Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoofdstuk 1: Structuur en Functie van Neuronen

De mens heeft tientallen miljarden neuronen, gelinkt aan duizenden andere neuronen die samen de hersenen vormen. In dit hoofdstuk worden kort de structuur en de functie van normaal functionerende neuronen beschreven.

Algemene structuur

De mens heeft naar schatting 100 miljard neuronen (zenuwcellen), welke zich vooral in het centraal zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) bevinden. Een neuron heeft een soma (cellichaam) en een aantal uitlopers (axonen en dendrieten). Axonen verzenden (geleiden van de neuron af), zijn vaak erg lang (tot circa 1 meter), zijn dikker dan dendrieten en zijn onvertakt, behalve aan het uiteinde. Dendrieten ontvangen (geleiden naar de neuron toe), zijn dun en sterk vertakt. Op sommige dendrieten bevinden zich spines, dit zijn zeer kleine uitsteekseltjes die ook werken als ontvanger. De meeste synapsen (verbindingen tussen zenuwcellen) zijn axodentritisch, maar er zijn ook axosomatische, axoaxonische of dendrodentrische synapsen mogelijk.

Structuren van unieke neuronen

De functie van de neuron wordt bepaald door vorm, formaat en lokalisatie in de hersenen. De meest voorkomende structuren van neuronen zijn:

• Pyramidale cellen: deze cellen hebben een driehoekig cellichaam, uitgebreid vertakte dendrieten vanuit alle drie de hoeken en één axon. De meeste neuronen in de cortex, met name de prefrontale cortex, zijn pyramidale neuronen. Ze gebruiken zowel glutamaat als GABA en neurotransmitters.

• Korfcellen (Basket cells); deze cellen hebben wijdvertakte dendrieten in de vorm van een korf. Ze functioneren als inhiberende corticale GABA-erge interneuronen (aan beide zijden verbonden met andere neuronen).

• Dubbele boeket cellen: deze cellen heten zo omdat de dendrieten lijken op twee boeketjes. Het zijn veel voorkomende inhiberende corticale GABA-erge interneuronen

• Spiny neuronen: deze hebben met spines overdekte dendrieten die alle kanten op gaan. Het zijn inhiberende GABA neuronen.

• Purkinje cellen: deze cellen hebben uitgebreide en complex vertakte dendrieten. Ze vormen een van de grootste neuronen in de hersenen. Het zijn GABA-erge neuronen.

• Kroonluchter (Chandelier) neuronen: deze hebben axonen die lijken op een kroonluchter. Het zijn inhiberende GABA-erge interneuronen die exclusief op pyramidale neuronen synapsen.

Interne werking en het functioneren van een neuron

Verschillende anatomische zones op een neuron hebben verschillende functies. De soma-dendretic zone bestaat uit het soma en dendrieten en hebben een ontvangende functie (reception). Neuronen ontvangen allerlei signalen van andere neuronen, de omgeving, chemische stoffen, hormonen, licht, drugs enzovoort. De somatische zone bestaat uit het soma en dient als integrator (decoderen en lezen) van de signalen die binnenkomen en vormt daarop een signaal dat doorgestuurd wordt. De axonheuvel (axon-hillock) zone bestaat uit de axonheuvel en bepaalt aan de hand van de inkomende informatie of de neuron vuurt. De axonale zone wordt gevormd door de axon en stuurt het signaal voort. Elektrische signalen gaan langs het membraan van de axon en chemische signalen reizen binnen de interne structuur. De pre-synaptische zone bestaat uit het uiteinde van de axon en geeft de signaal-output door aan de volgende neuron.

Proteïnesynthese

De Celkern bevat al het genetisch materiaal en bevindt zich in het soma. Met behulp van het DNA worden in essentie alle componenten van een cel geproduceerd. Door delen van het DNA over te schrijven naar RNA, wat uit de celkern kan gaan, kunnen proteïnen gemaakt worden. Proteïnen zijn de bouwstenen van vrijwel alle levende dingen en vervullen alle functies die je lichaam moet ondergaan, zoals spijsvertering, ademhaling en eliminatie van virussen. Proteïnen worden voornamelijk in het soma geproduceerd, maar soms ook in de dendrieten. Wanneer DNA wordt omgezet in RNA, wordt dit gelezen door twee soorten ribosomen: vrije polysomen en het ruw endoplastisch reticulum. Vrije polysomen zijn niet membraangebonden en produceren perifere proteïnen: in water oplosbare proteïnen die leven in het cytoplasma en direct naar dendrieten of axonen geëxporteerd kunnen worden. Het ruw endoplasmatisch reticulum, dat wel membraangebonden is, produceert secretorische proteïnen die in een membraan worden geplaatst. Na de synthese worden deze proteinen verpakt in blaasjes (vesikels) om naar het Golgi-apparaat te verzenden. De proteïnen worden in het Golgi-apparaat gewijzigd en verpakt in secretorische blaasjes zodat ze klaar zijn voor transport.

Neuronaal transport

Proteïnen en organellen worden getransporteerd binnen de cel naar hun uiteindelijke bestemming. Dit kan via twee systemen: langzaam transport of snel transport. Het langzame transport systeem verplaatst proteïnen slechts 2 mm per dag. De langzame transport motoren kruipen langs het cytoskelet van de neuron en brengen de proteïnen langzaam maar met absolute zekerheid naar zowel axonale als dendritische bestemmingen. Het snelle transport systeem vervoert membraangebonden secretorische blaasjes met een snelheid van 200 mm per dag. Anterograde transport gaat van de soma naar de axon. Retrograde transport gaat van de axon naar het soma. Dit gaat langzamer en bevat ook de gebruikte en afgedankte proteïnen die terug moeten naar het soma om verwerkt te worden door de lysosomen. Groeifactoren en virussen worden ook via dit retrograde systeem naar de celkern vervoert waar ze hun invloed kunnen uitoefenen op het genoom.

Neurotransmitters met een laag moleculair gewicht, zoals monoamines, worden zowel in het soma als lokaal in de axon gemaakt. Dit is nodig omdat de snelheid waarmee deze neurotransmitters opgebruikt worden groter is dan de snelheid waarmee ze vanaf het soma naar de axon vervoerd kunnen worden. De re-uptake pump (monoamine transporter) neemt vrijgelaten monoamines weer terug zodat deze na een neurotransmissie weer opgevangen kunnen worden voor hergebruik. Neurotransmitters met een hoog moleculair gewicht, zoals neuropeptiden, worden alleen gemaakt in de soma en niet heropgenomen door een re-uptake pump. Neuropeptiden worden over het algemeen echter langzamer vrijgegeven, waardoor de aanvoer vanuit het soma kan voldoen aan de vraag.

Hoofdstuk 2: Synaptische Neurotransmissie en het Anatomisch Aangestuurd Zenuwstelsel

In dit hoofdstuk wordt de anatomische basis van neurotransmissie beschreven door te laten zien hoe neuronen zich ontwikkelen, verplaatsen, synapsen vormen en veranderen.

Tijdsverloop van neurologische ontwikkeling

Neurogenese, neurale selectie en neurale migratie vinden grotendeels plaats voorafgaand aan de geboorte, in het tweede trimester van de zwangerschap. Neurogenese vindt bij mensen na de geboorte nog slechts op een aantal gebieden plaats. Andere processen gaan wel het hele leven door, zoals neurale differentiatie, myelinisatie en synaptogenese. Herstructurering vindt ook tijdens het hele leven plaats, maar is het meest actief tijdens de kindertijd en de adolescentie.

Ontwikkeling van de hersenen

Na de conceptie differentiëren stamcellen in onvolgroeide neuronen. De geselecteerde neuronen migreren en differentiëren in verschillende soorten neuronen waarna vervolgens synaptogenese plaatsvindt; de vorming van synapsen tussen verschillende neuronen. Het is van belang dat de gezonde cellen geselecteerd worden en de afwijkende cellen afsterven. Wanneer dit selectieproces niet goed werkt en afwijkende cellen worden geselecteerd, kan dit later tot stoornissen leiden. De meeste neurogenese vindt al voor de geboorte plaats en er werd lang gedacht dat dit hiertoe beperkt was. Echter, onlangs is ontdekt dat ook bij volwassenen neurogenese plaatsvindt: namelijk in de gyrus dentatus van de hippocampus en de bulbus olfactorius. Het verlies van synapsen (met of zonder het verlies van neuronen) kan veroorzaakt worden door stress, depressie, veroudering of neurodegeneratie. Een manier om dit proces te stoppen is door middel van groeifactoren die de afstervende synaps kunnen redden. Deze groeifactoren worden aangemaakt tijdens leren, oefening, psychotherapie en psychofarmacologische drugs zoals antidepressiva.

Neurale selectie

Neurale selectie vindt plaats doordat cellen afsterven. Dit gebeurt op twee manieren:

• Apoptose: gecontroleerde celdood; een vorm van neurale suïcide waarbij bepaalde neuronen als het ware vervagen. Het vermogen tot apoptose zit voorgeprogrammeerd in de celkern. Wanneer dit geactiveerd wordt, zal de cel zichzelf uitschakelen. 90% van de neuronen die gemaakt worden tijdens de ontwikkeling van een foetus plegen ‘apoptotische zelfmoord’ voor de geboorte. Er zijn meerdere redenen voor een neuron om zichzelf te vernietigen, maar de voornaamste reden is het uitfilteren van de onnodige neuronen. Er worden heel veel neuronen gemaakt tijdens de ontwikkeling van een foetus, maar alleen de beste blijven bestaan. Een soort survival of the fittest dus.

• Necrose: ongecontroleerde celdood; een soort neurale moord waarbij neuronen vernietigd worden door verstikking of toxische stoffen en vervolgens exploderen en een ontstekingsreactie veroorzaken.

Neurale migratie

Neuronen worden in het centrum van de hersenen geproduceerd. De neuronen die de neurale selectie doorgekomen zijn, migreren vervolgens naar de juiste plekken in de hersenen. De neuronen vinden hun weg door een serie chemische signalen, genaamd adhesiemoleculen. De neuronen verplaatsen zich langs glia cellen en al bestaande axonen door de hersenen naar hun bestemming. Adhesiemoleculen zitten vast aan de buitenkant van de migrerende neuron en deze kunnen zich vastzetten aan de complementaire moleculen die de oppervlakte van de glia cellen bedekken, als een soort klittenband. Wanneer de migratie niet goed verloopt, komen de neuronen niet op de juiste plek terecht. Hierdoor kunnen de juiste synapsen niet worden gevormd en ontvangen de neuronen dus niet de input die ze horen te krijgen, waardoor ze niet goed functioneren. Dit kan leiden tot een neurologische of psychiatrische stoornis.

Synaptogenese

Synaptogenese wordt gereguleerd door neurotrofines. Neurotrofines bepalen of een neuron leeft of sterft, of een axon groeit en ook waar een axon heen groeit. Ze kunnen het ontstaan van een axon veroorzaken door te zorgen dat er een axonale groeiconus (axonal growth cone) wordt gevormd. Vervolgens wordt er met behulp van herkenningsmoleculen bepaald via welke route een axon groeit. Zo zijn er semaphorines (semaphore = seinpaal) die een axon naar zich toe trekken of juist afstoten en collapsines die de neuron aan het einde van zijn groei stoppen. De axonen worden op die manier geleid naar de dendrieten waarmee een synaps gevormd moet worden. Wanneer er in dit proces iets verkeerd gaat, zouden de axonen van sommige neuronen een synaps kunnen vormen met dendrieten van de verkeerde neuronen, wat mogelijk stoornissen veroorzaakt.

De dendrieten van een neuron groeien en vertakken zich, waardoor ze een soort boom vormen en in staat zijn nieuwe synaptische connecties te maken. Dit proces van groeien en vertakken wordt beïnvloed door diverse groeifactoren. Wanneer neuronen zich onvoldoende ontwikkelen, ten gevolge van ziekte, verwaarlozing, emotionele of fysieke mishandeling of onvoldoende stimulans, zullen de dendrieten niet genoeg vertakt zijn en daardoor te weinig of verkeerde synapsen kunnen vormen. Ook kan het voorkomen dat volgroeide dendritische bomen later afsterven (bijv. als gevolg van degeneratieve ziekte).

Synaptische plasticiteit

Voorafgaand aan de vorming van de synaps hebben de meeste pre- en postsynaptische locaties al elementen die nodig zijn synapsvorming. De vorming van een hemisynaps aan beide zijden maakt het voor de pre- en postsynaptische locaties mogelijk om contact met elkaar te maken. Na het contact worden gespecialiseerde moleculen getransporteerd naar de pre- en postsynaptische plekken en in elkaar gezet om een volledig functionerende synaps te vormen. In beide neuronen zijn adhesiemoleculen (cellulaire adhesiemoleculen = CAM’s) nodig die als een soort moleculaire lijm de verbinding versterken. Speciale scaffolding proteïnen (letterlijk ‘steigerproteïnen’) zijn in beide neuronen nodig om de vorm en sterkte van de pre- en postsynaptische elementen te verbeteren. Daarnaast zijn sommige stoffen specifiek voor de zendende of ontvangende neuron. In de presynaptische kant zijn onder andere blaasjes vol met neurotransmitters, enzymen, heropname transporters, ion kanalen en proteïnen die de afgifte van neurotransmitters bepalen nodig. In de postsynaptische neuron zijn receptoren nodig die zijn afgestemd op de neurotransmitters van de presynaptische kant, maar ook speciale moleculen en proteïnen die de signalen van de neurotransmitters verder de cel in kunnen zenden.

Energie voor de neurotransmissie van de presynaptische neuron komt van de mitochondriën. Neurotransmitters worden opgeslagen in vesikels zodat ze klaar liggen op het moment dat de neuron moet ze ‘af moet vuren’. De synaptische spleet (cleft) is de ruimte tussen de presynaptische en postsynaptische neuron. Die spleet bevat proteïnen en moleculen die de ‘lijm’ vormen waarmee de connectie vast blijft zitten.

Een functionele synaps wordt continu bijgeschaafd om optimaal te functioneren. Als een presynaptische neuron meer neurotransmitters gaat vuren, komen er meer receptoren voor die neurotransmitter op de postsynaptische neuron. Ook de dichtheid en grootte van de synaps kan veranderen naar aanleiding van een verhoogde (of verlaagde) activiteit.

Eliminatie van synapsen

Via het mechanisme van een zenuw kan de synaps uitgeschakeld worden. Ongeveer de heflt van de synaptische verbindingen wordt na de kindertijd verwijderd. Bij pruning (snoeien) worden eerder gevormde synaptische verbindingenongedaan gemaakt. Het is dus het tegenovergestelde van synaptogenese. Pruning gebeurt spontaan en vindt voornamelijk plaats bij inactieve, niet goed werkende of onnodige synapsen. De synaps wordt door middel van excitotoxiciteit (een abnormale overactivatie van een synaps) vernietigd. In geval van paniek of angst is extreme activatie normaal . Echter, wanneer dit proces uit de hand loopt, kunnen mogelijk psychiatrische stoornissen ontstaan. Dit proces speelt mogelijk een rol bij een paniekstoornis. Hoewel de vorming en vernietiging van synapsen gedurende het hele leven plaatsvindt, gebeurt dit vooral tijdens de kinderjaren.

Hoofdstuk 3: Signaaltransductie en het Chemisch Aangestuurd Zenuwstelsel

Neurotransmissie is een zeer mooi werkend chemisch proces. De vorige twee hoofdstukken gingen voornamelijk over de anatomische infrastructuur, maar in dit hoofdstuk wordt ingegaan op de chemische werking van het zenuwstelsel.

Neurotransmitters, cotransmitters en natuurlijke polyfarmacie

Neurotransmitters (moleculen) zorgen voor de signaaloverdracht tussen zenuwcellen (neuronen) in het zenuwstelsel. Deze signaaloverdracht vindt plaats in de synaps. Over het algemeen wordt een molecuul gezien als neurotransmitter wanneer het aan de volgende vier criteria voldoet:

• Het wordt in de zenuwcel gesynthetiseerd.

• Het is aanwezig in het presynaptische uiteinde van een zenuwcel en lokt, door de grote hoeveelheid waarmee het wordt afgescheiden, een duidelijke actie uit in het postsynaptische neuron (of het orgaan waaraan het verbonden is).

• De neurotransmitter moet de werking van de endogeen afgescheiden molecuul imiteren wanneer een bepaalde hoeveelheid van de molecuul exogeen (van buitenaf) wordt toegediend.

• Er is sprake van een specifiek mechanisme om de molecuul te verwijderen van de locatie waar het actief is.

Oorspronkelijk werd gedacht dat iedere neuron slechts één neurotransmitter gebruikte en dat dezelfde neurotransmitter in alle synapsen van die neuron gebruikt werd. Tegenwoordig is bekend dat er diverse neuronen zijn die meer dan één neurotransmitter gebruiken voor een specifieke synaps. Dit heet cotransmissie en behelst vaak een monoamine samen met een neuropeptide. Ook krijgt een neuron niet altijd in elke synaps dezelfde neurotransmitter binnen. Omdat sommige neuronen wellicht input krijgen van meerdere neurotransmitters, lijkt het logisch dat er met medicatie soms ook meerdere neurotransmitters tegelijk nagebootst moeten worden.

Agonisten zijn stoffen die de werking van een neurotransmitter of hormoon stimuleren. Antagonisten, daarentegen, zijn stoffen die de werking van een neurotransmitter of hormoon remmen. Daarnaast zijn er stoffen die indirect invloed hebben op de activiteit van neurotransmitters doordat ze de activiteit van afbreekenzymen stimuleren of remmen. Veel krachtige vergiften en geneesmmiddelen (zowel natuurlijk als synthetisch) werken op neurotransmitters of hun receptoren. De zes belangrijkste neurotransmitters in de klinische praktijk zijn:

• Glutamaat (excitatoir)

• GABA (inhibitoir)

• Dopamine (DA)

• Serotonine (5HT)

• Norepinefrine / noradrenaline (NE)

• Acetylcholine.

De meeste psychofarmaca is op dit moment gericht op deze zes ‘klassieke’ neurotransmitters. (Zie lijst op bladzijde 52 van het boek voor een overzicht van neurotransmitters.)

Vormen van neurotransmissie

Er zijn drie vormen van neurotransmissie in het zenuwstelsel.

• Klassieke neurotransmissie

• Retrograde neurotransmissie

• Volume neurotransmissie

Bij klassieke neurotransmissie veroorzaakt de stimulatie van een presynaptische neuron (door neurotransmitters, licht, medicatie, hormonen, zenuwimpulsen) een elektrische impuls die naar de axon terminal wordt gestuurd. Deze elektrische impulsen worden aldaar geconverteerd in neurotransmitters die worden vrijgelaten, waarna ze de receptoren van de postsynaptische neuron stimuleren. De communicatie binnen de neuron is in dit geval dus elektrisch, maar de communicatie tussen de neuronen is chemisch. In de postsynaptische neuron kan deze chemische informatie weer worden omgezet in een elektrische impuls maar het is ook mogelijk dat er verdere chemische reacties worden uitgelokt.

De postsynaptische neuron kan ook ‘terugpraten’ tegen de presynaptische neuron; dit kan via een derde neuron die weer berichten stuurt naar de eerste neuron (een soort ‘cirkel’) of dit kan direct via retrograde neurotransmissie. Hierbij worden chemische stoffen teruggestuurd van de (oorspronkelijk) postsynaptische neuron naar de (oorspronkelijk) presynaptische neuron. Dit stofje wordt vervolgens in die neuron vervoerd naar de celkern. Er zijn drie groepen retrograde neurotransmitters: endocannabinoïden (EC’s), stikstofmonoxide (NO) en groeifactoren (NGF’s). Het is nog niet precies duidelijk wat deze retrograde neurotransmitters doen in de pre- en postsynaptische neuron.

Een derde vorm van neurotransmissie is volume neurotransmissie ofwel nonsynaptische diffusie neurotransmissie. Hierbij ‘lekt’ de synaptische spleet als het ware chemische stoffen tijdens een normale neurotransmissie en zo kunnen deze terecht komen bij nabij gelegen andere receptoren. Dit gebeurt bijvoorbeeld met DA in de prefrontale cortex. Omdat daar weinig DA heropname-pompen zijn, raakt de DA verspreid en kan deze terecht komen bij nabij gelegen receptoren van dezelfde neuron (maar dus niet van dezelfde synaps) of zelfs bij receptoren van een ander nabijgelegen neuron, waar het een reactie teweeg brengt. Via ditzelfde mechanisme werkt de inhibitie van monoamine neuronen: wanneer er neurotransmitters worden losgelaten door een monoamine neuron, lekken er na verloop van tijd neurotransmitters naar de inhibitoire autoreceptors op dezelfde neuron. Zodra de neurotransmitters hieraan binden stopt de neuron met het zenden van neurotransmitters. Zo reguleert de neuron zichzelf.

Excitatie-secretie koppeling

Dit is het proces waarbij een elektrische impuls in de presynaptische neuron wordt omgezet in een chemisch signaal bij de synaps. Wanneer de elektrische impuls de presynaptische axon terminal in gaat, veroorzaakt het daar de vrijlating van de aldaar opgeslagen chemische neurotransmitter. Dit gebeurt als volgt: elektrische impulsen openen ionenkanalen, zowel de voltage-gevoelige natrium (=sodium) kanalen (VSSC’s) als de voltage-gevoelige calciumkanalen (VSCC’s), door het potentiaal van het membraan te veranderen. Door de invloed van natrium in de presynaptische neuron, beweegt het elektrische signaal van het actiepotentiaal door de axon tot het de presynaptische terminal bereikt. Daar stroomt calcium in het zenuwuiteinde waardoor de blaasjes (vesikels) hun chemische inhoud loslaten in de synaps.

Signaaltransductie cascades

Neurotransmissie kan ook in een groter geheel gezien worden; van de genoom van de presynaptische neuron naar het genoom van de postsynaptische neuron en dan weer terug. Dergelijke processen behelzen een reeks van chemische berichten en worden signaaltransductie cascades genoemd. Hierbij zijn altijd meerdere ‘messengers’ betrokken, waardoor de biochemische aard van de cel wordt veranderd. De eerste messenger is een neurotransmitter, hormoon of neurotrofine die zich hecht aan een receptor. Hierdoor wordt een reactie teweeg gebracht in de postsynaptische neuron waar een chemische tweede boodschapper (second messenger) wordt aangemaakt. Die activeert op zijn beurt weer een derde boodschapper (third messenger), een kinase. Deze kinase voegt een fosfaatgroep toe aan een vierde boodschapper proteïne, die hierdoor een actieve fosfaatproteïne wordt. Deze fosfaatproteïne kan verschillende biologische reacties in de neuron teweeg brengen. Het is mogelijk om deze reactie ongedaan te maken via een andere signaaltransductie cascade die, in plaats van kinase, fosfatase (een enzym dat fosfaat afbreekt) activeert en op die manier de vierde boodschapper (fourth messenger) deactiveert.

De belangrijkste signaaltransductie cascades zijn:

• G-proteïne gelinkte systemen, waarbij de second messenger een chemische stof is.

• Ion kanaal gelinkte systemen, waarbij de second messenger een ion is.

• Hormoon gelinkte systemen, waarbij de first messenger een hormoon is.

• Neurotrofine gelinkte systemen, waarbij de first messenger een neurotrofine is.

Signaaltransductie cascades kunnen uren tot dagen duren. Ze kunnen ervoor zorgen dat een gen wordt aan- of uitgezet. Er is niet over alle signaaltransductie cascades evenveel bekend, maar de werking van G-proteïne gelinkte systemen is vrij duidelijk. Bekijk de plaatjes op pagina 68-70 voor precieze uitleg over de werking van G-proteïne gelinkte systemen.

Er zijn twee mogelijke doelen van signaal transductie: het activeren van fosfaatproteïnen of expressie van genen. Activatie van fosfaatproteïnen kan de synthese en loslating van neurotransmitters veranderen, maar heeft ook invloed op ionkanaal geleiding en de algehele activiteit van een neuron. Activatie kan echter ook ongedaan worden door de derde messenger fosfatase. Deze activering of deactivering van fourth messengers speelt een belangrijke rol in de regulatie van chemische neurotransmitter processen.

Een ander belangrijk doel is genetische expressie. Neurotransmissie kan genen uit- of aanzetten en dus de expressie bepalen. Sommige genen functioneren als een soort fronttroepen. Deze onmiddellijke-vroege genen (immediate-early genes) reageren snel op de input van een neurotransmitter. Zodra deze genen geactiveerd zijn, produceren ze proteïnen (vijde boodschappers/fifth messengers) die samen een leucine-zipper vormen (zesde boodschapper/sixth messenger) die ervoor zorgt dat een veel grotere groep late genen geactiveerd wordt.

Receptor regulatie

Receptoren bestaan uit proteïnen en interacteren met neurotransmitters. Neurotransmitters binden niet alleen aan receptoren om second messengers te activeren, ze kunnen er ook voor zorgen dat er een kuil in het postsynaptische membraan ontstaat. Hierdoor worden de receptoren in de kuil uit de regulatie gehaald en kunnen er geen neurotransmitters meer binden. Deze zogenaamde down-regulatie ontstaat wanneer een neuron het aantal beschikbare receptoren wil verminderen. Hierna kan de kuil ofwel vernietigd worden door lysosomen, of de vorming van de kuil wordt ongedaan gemaakt en de receptoren kunnen weer aan de slag. Receptor down-regulatie kan ook voorkomen door een door fosfaatproteïnen geïnduceerde verminderde productie van receptoren. Up-regulatie kan ook veroorzaakt worden door fosfaatproteïnen. Dit proces wordt meestal geïnitieerd door antagonisten van de receptor. Het proces van up- of down-reguleren van receptoren duurt dagen en speelt een grote rol bij verslavingen.

