleriaanse bekleding kunnen zuiver heterologe tumoren ontstaan. Van de patiënten met endometriumcarcinoom is bij 85% vaginaal bloedverlies na de menopauze een van de eerste symptomen. Buikklachten komen zelden voor en treden pas laat op.

Het endometriumcarcinoom verspreidt zich meestal naar de cervix, de pelviene en para-aortale lymfelieren. Metastasen op afstand, in een laat stadium, zijn meestal in de longen te vinden. Bij cervicale cytologie, verkregen tijdens speculumonderzoek, wordt maar in de helft van de gevallen tumorweefsel gevonden. Het gynaecologische palperen is gericht op de grootte van de uterus, adnexzwellingen (oestrogeenproducerende ovariumtumoren) en metastasen in de douglas-holte. Met een echo wordt de dikte van het endometrium gemeten. Je kunt de diagnose endometriumcarcinoom stellen op basis van histologisch onderzoek (endometriumsampling, curettage en/of hysteroscopie). Dit kan tevens onderscheidt maken tussen een cervixcarcinoom gaat en doorgroei van een endometriumcarcinoom.

Behandeling van een endometriumcarcinoom

De behandeling van stadium-I-endometriumcarcinoom bestaat uit totale hysterectomie en bilaterale salpingo-oöforectomie (eierstokken) en heeft een vijfjaarsoverleving van 95% en weinig recidieven. 50% van de endometriumcarcinomen vallen binnen deze groep. Als er wel recidieven optreden of hier een verhoogd risico op is, is dit goed (preventief) te behandelen met radiotherapie. Bij stadium II wordt ook wel een radicale hysterectomie gedaan, gezien de grote kans op verspreiding naar lymfebanen. Hoog-risicofactoren (stadium IIb of hoger, of graad III en diepe invasie) behandel je met uitwendige radiotherapie vanwege grote kans op lymfekliermetastasen en primair chirurgische debulking met verwijderen van alle tumorlokalisaties. Wanneer curatie niet meer mogelijk is kan palliatieve radiotherapie of hysterectomie klachten van bloedverlies verminderen. Goed-gedifferentieerde tumoren hebben in 80% van de gevallen positieve progesteronreceptoren en kunnen met progestativa behandeld worden. Wanneer een hormoonbehandeling niet werkt kan chemotherapie overwogen worden (platinaverbinding met anthracycline en/of taxaan). Chemotherapie is minder aanbevolen bij patiënten met niet-oncologische pathologie, zoals adipositas of diabetes.

De prognose is in stadium I 75-90%, in stadium II 60-75%, stadium III 40-65% en stadium IV 5-15%.

De follow up van endometriumcarcinoom is in ieder geval vijf jaar en bestaat uit voorlichting over alarmsymptomen, speculumonderzoek en bimanueel toucher. Aanvullend onderzoek gebeurt alleen op indicatie. Indien zich metastasen voordoen, is palliatieve behandeling aangewezen en dan met name hormoontherapie (progestativa/anti-oestrogenen). Chemotherapie en radiotherapie kunnen symptomen verminderen.

Maligne tumoren van het ovarium

Maligne tumoren van het ovarium zijn niet het meest voorkomend, maar ze hebben wel de slechtste prognose en het hoogste sterftepercentage van de gynaecologische tumoren. Er zijn ongeveer 12 per 100.000 nieuwe gevallen in West-Europa per jaar. Het merendeel van maligne ovariumtumoren is epitheliaal van oorsprong. Het ontstaat uit het oppervlakte-epitheel dat het ovarium bekleed (oorspronkelijk coeloomepitheel).

Over de etiologie is niet veel met zekerheid bekend. In sommige gevallen bestaan er familiaire predisposities (vaak in combinatie met een mammacarcinoom en dan gaat het om mutaties van het BRCA1 of BRCA2 gen) en tevens lijkt er een verband te bestaan met het aantal ovulaties, zodat orale anticonceptiva en hoge pariteit beschermend zouden werken. De preventie bestaat uit het verwijderen van de ovaria of orale anticonceptiva.

Hieronder staat een onderverdeling van de verschillende typen ovariumcarcinomen:

• Epitheliale tumoren: onder deze groep vallen verschillende tumoren, namelijk de sereuze, mucineuze, endometrioïde, clear-cell-tumoren en Brenner-tumoren. In deze groep komen naast goedaardige ook borderline-tumoren en kwaadaardige tumoren voor. De goedaardige mucineuze en sereuze tumoren zijn meestal uniloculaire cyste.

Bordeline tumoren groeien niet invasief, waardoor zij worden onderscheiden van maligne tumoren. Er worden verschillende type bordeline tumore onderscheiden, door hun verschillend klinisch beloop:

• Epitheliale borderline-tumoren worden gekenmerkt door celproliferatie die duidelijk groter is dan bij goedaardige tumoren. Er is echter nog geen sprake van invasieve groei. Deze sereuze bordeline tumoren komen in 25-35% van de gevallen bilateraal voor. Meestal is er ook sprake van ‘implants’ op het peritoneum. Het klinisch beloop is gunstig wanneer deze implants niet-invasief zijn.

• Mucineuze borderline-tumoren zijn zelden bilateraal of buiten het ovarium gelokaliseerd. Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een metastase van een mucineuze carcinoom (uit de tractus digestivus) of een mucineus adenocarcinoom van het ovarium stadium I.

• Borderline-tumoren van de overige typen zijn allen zeer zeldzaam. De prognose van deze typen is goed. Uit tumor-genetisch onderzoek is gebleken dat maligne tumoren en borderline-tumoren ontstaan langs onafhankelijke routes.

De epitheliale ovariumcarcinomen worden ook onderscheiden in sereus, endometrioid, mucineus, clear-cell, maligne brenner-tumoren, mengvormen en ongedifferentieerde tumoren. Vooral sereuze en endometrioide tumoren komen veel voor. De tumoren groeien erg invasief.

Door slechte differentiatie is vaak moeilijk te onderscheiden om welk type het gaat. Bij diagnostiek is van belang om de diameter, tumor type, tumorgraad en aan/afwezigheid van tumorcellen op het buitenoppervlak te bepalen. Voor ovariumcarcinomen wordt het Silverberg graderingssysteem gebruikt. Hierbij worden op basis van 3 kenmerken, punten toegerekend aan de tumor:

• Architectuur: glandulair =1, papillair =2, solide =3

• Kernpolymorfie: gering =1, matig =2, sterk =3

• Mitosen: 0-9 =1, 10-24 =2, >25 =3.

De totale punten worden bij elkaar opgeteld: Graad I (3-5 punten), Graad II (6 of 7 punten), Graad III (8 of 9 punten).

• Sex-cord stromatumoren: deze groep bestaat uit granulosaceltumoren, thecofibromen en Sertoli-Leydig-cel tumoren. Het microscopische beeld varieert. Het biologische gedrag is niet gecorreleerd aan een bepaald histologisch beeld.

• Kiemceltumoren: deze groep tumoren kan zowel in gedifferentieerde vorm als ongedifferentieerde vorm voorkomen. Hierbij bestaan er de volgende vormen: De zuivere vorm is het dysgerminoom. Deze soort tumor komt vooral tussen het 10e en het 30e levensjaar voor. Het zijn solide tumoren die zeer groot kunnen worden. Microscopisch is er een monotone woekering van cytoplasmarijke cellen die sterk op primordiale kiemcellen lijken. In het stroma van de tumoren komen dichte infiltraten van lymfocyten voor. De tumorcellen verspreiden zich vooral via de lymfebanen, maar ook hematogene verspreiding en doorgroei in andere organen is mogelijk. Hierdoor kan er verspreiding door de gehele buik plaatsvinden. Dysgerminomen zijn erg gevoelig voor chemotherapie en bestraling. Bij meer uitgebreide ziekten heeft de behandeling met chemotherapie de voorkeur, omdat hierbij fertiliteit kan worden behouden.

Daarnaast bestaan er ook de teratomen. Dit zijn cysteuze of solide tumoren die worden gekenmerkt door het naast elkaar voorkomen van diverse weefselsoorten, die veelal een geheel normale uitrijping tonen. Er kan onderscheid worden gemaakt in rijpe (mature), onrijpe (immature) en mono-dermale teratomen. De rijpe tumoren zijn meestal cysteus en goedaardig. Rijpe solide tumoren komen vrijwel niet voor. Goedaardige cysteuze teratomen zijn meestal opgebouwd uit goed gedifferentieerde weefsels van ectodermale afkomst zoals tanden, plaveiselepitheel, zenuwweefsel, zweetklieren en haren. Er kunnen echter ook structuren uit andere kiembladen aangetroffen worden zoals kraakbeen, vet en beenweefsel. Het treedt vooral op tijdens de geslachtsrijpe periode. In 20% van de gevallen komt het dubbelzijdig voor. Wanneer een van de weefsel in het teratoom maligne ontaard, is de prognose slecht. Onrijpe teratomen zijn veelal solide en opgebouwd uit embryonale structuren die afkomstig zijn van alle drie de kiembladen. Ze zijn altijd kwaadaardig en de prognose wordt vooral bepaald door de mate van uitbreiding en de differentiatiegraad. Het mono-dermale teratoom komt weinig voor en bestaat vrijwel geheel uit een enkel hoog-gedifferentieerd celtype.

Daarnaast bestaan er ook de endodermale sinustumoren (dooierzaktumor). Deze komen niet vaak voor (meestal tussen de 10-30 jaar). Op het microscopische beeld is er een netwerk van buisvormige structuren bekleed met een laag embryonale dooierzakcellen te zien. Deze tumoren groeien snel en gaan gepaard met doorgroei in de omgeving en uitgebreide metastasering. De prognose is dan ook slecht.

Als laatste bestaan er ook choriocarcinomen. Dit is een kiemceltumor van het extra-embryonale type. Het is erg maligne en opgebouwd uit woekerende trofoblastelementen. Het komt zelden in zuivere vorm voor, maar meestal in combinatie met andere kiemceltumortypen. Het is gevoelig voor chemotherapie. De mogelijkheden van behandeling zijn sterk verbeterd, waardoor de prognose toch gunstig is. Meestal komt het voor op 20 jarige leeftijd.

• Uitbreiding van ovariumcarcinomen (metastasen)

Ovarium tumoren breiden zich uit in de tuba, uterus en lymfogeen naar het andere ovarium. Wanneer de tumor door het kapsel groeit, ontstaan metastasen in de serosa. Dan kunnen tumorcellen gemakkelijk meegevoerd worden door peritoneaal vocht, waardoor er metastasen ontstaan in de gehele buikholte. Vooral het omentum en he diafragma zijn voorkeursplekken voor metastasen. Lymfogeen draineren de ovaria op de lymfeklieren para-aortaal en para-cavaal. Ook hier kunnen metastasen worden gezien. Er kan zichtbare ascites optreden, deels door verstopping van lymfevaatjes.

• Metastatische tumoren in het ovarium: 10-15% van de maligne ovariumtumoren wordt veroorzaakt door metastasen. Vaak zijn dit metastasen van een coloncarcinoom, mammacarcinoom of maagcarcinoom.

Diagnostiek

De slechte prognose is voornamelijk te wijten aan het gegeven dat de tumor in het vroege stadium vrijwel geen klachten geeft, waardoor ongeveer 70% van de patiënten pas onder behandeling komt in een al vergevorderd stadium. De belangrijkste klachten die de arts aan een ovariumcarcinoom moeten doen denken, zijn een opgezette buik of vage buikklachten en abnormaal bloedverlies. In een later stadium vindt men anorexie, vermageringen, soms rugpijn en klachten bij de mictie en defecatie. Bij het lichamelijk onderzoek worden de mammae gepalpeerd (omdat er een duidelijk verband bestaat tussen tumoren van de mamma en het ovarium). Zeer belangrijk is het onderzoek van de buik. Alle ovariumgezwellen veroorzaken een demping bij percussie. Bij het gynaecologisch onderzoek wordt naar adnexzwellingen gevoeld en er kunnen bij metastasen in het cavum Douglasi vaste en irregulaire weerstanden achter de uterus worden gevoeld.

Bij tumoren in het kleine bekken is de differentiatie met een tumor van de uterus het belangrijkste. Een belangrijke aanvullende diagnostische methode is vaginale echografie. Ook de mogelijkheid van metastasen vanuit andere tumoren moet overwogen worden. Cysteuze tumoren zijn bij echoscopisch onderzoek goed vast te stellen.

De overige diagnostiek is vooral gericht op het uitsluiten van andere afwijkingen en het vaststellen van metastasen. Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van een CT-scan, MRI, een thoraxfoto en een X-colon. Het belangrijkste blijven echter de bevindingen bij laparotomie. Spoelvocht en buikvocht moeten cytologisch worden onderzocht.

Helaas geeft vroege diagnostiek op dit moment nog niet voldoende resultaat om de toepassing op grote schaal te gebruiken.

Voor de therapie en de prognose is de chirurgische stadiering van het ovariumcarcinoom heel erg belangrijk.

Stadiumindeling

Bij de maligne ovariumtumoren wordt de stadiering uitgevoerd op basis van de bevindingen tijdens de operatie en op basis van het histologische onderzoek. De stadiumindeling van deze tumor is als volgt:

• Stadium Ia: groei beperkt tot 1 ovarium, het kapsel is intact en er is geen ascites

• Stadium Ib: groei beperkt tot beide ovaria, het kapsel is intact en er is geen ascites

• Stadium Ic: stadium Ia of Ib met ascites, tumor op het ovariumoppervlak of kapselruptuur of met spoelvocht waarin maligne cellen aanwezig zijn.

• Stadium IIa: groei in 1 of beide ovaria met uitbreiding naar uterus en/of tubae.

• Stadium IIb: idem met uitbreiding naar andere structuren in bekken.

• Stadium IIc: stadium IIa of IIb met tumor op het ovariumoppervlak of kapselruptuur of met ascites/spoelvocht met maligne cellen.

• Stadium III: groei in 1 of beide ovaria met uitbreiding in de buikholte buiten het bekken of uitbreiding van de tumor binnen het kleine bekken naar dunne darmlissen of het omentum.

