Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 1 – Inleiding in de nefrologie

De nieren liggen achterin de buikholte en kunnen dus niet met de handen gevoeld worden. Beide nieren worden van bloed voorzien door de a. renalis. Het bloed wordt weer afgevoerd door de v. renalis. De nier heeft een duidelijke opbouw:

• Nierschors, dit is een radiaire structuur.

• Niermerg, dit is ook een radiaire structuur.

De radiaire structuur van nierschors en –merg wordt verklaard door het feit dat nefronen in radiale richting gerangschikt zijn. Er zijn twee soorten nefronen bekend: de juxtamedullaire (diepe) en de corticale nefronen (oppervlakkige. We richten ons met name op de juxtamedullaire nefronen, omdat deze van groot belang zijn bij het concentrerend vermogen van de nier. Zij hebben een grotere Lis van Henle. Deze bestaan uit de volgende structuren:

• De glomerulus. Dit is een kluwen van vaten met een aanvoerend (afferent) en een afvoerend (efferent) bloedvat. Hier vindt onder invloed van de bloeddruk filtratie plaats waardoor in water opgeloste afvalstoffen in het kapsel van Bowman terecht komen. Er wordt heel veel voorurine gemaakt, zo’n 150 L. Hiervan wordt 99% weer teruggehaald met behulp van tubulaire resorptie.

• Proximale tubulus. Deze is verantwoordelijk voor ongeveer 2/3­­_­^e van de resorptie.

• Lis van Henle, deze heeft een groot concentrerend vermogen.

• Distale tubulus. Hier wordt de uitscheiding van stoffen gereguleerd.

Aan elke aftakking van een arterie bevindt zich een glomerulus. De capillairen in de glomerulus worden bekleed met endotheelcellen die ruten op een basaalmembraan. Aan de andere kant van dit basaalmembraan liggen de podocyten. Stoffen die gefiltreerd worden gaan door deze lagen heen en komen in de ruimte van Bowman terecht.

Deze drie lagen vormen dus de filtratiebarrière. Onder invloed van de bloeddruk wordt vocht door de capillairwand geperst richting het kapsel van Bowman, alleen wateroplosbare stoffen kunnen mee en sommige eiwitten die klein genoeg zijn. Voorbeelden zijn glucose, water, aminozuren (moeten behouden blijven), ureum en mineralen (zouten). Welke stoffen wel en niet worden gefiltreerd is afhankelijk van de grootte van deze stoffen en hun lading. De basaalmembraan heeft een negatieve lading, waardoor negatief geladen stoffen niet worden gefiltreerd.

Vier drukken spelen een rol bij het filtratieproces: de hydrostatische en oncotische druk binnen het capillair en de hydrostatische en oncotische druk in het kapsel van Bowman. De hydrostatische druk in het capillaire netwerk van de glomeruli is relatief hoog. Dit komgt omdat de weerstand naar het capillaire netwerk minder hoog is, waardoor er meer van de systemische druk overblijft. De niercapillairen hebben er baat bij dat de druk relatief hoog is vanwege de filtratie. Tijdens de filtratie stijgt de oncotische druk in de capillairen, de eiwitconcentratie stijgt immers. De hydrostatische druk in het kapsel van Bowman is relatief laag en redelijk constant. Ook heerst er nauwelijks een oncotische druk, omdat de voorurine vooral uit vocht bestaat. Het verschil tussen de hydrostatische druk en de oncotische druk in het capillair wordt op een gegeven moment steeds kleiner waardoor op een gegeven moment de filtratie een eindpunt bereikt. Met behulp van weerstanden in de afferente en efferente arteriole kan de GFR (glomerular filtration rate = filtratiesnelheid) worden gereguleerd doordat zij de hydrostatische druk in het capillaire netwerk van de glomerolus kunnen reguleren.
 

Juxtraglomerulaire cellen ronde de afferente arteriole maken renine en reageren op druk. Deze bevatten drukreceptoren die in actie komen wanneer de druk daalt. Renine word dan afgegeven met als gevolg vochtretentie en dus een hogere bloeddruk. Zij zorgen op deze manier voor activatie van het RAAS-systeem.

Bij verlies van nefronen treedt er vaak een situatie op waarbij de afferentie arteriole verwijd en de efferente arteriole vernauwd. Dit heeft op korte termijn een gunstig effect. Door de verhoogde druk zal er meer gefiltreerd worden. Op langer termijn is dit echter niet wenselijk, omdat er door de verhoogde druk schade in het nefron zal optreden.

De nieren hebben een aantal functies, de meest bekende is natuurlijk het uitscheiden van afvalstoffen. Maar de nieren hebben ook allerlei andere functies, waaronder:

• De productie van erythropoïetine (EPO). Dit stofje zet het beenmerg aan tot de productie van rode bloedcellen. Wanneer de nieren uitvallen kan er dus een anemie ontstaan.

• Productie van actief vitamine D. In de huid wordt pro-vitamine D gesynthetiseerd onder invloed van zonlicht, dit wordt in de nier omgezet tot actief vitamine D.

• Regulatie van de fosfaatbalans. Fosfaat is een zout wat vrijkomt bij eiwitrijke voeding.

• Regulatie van de kaliumbalans, ook kalium komt binnen via de voeding. Wanneer er een verstoring in deze balans plaatsvindt, gaat het meestal om hyperkaliemie, dit kan ritme- en geleidingsstoornissen veroorzaken die heel bedreigend kunnen zijn.

• Regulatie van de zuur-base balans. In het metabolisme van de mens ontstaan veel meer zuren dan basen, hierdoor ontstaat er een acidose. De nieren spelen een belangrijke rol bij het uitscheiden van een overmaat aan H⁺-ionen.

• Regulatie van de natriumbalans, en daarmee dus een bijdrage aan de bloeddruk- en volume regulatie.

• Regulatie van de waterbalans en daarmee dus een bijdrage aan de volumeregulatie.

Een voorbeeld: de nieren zorgen samen voor ongeveer 180 L voorurine per dag. In het plasma bevindt zich ongeveer mol/L creatinine dat niet aan eiwit gebonden is, wateroplosbaar is en bovendien ook klein is waardoor het makkelijk uitgeperst kan worden. In totaal moeten de nieren dus 180 L x 100mol/L = 18 mmol creatinine kwijt raken. Als dit in 180 L gedaan wordt zou er veel te veel vocht verloren gaan en zou er dehydratie optreden. Het merendeel van het vocht wordt dus teruggeresorbeerd zodat er uiteindelijk zo’n 1,8 L per dag aan uiteindelijke urine geproduceerd wordt met daarin die 18 mmol creatinine. De concentratie van de creatinine in de urine is dus met een factor 100 verhoogd (10 mmol/L).

GFR x [creatinine]­plasma = excretie creatinine
GFR= excretie creatinine/ [creatinine]­plasma
 

De excretie van creatinine is volume urine x [creatinine]urine en dit is constant.
 

De excretie van creatine is afhankelijk van de spiermassa. Het kan bepaald worden door middel van een 24-uurs meting. Een andere mogelijkheid is het maken van een schatting gebasseerd om leeftijd, geslacht en ras.

Nierinsufficiëntie

De nieren kunnen op drie niveaus minder gaan functioneren:

• Renaal, dit betreft de nier zelf en bestaat zelf ook weer uit twee niveaus:

  • Glomerulair, dus ziekte van de glomerulus.

  • Tubulo-interstiteel, dus ziekte van de tubuli.

• Postrenaal, dit betreft het niveau achter de nier. Hier gaat het om een afsluiting van de afvoer van urine waardoor druk in nier en tubuli enorm hoog is en er op een gegeven moment geen filtratie meer kan plaatsvinden. Denk bijvoorbeeld aan een steen in de ureter.

• Prerenaal, dit betreft het niveau voor de nier. Als de systemische bloeddruk bijvoorbeeld heel erg laag is gaat de filtratiedruk ook omlaag en kunnen er dus minder afvalstoffen worden uitgescheiden. De filtratiedruk kan ook dalen door een verhoogde weerstand in de nierslagader door bijvoorbeeld een stenose of atherosclerose.

Een nierinsufficiëntie wordt ook wel uremie genoemd, omdat ureum zich ophoopt in het bloed. Een eerste probleem bij nierinsufficiëntie is namelijk dat er zich afvalstoffen in het bloed ophopen als gevolg van een verminderde GFR. Als gevolg hiervan treedt er een uremisch syndroom op. Dit kan acuut, subacuut of chronisch optreden. Bij acuut spreken we van uren tot dagen, bij subacuut van weken tot maanden en bij chronische nierinsufficiëntie van maanden tot jaren. Achter deze verdeling schuilen verschillende ziektebeelden met een andere behandeling. Onderscheid kan gemaakt worden met behulp van echografie en ook is het handig om de creatininewaarde te vergelijken met eerdere waarden, dus om oude getallen op te zoeken. Ook de anamnese is belangrijk.

De symptomen die bij deze ophoping van afvalstoffen in het bloed voorkomen, worden samen het uremisch syndroom genoemd. Symptomen zijn weinig specifiek, bijvoorbeeld moeheid, slapeloosheid, jeuk, rusteloze benen, een slechte eetlust, slechtere reukzin, slechtere tastzin, slechtere smaak, ondertemperatuur, pericarditis, een perifere neuropathie (gevoelsstoornissen) of seksuele dysfunctie. Dit is dus allemaal weinig specifiek. Specifiekere symptomen zijn convulsies, spierkrampen, een verhoogde bloedingsneiging en een verhoogd infectierisico. De symptomen zijn ook afhankelijk van de snelheid van ontstaan van de uremie, bij een acute uremie zijn de patiënten erg ziek en bij een chronische uremie zijn er slechts minimale klachten.

Naast het uremisch syndroom zijn er meerdere gevolgen van nierinsufficiëntie:

• Een verstoorde volumebalans door retentie van zout en water. Dit kan hypertensie, perifeer oedeem en kortademigheid door longoedeem als gevolg hebben.

• Een verstoorde kaliumbalans door retentie van kalium. Dit betreft meestal een hyperkaliemie die ritme- en geleidingsstoornissen als gevolg kan hebben.

• Een verstoord zuur-base evenwicht door retentie van H⁺-ionen. Hierdoor ontstaat globaal een verminderde celfunctie door een veranderde configuratie van eiwitten, maar ook dyspnoe door hyperventilatie bij metabole acidose kan optreden.

• Anemie door een verminderde productie van EPO. Dit leidt tot moeheid en hypertrofie van het linker ventrikel.

• Botafwijkingen door gebrek aan actief vitamine D en fosfaatretentie. Dit leidt tot botpijnen en fracturen, maar ook tot vaatverkalkingen en verhoogde cardiovasculaire sterfte.

Het is heel belangrijk om onderscheid te maken tussen prerenaal en postrenaal en tussen glomerulair en tubulo-interstitieel. Hiervoor is een echo van groot belang: het is een niet-invasieve methode die bijna niks kost maar wel hele belangrijke gegevens oplevert. Bij een chronische nierziekte zijn de nieren vaak klein en verschrompeld, bij gezwollen nieren moet eerder aan een acute oorzaak gedacht worden. Ook kan er stuwing en asymmetrie gezien worden.

Een renale afwijking wordt vaak gediagnosticeerd wanneer prerenale of postrenale oorzaken uitgesloten zijn. Hier moet dan ook weer onderscheid worden gemaakt tussen glomerulaire afwijkingen en tubulo-interstitiële afwijkingen. Dit kan gedaan worden op grond van erytrocyturie en leukocyturie. Leukocyten zijn groter dan erythrocyten, wanneer capillairen kapot gaan, ontstaat er dus eerder een erythrocyturie. Bij tubulo-interstitiële afwijkingen zijn de tubuli beschadigd en kunnen leukocyten direct in de tubulus terecht komen en met de urine vervolgens in de blaas. Leukocyten kunnen vastlopen op een eiwit dat door de DCT wordt uitgescheiden en cilinders vormen die met de urine het lichaam verlaten. Ook gaan de erytrocyten kapot omdat ze door gaten in de capillairen worden geperst (in de glomerulus). Deze beschadiging in de erythrocyten heet dysmorfie en wanneer dit gezien wordt, is het zeer waarschijnlijk dat de erytrocyten uit de glomerulus afkomstig zijn. Omdat eiwitten vaak ook lekken wanneer er erytrocyten lekken ontstaat er vaak ook een proteïnurie.

Verschillende aandoeningen verantwoordelijk voor de verschillende vormen van nierinsufficiëntie zijn:

• Prerenale afwijkingen:

  • Volumetekort.

  • Hartfalen. De nier kan niet differentiëren tussen een lage bloeddruk, omdat het hart te weinig druk opbouwt, of een te lage bloeddruk door een gebrek aan vocht.

  • Nierarteriestenose.

  • Arteriolosclerose.

  • Arteriolitis, door:

    • Zwangerschap.

    • Maligne hypertensie.

• Renale afwijkingen:

  • Glomerulaire ziekten.

    • Glomerulonephritis

      • Door ontsteking.

      • Zonder ontsteking.

    • Glomerulosclerose.

  • Tubuli-interstitiële ziekten. Hieronder vallen ook erfelijke aandoeningen.

    • Cystenieren. Hierbij zijn er geen buisjes maar worden er cystes gevormd waardoor het normale nierweefsel wordt verdrongen.

    • Nefronoftisis.

    • Interstitiële –itis.

      • Toxisch

      • Infectieus

    • Steenlijden.

    • ATN.

• Postrenale afwijkingen:

  • Obstructie. Dit kan aan één kant zijn of als gevolg van een retroperitoneale tumor die op beide takken van de nierarterie drukt waardoor beide nieren niet meer van bloed voorzien worden. Een echo kan uitkomst bieden om het niveau van de obstructie te zoeken.

    • Steenlijden

    • Tumor

    • Prostaathypertrofie.

  • Refluxnefropathie.

  • Aanlegstoornissen.

Het tempo waarin nierinsuffciëntie ontstaat is van belang voor de behandeling. Wanneer het snel ontstaat heeft het waarschijnlijk een acute oorzaak, zoals acute glomerulonefritis, acute tubulusnecrose, acute tubulo-interstitiële nefritis of HUS. Deze aandoeningen gaan vaak vanzelf over en er wordt dus geen therapie gegeven, hooguit ondersteunend.

Chronische oorzaken betreffen veel meer erfelijke aandoeningen, zoals cystenieren, chronische vormen van glomerulonefritis, chronische tubulo-interstitiële nefritis, renovasculaire nierziekten en diabetische nefropathie. Suikerziekte kan scherp gereguleerd worden, maar aan cystenieren kan bijvoorbeeld niks gedaan worden. Heel vaak bestaat er geen specifieke therapie, maar moet er gericht worden op de complicaties van nierinsufficiëntie en op het voorkomen van verdere achteruitgang van de nierfunctie. Ook moet er worden voorbereid op nierfunctievervangend behandeling.

Onder de subacute oorzaken vallen aandoeningen die worden samengevat onder de noemer ‘rapidly progressive glomerulonephritis’. Voorbeelden zijn M. Wegener, SLE, anti-GBM nefritis en M. Henoch Schonlein/IgA nefropathie. Dit gaat met name om een ontsteking van de kleine bloedvaatjes en is het best te behandelen met agressieve therapie, bijvoorbeeld corticosteroïden.

HC 2 Chronische nierschade

Chronische nierinsufficiëntie (CNI) is een belangrijk probleem in omvang toenemend, er zijn heel veel patiënten die het blijken te hebben. Om deze patiënten goed in te kunnen delen is er een stagiëring gemaakt in partjes:

• Een normaal GFR (>90 mL/min/1.73 m²) en persisterende albuminurie, dus met nierschade (stadium I).

• Een GFR tussen de 60 en 89 mL/min/1.73 m² en persisterende albuminurie (stadium II).

• Een GFR tussen de 30 en 59 mL/min/1.73 m² (stadium III). Alleen de GFR is belangrijk vanaf stadium III.

• Een GFR tussen de 15 en 29 mL/min/1.73 m² (stadium IV).

• Een GFR

Om van chronische nierinsufficiëntie te spreken moet de nierinsufficiëntie meer dan 3 maanden bestaan. De behandeling van de verschillende stadia van CNI verschilt heel erg. In de eerste 2 stadia is nog veel mogelijk, in het laatste stadium is niervervangende therapie nodig om nog te kunnen overleven. In stadium III en IV worden met name de complicaties behandeld.

Om de GFR te kunnen bepalen moet eigenlijk 24 uur urine verzameld worden om hieruit de 24-uurs excretie van creatinine te bepalen. Dit is vervelend voor de patiënt en bovendien worden er veel fouten in gemaakt. Tegenwoordig wordt dus veel gebruik gemaakt van de eGFR: de estimated GFR. Er zijn normogrammen gemaakt waarmee op grond van de gegevens van de patiënt een geschatte GFR kan worden verkregen. De creatinine excretie wordt hierbij geschat met behulp van gegevens over leeftijd, geslacht en ras (schatting spiermassa). Dit is allemaal verwerkt tot de MDRD of CKD-EPI formule. Deze formule is gevalideerd bij blanken met chronische nierschade en heeft als voordeel dat bij obesen het overgewicht (vet) niet wordt meegerekend. Het nadeel van de formule is dat bij slanke mensen de nierfunctie overschat wordt en bij overmatig gespierden (bodybuilders) onderschat.

Verder moet er rekening worden gehouden met
– een verandering in creatinine gehalte, als dit bijvoorbeeld eerst 60 was en dan 90 micromol/L dan is er dus 1/3e deel verlies aan nierfunctie.
– proteïnurie, een verlies van meer dan 500 mg/24 hr kan wijzen op een nierziekte in engere zin en het is prognostisch indicatief voor sterfte en nierfunctieverlies.
– albuminurie, dit is van prognostische betekenis bij diabetespatiënten en bij patiënten met hypertensie. Je meet het albumine in 24 hr en je deelt dit vervolgens door het creatinine gehalte. Een normale waarde zou zijn kleiner dan 2 mg/mmol. Men spreekt van een albuminurie als dit gehalte 2-20 mg/ml is.
 

Het is normaal dat de GFR naarmate je ouder wordt iets afneemt. Bij mensen met albuminerie neemt de GFR echter veel sneller af. Het is van belang dat deze progressie vertraagd wordt. Hoe eerder ingegrepen wordt, hoe beter. .

De sterfte aan CNI neemt enorm toe naarmate de GFR daalt. Ook neemt de kans op hart en vaatziekten toe naarmate het GFR daalt. De traditionele risicofactoren voor het ontwikkelen van chronische nierschade zijn: hypertensie, dyslipidemie, obesitas, diabetes en roken. Daarnaast speelt ook de leeftijd, het geslacht, het ras, genetische factoren, de voorgeschiedenis en de mate van lichaamsbeweging een rol. Spicifiekere risicofactoren zijn: verstoorde calcium-fosfaathuishouding, anemie, chronische inflammatie, urinezuur en albuminerie. Een deel van deze specifieke risicofactoren ontstaan ook als gevolg van de metabole ontregeling bij nierschade. Zo kan er als gevolg van nierschade urinezuur gevormd worden, anemie ontstaan, de regulatie van calcium en fosfaat worden verstoord, water en zout retentie optreden en uremie ontstaan.

Nierschade kan behoorlijk impact hebben op het normale behandelingsproces van een patiënt. Zo moet goed worden uitgekeken bij het voorschrijven van medicatie. Sommige medicijnen kunnen extra nierschade induceren. Ook moet er opgepast worden bij het voorschrijven van medicijnen die renaal uitgescheiden worden. Ook kunnen zich problemen zich voordoen bij diagnostiek. Zo moet er opgepast worden bij gebruik van röntgencontrast, omdat dit de nierschade kan verergeren.

De behandeling van nierschade bestaat uit het vertragen van de progressie, het behandelen van de cardiovasculaire risicofactoren, het behandelen van de complicaties en het tijdig verwijzen voor nierfunctievervangende behandeling.

Chronische nierschade ontstaat in de meeste gevallen als gevolg van diabetes of hypertensie. Bij de behandeling van de nierschade moet ook geprobeerd worden om de oorzaak te behandelen.

Bij nierschade is er sprake van verlies van nefronen. Hierdoor zal de totale GFR dalen. De resterende nefronen moeten dit op gaan vangen. Zij moeten dus meer gaan filtreren. Om dit mogelijk te maken zal het vas afferens meer dilateren en het vas efferens meer contraheren, waardoor de druk in de capillairen in de glomerulus stijgt. Door de stijging van de filtratiedruk zal de GFR weer toenemen. Dit compensatiemechanisme is nuttig op korte termijn, maar op langer termijn is dit schadelijk. Uiteindelijk zal er namelijk door de hogere druk hyperfiltratie ontstaan, waardoor schade aan het nefron ontstaat. Door de hoge druk zullen ook macromoleculen de capillairen uitlekken, waaronder eiwitten. Er ontstaat dus proteïnurie. Als gevolg hiervan ontstaat nog meer schade. Uiteindelijk zal er glomerulosclerose en tubulo-interstitiële schade optreden. Dit leidt weer tot een afname van de GFR. Uiteindelijk zal de nier verschrompelen.

De nierschade uit zich in eerste instantie in hypertensie en albuminerie (proteïnurie).

Om de achteruitgang van de nierfunctie te remmen en te beschermen tegen hart en vaatziekten kunnen de volgende medicijnen worden voorgeschreven: renine-remmers, ACEremmers en angiotensine receptor blokkers. De ACEremmer heft de constrictie van de efferente arteriole op. Hierdoor zal de GFR wel afnemen, en het plasmacreatinine stijgen. Daarnaast kunnen ook andere antihypertensiva worden voorgeschreven om de hoge bloeddruk te behandelen. Bescherming tegen hart en vaatziekten gebeurt door het behandelen van dyslipidemie door middel van statines en dieet, het behandelen van obesitas door leefstijinterventie (afvallen) en het behandelen van diabetes door glucose regulatie. De achteruitgang van de nierfunctie wordt verder geremd door het urinezuur te verlagen met allopurinol en een eiwitbeperkt dieet te volgen.

Ook moet de calcium fosfaat huishouding gereguleerd worden. Bij patiënten met nierschade is er namelijk een verstoorde fosfaat uitscheiding. Daarnaast is er ook een verminderde activatie van vitamine D door de nieren. Geactiveerd vitamine D speelt een rol bij de opname van calcium in de darm. Als gevolg van de nierschade wordt er minder calcium opgenomen. Hierdoor zal de bijschildklier het hormoon PTH gaan produceren, dat calcium vrij zal gaan maken uit de botten. Door de verstoorde fosfaatuitscheiding zal het calcium met het fosfaat complexen vormen en neerslaan in de bloedvaten. Om dit te voorkomen worden de volgende maatregelen genomen:

• Vitamine D geven

• Fosfaat beperken in de voeding

• Dialyseren

• Fosfaatbindende medicatie

• Calciumreceptor op de bijschildklier blokkeren

• Bijschildklier operatief verwijderen

De nierinsufficiëntie kan ook leiden tot een renale anemie. De insufficiënte leidt tot een verminderde ijzeropname, een verminderde epo-productie en ongevoeligheid voor epo. Hierdoor is er verminderde bloedaanmaak. Dit treedt op bij een GFR lager dan 50 ml/min. Dit kan behandeld worden door ijzer en EPO toe te dienen.

Bij peritoneaaldialyse gaat de zogenaamde zaagtand in de concentratie eruit. De creatinineconcentratie ligt echter nog wel boven de gewenste waarde, het ureum is ook nog licht verhoogd en het hemoglobine is te laag. Laag moleculaire stoffen kunnen met PD goed uit het lichaam verwijderd worden. Dialyse is natuurlijk geen ideale methode, de patiënt kan ermee overleven maar de kwaliteit van leven gaat erg achteruit.

Het nadeel van hemodialyse is dat er een ineffectieve klaring plaatsvindt, een ineffectieve volumeregulatie is en dat er onfysiologische fluctuaties in de plasmaconcentraties te zien zijn. Hierdoor zijn er vocht- en dieetbeperkingen nodig, zijn er farmaca nodig en zijn er klachten en ongewenste effecten. Om de functionaliteit van de behandeling te vergroten zijn er een aantal ideeën waaronder het verhogen van de frequentie naar 6 keer 2 uur per week (SDHD), het verhogen van de duur naar 3 keer 8 uur per week of zowel het verhogen van de frequentie als het verlengen van de duur naar 6 keer 8 uur per week (NHHD). Dit laatste wordt vaak ‘s nachts gedaan en het leidt tot een enorme verbetering van leven. Vroeger werd er alleen bij patiënten met een shunt in de halsslagader ’s nachts dialyse verricht, maar tegenwoordig wordt dit ook bij patiënten met een shunt in de arm gedaan.

Transplantatie geeft echter de allermooiste controle. Na transplantatie zit de patiënt wel levenslang aan antirejectie behandeling vast. Complicaties zijn infecties, maligniteiten, dyslipidemie, diabetes, hypertensie, chronische rejectie, etc.

Transplantatie geeft de allermooiste controle. Na transplantatie zit de patiënt levenslang aan antirejectie behandeling vast. Complicaties zijn infecties, maligniteiten, dyslipidemie, diabetes, hypertensie, chronische rejectie, etc.

HC 3 – Nefropathologie

Normaal nierbiopt

Een normaal nierbiopt wordt met een holle naald vanuit de rug genomen. Macroscopisch kun je onderscheid maken tussen de cortex en het merg. In de cortex kun je een kluwen van capillairen onderscheiden, dit is een glomerulus. In het merg zijn geen glomeruli te zien, wel ligt er een netwerk van capillairen.

Microscopisch zijn de normale glomeruli goed ontplooid. Daarnaast liggen de tubuli dicht tegen elkaar aan. De proximale tubuli zijn te herkennen aan het ruime cytoplasma. De distale tubuli hebben minder cytoplasma, centrale kernen en een duidelijk lumen.

Patiënt 1

Man, 24 jaar oud, krijgt diclofenac voor een voetbalblessure (diclofenac is een NSAID). Een paar dagen later krijgt hij koorts en huiduitslag (netelroos). Het lijkt op een allergische reactie. Hij merkt ook dat hij minder gaat plassen. Zijn creatinine is 455 mol/l. In de urine worden leukocytencilinders gezien met eosinofiele granulocyten.

Het gaat hier waarschijnlijk om een renale oorzaak en dan met name om een tubulo-interstitiële afwijking vanwege de leukocytencilinders. Er wordt een biopt genomen om deze diagnose met zekerheid te kunnen stellen.

Op een lage vergroting is een onregelmatig beeld te zien: deels een normale structuur en deels een infiltraat met ontstekingscellen. De tubuli liggen hierdoor niet meer netjes naast elkaar. Het ontstekingsinfiltraat bestaat uit monocyten en eosinofiele granulocyten. Deze laatste cellen komen typisch voor bij allergische reacties.

Het gaat hier dus om een uitgebreide tubulo-interstitiële ontsteking waarbij een ontstekingsinfiltraat te zien is met veel lymfocyten met daarbij ook oesinofiele granulocyten. Plaatselijk zijn ook cilinders met neutrofiele granulocyten in de tubuli waar te nemen. De glomeruli zijn relatief behouden. De conclusie luidt dan als volgt: een tubulointerstitiële nefritis op basis van geneesmiddelallergie (van het NSAID).

De behandeling bestaat in eerste instantie uit het stoppen met de medicatie de de allergische reactie veroorzaakt. Daarnaast is soms ondersteuning met corticosteroïden nodig.

Patiënt 2

Vrouw, 42 jaar, bekend met cystenieren. 10 dagen geleden heeft ze een niertransplantatie ondergaan, toen is het creatinine gedaald van 850 naar 187 mol/L. Nu is het echter weer gestegen tot 255 mol/L. Op de echo is een goede perfusie te zien en geen stuwing.

Het biopt toont een vrij regelmatig beeld, er liggen wat glomeruli verspreid door de nier. De tubuli liggen fraai tegen elkaar aan. Er zijn eigenlijk geen afwijkingen te zien. Er moet gezocht worden naar een toename van het aantal celkernen omdat we verdenking hebben op een ontstekingsbeeld. Bij een heel sterke vergroting worden sporadisch tussen het tubulusepitheel ontstekingscellen aangetroffen. Interstitieel wordt nauwelijks infiltraat gezien. Er is dus eigenlijk vrijwel geen chronische schade. Het gaat hier om een border-line-reactie, dit is een grensgeval.

De behandeling bestaat uit een hoge dosering corticosteroïden.

Patiënt 3

Man, 18 jaar oud, heeft onlangs een luchtweginfectie doorgemaakt. Sinds onbepaalde tijd houdt hij vocht vast en is hij ziek. Hij heeft een creatinine van 577 mol/L en in de urine worden dysmorfe erythrocyten en erythrocytencilinders gezien. Op de echo worden grote, gezwollen nieren gezien.

Op grond van dit beeld vermoeden we een glomerulonefritis.

In het biopt is een ravage te zien. De tubuli liggen soms wat ver uit elkaar en er is ontstekingsinfiltraat en oedeem te zien. Vooral de glomeruli zien er afwijkend uit. Normaal zou een kluwen capillairen te zien moeten zijn met daaromheen de ruimte van Bowman die leeg is. Nu is deze gevuld met cellen. Er is sprake van extracapillaire proliferatie. Dit is een teken van een ontstekingsproces in de nier. Het basaalmembraan wordt door dit proces beschadigd, waardoor er plasma-eiwitten in de ruimte van Bowman kunnen lekken. Deze plasma-eiwitten zetten de pariëtaalcellen aan tot deling..

