Notes bij Start van het leven - Geneeskunde - VU (2014-2015)

Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015

WEEK 1

College 1 – Overerving uit de praktijk - deel 1 (24 september 2014)

Patiënte heeft in de familie een mutatie van het BRCA-1 gen. De vrouwen binnen hun familie die drager zijn hebben een verhoogde kans op borst kanker en eierstok kanker. Haar moeder heeft 5 jaar geleden borst kanker gehad, agressief groeiend, vorig jaar heeft ze ook eierstok kanker gehad. Toen hebben ze een biologische marker getest bij haar oma, moeder en haarzelf en haar zus. Haar oma was negatief voor de marker. Op dit moment was de patiënte gezond, maar ze was net bezig om pleegmoeder te worden. Haar broertje heeft PDD/NOS en zijn vriendin ook. Zij hebben een kindje gekregen, maar die werd uit huis geplaatst bij de patiënte. Ook werd haar broertje getest omdat het belangrijk was voor zijn zoontje om te weten.

Ze had een brief gekregen waarin stond dat er een marker was gevonden binnen de familie. Er stond in hoe ze een afspraak kon maken en dat ze zich kon laten testen. Eerst heeft ze haar huisarts op de hoogte gesteld, daarna heeft ze een afspraak gemaakt met de consulente. Toen ze het haar partner vertelde, realiseerde ze zich wat voor impact dit op haar en haar leven kon hebben. Ze heeft toen besloten de test te doen.

In maart kreeg ze de uitslag van de test. Het bleek dat ze drager was van de mutatie in het BRCA-1 gen. Vanaf dat moment wordt er elk jaar een MRI gemaakt tot haar dertigste en daarna elk jaar een mammografie. Op dit moment gaat het goed met haar. In de eerste instantie hadden ze wel wat gevonden, maar hij had gezegd dat ze gewoon naar huis kon. Na een second opinion bleek dat er wel wat in haar borst zat, maar dat was goedaardig en zou goedaardig blijven.

Ze heeft ook nog een kinderwens. Ze heeft hier heel lang over nagedacht of ze eerst kinderen wil of dat ze een preventieve borstverwijdering wilde. Ze gaat nu eerst proberen zwanger te worden en daarna wil ze de preventieve operatie.

Het humane genoom: 3 miljard basenparen – 25,000 genen. 1.2% van het DNA codeert voor eiwitten, 3.8% wordt ook in andere zoogdieren wordt gevonden, het geen een functie doet vermoeden. 95% van het DNA heeft geen bekende functie.

Begrippen om te kennen:
- Penetrantie: het vermogen van een genetische variant om ziekteverschijnselen te veroorzaken
- Allel: variant van een gen; basis van verschil tussen mensen, maar ook soms de oorzaak van de ziekte (polymorfisme)
- Expressie: welke verschijnselen heb je als je een genetische mutatie hebt
- Chromatide: de helft van een chromosoom
- Genoom: het geheel aan erfelijkheidsmateriaal

College 2: Overerving uit de praktijk - deel 2 (24 september 2014)

Meiose is celdeling bij de gameten. Bestaat uit meiose I en meiose II (mitotische deling). In meiose I: chromosomen krullen op  chromosomen liggen naast elkaar, niet op een rijtje  recombinatie kan optreden van de poten van de chromosomen, uitwisseling varianten  centromeer deelt niet!  celkern ontstaat, daarna volgt meiose II.

Recombinatie begint in meiotische metafase I.

4 kenmerken dominante (autosoom) overerving:
- Meerdere generaties aangedaan
- Man op man overerving komt voor
- Mannen en vrouwen zijn aangedaan
- Gemiddeld is de helft aangedaan

Let op: kiemcel mozaicisme (als mutatie optreedt in geslachtscellen), penetrantie incompleet, afhankelijk van geslacht, imprinting, repeat expansie.

Recessief autosomaal:
- 1 generatie is aangedaan
- Zowel mannen als vrouwen zijn aangedaan
- Ongeveer 25% is aangedaan

Let op: consaguiniteit, founder populaties (lijkt op dominante erfgang)

X-linked recessief:
- Alleen mannen aangedaan
- Meerdere generaties aangedaan
- Geen man op man overerving

Let op: milde expressie in vrouwen

Genomic imprinting: een genetisch fenomeen dat voor een klein percentage van de genen in het genoom een rol speelt (maternale imprinting zijn, dit betekent dat het allel afkomstig van de moeder is ingeprent en niet actief is. Bij paternale imprinting is het allel afkomstig van de vader inactief. Het is een resultaat van epigenetisch proces: DNA code blijft hetzelfde (er komt een methyl groep aan).

Mitochondriële overerving: 37 genen zitten in de mitochondriën. Dit gaat via maternale overerving; alle kinderen zijn aangedaan van aangedane moeder, zeer wisselende penetrantie.

College 3 – Anatomie van het genoom, van karyotypering tot whole genome sequencing, deel 1 (24 september 2014)

Er zijn 23 chromosoom paren, dit betekent 3 x 10⁹ baseparen met 20,000 genen.

Genen hebben intronen en exonen. De exonen coderen voor bijvoorbeeld een eiwit, de intronen coderen niet. Aan het begin van een gen zit 5’UTR, aan het einde zit 3’ UTR. Ook hebben genen een startcodon en een stop codon. De TATA box wordt herkend door signaal moleculen, daar binden eiwitten aan en die maken de DNA helix open. In het primaire RNA zitten nog intronen.