• Stadium IIIa: negatieve lymfeklieren en uitbreiding buiten het bekken slechts microscopisch.

• Stadium IIIb: negatieve lymfeklieren en uitbreiding buiten het kleine bekken kleiner dan 2cm in diameter.

• Stadium IIIc: uitbreiding buiten kleine bekken meer dan 2cm in diameter en/of positieve retroperitoneale of inguinale lymfeklieren.

• Stadium IV: metastasen buiten de buikholte of parenchymateuze levermetastasen, het aanwezige pleuravocht dient maligne cellen te bevatten.

Therapie

De therapie hangt af van de leeftijd en conditie van de patiënte en van de aard, de uitbreiding en de differentiatiegraad van de tumor. De meeste ovariumcarcinomen zullen op het moment van ontdekken al uitgebreid zijn in de buikholte (stadium III en IV). De juiste behandeling bestaat dan over het algemeen uit het verwijderen van de uterus en beide adnexa, in combinatie met het verwijderen van het omentum en zoveel mogelijk tumorweefsel dat verder nog aanwezig is. Dit noemen we cytoreductieve chirurgie of debulking.

Het doel van deze operatie is het verkleinen van tumorlaesies, zodat chemotherapie een beter resultaat geeft. Kleinere tumorlaesies zijn over het algemeen beter doorbloed en hebben een hogere groeifractie. Deze beide factoren maken deze laesies gevoeliger voor chemotherapie. Naast operatie is het optimaal gebruik van chemotherapie essentieel in de behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom.

De kans op overleving is gelijk bij adjuvante en neo-adjuvante chemotherapie. Wanneer er bij de eerste operatie niet voldoende tumorweefsel is verwijderd, is het zinvol een nieuwe operatie uit te voeren na drie kuren chemotherapie. Patiënten uit stadium IIb, III en IV ondergaan een cytoreductieve operatie in combinatie met chemotherapeutische behandeling.

Tijdens de behandeling is de tumormerkstof CA125 in het serum van belang voor de activiteit van niet-mucineuze epitheliale tumoren. Het bijhouden van deze tumormerkstof geeft dus informatie over het succes van de behandeling en geeft tijdens de follow-up informatie over het optreden van eventuele recidieven.

De behandeling van vroege stadium ovariumcarcinomen bestaat uit adequate en complete chirurgische stadiëring, zodat kleine tumordeposities in de lymfeklieren en buikholte kunnen worden uitgesloten. In principe wordt hierna geen adjuvante chemotherapie gegeven. Pas wanneer stadiëring niet goed mogelijk is, wordt adjuvante chemo gegeven.

De prognose is slecht, omdat het grootste deel van de patiënten (ongeveer 70%) pas in een laat stadium ontdekt wordt en onder behandeling komt. Hieronder de vijfjaarsoverleving:

• Stadium I: 60-85%.

• Stadium II: 50%.

• Stadium III en IV: 30-35%.

Controle van de behandelde patiënten zal ten minste vijf jaar en het liefste tien jaar worden voortgezet. Er moet palpatie van de lymfeklierstations, lever en abdomen plaatsvinden. Ook moet er gynaecologisch onderzoek worden verricht. Bij verdenking op een recidief zijn aanvullend beeldvormend onderzoek en cytologische puncties van betekenis. Bij een recidief na primaire behandeling kan er in het algemeen geen genezing meer worden bereikt. Begeleiding en palliatieve therapie spelen bij ovariumcarcinomen daarom ook een grote rol. Zo kunnen regelmatige ascitespuncties verlichting geven en kunnen er met cytostatica aanzienlijke en vaak langdurige remissies worden bereikt.

Het tubacarcinoom

Deze tumor is erg zeldzaam: er zijn in Nederland maar 10 tot 20 nieuwe gevallen per jaar. De etiologie is niet bekend. Morfologisch is er vrijwel altijd sprake van een papillair adenocarcinoom dat uitgaat van het epitheel in de tuba. Het onderscheidt met een endometrium of ovaria carcinoom is moeilijk.

De symptomen en palpatoire bevindingen lijken sterk op die van het ovariumcarcinoom, vandaar dat het tubacarcinoom vaak pas tijdens een operatie ontdekt wordt. Klachten zijn intermenstrueel bloedverlies, pijn in de onderbuik en geel-waterige vaginale afscheiding. Meer dan 15% van de tubacarcinomen komt bilateraal voor, zodat conservatief opereren dus geen optie is. De prognose van dit carcinoom is slecht.

Naast deze tumoren, bestaan er ook tumoren van de vulva, vaginatumoren en choriocarcinomen.

Tumoren van de vulva

Dit is typisch een tumor die bij oudere vrouwen voorkomt: ongeveer 80% van de patiënten is ouder dan 65 jaar. Ondanks dat de vulva gemakkelijk toegankelijk is voor diagnostische handelingen, is de periode tussen het ontstaan van de klachten en het verrichten van onderzoek vaak lang. Dit komt zowel door patients delay (60% van de gevallen) en door doctors delay van meer dan drie maanden (30% van de gevallen). De patients delay komt vaak door schaamte. De doctors delay doordat artsen niet snel denken aan een vulvacarcinoom, door de lage incidentie. Ze schrijven eerder een zalfje voor tegen een schimmelinfectie (door de jeuk).

Risicofactoren voor het ontwikkeling van een vulvacarcinoom zijn roken, dystrofie van de vulva, vulvaire of cervicale intra-epitheliale neoplasie (VIN, CIN), immuundeficiëntie en het doormaken van een HPV infectie. Het lijkt dat er twee onafhankelijke ontstaanswijzen bestaan: de eerste is gerelateerd aan mucosale infecties met HPV (vooral bij jongere vrouwen) en de tweede is gerelateerd aan een chronische ontsteking van de vulva (dystrofie, vooral bij oudere vrouwen). De etiologie echter is niet met zekerheid bekend, maar uitwendige en chronische prikkeling zijn waarschijnlijk de belangrijkste factoren. Preventieve maatregelen zouden het voorkomen en doelmatig behandelen van geslachtsziekten, een goede hygiëne zonder gebruik van middelen en het tijdig behandelen van dystrofieën met bijvoorbeeld corticosteroïden kunnen zijn. De invasieve carcinomen van de vulva zijn voornamelijk plaveiselcelcarcinomen. Soms treden ze multifocaal op en groeien ze per continuitatem door in het rectum, de vagina en urethra. Dieptegroei treedt meestal pas veel later op. Metastasering is vrijwel volledig lymfogeen en metastasen buiten het bekken zijn relatief zeldzaam.

Premaligne afwijkingen

Premaligne afwijkingen komen vaak voor bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar. Er is sprake van dystrofie van de vulva wanneer er een sterk verbrede of smallere epitheellaag dan normaal aanwezig is. De hyperplastische vorm (verbrede epitheellaag) kan gepaard gaan met atypie. In de vulva worden er twee vormen van intra-epitheliale neoplasmata onderscheiden. De klassieke vorm heeft overeenkomsten met de premaligne afwijkingen van de cervix en de term VIN (vulvaire intra-epitheliale neoplasie) wordt hiervoor gebruikt.

Men maakt onderscheid tussen VIN-I (lichte dysplasie), VIN-II (matige dysplasie) en VIN-III (ernstige dysplasie of carcinoma in situ). Een carcinoma in situ toont een histologisch beeld dat zich slechts van een carcinoom onderscheid door het ontbreken van invasie. In ongeveer 5-10% van de gevallen gaat het om in een invasief carcinoom. De klassieke vorm is sterk gerelateerd aan HPV en komt vaak bij jonge vrouwen voor. De tweede vorm betreft de zogenoemde gedifferentieerde VIN. Deze afwijking toont atypie in de basale lagen, rijpt goed uit en is meestal HPV-negatief. Het komt vaker bij oudere vrouwen voor.

De ziekte van Paget van de vulva is een carcinoma in situ die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van talrijke grote en bleke cellen. In ongeveer een kwart van de gevallen gaat het gepaard met een vaak vrij diep gelegen adenocarcinoom, uitgaande van de zweetklieren. Het kan ook samengaan met meerdere andere adenocarcinomen in de tractus genitalis.

Maligne tumoren

Ongeveer 2-5% van de maligne tumoren van de geslachtsorganen is gelokaliseerd op de vulva. In 90% van de gevallen betreft het een plaveiselcelcarcinoom, soms een maligne melanoom (5%), een adenocarcinoom (2%) of een basaalcelcarcinoom (2%). De andere overige tumoren zijn nog zeldzamer. Daarnaast (10%) komen er nogal eens metastasen voor in de vulva.

Plaveiselcelcarcinomen zijn meestal hoog gedifferentieerd en verhoornend. Ongeveer de helft wordt veroorzaakt door oncogene HPV-typen en dit is dan ook vaak aanwezig in plaveiselcelcarcinomen bij jongere vrouwen. Het aangeven van de dieptegroei van het carcinoom is van belang vanwege de toenemende kans op lymfekliermetastasen bij verdere groei. 30-60% van de patiënten met een vulvacarcinoom heeft metastasen in regionale lymfeklieren.

Het verruceus carcinoom is een variant van het plaveiselcelcarcinoom en microscopisch toont deze tumor een papillaire opbouw. Het bestaat uit hoog gedifferentieerd epitheel met geringe atypie en oppervlakkig uitgebreide hoornafzetting. Infiltratieve groei is vaak moeilijk waarneembaar. Lymfekliermetastasen treden zeer zelden en laat op in vergelijking met het plaveiselcelcarcinoom. Radiotherapie kan een gunstige invloed hebben op het beloop.

Melanomen van de vulva zijn erg zeldzaam. Voor onderscheid met andere tumoren is in het geval van amelanotische tumoren immuno-histologisch onderzoek aangewezen. De belangrijkste parameter voor het voorspellen van het biologische gedrag is de dieptegroei van maligne melanomen.

FIGO stadiëring van het vulvacarcinoom:

• Stadium I: tumor is beperkt tut de vulva en/of het perineum. Er zijn geen lieskliermetastasen.

• Stadium II: de tumor breidt uit naar perineale structuren (urethra, vagina en anus). Er zijn geen lieskliermetastasen.

• Stadium III: er zijn lieskliermetastasen. De tumor breidt mogelijk ook uit naar perineale structuren.

• Stadium IV: de tumor invaseerd andere regionale structuren of er zijn metastasen op afstand.

Diagnostiek

In volgorde van voorkomen zijn de klachten: jeuk, een voelbaar knobbeltje, (bloederige) afscheiding en pijn. Vooral bij pijn bij de mictie bij oudere vrouwen moet men aan deze tumoren denken. Ook palpatie van de liesklieren is hierbij belangrijk.

De inspectie en palpatie zijn belangrijk. Vaste knobbels die soms slecht te verschuiven zijn, ulceratie en een bloemkoolachtig aspect moeten de arts doen denken aan een vulvacarcinoom. Voor een carcinoma in situ zijn pigmentverschuiving en papilvorming de beste aanwijzingen.

De diagnose kan slechts middels een biopt worden gesteld. Er moet worden vastgesteld hoe ver de tumor reikt ten opzichte van de vagina, urethra en het rectum. Er moet een vaginaal toucher worden verricht, waarbij men in ver gevorderde gevallen metastasen tegen de bekkenwand zal kunnen vinden. Meestal treedt er dan ook lymfestuwing op in het been. De beeldvorming is gericht op de organen waarin de meeste metastasen zich voordoen. Daarom worden er een X-thorax en een CT-scan of MRI van het abdomen, kleine bekken, liezen en vulva gemaakt.

De stadiumindeling berust op histologisch onderzoek. De meest recente classificatie is de FIGO-classificatie.

Therapie

Wanneer is sprake is van een VIN-III kan de behandeling volstaan met lokale excisie of een simpele vulvectomie. Ook kan worden behandeld met lastertherapie, 5-FU-zalf of imiquimod. Bij invasieve tumoren (stadium I-III) wordt er meestal een radicale excisie van de primaire tumor uitgevoerd, waarbij er gestreefd wordt naar macroscopische vrije marges van 1,5 cm. Indien er sprake is van een multifocale tumor, een tumor in een verder ook sterk afwijkende vulva of in het geval van een recidief valt het te overwegen om een vulvectomie uit te voeren. Daarnaast wordt het aangeraden een deel van het vetweefsel en de liesklieren te verwijderen. Bij stadium I tumoren is een radicale lokale resectie van de tumor voldoende. Postoperatieve radiotherapie kan worden uitgevoerd bij lymfkliermetastasen in de lies en bij onvoldoende radicale resectie van de tumor. Met name de verwijdering van de liesklieren leidt tot veel bijwerkingen, zowel op de korte als de lange termijn. Daarom wordt er vaak een schildwachtklierprocedure verricht.

Radiotherapie kan een alternatief vormen bij zeer vergevorderde tumoren waarbij anders een zeer ingrijpende operatie zou moeten plaatsvinden. Dit gaat echter vaak gepaard met mucositis, blaarvorming en pijnlijke ontvelling van de vulva. Soms wordt er hierbij ook chemotherapie gegeven, om het effect te versterken. Vervolgens wordt de eventuele resttumor chirurgisch verwijderd. In het geval van een basaalcelcarcinoom kan er worden volstaan met lokale excisie.

Prognose en follow-up

De vijfjaarsoverleving is als volgt:

Stadium I: 85-95%

Stadium II: 65-80%

Stadium III: 25-40%

Stadium IV: 25%.

Aanwezigheid van lymfekliermetastasen verslechtert de prognose, maar maakt deze niet uitzichtloos.

Postoperatieve complicaties betreffen vooral wondinfecties en een gestoorde wondgenezing. Het is belangrijk aandacht te bieden aan de behandeling van lymfeoedeem aan de benen. Dit komt in 50% de gevallen voor. Bij een lokaal of regionaal recidief kan er opnieuw een operatie worden uitgevoerd. Bij een lymfeklierrecidief en een lokaal uitgebreid proces kan (postoperatieve) radiotherapie aangewezen zijn. Ook psychologische begeleiding van de patiënte is heel belangrijk.

