Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Samenvatting Verplichte Stof

I. Algemene inleiding micro-organismen

Infectieziekten ontstaan door een interactie tussen mens en micro-organisme, waarbij deze interactie schadelijk is voor de mens. Er zijn een aantal soorten micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken zoals virussen, bacteriën, fungi (gisten en schimmels) en parasieten. Wanneer we de levende organismen verdelen volgens de fyologenetische stamboom ontstaan er drie hoofddomeinen: de Bacteria, de Archaea (specifieke groep bacteriën) en de Eucarya (dieren, mensen, parasieten, planten en fungi). Bacteria hebben één circulaire chromosoom, die vrij in het cytoplasma ligt (prokaryoot). De Eukaryoten hebben een duidelijke celkern met chromosomen. Virussen zijn een aparte groep micro-organismen en bevatten alleen DNA of RNA. Ze zijn voor hun vermeerdering afhankelijk zijn van de gastheercel. Prionen zijn eiwitstructuren zonder nucleïnezuur, die ziekten kunnen overdragen en zich kunnen vermeerderen in de gastheer. Micro-organismen komen overal in de natuur voor, zijn de oudste levensvorm op aarde en vormen het grootste deel van de biomassa op aarde.

Genotypische veranderingen van micro-organismen

Genetisch materiaal van micro-organismen verandert door mutaties van genen en door acquisitie van genen van buiten het micro-organisme. Mutaties treden spontaan op door fouten bij het aflezen of repliceren van genen of het herstellen van beschadigingen van de genetische informatie. Er zijn verschillende mutaties:

-        Substitutie (vervanging van een nucleotide door een ander)

-        Deletie (verlies van een nucleotide)

-        Insertie (toevoeging van een nucleotide)

De mutaties hoeven geen gevolgen te hebben voor de functie van het eiwit (silent mutations), maar kunnen ook leiden tot conformatie verandering of functieverlies. Hierdoor leiden mutaties tot veranderde eigenschappen van het micro-organisme.

Bij acquisitie van genetisch materiaal wordt vanuit de omgeving genetisch materiaal in de bacterie opgenomen en ingebouwd in het chromosoom (recombinatie). Er zijn verschillende vormen:

-        Transformatie: aangeboden vrij DNA kan worden opgenomen in de bacterie en zelfs worden ingebouwd in het chromosoom.

-        Conjugatie: DNA overdracht tijdens direct contact tussen donor en acceptor cel, meestal vindt hierbij overdracht van plasmide plaats.

-        Transductie: bacteriofagen (virussen in bacterie) vermenigvuldigen zich, soms wordt per ongeluk een fragment in het gastheer-DNA ingebouwd.

Insertiesequenties, stukjes lineair DNA die zichzelf repliceren en waarvan de replicons zich kunnen verplaatsen tussen DNA-moleculen, verhogen ook de mogelijkheid tot verandering van het genotype. Wanneer een insertiesequentie genen bevat met extra informatie voor bepaalde eigenschappen, heet het een transposon. Een bacterie-eigenschap die de verandering van het genotype verder versnelt is de aanwezigheid van integronen. Dit zijn plaatsen op het chromosoom waar gencassettes ingevoegd kunnen worden. De integronen hebben een integrasegen, een receptorplaats en een promotor. De gencassettes repliceren zich niet zelfstandig. De overdracht van genen tussen bacteriën verhoogt de overlevingskans van de bacteriën.

Het DNA en met name het RNA van virussen kan muteren bij vermeerdering in de gastheercel. De mutatiefrequentie van RNA-virussen is hoger omdat de meeste DNA-virussen het replicatiemechanisme van de gastheercel (met de “proof-reading”) gebruiken en RNA-virussen geen controlemechanisme hebben. Hierdoor komen vooral RNA-virussen voor als heterogene populaties met vele varianten (quasi-species). Wanneer meerdere verschillende virussen tegelijkertijd in een gastheercel gerepliceerd worden, kunnen nieuwe varianten ontstaan door recombinatie of herrangschikkingen van het genetisch materiaal.

Door de snelle mutaties is er genetische diversiteit binnen een soort. Vrijwel identieke micro-organismen van een soort zijn een stam of kloon. Een soort bestaat dus uit meerdere groepen verwante kloons. Men gebruikt vaak serotypering, biotypering en typering op basis van antibioticagevoeligheid om binnen een soort onderscheid te maken. De relatie tussen het genotype en het fenotype is niet volledig, waardoor klonaliteit niet goed te bepalen is met alleen fenotypische kenmerken. Eigenschappen die een micro-organisme pathogeen voor de mens maken, heten virulentiefactoren.

Virussen

Virussen kunnen een levende gastheercel binnendringen, zichzelf daar vermenigvuldigen en vervolgens nieuwe cellen infecteren. Zij kunnen dus niet zelfstandig leven. Virussen zijn enkel- of dubbelstrengs nucleïnezuur (DNA of RNA), omgeven door een eiwitmantel (capside) met soms hieromheen een lipidenhoudende envelop. Tussen de capside en de envelop zitten matrixeiwitten en soms enzymen. Een compleet viruspartikel heet een virion. Een bacteriofaag (of faag) is een virus dat een bacterie als gastheercel heeft.

De classificatie van virussen gaat op basis van de aard van het genoom (enkel- (RNA) of dubbelstrengs (DNA)) en vorm van het genoom: lineair, gesegmenteerd of circulair. Ten tweede is de structuur van het virion (wel of geen envelop) een belangrijk kenmerk. De familie van virussen is te herkennen aan het achtervoegsel –viridae, hierbinnen worden ook genera en species onderscheiden. 

Virussen zijn voor hun eiwitsynthese en replicatie afhankelijk van specifieke gastheercellen. Zij hechten aan het oppervlak van een gastheercel (adsorptie), waarna virussen met envelop fuseren met het lipidenmembraan. Virussen zonder envelop kunnen vaak eenvoudig het membraan doordringen. Na penetratie (binnendringen) wordt  het virusgenoom ontmantelt om het af te laten lezen. Binnen de gastheercel ontstaan hierdoor nieuwe viruspartikels, die van de cel af kunnen snoeren (budding), zodat er virussen met envelop plaats komt. Virussen zonder envelop komen vrij wanneer de cel doodgaat (lysis). Virussen kunnen via inhalatie, ingestie, seksueel contact, directe opname in het weefsel, huidcontact of via de placenta bij de gastheercellen komen. Omdat virussen voor adsorptie specifieke receptoren gebruiken, kunnen zij vaak maar op specifieke gastheren of weefselsoorten aangrijpen.

Virussen ontmantelen, afhankelijk van de soort, in het cytoplasma, fagolysosoom of de kern van de gastheercel. Door de synthese van nieuwe virionen ontstaat virusspecifiek mRNA, waardoor virusspecifieke enzymen en structurele eiwitten ontstaan. Bij vooral RNA-virussen zijn tussenstappen nodig voor de productie van mRNA. DNA-virussen gebruiken het RNA-polymerase van de gastheercel om mRNA te maken. De productie van mRNA verloopt bij DNA-virussen in de kern en bij RNA-virussen kan dit zowel in de kern als in het cytoplasma. Bij virussen met een envelop hoeft de gastheercel niet te sterven, omdat de virussen vrijkomen door afsnoering van het membraan, waardoor een persisterende infectie kan ontstaan.

Ten gevolge van de virusinfectie verandert de gastheercel, waardoor de directe respons (aangeboren afweer) en vervolgens ook de verworven afweer op gang komt. Sommige virussen kunnen de immuunrespons voorkomen, zodat zij zich langere tijd niet-actief in de gastheercel op kunnen houden.

Bacteriën

Bacteriën zijn eencellige procaryoten en hebben hun genoom op een kluwen circulair, dubbelstrengs DNA (nucleoïd). Bacteriën hebben ook plasmidale DNA-moleculen, vele ribosomen en soms partikels reservestoffen in het cytoplasma. Sommige bacteriën kunnen bij ongunstige omstandigheden sporen vormen, waarin een van de twee DNA-strengen ligt, omgeven door een sproremembraan, een laag peptidoglycaan en een mantel. Deze sporen kunnen goed tegen chemicaliën en hitte en ontkiemen weer tijdens gunstige omstandigheden.

De indeling van een bacterie hangt af van de vorm en samenstelling van de celwand en de ligging van de bacteriën ten opzichte van elkaar. Er zijn bolvormige kokken en langgerekte staven en deze kunnen in ketens, pakketjes of trossen liggen. Bacteriën zijn pas met een lichtmicroscoop te zien nadat ze gekleurd zijn, bijvoorbeeld met een Gram-kleuring. Hierbij worden de bacteriën eerst met kristalviolet, vervolgens met ontkleuring en fuchsine (rood) behandeld. Gram-positieve bacteriën hebben dikkere celwanden met een andere opbouw en samenstelling, waardoor deze de kristalviolet vloeistof goed vasthoud en de bacteriën paars kleuren. Gramnegatieve bacteriën worden wel ontkleurd en nemen daarna de rode kleurstof op.. Aan de bacteriële cel gebonden toxinen, zoals lipopolysacharide (LPS) bij gramnegatieve en peptidoglycaan bij grampositieve, heten endotoxinen (omdat zij aan de bacterie geboden zijn) Exotoxinen kunnen uitgescheiden worden door bacteriën en zijn in lage concentratie giftig voor andere organismen, door het veroorzaken van lysis en celdood, interruptie van de eiwitsynthese, het verhogen van de intracellulaire [cAMP] of het onderbreken van de zenuwgeleiding. Soms hebben bacteriën pili, fimbriae (voor aanhechting op een oppervlak) of flagellen (voor voortbeweging in een waterige omgeving).

Bacteriën kunnen in worden ingedeeld op basis van hun energiehuishouding:

-        Heterotrofe bacteriën: gebruiken organische verbindingen

-        Autotrofe bacteriën: gebruiken anorganische verbindingen

En:

-        Fototrofe bacteriën: energie wordt verkregen uit licht

-        Chemotrofe bacteriën halen hun energie uit chemische verbindingen.

De meeste pathogenen zijn Chemo-heterotroof.

Daarnaast is het belangrijk om onderscheidt te maken tussen aerobe en anaerobe bacteriën. De meeste pathogenen zijn zowel aeroob als anaeroob. Het grootste deel van de normale darmflora bij de mens bestaat uit geheel anaërobe bacteriën en hebben geen afweer tegen het giftige zuurstof. 

De groeisnelheid van bacteriën hangt af van de soort bacterie, het milieu (medium) waarin de bacterie ligt en de temperatuur. Elke bacterie soort heeft zijn eigen ideale groei omstandigheden. Wanneer de bacterie teveel stress krijgt, treedt een stressrespons op waarbij de bacterie de schade probeert te beperken door het aan- en uitschakelen van genen.

Fungi

Fungi zijn eukaryote, chemo-heterotrofe, aërobe micro-organismen en komen voor als unicellulaire gistvorm of als schimmelvorm met vertakkende draden (hyfen die een mycelium (netwerk) vormen). De schimmeldraden hebben veel kernen die door schotten (septae) met poriën gescheiden worden, zodat er een continuüm is in een mycelium. Veel fungi zijn dimorf en komen dus zowel voor als gist- en als schimmelvorm. Fungi hebben een dikke celwand met mannaan, glucaan en chitine om hun cytoplasmamembraan. Hierdoor zijn ze Gram-positief. Rondom de celwand kan een polysacharidekapsel zitten (virulentiefactor). Fungi planten zich voor door aseksuele sporen, ontstaan door mitose, of door seksuele sporen, ontstaan na kernfusie met hierna een meiose.

De indeling van schimmels is gebaseerd op de soort infecties die zij veroozaken:

-        Oppervlakkige fungale infecties, die beperkt blijven tot huid, nagels en haren

-        Diepe infecties, waarbij onderliggend weefsel en organen betrokken zijn.

Parasieten

Parasitisme is een nauwe samenleving van organismen van twee verschillende soorten, waarbij de parasiet ten koste van de gastheer leeft. De parasiet is (gedeeltelijk) afhankelijk van het leven op (ectoparasieten) of in (endoparasieten) een gastheer. Medische parasieten zijn: eencellige protozoën, meercellige wormen (helminthen) en een aantal ectoparasitaire geleedpotige insecten. Er ontstaat een evenwicht tussen de schade door de parasiet en het afweermechanisme van de gastheer. Voor de parasiet is het namelijk belangrijk is dat de gastheer niet dood gaat.

Een parasiet heeft een definitieve of eindgastheer en eventueel tussengastheren. In een tussengastheer vindt meestal aseksuele replicatie op, waarna de parasiet infectieus wordt voor een volgende gastheer, meestal de eindgastheer. In de eindgastheer treedt seksuele vermeerdering op. In de transmissielijn van een parasiet zitten soms vectoren, die de parasiet overbrengen van de ene gastheer naar de andere.

Protozaire parasieten worden op grond van hun morfologie en levenswijze verdeeld in sporozoën, flagellaten, amoeben en apathogene ciliaten. Sporozoën zijn de enige intracellulair levende parasieten. Alle extracellulair levende parasieten zijn bewegelijk. Veel protozoën worden bij ongunstige omstandigheden metabool minder actief en vormen een wand rondom hun cytoplasmamembraan, zo worden ze cysten genoemd. Zonder wand heten ze trofozoïeten (vegetatieve vorm).

Helminthen (meercellige wormen) worden verdeeld in de rondwormen (Nematoda), lintwormen (Cestoda) en zuigwormen (Trematoda). Allemaal zijn het multicellulaire organismen, die de mens meestal oraal bereiken, de huid actief doorboren of via vectoren worden binnengebracht. Op pagina 23 van Hoepelman staat een duidelijk overzicht van de verschillen tussen de helminthen. Zuigwormen zijn afgeplatte wormen en hechten zich met zuignappen aan de darmmucosa. Ze hebben complexe ontwikkelingscycli met vrij levende en parasitaire stadia, met vaak meer dan een tussengastheer. Lintwormen leven in de darm van gewervelden. De opname van voedsel gaat door selectieve absorptie door de huid. Rondwormen zijn cilindervormig, die te verdelen zijn in wormen die het darmkanaal en wormen die de bloedbaan/weefsels binnenkomen.

Ectoparasieten komen niet in de diepere weefsels. Vaak spreekt men bij ectoparasieten van infestatie in plaats van infectie, omdat zij niet in de diepere weefsels terecht komen. De meest voorkomende klacht door ectoparasieten is jeuk en de vorming van papels. Vooral insecten en spinachtigen zijn ectoparasieten van de mens.

Indeling van infectieziekten

Een infectie of infectieziekte is wanneer een micro-organisme tot schade of veranderde fysiologie van de gastheer leidt. Dit kan uiteindelijk leiden tot symptomen, maar kan ook langdurig ongemerkt blijven, Koch heeft criteria opgesteld waaraan moet worden voldaan om een ziekte aan een bepaalde bacterie te kunnen toeschrijven. De postulaten van Koch zijn:

1.     De verwekker moet aanwezig zijn in alle patiënten met die infectieziekte, maar niet bij gezonden. De plaats waar de verwekker voorkomt moet overeenkomen met waargenomen beschadigingen.

2.     De verwekker moet geïsoleerd kunnen worden en vervolgens buiten het lichaam geweekt kunnen worden.

3.     De geïsoleerde verwekker moet bij enting in een gezond organisme dezelfde ziekteverschijnselen veroorzaken en weer opnieuw kunnen worden geïsoleerd.

Het ontstaan van en infectieziekte is niet alleen afhankelijk van het micro-organisme, maar ook van gastheer en besmettingsroute.

Infectieziekten worden meestal ingedeeld op hun klinische hoofdkenmerken en bijzondere kenmerken van de gastheer.

Wanneer een micro-organisme zich kan handhaven en vermenigvuldigen op een gastheer, is er sprake van kolonisatie. Er zijn micro-organismen die de commensale flora vormen. De interactie tussen deze bacteriën en de mens is normaal niet schadelijk voor de mens, maar juist gunstig voor beide partijen

Pathogeen en Virulentie

Pathogenen zijn micro-organisme die ziekte kunnen veroorzaken. Hierbij wordt onderscheidt gemaakt tussen primaire pathogenen en opportunisten. Primaire pathogenen veroorzaken bij besmetting van gezonde personen bepaalde ziekteverschijnselen. Opportunisten veroorzaken alleen ziekte bij personen met een verlaagde weerstand (door onderliggende ziekte). De virulentie geeft aan in welke mate en hoe waarschijnlijk een bepaald micro-organisme ziekteverschijnselen bij de gastheer kan veroorzaken. De virulentie kan uitgedrukt worden in het aantal micro-organismen dat in een proefdiermodel de helft van de dieren ziek maakt (infectiedosis 50 = ID-50) of doet overlijden (letale dosis 50 = ID-50). De virulentie hangt af van veel factoren en kan toenemen door het krijgen van nieuwe virulente eigenschappen of afnemen door het verloren gaan hiervan. Bij langdurige doorenting kan een geattenueerde (levend-verzwakte) variant ontstaan die gebruikt kan worden als vaccin.

Ontstaan van infectieziekten

·        Besmetting en soms ook kolonisatie van de verwekker

·        Lokale invasie in weefsels, waardoor het micro-organisme zich soms door het lichaam verspreidt.

·        Ontstekingsreacties en in gang zetten van immuunreacties, zodat de verwekker gedood wordt. De verwekker probeert zich te vermeerderen en een nieuwe gastheer te infecteren.

·        Verdwijnen van de ziekteverschijnselen, waarna de gastheer hersteld. Of een letaal verloop van de ziekte.

Besmettelijke ziekten worden overgedragen van mens tot mens door direct contact via huid/slijmvliezen/bloed/fecaal-oraal en soms via aerosolen. Dit noemen we horizontale transmissie. Verticale transmissie vindt plaats van moeder naar kind via de placenta en tijdens de baring. Daarnaast kunnen er ingebouwde virussen worden overgedragen van ouders op kind. Overdracht kan ook plaatsvinden door insecten, voeding, dieren of doordat de besmettingsbron in het milieu aanwezig is.

Voor besmetting moet het micro-organisme zich vasthechten aan de gastheer (adherentie). De adherentie is mogelijk door speciale structuren op de bacterie: pili en fimbriae bij bacteriën en capside-eiwitten bij virussen. De hechting is vaak specifiek voor een bepaald weefsel.

Bescherming tegen kolonisatie

De mens heeft een aantal mechanismen die adherentie en kolonisatie voorkomen. Met name de secretie van mucus, speeksel, maag-, gal- en darmsappen in combinatie met het afvoeren van deze stoffen (door trilhaarepitheel en peristaltiek) voorkomt de aanhechting. Slijm en darmsappen bevatten lysozym en secretoir IgA, dat de adhesie vermindert. Daarnaast is de omgeving in het maagdarmstelsel zodanig zuur (maagsap en galzouten), dat de meeste bacteriën doodgaan. Ook concurreert de commensale flora met de pathogene micro-organismen voor het beschikbare oppervlak.

Invasie

Sommige micro-organismen geven bij lokale kolonisatie zonder invasie al lokale ziekteverschijnselen, maar door absorptie van antigenen kunnen er ook systemische verschijnselen ontstaan. Micro-organismen kunnen door beschadigingen van huid of slijmvliezen de diepere weefsels en capillairen bereiken, waardoor ze zich kunnen verspreiden. Via het lymfestelsel kan de ziekteverwekker in de bloedbaan komen en vervolgens door het hele lichaam worden verspreidt. Micro-organismen kunnen soms ook onbeschadigde slijmvliezen passeren door translocatie.

Micro-organismen veroorzaken schade door de inductie van cellysis, hun endo- en exotoxinen en door de uitscheiding van enzymen en metabolieten. Ook kunnen fungi en parasieten mechanische schade geven.

De verspreiding van ziekteverwekkers wordt tegengegaan door een natuurlijke en verworven weerstand tegen pathogene micro-organismen. De natuurlijke weerstand bestaat onder andere uit de barrières van huid/slijmvliezen en de milieucondities in gezond weefsel: zoals de normale lichaamstemperatuur en de lage concentratie vrij ijzer.

De aangeboren afweer = natuurlijk weerstand

De aangeboren afweer vormt de eerste afweerreactie tegen ziekteverwekkers, dat binnen enkele minuten actief is. Het maakt gebruik van opgeloste factoren: antimicrobiële peptiden, complement factoren en interferonen, daarnaast cellulaire factoren: neutrofiele/eosinofiele granulocyten, monocyten/macrofagen en dendritische cellen.

De complementactivatie wordt veroorzaakt door binding van complementfactor, MBL of directe binding van antistoffen.  Hierdoor ontstaat een keten van reacties waarbij eiwitten worden gesplitst en de bacterie wordt gedood. Sommige producten zorgen voor opsonisatie of chemotaxie en brengen zo de ontstekingsreactie op gang.  Type-1-interferonen kunnen direct virussen ontmantelen en de afweer activeren. De cellen van de natuurlijke weerstand worden geactiveerd door patroonherkenningsreceptoren (bijvoorbeeld TLR), die bepaalde oppervlakte-kenmerken van micro-organisme kunnen binden. Door fagocytose kunnen neutrofielen micro-organisme opnemen en binnenin doden. Eosinofielen schakelen grotere parasieten in de weefsels uit door aanhechting en vervolgens secretie van toxische eiwitten. De Fagocytose wordt beïnvloed door aanwezigheid van opsonines (antistoffen en complementfactor), die aan het bacterieoppervlak kunnen hechten.

De ontstekingsreactie betreft het aantrekken van opgeloste stoffen en afweercellen naar de plek van infectie. Histamine, serotonine, prostaglandinederivaten, chemokinen en geactiveerde complementfactoren kunnen de ontstekingsreactie starten, waardoor de klassieke tekenen van ontsteking ontstaan: tumor (zwelling), rubor (roodheid), calor (temperatuurverhoging), dolor  (pijn) en verlies van functie. Koorts versterkt de ontstekingsreactie en immuunreactie, terwijl de groei van bacteriën wordt geremd. Soms kan door de acute ontstekingsreactie pus ontstaan (opeenhoping van dode cellen). Een grote hoeveelheid pus in het weefsel noemen we een abces.