Door RNA splicing worden de intronen eruit geknipt, bepaalde nucleotiden coderen voor de herkenning van een intron. Alle exonen worden aan elkaar geplakt en dan is er mRNA gevormd.

Door RNA splicing kunnen vanaf 1 gen veel eiwitten worden gemaakt door het knippen en plakken van intronen en exonen.

Transport van mRNA van de kern naar het cytoplasma. Daarna bindt een ribosoom aan het 5’UTR van het mRNA. Het ribosoom gaat naar het 3’UTR uiteinde tot het eerste AUG (start codon) waar de translatie begint. Een tRNA met een complementair codon sluit aan op het codon. Dan komt er weer een nieuw codon voor het volgende codon, hierdoor komt er een keten van aminozuren wat uiteindelijk resulteert in een eiwit.

Vanuit hier gaat het eiwit nog naar het endoplasmatisch reticulum en naar het Golgi apparaat. Hier wordt het eiwit ook nog gevouwen waardoor de structuur nog kan veranderen.

Typen mutaties:
- Punt mutatie; een nucleotide verandert in een andere nucleotide (ook wel Single Nucleotide Polymorphism = SNiP).

• Missense mutatie: een puntmutatie zorgt voor een verandering van het eiwit

• Nonsense mutatie: een puntmutatie zorgt voor een stop codon, dit soort mutaties zijn bijna altijd pathogeen door een te kort eiwit

• Silent mutatie: een puntmutatie die niet zorgt voor een verandering van het eiwit

- Deletie, duplicaties en inserties; stukken van nucleotiden worden verwijderd of toegevoegd: bijna altijd pathogeen omdat ze het reading frame veranderen van de translatie. De lengte van de insertie/deletie is variabel; het kunnen nucleotiden zijn, hele exonen of hele genen zijn.
- Splice mutaties: er is een mutatie in een splice acceptor waardoor exonen niet worden afgelezen. Er kan ook een mutatie zijn in een splice donor, deze mutaties zijn bijna altijd pathogeen.

belangrijke dia over repeat disorders
Een array is een onderzoek waarbij het hele genoom bekeken wordt en er wordt gekeken of er afwijkingen in het DNA zitten. Er zijn twee array types: oligo arrays en SNP array.

College 4: Overerving uit de praktijk – deel 3 (25-09-2014)

Uniparentele disomie (UPD) is de abnormale overerving van beide homologe chromosome van één ouder, zonder bijdrage van de andere ouder. We onderscheiden maternale UPD, paternale UPD, isodisomie (één chromosoom van de vader of moeder gedupliceerd) en heterodisomie (twee verschillende chromosomen).

UPD kan niet worden herkend met routine chromosomen onderzoek en kan alleen via DNA onderzoek van vader, moeder en kind worden aangetoond.

Consanguiniteit is bloedverwantschap van de ouders. Dit kan ook een oorzaak zijn van de afwezigheid van heterozygoty. Als er dus een afwezigheid van heterozygotie is kan dit wijzen op consanguiniteit of UPD.

Ontstaanswijzen van UPD:
- Trisomic rescue: normaal zit er in elke cel 1 chromosoom, maar door een foutje kan er in één cel, 2 chromosomen zitten. Hierdoor worden er 2 van papa en 1 van mama bij elkaar gezet en wordt er 1 uitgestoten (dit is trisomic rescue). Dit kan per toeval de 1 van de moeder zijn. Hierdoor krijg je er dus 2 van de vader. Dit kan ook goed gaan en ervoor zorgen dat een kind er gewoon 1 van zijn vader heeft en 1 van zijn moeder.
- Gameet complementatie: een lege gameet van de moeder en een gameet van vader met 2 chromosomen. Hierbij heft de ene fout de andere fout op!
- Fout in de mitose na de fertilisatie: na de fertilisatie ontstaat een fout waardoor in de deling één chromosoom van de vader of moeder per ongeluk 2 keer gekopieërd wordt. Hierdoor krijg je weer 3 chromosomen in een cel, waarvan er dan weer een wordt uitgestoten en kan zorgen voor 2 chromosomen van moeder of vader.
- Monosomy rescue: in de ene gameet zit geen chromosoom, in de andere gameet zit er gewoon één. Dat ene chromosoom gaat dan verdubbelen, waardoor er twee chromosomen van dezelfde ouder ontstaan. Dit gebeurt kort na fertilisatie.

- Meiose I: chromosomen liggen ‘schouder aan schouder’ en liggen niet kop-stuit. Recombinatie kan plaats vinden.
- Meiose II: chromosomen liggen kop-stuit, dan volgt er deling.

Non disjunctie in meiose 1 geeft:
- Heterodisomie of segmentale isodisomie
- Pericentromeer gebied heterodisomie

Non disjunctie in meiose 2 geeft:
- Isodisomie of segmentale isodisomie
- Pericentromeergebied isodisomie

UPD leidt niet altijd tot ziekte, tenzij:
1. Wel bij UPD op plaatsen waar het DNA onderhevig is aan imprinting. Een mutatie in het DNA zelf is hierbij niet nodig voor het ontstaan van ziekte.
2. Wel bij homozygositeit voor een recessief ziekte-gen, dus op basis van mutatie op beide allelen.