Oncologie: Tumoren van de urinewegen (26)

Tumoren van de urinewegen komen vaak voor, vooral bij mannen. In de top tien van meest voorkomende maligne tumoren bij de man staat het prostaatcarcinoom op de eerste plaats, het carcinoom van de blaas op de vijfde plaats en het niercelcarcinoom op de tiende plaats. Bij vrouwen zijn tumoren van de urinewegen zeldzamer. De incidentie (zowel bij mannen als vrouwen) zal toenemen door de vergrijzing en door omgevingsfactoren zoals roken, voeding en overgewicht.

Het niercelcarcinoom

Het niercelcarcinoom is een maligne tumor die ontstaat in de proximale tubulus. Er wordt gedacht dat roken, overgewicht en het gebruik van antihypertensiva een rol spelen bij het ontstaan ervan. Daarnaast zijn er enkele familiaire niercelcarcinoom-syndromen bekend, die berusten op genetische afwijkingen. Op het moment van diagnose zijn er bij 25% tot 30% van de patiënten al macroscopische metastasen aanwezig, deze patiënten leven gemiddeld nog 6 tot 12 maanden.

Verschillende vormen van niercelcarcinomen zijn het papillaire niercelcarcinoom (10-15%), chromofobe tumoren (3-5%) en heldercellige niercelcarcinomen (80%). Deze indeling heeft een prognostisch waarde. De niercelcarcinomen worden ook in het TNM-systeem geclassificeerd met behulp van echo, MRI en CT:

• T1 tumor <7 cm en beperkt tot de nier

  • Ta <4 cm

  •  

  • b 4-7 cm

• T2 tumor >7 cm en beperkt tot de nier

• T3 ingroei in de bijnier, peri-renaal vet, vena renalis of vena cava, maar niet in de fascia Gerota

• T4 tumorgroei door de fascia Gerota

• N0 geen metastase in regionale lymfeklier

• N1 één regionale lymfekliermetastase

• N2 meerdere regionale lymfekliermetastasen

• M0 geen afstandsmetastase

• M1 afstandsmetastasen

Niercelcarcinomen zijn histologisch vaak heterogeen. De groeiwijze kan papillair, solide, cysteus of tubulair zijn. De cellen kunnen clear (heldere) cellen, granulaire cellen, polymorfe-, spoelvormige-, of reuzencellen zijn. Tussen (pseudo) carcinomateuze gebieden kan ook necrose of fibrosering te zien zijn.

De symptomen

Door de retroperitoneale ligging van de nieren is het niercelcarcinoom meestal niet te palperen en gaat het niet gepaard met symptomen. De niercelcarcinoom-trias die bij 10% van de patiënten voorkomt, omvat pijn in de flanken, hematurie en een palpabele massa. Wanneer er sprake is van constante zeurende pijn is er meestal al sprake van doorgroei in de omgeving. Vaak is de tumor ook dan pas palpabel. Soms kan er ook heel acuut pijn ontstaan door een bloeding van de tumor en stolsels kunnen koliekpijn geven. Hematurie wordt pas gezien wanneer de tumor in het nierbekken is gegroeid. Daarnaast kunnen er symptomen ontstaan door paraneoplastische syndromen: hypercalciëmie, hypertensie, polycythemie, stauffersyndroom.

Vroege diagnostiek van een niercelcarcinoom is moeilijk en kan per toeval plaatsvinden als deze wordt gezien op een echo: ongeveer de helft van de tumoren wordt bij toeval ontdekt bij routinematige echografie. Als mensen met hematurie bij een arts komen, moet deze verder denken dan alleen een urineweginfectie. Bij hematurie tijdens coumarine- of aspirinegebruik moet er urologisch onderzoek gedaan worden. Constante zeurende pijn kan duiden op doorgroei van de tumor. Acute persisterende pijn kan duiden op een bloeding in een tumor. Koliekpijn kan ontstaan door stolsels. Palpabele tumoren zijn vaak doorgegroeid. Hematurie treedt pas op wanneer de tumor is doorgegroeid in het nierbekken. Een palpabele massa is pas laat in het ziekteproces aanwezig. Ook algemene symptomen als koorts, moeheid, anemie en gewichtsverlies komen voor. De symptomen kunnen te wijten zijn aan een lokale ingroei van de tumor, bloeding, metastasen en paraneoplastische syndromen. Ook kan er doorgroei naar de lever, bijnieren of colon worden gezien.

Diagnostiek

IVP, CT of echo leiden vaak tot de diagnose. Op een echo kan al onderscheidt worden gemaakt tussen een nier cyste of abces en een carcinoom. Na de diagnose moet een tumor gestadieerd worden, waarbij met MRI of CT lymfekliermetastasen en de v. renalis en de v. cava inferior worden bekeken. Bloedonderzoek kan anemie, hyperglobulinemie en een verhoogde bezinking laten zien. Deze afwijkingen zijn vrij specifiek zijn voor een niercelcarcinoom. Ook kan het Syndoom van Stauffer, een paraneoplastisch syndroom dat een nefrogene leverfunctiestoornis veroorzaakt, worden aangetoond. Dit wordt gekenmerkt door een combinatie van symptomen (hypercalciëmie, hoge leverenzymen (ASAT en ALAT), hyperbilirubinemie en verhoogd alkalisch fosfatase) die aan het licht komen. Urineonderzoek is weinig zinvol, er kan erytrocyturie worden aangetoond, maar tumorcellen kunnen slechts zelden worden aangetoond. Ook het nemen van biopten is wegens de hoge sensitiviteit van radiologisch onderzoek meestal niet nodig.

Metastasen

Ongeveer 30% van de patiënten heeft ten tijde van het stellen van de diagnose metastasen, en in de loop van het ziekteproces zal 40-50% van de patiënten metastasen ontwikkelen. Lymfogene metastasering gaat naar de regionale lymfeklieren. Hematogeen zaaien niercelcarcinomen meestal uit naar longen, lever, hersenen, skelet en soms subcutaan. Voorafgaand aan metastasering is er vaak ingroei en ontstaan van trombose van de tumor in de v. renalis en/of de vena cava inferior. Door tumorgroei in de vena renalis kan ook een varciokèle ontstaan, doordat ook de cena spermatica wordt afgedrukt. Vaak wordt er multifocale tumorgroei waargenomen. Soms is er sprake van een bilateraal niercelcarcinoom (in 10-15% van de gevallen).

De therapie

M0 en N1-2 tumoren (dus bij afwezigheid van aantoonbare metastasen) worden behandeld met radicale nefrectomie. De bijnier wordt mee verwijderd wanneer deze afwijkend is op de CT of wanneer de niertumor zich in de bovenpool bevindt. Radicale nefrectomie kan door middel van een open-buik operatie of laparoscopisch. Lymfeklierdissectie heeft alleen diagnostische waarde, waardoor een lymfeklierdissectie niet standaard wordt uitgevoerd. Er wordt aanbevolen om vergrote lymfeklieren wel te verwijderen. Bij tumorgroei die beperkt blijft tot 1 nier, kleiner is dan 4 cm en gunstig is gelegen, kan soms partiële nefrectomie gedaan worden.

Radiotherapie is geen alternatief voor het primair niercelcarcinoom. Ook postoperatief heeft het geen bewezen effect op de overleving. Radiotherapie kan wel worden toegepast als palliatieve zorg bij metastasen.

Soms kan radicale nefrectomie bij een gemetastaseerd niercelcarcinoom verlichting geven van de volgende klachten: pijn ter plaatsen van de tumor, persisterende hematurie, niet controleerbare paraneoplastische syndromen. Wanneer er een solitaire metastasen wordt gevonden, kan deze ook worden verwijderd.

Bij klachten van metastasen kan radiotherapie palliatief worden toegepast. Bij metastasen kan chemotherapie tijdelijk effect hebben. Het is echter niet effectief als monotherapie bij gemetastaseerde ziekte, maar wel na een radicale nefrectomie.

Bij heldercellige niercelcarcinomen is ook de medicamenteuze angiogenese remming van belang. De medicatie richt zich tegen verschillende groeifactoren. Daarnaast kan worden ingegrepen op signaaltransductie van de tumorcellen. Patiënten met een goede prognose zullen met een van beide behandeld worden. ook bij gemetastaseerde ziekten zijn dit behandelopties.

De prognose wordt sterk bepaald door de mate van ingroei van de tumor in het kapsel en bloedvaten. De follow-up is bedoeld om metastasen, recidieven en de ontwikkeling van een tumor in de overgebleven nier op te sporen. Totaal wordt de patiënt vijf tot tien jaar gevolgd door lichamelijk onderzoek, labonderzoek, X-thorax, echo abdomen en CT scan. De frequentie is 1 tot 2 keer per jaar.

Prognose en Follow-up

Naast de performance score telt ook de doorgroei van de tumor mee voor de prognose. Bij geen ingroei in het kapsel en geen metastasen is de 5-jaarsoverleveing 70-80%, bij doorgroei in het kapsel is deze slechte 30-40%. Bij metastasen is de gemiddelde levensduur 6 tot 12 maanden, met angiogenese remmers wordt dit verdubbeld. De follow-up duurt 5 a 10 jaar en is vooral gericht op het opsporen van een recidief of metastasen. Hierbij wordt vooral op de overgebleven nier gelet. Bedenk hierbij wel of de patiënt geschikt is voor therapie. De controle bestaat uit lichamelijk onderzoek, echo abdomen, labonderzoek en X/CT-thorax.

Blaascarcinomen

De incidentie van blaascarcinomen neemt toe op oudere leeftijd (>60 jaar). Roken is een risicofactor, het verhoogd de kans met factor 3. Ook beroepsmatige blootstelling aan bepaalde stoffen (verf en rubber industrie) vormt een risicofactor. Door irritatie van de blaas door chronische infectie, langdurige verblijfskatheter of stenen kan een plaveiselcelcarcinoom ontstaan.

Het nierbekken, ureters, blaas en urethra wordt bekleed door urotheel (overgangsepitheel). Tumoren van het epitheel kunnen dan ook op al deze plaatsen ontstaan. Urotheelcelcarcinomen vormen het grootste deel van de blaastumoren (in mindere mate adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen).

Blaascarcinomen worden ingedeeld volgens een TNM-systeem:

Ta, T1 en CIS = tumoren zonder invasieve groei in de musculus detrusor (niet spierinvasief). Vaak een papillair groeiaspect. Er zijn vaak meerdere haarden over de blaas verspreid.

T2 en hoger = spier invasief met ingroei in de musculus detrusor. Vaak een solide groeiaspect en slechter gedifferentieerd.

• Ta = niet invasief papillair carcinoom

• Tis = carcinoma in situ (vlakke tumor), niet invasief. Na verloop van tijd kan deze tumor overgaan in een infiltrerend carcinoom.

• T1 = tumor in de submucosa

• T2 = tumor groeit in de musculus detrusor

• T3 = tumor groeit in het peri-vesicaal weefsel

• T4 = tumorinvasie naar andere organen (prostaat, uterus, vagina, bekkenwand of buikwand).

Urotheelcelcarcinomen worden volgens het WHO ingedeeld in:

• Graad 1 = goed gedifferentieerd

• Graad 2 = matig gedifferentieerd

• Graad 3 = slecht gedifferentieerd

Symptomen

Het eerste symptoom van blaascarcinomen is meestal macroscopische hematurie, vaak pijnloos. Bij lokaal gevorderde tumoren kan er ook sprake zijn van bekkenpijn of klachten door obstructie van de hogere urinewegen. Lichamelijk onderzoek levert vaak weinig bijzonderheden op. Bij vergevorderde tumoren kan bij een rectaal of vaginaal toucher een massa in het kleine bekken worden gevoeld. De diagnose wordt bevestigd door cytologisch urine onderzoek (hoge specificiteit, lage sensitiviteit). Bij een negatieve cytologie kan een carcinoom dus niet worden uitgesloten. Bij verdenking op een blaascarcinoom (bij hematurie) moet een ureter-cystoscopie worden uitgevoerd.

Met een transurethrale resectie (TURT) wordt direct gediagnosticeerd en behandeld. Hiermee is complete resectie van een niet-spierinvasie tumor mogelijk. Het wordt onder regionale of gehele anesthesie uitgevoerd. Hierbij moet spierweefsel van de blaaswand en CIS-verdachte plaatsen worden gebiopteerd, CIS wordt goed herkend met behulp van fluorescentie cystoscopie (HAL/5-ALA), waardoor CIS-plaatsen bij blauw licht oplichten.

Bij spierinvasie blaastumoren moet er onderzoek worden gedaan naar tumoren in het pyelum, ureter en metastasen. Dit wordt veel gedaan met behulp van een CT van het abdomen. Voorkeur van lymfeklier metastasen zijn para-iliacaal en para-aortaal. Daarnaast komen er metastasen voor in de lever, botten en long.

Behandeling

Niet spier invasieve tumoren worden met een TURT volledig verwijderd. Veel van deze tumoren recidiveren echter als infiltrerend blaaskanker. Deze kans wordt verminderd door intravesicale chemo- of immuuntherapie. Hierdoor worden circulerende tumorcellen, die bij TURT zijn vrijgekomen, en achtergebleven tumorcellen gedood. Een intravesicale chemo-spoeling van de blaas binnen 24 uur na TURT reduceert de kans op recidieven met 39%. Bij verdenking op blaasperforatie door TURT kan dit echter niet worden toegepast. Aanvullende adjuvante intravesicale chemo-spoeling is afhankelijk van de prognose. Er wordt hierbij gelet op de volgende factoren: aantal tumoren, tumorgrootte, eerdere recidieven, T-categorie, aanwezigheid van CIS en tumorgraad.

Niet gemetastaseerde spierinvasieve carcinomen worden behandeld met verwijdering van de blaas en lymfeklierdissectie. Preoperatieve immuuntherapie kan de kans op een lokaal recidief verminderen, maar heeft geen bewezen effect op de overleving. Ook neo-adjuvante chemotherapie is geen standaard. Bij mannen wordt bij radicale cystectomie ook de prostaat weggehaald. Bij de vrouw ook de uterus, tubae, ovaria, urethra en de vagina voorwand. Risico’s zijn erectiele stoornissen en incontinentie.