De verworven afweer

Na enkele dagen komt de specifieke afweer op gang en versterken antistoffen, T- en B-cellen de afweerreactie. Herkenning van een antigeen gebeurt door erg specifieke receptoren op de T- en B-cel. Dendritische cellen en macrofagen hebben micro-organisme gefagocyteerd en presenteren dit aan de T- en B-cel via MHC-moleculen. Dit proces noemen we antigeenpresentatie en dit leidt tot activatie van T-cellen. De dendritische cellen kunnen ook een mengsel van cytokines uitscheiden

Tijdens de effector-fase ontwikkelen B-cellen zich tot plasmacellen, die een specifieke soort antistoffen produceren. Micro-organsime die door antistoffen worden gebonden, worden op verschillende manieren uitgeschakeld:

-        Neutralisatie: de antistoffen binden structuren, die belangrijk zijn voor overleving van het micro-organisme, of aan toxinen, die belangrijk zijn voor de werking van het micro-organisme.

-        Lysis

-        Degranulatie van neutrofiele of eosinofiele granulocyten.

T-cellen differentiëren zich tot cytotoxische T-cellen, die specifiek kunnen hechten aan de besmette cellen en deze vervolgens doden door degranulatie. Door het vrijkomen van perforinen en granzymen ondergaat de cel apoptose.

Bepaalde lymfocyten kunnen zich ontwikkelen tot geheugencellen na contact met een specifiek antigeen. Deze cellen kunnen snel reageren wanneer er een hernieuwde besmetting met dit specifieke antigeen zou plaatsvinden. Hierdoor is de secundaire respons sneller en heftiger.  Het immunologische geheugen vormt het basisprincipe van vaccinaties.

Schade door infectieziekten

Een infectie kan op verschillende manieren tot weefselschade leiden:

-        Micro-organisme kunnen zelf direct schade aan weefsel brengen door uitscheiden van endo- en exotoxinen of door stimulering van lysis van de gastheercel.

-        Een ontstekingsreactie schakelt niet alleen micro-organisme uit, maar brengt ook schade aan weefsels. Verschijnselen van de verworven afweer zijn: lymfezwelling en miltvergroting.

-        De afweerreacties bepalen een groot deel van de ziekteverschijnselen.

-        Na langdurige blootstelling aan microbiële ziekteverwekkers kan er kwaadaardige celgroei ontstaan.

Epidemiologie

Enkele belangrijke begrippen:

Incidentie = aantal nieuwe ziektegevallen dat binnen de populatie gedurende een bepaalde tijd bij komen. Vaak uitgedrukt ik aantal nieuwe ziektegevallen per 100.000 personen per jaar.

Prevalentie = totaal aantal ziektegevallen in een populatie op een bepaald moment of gedurende een periode. Uitgedrukt als het aantal ziektegevallen per 100.000 personen.

Morbiditeit = aantal ziektegevallen per 10.000 of 100.000

Mortaliteit = aantal sterfgevallen per 100.000

Letaliteit = sterfte per 100 of per 1000 ziektegevallen

Pandemie = wereldwijde verspreiding van een bestemettelijke ziekte.

Endemie = besmettelijke ziekte die constant in de bevolkingsgroep voor komt en steeds heftig terugkomt (pieken).

Onderzoek van infectieziekten

Infecties kunnen worden ingedeeld naar anatomie, verwekker, bron van infectie, transmissieroutes, de situatie waar de infectie wordt opgelopen of naar risicofactoren. Bij het vaststellen van een infectieziekte is de anamnese en het lichamelijk onderzoek van groot belang voor het opstellen van de diagnose.

Bij de anamnese moet gelet worden op de voorgeschiedenis, ontsteking en contact met pathogene micro-organismen. Bij het lichamelijk onderzoek is de algemene toestand, bloeddruk, pols- en ademfrequentie en lichaamstemperatuur belangrijk. Inspectie van huid en slijmvliezen (voor doorbloeding en oxygenatie), palpatie en auscultatie van borst- en buikholte en eventueel onderzoek van aangedane gewrichten is ook belangrijk. Hierbij kunnen in de borstholte dempingen, bijkomende longgeluiden en hartgeruisen worden gehoord en in de buikholte de grootte van lever en milt en de darmfunctie worden vastgesteld. Daarnaast wordt de nekstijfheid bepaald, om hersenvliesontsteking te kunnen vaststellen.

Het tijdsbeloop van de ziekte is diagnostisch van groot belang.

Veel infecties beginnen acuut en gaan snel vanzelf weer over, waarbij de verwekker verdwijnt. Bij persisterende infecties knapt de patiënt na een eerste fase met klachten weer op, maar blijft de ziekteverwekker in het lichaam. De patiënt blijft dan besmettelijk. Bij een chronische infectie persisteert het micro-organisme na de eerste fase op een latente wijze, waarbij de patiënt ook niet besmettelijk is. De ziekte kan in dit geval reactiveren, waarbij de patiënt weer besmettelijk wordt. Andere infectieziekten hebben een niet of nauwelijks klinisch manifeste beginfase, waarna de verwekker groeit en de schade langzaam toeneemt tot de ziekte klinisch manifest wordt.

Aanvullend onderzoek

Tijdens aanvullend onderzoek in het laboratorium wordt de identiteit van de ziekteverwekker en zijn gevoeligheid voor antibiotica vastgesteld. Ook helpt het onderzoek bij de surveillance van infectieziekten en de resistentie.

De waarden van een onderzoek zijn afhankelijk van de sensitiviteit, specificiteit en prevalentie van de test. De positief voorspellende waarde geeft de kans dat iemand met een positieve testuitslag echt ziek is, de negatief voorspellende waarde geeft de kans dat iemand met een negatieve testuitslag de ziekte niet heeft.

Bij sneldiagnostiek spoort men direct in het patiëntenmateriaal de pathogene micro-organismen op en identificeert ze direct. Hiervoor worden licht- en fluorescentiemicroscopie gebruikt, soms in combinatie met specifieke kleuringen en gemerkte antistoffen. De gramkleuring verdeeld de bacteriën in twee soorten: grampositief (paarskleurend) en gram negatief (roodkleurend), dit helpt bij de identificatie. Bij virussen kan men elektronenmicroscopie gebruiken.  Tenslotte kan men een pathogeen direct aantonen door microbiële technieken die antigenen in patiëntmateriaal detecteren. Deze directe testjes zijn voordelig vanwege hun snelheid, maar de sensitiviteit is laag. Daarom kan men niet volstaan met alleen een directe test.

De meest gebruikelijk onderzoekstechniek is het isoleren van de ziekteverwekker in kweek, zodat vervolgens de identiteit achterhaald kan worden. Kweek van bacteriën, fungi en parasieten gebeurt op een niet-levende voedingsbodem. Voor de kweek van virussen zijn gastheercellen nodig. De aanwezige commensale flora wordt geremd , terwijl de pathogene flora herkenbaar wordt gemaakt. Vervolgens worden de pathogenen getest op verschillende eigenschappen, zodat de identiteit achterhaald kan worden. Daarnaast wordt nagegaan op welke antibiotica de pathogeen reageert door de remmingzone te bepalen. Het kweekproces duurt enkele dagen/weken en is daarom kostbaat.

Tegenwoordig kan microbieel DNA (of RNA) in patiëntenweefsel aangetoond worden. Hierbij is het mogelijk micro-organismen die niet in kweek gebracht kunnen worden, op te sporen. Een groot deel van de virus diagnostiek is daarom hier op gebaseerd. De gevoeligheid voor antimicrobiële middelen en andere eigenschappen worden hierbij niet onderzocht, zodat isolatie ook nodig is.

Soms wordt ook de immuunreactie van de gastheer onderzocht om vast te stellen of de patiënt een bepaalde ziekte heeft (gehad). Vooral de productie van specifieke antistoffen wordt hiervoor gebruikt. Deze antistoffen zijn aan te tonen in het serum van de patiënt. Dit noemen we ook wel de serologie.  De specificiteit van deze reacties is echter niet honderd procent en het duurt lang voordat antistoffen kunnen worden aangetoond.

Bestrijding van infectieziekten

Bestrijding van infectieziekten kan door elimineren van de pathogenen uit en van het lichaam. Antimicrobiële middelen elimineren selectief ziekteverwekkers van lichaamsoppervlakken en uit het lichaam. Deze middelen zijn niet of nauwelijks schadelijk voor de gastheer. De therapeutische breedte is het verschil tussen de werkzame en toxische dosis (dit is ook uit te drukken als de therapeutishce ratio).

Door selectiedruk overleven de micro-organisme die zich beter kunnen weren tegen de antimicrobiële middelen. Dit kan uiteindelijk resistentie opleveren. Om resistentie te voorkomen moeten antimicrobiële middelen bedachtzaam worden voorgeschreven. vooral in ziekenhuizen is resistentie een groot probleem.

Antibiotica komen natuurlijk voor en worden door micro-organismen geproduceerd. In lage concentratie remmen ze bacteriegroei (statische werking) of doden ze bacteriën (cide werking). Deze werking wordt uitgedrukt in minimaal remmende concentraties (MRC’s of MIC’s) en minimaal cide concentraties (bactericide: MBC’s, fungicide: MFC’s). Chemotherapeutica zijn synthetische stoffen met een antimicrobiële werking. Combinatietherapieën verhogen het antimicrobiële effect en verkleinen de ontwikkeling van resistentie.

De antimicrobiële middelen kunnen verschillende aangrijpingspunten hebben:

-        eiwitsynthese door ribosomen

-        DNA/RNA synthese

-        Cytoplasmamembraan

-        Synthese van de celwand

Preventie van infectie

Om infectieziekte te voorkomen kan men proberen de bronnen van infectie te elimineren, de transmissieroutes van pathogene micro-organismen te onderbreken en het aantal gevoelige individuen te verminderen. Voor een goed inzicht in het voorkomen van infectieziekten is surveillance nodig, het systematisch opsporen van infectieziekten in de populatie, met analyse van de gegevens en rapportage van de bevindingen. De wet Bestrijding Infectieziekten stelt dat bij sommige ziekten de arts de GGD informeert, waarna diegene bijvoorbeeld geïsoleerd kan worden.

Actieve en passieve immunisatie vermindert het aantal gevoelige individuen, het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) zorgt hiervoor in Nederland. Om opgenomen te worden in het RVP moet een vaccin effectief zijn en een gering risico van ernstige bijwerkingen hebben. De ziekte moet algemeen voorkomen en de preventie moet kosteneffectief zijn. Bepaalde risicogroepen krijgen aanvullende vaccinaties.

Desinfectie is een chemisch of fysisch proces om het besmettingsrisico te elimineren.  Desinfectantia zijn in tegenstelling tot antimicrobiële middelen even schadelijk voor zowel de ziekteverwekker als de gastheer. Sterilisatie doodt alle micro-organismen, dit wordt vaak bereikt door blootstelling aan stroom van 120 of 134 graden Celcius.

Tenslotte berust preventie op de beschikbaarheid van veilig voedsel en water, een gesloten rioleringssysteem, afvalverwijdering  en het voorkomen van crowding.  Samen met het RVP noemen we dit primaire preventie. Secundaire preventie houdt het voorkomen van ziektelast en sterfte ten gevolgen van infectie ziekten in.

II. Onderste luchtweginfecties en tuberculose

De onderste luchtwegen bestaan uit de luchtwegen (trachea, bronchi, en bronchioli) en longen onder de stembanden. Het slijmvlies van de luchtwegen bevat trilhaarcellen en slijmbekercellen. Het epitheel van de alveoli bestaat alleen uit een enkele laag epitheelcellen zonder trilharen, wel zijn er alveolaire macrofagen aanwezig. Normaal zijn de onderste-luchtwegen vrij van micro-organisme.  De continue activiteit van de trilharen zorgen voor eliminatie van in slijm (mucus) gevangen partikels naar de pharynx. De kleinere deeltjes die in de alveoli komen, worden door alveolaire macrofagen gefagocyteerd en verwijderd. Alveolaire macrofagen stimuleren door antigeenpresentatie bij hun activatie ook lymfocyten en cytokinesecretie. Wanneer een ontsteking ontstaat, komen uit de bloedbaan granulocyten en lymfocyten om pathogenen te verwijderen. De luchtwegen bevatten ook beschermende eiwitten tegen kolonisatie (fibronectine, surfactant en IgA).

Ziekteverwekkers kunnen via verschillende routes de luchtwegen bereiken:

-        Pathogenen die behoren tot de orofaryngeale flora bereiken de longen door aspiratie.

-        Pathogenen komen via aerosolen in de longen.

-        Pathogenen verspreiden zich vanuit een bovenste luchtweginfectie naar de onderste luchtwegen.

-        Pathogenen (staphylococcus aureus) komen vanuit het bloed en hechten aan het longendotheel.

Onderste luchtweginfecties worden verdeeld in acute bronchitis, acute exacerbatie van chronische bronchitis, acute bronchiolitis en longontsteking (pneumonie). Influenza kan ook bronchitis of pneumonie veroorzaken. Ziekteverwekkers kunnen de luchtwegen bereiken via (micro)aspiratie vanuit de orofaryngeale flora, via aërosolen, via invasie van de bovenste luchtwegen en intercellulaire verspreiding naar de onderste luchtwegen of via het bloed.

Diagnostiek en behandeling van onderste-luchtweg-infecties

Wanneer iemand thuis ziek is, wordt bijna altijd behandeld op basis van het klinische beeld (empirische therapie), maar wanneer iemand in het ziekenhuis ziek wordt, doet men meestal wel aanvullende diagnostiek (sputumkweek, bloedkweek, antigeentest in de urine en een longfoto). Als er geschikt sputum is, maakt men voor de kweek een Gram-preparaat. Vaak doet men een bronchoalveolaire lavage (BAL) om materiaal voor een kweek te krijgen. Hierbij wordt een deel van de longen met vloeistof gespoeld.

Het is ook mogelijk delen van bacteriën via antigeendetectie aan te tonen. Ook snellere diagnostiek is mogelijk door nasofaryngeaal slijm op een glaasje met kleuring met specifieke antistoffen te onderzoeken op de verwekker. Verder zijn er polymerasekettingreacties, waarmee snel virussen geïdentificeerd kunnen worden. Tenslotte kan men in het serum naar antistoffen tegen bepaalde verwekkers zoeken.

Acute bronchitis

Acute bronchitis wordt bijna altijd door respiratoire virussen veroorzaakt (influenza A/B, para influenza, coronavirus, rinovirus, enz.) . Het belangrijkste symptoom is hoesten met het opgeven van purulent sputum, dat 2-3 weken aan kan houden. Meestal is er geen koorts aanwezig. Als een patiënt blijft hoesten kan dit wijzen op kinkhoest (veroorzaakt door bordetella pertussis). Kinkhoest wordt gekenmerkt door hevige, plotselinge hoestbuien, met gierende inspiraties, veel slijm en soms ook braken.

Behandeling van acute bronchitis met NSAID’s of neusdruppels is vooral gericht op ondersteuning. Behandeling met antibiotica is vaak niet effectief, omdat de verwekkers meestal viraal zijn. Bij kinkhoest wordt wel behandelt met antibiotica, omdat hierdoor de besmettelijkheid wordt vermindert.

COPD

COPD is progressief aandoening, waarbij schade aan de longen optreedt. De symptomen zijn voornamelijk hoesten, sputum opgeven en kortademigheid. Acute exacerbaties (verergering) van chronische bronchitis worden vaak door virussen of luchtvervuiling veroorzaakt. Een exacerbatie kan leiden tot ademhalingsinsufficiëntie en de dood. Bij zeer ernstige exacerbaties worden vaker bacteriën, zoals de pneumokok, gevonden. Exacerbaties worden onderverdeeld in typen op grond van de ernst (type 1 is ernstig, type 3 minder ernstig). De NHG-standaard adviseert antibiotica wanneer er klinische infectieverschijnselen optreden of bij onvoldoende verbetering na vier dagen.

Bronchiolitis

Bronchiolitis is een ontsteking van de kleinere en terminale luchtwegen en komt vooral in de eerste twee levensjaren voor. De verwekker van bronchiolitis is meestal het respiratoir syncytieel virus (RSV), andere verwekkers zijn het para-influenzavirus, influenzavirus en adenovirus. RSV is zeer besmettelijk en wordt overgedragen via aerosolen en huid-slijmvliescontact. RSV heeft G-eiwit dat verantwoordelijk is voor de aanhechting aan cellen en F-eiwit dat de entree en verspreiding over cellen mogelijk maakt. Meestal geeft RSV symptomen van een infectie van de bovenste luchtwegen, maar in een aantal gevallen geeft een RSV-infectie symptomen van de lage luchtwegen en dan is er sprake van een bronchiolitis. Er treedt geen volledige immuniteit tegen RSV op en er is geen vaccin beschikbaar.

Pneumonie

Op basis van de “Pneumonia Severity Index” of “Fine Score” kan de ernst van een thuis opgelopen longontsteking geschat worden aan de hand van een aantal parameters. Aan de hand hiervan kan de behandeling worden vastgesteld (in ziekenhuis of thuis). De score is afhankelijk van leeftijd, geslacht, lichamelijk onderzoek, laboratorium uitslagen en bijkomende aandoeningen.

Pneumonieën kunnen worden ingedeeld naar verwekker, de aan- of afwezigheid van een onderliggende aandoening (primaire of secundaire pneumonie), het beloop (acuut/subacuut) en de plaats van acquisitie (thuis: “community acquired” of in het ziekenhuis/verpleeghuis: “nosocomiaal ”). De meest voorkomende verwekker van een “community acquired” pneumonie is de pneumokok, maar bij jongeren is er ook vaak sprake van andere verwekkers (Mycoplasma pneumoniae). Patiënten die een longontsteking oplopen in het ziekenhuis zijn vaak geïnfecteerd met Staphylococcus aureus. Patiënten die uit het buitenland komen kunnen besmet zijn met Legionella plneumophila.

Bij met name de lobaire pneumonie is sprake van een acuut begin, vaak met koude rillingen, pijn op de borst (pleuraprikkeling) en hoog oplopende temperatuur. Verder is er sprake van hoesten met opgeven van roestbruin en purulent sputum en aan de ademhaling zittende pleurapijn (pleuritis). De percussietoon is verkort over de ontsteking, het ademgeruis heeft een versterkte (bronchiale) bijklank, tijdens met name de inspiratie kunnen crepitaties te horen zijn en de verwekker is meestal de pneumokok. Dit is een typische pneumonie. Tijdens het griepseizoen daalt vaak temperatuur van een patiënt, waarna hij plotseling ziek wordt met tekenen van ernstige sepsis en cyanose. Het sputum is vaak bloederig. De S. aureus wordt hierbij naast de pneumokok vaak aangetroffen. Bij een atypische pneumonie wisselen de symptomen sterk, van hoesten met weinig ziek zijn tot pijn op de borst..

Vaak wordt alleen in het ziekenhuis aanvullend onderzoek verricht in de vorm van een sputumkweek, bloedkweek, antigeentest van urine en longfoto. De behandeling met antibiotica van pneumonie is gericht op de verwekker. Bij milde vormen wordt amoxicilline gebruikt. Bij zeer ernstige vormen kan worden gestart met chinolon.

Pneumokokken

De pneumokok (S. pneumoniae) heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit, omdat hij zowel veel voorkomende als ernstig verlopende infecties veroorzaakt. Ziekten door de pneumokok zijn te verdelen in invasieve met bacteriemie geassocieerde ziekten en niet-invasieve ziekten van de slijmvliezen.

Pneumokokken zijn catalase-negatieve, Gram-positieve kokken die in duplo of korte ketens liggen. Op basis van het kapselantigeen worden pneumokokken ingedeeld. Het kapsel is een virulentiefactor, omdat het de pneumokok beschermt tegen fagocytose. Verdere virulentiefactoren zijn een hemolysine, neuraminidase, oppervlakteproteïne A en IgA-protease. Antistoffen tegen het kapsel vormen de afweer reactie tegen de pneumokok.

Veel mensen met een pneumokokkenpneumonie krijgen een bacteriemie met complicaties, zoals abcesvorming in de hersenen, peritonitis, meningitis of een doorbraak naar de pleuraholte met ontstaan van een pleura-empyeem. De diagnose kan gesteld worden door een kweek van de pneumokok uit sputum, bloed of liquor. Inmiddels is ook een urine antigeentest mogelijk.

In Nederland kan een pneumokokkeninfectie behandeld worden met penicilline, maar de hoeveelheid voor penicilline minder gevoelige of resistente pneumokokken neemt toe. Er is een ongeconjugeerd vaccin met kapselantigenen, wat zorgt voor een beperkte imuunrespons die na een aantal jaren uitdooft. Conjugatie geeft wel een blijvende IgG-gemedieërde immuniteit met immunologische geheugenvorming.

Atypische pneumonie

Atypische pneumonieën ontstaan geleidelijk, geven een lange temperatuurverhoging en herstellen geleidelijk. Bijna alle verwekkers zijn intracellulaire pathogenen. De legionella pneumophilia is een Gram-negatieve bacterie die een atypische pneumonie veroorzaakt. Legionella-antigeen is aantoonbaar in urine. De antistofresponsvorming tegen L. pneumophilia is vertraagd. M. pneumoniae veroorzaakt na de pneumokok het vaakst een pneumonie in de thuissituatie en is de meest voorkomende verwekker bij jonge volwassenen. M. pneumoniae is een van de kleinste vrij levende bacteriën, heeft geen celwand en groeit extracellulair.

Pertussis

Pertussis (kinkhoest) is zeer besmettelijk en komt in Nederland endemisch voor. Pertussis wordt meestal veroorzaakt door Bordetella pertussis, maar soms ook door Bordetella parapertussis. Pertussis geeft hevige hoestbuien, met hierna een lange, gierende inspiratie. Omdat de ziekte veel voorkomt onder ongevaccineerde kinderen is de mortaliteit aanzienlijk. Ondanks de hoge vaccinatiegraad komen vaak nog gevallen van pertussis voor. Dit komt omdat het gebruikte vaccin een minder goede bescherming biedt tegen de asymptomatische of mild symptomatische infectie. Ook hebben genmutaties ervoor gezorgd dat er een lichte antigene mismatch ontstaan is. Verder biedt het vaccin slechts korte tijd bescherming. Hernieuwde contacten leiden tot natuurlijke boostering en langdurige immuniteit. Er zijn drie vaccinaties nodig voor een effectieve bescherming. Jonge zuigelingen zijn heel vatbaar voor pertussis, omdat er geen beschermende, passief verworven immuniteit bij kinderen van gevaccineerde moeders voorkomt. De eerste stap van een infectie is kolonisatie van het trilhaardragende slijmvlies van de luchtwegen, waarbij B. pertussis zich aan deze slijmerige cellen bindt en zich erop vermenigvuldigt. Bordetella produceert toxinen die de mucosa beschadigen, de afweer remmen en neuronen stimuleren, waardoor de karakteristieke paroxismale hoest ontstaat. Bordetella is een langzaam groeiende, Gram-negatieve staaf die moeilijk buiten de gastheer overleeft.