Syndromen van UPD: voorbijgaande neonatale diabetes (pUPD6), Silver-Russell syndroom (mUPD7), Beckwith Wiedemann syndroom (pUPD11p15), Angelmann syndroom (pUPD15), Prader Willi syndroom (mUPD15), paternaal UPD 14 syndroom (pUPD14) en Temple syndroom (mUPD14).

Bij een Robertsoniaanse translocatie kan optreden bij acrocentrische chromosomen, waarbij het centromeer aan het puntje van het chromosoom zit. Hierdoor gaat bijvoorbeeld chromosoom 14 aan chromosoom 13 plakken. Bij dit soort translocaties moet je denken aan UPD.

College 5: Koppeling en associatie studies – genetic mapping (25-09-2014)

Een erfelijke aandoening wordt veroorzaakt door een verandering (of meerdere) veranderingen in het DNA. Meestal beïnvloedt de verandering de functie/expressie van een gen (uiteindelijk eiwit). Deze verandering moet aanwezig zijn in de geslachtscellen om ze door te kunnen geven. Als we de genen kennen, is er een beter begrip hoe de ziekte ontstaat, maar ook verbetering van diagnostiek, prognose en behandeling.

Hoe vinden we genen die een ziekte veroorzaken? We onderscheiden monogeen overervende aandoeningen (hoogrisico genen) en polygeen overervende aandoeningen (laag risico genen). De monogene aandoeningen (een gen veroorzaakt) worden gevonden door koppelingsonderzoek, polygenen kenmerken worden gevonden door associatie studies.

- Monogene aandoeningen (Mendeliaanse overerving): cystische fibrose (recessief), fragiele X-syndroom (x-linked) en erfelijke dikke darmkanker (dominant). Deze aandoeningen zijn zeldzaam.
- Polygene (multifactoriële) aandoeningen: schisis, diabetes mellitus en kanker. Deze aandoeningen komen frequent voor en de overerving is complex.

Koppelingsonderzoek: er wordt gebruik gemaakt van families, aangedane personen dragen hetzelfde gendefect. In families zoeken naar gebieden in het genoom die co-segregeren met aandoening. Dit is dan het koppelingsonderzoek. Random segregatie is het doorgeven van een chromosoom van vader en moeder aan kind, dit is altijd 50%.

Co-segregatie is afhankelijk van de ligging op het zelfde chromosoom en de afstand op het zelfde chromosoom.

Het berekenen van een kans op koppeling wordt gedaan met de LOD score. Als de LOD hoger is dan 3 is er een evidentie voor koppeling.

Polygene aandoeningen komen vaak voor zoals schizofrenie, astma, hypertensie, osteoartritis, diabetes mellitus type II of borstkanker. Laagrisico genen komen frequent voor in de populatie. Het genvariant is ooit ontstaan, na veel generaties is er een klein gebied in het genoom dat identiek is bij dragers van de variant.

Hoe kan je polygene aandoeningen vinden:
1. Kandidaat-genen op basis van functie of rol in monogene vorm aandoening.
2. Genoomwijde associatie studie (GWA); voor een genoomwijde associatie studie zijn er heel veel markers nodig. Dit was tot kort niet mogelijk. Er wordt naar SNiPs gekeken en dan wordt gekeken welke SNiPs de controle groep heeft en welke SNiPs de cases groep heeft (dus de groep met de ziekte).
- Het uiteindelijke doel: het kennen van de causale varianten en daarmee het maken van predictieve testen en risico groepen identificeren als doel van betere preventie.

College 6: Intelligentie en genetica (30-09-2014)

Intelligentie is iemands mogelijkheid om te leren van ervaringen en om je daardoor aan te passen aan je omgeving. Wat bepaalt de variatie? De heritability is het deel van de variatie in intelligentie die het gevolg is van genetische verschillen. Op basis van tweeling studies blijkt dat er tussen 30-80% genetisch aandeel is van de intelligentie, vaak in de jonge jaren. Er is geen gen dat consequent geassocieerd wordt met intelligentie. Door het polygene karakter is er een normaal verdeling in de populatie.

Een verstandelijke beperking heb je als je IQ lager is dan 70, als je er daadwerkelijk last van hebt in het dagelijks leven en als het al begint in de kinderjaren. Er is een hogere frequentie van verstandelijke beperking dan dat je verwacht bij de normale verdeling. Dit komt omdat er ook monogene aandoeningen zijn waardoor dit kan ontstaan. Dit kan komen door genetische oorzaken, zoals deleties of duplicaties. 3,4% van de genen die kunnen zorgen voor een verstandelijke beperking liggen op de X. Verstandelijke beperking komt daarom dus 30% vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.

Het fragiele X-syndroom is de meest voorkomende X-gebonden oorzaak van mentale retardatie. Kenmerken: lang gezicht, grote kin, grote testes en grote oren. Gedragsproblemen: ADHD, autistisch, stereotypie en zeer verlegen. De oorzaak van het fragiele X syndroom is een mutatie op het FMR1 gen door een verlenging van de CGG repeat. Als deze repeat vaker dan 200 keer herhaald wordt, wordt er geen mRNA meer gevormd en ontstaat dus de mutatie. Als de repeat tussen 50-200 keer wordt herhaald, dan heb je een premutatie. Bij een premutatie zijn mannen en vrouwen asymptomatisch. Toch ontwikkelen mannen op latere leeftijd tremor/ataxia syndroom. De premutatie is instabiel; deze kan verlengen tot volledige mutatie als het wordt doorgegeven door de moeder. Een gezonde man kan dus wel de premutatie doorgeven! Alle dochters zijn draagster en geen van de zonen zijn drager.