Hoofdstuk 4: Transporters en G-proteïne gelinkte receptoren als doelen van psychofarmaca

Psychofarmaca hebben verschillende werkingsmechanismen, maar ze hebben allemaal een diepgaand effect op neurotransmissie. Hoewel er meer dan 100 psychofarmaca zijn, zijn er maar weinig plaatsen waarop al deze drugs werken. Om precies te zijn: ongeveer één derde richt zich op een transporter voor een neurotransmitter (30%), ongeveer één derde op g-proteïne gelinkte receptoren (30%) en ongeveer één derde richt zich op ligand-afhankelijke ionkanalen (20%), spanningsafhankelijke ionkanalen (10%) en enzymen (10%). Deze laatste drie worden in het volgende hoofdstuk behandeld.

Neurotransmitter transporters als doelwit van psychofarmaca

Neurotransmitter transporters zijn receptoren, voornamelijk aanwezig op de presynaptische neuron, die binden aan neurotransmitters om deze vervolgens door het membraan terug in de presynaptische neuron te transporteren. Op deze manier wordt de hoeveelheid neurotransmitters in de synaptische spleet gecontroleerd en kunnen neurotransmitters gerecycled worden. Er zijn twee soorten neurotransmitter transporters:

• Plasma membraan transporters transporteren de neurotransmitter vanuit de synaptische spleet in de neuron en bestaan uit solue carrier (SLC; opgeloste stof vervoerder) families 6 en 1 (tabel 4-2 en 3).

• Intracellulaire synaptische vesiculaire transporters: plaatsen de in de neuron opgenomen neurotransmitter in de synaptische vesikels.,Ze bestaan uit SLC families 18, 32 en 17.

Heropname-mechanismen voor monoamines gebruiken unieke presynaptische transporters voor iedere afzonderlijke monoamine, maar dezelfde vesicular transporter voor alle drie de monoamine-neuronen. Er zijn drie SLC6 familie transporters voor monoamines die zeer vaak het doelwit zijn van psychofarmaca. 5HT gebruikt SERT als presynaptische transporter, NE/noradrenaline gebruikt NET en DA gebruikt DAT. Ze worden vervolgens door dezelfde vesikel-transporter VMAT2 (vesiculaire monoamine transporter 2) in synaptische vesikels geplaatst. Hoewel alle presynaptische transporters speciaal bedoeld zijn om een van de drie monoamine-neurotransmitters te vervoeren, hebben ze ook een zwak voor andere amines en kan het dus gebeuren dat deze een beetje ‘meeliften’. Naast hun standaard monoamines heeft NET bijvoorbeeld ook affiniteit met DA, DAT met amfetamines, en SERT met MDMA.

Het transporteren van neurotransmitter naar de presynaptische neuron kost energie. Deze energie komt tot stand doordat natrium met behulp van het enzym Na+K+-ATPase (beter bekend als de natrium-kaliumpomp) uit de neuron wordt gepompt. Deze neerwaartse transport van natrium maakte het mogelijk dat er monoamines (vaak in combinatie met kalium of chloride) ín de cel worden gepompt. Als er geen sodium is, werkt ATPase niet en worden er dus geen monoamines of andere stoffen in de cel gepompt.

Een allosterische bindingsplaats is een plek op een transporter waarop specifieke andere moleculen en ionen (liganden) een chemische verbinding kunnen vormen. Dit houdt in dat een psychofarmaca (bijv. een antidepressivum) zich kan binden aan een transporter om het transport te beïnvloeden, zonder dat het zelf de neuron in vervoerd wordt. Zo bindt het antidepressivum Fluoxetine (een 5HT-heropname blokkeerder) aan een allosterische bindingsplaats op SERT, waardoor hij ervoor zorgt dat 5HT niet meer kan binden en dit niet meer terug in de neuron gepompt wordt. Dit heeft als effect dat de hoeveelheid 5HT in de synaptische spleet enorm oploopt. Hierdoor heeft 5HT een langer en groter effect op de postsynaptische receptoren. Aangezien 5HT een positieve invloed heeft op o.a. stemming, leidt een overschot aan 5HT in theorie tot een verbeterde stemming of zelfs euforie. Veel antidepressiva en drugs, met name MDMA, werken op deze manier.

De overige (niet monoamine) neurotransmitter-transporters van de SLC6 & SLC1 families worden slechts door één psychofarmaca beïnvloed. Er zijn geen drugs die effect hebben op de transporters van acetylcholine (choline transporter) en glutamaat (EAAAT 1-5), maar er is wel één anticonvulsivum (tiagabine) dat effect heeft op de GABA-transporters (GAT1-4).

Niet alle neurotransmitters worden gereguleerd met heropname-transporters. Histamine heeft geen presynaptische transporter. Neuropeptides hebben dit evenmin. De inactivatie van deze stoffen gebeurt dus uitsluitend door enzymen.

Het transport van de neurotransmitter terug in een vesikel wordt uitgevoerd door vesiculaire transporters. De vesiculaire transporter voor 5HT, NE en DA is VMAT2. Andere neurotransmitters hebben andere vesiculaire transporters (Ach=VAChT, GABA=VIAAT, Glu=VGluT1-3). De neurotransmitters komen in de vesikel terecht door een proton ATPase. Deze zogenaamde proton-pomp pompt positief-geladen protonen continu de synaptische vesikel uit. De positief geladen neurotransmitters komen dan de vesikel in, zodat de lading binnen in de vesikel gelijk blijft.

VMAT’s worden beïnvloed door psychofarmaca. Amfetamines hebben bijvoorbeeld invloed op de heropname transporters, maar ook op de vesiculaire transporters van DA. Normaal gesproken wordt vrijgelaten DA terug in de neuron opgenomen door DAT en vervolgens opgeslagen in synaptische vesikels door VMAT. Amfetamine zorgt ervoor dat de DA niet meer in de vesikels kan, wat leidt tot een toename van intracellulaire DA (het kan namelijk niet weg uit de presynaptisce neuron). Deze accumulatie van DA heeft uiteindelijk tot gevolg dat alle kanalen openen om de DA uit de cel te laten en zelfs de heropnamepompen DA de cel uit gaan pompen in plaats van in.

G-proteïne gelinkte receptoren als doelwit van psychofarmaca

Een ander belangrijk doel van psychofarmaca en drugs zijn de receptoren die gelinkt zijn aan G-proteïnen. Veel psychofarmaca werken vaak alleen op bepaalde subtypes van deze receptoren terwijl natuurlijke neurotransmitters op alle subtypes werken. Een neurotransmitter is als het ware een loper die alle kamers kan openen in een hotel, terwijl de psychofarmaca specifieke sleutels vertegenwoordigen die alleen één kamer kunnen openen. Drugs interacteren op veel verschillende manieren met subtypes van G-proteïne gelinkte receptoren over een agonisten spectrum:

• Agonisten: stimuleren receptoren. Een agonist kan de activiteit van een receptor verhogen (positief effect) of verlagen (negatief effect). Neurotransmitters zijn vaak volle agonisten. Drugs kunnen direct werken als agonist, maar ook indirect door de concentratie van neurotransmitters (agonisten) te verhogen.

• Antagonist: een antagonist blokkeert de activatie door agonisten op een receptor en is dus niet (!) het tegenovergestelde van een agonist. De antagonist zorgt ervoor dat er geen veranderende activatie komt. Antagonisten zijn neutraal en zorgen dat de uitgangsstaat terugkeert. Dit kan zinvol zijn als er door de werking van agonisten onwenselijke overstimulatie plaatsvindt (bijv. in het geval van bijwerkingen van medicatie).

• Partiële agonisten: binden en activeren ook, maar hebben slechts een gedeeltelijk effect op de receptor vergeleken met een volle agonist. Partiële agonisten worden ook wel stabilisatoren genoemd omdat ze in de afwezigheid van agonisten de signaaltransductie iets verhogen en in de aanwezigheid van agonisten de signaaltransductie iets verlagen zodat het op hetzelfde niveau blijft.

• Omgekeerde agonisten: Een omgekeerde agonist heeft een tegengestelde werking op de activiteit van de receptoren; een omgekeerde agonist heeft dus ook het tegenovergestelde effect van een agonist van die receptor.

De afwezigheid van een agonist betekent niet per se dat er niets gebeurt. In de afwezigheid van een agonist kan er nog steeds signaal-transductie plaatsvinden, alleen in een veel langzamer tempo. Dit heet constitutieve activiteit. Dit wordt ook bereikt door de aanwezigheid van een antagonist. Antagonisten hebben in essentie dus geen enkele invloed op de natuurlijke signaaltransductie van een receptor.

Hoofdstuk 5: Ionkanalen en enzymen als doelwit van psychofarmaca

Veel psychofarmaca richt zich op ionenkanalen of enzymen. In dit hoofdstuk worden ligandafhankelijke ionkanalen, spanningsafhankelijke ionkanalen en enzymen besproken.

Ionen zijn elektrisch geladen deeltjes die invloed hebben op het potentiaal van het membraan van een cel. Ze kunnen het celmembraan alleen passeren via ionkanalen. De belangrijkste ionkanalen reguleren calcium, natrium (sodium), chloride en kalium (potassium). Er zijn twee soorten ionkanalen te onderscheiden:

• Ligand-afhankelijke ionkanalen die door neurotransmitters te openen zijn. Deze kanalen worden ook wel ionotrope receptoren genoemd. Een ligand is een drug, neurotransmitter, hormoon of ion dat zich kan binden aan een receptor.

• Spanningsafhankelijke ionkanalen zijn door het voltage in het membraan te openen

Ligand-afhankelijke ionakanalen als doelwit van psychofarmaca

Ligand-afhankelijke ionkanalen zijn een vorm van receptoren die een ionkanaal vormen. Omdat ionotrope receptoren direct invloed hebben op de in- of uitvloed van ionen, hebben drugs die werken op dit soort receptoren een vrijwel onmiddellijk effect. Net als bij de g-proteïne gelinkte receptoren is er ook bij de ligand-afhankelijke ionkanalen sprake van een agonisten spectrum dat invloed heeft op de activiteit van de receptor. De receptoren hebben de mogelijkheid om zich aan te passen, vooral wanneer er sprake is van chronische of excessieve exposure. Desensitisatie kan ontstaan als gevolg van aanhoudende blootstelling aan een agonist; de receptor reageert dan niet meer op de agonist ook al is deze nog wel aanwezig. Desensitisatie kan in eerste instantie nog teruggedraaid worden door de agonist te verwijderen. Als een agonist echter nog langer aanwezig blijft, dan verandert de receptor van een staat van desensitisatie in een staat van inactivatie. Inactivatie is een staat die niet direct door wegname van de agonist omkeerbaar is; het duurt uren na verwijdering van de agonist om weer in een ruststaat te komen waarin de receptor weer gevoelig is voor blootstelling aan de agonist.

Ligand-afhankelijke ionkanalen worden niet alleen gereguleerd door neurotransmitters, maar ook door moleculen die zich op andere plekken aan het ionkanaal kunnen binden. Deze liganden heten allosterische modulators. Allosterische modulators hebben in afwezigheid van een neurotransmitter geen werking; ze werken dus alleen in de aanwezigheid van een neurotransmitter. Er zijn twee soorten allosterische modulators:

• Positieve Allosterische Modulators (PAM’s): deze geven een boost aan de actie van de neurotransmitter en zorgen dus voor een versterking van de neurotransmitter. Dit resulteert in een actie die nog groter is dan die van een volle agonist.

• Negatieve Allosterische Modulators (NAM’s): deze blokkeren de actie van de neurotransmitter.

Een receptor kan zowel door een PAM als door een NAM worden beïnvloed. Voorbeeld van PAM’s zijn benzodiazepinen die de actie van de inhiberende neurotransmitter GABA boosten, wat verantwoordelijk is voor het kalmerende en slaapverwekkende effect. Een NAM op deze plek zou zorgen voor een omgekeerde agonist-actie. Een voorbeeld van een NAM is magnesium. Dit zorgt ervoor dat glycine en glutamaat niet kunnen binden aan NMDA glutamaat receptoren en deze receptor niet actief wordt.

Spanningsafhankelijke ionkanalen als doelwit van psychofarmaca

Het openen en sluiten van deze ionkanalen wordt gereguleerd door het voltage van de membraan. Een actiepotentiaal (oftewel elektrische impuls in een neuron) wordt geactiveerd door de som van verschillende neurochemische en elektrische gebeurtenissen. Psychofarmaca werken vooral op de natrium- (VSSC: spanningsafhankelijke natriumkanalen) en calciumkanalen (VSCC: spanningsafhankelijke calciumkanalen). VSSC’s en VSCC’s zijn in veel opzichten hetzelfde. Ze hebben allebei een porie die het kanaal vormt waardoor de ionen zich in en uit de cel kunnen verplaatsen.

Een VSSC heeft drie verschillende staten:

• open & actief: waarbij maximale ionenstroom mogelijk is.

• snelle stop: het kanaal is dichtgemaakt met een ‘porie inactivator’, waarmee de ionenstroom snel gestopt kan worden.

• dicht kanaal: waarbij een verandering aan het kanaal zelf zorgt dat het dichtgaat; dit is mogelijk voor een meer stabiele staat van inactiviteit.

Binding op sodiumkanalen zou toevallen (insulten) kunnen verminderen, stemming kunnen stabiliseren en tot pijnverlichting kunnen leiden. Binding op calciumkanalen zou kunnen leiden tot angstvermindering, pijnverlichting en slaapverbetering.

Ionkanalen en neurotransmissie

Ligand-afhankelijke en spanningsafhankelijke ionkanalen werken samen tijdens neurotransmissie. Wanneer er een actiepotentiaal ontstaat in een neuron, zendt deze een impuls door de axon via VSSC;s. Deze openen zich één voor één om natrium binnen te laten. De elektrische impuls bereikt uiteindelijk de axon-terminal, waar de VSCC’s op het actiepotentiaal reageren door te openen en calcium binnen te laten. Deze invloed van calcium leidt tot de samensmelting van de synaptische blaasjes met het membraan, waardoor de neurotransmitters losgelaten worden in de synaptische spleet. Dit proces wordt de excitatie-secretie koppeling genoemd.

De ontvangst van de losgelaten neurotransmitter door de postsynaptische neuron heeft ook weer een effect op de ionkanalen. Wanneer bijvoorbeeld glutamaat zich bindt aan een AMPA receptor, opent die zijn natriumkanalen. Hierdoor depolariseert het membraan en veroorzaakt daarmee een actiepotentiaal. Op die manier gaan de spanningsafhankelijke NMDA receptoren open staan welke calcium invloed toelaten. Deze combinatie van AMPA en NMDA werking heet long-term potentiation en heeft waarschijnlijk veel te maken met leren, synaptogenese en andere neurologische functies.

Enzymen

Sommige drugs kunnen enzymen inhiberen. Enzym-activiteit is de omzetting van één molecuul, namelijk het substraat, in een ander molecuul, namelijk het product. In de aanwezigheid van een enzym-inhibeerder kan het enzym zich niet binden aan substraten en kan er daardoor geen product worden gevormd. De inhibeerders van een enzym zijn uniek en selectief. Inhibeerders kunnen omkeerbaar of onomkeerbaar zijn. Onomkeerbare inhibeerders worden soms ‘zelfmoord inhibitors’ genoemd omdat ze het enzym permanent onbruikbaar maken. Bij omkeerbare inhibeerders kunnen er nog wel opnieuw substraten aan hechten, maar of dit gebeurt hangt af van de sterkte van de affiniteit voor het enzym van de inhibitor en het substraat. Hoe sterker de affiniteit van de inhibitor, hoe moeilijker hij eraf is te krijgen. Hoe sterker de affiniteit van het substraat, hoe beter hij eventuele inhibitors van het enzym kan verwijderen. Ook de aanwezige hoeveelheid van het substraat of de inhibitor speelt een rol. Van twee enzymen is bekend dat ze het doel zijn van psychofarmaca: monoamine oxidase (MAO) en acetylcholinesterase.

Potentiële doelen van psychofarmaca

Belangrijke doelen van psychofarmaca zijn de genoemde G-proteïne gelinkte receptoren en de ligand-afhankelijke ionkanalen. Daarnaast zijn van belang:

• Nucleaire hormoon receptoren: deze zouden een rol kunnen spelen via antagonisten van glucocorticoids. Dit zou kunnen samenhangen met psychotische depressie en excessieve stress.

• Receptor tyronsine kinases: deze signaaltransductie kaskade heeft wellicht de mogelijkheid om iets te doen voor synaptische plasticiteit, neurogenese en neuronale overleving. Lithium speelt hierop mogelijk een rol.

Hoofdstuk 6: Psychiatrische Genetica

In dit hoofdstuk wordt de nieuw ontwikkelde theorie voor genen en psychiatrie besproken. In dit model worden genen niet gezien als de directe oorzaak van psychische aandoeningen, maar meer als veroorzakers van moleculaire abnormaliteiten die een risico vormen voor het ontwikkelen van een psychische aandoening. Genen kunnen er dus voor zorgen dat je hersencircuits meer vatbaar zijn voor inefficiënt informatieverwerking, wat in sommige gevallen kan resulteren in een psychische stoornis. Dit hoeft echter niet bij iedereen te gebeuren.

De klassieke theorie

Genen coderen geen psychische aandoeningen maar proteïnen. Individuele genen kunnen zorgen voor subtiele moleculaire afwijkingen als gevolg van een genetisch gewijzigd proteïne. Dit kan proteïnen betreffen die zorgen voor de ontwikkeling van neuronen, zoals neuronen-selectie, migratie, differentiatie of synaptogenese. Het kan ook gaan om enzymen, transporters etc. Bij psychiatrische stoornissen is er waarschijnlijk sprake van meerdere bijdragen van diverse genen die bovendien interacteren met omgevingsfactoren.

Endofenotypes

Endofenotypes zijn intermediërende fenotypes die stappen vormen tussen gen en gedrag. Het zijn meetbare afwijkingen die een direct gevolg zijn van de genetische afwijking, maar niet de volledige stoornis veroorzaken. Er zijn twee soorten endofenotypes:

• Biologische endofenotypes: een meetbaar enkel symtoom die geassocieerd wordt met een psychische stoornis (bijv. een minder actief hersencircuit of een aparte fysiologische respons op een stimulus).

• Symptoom endofenotypes: symptomen die samenhangen met diagnoses (bijv. slapeloosheid of wanen).

Een stoornis als depressie is dus vaak een opstapeling van verschillende symptoom endofenotypes, zoals slapeloosheid, schuldgevoel en verminderde eetlust, in combinatie met biologische endofenotypes als een verminderde dopaminerge en serotonerge activiteit.

Dat je een gen hebt dat een bepaalde stoornis kan veroorzaken hoeft niet te betekenen dat je die stoornis krijgt. Dit heeft te maken met verschillende redenen, namelijk; (1) omdat genen verschillende effecten hebben gedurende je leven, (2) omdat niemand slechts één gen heeft, en (3) omdat de omgeving en je eigen compensatiesystemen bepalen of het defect ook daadwerkelijk een stoornis veroorzaakt. Als je genoeg ‘gezonde’ genen hebt om die ene ‘zieke’ gen te compenseren, zul je minder kans hebben om de stoornis te krijgen.

Stress-diathese model

Ontwikkeling van psychiatrische stoornissen is een gevolg van een combinatie van genetische en omgevingsinvloeden. Gezonde genen in combinatie met stress leidt tot normale activiteit van circuits; d.w.z. er is een normaal biologisch endofenotype. Een risico-gen in combinatie met stress leidt tot onvoldoende/afwijkende informatieverwerking van het aangedane circuit, zonder dat dit tot symptomen in gedrag leidt (‘silent’). Er is dus een normaal gedragsfenotype ondanks dat er een abnormaal biologisch endofenotype is. Hersenscans zouden dit bijvoorbeeld kunnen aantonen terwijl klinisch toch niks merkbaar is. De combinatie van meerdere risico-genen (waardoor er te weinig backup-mogelijkheid is) in combinatie met meerdere stressoren leidt tot symptomen; het abnormale biologische endofenotype hangt in dit geval samen met een abnormaal gedragsfenotype. In dit geval is dus zowel in hersenscans als in klinisch oordeel merkbaar dat er een probleem is.

Persoonlijkheid

Persoonlijkheid is ook van belang. Gezonde gewoontes, goede copingstrategieën en aanpassingsmogelijkheden kunnen ervoor zorgen dat stressoren goed aangepakt worden en er geen symptomen ontstaan. Er blijft dan een normaal fenotype, ondanks het ‘biased’ circuit.

Hoofdstuk 7: Circuits in Psychofarmacologie

Psychofarmacologie gaat verder dan alleen enzymen, receptoren en moleculen. Het gaat ook over in welk gebied van de hersenen de drugs werkzaam zijn en vooral: in welke circuits? In dit hoofdstuk zullen verschillende paden en hersengebieden besproken worden die zijn gerelateerd aan specifieke psychiatrische stoornissen.

Cerebrale cortex

In de cerebrale cortex wordt informatie uit het gehele lichaam ontvangen, geanalyseerd en geïnterpreteerd. De ontvangen informatie wordt hier omgezet naar gedachten en concrete aansturingen van het lichaam. De cerebrale cortex bestaat uit twee helften. Deze helften hebben beide vier onderdelen:

1. De frontale kwab (lobus frontalis): deze kwab bevindt zich aan de voorkant en bestaat onder meer uit de prefrontale cortex en de primaire motor cortex. De frontale kwab is onder andere verantwoordelijk voor persoonlijkheid en alle hogere hersenfuncties zoals motivatie, inhibitie, redeneren en planning, welke zich gedurende de puberteit ontwikkelen. De prefrontale cortex bestaat ook weer uit diverse gebieden, zoals:

• dorso-laterale prefrontale cortex (DLPFC): dit gebied heeft betrekking op het cognitief functioneren, waaronder het executief funtioneren, probleem oplossen en analyseren.

• orbitaal frontale cortex (OFC): dit gebied heeft betrekking op impulsen, compulsen en driften.

• anterieure cingulate cortex (ACC): hier worden selectieve aandacht (dorsaal acc) en emotieregulatie (ventraal acc) gereguleerd.

• ventromediale frontale cortex: binnen dit gebied vindt emotionele verwerking plaats.

2. De occipitale kwab (lobus occipitalis): deze kwab bevindt zich aan de achterkant van de hersenen en heeft functies met betrekking tot het ontvangen, integreren en verwerken van visuele informatie. Het wordt ook wel de visuele cortex genoemd.

3. De temporale kwab (lobus temporalis) : dit gebied ligt net boven de oren en is verantwoordelijk voor het verbale geheugen, spraak en gehoorfuncties. Het gebied van Wernicke bevindt zich in de temporale kwab en is verantwoordelijk voor taalbegrip.

4. De pariëtale kwab (lobus parietalis). Dit gebied ligt hoog en achterin de cortex en verwerkt signalen vanuit spieren en gewrichten. Daarnaast bevindt zich hier de integratie van zintuigimpulsen en het vermogen tot ruimtelijk denken.

Neurotransmitter projecties

Diverse neurotransmitters hebben hun cellichaam in de hersenstam terwijl hun axonen uitkomen in de prefrontale cortex of elders. Er is overlap in projectiegebieden van de diverse neurotransmitters, maar geen enkele neurotransmitter projecteert precies dezelfde hersengebieden als een andere transmitter. Er zijn verschillende neurotransmitter-banen:

• DA-banen: DA komt vooral vanuit de hersenstam en gaat via de hypothalamus naar de prefrontale cortex en andere plekken. DA-neurotransmissie hangt o.a. samen met beweging, plezier, beloning, cognitie en psychose. Er zijn ook DA-routes richting de thalamus (thalamisch DA-systeem) wat te maken heeft met arousal en slaap.

• NE-banen (noradrenaline): NE heeft zowel oplopende als aflopende projecties. Oplopende projecties beginnen in de hersenstam en komen uit in diverse gebieden, welke samenhangen met stemming, arousal, cognitie e.d. Aflopende projecties eindigen in het ruggenmerg en reguleren pijn.

• 5HT: 5HT heeft ook zowel oplopende als aflopende projecties. Oplopende projecties beginnen in de hersenstam en komen uit in ongeveer dezelfde gebieden als de NE-projecties. Zij reguleren stemming, angst, slaap e.d. Aflopende projecties gaan vanuit de hersenstam naar het ruggenmerg en reguleren mogelijk pijn.

• Acetylcholine: acetylcholine-projecties komen van de hersenstam en gaan naar diverse gebieden, waaronder de prefrontale cortex, de hypothalamus, de amygdala en de hippocampus. Ze reguleren o.a. arousal en cognitie.

• Histamine: histamine-neuronen komen vanuit de hypothalamus en projecteren door de hersenen en in het ruggenmerg. Histamine is vooral betrokken bij slaap en waken.