Pertussis heeft drie fasen: de catarrale fase, de paroxismale fase en de reconvalescentiefase. Tijdens de paroxismale fase heeft de patiënt, plotseling opkomende hoestbuien met gierende inspiratie en veel slijmproductie, waarbij de patiënt vaak braakt. Tijdens een aanval is een patiënt heel benauwd en kan rood aanlopen, verder kunnen subconjunctivale bloedingen en neusbloedingen optreden. Door anoxie of bloeding kunnen cerebrale afwijkingen ontstaan. Bij zuigelingen is het beeld vaak aspecifiek en kan het leiden tot dycardie, apneu en coma. Leukocytose met een absolute lymfocytose is typerend voor pertussis, omdat LPF (een actieve toxische component van Bordetella) het aantal T- en B-lymfocyten in de circulatie doet toenemen. Tijdens de reconvalescentiefase nemen de verschijnselen weer langzaam af.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis, maar ook Mycobacterium bovis kan bij de mens tuberculose veroorzaken. Verder hebben atypische mycobacterien een rol bij tuberculose.

Mycobacteriën zijn aëroob groeiende bacteriën, met een temperatuuroptimum van 37°C. Ze kunnen niet volgens Gram gekleurd worden, maar wel volgens Ziehl-Neelsen (ZN), omdat ze zuurvast zijn. Tuberculose is een ziekte die sterk wordt beïnvloed door sociale omstandigheden.

Na inhalatie komt een deel van de bacteriën in de alveoli, waar ze opgenomen worden in de alveolaire macrofagen. De mycobacteriën kunnen dankzij twee mechanismen overleven in de fagocyt. Ten eerste heeft hun celwand veel vetten, waardoor de intracellulaire ontstekingsreactie geremd wordt. Ten tweede penetreert de bacterie de macrofaag via de complementreceptor in plaats van de Fc-receptor, waardoor de zuurstofafhankelijke dodende mechanismen van de fagocyt niet gestimuleerd worden. Onder normale omstandigheden ontstaat na een tijd cellulaire immuniteit, waardoor de tuberculinereactie van Mantoux positief wordt. Hierdoor worden de mycobacterien ingekapseld in granulomen, waarin nog levende bacteriën zitten. De bacterie kan zich ook vermenigvuldigen in de macrofaag, waardoor hij uiteindelijk andere organen in het lichaam kan infecteren.

Meestal komen de bacteriën na inademing subpleuraal in de onderste longkwabben, waar ze een ontsteking en regionale lymfkliervergroting geven, dit samen heet het primair complex. Meestal stopt het proces in dit stadium. Bij 10% van de patiënten is de infectie progressief, waardoor ontsteking van de pleuraholte, lokale progressie met pneumonie en dichtdrukken van de bronchus door kliervergroting ontstaat. Er ontstaat een obstructie-infiltraat in het achtergelegen gebied (postobstructie-infiltraat). Een ernstige complicatie is hematogene uitzaaiing, waardoor tuberkelcellen in diverse organen terechtkomen. Dit heet militaire tuberculose wanneer het leidt tot acute ziekte met ernstig ziek zijn en multipele haardvormige afwijkingen.

Niet-primaire tuberculose (reactivatie van sluimerende haarden) komt naar voren als orgaantuberculose bij mensen die ooit primaire tuberculose hebben gehad, dit treedt meestal op bij mensen met een verminderde afweer. De meest geziene symptomen hierbij zijn algemene symptomen als koorts, anorexie, hoesten en gewichtsverlies, waarbij mensen niet reageren op de voorgeschreven antibiotica. Daarnaast treden er orgaan specifieke symptomen. Bij pulmonale tuberculose isop de thoraxfoto zijn infiltraten met holtevorming (cavernen) te zien in de meest zuurstofrijke gebieden (longtoppen). Bij laboratoriumonderzoek wordt een hoge bezinking gevonden en in het sputum zit ZN-positief materiaal.

Wanneer iemand besmet is met m. tuberculosis, maar geen ziekteverschijnselen vertoont, spreken we van latente tuberculose. Dit leidt tot een positieve Mantoux-test. Normaal manifesteert TBC zich als longinfectie, zodat sputum of vocht van een tracheaspoeling of bronchoalveolaire lavage gebruikt kan worden voor onderzoek. Bij tuberculose verdenking in andere organen kan materiaal daaruit worden gebruikt. Wanneer iemand het klinische beeld van TBC en een positieve ZN van het sputum heeft, start men de therapie.

Meestal wordt bij pulmonale TBC gestart met een combinatie van vier middelen: isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide.. Bij tuberculose is resistentie een groot probleem. Het is mogelijk mensen in te enten tegen TBC, maar de tuberculinereactie verliest hierbij zijn diagnostische waarde. Ook wisselt de opgewekte immuniteit sterk.

III. Introductie tot het immuunsysteem

Het immuunsysteem is het verdedigingssysteem van de mens tegen micro-organismen. Het immuunsysteem is te verdelen in “innate” en “adaptief”. De hoofdkenmerken van deze twee immuunsystemen zijn:

Innate: Niet-specifiek, snelle respons, geen geheugen.
in eerste instantie worden micro-organisme tegengehouden door een barrière van huid en slijmvliezen. Wanneer de pathogenen het lichaam toch binnendringen, worden zij gefagocyteerd door macrofagen en later ook neutrofiele granulocyten en dendritische cellen. Deze fagocyten dragen vervolgens dragen patroonherkenningsmoleculen op hun oppervlak. Complement factoren kunnen intussen binden aan het pathogeen, zodat fagocytose wordt vergemakkelijkt. Interferonen veroorzaken een vroege reactie op binnendringende virussen. Uiteindelijk komt ook het adaptieve immuunsysteem op gang.

Adaptief: Erg specifiek, trage respons, geheugen.

Cytokines, waaronder interferonen, verbinden het innate systeem met het adaptieve systeem. B en T cellen worden geactiveerd door de aanwezigheid van antigenen. Zij bevatten antigeen-herkennende moleculen. Vele verschillende antigenen kunnen worden herkend door de grote verscheidenheid aan receptoren. De receptoren binden aan specifieke structuren van de pathogenen (epitopen). Verschillende antigeenreceptoren zijn belangrijk: antistoffen, T-cel antigeenreceptoren en MHC-complexen. Alle gewervelde organisme bezitten MHC. Wanneer een pathogeen het lichaam binnenkomt, bindt hieraan een B-lymfocyt met passende receptor. Deze B-lymfocyt zal gaan delen, waardoor plasmacellen ontstaan, die grote hoeveelheden antistoffen produceren. T-lymfocyten kunnen alleen een antigeen herkennen als het wordt gepresenteerd op de MHC van een andere cel.
Na een eerste besmetting zorgt het addaptieve systeem voor een geheugen. Hierdoor is bij een tweede infectie de respons vele malen sneller.

Zie figuur 1 in de bijlage.

IV. De basis onderdelen en mechanismen van het immuunsysteem

Zie figuur 2 in de bijlage.

Het innate en adaptieve systeem zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Wanneer afweer door het aspecifieke systeem faalt, neemt het adaptieve systeem het over. Ook presenteert het innate systeem de pathogenen aan het adaptieve systeem door “te vlaggen”.

Het immuunsysteem gebruikt verschillende leukocyten:

-        Neutrofiele granulocyten, aspecifieke fagocytose en doding van bacteriën.

-        Eosinofiele granulocyten, doding van parasieten.

-        Macrofagen, aspecifieke fagocytose van bacteriën en antigeen presentatie.

-        Dendritische cellen komen voor in weefsels, zij functioneren als antigeen presenterende cellen.

-        Mestcellen, vrijgeven van histamine

-        Natural killer cells, lysis van viraal geïnfecteerde cellen.

Extracellulaire pathogenen kunnen worden geëlimineerd door antilichamen, maar voor intracellulaire pathogenen zijn ook T-cellen en macrofagen noodzakelijk. 

Actieve immuniteit = directe reactie op het antigeen

Passieve immuniteit = immuniteit door overdracht van immuun cellen en serum van een immuun persoon naar een niet-immuun persoon.

De immuunrespons kan ingedeeld worden in fasen. Allereerst is de herkenningsfase waarin antigenen worden gesignaleerd. Wanneer een cel met de juiste receptor koppelt aan zo’n antigen wordt deze geactiveerd en prolifereert. Vervolgens vindt klonering van deze cellen plaats, wat ook wel de activatie fase wordt genoemd. Dan treedt de effector fase op, waarin antilichamen helpen het antigen te elimineren.

V. Introductie in het herkennen van antigenen

Het lichaam kan stoffen die niet van het lichaam zelf zijn dus herkennen via twee mechanismen: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem.

Het aangeboren systeem bestaat uit fagocyten en eiwitten die voorkomen in het bloed zoals complement en patroonherkennende moleculen. De lever produceert MBL (manose bindende lectine) die ook aan bacteriën kunnen binden. Binding van MBL activeert de complement cascade. Onze eigen cellen worden niet aangetrokken door complement omdat ze eiwitten bevatten die complement inactiveren.

Het aangeboren systeem berust dus op al bestaande moleculen die niet specifiek aanvallen. Om ook specifiek aan te kunnen vallen hebben we het adaptieve immuunsysteem.

Antigenen kunnen door het adaptieve immuunsysteem op drie manieren herkend worden:

• Receptoren op het membraan van de T-lymfocyten (TCR)
• Receptoren op het membraan van de B-lymfocyten (BCR) en vrije antistoffen.
• Antigeenreceptoren in het MHC, deze functioneren om antigene eiwitten aan de T-cellen te presenteren

De cel met de receptor waar het antigeen het best op past gaat zich delen waardoor dochtercellen ontstaan met dezelfde receptoren. De grote diversiteit aan receptoren wordt veroorzaakt door gen herschikking. Hierdoor van kan een beperkt aantal genen, vele receptoren worden gemaakt. Dit wordt later verder besproken. De genen, die coderen voor B-cel antigeen-receptoren ondergaan tijdens de immuunrespons hypermutaties, waardoor nog beter passende receptoren kunnen ontstaan.

De MHC genen coderen voor eiwitten die we in twee klassen kunnen verdelen. MHC klasse 1 komt voor op bijna alle cellen. Klasse 2 komt vooral voor op B-cellen, macrofagen en dendritische cellen. De T-cel receptor kan een antigeen alleen herkennen wanneer deze gebonden is aan een MHC molecuul. Door deze antigeenpresentatie kunnen ook virussen worden gepresenteerd. Ieder individu heeft vele verschillende MHC-genen. In iedere cel van het individu komt echter dezelfde zet van MHC-moleculen tot uiting.

VI. Antigenen en de structuur van antilichamen

Zie figuur 3 in de bijlage.

Antigenen zijn ‘foreign molecules’. Waar immunogenen altijd een antirespons oproepen, is dat bij antigenen niet altijd het geval. Deze stoffen noemen we ook wel Haptens (eenvoudige moleculen die geen eigen immuunrespons kunnen oproepen). Er komt wel een immuunreactie op gang wanneer een hapten bindt aan een macromolecuul.

Antigenen kunnen binden aan immunogenische receptoren. De epitoop is het gebied op het antigen waarmee antilichamen kunnen reageren. Één antigeen bezit meerdere epitopen. Er worden twee soorten epitopen onderscheiden:

-        Discontinue/conformationele epitopen: niet aangrenzende aminozuren worden gebonden, waardoor een 3D structuur ontstaat.

-        Lineaire epitopen: bepaalde aminozuursequenties worden gebonden.

Een immunoglobine is de receptor op het antilichaam welke koppelt aan de epitopen van de pathogenen. De basisstructuur van deze receptoren is afgebeeld in figuur 4 in de bijlage. Ze bestaan uit twee lichte en twee zware ketens. Deze worden met elkaar verbonden door disulfidebruggen. Er bestaan vijf verschillende zware ketens (μ in IgM, δ in IgD, γ in IgG, ε in IgE en α in IgA). Er bestaan twee typen lichte ketens: κ en λ, die in alle klassen Ig voorkomen. Bedenk dat er dus vele variaties in bouw en dus in functies van specifieke antilichamen kunnen zijn.

Er zijn verschillende antilichamen. De hoofdgroepen met hun bijbehorende structuur en functie zijn afgebeeld in figuur 5 in de bijlage.

De basis immunoglobuline bevat verschillende delen met bepaalde functies. Een fragment bindt antigenen en wordt aangeduid met Fab. Het andere fragment bindt niet aan antigenen, maar activeert de complement signaalweg.

monoklonale antigenen zijn homogene immunoglobulines. Een monoklonale afweerreactie houdt in dat er slechts een kloon van plasmacellen tot productie van antilichamen wordt aangezet. Bij een polyklonale repons zijn dit er meer.

Antilichamen kunnen voorkomen als opgeloste eiwitten in de bloedsomloop of gebonden eiwitten aan B-cellen. Hun primaire functie is het binden van antigenen, zodat deze onschadelijk wordt gemaakt. Wanneer een micro-organisme wordt bedekt door antistoffen is de kans groter dat deze wordt opgenomen door fagocyten. Daarnaast kunnen antigenen complement activeren.

VII. Antilichaam-antigeen interactie

Fysicochemische krachten zijn betrokken bij de interactie tussen antigeen en antilichaam. Deze krachten worden geleverd door: elektrostatische interacties tussen geladen zijketens, waterstofbindingen, van der Waalskrachten en hydrofobische interacties.

Het komt soms voor dat een antilichaam bindt met meer dan een soort antigen. Dit wordt kruisbinding of multispecificiteit genoemd. De mate waarin dit voorkomt is afhankelijk van de “goodness of fit”.

VIII. Diversiteit van antilichamen

Zie figuur 6 in de bijlage.

Het menselijk lichaam bevat gemiddeld 1011 verschillende antistoffen. Zoals eerder beschreven hebben antilichamen een lichte en zware keten, opgebouwd uit constante en variabele regio’s. De ketens van immunoglobinen (antilichamen, Ig) worden gecodeerd door gensegmenten, die tijdens B-cel ontwikkeling worden gerangschikt.  Deze gensegmenten bestaan uit leider (L), joining (J) en diversiteit (D) segmenten. Gen segmenten komen voor in groepjes, waardoor er meerder versies van één segment bestaan.

Het proces van herschikking dat plaatsvindt tijdens de ontwikkeling van B-cellen wordt somatische recombinatie genoemd. Hierdoor worden verschillende gensegmenten naast elkaar gebracht om zo samen een functioneel gen te vormen. Hierna zijn de genen voor de lichte en zware ketens gevormd. Het variabele gedeelte van de lichte ketens bestaan uit V en J segmenten. Het variabele gebied van zware segmenten is opgebouwd uit V, D en J. omdat er meerdere V, D en J segmenten bestaan kunnen er vele variabele gedeeltes worden gecreëerd. Het complex van enzymen dat betrokken is bij deze recombinatie in de lymfocyten wordt V(D)J recombinase genoemd. Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor de cleavage en recombinatie van het DNA dat betrokken is bij de herschikking. RAG-1 en RAG-2 zijn twee bekende enzymen, welke betrokken zijn bij de cleavage.

Na de eerste genherschikking vindt er transcriptie plaats. Er ontstaat een primair RNA-transcript. Vervolgens vindt splicing plaats (introns worden verwijderd) en ontstaan mRNA. Ook de L-sequentie wordt verwijderd door enzymen. Deze mRNA-streng kan vervolgens gesynthetiseerd worden, waarna het Ig molecuul ontstaat. Dit molecuul wordt uitgedrukt aan het oppervlak van de B-cel.

Het genereren van al die verschillende soorten antilichamen wordt gefaciliteerd door de volgende processen:

·       Germline diversity

·       Combinatie diversiteit

·       Junctionele diversiteit

·       Verschillende combinaties van lichte en zware ketens

·       Somatische hypermutatie na stimulatie door antigenen 

Er zijn genetische polymorfismen van zware en lichte keten genen, genaamd allelen. Allelische exclusie is het fenomeen waarbij een van de vormen van Ig’s die ontvangen is van de ouders wordt uitgesloten. Dit treedt alleen op bij hetrozygote individuen.

Zie figuur 7 en 8 in de bijlage.

IX. Immunologisch geheugen van B-cellen

Wanneer B-cellen worden geactiveerd door een antigeen differentiëren ze tot effector B-cellen die antilichamen secreteren. Als eerste reactie secreteren de antilichamen IgM met een relatief lage affiniteit. Bij een tweede reactie zal er meestal een andere klasse (IgG, IgA of IgE) met een hogere affiniteit worden uitgescheiden. Waarschijnlijk ontstaat de B-geheugencel als gevolg van een somatische hypermutatie van de geactiveerde B-lymfocyt, waardoor er een effectiever antilichaam ontstaat.

X. Constitutieve verdedigingen inclusief complement

Wanneer infecties door de eerste verdedigingslinie (huid, longen, tractus digestivus en urinewegen) heen breken wordt het innate immuunsysteem ingeschakeld (o.a. interferonen en complement). Deze reageert snel op pathogenen en activeert eveneens andere delen van het immuunsysteem door het uitscheiden van cytokines. Het innate systeem is zelf afhankelijk van families van eiwitten waaronder:

-        IFNs = type 1 interferonen, worden lokaalgeproduceert t.g.v. infectie. Zij zorgen voor directe inhibitie van groei van pathogenen.

-        Collectines complement en CRP, wordenconstitutief geproduceerd. Tijdens infecties zijn hoge concentraties aanwezig.  Deze eiwitten binden aan pathogenen).

Interferonen maken cellen resistent tegen virale infectie, doordat zij virale replicatie tegengaan. Veel cellen produceren interferonen als reactie op beschadiging. Daarnaast wordt het ook geproduceerd door antigeen presenterende cellen en dendritische cellen als reactie op infectie. Type 1 interferonen hebbe verschillende functies:

-        Remming van virale replicatie door activering van enzymen die het virus afbreken.

-        Verhoogde expressie van MHC en dus antigeen presentatie

-        Bevordering van ontwikkeling van T-helper cellen

-        Activering van natural killers cells

Tijdens een infectie scheiden macrofagen cytokines uit (IL-1, IL-6 en TNF). Deze cytokines activeren het specifieke immuunreactie en veroorzaken de acute fase respons.

Er zijn negen functionele complement factoren (C1 tot C9). Wanneer complement factoren worden geactiveerd splitsen zij in fragmenten van verschillende grootte. Drie verschillende activators registreren pathogenen en activeren vervolgens C3. Deze activatie is nodig om effectormoleculen te activeren.

Drie manieren van activatie van complement

-        Lectine route: MBL bindt aan bacteriën, activeert C2 en C4, die vervolgens C3 activeren.

-        De klassieke route: imuuncomplexen activeren C1, waarna C2 en C4 en vervolgens C3 wordt geactiveerd.

-        De alternatieve route: complement wordt geactiveerd als er geen complement-inhibitors op de cel aanwezig zijn.

Activatie van complement stimuleert drie effectoren: anafylatoxinen (stimuleert fagocytose), het membraan attack complex (maken gaten in het membraan van de pathogeen) en complement receptoren op cellen (opsonisatie, B-cel stimulatie en het opruimen van immuuncomplexen stimuleren).

XII. Urineweginfecties

Infecties van de urinewegen komen na luchtweginfecties het meest voor. De urinewegen bestaan uit de urethra, blaas, ureters en nieren. Bij de man is de prostaat tussen urethra en blaas gelegen. Normaal zijn de urinewegen steriel en wanneer bacteriën binnenkomen worden ze verwijderd door de urinestroom en mictie. Andere beschermende factoren zijn de lengte van de urethra, de sfincters, de antibacteriële activiteit van urine (door de lage pH, hoge osmolaliteit en ureumconcentratie), bacteriebindende eiwitten in de urine en door de prostaat uitgescheiden bacteriedode stoffen. Ook kunnen bacteriën na adherente de blaasepitheelcel binnendringen, waarna deze cel apoptose ondergaat en wordt uit geplast.

Infecties van de urinewegen zijn onder te verdelen in infecties die thuis ontstaan en infecties die in het ziekenhuis ontstaan. Beide soorten kunnen zowel symptomatisch als asymptomatisch verlopen. Acute infecties in de thuissituatie komen veel voor bij vrouwen (seksueel actief) en schoolgaande kinderen. Urineweginfecties komen niet vaak voor bij mannen en bij hen moet altijd gezocht worden naar een onderliggende aandoening. Meer dan 80% van de thuis ontstane urineweginfecties wordt veroorzaakt door uropathogene E. coli. In het ziekenhuis leidt het gebruik van katheters vaak tot een urineweginfectie.

Stoornissen in de aspecifieke afweermechanisme van de blaas geven een grotere kans op urineweginfecties. Een prostaataandoening, defect van de sfincterfunctie of stoornissen in de peristaltiek zorgen voor stase van de urine, waardoor de infectie op kan stijgen. Daarnaast voorkomen luwis-antigenen (glycoproteïnen op het urotheel) kolonisatie van bacteriën, maar deze antigenen worden slechts door bepaalde mensen uitscheiden. Personen die het luwisantigeen niet uitscheiden hebben een grotere kans op urineweginfecties. Glucosurie bevordert de groei van bacteriën en vreemde lichamen geven ook sneller een infectie. 

Infectie van de urinewegen en afweer tegen infecties

Humorale afweer heeft geen grote rol bij de afweer tegen urineweginfecties. Een infectie van E. coli verloopt als volgt:  vanuit de darm koloniseren E. coli bacteriën de vagina en blaas, waarna ze hechten aan de blaasmucosa en zich daar vermenigvuldigen. Vervolgens kunnen zij ook het blaasepitheel binnendringen. Lactobacillen remmen de kolonisatie van Gram-negatieve bacteriën. Deze lactobacillen worden geëlimineerd bij oudere vrouwen (door minder oestrogenen) en door antibiotica gebruik. Na kolonisatie kunnen de bacteriën door dilutie en mictie verwijderd worden, zich op de mucosa handhaven en een blaasontsteking veroorzaken of opstijgen via de ureteren en een nierbekkenontsteking (pyelonefritis) veroorzaken. Een aantal bacteriën kunnen bij een bacteriëmie via het bloed de nier bereiken. Verspreiding via de lymfe of direct vanuit de buikholte komen bij urineweginfecties bijna niet voor.  Bacteriën hebben een aantal virulentiefactoren om zich tegen het reinigend vermogen na de mictie te beschermen. E. coli-stammen hechten met pili (fimbriae) aan uro-epitheliale cellen. Type-1 fimbriae zorgen voor adhesie aan de glycoproteïnereceptoren in de vagina/uretrha/blaas. Type-2 fimbriae zorgen voor adhesie aan de glycolipidereceptoren in de nier. Andere virulente factoren zijn: hemolysine (kan cellen lyseren), aerobactine (ijzerbindendeiwit) en het kapsel (beschermt tegen opname door lymfocyten).