Er is hier sprake van extracapillaire glomerulonefritis. Dit is pathologisch onder te verderelen in drie typen. Het onderscheid tussen de verschillende typen is te maken met immuunfluorescentie. De verschillende vormen zijn:

• Type 1 RPGN: Type met aanwezigheid van anti-GBM antilichamen. Deze worden achter gelaten in de basaalmembraan waardoor antistoffen gaan binden. Het typische beeld is een lineaire fluorescentie. Hierbij wordt ook weer onderscheid gemaakt tussen twee vormen:

  • Het syndroom van Goodpasture. Dit is een glomerulonefritis waar ook longbloedingen voor kunnen komen (zeldzaam).

  • Anti-GBM nefritis. Dit is een vorm waarbij alleen afwijkingen in de nieren voorkomen.

• Type 2 RPGN: Aanwezigheid van immuuncomplexen.

• Type 3 RPGN: hierbij zijn weinig tot geen immuuncomplexe aanwezig. Een voorbeeld is bij Pauci-immune GN. Een ander voorbeeld is morbus Wegener.

• Dit is een microscopische polyarteriitis nodosa (ANCA-geassocieerd).

Bij deze patiënt wordt lineaire fluorescentie gezien die mooi genoeg is om de diagnose te stellen. Er is geen sprake van aandoeningen in de longen dus gaat het om een anti-GBM nefritis. Zo goed als alle glomeruli waren aangedaan.

HC 4 – Niertransplantatie

Voor patiënten met ernstige nierschade is dialyse niet de fijnste behandeling. Patiënten moeten drie keer per week 4 uur aan de dialysemachine. Hier gaat dus veel tijd aan verloren. Om dialyse te kunnen starten moet eerst een operatie worden uitgevoerd om een shunt aan te leggen in de arm. Daarnaast moeten de patiënten herhaaldelijk aangeprikt worden. Ook moet de patiënt zich aan allerlei leefregels houden. Zo moet de inname van vocht, zout en kalium beperkt worden. Dit alles is moet gebeuren, maar de dialyse kan de patiënt slechts een matige nierfunctie geven.

Een voordeel van niertransplantatie ten opzichte van dialyse is dat er een langere overleving behaald wordt. Ten opzichte van dialysepatiënten heeft een patiënt die een niertransplantatie ondergaan heeft in de eerste 106 dagen een bijna drie keer hogere kans op sterfte, maar daarna een doorlopend voordeel ten opzichte van de dialysepatiënten.

Er zijn verschillende vormen van donatie:

• Postmortale donoren. Dit loopt via Eurotransplant en komt in twee vormen voor:

  • Van mensen die hersendood zijn: heart beating type. Als er toestemming is worden in dit geval alle bruibare organen door middel van chirurgie verwijderd.

  • Van mensen die gestorven zijn omdat het hart stilstaat: non heart beating type.

    • NHB I: Van mensen die overleden zijn buiten het ziekenhuis (de nieren van deze patiënten zijn niet bruikbaar voor transplantatie)

    • NHB II: Van mensen die overleden zijn op de SEH aan een traumatische oorzaak (de nieren van deze patiënten zijn goed te gebruiken voor transplantatie)

    • NHB III: overleden op de IC na staken van de ondersteuning (de nieren van deze patiënten zijn alleen bruikbaar als de patiënt snel genoeg is overleden) Als er toestemming is verkregen en de patiënt binnen 2 na het stoppen van de ondersteuning is overleden, worden op de OK de lever, de nier en soms de long voor transplantatie verwijderd.

• Levende donoren. De donatie is vrijwillig en van een gezonde donor. De uitname van de nier gebeurd door middel van een kijkoperatie.

  • Familie.

  • Partners.

  • Vrienden.

  • Altruïstische donoren. Dit zijn mensen die een nier afstaan aan een onbekende.

In Nederland zijn er weinig donornieren ten opzichte van andere landen in Europa, dit heeft ook met de verkeersveiligheid te maken. Een tweede oorzaak is dat mensen niet geregistreerd staan waardoor de beslissing belandt bij de familie. In België is iedereen donor tenzij anders aangegeven.

De wachtlijst voor nieren is in de loop der tijd wel wat afgenomen tot net onder de 1000 patiënten. Dit komt omdat steeds meer patiënten getransplanteerd worden met een nier van een levende donor.

De resultaten van een transplantatie met een nier van een levend persoon is over het algemeen beter dan met een nier van een overleden persoon. Na 10 jaar blijkt 53% van de postmortale nieren het nog te doen, bij de levende donoren betreft dit 70%. Dit verschil is gedeeltelijk te verklaren aan de hand van het feit dat levende donoren vaak jonger zijn en dat de patiënten die met deze nieren getransplanteerd worden vaak ook een eerste transplantatie krijgen. Als er gecorrigeerd zou worden voor de leeftijd komen de lijnen iets dichter bij elkaar te liggen.

In eerste instantie is de kans op overlijden na een niertransplantatie verhoogd door de kans op operatieproblemen en de kans op infectie.

Criteria voor niertransplantatie:

• Ernstige nierfunctiestoornissen.

  • Patiënt aan de hemodialyse of peritoneaaldialyse

  • Patiënt nog (net) niet aan de dialyse maar wel een ernstige nierfunctiestoornis.

• Lichamelijke gezondheid:

  • De operatie moet veilig zijn.

    1. Hart, longen, bloedvaten en gewicht moeten in orde zijn.

    2. Het is de vraag of de leeftijd een rol speelt.

  • De lange termijn moet veilig zijn.

    1. Door medicatie is er een hogere kans op infectie, maar ook op kanker. Wanneer de patiënt kanker in de voorgeschiedenis heeft moet rekening worden gehouden met micrometastasen die kunnen gaan uitgroeien bij vermindering van de afweer.

• De patiënt moet geestelijk goed zijn.

• De oorzaak van de nierziekte is van belang (recidief in transplantaat mogelijk?):

  • Cystenieren zijn soms zo groot dat een cystenier verwijderd moet worden voordat kan worden overgegaan op transplantatie.

Bij transplantatie moet ook rekening worden gehouden met het bloedgroepensysteem. Mensen met bloedgroep O kunnen aan iedereen geven (dit is 47% van bevolking), maar ze kunnen alleen van mensen met bloedgroep O ontvangen. Daarom is er afgesproken dat organen van iemand met bloedgroep O alleen naar mensen gaan met bloedgroep O. Bloedgroep is van belang omdat dit tot uiting komt in alle cellen van het lichaam.

De HLA eiwitten zorgen ervoor dat onze afweer onze eigen lichaamscellen herkent. Het HLA systeem bestaat uit 6 delen, één deel van de vader (1x A, b en DR) en één deel van de moeder (1x A, B en DR). HLA-A, HLA-B en HLA-DR komen in heel veel verschillende typen voor. Er kunnen diverse combinaties gemaakt worden. Hoe beter het HLA van de donor overeenkomt met de ontvanger hoe beter de prognose van de nier is. Wanneer er geen verschil is tussen het HLA van de donor en het HLA van de ontvanger is er sprake van een perfect passende nier. Er is dan nauwelijks medicatie nodig tegen afstoting en mensen doen vaak wel 40 jaar met zo’n nier. Dit is echter heel zeldzaam, maar de kans is niet nul. Er worden maximaal vier verschillen in het HLA geaccepteerd.

Het is belangrijk te weten of de ontvanger antistoffen heeft tegen HLA. Dit kan voorkomen na een zwangerschap, een bloedtransfusie of een eerdere orgaantransplantatie. Als hier geen rekening mee wordt gehouden, treedt er een directe afstoting op: hyperacute afstoting. Dit kan worden voorkomen met behulp van een kruisproef. In het laboratorium worden dan cellen genomen van de donor en serum van de ontvanger.

Nederland heeft zich aangesloten bij Eurotransplant. Hieronder vallen ook België, Lucemburg, Duitsland, Oostenrijk, Kroatië, Hongarije en Slovenië. Organen kunnen binnen deze landen worden uitgewisseld. Wie de nier zal ontvangen wordt gebasseert op een puntensysteem. Patiënten die ingeschreven staan op de wachtlijst krijgen punten voor onder andere de dialyse duur. Kinderen krijgen extra punten en hoeven dus minder lang te wachten. Als een HLA-combinatie goed past krijgt de patiënt ook meer punten, maar er wordt ook rekening gehouden met de afstand tussen donor en ontvanger.

Er zijn aparte programma’s voor patiënten met veel antistoffen tegen HLA (AM programma) en mensen die ouder zijn van 65. Nieren van donoren boven de 65 jaar worden alleen gebruikt voor patiënten boven de 65 jaar (old-for-old programma). Daarnaast is er een apart programma voor mensen die acuut bedreigd worden.

Of je als patiënt op de wachtlijst staat is afhankelijk van je gezondheid. Ontvangers worden elke 3 maanden gecontroleerd op HLA-antistoffen. De wachttijd is in Nederland gemiddeld 4 jaar, 20% van de patiënten staat langer dan 5 jaar op de wachtlijst. Als er een perfecte match is, dat wil zeggen HLA identiek(perfecte nier) gaat deze direct naar de betreffende ontvanger, ook al staat deze net 1 dag op de lijst.

Voor personen die graag donor willen zijn voor hun geliefde, maar dat vanwege een mismatch niet kunnen bestaat er een crosse over programma. Hierbij worden 2 donornieren verwisseld en worden de patiënten tegelijk geopereerd.

Ook kan er door de bloedgroep heen getransplanteerd worden. Antistoffen moeten dan worden verwijderd met behulp van plasmaferese of er moeten geneesmiddelen gegeven worden om de productie van antistoffen te remmen. Deze mensen hebben veel meer risico op infecties.

Het niertransplantaat wordt geplaatst in de onderbuik en bevestigd aan de a. en v. iliaca. De ureter komt er extra bij op de blaas. De operatie duurt ongeveer 3 uur en dan moet de urineleider nog op de blaas gezet worden.

Na de operatie moet de patiënt levenslang medicatie slikken voor het voorkomen van rejectie. Hiervoor worden vaak verschillende middelen naast elkaar gebruikt, die aangrijpen op de verschillende pathways die een rol spelen bij activatie van het afweersysteem. Daarnaast is er vaak medicatie nodig voor het voorkomen van andere problemen. Zo kan er medicatie worden gegeven voor het voorkomen van infecties, het reguleren van de bloeddruk, het voorkomen van een hoog cholesterol en het voorkomen van botontkalking.

Bijwerkingen van de medicatie is als volgt:

• Alle medicatie: infectie en kanker (met name huidtumoren).

• Prednison:

  • Diabetes mellitus.

  • Botontkalking.

  • Huidafwijkingen.

  • Cushing face (bol gezicht).

• Cellcept:

  • Maagdarm klachten (diarree).

• Prograft (broertje van cyclosporine):

  • Nierfunctiestoornis door constrictie van het vas afferens.

  • Milde haaruitval.

  • Trillingen.

Complicaties komen vooral in de eerste 6 maanden voor en zijn:

• Een trombose die zowel arterieel als veneus voor kan komen. Dit is heel zeldzaam en is heel triest omdat er niks tegen gedaan kan worden.

• Acute afstoting. Dit is goed behandelbaar met een hoge dosering prednison. Wanneer dit na 6 maanden optreedt is het moeilijker te behandelen en kan het leiden tot chronische schade.

• Ureterstenose. Bij het hechten van de ureter op de blaas kan een vernauwing optreden die leidt tot een hydronefrose waardoor de afvoer naar de blaas niet lukt. Hierdoor ontstaat schade aan het niertransplantaat en uiteindelijk verlies van het niertransplantaat.

• Het CMV virus kan mee worden gebracht met het transplantaat. Als de ontvanger dit virus nog nooit heeft gehad kunnen er leverstoornissen en diarree ontstaan. Bescherming kan worden gegeven met een antivirusmiddel. 80% van de bevolking heeft dit virus gehad.

• Veel infecties kunnen optreden waardoor ook een (uro)sepsis kan ontstaan.

• Er is een hoger risico op het krijgen van een non-hodgkin lymfoom.

Er zijn drie vormen van afstoting:

• Hyperacute afstoting. Hierbij is er een antistof aanwezig in de ontvanger die gericht is tegen de donor.

  • Dit is een humorale vorm van afstoting waarbij er antilichamen tegen antigenen van de donor worden gevormd (van de bloedgroep of het HLA). Dit is onbehandelbaar en kan voorkomen worden door het afnemen van een kruisproef.

• Acute afstoting.

  • Dit is een cellulaire reactie die gerelateerd is aan een goede typering. Het is een reactie die vaak pas later op gang komt en ontstaat door een reactie van T-cellen op het HLA. Dit is te voorkomen met behulp van immunosuppressiva.

• Chronische afstoting. Chronische afstoting is multifactorieel bepaald:

  • Acute afstotingen leiden tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Medicijnontrouw leidt tot schade.

  • Een slechte HLA-match leidt tot chronische afstoting.

  • Acute tubulus necrose als gevolg van ischemie-reperfusie schade leidt tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Het cytomegalovirus kan leiden tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Hypertensie leidt tot chronische schade.

  • Hypercholesterolemie leidt tot chronische schade.

Een van de medicijnen tegen afstoting is cyclosporine. Hierdoor is het risico op afstoting aanzienlijk kleiner (van 40% naar 15%). Het heeft echter ook een vervelende bijwerking, namelijk constrictie van het vas afferens. Hierdoor wordt de glomerulus ischemisch en dit leidt uiteindelijk tot nierschade.

Andere chronische extra renale problemen zijn:

• Infecties:

  • Herpes zoster en waterpokken bijvoorbeeld. Van tevoren moet gekeken worden of iemand dat gehad heeft. Er kan dan gevaccineerd worden voordat aan de transplantatie wordt begonnen.

• Virus geïnduceerde tumoren: baarmoederhalskanker, hodgkin lymfomen, etc.

  • Na transplantatie hebben patiënten een 100 maal hogere kans op het ontwikkelen van huidkanker. Met name plaveiselcelcarcinomen en basaalcelcarcinomen komen frequenter voor. Hoe langer de patiënt onder behandeling is met immunosuppressie, hoe meer tumoren de patient er zal ontwikkelen. De zon moet zoveel mogelijk vermeden worden, zeker op jonge leeftijd.

  • Lymfomen veroorzaakt door EBV. Een nier die van een EBV-positieve donor afkomstig is brengt een risico van 26% met zich mee dat er lymfeklierkanker ontstaat.

• Hart- en vaatziekten. Dit wordt veroorzaakt door meerdere factoren. Vaak hebben de patiënten al een probleem met hypertensie maar na de transplantatie blijft dit bestaan door afgifte van RAAS en volumebelasting. Ook hebben ze vaak een te hoog cholesterol. Dialysepatiënten hebben bovendien vaak een tijd een slecht gereguleerde calcium-fosfaat huishouding wat zich vaak voortzet na niertransplantatie. Patiënten met een niertransplantaat overlijden ook vaak aan een cardiovasculaire oorzaak.

IC 1 – Hyper- en hypo-natriëmie

In het bloed komen een heleboel elektrolyten voor, zoals calcium fosfaat en magnesium. De belangrijkste elektrolyten zijn echter natrium en kalium. Natrium heeft normaal gesproken een concentratie in het bloed tussen de 136 en 146 mmol/L. Alles onder de 136 mmol wordt hyponatriëmie genoemd en alles boven de 146 mmol hypernatriëmie. De kaliumconcentratie ligt ongeveer tussen de 3.8 en 5.0 mmol/L. Alles onder de 3,8 mmol wordt hypokaliemie genoemd en alles boven de 5 mmol hyperkaliemie. Chloor en bicarbonaat staan als negatieve deeltjes tegenover natrium en kalium om het geheel ongeladen te maken. Er komen natuurlijk ook andere negatieve deeltjes in het bloed voor, zoals eiwitten en fosfaat.

Stoornissen in de natrium- en kaliumconcentratie kunnen allerlei medische gevolgen hebben. Stoornissen in de kaliumconcentratie hebben vooral neuromusculaire en cardiale problemen. Dit komt doorhet effect van kalium op de membraanpotentiaal. Stoornissen in de natriumconcentratie veroorzaken vooral stoornissen in de hersenen (cerebrale stoornissen), omdat natrium het belangrijkste osmotische deeltje is buiten de cellen. Bij een stoornis veroozaakt het osmotische shifts van water. Cellen zullen hierdoor uitzetten of krimpen. Ditis voornamelijk een probleem in de hersenen.

De lichaamsosmolariteit is hetzelfde binnen en buiten de cellen.Het kan berekend worden door het totaal aan opgeloste deeltjes te delen door het totale lichaamswater (TBW).

Buiten de cel is de natriumconcentratie ongeveer 140 mmol/L, binnen de cel 5 mmol/L. Bij kalium is dit precies omgedraaid: in de cel ongeveer 140 mmol/L en buiten de cel ongeveer 5 mmol/L. De Na-K-ATPase is verantwoordelijk voor deze concentratiegradiënt. In de rusttoestand is er enige doorlaatbaarheid van de celmembraan voor kalium, er lekt dan voortdurend een beetje kalium naar buiten waardoor de binnenkant van de cel een beetje negatief en de buitenkant van de cel een beetje positief wordt. Op een gegeven moment is deze elektrische gradiënt zo groot dat kalium niet verder kan, daardoor ontstaat er een stabiele rustsituatie: de evenwichtstoestand.

De doorlaatbaarheid voor natrium is heel erg laag en transport vindt dus niet of nauwelijks plaats. Veranderingen in de natriumconcentratie buiten de cel beïnvloeden de rustpotentiaal. De concentratie van opgeloste stoffen is normaal gesproken binnen en buiten de cel ongeveer hetzelfde: het osmotisch evenwicht. Verstoringen ontstaan meestal vanuit de extracellulaire ruimte: bloedconcentraties veranderen en leiden secundair tot veranderingen in de cel.

Wanneer de extracellulaire concentratie natrium afneemt (hyponatriëmie), ontstaan een osmolariteit verschil. De osmolariteit binnen de cel is hoger dan buiten de cel. Water zal zich daarom door de membraan de cel in gaan verplaatsten. Hieerdoor wordt de cel groter. In de hersenen is de gevaarlijk, omdat deze cellen maar een beperkte ruimte hebben om uit te zetten. Gebeurd dit te veel, dan ontstaan er verdrukkingsverschijnselen.

Als de extracellulaire osmolariteit toeneemt door een toename van de natriumconcentratie (hypernatriëmie) ontstaat er een osmotisch drukverschil waardoor er transport van water geïnduceerd wordt over de celmembraan de cel uit. Hierdoor krimpen de cellen. Wanneer dit in de hersenen plaatsvindt, kunnen de cellen geen kant op, omdat ze vast zitten aan het schedeldak met de meningen, dit kan bloedingen veroorzaken.
 

Het lichaam bestaat voor ongeveer 60% uit water, dit water is ongelijk verdeeld over de extra- en intracellulaire ruimte. 2/3 bevindt zich ongeveer in de cellen en de rest (1/3) daarbuiten, dus in de interstitiële ruimte en in het plasma. In de rustsituatie is de osmolariteit binnen en buiten de cellen ongeveer 280 mmol/kg. Wanneer iemand veel water drinkt zonder osmolen dan daalt de Na⁺-concentratie en dus ook de osmotische waarde in de extracellulaire ruimte. Hierdoor verplaatst water zich van extracellulair naar intracellulair waardoor de cellen zwellen. Dit proces gaat door totdat er weer een gelijke osmolariteit wordt bereikt. De osmolariteit wordt in het lichaam heel nauwkeurig gereguleerd. Osmoreceptoren in de hypothalamus detecteren een daling in het ECV en geven een signaal aan de hypofyse achterkwab waardoor de cellen daar ophouden met de productie van ADH. Hierdoor wordt ADH onderdrukt en laten de nieren water lopen. De osmolariteit in de extracellulaire ruimte zal weer stijgen, waardoor de cellen weer water gaan afstaan en weer een normale grote aannemen.

Stel dat er water verloren gaat (door bijvoorbeeld diarree of omdat de nieren het niet goed kunnen vasthouden) maar geen verlies van osmolen. Het volume neemt dus af, maar het aantal opgeloste deeltjes blijft gelijk, de osmolariteit gaat dus omhoog. Water zal zich dan verplaatsen naar het extracellulaire compartiment waardoor de cellen gaan krimpen. Er wordt vaak ook een dorstprikkel opgewekt en veel ADH geproduceerd. De nieren gaan meer vocht vasthouden en de persoon gaat drinken. Hierdoor zal de osmolariteit in de extracellulaire ruimte weer dalen. Als gevolg hiervan zal het water zich weer verplaatsen en zullen de cellen weer uitzetten.

Stel dat er veel zout binnenkomt, dan stijgt de extracellulaire osmolariteit waardoor de cellen krimpen en water afstaan totdat de osmoraliteit in beide compartimenten weer gelijk is. Ook hierbij krijgt de patiënt enorme dorst en wordt er veel ADH geproduceerd.

Hyper- en hyponatriëmie kunnen dus verschillende gevolgen hebben voor de hersenen. Wanneer een ontregeling langer voorkomt is het lichaam instaat een adaptatiemechanisme in te stellen.. Wanneer het celvolume toeneemt gaan de hersencellen heel actief osmotische deeltjes naar buiten pompen waardoor de osmolariteit in de cel afneemt en er passief water mee naar buiten gaat. Dit duurt een paar dagen. Bij hypernatriëmie gebeurt precies het tegenovergestelde, de cel krimpt en er ontstaan neurologische verschijnselen. Er worden osmolen naar binnen gepompt en aangemaakt waardoor water passief de cel in diffundeert. Wanneer er adaptatie heeft plaatsgevonden, heeft dit consequenties voor de behandeling. Bij weinig symptomen kan beter niet te snel gecorrigeerd worden omdat er anders risico is op het tegenovergestelde probleem.

Hyponatriëmie

Een hyponatriëmie kan ontstaan doordat het aantal opgeloste deeltjes afneemt of de hoeveelheid water toeneemt. Ook kan een hyponatriëmie ontstaan als er zowel verlies is van osmolen als van water, maar dan meer verlies van osmolen. Het ontstaat vaak wanneer de ADH afgifte niet goed onderdrukt kan worden. Afgifte van ADH (anti-diuretisch hormoon) zorgt er namelijk voor dat er minder urine wordt uitgescheiden (water wordt vastgehouden) . De ADH-productie wordt gestuurd door de osmolariteit, maar ook door druk en volume. Bij hyponatriëmie wil je dat ADH wordt onderdrukt, zodat je juist wel water kan uitscheiden en zo de osmolariteit zal dalen. Dit is niet mogelijk wanneer de ADH concentratie niet goed gereguleerd kan worden (Syndroom of inappropriate ADH secretion = SIADH). Er is dan constant te veel ADH, waardoor de hyponatriëmie zal dan blijven bestaan.

Hetzelfde probleem ontstaat wanneer er een verhoogde gevoeligheid is voor het ADH. Dit kan het geval zijn bij bijnierinsufficiëntie en hypothryoidisme.

Hyponatriëmie kan ook ontstaan bij mensen met een daling van het effectieve extracellulaire volume. De volumeregulatie gaat namelijk boven de osmolariteitregulatie bij excretie van het ADH hormoon. Ondanks de te lagen osmolariteit wordt er dan alsnog ADh afgegeven om te voorkomen dat iemand nog meer uitgedroogd raakt. Er wordt onderscheid gemaakt tussen absolute volume depletie en relatieve volume deplete. Er kan sprake zijn van absolute volume deplete bij verlies van vocht via de tractus digestivus, via de nieren of via de huid. Er is sprake van relatieve volume depletie bij een oedemateuze status als gevolg van hartfalen, hepatische cirose of een nefrotisch syndroom.

Een hyponatriëmie kan ook ontstaan door een toename van de hoeveelheid water. Dit kan het gevolg zijn van waterretentie. Dit kan optreden wanneer er onvoldoende aanbod van voorurine is aan het verdunnend segment, onvoldoende natriumresorptie in het verdunnend segment, of het onvermogen om ADH uit te zetten.

Een hyponatriëmie kan dus zowel ontstaan bij hypovolumie als bij hypervolumie. Bij een hypovolemie is er een tekort aan NaCl en aan water, maar het tekort aan NaCl is groter dan het tekort aan water. Bij een hypervolemie is er sprake van een te grote hoeveelheid water ten opzichte van de hoeveelheid NaCl.
 

Hyponatriëmie leidt tot neurologische dysfunctie doordat de hersencellen zwellen. De symptomen hangen af van de snelheid van ontstaan en de ernst. Als het langzaam ontstaat kan osmotische adaptatie al vroeg ingrijpen en heeft de patiënt vrij weinig klachten. Bij een acute verandering is er wel een zekere gradatie tussen de ernst en de klachten. Onder de 110 mmol/L hebben patiënten hele ernstige neurologische verschijnselen en gaan de patiënten vaak dood.

Bij acute hyponatriëmie is er nog geen osmotische adaptatie. Hierdoor kan de hyponatriëmie met therapie snel gecorrigeerd worden. Het is veilig om te behandelen met natriumoplossing van 1.5-2 mmol/ L per uur voor 3-4 uur met een maximum van 12-15 mmol in de eerste 24 uur. Bij een chronische hyponatriëmie heeft er wel als osmotische adaptatie plaatsgevonden. Wanneer er een snelle correctie zou optreden door een oplossing met ene hoeg osmolariteit toe te dienen, zouden de cellen juist gaan krimpen en ontstaan het tegenovergestelde probleem. Er kan het beste behandeld worden met een natriumoplossing van 0.5 mmol/L per uur.

Hypernatriëmie

Een hypernatriëmie ontstaat door een toename van osmolen of een verlies van water. Dit laatste is vaak het geval. Er kan ook verlies van zowel water als osmolen optreden, maar dan wel met meer verlies van water. Meestal betreft hypernatriëmie dus situaties van volumedepletie. Het verdedigingsmechanisme is dorst en de afgifte van ADH.

Er zijn verschillende varianten:

• Normovolemische hypovolemie. Hier gaat het om een geïsoleerd tekort aan water. Dit kan door:

  • Renaal verlies van water (door bijvoorbeeld diabetes insipidus).

  • Extrarenaal verlies van water via bijvoorbeeld de huid en de longen. De luchtwegen hebben een hoge watersaturatie en via een snelle ademhaling of transpiratie via de huid kan het lichaam water kwijtraken.

• Hypovolemie. Hierbij gaat het om een tekort aan hypotone vloeistof. Dit kan door:

  • Extrarenaal verlies (door bijvoorbeeld braken, diarree of transpiratie).

  • Renaal verlies (door osmotische diurese).

• Hypervolemie. Dit komt niet veel voor en wordt veroorzaakt door een teveel aan NaCl. Dit is meestal het gevolg van medische fouten.

Symptomen van hypernatriëmie zijn letargie, slapheid, prikkelbaarheid, beroerte, coma en dood. Deze symptomen ontstaan door krimpen van de hersencellen. Als gevolg hiervan kunnen cerebrale venen ruptureren en kan een intracerebrale of subarachnoìdale bloeding ontstaan. De cerebrale dehydratie is echter tijdelijk. Door adaptatie is dit van voorbijgaande aard. De cellen kunnen namelijk Na, K en Cl opnemen via kanalen of andere organische osmolyten produceren. Dit is dan ook de verklaring voor het feit dat patiënten met chronische hypernatriëmie vaak asymptomatisch zijn. Bij deze mensen moet uitgekeken worden met de behandeling. Wanneer te snel te veel water wordt toegediend zal hersenoedeem optreden en ontstaat dus het omgekeerde probleem.

Casuïstiek

Casus 1

Jongetje, 3 jaar oud, ontwikkelt een gastro-enteritis na het eten van een dubieuze huzarensalade. Hij braakt een aantal keer en krijgt diarree in een frequentie van 20 maal per dag. Vanwege sufheid wordt hij na 48 uur opgenomen in het ziekenhuis. Bij opname blijkt de turgor aanzienlijk afgenomen, heeft het kind diep liggende ogen en droge slijmvliezen. Serum Na-concentratie is 168 mmol/L.

Het gaat hier om diarree waarbij hypotone vloeistof verloren is gegaan. Het patiëntje heeft zowel een osmolen tekortt als een water tekort, maar hij heeft toch meer water verloren dan osmolen waardoor zich een hypernatriëmie heeft ontwikkeld. Er zijn verschillende tekenen van dehydratie: slechte turger, diep liggende ogen en droge slijmvliezen. Hij maakt weinig geconcentreerde urine en scheidt weinig natrium uit, omdat het RAAS geactiveerd is. De diagnose is dus een hypertone dehydratie. Als behandeling wordt niet puur water gegeven, omdat dit de osmolariteit op de plek van toedienen drastisch verlaagt waardoor erythrocyten gaan zwellen en voor een massale intravasculaire hemolyse zorgen waaraan de patiënt sterft. Er wordt een infuus gegeven met een 0.45% NaCl oplossing gezien het gecombineerd tekort aan water en zout. De suppletie mag relatief snel omdat het ziektebeeld niet al te lang bestaat.