Cortico-corticale circuits

Neuronen worden gekoppeld in diverse functionele loops. Hierbij communiceren verschillende cortexgebieden met elkaar door middel van neurotransmitters. Een belangrijk corticaal circuit is de CSTC-loop: het cortico-striato-thalamo-corticale circuit. Dit circuit zorgt ervoor dat informatie vanuit de cortex neerwaarts wordt gestuurd en krijgt ook weer feedback over hoe deze informatie is verwerkt. Neurotransmitters kunnen op drie plekken invloed hebben op de CSTC-loop: de prefrontale cortex, het striatum en de thalamus. De CSTC-loop is betrokken bij executieve functies zoals aandacht, probleemoplossend vermogen en zelfcontrole. Er zijn verschillende soorten CSTC-loops, waaronder:

• DLPFC: een CSTC-loop van en naar de DLPFC. Deze loop reguleert waarschijnlijk de executieve functies, en probleemoplossende en cognitieve taken.

• ACC: een CSTC-loop vanuit de dorsaal ACC. Deze loop moduleert selectieve aandacht.

• Ventraal/subgenuaal deel van de anteriore cingulate gyrus: de loop die vanuit dit gebied vertrekt zou emoties reguleren, waaronder depressie en angst.

Het is belangrijk om te beseffen dat geen enkele functie door slechts één hersengebied wordt uitgevoerd en anderszijds is er geen enkel hersengebied dat maar één functie uitvoert.

Piramidale cellen als bestuurders van corticale circuits

Elke CSTC-loop begint en eindigt met een pyramidale cel. Dit zijn de drijvende krachten achter de corticale circuits. Door deze neuronen te beïnvloeden kun je hele circuits aanpassen. De drugs die op deze pyramidale cellen werken, spelen dan ook een belangrijke rol in psychofarmacologie. Naast de neurotransmitters met een aan/uit-effect (GABA, glutamaat) krijgen de piramidecellen ook input van monoamines en andere neurotransmitters die een meer afstemmend effect hebben. De piramide-cellen ontvangen competitieve signalen die als het ware ruis vormen. Monoamines kunnen daarbij een bepaald signaal versterken zodat dit signaal belangrijker wordt dan de rest; dit leidt tot verbetering van de signaal-ruisverhouding. Hierbij is meer niet altijd beter; er is een optimale dosis receptorstimulatie nodig voor optimale stemming van de signaal-ruisverhouding, wat betekent dat er niet te veel en niet te weinig neurotransmissie moet zijn.

Twee monoamines-regulerende mechanismen zijn van groot belang voor de afstemming van piramidale cellen bij corticale circuits:

• Enzymen die monoamines afbreken (bijv. MAO-A en Catechol-O-Methyltransferase; COMT).

• Monoamines transporters (bijv. SERT).

Hoofdstuk 8: Van Circuits naar Symptomen in Psychofarmacologie

Als een corticaal circuit niet adequaat functioneert, kan dat invloed hebben op het gehele mechanisme waarvan het deel uitmaakt. Als er stress ontstaat binnen een circuit door een een emotioneel trauma, wordt de hierdoor veroorzaakte overactiviteit gecompenseerd bij normale, goed werkende circuits. Er ontstaan dan geen symptomen. Mensen zijn hierdoor bestand tegen een bepaalde hoeveelheid stress. Echter, er ontstaan wel problemen als de last die de stress veroorzaakt te groot wordt voor de draagkracht van het circuit.

Stress-sensitisatie

Wanneer een circuit eenmaal overbelast is geweest wordt het kwetsbaarder en sensitiever voor stress. De verhoogde activiteit is dan wel al te meten met bepaalde neuro-imaging methoden (biologisch endofenotype), maar leidt nog niet tot symptomatologie (symptoom endofentotype). Op den duur is het circuit niet meer in staat tot compensatie, er ontstaan prodromale symptomen die zich uiteindelijk zullen ontwikkelen tot psychiatrische stoornissen. Psychiatrische symptomen zijn een indicatie voor slecht werkende circuits die al geheel of gedeeltelijk niet meer kunnen compenseren voor de gebreken. Dit niet meer kunnen compenseren heet decompenseren. Je kunt stellen dat iedereen met symptomen slecht functionerende circuits heeft, maar dat niet iedereen met slecht functionerende circuits symptomen heeft.

Disfunctionele circuits leiden mogelijk niet alleen tot symptomatologie. Het idee bestaat dat ze ook kunnen leiden tot kwetsbaarheid van andere circuits. Dit vergroot de kans op verslechtering en/of terugval. Patiënten zouden daardoor altijd gevoeliger blijven voor stress en gemakkelijker andere psychiatrische symptomen ontwikkelen.

Diabolisch leren

Symptomen die lang aanhouden kunnen veranderingen teweeg brengen in andere synapsen en circuits waardoor de schade steeds groter wordt. Van onder andere depressie, angst, slapeloosheid, obsessie, wanen en impulsiviteit wordt gedacht dat zij vallen onder het type diabolisch leren. Deze slecht functionerende circuits ‘leren’ andere circuits als het ware inefficiënt en overactief te raken. Ook wordt ervan uitgegaan dat aanhoudende symptomatologie kan leiden tot onomkeerbare neurale schade en verlies van synapsen en dendrieten.

Het in beeld brengen van defecte circuits

Er zijn diverse manieren om de hersenactiviteit in beeld te brengen. Daarbij is onderscheid te maken tussen:

• Het in kaart brengen van de hersenstructuren, bijv. door MRI (magnetische resonantie-beeldvorming / magnetic resonance imaging) en CT (computertomografie / computed tomography).

• Het in kaart brengen van het functioneren van de hersenen, bijv. door fMRI (functionele magnetische resonantie- beeldvorming) en PET (positron emission tomography). Dit gebeurt door de activiteit van neuronen af te beelden aan de hand van glucose- of zuurstofgebruik. Het glucosegebruik (PET-scan) of zuurstofgehalte in het bloed (fMRI) wordt dan gemeten terwijl de persoon in kwestie een cognitieve test uitvoert.

Op deze manier zijn een aantal belangrijke inzichten verkregen in de werking van corticale circuits:

De rol van DA in cognitieve informatieverwerking:

De activiteit in de DLPFC varieert bij mensen met verschillende varianten van het gen COMT, dat DA verwerkt. COMT bestaat in twee variaties en iedereen heeft twee versies (met & val). Mensen met twee met-versies van het COMT-gen zijn efficiënter (minder hersenactiviteit bij goede prestaties) in cognitieve testen dan mensen met twee val-versies. Dit zou komen doordat zij minder COMT-activiteit hebben; lage COMT-activiteit houdt in dat er een hoog DA-gehalte is.

De rol van 5HT in angstverwerking

De activiteit in de amygdala tijdens het bekijken van angstgerelateerde stimuli verschilt tussen mensen met twee lange versies of twee korte versies van het SERT-gen. Mensen met twee lange versies hebben een hogere mate van 5HT-heropname en daardoor lagere hoeveelheden synaptische 5HT. Uit fMRI-onderzoek blijkt dat mensen met twee lange versies van het gen efficiënter zijn in het verwerken van angstgerelateerde informatie. Dit zegt mogelijk iets over de invloed van 5HT op de informatieverwerking in de amygdala.

De rol van de ACC bij aandacht

De activiteit in de ACC geeft inzicht in de efficiëntie van de informatieverwerking; het toont aan of er sprake is van hypo- of hyperactiviteit. Dit kan bijvoorbeeld bepaald worden door fMRI-onderzoek tijdens het uitvoeren van een Stroop-test.

Symptomen en circuits voor de psychofarmacoloog

Kennis over de hersencircuits die betrokken zijn bij bepaalde symptomen kan helpen om een geschikte behandeling te kiezen voor patiënten. De normale benadering is categoriaal; symptomen worden in kaart gebracht en vervolgens wordt een psychiatrische diagnose volgens de DSM bepaald. Aan de hand daarvan wordt een (evidence-based) behandeling gekozen. Met behulp van kennis over betrokken hersencircuits bij stoornissen kan aansluitend voor een dimensionale benadering worden gekozen. Die benadering is gebaseerd op het feit dat veel psychiatrische symptomen bij meerdere stoornissen voorkomen en dat de bijbehorende hersencircuits dan ook hetzelfde kunnen zijn voor meerdere stoornissen. Door symptomen te koppelen aan disfunctionerende hersengebieden kan een behandeling worden gekozen op basis van de neurotransmitters die beïnvloed moeten worden.

Hoofdstuk 9: Psychose en Schizofrenie

De termen psychose en schizofrenie worden vaak verkeerd gebruikt. Er rust een enorm stigma op psychotische stoornissen en het is dus belangrijk zo goed mogelijk op de hoogte te zijn van wat een psychose daadwerkelijk inhoudt. In dit hoofdstuk worden de oorzaken en farmacologische behandelingen van psychoses behandeld.

Symptoomdimensies in schizofrenie

Een psychose betekent in minimale zin dat er sprake is van wanen en hallucinaties. Daarnaast bevat het vaak ook symptomen als onsamenhangende spraak, chaotisch gedrag en grove vertekeningen van de werkelijkheid. Het beïnvloedt de manier waarop mensen denken, voelen, communiceren, met anderen omgaan en de werkelijkheid zien. Er zijn veel stoornissen waarbij er een psychose aanwezig kan zijn, waaronder diverse dementieën, intoxicaties en verschillende lichamelijke ziektes.

Er zijn drie soorten psychoses met een aantal typische symptomen:

• Paranoïde psychose: paranoïde verschijnselen, vijandige attitudes en grootheidswaanzin.

• Gedesorganiseerde psychose: gedesorganiseerdheid, desoriëntatie en opwinding.

• Depressieve psychose: apathie, afvlakking en schuldgevoelens.

Perceptuele stoornissen en motorische stoornissen kunnen onderdeel zijn van ieder soort psychose.

Schizofrenie bestaat uit een aantal soorten symptomen:

• Positieve symptomen (zie tabel 9-3): symptomen die normaal niet aanwezig zijn. Ze weerspiegelen een overactivatie van normale functies.

• Negatieve symptomen (zie tabel 9-4): symptomen die normaal wel aanwezig zijn: Ze weerspiegelen een vermindering van normale functies.

• Cognitieve symptomen (zie tabel 9-10): problemen met de executieve functies en andere hogere mentale processen.

• Affectieve symptomen: emotionele symptomen. Vaak zijn dit angst, depressie, apathie en suicidaliteit.

• Agressieve symptomen: kunnen bestaan uit verbale of fysiek agressieve symptomen

Symptomen van schizofrenie kunnen mogelijk gekoppeld worden aan bepaalde hersengebieden.

DA en circuits in schizofrenie

DA (DA) speelt waarschijnlijk de meest belangrijke rol in het ontstaan van een psychose. DA wordt gemaakt door eerst tyrosine om te zette in DOPA wat vervolgens wordt omgezet in DA. DA wordt vervolgens in vesikels opgeslagen door een VMAT. De actie van DA wordt beëindigd door

DAT (de DA-heropnamepomp) die de DA uit de presynaptische spleet verwijdert. DAT is niet overal in dezelfde dichtheid aanwezig (bijv. lage dichtheid in prefrontale cortex). Daarnaast speelt COMT een grote rol: een enzym dat DA vernietigt extracellulair (buiten de cel) en MAO dat DA vernietigt zowel intra- als extracellulair.

Er bestaan diverse DA-receptoren, waaronder D2. DA D2-receptoren kunnen presynaptisch zijn; ze functioneren dan als autoreceptors die alleen DA doorlaten als ze zelf (als autoreceptor) niet bezet zijn. D2 autoreceptoren kunnen ook somadentritisch zijn (dus op het soma/bij de dentrieten). Wanneer DA hier bindt aan de neuron zorgt de receptor ervoor dat de vrijlating van DA in de synaptische spleet wordt stopgezet.

Er zijn vijf DA-paden (pathways). De vier waarover iets bekend is:

• Mesolimbisch DA pad: dit pad loopt van het ventraal tegmentale gebied naar de nucleus accumbens en is betrokken bij plezierige gevoelens, waaronder euforie bij middelengebruik. Hyperactiviteit van dit mesolimbisch dopaminepad veroorzaakt waarschijnlijk psychotische symptomen. Alle drugs die antipsychotisch werken zijn D2 blokkeerders en zorgen dus o.a. voor een vermindering van de werking van DA in dit pad.

• Mesocorticale DA-pad: dit pad loopt van het ventraal tegmentale gebied naar twee gebieden in de prefrontale cortex, namelijk naar de DLPFC en de VMPFC (ventromediale prefrontale cortex). Dit pad heeft mogelijk invloed op cognitieve functies en affectieve symptomen. Cognitieve en negatieve symptomen van schizofrenie zouden voortkomen uit een tekort aan DA-activiteit van DLPFC projecties. Affectieve en negatieve symptomen zouden voortkomen uit een tekort aan DA-activiteit van VMPFC projecties.

• Nigostriataal DA-pad: dit pad loopt van de substantia nigra naar de basale ganglia of striatum. Het is onderdeel van het extrapyramidale zenuwstelsel en reguleert motorische functie en beweging. DA-tekort in dit pad veroorzaakt bewegingsstoornissen zoals parkinsonisme, extrapyramidale stoornissen (EPS) en dystonie. Blokkering van de D2 receptoren van dit pad zou kunnen leiden tot tardieve dyskinesie.

• Tuberoinfundibular DA-pad: dit pad loopt van de hypothalamus naar de anterieure hypofyse (het hormoonproducerende deel van de hypofyse) en controleert prolactine-afscheiding. Verlaagde DA activiteit leidt hier tot een verminderde inhibitie van prolanctine, wat weer leidt tot glactorroe (afscheiding van melk uit de borsten), amenorroe (verlies van mentruatie) en impotentie. Deze problemen ontstaan bij het gebruik van sommige antipsychotische drugs.

De geïntegreerde DA-hypothese van schizofrenie

De symptomen van schizofrenie kunnen verklaard worden door disregulatie van de DA-paden, met name door hyperactiviteit van het mesolimbische DA-pad (positieve symptomen), hypoactiviteit van het mesocorticale DA-pad naar de DLPFC (cognitieve en negatieve symptomen) en hypoactiviteit van het mesocorticale DA-pad naar de VMPFC (affectieve en negatieve symptomen). De andere paden zouden normaal functioneren als de ziekte onbehandeld is en blijft.

Dus bij onbehandelde schizofrenie is de situatie volgens deze hypothese als volgt:

• Mesolimbisch pad: hoog  positieve symptomen.

• Mesocorticaal pad naar de DLPFC: laag  cognitieve en negatieve symptomen.

• Mesocorticaal pad naar de VMPFC: laag  affectieve en negatieve symptomen

• Nigrostriataal pad: normaal  normaal

• Turberoinfundibular pad: normaal  normaal.

Glutamaat en circuits in schizofrenie

Glutamaat speelt mogelijk een belangrijke rol bij schizofrenie. Het is een aminozuur en de belangrijkste exciterende neurotransmitter in het centraal zenuwstelsel (glutamaat wordt de ‘hoofdschakelaar’ genoemd). Naast neurotransmitter werkt het ook als bouwsteen voor proteïnen.

Na vrijlating uit de presynaptische neuron, wordt glutamaat in de gliacel opgenomen via EAAT (Excitatory Amono Acid Transporter). Daar wordt glutamaat door een enzym omgezet in glutamine. Vervolgens wordt deze glutamine door een transporter naar de cel gebracht en daar in de presynaptische neuron weer omgezet in glutamaat, waar het door de vesiculaire transporter voor glutamaat (vGluT) in vesikels wordt opgeslagen tot het kan worden vrijgelaten. Een belangrijke receptor voor glutamaat is de NMDA-receptor. Glutamaat heeft de aanwezigheid van co-transmitters glycine of d-serine nodig om te kunnen werken op de NMDA-receptor. Die co-transmitters zijn vooral afkomstig van nabij gelegen gliacellen. Daarnaast zijn er metabotrope glutamaatreceptoren. Deze zijn zowel pre- als postsynaptische aanwezig. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn G-linked receptoren. De metabotrope glutamaat-receptoren kunnen worden onderverdeeld in drie groepen; groep II en III kunnen presynaptisch zijn en functioneren als autoreceptoren die verdere glutamaat-afgifte stoppen. Middelen die zich als agonist op deze glutamaatreceptoren richten kunnen dus glutamaat-afgifte verminderen (bijv. stemmingsstabilisatoren). Groep I metabotrope glutamaatreceptoren zijn vooral postsynaptisch en interacteren met andere postsynaptische glutamaatreceptoren.

NMDA en andere glutamaatreceptoren (zoals AMPA) zijn ligand-afhankelijke ionkanalen.

Glutamaat werkt exciterend en lijkt in staat om vrijwel iedere neuron ‘aan te zetten’. Er zijn vijf belangrijke glutamaat-paden te ontdekken:

• Cortico-hersenstam glutamaat projectie: afdalend pad dat vanaf de corticale pyramidale neuronen in de prefrontale cortex naar centrale kernen in de hersenstam gaat (raphe kernen, locus coeruleus, ventraal tegmentaal gebied, substantia nigra) en daar neurotransmitter-afgifte reguleert.

• Corticostriataal glutamaat pad: van de prefrontale cortex naar het striatum en de nucleus accumbens.

• Thalamocortical glutamate pathways: opgaand van de thalamus naar de pyramidale neuronen in de cortex. Dit is als het ware de terugweg van de CSTC-loop.

• Corticothalamisch glutamaat pad: afdalend van de prefrontale cortex naar de thalamus.

• Corticocorticaal glutaat pad: zorgt voor communicatie tussen corticale pyramidale neuronen onderling.

De NMDA-receptor hypofunctie-hypothese van schizofrenie

Deze hypothese stelt dat de symptomen van schizofrenie veroorzaakt worden door een verminderd functioneren van de NMDA-receptoren. Men is op deze hypothese gekomen doordat de NMDA antagonistische drug PCP dezelfde positieve symptomen veroorzaakt als bij schizofrenie. De NMDA-receptoren in de glutamaatprojectie binnen de cortico-hersenstam zijn hypoactief in schizofrenie. Glutamaatafgifte werkt normaal gesproken als rem op het mesolimbisch DA-systeem. Wanneer NMDA-receptoren in de corticale hersenstam glutamaatprojecties echter hypoactief zijn, dan zal er verderop geen inhibitie van DA plaatsvinden in het mesolimbisch systeem. Dit leidt tot hyperactiviteit in dat gebied en zou leiden tot positieve symptomen. De corticale-herstenstam-glutamaat-projectie communiceert daarnaast direct met het mesocorticale dopaminepad in het ventraal tegmentaal gebied, wat normaal gesproken tot excitatie leidt. Wanneer NMDA-receptoren in de corticale-hersenstam-glutamaat-projectie echter hypoactief zijn, vindt er geen excitatie plaats en raakt het mesocorticale DA pad ook hypoactief. Dit verklaart mogelijk de cognitieve, negatieve en affectieve symptomen.

Daarnaast verklaart het op een andere manier waarom mensen met schizofrenie verward zijn. Normaliter zorgen projecties van het cotricostriatale pad ervoor dat niet alle informatie die je binnenkrijgt via je zintuigen ook daadwerkelijk in je hersenen verwerkt wordt, maar alleen datgene wat nodig is. Dit is het zintuiglijke filter van de thalamus (de plek waar alle zintuiglijke informatie langs moet voordat het naar je cortex kan). Door een tekort aan glutamaat ontstaat er een overschot aan DA en worden de inhiberende GABA-neuronen die dit filter effectief maken geïnhibeerd. Dit zorgt ervoor dat het zintuiglijke filter minder actief is en er dus buitensporig veel informatie naar de cortex gaat. Er ontstaat daardoor een overbelasting. (voor extra uitleg over de precieze werking van de thalamische filter en hoe deze verminderd is door NMDA hypofunctioneren: zie 9-14A t/m E)

Neurodegeneratieve hypothese van schizofrenie

Er lijkt bij schizofrenie sprake te zijn van progressief verlies van neuraal functioneren. Aanwijzingen hiervoor zijn:

• Het feit dat neuro-imaging aantoont dat er functionele en structurele afwijkingen zijn in de hersenen van schizofrenie-patiënten.

• Het progressieve beloop van de ziekte.

• De veranderende responsiviteit op antipsychotica tijdens het beloop van de ziekte.

Dit progressief verlies van neuraal functioneren heeft mogelijk te maken met excitoxitociteit. De excitoxitose-hypothese van schizofrenie stelt dat excessief exciterende neurotransmissie op glutamaatneuronen leidt tot neurodegeneratie. De NMDA-receptor voor glutamaat zou niet alleen normale excitatoire neurotransmissie verzorgen (wat o.a. zorgt voor neurale plasticiteit) maar ook neurodegeneratieve excitotoxitociteit.

De neurodegeneratieve excitoxitose-hypothese van schizofrenie stelt dus dat er een pathalogisch proces van overstimulatie begint (samenhangend met psychotische symptomen) en dat dit vervolgens kan leiden tot een gevaarlijke hoeveelheid glutamaat-activiteit die uiteindelijk tot afsterving van neuronen leidt. Hoe werkt dat in de cellen? De overmatige hoeveelheden calcium tijdens exciterende glutamaat-neurotransmissie in neuronen kunnen leiden tot de activering van intracellulaire enzymen die daardoor vrije radicalen vormen. Deze vrije radicalen vernietigen in eerste instantie dendrieten die functioneren als postsynaptische doelen voor glutamaat. In beperkte mate is dit nuttig omdat dit ‘snoeien’ van de dendritische boom valt onder normaal onderhoud, zoals ook nodig is in een bos of de tuin. Wanneer er echter te veel vrije radicalen zijn, leidt dit tot uit de hand gelopen snoeien en giftige acties op de membraan en organellen. Hierdoor sterft de neuron uiteindelijk, wat resulteert in algehele neurodegeneratie. Hoe zieker je bent, hoe meer schade er toegebracht wordt en hoe zieker je daardoor wordt.

Oorzaken van schizofrenie

Omgevingsfactoren bij foetussen, zoals complicaties tijdens de zwangerschap (virale infecties, ondervoeding etc.), kunnen leiden tot hersenafwijkingen. Volgens sommige theorieën is de oorzaak excitotoxiciteit in een ontwikkelend brein. Dit zorgt ervoor dat er verminderde connectiviteit met de PFC is waardoor er een ondergrond voor schizofrenie ontstaat.

Er wordt in toenemende mate geloofd dat de neuronale ontwikkelingsprocessen onderliggend aan schizofrenie het meest beïnvloed worden door genen. Mogelijk leiden deze susceptibiliteitsgenen tot abnormale neuronen-connecties, defecte synaptogenese en disregulatie van NMDA-glutamaatreceptoren. Synaptogenese en neurale activiteit worden vooral verzorgd door vier belangrijke genen:

• BDNF (Brain-derived neurotrophic factor): een neurotrofine

• Neuregulin: betrokken bij neural migratie, genese van glialcellen en myelinisatie door gliacellen.

• Dysbindin: betrokken bij de formatie van synapsen

• DISC-1 (Disrupted In Schizofrenia -1) : een toepasselijk genoemd proteïne betrokken bij neurogenese, neurale migratie en dendritische organisatie

Neuro-ontwikkelingshypothese van schizofrenie

Disconnectiviteit

Door abnormaal genetisch programmeren tijdens kritieke neurale ontwikkelingsperioden kan het gebeuren dat de verkeerde neuronen worden geselecteerd om te overleven, neuronen verkeerd migreren, neuronen de verkeerde doelen innerveren en myelinisatie van neuronen te weinig of verkeerd gebeurt. Dysbindin, DISC-1, BDNF en neuregulin zijn alle vier betrokken bij de vorming van synapsen. Afwijkingen hiervan kunnen zorgen dat er abnormale synapsen worden gevormd. Dysbindin, DISC-1 en neuregulin zijn betrokken bij het versterken van glutamaat-synapsen. Onder normale omstandigheden zullen NMDA-receptoren in glutamaatsynapsen lange termijn potentialen (LTP) uitlokken, een proces betrokken bij leren en geheugen. LTP leidt tot versterking van de synaps. Wanneer deze genen echter afwijken, dan kan dat zorgen voor hypofunctionerende NMDA-receptoren met als gevolg een vermindering van LTP en dus verminderd leren en geheugen. Andere genetische invloeden bij schizofrenie hebben te maken met glutamaat. Zo is er een gen dat zorgt voor een enzym (DAO) dat leidt tot de co-transmitter D-serine, wat nodig is om glutamaat te laten werken op NMDA-receptoren.

Neuro-imaging bij schizofrenie

Sommige onderzoeken tonen te lage activiteit in de prefrontale cortex aan bij schizofreniepatiënten. Andere onderzoeken tonen juist veel activiteit aan. De verklaring hiervoor is dat het prefrontaal disfunctioneren in schizofrenie niet zozeer te maken heeft met hyper- of hypoactivatie maar vooral met het ‘out of tune’ zijn. Bij cognitieve testen (zoals de n-back-test) lijkt het er op dat schizofreniepatiënten meer activatie van hersengebieden nodig hebben om tot normale resultaten te komen. Dit kan overigens hetzelfde zijn bij broers of zussen van patiënten, ook als deze zelf geen symptomen hebben. Uit onderzoek naar de reactie op dreigende gezichten blijkt dat bij schizofrenie-patiënten vaak geen verhoogde activiteit in de amygdala te zien is bij dergelijke gezichten terwijl dat bij gezonde proefpersonen wel zo is. Andersom is er bij schizofrenie patiënten bij neutrale gezichten wel overactiviteit, terwijl gezonde proefpersonen het dan niet hebben. Er lijken dus afwijkingen te zijn in het herkennen van emoties.