Na verwijdering van de blaas wordt vaak een uretero-ileo-cutaneostomie aangelegd: een omleiding van ureters naar een stuk van de darm. Ook kan met darm een nieuw urinereservoir worden gemaakt, die wordt aangesloten op de niet-verwijderde urethra.

Alternatieve behandelingsopties zijn brachytherapie (inwendige radiotherapie) en uitwendige radiotherapie. Hiervoor kan worden gekozen wanneer de patiënt vanwege slechte conditie of comorbiditeit niet geopereerd kan worden of wanneer de patiënt kiest om de blaas te willen behouden (alleen mogelijk bij T1-T2). Tumoren die te groot zijn voor brachytherapie, worden uitwendig bestraald.

Wanneer er al metastasen aanwezig zijn is de prognose slecht. Er kan palliatief chemotherapie of chemocombinatie therapie worden gegeven. Soms wordt er complete regressie van metastasen gezien. Overlevingswinst is 12 tot 14 maanden.

Het niet spierinvasief carcinoom moet jarenlang goed gecontroleerd worden. bij een hoog-risico tumor wordt 2 jaar om de drie maanden controle uitgevoerd met cystoscopie, vervolgens in het 3e jaar om de vier maanden en in het 4e en 5e jaar halfjaarlijks. Om de één tot twee jaar wordt ook een CT uitgevoerd. Na blaasvervanging moeten de nieren en urinewegen levenslang jaarlijks met een echo of CT worden gecontroleerd.

Prognose en follow-up

Een niet spierinvasieve tumor moet jarenlang worden gecontroleerd met een jaarlijkse cystoscopie. Na blaasvervanging is controle met labonderzoek op metabole stoornissen en echo of CT nodig.

Prostaatkanker

Hoe ouder een man is, hoe groter de kans is dat hij prostaatkanker heeft. Het is de tumor met de grootste incidentie bij de man: vanaf het 40ste levensjaar neemt deze geleidelijk toe. Een positieve familieanamnese is de belangrijkste risicofactor: ongeveer 15% van alle prostaatcarcinomen is erfelijk of familiair. Men spreekt van erfelijk wanneer er sprake is van drie of meer naaste familieleden met een prostaatcarcinoom of bij het voorkomen van een prostaatcarcinoom in drie opeenvolgende generaties of bij twee eerstegraads of tweedegraads familieleden met een diagnoseleeftijd van 55 jaar of jonger. Wanneer er meerder gevallen van prostaatkanker in de familie voorkomen maar er niet wordt voldaan aan deze criteria, spreekt men van een familiair prostaatcarcinoom. Het risico wordt steeds hoger, naarmate er meer aangedane verwanten zijn. Men vermoedt dat hormonale factoren (androgenen), groeifactoren, milieufactoren en een westers voedingswijze bijdragen aan het ontstaan van een prostaatcarcinoom. Er wordt ook wel gesuggereerd dat het doormaken van een SOA of prostatitis een risico vormt.

In de meeste de gevallen is er sprake van een acinair adenocarcinoom dat uitgaat van de kliercellen in de prostaat. Vaak komt de tumor multifocaal voor en zijn er meerdere differentiatiegraden naast elkaar. Daarom wordt de Gleasonscore gebruikt: de patholoog telt de waarde van twee meest voorkomende groeipatronen bij elkaar op. Hooggradig prostaat intra-epitheliaal neoplasia (PIN) is het voorstadia van prostaatkanker. Wanneer dit in meerdere biopten wordt aangetoond, moeten er herhaalbiopten worden uitgevoerd om een carcinoom vast te stellen.

Prostaatkanker wordt gezien als een ouderdomsziekte, de incidentie neemt toe met de leeftijd. Door de toename van de gemiddelde levensduur en dus het percentage ouderen, kan een verdere stijging van de incidentie worden verwacht. Bij mannen onder de 40 jaar is prostaatkanker uiterst zeldzaam. Daarentegen is de kans om bij de obductie van mannen ouder dan 80 jaar de ziekte aan te treffen 80-100%.

Hormonale en milieufactoren, evenals het westerse voedingspatroon, dragen vermoedelijk bij aan het ontstaan van prostaatkanker. Prostaatkanker is vrijwel altijd een acinair adenocarcinoom, uitgaande van de kliercellen in het prostaatweefsel. De gradering van de tumor geschiedt volgens Gleason. De patholoog beoordeelt twee biopten uit verschillende plekken in de tumor en geeft elk biopt een score van 1 tot 5. De samengestelde score, zogenaamd Gleason-score, wordt verkregen door beide scores bij elkaar op te tellen. Hooggradige tumoren komen overeen met een Gleason-score van 8-10. Prostatic Intra-epithelial Neoplasia (PIN) wordt beschouwd als een voorstadium van prostaatcarcinoom. Metastasering treedt meestal pas na lange tijd op en is frequenter naarmate de tumor meer aan de buitenkant van de prostaat groeit. Lymfogene metastasering tast eerst de regionale lymfeklierstations aan. Dit is radiologisch moeilijk aantoonbaar en kan eigenlijk alleen chirurgisch vastgesteld worden. Hematogene metastasering heeft de voorkeur voor het skelet, met name het bekken en de lumbale wervelkolom.

In een vroeg stadium is prostaatcarcinoom symptoomloos. In een later stadium kunnen symptomen optreden die niet verschillen van die van benigne prostaathyperplasie (BPH), met name mictieklachten. Metastasering naar het skelet en aantasting van de plexus lumbosacralis, kan ernstige pijnklachten veroorzaken. Diagnostiek is gebaseerd op rectaal onderzoek, het serum-PSA-gehalte en transrectale echografie. Door de voorkeurslokalisatie van prostaatkanker aan de periferie van de prostaat, is de vinger geschikt om een tumor te detecteren tijdens een rectaal toucher. Bij een palpabele tumor is vaak sprake van een verder gevorderd stadium. Transrectale echografie is een waardevolle aanvulling omdat het kleine tumoren kan detecteren die met rectaal toucher niet aantoonbaar zijn. Daarbij kan onder echogeleide ook meteen een biopsie worden genomen.

PSA is een eiwit dat prostaatspecifiek is (en niet kankerspecifiek). Dat wil zeggen dat BPH, evenals prostaatcarcinoom of een infectie een verhoogd PSA kan veroorzaken. Meestal wordt een serum-PSA-gehalte van 4,0ng/ml als afkappunt gekozen. Een verhoogd PSA-gehalte (>4ng/ml) is dus niet bewijzend voor prostaatkanker. Wel kan het aanleiding zijn om aanvullend onderzoek te verrichten. Ten slotte is het PSA-gehalte waardevol om de effectiviteit van de behandeling van een aangetoond carcinoom te beoordelen. Na een in opzet curatieve chirurgische ingreep dient de PSA-waarde te dalen tot een niet-meetbare waarde.

In de Verenigde Staten wordt vroege diagnostiek uitgevoerd door middel van jaarlijks rectaal onderzoek en PSA-bepaling bij mannen ouder dan 50 jaar. In Europa moet de kosteneffectiviteit van screening naar prostaatcarcinoom echter nog aangetoond worden. Mannen met een belaste familieanamnese komen wel in een screeningsprogramma terecht. Twee familieleden in de directe lijn met prostaatcarcinoom geeft namelijk al een 5x verhoogd risico om prostaatcarcinoom te krijgen. Bij deze mannen wordt jaarlijkse controle verricht door middel van rectaal toucher en PSA-bepaling.

Stadium T1 en T2 kunnen op een in opzet curatieve manier worden behandeld bij mannen die een levensverwachting van meer dan 10 jaar hebben. Dit zijn over het algemeen mannen jonger dan 70 jaar zonder comorbiditeit. Bij mannen met een laag risico (T1c-T2a, Gleason-score <7 en PSA <10ng/ml) en een gevorderde leeftijd (>75 jaar) volstaat actieve surveillance als behandeling. In deze patiëntengroep wordt de levensverwachting niet beïnvloed door het prostaatcarcinoom.

Patiënten worden in drie groepen verdeeld:

• Goede prognose: T1c-T2a, Gleason-score ≤6, PSA <10ng/ml

• Intermediaire prognose: T2b, Gleason-score 7, PSA 10-20ng/ml

• Slechte prognose: T2c, Gleason-score 8-10, PSA >20ng/ml

De mogelijkheden voor behandeling zijn als volgt:

• Radicale prostatectomie: hierbij wordt de prostaat samen met de vesiculae seminales verwijderd. Deze procedure kan abdominaal, perineaal of laparoscopisch worden uitgevoerd. Een laparoscopische lymfeklierverwijdering voorafgaand aan een abdominale prostatectomie kan geïndiceerd zijn als er sterke verdenking bestaat op radiologisch niet aantoonbare lymfekliermetastasen. Bij patiënten die tot de goede-prognosegroep horen is lymfeklierverwijdering niet nodig omdat de kans op metastasering zeer klein is. Voor deze patiëntengroep geldt tevens dat welke behandeling ook gekozen wordt, de 10-jaarsoverleving ongeveer hetzelfde is. Dankzij verbeterde operatietechnieken kan behoud van potentie in 50% van de gevallen worden bereikt, en behoud van continentie in 95% van de gevallen.

• Uitwendige radiotherapie: hierbij wordt de prostaat met hoge doses bestraald zonder dat al te veel schade optreedt in omringende structuren. Mogelijke bijwerkingen zijn radiocystitis en radioproctitis. Door beschadiging van de neurovasculaire bundels kan geleidelijk impotentie ontstaan. Impotentie wordt 3 jaar na de behandeling even vaak gezien als na radicale prostatectomie.

• Brachytherapie: hierbij wordt radioactief materiaal geïmplanteerd in de prostaat. De resultaten van deze behandeling zijn waarschijnlijk niet beter dan die van uitwendige bestraling.

Mannen met een T3-tumor en een goede levensverwachting kunnen behandeld worden met radiotherapie in combinatie met hormonale therapie. Bij stadium T4is curatie niet meer mogelijk. Hormonale behandeling kan dan uitkomst bieden tegen pijnklachten ten gevolge van metastasen en tegen mictieklachten door de vergrote prostaat. Wanneer de patiënt nog geen klachten heeft, kan hormonale behandeling de ziektevrije levensduur enigszins verlengen. Deze behandeling heeft echter ook nadelen: impotentie, osteoporose, opvliegers, spierzwakte, gynaecomastie, etc.

Chirurgische castratie is nog altijd de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen. Om psychologische en praktische redenen kiezen patiënten echter steeds vaker voor medische castratie: LHRH-agonisten en antiandrogenen (steroïdaal: cyproteronacetaat; niet-steroïdaal: flutamide, anandron). Chemotherapie behoort tot de mogelijkheden wanneer er sprake is van een hormoonresistent prostaatcarcinoom.

T1- en T2-patiënten hebben na een in opzet curatieve radiotherapie of prostatectomie een 5-jaarsoverleving van 80-90%. Na 10 en 15 jaar zijn de resultaten van prostatectomie echter beter. In alle gevallen geldt dat levenslange controle door middel van PSA-bepaling wenselijk is. Een stijging van de PSA-waarde na een in opzet curatieve behandeling is een vroeg teken van recidief.

De symptomen

In een vroeg stadium geeft het prostaatcarcinoom geen symptomen. Een klein gedeelte van de patiënten heeft echter symptomen van de lage urinewegen. Deze klachten zijn gerelateerd aan obstructie. Bij de meeste mannen wordt het carcinoom vermoed op basis van een verhoogd PSA of een afwijkend rectaal toucher. Lokale verschijnselen zoals mictieklachten zullen pas in een vergevorderd stadium optreden en verschillen niet van de symptomen die voorkomen bij een goedaardige prostaatvergroting.

Metastasering treedt bij een prostaatcarcinoom relatief laat op. Het treedt vaker op wanneer de tumor buiten de (kapsel)begrenzing van de prostaat groeit. Metastasering gaat dan meestal lymfogeen naar de regionale lymfeklieren (obturatorius en hypogastrica). Hematogene metastasen zitten vooral in het bot, met name in het bekken, de (lumbale) wervelkolom en de lange pijpbeenderen. De pijn die hierdoor wordt veroorzaakt, kan zeer ernstig zijn. Er zullen zich in sommige gevallen neurologische verschijnselen voordoen en er bestaat een kans op een dwarslaesie. Uitzaaiingen naar weke delen zijn zeldzaam.

De diagnostiek

• Rectaal toucher: prostaatcarcinomen zitten vaak perifeer en zijn daarom soms met rectaal toucher al te lokaliseren. Bij een afwijkend rectaal toucher is er vaak sprake van een meer gevorderd stadium.

• Transrectale echografie: dit dient ertoe om kleinere, meer centrale prostaatcarcinomen te kunnen lokaliseren. Ook kan de echo dienen ter geleiding bij het nemen van een prostaatbiopt.

• Prostaat specifiek antigeen (PSA): PSA is een eiwit dat wordt geproduceerd door normaal en door kwaadaardig weefsel van de prostaat. Hoewel de kankercellen minder PSA zullen maken, lekt deze wel meer waardoor er een verhoging van het PSA in het serum optreedt. PSA wordt bepaald in het serum en een verhoging is specifiek voor prostaataandoeningen. Het is echter niet specifiek voor kanker. Als het verhoogd is, doe je verder onderzoek om onderscheid te maken tussen de verschillende mogelijke oorzaken. Als bekend is dat het gaat om een prostaatcarcinoom, dan wordt PSA gebruikt als prognostische factor en bij follow-up: het wordt gebruikt om het effect van de therapie te controleren en de progressie te voorspellen. Mannen met een positieve familieanamnese komen in aanmerking voor screening. Over het algemeen geldt dat hoe hoger het gehalte PSA in het serum is, hoe groter de kans is dat er prostaatkanker wordt aangetoond.

• Een urinetest op PCA3 lijkt zeer specifiek te zijn voor prostaatcarcinoomcellen in de urine na een prostaatmassage. Het wordt tegenwoordig ingezet bij een verhoogd PSA in combinatie met negatieve biopten.