Diagnostiek van urineweginfecties

Voor diagnostiek wordt urine  opgevangen, waarbij de kans op contaminatie erg groot is. Vervolgens worden “dipslides” in juist geloodste urine gedoopt, waarna na overnacht-incubatie de koloniedichtheid afgelezen kan worden. Een kolonie kan geënt worden, zodat de gevoeligheid voor antibiotica kan worden bepaald. “Dipsticks” kunnen de aanwezigheid van witte bloedcellen of nitraat reducerende bacteriën (die nitraat omzetten in nitriet) aantonen.

Vaak wordt in eerste instantie een nitriettest uitgevoerd. Bij een negatieve uitslag kan vervolgens een dipslide worden afgenomen. Een typische anamnese geeft al veel duidelijkheid over de mogelijke diagnose voor urineweginfectie. Vaak is de vraag of een aanvullende test dan nog bijdraagt aan de diagnose. Bij het vermoeden op een gecompliceerde urineweginfectie wordt meestal urine afgenomen voor een kweek. Vervolgens kan de identiteit en passende behandeling voor het micro-organisme worden vastgesteld in het laboratorium. Concentraties groter dan 10⁵ kolonievormende eenheden wijzen op een urineweginfectie (nierbekkenontsteking). Echter wanneer een vrouw  last heeft van een APFM-syndroom is een KVE van 10² tot 10⁴ kan dit eveneens wijzen op een urineweginfecite (low count bacteriurie).

E. coli

E. coli is meestal een onschuldige, Gram-negatieve, aërobe maar facultatief anaërobe, staafvormige commensaal van de darmtractus die geen sporen vormt. E. coli kan pathogene betekenis hebben bij ontstekingsprocessen in de buikholte en na darmperforatie. Na infectie kan E. coli klinische verschijnselen zoals koorts of ondertemperatuur, versnelde ademhaling, versnelde hartslag en toename van het aantal leukocyten of jonge leukocyten (linksverschuiving) in het bloed veroorzaken. Deze verschijnselen samen met een bewezen infectie heten sepsis.

E.coli heeft onder andere O (somatische)-antigenen, H (flagellaire)-antigenen en K (kapsel)-antigenen. Bij één E.coli-type komt slechts één soort K-antigen voor, waardoor E. coli aan de hand van deze antigenen opgedeeld worden. E. coli is een serologisch sterk heterogene groep. E. coli is over het algemeen goed gevoelig voor antibiotica, hoewel de resistentie toeneemt. Antibiotica die door de huisarts vaak worden voorgeschreven zijn amoxicilline/clavulaanzuur, trimethoprim en co-trimoxazol. Bij gecompliceerde urineweginfecties kunnen fluorchinolonen in aanmerking, omdat deze beter in het weefsel doordringen.

Proteus

Proteus zijn anearobe, gramnegatieve staafjes met lange flagellen (beweegelijk). Een urineweginfectie met proteus gaat vaak gepaard met steenvorming, doordat de urine een hoge pH krijgt vanwege ammoniakvorming uit ureum. Deze omzetting gebeurt door het enzym urease dat wordt uigescheiden door proteus (virulente factor).

Klebsiella

Klebsiella kan als commesaal voorkomen in de darmen en bovenste luchtwegen. Overdracht vindt plaats via de handen, waarna het infecties kan veroorzaken bij volwassene met een verlaagde weerstand. Dit uit zich meestal als luchtweginfecties of urineweginfecties.

Enterobacter

Infecties van enterobacter worden vaak in het ziekenhuis opgelopen. Deze zijn vergelijkbaar met die van Klebsiella.

Symptomen van een urineweginfectie

De meeste patiënten met een blaasontsteking klagen over pijnlijke (strangurie) en frequente mictie, waarbij kleine hoeveelheden worden geloosd (pollakisurie). Sommige patiënten hebben geen symptomen en anderen hebben alleen symptomen van een lage-urineweginfectie, maar hebben toch een pyelonefritis. Koorts komt vaak alleen voor bij prostatitis, epididymis en pyelonefritis. Bij pyelonefritis is er ook vaak sprake van slagpijn, koude rillingen, bacteriemie en endotoxinemie. Het onderscheidt tussen een ongecompliceerde en gecompliceerde urineweginfectie is van belang, omdat bij een gecompliceerde infectie meer kans op complicaties bestaat.

Een ongecompliceerde urineweginfectie is cystitis bij een niet-zwangere vrouw, die niet-immuungecompromitteerd is en geen anatomische en functionele afwijkingen heeft en bij wie geen tegen van weefselinvasie en systemische infectie zijn. (Hoepelman, microbiologie en infectieziekten)

Alle urineweginfecties die hier niet aan voldoen noemen we gecompliceerd. Pyelonefritis wordt als een gecompliceerd beschouwd.

De presentatie van urineweginfecties bij kinderen is aspecifiek. Symptomen zijn koorts, onrust, braken en voedingsproblemen. Bij kinderen jonger dan 5 jaar en jongens moet verder onderzoek verricht worden. Vrouwen hebben vaak last van het APFM-syndroom, dat veroorzaakt kan worden door verschillende aandoeningen. Urineweginfecties geven een positieve nitriettest, geslachtsziekte geven een negatieve nitriettest. Bij een ongecompliceerde urineweginfectie wordt vaak nitrofurantoïne (5 dagen) of trimethoprim (3 dagen) voorgeschreven. 

Met uitzondering van jongens onder de één jaar, bejaarde mannen met prostaatvergroting, mannen met afwijkingen aan de urinewegen en mannen met een verstoorde afweer, komen urineweginfecties bij mannen niet voor. Wanneer dit wel het geval is, moet aanvullend onderzoek gedaan worden. Geslachtsziekten en niet-infectieuze aandoeningen zijn dan goede mogelijkheden. Wanneer er een negatieve urinekweek en een positieve semenkweek is, is er waarschijnlijk een focus in de prostaat.

Pyelonefritis

Bij een nierbekkenontsteking heeft iemand strangurie, lendenpijn, hoge koorts, slagpijn in de nierloge en verschijnselen van algemeen ziek zijn zoals misselijkheid, braken en diarree. Bij aantesting van het nierparenchym kunnen in het urinesediment erytrocyten- en leukocytencilinders zitten. Nierbekkenontseking is ernstig en kan leiden tot bacteriemie, sepsis en obstructie van de urinewegen. De totale nierfunctie is meestal niet gestoord. Voor de behandeling zijn effectieve concentraties in het nierweefsel nodig. Hiervoor worden vooral amoxicilline/clavulaanzuur en fluorchinolonen gebruikt.

Asymptomatische bacteriurie = 10⁵ kve zonder symptomen van UWI

Asymptomatische bacteriurie komt vaak voor bij patiënten met een verblijfskatheter of stents in de urinewegen, bejaarden, vrouwen met suikerziekte en zwangere vrouwen. Behandeling is alleen nodig bij zwangeren.

Acute epididymo-orchitis en acute prostatitis

Acute epididymo-orchitis begint acuut en geeft pijn, zwelling en roodheid van een of beide testikels en koorts en hierbij maakt de patiënt een zieke indruk. E. coli is tegenwoordig de belangrijkste verwekker. Bij een acute prostatitis is iemand ziek, met klachten die wijzen op een urineweginfectie. Bij rectaal toucher is de prostaat pijnlijk en vergroot.

Recidieven en preventie

Bij terugkerende urineweginfectie moet er onderscheid worden gemaakt russen recidieven met dezelfde verwekker (relaps/persisterende infectie) of infecties door een nieuwe verwekker (reinfecite). Bij een relaps is de vorige therapie niet effectief geweest, vaak wordt er aanvullend onderzoek gedaan naar een complicerende factor. Bij vrouwen die vaak een relaps of reinfectie hebben kan aanvullend onderzoek zinvol zijn. UWI zijn soms te voorkomen door de volgende adviezen: regelmatige urinelozing, plassen na geslachtsgemeenschap, afvegen in voorachterwaartse richting en veel drinken. Bij vrouwen in de overgang kan de gedaalde oestrogeenconcentatie invloed hebben op lactobacillen. Vaginale oestogeencreme kan een oplossing zijn. Recent zijn er ook vaccins tegen urineweginfecties ontwikkelt. Deze bevatten verschillende gedode UWI-verwekkers en worden vaginaal ingebracht. De lokale immuunrespons kan UWI’s voorkomen. Tenslotte heeft ook het eten van cranberry een preventieve werking tegen adherentie.

XIII. Bovenste luchtweg-infecties

Luchtweginfecties komen veel voor en zijn in niet-geindustrialiseerde landen de belangrijkste oorzaak van sterfte op de kinderleeftijd. Onder infecties van de bovenste luchtwegen vallen infecties van de farynx, tonsillen, neus, neusbijholten of paranasale sinussen, middenoor en conjunctiva. Tot de middelste luchtwegen rekenen we de larynx, epiglottis en trachea. De meest voorkomende oorzaak van infecties van de bovenste luchtwegen zijn virussen en in mindere mate bacteriën. Het grootste deel vande bacteriële verwekkers zijn afkomstig van de normale flora van de ademhalingstractus. De verwekkers worden via aërogene weg of via handen van persoon tot persoon overgedragen. Na inademing of inoculatie binden pathogenen aan het respiratoire slijmvlies, waarna internalisatie door epitheelcellen volgt.

Het lichaam heeft een aantal mechanismen (tonsillen, adenoïden en tongamandelen in de ring van Waldeyer, mucociliaire functie, epitheliale mucusproductie, competitie met commensale flora en secretoir IgA) om binding aan epitheelcellen te verhinderen. Omdat bovenste luchtweg-infecties meestal door virussen veroorzaakt worden, hoeft meestal geen antibiotica voorgeschreven worden.

Rhinitis, Sinusitis en het rhinovirus

Het rhinovirus veroorzaakt meestal een klassieke verkoudheid. Verkoudheden komen het hele jaar voor, doordat de verschillende virussen een verschillend seizoenspatroon laten zien.  Het rhinovirus komt meer voor in de lente en herfst wegens de “crowding”, verlaagde temperatuur en verlaagde afweer in die seizoenen. Het rhinovirus wordt overgedragen via speekseldruppels en hand-neus en hand-oogcontact. Het rhinovirus bindt aan de ICAM-1-receptor op het respiratoir epitheel. Binding van het rhinovirus in de neus geven een ontstekingscascade, waardoor hyperemie en oedeem van de mucosa en een verhoogde slijmproductie ontstaat. Zowel bij volwassenen als kinderen kan virus in de bovenste luchtwegen een astma-exacerbatie veroorzaken. Het rhinovirus en coronavirussen zijn het meest belangrijk bij volwassenen, respiratoir syncyteieel virus (RSV) bij kinderen.

Een ontsteking van het neusslijmvlies kan sinusitis veroorzaken, een ontsteking van de paranasale sinussen. Een acute sinusitis begint met een verstopping van het osteomeatale complex door een mucosale zwelling (door een virale luchtweginfectie of allergie), wat de afvloed van mucus belemmert. De afvloed van mucus kan ook belemmerd worden door een anatomische afwijking. Door de obstructie ontstaat er proximaal van stase van mucus, waardoor de kolonisatie met micro-organismen toeneemt en een vicieuze cirkel kan ontstaan. De belangrijkste verwekkers van acute sinusitis zijn viraal, mogelijke bacteriële verwekkers zijn: Streptococcus pneumoniae, M. catarrhalis en H. influenzae.

Een verkoudheid wordt klinisch gediagnosticeerd (aanvullend onderzoek is niet nodig). Bij recidiverende rhinitisklachten bij volwassenen is sinusitis ook belangrijk. Symptomen van sinusitis zijn neusverstopping, hoesten (’s nachts toenemend door postnasale drip), een loopneus (dun/waterig of dik/prulent) en soms ook koorts, spontane of uitgelokte aangezichtspijn en een verminderde reuk. De duur en ernst zijn belangrijk voor het verschil tussen een normale virale infectie en een sinusitis. Bij sinusitis zijn er meer dan tien dagen persisterende klachten zonder spontane verbetering. Er is geen behandeling tegen rhinitis en de behandeling van sinusitis is controversieel. Wanneer de klachten hevig zijn, met hoge koorts en veel pijn, en lang duren wordt antibiotische behandeling aanbevolen vanwege verdenking op een bacteriële infectie. Er moet een middel gebruikt worden met een goede activiteit tegen de drie belangrijkste verwekkers.

Pharyngitis

Pharyngitis (keelontsteking) komt veel voor en heeft als belangrijkste verwekker de groep-A-streptokok (15% van de gevallen). Ook virussen zijn belangrijke verwekkers (70%). Faryngitis wordt ook wel tonsillitis of adenotonsillitis genoemd. Symptomen van pharyngitis zijn keelpijn, algemene malaise, hoofdpijn en hoge koorts. Daarnaast kan eventueel roodheid, zwelling van keelslijmvliezen, beslag op de tonsillen en geassocieerde symptomen (vergroting van lymfeknopen, hoesten, enz.) voorkomen. Differentiële diagnostiek tussen streptokokken en andere verwekkers is belangrijk, omdat streptokokken ernstige complicaties kunnen veroorzaken en het alleen nut heeft bij streptokokken antibiotica te geven. Om streptokokken aan te tonen wordt meestal een keekkweek of een directe antigeendetectietest afgenomen. Daarnaast kan worden gekeken naar het klinische beeld: als de symptomen beperkt blijven tot de keel en lymfeklieren in de nek is de kans op streptokokken groot. Wanneer er ook andere klachten aanwezig zijn is de kans groter op een andere verwekker, waarbij geen antibiotica nodig is.

Streptokokken horen bij de normale microflora van de slijmvliezen en leven extracellulair. Vergroenende of viridans-streptokokken komen bij iedereen voor in de bovenste luchtwegen en het maagdarmkanaal en zijn normaal niet erg virulent. Soms kunnen ze in het bloed terecht komen, waarna ze systemische infecties veroorzaken. De streptokokken wordt omgeven door een cytoplasmatisch membraan met hierin “penicillin binding proteins” (waarop bètalactam-antibiotica aangrijpen). De virulentie van streptokokken hangt af van extracellulaire binding aan het celoppervlak van de gastheer (via fimbriae), de secretie van exotoxinen en de bellemering van fagocytose (door M-proteïnen en hyaluronzuur).

Complicaties van een streptokokkeninfectie kunnen purulent en niet-purulent zijn. Purulente complicaties zijn retrofaryngeale en peritonsillaire abcessen, otitis media, sinusitis en mastoiditis.  Deze ontstaan doordat de infectie zich lokaal uitbreidt Niet-purulente zijn acuut gewrichtsreuma, post-streptokokkenglomerulonefritis en toxine-gemedieerde ziektebeelden. Toxine-gemedieerde ziektebeelden zijn scarlatina (roodvonk), het “streptococcal toxic shock syndrome” en nectrotiserende fasciitis.

Normaal nemen de klachten van een streptokokken faryngitis met vier dagen af. Wanneer behandelt wordt met antibiotica worden complicaties voorkomen. Dit wordt daarom vooral toegepast bij patiënten die hier een groter risico voor hebben.

Influenzavirus

Influenzavirussen kunnen in subtypen onderverdeeld worden (A en B zijn voor mensen het belangrijkst). Het virus muteert snel, zodat immuniteit bij een volgende besmetting vaak al niet meer werkt. Deze kleine veranderingen die optreden door mutaties noemen we de antigene drift. Het verklaart het jaarlijks opnieuw optreden van een griepepidemie. Door “antigene shift” (grote veranderingen door uitwisseling van genen tussen typen virussen) treedt eens in de paar decennia een pandemie op.

Kenmerkend voor de influenzavirussen zijn twee eiwitten die uit de envelop steken: hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA bindt aan receptoren van de gastheercel, waardoor het virus kan binnendringen. NA klieft dezelfde receptoren, zodat nieuwgevormde viruspartikels zich uit de cel verspreiden.

Influenza wordt overgedragen via druppelinfectie. Nadat het virus is binnengedrongen in gastheercellen, leidt dit vaak tot apoptose. Hierdoor ontstaat diffuse ontsteking van het slijmvlies (vooral in de larynx, trachea en bronchj). De algemene symptomen worden veroorzaakt door het vrijkomen van cytokinen. Patiënten met influenza zijn meestal ernstig ziek, waarbij lokale symptomen van de luchtwegen samengaan met algemene symptomen zoals koorts, lethargie, hoofdpijn en spierpijn. Kenmerkend is vaak het acute begin. De patiënt kan zijn dagelijkse functies vaak niet meer goed uitvoeren.

De belangrijkste complicatie bij influenza is een virale pneumonie of bacteriële superinfectie. Influenza wordt symptomatisch behandeld met bedrust en antipyretica. Salicylaten mogen niet gebruikt worden bij influenza B, omdat ernstige complicaties op kunnen treden. Er zijn twee middelen tegen influenza beschikbaar: remmers van het virale M2-ionkanaale en neuraminidaseremmers.  Neuraminidaseremmers verhinderen verspreiding van virusdeeltjes en wanneer de behandeling vroeg start, reduceert het de duur en ernst van de symptomen en vermindert het de verspreiding. Risicogroepen worden jaarlijks gevaccineerd tegen influenza.

Otitis media

Otitis media (ontsteking van het middenoor) is een van de meest voorkomende infectieziekten op kinderleeftijd. De meest frequente verwekkers zijn S. pneumoniae, H. influenzae, in mindere mate M. catarrhalis en virussen. De virussen kunnen een bacteriële superinfectie als complicatie veroorzaken. Voor het ontstaan van otitis media moet de buis van Eustachius, die de nasofarynx met het middenoor verbindt, niet goed functioneren. Dit kan door een abnormale aangeboren anatomie of door functionele disfunctie door mucosazwelling. Hierdoor hoopt secreet zich op, waarna kolonisatie door bacteriën optreedt. Uiteindelijk kan een vicieuze cirkel van ontsteking ontstaan. Symptomen van otitis media zijn zowel lokaal, zoals oorpijn en een loopoor, als systemisch, zoals koorts, malaise, prikkelbaarheid en slapeloosheid. Druk op de gehoorgang is pijnlijk en bij otoscopie wordt een bomberend of ingetrokken, rood trommelvlies met verdwijning van de lichtreflex gezien. Soms is er een zichtbaar vloeistofniveau in het middenoor. De voornaamste complicaties zijn mastoiditis, meningitis, laterale sinustrombose en beschadiging van de n. facialis, maar komen zelden voor.  Alleen ernstig zieke jonge zuigelingen of kinderen zonder spontaan herstel krijgen antibiotica.

Laryngitis subglottica

Laryngitis subglottica (pseudo-kroep, een virale infectie van larynx en stembanden) wordt meestal veroorzaakt wordt door het para-influenzavirus en komt meestal voor bij kleuters. Overdag zijn kinderen vaak symptoomvrij en ’s nachts begint een blafhoest. Na een paar dagen treedt spontaan herstel op.

Een laryngitis subglottica heeft een thuisbehandeling van stomen met vochtige en warme lucht. Effectiviteit hiervan is niet bewezen. Voor behandeling van milde laryngitis subglottica worden corticosteroïden gebruikt, zodat progressie wordt voorkomen. In enkele gevallen is de larynxobstructie zo hevig, dat korte tijd intubatie nodig is. Beademing is alleen nodig bij een laryngotracheobronchitis (een laryngitis met een infectie van de onderste luchtwegen).

XIV. Exanthemen en de bof

Exanthemateuze infectieziekten zijn infectieziekten waarbij uitslag van de huid een van de belangrijkste symptomen is. In de praktijk wordt hiermee vaak roodheid (erytheem) of een maculopapuleuze (rode vlekken en papels) huiduitslag bedoeld. Internationaal gezien vallen blaasjes, blaren, puntbloedingen en andere hemorragische verschijnselen hier ook onder. Als er afwijkingen aanwezig zijn in de slijmvliezen spreekt men van enantheem.

Exanthemen ontstaan als gevolg van antigenen, die in de huid terechtkomen. De huid reageert hierop door een immunologische reactie op te roepen. Wanneer de oppervlakkige huidvaten gaan verwijden ontstaat er een maculair exantheem. Dit exantheem wordt papulair als door extravasatie van vocht en cellen ook oedeem en infiltratie optreden.

Kinderziekten komen vooral voor bij jongen kinderen. Voorbeelden zijn mazelen, rodehond, roodvonk en waterpokken. Dit zijn de klassieke exanthemateuze infectieziekten. Een kenmerk van kinderziekten is dat de verwekker in niet-gevaccineerde bevolkingsgroepen voortdurend aanwezig is (endemie). De verwekker is zo besmettelijk dat bijna iedereen op jonge leeftijd besmet raakt. Wanneer er eenmaal een besmetting heeft plaatsgevonden is er gewoonlijk een levenslange immuniteit aanwezig.

Virale exanthemateuze kinderziekten worden respiratoir overgedragen. Dit geldt ook voor roodvonk. De verwekker komt niet alleen binnen via het inademen (aerosolen) maar ook via zelfbesmetting van mond, neus of ogen door besmette handen.

In Nederland wordt bijna iedereen gevaccineerd met het BMR-vaccin (vaccinatie tegen bof, mazelen en rodehond). Omdat zoveel mensen in Nederland worden gevaccineerd kennen deze virussen onder normale omstandigheden geen endemische circulatie meer.

Wanneer iemand zich presenteert met een exantheem is het belangrijk om verschil te maken tussen infectieuze en niet-infectieuze oorzaken. Niet-infectieuze oorzaken zouden bijvoorbeeld allergieën, vasculitiden en auto-immuunziekten kunnen zijn. Het is belangrijk om een goede anamnese en lichamelijk onderzoek te doen voordat de diagnose gesteld kan worden. Ook doet de leeftijd van de patiënt ertoe. Wanneer de patiënt ernstig ziek is en zich presenteert met koorts en petechiën op de huid kan er sprake zijn van een levensbedreigende infectie (met meningokokken) en moet de patiënt met spoed naar het ziekenhuis verwezen worden.