Casus 2

Jongentje, 6 maanden oud, groeit slecht, komt niet goed aan in gewicht, is prikkelbaar, drinkt wel vlot maar braakt ook makkelijk. Hij plast wel goed maar is geobstipeerd, heeft een droge huid, een slechte turgor en een natriumconcentratie van 158 mmol/L.

Dit jongetje heeft verschillende tekenen van chronisch dehydratie: groeiachterstand, obstipatie, braken, prikkelbaarheid en slechte turgor. Ondanks deze dehydratie plast het jongentje wel goed. De bepaling van de natriumconcentratie laat een hypernatriëmie zien. Hier is waarschijnlijk iets mis in de osmoregulatie, wellicht met het ADH. Normaal gesproken zou het ADH er nu voor zorgen dat je water vasthoudt, maar dit is dus niet het geval.

Een erg waarschijnlijke oorzaak is diabetes insipidus, centraal of nefrogeen. Bij centrale diabetes insipidus wordt ADH niet of nauwelijks geproduceerd en bij nefrogene diabetes insipidus is het geproduceerde ADH niet werkzaam in de nieren. Om de diagnose te bevestigen kan een dorstproef gedaan worden. Hierbij mag de patiënt gedurende een paar uur niet drinken. Je zou verwachten dat de urine na deze periode geconcentreerder zal zijn, maar bij diabetes inspidus is dit niet het geval. Het verschil tussen een centrale of nefrogene diabetes insipidus kan gemaakt worden door ADH supplete. Als ADH effect heeft gaat het om centrale diabetes insipidus, heeft het geen effect dan gaat het om nefrogene diabetes insipidus.

Bij een centrale diabetes insipidus kan gewoon AVP worden toegediend, verder is het van belang dat de patiënt alleen drinkt als hij dorst heeft en niet bij sociale gelegenheden. Bij een kind is dit relevant omdat hij niet zelf naar de kraan kan lopen als hij dorst heeft.

Naast de behandeling van het oorzakelijk lijden is er bij nefrogene diabetes insipidus geen specifieke therapie beschikbaar. Wanneer er sprake is van hinderlijke polyurie kan hiervoor een natrium en eiwitbeperkt dieet worden voorgeschreven. Daaraast kan een thiazidediureticum worden voorgeschreven.

In dit geval gaat het om een aangeboren afwijking, deze zijn meestal nefrogeen. Het betreft meestal een mutatie van de AVP-receptor of de aquaporinen.

Bij de dorstproef stijgt de osmolariteit. Bij diabetes insipidus gebeurt er niks, er is geen ADH of ook al is er heel veel ADH, de nier kan er niet op reageren. Ook het volume van de urine blijft hetzelfde. De polyurie kan op twee manieren gereguleerd worden:

• Door het aantal osmolen in de urine te reguleren. Als deze omlaag worden gebracht, gaat ook de vloeistof waarin ze moeten worden opgelost in de urine omlaag.

• Normaal verlaat ongeveer 1% van het oorspronkelijk filtraat de urine. Normaal gesproken komt er ongeveer 15L aan bij de verzamelbuis en zorgt ADH daar voor de waterresorptie. Zonder ADH verlaat dus 15 L het lichaam in plaats van slechts 1 L. We spreken van polyurie als de urine tussen de 10 en 15 L ligt. Dit kan verminderd worden door de tubulusvloeistof omlaag te brengen, dit kan door iemand volumedepleet te maken. Dit kan met een diureticum. Deze zorgt ervoor dat de GFR daalt door constrictie van het vas afferens. Hierdoor daalt de filtratiedruk en wordt angiotensine II geactiveerd die zorgt dat de resorptie toeneemt. Proximaal wordt meer vocht vastgehouden wat ervoor zorgt dat er minder vocht aankomt in de verzamelbuis (hoewel het nog steeds te veel is, zo’n 9 L ongeveer uitgaande van oorspronkelijk 15 L).

Casus 3

Man, 50 jaar, al 15 jaar onder behandeling met een lithiumzout wegens een manisch depressieve psychose. Hij heeft de hele dag dorst, ’s nachts veel uit bed om te plassen en heeft een fles water naast zijn bed staan. Vandaag aangereden door een auto en opgenomen met een contusio cerebri en een gebroken been. Hij is behoorlijk suf en wordt ter observatie opgenomen. In de loop van de dag nam de sufheid onverwacht sterk toe en is de patiënt erg prikkelbaar. De serum Na-concentratie blijkt 163 mmol/L te zijn.

Weer is diabetes insipidus het meest waarschijnlijk. Een centrale diabetes insipidus kan ontstaan door een schedelletsel. Het centrum waar AVP wordt geproduceerd, kan beschadigd raken met als gevolg een afname van de ADH/AVP productie. Dit kan bevestigd worden door toedienen van AVP, omdat de polyurie dan af zou moeten nemen.

De klap op het hoofd was hier echter niet ernstig genoeg om van een centrale diabetes insipidus uit te gaan. We denken dus in eerste instantie aan een verworven nefrogene diabetes insipidus. Lithium is een ion wat gelijk staat aan kalium en natrium, het wordt in de nieren hetzelfde gehanteerd als natrium. Het wordt heel specifiek in de cellen van de verzamelbuis opgenomen, maar kan de cellen niet goed uit. In de loop van de tijd cumuleert het dus in deze cellen: toxische accumulatie. Dit is niet reversibel, alleen op de korte termijn. Via een aantal tussenstappen ontstaat uiteindelijk een verworven diabetes insipidus.

Meneer kwam nu pas in de problemen, omdat hij niet meer in staat is veel te drinken. Normaal kan hij zoveel drinken als hij wilt maar nu ligt hij in het ziekenhuis. Hij raakt dus ernstig gedehydreerd en dit leidt tot de hypernatriëmie. De verergering van de neurologische klachten komt dus door de ontstane hypernatriëmie waardoor de hersencellen krimpen. De behandeling bestaat uit een maagsonde met water.

Casus 4

Alcoholicus, 40 jaar, wordt in comateuze toestand opgenomen en blijkt een schedelfractuur te hebben. Urineproductie is 180 ml/uur. Bij laboratoriumonderzoek worden de volgende waarden gevonden:

Alcohol leidt tot een inhibitie van ADH waardoor veel water wordt uitgescheiden. Dit kan echter nooit tot een hypernatriëmie leiden. Meneer heeft een schedelfractuur gehad en er zou dus sprake kunnen zijn van een centrale diabetes insipidus. Eerst geven we deze patiënt water om zijn toestand te verbeteren. Onderscheid tussen centrale en nefrogene diabetes insipidus kan gemaakt worden met behulp van toedienen van AVP. Een belangrijk getal in de laboratoriumwaarden is de urine osmolariteit, deze zou hoog moeten zijn (1200 mosm/kg) omdat de plasma osmolariteit hoog is, maar is dit echter niet. We behandelen meneer door veel water te geven om het tekort aan te vullen en vervolgens tijdelijke toediening van AVP om te voorkomen dat het probleem zich verder ontwikkelt.

WG 1 – Chronische nierinsufficiëntie (CNI): oorzaken, progressie, complicaties, renale en renovasculaire hypertensie

Opdracht 1

1. Geef een definitie van CNI. Welke verschillende stadia van CNI kent u als u kijkt naar de ernst van de nierinsufficiëntie? Van welke methode om de nierfunctie te meten wordt bij deze indeling gebruik gemaakt?
   De definitie van CNI luidt als volgt: een langdurig bestaande afname van de glomerulaire filtratiesnelheid. We spreken van chronisch wanneer het langer bestaat dan 3 maanden. CNI kan worden onderverdeeld in stadium I tot en met V:

   • Stadium I: GFR > 90 ml/min/1,73 m² (dit is normaal). Er is proteïnurie en/of hematurie (nierschade).

   • Stadium II: GFR tussen de 60 en 90. Er komt ook weer persisterende hematiurie en/of proteïnurie voor (nierschade).

   • Stadium III: GFR tussen de 30 en 60.

   • Stadium IV: GFR tussen de 15 en 30.

   • Stadium V: GFR onder de 15. Dit wordt ook wel terminaal nierfalen genoemd.

Bij deze indeling wordt gebruik gemaakt van metingen van het plasma-creatinine.

2. Geef de vijf meest voorkomende oorzaken van CNI in Nederland.

   • Hypertensie: renovasculair

   • Onbekende oorzaken.

   • Diabetes mellitus type 2.

   • Glomerulonefritis.

   • Systeemziekten: SLE.

   • Congenitale afwijkingen, onder andere cystenieren, dit is eigenlijk de meest voorkomende erfelijke afwijking die chronische nierinsufficiëntie geeft.

3. Hoe bepaalt u bij een patiënt met een verhoogde plasma creatinine concentratie of er sprake is van een acute/subacute of een chronische vorm van nierinsufficiëntie? Waarom is dit van belang?
   Met echografie kan onderscheid gemaakt worden tussen acute/subacute en chronische nierinsufficiëntie. Verschrompelde nieren is kenmerkend voor chronisch nierinsufficiëntie, terwijl gezwollen nieren kenmerkend zijn voor een acuut probleem. Ook kan gekeken worden naar eerder gemeten plasmacreatine concentraties. Een acuut probleem laat een plotselinge verhoging zien. Daarnaat kan gekeken worden naar labaratoriumwaarde (anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en verhoogd PTH zijn kenmerkend voor een chronische nieraandoening) Het is van belang om onderscheid te maken tussen chronisch en acuut omdat acute nierinsufficiëntie bij de juiste behandeling nog reversibel kan zijn.

4. Bij patiënten met een CNI gaat de nierfunctie vaak steeds verder achteruit, ondanks het feit dat de oorspronkelijke nierziekte al is uitgeblust. Geef hiervoor twee belangrijke oorzaken. Welke maatregelen kunt u nemen om deze achteruitgang van nierfunctie te vertragen?
   Het vas afferens dilateert en het vas efferens contraheert. Hierdoor komt er een hogere druk te staan op de glomerulus waardoor er meer bloed wordt gefiltreerd. De werkbelasting van de resterende nefronen is dus verhoogd, maar door de hogere druk krijgen ze ook een verkorte levensduur. Een andere oorzaak is de proteïnurie, maar dit is nog slechts een hypothese. Eiwitten komen in de proximale tubulus terecht en geven daar schade.
   Maatregelen om de achteruitgang van nierfunctie te beperken zijn een eiwitbeperking, bloeddrukcontrole door middel van ACE-remmers of ANG II-antagonisten.

5. De sterfte aan cardiovasculaire ziekten is bij patiënten met een CNI sterk verhoogd. Wat zijn hiervan de oorzaken?
   Het RAAS wordt bij patiënten met een CNI ten onrechte geactiveerd waardoor er een hogere bloeddruk ontstaat. Dit is een risicofactor voor hart en vaatziekten. Ook ontstaat er een toename van het vocht wat zorgt voor een toegenomen afterload op het hart waardoor deze harder moet werken. Vaak hebben patiënten met CNI ook een ongunstig lipidenspectrum. Hierdoor is er een verhoogde kans op atherosclerose. Door de ontstane hypo- of hyperkaliemie als gevolg van CNI kunnen ook ritmestoornissen ontstaan. Ook de anemie kan een hyperdynamisch effect als gevolg hebben (een hogere hartfrequentie). De storingen in de calcium-fosfaathuishouding verhogen de kans op atherosclerose en klepverkalkingen.
    

Opdracht 2

• Leg uit wat het verschil is tussen renale en renovasculaire hypertensie.
  Renale hypertensie is hypertensie die ontstaat als gevolg van een ziekte van het nierparenchym. Renovasculaire hypertensie ontstaat door een vernauwing van de nierarterie.

• Welke 3 factoren kunnen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van renale hypertensie?

  • Een volumeoverschot. (door bemoeilijkte water en zoutuitscheiding)

  • Vaso-constrictoire activiteit:

    1. RAAS.

    2. Een actieve sympathicus.

• Een patiënt met chronische nierinsufficiëntie (plasma creatinine concentratie 466 μmol/L) heeft een bloeddruk van 172/108 mmHg. Bij lichamelijk onderzoek kunt u geen duidelijk oedeem vaststellen. U dient aan hem oraal 25 mg captopril toe. De bloeddruk reageert nauwelijks: een uur na inname van het tablet is deze nog 168/104 mmHg. Wat concludeert u uit deze test? Welke volgende behandeling kiest u nu om de bloeddruk toch te verlagen? Kunt u argumenten bedenken om deze vervolgbloeddruk toch te verlagen? Kunt u argumenten bedenken om deze vervolgbehandeling in te stellen tegen de achtergrond van behandeling met een ACE-remmer, ondanks het feit dat deze de bloeddruk aanvankelijk niet deed dalen?
  De conclusie van de captopril-test (ACE-remmer) is dat het RAAS waarschijnlijk niet verantwoordelijk is voor de bloeddrukverhoging. Als therapie kan nu een diureticum worden ingezet om een eventueel vochtoverschot te laten verdwijnen. Bij de patiënt is overvulling als oorzaak van de hypertensie onwaarschijnlijk, omdat deze patiënt geen last heeft van oedeem. Een andere mogelijkheid is het voorschrijven van een bèta-blokker. Er wordt wel een achtergrondbehandeling met een ACE-remmers gestart. Dit werkt beschermend voor de nieren, omdat constrictie van de efferente arteriole wordt geremd waardoor de druk op de glomeruli minder wordt. Met ACE-remmers wordt voorkomen dat in de toekomst het RAAS in activiteit omhoog schiet waardoor de bloeddruk weer zal stijgen.

• Uw vervolgbehandeling heeft succes, de bloeddruk daalt naar 132/83 mmHg! De plasma creatinine concentratie stijgt echter naar 533 μmol/L! Wat is nu uw beleid: accepteert u deze stijging, of laat u de bloeddruk weer wat oplopen door de bloeddrukverlagende medicatie te minderen? Hoe verklaart u deze stijging van de plasma creatinine concentratie?
  De creatinine-concentratie stijgt, omdat de bloeddruk daalt. Hierdoor is de filtratiedruk minder en vindt er dus minder filtratie van creatinine plaats. De creatinespiegel zal uiteindelijk stabiliseren. Wanneer de ACE-remmer niet wordt gegeven zal de nierfunctie steeds slechter worden en zal de creatinine spiegel blijven stijgen. Deze stijging wordt dus geaccepteerd, omdat de schade zonder toepassing van een ACE-remmer uiteindelijk groter zal zijn.

• Wat zijn de twee belangrijkste oorzaken van renovasculaire hypertensie? Geef voor elk van beide vormen aan welke klinische gegevens de diagnose doen vermoeden. Geef aan in welk van beide gevallen opheffen van de stenose (percutane transluminale angioplastie, PTA, met of zonder stentplaatsing) het meeste zin heeft. Waarom is dit waarschijnlijk zo?

  • Atherosclerose. Dit komt met name voor boven de 45 jaar. Atherosclerose kan progressief zijn tot occlusie en is een meer systemische aandoening.

  • FMD (fibromusculaire dysplasie). Dit komt met name voor bij jongeren, met name bij vrouwen tussen de 35 en de 55 jaar oud of onder de 20 jaar. Het gaat om een lokale afsluiting van de nierarterie, meestal midden/distaal. De aandoening is langzaam progressief maar leidt eigenlijk nooit tot occlusie. Er is souffle te horen in de buik. Er is een sterke bloeddrukdaling na RAAS blokkade. Ook gaat het vaak gepaard met hypokaliëmie.

Een PTA is bij atherosclerose niet zo zinvol vanwege de micro-stenosen in alle arteriën. Het is een meer systemische aandoening waardoor er ook medicamenteuze behandeling nodig is. Bij FMD is een PTA wel een goede vorm van therapie, om dat er sprake is van een lokaal probleem.

Opdracht 3

Man, 55 jaar, last van chronische vermoeidheid. Hij is bleek en de bloeddruk is verhoogd (170/110 mmHg). Zijn moeder is op 40-jarige leeftijd overleden aan een ‘hersenbloeding’. Zijn oudere broer is ‘aan de nierdialyse’ in een ander ziekenhuis. Andere broer en zus zijn gezond. Één van zijn twee kinderen had al op 30-jarige leeftijd hypertensie. Bij onderzoek van het abdomen is aan beide kanten onder de ribbenboog een hobbelige weerstand te voelen die gaat tot aan de bekkenrand. Op het ECG is linkerventrikelhypertrofie te zien en op de thoraxfoto is het hart duidelijk vergroot. Ook blijkt de thoracale aorta sterk verkalkt.

Bloedonderzoek toont:

1. Deze patiënt heeft een nierinsufficiëntie.

   1. Beargumenteer of er sprake is van een acute of een chronische nierinsufficiëntie.
      Het Hb is verlaagd en meneer is al langere tijd chronisch moe en heeft bovendien een hypocalciëmie en een hyperfosfatemie. Dit zijn allemaal symptomen van CNI, dus een chronische nierinsufficiëntie is het meest waarschijnlijk. Ook de familie anamnese en de chronische hypertensie dragen bij aan de diagnose. Linkerventrikel hypertrofie ontstaat alleen als het hart al jarenlang tegen een hoge druk in moet pompen, het hart van meneer zal op de thoraxfoto waarschijnlijk vergroot zijn. Ook de aorta die verkalkt is pleit voor een CNI: dit kan komen door neerslag van calciumfosfaatclusters als gevolg van de nierinsufficiëntie. De anemie past ook in het plaatje van chronische nierinsufficiëntie als gevolg van een verminderde productie van EPO.

   2. Geef een grove schatting hoeveel procent van de nierfunctie nog over is.
      Om een schatting te geven van de nierfunctie moet gekeken worden naar het creatinine en naar de mate van verhoging hiervan. Omdat de creatinine-concentratie omgekeerd evenredig is met de nierfunctie (GFR) kan ongeveer aan worden gegeven hoeveel maal kleiner de nierfunctie is geworden. Voor het gemak kan uitgegaan worden van een normale concentratie van 100 mol/L, dan is het 9,5 maal verhoogd en is dus nog ongeveer 10% van de nierfunctie over.

   3. Werk de differentiaaldiagnose bij deze patiënt uit. Hoe erft de aandoening waarschijnlijk over?
      De aandoening erft waarschijnlijk dominant over. De differentiaaldiagnose is als volgt:

      1. Cystenieren. Dit is de meest voorkomende erfelijke aandoening. Ook staan de cystenieren hoog in de DD omdat er beiderzijds weerstanden gevoeld worden. Deze aandoening erft meestal autosomaal dominant over en kan bevestigd worden met een echo.

      2. Hypertensie: renovasculair.

      3. Onbekende oorzaken.

      4. Diabetes mellitus type 2.

      5. Glomerulonefritis.

      6. Systeemziekten: SLE.

   4. Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten om het stellen van een diagnose te vergemakkelijken?
      Een echo.

   5. Wat is de meest waarschijnlijke diagnose?
      Cystenieren.

   6. Hoe kunt u nu de ‘hersenbloeding’ van de moeder van de patiënt verklaren?
      Omdat de nieren niet goed werken is er sprake van een hogere bloeddruk. De vaten in de hersenen zijn kwetsbaar en dus ontstaat hier sneller een bloeding, meer kans op een aneurysma. Ook komt een verlengde bloedingstijd veel voor bij nieraandoeningen in het algemeen, en dit verergert dus het probleem. Bij de overerving van de genen voor cystenieren worden vaak ook genen voor een polycysteuze lever en intracraniële aneurysmata overgeërfd.

2. Bij deze patiënt bestaan afwijkingen in het calcium- en fosfaatmetabolisme.

   1. Hoe verwacht u dat bij deze patiënt de parathormoon concentratie is (verlaag, normaal, verhoogd)? Geef in een schema aan welke verstoringen in de botstofwisseling kunnen ontstaan bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie. Hoe interpreteert u hierbij de verhoogde alkalisch fosfatase waarde?
      Als reactie op de hypocalciemie zal de PTH-concentratie waarschijnlijk verhoogd zijn. Normaal gesproken wordt pro-vitamine D in de nieren omgezet naar actief vitamine D wat verantwoordelijk is voor de calciumabsorptie in de darm. Door gebrek aan vitamine D zal er dus een hypocalciemie optreden waardoor de PTH spiegel stijgt. Hierdoor vindt er een verhoogde botafbraak plaats. Omdat de nieren niet goed werken stijgt ook de fosfaatconcentratie in het bloed omdat dit minder goed wordt uitgescheiden. Fosfaat vormt complexen met calcium waardoor de hypocalciemie versterkt wordt PTH wordt gemaakt in de bijschildklier. In eerste instantie komt onder invloed van PTH meer calcium vrij uit bot, maar PTH stimuleert niet alleen de afbraak van het bot, het zorgt er ook voor dat er meer bot wordt aangemaakt. Alleen het bot wat wordt aangemaakt is van slechtere kwaliteit. Dit proces zorgt voor de verhoogde concentratie alkalisch fosfatase.
      Voor een schema zie blz. 253, figuur 14-5 van Klinische Nefrologie van dr. P.E. de Jong, 4^e druk.

   2. Bespreek hoe deze verstoringen kunnen worden behandeld dan wel kunnen worden voorkomen.
      Als er sprake is van hyperfosfatemie wordt eerst gestart met een fosfaatbeperkend dieet. Dit mag niet meer dan 1 gram/kg per dag betreffen. Fosfaat zit met name in zuivel, vlees en vis. Als dit niet helpt worden fosfaatbindende middelen gegeven: fosfaatbinders. Het fosfaat wordt dan in de TD gebonden aan dit complex en verlaat het lichaam. In het geval van een hypocalciemie kan de hoeveelheid calcium in de voeding omhoog gebracht worden en anders kan suppletie worden gegeven en actief vitamine D. Het verhogen van calcium in de voeding is lastig vanwege het eiwitbeperkend dieet. Er kunnen ook calciummimetica gegeven worden, deze medicijnen gaan op de bijschildklier zitten waardoor het hele proces van botafbraak en botopbouw niet meer plaats vindt. Er moet dan wel calciumsuppletie worden gegeven.
       

   3. Geef twee redenen waarom dit zo belangrijk is.

      1. Voor de sterkte van de botten, de kwaliteit van het bot neemt af met een risico op fracturen en botpijn.

      2. De neerslag van calcium-fosfaatcomplexen zorgen voor meer cardiovasculaire complicaties. (atherosclerose)

3. Er bestaan afwijkingen in de elektroliet-huishouding en het zuur-base evenwicht: deze komen elders in het blok aan de orde. Ook is er sprake van anemie.

   1. Geef van dit laatste probleem de verklaring en bespreek de therapeutische opties.
      Door een verminderde productie van EPO maakt de patiënt minder rode bloedcellen aan. Ook gaan de rode bloedcellen kapot bij filtratie door de hoge druk en ontstaan en dysmorfe erythrocyten en soms zelfs erythrocytencilinders. Als therapie kan eerst ijzersubstitutie gegeven worden en kan EPO subcutaan worden toegediend. Door ferritine toe te dienen krijgt het lichaam bouwstenen, als het lichaam daarmee niet in staat is de anemie te verhelpen wordt EPO gegeven. In de loop van de tijd moet het Hb gecontroleerd worden.

   2. Geef tenminste twee redenen waarom behandeling van de anemie essentieel is.
      De kwaliteit van leven wordt verhoogd door vermindering van de chronische vermoeidheid en er vindt een afname plaats van de linkerventrikel-hypertrofie waardoor de ejectiefractie verbeterd wordt.

Opdracht 4

Man, 45 jaar, bij de huisarts wegens moeheid en kortademigheid bij inspanning. Hij blijkt een flinke bloedarmoede te hebben en een sterk verhoogde bloeddruk (165/111 mmHg) en oedeem aan de benen. Er werd op 18-jarige leeftijd teveel eiwit in de urine gevonden. De plasma creatinine concentratie is nu 1000 μmol/L en in de urine is 1,5 g/L eiwit aantoonbaar. Er worden dysmorfe erythrocyten gezien en ook enkele erythrocytencilinders.

• In welk stadium van nierinsufficiëntie verkeert deze patiënt?
  Het plasmacreatinine is 10 keer zo groot dus de GFR is 10 keer zo klein. Dus deze patiënt verkeert in stadium 5.

• Voorspel wat u bij echografie van de nieren zult zien: nieren van normale grootte, gezwollen nieren, of juist te kleine nieren?
  Te kleine nieren.

• Deze nierinsufficiëntie kan, zoals altijd, een prerenale, renale (glomerulair of tubulo-interstitieel) of postrenale oorzaak hebben. Wat is op grond van de bovenstaande gegevens het meest waarschijnlijk?
  Een renale oorzaak is het meest waarschijnlijk, en dan waarschijnlijk glomerulair vanwege de dysmorfe erythrocyten en de erythrocytencilinders. Bij pre- of postrenale oorzaken komen geen erythrocytcilinders voor. De erythrocyten zijn dysmorf omdat ze door de glomerulus geperst worden onder invloed van de hoge bloeddruk.

• Wilt u precies weten welke nieraandoening de patiënt heeft en vindt u daarom een nierbiopt geïndiceerd? Wat zijn de risico’s van een nierbiopt bij deze patiënt?
  Nee er is geen nierbiopt geïnduceerd omdat het plaatje al best wel duidelijk is. Bovendien win je er niet veel mee een biopt te nemen. Het is onwaarschijnlijk dat er een andere behandeling nodig zou zijn. Als de nier al helemaal verschrompeld is kan er bovendien niet meer gezien worden wat de reden hiervan was. Nierbiopten brengen ook risico’s met zich mee, zoals:

  • Een bloeding. Dit ook omdat hij een verhoogde bloedingsneiging heeft (gezien de vele blauwe plekken wanneer hij zich stoot). Uremische patiënten kunnen een verhoogde bloedingsneiging hebben. Dit komt door een probleem met stollingsfactor VIII en een heel hoog ureum: de uremische toxinen zijn schadelijk voor de bloedplaatjes waardoor een trombocytopathie ontstaat. Ook heeft meneer een hele hoge bloeddruk waardoor ook sneller bloedingen ontstaan.

  • Infectie.

• Geef een indicatie betreffende de prognose ten aanzien van de nierfuntie. Wat is daarom het beleid bij deze patiënt?
  Deze meneer verkeert in stadium V en heeft dus geen goede prognose. Alleen nierfunctievervangende therapie zal nog nut hebben. Hieronder vallen nierdialyse en transplantatie.

WG 2 – Chronische nierinsufficiëntie (CNI): diabetische nefropathie, nierfunctievervangende behandeling

Opdracht 1

Casus 1

Man uit 1955, afkomstig uit Suriname met een Hindoestaanse afkomst, heeft sinds 1985 diabetes mellitus type II. In de voorgeschiedenis staan in 2003 een myocardinfarct en dysbasia en twee CVA’s in 2001 en 2003. Vader en moeder (beide Hindoestaans) overleden jong (40 jaar) aan een hartinfarct. Zij hadden, net als enkele broers en zusters, ook diabetes mellitus.

In 1997, toen 42 jaar, was de plasma kreatinineconcentratie 138 μmol/L. Het percentage geglycosyleerd hemoglobine (GlyHb) was toen 12.2 en in een urinemonster bevond zich 411 mg/L albumine. De bloeddruk was 150/95. Begin 2004 bleek pati”ent een dialyseafhankelijke nierinsufficiëntie te hebben en kreeg hij hemodialyse.

1. Had patiënt in 1997 een micro-albuminurie? Hoe luidt de definitie? Wat is de betekenis van het vinden van een micro-albuminurie bij patiënten met diabetes mellitus?

Definitie: Indien de albuminewaarde in 24-uursurine enkele malen achter elkaar tussen de 30 en 300 mg/dag, mits er geen sprake is van een koortsende of cardiovasculaire ziekte, of zware lichamelijke inspanning. De patiënt heeft dus geen micro-albumie. Hij heeft meer albumine verlies (ongeveer 411 x 1.5)

Bij een micro-albuminurie bij patiënten met diabetes mellitus wijst dit op progressieve diabetische nefropathie en op een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties.

2. Hoe zou u patiënt in 1997 behandeld hebben? Speculeer erover of hij, als hij therapietrouw zou zijn geweest, al in 2004 aan de dialyse zou zijn gekomen.

De patiënt had behandeld moeten worden met een ACE-remmer en de diabetes had goed onder controle gehouden moeten worden. Daarnaast kan de patiënt het beste niet roken. De achteruitgang van de nierfunctie zou dan langzamer zijn geweest, waardoor de patiënt nu nog niet aan dialyse had gemoeten.

3. Geef een aantal risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetische nefropathie.

   • Genetische aanleg

   • Ras (in vergelijking met blanke mensen lopen negroïde mensen en Mexicaans-Amerikaanse afkomst

   • Hyperglykemie. (door de GlyHb onder de 8,1 % te houden is er een beduidend minder groot risico op het ontwikkelen van microvasculaire complicaties

   • Glomerulaire hyperfiltratie.

   • Hypertensie.

   • Roken.

   • Risicomarker: Microalbuminurie.

   • Risicomarker: Verhoogde serumprorenineconcentratie.

   • Risicomarker: Verhoogde serum-vWF-concentratie.

4. Komt diabetische nefropathie vaker voor bij diabetes mellitus type I dan bij type II?

Er is geen verschil, het komt bij beide ongeveer even vaak voor.

5. Is het risico op diabetische nefropathie bij Nederlanders van Hindoestaanse afkomst groter dan bij de autochtone bevolking?