Hoofdstuk 10: Antipsychotica

Antipsychotische drugs hebben mogelijk het meest complexe farmacologische mechanisme van alle psychofarmaca. In dit hoofdstuk krijg je een idee van hoe antipsychotica (ook wel neuroleptica genoemd) werken met verschillende neurotransmitter systemen. Hierdoor kun je begrijpen hoe een medicijn werkt en hoe bijwerkingen tot stand komen.

Conventionele antipsychotica:

Conventionele antipsychotica (ook wel: eerste generatie of typische antipsychotica) werken allemaal primair als antagonist op D2-receptoren. De therapeutische werking van deze medicatie komt vooral voort uit het blokkeren van D2-receptoren in het mesolimbisch dopaminepad, wat ervoor zorgt dat de positieve symptomen afnemen. Het nadeel van deze klassieke antipsychotica is dat ze overal in de hersenen de D2-receptoren blokkeren en daardoor veel bijwerkingen veroorzaken. Het mesolimbisch systeem bevat o.a. de nucleus accumbens; een gebied dat een belangrijke rol speelt bij positieve belevingen, zoals verlangen, motivatie en beloning. Blokkering van D2-receptoren in het mesolimbisch systeem blokkeert dus ook de beloningsmechanismen, wat leidt tot apathie, anhedonie, verminderde motivatie, interesse en plezier in sociale interacties. Dit worden secundaire negatieve symptomen genoemd. Conventionele antipsychotica blokkeren daarnaast ook de D2-receptoren in het mesocorticale dopaminepad, waar mogelijk al een tekort is van dopamine (DA) bij schizofrenie. Dit kan negatieve en cognitieve symptomen versterken.

DA-paden bij schizofrenie en de invloed van antipsychotica

• Mesolimbisch dopaminepad: dit pad zou bij onbehandelde schizofrenie hyperactief zijn waardoor er sprake is van positieve symptomen. Toediening van antipsychotica (D2-antagonist) verhindert binding van DA op de D2-receptor waardoor de positieve symptomen verminderen. Bijwerkingen zijn secundaire negatieve symptomen: apathie, anhedonie, en verminderde interesse.

• Mesocorticaal dopaminepad naar de dorsaal-laterale prefrontale cortex (DLPFC): dit pad zou bij onbehandelde schizofrenie hypoactief zijn waardoor er sprake is van cognitieve en negatieve symptomen. Toediening van klassieke antipsychotica vermindert de activiteit nog meer waardoor de cognitieve en negatieve symptomen versterken.

• Mesocorticaal dopaminepad naar de ventraal-mediale prefrontale cortex (VMPFC): dit pad zou bij onbehandelde schizofrenie hypoactief zijn, waardoor er sprake is van negatieve en affectieve symptomen. Toediening van D2-antagonist vermindert de activiteit nog meer, waardoor de affectieve en negatieve symptomen versterken.

• Nigostriataal dopaminepad: dit pad is bij onbehandelde schizofrenie normaal. De blokkering van D2-receptoren door toediening van klassieke antipsychotica leidt tot motorische parkinsonachtige bijwerkingen, genaamd extrapyramidale symptomen (EPS). Na verloop van tijd kan dit dan leiden tot upregulatie van de D2-receptoren, wat tot onomkeerbare tardieve dyskinesie kan leiden (gezicht- en tongbewegingen waaronder grimassen en kauwen alsook bewegingen in de benen en armen).

• Tuberoinfundibular dopaminepad: dit pad is bij onbehandelde schizofrenie normaal. Blokkering van D2-receptoren door klassieke antipsychotica leidt tot een verhoogd prolactine-niveau, wat zorgt voor bijwerkingen zoals melkafscheiding uit de borsten (galactorroe) en afwezige menstruatie (amenorroe).

Overige activiteiten van klassieke antipsychotica

• Blokkering van muscarinerge cholinerge receptoren: M1. Bijwerkingen daarvan zijn een droge mond, vertroebelde visie, constipatie en slaperigheid. DA en acetylcholine hebben een wederkerige relatie tot elkaar in het nigrostriatale pad. Normaal onderdrukt DA de acetylcholine activiteit. Doordat D2-antagonisten de activiteit van DA verminderen, is er een toename van acetylcholine activiteit. Dit veroorzaakt EPS. EPS is dus gerelateerd aan een tekort aan DA en een overschot aan acetylcholine. Om deze bijwerking tegen te gaan kun je een anticholinerge stof gebruiken.

• Blokkering van histamine-1-receptoren: H1. Dit veroorzaakt bijwerkingen zoals sufheid en gewichtstoename.

• Blokkering van alpha-1-receptoren: Alpha-1. Dit veroorzaakt verlaagde bloeddruk (hypotensie), duizeligheid en sufheid.

Voor- en nadelen van klassieke antipsychotica:

Nadelen:

• Lage medicatietrouw door ernstige bijwerkingen;

• Secundaire negatieve symptomen;

• Risico op onomkeerbare tardieve dyskinesie;

• Risico op het maligne neuroleptica syndroom, een levensbedreigende reactie op antipsychotica die gepaard gaat met hoge koorts, spierstijfheid en mogelijk coma.

Voordelen:

• Goede werking tegen positieve symptomen;

• Geen risico op cardio-metabolische aandoeningen, wat de nieuwere atypische antipsychotica wel hebben.

Atypische antipsychotica

Atypische antipsychotica zijn de nieuwere antipsychotica die naast D2-antagonisme ook op serotonine-2A (5HT2A) antagonisme hebben. Dit heet ook wel een serotonine-dopamine-antagonist (SDA). Bovendien werken ze soms als partiële agonist of als antagonist met snelle dissociatie. Ze versterken de negatieve symptomen niet en hebben weinig EPS-bijwerkingen.

Serotonine

Serotonine wordt weergegeven als 5HT. Synthese van 5HT begint met het aminozuur tryptofaan dat door twee enzymen wordt geconverteerd tot 5HT. Na synthese wordt 5HT naar de synaptische vesikels gebracht met een vesicular monoamine transporter (VMAT2) tot neurotransmissie plaatsvindt. Buiten de neuron kan 5HT worden afgebroken door het enzym MAO of worden teruggetransporteerd door de presynaptische transporter pomp SERT die 5HT uit de synaps haalt en terugbrengt naar de presynaptische terminal waar het weer wordt opgeslagen in vesikels voor nieuw gebruik.

5HT heeft veel verschillende receptoren, zowel presynaptisch als postsynaptisch. Presynaptische 5HT-receptoren zijn autoreceptors; dit kunnen autoreceptors zijn op het uiteinde van de axon die de verdere 5HT-uitstoot van de eigen neuron blokkeren of 5HT somatodendritische autoreceptors die de loslating van 5HT blokkeren wanneer er 5HT bindt op het soma of de dendrieten. Daarnaast zijn er een groot aantal postsynaptische 5HT receptoren (5HT1t/m7) die veel verschillende acties in gang kunnen zetten

5HT 1A en 2A receptoren hebben allebei invloed op de DA-vrijlating. De binding van 5HT aan 5HT2A heeft een inhiberende invloed op DA. 5HT1A somadentritische autoreceptoren werken echter juist als DA versnellers. Wanneer 5HT bindt aan 5HT1A receptoren wordt de loslating van 5HT gestopt, waardoor 5HT zich niet kan binden aan de 5HT2A receptoren en DA vrijlating niet genoeg geïnhibeerd wordt. Atypische antipsychotica zijn vaak ook 5HT2A antagonisten en blokkeren dus 5HT2A receptoren. Ze zorgen daardoor voor een toename van DA.

De invloed van 5HT2A-antagonisme in a-typische antipsychotica

• Mesolimbisch dopaminepad: activatie van 5HT2A-receptoren in de prefrontale cortex zou in schizofrenie voor positieve symptomen kunnen zorgen. Doordat activatie van 5HT2A receptoren tot excitatie van glutamaat leidt, wordt het mesolimbisch DA-pad verder gestimuleerd. Een 5HT2A-antagonist kan deze activatie blokkeren, waardoor de glutamaat-afgifte gereduceerd wordt en waarmee de hyperactiviteit van het mesolimbisch DA-pad vermindert. Hierdoor verminderen de positieve symptomen. Daarnaast leidt de antagonist-werking op 5HT2A mogelijk tot DA-verhoging in de hypoactieve mesolimbische beloningscentra.

• Mesocorticaal dopaminepad naar DLPFC en naar VMPFC: naast het feit dat de atypische antipsychotica geen secundaire negatieve bijwerkingen hebben, verminderen ze mogelijk de negatieve symptomen. Het mechanisme wat hier een grote rol lijkt te spelen is de 5HT2A-antagonist-werking; die leidt tot een verhoogde DA-afgifte in de prefrontale cortex. Er zijn in dat gebied weinig D2-receptoren, waardoor D2 antagonisme alleen niet leidt tot een verhoging van de DA-afgifte, maar wel 5HT2A receptoren die de verhoging tot stand kunnen brengen. Dit leidt tot opheffing van de DA deficiëntie en verbetering van affectieve, cognitieve en negatieve symptomen.

• Nigrostriatale dopaminepad: Bij klassieke antipsychotica leidt de blokkering van D2-receptoren in dit pad tot extrapiramidale symptomen. Bij atypische antipsychotica met een SDA-werking leidt het blokkeren van de 5HT2A-receptor tot disinhibitie van de DA-receptor (de 5HT2A blokkade zorgt ervoor dat 5HT niet meer kan binden en dus de DA-afgifte niet meer kan inhiberen), waardoor DA vrijkomt. Dit overschot aan DA gaat dan competitie aan met de antipsychotica op de D2-receptor, waardoor die van de receptors afgegooid worden. De D2 en 5HT2A antagonistische eigenschappen van atypische antipsychotica werken elkaar hier dus tegen op zo’n manier dat de uiteindelijke hoeveelheid DA normaal is. Dit leidt tot weinig of geen EPS.

• Tuberoinfundibular dopaminepad: DA inhibeert normaal gesproken de afgifte van prolactine terwijl 5HT deze afgifte bevordert. Blokkering van D2-receptoren door klassieke antipsychotica heft de inhibitie van DA op en zorgt daardoor voor een verhoogd prolactine-niveau. Bij SDA-medicatie zorgt de gelijktijdige inhibitie van 5HT2A-receptoren ervoor dat 5HT niet langer de prolactine-afgifte kan bevorderen. Daardoor is er dus minder prolactine-afgifte en zijn er geen bijwerkingen op dat vlak.

Klassieke antipsychotica kunnen de invloed van DA alleen verminderen door D2-receptoren in de hersenen de blokkeren. Antipsychotica met een 5HT2A-antagonist-werking kunnen complexere invloed uitoefenen op de DA-activiteit aangezien ze niet alleen de DA-activiteit verminderen door het blokkeren van D2-receptoren maar ook DA-afgifte kunnen stimuleren en daardoor de activiteit op D1 en D2-receptoren kunnen vergroten. De exacte balans van 5HT2A-antagonisme en D2-antagonisme verschilt per antipsychoticum. De ideale balans verschilt per patiënt.

Veel atypische antipsychotica vormen waarschijnlijk een wat lossere verbinding dan klassieke antipsychotica. Dat heeft als gevolg dat ze de receptor weer gemakkelijk en snel los kunnen laten. Deze ‘hit and run’ verbindingen zouden kunnen zorgen dat het middel lang genoeg op de receptor zit om een antipsychotische werking te hebben maar weer loslaat voordat het tot EPS of andere bijwerkingen kan leiden. Het medicijn is dus al van de receptor af voordat er een nieuwe dosis wordt toegediend. Dit zorgt ervoor dat DA nog wel enige tijd aan de receptor kan binden.

Er zijn nieuwe antipsychotica die werken als partiële agonisten. Ze stabiliseren de DA-neurotransmissie in een staat tussen stil antagonisme en volle stimulatie in. DPA’s zouden dus de gulden middenweg hebben tussen enerzijds de werking van D2-blokkering als in klassieke antipsychotica en anderzijds de werking van DA zelf. Ze zouden de te hoge DA-output in het mesolimbisch systeem zodanig verlagen dat er geen positieve symptomen maar niet zo erg dat er geen plezier of beloning meer wordt ervaren, en ze zouden de DA-output in het mesocorticaal systeem zo verhogen dat er geen negatieve symptomen meer zijn.

Partiële 5HT-agonisten (PSA’s) kunnen zorgen voor verhoogde DA-afgifte en verlaagde glutamaat-afgifte. De verhoogde DA-afgifte in de prefrontale cortex zou moeten leiden tot een verbetering van negatieve, affectieve en cognitieve symptomen terwijl de verminderde glutamaat-afgifte in de prefrontale cortex zou moeten leiden tot een vermindering van positieve symptomen.

Belangrijke nadelen van atypische antipsychotica:

Cardiometabole risico’s: Blokkering van de 5HT2C-5HT-receptor en de H1-histaminereceptor kan leiden tot gewichtstoename. Dat heeft deels te maken met verhoogde eetlust die dit veroorzaakt. Sommige antipsychotica kunnen ook zonder gewichtstoename leiden tot veranderingen in insuline en cholesterol wat kan leiden tot cardiovasculaire ziekten en diabetes. Bij het voorschrijven van atypische antipsychotica moeten de volgende parameters bijgehouden worden: gewicht, cholesterol, glucose en bloeddruk.

Sedatie: Meerdere mechanismen kunnen tot sedatie en sufheid leiden: niet alleen blokkering van D2-DA-receptoren, maar ook blokkering van M1 receptoren, H1 receptoren en alpha-1 receptoren. Zowel DA, acetylcholine, histamine en NE hebben namelijk allemaal met opwinding te maken. Slaperigheid, wat zich meer manifesteert als de behoefte om overdag te slapen, is ook een bekende bijwerking van atypische antipsychotica.

Pharmacokinetische eigenschappen

De wijze waarop medicatie door het lichaam wordt opgenomen en verwerkt heeft veel invloed op de werking. Het enzym cytochrome P450 (CYP450) zet het medicijn in de lever en de maagwand om in een gebiotransformeerd product in het bloed. Het medicijn komt deels onveranderd en deels omgezet in het bloed terecht. Er zijn diverse vormen van het CYP450-enzym met ieder hun eigen substraten. Remming van het enzym zorgt voor een te veel aan antipsychoticum-substraat in de bloedstroom en vereist verlaging van de dosis antipsychotica.

• CYP 1A2 heeft als substraten clozapine, olanzapine en zotepine en raakt verminderd door roken; rokers kunnen zodoende soms hogere doses van deze medicijnen nodig hebben. Het antidepressivum fluvoxamine zorgt juist voor een teveel aan antipsychotica in het bloed waardoor je meer bijwerkingen en risico op insulten krijgt.

• CYP 2C9 heeft als substraat bifeprunox. Co-administratie met fluconazole zorgt voor remming van 2C9 een te hoge concentratie antipsychoticum in het bloed.

• CYP 2D6 heeft als substraten risperidon, clozapine, olanzapine en aripiprazole. Verschillende antidepressiva werken als remmer van 2D6.

• CYP 3A4 heeft als substraten clozapine, quetiapine, ziprasidone, sertindole, aripiprazole, zotepine en bifeprunox. Verschillende pychotrope drugs zijn zwakke remmers van dit enzym en verschillende niet-psychotrope drugs zijn sterke remmers van dit enzym, zoals ketaconazole, HIV-remmers en sommige antibiotica.

Antipsychotica

- licht verhoogd, ++ sterk verhoogd, +++ zeer sterk verhoogd

Medicatievoorschrift bij psychoses:

1. Atypische antipsychotica (SDA of DPA).

2. Bij geen effect: Clozapine of klassiek antipsychoticum.

3. Tegen agressiviteit: benzodiazepinen of sederend antipsychoticum (depot).

4. Tegen negatieve symptomen: atypisch antipsychoticum (SDA of DPA)

Als er geen medicatietrouw is hebben medicijnen die in de vorm van een depot gegeven kunnen worden de voorkeur. In nood situaties worden conventionele antipsychotica intra-musculair gegeven. Wanneer wordt gewisseld van medicijnen is het belangrijk om langzaam op en af te bouwen (titreren). Vaak wordt een benzodiazepine gegeven tijdens de gehele overstap die weer wordt afgebouwd zodra de patient gestabiliseerd is. Wanneer niets werkt kun je twee medicijnen tegelijk voorschrijven: atypisch + atypisch of conventioneel + atypisch.

Mogelijkheden voor de toekomst:

• Presymptomatisch / prodromale medicatie-toediening

• Medicatie gericht op glutamaat via NMDA-antagonisten tegen excitotoxiciteit.

Hoofdstuk 11: Stemmingsstoornissen

In dit hoofdstuk worden stoornissen behandeld die gekarakteriseerd worden door een afwijkende stemming: depressie, manie of beiden. Stemmingsstoornissen hangen waarschijnlijk samen met ontregeling van drie monoamine neurotransmitters, namelijk DA, NE en 5HT.

Beschrijving van stemmingsstoornissen

Stemming kan variëren van manisch, tot hypomaan, tot normofoor (normaal) en van dysthymie tot depressie. Een bipolaire stoornis wordt gekenmerkt door vier verschillende episodes: manisch, depressief, hypomaan en gemengd (volledig manisch en volledig depressief tegelijkertijd). Manie en normale stemming of depressie kunnen zich soms heel snel afwisselen, dit heet rapid cycling (snelle cycli). Je spreekt van een cyclothyme stoornis wanneer iemand wisselt tussen hypomane en dysthyme periodes. Een ernstige depressie is de meest voorkomende stoornis en wordt gekarakteriseerd door het voorkomen van ten minste één zwaar depressieve episode. Dysthymia is een minder zware vorm van depressie, maar duurt lang (meer dan twee jaar) en is vaak stabiel. Een dubbele depressie bestaat uit een dysthyme periode waarin een depressieve periode voorkomt.

Wat betreft de bipolaire stoornis zijn er een aantal types:

• Bipolaire stoornis ¼ bestaat uit depressieve episodes die goed reageren op antidepressiva maar snel weer terugvallen.

• Bipolaire stoornis ½ wordt ook wel schizobipolair genoemd en bestaat uit de positieve symptomen van een psychose met manische, hypomane of depressieve episodes.

• Bipolaire stoornis I wordt definieerd als ten minste één manische of gemengde episode.

• Bipolaire stoornis I½ bestaat uit hypomanische episodes zonder depressieve episodes.

• Bipolaire stoornis II is gedefinieerd als één of meer depressieve episodes en ten minste één hypomane episode.

• Bipolaire stoornis II½ bestaat uit afwisselingen tussen hyperthyme (tussen hypomaan en normofoor in) en dysthyme staten waarop een zware depressie volgt.

• Bipolaire stoornis III bestaat uit depressieve episodes die gevolgd worden door drugsgeïnduceerde hypomanische of manische periodes.

• Bipolaire stoornis III ½ is een stoornis met drugsgebruik waarbij de drugs periodes van hypomanie veroorzaakt.

• Bipolaire stoornis IV bestaat uit een stabiele hyperthymische episodes met depressieve periodes.

• Bipolaire stoornis V bestaat uit gemengde epidsodes die niet de volle criteria voor manie hebben.

• Bipolaire stoornis VI is een stoornis die bestaat uit wisselend depressieve episodes die gekenmerkt worden door beperkte aandacht, prikkelbaarheid, vermindere motivatie en slechte slaap.

Het is belangrijk om een bipolaire depressieve episode van een unipolaire depressieve episode te kunnen onderscheiden. Bipolaire episodes reageren namelijk niet goed op antidepressiva en beter op stemmingsstabilisatoren. Een bipolaire depressieve stoornis verschilt van een unipolaire depressieve stoornis in het feit dat er vaker sprake is van veel slapen, veel eten, angst, motorische stoornissen, labiliteit, psychotische symptomen en suïcidale gedachten. Daarnaast begint de stoornis vaak eerder in het leven, heeft het een abrupt begin en zijn er gedragsproblemen zoals veel veranderingen van banen en relatieproblemen.

Norepinefrine

Norepinefrine (NE) of noradrenaline wordt gemaakt van het aminozuur tyrosine, dat in de neuronterminal komt door middel van een tyrosine transporter. In de neuron wordt het door drie enzymen verwerkt: eerst wordt er dopa van gemaakt, daar wordt DA van gemaakt en dat wordt dan door het derde enzym omgezet in NE. De NE wordt dan in vesikels verpakt via VMAT2 en opgeslagen voor neurotransmissie.

Na neurotransmissie kan de activiteit van NE beëindigd worden door twee enzymen die NE vernietigen: MAO (A of B) dat zich zowel presynaptisch als elders bevindt en COMT dat vooral extracellulair aanwezig is. NE kan ook worden heropgenomen door de NE heropnamepomp NET. Naast deze transporter zijn er nog vele andere receptoren voor NE, die geclassificeerd zijn als alpha 1A, 1B en 1C plus alpha 2A, 2B en 2C en beta 1, beta 2 en beta 3. Alpha 2-receptoren kunnen presynaptisch en postsynaptisch zijn, de overige (alpha 1 en beta) receptoren kunnen alleen postsynaptisch zijn. Presynaptische alpha 2 receptoren reguleren NE-afgifte en zijn dus autoreceptoren; zij stoppen afgifte van NE als ze bezet zijn.

Monoamine interacties

NE heeft een bidirectionele controle over 5HT: het kan de 5HT vrijgifte remmen of stimuleren. Wanneer NE alpha 2 receptoren op de axonuiteindes van 5HT neuronen onbezet zijn door NE, wordt er 5HT vrijgegeven; wanneer ze bezet zijn wordt dit geïnhibeerd. NE-alpha 1-receptoren in het somadendritisch gebied van 5HT-neuronen hebben een iets andere werking: wanneer deze receptor onbezet is, dan is er een kleine hoeveelheid 5HT-afgifte en wanneer de alpha 1-receptor wordt bezet, versterkt dat de 5HT-afgifte. 5HT reguleert vervolgens weer de afgifte van NE en DA in de prefrontale cortex en in de nucleus accumbens. Binding van 5HT op 5HT2A-receptoren op NE en DA-neuronen stopt de vrijlating van deze neurotransmitters. Binding van 5HT op 5HT2A en 2C-receptoren op GABA-neuronen zorgt voor een vermeerderde afgifte van GABA. GABA stopt op zijn beurt weer de vrijlating van NE en DA. In de nucleus accumbens zorgt stimulatie van 5HT2C receptoren op GABA interneuronen ook voor een vermindering van DA.

Monoamine- en andere hypothesen van depressie

De klassieke hypothese is dat depressie wordt veroorzaakt door een monoaminetekort. Het gehele tri-monoaminerge systeem (Dus: SE, DA en NE) zou hierbij slecht functioneren. Er is weinig bewijs voor de monoamine-hypothese. Daarom is de aandacht verschoven naar de receptoren. De monoamine receptor-hypothese stelt dat een tekort aan activiteit van de neurotransmitters leidt tot een upregulatie van de receptoren, waardoor er meer behoefte is aan monoamines. Dit leidt tot een depressie. Ook hier is weinig bewijs voor. Het lijkt erop dat er vooral een gebrek is in de neergaande signaaloverdracht van de neurotransmitter en de postsynaptische neuron. Mogelijk heeft het ook te maken met het neurotrofine BDNF; dit zorgt normaal gesproken voor de levensvatbaarheid van genen maar zou onder stress onderdrukt kunnen worden en kunnen leiden tot atrofie en mogelijk ook apoptosis van kwetsbaren neuronen in de hippocampus, wat zou leiden tot depressie. Ondanks dat de klassieke en de receptor-hypothesen een sterk versimpelde weergave geven van de werkelijkheid, hebben deze hypothesen geleid tot een beter begrip van het functioneren van deze drie neurotransmitters. We weten nu niet precies hoe een depressie ontstaat, maar we hebben wel ideeën gekregen hoe het mogelijk op te lossen is. Alle bekende antidepressiva werken immers op zo'n manier dat ze neurotransmissie van één of meer van deze monoamines verhogen.

Depressie volgens DSM

Kernsymptoom (tenminste één van beiden):

• sombere stemming (↓NE, SE en DA in amygdala en VMPFC)

• apathie: het gebrek aan interesse, emotie, motivatie of enthousiasme. Komt met name voor bij oudere patiënten met depressie. (↓ NE en DA in Nucleus Accumbens, VMPFC, DLPFC, hypothalamus)

Daarnaast vier van de volgende symptomen:

• verandering in eetlust / gewicht (↓ SE in hypothalamus)

• veranderd slaappatroon (↓NE, SE en DA in hypothalamus, thalamus, basale voorbrein)

• psychomotorische verandering: onrust of vertraging (↓werking motor circuits in striatum, PFC, cerebellum)

• vermoeidheid (mentaal:↓NE en DA in PFC, fysiek:↓ NE en DA in striatum en nucleus accumbens)

• gevoel van schuld / waardeloosheid (↓SE in amygdala en VMPFC en orbitoFC)

• verminderd executief functioneren (↓ DA en NE in DLPFC)

• suïcidegedachten (↓SE in amygdala en VMPFC en orbitofrontale PFC)

Verminderd positief affect: depressieve stemming, verlies van plezier, verlies van interesse, verlies van energie, verminderde alertheid en verminderd zelfvertrouwen. Zou kunnen samenhangen met disfunctioneren van DA-systemen en mogelijk ook met NE. Toegenomen negatief affect: depressieve stemming, schuldgevoel, afkeer, angst, vijandigheid, irritatie, eenzaamheid. Zou samenhangen met disfunctioneren van 5HT-systemen en wellicht ook NE.