Wanneer de patiënt koorts heeft wijst dit meestal op een infectie en niet op een allergie. Jeuk daarentegen treedt juist vaak op bij een exantheem ten gevolge van allergie. Wanneer er bij meerdere mensen in de omgeving dezelfde verschijnselen voorkomen maakt dit een infectie waarschijnlijk. Daarnaast is het altijd belangrijk om naar de vaccinatiestatus en reisgedrag te vragen. In tabel 7.1  van Hoepelman staat een overzicht van de klassieke exanthemateuze infectieziekten en de bijbehorende kenmerken.

Laboratoriumdiagnostiek

Wanneer de patiënt een milde vorm van exantheem heeft en na enkele dagen weer opknapt, is er geen aanvullend onderzoek nodig. Wanneer de diagnose van een zieke patiënt niet duidelijk is, is laboratorium onderzoek zinvol, vooral bij patiënten die recent in het buitenland zijn geweest, bij patiënten met een verminderde afweer hebben of bij verdenking van klinische gevolgen. Daarnaast moet bij verdenking op mazelen en rode hond altijd onderzoek worden uitgevoerd, vanwege de meldingsplicht. Verschillende mogelijkheden zijn:

-        een antistofbepaling in het serum

-        nucleïnezuurdetectie door PCR via een keeluitstrijkje, speeksel-, urine- of bloedafname

Mazelen

Het mazelenvirus is een enkelstrengs RNA-virus met een envelop. Het is een lymfotroop virus en veroorzaakt een gegeneraliseerde infectie waarbij witte bloedcellen, endotheelcellen, slijmvliezen en epitheliale cellen zijn betrokken. Het gevolg van fusie van geïnfecteerde cellen is celdood. Door infectie van de lymphoïde organen verdwijnen bij acute mazelen veel lymfocyten tijdelijk uit de circulatie, wat wordt gekenmerkt door een daling van het aantal eosinofiele leukocyten en lymfopenie. Wanneer het exantheem verschijnt, start ook de antistofproductie.

Mazelen is bij oudere kinderen en volwassenen vaak een ernstig ziektebeeld. Symptomen zijn koorts, rinitis, conjunctivitis met luchtschuwheid en een prominente droge hoest. Vervolgens onstaat een enantheem op het wangslijmvlies dat bestaat uit rode vlekjes met een witte kern (koplik-vlekjes). Na het enantheem ontstaat een grofvlekkig, confluerend, maculopapuleus exantheem. Het exantheem begint in de nek en het gelaat en verspreid langzaam. In het begin zijn de vlekjes rozerood, later donkerder. Complicaties van de mazelen zoals encefalitis zijn heel zeldzaam geworden door het invoeren van vaccinaties. Meer voorkomende complicaties zijn: otitis media, laryngotracheobronchitis, bronchiolitis en pneumonie. De behandeling is meestal symptomatisch. Vaak wordt vitamine A aangeraden.

Roodvonk (scarlatina)

Roodvonk kan veroorzaakt worden door groep-A-streptokokken. De bacterie scheidt een erytrogeen toxine uit waardoor huiduitslag ontstaat. Roodvonk begint met hoge koorts bij een patiënt met keelontsteking. Vervolgens ontstaat het exantheem na ongeveer 2 dagen. De mond-neus-keel-driehoek blijft opvallend bleek. Het exantheem is fijnvlekkig maculopapuleus  en voelt aan als ‘zand op de huid’. In de plooien is het exantheem versterkt aanwezig. De tong is aardbeirood met prominente papillen. Vaak zijn de lymfeklieren gezwollen. Na enkele dagen verbleekt de uitslag en later kan vervelling van handen en voeten optreden. Belangrijke complicaties van roodvonk zijn otitis media en lymfadenitis, acute poststreptokokkale glomerulonefritis en acuut reuma. De complicaties kunnen voorkomen worden door antibiotica toe te dienen, op acute poststreptokokkale glomerulonefritis na.

Rodehond (rubula)

Het enkelstrengs RNA-virus, rubellavirus, veroorzaakt rodehond. Het virus infecteert het lymfoïde weefsel van de nasofarynx en de bovenste luchtwegen en kan zich systemisch naar organen verspreiden (bijvoorbeeld de placenta). Normaal is rode hond een milde ziekte en hoeft niet per se exantheem te geven. Het exantheem dat wordt veroorzaakt door het rubellavirus is fijnvlekkig, maculopapuleuze huiduitslag. Het kan echter ook op het exantheem van de mazelen lijken. Soms gaat de infectie gepaard met lichte koorts, conjunctivitis en lymfeklierzwellingen. De belangrijkste complicatie van het rubellavirus is de congenitale infectie die kan optreden bij kinderen van vatbare vrouwen die in de zwangerschap een primaire rubella-infectie doormaken. Andere complicaties zijn gewrichtsverschijnselen.

SSSS of de vierde ziekte wordt besproken in andere hoofdstukken

Erythema infectiosum (=vijfde ziekte)

B19 is een parvovirus dat een belangrijke verwekker van infecties is bij de mens. Parvovirus B19 infecteert de human erytroïde cellen en vooral de voorlopercellen, via het P-antigeen op het oppervlak van de cellen. De rodebloedcelllijn wordt op deze manier tijdelijk geëlimineerd, waardoor de reticulocyten verdwijnen. Normaal treedt er door deze korte stop geen bloedarmoede op. Bij een infectie met B19 kan er een exantheem optreden dat bekend staat als de vijfde ziekte. Het kind krijgt vuurrode wangen en een fijnvlekkige maculopapuleuze uitslag op het lichaam. Vaak verloopt de infectie mild met lichte koorts en een ziekte duur van enkele dagen. Complicaties die kunnen optreden zijn gewrichtsklachten, anemie, neutropenie, trombocytopenie en beenmergdepressie.

Exanthema subitum (=zesde ziekte)

Het humane herpesvirus 6 (HHV-6) infecteert vooral T-lymfocyten, maar kan zich ook vermeerderen in B-lymfocyten, megakaryocyten, macrofagen, epitheliale cellen, fibroblasten en glioblastoomcellen. Ook HHV-7 kan exanthema subtium veroorzaken. Besmetting treedt vaak op via de slijmvliezen van de mond, neus of conjunctiva. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door plotseling optredende hoge koorts, die na enkele dagen snel afneemt. Vervolgens ontstaat er een rose-rood maculopapulaus exantheem. Het kind is matig ziek met soms milde luchtwegverschijnselen. Convulsies kunnen voorkomen als complicatie bij 5-10% van de kinderen tijdens de koortsperiode.

Waterpokken

Het varicellazostervirus veroorzaakt waterpokken (varicella zoster). Hierbij onstaan er huiduitslag met vesikels op de voorgrond.

De bof

Het bofvirus veroorzaakt een ontsteking van de speekselklieren. De ontsteking gaat vaak gepaard met koorts, griepachtige verschijnselen en een zwelling van de grote speekselklieren van de wangen. Na ongeveer een week neemt de zwelling af. De zwellingen veroorzaken pijn. Belangrijke complicaties zijn meningitis en orchitis (ontsteking van de zaadbal). Vaccinatie tegen de bof is opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

XV. Endovasculaire infecties en sepsis

Endovasculaire infecties/intravasale infecties zijn infecties in het hart en de bloedbaan. Bloed is in principe steriel. Wanneer er toch micro-organismen in de bloedbaan terecht komen kunnen zij snel verspreiden, waarna zij in via capillaire systemen in weefsels terecht komen. In weefsels kunnen zij soms aan specifieke cellen hechten en infecties veroorzaken. Daarnaast kunnen zij ook infecties veroorzaken door in hart/vaten/bloed te groeien. Wanneer bacteriën in het bloed voorkomen noemen we dit bacteriëmie. Vaak worden de bacteriën na enkele minuten onschadelijk gemaakt en is het bloed weer steriel, daarom noemen we het een transiënte bacteriemie. Bacteriën en andere micro-organismen kunnen op drie manieren in de bloedbaan terecht komen:

1. Door beschadigingen van het slijmvlies (als gevolg van medische onderzoeken, geslachtsverkeer, etc.).
2. Via een steek van bloedzuigende insekten zoals muggen, vlooien, luizen etc.
3. Vanuit een bestaande infectie in weefsels of organen via de lymfogene afvoer. Vaak gebeurt dit vanuit een urineweg- of luchtweginfectie.

Belangrijke begrippen bij intravasale infecties:

Bacteriemie                 bacteriën in bloedbaan

Fungemie                    schimmels in de bloedbaan

Viremie                        virus in de bloedbaan

Parasitemie                 parasieten in de bloedbaan

Infectie            aanwezigheid/invasie van micro-organisme in weefsels waardoor schade ontstaat.

Intravasale infecties kunnen worden verdeeld in primaire en secundaire infecties. Primaire intravasale infecties zijn infecties die ontstaan zijn in de bloedbaan. Een secundaire intravasale infectie is een infectie waarvan de infectiehaard buiten de bloedbaan is gelegen. We spreken van een sepsis als er klinische verschijnselen ontstaan door in de bloedbaan circulerende micro-organismen (een bloedvergiftiging).

Sepsis werd in eerste instantie toegeschreven aan in de bloedbaan circulerende microbiële bestanddelen. Symptomen waren: koude rillingen, koorts of lichaamstemperatuur verlaging, tachypneu en tachycardie. Daarnaast is de bloedkweek van de patiënt dan positief. Echter bleek dat veel patiënten met de symptomen van sepsis toch een negatieve bloedkweek vertoonde, omdat een groot deel van de septische patiënten een infectie heeft, terwijl de verwekkers niet in de bloedbaan circuleren. Tegenwoordig worden bovenstaande symptomen daarom aangeduid als de klinische manifestaties van een gegeneraliseerd ontstekingsproces, ook wel gedefinieerd als SIRS. 

SIRS (systemisch inflammatoire-responssyndroom) kan veroorzaakt worden door onder andere systemische of gelokaliseerde infecties. Verschijnselen zijn dus koude rillingen, koorts, hypothermie, tachypneu en tachycardie. We spreken van een spesis wanneer SIRS het gevolg is van een infectie. Er kan echter ook een infectie optreden zonder SIRS of juist SIRS zonder een infectie. SIRS ontstaat als gevolg van de activatie van endotheelcellen van de bloedvaten, de reticulo-endotheliale cellen in milt en lever en alveolaire macrofagen in de longen. De cellen worden geactiveerd door in de bloedbaan circulerende micro-organisme, microbiële bestanddelen of ontstekingsmediatoren van beschadigd weefsel. Deze activatie leidt tot productie van ontstekingsmediatoren en stollingsfactoren.

We spreken van ernstige sepsis als deze gepaard gaat met orgaan falen:

-        Ontstekingsreactie beschadigd endotheel, waardoor permeabiliteit toeneemt. Er ontstaat oedeem, stolling, verminderde zuurstoftoevoer naar weefsel (hypoxie),

-        De bloeddruk daalt (hypotensie) door verminderde perifere weerstand. Er ontstaat bradycardie. Als gevolg hiervan kan uiteindelijk vasoconstrictie optreden. Verschijnselen zijn de blauwe huid bij septische shock.

-        In de longen ontstaat longoedeem, waardoor gaswisseling wordt belemmerd. Er ontstaat ARDS (adult respiratory distress syndroom)

-        De hepatische gluconeogenese wordt verhoogd, er kunnen stoornissen in bilirubine-synthese optreden (icterus).

-        Hypoxie en verminderde bloedvoorziening van het maag/darmkanaal leidt tot verminderde peristaltiek en necrose.

-        In de nieren treedt ook necrose en dus nier insufficiëntie op. 

-        Door hypoxie in hersenen worden patiënten onrustig en verward. In erge gevallen volgt coma.

-        Het metabolisme gaat over op gluconeogenese en glycolyse (resulterend in acidose).

Bij ernstige sepsis treed MOF op (multiple orgaan falen). Zonder medisch ingrijpen zal dit leiden tot de dood. Sepsis komt in Nederland tegenwoordig vaker voor dan vroeger. Dit komt onder andere door de vergrijzing van de bevolking en de introductie van nieuwe ingrijpende medische behandelingen.

Sepsis wordt voornamelijk veroorzaakt door grampositieve stafylokokken en streptokokken, gramnegatieve darmflora en gistsoorten. Er moet steeds meer rekening worden gehouden met resistente soorten. Het is vooral belangrijk dat er snel wordt ingegrepen met een goede behandeling: intraveneus toedienen van een breed-spectrum antibioticum met zo nodig bloeddrukverhogende middelen, beademing, extra vloeistof en glucose.

Endocarditis

Endocarditis is een infectie op en van het endotheel van het hart. Meestal wordt deze veroorzaakt door bacteriën, maar soms ook door schimmels en gisten. Natieve endocarditis is ontstaan in een hart zonder prothetisch materiaal, meestal begint deze in de linker harthelft. Prothetische endocarditis is ontstaan bij patiënten na een hartoperatie bij wij een kunsthartklep of ander prothetisch materiaal is geïmplanteerd. Deze vorm ontstaat binnen een jaar na de operatie (vroege kunstklependocarditis) of na meer dan één jaar (late kunstklependocarditis).

• Vergroenende streptokokken veroorzaken een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door subfebriele temperatuur, algemene malaisegevoel, spier- en gewrichtspijn en gewichtsverlies. De klachten zijn erg vaag, waardoor het lang duurt voordat de diagnose wordt gesteld. We noemen dit ook wel endocarditis lenta (subacute).
• Pathogenen micro-organismen (vb S. aureus) veroorzaken acute endocarditis. De klachten ontstaan in enkele dagen. De patiënt is erg ziek en septische verschijnselen staan op de voorgrond.

Subacute endocarditis

Niet bij elke bacteriëmie treedt een endocarditis op omdat bacteriën zoals S. sanguis zich moeilijk op een normaal endocardium kunnen hechten. Voor het ontstaan van een subacute natieve endocarditis is dus meestal ook nog een beschadigd endocard nodig. Endocardbeschadigingen zijn niet zeldzaam. Ze worden vooral veroorzaakt door hartafwijkingen. Door activatie van bloedplaatjes kan er een microstolsel ontstaan op het beschadigde endocard (niet-bacteriële trombotische endocarditis). Bacteriën kunnen zich aan dit stolsel hechten. Een subacute endocarditis wordt vooral veroorzaakt door bacteriën die niet zo pathogeen en ongevoelig voor complement en bactericide eiwitten zijn.  Endocarditis komt vaker voor bij ouderen en bij mannen.

Klinische verschijnselen zijn gewrichtspijn, afwijkingen in de huid, afwijkingen in de oogfundus, splenomegalie, nierafwijkingen en embolieën. De verschijnselen zijn te redeneren vanuit vijf factoren:

-        Geïnfecteerd cardiale vegetatie

-        Continue bacteriemie

-        Embolie door afbrokkelen vegetatie

-        Metastatische infecties vanuit de bacteriemie

-        Schade aan hart door infectie.

Voor de diagnose van subacute endocarditis worden er twee of meer bloedkweken afgenomen met tussenpozen van minstens een uur. Het is noodzakelijk dat in de verschillende kweken hetzelfde micro-organisme groeit. De diagnose kan ook gesteld worden door serologisch onderzoek van het bloed en op andere moleculairbiologische technieken. Daarnaast kan er een echocardiografie worden gemaakt, om te zoeken naar een vegetatie of hartafwijking.

Wanneer antibiotica wordt voorgeschreven zal de bacteriemie snel verdwijnen. De vegetaties kunnen echter nog steeds bacteriën bevatten. Hierin kunnen namelijk geen leukocyten doordringen en zijn de bacteriën minder gevoelig voor antibiotica. Daarom moet de behandeling met een bactericide geneesmiddel langdurig worden voortgezet (gemiddeld 2 tot 4 weken). Meestal wordt de antibiotica in hoge concentratie parenteraal toegediend. Voor de juiste antibiotica kuur moet de identiteit van de ziekteverwekker bekend zijn. Wanneer er ernstige schade aan het hart is ontstaan, moet er geopereerd worden.

Om endocarditis te voorkomen bij mensen met hartafwijkingen kan antibiotica toegediend voor een medische ingreep (profylaxe). Effectiviteit is niet aangetoond en kans op een allergische reactie is groot. Daarom wordt dit tegenwoordig niet meer teogepast.

Acute endocarditis

Bij het grootste gedeelte van de gevallen van acute natieve of prothetische endocarditis is S. aureus de verwekker. Klinische verschijnselen zijn hoge koorts en andere septische verschijnselen. Wanneer de patiënt niet behandeld wordt kan deze binnen enkele dagen overlijden. In de meeste gevallen wordt er geen port d’entree voor de bacteriëmie gevonden. Er kan dan sprake zijn van een endogene S. aureus-infectie (de persoon is zelf drager van S. aureus). Ook bij een acute endocarditis kunnen bacteriën zich hechten aan een microstolsel. S. aureus kan zich echter ook goed aan normale endotheelcellen hechten. S. aureus wordt opgenomen door het endotheel, waarna de cellen gelyseerd worden door toxinen. Door de invasie in onderliggend weefsel ontstaan micro abcessen. Door beschadiging van het endotheel vormen zich vervolgens vegetaties, waardoor de bacterie beschermd wordt tegen fagocytose. Vervolgens kunnen er ook metasterende infectie optreden.

Bij hemodialysepatiënten, patiënten met diabetes mellitus en intraveneuze drugsgebruikers komen S. aureus-infecties, bacteriëmie en sepsis veel voor. Ook ouderen en patiënten met een hartklepprothese hebben een verhoogde kans op S. aureus-endocarditis.

Endocarditis door S. aureus leidt tot necrose van myofibrillen en disruptie van de lamina elastica en kan abrupt tot klepperforatie leiden. Voor de behandeling wordt uitgegaan van dezelfde principes als bij de subacute endocarditis: bactericide antibiotica, voldoende hoge bloedspiegels en een lange behandelingsduur (meestal langer dan zes weken). Ook hartchirurgie is een belangrijke therapie.

Acute endocarditis kan naast S. aureus ook worden veroorzaakt door S. pneumoniae, betahemolytische streptokokken (S. pyogenes), S. agalactiae, streptokokken groep G, Neisseria gonorrhoeae en diverse gramnegatieve staven.

Infecties door S. aureus en CNS

S. aureus kan naast acute endocarditis vele andere infecties veroorzaken. CNS (coagulasenegatieve stafylokokken) is een belangrijke verwekker van ziekenhuisinfecties. Stafylokokken zijn grampostieve ronde bacteriën. De bacteriën liggen in groepjes of in trosjes.

Stafylokokken komen voor op de huid, slijmvliezen, in de lucht binnenshuis, in huisstof, op kleding en op oppervlakken van meubilair en voorwerpen. S. aureus komt bij een groot deel van de zuigelingen voor na een paar dagen. Wanneer de kinderen ouder worden daalt het percentage kinderen dat gekoloniseerd is weer. Van de volwassenen is een deel persisterend drager, een deel intermitterend drager en een deel nooit drager.

Wanneer iemand neusdrager is van S. aureus heeft is dat een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een infectie. S. aureus kan het onderliggende weefsel, de lymfebaan of de bloedbaan bereiken via beschadigd slijmvlies.

Wanneer een infectie door S. aureus ontstaat wordt er een abces gevormd. Een abces is ‘een door fibrine afgekapselde holte gevuld met pus met daarin dode en levende S. aureus en dode of necrotische weefselcellen en leukocyten’ (Hoepelman, 2011). Wanneer er meerdere S. aureus-abcessen naast elkaar liggen wordt deze karbonkels genoemd.

S. aureus beschermt zichzelf tegen fagocytose door het uitscheiden van eiwitten. Daarnaast vormt het exotoxinen. Als het gevolg van deze exotoxinen ontstaan, naast de pusvormende gelokaliseerde infecties, drie gegeneraliseerde aandoeningen:

• Exfoliatine veroorzaakt huidafwijkingen (zoals blaren of bullae gevuld met vocht) en het loslaten van de opperhuid.
• TSS-toxine veroorzaakt TSS (toxischeshocksyndroom): acuut ziektebeeld met alle verschijnselen van ernstige sepsis.
• Enterotoxinen veroorzaken een voedselvergiftiging. De patiënt wordt misselijk, gaat braken met buikkrampen en krijgt daarna vaak diarree.

Voor de diagnose van S. aureus-infectie wordt materiaal uit een abces verzameld en onderzocht met behulp van gramkleuring. Ook worden er standaard bloedkweken afgenomen, zodat een bacteriemie kan worden uitgesloten. Soms kunnen ook specifieke toxinen of antistoffen worden aangetoond in de patiënt. Oppervlakkige huidinfecties gaan vaak vanzelf over, maar voor de behandeling van abcessen wordt vaak antibiotica voorgeschreven.

Infecties door CNS ontstaan voor het grootste gedeelte in het ziekenhuis. Een uitzondering vormen de urineweginfecties die veroorzaakt worden door S. saprophyticus. CNS-soorten groeien minder snel dan S. aureus en produceren nauwelijks exotoxinen, en zijn daarom minder virulent. CNS hechten echter goed aan allerlei kunststoffen. De meeste CNS zijn resistent tegen penicilline en andere antibiotica.

Myocarditis en pericarditis

Myocarditis is een ontsteking van de hartspier, meestal als gevolg van een virale infectie (enterovirussen, groep-B-coxsackievirussen en adenovirussen). Bacteriën kunnen echter ook de oorzaak zijn (M. pneumoniae, H. influenzae, S. pneumoniae, T. whipplei). Klinische verschijnselen zijn een griepachtig ziektebeeld, koorts, artralgie en algemene malaise. Vervolgens kan ook ernstige decompensatio cordis ontstaan. Meestal is de behandeling symptomatisch.

Pericarditis is een ontsteking van het pericard, waarvan de oorzaak vaak niet aantoonbaar is. De oorzaak kan zowel viraal (coxsackievirus) als bacteriëel zijn. Bacteriële pericarditis wordt voornamelijk veroorzaakt door S. aureus, streptokokken, neisseria of legionella. Virale pericarditis gaat meestal gepaard met pijn op de borst, uitstralend naar de schouder, die verergerd bij inademing en slikken, en koorts. Bacteriële pericarditis ontstaat vaak na een bacteriemie of sepsis. Op de thoraxfoto is pericardvocht te zien. Bij verdenking op een bacteriële pericarditis is een snelle diagnose belangrijk. Voor de behandeling is chirurgie, drainage en antimicrobiële therapie noodzakelijk. Virale pericarditis wordt behandeld met bedrust, pijnstillers en hemodynamische controle.