Ja, een persoon met diabetes van Hindoestaanse afkomst heeft een 40x verhoogde kans op diabetische nefropathie dan een persoon uit de autochtone bevolking met diabetes.

Casus 2

Een 18-jarige vrouw van Italiaanse afkomst heeft sinds 2 jaar insuline-afhankelijke diabetes mellitus. Haar bloedsuikerregulatie is niet optimaal met frequente bloedsuikerwaarden van >10 mmol/L en een geglycosyleerd Hb (HbA1c) van 10,5%. Bloeddruk is 110/70 mmHg. Vader, grootvader en twee oudere broers worden behandeld wegens hypertensie. Haar plasma kreatinine concentratie is 67 μmol/L.

1. Verwacht u bij deze patiënte microalbuminurie?

Nee, ze heeft een normaal plasmacreatine en ze heeft pas 2 jaar diabetes, de kans dat ze microalbuminurie heeft is erg klein.

2. Waarom is de familieanamnese van belang?

Bij diabetes mellitus patiënten met een familieanamnese die positief is voor essentiële hypertensie zal zich in een hoger percentage nefropathie ontwikkelen dan bij een negatieve anamnese.

3. Schat haar GFR met behulp van de MDRD formule.

eGFR is 106 ml/min/1,73m².

4. Wat is uw beleid?

De diabetes moet beter worden ingesteld en goed vervolgd worden aan de hand van het geglycolyseerd Hb. Er moet een keer per jaar gescreend worden op microalbuminurie en hypertensie. Daarnaast wordt er ook een gezonde leefstijl geadviseerd aan de patiënte (uitdrukkelijk benoemen dat roken erg slecht is).

5 jaar later is de bloeddruk 130/85-90 mmHg. De albumineconcentratie in de urine is 9 mg per mmol creatinine. Het HbA1c schommelde tussen 8,5% en 9,0%. De plasma creatinine concentratie is 53 μmol/L.

5. Is er nu sprake van microalbuminurie?

Ja, er is sprake van microalbuminurie. De ratio is 9 mg/mmol, dit is hoger dan de 3,5 g/mol die bij vrouwen als grens gehanteerd wordt. Bij mannen wordt een grens van 2.5 g/mol gehanteerd.

6. Hoe verklaart u de daling van de plasma creatinine concentratie? Vindt u dit een gunstige ontwikkeling? Hoe is de eGFR nu?

Het plasmacreatinine is gedaald doordat het GFR is toegenomen. Dit komt door een hogere bloeddruk. De druk in de glomeruli stijgt, waardoor er sprake is van hyperfiltratie. De eGFR is nu 132 ml/min/1,73m².

7. Wat is nu uw beleid?

Er wordt een ACE-remmer gegeven om de bloeddruk te verlagen en vanwege de nierfunctie beschermende werking. De diabetes mellitus moet nog beter gereguleerd worden.

8 jaar later is de bloeddruk 145/100 mmHg. De plasma kreatinine concentratie is 108 μmol/L. De eiwituitscheiding is 5 gram per dag.

8. Hoe is de eGFR nu? Wat is, ook gezien de proteïnurie, uw waarschijnlijkheidsdiagnose?

De eGFR is nu 55 ml/min/1,73m². De waarschijnlijkheidsdiagnose is diabetische nefropathie. De definitie van diabetische nefropathie is een complicatie van diabetes mellitus. Er is hier sprake van wanneer er een proteïnurie is van meer dan 0,5 mg/24 uur gepaard gaande met een verminderde GFR en hypertensie

9. U vraagt de oogarts in consult om u te helpen deze diagnose te bevestigen. Welk onderzoek moet die voor u doen en welk antwoord verwacht u?

De oogarts zal een fundoscopie uitvoeren. Dit is nodig om onderscheid te maken tussen diabetische nefropathie of een andere nieraandoening. Wanneer er sprake is van proliferatieve nefropathie (woekering van bloedvaten in de retina) is diabetische nefropathie waarschijnlijk. Dit verwacht je dan ook bij deze patiënt.

10. Welke behandeling stelt u in als de diagnose bevestigd wordt? En wat doet u als dit niet het geval blijkt te zijn?

De behandeling blijft grotendeels hetzelfde door de bloedsuiker en de bloeddruk te reguleren. Er moet een zoutbeperkt dieet gegeven worden. Voor de retinopathie kan er gelaserd worden. Wanneer er geen diabetische nefropathie blijkt te zien moet de oorzaak van de nierziekte achterhaald worden.

Casus 3

Bij de huisarts komt een 62-jarige patiënt D. Mellitus (gewicht 75 kg en BMI 25) op consult voor controle. Circa een jaar geleden heeft de arts diabetes type II gediagnosticeerd en is hij, na niet medicamenteuze behandeling, ook gestart met een oraal antidiabeticum. De huisarts meet de bloeddruk: 175/105 mmHg. Hij neemt bloed af en laat de patiënt thuis bloeddrukmetingen verrichten. Gemiddeld, over verschillende metingen, bedraagt de bloeddruk 165/100 mmHg. Laboratoriumonderzoek: serum creatinine: 139 micromol/L. Serum kalium: 4,5 mmol/L. HbA1c 8,5% (69 mmol/L). eGFR (MDRD): 48 ml/min/1.73 m². Proteïnurie +. Verder blijkt uit de anamnese dat de patiënt rookt (2-3 pakjes per week) en drinkt (35 eenheden per week). Het ECG laat afwijkingen van linker ventriculaire hypertrofie zien. Er zijn geen Cushing symptomen.

• Probleem van de patiënt.

1. Werkdiagnose (ernst, oorzaak, mogelijke gevolgen).

• We hebben een slecht gereguleerde diabetes ondanks de niet-medicamenteuze en medicamenteuze maatregelen: HbA1c = 8,5% (boven normaal).

• Hypertensie: P_syst > 160 mm Hg (streefwaarde = 130 mm Hg).

• LV-hypertrofie: eindorgaanschade. LV-hypertrofie is een uiting van een verhoging van de afterload en hypertensie. Dit houdt dus in dat het al een tijdje gaande is waardoor er een reactief moment ontstaat in de hartspiercel. De afterload is verhoogd, de hartspier gaat groeien: hypertrofiëren.

• Stadium 3 chronische nierinsufficiëntie (GFR 48 mL) met proteïnurie (pathologisch: verdikking van de glomerulaire basaalmembraan, toename van het mesangiale matrix materiaal en glomerulosclerose)

• Alcoholisme

Werkdiagnose: diabetische nefropathie met hypertensie en eindorgaanschade.

1. Evaluatie bestaande therapie (effectiviteit, bijwerkingen, therapietrouw).
   Effectiviteit:

• Therapie met oraal antidiabeticum (metformine) onvoldoende werkzaam.

• Adviezen met betrekking tot:
  Bijwerkingen: n.v.t.
  Therapietrouw: n.v.t.

• Doel behandeling (curatief, symptomatisch, preventief, palliatief). Op de lange termijn willen we geen micro- en macrovasculaire schade bij deze patiënt. Verder zien we de nier erg achteruit gaan, er is nu al sprake van stadium III, dus dat willen we ook af gaan remmen.
  Dus het doel van de behandeling is: (secundaire) preventie van micro- en macrovasculaire complicaties en remming van de progressie nefropathie. Dit kan door:

• Behandeling van de hypertensie.

• Aanpakken van andere risicofactoren (roken, alcohol, cholesterol).

• Het optimaliseren van de instelling voor diabetes mellitus.

• Preventie cardiovasculaire complicaties en achteruitgang nierfunctie

• Behandelingsmogelijkheden (indicatiegericht).

• Niet-medicamenteus:

• Stoppen met roken.

• Verminderen overmatig alcoholgebruik.

• Beperking zoutinname en eiwitinname.

• Medicamenteus:

• Behandeling van de hypertensie:

1. ACE-remmers: remmen het ACE enzym waardoor er minder angiotensine I wordt omgezet in angiotensine II. Hierdoor daalt het aldosteron gehalte in het bloed. Ook verminderd de sympathische invloed. Hierdoor treedt vasodilatatie op.

2. AT₁-receptorantagonisten: Door blokkade van de AT₁-receptor kan angiotensine II niet binden en wordt het RAAS-systeem geremd.

3. Renineremmers: remt RAAS-systeem.

4. Diuretica (met name thiazidediuretica): zorgen voor een verhoging van de natriumchloride en water uitscheiding door de terugresorptie in de nieren te verminderen. Vaak is deze werking gebasseerd op de remming van de Na/Cl cotransporter.

5. Ca-antagonisten: remmen de calciuminstroom in de cel. Hierdoor laten zij de prikkelgeleiding en de contractie van hartspiervezels afnemen.

6. β-blokkers: blokkeert de bèta receptoren, waardoor adrenaline niet kan binden en de sympathische invloed wordt uigesloten.

De eerste keus zijn hier de ACE-remmers, omdat zij naast de werking ook de progressie van de nieraandoening afremmen bij diabetes mellitus: renoprotectie.

• Beleid therapie diabetes aanpassen: nu niet van toepassing. Wel is het belangrijk om te weten dat het gedaan moet worden. De dosis metformine moet worden verhoogd en er moeten andere middelen ingezet worden.

• Cardiovasculair risico reductie: een statine en ASA (acetylsalicylzuur), nu niet van toepassing. Cholesterol versterkt immers het atherosclerotische proces. ASA is een trombocytenaggregatieremmer.

• Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt (selecteer uit de groep een middel en ga na of dit middel geschikt is voor deze patiënt (contra-indicaties, bijwerkingen) en kies vorm, dosis en doseerfrequentie).

• Keuze geneesmiddel: lisinopril, en ramipril hebben de voorkeur bij langdurige secundaire preventie en hypertensiebehandeling. Lisinopril wordt niet gemetabolsieerd. Ramipril wel. Beide medicijnen worden uitgescheiden door de nieren. Ramipril zou in mindere mate afhankelijk zijn van de nierfunctie. Dit is hier van belang omdat de nierfunctie slecht is. De keuze valt hierdoor op ramipril. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: orthostatische hypotensie en prikkelhoest. Contra-indicaties zijn overgevoeligheid van ACE-remmers en angio-oedeem. Interacties kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica. Er is dan een risico op hyperkaliëmie. Dit risico bestaat ook bij gelijktijdig gebruik van aldosteronantagonisten of bètablokkers. Ook kunnen ACE-remmers nierinsuffieciëntie veroorzaken. Ook kan een ACE-remmer bij diabetici het risico op hypoglykemie vergroten, waardoor vaak de insulinedosering opnieuw moet worden ingesteld.

• Dosering: ramipril capsules/tabletten 1,25 mg per dag (begindosering, vanwege de slechte nierfunctie). De filtratiedruk zakt, het kan dus zijn dat deze zo sterk zakt dat de nierfunctie sterk afneemt. Daarom wordt er in lage doseringen begonnen.

• Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

  Recept:
  Dr. X
  Afdeling Nefrologie
  UMC Utrecht
  Tel 088-75xxxxx
  Datum: xx-maand xxxx
  R/ ramipril 1,25 mg capsule
  Capsules dtd 15
  S. 1 d.d. 1 tablet. In de avond capsule met water innemen.
  Voor: Mevr. D. Mellitus.
  Adres: Nierstraat 2, Utrecht Paraaf: Q
  Het medicament moet ’s avonds worden ingenomen vanwege het risico op hypotensie, de patiënt heeft ’s avonds minder risico op flauwvallen omdat hij toch gaat slapen.

• Informeer patiënt (gewenste werking, mogelijke bijwerkingen, inname instructie):

• Het moet duidelijk zijn dat de patiënt deze middelen levenslang moet gebruiken en dat het ook van belang is dat dit goed gebeurd.

• Uitleg over eventuele bijwerkingen: prikkelhoest en orthostatische hypotensie zijn de belangrijkste. Bij ontwikkelen van angio-oedeem onmiddellijk stoppen met de medicijnen.

• Plan controle en vervolg (werking, bijwerking, therapietrouw). Na twee weken laten we mevrouw op controle komen en hier controleren we:

• De bloeddruk, geglycolyseerd Hb (diabetesinstelling), het plasmacreatinine en de plasma K⁺.

• Controle therapietrouw (ACE-concentratie bepalen) en bijwerkingen.

• Eventueel de dosering van ramipril ophogen (tot max 5 mg d.d.).

Na drie maanden vindt een volledige controle plaats met daarin controle van de de nierfunctieparameters, de bloeddruk, het gewicht, de therapietrouw, etc.

Opdracht 2

Man, 35 jaar, heeft het syndroom van Alport (een erfelijke nierziekte), waardoor hij een chronische nierinsufficiëntie heeft ontwikkeld. Hij is verpleeghuisarts en werkt nog volledig. Binnenkort moet hij met nierfunctievervangende behandeling starten. Hij heeft een Bourgondische levensstijl en zijn BMI is 29. Hij is graag op zichzelf en heeft weinig goede vrienden. Hij is getrouwd en heeft een dochter van ruim 1 jaar. Hij heeft geen broers of zusters. Zijn echtgenote is 32 jaar en verder gezond. Vader heeft overgewicht, hypertensie en DM type II. Moeder is gezond, maar heeft wel microscopische hematurie.

Patiënt komt in aanmerking voor niertransplantatie. Tegenwoordig wordt een niertransplantatie pre-emptief (voordat gestart wordt met dialysebehandeling) uitgevoerd. Voorkomen van noodzaak tot dialysebehandeling verbetert de prognose op lange termijn en geeft een betere kwaliteit van leven. Om dit goed te kunnen plannen is dan eigenlijk wel een levende donor nodig.

1. Leg aan patiënt uit van welke donoren een bij hem te implanteren nier in principe afkomstig zou kunnen zijn. Bekijk daarna de specifieke gegevens die boven vermeld zijn en kom bij deze patiënt tot een conclusie.

Er kan gekozen worden voor een levende donor of een postmortale donor. Voor een postmortale donor kom je op een wachtlijst. Bij deze patiënt kan de donor niet de vader zijn vanwege het overgewicht, hypertensie en diabetes mellitus type II. Ook komt de moeder niet in aanmerking vanwege de microscopische hematurie. Ook wordt er geen aanspraak gedaan op zijn vrouw, omdat ze een erg jonge dochter hebben waarvoor ze niet een leven zonder ouders voor haar willen riskeren. Goede vrienden heeft hij niet, er zou dus of gekeken moeten worden naar een anonieme donor of postmortaal.

2. Geef hem globale informatie over de resultaten van niertransplantatie op langere termijn.

De vijfjaarsoverleving bij een transplantatie van een nier van een levende donor is beter dan bij een transplantatie van een nier van een overleden donor. De resultaten van niertransplantatie op langere termijn worden vooral bepaald door het vroegtijd overlijden van de ontvanger en chronische rejectie.

3. Vertel hem wat de lange termijn complicaties zijn van de bij transplantatie noodzakelijke chronische immunosuppressieve behandeling.

Hierbij is er een verhoogde kans op infectie en maligniteit. Bij maligniteiten zijn dit vooral virus gerelateerde maligniteiten als het plaveiselcelcarcinoom (HPV) en het Non-Hodgkin-lymfoom (Epstein Barr Virus).

Het lukt niet om op korte termijn tot een niertransplantatie over te gaan en patiënt moet starten met dialysebehandeling.

4. Leg aan deze patiënt in grote lijnen uit wat de verschillen zijn tussen hemodialyse en peritoneaaldialyse. Welke vormen van hemodialyse en peritoneaaldialyse kent u?

Hemodialyse	Peritoneaaldialyse
3x 3-4uur per week	4x 45-60 minuten per dag
Ziekenhuis	Thuis
Extracorporaal	Intracorporaal
Passief	Actief
Intermitterend	Continue
Dieet/vochtbeperking	Geen dieet/vochtbeperking

Vormen van hemodialyse:

• Hemodialyse: uitwisseling van stoffen tussen bloed en dialysaat door een membraan op basis van concentratieverschillen.Er wordt een tegenstroomprincipe toegepast. Er is vooral klaring van micromoleculaire stoffen.Ook kan er tijdens hemodialyse water aan het lichaam worden onttrokken door middel van ultrafiltratie.

• Hemofiltratie: transport van water en opgeloste stoffen op basis van hydrostatische drukverschillen. De grote hoeveelheid filtraat wordt vervangen door infusie van een steriele substitutievloeistof. Hierbij is de klaring van grote en kleine moleculen gelijk.

• Hemodiafiltratie: combinatie van hemodialyse en hemofiltratie.

Vormen van peritoneaaldialyse:

• Continue ambulant peritoneale dialyse: meest toegepaste vorm. Er is continu dialysaat in de peritoneale holte van de patiënt aanwezig.Dit wordt viermaal per dag door de patiënt zelf ververst.

• Continue cyclische peritoneaal dialyse: Er is continu dialysaat in de peritoneale holte van de patiënt aanwezig. In de nacht wordt de patiënt aan een cycler aangesloten, die zorgt 2-3 keer voor verversing van het dialysaat.

• Intermitterende peritoneale dialyse: de dialyse vindt tweemaal per week gedurende 20 uur plaats. De patiënt is hierbij aangesloten op een cycler, die het dialysaat elk uur ververst. De effectiviteit is echter gering: vaak treedt onderdialyse op.

• Nachtelijke peritoneale dialyse: die dialyse vind alleen ’s nachts plaats. Dit wordt toegepast bij patiënten met een hoge peritoneale resorptie van glucose. Langdurig verblijf van het dialysaat zou dan zorgen voor hypervolumie.

• Welke kleine chirurgische ingreep is noodzakelijk voor met hemodialyse begonnen kan worden? Hoe zit dit bij peritoneaaldialyse?

  Bij hemodialyse moet er voor de dialyse een arterioveneuze fistel worden aangelegd tussen de a. radialis en de v. cephalica. Dit geldt voor de chronische dialyse. Op korte termijn kan er een katheter worden aangebracht in de v. subclavia. Voor peritoneaaldialyse moet een katheter worden aangelegd naar de buikholte.

• Vanwege zijn medische achtergrond wil hij ook graag precies weten hoe bij beide behandelvormen de verwijdering van afvalstoffen uit het bloed plaats vindt. En hoe zit dat met de verwijdering van overtollig vocht?

  Bij hemodialyse is er sprake van uitwisseling van stoffen tussen bloed en dialysaat op basis van concentratieverschillen. Er is vooral klaring van micromoleculaire stoffen. Er wordt tijdens de hemodialyse water aan het lichaam worden onttrokken door middel van ultrafiltratie op basis van een drukverschil. Bij hemofiltratie is er sprake van transport van water en opgeloste stoffen op basis van hydrostatische drukverschillen. De grote hoeveelheid filtraat wordt vervangen door infusie van een steriele substitutievloeistof. Hierbij is de klaring van grote en kleine moleculen gelijk.

Bij peritioneaaldialyse wordt er een hoeveelheid dialysaat in de peritoneaal holte gebracht met een hoge concentratie glucose. Door de osmotische gradiënt die hierdoor ontstaat vloeistoftransport naar de peritoneaal holte. Het transport van stoffen uit het bloed treedt op via diffusie en convectie. Convectie is het transport van opgeloste deeltjes tegelijk met het vloeistoftransport.

• Leg uit welke invloed de uiteindelijke keuze zal kunnen hebben op de mogelijkheid om volledig te blijven werken. Heeft de keuze van behandeling gevolgen voor het dieet?

Blijven werken zal met hemodialyse lastig voor hem worden. Door de hemodialyse voelt de patiënt zich beroerd, tussen de dialyse in moet water goed gedoseerd ingenomen worden, er moet met zoutinname en eiwitinname ook rekening worden gehouden. Dieetdiscipline wordt dus ook verwacht van de patiënt. Bij hemodialyse is deze dieetbeperking strenger.

Op grond van alle informatie kiest onze collega ervoor om te starten met peritoneaaldialyse. In de eerste maanden na het starten neemt het lichaamsgewicht met bijna 6kg toe. Ook zijn de bloedsuikerwaarden regelmatig tussen de 10 en 15 mmol/L. Tot slot ontstaat een hypercholesterolemie van betekenis.

Hoe verklaart u deze ontwikkelingen? Wat kunt u doen om dit probleem aan te pakken?

De toename van het lichaamsgewicht komt doordat er te veel resorptie van glucose uit het dialysaat optreedt. Hierdoor ontstaat er geen osmotische gradiënt en is er te weinig vloeistoftransport naar de peritoneaalholte. De patiënt raakt overvuld. Daarnaast is er een hoge resorptie van glucose uit het dialysaat, die gelijk staat aan een extra inname van 500 kcal per dag. Dit kan zorgen voor overgewicht. De hoge resorptie van glucose uit het dialysaat is ook de verklaring voor de hoge bloedsuikerwaarden bij de patiënt. Tijdens peritoneaaldylase treedt vaak verlies van plasma-eiwitten op naar het dialysaat. Dit kan leiden tot hypercholesterolemie.

Om dit probleem aan te pakken kan de samenstelling van het dialysaat worden aangepast. Zo kan het glucosegehalte naar beneden worden aangepast en een hogere frequentie van verversing. Daarnaast kan aan de patiënt dieetadvies worden gegeven. Ook moet een behandeling met statines worden gestart.

In de maanden hierop volgend doen zich drie perioden met buikvliesontsteking voor. Hij is er alle keren flink ziek bij en heeft veel verzuim op zijn werk.

Hoe presenteert een patiënt die peritoneaaldialyse doet zich met peritonitis?

Het beeld van een patiënt met peritonitis bij peritoneaaldialyse kan variëren in ernst. De patiënt heeft meestal buikklachten. Ook kan er sprake zijn van koorts, misselijkheid en braken. Daarnaast is er een troebel dialysaat.

Wat zijn de diagnostische criteria?

• Troebel dialysaat (leukocyten >100x10⁶ per liter).

• Buiksymptomen.

• Micro-organismen in het dialysaat.

Als twee van bovenstaande criteria aanwezig zijn, is er sprake van peritonitis.

Wat zijn de meest voorkomende verwekkers van bacteriële peritonitis bij peritoneaaldialyse?

De meest voorkomende verwekkers zijn S. epidermis, S. Aureus, Streptococcus sp., micrococcus sp. en corynebaderium sp. Dit zijn grampositieve bacteriën van de huidflora en het vormt 75% van de gevallen. De andere 15% wordt veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën. De laatste 10% wordt gevormd door schimmels en gisten.

Hoe is de behandeling?

Er wordt direct een behandeling gestart intraperitoneaal toegediende antibiotica met aminoglycoside.

De derde peritonitis werd veroorzaakt door candida albicans. Het advies luidt dan om de peritoneaaldialysecatheter te verwijderen omdat deze infectie anders niet te bestrijden is. Patiënt heeft het gehad met de peritoneaaldialyse en besluit om over te gaan op hemodialyse. Hij krijgt onder echocontrole een katheter in de rechter vena jugularis en gaat over op hemodialyse, 3x 3uur per week in de ochtend, in het ziekenhuis. Tevens wordt een arterioveneuze fistel in de rechter onderarm aangelegd. Nadat de fistel gerijpt is en de dialyses stabiel verlopen, wil patiënt weer aan het werk. Hij is echter driemaal per week door de dialyse een ochtend niet aanwezig. De middag na de dialyses is hij niet erg fit en vaak duizelig. Zijn bloeddruk, die eerst goed was, is nu de dag voor een hemodialysebehandeling thuis erg hoog. Tijdens de dialyse stort de bloeddruk vaak in en is hij hondsberoerd. Per dialyse moet ook veel vocht worden onttrokken; 4 liter. Hij wil een andere vorm van hemodialyse om deze problemen te voorkomen.

Hoe verklaart u het verschil in regulatie van de bloeddruk tijdens hemodialyse en peritoneaaldialyse?

Peritoneaaldialyse wordt elke dag een paar keer gedaan, hierbij is de bloeddruk redelijk constant. Bij hemodialyse is er 3 dagen lang alleen maar vochtinname en dit moet dan binnen korte tijd worden verwijderd. Hierdoor onstaan schommelingen in de bloeddruk.

Waarom daalt de bloeddruk zo sterk tijdens de hemodialysebehandelingen?

Zie 13, door het onttrekken van vocht ontstaat er hypovolumie.

Noem twee alternatieve vormen van hemodialyse die het voor de patiënt beter mogelijk zouden maken weer volledig in het arbeidsproces te worden opgenomen.

• Nachtelijke dialyse.

• Minder vocht per keer, dus 5-6x per week 2 uur.

Leg uit waarom deze alternatieve behandelingsvormen ook de bloeddrukproblemen bij patiënt kunnen oplossen.

Doordat er minder vocht per keer wordt onttrokken, zal er meer balans gevonden worden in de bloeddruk.

Practicum 1 – Nefropathologie

Normaal nierbiopt

Een glomerulus bestaat uit een netwerk van capillairen die een kluwen vormen. Deze capillairlissen worden bij elkaar gehouden door mesangium. Dit is de binnenste laag van de glomerulus die de basaalmembraan omringt. Het mesangium bestaat uit matrix en mesangiumcellen. Dit zijn een soort bindweefselcellen die structurele steun en contractiele activiteit leveren aan de capillairen. Normale glomeruli bevatten fraai ontplooide capillairlissen en een dunne basaalmembraan (glomerulaire basaalmembraan: GBM) die aan de binnenzijde bekleedt is met endotheelcellen en aan de buitenzijde met podocyten. Verder bevat de glomerulus nog een enkele laag partiëtale epitheelcellen en een open ruimte van Bowman. Het tubulointerstitium is het gebied tussen de glomeruli, hier liggen de tubuli dicht tegen elkaar aan zonder tussenliggende ruimte. De proximale tubulusepitheelcellen bevatten ruim cytoplasma, basaal gelegen kernen en een borstelzoom aan de apicale zijde waarmee ze vaak het hele lumen innemen. De distale tubulusepitheelcellen zijn daarentegen meer afgeplat, meer kubisch, en bevatten centraal gelegen kernen. Atrofische tubuli kunnen voorkomen en deze worden gekenmerkt door een verdikking en schrompeling van de tubulaire basaalmembraan en interstitiële fibrose. De cellen zijn kleiner, kubisch tot afgeplat, er is een dikke basaalmembraan en de tubuli horen waarschijnlijk bij een gescleroseerde glomerulus. De interlobulaire arteriën zijn bekleed met normaal, afgeplat endotheel.

figuur 1

Aanvullende vragen

• Hoe heet de functionele eenheid van de nier waarvan de glomerulus deel uitmaakt?

  • Nefron.

• Hoeveel glomeruli bevat een menselijke nier gemiddeld?

  • 1.000.000.

• Welke vaten zorgen voor de bloedtoevoer en bloedafvoer van de glomerulus? Ziet u deze vaten terug in het biopt?

  • Het vas afferens en het vas efferens, het verschil is niet te zien.

• Welke cellen in de nier produceren renine? Waar verwacht u deze cellen te zien in dit biopt?

  • De cellen van het juxtaglomerulair apparaat: de granulaire cellen in het vas afferens. Het juxtaglomerulair apparaat is een feedback centrum waar de macula densa (hoogcilindrische cellen) de samenstelling van de urine in de gaten houdt en de Na-concentratie vaststeld. Op grond daarvan wordt er meer of minder hard gefiltreerd door meer of minder constrictie van het vas efferens. Het vas afferens produceert renine.

• Welke twee aanvullende technieken worden naast de lichtmicroscopie vaak toegepast in de nefropathologie?

  • Elektronenmicroscopie. Hiermee is de ultrastructuur goed zichtbaar. Bij sommige aandoeningen is de basaalmembraan niet goed aangelegd.

  • Immunofluorescentie. Hierbij wordt gebruik gemaakt van antistoffen gericht tegen immuuncomplexen. Als deze er zijn kunnen deze de basis vormen van een ontstekingsproces.

Diabetische nefropathie

Normale glomeruli worden vrijwel niet meer aangetroffen, in vrijwel alle glomeruli is een toename van mesangiale matrix aanwezig. Bij sterkere vergroting blijken de mesangiale noduli te bestaan uit compacte, kernarme massa’s die door capillairlissen omgeven worden. Dit wordt nodulaire sclerose genoemd. Een andere vorm is diffuse glomerulosclerose, hierbij zijn de mesangia van bepaalde glomeruli meer strengvormig verbreed door een overeenkomstig afzetting. Ook is er tubulusatrofie en interstitiële fibrose aanwezig in het tubulointerstitium (wordt IFTA genoemd). Dit gaat samen met een ontstekingsinfiltraat dat met name uit leukocyten bestaat. De atrofie is te herkennen als een schrompelende basaalmembraan en meer ruimte tussen de tubuli. Er is ook intimafibrose opgetreden (verdikking van de intima van een grote arterie door atherosclerose). In de kleinere vaatjes worden hyaliene afzettingen aangetroffen in de wand, dit wordt arteriolaire hyalinose genoemd. Hyaliene zijn plasma-eiwitten die uit het vat geperst worden enonder de endotheelcellen gaan liggen.

Aanvullende vragen

• Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetische nefropathie?

  • Hypertensie, een slechte bloedsuikerregulatie en genetische aanleg.

• Wat is de reden dat van patiënten met diabetische nefropathie vrijwel geen nierbiopt genomen hoeft te worden om de diagnose vast te stellen?

  • Omdat je al vanuit gaat, de natural history is vrij uniform. Voor diabetische nefropahtie is micro-albuminurie heel kenmerkend.