Manie volgens DSM

Kernsymptoom (tenminste één van beiden):

• Verhoogde, blije stemming (↑ NE, SE en DA in Amygdala, VMPFC en OFC)

• prikkelbare stemming (↑ NE, SE en DA in Amygdala, VMPFC en orbitoFC)

Daarnaast drie of meer van de volgende symptomen:

• overdreven vergroot gevoel van eigenwaarde (↑NE, SE en DA in DLPFC en OFC)

• toegenomen activiteit en opwinding (↑ SE en DA in striatum)

• afgenomen behoefte aan slaap (↑ NE, SE en DA in basale voorbrein, thalamus en hypothalamus)

• verhoogde afleidbaarheid (↑ NE en DA in DLPFC)

• spreekdrang (↑SE en NE in OFC)

• gedachtevlucht (↑NE, SE en DA in DLPFC en OFC)

• risicovol gedrag (↑SE en NE in OFC)

Neuro-imaging bij stemmingsstoornissen

Bij depressieve patiënten is de rustactiviteit van de DLPFC lager in vergelijking met niet-depressieve proefpersonen, terwijl de rustactiviteit in de amygdala en in de VMPFC van depressieve patiënten hoog is vergeleken met anderen. Emotionele symptomen als blijheid of verdriet worden gereguleerd door VMPFC en de amygdala; twee gebieden die bij depressieve mensen een hogere activiteit hebben. Testen waarin emoties worden opgewekt laten zien dat de activiteit in de amygdala overactief is bij verdrietige emoties maar minder actief bij vrolijke emoties. Impulsieve symptomen van manie (risicovol gedrag, spreekdrang) worden gereguleerd door de OFC. Bij manische mensen is dit gebied hypoactief.

In het algemeen wordt van de volgende effecten uitgegaan:

DA-disfunctie => positief affect ↓

5HT-disfunctie => negatief affect ↑

NE-disfunctie => allebei

Overzicht van de drie monoamine neurotransmitters:

Hoofdstuk 12: Antidepressiva

Er zijn veel verschillende klassen en individuele antidepressiva. Hier wordt beschreven hoe diverse antidepressiva werken en hoe – in welke volgorde en in welke combinatie – ze gebruikt kunnen worden.

Algemene beginselen van antidepressiva

• Respons: 50% vermindering van symptomen door de behandeling.

• Remissie: bijna of gehele vermindering van symptomen na behandeling.

• Terugval: de depressie keert terug voordat een remissie is bereikt of binnen de eerste maanden na een remissie

• Terugkeer: de depressie keert terug na een langere periode van remissie.

Ongeveer één derde van de patiënten heeft een respons binnen acht weken na aanvang van de eerste medicamenteuze behandeling. Slechts twee derde van alle patiënten bereiken volledige remissie van hun symptomen. Patiënten die een medicamenteuze behandeling voortzetten hebben een veel minder grote kans op terugval. Hier ligt ook meteen het grootste probleem: bijna één derde van de patiënten stopt vroegtijdig met de medicatie. Veel mensen stoppen al voordat het medicijn überhaupt de kans heeft gehad om te werken.

Wanneer er geen volledige remissie wordt bereikt, zijn de overblijvende symptomen vaak slapeloosheid, vermoeidheid, pijnklachten, concentratieproblemen en gebrek aan interesse.

Depressieve stemming, suïcidegedachten en psychomotorische vertraagdheid verminderen meestal wel goed door medicatie.

Wanneer antidepressiva zorgt voor remissie, is de kans op terugval relatief laag in vergelijking met mensen die niet tot volledige remissie komen. Kans op terugval blijft echter hoog en deze wordt hoger naarmate patiënten meer behandelingen nodig hebben om in remissie te komen.

De verhouding tussen risico en effect van de behandeling is het meest gunstig bij volwassen patiënten. Bij jongeren is het minder gunstig vanwege een toegenomen risico op suïcide. Ouderen kunnen reageren meestal minder goed op de antidepressiva en ervaren meer bijwerkingen.

Werking antidepressiva

Er zijn verschillende klassen antidepressiva, maar allemaal hebben ze hetzelfde principe, namelijk het boosten van de synaptische activiteit van een of meer van de drie monoamines; DA, 5HT en NE. Vaak wordt dit gedaan door het blokkeren van een of meer presynaptische transporters, namelijk de DAT, de NET en de SERT.

De antidepressieve werking van de medicatie is niet zo snel merkbaar als de verhoging van de monoamines. Dit komt mogelijk door receptorsensitiviteit. De toename van het neurotransmitter-niveau leidt pas na enige tijd tot aanpassingen in de receptorsensitiviteit, namelijk downregulatie, ofwel het minder sensitief worden van de receptors. Die downregulatie zorgt voor de antidepressieve werking. De bijwerkingen zijn echter wel vrijwel meteen aanwezig, maar meestal wordt geobserveerd dat naarmate de antidepressiva hun werk gaan doen, de tolerantie voor de bijwerkingen toe neemt. Dit is logisch, want hoe beter je je voelt, hoe beter je kan omgaan met de negatieve effecten van de medicatie. Anderzijds worden de bijwerkingen ook daadwerkelijk minder omdat er sprake is van desensitatie (downregulatie) van de receptoren.

De aanpassingen in receptor-aantal en -sensitiviteit worden mogelijk veroorzaakt door wijzigingen in de gen-expressie, zoals een verhoogde synthese van het neurotrofine BDNF en toename van diverse proteïnen.

Selective Serotinin Reuptake Inhibitors (SSRI’s)

Het idee is dat er bij depressieve patiënten een 5HT-deficiëntie is waardoor het aantal 5HT-receptoren is upgereguleerd. Hierdoor zijn er veel meer 5HT1A en postsynaptische 5HT receptors waardoor er veel inhibitie van 5HT is en er ook heel veel 5HT nodig is om een postsynaptische receptor te stimuleren. SSRI’s verhinderen de heropname van 5HT door de transporter SERT te blokkeren. Hierdoor neemt de concentratie van 5HT toe. Dit vindt niet alleen in de presynaptische axon terminal plaats, maar ook aan het somatodendritische deel van de 5HT-neuron (in de buurt van het cellichaam). Opvallend is dat bij aanvang van de behandeling de 5HT-concentratie vooral toeneemt rondom het cellichaam en minder bij het uiteinde van de axon. De somatodendritische 5HT1A autoreceptoren desensitiseren (downregulatie) als gevolg van de toegenomen hoeveelheid 5HT in dat gebied. Daardoor is er niet langer inhibitie en komt er weer een impuls in de neuron, wat als gevolg heeft dat er 5HT wordt vrijgelaten vanuit de axon. Vervolgens kan er dus een toename van 5HT zijn in de synaptische spleet. Er is dan al enige tijd verstreken. De toename van 5HT in de synaptische spleet kan leiden tot desensitisatie van de postsynaptische 5HT-receptoren, wat vermoedelijk samenhangt met een vermindering van bijwerkingen.

Bijwerkingen kunnen bestaan uit angst, rusteloosheid, vertraagde psychomotoriek, milde Parkinson-klachten, seksuele disfunctie en verminderd libido. Vrijwel alle bijwerkingen kunnen begrepen worden als ongewenste acties van 5HT op ongewenste receptor-subtypes in ongewenste paden

SSRI’s blokkeren vrijwel alle SERT’s. De invloed van 5HT is echter niet gelijk in alle hersengebieden. Dit verklaart mogelijk waarom niet alle symptomen van depressie hetzelfde beïnvloed worden. SSRI’s zouden vooral goed werken bij patiënten met een verhoogd negatief affect (schuld, angst, vijandigheid, irritatie, eenzaamheid) waarbij men wel spreekt van een 5HT deficienty syndroom. Symptomen die meer te maken hebben met een verminderd positief affect worden minder goed verholpen met SSRI’s.

Serotonin Norepinefrine Reuptake Inhibitors (SNRI’s)

SNRI’s verhinderen de heropname van 5HT en NE door het blokkeren van transporters SERT en NET. Hoewel lang gedacht is dat medicatie vooral gericht moest zijn op een specifiek doel om zo de mogelijke bijwerkingen zoveel mogelijk te verminderen, wordt er nu toch weer gedacht dat een meervoudige werking nodig kan zijn. SNRI’s hebben naast de invloed op 5HT en NE ook invloed op DA in de prefrontale cortex. Dit is omdat er weinig DA-transporters zijn in de prefrontale cortex en DA daar meer diffuus aanwezig is. DA wordt echter ook opgenomen door de transporter van NET, waardoor de activiteit van DA dus eindigt bij NE-neuronen. Door de blokkering van NET in de prefrontale cortex, is er niet alleen meer NE aanwezig maar ook meer DA dat daardoor een nog grotere actieradius heeft.

Dit zou vooral goed effect hebben bij patiënten met NE deficientie syndroom (of misschien beter: DA deficiëntie syndroom), waarbij vooral sprake is van een verminderd positief affect.

Bijwerkingen van SNRI’s kunnen bestaan uit tremoren, motorische activatie, agitatie en veranderde bloeddruk.

Andere vormen van antidepressiva:

• Norepinefrine Dopamine Reuptake Inhibitors (NDRI’s): Blokkeren NET en DAT (Bubropion).

• Selective Norepinefrine Reuptake Inhibitors (NRI’s): blokkeren NET.

• Serotonin Norepinefrine Disinhibitors (SNDI’s): Blokkeren alpha 2-receptoren, wat leidt tot de disinhibitie van zowel serotonine 5HT als NEnorepinefrine. (bv. mirtazepine).

• Serotonin Antagonist / Reuptake Inhibitors (SARI’s): blokkeren zowel 5HT2A en 5HT2C-receptoren als SERT. Hierbij is het van belang dat 5HT2A en 5HT1A receptoren een tegengestelde werking hebben; 5HT op 5HT2A-receptoren heeft een exciterend effect en 5HT op 5HT1A heeft een inhiberend effect. Medicatie die de 5HT2A-receptor blokkeert versterkt de inhiberende werking van 5HT1A-receptoren. Door de blokkering van SERT is er meer 5HT die dan vooral op 5HT1A werkt. 5HT1A-receptoren stimuleren gen-expressie door signaaltransductie via een second messengersysteem. 5HT op de 5HT2A-receptoren blokkeert deze signaaltansductie. Dus door de blokkering van 5HT2A en de versterking van 5HT1A wordt de regulatie van neurotrofe factoren geholpen, wat tot vermindering van depressieve klachten zou leiden. Bovendien kan de blokkering van 5HT2A en de werking van 5HT1A ervoor zorgen dat er geen afgifte van glutamaat is aan disfunctionerende piramidale neuronen.

Klassieke antidepressiva: MAO-blokkers

Klassieke antidepressiva inhiberen het enzym MAO. MAO bestaat uit twee subtypes, MAO-A en MAO-B. MAO-A breekt 5HT, NE en DA af. MAO-B breekt DA af, en 5HT en NE alleen als deze in hoge dosis aanwezig zijn. Selectieve MAO-A inhibitie leidt to meer 5HT en NE en in mindere mate DA, omdat dit ook nog door MAO-B wordt afgebroken. Inhibitie van MAO-A is dus een effectieve antidepressieve strategie. Selectieve MAO-B inhibitie leidt tot wat meer DA, maar aangezien MAO-A ook DA afbreekt is dit slechts een kleine toename. MAO-B inhibitie heeft dus weinig antidepressieve werking. De lichte verhoging van DA kan wel goed werken voor andere stoornissen, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson. Een gecombineerde blokkering van MAO-A en MAO-B leidt tot sterke verhoging van zowel 5HT, NE als DA. Nadeel van MAO-blokkers is het risico op hypertensie (verhoogde bloeddruk) na inname van voedsel dat tyramine bevat. Tyramine zorgt dat NE vrijkomt. Normaal gesproken kan NE niet tot gevaarlijke hoeveelheden komen omdat het wordt vernietigd door MAO. Wanneer MAO geblokkeerd is, is er het gevaar dat de hoeveelheid NE te hoog wordt. Te veel NE kan vasoconstrictie (vaatvernauwing) en dus een verhoogde bloeddruk veroorzaken.

Tyramine zit in voedsel wat bedorven of gefermenteerd is, maar ook in:

• Gedroogde, gerookte of gefermenteerd vlees, gevogelte of vis.

• Tuinbonen.

• Oude kazen.

• Non-gepasteuriseerd of tapbier.

• Marmite en zuurkool.

• Soja en tofu-producten.

De mogelijke fatale hypertense reactie die kan ontstaan door teveel tyramine kenmerkt zich door (achter)hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, zweten en vergrote pupillen. RIMA´s zijn een mogelijk nieuw medicijn die zorgen voor inhibitie van MAO-A zonder risico voor tyramine-reactie doordat de actie op het enzym niet onomkeerbaar is en de blokkering van MAO stopt in geval van ophoping van NE. MAO-blokkers kunnen ook niet gecombineerd worden met decongestiva, stimulantia en medicatie die op welke wijze dan ook de hoeveelheid DA, NE of SE verhoogt. Het is dus zeer gevaarlijk om een combinatie te maken met andere antidepressiva. Ook grote hoeveelheden SE (leidt tot hyperthermie) en DA (leidt tot gedragsproblemen en agitatie) kunnen fataal zijn.

Klassieke antidepressiva: Tricyclische Antidrepressiva (TCA)

Tricyclisiche antidepressiva werden vooral zo genoemd vanwege de chemische structuur bestaande uit drie ringen. Ze blokkeren NE-heropnamepompen en werken als antagonist op histamine 1 (H1), alpha 1 (A1) en muscarine 1 (M1) receptoren. Ook blokkeren ze VSSC’s. Sommige TCA’s zijn SERT-inhibitors en sommigen inhiberen 5HT2A en 5HT2C-receptoren. Ze hebben een goed antidepressief effect, maar als nadeel ernstige bijwerkingen:

• Slaperigheid en gewichtstoename (door antihistamine-werking op H1)

• Droge mond, troebele visie, slaperigheid en constipatie (door blokkade M1 receptor)

• Hypotensie, slaperigheid en duizeligheid (door blokkade alpha 1 adrenerge receptor)

• Bij overdosis: coma, insulten, hartritmestoornissen en mogelijk overlijden (doordat voltage-sensitieve sodium-kanalen geblokkeerd raken)

Pharmacokinetica bij antidepressiva

Bepaalde antidepressiva zijn substraten voor het CYP450 1A2 enzym. CYP450 1A2 wordt geïnhibeerd door bepaalde SSRI’s (bijv. Fluvoxamine). Als dit middel tegelijk wordt gegeven met substraten van dat enzym, zullen die substraten niet meer efficiënt verwerkt worden.

Enzym CYP450 3A4 is ook van belang. Sommige antidepressiva zijn substraten voor 3A4 en andere zijn juist inhibeerders van dit enzym. Bij het toedienen van meerdere middelen is het van belang op te letten of deze geen ongunstige interactie hebben.

Oestrogeen

Oestrogeen moduleert gen-expressie door te binden aan oestrogeen-receptoren. Oestrogeen-receptoren verschillen per hersengebied. Wanneer een gen wordt aangezet door oestrogeen leidt dit tot synaptogenese, zenuwgroei en neurotrofines om apoptose of degeneratie te voorkomen. Oestrogeen heeft impact op de stemming en op het tri-monoaminesysteem. Oestrogeen moduleert bovendien de activiteit van GABA en glutamaat. Wanneer het oestrogeengehalte laag is, dan zijn GABA-interneuronen actief en worden piramidale neuronen geïnhibeerd. Als het oestrogeengehalte stijgt in het begin van de menstruele cyclus, dan wordt GABA-inhibitie gereduceerd en vindt er dus disinhibitie plaats van piramidale neuronen, wat leidt tot glutamaat-afgifte. Aanhoudende activatie van NMDA-receptoren door glutamaat in de laatste periodes van de cyclus triggeren een lange termijn potentie (LTP) en veranderingen, waaronder de formatie van dendritische spines. Wanneer het oestrogeen vervolgens weer daalt, zullen GABA-interneuronen weer actiever worden, waardoor neuronen geïnhibeerd worden en het voortzetten van de dendritische spines-formatie wordt voorkomen.

De incidentie van depressie bij vrouwen weerspiegelt hun veranderingen in oestrogeenniveau in het leven. Er zijn diverse momenten in het vrouwenleven waarin de kans op depressie groter is, vooral postpartum en tijdens de overgang naar menopauze. Incidentie van depressie is bij vruchtbare vrouwen zo’n twee tot drie keer zo groot als bij mannen. Bij mannen is de kans op depressie vanaf de puberteit redelijk stabiel gedurende hun hele leven.

Andere behandelingen van depressie

• Electroconvulsie therapie (ECT) is erg effectief bij aanhoudende depressie. Het is het enige antidepressieve middel dat snel effect heeft. Het achterliggende mechanisme is niet bekend.

• Nervus Vagus Stimulatie (NVS) vindt plaats met een soort pacemaker-achtig apparaat. De linker hersenzenuw die loopt via de hals (nervus vagus) heeft connecties met neurotransmitter-centra in de hersenen en kan dus monoamine-activiteit moduleren.

• Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS): magnetische beïnvloeding van buitenaf, waardoor signalen worden opgewekt in de hersenen.

• Psychotherapie: waarschijnlijk net zo effectief als antidepressiva.

Medicatievoorschrift bij depressie:

1. Eerste keuze: SSRI, NDRI of SNRI

2. Bij geen effect eerst nog een ander middel uit dat rijtje.

3. Als dat niet werkt: tricyclische antidepressiva, MAO-blokkers of NRI’s,

4. Bij nog geen effect: nog iets anders uit dit rijtje.

5. Eventueel aanvullen met benzodiazepines, lithium o.i.d..

6. Aanvullend mogelijk: cognitieve therapie, ECT of NVS.

Een aantal combinaties staan bekend om hun typerende werking:

• Slapeloosheid/angst combo: SSRI + buspirone of SSRI + SARI + mirtazepine + SDA

• Moeheid/cognitieve combo: NDRI/NRI + stimulant + modafinil + DA agonist

• Heroische combo (als niets werkt): hoge dosis SNRI/SSRI + A1 antagonist + NDRI/NRI + stimulant

Omdat er een verschil zou zijn tussen verlaagd positief affect of verhoogd negatief affect, zou het kunnen helpen om daar bij medicatie keuze rekening mee te houden. Verlaagd positief affect hangt samen met de disregulatie van DA (en NE) en verhoogd negatief affect hangt samen met disregulatie van serotoninen (en NE). Dus patiënten met verlaagd positief affect hebben mogelijk vooral baat bij NDRI’s, SNRI’,s of MAO’s. Terwijl patiënten met verhoogd negatief affect meer baat kunnen hebben bij serotonerge antidepressiva zoals SSRI’s, SARI’s en ook SNRI’s.

Mogelijkheden voor de toekomst:

• Atypische antipsychotica gaan mogelijk meer gebruikt worden voor depressie.

• Nieuwe 5HT-receptoren zullen doelwit worden van antidepressiva (bijv. 5HT2C)

Hoofdstuk 13: Stemmingsstabilisatoren

In dit hoofdstuk worden de farmacologische concepten van stemmingsstabilisatoren besproken. Er zijn veel manieren waarop de stemming gestabiliseerd kan worden en dus ook veel soort medicijnen die hiervoor gebruikt worden.

Wat is een stemmingsstabilisator?

Oorspronkelijk was een stemmingsstabilisator een medicijn dat mania tegenging en daardoor het manische gedeelte van een bipolaire stoornis stabiliseerde. Tegenwoordig zijn er meer soorten stemmingsstabilisatoren, waaronder lithiumachtige medicijnen, anti-epileptica en atypische psychotica. Deze drugs werken allemaal op een of andere manier om de symptomen van een bipolaire stoornis tegen te gaan. Zo heb je op mania gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren vanaf boven, en op depressie gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren van onderen.

Lithium, de klassieke stemmingstabilisator

Lithium wordt al vijftig jaar gebruikt. Het is een ion waarvan de werking niet precies bekend is, maar vermoed wordt dat het invloed heeft op signaaltransductie, misschien door de inhibitie van second messenger-enzymen of door interactie op een andere plek in een transductie kaskade. Het is effectief tegen manie, met name tegen een euforische manie. Het gaat daarnaast ook zelfmoord tegen. Het werkt minder goed tegen de depressieve fase van een bipolaire stoornis. Bekende bijwerkingen van lithium zijn misselijkheid, overgeven, diarree, gewichtstoename, haarverlies, acne, tremoren, sedatie, verminderd cognitief functioneren en slechte coördinatie. Het heeft op lange termijn ongunstige effecten op de nieren en schildklieren. Vanwege gewichtstoename is het van belang om parameters als BMI te monitoren. Het is belangrijk om bij Lithium een dosis te vinden die boven de therapeutische drempel is, maar onder het niveau dat bijwerkingen geeft. Lithium werkt goed als onderhoudsmedicatie, maar ook voor de acute fase.

Anti-epileptica als stemmingsstabilisatoren

Gebaseerd op het idee dat mania meer mania-episodes uitlokt en dat een insult andere insulten uitlokt, is geprobeerd om anti-epileptica op dezelfde manier manische fases te beperken als ze insulten verminderen bij epilepsie. Dit bleek in sommige gevallen effectief:

Atypisiche antipscyhotica

Dezewerken soms ook voor niet-psychotische manie. Waarschijnlijk door de D2-antagonistische werking. Daarnaast werken ze goed tegen depressie, waarschijnlijk door hun werking op 5HT2A, 2C en 1A receptoren. De A1 inhibitie gaat waarschijnlijk de slapeloosheid tegen die vaak gezien wordt bij een bipolaire stoornis. Niet alle atypische antipsychotica werken voor iedereen even goed. Risperidon, olanzapine, quetiapine, ziprasidone en aripiprazole hebben een bewezen anti-manische werking. Quetiapine en olanzapine zijn ook effectief tegen bipolaire depressie.

Andere middelen die worden gebruikt bij bipolaire stoornis

• Benzodiazepinen: deze worden soms gebruikt om agitatie te verminderen en kalmering te bieden.

• Memantine: een NMDA-antagonist die wordt gebruikt tegen de ziekte van Alzheimer. Daarnaast is het enigszins effectief bij een bipolaire stoornis.

• Amantadine: een NMDA-antagonist die wordt gebruikt tegen de ziekte van Parkinson. Het zou goed kunnen werken tegen de depressieve fase, maar het verhoogt daarbij de kans op een manie. Het moet dus altijd in combinatie met een anti-manisch middel worden gegeven.

De meeste patiënten hebben een combinatie van middelen nodig. De beste combinatie is lithium of valproïnezuur samen met een atypisch antipsychoticum. Er zijn een aantal goed werkende combinaties:

• Li-Do: lithium + divalproex (depakote)

• La-Do: lamotrigine + divalproex

• La-Li: lamotrigine + lithium

• La-Li-Do: lamotrigine + lithium + divalproex

• Boston bipolar brew: een combinatie van stemmingsstabilisatoren zonder antidepressivum

• California careful cocktail: stemmingsstabilisator + antidepressivum

• Tennessee mood shine: antidepressivum + atypisch antipsychoticum

• Buckeye bipolar bullets: lamotrigine (+quetiapine)

Mogelijkheden voor de toekomst:

• Nieuwe antipsychotica en nieuwe anti-epileptica.

• Nieuwe manieren om GABA-actie te vergroten of glutamaat te blokkeren.

Hoofdstuk 14: Angststoornissen en Anxiolytica

Dit hoofdstuk richt zich vooral op verschillende hersencircuits en neurotransmitters die voornamelijk te maken hebben met de amygdala en die ten grondslag liggen aan angststoornissen.

Angststoornissen

Angststoornissen gaan vaak samen met andere stoornissen, zoals depressie, middelenmisbruik, ADHD, bipolaire stoornissen, pijnstoornissen, slaapstoornissen en meer. Angststoornissen kennen twee kernsymptomen: angst en zorgen. Angst wordt gereguleerd door de amygdala en uit zich in paniek of fobieën. Zorgen worden gereguleerd door de CSTC-loop en uiten zich in overdreven bezorgdheid, ongerustheid over de toekomst en obsessies. Overactiviteit van neuronen in de amygdala of de CSTC ligt ten grondslag aan een angststoornis.

GABA, angst en benzodiazepines

GABA is één van de belangrijke neurotransmitters die betrokken is bij angst en wordt beïnvloed door angstremmende medicatie. GABA is een inhiberende neurotransmitter; het reduceert dus activiteit onder andere in de amygdala en de CSTC-loops. GABA-activiteit kan worden beëindigd door GAT. Binnen de cel kan GABA worden vernietigd door het enzym GABA-Transaminase (GABA-T). Er zijn drie belangrijke GABA-receptoren: GABA-A, GABA-B en GABA-C. A en C zijn ligand-afhankelijke ionkanalen. GABA-A receptoren zijn het doelwit van diverse angstverlagende middelen (bijv. benzodiazepines en alcohol). Er zijn twee typen GABA-A receptoren:

• Benzodiazepine-sensitieve GABA-A-receptoren: deze mediëren fasische remming, wat plaatsvindt in uitbarstingen die getriggerd worden door te hoge concentraties van GABA. Benzodiazepines verhogen deze fasische postsynaptische inhibitie in overactieve neuronen in de amygdala of in de CSTC-loop, waardoor angst en zorgen afnemen.

• Benzodiazepine-insensitieve GABA-A-receptoren: deze zijn extra-synaptisch en nemen de GABA op die diffuus verspreid is in de synaps. Deze benzodiazepine-insensitieve GABA-A-receptoren mediëren een tonische inhibitie.