Secundaire bloedbaaninfecties

Vanuit lokale infecties kunnen de ziekteverwekkers in het bloed terecht komen (secundaire bacteriemie). Bij patiënten zonder milt of met granulocytopenie ontstaan vanuit een bacteriemie al snel een sepsis. Secundaire bloedbaaninfecties komen vooral in de thuissituatie veel voor. Er moet altijd gezocht worden naar de porte d’entree. De patiënten hebben vaak ook klachten van de primaire infectiehaard. Voor de diagnose moet de verwekker geïsoleerd worden. Zo kan vervolgens ook de gevoeligheid voor de antibiotica worden bepaald. De patiënten zijn meestal acuut ernstig ziek en moeten worden opgenomen in het ziekenhuis. Wanneer de verwekker niet bekend is, wordt gestart met verschillende breed-spectrum antibiotica. Daarnaast worden zo nodig bloeddruk verhogende medicijnen en zuurstof gegeven.

XVI. Infecties bij een verminderde afweer

Het intacte oppervlak van huid en slijmvliezen is de eerste verdedigingslinie tegen micro-organismen. De kwaliteit hiervan kan aangetast worden door fysisch of chemisch trauma of het verstoren van secretie en beweging. Daarnaast spelen humorale componenten: lysozym, cytokines en IgA een belangrijke rol in de eerste afweerlinie.

Micro-organisme worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PPR), die aangrijpen op kenmerken van micro-organisme (MAMP). PPR’s zijn aanwezig op epitheel en witte bloedcellen. Wanneer PPR en PAMP binden, wordt er een intracellulaire signaaltransductie ingezet, die leidt tot de afgifte van cytokines. Het complementsysteem en de immunoglobulinen vormen het belangrijkst deel van de humorale afweer.

Complementsysteem

Het complementsysteem bestaat uit een aantal eiwitten die na activatie onderling reageren, waardoor een aantal effecten optreden. Het complementsysteem kan via de alternatieve weg en via de klassieke weg geactiveerd worden. Activatie via de alternatieve weg treedt op wanneer er geen immuniteit is. Door het reageren van bacteriële moleculen met factor B, P en D (properdinesysteem) wordt t complementfactor 3 (C3) geactiveerd. Wanneer er al immuniteit is, kan het systeem via de klassieke weg gestart worden, waarbij immuuncomplexen (antistoffen + antigenen) aan C1 binden, waardoor C4 en C2 geactiveerd worden en deze C3 kunnen activeren. Beide activatieroutes kunnen naast elkaar optreden. Er bestaat ook een derde activatieroute, de lectine route. Deze wordt gestart door de binding van suikergroepen op het oppervlak van micro-organisme. Hierdoor wordt C4 geactiveerd.

Het actieve C3 werkt als opsonine, doordat het aan fagocyterende cellen kan binden. Activatie van C5 zorgt voor productie van een sterke chemotactische factor. Uiteindelijk worden C6-C9 geactiveerd, die samen het membraan-attack-complex vormen, dat een gat kan maken in de lipidendubbellaag van cellen.

Complementdeficiënties zijn zeldzamer dan antistofdeficiënties. Bij deficiënties van de klassieke weg (vooral C3) is er een tekort aan opsoninen, waardoor recidiverende infecties met gekapselde micro-organismen optreden, omdat deze micro-organisme alleen na opsonisatie door complement ofantistoffen gefagocyteerd kunnen worden. Sommige complementdeficiënties gaan niet samen met een verhoogde infectiegevoeligheid.

Bij deficiënties van delen van de alternatieve weg (factor B en D) treden infecties met gekapselde bacteriën op. Door een activatie defect van de alternatieve weg worden gekapselde bacteriën niet goed geopsoniseerd.

Deficiënties van een van de latere factoren van het complementsysteem (C5-C8) leiden tot chronische en recidiverende meningo- en gonokokkeninfecties.

Agammaglobulinemieën

Deficiëntie van alle antistoffenklassen (agammaglobulinemieën of hypogammaglobulinemieën) kunnen aangeboren of verworven zijn. Ze kunnen ontstaan door een aanmaakstoornis of door renaal of enteraal verlies van grote hoeveelheden antistoffen. Er zijn drie soorten agammaglobulinemieën: X-gebonden agammaglobulinemie, andere vroege vormen van agammaglobulinemie en “late-onset” agammaglobulinemie.

Het ontbreken van circulerende antistoffen en secretoire immuniteit bij agammaglobulinemie predisponeert tot infecties, die met name in de luchtwegen en in mindere mate in de darm voorkomen. De verwekkers in de luchtwegen zijn S. pneumoniae en H. influenzae. In de darm zijn het voornamelijk Campylobacter jejuni en Giardia lamblia die infecties veroorzaken. De meeste virale infecties verlopen bij mensen met agammaglobulinemie normaal, behalve echovirusinfecties en poliomyelitis.

De behandeling van agammaglobulinemie bestaat uit substitutie met antistof (IgG) en gerichte behandeling van infecties met soms chirurgische sanering van infectiehaarden. Ook is fysiotherapeutische ondersteuning van de luchtwegen belangrijk.

Selectieve deficiënties

Selectieve deficiënties van immunoglobulineklassen zijn niet heel zeldzaam en meestal is er geen verhoogde vatbaarheid. Deficiënties van subklassen zijn relatief zeldzaam. Soms treedt een gestoorde antistofproductie op na blootstelling aan een polysacharidevaccin. De kwaliteit van receptoren voor het Fc-gedeelte van het IgG-molecuul kan sterk verschillen (genetisch polymorfisme), wat bij kan dragen aan het ontstaan van infecties.

Stoornissen van fagocyten

Door te weinig fagocyten of niet goed werkende fagocyten kunnen ernstige infecties ontstaan. Er kunnen verschillende functies gestoord zijn:

-        De gerichte bewegelijkheid (chemotaxie) zorgt ervoor dat een granulocyt op de plaats van infectie komt. Door defecten komt de granulocyt niet naar de infectie. Genezing van infecties is daardoor erg moeilijk, ook met antibiotica.

-        Het fagocytose proces. Wanneer dit gestoord is, worden micro-organisme niet goed opgenomen en opgeruimd.

-        Het intracellulair doden. Door defecten in enzymen worden de gefagocyteerde macro-organisme niet gedood. Om infecties te voorkomen worden patiënten profylactisch behandeld met antibiotica.

Bij neutropenie (tekort aan neutrofiele granulocyten) kunnen ernstige infecties ontstaan. Deze aandoening komt aangeboren en verworven voor.

Collegeaantekeningen 

Hoorcollege 1

Inleiding

Patiënt

Een weduwe, zelfstandig wonende dame van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38C koorts.

Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op. Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.

Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.

Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.

Diagnose: community-acquired pneumonie.

Aanvullende informatie

Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.

SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:

<

p>(1) temperatuur >38C of <36C

(2) pols >90 slagen/minuut

(3) ademfrequentie >20 keer/minuut

(4) leukocyt-waarde >12.000 of

Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.

Hoorcollege 2

Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties.
 

Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.
 

Anatomische indeling
Bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een plaats waar hij nestelt in de luchtwegen. De predelictieplaats van een virus is afhankelijk van zijn receptoren en die van het weefsel. De predelictieplaats van het rhinovirus betreft de neus, de farynx en de sinussen.
 

Indeling naar verwekker

De meeste luchtweginfecties worden door virussen veroorzaakt. Een aantal belangrijke verwekkers van luchtweginfecties zijn:
rhinovirus: belangrijke oorzaak voor neus-keel verkoudheid, rhinitis en sinusitis.
influenzavirus: systeemvirus, virus verspreidt zich door het hele lichaam.
pertussisvirus: kinkhoest, infectie die de belangrijkste symptomen heeft in de onderste luchtwegen.
 

Pneumonie

De belangrijkste verwekker van pneumonie is niet een virus maar een bacterie! De pneumonie, ofwel longontsteking, kan worden onderverdeeld in drie soorten:

·        CAP: community acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op in de huiselijke omgeving.

·        HAP: hospital acquired pneumonie. Deze soort longontsteking kan men oplopen als men langer dan 48 uur gehospitaliseerd is.

·        VAP: ventilator acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op als gevolg van beademing via een tube, waardoor de natuurlijke barrière tussen de trachea en de longen verbroken wordt.

Dit onderscheid wordt gemaakt omdat er tussen de drie vormen verschillen zitten in:

-        Verwekkers: in verschillende omgevingen komen verschillende ziekteverwekkers voor.

-        Resistentie: De bacteriën in ziekenhuizen zijn veel resistenter, omdat ze continue in contact komen met antibiotica

-        Afweer van de patiënten: in het ziekenhuis hebben de patiënten vaak een verminderde afweer.

De meest voorkomende vorm pneumonie is de CAP. Een aantal cijfers met betrekking tot luchtweginfecties:

-        5-12% van de luchtweginfecties zijn pneumonieën.

-        20% van de mensen met pneumonie wordt opgenomen.

-        Het is de 6^e doodsoorzaak

Er zijn verschillende verwekkers van de pneumonie bekend.

- 44% van alle pneumoniën wordt veroorzaakt door de (Streptococcus pneumoniae). Dit is dan ook veruit de belangrijkste verwekker.

- 9% wordt veroorzaakt door de Mycoplasma pneumoniae.

- 6% wordt veroorzaakt door de Chlamydia pneumoniae.

- 5% wordt veroorzaakt door de Legionella pneumophila. De kans op een pneumonie veroorzaakt door een legionella-bacterie is groter als de patiënt onlangs in het buitenland is geweest, als er een epidemie van legionella-pneumoniae heerst en als de patiënt niet beter wordt van behandeling met penicilline.

- De laatste 36% wordt veroorzaakt door overige verwekkers.

Op basis van klachten zijn deze pneumonieën niet van elkaar te onderscheiden. Een diagnose moet dus gesteld worden via een grampreparaat, bloedkweek, urinekweek, sputumkweek of antigeentest. Het is belangrijk om de verwekker vast te stellen, omdat Mycoplasma en Legionella beide geen celwand hebben en dus niet reageren op penicilline. Immers, penicilline gaat de opbouw van een celwand tegen, waardoor bacteriën met een celwand sterven. Bacteriën zonder celwand zijn voor penicilline dus ongevoelig.

Overdracht

De overdracht van virussen vindt plaats door lichamelijk contact en niet, zoals vaak wordt gedacht, door aanhoesten! TBC, legionella en influenza kunnen echter wel worden aangehoest. Om een luchtweginfectie te veroorzaken moeten de verwekkers in de keel terecht komen. ’s Nachts aspireer je keelvloeistof. Dan loopt dus vloeistof de longen in. De kans op besmetting is dan groot.

De longen hebben verschillende afweermechanismen. De bovenste luchtwegen kennen de volgende afweermechanismen:

-        Hoesten

-        Mucus uit slijmbekercellen

-        Cillia: trilharen die het slijm met de daarin aanwezige bacterie naar boven, naar de slokdarm, vervoeren, zodat de bacteriën niet in de longen terechtkomen.

In de alveoli zijn de volgende afweer mechanismen aanwezig:

-   Alveolaire macrofagen: fagocyteren (opeten van bacteriën en virussen)

-   Neutrofiele granulocyten
 

Risicoclassificatie

Afhankelijk van de ernst van de pneumonie wordt bepaald wat het risico is voor de patiënt. Er zijn twee manieren om de het risico te bepalen. De eerste manier is de Fine (pneumonia severity index = PSI). Deze methode is vrij ingewikkeld het is afhankelijk van veel factoren zoals: leeftijd, geslacht, comorbiditeit, labwaarden etc.
 

De tweede manier is met de AMBU-65 (CURB-65) methode. Deze methode is eenvoudiger. Er wordt gekeken naar de volgende stellingen.

-        Ademhalingsfrequentie >30/min

-        Mentale toestand

<

p>-        Bloeddruk

-        Ureum >7mmol/L

-        Leeftijd >65 jaar

Wanneer de stelling voor de patiënt geldt, wordt een scorepunt genoteerd. Per gescoorde punt neemt de ernst toe.

Het schatten van risico’s is belangrijk, omdat een ziekenhuis vaak vol is en niet alle patiënten niet opgenomen kunnen worden. Als de risicoclassificatie een lage score geeft kan de patiënt thuis behandeld worden. Daarnaast is de risicoclassificatie ook belangrijk om te bepalen wanneer een opgenomen patiënt weer naar huis kan.
 

Therapie

De behandeling van een CAP wordt gericht tegen pneumokokken. Hiervoor wordt 7 dagen lang amoxicilline (penicilline) voorgeschreven. Mycoplasma en Legionella (atypische verwekkers) reageren niet op penicilline. Indien er een verdenking is op een atypische verwekker, moet men 14 dagen azotromycine (macrolide) voorschrijven. Dit is een farmacon dat de eiwitsynthese van deze verwekkers remt. Als men een Legionella-besmetting vermoedt, kan met dit behandelen met een 14-daagse kuur fluoroquinolon. Dit medicijn remt de DNA-synthese van de bacteriën.

Het verdient de voorkeur om gelijk amoxicilline voor te schrijven, ook al is de verwekker niet bekend, omdat amoxicilline bacteriën met een celwand doodt. Fluoroquinon of azotromycine doden geen bacteriën, ze remmen slechts hun reproductie. Hierom zijn ze dus minder effectief (tegen een pneumokokken-infectie).

Hoorcollege 3

Immunologie

Het afweersysteem herkent het verschil tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen (micro-organismen of pathogenen). Het kan herkennen of het een pro- of eukaryoot is en tot welke specie het behoort.

Micro-organismen die het lichaam kunnen infecteren zijn bacteriën, parasieten en schimmels. Zij kunnen zich zowel intra- als extracellulair repliceren. Pathogenen zijn geen micro-organismen, maar zij kunnen wel een infectie veroorzaken. Onder de pathogenen vallen de virussen en de prionen. Virussen kunnen zich alleen intracellulair voortplantsen, prionen alleen extracellulair. Micro-organismen en prionen verschillen onderling in hun opbouw, oppervlak, weefselspecifiteit en grootte.

De diversiteit van de ziekteverwekkers is dus groot, maar zo ook die van het afweersysteem! Het afweersysteem kan men onderverdelen in drie niveau’s:

1. Barrières: chemisch (pH maag) en mechanisch (epitheel). Functie is het remmen van het binnendringen van ziekteverwekkers. Barrières zijn nog voor infectie effectief.
2. Aangeboren afweer: cellen en moleculen. Functie is het rekken van tijd en het doden van ziekteverwekkers. De aangeboren afweer is snel en in grote getalen aanwezig in het lichaam.

1. Adaptieve/verworven afweer: cellen en moleculen. Functie is het specifiek herkennen van ziekteverwekkers en het doden van deze verwekkers. Het is zeer specifiek en adaptief, maar hierom wel traag.

In zowel de aangeboren als de adaptieve afweer is een humoraal deel (eiwitten) en een cellulair deel te onderscheiden. In de onderstaande tabel wordt deze onderverdeling weergeven:

Aangeboren afweer

Het eerste doel van de afweer is om ziekteverwekkers niet binnen te laten. Om het lichaam binnen te komen, moet er een barrière overwonnen worden. Een ziekteverwekker is nog buiten het lichaam, zolang het nog niet over het epitheel is. Darmbacteriën liggen officieel dus buiten het lichaam.

De barrières die het lichaam heeft tegen ziekteverwekkers, zijn fysiologische en moleculaire barrières.

Fysiologische barrière

Hieronder vallen de mechanische en chemische barrières van het epitheel, de luchtwegbarrière, de fagocyterende barrière en de inflammatoire barrière.

Luchtwegbarrière

In de luchtwegen functioneert de barrière als volgt:

·        Deeltjes >5 mm worden gevangen in de nasopharynx (neus)

·        Deeltjes 3-5 mm worden afgevoerd door de ‘mucociliary escalator’, een mechanisme waarbij deeltjes aan slijm plakken en door cilia omhoog worden bewogen.

·        Deeltjes  

Fagocyterende barrière

Fagocyten zijn mobiel, kruipen actief naar een pathogeen toe en omsluiten het (fagosoomvorming). Daarna hechten de fagocyten met pathogeen. Het pathogeen wordt in de cel opgenomen. Vervolgens fuseert een lysosoom met de pathogeen en wordt de pathogeen beschadigd en verteerd. Uiteindelijk komen de microbiale producten vrij.

Tot de fagocyten horen neutrofiele granulocyten, monocyten en dendritische cellen. Neutrofiele granulocyten (PMN-polymorfkernige) en monocyten zitten in het bloed. Wanneer monocyten naar de weefsels gaan, heten ze macrofagen. Dendritische cellen bevinden zich overal en hebben een poortwachterfunctie, dus ze controleren of er iets gevaarlijks voor het lichaam langskomt. Ze zijn de schakel tussen het specifieke en aangeboren afweersysteem. Ze herkennen patronen en potentieel gevaar. Wanneer ze een gevaarlijke ziekte-verwekker hebben gesignaleerd, geven ze een gevaar-signaal af, waardoor neutrofiele granulocyten, macrofagen en lymfocyten geactiveerd worden.

Inflammatoire (ontstekings-)barrière

Dit omvat het uittreden van plasma en neutrofielen bij weefselschade. Neutrofielen spannen DNA-netten waarin ze binnendringers vangers.

Moleculaire barrière

De moleculaire barrière van de aangeboren afweer bestaat uit interferonen, antibacteriële peptiden en complement-eiwitten. Interferonen zijn signaalstoffen die cellen afgeven wanneer ze geïnfecteerd zijn met een ziekteverwekkers, om zo hun buurcellen in een antivirale staat te brengen. Antibacteriële peptiden zijn eiwitten die door epitheelcellen worden uitgescheiden om bacteriën die er niet horen (zoals darmbacteriën op de huid) te doden.

Complement-eiwitten vormen het belangrijkste deel van de moleculaire barrière van de aangeboren afweer. Het complement is een groep plasma-eiwitten die in hoge concentraties (normaal) inactief aanwezig zijn. Activering vindt pas plaats na contact met een micro-organisme. Er treedt dan een enzym cascade op, met amplificatie van het signaal als gevolg. Dit systeem is streng gereguleerd en wordt normaal gesproken voortdurend geremd. Eigen lichaamscellen hebben complementinhibitoren op het oppervlak.

Het complement zorgt voor:

• lysis van bacteriën
• opsonisatie: bacteriën voorzien van een laagje of coat, waardoor fagocytose effectiever wordt.
• chemotaxis: brengt fagocyten beter op hun plek. Dit gaat door middel van messengers, die bestaan uit stukjes complement.

Macrofagen en dendritische cellen kunnen hele pathogenen fagocyteren en eiwitten van hun membraan (antigenen) presenteren aan T-cellen. Macrofagen en dendritische cellen zijn dus antigeen presenterende cellen (APC). De antigeenpresentatie gebeurt door middel van (MHC) membraaneiwitten op het plasmamembraan. MHC klasse 1 (met co-receptor CD8) zit op alle kernhoudende cellen en signaleren een intracellulaire infectie = antigenen uit het cytosol. Hierop worden dus virale antigenen gepresenteerd. MHC klasse 2 (met co-receptor CD4) zit alleen op APC’s en T-helpercellen en presenteren bacteriële antigenen die extracellulair gevonden zijn.

Kortom: APC’s tonen stukjes antigeen op hun MHC-2-eiwitten aan T-helper-lymfocyten en deze activeren de aanmaak van antistoffen door B-cellen, B-celproliferatie en T-cytotoxisch-lymfocytproliferatie.

Adaptieve afweer

De specifieke afweer bestaat uit:

Speciaal aan het specifieke afweersysteem is dat het specifiek (het herkent en onderscheidt verschillende ziekteverwekkers), adaptief (cellen benodigd om één ziekteverwekker te bestrijden prolifereren en matureren wanneer die ziekteverwekker aangetroffen wordt) en divers (bijna alle ziekteverwekkers kunnen bestreden worden door differentiatie van de verschillende cellen van de afweer) is. Daarnaast heeft het een geheugenfunctie, door het produceren van geheugencellen. Hierop berust immuniteit.

Antistoffen

Antistoffen zijn multifunctionele adaptoren en worden ook wel immunoglobuline (Ig) genoemd. Zij herkennen antigenen. Ze bestaan uit een constant deel dat zorgt voor biologische activiteit door binding aan lymfocyten (effectorfunctie), en een variabel specifiek deel dat zorgt voor specifieke antigeenbinding.

Er zijn vijf klassen immunoglobulines en 10⁹ variabele gedeeltes.

Voor ieder antigeen draagt het lichaam de complementaire antistof met zich mee. Echter, pas wanneer het antigeen wordt gedetecteerd in het lichaam, beginnen cellen met de juiste antistof te delen (clonale proliferatie). Hierbij ontstaan er twee typen cellen: geheugencellen en plasma (effector)-cellen die antistoffen produceren.

Hoorcollege 4

Microbiologie

De medische microbiologie bestudeert micro-organismen (waaronder bacteriën, virussen, schimmels en parasieten) die van medisch belang zijn en in staat zijn om ziektes te veroorzaken in mensen.

Bacteriën

Bacteriën zijn 500-800 nm groot en in staat om zich zelfstandig te vermenigvuldigen. Er zijn veel verschillende species. Bacteriën zijn de belangrijkste oorzaak van infecties die gehospitaliseerd moeten worden (zoals pneumonie, meningitis en urineweginfecties). Bacteriële infecties worden behandeld met antibiotica.

Virussen

Virussen zijn veel kleiner dan bacteriën, namelijk 50-300 nm. Virussen hebben een obligaat intracellulaire levenscyclus, ofwel ze kunnen zich niet zelfstandig overleven. Ze treden een gastheercel binnen en gebruiken diens cellulaire mechanisme om te repliceren. Ziekten veroorzaakt door virussen zijn onder andere influenza, HIV/aids, herpes en verkoudheid. Virussen zijn moeilijk behandelbaar.

Verschillen tussen virussen en bacteriën zijn:

·        een virus heeft één type nucleïnezuur als genetisch materiaal (dus óf RNA óf DNA). Dit kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn.

·        Virussen hebben geen enzymen en energiemetabolisme. Zij kunnen dus geen ATP maken.

·        Virussen hebben geen effectieve enzymatische machine om hun macromoleculen te produceren en om niet om eiwitten te synthetiseren.