• De uroloog zal in alle gevallen van verdenking op een prostaatcarcinoom de diagnose moeten bevestigen middels prostaatbiopten. Deze kunnen worden genomen op geleide van transrectale echografie.

• In de differentiaal diagnose van een prostaatcarcinoom staan chronische prostatitis (onderscheidbaar met behulp van histologisch onderzoek) en prostaatstenen (onderscheidbaar met behulp van een echo).

• Screening gebeurt alleen bij mannen met een familiaire belasting en bestaat uit een jaarlijks rectaal toucher en PSA-bepaling.

• Stadiering van de tumor gaat via TNM. Belangrijk voor de behandeling is het verschil tussen een tumor beperkt tot de prostaatkwabben (T2) en doorgroei in het kapsel en vesiculae seminales (T3) en doorgroei naar en fixatie aan omliggende weefsels (T4).

De therapie

Therapie is bij T1- en T2-tumoren in opzet curatief. Vaak zijn er meerdere behandeling mogelijk, waardoor dit goed met de patiënt overlegd moet worden. bij patiënten met een hoge leeftijd (>75 jaar) en een laag-risicoprostaatcarcinoom is het actief volgen de behandeling van voorkeur. De overleving wordt in deze groep namelijk niet bepaald door prostaatcarcinomen. Ook bij hogere risico prostaatcarcinomen wordt actief volgen overwogen, indien er naast de hoge leeftijd ook een comorbiditeit aanwezig is, die de overleving beïnvloed.

Als curatieve therapie kan radicale prostatectomie, brachytherapie en uitwendige bestraling worden toegepast. Radicale prostatectomie is het chirurgische verwijderen van de prostaat en de vesiculae seminales. Risico’s van de operatie zijn impotentie en incontinentie. Vaak wordt er ook een lymfeklierdissectie uitgevoerd, voorafgaand aan radiotherapie, wanneer de patiënt een hoog risico heeft op lymfkliermetastasen

Uitwendige radiotherapie bestraald de prostaat van buitenaf. Door nauwkeurige bestraling wordt er minder schade aan blaas en rectum aangericht. Bijwerkingen zijn radioproctitis, later kan ook impotentie optreden.

Bij brachytherapie worden onder geleide van echografie radioactieve I-zaadjes in de prostaat gebracht. Bijwerkingen zijn verhoogde mictiefrequentie gedurende enkele maanden of erectiele dysfunctie. Incontinentie is zeldzaam.

De therapie bij T3-tumoren (hoog-risico) bij mannen met een goede levensverwachting is uitwendige radiotherapie de standaard, eventueel (afhankelijk van de prognostische factoren) gecombineerd met adjuvante hormoonbehandeling. Soms kan er ook nog curatieve chirurgie gedaan worden.

De therapie bij T4 en alle stadia met metastasen op afstand is niet meer curatief. Er wordt palliatieve hormoontherapie gegeven met LHRH-agonisten, via depotinjecties. Dit zorgt voor 2 a 3 jaar minder pijn door metastasen en vermindering van mictieklachten, samenhangend met de vergrote prostaat. Door de lage testosteronlevels ontstaan bijwerkingen als impotentie, opvliegers, osteoporose, spierzwakte en gynaecomastie (borstvorming bij de man).

Castratie is de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen, patiënten kiezen echter steeds vaker voor medicamenteuze castratie (LHRH-agonisten). Wanneer het prostaatcarcinoom hormoononafhankelijk wordt kan chemotherapie overwogen worden. Dit geeft overleving van 2-3 maanden.

Prognose en follow up

Bij behandelde T1- en T2-prostaatcarcinomen is de 5jaarsoverleving 80-90%. De chirurgisch behandelde patiënten hebben een iets betere 10jaarsoverleving dan diegenen waarbij er radiotherapie is toegepast. Operabele T3-prostaatcarcinomen geven in 60% van de gevallen een ziektevrije 10jaarsoverleving. T4-tumoren met metastasen geven een 5jaarsoverleving van 10-20%. De follow-up bestaat uiteindelijk uit een halfjaarlijkse bepaling van het gehalte PSA in het serum voor 10-15 jaar.

Oncologie: Testis en kiemceltumoren (27)

Testistumoren zijn zeldzaam (8.4 op 100.000 mannen per jaar), maar wel het meest voorkomende carcinoom bij jonge mannen (20-40 jaar). Het is vaak afkomstig uit kiemepitheel (95%), boven de 60 jaar komen vaker maligne lymfomen voor. Een testiscarcinoom groeit en metastaseert snel, maar heeft vaak een goede prognose, het overgrote deel van de patiënten curatief worden behandeld. De behandeling is gebaseerd op de histologie, prognostische factoren van de primaire tumor, lokalisatie van de metastasen en het gehalte aan tumormerkstof in het serum.

Testistumoren nemen 1 tot 2% van de maligniteiten in bij de man en komen vooral op jonge leeftijd voor. 95% van de testiscarcinomen zijn kiemceltumoren, de overige 5% zijn vooral lymfomen en leydigcel-tumoren. Testisatrofie en cryptorchisme (niet ingedaalde testikels) zijn risicofactoren voor het krijgen van een testistumor. Het oorzakelijke verband is niet geheel duidelijk, maar er wordt gedacht dat er een genetische factor bij betrokken is en niet zozeer de afwijkende ligging van de testikel. Naast genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren een belangrijke rol. Bij 2-3% van de patiënten wordt meestal na verloop van een aantal jaar een tweede kiemceltumor in de andere testikel gevonden.

Pathologie

Kiemceltumoren van de testis worden histologisch verdeeld in seminomen en niet-seminomen. Ze ontstaan dus wel beide uit dezelfde cellen: de kiemcellen. De seminomen lijken qua differentiatierichting op primitieve kiemcellen, terwijl de niet-seminomen zich gedragen als een soort pluripotente embryonale cellen. Onder de niet-seminomen vallen:

• Embryonaalcelcarcinoom

  • Geen duidelijke differentiatie richting

• Dooierzakcarcinoom

  • Gelijkenis met de dooierzak

• Choriocarcinoom

  • Gelijkenis met villeuze trofoblast

• Teratoom

  • Vaak benigne

  • Bestaat uit een mengeling van somatische weefsels zoals verschillende typen kraakbeen, epitheel, spier- en zenuwweefsel en dat afkomstig is van de verschillende embryonale kiembladen

• Matuur teratoom

  • De differentiatierichting van het weefsel is goed herkenbaar en volledige uitgerijpt. De tumor laat normale structuren zien.

• Immatuur teratoom

  • De differentiatierichting van het weefsel is goed herkenbaar, maar niet volledige uitgerijpt.

Een non-seminoom bestaat vrijwel altijd uit diverse componenten, omdat deze een uiting zijn van verschillende differentiatierichtingen van de pluripotente embryonale cellen. Kiemceltumoren kunnen soms ook van een gecombineerd niet-seminoom en seminoom type zijn. De prognose wordt bepaald door de meest maligne component (het niet-seminoom), ook wanneer deze slechts een klein deel van de totale tumormassa inneemt. Je behandelt deze als niet-seminomen.

Kiemceltumoren van de testis ontstaan uit getransformeerde intra-tubulaire kiemcellen. Het gaat hierbij om een carcinoma in situ van de testis en wordt dan ook beschouwd als een voorloperstadium van een maligne kiemceltumor.

Kiemceltumoren brengen vaak het isochromosoom 12p tot uiting, terwijl carcinoma in situ dit nog niet doen. De genen van het 12p gebied spelen dus mogelijk een rol bij de overgang naar invasief carcinoom. Tumorcomponenten in niet-seminoom tumoren kunnen daarnaast stoffen produceren die gebruikt worden als tumormarkers. Zo produceren dooierzaktumoren AFP (alfa-1-foetoproteïne). Chorioncarcinomen en trofoblastaire reuzencellen produceren veel HCG (humaan choriongoadotrofine). Het seminoom kan soms ook een kleine hoeveelheid trofoblastaire cellen, die HCG produceren. Het HCG is dan slechts licht verhoogd. Deze stoffen spelen een belangrijke rol bij de diagnose, stadiering en follow-up van de behandeling.

De metastasering

De lokale lymfeklieren van de testis zitten naast de wervels L2 t/m L4 (en dus niet in de liezen). Wanneer er metastasering optreedt zijn dan ook in ongeveer 80% van de gevallen deze lymfeklieren aangedaan. Lymfogene metastase kan via de ductus thoracicus verder gaan naar het mediastinum en de linker supraclaviculaire lymfeklieren. Hematogene metastasering gaat via de bloedbaan vaak naar de longen. De snelheid van metastasering blijkt een relatie te hebben met het subtype. Seminomen metastaseren langzaam en vooral naar de paralumbale lymfeklieren. Niet-seminomen zijn agressiever en metastaseren snel hematogeen.

De kiemceltumoren van de testis kunnen ook doorgroeien tot in het scrotum. Vanaf daar kan wel lymfogene metastasering naar de inguïnale klieren plaatsvinden.

De symptomen

De symptomen kunnen zijn: een pijnloze harde massa in de testikel, vergroting van de testikel, verschijnselen passend bij een testikelontsteking of torsio testis, klachten van metastasen (long, rug) of gynaecomastie (door productie van HCG door de tumor). Wanneer er sprake is van een uitgebreide gemetastaseerde ziekte presenteren patiënten zich vaak met flink gewichtsverlies.

Diagnostiek en differentiaal diagnose

Voor orchidectomie (het chirurgisch verwijderen van de testikels) plaatsvindt, kan het beste eerst laboratoriumonderzoek gedaan worden. In het serum worden bepaald: HCG (soms licht verhoogd bij seminoom, of sterk verhoogd bij niet-seminoom), AFP (verhoogd bij niet-seminoom) en LDH (verhoogd bij alle kiemceltumoren). Als de diagnose kiemceltumor is gesteld, moet er stadiering plaatsvinden middels lichamelijk onderzoek en beeldvormend onderzoek (CT).

De differentiaal diagnose van een kiemceltumor van de testikel bestaat uit epididymitis en orchitis, torsio testis, hydrokèle, varicokèle, spermatokèle, epididymiscyste en een scrotale breuk.

De testikel kan tijdens de operatie uit het scrotum worden geluxeerd voor inspectie. Bij twijfel over de diagnose kan een incisiebiopt worden genomen. In de meeste gevallen zal direct orchidectomie plaatsvinden. Een punctie of biopsie via het scrotum moet worden vermeden.

De stadiering van kiemcelcarcinomen is afhankelijk van het metastasepatroon, dus van de lokalisaties van de metastasen. De stadia zijn:

• Stadium 1: geen aantoonbare metastasen. HCG en AFP zijn niet aantoonbaar of gedaald na orchidectomie.

• Stadium 2: retroperitoneale lymfekliermetastasen

• Stadium 3: lymfekliermetastasen boven het diafragma

• Stadium 4: metastasen in longen, lever, hersenen of bot.

Tegenwoordig wordt er een classificatiesysteem gebruikt dat gebaseerd is op prognostische factoren. Het gaat hierbij om de histologie, lokalisatie van de primaire tumor en lokalisatie van de metastasen en de hoogte van de spiegels aan LDH, AFP en HCG in het serum. Op grond hiervan kunnen patiënten in prognostische groepen worden ingedeeld. Dit heeft consequenties voor de behandeling. Wanneer er sprake is van een extra-gonadale primaire tumor, is er sprake van een slechte prognose. Deze ontstaan meestal in het mediastinum of retroperitoneum.

De therapie

De therapie is in opzet altijd curatief en hangt af van het type maligniteit en het stadium.

Seminomen zijn stralingsgevoelig. Daarom wordt er na orchidectomie bij stadium 1 en stadium 2 seminomen bestraling van de regionale lymfeklieren toegepast. Stadium 1 tumoren hebben drie behandelingsopties: radiotherapie op regionale lymfeklieren, volgen met frequente controle door CT of één chemokuur. Tegenwoordig heeft het volgen en controleren van de patiënt de voorkeur. Bij Stadium 3 en 4, (retroperitoneale kliermetastasen boven het diafragma, groter dan >5 cm of hematogene metastasen) wordt chemotherapie gegeven.

Niet-seminomen. Bij stadium 1 is de tumor beperkt tot het testikel. Bij deze tumor wordt in dit geval orchidectomie uitgevoerd, gevolgd door frequente controle (wait-and-see policy). Tijdens de controle worden tumormerkstoffen bepaald en beeldvormend onderzoek uitgevoerd. Als er een tumorrecidief plaatsvindt (in 25% van de gevallen) kan op tijd curatieve chemotherapie gegeven worden.

Als er metastasen zijn aangetoond, geeft men polychemotherapie, waarna restafwijkingen chirurgisch verwijderd moeten worden. Patiënten met ongunstige prognostische factoren krijgen een zwaardere behandeling dan patiënten met gunstige prognostische factoren.

De prognose is met name afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte. Daarnaast is de behandelingsuitkomst afhankelijk van een adequate behandeling in centra met voldoende ervaring. De prognose van testistumoren is relatief goed. In de beste groep (stadium 1 en 2 seminomen) is de 5jaarsoverleving 99%, in de slechtste prognostische groep (slecht prognostische niet-seminomen) 48%.

In het eerste jaar vindt er maandelijks controle plaats, dit wordt afgebouwd tot 1 keer per jaar in het 6e tot 10e jaar. Bij de follow-up moet er speciale aandacht worden besteed aan de tumormerkstoffen in het serum, de contralaterale testis en de lymfeklierstations. Daarnaast moet er radiologisch onderzoek van de longen en abdomen worden verricht en er moet aandacht worden besteed aan de fysieke en psychosociale lange termijneffecten van de behandeling.

Factoren van invloed

Naast omgevingsfactoren en mogelijk erfelijkheid zijn er nog andere factoren van invloed. Dit zijn onder andere testisatrofie en cryptorchisme (niet ingedaalde testis). Bij beide factoren is het oorzakelijke verband nog onduidelijk. Verder is er nog een kans van 2-3% op een tumor in de andere testis een aantal jaren na de eerste tumor.