• Onder welke naam zijn de kenmerkende laesies van nodulaire sclerose in het mesangium ook wel bekend?

  • Kimmelstiel-Wilson noduli

Lupus nefritis

Lupus nefritis is een onsteking door immuuncomplexdeposities. Deze kunnen zich aan de binnenkant van het epitheel bevinden, onder het epitheel of in het mesangium. Wanneer ze zich in het mesangium bevinden kan dit leiden tot erythrocyturie. Er wordt een nieuwe basaalmembraan over de deposities gelegd omdat de epitheelcellen het liefst op hun eigen basaalmembraan staan, hierdoor ontstaan de eierrekken. Wanneer de deposities buiten het epitheel liggen heeft alleen het epitheel er last van, de GFR is ongestoord. Liggen ze aan de binnenkant van het epitheel dan gaan het endotheel zwellen en komt er een ontstekingsrespons op gang waardoor verdikking van het endotheel optreedt, dit leidt ertoe dat de GFR afneemt. Deze patiënten hebben typisch last van hypertensie, een gestoorde nierfunctie en wat proteïnurie.

Globale sclerose houdt in dat de glomerulus in zijn geheel opgevuld is door matrix en geen capillairlissen meer bevat. Endocapillaire proliferatie komt ook voor bij lupus nefritis en houdt in dat de glomerulus wel ontplooid is, maar dat hij een segmentale toename van mesangium- en endotheelcellen bevat waardoor de capillairlissen dichtgedrukt worden. In deze gebieden worden soms ook dubbelcontouren van de GBM aangetroffen. Vaak wordt er ook een toename van de pariëtale cellen gezien die de capillairen dichtdruk en soms de vorm heeft van een halve maan (extracapillaire proliferatie of cresent genoemd). De GBM is onregelmatig verdikt en er zijn op meerdere plaatsen deposities van immuuncomplexen (herkenbaar als witte puntjes, ook wel eierrekdeposities genoemd) aantoonbaar. Deze immuuncomplexen kunnen ook herkenbaar zijn als spikes.

Aanvullende vragen

• Welke verschillende klassen onderscheidt men volgens de WHO-classificatie van nieraandoeningen bij SLE?

  • Klasse I: licht-microscopisch geen afwijkingen maar bij fluorescentie wel immuuncomplexen aantoonbaar.

  • Klasse II: mesengiale celproliferatie, hematurie door immuuncomplexvorming.

  • Klasse III: proliferatieve Lupus waarbij minder dan 50% van de glomeruli met een reactiepatroon met toename van cellen die door een proliferatieve respons zijn aangedaan. Door neerslaan van complexen en in-situ-vorming ontstaat er hematurie en proteïnurie (lokaal subendotheliaal).

  • Klasse IV: proliferatieve lupus waarbij meer dan 50% van de glomeruli met een reactiepatroon met toename van cellen die door een proliferatieve respons zijn aangedaan. Er ontstaat hier ook een nierinsufficiëntie en het komt meer diffuus subendotheliaal voor.

  • Klasse V: membraneuze lupus.

  • Klasse VI: Eindstadium met alleen nog maar verlittekening (>90%)

• In welke klasse(n) zou u dit biopt indelen?

  • Klasse IV en V.

• Wat verwacht u te zien bij immunofluorescentie onderzoek van dit biopt?

  • Immuuncomplexen. (IgM, IgG, IgA, C1 en/of C3)

Wigexcisie transplantaatnier

De glomeruli en de tubuli bevatten geen kernen, dit duidt op ernstige infarcering van het weefsel. Ook het interstitiële bloed kan hierbij passen. Dieper in het weefsel is nog wel wat vitaal weefsel aanwezig, de tubulusepitheelcellen liggen daar vaak los in de tubulaire lumina. Dit wijst op acute tubulusnecrose. De tubulusepitheelcellen zijn goed in staat zich te regeneren, dit is zichtbaar als mitosefiguren. Er wordt een dicht lymfocytair ontstekingsinfiltraat gezien dat massaal de tubuli aantast. Dit past bij een tubulointerstitiële rejectie. Een lengtedoorsnijding van een interlobulair arterie toont een dichtgedrukt lumen en gezwollen endotheel. Er zijn veel lymfocyten herkenbaar onder en tussen de endotheelcellen. Dit is een beeld dat past bij een vasculaire rejectie.

Aanvullende vragen

• Noem de verschillende soorten van rejectie die kunnen voorkomen in een transplantatienier.

  • Onderscheid op type:

    • Humoraal (op basis van antistoffen). Er is sprake van een tubulo-interstitiële vorm en een vasculaire vorm.

    • Cellulair (op basis van T-cellen).

  • Onderscheid op basis van tijdstip:

    • Hyperacuut: meteen trombose.

    • Acuut: eerst gaat het goed, er is enige functie. Na een paar weken gaat de functie hard achteruit en komen de lymfocyten onder het epitheel te liggen.

    • Chronisch: dit treedt pas jaren later op, een remoddeling door toename van het bindweefsel (borderline).

  • Onderscheid naar plaats:

    • Interstitium (graad I) of vaten (graad II). Bij deze meneer gaat het om de vaten, er is sprake van een vasculaire rejectie. Dit treedt echter vrijwel nooit op zonder interstitiële rejectie.

• Wat is de standaardbehandeling voor rejectie?

  • Immunosuppressiva en bij een humorale oorzaak een transfusie.

• Hoe behandelt men acute tubulusnecrose?

  • Ondersteunend. Het weefsel kan vaak nog herstellen. Soms is kortdurend dialyse nodig ter ondersteuning.

• Wat zijn behalve acute tubulusnecrose en rejectie nog meer oorzaken voor het falen van een transplantatienier?

  • Chirurgische problemen: de aansluiting postrenaal naar de blaas of naar de vaten is geen succes.

  • De nierziekte komt terug in het nieuwe orgaan.

  • Immuunsupressie zorgt voor actief worden van het BK-virus, waardoor een nefropathie ontstaat.

  • Toxiciteit van medicatie

Verplichte stof: Chronische insufficiëntie van de nier

Algemeen

Chronische nierinsufficiëntie is een langdurige achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Welk stadium van nierinsufficiëntie iemand heeft, hangt af van de geschatte GFR (met behulp van de MDRD-formule) en de aanwezigheid van microscopische albuminerie of proteïnurie. De volgende tabel geeft dit goed weer:

Aangepaste tabel, naar: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4^e druk 2009, blz. 244, tabel 14.1

Personen in stadium 1 en 2 hebben een normale nierfunctie of een licht verminderde nierfunctie, met tekenen van nierschade. Hiervan is sprake indien bij herhaalde metingen een albuminurie groter of gelijk aan 30mg per 24 uur of een proteïnurie wordt gevonden. Bij stadium 3, 4 en 5 is albuminurie en proteïnurie geen vereiste meer, maar is het staidum afhankelijk van de GFR.

Vanaf een GFR van 60 ml/min zijn er objectieve afwijkingen waar te nemen bij een patiënt met chronisch nierfunctieverlies. Vanaf een GFR van 25 ml/min ontstaan daarnaast subjectieve afwijkingen. Bij een GFR rond de 10 ml/min wordt begonnen met chronische nierfunctievervangende therapie.

De prevalentie in Nederland wordt per stadium als volgt geschat:

• Stadium 1 en 2 766.000 personen

• Stadium 3 525.000 personen

• Stadium 4 24.000 personen

Vermoedelijk zijn deze getallen iets te hoog, maar het geeft wel een beeld van de omvang van het probleem.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij onherstelbaar verlies van functioneel nierweefsel blijkt dat de nier lang in staat is om haar taken uit te voeren en het interne milieu te handhaven. Wanneer er verlies van nefronen optreedt, gaan de resterende nefronen zich functioneel en structureel aanpassen om de totale GFR op peil te houden. Dit principe wordt ook wel de intact nefronhypothese genoemd. De overgebleven nefronen passen de water- en zoutbalans aan, zodat de GFR per nefron zal toenemen. Deze aanpassingen houden het interne milieu constant, maar zorgen ook voor een hogere werkdruk op de nefronen. Ook zullen er veranderingen optreden in de nierfunctieregulerende neuronen: een stijging van het plasma-aldosteron en het parathormoon en een daling van ADH. De resterende intacte nefronen staan dus onder invloed van sterkere omgevingsstimulatoren. Op de korte termijn houden de nefronen de nierfunctie op peil, maar doordat ze chronisch overbelast worden, is hun levensduur verkort.

Ook bij normale mensen neemt de GFR met de leeftijd af, maar dit blijft echter meestal zonder klinische gevolgen. Bij mensen met een chronische nierziekte ongeacht de oorzaak gaat de nierfunctie progressief, lineair achteruit. Een knik in deze lijn wijst waarschijnlijk op een additionele aandoening met nierfunctieverlies.

De achteruitgang van de nierfunctie berust op glomerulosclerose, die het gevolg is van de hemodynamische overbelasting van nefronen (Brennerhypothese): een hogere intraglomerulaire druk en een toegenomen filtratie van macromoleculen. Dit heeft mechanische schade tot gevolg, wat uiteindelijk leidt tot epitheelproliferatie, vacuolisatie en loslating van de epitheelcel van de basale membraan. Hierdoor zal de passage van macromoleculen weer toenemen. Uiteindelijk worden ook de mesangiumcellen aangetast, waardoor deze ook gaan proliferen en de matrix productie toeneemt. De verhoogde intraglomerulaire druk kan het gevolg zijn van (een combinatie van):

• afferente (preglomerulaire) vasodilatatie

• efferente (postglomerulaire) vasoconstrictie veroorzaakt door angiotensine II, één van de compensatiemechanismen van de intacte nefronen

• toegenomen systemische bloeddruk zonder adequate afferente vasoconstrictie.

Volgens de Remuzzi-hypothese is proteïnurie niet alleen een symptoom van nierschade, maar verergert dit de nierschade ook. Het zou namelijk leiden tot tubulo-interstitiële schade en daardoor een centrale rol spelen in de pathogenese van progressief nierfalen. Proteïnurie is dan ook een belangrijk te beïnvloeden parameter met renaal beschermend resultaat. Andere factoren die bijdragen aan een versnelde glomerulosclerose zijn genetische factoren, hyperlipedemie, glomerulaire trombosering, calcium- en fosfaatstoornissen en tubulo-interstiële schade.

De meest voorkomende oorzaken van chronische nierinsufficiëntie zijn: Diabetes Mellitus, congenitale/erfelijke nierziekten (o.a. cystenieren) en glomerulonephritis.

De diagnostiek

Als een patiënt een gestoorde nierfunctie blijkt te hebben, moet worden vastgesteld of het om een acuut of chronisch nierfunctieverlies gaat. In het geval van acute nierinsufficiëntie is de schade namelijk vaak nog (deels) reversibel als er snel ingegrepen wordt en daarom moet er versneld diagnostiek naar het onderliggende lijden worden uitgevoerd. Belangrijk bij de differentiatie zijn:

• Oude plasmacreatininewaarden: verhoogde waarden wijzen richting chronisch, normale waarden richting acuut.

• Echografie: kleine (

• Laboratoriumwaarden: een combinatie van anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en een verhoogd parathormoon treedt pas op bij chronische nierinsufficiëntie.

Als er sprake is van chronische nierinsufficiëntie moet in de eerste plaats de oorzaak achterhaald worden. Op deze manier kan worden vastgesteld of er mogelijkheden zijn voor therapeutisch ingrijpen, waardoor verder verlies van nierfunctie kan worden voorkomen. Wanneer hiervan geen sprake meer is, zal de diagnostiek zich vooral richten op de gevolgen van nierfunctieverlies om op die manier de symptomen te bestrijden. Belangrijk hierbij is dat een groot deel van deze symptomen een verdere achteruitgang van de nierfunctie kunnen bevorderen. Het meten van de plasmacreatininewaarde moet regelmatig gebeuren om (het verlies van) de nierfunctie en het effect van therapie te vervolgen. De controlefrequentie is afhankelijk van de klachten, ernst en progressie.

De nierfunctie kan op verschillende manieren worden bepaald:

• Schatting met behulp van de Cockroft-Gault of MDRD formule.

• Klaring van creatinine meten

• Klaring van radioactief gelabelde markers meten

Preventieve therapie

De preventieve therapie bij chronische nierinsufficiëntie bestaat uit een dieet en medicamenteuze behandeling. Het progressieve nierfalen bij patiënten met een nierziekte wordt namelijk veroorzaakt door een hoge (glomerulaire) bloeddruk en/of proteïnurie. Daarom zijn strikte bloeddrukregulatie, ACE-remmers en een eiwitbeperkt dieet geïndiceerd om deze progressie van nierfunctieverlies af te remmen. Bij patiënten met een GFR hoger dan 60 ml/min moet normalisering van de eiwitinname plaatsvinden (1,1 g/kg/dag). Bij een GFR lager dan 60 ml/min wordt er een eiwitbeperkt dieet (0,75 g/kg/dag) ingesteld. Hiermee kan de progressie van het nierfunctieverlies worden geremd. Op korte termijn verslechtert de nierfunctie door een eiwitbeperkt dieet, waarschijnlijk doordat de intraglomerulaire druk daalt. Op de lange termijn is de nierfunctie echter beter, omdat de glomeruli minder beschadigen en de proteïnurie afneemt.

De medicamenteuze therapie bestaat in de eerste plaats uit het verlagen van de bloeddruk naar de streefwaarde van 125/75 mmHg (bij patiënten met proteïnurie 1gram). ACE-remmers hebben naast hun werking als antihypertensiva een extra rol: ze verlagen naast de systemische bloeddruk ook de intraglomerulaire bloeddruk (door dilatatie van de efferente arteriole), ze verminderen de proteïnurie en ze hebben door hun antifibrotische werking. Hierdoor hebben zij een renoprotectief effect. Een voorwaarde voor een effectieve behandeling met ACE-remmers is een gestimuleerd renine-angiotensinesysteem. Dit kan bereikt worden door een zoutbeperking of co-prescriptie van diuretica. Je begint met een lage dosering van de ACE-remmer. De reden hiervoor is het sterke hypotensieve effect en het feit dat ACE-remmers renaal geklaard worden. Uiteindelijk wordt er naar gestreefd deze middelen zo hoog mogelijk toe te dienen. Ongewenste effecten van ACE-remmers zijn hypotensie en stijging van het plasmakalium. Vlak na toediening van ACE-remmers zal de GFR dalen, dit wordt geaccepteerd omdat dit wijst op afname van de intraglomerulaire druk en dit is op langere termijn gunstig.

Omdat er bij ernstige nierinsufficiëntie vaak ook een volumeoverschot is (bijdragend aan de aanwezige hypertensie), wordt er ook behandeld met diuretica. Lisdiuretica zijn de middelen van eerste keus.

Ook van ANGII-antagonisten is aangetoond dat zij de nierfunctie op lange termijn beschermen. Bij bijwerkingen van ACE-remmers kan worden overgegaan op deze middelen.

Nierfunctievervangende therapie

Veel patiënten met chronische nierinsufficiëntie zullen ondanks het dieet en de medicamenteuze maatregelen, uiteindelijk nierfunctievervangende therapie nodig hebben.

<

p>Met nierfunctievervangende behandeling wordt over het algemeen gestart bij een GFR van

Uremisch syndroom

Er zijn twee factoren bepalend voor de symptomen van een patiënt met chronische nierinsufficiëntie. Ten eerste de specifieke ziekte die ten grondslag ligt aan de nierinsufficiëntie en ten tweede de algemene gevolgen van de nierinsufficiëntie, die we ook wel het uremisch syndroom noemen. Pas in late stadia van nierinsufficiëntie ontstaan subjectieve klachten van het uremisch syndroom. In vroege stadia bestaan er echter al afwijkingen die behandelt moeten worden.

Patiënten met chronische nierinsufficiënte hebben een hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Deze problemen nemen niet alleen toe bij terminale nierinsufficiëntie, maar zelfs bij een matig gestoorde nierfunctie blijkt dit al het geval te zijn. Er zijn hiervoor meerdere oorzaken voor de cardiovasculaire complicaties, namelijk:

• Hypertensie

• Een ongunstig lipidenprofiel

• Ophoping van homocysteïne en AGE’s, door verminderde renale klaring hiervan.

• Afwijkingen in het calcium-fosfaatmetabolisme leidend tot versnelde atherosclerose. Calcium-fosfaatverbindingen slaan bijvoorbeeld neer in onder andere de coronairarteriën. Daarnaast kunnen er klepstenoses ontstaan.

• Anemie, met als gevolg een toegenomen hartfrequentie en een hogere cardiac output (hyperdynamisch hart). Dit kan angina pectoris veroorzaken

• Decompensatio cordis en linkerventrikelhypertrofie door een verhoogde afterload (door hypertensie en/of aortaklepstenose) en een verhoogde preload (door overvulling). Ook metabole acidose en elektrolytenstoornissen spelen hierbij een rol.

• Ritmestoornissen door hyperkaliëmie en/of myocardcalcificaties.

Belangrijk is om te vermelden dat niet alleen een gestoorde nierfunctie leidt tot cardiovasculaire problemen, maar dat ook patiënten met hart- en vaatziekten een versnelde achteruitgang van de nierfunctie tonen.

Er zijn niet alleen cardiale problemen, andere veelvoorkomende problemen zullen nu worden besproken.

Het verstoorde calcium-fosfaatmetabolisme. De normale nier maakt actief vitamine D, dat de calciumopname in de darm bevorderd. De vitamine-D-productie neemt af, wanneer de nierfunctie verslechterd. Hierdoor daalt het plasma calium. Ook de stijging van de parathormoon-spiegel bij achteruitgang van de GFR speelt een rol . Daarnaast treedt er bij een lage GFR fosfaatretentie op, met de daaraan gekoppelde stijging van het plasmafosfaat. Te hoge plasmafosfaatspiegels leiden tot calcium-fosfaatcomplexen waardoor er minder vrij calcium is. Door de verstoorde calcium en fosfaat huishouding wordt de botstofwisseling gestoord (renale osteodystrofie). Door de hypocalciëmie wordt de secretie van PTH ook bevorderd. En PTH zorgt voor verhoogde botresorptie, die wordt versterkt door metabole acidose.

De calciumfostaatcomplexen kunnen daarnaast neerslaan in gewrichten en in bloedvaten en zo zorgen voor atherosclerose.

Als er sprake is van hyperfosfatemie krijgt een patiënt een fosfaatbeperkt dieet, waarbij wordt gestreefd naar een plasmafosfaat onder de 1,50 mmol/L. Ook kunnen fosfaatbinders tijdens de maaltijd gegeven worden, deze binden fosfaat in de tractus digestivus, waardoor het niet wordt opgenomen in het lichaam. Fosfaatbinders worden tereghoudend toegepast. Als er hypocalciëmie is, moet een patiënt meer calcium binnenkrijgen met zijn dieet en bij een plasmacalcium beneden de 2,30 mmol/l geef je calciumsuppletie (met calciumcarbonaat per os). Tot slot geef je de patiënt actief vitamine D.

Deze afwijkingen in de calcium- en fosfaathuishouding hebben tot gevolg dat de botstofwisseling vrijwel altijd gestoord is bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Dit wordt renale osteodystrofie genoemd. Skeletafwijkingen die hierbij kunnen optreden, variëren van een abnormaal snelle tot abnormaal langzame bot-turnover. Renale osteodystrofie zal altijd ontstaan wanneer er niet tijdig maatregelen worden getroffen.

<

p>Anemie zal bij bijna alle patiënten met een nierinsufficiëntie ontstaan. Het is vooral het gevolg van een verminderde EPO-productie door de zieke nier. Daarnaast spelen eventueel gastro-intestinaal bloedverlies, een verminderde levensduur van erytrocyten en circulerende erytropoëseremmers een rol bij het ontstaan van anemie. De anemie treedt op bij een GFR

Metabole acidose onstaat doordat insufficiënte nieren minder zuur kunnen uitscheiden. Ook is de bicarbonaatresorptie in de proximale tubulus verminderd. Metabole acidose verergert hyperkaliëmie, bevordert het eiwitkatabolisme en verhoogt de botresorptie. Dit zijn allemaal negatieve effecten. De behandeling van metabole acidose bestaat uit een eiwitbeperkt dieet en natrium- of calciumcarbonaat-tabletten.

Jicht is het gevolg van een verminderde urinezuuruitscheiding door de nieren en van diureticagebruik. Urinezuur is een afbraakproduct van het purinemetabolsime en ongeveer twee derde van de dagelijkse urinezuurbelasting wordt door de nieren uitgescheiden. Het overige een derde deel wordt in de darmen afgebroken. Door de verminderde uitscheiding en het gebruik van de diuretica zal het urinezuur gehalte in het plasma stijgen. Een deel van de patienten zal dan jicht ontwikkelen. Een ander gevolg van verhoogd urinezuur zijn uraatstenen. Behandeling van jicht in de acute fase is lastig, je zou het liefst een NSAID geven, maar die zijn gecontraïndiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie. De behandeling bestaat uit colchicine, stoppen met de diuretica, dieetaanpassingen en preventief allopurinol.

Hyperkaliëmie komt doordat de distale kaliumsecretie niet kan compenseren voor een hoger plasmakalium, door metabole acidose en door kaliumverhogende medicatie (ACE-remmers, angiostensine-II-antagonisten en aldosteronantagonisten).

De verhoogde bloedingsneiging bij chronische nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt door circulerende uremische toxinen en door een verandering in het metabolisme van factor VIII. Bij een stollingstoornis kun je dDVAP geven. Ook oestrogeenpleisters blijken effectief te zijn.

Bij ernstige bloedingsstoornissen zijn crypoprecipaat, fresh-frozen plasma of nierfunctievervangende behandeling geindiceerd.

Overvulling is ook iets waar patiënten met chronische nierinsufficiënte last van krijgen. Het maximaal concentrerend en verdunnend vermogen van de nier neemt bij hen geleidelijk af. De oorzaken hiervan zijn een hogere osmolaire belasting per nefron en structurele veranderingen in het niermerg. Als een patiënt meer water drinkt dan normaal, ontstaan al snel renale overvulling en een verdunningshyponatriëmie. Daarnaast geldt dat een patiënt die acuut veel zout nuttigt een hypervolemie zal krijgen en een patiënt die ineens geen zout meer eet een hypovolemie.

Gastro-intestinale afwijkingen zoals een gastritis worden vaker gezien bij chronische nierinsufficiëntie met uremie. De oorzaak hiervan is niet geheel bekend, maar er zijn aanwijzingen dat de diffusie van ureum, dat bacterieel tot ammoniak wordt omgezet, leidt tot een verhoogde zuurbelasting van het weefsel.

Dermatologische klachten bestaan uit jeuk, bleekheid (door anemie), extra pigmentatie en soms purpura en echymosen (bij stollingstoornissen). De nagels kunnen daarnaast bruine banden tonen. Het rode-ogensyndroom ontstaat door calcium-depositie in de conjunctivae.

Infecties en immunologisch. Door uremische toxinen, malnutritie en deficiënties ontstaan stoornissen in zowel de humorale als de cellulaire afweer. De uremische patiënt is niet alleen gevoeliger voor infecties, maar deze kunnen ook minder symptomen veroorzaken en daardoor sluipender verlopen. Ze ontwikkelen bijvoorbeeld minder makkelijk koorts.

Verder zijn er endocriene problemen, zoals een verminderde glucosetolerantie door een combinatie van afgenomen weefselgevoeligheid voor insuline en een geremde productie van insuline. Hierdoor ontstaat insulineresitentie. Tevens zijn er bij ernstige nierfunctiestoornissen vaak stoornissen in de hypofysaire-gonodale as.

Neurologische problemen zijn het gevolg van uremische toxinen en bestaan uit perifere neuropathie (symmetrische en sensorische polyneuropathie van voornamelijk de benen ten gevolge van secundaire demyelinisatie), gedragsveranderingen, lethargie, geheugenstoornissen, concentratiestoornissen, traagheid, fasciculaties en ataxie. In zeldzame en ernstige gevallen kunnen zelfs organische psychosen, convulsies en coma optreden. Neurologische verschijnselen zijn voor een (groot) deel reversibel als er adequaat wordt behandeld met nierfunctievervangende therapie.

Renale hypertensie vs. renovasculaire hypertensie

Renale hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een ziekte van het nierparenchym. Renovasculaire hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een vaatvernauwing in een nierarterie.

Renale hypertensie kan veroorzaakt worden door een volumeoverschot (op basis van bemoeilijkte water- en zoutuitscheiding) of te veel vasoconstrictie.

1. De water- en zoutbalans is afhankelijk van de uitscheiding van de nier en deze wordt verminderd wanneer de nierfunctie afneemt. De bloeddruk zal stijgen om de water- en zoutbalans te kunnen blijven handhaven. Door de NaCl-inname te beperken of door NACL-uitscheiding te verhogen met een diureticum, daalt de bloeddruk. Bij dialyse kan de bloeddruk worden verlaagd door ultrafiltratie.

2. Nierpatiënten hebben vaak een te hoge activiteit van het RAAS en van de sympathicus (teveel vaatvernauwende factoren). Deze zorgen voor vasoconstrictie waardoor de bloeddruk stijgt. Het is een reactie van de nier om ijn eigen doorbloeding te handhaven.
   Normaal wordt renine bij een laag volume gestimuleerd en bij een hoog volume onderdrukt. Bij nierpatiënten is het renine ook bij een hoog volume aanwezig door een te actief RAAS. Overstimulatie van het RAAS is een gevolg van de nierziekte. Doordat de nierdoorbloeding verslechterd, worden sommige nefronen slecht doorbloed t.g.v. vasculaire schade of anatomische veranderingen. Deze nefronen zullen renine produceren, waardoor in de gehele nier NaCl retentie optreedt en volume wordt vastgehouden. Het gevolg is hypertensie. Nefronen die niet zijn aangedaan, zullen geen renine produceren (nephron heterogeneity).
   Er is een ACE remmer nodig om de bloeddruk te corrigeren.
   De sympathicus activiteit bij nierziekte wordt ook veroorzaakt door nierischemie. Daarnaast stimuleer ANGII ook de sympathicus.

Een groot deel (80-90%) van de patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie heeft uitgesproken hypertensie. Wanneer de GFR nog weinig gestoord is, is er meestal sprake van een normale of licht verhoogde bloeddruk. Dit kan erg wisselen afhankelijk van de aard van de nierziekte.

Het klinische beeld is afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie. Verschijnselen zijn: linkerkamerhypertrofie en hartfalen, oogfundusafwijkingen, versnelde progressie van nierfunctie verlies, proteïnurie en soms progressie tot maligne hypertensie. Renentie van NaCl zorgt voor overvulling, waardoor er verschijnselen van oedeem, kortademigheid, hartvergroting en een verhoogde centraal veneuze druk.

Vaststellen van de aard van de nierziekte is van groot belang voor de behandeling.

De behandeling van renale hypertensie berust op het herstellen van het volume door middel van een diureticum of een zoutarm dieet. Ook kan de dialysebehandeling worden aangepast. Om de reninefactor te bestrijden kunen er ACEremmers of angiotensinereceptorblokkers gebruikt worden. Vlak na het starten van de behandeling kan de plasmakreatininewaarde stijgen. Dit berust op een relatieve ischemie van de nog functionerende nefronen. Deze stijging is functioneel in moet in principe worden geaccepteerd. Er wordt gestreefd naar een bloeddruk van 130/80 mmHg. Het corrigeren van de bloeddruk is belangrijk, omdat er anders grotere kans is op atherosclerose, secundaire orgaanschade en progressie van de nierschade.

Renovasculaire hypertensie

Renovasculaire hypertensie wordt veroorzaakt door éénzijdige, dan wel tweezijdige nierarteriestenose. Meestal kan de diagnose pas achteraf worden gesteld, wanneer de bloeddruk normaliseert na opheffing van de stenose. Pathofysiologisch is er een verschil tussen eenzijdige en tweezijdige stenose: de hypertensie bij een éénzijdige stenose wordt veroorzaakt dooor RAAS, bij een tweezijdige stenose door teveel volume. Als een éénzijdige stenose lang blijft bestaan, raakt de gezonde nier vaak ook beschadigd, waardoor er geen verschil meer is met een tweezijdige stenose.
Bij tweezijdige nierstenose, ontstaat er in beide nieren ischemie. Hierdoor wordt RAAS geactiveerd en beide nieren gaan meer water en zout vasthouden. De bloeddruk zal hierdoor stijgen en de nierdoorbloeding neemt weer toe, waarna de RAAS-activiteit afneemt. In deze fase is er alleen nog sprake van een teveel aan water en zout (volume hypertensie).

Bij eenzijdige nierstenose is er eenzijdig ischemie, waardoor het RAAS in deze nier geactiveerd wordt en volume en zout retentie optreedt. de bloeddruk zal hierdoor stijgen. Dit wordt geregistreerd door de normale nier, die meer volume gaat uitscheiden om de te hoge bloeddruk te corrigeren. Tegelijkertijd reageert deze nier echter ook op het vrije renine (RAAS uit de ziek nier), door zoutretentie. Al met al ontstaat er een hoge bloeddruk, met geactiveerde RAAS en enig volumetekort.