Schimmels (fungi)

Fungi zijn complexe, grote organismen. Het zijn bovendien eukaryoten en bevatten dus een celkern. Ze zijn in te delen in moulds (draderige schimmels) en gisten (schimmels bestaande uit losse cellen). Ziekten veroorzaakt door schimmels zijn vaak opportunistisch. Dat wil zeggen dat de afweer van de mens de schimmel vaak zelf al goed kan bestrijden. Zo niet, dan zijn ze goed te behandelen. Schimmels geven een divers ziektebeeld, van meningitis tot huiduitslag.

Parasieten

Parasieten zijn zeer divers, zowel in voorkomen als in ziektebeeld. Men kan ze onderverdelen in protozoa, helminten (wormen) en extoparasieten (zoals hoofdluizen).

Basisbegrippen

Normale flora: deze bacteriën zijn in normale omstandigheden op het lichaam aanwezig. Zij hebben een belangrijke functie. Zij bezetten de niche zodat pathogenen zich niet kunnen vestigen. Dit doen zij door de plek in te nemen en te concurreren voor voedingsstoffen. Tevens helpen ze met de spijsvertering en produceren ze essentiële vitaminen zoals vitamine K en foliumzuur. In principe zijn flora-bacteriën niet pathogeen, tenzij ze zich op de verkeerde plaats in het lichaam bevinden.

Contaminatie: de aanwezigheid van een organisme in een kweek, dat er eerst niet was (in klinische setting).

Kolonisatie: de aanwezigheid van micro-organismen, zonder dat zij een weefselreactie of symptomen veroorzaken. Dit is onder andere het geval bij de normale flora, maar kan ook het geval zijn bij abnormale flora.

Infectie: wanneer micro-organismen het lichaam binnendringen en zich vermenigvuldigen in het weefsel. Zij veroorzaken symptomen en een ziekte.

Infectieuze dosis: het aantal eenheden van een bepaalde verwekker die nodig is om de ziekte te veroorzaken. The infectieuze dosis verschilt en is afhankelijk van het type verwekker, de plaats van infectie en de gezondheidsstatus van de patiënt. De infectieuze dosis voor virussen is vaak lager dan voor bacteriën. Je wordt dus al bij een kleine hoeveelheid van een virus ziek.

Classificatie van organismen

Het is belangrijk om organismen op te delen in families en soorten, om zo meer duidelijkheid te krijgen over de aard van het organisme. Ziekteverwekkers binnen één familie veroorzaken een soortgelijk ziektebeeld en dringen op soortgelijke wijze het lichaam binnen.

Naamgeving virussen

De naamgeving van virussen berust niet op een onderverdeling in families en soorten. Een virus kan zijn naam te danken hebben aan:

·        De ziekte waarmee het virus geassocieerd is.

·        De plek van isolatie (de predelictieplaats).

·        De cytopathologie.

·        De plaats of de persoon waar het virus ontdekt is.

·        De biochemische kenmerken van het virus.

Naamgeving bacteriën

De classificatie van bacteriën bestaat uit twee onderdelen:

1. De microscopische verschijning van de bacterie. Hierin kan men coccen (rond) en bacillen (staaf-vormig) onderscheiden.
2. De dikte van de celwand, aangetoond met een gramkleuring. Hierin kan men grampositieve (dikke celwand, geen buitenmembraan) en gramnegatieve (dunne celwand, buitenmembraan) bacteriën onderscheiden.

Gramkleuring

Kleur een preparaat met bacteriën met paars met een crystal violet-kleurstof. Dompel dit 1-2 minuten in Grams’s iodine. Ontkleur het preparaat daarna heel kort (2-3 seconden) met aceton of alcohol. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren, bacteriën met een dikke celwand blijven paars. Kleur het preparaat met safranin-tegenkleuring rood. Alleen de ontkleurde bacteriën worden rood. Uiteindelijk zijn grampositieve bacteriën paars gekleurd en gramnegatieve bacteriën rood.

Bacteriën met een dikke celwand blijven tijdens de korte ontkleuring paars omdat de peptidoglycanen, waaruit hun membraan bestaat, krimpen en hierdoor de paarse kleuring als het ware opsluiten. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren tijdens dit proces.

De gramkleuring is een zeer effectieve, divers toepasbare en snelle methode om aan te tonen met wat voor soort bacteriën je te maken hebt. Dit is belangrijk omdat dit iets zegt over de gevoeligheid voor antibioticum (grampositieve bacteriën zijn gevoelig voor penicilline), over het soort ziektebeeld dat ze zullen veroorzaken en over hun vermogen om te overleven (mate van resistentie en verspreiding).

Op basis van deze onderverdeling zijn dus vier groepen te onderscheiden:

·        Gram positieve coccen: staphylococcen komen in clusters voor (druiventros), streptococcen in ketens (parelsnoer).

·        Gram positieve staafjes: dikke en dunne staafjes.

·        Gram negatieve coccen: diplococcen zijn twee bolletjes bij elkaar.

·        Gram negatieve staafjes: gebogen vorm, dunne naaldachtige vorm, dunne staafachtige vorm, coccobacil (tussen rond en staafvormig in).

Hoorcollege 5

Mozaïek Bacteriële infecties

Casus 1: Een peuter met huiduitslag in het gezicht

Een peuter van vier jaar heeft sinds drie dagen huiduitslag in het gezicht. De uitslag wordt steeds erger (korsten tussen neus en lip). Hij is niet ziek en heeft geen koorts.

Diagnose: krentenbaard (impetigo in het gelaat). Dit is een oppervlakkige infectie van de huid. Het is een ontsteking van de epidermis. Het is zeer besmettelijk via huidcontact en komt vooral voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen. Het wordt dus snel overgedragen in gezinssfeer en op scholen.

Het klinisch beeld bestaat uit een papel die uitgroeit tot een blaasje met rode hof. Deze gaat snel kapot en geeft een rode, nattende huiduitslag. Hierop worden korsten gevormd, vaak op en rond de kin.

Impetigo wordt veroorzaakt door de groep A streptokokken (Streptococcus pyogenes) of Staphylococcus aureus.

Impetigo heeft twee vormen:

• impetigo vulgaris (contagiosa of crustoza) is zonder blaren.
• impetigo bullosa is met blaren. De blaren zijn gevuldt met helder vocht.

Indien de impetigo mild van aard is, kan de behandeling lokaal worden uitgevoerd door zalf met antibiotica aan te brengen, zoals een crème met fusidinezuur.

Soms wordt systemisch antibioticum door middel van een drankje of pil toegediend bij uitgebreide infectie, of bij systemische ziekteverschijnselen (koorts). Een voorbeeld hiervan is het bèta-lactam flucloxacilline.

Casus 2: Een mevrouw met een pijnlijke zwelling op haar wang

Een mevrouw van 65 jaar heeft een pijnlijk zwelling op haar wang. Ze heeft geen koorts of andere algemene ziekteverschijnselen. Het is een rode zwelling met een wit puntje (pus).

Diagnose: een furunkel (steenpuist). De verwekker hiervan is S. aureus.

Een furunkel is een plaatselijke, acute en diepe ontsteking van de huid in een haarfollikel. Op weefselniveau is er sprake van een lokaal huidabces, door ophoping van neutrofiele granulocyten en necrotisch weefsel (pus). Het is dus te zien aan een zwelling met een wit kopje door pus. De huid is rood. Een furunkel kan incidenteel of recidiverend voorkomen.

Het verschil tussen een impetigo en een furunkel is dat de furunkel veel dieper in de huid zit.

Een conglomeraat van furunkels wordt een karbonkel (= ‘negenoog’) genoemd. Een karbonkel is erg pijnlijk en gaat vaak gepaard met algemene ziekteverschijnselen als koorts en malaise. Er wordt een groot infiltraat gevormd met op meerdere plaatsen necrotische plekken. Een infiltraat is een zwelling, het lichaam is bezig met een ontstekingsreactie. Kenmerken van een ontsteking zijn dolor (pijn), calor (warmte), tumor (zwelling), rubor (roodheid), functio laesa (functiebeperking).

De behandeling van een furunkel is expectatief: men laat de furunkel zo mogelijk verder rijpen, totdat deze vanzelf weggaat. Indien de patiënt ook last heeft van koorts of als de furunkel zich op een riskante plaats bevindt (in de neus, met de kans dat de S. aureus dan via anastomosen naar de hersenen trekt), dan wordt er een systemisch antibioticum voorgeschreven. Onder de behandeling van een karbonkel vallen, indien mogelijk, chirurgisch ingrijpen en toediening van een systemisch antibioticum.

Casus 3: Een zieke mevrouw met een pijnlijk been

Een mevrouw van 76 jaar die bekend is met suikerziekte wordt aangetroffen met koorts. Ze voelt zich ziek, heeft hoofdpijn, is misselijk en braakt. Ze heeft een pijnlijk onderbeen.

Diagnose: erysipelas (belroos, wondroos). Erysipelas is zichtbaar als een scherp begrensde, glimmende roodheid en zwelling van de huid. Dit gaat vaak gepaard met koorts, braken, misselijkheid en algemene malaise. Erysipelas is een oppervlakkige ontsteking van de huid (dermis en bovenste deel subcutis) die wordt veroorzaakt door een groep A streptokok of S. aureus en oedeem- (en mogelijk blaar)vorming tot gevolg heeft. Dit is vaak het gevolg van infectie van een wond. Dit komt vaker voor bij diabetespatiënten.

Er is een klinische beeld dat lijkt op erysipelas, maar waarbij de roodheid en zwelling zijn minder scherp begrensd en vlekkeriger verspreid zijn. Dit heet cellulitis. Dit is een ontsteking van de huid en subcutaan weefsel en ligt dus dieper dan erysipelas. Bij een cellulitis moet men ook aan onderliggende weefsels denken. Deze kunnen namelijk ook ontstoken zijn. Denk bijvoorbeeld aan een botontsteking.

Beide vormen kunnen postoperatief optreden.

Zowel erysipelas als cellulitis worden behandeld met systemisch antibioticum (oraal of intraveneus). Dit is gericht tegen groep A streptococcen (GAS) en S. aureus. De GAS is ook gevoelig voor penicilline.

Casus 4: Een meisje met rode huiduitslag en blaren

Een meisje van 18 maanden was één week geleden verkouden, had koorts en keelpijn, maar was niet erg ziek. Nu heeft ze huiduitslag, blaren en koorts. Dit begon in het gezicht en hals, maar al na een dag zit het ook op haar romp.

Diagnose: Stafylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een staphylokok (S. aureus) die exotoxine uitscheidt, wat aan de opperhuid bindt en daar de intracellulaire verbindingen verbreekt. Hierdoor ontstaan enorme blaren.

De bron is meestal een milde infectie zoals nasopharyngitis, impetigo of een navelinfectie. Dit komt voornamelijk voor bij kinderen jonger dan vijf jaar.

Het klinische beeld bestaat uit diffuse, vochtige en pijnlijke roodheid van top tot teen (lijkt op zonnebrand). Er zijn dunwandige blaren die snel kapot gaan en grote vellen die kunnen loslaten. De patiënt heeft koorts.

De behandeling bestaat uit wondverzorging (om te voorkomen dat de patiënt nog meer infecties oploopt), pijnstilling (aangezien het SSSS zeer pijnlijk is), toediening van vocht (omdat de patiënt veel vocht verliest door de open huid) en het voorschrijven van een systemisch antibioticum (om de verwekker te bestrijden).

Casus 5: Een jongen met een dik oog

Een jongen van 12 jaar met een blanco voorgeschiedenis is een week verkouden geweest, heeft een verstopte neus en heeft sinds 1 dag koorts. Daarnaast heeft hij een dik, rood en gezwollen oog.

Diagnose: preseptale cellulitis.

Het is van belang om onderscheid te maken tussen orbitale en peri-orbitale cellulitis. Buiten de oogkas spreekt men van een peri-orbitale of preseptale cellulitis. Een ontsteking binnen de oogkas heet orbitale of postseptale cellulitis (abces). Om onderscheid te maken tussen beide moet men de oogbewegingen en de visus controleren. Wanneer het oog naar buiten gedraaid staat (proptosis) en de visus en oogbewegingen gestoord zijn, lijdt de patiënt aan een postseptale/orbitale cellulitis. Het is belangrijk om dit onderscheid te maken, omdat een preseptale cellulitis vrijwel ongevaarlijk is, terwijl een postseptale cellulitis ernstige complicaties kan opleveren indien het niet op tijd behandeld wordt.

De bron van post- of preseptale cellulitis is veelal een bovenste luchtweginfectie, die zich via de bijholten naar de oogkassen verspreid.

De behandeling bestaat uit toediening van een systemisch antibioticum gericht tegen de vermoedelijke verwekkers (dus de verwekkers van bovenste luchtweginfecties). Indien nodig kan men het abces chirurgisch draineren.

Hoorcollege 6

Antimicrobiële therapie

Antimicrobiële therapie kun je onderverdelen in antibacteriële therapie (tegen bacteriën), antivirale therapie (tegen virussen), antimycotica (tegen schimmels en gisten), antiprotozoica (tegen protozoën) en antihelminthica (tegen wormen). De antibacteriële therapie bestaat uit antibiotica en chemotherapeutica. Antibiotica zijn oorspronkelijk producten die door micro-organismen zelf gemaakt werden. De chemische variant van antibiotica heet chemotherapeutica. Tegenwoordig worden antibiotica ook chemisch gefabriceerd en is het verschil tussen antibiotica en chemotherapeutica vervaagd.

Historie antibiotica

Alexander Flemming merkte op dat rond penicilline zones waren zonder bacteriën: remmingszones. Bacteriën hebben middelen om schimmels uit te schakelen en schimmels hebben penicillium om bacteriën uit te schakelen. Antimicrobiële middelen zijn vaak producten van micro-organisme. Antibiotica hebben sinds hun ontdekking veel infecties bestreden. De sterfte is daardoor enorm gedaald. Ze hebben echter ook nadelen: ze worden overmatig of ten onrechte gebruikt, waardoor resistentie ontstaat en het milieu ermee vervuild raakt.

Wanneer een organisme resistent is, houdt dat in dat dat micro-organisme in vitro ongevoelig is voor een middel, en dus door blijft groeien. Dit is een relatief begrip: resistentie voor een middel is concentratie-afhankelijk. Hoe lager de concentratie, hoe groter de kans op resistentie. Tevens is er tussen in vitro en in vivo geen volledige correlatie. Dat wil zeggen dat een micro-organisme in vitro aanvankelijk resistent lijkt, maar dat een middel in vivo dat micro-organisme toch doodt.

Classificatie antibiotica

De chemische structuur van het antibioticum bepaalt de groepsnaam. Antibiotica worden naast klassen nog volgens andere eigenschappen ingedeeld:

·        Op aangrijpingspunt:

o   Remming van peptidoglycaanvorming, dus celwandvorming. Alleen effectief tegen bacteriën met een aantoonbare celwand, dus grampositieven. Hieronder vallen bèta-lactams (penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems) en glycopeptiden.

o   Remming van DNA-gyrase, dus van DNA-synthese. Hierdoor kunnen bacteriën zich niet meer repliceren. Hieronder vallen de quinolonen, rifampicine, metronidazol en sulfonamiden/thrimetroprim.

o   Remming van de eiwitsynthese. Hieronder vallen de macroliden, aminoglycosiden en tetracyclines.

o   Remming van de foliumzuursynthese, dus indirect van DNA-synthese. Hierdoor wordt de groei van de bacteriënkolonie gestopt. Hieronder valt thrimetroprim. Dit middel remt ook de groei van menselijke (bloed)cellen en geeft dus anemie. Dit gebeurt echter alleen in hoge concentraties. Dit maakt thrimetroprim een relatief toxisch middel, concentratie-afhankelijk.

·        Smal- of breedspectrum. Breedspectrum antibiotica werken zowel tegen grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Smalspectrum antibiotica werken alleen tegen óf grampositieve óf gramnegatieve bacteriën, of nog specifieker tegen één familie bacteriën. De voorkeur gaat uit naar een behandeling met smalspectrum antibiotica, gericht tegen specifiek de ziekteverwekker, zodat commensalen niet de dupe worden van de behandeling.

·        Bactericide of bacteriostatisch. Bactericide antibiotica doden bacteriën, bacteriostatische middelen remmen de groei van bacteriën. Bactericide middelen moeten worden gebruikt wanneer een patiënt een gestoorde afweer heeft, en de bacteriën dus niet zelf kan aanpakken, of wanneer de bacterie erg gevaarlijk is. Als de bacterie zich ergens in het lichaam bevindt waar cellen van de afweer niet goed kunnen komen en waar aanwezigheid van een bacterie een zeer groot risico voor de patiënt vormt (zoals bij meningitis of endocarditis), moet men ook een bactericide middel voorschrijven.

Bovengenoemde klassen antibiotica nader bekeken:

Bèta-lactam

Structuren met een bèta-lactam-ring. Ze worden wereldwijd het meeste voorgeschreven als antibioticum. Hieronder vallen onder andere de penicillinen en cefalosporinen.

Penicillinen zijn oraal in te nemen (gemakkelijk), goedkoop, in Nederland is er weinig resistentie tegen en wordt veel gebruikt bij luchtweginfecties. Onder de penicillinen vallen onder andere benzylpenicilline (smalspectrum), amoxicilline, ampiciline en augmentin (breedspectrum). Flucloxacilline werkt anti-staphylokken en piperacilline werkt anti-pseudomonas. Amoxicilline is een bijzonder middel, omdat het de bèta-lactamase activiteit remt. Dit is een enzym dat door bacteriën wordt uitgescheiden om bèta-lactam-middelen te remmen.

Cefalosporines zijn veel minder populair in Nederland. Er zijn weinig bruikbare, orale preparaten met een voldoende breed spectrum. Bovendien hebben de orale preparaten een matige biologische beschikbaarheid na orale toediening. Eerste generatie cefalosporines (zoals cefazoline) werken alleen tegen grampositieven. Tweede (zoals cefuroxim) en derde (zoals cefotaxim, ceftriaxon en ceftazidim) generaties worden steeds minder effectief tegen grampositieven, maar steeds meer tegen gramnegatieven. Het meest worden de derde generatie cefalosporines gebruikt, met name in ziekenhuizen.

Quinolonen

(Fluor)quinolonen hebben een zeer breed spectrum tegen gramnegatieve bacteriën. Ze werken snel en bactericide, hebben een geringe toxiciteit, worden goed opgenomen uit de darm en gaan graag in weefsels zitten. Om die reden worden ze veel gebruikt bij urineweginfecties. Een voorbeeld van een quinolon is ciprofloxacin.

Macroliden

Worden veel gebruikt bij luchtweginfecties en chlamydia. Voorbeelden van macroliden zijn erytromycine, azithomycine en clarithomycine.

Aminoglycosiden

Worden veel toegepast in het ziekenhuis bij ernstige infecties (sepsis), in combinatie met andere therapieën. Het werkt snel, bactericide en heeft een breed spectrum. De resistentie-ontwikkeling is laag en werkt in synergie met bèta-lactams. Het kan echter alleen intraveneus worden toegediend en heeft een hoge toxiciteit. Voorbeelden hiervan zijn gentamicine en tobramycine.

Gevoeligheidsbepaling in vitro

Via de disk diffusion method is de gevoeligheid van een bacterie tegen een antibiotica te zien. Op een plaat met bacteriën zijn verschillende antibiotica aangebracht. Wanneer de bacterie gevoelig is voor een antibioticum zal de groei rondom het antibioticum geremd worden. Hoe groter de remmingszone, hoe sensitiever de bacterie. Hiermee kan de minimum inhibitory concentration (MIC) worden bepaald. Dit is de laagste concentratie van een antibioticum dat de groei van een bacterie in vitro remt. Dit is te meten via de E-test in mg per mL. Hoe hoger de MIC, hoe resistenter de bacterie tegen het antibioticum is. Een bacterie kan sensitief (S), intermediair (I) of resistent (R) zijn voor een middel.

Keuze

Bij het kiezen van het juiste antibioticum neem je de volgende dingen in acht: welke verwekker moet bestreden worden, kans op resistentie, spectrum van het middel, mate van effectiviteit, mate van toxiciteit, prijs en duur van de behandeling, toedieningsvorm, farmacokinetiek/-dynamiek van het middel en of het in mono- of combinatietherapie moet worden voorgeschreven. Bij de huisarts worden uiteraard goedkopere, orale middelen gekozen, met een spectrum voor urineweg-, luchtweg- en huidinfecties. In ziekenhuizen hangt de antibioticumkeuze af van het soort ziekenhuis (academisch of algemeen), de afdeling (intensive care, algemeen, oncologie) en de patiëntenpopulatie. Hiervoor heeft ieder ziekenhuis zijn eigen richtlijnen.

Resistentie

Intrinsieke resistentie van een bacterie is een resistentie tegen een middel, die al bestond voor het gebruik van antibiotica. Verworven resistentie ontwikkelt zich met het gebruik van antibiotica, volgens het principe van ‘survival of the fittest’. Zo is S. aureus resistent geworden tegen penicilline, waar hij dat voorheen niet was. De verhoogde verworven resistentie van bacteriën valt te wijten aan het toegenomen gebruik van antibiotica, de verspreiding van resistentie door ons reisgedrag en veranderde patiëntpopulaties.

Resistentie kan een bacterie op verschillende manieren verkrijgen:

-   Verlies van poriën voor het antibioticum.

-   Overexpressie van efflux-pompen voor het antibioticum.

-   Productie van bèta-lactamase.

-   Productie van antibioticum-modificerende enzymen.

-   Mutaties in het DNA (waardoor de DNA-synthese niet meer kan worden geremd).

-   Mutaties in ribosomen (waardoor de eiwitsynthese niet meer kan worden geremd).

-   Mutatie van lipopolysachariden (endotixinen/antigenen, waardoor de afweer niet meer wordt geactiveerd).

-   Bypass target (waardoor foliumzuursynthese op een andere manier plaatsvindt).

Kortom, een verlaagde permeabiliteit, verhoogde efflux, target modificatie of enzymatische inactivatie.

Hoorcollege 7

Antibacteriële afweer

Fagocytose is het belangrijkste mechanisme voor het opruimen van bacteriën. Het fagocytoseproces kan worden opgedeeld in vijf stappen. Deze stappen staan hieronder vermeld:

1. Chemotaxis: fagocyten bewegen zich naar de juiste plek.
2. Herkenning van geopsoniseerde bacteriën: opsonisatie van een bacterie vindt plaats door antistoffen (IgG) en complement-eiwitten. Deze binden aan receptoren op fagocyten.
3. Fagosoomvorming: conformatieverandering van actine in het cytoskelet zorgt voor het ‘opeten’ van de bacterie.
4. Doden van bacterie met reactieve radicalen, zoals zuurstof en stikstof, in het fagosoom.
5. Afbreken van de dode bacterie door lysosomale enzymen, die vrijkomen na fusie van het fagosoom met een lysosoom.