Bij diagnostiek van verstandelijke beperking wordt er eerst een familie anamnese gedaan. Er wordt een stamboom gemaakt en er wordt gekeken naar het overervingspatroon. De volgende stap is het dysmorfologisch onderzoek. Een verstandelijke beperking kan dus syndromaal overgeërfd worden of niet-syndromaal. Dan wordt er aanvullend onderzoek gedaan, namelijk DNA onderzoek. Er wordt een specifiek gen onderzocht bij een klinische verdenking op een bepaald syndroom. Er kan ook screenend onderzoek worden gedaan. Voorbeelden hiervan: array onderzoek, DNA onderzoek fragiele X of metabool onderzoek (stofwisselingsziekte bijvoorbeeld stapelingsziekten).

Ook kan een de novo mutatie zorgen voor een verstandelijke beperking. Dit kan worden getest door whole exome sequencing. Er missen nogsteeds heel veel diagnoses. Dit komt omdat whole exome sequencing bepaalde soort veranderingen mist zoals grotere deleties en duplicaties, repeats of niet coderend DNA.

College 7: Stambomen en kansberekeningen (30-09-2014)

Stamboom 1: vader niet aangedaan, moeder en kind wel aangedaan. Consanguiniteit tussen vader en moeder. Autosomaal dominant kan, X-linked zou ook kunnen maar je weet niet in hoeverre ze is aangedaan. Door de consanguiniteit zou het ook recessief kunnen zijn, dit heet pseudodominantie. UPD kan hier niet, omdat dat vaak een eenmalig foutje is, en hierbij wordt het overgeërfd.

X-gebonden aandoening: zit er ergens in de stamboom een gezonde man, is er geen verhoogde kans voor de latere generaties.

Zie Stamboom 2

De personen met de pijltjes willen weten hoe groot de kans is dat hun kind de aandoening heeft. Je gaat beredeneren vanaf de eerste aangedane persoon in de familie.

Bij een niet aangedane broer/zus van iemand die wel aangedaan is (recessief), is de kans 2/3 dat ze draagster is. Dit komt door in theorie 4 mogelijkheden als de ouders allebei drager zijn:
- Vader geeft alleen recessieve aandoening door
- Moeder geeft alleen recessieve aandoening door
- Vader en moeder geven allebei geen recessieve aandoening door
- Vader en moeder geven wel allebei recessieve aandoening door

De laatste optie is alleen niet mogelijk, want ze is niet aangedaan. Daarom is de kans dat zei draagster is 2/3. De kans of het dan wordt doorgegeven aan de volgende generatie is elke keer de helft. Bij elke volgende generatie halveert de kans, omdat de kans een half is dat de recessieve aandoening wordt doorgegeven.

Als beide ouders een kans van 1/6 hebben, is de kans ook nog eens ¼ dat ze een recessieve aandoening doorgeven en de ziekte tot uiting komt bij het kind. Hierdoor heeft het kind 1/144 kans dat het de ziekte krijgt.

Als je met CF gaat rekenen, moet je er rekening mee houden dat de kans op dragerschap in de bevolking 1/30 is. Dus als je gaat rekenen met iemand die geen CF in de familie heeft, moet je toch een kans van 1/30 aanhouden en daarmee gaan rekenen.

De meeste genen zijn niet onderheving aan imprinting, namelijk maar 80 genen zijn onderhevig aan imprinting.
- Paternale imprinting is de uitschakeling van het gen van de vader (door methylering)
- Maternale imprinting is de uitschakeling van het gen van de moeder.

Prader-Willi syndroom: verstandelijke beperking, kleine lengte, aanvankelijk voedingsproblemen en hypertonie, na een aantal jaar overmatige eetlust en ernstig overgewicht.

Angelman syndroom: verstandelijke beperking, lachbuien zonder aanleiding, breed basisch looppatroon, epilepsie en kleine hoofdomtrek.

PWS en AS: op chromsoom 15q11-13 ligt een geimprinte regio voor deze aandoeningen. PWS kritische regio maternaal geimprint, dus paternaal actief. AS kritische regio wordt paternaal geimprint, dus maternaal actief.

College 8: Mensbeeld in ethisch perspectief (30-09-2014)

Er komt een toenemende rol van de arts in de voortplanting, maar waar liggen de verantwoordelijkheden?

Er zijn twee perspectieven op de patiënt in de zorg:
- Individualistisch mensbeeld (standaard): rationaliteit, individu centraal, eigen verantwoordelijkheid, autonomie. De patiënt is de meest aangewezen persoon om keuzes te maken. De waarden van de patiënt staan centraal, niet die van de arts. De verantwoordelijkheid van de keuze ligt bij de patiënt.
- Relationeel mensbeeld (alternatief): context en betekenisgeving centraal, afstemmen van verantwoordelijkheden. Doorvragen naar motieven van de patiënt, begrijpen van achterliggende waarden van de patiënt. Het erkennen van en omgaan met beperkingen en patiënten willen ook graag advies/sturing.