Een stenose kan ontstaan als gevolg van fibromusculaire dysplasie of als gevolg van atherosclerose. Aan de hand van klinische kenmerken kan het verschil tussen deze twee gemaakt worden:

Er is geen screeningstest beschikbaar om een nierarteriestenose vroegtijdig te kunnen opsporen. Er wordt bij verdenking op een nierarteriestenose alleen diagnostiek gedaan als men radiologische interventie overweegt. Het gaat dan bij atherosclerose om patiënten met een snel verslechterende nierfunctie. Bij FMD wordt ook ingegrijpen voor de hypertensie.

De behandeling van renovasculaire hypertensie is hetzelfde als bij renale hypertensie.

• ACE-remmers voor RAAS-blokkade

• Diuretica

• B-blokker om sympathicus activiteit te corrigeren

Daarnaast kan de stenose worden opgeheven met PTA of stent-plaatsing. Bij atherosclerose is het echter twijfelachtig of de behandeling effectief is.

De waterhuishouding: regulatie en stoornissen

Algemeen

Stoornissen in de waterhuishouding veroorzaken een afwijkende plasma-osmolaliteit. De osmolaliteit is de bepalende factor voor het transport van water tussen de intra- en de extracellulaire ruimte. Water kan vrij diffunderen over de celmembraan, waardoor de osmolaliteit intra- en extracellulair gelijk is. Het intracellulaire compartiment bevat twee maal zo veel osmotisch actieve stoffen en dus ook twee maal zo veel water als het extracellulaire compartiment. Als er een verandering in het gehalte aan osmotisch actieve stoffen of water in één van de twee ruimten ontstaat, gaat water zich meteen herverdelen, om zo het evenwicht weer in te stellen.

De plasma-osmolaliteit wordt bepaald door het aantal opgeloste deeltjes in een kilogram water. De belangrijkste osmotisch actieve stoffen extracellulair zijn Na+ en zijn gekoppelde anionen Cl- en HCO3-. Daarnaast speelt glucose ook een rol. Ureum kan traag over het membraan heen diffunderen, waardoor deze geen effect heeft op het waterevenwicht (dus niet osmotisch actief).. Tot de effectieve osmol dragen alleen stoffen bij die selectief extracellulaire blijven en daardoor geldt: de effectieve plasma-osmolaliteit = (2 x plasma [Na+]) + glucose.

Er kan alleen een evenwicht zijn als de effectieve plasma-osmol (extracellulair) gelijk is aan de effectieve intracellulaire osmol. De belangrijkste intracellulaire osmol is K+ met het gekoppelde anionen. Door verlies van intracellulair K+zout zal water zich vanuit de cel naar het plasma begeven en zal ook de plasma-osmolaliteit dalen.

Zowel verlies van effectieve osmolen uit het intracellulaire volume (K+-zouten) als uit het extracellulaire volume (Na+-zouten) verlagen bij een constante waterbalans de effectieve plasma-osmol. Voor de plasma-osmolaliteit maakt het dus niet of een osmotisch actief deeltje verloren ging uit de intra- of extracellulaire ruimte. De formule voor de effectieve plasma-osmol wordt daarom:

Effectieve plasma-osmol = 2 x plasma [Na+] = 2 x (uitwisselbaar [Na+] + [K+]) / totale lichaamswater.

Waarbij met de uitwisselbare hoeveelheid Na+ en K+ de totale hoeveelheid niet gebonden (zoals in bot) ionen wordt bedoeld.

Regulatie, dorstmechanisme en AVP

De plasma-osmol wordt binnen nauwe grenzen gehouden door de regulatie van inname (vooral drinken) en uitscheiding (vooral urineren) van water. De waterinname wordt gereguleerd door het dorstmechanisme, de wateruitscheiding wordt gereguleerd door de afgifte van ADH en door verdunning en concentratie van de urine in de nier.

Het dorstmechanisme werkt als volgt: een stijgende plasma-osmol is een prikkel voor receptoren in de hypothalamus. Dorst wordt daarnaast ook gestimuleerd door een afname van het effectief circulerend volume, hierbij speelt waarschijnlijk angiotensine II een rol.

Daarnaast wordt de hypothalamus ook gestimuleerd tot afgifte van AVP (ADH), deze zorgt voor een antidiuretische respons. De afgifte van AVP wordt gereguleerd door zowel osmotische als niet-osmotische stimuli. AVP wordt vanaf een bepaalde drempelwaarde afgegeven, daarna stijgt de afgifte lineair met de plasma-osmolaliteit. De AVP-afgifte is gevoeliger voor een osmotische prikkel dan voor een volumeprikkel.

Het handhaven van het effectief circulerend volume heeft wel altijd prioriteit boven het handhaven dan de osmolaliteit. De hypothalamus past zich in situaties van hypovolemie zodanig aan dat de osmotische drempel voor AVP-afgifte verlaagd wordt en dat de gevoeligheid voor osmotische stimulatie is toegenomen. Er wordt dan sneller AVP afgegeven en meer water vastgehouden dan normaal bij de betreffende plasma-osmol. Hierdoor zie je bij een verminderd effectief circulerend volume vaak een hyponatriëmie. Bij een verhoogd effectief circulerend volume is het tegengestelde het geval en is er vaak sprake van een (neiging tot) hypernatriemie.

Regulatie, renaal verdunnend en concentrerend vermogen

Een persoon met een normale voeding moet dagelijks ongeveer 900 mosmol via de nieren uitscheiden. Deze osmotische belasting betreft voornamelijk Na-+ en K+-zouten en ureum. De nier heeft mechanismen om de urine te verdunnen of te concentreren. Als de osmolaliteit van de urine lager is dan van het plasma spreekt men van een ‘vrij-waterklaring’. Als de urine-osmolaliteit hoger is dan de plasma-osmolaliteit dan is er een ‘vrij-waterterugresorptie’.

Het aanbod van NaCl aan de lis van Henle wordt bepaald in de glomerulus en de proximale tubulus. In de proximale tubulus worden Na+ en H2O iso-osmotisch teruggeresorbeerd, er is hier dus geen concentrerend vermogen. Bij een afgenomen GRF of een toegenomen proximale resorptie gaat er minder NaCl en water naar de lis van Henle en kan er dus minder NaCl worden terug geresorbeerd, waardoor de maximale urineconcentratie, maar ook de maximale wateruitscheiding wordt verstoord.

De uitscheiding van vrij water is verder afhankelijk van de selectieve NaCl-terugresorptie (zonder water) in het dikke been van de lis van Henle, waardoor hypertoniciteit in het niermerg ontstaat. Dit wordt ook wel het concentrerende segment genoemd. Door AVP worden de verzamelbuisjes doorlaatbaar voor water, waardoor water vanuit de buisjes naar het hypertone interstitium stroomt. De urine wordt geconcentreerd. ‘Verstoringen’ die kunnen leiden tot vrijwater-uitscheiding zijn onder andere diuretica: deze remmen NaCl-resorptie in het verdunnende segment. De vrij-waterterugresorptie is afhankelijk van het creëren en handhaven van de osmotische gradiënt in het merg en van de resorptie van water uit het verzamelsysteem met behulp van AVP. De vrijwaterterugresorptie is gestoord als er geen gradiënt kan worden opgebouwd of gehandhaafd, als er geen AVP-afgifte plaatsvindt of als de verzamelbuis niet of verminderd gevoelig is voor AVP.

Pseudohyponatriëmie

Pseudohyponatriëmie is een te lage concentratie Na+ bij een normale of verhoogde plasma-osmol. Dit kan ontstaan als door een hoge plasma-osmol van een andere osmotische actieve stof, bijvoorbeeld bij hyperproteinemie en hyperlipidemie., hyperglykemie, toediening van mannitol of hyperlipidemie.

Tests

<

p>Het maximaal verdunnende vermogen van de nier kun je testen met een waterbelastingstest. Je geeft een patiënt in een uur 2-3 procent van zijn lichaamsgewicht aan water, waardoor de plasma-osmol daalt met ongeveer 10mosmol/kg. Normaal wordt op dat moment de afgifte van AVP volledig onderdrukt en is na een uur de urine-osmolaliteit <50mosmol/kg, de minimaal mogelijke hoeveelheid. Daarnaast wordt ook de vrije waterklaring berekend.

Het maximaal concentrerende vermogen kun je testen met een dorstproef. Je laat dan iemand 20-24 uur dorsten. Bij een gezond persoon stijgt de urine-osmol dan naar de maximale waarde van 900-1400 mosmol/kg. Als de urine-osmol onvoldoende stijgt (minder dan 30mosmol/kg per drie urineporties en duidelijk lager is dan 900 mosmol/kg) is het concentrerend vermogen gestoord. Dit komt bijvoorbeeld voor bij diabetes insipidus.

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie ontstaat als gevolg van teveel aan totaal lichaamswater, een tekort aan lichaamsnatrium of –kalium of een combinatie. Bij de differentiaal diagnose houd je er rekening mee dat verlies van natrium en kalium meestal iso-osmotisch plaatsvindt, dus er gaat in verhouding evenveel water weg als dat er elektrolyten verloren gaan. Dit verlies kan op zichzelf geen hypo-osmolaliteit veroorzaken: hyponatriëmie kan alleen ontstaan als je bij zo’n verlies water inneemt in plaats van isotone vloeistof. Waterinname is dus een vereiste voor hyponatriëmie. Als iemand hyponatriëmie (en dus hypo-osmolaliteit) heeft, wordt normaliter de AVP afgifte onderdrukt en is er meer urineproductie. De urine productie neemt toe, waardoor er meer water wordt uitgescheiden en de plasma-osmolaliteit zich kan herstellen. Het vermogen tot wateruitscheiding is zeer groot en hyponatriemie kan alleen onderhouden worden als er een defect bestaat in de renale wateruitscheiding. Alleen wanneer er te weinig water wordt gegenereerd in het verdunnende deel of als er water kan terugdiffunderen vanuit de verzamelbuizen, kan een hyponatriëmie dus in stand blijven.

Er zijn drie categorieën oorzaken voor hyponatriëmie:

• een wateroverschot (normovolemetisch met een normaal totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl-tekort (hypovolemisch met een laag totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl overschot in combinatie met een nog groter wateroverschot (hypervolemetisch met een hoog totaal lichaamsnatrium)

Het effect van alle drie is intracellulaire overhydratatie.

Hyponatriëmie op basis van een water overschot

Hierbij is er sprake van een nagenoeg normale hoeveelheid lichaamsnatrium met een normaal of licht verhoogd circulerend volume. Omdat een mens in staat is 20-25 liter water per dag via de urine uit te scheiden, kan hyponatriëmie niet ontstaan door verhoogde waterinname. Dit alleen ontstaan als er ook een lagere GRF is, waardoor er minder water wordt uitgescheiden. Het kan ook worden veroorzaakt door een sterk verlaagde osmotische belasting, als er een teveel aan AVP in het bloed is of als de nieren verhoogd gevoelig zijn voor AVP. Hypothyreoïdie en een glucocorticoïd-tekort kunnen leiden tot minder NaCl-aanbod aan het verdunnende segment en tot een verhoogde AVP-afgifte. Pijn en emoties kunnen de AVP afgifte ook verhogen. Bij het syndroom van reset-osmotat is de drempel voor AVP-afgifte verlaagd en treedt er dus al AVP afgifte op bij een lagere plasma-osmol. Een dergelijk beeld treedt bijvoorbeeld op bij ernstige chronische ziekten. Ook geneesmiddelen kunnen de oorzaak zijn, zoals ADH-analogen, diuretica en middelen die de AVP-afgifte stimuleren zoals antipsychotica, antidepressiva en bijvoorbeeld nicotine.

Het syndroom van inappropriate ADH productie (SIADH) is de meest voorkomende oorzaak van hyponatriëmie op basis van een wateroverschot. De overmatige ADH productie, leidt tot waterretentie. Dit leidt tot een hogere NaCl-excretie en urinezuur uitscheiding.

Hyponatriëmie op basis van een tekort aan Na+ of K+

Hierbij zijn primair Na+ of K+ zouten verloren gegaan. Hierdoor treedt hypovolemie op waardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Het gevolg hiervan is dat het netto zoutverlies groter is dan het waterverlies en er ontstaat een hyponatriëmie. Patiënten komen in de eerste plaats met symptomen passend bij een tekort aan extracellulair volume (ondervulling) zoals gewichtsverlies, (orthostatische) hypotensie en tachycardie. De oorzaak van het zoutverlies kan renaal of extra-renaal zijn. Renaal zoutverlies treedt op bij gebruik van diuretica, mineralocorticoïddeficiëntie en bij nierziekten waarbij er niet goed meer zout kan worden geresorbeerd, zoals bij tubulaire ziekten. Het kan ook optreden bij renale tubulaire acidose, metabole alkalose en ketonurie (zoals bij hongeren en diabetes mellitus). Extrarenaal zoutverlies zie je bij braken, diarree en bij brandwonden.

Hyponatriëmie op basis van een overschot aan hypotone vloeistof

Hierbij is er sprake van een verhoogd extracellulair volume welke zich onder andere kenmerkt door oedeem. Hier zijn verschillende oorzaken voor. Allereerst zijn er aandoeningen waarbij het effectief circulerende volume is afgenomen en daardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Er wordt dan water vastgehouden ten koste van de plasma-osmolaliteit van natrium. Dit komt voor bij decompensatio cordis en levercirrose. Daarnaast bestaan er aandoeningen waarbij er door een verlaagd GFR een absoluut tekort bestaat aan de NaCl-terugresorptie en de vrij-watergeneratie in het verdunnende segment. Dit wordt onder andere gezien bij acute en chronische nierinsufficiëntie (intrarenale defecten). Ook het nefrotisch syndroom kan aanleiding geven tot hyponatriëmie door een hypotone vloeistof.

In de kliniek

<

p>De symptomen bij een patiënt met hyponatriëmie ontstaan doordat water naar intracellulair stroomt. Er ontstaat dan celzwelling. Vooral in de hersenen is dit ernstig. De belangrijkste manifestaties zijn dan ook neurologisch van aard: patiënten worden suf, verward, hebben hoofdpijn en in het ergste geval kunnen ze insulten krijgen of in coma raken. De ernst van de symptomen heeft te maken met de mate van hyponatriëmie en met de snelheid van ontstaan ervan. Bij langzaam onstaande hyponatriëmie kunnen cellen zich namelijk aanpassen, door hun osmostisch actieve stoffen te verlagen. Over het algemeen zullen klachten pas optreden wanneer het serumnatrium <125mmol/l is en bij een daling onder de 115 mmol/l zullen insulten en coma kunnen voorkomen. Daarnaast worden de symptomen bepaald door de oorzaak van de hyponatriemie: is er sprake van een hypo-, hyper- of normovolemie.

De diagnostiek bij hyponatriëmie bestaat uit de anamnese en lichamelijk onderzoek: hierbij kun je al differentiëren tussen normovolemisch, hypovolemisch en hypervolemisch. De urine-concentratie van natrium is laag als er sprake is van een verminderd effectief circulerend volume op basis van extrarenaal zoutverlies, decompensatio cordis en levercirrose en zal laag blijven na zouttoediening. Het urine-natrium is niet verlaagd als er een primair wateroverschot is of een verminderde GFR. Het urine-osmol heeft een beperkte waarde. Andere dingen die je kunt meten zijn plasma-urinezuur, plasma[K+] en plasma[HCO3]. Daarnaast is het van belang om pseudo-hyponatriemie uit te sluiten.

De behandeling moet vooral de onderliggende oorzaak van de hyponatriëmie aanpakken. De correctie van de afwijkende concentratie natrium in het plasma mag niet te snel plaatsvinden en zeker bij een geleidelijk opgetreden hypo- of hypernatriemie is geleidelijke correctie de norm. Je mag dus nooit ineens veel zout geven, mede omdat dan de hersencellen dan opeens gaan krimpen, omdat er adaptie heeft plaats gevonden aan de lagere osmolariteit. Dit kan leiden tot ernstige en vaak blijvende neurologische schade. Bij hyponatriëmie op basis van een wateroverschot geef je waterbeperking, omdat de wateruitscheiding groter moet worden dan waterinname, en kun je hypertoon NaCl gebruiken. De zoutinname kan normaal blijven. Bij een hypovolemische hyponatriëmie geef je (hypertoon) zout. Omdat er ook vaak hypokaliemie is, geef je daarnaast kaliumsuppletie. Bij hypervolemische hyponatriëmie, waarbij er een tekort is aan effectief circulerend volume (door hartfalen, levercirrose) moet een patiënt waterbeperking toepassen om verdere daling van de concentratie natrium in het plasma te voorkomen. Bij ernstigere gevallen kan men behandelen met suppletie van zout of met dialyse.

Hypernatriëmie

Hypernatriëmie kan drie oorzaken hebben. Dit zijn:

• een tekort aan lichaamswater

• een overschot aan NaCl

• een tekort aan NaCl, gecombineerd met een nog groter watertekort.

Hypernatriëmie is een van de belangrijkste oorzaken van hyperosmolaliteit en hypertoniciteit. Een andere oorzaak is hyperglykemie. Het resulteert in wateronttrekking aan de cel.

Door hypernatriëmie wordt in een gezond persoon het dorstsysteem aangezet en wordt er AVP afgegeven. Daardoor neem je meer water in (want je krijgt dorst) en houd je meer water vast en daalt je plasma-natrium. Vooral de dorstprikkel is erg belangrijk en diabetes insipidus patiënten zijn zelfs afhankelijk van een vrije toegang tot water. In feite komt hypernatriëmie ten gevolge van waterverlies alleen voor bij patiënten die een onvoldoende dorstprikkel hebben of onvoldoende om water vragen, zoals kinderen of ouderen. Je moet bij de differentiaal diagnose letten op de volumestatus, de hoeveelheid natrium in de urine en de osmolaliteit van de urine (lager of hoger dan de plasma-osmol).

Alle drie de oorzaken hebben hetzelfde effect op de cel: intracellulaire dehydratie.

Hypernatriëmie op basis van een tekort aan lichaamswater

Er is hierbij sprake van een tekort aan totaal lichaamswater met een normaal totaal lichaamsnatrium. Deze patiënten presenteren zich met dorst en dehydratie. Alleen in extreme gevallen zal hypovolemie optreden. Er kan een renale of een extrarenale oorzaak zijn voor een tekort aan lichaamswater. Renaal waterverlies treedt op bij centrale of nefrogene diabetes insipidus en bij hypodipsie (essentiële hypernatriëmie). Bij centrale diabetes insipidus is er een verminderde afgifte van AVP. Oorzaken hiervan zijn afwijkingen in het hypothalamus-hypofyse gebied. Bij nefrogene diabetes insipidus reageert de nier niet goed op AVP: het concentrerend vermogen van de nier is niet adequaat ondanks de aanwezigheid van AVP. Dat kan komen doordat er geen goede osmotische gradiënt kan worden opgebouwd of onderhouden in het merg of omdat er geen water uit de verzamelbuis kan worden teruggehaald. Bij hypodipsie zijn de osmoreceptoren in de hypothalamus verminderd gevoelig, waardoor de AVP-afgifte en de dorstprikkel pas plaatsvinden bij een hogere plasma-osmol dan normaal: reset osmotat. Extrarenaal waterverlies kan optreden via de huid (bij koorts, hoge omgevingstemperatuur, zware inspanning of brandwonden) of via de longen (tachypneu, kunstmatige beademing). In deze gevallen is de afgifte van AVP gestimuleerd en de nierfunctie in principe normaal, waardoor er geconcentreerde urine zal worden gevormd.

Hypernatriëmie door een overschot aan lichaamsnatrium

Dit ontstaat in combinatie met een hypervolemie. Vaak ontstaat het als gevolg van medisch handelen (iatrogene oorzaak), bijvoorbeeld bij toedienen van natriumbicarcbonaat bij melkzuuracidose of bij hypertone zouttoediening. Het kan ook optreden bij hyperaldosteronisme, bij het eten van veel drop en zout, bij het syndroom van Cushing en door dialyse. Door de hypervolemie schuift de AVP-afgifte naar een hoger plasma-osmolniveau.

Hypernatriëmie door verlies van hypotone vloeistof (tekort aan lichaamsnatrium met een nog groter tekort aan lichaamswater)

Er is hier niet alleen sprake van verlies van zout, maar ook van water en er is dus ook hypovolemie. Er zullen tekenen zijn van dehydratie, tachycardie en (orthostatische) hypotensie. De oorzaak kan renaal zijn, er is dan meestal sprake van osmotische diurese. De urine van de patiënt is hypo- of isotoon. Extrarenaal verlies zie je bij overmatig zweten, bij braken of diarree. In dat geval is de urineosmolaliteit verhoogd maar de concentratie natrium in de urine verlaagd, omdat NaCl als gevolg van de hypovolemie wordt teruggeresorbeerd.

In de kliniek

De symptomen bij hypernatriëmie zijn ook vooral neurologisch van aard en bestaan uit sufheid, moeheid, prikkelbaarheid, spiertrekkingen, verhoogde reflexen en in de ergste gevallen uit insulten en coma. Deze worden veroorzaakt door krimpingen van de hersencellen. De ernst van de klachten hangt af van de hoogte van de plasma-osmol en van het tempo van het ontstaan hiervan. Bij een langzaam ontstaan gaan de cellen ter compensatie osmotisch actieve stoffen produceren om dehydratie te voorkomen. De overige symptomen hangen samen met de mate van hyper- of hypovolemie van de patiënt.

De diagnostiek bestaat uit het meten van de plasma[Na+] en de plasma-osmol en uit het meten van de urine[Na+] en de urine-osmol. De dorstproef kan je helpen te differentiëren tussen nefrogene en centrale diabetes insipidus. Wanneer je iemand laat dorsten en vervolgens AVP geeft, zal bij een normale nier en bij centrale diabetes insipidus de urine-osmol stijgen met meer dan 100mosmol/kg, terwijl bij nefrogene diabetes insipidus geen of een lagere stijging optreedt.

De behandeling bestaat primair uit het behandelen van de oorzaak. Correctie met hypotone vloeistof moet je wederom langzaam doen, om te voorkomen dat de hersencellen gaan zwellen. Bij hypernatriëmie door watertekort moet de patiënt goed drinken. Indien dit niet mogelijk is, geef je een infuus met 5%glucose. Wanneer de oorzaak extrarenaal is, kan hiermee meestal worden volstaan. Wanneer er sprake is van een renale oorzaak, zal soms aanvullende therapie nodig zijn. Bij centrale diabetes insipidus geef je een AVP-analoog. Om hyponatriëmie te voorkomen, mag een patiënt alleen drinken bij dorst. Voor effectiviteit van een dergelijke behandeling moet het dorstcentrum intact zijn. Bij een nefrogene diabetes insipidus behandel je de oorzaak. Aangeboren nefrogene diabetes insipidus kun je daarnaast behandelen met een zout- en eiwitbeperkt dieet en een diureticum. Hierdoor wordt een lichte volumedepletie veroorzaakt. Als reactie hierop zal de proximale NaCl terugresorptie worden gestimuleerd. de osmotische belasting neemt af, waardoor er minder water naar het verdunnende segment wordt gevoerd en er dus minder water wordt uitgescheinde. Als lithium de oorzaak is van de nefrogene diabetes insipidus, moet je de spiegel hiervan goed in de gaten houden. Alternatief is een NSAID, dit bevordert de terugresorptie van water. Naast de behandeling van de oorzaak is meestal geen specifieke therapie nodig. Bij verlies van hypotone vloeistof als oorzaak voor hypernatriëmie moet je hypotoon NaCl toedienen. Als de hypovolemie echter op de voorgrond staat, kan je beter eerst isotoon NaCl geven om de hypovolemie zo snel mogelijk te corrigeren. Als een zoutoverschot de oorzaak is van de hypernatriëmie kun je het best behandelen met een diureticum en bijdrinken van alleen water.

Hyperosmolaliteit op basis van hyperglykemie

Bij deze metabole stoornis kunnen verschillende complexe ontregelingen betrokken zijn. Zo kan de hyperosmolaliteit gepaard gaan met een verlaagd, verhoogd of normaal plasmanatrium en plasmakalium. Tevens kan het voorkomen in combinatie met een ernstige metabole acidose of zonder een stoornis in het zuur-base-evenwicht. De hyperosmolaliteit bij hyperglykemie is het gevolg van osmotische diurese met verlies van hypotone vloeistof.

Bij de ontregelingen kunnen twee beelden worden onderscheiden: de diabetische ketoacidose (meestal bij insulineafhankelijk diabetes) en de niet-ketotische hyperglykemie (meestal bij niet-insulineafhankelijk diabetes). Bij beide vormen is er sprake van een verhoogde plasmaglucoseconcentratie. Bij de eerste vorm gaat deze gepaard met een vaak ernstige metabole acidose, terwijl dit ontbreekt bij de laatste vorm. Bij beide vormen zal er als gevolg van de glucosurie polyurie en polydipsie optreden. Door het verlies aan vocht treedt er gewichtsverlies met hypovolemie op, waardoor hypotensie en tachycardie kunnen voorkomen. Daarnaast kunnen er klachten bestaan van misselijkheid en braken en van neurologische klachten zoals sufheid, insulten en coma. Voor de diagnostiek is het handig de plasmaglucoseconcentratie te meten. De therapie bestaat primair uit insuline en volumerepletie. Restitutie met hypotoon zout is theoretisch aangewezen, omdat het volumetekort wordt veroorzaakt door verlies van hypotoon vocht. De follow-up is (zeker de eerste 12-48 uur) erg intensief.

Transplantatie van de nier

Algemeen

Een niertransplantatie heeft meestal betere resultaten dan dialyse: betere levensverwachting en betere de kwaliteit van leven van de patiënt. Afvalstoffen kunnen er veel beter mee geklaard worden en patiënten zijn verlost van de dialyseprocedure en de bijbehorende complicaties. Op de lange termijn is transplantatie ook goedkoper. Er zijn te weinig donoren in Nederland, hierdoor zijn er meer dan 1100 nierpatiënten in Nederland die wachten op een donor met een gemiddelde wachttijd op een postmortale nier van vier jaar. Transplantatie met nieren van levende donoren is een betere optie. Hierdoor kan soms al voordat een patiënt moet dialyseren een transplantatie plaatsvinden. Deze pre-emptieve transplantatie geeft betere resultaten en is uitermate kosteneffectief. Daarnaast is gebleken dat HLA-matching een beperktere rol speelt als donor en ontvanger geen bloedverwantschap hebben. De bloedverwantschap is dus het belangrijkste.

Selectie en voorbereiding van de patiënt

Voordat een patiënt in aanmerking kan komen voor niertransplantatie wordt een routineonderzoek verricht. Hierin staan:

Tabel uit: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4^e druk 2009, blz. 442, tabel 29.1

<

p>Vooral bij ouderen en patiënten met cardiovasculaire morbiditeit dienen de voordelen en de risico’s van de transplantatie goed te worden afgewogen. Kennis van de oorzaak van de nierziekte maakt het treffen van additionele preoperatieve maatregelen mogelijk en is van belang voor het schatten van de kans op een recidief van de oorspronkelijke nieraandoening in het transplantaat. Uiteindelijk zal in het transplantatiecentrum worden beoordeeld of een patiënt wel of niet geschikt is als ontvanger van een transplantaatnier. Er zijn slechts enkele absolute contra-indicaties: korte levensverwachting (

Complicerende factoren bij een transplantatie kunnen de volgende factoren zijn:

• Urologische problemen, bijvoorbeeld functionele of anatomische afwijkingen aan de lagere urinewegen en Diabetes Mellitus. Door co-morbiditeit bestaat er veel meer risico op complicaties.

• Cardiovasculaire ziekten: bij patiënten die als voorbereiding op de transplantatie een coronaire revascularisatieprocedure moeten ondergaan, moet men zorgvuldig overwegen of een dialysebehandeling niet de voorkeur verdient boven transplantatie.

• Maligne tumoren in de voorgeschiedenis: in verband met de recidiefkans wordt minimaal twee jaar gewacht met de transplantatie. Bij colon- en mammacarcinomen wordt zelfs een wachttijd van ten minste vijf jaar aangeraden.

• Hepatitis B: er bestaat kans op reactivatie door gebruik van immunosuppressiva. Bij verdenking op actieve Hepatitis B moet je voor de transplantatie een leverbiopt doen en de ziekte behandelen. Levercirrose is altijd een contra-indicatie voor niertransplantatie.

• Hepatitis C: bij patiënten met een hepatitis-C-infectie wordt het beloop van de leverziekte niet sterk beïnvloed door de immuunsuppressie na een transplantatie. In het algemeen wordt aangeraden een leverbiopsie te verrichten, maar hiervan kan worden afgezien indien er geen klinische of biochemische verschijnselen bestaan van een leveraandoening. Net als bij een hepatitis-B-infectie vormt de aanwezigheid van levercirrose een contra-indicatie voor transplantatie.

• HIV: bij HIV-patiënten wordt zelden een niertransplantatie gedaan. De immunosuppressieve behandeling zorgt voor een veel snellere progressie van de ziekte.

Er is bij sommige ziekten een kans dat het oorspronkelijke lijden ook in het transplantaat weer tot uiting zal komen. Dit is vooral het geval bij IgA-nefropathie en diabetische nefropathie. Als er kans op recidivering bestaat, moet dit voor transplantatie met de patiënt besproken worden. Ook aan een levende donor dient dit verteld te worden, zodat dit in de overweging om te doneren kan worden meegenomen.. Het beloop van de recidieven kunnen sterk wisselen. Bij enkele vormen zijn de klinische verschijnselen zo mild dat de transplantaatoverleving niet nadelig wordt beïnvloed. Bij andere verloopt het recidief echter juist agressiever dan de oorspronkelijke nierziekte. Voor de meeste recidieven van een oorspronkelijke nierziekte geldt dat er geen therapeutische opties beschikbaar zijn.