Benzodiazepinen vergroten de werking van GABA. Er zijn verschillen in benzodiazepine-sensitieve GABA-A-receptoren. Sommigen (met alpha-1-subunits) zijn belangrijker bij regulatie van slaap en anderen (alpha-2-subunits) zijn belangrijker bij de regulatie van angst. De huidige benzodiazepines zijn echter niet selectief en werken dus op alle alpha-receptoren. Benzodiazepines werken als PAM’s. Benzodiazepines hebben geen eigen activiteit maar versterken de activiteit van het aanwezige GABA. Inhibitie van GAT, inhibitie van GABA-T, verhogen van GABA en partieel alpha 2 of 3-agonisme leiden allemaal tot een anxiolytische werking. Het uiteindelijke doel is de overactieve cellen van de amygdala en de CSTC-loop te inhiberen.

Een theorie over de biologische basis van angststoornissen is dat er de benzodiazepine-receptoren abnormaal zijn ingesteld en dat het gehele agonistenspectrum daardoor iets verschoven is. Een volle agonist is dan bijvoorbeeld net zo effectief als een patiële agonist en een antagonist werkt als een omgekeerde agonist. Dit idee wordt versterkt door de ontdekking dat flumazil – een normaliter stille antagonist – de positieve allosterische modulatie van benzodiazepines omdraait bij mensen met een angsstoornis en dus bij hen werkt als een omgekeerde agonist.

5HT, stress en angst

5HT heeft een inhiberend effect op sommige delen van de amygdala. Meer 5HT leidt dus tot minder activiteit in de amygdala en minder angst. Dit is de reden dat serotonerge middelen angst en stress doen afnemen. Sommige mensen worden ‘angstig geboren’, aangezien ze een actievere SERT-heropnamepomp hebben, waardoor er minder 5HT minder lang aanwezig is in de synaptische spleet. Daardoor is er te weinig inhibitie van de amygdala en reageert die heftiger op angstige stimuli. Mensen met het L-genotype van SERT reageren minder op foto’s van angstige mensen dan mensen met het S-genotype. Mensen met het S-genotype hebben dus meer kans op het ontwikkelen van een angststoornis.

Stress leidt mogelijk tot atrofie in de hersenen, waarbij met name de hippocampus aangetast wordt. De reden hiervoor zou kunnen zijn dat genen die groeifactoren – zoals brain-derived-growth-factor (BDNF) – produceren, uitgezet raken door stress. Hierdoor worden neuronen minder goed onderhouden en sterven ze af. 5HT kan de hoeveelheid BDNF verhogen in de hersenen door bepaalde signaaltransductiecascades aan te zetten. Serotonerge middelen zouden dus ook mogelijk atrofie tegen kunnen gaan.

Stressgevoeligheid

Zoals eerder uitgelegd, zijn sommige mensen gevoeliger voor het ontwikkelen van een angststoornis dan anderen vanwege de genetische samenstelling. Echter, ook de omgeving bepaalt of iemand een stoornis ontwikkelt of niet. Hierover zijn een aantal hypothesen:

• Stress-diathese-hypothese: (uitgelegd in hoofdstuk 6) interactie tussen aanleg (in dit geval SERT-genotype) en omgevingsfactoren (in dit geval stress) leidt tot een stoornis.

• Stresssensitisatie-hypothese: een kwetsbaar circuit kan niet alleen ontstaan door genen, maar ook door omgevingsfactoren (zoals kindermisbruik). Stress in de kindertijd zou leiden tot een normale stressactivatie, zolang het niet overweldigend of chronisch is. Weinig stress zou leiden tot verminderde reactiviteit op stress, wat juist wat weerbaarder maakt. Ernstige, langdurige stress (bijv. kindermishandeling) zou echter leiden tot stresssensitisatie waarbij de hersengebieden ook in de afwezigheid van een stressor geactiveerd zijn. Personen met stresssensitisatie hoeven nog geen symptomen te hebben, maar lopen een verhoogd risico om deze te ontwikkelen bij blootstelling aan toekomstige stressoren.

Stress en de HPA-as

De hypothalamus-hypofyse(pituitary)-bijnier(adrenal glands)-as (HPA-as) speelt een grote rol bij stress. De normale stressreactie van de HPA-as is verhoging van hypothalamusactiviteit, waardoor de afgifte van Corticotropin releasing factor (CRF) ook toeneemt. CRF stimuleert op zijn beurt de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de hypofyse. ACTH zorgt ervoor dat glucocorticoïden worden geproduceerd door de bijnieren. De glucocorticoïden geven negatieve feedback aan de hypothalamus zodat de HPA-as weer normaal wordt. Bij chronische of terugkerende stress kunnen glucocorticoïden verhoogd blijven, wat tot hippocampus atrofie kan leiden. Hippocampus-atrofie zorgt ook voor een overactieve HPA-as waardoor er een vicieuze cirkel ontstaat. Nieuwe anxiolytische medicatie die de HPA-as beïnvloedt door onder andere antagonisme van glucocorticoïde-receptoren, CRF-receptoren en vasopressine-receptoren wordt momenteel onderzocht.

Noradrenerge hyperactiviteit bij angststoornissen

NE geeft input in de amygdala maar ook in andere gebieden. Het speelt een belangrijke rol bij angstresponsen. Noradrenerge hyperactiviteit kan leiden tot angst, paniekaanvallen, tremoren, zweten, nachtmerries en prikkelbaarheid. Medicatie die leidt tot NET-inhibitie (NRI’s, SNRI’s) zou dus kunnen leiden tot een vermindering van angst. Andere noradrenerge anxiolytische medicatie zijn alpha 1 en beta-blokkers.

Angstconditionering

Angstconditionering vindt plaats doordat de amygdala als het ware onthoudt welke stimuli aanwezig waren bij de angstervaring. Blootstelling aan die stimuli wekt daardoor weer angst op. Angstconditionering kan geïnhibeerd worden door herhaalde ervaring waarin de stimulus zonder negatieve gevolgen wordt ervaren. Hierdoor wordt de respons op de stimulus steeds minder. Dit wordt vaak angstextinctie genoemd, maar dat is mogelijk niet juist. De VMPFC en de hippocampus leren weliswaar nieuwe dingen en zenden dat naar de amygdala zodat die de angstrespons onderdrukt, maar dat betekent niet dat deze angstrespons er niet meer is. De angstervaring is vergeven, maar niet vergeten. Bij de output hangt het er dus van af welke synapsen het meest robuust zijn. Om hierbij te helpen werken NMDA co-agonisten D-cycloserine goed. Het nemen van deze medicatie tijdens een blootstelling aan de stimulus zonder negatieve ervaring (in bijv. exposure therapie) helpt het versterken van de ‘niet angstige’-synapsen. Het geven van beta-blokkers vlak na een trauma zou juist de versterking van synapsen tegengaan, waardoor er geen angstconditionering ontstaat.

CSTC-loops en zorgen

CSTC-loops worden gereguleerd door diverse neurotransmitters, waaronder 5HT, GABA, DA, NE, glutamaat en spanningsafhankelijke ionkanalen. Overactivatie van de CSTC-loop die begint en eindigt in de DLPFC kan leiden tot zorgen of obsessies. Het enzym COMT, dat DA afbreekt, heeft hier mogelijk mee te maken. Er zijn twee varianten van COMT: val en met. Personen met het met-genotype van COMT hebben een efficiëntere informatieverwerking in de DLPFC tijdens een cognitieve taak; zij hebben namelijk lagere COMT-activiteit en dus hogere DA-niveaus. Mensen met het met-genotype hebben echter door de hoge DA-niveaus het risico dat stressoren tot excessieve DA-activiteit kunnen leiden, wat vervolgens symptomen van zorgen en obsessies creëert. Mensen met het val-genotype hebben aan de andere kant meer kans op het ontwikkelen van schizofrenie.

Behandeling van angststoornissen

• Gegeneraliseerde angststoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines

• Paniekstoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines.

• Sociale angststoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines. Bij geen effect eventueel bèta- of MAO-blokkers.

• PTSS: SSRI / SNRI. Bij voorkeur geen benzodiazepines vanwege comorbide middelenmisbruik.

• Obsessieve compulsieve stoornis: SSRI in hoge dosis. Bij geen effect Clomipramine (TCA).

Hoofdstuk 15: Pijn en behandeling van pijnstoornissen

De behandeling van chronische pijnstoornissen door middel van pychofarmaca is een relatief nieuw gebied in de psychofarmacologie. Er zijn discussies over de symptomatische en physiologische overlap tussen pijnstoornissen en psychische stoornissen, voornamelijk depressie en angststoornissen. In dit hoofdstuk worden de klinische en biologische aspecten van pijn onder de loep genomen en kijken we naar hoe dit behandeld kan worden met veel van dezelfde middelen die we ook voor angst of depressie gebruiken.

Pijn

Pijn is een onplezierige sensorische en/of emotionele ervaring, wat veroorzaakt wordt door feitelijke of mogelijke weefselschade of die beschreven wordt in termen van weefselbeschadiging. Daadwerkelijke weefselschade is dus niet noodzakelijk en pijn is gedefinieerd als een menselijke en subjectieve ervaring.

Soorten pijn:

• Acute pijn: heeft een vitale functie, namelijk het wijzen op schade aan het lichaam en het met rust laten van een gewond gedeelte van het lichaam. Deze pijn trekt weg, is een natuurlijk proces, heeft een duidelijke oorzaak en reageert goed op behandeling

• Chronische pijn: wanneer de oorzaak niet duidelijk is of niet kan worden verholpen houdt de pijn soms aan en wordt er gesproken van chronische pijn. Deze pijn trekt vaak niet meer weg, is pathologisch en moeilijk te behandelen.

De oorzaken van chronische pijn kunnen ingedeeld worden in drie categorieën:

• Perifeer: oorzaak buiten het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg). Reageert goed op NSAID’s (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) en opiaten.

• Centraal: oorzaak binnen het centrale zenuwstelsel. Reageert goed op SNRI’s, α2δliganden (alpha 2 delta liganden), TCA’s en anti-epileptica.

• Gemengd: oorzaak zowel binnen als buiten het centrale zenuwstelsel. Reageert voornamelijk goed op centrale behandelingen, maar beide soorten helpen.

Hypalgesie: te veel pijn naar aanleiding van een pijnprikkel

Allodynie: pijn naar aanleiding van een niet pijnlijke prikkel

Analgesie: de vermindering van pijn zonder normaal gevoel te verminderen

Normale pijn en de activatie van nociceptieve zenuwen

Nociceptie is het proces waarbij een nociceptor, een zenuw gespecialiseerd in het waarnemen van prikkels met een schadelijke invloed, een schadelijke stimulus detecteert en een actiepotentiaal opwekt om een signaal door te geven aan de hogere nociceptieve centra in de hersenen. Nociceptieve impulsen kunnen gereduceerd of gestopt worden door de VSSCs te blokkeren.

Er zijn drie verschillende soorten primaire afferente neuronen (PAN’s):

• A β vezels: detecteren kleine bewegingen, lichte aanraking, beweging van het haar en vibraties.

• A δ vezels: detecteren schadelijke mechanische stimuli en niet schadelijke thermale stimuli.

• C vezels: worden alleen geactiveerd bij schadelijke mechanische, thermale of chemische stimuli.

Abnormale centrale verwerking van deze neuronen kunnen de subjectieve ervaring van pijn creëren in psychiarische stoornissen (zoals fibromyalgie, depressie, prikkelbare darm syndroom of angst).

Alle cellichamen van deze PAN’s liggen in achterhoorn ganglia en ze synapsen op projectie-neuronen in de achterhoorn in het ruggenmerg. Deze projectieneuronen zenden het signaal door het ruggenmerg naar je hersenen. De tractus spinothalamicus loopt vanaf het ruggenmerg (spino) naar de thalamus (thalamicus) en geeft informatie over de intensiteit en de locatie van acute (vitale) pijn. Deze kan worden geblokkeerd door 5HT, opiaten en SNRI’s, wat ervoor zorgt dat er geen bewuste pijnsensatie plaats vindt in de hersenen. Deze plaatselijke verdovende middelen blokkeren de VSSC’s, waardoor het actiepotentiaal stopt.

Neuropathische pijn

Neuropathische pijn is chronische pijn die voortkomt uit schade of slecht functioneren van (een deel van) het zenuwstelsel, bijvoorbeeld door ziekte of trauma. Hierdoor wordt de elektrische activiteit van neuronen veranderd, wat leidt tot pijnsensatie.

Een normale zenuw heeft VSSC’s aan de uiteinden en bij de knopen van ranvier (de korte stukjes niet gemyeliniseerde delen van de axon). Wanneer een zenuw doorgesneden wordt groeien uit de zenuw nieuwe uitspruitsels om het vorige doel weer te bereiken. Deze spruiten groeien alle kanten op en vormen verwarde (tangled) neuroma’s. VSSC’s hopen zich op en hierdoor ontstaat spontane ectopische activiteit en verhoogde gevoeligheid voor schadelijke stimuli. Ditzelfde gebeurt wanneer er sprake is van demyelinisatie van een neuron, door een ziekte als MS of guillain barré. Op de gedemyeliniseerde plekken stapelen de VSSC’s zich op en er ontstaat ectopische activiteit en verhoogde gevoeligheid. De afwezigheid van myeline kan ook leiden tot ephaptische overspringing (ephaptic cross-talk) van signalen: activiteit van één zenuw slaat over naar andere zenuwen.

Pijnmodulatie

Op elke plek in het zenuwstelsel kan het nociceptieve pijnsignaal gemoduleerd worden om het signaal zwakker of juist sterker te maken. NSAID’s als ibuprofen, diclofenac of asperine blokkeren bijvoorbeeld de transmissie van nociceptieve impulsen die geassocieerd zijn met ontsteking.

Er zijn drie belangrijke afdalende remmende paden:

• Afdalende endorfine pad: Endorfinen worden vrijgelaten en werken via de presynaptische mu-opiod receptoren om de nociceptive PAN’s te inhiberen in de achterhoorn.

• Afdalende spinale norepinefrine (NE) pad. Zie hieronder.

• Afdalende spinale serotonerge (5HT) pad. Bij 2 en 3 worden of noradrenerge of serotonerge-neuronen vrijgelaten die de activiteit van de achterhoorn-neuronen inhiberen. Dit voorkomt dat onschuldige lichamelijke input de hersenen bereikt en als pijn hier wordt geïnterpreteerd. Is deze inhibitie ontoereikend, dan wordt irrelevante nociceptieve input mogelijk als pijn geïnterpreteerd. Dit gebeurt waarschijnlijk bij IBS en fibromyalgie.

Een SNRI kan de norepinifrinerge en serotonerge neurotransmissie verhogen in de afdalende spinale paden naar de achterhoorn. Daardoor kan lichamelijke input het brein niet bereiken en kan het niet worden geïnterpreteerd als pijn.

Bij heftige verwondingen leidt afdalende inhibitie tot het vrijlaten van endogene opioïdes, 5HT en NE. Dit reduceert het vrijlaten van nociceptive neurotransmitters in de achterhoorn. Het reduceert ook de transmissie van nociceptieve impulsen naar het brein, waardoor pijn minder sterk wordt waargenomen. Dit proces maakt het mogelijk om met een zware verwonding uit een gevaarlijke situatie te vluchten. Afdalende faciliatie vervangt de afdalende inhibitie om de balans weer te herstellen; de pijn wordt weer sterk waargenomen.

De activiteit van de nociceptie bepaalt hoeveel pijn je voelt. Een actiepotentiaal op een presynaptisch neuron triggert sodiuminstroom. Dit leidt tot calciuminstroom, hetgeen leidt tot het vrijlaten van neurotransmitters. Soms leidt een actiepotentiaal tot minimale neurotransmitter-vrijlating. Dit betekent geen pijn (nociceptive input bereikt de hersenen niet). Sterkere actiepotentialen leiden ertoe dat VSSC’s langer open blijven en er meer neurotransmitters worden vrijgelaten, wat leidt tot acute pijn (nociceptive input bereikt de hersenen waardoor acute pijn ontstaat). Zeer sterke of herhaaldelijke actiepotentialen kunnen leiden tot een verlengde opening van de VSSC’s, waardoor overmatig veel neurotransmitters worden vrijgelaten. Dit leidt tot neuropathische pijn.

Alpha 2 delta liganden binden aan alpha 2 delta subunits van de voltage-sensitive calciumkanalen, waardoor de vorm van caliumkanalen wordt veranderd. Dit leidt tot minder calciuminstroming en reduceert overmatige stimulatie. Zowel SNRIs als alpha 2 delta liganden kunnen niet alleen chronische pijn verminderen, maar ook verhinderen dat pijn chronisch wordt.

Pijn in affectieve spectrum stoornissen en functionele somatische syndromen

In plaats van twee verschillende groepen van ziektes is er misschien eerder sprake van een spectrum met affectieve spectrumstoornissen als MDD of GAS aan de ene kant en functionele somatische syndromen, als fibromyalgie, IBS of hoofdpijn aan de andere kant. SNRIs en alpha 2 delta liganden – welke voor affectieve spectrumstoornissen gebruikt worden – zijn zowel bij de behandeling van pijn bij functionele somatische syndromen als de overlappende symptomen (zoals vermoeidheid, concentratie problemen) effectief.

Fybromyalgie: chronisch pijnsyndroom met als symptomen gevoeligheid van spieren, gewrichten en gewrichtbanden, zonder pathologie in de structuur. Voor de diagnose moet er een gevoeligheid zijn aan tenminste 11 van de 18 bepaalde ‘trigger points’ waar gewrichtbanden en spieren aan het bot gehecht zijn. Andere symptomen zijn vermoeidheid en niet-herstellende slaap, concentratieproblemen en mentale vermoeidheid (‘fibro-fog’, cognitieve symptomen). De oorzaak van fybromyaglia is niet bekend, mogelijk is dat het samenhangt met virale infecties, toxine of emotioneel of fysiek trauma. De meeste mensen met een diagnose fybromyalgie hebben comorbide een anst- of stemmingsstoornis, een functioneel somatisch syndroom of allebei. SNRI’s en alpha 2 delta liganden worden hiervoor vaak samen gegeven. SNRI’s voor de behandeling van de pijn, maar ook voor het reduceren van de angstsymptomen en het verbeteren van de slaap. Alpha 2 delta liganden voor de behandeling van de pijn, maar ook voor het verminderen van de angst en depressieve symptomen. De cognitieve symptomen (fibro-fog) die met fybromyalgie geassocieerd zijn worden met de alpha 2 delta liganden ook behandeld.

Prikkelbare Darm Syndroom (Irritatable Bowel Syndrome; IBS): de hersenen en darmen hebben farmacologische regulerende systemen die met elkaar verbonden zijn. IBS is mogelijk het gevolg van een verkeerde werking van deze systemen. In de toekomst zou de behandeling zich zowel op de hersenen als op de darmen kunnen richten. IBS heeft een gemeenschappelijke pathofysiologie met angst- en stemmingstoornissen. Mogelijk zijn SNRIs en alpha 2 delta liganden effectief voor de behandeling.

Hoofdstuk 16: Slaap- en Waakstoornissen

In dit hoofdstuk wordt de psychofarmacologie van slaap- en waakstoornissen behandeld. De detectie en behandeling van slaap-waakstoornissen wordt een steeds belangrijker deel van een psychiatrische evaluatie. Slaapstoornissen zijn dusdanig belangrijk en doordringend in alle aspecten van het leven dat het noodzakelijk is deze zo snel mogelijk op te lossen.

Slaap en wakker zijn

Het opwindingsspectrum loopt van onvoldoende opwinding (slaap) naar overmatige opwinding (psychose). Opwinding wordt beïnvloed door histamine, DA, NE, 5HT en acetylcholine. Twee systemen die betrokken zijn bij opwinding, slaap en waak:

• CSTC-loops reguleren opwinding onder andere door controle van het thalamische filter. Dit filter bepaalt of sensorische informatie als geluid of licht doorgegeven wordt aan de hersenen. Tijdens de slaap wordt alleen belangrijke informatie doorgegeven, want anders zou je overal wakker van worden. Behandeling van slapeloosheid is dus het versterken van het filter door GABA-versterkende middelen. De behandeling van slaperigheid is juist het verminderen van het filter door DA verhoging.

• Slaap/waak-switch op hypothalamus: of je wakker bent of slaapt wordt bepaald door de slaap/waak-switch. Deze switch lijkt een soort wip: staat de rechterkant naar beneden dan slaap je, staat de linkerkant naar beneden dan ben je wakker. De uit-knop is gelegen in de ventrolaterale preoptische nucleus (VLPO) van de hypothalamus en de aan-knop in de tuberomammilaire nucleus (TMN) van de hypothalamus. Deze switch wordt gereguleerd door histamine en GABA. Histamine-afgifte bevordert waken en GABA bevordert slapen. Hypocretine/orexine is een neurotransmitter die de slaap/waak-switch stabiliseert en er als het ware als een gewicht op de actieve (slaap of waak) kant van de wip gaat zitten, waardoor je niet plotseling wisselt van slaap naar waak. De nucleus suprachiasmaticus van de hypothalamus helpt ook bij de stabilisatie doordat deze structuur geactiveerd wordt door licht en dus als het ware de innerlijke klok is van je lichaam.

Insomnie en hypnotica

Insomnie of slapeloosheid is de meest voorkomende slaapstoornis. Het komt neer op overmatige nachtelijke opwinding waardoor je niet slaapt. De slaap/waak-knop staat op wakker, dus TMN staat aan en histamine inhibeert de VLPO. Drugs die goed werken tegen slapeloosheid zijn PAM’s, benzodiazepines, z-drugs (GABA-A PAM’s, namen beginnen met een Z), H1 antagonisten en 5HT2A/2C antagonisten.

Hypersomnie en hypnotica

Hypersomnie of overmatige slaperigheid overdag komt door een gebrekkige opwinding overdag. Drugs die hiertegen goed werken zijn stimulantia, modafinil en caffeïne.

Andere slaapstoornissen

• fase-vertraging circadiane ritmes: wanneer iemand ’s nachts actief is en ’s ochtends slaperig. De slaap/waak-knop wordt te laat aangezet. Er is dus geen activiteit in de ochtend en te veel activiteit in de avond. Dit kan verholpen worden door een daglichtlamp ‘s ochtends en de inname van melatonine ’s avonds, zodat de SCN gereset wordt en de slaap-waakknop eerder aan gaat.

• fase-versnelling circadiane ritmes: wanneer iemand te vroeg wakker wordt en ’s avonds erg moe is. Een daglichtlamp ‘s avonds en inname van melatonine ‘s ochtends kan helpen.

Histamine

Histamine is een belangrijkste neurotransmitter bij het reguleren van het waken en is daarom het doel van veel slaapbevorderende medicijnen (antihistamines). Histamine wordt afgebroken door twee enzymen die samenwerken: histamine NMT breekt histamine af en MAO-B converteert het tot een inactieve substantie (N-MIAAA). Histamine heeft verschillende receptoren. Histamine 1 en 2 zijn postsynaptisch en histamine 3 is een presynaptische autoreceptor. Wanneer histamine zich bindt aan het postsynaptische H1 dan activeert dat een G-proteïne gelinkt second messengersysteem, wat zorgt voor normale alertheid. Antagonisten van H1 verhinderen de activatie van de tweede messenger en faciliteren daardoor slaap. Wanneer histamine bindt aan presyaptische H3-autoreceptoren, dan wordt verdere afgifte van histamine stopgezet. Antagonisten van deze receptoren zijn waak bevorderend omdat ze de vrijlating van histamine disinhiberen.

Halfwaardetijd

De halfwaardetijd van een medicijn geeft de werkingsduur van een medicijn aan. Ultralange halfwaardetijd (>24 uur) zorgt voor accumulatie van het middel waardoor het risico op vallen ontstaat. Gewone halfwaardetijden (15-30 uur) zorgen voor een kater-effect slaperigheid en geheugenproblemen omdat de medicatie nog niet uitgewerkt is als iemand wakker gemaakt wordt. Te korte halfwaardetijd (1-3 uur) zorgt dat iemand ’s nachts weer wakker ligt. Halfwaardetijd van ongeveer zes uur zou het beste zijn.

Medicatievoorschrift bij slaapproblemen:

1. Eerste keuze zijn Z-middelen met een halfwaardetijd van circa zes uur of met een kortere halfwaardetijd als het alleen om inslapen gaat.

2. Tweede keuze zijn andere Z-middelen.

3. Derde keuze zijn PAM’s. Benzodiazepines hebben geen handige halfwaardetijd en ook andere nadelen, zoals verslavingsgevoeligheid en afkickverschijnselen. Deze worden daarom niet veel voorgeschreven.

Hoofdstuk 17: ADHD en Behandeling

ADHD en de farmacologische behandeling hiervan zijn onderdeel deel van de snel veranderende psychofarmacologie. Het wordt steeds meer gezien als niet slechts een aandachtsstoornis of alleen voorkomend bij kinderen. In dit hoofdstuk wordt ADHD, de oorzaken en de biologische basis voor symptoomvermindering door middel van psychofarmaca besproken.