Bezwaren van het invriezen van eicellen; het is tegennatuurlijk, zwangerschap op latere leeftijd geeft medische problemen, het is een zware, belastende IVF procedure en het geeft geen garantie, en is het misschien te experimenteel? Critici zeggen dat het een medische oplossing is voor een maatschappelijk probleem. Hierbij wordt een carrière boven de zwangerschap verkozen. Ook moet dit zelf betaald worden en dit kan zorgen voor ongelijke toegang van de zorg.

Als er een sociale reden is voor het invriezen van de eicellen, wordt dit niet vergoed. Hoe ver gaat de reproductieve autonomie? In hoeverre mag je zelf bepalen over wat er met jouw nageslacht gebeurt?

Het selecteren van het beste embryo, op basis van welke criteria? Succesvolle implantatie, afwezigheid chromosoomafwijkingen, beste vooruitzichten op een goede gezondheid, maar hoe ver ga je daarin?

- Julian Savulescu zegt: het is de plicht van aspirant-ouders tot zoveel mogelijk beste voor het kind. De ouders bepalen zelf wat het beste is voor hun kind.

- Michael Sandel schreef een pleidooi tegen volmaaktheid. Hij maakt zich zorgen om de waarde van het menselijk bestaan. Het kernprobleem is niet erosie van verantwoordelijkheden, maar juist explosie.

Actuele ethische vragen in de klinische genetica? Waar zou je op moeten screenen? Weke mate van risico en kans is acceptabel? Wanneer kom je daarvoor in aanmerking? Wie bepaalt en betaalt dit? Hoe counsel je patiënten? Hoe vertrouwelijk is de uitslag en hoe zit het met de rechten van het toekomstige kind?

Vormen van counseling:
- Standaardbenadering: maak tevoren afspraken over wat je wel en niet zult meedelen, de patiënt bepaalt en er zijn geen actieve vervolgacties
- Alternatieve benadering: bespreek vooraf dat niet alles voorspelbaar is en regel communicatie bij onverwachte bevindingen.

Conclusies: de wenselijkheid van technologische ontwikkelingen vs. een goede toepassing ervan (ethisch debat). Verschuiven de grenzen door de tijd heen? Aandacht voor verantwoordelijkheden op verschillend niveau.

WEEK 2

[toc:menu]

College 1: Algemene embryologie – deel 1 (1 oktober 2014)

Aspecten van het bouwplan van het lichaam: bilaterale symmetrie, polariteit, segmentatie, kiembladen, lichaamsholten, chorda dorsalis en kieuwboogstructuren.

Voordat de blastocyste is ingenesteld is er al sprake van een bilaterale symmetrie. Er is ook een een bilaterale symmetrie in de aanleg van het vaatstelsel; bijv. twee dorsale aortae en twee cardinale venen. Door differentiatie verschillen in het embryo komt er een kop en een staart kant. In het craniale deel komen andere genen tot expressie dan in het caudale deel.

- Week 1: bevruchting, eerste klievingsdeling, blastocyste en begin implantatie blastocyste
- Week 2: begin ontwikkeling trofoblast, ontwikkeling chorionvlokken en primitiefstreep
- Week 3: begin gastrulatie, ontwikkeling chorda dorsalis, ontwikkeling neurale plaat en groeve, eerste somieten en primitieve hartbuis
- Week 4: begin sluiting neurale groeve, twee kieuwbogen, neuroporus cranialis sluit (oogblaasjes), neuroporus caudalis sluit, drie kieuwsbogen en armknoppen en vier extremiteitsknoppen.

De derivaten van de kiembladen:

• Ectoderm: epidermis en derivaten van de epidermis, centraal zenuwstelsel, neurale lijst, placoden

• Mesoderm
  - Axiaal mesoderm: chorda dorsalis
  - Paraxiaal mesoderm: somieten – sclerotomen (wervelkolom en ribben), myotomen (dwarsgestreepte spieren) en dermatomen (dermis en subcutis)
  - Intermediair mesoderm: nieren en gonaden
  - Zijplaatmesoderm: pariëtaalblad (somatopleura), visceraalblad (splanchnopleura) en intra-embryonaal mesoderm

• Endoderm: darm en derivaten van de darm, prechordale plaat

De longitudinale plooivorming is belangrijk voor het ontstaan van lichaamsholten en de bekleding van de darm met endoderm.

Indeling ontwikkelingsperioden:
- Embryonale periode (t/m 9^e week of 1^e trimester (14 weken)): differentiatie  aanleg alle weefsels en organen
- Foetale periode (2^e en 3^e trimister): verdere differentiatie organen, 2^e trimester lengtegroei en 3^e trimester gewichtstoename (organen worden groter).

De bevruchting vindt plaats in de tuba uterina  zygote  morula  blastocyste. Hier zijn dus al veel differentiatie processen.

Een blastocyste heeft een holte en een cellen die het embryoblast heten. De embryoblast cellen vormen de daadwerkelijke cellen voor het embryo. De cellen om de blastocyste heen heten de trofoblastcellen. Deze zorgen voor de aanvang van de innesteling, ze invaderen het uterusslijm en zullen later een rol gaan spelen bij het ontwikkelen van de placenta.