Soms moeten er speciale therapeutische of preoperatieve maatregelen plaatsvinden. In sommige gevallen wordt pre-operatieve nefrectomie gedaan, waarbij de eigen nieren van de patiënt worden verwijderd. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan bij grote nierstenen en cystenieren. In de meeste gevallen laat men de eigen nieren echter zitten. Over het wel of niet geven van bloedtransfusies bestaat geen consensus. Bij hooggeïmmuniseerde patiënten (na zwangerschap, eerdere transplantatie of bloedtransfusies) is de kans op afstoting verhoogd, omdat ze antistoffen tegen veel HLA-typen bezitten. Je moet dan voor de operatie in het serum testen op HLA-eiwitten waar geen antistoffen tegen gemaakt worden.

Het HLA-systeem

Er vindt een afstotingsreactie plaats wanneer er vreemde antigenen worden herkend op het transplantaat. Dit is de herkenningsfase. Dit leidt tot de activatie van lymfocyten en macrofagen, resulterend in producten die het transplantaat zullen beschadigen (effectorfase). De moleculen die bij de afstoting de hoofdrol spelen, zijn de MHC-antigenen. Bij het HLA-systeem gaat het dus om de MHC-antigenen (major histocompatibility complex-antigenen). MHC-antigenen bevinden zich op bijna alle kernhoudende cellen van het lichaam en vormen in het algemeen de doelwitantigenen in de effectorfase. Er is een grote interindividuele variatie in MHC-antigenen en dit systeem wordt dan ook gekenmerkt door een sterk polymorfisme. Herkenning van MHC-antigenen gaat via twee wegen: via de directe route, waarbij T-cellen van de patiënt reageren op MHC-antigenen van de donor welke aanwezig zijn op het oppervlak van de donorcellen, of via de indirecte route, waarbij antigeenpresenterende cellen stukjes van donor MHC presenteren aan T-cellen. De laatste jaren zijn er veel aanwijzingen gevonden dat deze indirecte wijze van antigeenpresentatie een belangrijke rol speelt bij de sluimerend verlopende chronische transplantaatafstoting.

De transplantaatoverleving is hoger naarmate de match in MHC-antigenen van de donor en de ontvanger meer overeenkomst vertonen.

Ondanks verbeterde immunosuppressieve behandelingsmethoden heeft de mate van HLA-matching nog steeds een significante invloed op de resultaten van niertransplantatie.

Afstotingsreactie

Er zijn twee manieren waarop een nier kan worden afgestoten: cellulair (door cytotoxische T-cellen) en humoraal (door antistoffen). Als iemand tevoren niet geïmmuniseerd was, treedt er gewoonlijk eerst een cellulaire afstoting op. Daarbij bindt een cytotoxische T-cel zich, met hulp van een T-helpercel, aan het lichaamsvreemde MHC en veroorzaakt cellysis. De T-helpercel scheidt daarnaast interleukines af die macrofagen aantrekken en activeren. In tweede instantie kan de humorale afweer op gang komen. Hierbij gaan B-cellen met behulp van de T-helpercellen uitrijpen tot plasmacellen. De plasmacellen produceren antistoffen tegen het lichaamsvreemde MHC. Vooral van antistoffen tegen MHC1 is bekend dat ze cellysis veroorzaken in het transplantaat door complementactivatie en het aantrekken van neutrofiele granulocyten. Ook het stollingssysteem wordt geactiveerd. Dit kan bij een hevige reactie aanleiding geven tot onmiddellijke intravasale stolling.

Door het gebruik van immunosuppressiva wordt de klinische diagnostiek van rejectie bemoeilijkt: rejectie kan gemitigeerd verlopen en de cellulaire en humorale respons kunnen tegelijkertijd aanwezig zijn. In de kliniek worden drie vormen van rejectie onderscheiden:

• Bij hyperacute rejectie had een patiënt al antistoffen tegen het MHC van de donor. Dit leidt, als de antistoftiters hoog genoeg worden, al binnen een paar uur nadat de vaatanastomose is aangelegd tot intravasale stolling. Hyperacute rejectie kan je nagenoeg voorkomen door de kruisproef. Hierbij test je of er een reactie is tussen ontvanger-lymfocyten en donor-serum. Wanneer de kruisproef negatief is, is hyperacute rejectie zo goed als uitgesloten

• Ondanks basis-immunosuppressiva ontstaat acute rejectie bij 15-30% van de patiënten. Het treedt meestal binnen 3 maanden na de transplantatie op. Vroeger zag je een patiënt met koorts, een soms pijnlijk en gezwollen transplantaat, verminderde urineproductie, natriumretentie met gewichtsstijging en oedeem, hypertensie, verhoogd plasmacreatinine en proteïnurie. Sinds de opkomst van sterke immunosuppressiva wordt alleen het verhoogde plasmacreatinine nog gezien. Bij de acute interstitiële rejectie is er voornamelijk sprake van cellulaire rejectie, terwijl er bij acute vasculaire rejectie juist vooral sprake is van een humorale rejectie.

• Bij chronische rejectie worden geleidelijk antistoffen gemaakt tegen de donornier. De nierfunctie neemt hierbij geleidelijk af, een patiënt krijgt proteïnurie en hypertensie.

Rejecties kunnen standaard gediagnosticeerd worden met behulp van een biopsie van de transplantaatnier. Er kan op histologische gronden onderscheid worden gemaakt tussen acute en chronische rejecties. De acute rejectie kan worden gedomineerd door een cellulaire of een humorale respons, maar kan ook het gevolg zijn van een combinatie van beide. Bij chronische rejecties spelen waarschijnlijk vooral antistoffen een rol in de pathogenese.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva zijn middelen die aselectief het immuunsysteem onderdrukken. Ze doen dit dus niet specifiek voor het transplantaat, maar ze hebben effect op het gehele immuunsysteem. Immunosuppressiva zijn eigenlijk altijd nodig na een niertransplantatie door de grote interindividuele verscheidenheid in het HLA-systeem. Alleen eeneiige tweelingen zijn hierin identiek. Doordat men aangewezen is op niet-specifieke immunosuppressie loopt de patiënt een groter risico op infecties en een hogere frequentie van maligniteiten.

Er zijn verschillende soorten immunosuppressiva voorhanden en de laatste jaren zijn er steeds meer medicijnen beschikbaar gekomen. Dit maakt een meer gedifferentieerde behandeling mogelijk, afhankelijk van de effectiviteit, bijwerkingen en specifieke problemen bij een individu.

Je hebt azathioprine, dat de proliferatie van lymfoïde cellen remt. Corticosteroïden remmen de productie van verschillende cytokinen en ze verminderen de hoeveelheid lymfocyten in de bloedbaan door enerzijds apoptose en anderzijds redistributie. Daarnaast kennen ze een anti-inflammatoir effect door remming van de macrofaagfunctie en verlaging van de expressie van adhesiemoleculen. De meest gebruikte is prednison. Calcineurineremmers (ciclosporine en tacrolimus) remmen het enzym calcineurine dat er voor zorgt dat de IL-2 productie wordt geremd en daarmee ook de rijping van T-cellen wordt geremd. Ze hebben echter veel bijwerkingen, waarvan de nefrotoxiciteit de belangrijkste is. Om die reden kunnen ze niet langdurig worden gegeven. Mycofenolaat motefil remt een enzym dat belangrijk is voor de B- en T-cel proliferatie. Het werkt selectiever dan de andere proliferatieve middelen maar desondanks ontstaan toch anemie en leukopenie als bijwerkingen. Andere immunosuppressiva zijn sirolimus en everolimus (macroliden met immunosuppressieve activiteit door remming van de door IL-2 gemedieerde signaaltransductie) en monoklonale of polyklonale anti-T-celantistoffen.

Op dit moment krijgt de patiënt een combinatie van mycofenolaat motefil met een calcineurineremmer en prednison. De therapie met deze drie medicijnen wordt in het algemeen voortgezet tot drie a zes maanden na de transplantatie. Als er op dat moment een stabiele situatie is bereikt zonder tekenen van afstoting, wordt met 1 (of soms twee) van deze drie middelen gestaakt. Bij acute rejectie geeft men een serie intraveneuze pulsen met methylprednison. Als dit onvoldoende effect heeft, gebruikt men anti-T-celantistoffen. Bij chronische rejectie heeft het niet zoveel zin om de dosis van immunosuppressiva op te hogen. Het beste kun je factoren als hypertensie, proteïnurie en hypercholesterolemie aanpakken, met als doel de nierfunctie zo lang mogelijk goed te houden.

Complicaties

Eén van de complicatie bij niertransplantatie is acute nierinsufficiëntie, dit wordt meestal veroorzaakt door acute tubulusnecrose. Vaak wordt dit gezien bij postmoratale nieren. Factoren die verder een rol spelen zijn de circulatie (hypotensie en hartstilstand), de warme en de koude ischemietijd, de leeftijd van de donor, de hydratatietoestand van de ontvanger en eventuele sensibilisatie na een eerdere transplantatie. Er kunnen ook chirurgische complicaties optreden. De transplantatienier wordt links of rechts in de onderbuik geplaatst en er worden vaatanastomosen gemaakt met de v. iliaca externa of v. iliaca communis. Daarna wordt de donorureter in de blaas van de ontvanger gehecht.

Chirurgische complicaties bestaan uit bloedingen, vaatnaadlekkages, arteriële of veneuze trombose en een lek of obstructie bij de ureter-blaasovergang. De belangrijkste late chirurgische complicaties zijn nierarteriestenose en ureterstenose.

Een andere complicatie is infectie. Door de immunosuppressiva wordt het immuunsysteem aspecifiek onderdrukt, waardoor de patiënt ook minder weerstand kan bieden tegen pathogenen. In de eerste maand na transplantatie hangen de infecties samen met de katheter of met de wonddrain. Na ruim een maand wordt het effect van de immunosuppressiva duidelijk merkbaar. Meestal moet de immuunsupressiva worden verlaagd.

Een andere complicatie na transplantatie is het verhoogde risico op het ontstaan van maligne tumoren, ook vanwege het onderdrukte immuunsysteem. Gemiddeld is de kans hierop driemaal groter dan in een vergelijkbare controlegroep. Meestal speelt een virus een rol bij de kankersoorten die na transplantatie ontstaan (huid- en cervixcarcinomen, maligne lymfomen en het Kaposi-sarcoom). Lymfomen kunnen snel na transplantatie ontstaan, de meeste andere kankersoorten ontstaan na 2 tot 3 jaar. De immunosuppressiva bij transplantatiepatiënten zorgen voor een ongunstiger beloop van de kanker dan bij andere patiënten: de tumoren hebben vrijwel altijd een agressiever beloop. Staken of verminderen van de immunosuppressiva lijkt dan ook een voor de hand liggende therapeutische mogelijkheid, maar men dient er wel rekening mee te houden dat het volledig staken van de behandeling meestal leidt tot afstoting van het transplantaat.

Resultaten van niertransplantatie

Door betere operatietechnieken, weefseltypering, gebruik van effectievere immunosuppressie en betere behandeling en profylaxe van infecties is het verloop na niertransplantatie de afgelopen jaren sterk verbeterd. De éénjaarsmortaliteit is 5%. Het beste resultaat van transplantatie wordt verkregen met een nier van een levende donor, in het bijzonder wanneer de transplantatie wordt uitgevoerd voordat de patiënt met dialyse is gestart. De kans op succes is het grootst bij identieke HLA-match. Bij levende nieren blijkt HLA-match niet van belang. De resultaten op lange termijn worden voornamelijk bepaald door het vroegtijdig overlijden van de patiënt (meestal door cardiovasculaire aandoeningen) en chronische transplantaatnefropathie. Om een transplantaat zo lang mogelijk te laten overleven, moet het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt zo veel mogelijk verbeterd worden en moet er goede bloeddrukregulatie en bestrijding van proteïnurie plaatsvinden, zodat progressie van nierinsufficiëntie wordt tegengegaan.

De diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie wordt gedefinieerd als proteïnurie >0,5 g/24uur gepaard gaand met een verminderde GFR en hypertensie. Het is een microvasculaire complicatie van diabetes mellitus. De eerste klinische aanwijzing is van oudsher eiwit in de urine, dat wijst op microvasculaire schade in de nier.. Bij patiënten met DM type 1 komt diabetische nefropathie bij ongeveer 50% van de patiënten voor. Hoe eerder de microalbuminurie ontstaat (binnen 10 jaar), hoe groter de kans is op progressie tot macroalbuminurie en nierinsufficiëntie. De laatste tijd wordt aangenomen dat patiënten met DM1 even veel kans hebben op het ontstaan van diabetische nefropathie als patiënten met DM2.

Diabetische nefropathie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire complicaties. Door effectieve regulatie van de bloedsuikerspiegel en bloeddrukcontrole kan het ontstaan van diabetische nefropathie of de progressie worden vertraagd.

Er is sprake van microalbuminurie als de albuminewaarde in 24-uursurine enkele malen achter elkaar tussen de 30en 300 mg/dag ligt. Hierbij mag er geen sprake zijn van koortsende of cardiovasculaire ziekte of zware lichamelijke inspanning.

Tegenwoordig wordt ook wel gebruik gemaakt van de albumine-creatinineratio. Als de ratio bij mannen hoger is dan 2,5 g/mol en bij vrouwen hoger dan 3,5 g/mol (door kleinere spiermassa hoger), spreekt men van microalbuminurie. Deze meting wordt gebruikt voor screening. Als de ratio verhoogd is, wordt geadviseerd de bepaling binnen drie maanden te herhalen, maar wanneer de ratio drie maal verhoogd is, wordt er al gesproken van persisterende microalbuminurie. Dit is een indicatie voor behandeling.

Patiënten met DM1 hoeven de eerste 5 jaar niet te worden gecontroleerd, tenzij er sprake is van hypertensie, maar na 5 jaar wordt elk jaar gecontroleerd op microalbuminurie. Bij DM2 moet er na 5 jaar elk jaar worden gecontroleerd middels bepaling van de albumine-creatinineratio in een portie ochtendurine.

Pathologie

Glomerulosclerose bij diabetische nefropathie, is vaak het gevolg van een te hoge bloeddruk. In een nierbiopt is diabetische nefropathie te herkennen aan:

• Verdikking van de glomerulaire basale membraan (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Toename van het mesangiale matrixmateriaal (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Glomerulosclerose (in het kader van diabetische nefropathie is dit vaak een uiting van hoge bloeddruk of ischemie). Als hierbij ook nodulaire verdikkingen aanwezig zijn, dan wordt gesproken van Kimmelstiel-Wilson-laesies. Hierbij is er ook vaak sprake van hyaliene afzettingen in de glomerulaire arteriolen door deposities van plasma-eiwitten in de vaatwand.

Risicofactoren voor diabetische nefropathie zijn:

• Genetische aanleg en ras: De kans op diabetische nefropathie is groter wanneer een nauwe verwant met diabeters het ook heeft ontwikkeld. Ditzelfde geldt voor hypertensie. Er wordt nog onderzocht of er een specifiek gen is waarmee dit voorspeld kan worden. Negroïde personen met DM2 hebben in vergelijking met blanke personen een sterk verhoogd risico, ongeveer 15x hoger.

• Slechte metabole regulatie (hyperglykemie): Een slechte bloedsuikerregulatie verhoogt het risico op microvasculaire complicaties. Dit geldt vooral bij patiënten met een hoog HbA1c. Hyperglykemie kan via verschillende mechanismen microvasculaire schade veroorzaken, door stollings- en ontstekingsreacties. Patiënten met een persisterende hyperglykemie en patiënten met diabetische nefropathie hebben een gestoorde renale autoregulatie, waardoor in de nier de systemische bloeddruk minder goed wordt verzwakt. Hierdoor ontstaat er glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie. Dit bevordert het ontstaan van diabetische nefropathie.

• Glomerulaire hyperfiltratie: Bij ongeveer de helft van de patiënten met DM wordt in de eerste 5 jaar van de ziekte een GFR gevonden die 25-50% hoger is dan die van personen zonder DM. Vaak is hierbij een toegenomen niergrootte te zien en glomerulaire hypertrofie. Een toegenomen GFR wijst op vaatverwijding van de preglomerulaire bloedvaten, waardoor de glomerulaire bloeddoorstroming en glomerulaire bloeddruk toenemen. Dit leidt tot een verhoogde glomerulaire filtratie. Hierbij spelen waarschijnlijk insulin-like growth factor I (IGF-I), hyperglykemie via intracellulaire ophoping van sorbitol en de vorming van geglycosyleerde eiwitten een rol. Ook is bij deze patiënten te zien dat de renale autoregulatie gestoord is. De systemische bloeddruk wordt minder goed gebufferd en kan makkelijk glomerulaire hypertensie veroorzaken. Het gevolg hiervan is glomerulaire schade of een snelle toename van deze schade. Glomerulaire hyperfiltratie is daarom een risicofactor voor diabetische nefropathie.

• Hypertensie: Bij patiënten met diabetes mellitus wordt bijna tweemaal zo vaak hypertensie gevonden als bij een gezonde controlegroep. De genetische aanleg voor primaire hypertensie lijkt hierbij een rol te spelen. Het kan komen door een toename van sodium-lithium countertransport van rode bloedcellen en gladde spiercellen. Hypertensie kan hierdoor mede ontstaan door een toegenomen perifere weerstand.

Risicomarkers zijn:

• Microalbuminurie.

• Verhoogde serumprorenineconcentratie.

• Verhoogde serum-vWF-concentratie.

Er bestaat een relatie tussen diabetische retinopathie en diabetische nefropathie en deze relatie is duidelijker bij DM1 dan bij DM2. Bij DM2 had 60% van de patiënten die diabetische nefropathie had ook diabetische retinopathie. Als er geen diabetische nefropathie gevonden werd, was er ook geen sprake van retinopathie.

Behandeling

Doelen van de behandeling zijn het voorkomen van progressie van de nierinsufficiëntie, het voorkomen van late complicaties van chronisch nierfalen en het reduceren van het sterk verhoogde risico op cardiovasculaire complicaties.

De behandeling bestaat uit de volgende onderdelen:

• Intensieve bloedsuikerregulatie: glykemische controle waarbij wordt gestreefd naar een HbA1c

• Goede bloeddrukregulatie door remmen van RAAS door middel van ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten in combinatie met een diureticum en/of een matige zoutbeperking, eventueel in combinatie met een bètablokker bij onvoldoend resultaat. Streefwaarde is een RR

• Eiwitbeperkt dieet: 0,6-0,8 g/kg per dag. Dit resulteert in een minder snelle achteruitgang van de GFR. Daarnaast vermindert het de fosfaatbelasting. Er moet worden gestreefd naar een proteïnurie van minder dan 1 gram per dag, omdat is aangetoond dat eiwitverlies in de urine bijdraagt aan de progressie van het nierfunctieverlies.

• Behandeling hyperlipidemie met statines, omdat dit geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico.

• Stoppen met roken, omdat dit het cardiovasculaire risico verhoogt en leidt tot snellere achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met DM2 en nefropathie.

• Gewichtsreductie. Dit kan leiden tot een aanzienlijke daling van de proteïnurie.

• Nierfunctievervangende behandeling middels hemodialyse of peritoneale dialyse wanneer er sprake is van eindstadium nierfalen. Bij jonge mensen kan ook een niertransplantatie worden overwogen, vaak in combinatie met een pancreastransplantatie.

De hemo(dia)filtratie en hemodialyse

Het doel van een dialysebehandeling is het zo goed mogelijk imiteren van de functies van de nier. Het is echter niet in staat alle functies van de nier over te nemen, maar wel de volgende:

• Verwijderen van de overtollige hoeveelheid water.

• Verwijderen van bepaalde elektrolyten.

• Verwijderen van spoorelementen en toxische metabolieten.

• Corrigeren van het zuur-base-evenwicht.

Hierbij wordt er gebruik gemaakt van een semipermeabele kunstmembraan, die niet doorgankelijk is voor grote moleculaire stoffen zoals eiwitten, maar wel doorlaatbaar is voor kleinere stoffen. Er zijn verschillende technieken beschikbaar.

Hemodialyse

Bij hemodialyse wordt er gebruik gemaakt van een bloed- en dialysaatcompartiment. Dialysaat is een waterige oplossing met een gebalanceerde samenstelling van elektrolyten en bicarbonaat. Tijdens de behandeling vindt er uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed en het dialysaat op basis van concentratieverschillen (diffusie). De snelheid en mate waarin een stof diffundeert, hangen af van de volgende factoren:

• Concentratie verschil: dit kan verhoogd worden door gebruik te maken van het tegenstroomprincipe.

• Molecuulgrootte.

• Doorlaatbaarheid.

• Oppervlak van de membraan.

• Beschikbaarheid van de stof voor diffusie.

• Tijdsduur waarin uitwisseling plaats kan vinden.

Er kan tijdens hemodialyse water worden onttrokken door ultrafiltratie op basis van drukverschillen. Dit kan door in het dialysaatcompartiment een negatieve druk ten opzichte van het bloedcompartiment aan te brengen. Het water wordt dan aangezogen naar het dialysaatcompartiment. Een belangrijke maat hierbij is de waterdoorlaatbaarheid van de gebruikte membraan. Sommige opgeloste stoffen worden meegezogen met het water, er is sprake van convectief transport. In de kunstnier wordt gebruik gemaakt van het tegenstroomprincipe waardoor het concentatieverschil tussen bloed en dialysaat.

Hemofiltratie

Hierbij vindt er transport van water en opgeloste stoffen plaats op basis van hydrostatische drukverschillen. Dit transport van opgeloste stoffen wordt convectie genoemd. Er worden bij hemofiltratie hoogdoorlatende kunstnieren gebruikt met relatief dunne membranen met grote poriën en een lage inwendige stroomsnelheid. De hoeveelheid filtraat dat wordt afgenomen, moet worden vervangen door infusie van steriele substitutievloeistof. De klaring is maximaal gelijk aan de filtraatproductie. Bij hemodialyse is de kleinmoleculaire klaring hoger dan de middelmoleculaire klaring, bij hemofiltratie is de klaring in principe gelijk: door het principe van convectieve verwijdering van de wateroplosbare stoffen is bij hemofiltratie de klaring van grotere moleculen ongeveer gelijk aan de klaring van kleine moleculen.

Bij een chronische hemofiltratiebehandeling is het alleen effectief om per sessie 60% van het lichaamsgewicht te filtreren. De substitutievloeistof kan voor (predilutie) of achter (postdilutie) het filter worden geïnfundeerd. Bij predilutie is twee keer zoveel substitutievloeistof nodig in vergelijking met de postdilutiebenadering.

Hemodiafiltratie

Dit is een combinatie van hemodialyse (diffusie) en hemofiltratie (convectie). Hiervoor is een kunstnier met een hoog doorlaatbare membraan nodig. Het dialysaat stroomt door het dialysaatcompartiment en tegelijkertijd vindt er filtratie plaats en wordt er steriele substitutievloeistof geïnfundeerd.

Het extracorporele circuit

Bij de bovenstaande technieken moet het bloed door een kunstnier worden geleid. Om dit mogelijk te maken zijn er verschillende toepassingen nodig. De toegang tot de bloedbaan, de aan- en afvoerlijnen van het bloed naar en van de kunstnier en de kunstnier zelf vormen het extracorporele circuit, waardoor het bloed wordt geleid. De dialysemodule is noodzakelijk voor de bloedstroom, de dialysaatstroom, de dialysaataanmaak en de controle van de samenstelling hiervan.

De toegang tot de bloedbaan: voor een effectieve dialysebehandeling is er een bloedstroom van 250ml/min of meer nodig. Om dit mogelijk te maken wordt er vaak een centraal-veneuze katheter aangelegd. Deze kunnen worden ingebracht in de v. femoralis, v. subclavia of de v. jugularis. Een nadeel hiervan is wel dat de patiënt een erg beperkte mobiliteit en een hoog infectierisico heeft. Daarnaast geeft langdurig gebruik van subclaviakatheters een grote kans op een stenose van de v. subclavia.

Bij chronische intermitterende hemodialyse is een permanente toegang tot de bloedbaan noodzakelijk. Hierbij wordt er bij voorkeur een arterioveneuze fistel aangelegd in de onderarm tussen de a. radialis en de v. cephalica: de Cimino-fistel. Een groot deel (70-80%) van deze fistels functioneert nog na 3 jaar. De belangrijkste complicatie hierbij is trombose ten gevolge van een stenose in de proximale vene. Wanneer een fistel niet aangelegd kan worden, kan er gebruik worden gemaakt van een PTFE-graft. Hierbij functioneert slechts 30-50% nog na 3 jaar. Bij patiënten met ernstige toegangsproblemen wordt ook wel gebruik gemaakt van getunnelde dialysekatheters. Hierbij is de kans op infecties en trombose groter.

De kunstnieren kunnen op een aantal punten van elkaar verschillen:

• Opbouw: De meest gebruikte kunstnieren zijn de capillairnieren. Deze bestaan uit duizenden capillairen waar het bloed doorheen stroomt. Het dialysaat stroomt hier omheen.

• Soort membraan: Er zijn drie typen membranen beschikbaar: cellulosemembraan , gemodificeerde cellulosemembraan, en synthetische membraan.

• Membraandoorlaatbaarheid: deze hangt sterk af van de dikte en poriëngrootte. De ultrafiltratiecoëfficiënt geeft de waterdoorlaatbaarheid weer.

• Wijze van steriliseren.

Het dialysaat kan verschillen in samenstelling wat betreft de concentratie van elektrolyten (met name natrium, kalium en calcium) en de gebruikte buffer met zijn concentratie. De meest gebruikte dialysaatbuffer is bicarbonaat. Het dialysaat moet aan strikte bacteriologische en chemische eisen voldoen. Een hogere natriumconcentratie van het dialysaat leidt tot een betere handhaving van de bloeddruk, maar gaat mogelijk ten koste van meer dorst en een hogere interdialytische gewichtstoename. Gezien het negatief inotrope effect moet men bij cardiaal gecompromitteerde patiënten voorzichtig zijn met een lage calciumconcentratie van het dialysaat.

Chronische hemodialyse

Bij GFR lager dan6-8 ml/min, moet er gestart worden met nierfunctievervangende therapie. Als er sprake is van overhydratie, ondervoeding, hyperkaliëmie en algehele malaise wordt er soms al bij een GFR van 9-15 ml/min gestart. Bij diabetische nefropathie wordt er ook eerder gestart. Het moment van starten hangt dus af van de mate van nierfunctieverlies en de klinische symptomatologie van de patiënt.

Relatieve contra-indicaties voor chronische hemodialyse zijn ernstige hartaandoeningen en het niet goed kunnen aanleggen van een arterioveneuze fistel. Leeftijd op zichzelf is geen contra-indicatie.

Voor elke patiënt wordt er een keuze gemaakt welke behandeling het beste is en er wordt een individuele keuze gemaakt ten aanzien van de dialysaatsamenstelling. Er wordt een streefgewicht gekozen (gewicht waarbij geschat wordt dat de volumestatus van de patiënt optimaal is) waarbij rekening wordt gehouden met de volumestatus, maar dit kan soms erg lastig zijn.

Optimale voeding is bij dialysepatiënten van groot belang, omdat zij vaak een slechte voedingstoestand hebben. Hierbij moet er gelet worden op eiwitten, de calorieën, cholesterolbeperking, zoutbeperking en kaliumbeperking. Daarnaast wordt er vitaminesuppletie geadviseerd in de vorm van een vitamine-B-complex, vitamine C en foliumzuur. Soms wordt er ook EPO toegepast wanneer het hemoglobinegehalte in de stabiele situatie minder dan 6,2-6,8 mmol/liter bedraagt. Er moet geen eiwitbeperking worden voorgeschreven.

Het dialyse schema (duur en frequentie) zijn afhankelijk van de effectiviteit van de dialyseprocedure, het lichaamsgewicht, eiwitinname met de voeding en de restfunctie van de eigen nieren. Onderdialyse verhoogt de morbiditeit en mortaliteit.

Complicaties tijdens dialyse

Hypotensie is de meest voorkomen complicatie tijdens dialyse. Dit wordt veroorzaakt door een sterke daling van het bloedvolume, die te weinig opgevangen wordt door een vasculaire respons. Deze inadequate vasculaire respons is gerelateerd aan de thermische balans over het extracorporele circuit. Andere complicaties zijn spierkrampen, misselijkheid en braken en hoofdpijn. In ernstige gevallen kan snelle daling van de osmolaliteit zelfs leiden tot hersenoedeem.

De complicaties op lange termijn bestaan uit cardiovasculaire problemen, ondervoeding, osteodystrofie, aluminiumtoxiciteit, met dialyse geassocieerde amyloïdose, polyneuropathie, infectieuze complicaties, hormonale stoornissen en gastro-intestinale stoornissen. De cardiovasculaire aandoeningen zijn hierbij de belangrijkste bron van mortaliteit. Deze zijn 10-100x verhoogd en multifactorieel bepaald. Verschillende factoren spelen hierbij dus een rol: hypertensie, wisselende volumebelasting, stoornissen in het fosfaat- en calciummetabolisme, roken, anemie en een gestoord lipidenspectrum waardoor de cardiovasculaire afwijkingen ontstaan of in stand worden gehouden. Een agressieve benadering van deze risicofactoren lijkt van groot belang.