Hersenen en ADHD

ADHD bestaat uit een drietal symptomen:

• Aandachtsproblemen

  • Problemen met selectieve aandacht

  • Problemen met volgehouden aandacht

• Hyperactiviteit

• Impulsiviteit

Het is momenteel het idee dat al deze symptomen het gevolg zijn van abnormaliteiten in de prefrontale cortex. Specifieke gebieden van de prefrontale cortex zijn verbonden met specifieke subcorticale hersenen gebieden via de CSTC-loops. Elk specifiek symptoom is gerelateerd aan een specifieke loop/circuit of één bepaalde structuur die die loop verstoord. Selectieve aandachtsproblemen worden gekoppeld aan de ACC, volgehouden aandachtsproblemen worden gekoppeld aan inefficiënte verwerking in de DLPFC, hyperactiviteit aan de prefrontale motor cortex en impulsiviteit aan de OFC. Problemen met aandacht en concentratie komen niet alleen voor bij ADHD. Deze symptomen komen voor in meerdere psychiatrische stoornissen. Het blijkt dat hetzelfde hersencircuit dat betrokken is bij ADHD ook centraal staat bij executieve functiestoornissen in andere syndromen. Dezelfde behandeling kan dan toegepast worden. De oorzaak van deze abnormaliteiten zijn voornamelijk genetisch en komen voort uit verkeerde synapsvorming en abnormale neurotransmissie.

De staat van opwinding bij ADHD

ADHD heeft te maken met het opwindingsmechanisme. Zowel te weinig als te veel opwinding kan tot inefficiënte informatieverwerking leiden.

• Hypoactiviteit (te weinig opwinding): hierbij is vooral gebrek aan aandacht, cognitief disfunctioneren, slaperigheid en impulsiviteit. De prefrontale cortex is minder actief en er is dus minder cognitieve controle. Dit is het gevolg van het niet goed werken van het signal-to-noise principe: alle informatie komt op hetzelfde niveau binnen, waardoor belangrijke zaken niet onderscheiden kunnen worden. Hyperactiviteit kan dan het gevolg zijn van pogingen om voor de hypoactieve toestand van de cortex te compenseren. Behandeling in deze situatie bestaat uit het verhogen van DA en NE-activiteit door middel van stimulantia, atomoxetine, guanfacine-ER en modafinil. Daardoor is er meer opwinding en betere informatieverwerking, wat leidt tot vermindering van de symptomen.

• Hyperactiviteit (te veel opwinding): hierbij is er ook cognitief disfunctioneren en gebrek aan aandacht. Vaak zijn er comorbide angst- en stemmingsstoornissen. Behandeling kan door middel van atomoxetine en guanfacine-ER.

ADHD in kinderen versus volwassenen

ADHD wordt doorgaans gezien als een kinderstoornis, maar blijkt toch ook een invloedrijke psychiatrische stoornis bij volwassenen te zijn. Klassieke ADHD begint rond het zevende levensjaar en duurt levenslang. Waarschijnlijk heb je de stoornis in dit geval al vanaf je geboorte, maar aangezien kinderen pas op hun zesde of zevende volgehouden en selectieve aandacht kunnen vertonen, vallen de symptomen hiervoor niet op. Dit is ook de leeftijd waarop overbodige synapsen worden vernietigd. Mogelijk is er sprake van een verkeerde synapsselectie wat deze stoornis veroorzaakt.

In jonge kinderen is er vooral sprake van hyperactiviteit en impulsiviteit, maar vallen de aandachtsstoornissen niet zozeer op. Naarmate kinderen ouder worden gaan de aandachtsproblemen steeds meer op de voorgrond staan en nemen de hyperactiviteit en impulsiviteit af. ADHD bij volwassen bestaat daarom vaak alleen uit aandachtsproblemen. Volwassenen met ADHD hebben ook veel comorbiditeit met andere ziektes, waardoor het vaak over het hoofd gezien wordt.

Behandeling van ADHD

Er wordt gedacht dat de deficiënte opwinding bij ADHD voortkomt uit een te laag tonisch vuren van NE en DA, waardoor er te weinig stimulatie van NE en DA-receptoren is. Stimulantia werken door de NE en DA-signalen te versterken. Dit doen ze door NET en DAT te blokkeren. Risico hierbij is wel dat er bij verkeerd gebruik kans is op verslaving. Bij kinderen zijn stimulantia een goede keuze. Bij volwassenen kan gekozen worden voor niet-stimulerende middelen, zoals de NRI-atomoxetine of guanfacine-ER vanwege de vaak voorkomende comorbiditeit en het risico op verslaving bij stimulantia, wat al meer aanwezig is bij impulsiviteitsproblemen.

Hoofdstuk 18: Dementie en behandelvormen

Dementie is niet te genezen, maar wel tot op zekere hoogte symptomatisch te behandelen. Er zijn sinds kort mogelijkheden om dementieën af te remmen en er wordt zeer veel onderzoek gedaan om te kijken of het in de toekomst mogelijk is om de symptomen van deze stoornis te stoppen of zelfs ongedaan te maken. In dit hoofdstuk wordt voornamelijk ingegaan om Alzheimer’s dementie, omdat dit de meest voorkomende soort dementie is.

Oorzaken, pathologie en klinische eigenschappen van dementie

Dementie bestaat uit geheugenverlies (amnesie) plus afname van taalgebruik (afasie), motorische beperkingen, herkenningsproblemen (agnosie) of vermindering van executieve functies, zoals probleemoplossende vaardigheden en werkgeheugen. Er kan ook sprake zijn van persoonlijkheidsverandering. Het is mogelijk om meerdere vormen van dementie te hebben. Een aantal veel voorkomende dementieën zijn:

• Alzheimer’s dementie (65% van de dementieën)

• Vasculaire dementie

• Fronto-temporale dementie (ziekte van Pick)

• Lewy-Body dementi

Alzheimer wordt veroorzaakt door de vorming van (buiten de cel gelegen) amyloïde plaques en (binnen de cel gelegen) neurofibrillaire knopen. Het idee is dat Alzheimer start met de abnormale verwerking van bepaalde eiwitten (amyloïde-precursorproteïne: APP), waardoor er een abnormaal afbraakproduct (bèta amyloïd) ontstaat wat plaques vormt buiten de cellichamen. APP wordt door alpha-secretase doorgesneden waardoor er alpha-APP en aminozuur-83 ontstaan. Aminozuur-83 wordt weer opgedeeld door gamma-secretase in peptides P7 en P3. Volgens de amyloïd casade hypothese van Alzheimer’s dementie gaat het hier bij mensen met de ziekte van Alzheimer mis:

1. Alpha-secretase knipt verkeerd en daardoor ontstaat er bèta-APP en aminozuur-91.

2. Aminozuur-91 wordt door gamma-secretase opgeknipt in twee stukken peptiden A-bèta-42.

3. Deze toxische A-bèta-42-peptiden gaan aan elkaar plakken en vormen samen oligomers, welke interfereren met de synaptische functies en neurotransmitter acties.

4. A-bèta oligomers gaan vervolgens weer aan elkaar plakken waardoor er grote klompen A-bèta-42 ontstaan. Dit worden amyloïde plaques genoemd. Ze veroorzaken ontstekingen, laten toxische chemicaliën als vrije radicalen en cytokinen vrij en activeren microglia en astrocyten.

5. Door deze activiteiten worden kinases geactiveerd die op hun beurt Tau-proteïnen fosforyseren en microtubuli in de knoop maken met neuronen. De ophoping van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen leidt tot neurale dysfunctie celdood.

Bewijs voor de amyloïde cascade-hypothese komt van genetisch onderzoek naar Alzheimer binnen families. In zeldzame gevallen vindt Alzheimer namelijk al op jonge leeftijd plaats en in dat geval zou er sprake kunnen zijn van een genetische afwijking. Eén van de afwijkende chromosomen zou chromosoom 21 zijn. Mensen met het syndroom van Down hebben ook een afwijking met betrekking tot dit chromosoom en deze mensen krijgen vrijwel allemaal op jonge leeftijd Alzheimer. Het is nog onduidelijk wat de invloed van deze chromosomen is bij Alzheimer op latere leeftijd, welke in de regel ook niet genetisch wordt doorgegeven.

Een alternatieve versie van de amyloïde cascade-hypothese is de mogelijkheid dat er iets mis is met het proteïne Apo-E. Goed functionerende Apo-E bindt zich namelijk aan A-bèta-42 en ruimt deze op, waardoor het de ontwikkeling van Alzheimer voorkomt. Een genetische afwijking zou kunnen zorgen voor een slecht werkende versie van Apo-E zodat deze niet effectief kan binden aan A-bèta-42. Hierdoor zou de opbouw van amyloïde niet opgeruimd worden.

Pre-dementiële beelden

Amnestische milde cognitieve beperking (Mild Cognitive Impairment; MCI) wordt gedefinieerd als geobjectiveerde geheugenproblemen (die niet passend zijn bij de leeftijd) met normaal cognitief functioneren op andere gebieden en zonder enig functioneel bewijs van dementie. De vraag is of deze vorm van geheugenverlies een voorloper of lichte vorm van Alzheimer is of slechts ‘normale ouderdom’. Het lijkt vaak het eerste te zijn, aangezien ongeveer 80% van de mensen met MCI tien jaar later wel Alzheimer heeft.

Depressie kan niet alleen verward worden met dementie, maar kan ook een voorloper van dementie zijn. Depressie bij ouderen uit zich vaak in cognitieve symptomen, zoals apathie, interesseverlies en vertraagde informatieverwerking, soms zonder duidelijke somberheid. Dementie begint ook vaak met een dergelijke depressie. Depressie op late leeftijd kan duiden op een disfunctioneren van prefrontale circuits, waaronder de prefrontale CSTC-loops (zie hoofdstuk 17). Depression-executive-dysfunction (DED) is de naam voor het syndroom van klachten dat dan vastgesteld wordt, waaronder psychomotorische achteruitgang, verminderde interesse in activiteiten, verminderd inzicht en gedragsproblemen. Dit DED-syndroom kan ontaarden tot dementie. Het DED-syndroom is vaak slecht te beïnvloeden met klassieke antidepressiva, maar kan wel reageren op middelen die DA of acetylcholine beïnvloeden.

Symptomatische behandeling van de ziekte van Alzheimer

Qua behandeling is het streven om Alzheimer in een vroeg stadium te ontdekken zodat behandeling gestart kan worden voordat er al veel schade (neurodegeneratie) heeft plaatsgevonden. Dit wordt geprobeerd door middel van Amyloïde beeldvorming, PET-scans van de frontale activiteit vs. de temporale activiteit, neuropsychologische onderzoeken en het in kaart brengen van genetische risico factoren. Diverse geneesmiddelen zijn toegepast bij de preventie van Alzheimer, vooralsnog zonder veel succes.

Belangrijke behandelingen voor Alzheimer zijn gericht op de neurotransmitter acetylcholine (Ach). Acetylcholine wordt gevormd wanneer choline en acetyl coënzym A (AcCoA) met elkaar interacteren via enzym choline acetyl transferase (CAT). De actie van acetylcholine (Ach) kan worden beëindigd door twee enzymen: acetylcholinesterase (AChE) en butrylcholinesterase (BuChE). Beide enzymen converteren acetylcholine tot choline, wat vervolgens uit de synaptische spleet en terug naar de presynaptische neuron wordt vervoerd via de choline-transporter. Eenmaal in de presynaptische neuron kan het verpakt worden in vesikels. Er zijn veel receptoren voor Acetylcholine, waaronder nicotinerge of muscarinerge receptoren. Nicotinerge receptoren zijn ligand-afhankelijke, snelle, excitatoire ionkanalen. Muscarinerge receptoren, daarentegen, zijn G-proteïne gelinkt en kunnen zowel excitatoir als inhibitoir zijn. Beide soorten receptoren zijn weer opgedeeld in allerlei subtypes:

• M1 subtype is postsynaptisch en reguleert sommige geheugenfuncties.

• M2 subtype is zowel post- als presynaptisch. Presynaptisch werkt het als autoreceptor waarbij het de verdere afgifte van Acetylcholine blokkeert wanneer er al veel aanwezig is.

• M3, M4 en M5 zijn postsynaptische receptoren.

Nicotinerge receptoren komen zowel in de hersenen als in skeletspieren en ganglia voor. De subtypes van nicotinerge acetylcholine receptoren worden ingedeeld aan de hand van de subunits die ze bevatten. Twee belangrijke subtypes zijn:

• Alpha 7 subtype: dit suptype is zowel post- als presynaptisch. Postsynaptisch reguleert het cognitieve functies. Ook is het aanwezig op neuronen die andere neurotransmitters (zoals DA) afgeven.

• Alpha 4 beta 2 subtype is postsynaptisch en reguleert de afgifte van DA in de nucleus accumbens.

Acetylcholine-hypothese van de ziekte van Alzheimer

Acetylcholine zou mogelijk een rol spelen in het ontstaan van Alzheimer. Een tekort in (het functioneren van) acetylcholine hangt namelijk samen met geheugenverlies. Het blokkeren van muscarinerge acetylcholine-receptoren door middel van medicatie kan bijvoorbeeld zorgen voor geheugenverlies bij gezonde proefpersonen. De nucleus basalis van Meynert – een gebied in de basale voorhersenen – is betrokken bij de productie van acetylcholine. Deze neuronen hebben geheugenvorming als belangrijkste rol. De verstoringen in het kortetermijngeheugen bij Alzheimerpatiënten zou te wijten zijn aan een degeneratie van deze acetylcholine neuronen. Een cholinerg deficientie syndroom door degeneratie van (alleen) deze acetylcholine neuronen in de nucleus basalis zou in theorie verantwoordelijk kunnen zijn voor problemen in het korte-termijngeheugen

Alzheimer start waarschijnlijk met een behoorlijke vermindering van het (functioneren van) acetylcholine in dit gebied en dit zou de geheugenproblemen in het begin van de ziekte veroorzaken. De ziekte is echter progressief en er ontstaan ook andere symptomen (zoals in probleemoplossend vermogen, taal, gedrag en oordeelingsvermogen). Het lijkt er op dat de degeneratie van acetylcholine-neuronen (door amyloïde plaques) zou beginnen in de nucleus basalis maar daarna zou dit doorwerken in andere gebieden, zoals de hippocampus en amygdala en aan het eind van de ziekte ook in de neocortex.

Het verloop van onbehandelde Alzheimer:

1. Milde geheugenproblemen die nog niet gediagnosticeerd worden maar waarschijnlijk een teken zijn van het begin van vermindering van acetylcholine neuronen in de nucleus basalis van Meynert.

2. Na ongeveer drie jaar van niet-specifieke symptomen kan meestal een vroege diagnose van Alzheimer worden gegeven. Dan is er waarschijnlijk al dusdanig ernstige schade aan het cholinergesysteem dat dit al uitgespreid is naar andere plekken zoals de amygdala en hippocampus. De patiënt zal daardoor een verlies in functioneren ervaren en steeds meer afhankelijk worden van anderen.

3. In de daaropvolgende drie tot zes jaar zal de schade zich uitbreiden tot de neocortex waardoor de patiënt in zijn functioneren volledig afhankelijk wordt van anderen.

4. Na weer een jaar of drie zal de patiënt overlijden.

Het boosten van het functioneren van acetylcholine bij Alzheimer gebeurt door de afbraak van acetylcholine tegen te gaan. Door het enzym dat hier voor zorgt (AChE) te blokkeren, neemt de hoeveelheid acetylcholine toe. Cholinesteraseremmers worden soms ‘cognitieve verbeteraars’ genoemd, hoewel ze meestal niet zozeer een verbetering van het geheugen geven. Wel kunnen ze het proces van gestage vermindering van functioneren bij patiënten vertragen. Deze medicatie zou vooral effectief zijn in het begin van de ziekte, omdat de neuronen met postsynaptische receptoren voor acetylcholine dan nog intact zijn. Hoewel cholinesteraseremmers soms merkbaar blijvende verbetering geven bij patiënten, zorgt het bij het gros van de patiënten voor een initiële verbetering van ongeveer zes maanden, waarna het verval weer doorzet. De effecten zijn klinisch gezien erg klein.

Medicatie die de afbraak van acetylcholine tegengaat:

• Tactrine: een van de eerste middelen maar wordt tegenwoordig haast niet meer gebruikt omdat het veel nadelen heeft, o.a. moeilijk te doseren en korte werking.

• Donezepil: is een selectieve inhibeerder van AChE in pre- en postsynaptische acetylcholine neuronen en werkt ook op perifere acetylcholine receptoren waardoor het bijvoorbeeld gunstig werkt voor maag-darmproblemen.

• Rivastigmine: inhibeert zowel AChE en BuChE.

• Galantamine: inhibeert AChE en werkt als een PAM op nicotinerge cholinerge receptoren.

• Memantine: zie hieronder.

Glutamaat-hypothese van de ziekte van Alzheimer

Zoals genoemd is de heersende verklaring van Alzheimer’s dat neuronen afsterven door de productie van toxische plaques. Het is echter nog onduidelijk hoe deze plaques precies schade toebrengen. Een theorie hierover is dat er sprake is van giftige knopen maar ook van ontstekingsreacties. Het idee van de glutamaat-hypothese is dat de plaques zorgen voor een giftige hoeveelheid afgifte van glutamaat waardoor er exitotoxiciteit ontstaat. Wanneer amyloïde zou zorgen voor een verminderde actie van de glutamaatransporter (die een teveel aan glutamaat wegvoert), de heropname van glutamaat zou inhiberen en/of zou zorgen voor een verhoging van de glutamaatafgifte, dan zou er een aanhoudende overmatige aanwezigheid van glutamaat ontstaan. Wanneer dit doorzet, zou het er uiteindelijk voor kunnen zorgen dat glutamaat in dusdanig schadelijke hoeveelheden wordt afgegeven aan de postsynaptische receptor dat de dendrieten, en later ook volledige neuronen, afsterven. Er zijn aanwijzingen dat dit vervolgens ook kan zorgen voor de formatie van meer knopen. Deze hypothese wordt ook wel de NMDA glutamaat hyperactiviteit hypothese van Alzheimer genoemd (NMDA is de glutamaat-receptor).

Memantine is een NMDA-antagonist en gaat een abnormale activatie van glutamaat-neurotransmissie tegen. Uitgaande van de NMDA glutamaat-hypothese zou het daarmee symptomen van Alzheimer kunnen verlichten. Interferentie van NMDA is echter risicovol omdat het kan zorgen voor klachten die lijken op de positieve en negatieve symptomen van schizofrenie (denk aan ketamine). Memantine zou dit veilig kunnen doen door de het ionkanaal af te sluiten wanneer dit te lang open staat (zoals dit in gezonde situaties gebeurt door een magnesium-ion) en er op die manier voor te zorgen dat de aanhoudende stroom glutamaat stopt. Het zorgt er dus voor dat er weer een ruststaat ontstaat. Het voordeel van memantine is dat het voorziet van een blokkade bij een aanhoudende tonische afgifte van glutamaat, maar dat het de blokkade tijdelijk opheft bij een fasische afgifte. Daardoor zou het niet de nadelen hebben die andere NMDA-antagonisten hebben.

Overige medicatie bij Alzheimer

Naast de geheugenproblemen zijn er bij Alzheimer vaak ook diverse gedragsproblemen en emotionele symptomen. Vandaar dat ook andere medicatie gegeven wordt:

• Rustgevende medicatie bij Alzheimer is controversieel omdat het als een ‘chemische dwangbuis’ wordt gezien terwijl in zo’n geval eerst andere mogelijkheden (pijnbestrijding, bieden fijnere omgeving) geboden zouden moeten worden.

• SSRI’s zijn een eerste keuze bij agitatie en agressie.

• Atypische antipsychotica zijn niet meer een eerste keuze omdat het cardiovasculaire risico’s met zich meebrengt. Wanneer er toch antipsychotica moet worden gegeven, dan verdient een lage dosis Risperdal de voorkeur. Belangrijk: antipsychotica kunnen niet worden gegeven bij Lewy bodies dementie vanwege ernstige risico’s door extrapyramidale bijwerkingen bij deze dementie die al gekenmerkt wordt een een hypokinetische rigide syndroom.

Toekomstige behandelingen:

Enkele voorbeelden van al bestaande middelen die mogelijk ook kunnen bijdragen aan behandeling van dementie:

• Folaat: heeft invloed op snelle celdivisie en celgroei.

• Selegine: een MAO-remmer.

• Lithium: zou op tau inwerken.

• (NB: in het boek staan nog meer voorbeelden; zie blz 935 t/m 940))

Enkele middelen die nog in ontwikkeling zijn en op amyloïde zouden inwerken:

• Vaccins tegen Alzheimer: dit probeert men te ontwikkelen.

• Beta amyloïde antagonist: dit zou de vorming van plaques tegen moeten gaan.

• Gamma secretase inhibeerders: de inhibitie van het enzym dat zorgt dat de APP in verkeerde peptides wordt afgebroken.

Huidige medicatieprotocollen:

Op dit moment heeft het de voorkeur om te behandelen met een medicijn dat de afbraak van acetylcholine tegen gaat (zoals Donezepil) plus Memantine. Aanvullende medicamenteuze behandeling kan antidepressiva of stemmingsstabilisatoren bevatten en (mits heel voorzichtig) antipsychotica. De overige medicatie is nog in onderzoek.

Hoofdstuk 19: Stoornissen in Beloning en Drugs

Tot nu hebben we alleen besproken hoe medicatie de hersenen beïnvloedt voor therapeutische doeleinden. Medicatie kan echter ook worden misbruikt. Dit zorgt voor een enorm groot probleem in de gezondheidszorg overal ter wereld. In dit hoofdstuk wordt niet-therapeutisch gebruik van medicatie (drugs) behandeld en worden de meest gebruikte medicatie en de effecten daarvan besproken.

Belangrijke termen

• Misbruik: gebruik van een middel op een manier die cultureel ongepast is en nadelige consequenties met zich meebrengt.

• Verslaving: een gedragspatroon van middelengebruik welke gekenmerkt wordt door een overmatige aandacht voor het middel (dwangmatig gebruik), het zorgdragen dat het middel voorhanden is en het mislukken van pogingen om ermee te stoppen.

• Afhankelijkheid: fysiologische toestand waarin neuronen zich aangepast hebben aan het middelengebruik waardoor gebruik nodig is om ontwenningsverschijnselen tegen te gaan.

• Bekrachtiging: de neiging van het (plezier-opwekkende) middel om te leiden tot herhaling van het gebruik.

• Tolerantie: de toestand na herhaaldelijk gebruik waarbij een dosis van het middel een verminderd effect geeft en waarbij dus een steeds hogere dosis moet worden gebruikt om eenzelfde effect op te laten treden.

• Cross-tolerantie en cross-afhankelijkheid: het vermogen van een middel om de manifestatie van fysieke afhankelijkheid van een ander middel te onderdrukken en dezelfde afhankelijke staat te behouden.

• Onthouding: de psychologische en fysiologische reacties op het plotseling staken van het gebruik van een middel dat afhankelijk maakt.

• Terugval: de terugkeer van een eerdere toestand waar iemand aan leidde na het stoppen van behandeling.

• Rebound: de overdreven uiting van een oorspronkelijke toestand die op kan treden na het plotseling stoppen van een behandeling.

Beloningsmechanismes

Het mesolimbisch DA-pad is zeer belangrijk bij verslaving en wordt ook wel het ‘pleasure center’ genoemd, waarbij DA als ‘pleasure neurotransmitter’ wordt aangeduid. Allerlei natuurlijke gebeurtenissen (o.a. sporten, orgasme, complimenten krijgen) kunnen de mesolimbische DA-neuronen triggeren om DA vrij te laten en zo een ‘natural high’ te creëren. Hierbij spelen allerlei neurotransmitters een rol bij, zoals:

• Endorfinen: als het ware de natuurlijke morfine / heroïne van de hersenen.

• Anandamine: de eigen marijuana.

• Acetylcholine: de eigen nicotine.

• DA: de eigen amfetamine / cocaïne.

Drugs beïnvloeden deze neurotransmitters, maar hebben de mogelijkheid om een veel explosievere high te creëren dan de natuurlijke stoffen kunnen. De drugs gaan voorbij aan het natuurlijke systeem van de hersenen voor beloning en veroorzaken een grote hoeveelheid DA-vrijlating. Je hersenen ‘denken’ daardoor als het ware dat het niet meer nodig is om je beloningen via de natuurlijke weg te krijgen, als je het ook zo simpel door drugs te gebruiken kan krijgen. Omdat je door dat bombardement van DA een directe upregulatie van DA-receptoren krijgt, onstaat er al snel ‘craving’: je hebt opeens veel meer DA-receptoren en die hebben DA nodig, veel meer dan voorheen het geval was. Hierdoor raak je gepreoccupeerd met het vinden van meer drugs om aan die vraag naar DA te voldoen en de vicieuze cirkel van verslaving is gecreëerd.

Het reactieve beloningssysteem: reward from the bottom up

Het reactieve beloningsysteem heeft als functie om door te geven wanneer er sprake is van direct te verwachten pijn of plezier. Dit systeem biedt zodoende de motivatie en een gedragsmatige ‘drive’ om dat plezier te krijgen of die pijn te vermijden. Het reactieve beloningsysteem bestaat uit de Ventrale Tegmentale Gebied (VTA), de nucleus accumens en de amygdala. De in de hersenstam gelegen VTA bevat DA-producerende celkernen. De nucleus accumbens is de plek waar de DA-neuronen naar projecteren en de amygdala heeft verbindingen met zowel de VTA als met de nucleus accumbens. Belonende input in de nucleus accumbens zorgt voor DA-afgifte terwijl de connecties met de amygdala betrokken zijn bij het leren en dus onthouden van de context van de beloning. Connecties van de amygdala naar de VTA geven door of er relevante associaties met een eerdere beloning gedetecteerd worden. De amygdala is dus, op basis van eerdere ervaring, continu aan het kijken of er ergens een beloning (drugs) verkregen kan worden en geeft dit dan door aan de VTA. Connecties van de amygdala met de nucleus accumbens communiceren vervolgens de gevoelens die getriggerd zijn door interne of externe cues en ontlokken een impulsieve, bijna reflexmatige respons om die beloning (drugs) te verkrijgen. Dit systeem ligt ten grondslag aan drugszoekend gedrag omdat het onthoudt hoe en waar drugs te vinden zijn. Bij verslaafde mensen kaapt dit reactieve beloningssysteem als het ware het hele beloningssysteem.