Seminomen en non-seminomen

Seminomen zijn tumoren die zich differentiëren als primitieve kiemcellen, terwijl non-seminomen lijken op pluripotente embryonale cellen. Soms is bij een non-seminoom zelfs helemaal geen differentiatierichting te zien (embryonaalcelcarcinoom). Een ander non-seminoom is het teratoom. Als dit een normale structuur heeft, heet het matuur. Omdat een non-seminoom geen specifieke differentiatierichting heeft, bestaat deze vaak uit meerdere componenten. Het meest maligne component bepaalt de prognose. Isochromosoom 12p wordt bij veel testiscarcinomen gevonden, bij carcinomen in situ worden juist veranderingen in andere chromosomen gezien. De genen op 12p hebben dus waarschijnlijk iets te maken met de overgang naar de invasieve fase. Tumorcomponenten uit een non-seminoom geven vaak AFP of HCG af, dit zijn belangrijke tumormarkers. Van de metastasen bevindt 80% zich in de lymfeklieren van L2-L4. Via de ductus thoracicus kan dit lymfogeen naar de mediastinale- en linker supraclaviculaire klieren verspreiden. Via deze route komen metastasen bij de longen. Bij een liesoperatie kan metastasering naar de inguinale lymfeklieren worden veroorzaakt.

Symptomen, diagnostiek en behandeling

Meestal komen patiënten met een pijnloze verharding en/of vergroting van de testikel. De klachten kunnen ook aspecifiek zijn: lijkend op orchitis (testisontsteking), torsio testis of veroorzaakt door een metastase: rugpijn, uitstralende pijn in de benen of koliekpijn passend bij nierstenen kunnen allen veroorzaakt worden door retroperitoneale lymfkliermetastasen). Soms presenteert de patiënt zich met gynaecomastie. Bij uitgebreide metastasen kan ook gewichtsverlies op de voorgrond staan. Diagnostiek bestaat uit serumonderzoek op HCG, AFP en ook LDH (bij alle kiemceltumoren kan dit verhoogd zijn). Daarna volledig onderzoek en CT-thorax en CT-abdomen om de tumor te stageren. Eventueel wordt hier een CT of MRI van de hersenen en een isotopenonderzoek van het skelet bij gedaan. De DD bij een testistumor bestaat uit:

• Epididymitis/orchitis

• Torsio testis

• Hydrocele

• Varicocele

• Spermatocele

• Epididymiscyste

• Scrotale breuk

Als eerste zal de testikel worden verwijderd met orchidectomie, waarbij de funiculus wordt afgeklemd, de testikel wordt geluxeerd en geïnspecteerd en verwijderd. Histologisch onderzoek hiervan bevestigt de diagnose testistumor en maakt onderscheid tussen seminoom en non-seminoom. Meestal wordt er geen retroperitoneale lymfklierdissectie toegepast. Seminomen zijn erg gevoelig voor radiotherapie en worden na de orchidectomie meestal met radiotherapie behandeld. Indien er grote lymfkliermetastasen caudaal van het diafragma, lymfekliermetastasen craniaal van het diafragma of orgaanmetastasen zijn, wordt ook chemotherapie gegeven. Bij een non-seminoom wordt na de orchidectomie een wait-and-see policy aangehouden met frequente controles. Bij 25% van de patiënten wordt bij de follow-up tumorgroei gezien, die over het algemeen wordt behandeld met chemotherapie. Indien er metastasen aanwezig zijn wordt gelijk polychemotherapie ingezet. Eventuele restafwijkingen worden chirurgisch verwijderd. Het doel van de behandeling is in alle gevallen curatie.

Stadiëring, prognose en follow-up

Als er geen metastasen zijn en de tumormarkers afwezig zijn, is het stadium 1. Stadium 2 is lymfkliermetastasen onder het diafragma, 3 is boven het diafragma en 4 is metastasen in longen, lever, hersenen of skelet. De vijfjaarsoverleving van een non-seminoom stadium 1 is het best: 99%. Seminoom stadium 1 en beperkt 2 is 95%, stadium 2 uitgebreid en 3-4 is 72-84%. Een ander systeem deelt de tumoren in op basis van de prognose (goed, gemiddeld en slecht). Dit is onder andere gebaseerd op histologie (seminoom of non-seminoom), locatie (testis of extragonadaal), lokalisatie metastasen en hoogte tumormarkers. Daarnaast speelt de ervaring van het behandelteam mee. Een goede prognose geeft een vijfjaarsoverleving van 92%, een gemiddelde van 80% en een slechte van 48%. Extragonadale tumoren hebben altijd een slechte prognose. De follow-up neemt af met de jaren, eerst om de maand, dan om de twee maanden, om de drie maanden, om het half jaar en na zes jaren om het jaar. Na tien jaar is er geen follow-up meer. Bij de follow-up wordt vooral gelet op de lymfklierstations, contralaterale testis en de tumormarkers in het serum. Ook wordt regelmatig CT-thorax en CT-abdomen gedaan. Verder wordt er psychologisch en fysiek begeleid en wordt over langetermijneffecten zoals hypertensie, infertiliteit en hart- en vaatziekten gepraat.

Oncologie: Verschillende tumoren van het zenuwstelsel (28)

Inleiding

Er wordt bij deze tumoren onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire tumoren. De primaire tumoren ontstaan vanuit de hersenen, zenuwen en omgevende structuren zelf. Bij de secundaire tumoren gaat het om de metastasen in het zenuwstelsel, waarvan de primare tumor ergens anders in het lichaam is gelegen. De primaire tumoren kennen een incidentie van ongeveer 10 per 100.000 personen en meer dan de helft hiervan is kwaadaardig.

Ook kan er op anatomische gronden een onderverdeling gemaakt worden tussen intrinsieke en extrinsieke tumoren. Intrinsieke tumoren zijn de tumoren die zich binnen de begrenzing van de pia mater bevinden. Het gaat hierbij dus om tumoren die zich bevinden in de grote en kleine hersenen, hersenstam, verlengde merg en ruggenmerg. Deze tumoren gaan uit van zenuwcellen, hun uitlopers, niet-neuronale ondersteunende cellen (gliacellen) en afweercellen, mesenchymale cellen (zoals in de wand van bloedvaten) en metastasen. De extrinsieke tumoren bevinden zich buiten de pia mater en gaan uit van weefsels die het zenuwstelsel omgeven zoals het bot en de hersenvliezen en vanuit de weefsels die niet tot de hersenen gerekend worden, zoals de hypofyse. Weer een andere indeling maakt onderscheid tussen tumoren van het centrale zenuwstelsel aan de ene kant en tumoren van het perifere zenuwstelsel aan de andere kant. De meest voorkomende tumoren zijn de gliomen (neuro-epitheliale tumoren), de tumoren van de perifere zenuwen (schwannomen en neurofibromen), de meningeomen en de metastasen.

Over de pathogenese van primaire hersentumoren is nog maar weinig bekend. Wel bestaat er een relatie tussen het ontstaan ervan en schedelbestraling. Bijna altijd treedt een hersentumor sporadisch op, dus zonder dat er directe aanwijzingen bestaan op een verhoogde kans op hersentumoren in de familie. Wel zijn er enkele erfelijk overdraagbare aandoeningen bekend waarbij er een sterk verhoogd risico op hersentumoren bestaat. Voorbeeld hiervan zijn neurofibromatosis type 1 en 2, de ziekte van Von Hippel-Lindau en het syndroom van Turcot, het syndroom van Li-Fraumeni en het syndroom van Cowden. Er bestaat geen bewijs voor een relatie tussen hersentumoren en elektromagnetische straling afkomstig van telefoons en hoogspanningsmasten.

Hersentumoren

Symptomen van hersentumoren kunnen, op basis van het onderliggende pathofysiologische mechanisme, worden onderverdeeld in drie groepen:

• Stoornissen in de prikkelgeleiding van neuronaal weefsel leidend tot epilepsie.

• Verstoring van de neuronale functie ten gevolge van compressie of aantasting van neuronaal weefsel. Dit leidt tot ischemie en neurologische uitval.

• Verhoging van de intracraniële druk leidend tot symptomen van hoofdpijn, misselijkheid en verschillende graden van bewustzijnsdaling.

Intrinsieke tumoren in het hersenparenchym veroorzaken vaker epileptische verschijnselen dan extrinsieke tumoren. Een eerste epileptische aanval zonder andere neurologische verschijnselen is dan altijd een reden voor verdere diagnostiek.

Zowel intrinsieke als extrinsieke tumoren zullen naarmate de grootte verder toeneemt meer compressie uitoefenen op het omliggende hersenweefsel, met als gevolg een verstoring in de microcirculatie.

Hierdoor kunnen specifieke neurologische uitvalsverschijnselen optreden, sterk afhankelijk van de plaats van de tumor. Mede afhankelijk van de groeisnelheid kan de groeiende tumor zorgen voor intracraniële drukverhoging. De symptomen die hierbij kunnen voorkomen zijn hoofdpijn, misselijkheid, braken en bewustzijnsdaling. Ook kan er een beeld van inklemming ontstaan. Het is echter meestal niet alleen de tumor zelf die zorgt voor de ruimte inname: compressie van het hersenweefsel geeft namelijk aanleiding tot oedeem. Ook kan de liquorstroom worden geblokkeerd, met als gevolg een ophoping van deze liquor in de erboven gelegen ruimten. Ook hierdoor kan de druk toenemen.

Voor het stellen van de diagnose is radiologische beeldvorming essentieel: er dient een MRI te worden gemaakt (sensitiever dan een CT). Het maken van een CT-scan kan sneller, vandaar dat dit in de praktijk vaak eerder gebeurd. Beide onderzoeken moeten worden uitgevoerd met en zonder intraveneuze toediening van een contrastmiddel. De mate van contrast in de tumor, omliggend oedeem, de lokalisatie en het aspect geven een eerste idee van de aard van het proces. Hierna moet er histopathologisch een definitieve diagnose worden gesteld. Steeds vaker wordt er ook moleculair weefselonderzoek uitgevoerd. Afhankelijk van de lokalisatie van de tumor kan het weefsel worden verkregen via tumorresectie, debulking of een biopsie.

Neuro-epitheliale hersentumoren

Tumoren van neuro-epitheliale oorsprong zijn de volgende:

• Gliomen: astrocytaire, oligodendrogliale en ependymale tumoren

• Embryonale tumoren: primaire neuro-ectodermale tumoren (PNET) van het centrale zenuwstelsel, zoals het medullablastoom

• Zeldzame tumoren.

Hieronder zullen deze verder uitgewerkt worden.

Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren bij volwassenen. Deze tumoren ontstaan uit het gliale steunweefsel in de hersenen. Er is hier ook weer onderscheid te maken in drie groepen, afhankelijk van het oorspronkelijke type gliacel: astrocytomen, oligodendrogliomen en ependymomen.

• Het astrocytoom is het meest voorkomende glioom en wordt in vier graden ingedeeld:

  • Het astrocytoom graad 1 kent als meest voorkomende vorm het pilocytair astrocytoom. Dit is een tumor die vooral bij kinderen voorkomt, relatief benigne is en waarbij de patiënt na volledige operatieve verwijdering als genezen wordt beschouwd.

  • De graden 2, 3 en 4 zijn diffuus infiltratieve tumoren met een oplopende mate van groeisnelheid. Hierbij is graad 2 laaggradig en zijn de graden 3 en 4 hooggradig. Ongeveer 50% van alle gliomen valt onder graad 3 en 4. Deze tumoren kunnen niet compleet verwijderd worden. Ze vertonen een sterke neiging tot migratie.

  • Binnen deze groep kan ook weer onderscheid worden gemaakt tussen primair en secundair. Het secundaire type ontstaat vanuit een laaggradig of anaplastisch astrocytoom dat maligne progressie heeft ondergaan, vaak door mutaties in het p53 of IDH1-gen. Het primaire type ontstaat echter spontaan en kent zelden mutaties in deze genen, maar juist vaak mutaties in de epidermale groeifactorreceptor.

• Oligodendrogliomen vormen ongeveer 30% van alle gliomen. Ze tonen een diffuus infiltratieve groeiwijze en ze worden in twee graden ingedeeld: laaggradig (met een lage groeisnelheid en vaak radiologisch goed herkenbare calcificaties in de tumor) en anaplastisch (kan goed reageren op chemotherapie).

• Ependymale tumoren zijn vrij zeldzaam bij volwassenen, maar komen wat vaker voor bij kinderen. Meestal tonen deze tumoren een relatie met de wand van het ventrikelsysteem of de canalis centralis van het ruggenmerg. Voorkeurslokalisatie bij kinderen is in de bodem van het vierde ventrikel.

Neurochirurgie is de eerste stap in de behandeling van gliomen. Op deze manier wordt weefsel verkregen voor histologisch onderzoek en worde klachten verminderd. In het geval van een graad 1 astrocytoom is totale resectie van de tumor voldoende. Bij diffuse gliomen van graad 2, 3 en 4 is dit echter niet mogelijk vanwege de aanwezigheid van infiltrerende tumorcellen in het omliggende hersenweefsel. Er bestaat dan ook een indicatie voor aanvullende behandeling.

Het laaggradig astrocytoom kan ook voor een conservatieve behandeling worden gekozen. De tumor strekt zich vaak uit over een groot deel van de cerebrale hemisfeer. Het klinisch beeld kan vele jaren onveranderd blijven. Er wordt dan een wait-and-scan beleid ingesteld. Wanneer de tumor maligne progressie toont, kan alsnog voor behandeling worden gekozen (chirurgie, radio- of chemotherapie)

Het wel of niet verrichten van een resectie van een glioom met een hoge maligniteitsgraad is vooral afhankelijk van de lokalisatie van de tumor. Vooral diepgelegen tumoren geven bij operatie veel morbiditeit, de kans op beschadiging van belangrijke hersenstructuren is groot. In deze gevallen kan de diagnose worden gesteld met behulp van een naaldbiopt. Bij een goede algemene conditie en neurologische toestand van de patiënt kan er aanvullende behandeling met radiotherapie of chemotherapie worden gegeven.