Daarna ontstaat: cytotrofoblast en syncytiotrofoblast. Ook is er een verschil van epiblast cellen en hypoblast cellen. De hypoblast cellen vormen de bekleding van de dooierzak en de epiblast cellen vormen de 3 lagen van het embryo. Ook de amnionholte ontstaat al.

Daarna ontstaat de dooierzak, maternale sinusoïden gaan in de syncytiotrofoblastcellen cellen zodat er uitwisseling kan plaats vinden.

Begin week 3: ontwikkeling van 3 kiembladen heet gastrulatie. Het ectoderm komt voort uit het epiblast. De primtieve streep ontstaat uit de knoop van Hensen. De primitief streep zorgt voor de ontwikkeling van endoderm en mesoderm: er is een migratie van cellen naar caudaal en vervolgens naar rostraal.

De chorda dorsalis ontstaat rostraal aan de knoop van Hensen. De derivaten hiervan zijn de nuclei pulposi. De chorda dorsalis heeft een rol in de inductie van de neurale groeve en de neurale buis.

College 2: Algemene embryologie – deel 2 (01-10-2014)

Uit plooivorming ontstaat een kopplooi, een staartplooi en een zijplooi. Het resultaat:
- Cardiogene zone (ventraal)
- Hechtsteel met allantois (ventraal, deel van buikwand)
- Navelring blijft achter in groei en komt aan buikzijde te liggen
- Ductus vitellinus opgenomen in hechtsteel
- Amnion holte gaat gehele embryo omgeven
- Ontstaan voor, midden en achter darm.

Het zenuwstelsel ontstaat als neurale groeve (rostraal van primitief knoop) door inductie van chorda dorsalis. De neurale lijsten vormen de oorsprong van het perifere zenuwstelsel.

Vanuit de neurale plaat wordt een neurale groeve gevormd (door plooivorming) en uiteindelijk de neurale buis. Aan weerszijden van de neurale buis ontstaan de somieten. Er is een neuroporus anterior (aan de bovenkant) en een neuroporus posterior (aan de de onderkant) aan de neurale buis. De neurale buis begint met sluiten ergens thoracaal en sluit dan zowel naar boven als naar onder. Hierdoor is er tijdens het sluiten nog een tijdje ene neuroporus anterior en posterior.

Als de sluiting van de neuroporus anterior niet goed verloopt, ontstaat anencephalie. Dit is niet verenigbaar met het leven. Als de neuroporus posterior niet goed sluit, kan een spina bifida ontstaan.

- Spina bifida occulta: wervelbogen zijn niet gesloten, daar is meestal beharing wat daar niet hoort te zijn.
- Meningocele: wervelbogen zijn niet gesloten, vliezen die om zenuwstelsel heen ligt puilen uit de niet gesloten wervelbogen
- Myelomeningocele: zenuwstelsel puilt uit samen met de vliezen door de wervelbogen, dit ligt net onder de huid. Kinderen hebben ernstige neurologische verschijnselen.

• Craniale neurale lijst: choroidea en intrinstieke spieren oogbol, ganglia van de hersenzenuwen, kraakbeen van de kieuwbogen, neurocranium, odontoblasten van de gebitselementen, parafolliculaire cellen van de schildklier, media van de elastische arteriën

• Spinale neurale lijst: bijniermerg, spinale ganglia, grensstrengganglia, pre-aortale ganglia

• Craniale en spinale neurale lijst: arachnoidea en pia mater, cellen van Schwann, melanocyten, perifere parasympatische ganglia, gliacellen in perifere ganglia, ganglioncellen in de darmwand.

De chorda dorsalis is een tijdelijke structuur en is belangrijk als barrière tussen de linker en rechter helft van het embryo. Het is belangrijk voor de inductie van de ontwikkeling van het zenuwstelsel en de wervelkolom.

Differentiatie van somieten in:
- Myotomen
- Sclerotomen
- Dermatomen

College 3: Prenatale geneeskunde (1 oktober 2014)

Prenatale geneeskunde:
1. Echoscopie
Eerste trimister
- Rond 4 weken kan je een zwangerschapsring zien. Na 5 weken en 3 dagen kan je een embryo zien op de echo
- De kruin-stuit lengte (CRL) wordt bepaald rond de 10 weken zwangerschap, aan de hand hiervan wordt heel precies gemeten hoe lang de zwangerschap precies duurt.
- Termijnbepaling is van belang voor prenatale screening, vervolgen groei en serotiniteit.

Tweede en derde trimester:
- Er wordt in drie vlakken gekeken: transversaal, coronale vlak en saggitale vlak.
- Belangrijkste reden: 20 weken wordt het kind structureel goed bekeken, of alle organen goed zijn aangelegd en of daar wat aan gedaan moet worden na de geboorte (aangeboren afwijkingen). Ook om te zien hoe de conditie van het kind is; om te volgen hoe de groei van het kind verloopt.
- 4 punten gemeten: diameter van het hoofd, omtrek van het hoofd, omtrek van de buik en de lengte van het bovenbeen.
- Bloeddoorstroming in de placenta, bloeddoorstroming in het hoofd, bloedvaten in de lever en het hart kunnen worden gemeten

Structureel echoscopisch onderzoek tussen 18 en 22 weken. Rond 20 weken is er de optimale verhouding van foetale massa en vruchtwater. Mogelijkheid bij afwijkingen tot beëindiging voor 24 weken van de zwangerschap.