De prognose van chronische dialysepatiënten is slecht: er is een gemiddelde mortaliteit van 15-20% per jaar. Individueel is dit echter heel variabel en mede afhankelijk af van de primaire nierziekte, leeftijd en complicaties op lange termijn.

Indicaties voor chronische hemofiltratie

Er worden op dit moment weinig mensen behandeld met hemofiltratie. Voor de lange termijn resultaten van hemofiltratie is alleen voor diabetespatiënten en ouderen patiënten in retrospectieve onderzoeken een verbeterde overleving aangetoond. Gezien de betere bloeddrukrespons kunnen vooral patiënten met ischemische hartziekten, cardiomyopathie, ernstige autonome neuropathie, diabetes mellitus en ouderen echter beter reageren op hemofiltratie dan op hemodialyse.

Indicaties voor chronische hemodiafiltratie

Het voordeel is dat er naast kleinmoleculaire stoffen ook meer middelmoleculaire stoffen worden geklaard. Over de resultaten op de lange termijn zijn nog geen goede onderzoeken voorhanden.

Acute nierfunctievervangende therapie

Dit wordt toegepast bij patiënten met acute nierinsufficiëntie. Vaak zijn dit IC-patiënten waarbij de nierinsufficiëntie deel uitmaakt van multi-orgaanfalen en er hemodynamische instabiliteit bestaat. Bij acute therapie kan er gekozen worden uit acute hemodialyse of een continue nierfunctievervangende therapie. De correctie van het milieu interieur verloopt geleidelijker bij continue nierfunctievervangende technieken.

Acute hemodialyse

Acute hemodialyse wordt toegepast bij patiënten met een acute nierfunctie stoornis. De techniek bij acute hemodialyse is vergelijkbaar met die bij chronische hemodialyse. Er wordt meestal gebruik gemaakt van centraal-veneuze katheters. De belangrijkste en meest bedreigende complicaties zijn hypotensie en ritmestoornissen. Hemofiltratie is de basiscomponent van de meeste continue nierfunctievervangende behandelingen. Continue behandeling verdient de voorkeur bij hemodynamisch instabiele patiënten. Antistolling is vaak een probleem bij continue nierfunctievervangende technieken.

Continue arterioveneuze hemofiltratie (CAVH) of hemodiafiltratie (CAVHDF)

CAVH is een continue hemofiltratietechniek, waarbij de bloedstroom door het hemofilter gegenereerd wordt door de arteriële bloeddruk. Er is hierbij geen dialysemachine nodig en met name geen bloedpomp. De bloedaanvoer vindt plaats via een arteriële katheter en de afvoer vindt ook plaats via een katheter uit een grote vene. Continu wordt er een hoeveelheid substitutievloeistof geïnfundeerd, die gelijk is aan de filtraatopbrengst per uur minus de hoeveelheid vocht die men netto per uur wil onttrekken. In principe is er continue antistolling vereist. Opgeloste stoffen worden geklaard op basis van convectief transport.

De klaring van het systeem kan vergroot worden door het dialysaatcompartiment door te spoelen met dialysevloeistof, dan wordt het CAVHDF genoemd.

Deze techniek maakt het mogelijk een grote hoeveelheid vloeistof te onttrekken en bovendien zijn er geen apparatuur en geen grote investeringen nodig. De complicaties zijn vooral gerelateerd aan de katheters. Het geeft een geringe belasting van het cardiovasculaire systeem.

Continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) of hemodiafiltratie (CVVHDF)

Dit is een vorm van hemofiltratietechniek. De vaattoegang is nu een dubbellumen centraal-veneuze katheter. Hierbij is dus wel een bloedpomp nodig die stroom door de kunstnier genereert, in tegenstelling tot bij CAVH. De middenmoleculaire klaring zal door de hoge convectieve klaring groter zijn dan bij CAVH of acute hemodialyse. De klein moleculaire klaring kan vergroot worden door CVVHDF. Hierbij laat men dialysaat door het dialysaatcompartiment van de kunstnier stromen. Er is hier, net als bij CAVH, sprake van een geleidelijke osmolaire daling en een isotone geleidelijke ultrafiltratie. Een frequent voorkomend probleem bij continue technieken is de keuze van antistolling.

Een vorm van CVVH die de laatste tijd veel aandacht heeft gekregen is de hoog-volume-CVVH. Hierbij worden hoge ultrafiltratievolumes gebruikt. Bij septische patiënten zal hiermee wellicht een verbetering van de hemodynamiek en gaswisseling worden bereikt door hogere klaring van pro-inflammatoire cytokinen.

De peritoneale dialyse

Dit is een vorm van nierfunctievervangende behandeling die zowel bij acute als chronische nierinsufficiëntie wordt toegepast. Uremische toxinen en vocht kunnen aan het lichaam worden onttrokken en andere stoffen (bijvoorbeeld medicamenten) kunnen worden toegediend. Het peritoneum werkt hierbij als dialysemembraan tussen het bloed in de peritoneale capillairen en het dialysaat in de buikholte. Het membraan bestaat uit het capillaire endotheel, de capillaire basale membraan, interstitieel weefsel en een laag mesotheelcellen die op een basaal membraan liggen.

Het aantal geperfundeerde peritoneale capillairen is de meest belangrijke bepalende factor voor de transportcapaciteit. Er is gebleken dat de aanwezigheid van het dialysaat in de buikholte leidt tot een sterkere doorbloeding van het peritoneum.

Pathofysiologie tijdens peritoneale dialyse

Vloeistoftransport

Het transport van water van en naar de buikholte wordt bepaald door de hydrostatische en osmotische druk en door de afvloed via de lymfebanen. Het dialysaat bevat hoge concentraties glucose, waardoor door middel van osmose water wordt aangetrokken (glucose kan namelijk moeilijk door het membraan).. De concentratiegradiënten van glucose en ureum zijn maximaal tijdens het begin van de dialyse en nemen tijdens het verblijf van het dialysaat in de buikholte af. De oorzaken hiervan zijn resorptie van glucose vanuit het dialysaat en toename van de concentratie ureum in het dialysaat. Glucose is een effectief osmotisch agens ondanks zijn lage reflectiecoëfficiënt, omdat het transport door waterkanalen induceert.

Verschillende osmotische agentia hebben een verschillende effectiviteit bij dezelfde duur in de buikholte. Zo blijkt dat icodextrine vooral effectief is bij een lange verblijfsduur.

Deeltjestransport naar de buikholte

Transport van stoffen vanuit het bloed naar het dialysaat in de buikholte vindt plaats via diffusie en convectie. Convectie is het transport van in water opgeloste deeltjes samen met het vloeistoftransport. Convectie is daardoor afhankelijk van de ultrafiltratie-snelheid. Het peritoneale transport van kleinmoleculaire stoffen vindt ook vooral via diffusie plaats.

De snelheid van de diffusie van een stof vanuit het bloed naar het peritoneale dialysaat hangt af van:

• Eigenschappen van de membraan (doorbloeding, oppervlakte, permeabiliteit).

• De vrije diffusiecoëfficiënt van de stof in water (voornamelijk bepaald door molecuulgewicht).

• De transperitoneale concentratiegradiënt van de stof (hangt af van volume en verblijfstijd van het dialysaat, de dialysaatstroomsnelheid).

Deeltjestransport vanuit de buikholte

Deeltjestransport vanuit de buikholte vindt niet alleen plaats via diffusie, maar er is ook sprake van grootte-onafhankelijk convectief transport van gemiddeld 1,5 ml/min.

Vormen en uitvoering

Verschillende vormen zijn:

• Continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD): dit is de meest toegepaste vorm. Hierbij is er voortdurend dialysaat in de buikholte van de patiënt aanwezig. Het dialysaat wordt 4x per dag verwisseld, dit kan door de inhoud door de zwaartekracht in een lege zak te laten lopen. Daarna kan een spoelvloeistof weer de buik inlopen. De verblijfsduur van de dialysevloeistof is meestal 4-6 uur voor dagwisselingen en 6-12 uur voor nachtwisselingen.

• Continue cyclische peritoneale dialyse (CCPD): hierbij wordt er gebruik gemaakt van een cycler, een geautomatiseerd apparaat voor toediening en drainage van dialysaat. Gedurende de nacht is de patiënt op deze cycler aangesloten en er vinden 3 tot 4 wisselingen van vloeistof plaats. Hierbij is de dialysevloeistof 2 tot 3 uur in de buik aanwezig. Overdag bevindt zich continu 2 liter dialysaat in de buikholte.

• Intermitterende peritoneale dialyse (IPD): dit is de oudste vorm. De dialyse vindt hierbij 2 keer per week 20 uur lang plaats met behulp van een cycler. De verblijfsduur van de 2 liter dialysaat is meestal 1 uur. Vaak treden hierbij symptomen van onderdialyse en cachexie op.

• Nachtelijke peritoneale dialyse (NPD): dit is een variant van CCPD, waarbij er zich overdag geen dialysaat in de buik bevindt. Deze vorm kan worden toegepast bij patiënten met een hoge peritoneale resorptie van glucose. Hierdoor kan er geen vocht uit het lichaam worden onttrokken. Het is echter weinig effectief in het transport van ureum en creatinine.

Indicaties en contra-indicaties

De keuze tussen hemodialyse en peritoneale dialyse wordt vaak gemaakt door de patiënt zelf. Bij de meeste patiënten met terminale nierinsufficiëntie kunnen beide principes worden toegepast. Vanuit medisch oogpunt is het belangrijk dat de patiënt zich in een stationaire toestand bevindt met een stabiele samenstelling van de extracellulaire vloeistof. Het belang van deze stationaire toestand speelt vooral een rol bij cardiovasculair instabiele patiënten. Patiënten zullen daarnaast voor CAPD kiezen vanwege de vrijheid bij deze zelfdialyse. Contra-indicaties voor peritoneale dialyse worden vooral bepaald door lokale factoren, zoals meerdere buikoperaties in de voorgeschiedenis met het risico op adhesievorming, een zeer slappe buikwand, niet corrigeerbare breuken, inflammatoire darmziekten en een slechte longfunctie.

Metabole controle

Patiënten die worden behandeld met een continue vorm van peritoneale dialyse hebben vaak geen uremische klachten, ondanks een hogere gemiddelde plasma-ureumconcentratie dan hemodialysepatiënten. De hydratietoestand kan meestal goed worden gereguleerd door de toepassing van dialysaat met verschillende glucoseconcentraties. Daarnaast kan bestaande hypertensie ook goed gereguleerd worden.

De anemie is bij peritoneale-dialysepatiënten meestal minder ernstig dan bij hemodialyse, maar toch is bij ongeveer tweederde van de patiënten behandeling met EPO nodig. Tijdens peritoneale dialyse treedt verlies op van plasma-eiwitten in het dialysaat. Tijdens een peritonitis kan dit eiwitverlies verdubbelen. Ook is er verlies van aminozuren en wateroplosbare vitaminen.

Van de glucose in de dialysevloeistof wordt meer dan de helft geresorbeerd tijdens CAPD. Dit heeft een gemiddelde extra calorieinname van ongeveer 500 kcal per dag tot gevolg. Door al deze fenomenen kunnen er enerzijds cachexie en deficiënties ontstaan en anderzijds obesitas. Daarnaast kunnen zich afwijkingen in het lipidenspectrum voordoen, omdat de peritoneale glucoseresorptie kan leiden tot hypertriglyceridemie.

Peritonitis

Buikvliesontsteking is een belangrijke complicatie van peritoneale dialyse. De incidentie is verschillend, maar in de meeste centra ongeveer 1 keer per anderhalf jaar. De incidentie per patiënt is zeer variabel, waauit blijkt dat niet alleen onzorgvuldigheden in de techniek van belang zijn, maar dat ook lokale verdedigingsmechanismen van de gastheer een rol spelen. Voor de diagnose peritonitis moet er aan twee van de volgende drie criteria worden voldaan:

• Buiksymptomen

• Troebel dialysaat door een leukocytengetal > 100x10⁶/liter

• Micro-organismen in het dialysaat

Ongeveer 75% van alle peritonitisepisoden wordt veroorzaakt door grampositieve huidflora. Dit ontstaat meestal door besmetting tijdens het overzetten van het toedieningssysteem van de ene dialysaatzak op de andere. Het gaat dan ook om intraluminale besmetting, meestal met S. epidermis. Het klinische beeld is doorgaans mild met een goede reactie op antibiotica.

Gramnegatieve bacteriën zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de episoden. Wanneer er sprake is van een kweek met meer dan 1 gramnegatieve staaf, moet de mogelijkheid van fecale peritonitis worden overwogen. Meestal is er sprake van een geperforeerd colondivertikel of een appendicitis. De resultaten van uitsluitend antibiotische behandeling zijn over het algemeen slecht. In alle gevallen betekent dit het einde van de peritoneale dialyse.

Schimmels en gisten zijn de belangrijkste verwekkers van de overgebleven episoden. Hierbij moet de katheter vrijwel altijd worden verwijderd.

Direct na het stellen van de diagnose moet er begonnen worden met de behandeling met intraperitoneaal toegediende antibiotica. In eerste instantie moet er een breedspectrum antibiotica worden toegepast. De initiële behandeling bestaat uit intraperitoneale toediening van een eerste generatie cefalosporine, eventueel in combinatie met een aminoglycoside. De dialysebehandeling wordt tijdens de peritonitis voortgezet. De ontsteking heeft echter invloed op de peritoneale transportkinetiek. Zo is er sprake van een toegenomen permeabiliteit voor macromoleculen en een toegenomen vasculaire oppervlak. Gevolgen hiervan zijn een sterke toename van de glucoseresorptie en eiwitverlies, met als gevolg overhydratie en hypoalbuminemie. Bij de meeste patiënten is aanpassing van het dialyseschema dan ook aan te bevelen.

Overige complicaties

• Huidpoort- en tunnelinfecties: roodheid, induratie van de huid of een purulente afscheiding uit de uittredeplaats van de katheter wijzen op een geïnfecteerde huidpoort.

• Chirurgische en mechanische complicaties: dislocatie en huidpoortlekkage zijn complicaties die meestal vroeg na de katheterimplantatie optreden. Dislocatie gaat samen met een eenzijdige obstructie: het dialysaat loopt goed in, maar draineert slecht. De positie kan worden vastgesteld door een foto en weer goed gezet worden.

Mechanische complicaties van peritoneale dialyse zijn meestal het gevolg van een hoge intra-abdominale druk.

Langetermijncomplicaties

De belangrijkste complicaties zijn verlies van ultrafiltratie en het optreden van peritoneale sclerose bij langdurige CAPD-behandeling. Ultrafiltratiefalen (het onvermogen om via het buikvlies voldoende vocht aan het lichaam te onttrekken) komt zelden voor in de eerste jaren van peritoneale dialyse, maar bij meer dan 30% van de patiënten die langer dan vier jaar worden behandeld. Dit kan leiden tot hypertensie, dat een belangrijke bijdrage kan leveren aan de hoge cardiovasculaire mortaliteit.

De oorzaken van een te gering gedraineerd volume kunnen mechanisch (malposities, lekkages) of gerelateerd aan de functie van de peritoneale membraan zijn. Oorzaken die aan het peritoneale membraan zijn gerelateerd:

• De aanwezigheid van een groot peritoneaal vasculair oppervlak.

• Een verminderd osmotische effect van glucose.

• Een grote lymfatische absorptie vanuit de buikholte.

• De aanwezigheid van een klein peritoneaal oppervlak.

De door glucose geïnduceerde peritoneale neo-angiogenese in combinatie met verminderde osmotische effectiviteit van glucose, is de belangrijkste oorzaak van ultrafiltratiefalen bij langdurige peritoneale dialyse.

Peritoneale sclerose komt vooral voor bij langdurige peritoneale dialyse. Het is mogelijk het eindstadium van de morfologische veranderingen in het peritoneum, die zich reeds in een eerder stadium uiten als ultrafiltratiefalen. Het is een levensbedreigende complicatie. Klinische symptomen zijn misselijkheid en braken, gewichtsverlies, buikpijn en soms een bloederig dialysaat. Late verschijnselen zijn perioden met gedeeltelijk of complete darmobstructies, pseudocysten en ascites.

Langetermijnresultaten

De patiëntenoverleving van peritoneale dialyse is hoger dan die van hemodialyse in de eerste twee jaar van de behandeling. Hierna verandert dit ten gunste van de hemodialyse. De techniekoverleving van peritoneale dialyse is korter, maar neemt gelukkig de laatste tijd toe. Recidiverende peritonitis is echter de belangrijkste reden voor het staken van de behandeling in de eerste jaren. Ultrafiltratiefalen is de belangrijkste reden bij langdurig behandelde patiënten voor het staken van de behandeling.

Middelen tegen hypertensie

De meest voorkomende oorzaken van secundaire hypertensie zijn orale anticonceptiva, een nierarteriestenose en nieraandoeningen. Er lijkt een genetische component te zijn. De levensverwachting zonder behandeling is minder dan 5 jaar en dus vergelijkbaar met kwaadaardige tumoren. Risicofactoren zijn leeftijd, geslacht, roken, hyperlipidemie, diabetes mellitus en hypertrofie van het linker ventrikel.

Er zijn een heleboel middelen tegen hypertensie beschikbaar en hier worden er een aantal besproken.

Diuretica

In de proximale tubulus wordt ongeveer 60% van het filtraat isotoon geresorbeerd. H⁺ wordt uitgewisseld voor HCO₃^- en Na⁺. De H⁺ ionen worden geproduceerd door koolzuuranhydrase. De vloeistof in de lis van Henle is hypertoon omdat de proximale tubulus doorlaatbaarder is voor water dan voor osmolen. 20-25% van het filtraat wordt in de lis van Henle geresorbeerd. In het opstijgend deel van de lis van Henle is de doorlaatbaarheid voor water gering en worden er vooral Na⁺ en Cl^- teruggeresorbeerd. In de distale tubulus wordt 15-20% van het filtraat teruggeresorbeerd. Door de Na⁺ resorptie is de urine hypotoon geworden. Er zijn verschillende soorten diuretica:

• Osmotische diuretica. Deze zorgen ervoor dat er tubulair geen Na⁺ wordt geresorbeerd en verhogen daarmee de osmolariteit van de urine waardoor water volgt. Er wordt meer water uitgeplast. Een voorbeeld is Mannitol.

• Koolzuuranhydraseremmers, bijvoorbeeld acetazolamide. Deze worden vaak gebruikt om de oogboldruk te verlagen.

• Thiazidediuretica. Deze remmen de natriumresorptie in de distale tubulus door middel van remming van een Na⁺-Cl^- transportsysteem. Dit kan leiden tot een lichte hypovolemie, maar deze verdwijnt door homeostatische mechanismen. Een bijwerking is hypokaliëmie, dat kan leiden tot spierzwakte, obstipatie, verminderde eetlust en misselijkheid. Bij een ernstig kaliumtekort kunnen de volgende maatregelen genomen worden:

  • Voldoende aanbod van kalium in het voedsel.

  • Een combinatie met een kaliumsparend diureticum.

  • Toediening van KCl in de vorm van een ‘slow release’ preparaat of drank.

Ook verhogen de thiazidediuretica de calciumconcentratie in het bloed en zorgen ze voor een stijging van het urinezuur. Dit kan bij gevoelige mensen een jichtaanval tot gevolg hebben. De glucosetolerantie gaat omlaag waardoor diabetes mellitus type 2 kan ontstaan. Dit geldt in het algemeen voor diuretica. Thiazidediuretica worden oraal toegediend en hebben een sterke binding aan erythrocyten. Ze worden onveranderd renaal geklaard door filtratie en tubulaire secretie. Deze middelen zijn vaak de eerste keus bij hypertensie.

• Lisdiuretica. Deze zijn vooral werkzaam in het opstijgende deel van de lis van Henle. Furosemide is een voorbeeld. De lisdiuretica kunnen 20-30% van de gefiltreerde natriumhoeveelheid uitscheiden door remming van een Na⁺-K⁺-Cl^- cotransporter. Een bijwerking is hypokaliëmie. Ze worden snel en deels onveranderd in de urine uitgescheiden, zowel door filtratie als secretie. Een klein gedeelte wordt met de gal uitgescheiden in de tractus digestivus. Lisdiuretica kunnen de nefro- en ototoxiciteit van aminoglycosiden versterken, evenals de nefrotoxiciteit van cefalosporinen. De lisdiuretica zijn middelen van eerste keus bij hartfalen, nefrotisch syndroom en ascites ten gevolge van levercirrose.

• Kaliumsparende diuretica. Deze zorgen voor uitscheiding van Na⁺, Cl^- en HCO₃^- met gelijktijdige remming van de K⁺-excretie. Triamtereen en amiloride zijn voorbeelden van kaliumsparende diuretica. Amiloride wordt grotendeels onveranderd met de urine uitgescheiden. Triamtereen wordt in de lever omgezet, waarbij een farmacologisch werkzame metaboliet wordt gevormd.

• Aldosteronantagonisten. Deze hebben affiniteit voor de aldosteronreceptoren in het meest distale gedeelte van de tubulus. Ook hebben ze een intrinsieke activiteit waardoor ze de werking van endogeen aldosteron remmen. Een voorbeeld is spironolacton.

Diuretica kunnen de lithiumexcretie verminderen. De activiteit van diuretica wordt beïnvloedt door prostaglandinesyntheseremmers. In combinatie met ACE-remmers kan hypotensie optreden.

Middelen die invloed hebben op het sympathisch zenuwstelsel

• β- adrenoceptorantagonisten. Deze zorgen voor een daling van de hartfrequentie (HF) en het hartminuutvolume (HMV). Vaak neemt de perifere weerstand toe door vasculaire effecten en de baroreflex als gevolg van een verlaagd HMV. Hierdoor is de bloeddrukdaling eerst gering en het kan enkele weken duren voordat het antihypertensieve effect volledig tot stand komt. Ook vindt er remming van de renineafgifte plaats en een rechtstreekse beïnvloeding van de tubulaire natrium- en waterresorptie. Er zijn veel verschillen in β-blokkers wat betreft de lipofiliteit. Dit bepaalt in hoeverre ze de bloed-hersen-barrière (BHB) kunnen passeren. Bijwerkingen zijn bradycardie, hartfalen en hypotensie, bronchoconstrictie en perifere doorbloedingsstoornissen. Ook kan er een verminderde glucosemobilisatie en -tolerantie ontstaan waardoor diabetes mellitus type 2 zich kan ontwikkelen. Ook vindt er een toename plaats van het LDL-cholesterol en kan er een geringe stijging van de plasma K⁺ concentratie plaatsvinden. Centrale verschijnselen zijn slaapstoornissen, een levendig droompatroon en moeheid. Met plotseling staken van de therapie moet worden opgepast, omdat dit tot overstimulering van de β-receptoren kan leiden. Sommige β-blokkers worden gebiotransformeerd in de lever, andere worden onveranderd door de nier uitgescheiden. Uit klinisch onderzoek blijkt dat bij de behandeling van hypertensie kan worden volstaan met een een- tot tweemaal daagse inname van β-blokkers. β-blokkers hebben een korte plasmahalfwaardetijd. Combinaties met andere negatief-inotrope, -chronotrope en -dromotrope stoffen moeten worden vermeden, omdat deze elkaars effect kunnen versterken. Voorbeelden zijn Ca²⁺-antagonisten, digoxine en prostaglandinesyntheseremmers.

• α-adrenoceptorantagonisten. α₁-receptoren bevinden zich vooral in de grote arteriën en bloedvaten, α₂ bevindt zich ook in de kleinere vaten (de microcirculatie). α₁ is betrokken bij de volgende cardiovasculaire effecten:

  • Vasoconstrictie van de grote arteriën en weerstandsvaten.

  • Positief inotrope effecten op het hart.

  • Activering van het sympathisch zenuwstelsel door middel van effecten in de hersenen.

α₁ receptoren spelen ook een rol bij de langetermijnregulatie van de structuur van de vaatwand. Hoofdwerkingen zijn arteriolaire dilatatie, de baroreflex en een gunstig effect op de plasma-triglyceriden en HDL-LDL concentratie. Bijwerkingen zijn duizeligheid, vermoeidheid en orthostatische hypotensie. Meer dan 90% van deze stoffen wordt aan eiwitten gebonden. Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva kan een sterke hypotensie als gevolg hebben. De K⁺ concentratie moet sterk in de gaten worden gehouden wanneer deze stoffen worden gebruikt in combinatie met een diureticum.

Centraal werkende stoffen tegen hypertensie

De hoofdwerking van deze stoffen is stimulering van de α₂ receptoren in de hersenstam en hypothalamus wat leidt tot een vermindering van de sympathische activiteit. Beschikbaar zijn clondine, α-methyldopa en moxonidine. Clondine en moxonidine blokkeren de receptor, α-methyldopa is centraal een agonist maar perifeer een valse transmitter. De intrarenale effecten dragen bij tot het uitblijven van de water- en zoutretentie in de nier tijdens een langdurige behandeling met deze stoffen. Bijwerkingen zijn sedering en een droge mond. Er treedt een rebound-effect op bij het plotseling staken van de therapie, die kan leiden tot een tachycardie en verhoging van de catecholamineconcentratie. α-methyldopa brengt hepatotoxiciteit met zich mee. De werking van kalmerende middelen zoals slaapmiddelen en alcohol worden door clondine en verwante stoffen versterkt.

Remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Het RAAS reguleert de bloeddruk en de water- en zouthuishouding in het lichaam. Renine komt is afkomstig van gespecialiseerde gladde spiercellen van het vas afferens van de nierglomeruli (juxtaglomerulair apparaat). Stimuli voor renineafgifte zijn:

• Daling van de renale perfusiedruk.

• Sympathicus gemedieerde activering van β₁-adrenoceptoren in de juxtaglomerulaire cellen.

Het enzym ACE zorgt voor de omzetting tot werkzaam angiotensine II. ACE circuleert in het plasma en bevindt zich aan het oppervlak van endotheelcellen. Angiotensine II kan verschillende G-proteïnegekoppelde receptoren activeren, namelijk de AT₁- en AT₂-receptoren. Angiotensine II kan op verschillende manieren de bloeddruk verhogen:

• Via vasoconstrictie in de arteriële en veneuze tak van de bloedbaan.

• Via stimulering van de aldosteronsecretie (renale terugresorptie, bloedvolume neemt toe).

• Via centrale verhoging van de sympathicotonus.

ACE-remmers bezetten het actieve centrum van het enzym ACE, zodat splitsing van angiotensine I competitief wordt geremd. Indicaties bestaan uit chronische hartspierinsufficiëntie en hypertensie. Verlaging van de bloeddruk berust voornamelijk op de verhindering van de vorming van angiotensine II.

Bij zout- en waterverlies bij hartfalen en bij nierarteriestenose is het RAAS geactiveerd. ACE-remmers kunnen daarom in het begin van de therapie een te grote daling van de bloeddruk veroorzaken. Er moet dus goed op deze ongewenste effecten gelet worden.

Bezetting van de AT₁-receptor door een antagonist onderdrukt de werking van angiotensine II ook.

Sinds 2007 is er een renineremmer beschikbaar die direct werkt. Deze wordt vooral gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Het werkingsbeeld komt sterk overeen met dat van AT₁-receptorantagonisten.

Hypertensie

Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Arteriosclerose bevindt zich in feite in drie organen waarbij het een ernstige ziekte veroorzaakt

• Hart: hartinfarct.

• Hersenen: herseninfarct door thrombi en rupturen.

• Nier: nierinsufficiëntie.

Risicofactoren voor arteriosclerose zijn hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en roken. Men spreekt van een hoge bloeddruk wanneer de bloeddruk boven de 140/90 mmHg ligt. Dit zijn geen vaste waarden, maar richtlijnen. Bij diabetes mellitus is er bij 130/80 mmHg al sprake van hypertensie.

Behandeldoelen zijn:

• Voorkomen van orgaanbeschadiging.

• Reductie van mortaliteit.

Om deze doelen te realiseren moet de patiënt zich aan de volgende afspraken houden:

• Lichaamsgewicht verlagen.

• Alcoholconsumptie verminderen.

• Stoppen met roken.

• Inname van keukenzout beperken.

De volgende medicatie kan worden gegeven:

• Diuretica: vooral de thiaziden zijn aan te bevelen.

• ACE-remmers: deze verhinderen de vorming van angiotensine II en reduceren daardoor de perifere vaatweerstand en de bloeddruk. Ongewenste bijwerkingen kunnen droge prikkelhoest, verslechtering van de nierfunctie en hyperkaliëmie zijn.

• AT₁-antagonisten.

• β-blokkers: er worden vooral selectieve β₁-blokkers ingezet.

• Ca-antagonisten: vooral dihydropyridinen met een lange halfwaardetijd worden aangeraden. Kortwerkende stoffen kunnen namelijk leiden tot een snelle bloeddrukdaling, wat tachycardie kan veroorzaken.

De keuze van deze middelen wordt gemaakt op basis van secundaire ziekteverschijnselen en mogelijke contra-indicaties.

Minder dan 50% van de patiënten met hypertensie heeft aan 1 medicijn voldoende. Er moeten dan ook vaak combinaties gebruikt worden om het effect van de therapie zo gunstig mogelijk te laten zijn.