Adjuvante radiotherapie is geïndiceerd bij maligne gliomen van graad 3 en 4. Radiotherapie bij laaggradige gliomen is effectief bij klachten en symptomen, eerdere aanvang van de radiotherapie heeft echter geen invloed op de overleving. De precisie van radiotherapie is in de laatste jaren sterk toegenomen dankzij technologische ontwikkelingen: betere lokalisatie, hogere conformaliteit, uitrusting met beeldvormende apparatuur en de protonenbestraling.

Daarnaast wordt er in toenemende mate gebruik gemaakt van chemotherapie bij de behandeling van hersentumoren. Het geven van chemotherapie na de radiotherapie verbeterd de overleving. De meeste overlevingswinst wordt gevonden bij relatief jonge patiënten (<60 jaar) met een goede conditie. Bij de relatief goed chemotherapiegevoelige graad 3 gliomen wordt chemotherapie na radiotherapie gegeven. Ook bij graad 2 gliomen is er een duidelijke rol weggelegd voor chemotherapie. Verder wordt het gebruikt bij recidieven en vaak is dit de enige resterende behandelingsmogelijkheid. Het resultaat is beperkt.

De levensverwachting is niet erg gunstig. Het glioblastoom is een zeer kwaadaardige tumor en kent ondanks alle behandeling nog steeds een zeer slechte prognose. Met de huidige standaardbehandeling (operatieve resectie gevolg door een combinatie van radiotherapie en chemotherapie) is de mediane overleving ongeveer 15 maanden. De belangrijkste prognotische factoren zijn de conditie en leeftijd van de patiënt.

De prognose van een astrocytoom en oligodendroglioom graad 3 is afhankelijk van de histologie. De standaardbehandeling hierbij bestaat uit een resectie gevolg door radiotherapie en eventueel chemotherapie.

De prognose van de zeldzamere laaggradige gliomen is aanzienlijk gunstiger en de belangrijkste prognostische factoren hierbij zijn de grootte en histologie van de tumor en de leeftijd en neurologische conditie van de patiënt.

Helaas komen er bij hersentumoren vaak cognitieve problemen voor. Dit kan veroorzaakt worden door de tumor zelf, door de ermee gepaard gaande epilepsie, de medicatie tegen de epilepsie en door de behandeling van de tumor. Vooral radiotherapie is hiervoor berucht.

Embryonale tumoren bestaan uit beperkt gedifferentieerde en vaak kleine cellen. De tumorcellen vertonen vaak overeenkomsten met elementen in verschillende stadia van de embryogenese. Deze tumoren worden ook wel aangeduid als primitieve neuro-ectodermale tumoren (PNET), maar meestal wordt de classificatie gebruikt aan de hand van de locatie van de tumor. Zo worden dergelijke tumoren in het cerebellum medulloblastomen genoemd. Deze komen vaak voor op kinderleeftijd, zijn zeer kwaadaardig en hebben een sterke neiging zich te verspreiden via de liquor. De primaire behandeling bestaat uit chirurgie, gevolg door chemotherapie en/of radiotherapie. De prognose is mede afhankelijk van het histologische subtype. Van alle primaire hersentumoren op kinderleeftijd bestaat een derde deel uit medulloblastomen.

Onder de zeldzame tumoren vallen de tumoren van het neuronale weefsel en van neuronale cellen. Deze tumoren hebben een trage groei en een goede prognose (door complete resectie). Deze tumoren zijn waarschijnlijk zo zeldzaam doordat neuronale cellen onder normale omstandigheden niet of nauwelijks delen.

Tumoren van de craniale en perifere zenuwen

De tumoren die uitgaan van perifere zenuwen kunnen meestal in drie typen worden ingedeeld: schwannomen, neurofibromen en neurofibrosarcomen (malignant peripheral nerve sheath tumors).

• Schwannomen kunnen voorkomen in alle perifere zenuwen. Ze vormen vaak een excentrisch in de zenuw gelegen en goed afgrensbare massa die de zenuw wegdrukt maar niet altijd hoeft te beknellen. Het is een goedaardige tumor die het liefst bij de nervus vestibularis zit. De tumor wordt dan ook wel een brughoektumor genoemd. Kleinere tumoren worden behandeld met een hoge-dosis stereotactische bestraling, omdat hiermee vaak een groeistilstand wordt bereikt. Grotere tumoren kunnen niet op deze manier worden behandeld en moeten operatief worden verwijderd. Bij neurofibromatose type 2 is er een sterk verhoogde kans op schwannomen.

• Neurofibromen ontstaan meestal in cutane zenuwtakken en minder vaak in de grotere perifere zenuwen. Ze vormen in de zenuw vaak een fusiforme massa, waarbij de tumorcellen kriskras door de axonen doorgroeien. Ze worden vooral geassocieerd met de ziekte van Von Recklinghausen (neurofibromatose type 1). De tumoren worden neurochirurgisch verwijderd, waarbij de zenuw vaak moet worden opgeofferd.

• Neurofibrosarcomen (MPNSTs) zijn zeer maligne tumoren, die niet altijd duidelijk zijn geassocieerd met een zenuw. Vaak gaat het om een maligne progressie van neurofibromen. MPNSTs worden nabehandeld met allerlei vormen van chemotherapie, radiotherapie en experimentele behandelingen. Curatie is echter tot op heden dikwijls niet mogelijk.

Meningeomen

Meningeomen zijn met 30% van de primaire intracraniële tumoren na de gliomen de meest voorkomende primaire hersentumoren. Deze tumor kent een incidentie van 2,6 per 100.000 en treedt meestal op tussen de 40 en 70 jaar. Vrouwen worden vaker op een latere leeftijd getroffen dan mannen, maar het komt wel vaker voor bij vrouwen. Dit geldt zeker wanneer de vrouw een voorgeschiedenis heeft met een mammacarcinoom. Meningeomen gaan uit van arachnoïdale/meningotheliale cellen zoals voorkomend op de arachnoïdale villi. Dit verklaart meteen dat meningeomen soms intraventriculair voorkomen.

De enige bekende externe risicofactor is ioniserende straling. De tumoren kunnen allerlei receptoren tot uitdrukking brengen, die zijn geassocieerd met een proliferatieve respons op steroidhormonen. Ze hebben de neiging om gedurende de zwangerschap sneller te groeien. Histologisch wordt er gekeken naar het aantal mitosen, ingroei in hersenweefsel, necrose, hoge celrijkdom en patroonloze groeiwijze. Er wordt onderscheid gemaakt in drie verschillende typen: typisch, atypisch en anaplastisch (maligne).

e meeste meningeomen zijn asymptomatisch en worden per toeval ontdekt. De klachten die het zou kunnen geven, bestaan uit focale of gegeneraliseerde epileptische aanvallen of langzaam progressieve neurologische uitvalsverschijnselen. Deze laatste hangen sterk samen met de lokalisatie van de tumor.

De klinische verdenking kan worden bevestigd aan de hand van een CT- of MRI-onderzoek. Hierbij is er vaak een typisch beeld zichtbaar met een scherp begrensde en homogene tumor, die een nauwe relatie kent met de dura ter plaatse. Onscherpe grenzen, veel omgevend oedeem, uitstulpingen en niet-homogene aankleuring geven aanwijzingen voor agressief gedrag.

Meningeomen zijn in de meerderheid van de gevallen goedaardig en studies naar het natuurlijke beloop tonen aan dat deze tumoren vaak langzaam of niet groeien. Bij asymptomatische patiënten wordt er dan ook vaak afgewacht. Hierbij wordt na een half jaar tot één jaarbeeldvormend onderzoek verricht om zo het biologische gedrag vast te leggen. Meningeomen die leiden tot klachten, aantoonbaar groeien, infiltreren of veel omgevend hersenoedeem veroorzaken moeten worden verwijderd. Hierbij wordt er een totale resectie nagestreefd. Dit is echter niet altijd mogelijk. De resttumor kan dan aanvullend worden bestraald. Soms wordt er gekozen voor een stereotactische bestraling.

De prognose van goedaardige meningeomen is meestal gunstig. Radiotherapie is effectief, maar de vraag is wanneer dit is geïndiceerd.

Metastasen

20-40% van alle patiënten met een solide tumor ergens in het lichaam ontwikkelt een hersenmetastase.

Deze metastasen ontstaan hematogeen, maar binnen het centrale zenuwstelsel kan ook verspreiding ontstaan via de liquor. De incidentie wordt geschat op 5-8 per 100.000 inwoners per jaar.

Het grootste deel (70%) is afkomstig van primaire longtumoren, 15% is afkomstig van een mammacarcinoom en 10% van een melanoom. Andere tumoren die geregeld uitzaaien naar de hersenen zijn tumoren van de tractus digestivus, het niercelcarcinoom en de schildkliercarcinomen. Er kan hierbij sprake zijn van enkelvoudige metastase, maar meestal is er sprake van multipele metastasen. Bij een behoorlijk deel van de patiënten (10-25%) is de primaire tumor ten tijde van de diagnose hersenmetastase nog niet bekend. Er wordt gesproken van een solitaire hersenmetastase wanneer er bij goed aanvullend onderzoek in de rest van het lichaam geen aanwijzingen worden gevonden voor primaire tumoren.

De keuze van behandeling is afhankelijk van het aantal metastasen, de tumoractiviteit buiten de hersenen en de conditie en levensverwachting van de patiënt. Meer dan de helft van deze patiënten zal sterven door systemische ziekteactiviteit. Patiënten met een enkele metastase en zonder tumoractiviteit elders in het lichamen kunnen worden behandeld met een combinatie van resectie en aanvullende radiotherapie. Bij patiënten met maximaal drie hersenmetastasen kleiner dan 3,5 cm kan er ook stereotactische radiotherapie worden gegeven.

Bij patiënten met meer dan drie hersenmetastasen, een slechte conditie en tumoractiviteit elders in het lichaam wordt een kort en intensief bestralingsschema aanbevolen, waarbij de gehele hersenen worden bestraald.

Bij patiënten met een kleincellig longcarcinoom is de kans op hersenmetastasen zeer hoog en wordt er profylactische hersenbestraling geadviseerd, indien er complete remissie is bereikt van de longtumor.

Bij de behandeling speelt radiotherapie dus een grote rol en in enkele situaties wordt er ook neurochirurgische resectie toegepast.

De prognose van patiënten met een hersenmetastase is vrijwel altijd erg ongunstig. De mediane overleving na bestraling is vier tot zes maanden en afhankelijk van de leeftijd, klinische conditie en de aanwezige tumoractiviteit. Alleen bij patiënten met een solitaire tumor kan resectie gevolg door radiotherapie een langer durende overleving geven van gemiddeld een jaar.

Spinale tumoren

De spinale tumoren worden ingedeeld op basis van lokalisatie in epiduraal, intraduraal-extramedullair en intramedullair. De meeste epidurale tumoren zijn metastasen van andere primaire tumoren in het lichaam, terwijl de intradurale tumoren vaak primair zijn. De gemiddelde incidentie varieert tussen de 0,8-2,5 per 100.000 per jaar.

Wanneer spinale tumoren zo groot worden dat ze bijna het gehele spinale kanaal vullen, ontstaat er drukverhoging binnen dit kanaal. Dit leidt tot rugpijn die erger wordt bij platliggen. Door compressie van zenuwwortels en het ruggenmerg kan een langzaam (progressieve) dwarslaesie ontstaan.

• De intradurale, extramedullaire tumoren zijn meestal zenuwschedetumoren en meningeomen, maar ook andere typen zoals lipomen en teratomen kunnen voorkomen. De meningeomen ontstaan vanuit de arachnoidale cellen en de tumor zit vaak stevig gefixeerd aan de laterale dura. Verreweg de meeste meningeomen komen voor op thoracaal niveau. Een zenuwschedetumor heeft echter een sterke voorkeur voor de dorsale sensibele zenuwwortels en deze komen langs de gehele wervelkolom voor. De lipomen komen voort uit een ontwikkelingsstoornis.

• Tot de intramedullaire tumoren behoren de gliomen (vooral astrocytomen en ependymomen) en de vasculaire tumoren. De astrocytomen komen vaker voor bij mannen, bij voorkeur op middelbare leeftijd. De voorkeurslokalisatie bij volwassenen is thoracaal en bij kinderen en adolescenten juist cervicaal. De spinale ependymomen ontstaan uit ependymale celresten die zijn gelegen in het filum terminale of in het centrale kanaal. Ongeveer de helft van deze tumoren ontstaat op het niveau van de cauda equina. Ze komen vaker voor bij mannen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar. Vaak breiden de tumoren zich uit over meerdere segmenten en daarnaast kan metastasering via de liquor optreden. Vasculaire malformaties en vaattumoren maken ongeveer 5-10% uit van alle spinale ruimte-innemende processen. Onder de vaattumoren vallen de goedaardige hemangioblastomen (50% op thoracaal niveau, leidend tot gevoelsstoornissen en radiculaire pijn) en de maligne zeer zeldzame angiosarcomen.

Door een of meerdere wervelbogen te verwijderen is het spinale kanaal vanaf dorsaal goed toegankelijk en kan een intraspinale tumor goed operatief worden benaderd. In principe wordt er naar gestreefd om de tumor zo compleet mogelijk chirurgisch te verwijderen. Hierbij is het veiliger om de tumor eerst uit te hollen. Na de resectie kan de neurologische functie soms bij benigne afwijkingen geheel herstellen.

Postoperatieve radiotherapie lijkt alleen zinvol te zijn na een incomplete resectie van een astrocytoom. Na complete verwijdering van een meningeoom of een schwannoom is aanvullende behandeling niet meer nodig. De prognose van een maligne en hooggradig glioom is somber.