De dendritische cel (fagocyt) vormt de brug tussen de aangeboren en specifieke afweer. Hij toont antigenen van de gefagocyteerde bacterie op zijn MHC2-eiwitten aan de T-helpercellen. Deze activeert de B-lymfocyten en zet deze aan tot proliferatie en differentiatie tot antistof-producerende B-cellen en B-geheugen cellen. T-helpercellen activeren ook T-cytotoxische cellen die als reactie daarop cytokinen produceren.

Antigenen zijn dus stoffen die een specifieke immuunrespons oproepen. Een epitoop is de bindingsplaats van het antigen aan een antigenreceptor (antistof of T-cel receptor) genoemd. Hoe groter het antigen, hoe meer epitopen hij bevat. Dit kunnen dezelfde (repeterende) of verschillende epitopen zijn. Hoe meer epitopen een antigen bevat, hoe meer antigenreceptoren eraan kunnen binden. Hoe meer verschillende epitopen een antigen bevat, hoe meer verschillende antigenreceptoren het antigen onschadelijk kunnen maken.

Diversiteit

Omdat er 10⁹ verschillende epitopen zijn, moet de afweer dus ook over 10⁹ verschillende antistoffen (immunoglobulinen) beschikken. Echter, het humane genoom bestaat maar uit 25.000 genen. Er zijn verschillende manieren waarop de diversiteit van antistoffen kan worden verhoogd zonder dat er meer genen voor nodig zijn.

Ten eerste zorgt de structuur van antistoffen voor meer diversiteit. Een antistof heeft één constant deel, dat zorgt voor de biologische activiteit, en twee bindingsplaatsen. Het constante deel bestaat uit twee zware ketens, en de twee bindingsplaatsen bestaan ieder uit één zware en één lichte keten. Deze ketens bevatten variabele regio’s. Deze variabele regio’s zijn gecodeerd in gensegmenten. De lichte keten wordt gecodeerd door een V- en J-segment, de zware keten door een V-, J- en D-segment. Dit betekent dus dat de variabele regio van de lichte keten uit twee variabele delen bestaan, en de variabele regio van de zware keten uit drie variabele delen. Random combinatie van deze gensegmenten (rearrangment) zorgt voor meer diversiteit. Dit vindt plaats in het beenmerg.

Ten tweede ontstaat er extra diversiteit door willekeurige toevoeging van 0 tot 3 nucleotiden. Dit wordt somatische hypermutatie genoemd en vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen (dus de milt en de lymfeklieren). Het DNA dat verandert door deze hypermutatie zodanig dat er óf volledig nieuwe antistoffen worden geproduceerd die aan een ander antigen binden óf dat er antistoffen worden geproduceerd die een nog hogere affiniteit voor een bepaald antigen hebben dan hun voorganger. Deze laatste mutatie wordt affiniteitsmaturatie genoemd. Twee bovenstaande processen zijn onderdeel van de maturatie van de B-cel en zijn dus antigen-onafhankelijk.

Selectiviteit

Het is belangrijk dat een B-cel slechts één type antistof produceert en dus selectief is. Je hebt echter gensegmenten van je vader en gensegmenten van je moeder geërfd. Je kunt maar één van die twee segmenten tot expressie laten komen om selectief te blijven. Wanneer een bepaalde combinatie aan segmenten een functionele antistof oplevert, worden dus de overige segmenten ‘gesilenced’. Dit heet allelische exclusie en is onderdeel van de maturatie van de B-cel en dus antigen-onafhankelijk.

Wanneer de maturatie is voltooid, verlaat de B-cel het beenmerg en begeeft hij zich naar de periferie. Wanneer ze hun antigen niet tegenkomen binnen een bepaalde tijd, gaan ze dood. Wanneer ze hun antigen wel herkennen, worden ze geactiveerd. Activatie en differentiatie van de B-cel is dus antigen-afhankelijk. Dat wil zeggen dat het pas plaatsvindt als de receptoren van een B-cel aan een antigen binden. Contact met een antigen induceert clonale selectie van de B-cellen, maar is afhankelijk van stimulatie door de T-helpercel.

Immunoglobulinen

Er zijn vijf immunoglobuline klassen met verschillende biologische activiteiten (dus verschillende constante delen).

IgG is een monomeer en is het meest voorkomende immunoglobuline (Ig) in het serum. Het heeft de langste halfwaardetijd (23 dagen) en kan de placenta passeren. Dit zorgt voor passieve immuniteit van een baby door zijn moeder tot enkele maanden na de geboorte. IgG is een opsonine en dus verantwoordelijk voor de opsonisatie van bacteriën. Het activeert het complement. Daarnaast neutraliseert het virussen in het bloed en zorgt het er dus voor dat ze geen nieuwe cellen kunnen infecteren.

IgM komt in twee vormen voor: als membraangebonden monomeer (B-cel antigenreceptor) en als vrij pentameer (antistof) in de vaten met 10 bindingsplaatsen. IgM wordt geproduceerd tijdens de primaire immuunrespons. Ook IgM is in staat om complement te activeren en multidimensionale antigenen te neutraliseren (zoas virussen)

IgA is een dimeer en wordt meer geproduceerd dan IgG. Echter, het wordt ook weer sneller afgebroken en is daarom niet de meest voorkomende Ig in het lichaam. IgA bevindt zich in de mucosa (dus over het epitheel). Via de moedermelk draagt ook IgA bij aan passieve immunisatie van een zuigeling. IgA voorkomt aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen en beschermt de slijmvliezen tegen kolonisatie en invasie van ziekteverwekkers.

IgE speelt een belangrijke rol bij overgevoeligheidsreacties, zoals hooikoorts en astma. Ook speelt het een rol bij afweer tegen parasieten (wormen). De herkenning gebeurt via eosinofiele granulocyten.

Over IgD is nog niet veel bekend, behalve dat het zich (samen met IgM) op de membraan van de B-cel bevindt als het net uit het beenmerg komt. Door alternatieve RNA-splicing kunnen IgD en IgM parallel geproduceerd worden. Hierbij blijven de bindingsplaatsen onveranderd en veranderen alleen de constante delen (dus de biologische activiteit) van de Ig’s.

IgA, IgE en IgG kunnen echter niet parallel geproduceerd worden, vanwege de irreversibele allelische exclusie (maturatie).

Verandering biologische activiteit

Antistoffen met dezelfde specificiteit kunnen in de loop van de immuunrespons van biologisch effect veranderen. Er treedt dan verandering op in het constante deel (de zware keten) van een Ig-molecuul. Dit deel bepaald of het immunoglobuline van G, A, M, E of D vorm is. Er ontstaat een verandering op gen-niveau; er komt een ander gen tot expressie.

Werkgroep/Practicum 2

Urineweginfecties

Casus

Een mevrouw van 22 jaar heeft eerder een urineweginfectie doorgemaakt. Twee maanden geleden is ze behandeld met amoxicilline. Sinds twee dagen heeft ze last van strangurie, pollakisurie en koort tot 38 ^oC. Ze braakt en heeft pijn in haar linker zij. Haar urine stinkt en is troebel. Met een dipstick onderzoek worden aanwijzingen gevonden door leukocyturie en glucosurie. De nitriettest is positief.

Bespreking casus

Strangurie wil zeggen dat er sprake is van een langzame, pijnlijke en moeilijke mictie, ten gevolge van kramp in de blaas/urether. Pollakisurie duidt op een frequentie mictie waarbij kleine hoeveelheden worden geloosd, maar waarbij niet meer urine wordt geproduceerd dan voorheen. Een combinatie van deze verschijnselen wordt ook wel het APFM-syndroom genoemd, wat staat voor acute pijnlijke frequentie mictie-syndroom. Dit is een symptoom.

Mevrouw heeft vermoedelijk een nierbekkenontsteking (pyelonefritis). De strangurie, lendenpijn en verschijnselen van algemeen ziek zijn, pleiten voor een nierbekkenontsteking. De glucosurie duidt op een nierdysfunctie. Daarnaast is er een positieve nitriettest, wat duidt op een urineweginfectie veroorzaakt door bacteriën die nitraat omzetten in nitriet. Een lage urineweginfectie (cystitis) is uitgesloten vanwege de lendenpijn en koorts, een SOA is uitgesloten door de positieve nitriettest.

De belangrijkste verwekker van urineweginfecties is de E. coli uit de darmflora. Ze kunnen verplaatst worden naar de vagina en opening van de urethra door bijvoorbeeld coïtus of het van achter naar voren afvegen van feces. Na kolonisatie hechten ze aan trimannose-receptoren op het urotheel met behulp van FimH-adhesine eiwitten op hun pilli/fimbrae en dringen zo het urotheel binnen. Type 1-fimbrae hechten aan glycoproteïnereceptoren op het epitheel van vagina, blaas en ureters. Type 2-fimbrae hechten aan glycolipidereceptoren op epitheel van de nieren. Sommige bacteriën bevatten beide typen fimbrae.

Aanhechting van bacteriën aan epitheel wordt tegengewerkt door het specifieke afweersysteem en het aangeboren afweersysteem. De aangeboren afweer tegen urineweginfecties omvat urineflow (uitplassen van bacteriën), de aanwezigheid van commensale lactobacillen op het urotheel, lage pH van urine waardoor eiwitten van vorm veranderen en de anatomie van de lange ureters met sfincters.

Het aangeboren afweersysteem draagt bij door middel van de huid, slijmvliezen en pH van de urine. De lage pH heeft invloed op de vouwing van eiwitten, waardoor de fimbria kunnen veranderen en de hechting wordt tegengegaan. Bovendien zorgt mictie ervoor dat bacteriën uit de blaas verwijderd worden. Ook gaat kolonisatie door lactobacillen de hechting van E. coli tegen. Deze behoren tot de normale flora van de urinewegen,

Het specifieke afweersysteem gaat aanhechting tegen door de aanwezigheid van IgA in de mucosa tegen FimH.

Mensen die extra vatbaar zijn voor het krijgen van urineweginfecties zijn:

• Vrouwen (plasbuis zit dicht bij anus)
• Mannen boven de 60 (kans op vergrote prostaat, dus een verminderde urineflow)
• Ouderen (blaas vergroot, waardoor de urineflow minder wordt)
• Zwangere vrouwen (mechanische obstructie van de ureters door de baby)
• Kinderen jonger dan 12 jaar (nog geen immuniteit opgebouwd)
• Seksueel actieve vrouwen (verplaatsing van bacteriën richting de vagina en opening plasbuis)
• Non-secretors, ofwel mensen die niet plassen.
• Mensen met verminderde weerstand, zoals patiënten met een chemokuur
• Mensen met een verblijfskatheter (vormt een aanhechtingsplaatsen voor micro-organismen en daarnaast kunnen ze ervoor zorgen dat de urineflow afneemt)
• Diabetespatiënten (glucose in de urine bevordert groei van bacteriën)
• Vrouwen na de menopauze (minder oestrogenen zorgen voor een afname van lactobacillen).
• Patiënten die net een antibioticumkuur hebben gehad (afname van lactobacillen).

Het dragen van wollen ondergoed heeft geen effect op het al dan niet krijgen van een urineweginfectie.

Interactief College

Farmacologie

Casus: zie casus Werkgroep/Practicum 2.

Het opstellen van een behandeling gaat via het 6-STEP plan.

1. Werkdiagnose: wat is de oorzaak en ernst van de aandoening, wat zijn de mogelijke gevolgen? Is er een bestaande therapie en zo ja, wat is de therapietrouw van de patiënt, wat is de effectiviteit en wat zijn de bijwerkingen van de therapie?
2. Doel: therapeutisch, palliatief, preventief, curatief, symptomatisch?
3. Welke (niet-)medicamenteuze behandelingsmogelijkheden zijn beschikbaar, op basis van evidence based medicine?
4. Keuze van geschikte behandeling gericht op de patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de contra-indicaties voor behandeling.
5. Het opstellen van een concreet behandelplan met het uitschrijven een recept en het geven van informatie aan de patiënt over de gewenste werking en mogelijke bijwerkingen van de behandeling.
6. Follow-up waarbij werking, bijwerking en therapietrouw worden bekeken.

Een urineweginfectie (UWI) kan gecompliceerd of ongecompliceerd zijn.

Een ongecompliceerd UWI bevindt zich lokaal in de mucosa en geeft mictieklachten zoals strangurie en pollakisurie. Hieronder vallen de cystitis en urethritis, veroorzaakt door onder andere de E. coli en Staphylococcus saprophyticus. Dit kan behandeld worden met een antibioticum dat hoge spiegels geeft in de urine en lage spiegels in het bloed.

Een gecompliceerde UWI is invasief en bevindt zich in het weefselparenchym en geeft mictieklachten, koorts, algemene malaise, rillingen en pijn in de flank. Hieronder vallen de cystitis, urethritis, pyelonefritis en de sepsis. Verwekkers zijn de E. coli, Klebsiella, Proteus en Pseudomonas. Dit moet behandeld worden met een systemisch antibioticum dat hoge spiegels geeft in zowel de urine als in het bloed.

We gaan nu het 6-STEP plan toepassen op de casus.

Stap 1

Klachten van de patiënte zijn mictieklachten, koorts en pijn in de flanken. Dit duidt op een gecompliceerde cystitis en pyelonefritis, die onbehandeld tot progressieve nierschade en een urosepsis zouden leiden. Er is geen bestaande therapie.

Stap 2

Een UWI valt te genezen dus we gaan de patiënte curatief behandelen (dus de ziekteverwekkers doden).

Stap 3

Niet-medicamenteuze behandeling betreft veel (cranberrysap) drinken, vaak plassen, de blaas helemaal leeg plassen voor het slapen en na het vrijen.

De medicamenteuze behandeling van een gecompliceerde UWI omvat de antibiotica penicilline, chinolonen, nirofuranen, fosfomycine trimethoprim/co-trimoxazol. Het is belangrijk dat men het juiste antibioticum voor de juiste indicatie in de juiste dosering voor een bepaalde tijd voorschrijft.

Een antibiotica kan drie effecten hebben:

• Een concentratie-afhankelijk effect: de concentratiepiek is hoog (sterk post-antibiotisch effect (PAE). Hoe hoger de concentratie, hoe beter het antibioticum werkt. Aminoglycosiden hebben dit effect.
• Een tijdsafhankelijk effect: hoe langer ze zich in het lichaam bevinden, hoe beter ze werken. Het PAE moet minimaal zijn. Beta-lactam, clindamycine, erythromycine en linezolide werken op deze manier.
• Een tijdsafhankelijk effect: hoe groter de hoeveelheid in het bloed (concentratie x tijd), hoe groter het effect. Het PAE is sterk tot matig. Azithromycine, quinolones en vancomycine werken zo.

Penicillinen (amoxicilline, flucloxacilline) kunnen bacteriostatisch en bactericide zijn. Parentale en orale toediening zijn mogelijk. Penicillinen kunnen een breed spectrum hebben, maar kunnen ook een smal spectrum hebben. Tevens kunnen bacteriën resistent zijn voor penicillinen. Schrijf in dat geval een combinatietherapie met clavulaanzuur voor (remt bèta-lactamase). Penicilline wordt goed geresorbeerd, dringt goed de weefsels binnen en wordt goed geëlimineerd via de nieren. Bijwerkingen zijn diarree of een allergische reactie.

Chinolonen (ciprofloxacine, norfloxacine) werken bactericide tegen gramnegatieve bacteriën. Nieuwe chinolonen hebben een breed spectrum. De weefselconcentraties zijn hoog, de halfwaardetijd is lang. Chinolonen komen onveranderd in de urine voor. Ze zijn een reservemiddel, wanneer voor alle andere middelen resistentie bestaat.

Nitrofuranen werken bactericide met een breed spectrum. Ze hebben weinig resistentiegevaar. De halfwaardetijd is erg kort, dus moet het frequent of in een preparaat met gecontroleerde afgifte worden toegediend. Een groot deel van dit medicijn komt onveranderd in de urine voor en heeft een nefrotoxische werking.

Trimethoprim en co-trimoxazol remmen foliumzuursynthese. Afzonderlijk werken ze bacteriostatisch, maar in combinatie bactericide. Ze hebben een breed spectrum tegen gramnegatieven. Resistentie treedt minder snel op. 80-90% van deze geneesmiddelen wordt onveranderd uitgescheiden. Ze hebben veel bijwerkingen.

Dus: de eerste keus medicamenteuze behandeling is amoxicilline/clavulaanzuur driemaaldaags 500 mg drie dagen lang of 125 mg tien dagen lang. Een alternatief is co-trimoxazol 960mg tweemaal daags. Als laatste alternatief kun je nog fluorchinolinen toedienen.

Stap 4

De eerste keuze (amoxicilline/clavulaanzuur) is geschikt voor de patiënte (geen contra-indicaties). De juiste vorm is een tablet disper (bruistablet).

Stap 5

Informatie die je de patiënt moet vertellen is dat de kuur afgemaakt moet worden, want alle bacteriën moeten dood of ver geremd zijn. Voor de absorptie van het middel is het belangrijk het een half uur voor de maaltijd of twee uur na de maaltijd in te nemen, vanwege de bijwerkingen van het maagdarm-kanaal. De patiënt kan dispertabletten in zijn geheel of in suspensie innemen.

Stap 6

Maak een vervolgafspraak na twee weken of eerder als de klachten toenemen. Stel via een urinekweek de verwekker en het resistentiepatroon vast. Meet de creatinineklaring voor dosisbepaling. Op termijn kun je cranberrysap als profylaxe inzetten.

Werkgroep/Practicum 3

Luchtweginfecties

Casus

De heer Janssen (57 jaar) heeft sinds een week last van een niet-productieve hoest. Hij heeft zijn hele leven stevig gerookt. Tijdens lichamelijk onderzoek vindt de arts piepende rhonchi en een verlengd expirium. Hij stelt de diagnose chronische bronchitis en schrijft een luchtwegverwijder voor. Een maand later zal hij gevaccineerd moeten worden tegen influenza. Drie weken later heeft meneer hoge koorts en hoest groenig sputum op. De arts stelt vast dat hij een pneumonie heeft.

Op de röntgenfoto (zie figuur 9 in de bijlage) van meneer Janssen kan men het hart, de ribben en de longen lokaliseren. Het hart heeft een witte kleur in tegenstelling tot de longen die zwart zijn. Dit komt doordat hartweefsel een hogere densiteit heeft dan de lucht in de longen en dus röntgenstraling beter weerkaatsen.

Op figuur 1 is zichtbaar dat meneer een typische lobulaire pneunomie heeft. Op de röntgenfoto is namelijk een witte vlek, het infiltraat, rechtsboven in de long zichtbaar. De meest voorkomende verwekker van de pneumonie is de Streptococcus pneumoniae. Wanneer er kans is dat meneer de infectie in het ziekenhuis heeft opgelopen, moet gedacht worden aan andere ziekteverwekkers, namelijk E. coli en S. aureus. Atypische verwekkers vallen buiten beschouwing, omdat deze alleen op jonge leeftijd een pneumonie kunnen veroorzaken.

Een pneumonie manifesteert zich met een acuut begin met koude rillingen, een hoge temperatuur en pijn op de thorax. De patiënt hoest gekleurd en purulent (groen/geel) sputum op. Bij het ademhalen wordt pleurapijn gevoeld. Tijdens de inspiratie zijn piepende rhonchi hoorbaar en het expirium is verlengd. Vanwege de shunt die optreedt (door het infiltraat in de longen) zijn patiënten benauwd en ademen ze met behulp van hun hulpademhalingsspieren.

Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn infecties van de luchtwegen die veroorzaakt worden door bacteriën of virussen. Luchtweginfecties zijn in te delen op basis van locatie (bovenste of onderste luchtweginfectie met als scheidslijn de stembanden), op basis van verwekker (bacterieel of viraal), op basis van gestoorde/ongestoorde afweer en op basis van locatie van oplopen (thuis, in ziekenhuis of in het buitenland).

In de wintermaanden is er een verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties. Dit omdat mensen dichter bij elkaar en meer binnen gaan zitten (crowding) omwille van de kou. Hierdoor vindt meer contact plaats en kunnen ziekteverwekkers zich beter verspreiden. Ook is er minder zon, waardoor mensen minder vitamine D aanmaken en de afweer afneemt. In koude, droge lucht verspreiden virussen zich tevens beter en door koude neemt de trilhaarfunctie af.

De belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties (B LWI’s) zijn virussen: coronavirus, rinovirus, adenovirus, influenza, para-influenza, enterovirus, respiratoir syncytieel virus en parechovirus. Een klein deel van de B LWI’s wordt veroorzaakt door bacteriën, waarvan groep A-streptokokken de belangrijkste zijn. Onderste LWI’s worden meestal veroorzaakt door bacteriën: S. aureus, pneumokok, chlamydia en legionella.

Een verwekker van luchtweginfecties komt eerst de neusharen tegen als barrière. Vervolgens moet hij mucus met antimicrobiële peptiden en cilia passeren. Hij moet de competitie aangaan met commensalen, hopen dat het niet wordt gevangen in surfactant en de alveolaire macrofagen passeren. Ook moet hij oppassen dat hij niet wordt uitgeniest of –gehoest.

Het is belangrijk dat meneer een griepvaccinatie krijgt. Door de chronische bronchitis is de kans op griep verhoogd (de verminderde functie van zijn luchtwegen zorgt voor een verminderde afweer) en tevens zou griep een grotere complicatie bij meneer geven dan bij een gezond persoon, omdat hij immers als ziek is.

Naast meneer Janssen moeten alle mensen die in een risicogroep vallen een griepvaccinatie krijgen. Hieronder vallen: patiënten met diabetes mellitus, afwijkingen of functiestoornissen van luchtwegen, longen, hart of nieren, die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, die geïnfecteerd zijn met hiv, met een verstandelijke handicap die in een intramurale instelling verblijven, met een verminderde weerstand door medicatie of ziekte, verpleeghuisbewoners en personen van 60 jaar en ouder, medewerkers in de zorg en gezinsleden van personen die een hoog risico lopen op ernstige ziekte bij griep.

Kinderen hoeven in principe niet gevaccineerd te worden.

bijlage_infectie_afweer_i_week_1.pdf