Het reflectieve beloningssysteem: reward from the top down

Stimulerende input van het ‘bottom up’ reactieve beloningssysteem wordt gereguleerd door dit ‘top down’ reflectieve beloningssysteem. Het bestaat uit projecties van de prefrontale cortex naar de nucleus accumbens. Projecties van de OFC zijn betrokken bij het reguleren van impulsen. Projecties van de VMPFC zijn betrokken bij het reguleren van emoties. Projecties van de DLPFC zijn betrokken bij het analyseren van situaties en bepalen of er actie moet worden uitgevoerd. De hippocampus geeft informatie over de context en de insula en de sensorische cortices geven gevoelens door over eerdere ervaringen. Samen bepalen ze of een impuls van het reactieve beloningssysteem wel of niet uitgevoerd moet worden. Dit systeem representeert als het ware de kracht om weerstand te bieden aan een verleiding. Het kijkt naar lange termijnuitkomsten en probeert te bepalen wat het beste voor je is in deze situatie. Helaas is dit systeem bij verslaafde personen weinig efficiënt en wordt het volledig overstemd door het reactieve beloningssysteem. Bij verslaving wordt een beloning eigenlijk overgewaardeerd.

Hoe beloning leidt tot doelgericht gedrag

De output van het beloningssysteem is feitelijk het tweede deel van de CSTC-loop. GABA wordt afgegeven door de nucleus accumbens naar andere delen van het striatum, het ventrale pallidum, vanaf waar GABA doorgegeven wordt naar de thalamus. Connecties van de thalamus terug naar de prefrontale cortex zorgen voor het implementeren van gedrag, zoals leren en zoals activiteiten die samenhangen met beloning op de lange termijn of gedrag dat leidt tot beloning op de korte termijn (zoals drug-seeking behavior).

De eerste keer dat een middel/drug genomen wordt, zorgt dit voor onmiddellijke afgifte van DA en een daarmee samenhangende plezierige ervaring. Hierdoor leert de amygdala dat dit een belonende ervaring is. De amygdala kan ook het verband leggen tussen de drugs en daarmee geassocieerde cues. Wanneer men vervolgens dergelijke cues tegenkomt, dan geeft de amygdala alvast door aan de DA-neuronen in het VTA dat er iets goeds aan zit te komen en mogelijk geeft het ook door dat bestaande craving opgelost wordt. Dit leidt tot een op de beloning vooruitlopende DA-afgifte in de nucleus accumbens en dat triggert vervolgens de GABA-input in de thalamus en input van de thalamus in de prefrontale cortex. Dit leidt tot actie zoals drug-seeking gedrag (tenzij het reflectieve beloningssysteem voldoende geactiveerd is).

Verleiding (temptation) en wilskracht (will power):

Verleiding kan gezien worden als het ‘bottom up’ verzoek van het reactieve beloningssysteem terwijl wilskracht het resultaat is van ‘top down’ beslissingen door het reflectieve beloningssysteem. Dus; wanneer er een anticipatie op drugs komt, dan geeft dit de behoefte aan een impulsieve keuze door aan de VTA om DA toe te laten tot de nucleus accumbens, welke motiveert tot gedrag dat naar die drugs leidt. In de prefrontale cortex zorgt de OFC voor het signaal dat er drugs aan kan komen en dus voor argumenten voor drugsgebruik. De DLPFC interpreteert de signalen en beslist of er ook actie voor drugsgebruik wordt genomen. Als het reflectieve beloningssysteem is geactiveerd (prefrontale circuits) dan kan dit voorkomen dat de impulsen ook worden uitgevoerd.

De huidige hypothese over verslaving is dat conditionering bij beloning hetzelfde is als conditionering bij angst, welke allebei in de amygdala plaatsvinden. Behandeling van angst is een actief proces waarin iets nieuws geleerd moet worden dat het eerdere geleerde zou moeten inhiberen. Hetzelfde zou het geval zijn bij verslaving. Dat zou inhouden dat er actief andere manieren van beloning geleerd moeten worden en dat mensen vatbaar blijven voor terugval zelfs na een lange tijd. Dit impliceert dat behandeling ook lang moet duren.

Nicotine

De beloning bij nicotine: Nicotine werkt direct op de nicotinerge (acetyl)cholinerge receptoren in circuits van het beloningssysteem. Dit gaat als volgt: er is een directe route waarbij nicotine zich bindt aan alpha-4-beta-2-nicotinerge receptoren op DA-neuronen in het VTA. Zo zorgt het voor afgifte van DA in de nucleus accumbens. Daarnaast is er een indirecte route waarbij nicotine zich bindt aan alpha-7-nicotinerge presynaptische receptoren op glutamaat-neuronen in het VTA, waardoor glutamaat wordt afgegeven aan de DA-receptor en eveneens DA wordt afgegeven in de nucleus accumbens. Nicotine lijkt bovendien de alpha-4-beta2-postsynaptische receptoren op GABA-interneuronen in het VTA te desensitiseren, waardoor er een vermindering komt van de GABA-afgifte wat de inhibitie van mesolimbische DA-neuronen tegengaat en zodoende dus een derde mechanisme is waarmee DA-afgifte in de nucleus accumbens wordt vergroot.

Nicotineverslaving: in de ruststaat zijn alpha-4-beta-2-receptoren gesloten. Toediening van nicotine door het roken van een sigaret zorgt ervoor dat de receptor opent, wat leidt tot DA-afgifte. Aanhoudende stimulatie van de receptor leidt tot desensitisatie, zodat er tijdelijk niet wordt gereageerd op nicotine (of acetylcholine); dit verschijnsel van desensitisatie treedt ongeveer op in dezelfde tijd als het duurt om een sigaret te roken. (NB: dat houdt dus in dat het niet zinvol zou zijn om een sigaret langer te maken omdat het effect dan toch op zou houden). Wanneer de receptoren weer resensitiseren (na ongeveer 45 minuten), ontstaan craving en onthoudingsverschijnselen door het gebrek aan verdere afgifte van DA. Bij chronische desensitisatie zullen de alpha-4-beta-2-receptoren toenemen (up-regulatie). Wanneer men dan door blijft roken zijn er dus meer receptoren maar het effect van roken is dat die toch allemaal zullen desensitiseren door de nicotine. Vervolgens zullen ze bij resensitisatie (dus terugkeer in ruststaat) extra craving veroorzaken. Één pakje bevat precies genoeg sigaretten om je Alpha-4-bèta-2 nicotine receptoren continu verdoofd te houden.

Behandeling van nicotineverslaving:

Middelen die gebruikt worden in de behandeling van rookverslaving:

• Nicotine: nicotine zelf wordt gebruikt tegen nicotineverslaving. Door dit toe te dienen in een andere vorm, zoals pleisters, kan de craving verminderd worden zonder dat het een bekrachtigende DA-afgifte veroorzaakt. Wanneer iemand met deze pleisters alsnog rookt, ontstaat er een extra grote DA-afgifte en dus bekrachtiging om opnieuw te roken.

• Nicotinerge partiële agonisten (NPA): een dergelijke partiële agonist stabiliseert het kanaal zodat het minder open staat dan bij een volle agonist (zoals nicotine zelf is) en dat het ook niet desensitiseert. Wanneer iemand dit middel gebruikt, is er wel een matige en gelijkmatige afgifte van DA die niet zo groot is als bij roken en niet bekrachtigend werkt. Wanneer men vervolgens bij het gebruik van dit middel rookt, zal de NPA als het waren concurreren met de nicotine (het houdt de receptoren namelijk bezet) en kan het effect van de nicotine dus niet zo groot worden dat er bekrachtiging optreedt. Roken heeft dan dus geen belonend effect.

• NDRI’s: hierbij wordt verhinderd dat de vrijgelaten DA kan worden teruggeleid naar de presynaptische neuron. Het blijft daardoor beschikbaar voor de postsynaptische DA-receptor. Dit maakt de craving minder groot, omdat er nog steeds DA bij de receptor terecht komt. Een voorbeeld van een NDRI is Bupropion.

Alcohol

Alcohol wordt soms gebruikt als zelfmedicatie bij stoornissen. Er is een hoge mate van comorbiditeit. Naar schatting heeft 85% van de alcoholverslaafden ook een nicotineverslaving.

Alcoholverslaving: alcohol heeft effect op verschillende neurotransmittersystemen. Het vergroot de (inhiberende) neurotransmissie van GABA en vermindert de (excitatoire) neurotransmissie van glutamaat. Het bekrachtigende effect van alcohol komt door het effect op het mesolimbisch beloningssysteem. Niet alleen door de acties op GABA en glutamaat, maar ook op cannabinoïde receptoren. Alcohol zou verder ook zorgen voor de afgifte van endogene opiaten. Dit zorgt voor afgifte van DA in de nucleus accumbens.

Behandeling van alcoholverslaving: Diverse middelen worden gebruikt:

• Naltrexone: dit middel is een antagonist voor de glutamaat-opiaat-receptor. Daardoor zou het de plezierige effecten van alcohol tegengaan. Wanneer iemand die Naltrexone gebruikt alcohol drinkt, zullen de vrijgelaten opiaten niet leiden tot plezier en zou zwaar drinken dus worden tegengegaan. Naltrexone kan zowel oraal als intramuscalair worden toegediend. Het voordeel van de intramusculaire toediening is dat dit maar eens per maand hoeft en niet dagelijks zoals met tabletten (waarbij dus dagelijks opnieuw motivatie moet worden opgebracht om behandeling voort te zetten).

• Acamprosaat: dit middel interacteert, net als alcohol, met het glutamaat- en GABA-systeem. Het zou vooral de glutamaatreceptoren inhiberen. Acamprosaat wordt gebruikt ter ondersteuning bij het stoppen van chronisch alcoholgebruik. Door langdurig alcoholgebruik ontstaan er aanpassingen in het glutamaat- en GABA-systeem aangezien deze anticiperen op de komst van alcohol. Op het moment dat men vervolgens stopt met alcohol, zullen die aanpassingen zorgen voor een toestand van overexcitatie van glutamaat en een tekort aan GABA-werking. Door het blokkeren van de glutamaat-receptoren zal Acamprosaat de hyperactiviteit van glutamaat van de onthouding verminderen.

• Disulfiram (zoals Antabus en Refusal): dit zijn middelen die ervoor zorgen dat er bij het gebruik van alcohol toxische hoeveelheden van een bepaalde stof worden opgebouwd waardoor men ziek wordt (o.a. misselijkheid, braken en hypotensie). Het idee hierachter is dat door conditionering van de aversieve ervaring de behoefte aan drinken afneemt.

Opiaten

Opiaten zijn onder andere morfine, codeïne, heroïne.

Opiatenverslaving: Opiaten werken als neurotransmitters die afgegeven worden in de nucleus arcuatus en projecteren naar het VTA en de nucleus accumbens. De hersenen maken zelf een aantal endoge opiaat-achtige stoffen aan. Een voorbeeld daarvan is enkefaline. Natuurlijke endogene opiaten werken op diverse receptor-subtypes, waaronder de mu-, delta- en kappa-opiatenreceptoren. Exogene opiaten zouden op dezelfde receptoren werken, maar vooral op het mu-subtype. Opiaten induceren een gevoel van euforie, wat bekrachtigend is. Ze kunnen ook een hele korte euforie veroorzaken die wordt opgevolgd door een ultiem gevoel van rust dat enkele uren kan duren. Dit wordt gevolgd door sufheid, stemmingswisselingen, apathie en vertraagde motoriek. Bij overdosering kunnen opiaten de ademhaling verminderen en tot coma leiden. De acute acties van opiaten kunnen worden tegengegaan door synthetische opiaat-antagonisten zoals Naltrexone. Bij regelmatig gebruik van opiaten ontstaat er gemakkelijk gewenning en afhankelijkheid. Bij onthouding kan vervolgens een syndroom aan klachten ontstaan, bestaande uit dysforie, craving, agitatie en signalen van autonome hyperactiviteit zoals tremoren, zweten en kippenvel. Dit ontstaat vooral wanneer er plotseling (cold turkey) gestopt wordt. Doordat de opiaten-receptoren zich aanpassen aan het gebruik, wordt het op een gegeven moment onmogelijk om normaal te functioneren zonder opiaten.

Behandeling van opiatenverslaving: aan opiatengebruik aangepaste opiatenreceptoren kunnen zich ook weer terug aanpassen na afloop van gebruik, maar dit kan moeilijk te realiseren zijn. Middelen die hierbij kunnen ondersteunen:

• Methadon: een volle agonist voor opiaatreceptoren. Dit zou kunnen helpen bij detoxificatie.

• Buprenorphine: een partiële agonist voor opiaatreceptoren (OPA).

• Naloxone: moet geïnjecteerd worden en zou in combinatie met Buprenorphine zorgen dat er geen high komt.

Stimulerende middelen

Stimulerende middelen zijn onder andere amfetamine en cocaïne.

Amfetamine werkt als inhibeerder van de DAT en van de VMAT.

Verslaving van stimulerende middelen: het therapeutische effect (o.a. bij ADHD) van stimulerende middelen zou onder andere komen doordat de prefrontale cortex gestimuleerd wordt en door de verhoging van NE- en DA-neurotransmissie. Het verslavende effect zou vooral komen door de DA-afgifte in de nucleus accumbens. Het effect verschilt per middel. Cocaïne heeft als twee belangrijkste kenmerken dat het lokaal verdovend werkt en dat het monoamine (vooral DA)-transporters inhibeert. Daarnaast inhibeert het ook de SERT en de NET. Methylfenidaat (Ritalin) werkt net als cocaïne als blokkeerder van DAT. Het verschil is dat methylfenidaat oraal wordt ingenomen en daardoor langzamer werkt. Het roken, snuiven of spuiten van stimulerende middelen heeft een veel sneller en verslavender effect. Hoe sneller een middel werkt, hoe verslavender het is. Bij te hoge dosering van cocaïne en metamfetamine kunnen tot onprettige effecten leiden, zoals tremoren, emotionele labiliteit, rusteloosheid, agitatie, paranoia, paniek en repeterend stereotype gedrag. Bij nog hogere dosering kunnen deze middelen leiden tot intense angst, ernstige paranoia, hallucinaties en lichamelijke effecten zoals onderdrukte ademhaling en hypertensie.

Langetermijneffect van stimulerende middelen: aanhoudend gebruik van stimulerende middelen, heeft een zeer ongunstig effect. De volgende stappen worden doorlopen:

1. Bij het eerste gebruik van een stimulerend middel is er plezierig effect door de fasische afgifte van DA.

2. Bij chronisch gebruik zorgt de conditionering van de beloning ervoor dat er craving is tussen momenten van gebruik in en wordt DA alleen tonisch afgegeven.

3. In deze verslavende toestand zijn steeds hogere doseringen nodig om het plezierige effect van fasische DA-afgifte te bereiken.

4. Tussen momenten van gebruik in is er niet alleen craving maar zijn er ook onthoudingsverschijnselen zoals slapeloosheid en anhedonie.

5. Hierdoor ontstaat de neiging om compulsief te gebruiken en mogelijk gevaarlijk en impulsief gedrag te gaan vertonen om aan het middel te komen.

6. Uiteindelijk kunnen er (mogelijk onomkeerbare) veranderingen in DA-neuronen ontstaan, waaronder axonale degeneratie en uitputting van DA (burn-out), waardoor onder andere moeilijk te behandelen depressie kan ontstaan.

Behandeling van verslaving van stimulerende middelen: er zijn nog geen farmacologische behandelingen voor verslaafden van stimulerende middelen. Er is mogelijk een cocaïne-vaccin in ontwikkeling.

Verdovende middelen

Verdovende middelen zijn onder andere barbituraten. Benzodiazepinen en alcohol worden ook vaak tot de categorie sederende middelen gerekend. Verdovende medicatie werkt als PAM voor GABA-receptoren. (zie ook hoofdstuk 14).

Benzodiazepinen en barbituraten werken hetzelfde maar op verschillende plekken. In vergelijking met benzodiazepinen hebben barbituraten meer nadelen: zo zijn ze gevaarlijker bij overdosering. Barbituraten geven bovendien een intensere euforie, zodat ze ook verslavender zijn.

Marihuana

Het actieve ingrediënt van marihuana is THC (delta-9-tetrahydrocannabinol) dat in de hersenen bindt op dezelfde plekken waar de endogene cannabinoïden normaal gesproken gebruikt worden als retrograde neurotransmitters (zie hoofdstuk 3 over retrograde transmissie). Dit leidt tot DA-afgifte. Marihuana kan zowel stimulerende als verdovende effecten hebben. In de gebruikelijke dosering kan het zorgen voor een prettig, vriendelijk en rustgevend gevoel, verminderd bewustzijn van tijd, vertraagd denken, verminderd kortetermijngeheugen en het gevoel bijzondere inzichten te krijgen. Bij hogere dosering kan het leiden tot paniek en in zeldzame gevallen psychose. Een probleem bij langdurig gebruik is het zogenoemde a-motivationele syndroom, dat gekenmerkt wordt door gebrek aan ambitie en ‘drive’. Het zou ook samenhangen met andere beperkingen in sociaal en beroepsmatig functioneren, zoals verkorte aandachtspanne, verslechterde concentratie, introversie en beperkte communicatieve vaardigheden. Bekend is dat er gewenning optreedt. Hoogstwaarschijnlijk treedt er ook afhankelijkheid op.

Er zijn twee bekende cannabinoïde-receptoren: CB1 (in de hersenen) en CB2 (vooral in het immuunsysteem). Niet alleen cannabis zou werken op deze CB1-receptoren maar ook alcohol en sommige andere middelen waaronder suikers en vetten. Een lichaameigen endogeen middel dat op deze receptor werkt is anandamide. Anandamide lijkt in veel opzichten op THC. Rimonabant is een antagonist voor marihuana en zou daarom mogelijk in de toekomst gebruikt kunnen gaan worden voor de behandeling van verslaving.

Hallucinogene middelen

Hallucinogene middelen werken op de 5HT-synapsen. Zij veroorzaken intoxificatie (een trip) waarin zintuiglijke waarneming veranderd is, inclusief visuele hallucinaties en een verhoogd bewustzijn van zowel externe als interne stimuli. Deze hallucinaties zouden zowel psychedelisch als psychotomimetic zijn. Psychedelisch wil zeggen dat er verhoogde zintuiglijke gewaarwording is en de subjectieve beleving dat het bewustzijn verruimd is. Psychotomimetisch wil zeggen dat het een psychose imiteert. Gebruik kan ook leiden tot een ‘bad trip’ waarin er een paniekaanval ontstaat door de hallucinaties.

Er zijn twee groepen hallucinoge middelen:

• Op 5HT lijkende middelen, waaronder klassieke middelen zoals LSD en psylocybine (zit in paddo’s).

• Op NE en DA lijkende middelen zoals mescaline.

Daarnaast is er een groep nieuwe ‘designer drugs’ zoals MDMA (ecstasy) die in laboratoria gemaakt worden en speciaal ontworpen worden als partydrug.

De invloed van hallucinogene middelen op de hersenen is complex. De meest duidelijke actie is als agonist op 5HT2A-receptoren. Er zijn ook duidelijk acties op andere 5HT-receptoren en SERT.

Hallucinogene middelen kunnen snel tot gewenning leiden. Dit komt waarschijnlijk voort uit desensitisatie van 5HT2A-receptoren. Opvallend is dat gebruik van deze middelen kan leiden tot ‘flashbacks’ waarbij er zonder gebruik van het middel opeens een terugkeer van de symptomen van het gebruik zijn. Dit kan seconden tot uren duren. Het is niet duidelijk welk mechanisme precies ten grondslag ligt aan de flashbacks. Hallucinogene middelen zijn vaak niet verslavend.

Club drugs

Het boek noemt hierbij de volgende middelen:

• Fencyclidine (PCP): NMDA antagonist. Oorspronkelijk bedoeld voor anesthesie maar ongeschikt omdat het een hallucinatoire ervaring geeft zoals bij psychoses.

• Ketamine (special K): soortgelijk middel als PCP maar dit wordt nog wel als verdovingsmiddel gebruikt.

• Gamma hydroxybutyrate (GHB): agonist op GHB- en GABA-B-receptoren.

Eetstoornissen

De symptomen geassocieerd met obesitas en binge-eating komen overeen met die van verslavingen. Een hypothese is dat eetstoornissen te maken hebben met het beloningssysteem waarbij DA niet alleen naar de nucleus accumbens gaat maar ook naar een deel van de hypothalamus waar de controle over eten wordt gereguleerd. Diverse neurotransmitters en hormonen zouden een rol spelen bij eten. Enkele middelen die gebruikt worden bij de behandeling van obesitas en eetstoornissen:

• Cannabinoid CB1-antagonist: dit zou eetlust tegengaan.

• Orlistat: dit gaat opname van vet tegen maar werkt niet op beloningssysteem. Wel zorgt het voor een aversieve respons op vet eten, wat mogelijk conditioneert om gezonder te eten.

• Fluoxetine: wordt ingezet bij behandeling van boulimia. Het zou de eetlust onderdrukken via invloed op 5HT-receptoren.

Seksuele stoornissen

Vanuit psychofarmacologisch perspectief, is de seksuele respons te verdelen in drie fasen, met te onderscheiden neurotransmitter-functies: libodo, opwinding en orgasme.

1. Libido: Deze eerste fase is gerelateerd aan het verlangen naar seks en is een complex proces dat gereguleerd wordt door neurotransmitters, hormonen en eerdere ervaringen. DA-activiteit zou hierbij een centrale rol spelen, voornamelijk door invloed op de hypothalamus via neuronen in de medial preoptic area (MPOA). Naast DA spelen ook testosteron, oestrogeen en verschillende peptiden een positieve rol. Prolactine en 5HT zouden daarentegen het libido verminderen.

2. Opwinding: Deze fase is de voorbereiding op gemeenschap en zorgt voor erectie bij mannen en genitale zwelling en lubricatie bij vrouwen. Dit proces start in de hersenen en wordt via ruggenmerg naar periferie geleid. Twee belangrijke neurotransmitters zijn acetylcholine en NO.

3. Orgasme: Dit wordt geïnhibeerd door 5HT en gefaciliteerd door NE.

Erectiestoornis

Het onvermogen om een erectie lang genoeg te kunnen behouden om gemeenschap te hebben kan diverse oorzaken hebben, waaronder vasculaire problemen, neurologische aandoeningen, endocriene problemen (waaronder diabetes), middelengebruik (incl. voorgeschreven medicatie) en psychologische / psychiatrische aandoeningen. Er is een hoge comorbiditeit, onder andere met depressie. Normaal gesproken stuurt het verlangen om seks te hebben een krachtig bericht vanuit de hersenen via het ruggenmerg naar de perifere zenuwen en triggeren om voldoende NO te produceren om genoeg cGMP (cyclic guanylate monophosphate) te krijgen voor de tijd die de gemeenschap duurt. De cGMP wordt vervolgens afgebroken door type V in de penis, het enzym dat deze afbraak van cGMP in de penis verzorgt. Roken, ernstig overgewicht en andere zaken kunnen er voor zorgen dat het bericht vanuit de hersenen niet voldoende wordt doorgegeven aan de penis of dat er niet genoeg druk kan worden opgebouwd door de cGMP.

Behandeling van erectieproblemen zou kunnen door de afbraak van cGMP te vertragen. Dit kan door type V te inhiberen. Middelen die dit kunnen doen, zijn onder andere Viagra en Cialis. Een andere mogelijkheid van behandeling is injectie van het geneesmiddel Alprostadil: dit werkt ook als er functionele beperkingen zijn en leidt altijd tot een erectie, ongeacht of de man opgewonden is of niet.

Medicatie die op de 5HT of acetylcholine werken kunnen leiden tot erectiestoornissen. Dit zijn onder andere SSRI’s (antidepressiva) en antipsychotica.

Hypoactive sexual desire disorder (HSDD)

HSDD is een stoornis waarbij er sprake is van verminderde seksuele motivatie. Dit is een controversieel begrip, omdat het moeilijk te onderscheiden is wat een stoornis is en wat een normale reactie is op bijvoorbeeld interpersoonlijke problemen. Bovendien zouden vooral vrouwen vaak een verminderd libido hebben, waarbij de vraag is of dit een aandoening is of een normaal gender-verschil. Verminderd libido kan bovendien een symptoom zijn van allerlei stoornissen (waaronder depressie). Er zijn nog geen vastgestelde medicamenteuze behandelingen voor HSDD, maar DA-agonisten en testosteron zouden kunnen helpen.

Dwangmatig seksueel gedrag

Dit is gerelateerd aan abnormale activiteit van beloningscircuits, net als bij verslaving, waarbij er te weinig inhiberende invloed is van het reflectieve beloningssysteem om te stoppen met de expressie van seksuele motivatie die voortkomt uit het reactieve beloningssysteem. Er zijn nog geen duidelijke medicamenteuze behandelingen.