Oncologie: Pijn en andere symptomen bij kankerpatiënten (36)

Symptoombehandeling

Zowel in curatieve als in palliatieve fase kan er sprake zijn van symptoombehandeling. In de curatieve fase heet het ondersteunende zorg, in de palliatieve fase heet het palliatieve zorg. Een symptoom is een klacht op lichamelijk, psychosociaal of levensbeschouwelijk gebied. De subjectieve beleving bepaalt de ernst van de klacht. Een symptoom heeft verschillende dimensies:

• Pathofysiologisch: het mechanisme, de oorzaak van de klacht

• Sensorisch: de gewaarwording door de patiënt

• Affectief: emotionele ervaring van de klacht door de patiënt

• Cognitief: de gedachten die de patiënt heeft over de klacht. Deze kunnen ontstaan op gedragsmatig, sociaal en spiritueel vlak.

Symptoombestrijding is een multidisciplinair proces. Het begint met een uitgebreide anamnese van elk symptoom. De aard en ernst van het symptoom worden uitgevraagd, net als hoeveel last de patiënt ervan heeft en de gevolgen op het functioneren van de patiënt.

Van alle mensen met kanker ervaart ongeveer 60% matige tot ernstige pijn en er is een verband te zien met het soort kanker. Er wordt onderscheid gemaakt tussen nociceptieve pijn en neuropathie. Nociceptieve pijn ontstaat door weefselbeschadiging en vindt vaak plaats in een duidelijk begrensd gebied. Neuropathie ontstaat door beschadiging van zenuwen of hersenen. Dit kan door ingroei van de tumor, maar ook door de behandeling ervan (operatie, bestraling). Het is vaak een brandende, stekende of schietende pijn en komt niet altijd overeen met de plaats van beschadiging. Bij neuropathie zijn vaak ook gevoelsstoornissen als verminderde sensibiliteit, hyperalgesie (versterkte pijnervaring) en allodynia (prikkels die normaal geen pijn doen, doen nu wel pijn). Van alle patiënten die pijn hebben, ervaart 65% nociceptieve pijn, 10% ervaart neuropathie en 25% ervaart een mengvorm. Zowel viscerale als somatische pijn valt onder nociceptieve pijn. Pijn bij kankerpatiënten is vaak chronisch, als deze plotseling verergerd heet het doorbraakpijn. Dit kan incidenteel (door bepaalde handelingen of houdingen), aan het eind van een dosis analgetica of spontaan zijn.

Nociceptieve pijn

Nociceptieve pijn ontstaat door prikkeling van vrije zenuwuiteinden, dit kan zowel een fysische als een chemische oorzaak hebben. Via zogenaamde C-vezels en A-deltavezels komen de pijnprikkels de achterhoorn van het ruggenmerg binnen. Via de tractus spinothalamicus bereiken ze de thalamus en cortex. Omdat er geen vezels zijn die alleen viscerale pijnprikkels kunnen geleiden, ontstaat soms gerefereerde pijn.

Voor een goede pijndiagnostiek is anamnese, lichamelijk onderzoek en soms aanvullend onderzoek nodig. Het is belangrijk dat de patiënt de pijn zelf omschrijft. Ook de omgeving van de patiënt is hierbij relevant. Het is erg belangrijk dat de patiënt vertelt over de ernst (op een schaal van nul tot tien), factoren van invloed, betekenis, eerdere behandelingen, verwachtingen en weerstanden (angst), rol van de naasten, etc. Op basis hiervan kan de arts het onderscheid tussen nociceptieve pijn en neuropathie proberen te maken.

Bij behandeling streeft men naar een daling van 2 punten op de numerieke schaal, bij voorkeur komt dit onder de 5. Ook streeft men naar autonomie van de patiënt, dit helpt bij de cognitieve en gedragsmatige aspecten van pijn. De orale of transdermale toedieningsweg heeft de voorkeur. De medicatie wordt in kleine stappen steeds sterker gemaakt. Soms worden ook antidepressiva gegeven. Behandeling van de oorzaak van de pijn gaat door bestrijding van de tumor of door bisfosfonaten, middelen die botafbraak remmen. Ook niet-medicamenteuze behandelingen als warmte en massage worden aangeraden. Voor een compleet overzicht van verschillende medicijnen met een toelichting, zie pagina 692 en 630.

Vermoeidheid van kanker

Vermoeidheid van kanker verschilt van normale vermoeidheid doordat het heviger is, niet reageert op veel rusten en slapen of een andere oplossing heeft. Vermoeidheid bij kanker kan lichamelijk, cognitief of emotioneel zijn. Ook is er vaak een verminderde interesse en motivatie. Waarschijnlijk is vermoeidheid de meest voorkomende en meest invaliderende klacht bij kanker. Behandeling van vermoeidheid kan door middel van het beginnen, aanpassen of stoppen van tumorbestrijding, behandeling van complicaties, comorbiditeit of angst. Ook kan er geprobeerd worden een balans te vinden tussen inspanning en rust.

Misselijkheid en braken komen vaak samen voor en hebben een zeer negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Ook kunnen ze tot veel andere klachten leiden (zoals dehydratie, nierfalen of ondervoeding). Daarnaast zorgen ze ervoor dat sommige patiënten willen stoppen met de therapie. Bij het prikkelen van het braakcentrum is vooral de nervus vagus betrokken. Dit gaat door middel van meerdere neurotransmitters. Medicijnen tegen misselijkheid grijpen dus voornamelijk aan op deze neurotransmitters en receptoren. Er zijn zeer veel verschillende factoren die aanleiding geven tot misselijkheid en/of braken. Diagnostiek gaan op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek, op indicatie wordt ook aanvullend onderzoek gedaan. Bij behandeling van de oorzaak zijn er verschillende mogelijkheden:

• Antitumortherapie

• Verandering van medicatie

• Behandeling van gastritis of obstipatie

• Verwijdering van de obstructie

• Correctie

• Corticosteroïden, bij hersenmetastasen

Ook zijn er leefregels en voedingsadviezen, bij dehydratie wordt vocht toegediend. Vaak wordt ter preventie van misselijkheid al medicatie gegeven voor men de chemo start.

Obstipatie

Obstipatie is het moeilijk en weinig frequent produceren van ontlasting, hier komen soms ook andere klachten bij (buikpijn, flatulentie, misselijkheid). De verstopping zit vaak in het rectosigmoïd. Dit heeft een zeer negatieve invloed op de levenskwaliteit, preventie is belangrijk. Obstipatie kan door verschillende oorzaken ontstaan, voornamelijk door veranderde voedingsinname of veranderde darmmotiliteit. Bij kanker kan de darm ook bedrukt worden door de tumor, kan er compressie van het ruggenmerg zijn of kan hypercalcificatie optreden. Daarnaast hebben factoren als mindere eetlust, inactiviteit en sufheid ook invloed op het ontstaan van obstipatie. Medicamenten en bijkomende aandoeningen als diabetes zijn mede van invloed.

Bij de anamnese worden alle aspecten van de defecatie uitgevraagd, net als andere klachten en medicijngebruik. De buik wordt bij het lichamelijk onderzoek nauwkeurig bekeken. Ook de anus wordt geïnspecteerd en er wordt een rectaal toucher gedaan. Aanvullend onderzoek is op indicatie. In veel gevallen is obstipatie te voorkomen. Hierbij wordt gelet op een gunstige sanitaire omgeving, voldoende vochtinname, een gevarieerd, vezelrijk dieet en voldoende lichaamsbeweging. Eventueel kunnen preventief al laxantia worden gegeven. De behandeling streeft naar een defecatiefrequentie van een keer per 1 of 2 dagen. Om dit te bereiken kan de oorzaak worden bestreden (antitumorbehandeling, aanpassing van medicatie, correctie hypercalcemie of hypokaliaemie en behandeling lokale problematiek), kan voedingsadvies worden gegeven of kunnen medicijnen worden gegeven.

Dyspneu

Dyspneu is het gevoel dat de ademhaling tekortschiet. Veel patiënten beschrijven het als kortademigheid of benauwdheid. Het ademhalingscentrum krijgt van chemoreceptoren signalen binnen en geeft deze door via reflexbogen. In hogere hersendelen kan de ademhaling bewust of onbewust worden beïnvloed. Door verhoogde ademarbeid, zwakte van ademhalingsspieren of toegenomen ventilatiebehoefte kan bij kanker dyspneu ontstaan. Dit kan door obstructie van de luchtwegen, afname van het ventilerende oppervlak, interstitiële afwijkingen, intrathoracale oorzaken (pleuravocht, vena-cava-superior-syndroom), cardiale oorzaken of andere oorzaken.

Bij alle patiënten wordt een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek verricht. Met de numerieke schaal wordt een cijfer aan de dyspneu toegekend. Op indicatie is ook aanvullend onderzoek mogelijk. Bij behandeling van de oorzaak kan er sprake zijn van radio- of chemotherapie, plaatsen van stents, antibiotica, anticoagulantia, drainage en bloedtransfusie (bij anemie). Leefregels voor houding en ademhaling, afkoeling van het gezicht en eventuele zuurstoftoediening zijn niet-medicamenteuze behandelingen. Qua medicatie wordt vaak morfine toegediend, soms zijn ook corticosteroïden effectief. Ook blijken soms anxiolytica en benzodiazepines te werken.

Terminale fase van kanker

De terminale fase van kanker is één a twee weken voor het overlijden. In deze laatste weken is er vaak sprake van gewichtsverlies, verminderde eet/drinkbehoefte, toenemende zwakte en bedlegerigheid, sufheid, minder doorbloeding, reutelen (patiënten zijn niet in staat slijm door te slikken) en onregelmatige ademhaling. Veel symptomen van kanker nemen toe, maar pijn, misselijkheid en braken nemen vaak juist af. De zorg in de terminale fase is gericht op het comfort van de patiënt. Onderzoek en behandeling wordt geminimaliseerd.

Symptoombestrijding is nu vooral belangrijk om de patiënt zich nog zo goed mogelijk te laten voelen. Ook wordt veel gedaan aan ondersteuning van de naasten. Vaak treedt een delier op. Dat is een toestandsbeeld waarin de patiënt ofwel verward en angstig (hyperactief) is ofwel apathisch en initiatieloos (stil). Bij terminale rusteloosheid is er een hyperactief delier op het sterfbed. Dit gaat samen met tremors en plukken aan het bed. Voor zowel de patiënt als de omgeving kan dit traumatisch zijn. Voortekenen zijn het omkeren van dag/nacht ritme, levendige dromen, wanen, moeilijkheden met helder denken en overgevoeligheid. Een delier is het uiten van acute diffuse cerebrale ontregeling. De kans hierop verhoogd met toename van de leeftijd, bij cognitieve stoornissen, visus/gehoorstoornissen, stoornissen van ADL en het gebruik van alcohol. Uitlokkende factoren zijn hersentumoren, koorts, hypoxie, lever- of nierfalen en verschillende medicamenten. Vaak wordt een delier niet herkend en worden als behandeling opiaten gegeven, maar deze werken het delier juist in de hand.Bij de behandeling van een delier kunnen de uitlokkende factoren worden verminderd door bijvoorbeeld aanpassing van medicatie, behandeling van infecties en correctie van hypoxie en anemie. Het is belangrijk een veilige omgeving te creëren. Qua medicatie wordt haloperidol gegeven en soms benzodiazepines.

In 8% van de sterfgevallen is er sprake van palliatieve sedatie. Dit is het opzettelijk verlagen van het bewustzijn van de patiënt. Hierbij wordt het onhandelbaar lijden van een patiënt verminderd zonder de levensduur te verkorten. Dit is alleen bij een symptoom dat ondraaglijk lijden veroorzaakt en niet met conventionele behandelingen te bestrijden is (door bijwerkingen of door tijdgebrek). Dit zijn vaak delieren, pijn en dyspneu. Vaak is er een combinatie van factoren die meespeelt, hier is lichamelijke uitputting ook belangrijk. Existentieel lijden speelt ook mee.

Vaak wordt subcutaan of intraveneus midazolam toegediend. Hier kunnen andere middelen aan worden toegevoegd. De hoeveelheid bewustzijnsdaling wordt op de patiënt aangepast. Vaak wordt tegelijk de eventuele toediening van vocht gestaakt. Omdat door palliatieve sedatie het leven niet verkort mag worden, kan het alleen bij een levensverwachting van minder dan twee weken. De patiënt zal anders overlijden aan het gebrek aan vocht en dus niet aan de natuurlijke oorzaak. De helft van de patiënten waar palliatieve sedatie op wordt toegepast overlijdt in de eerste 24 uur, de rest vrijwel allemaal in de eerste week. Palliatieve sedatie is normaal medisch handelen en hoeft dus niet te worden geconsulteerd of gemeld. Ook is toestemming van de patiënt niet vereist in gevallen wanneer dit niet mogelijk is (bijvoorbeeld bij een continue staat van delier).

Euthanasie

Bij euthanasie is er sprake van het beëindigen of helpen van het beëindigen van het leven van een patiënt bij diens uitdrukkelijke verzoek. Hier zijn verschillende criteria en voorwaarden aan verbonden:

• De arts heeft de overtuiging dat het een vrijwillig en weloverwogen verzoek van de patiënt zelf is.

• De arts heeft de overtuiging dat er uitzichtloos en ondragelijk lijden is.

• De arts heeft de patiënt voorgelicht over de situatie en uitzichten.

• De arts is met de patiënt overeengekomen dat er geen redelijke andere oplossing is.

• Ten minste één andere, onafhankelijke arts is geraadpleegd en heeft de patiënt gezien en beoordeeld.

• De levensbeëindiging wordt medisch uitgevoerd en gemeld.

De ondraaglijkheid van het lijden is zeer subjectief en moet dus goed worden vastgelegd. Vaak is er een combinatie van somatisch en niet-somatisch lijden. Toestemming van patiënt zelf is een vereiste, euthanasie vindt daarom voornamelijk bij wilsbekwame mensen plaats. Vaak wordt een intraveneus middel toegediend, bij hulp bij zelfdoding worden orale medicamenten gegeven. Omdat euthanasie bijzonder medisch handelen is, zijn artsen niet verplicht om dit uit te voeren en heeft de patiënt er ook geen recht op. Melding en toetsing zijn verplicht. In tabel 36.4 op bladzijde 640 staan de verschillen tussen palliatieve sedatie en euthanasie nog eens overzichtelijk.