Geavanceerd ultrageluid onderzoek groep I wordt gedaan bij mensen met een bekend verhoogd risico voor een bepaalde aangeboren of afwijkingen. Als vrouwen eerder een kind hebben gehad met een afwijking of als het in de familie zit, als de vrouw diabetes heeft en insuline gebruikt, of als ze zijn blootgesteld aan teratogene medicijnen en drugs. Groep II; vermoeden op functionele afwijkingen, zoals afwijkingen aan het foetale CZS, nieren, afvoerwegen, hart en vaatstelsel, longen, huid, tumoren etc.

Sonomarker: een echoscopische bevinding die op zichzelf onbelangrijk is met betrekking tot de uitkomst van de zwangerschap. Verhoogt de kans op foetale (chromosomale of niet-chromosomale) afwijkingen. Echter: niet specifiek is en ook frequent bij een normale foetus. Deze sonomarkers zijn vaak tijdelijk! Een voorbeeld hiervan is de nekplooimeting (11 en 13 weken); als die verdikt is, is er een grotere kans op een genetische aandoening. Ook als de vingers gekruist zijn kan dit een sonomarker zijn.

Groep 1: geassocieerd met chromosomale afwijkingen
Groep 2: geassocieerd met zowel chromosmale als niet chromosomale afwijkingen
Groep 3:

Aanvullend kan nog een 3D echoscopie (afwijkingen aan het gezicht) of een MRI (afwijkingen aan het zenuwstelsel) worden gemaakt.

2. Prenatale screening

Doel: zwangeren identificeren voor wie op grond van een verhoogd risico invasieve diagnostiek of geavanceerd ultrageluid onderzoek zinvol is.

Combinatie test valt onder de WBO; prenatale screening op Down syndroom en spina bifida. In het eerste trimester wordt dus de combinatie test gedaan en de NIPT. Combinatie test bestaat uit serum bepaling van Papp-A en beta HCG en een nekplooimeting.

In het bloed bij de moeder: Papp-A, beta HCG en dit geeft in een risico inschatting. Hierbij wordt ook een nekplooimeting gedaan.

3. Invasieve prenatale diagnostiek

Indicatie: maternale leeftijd 36 jaar en ouder, eerder kind met chromosomale afwijking, zelf of partner drager chromosoomafwijking/translocatie, verhoogde kansberekening na screening, echoscopische aanwijzing voor structurele afwijkingen en verhoogd risico op een autosomaal, recessief of X-gebonden overervende aandoening.

- Chorion villi sampling (vlokkentest); vanaf 11 weken, kan transcervicaal of transabdominaal. Het miskraam risico is 0.5-1.0%.
- Amniocentesis (vruchtwaterpunctie); vanaf 16 weken zwangerschap, miskraam risico is 0.3-0.5%.
- Navelstrengpunctie; na 18 weken zwangerschap, miskraam risico is 1-5%. Dit gebeurt bijna nooit meer.

4. Foetale therapie

Intra-uteriene transfusie bij foetale anemie (bijvoorbeeld bij Rhesus kinderen). Spina bifida chirurgie kan intra-uterine of foetale tracheale occlusie bij hernia diafragmatica (gebeurt in Leiden en Leuven).

College 4: NIPT (niet-invasief prenataal test) (1 oktober 2014)

Combinatietest: sensitiviteit 85%, specificiteit 80% en vals positief 5%. Deze invasieve diagnostiek heeft miskraamrisico; vruchtwaterpunctie 3 op 1000 en bij de vlokkentest 5 op 1000.

De NIPT test is voor zwangeren met een verhoogd risico (1:200) na de combinatie test (of bij een medische indicatie). Deze werd geïmplementeerd binnen de TRIDENT studie.

Er circuleren foetale cellen in maternaal bloed. Het zijn er wel weinig en de cellen van eerdere zwangerschappen circuleren in de bloedbaan.

Er zit ook vrij foetaal DNA in het maternale plasma, afkomstig van de placenta. Dit kan al vanaf 7 weken worden opgespoord in het bloed. Het foetale DNA verdwijnt post partum snel uit het bloed, in minder dan een dag.

NIPT toepassingen voorheen: foetale geslachtsbepaling en bepaling foetale Rhesus D status in Rh- moeders.

De testkarakteristieken in laag-risico populatie is veelbelovend. Voor de klinische toepassing was een implementatiestudie nodig.

TRIDENT studie onderzoeksvragen: wat beïnvloedt de onderzoeksresultaten? Welke keuzes maken zwangeren bij een aanbod van NIPT?

Er is alleen een vergunning gegeven voor de 8 prenatale centra in Nederland.

Voor wie is deze test? Vrouwen met een verhoogde kans (groter dan 1/200) op een kind met trisomie 21, 18 of 13 na combinatie test, of vrouwen met een medische indicatie. Voorwaarden: de vrouw is minimaal 18 jaar, minimaal 10 weken, vitaliteit van de zwangersshap is aangetoond en de vrouw is zwanger van een eenling. Als een kind een verdikt nekplooi heeft >3,5 is deze uitgesloten voor de NIPT test.

NIPT biedt geen 100% zekerheid. Bij 3 op de 100 vrouwen lukt de test niet.

Voordelen: afname aantal invasieve procedures,

College 5: Ontwikkelingsgenen en malformaties – deel 1 (07-10-2014)

Homeobox (Hox) genen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling bij identiteit van segmenten (zoals wervels).

Gastrulatie: ingressie van epiblast-weefsel via de primitiefstreep, leidend tot de vormin van: extra-embryonaal mesoderm, endoderm en intra-embryonaal mesoderm
- Axiaal mesoderm: chorda dorsalis (nucleus pulposus)
- Paraxiaal mesoderm: somieten (rompskelet + spieren)
- Intermediair mesoderm: pro-, meso- en metanephros (UG stelsel)
- Zijplaat mesoderm: visceraal blad (hart + gladde spieren) en pariëtaal blad (rompwand + extremiteitsknoppen)

Overig epiblast weefsel wordt ectoderm.

Differentatiatie van paraxiaal mesoderm: presomiet mesoderm somitomeren (nr. 1 t/m 5-7 wordt deel van de hals-hoofd musculatuur), nr. 6-8 worden somieten  sclerotomen (wervels, tussenwervelschijven, ribben) en dermomyotomen (dermis, skeletspieren)

Resegmentatie: de somieten vallen uiteen: aangrenzende delen vergroeien met elkaar; het bovenste deel van de onderste wervel en het onderste deel van de bovenste wervel.

- 4 occipitale segmenten: vergroeien en vormen stukje van het achterhoofd (fusie)
- 7 cervicale wervels: voldoende articulatie in het gewricht (goed te bewegen), er zijn ribrudimenten maar die zijn vergroeid met de wervels zelf
- 12 thoracale wervels: voldoende articulatie, ook de ribben vormen gewrichten met de wervels
- 5 lumbale wervels: voldoende articulatie, ribrudimenten zijn er aan vast gegroeid
- 5 sacrale wervels: vormen één botstuk door fusie
- 3-4 coccyg. wervels: bewegelijk ten opzichte van elkaar

Alle regio’s van wervels hebben eigen, subtiele kenmerken die ze onderscheiden. De wervel identiteit (de specifieke kenmerken) wordt bepaald door de Hox genen. De laaggenummerde genen liggen aan het 3’ uiteinde en komen vroeg in de embryonale ontwikkeling tot expressie en komen in het anterieure deel van het embryo tot expressie. De hoogst genummerde genen (A8, A9 etc.) zitten aan de 5’ kant en komen pas laat in de ontwikkeling tot uiting, komen posterieur tot expressie.

De relatie tussen de plaats op het chromosoom en de tijd van uiting in het embryo heet; spatio-temporele colineariteit.

Als bepaalde Hox genen niet tot uiting komen, zal er een anterieure homeote transformatie kunnen ontstaan. De functie is hierdoor verloren. Dit betekent dus dat de wervel identiteit hetzelfde is. De expressie kan ook méér tot uiting komen, als er 2 Hox genen tot uiting komen, dan krijg je een posterieure homeote transformatie of een gain-of-function mutatie.

- Gain of function mutatie veroorzaakt een posterieure homeote transformatie
- Loss of function mutatie veroorzaakt een anterieure homeote transformatie

De Hox genen (C6 en C8) hebben ook een restrictief effect op het ontstaan van extremiteiten (remmende werking op ontstaan van extremiteiten); dit houdt in dat er geen extremiteiten gevormd worden op de plek waar de Hox genen actief zijn.

College 6: Ontwikkelingsgenen en malformaties – deel 2 (07-10-2014)

Hedgehog eiwitten zijn pas actief na sterolisatie, autocatalytische splitsing en palmitoylatie.

- Sonic hedgehog: komt tot expressie in prechordale plaat, chorda dorsalis, kopmesenchym (neurale lijst) en pootknoppen
- Indian hedgehog: kraakbeencellen, darmweefsel

Sonic hedgehog (SHH) komt tot expressie in de prechordale plaat. Het induceert de vorming van het prosencephalon. Het assisteert ook bij verdere ontwikkeling van hersenen en aangezicht.

Bij holoprosencephalie ontbreekt er een deel van de mediaanlijn, waardoor het middenstuk ontbreekt. Te onderscheiden zijn: alobaire holoprosencephalie (geen scheiding tussen hersenhelften), semilobaire holoprosencephalie (matige scheiding van hersenhelften is te zien) en lobaire holoprosencephalie (wel scheiding van hersenhelften).

Midfacialie hypoplasie (milde holoprosencephalie) kan tot uiting komen als: smal voorhoofd, hypotelorisme, smalle, puntige neus en filtrum en één centrale snijtand.

Premaxillaire agenesie (ernstigere holoprosencephalie): microcephalie (schedel is te klein), hypotelorisme, hypoplastische neus, mediane schisis en kleine mond.

Cebocephalie (ernstigste vorm holoprosencephalie): microcephalie, extreem hypotelorisme, proboscis (slurf-achtige neus), geen schisis, afwezig filtrum en microstomie.

Ethmocephalie (nog ernstigere vorm, niet met het leven verenigbaar): microcephalie, synophthalmie (beide oogkassen tot één geheel), kleine proboscis en microstomie.

Holoprosencephalie: stoornis in de mediolaterale ‘patterning’ van prosencephalon. Het is een malformatie van de grote hersenen met of zonder malformatie van het aangezicht. Het varieert van milde midfaciale hypoplasie tot aprosopie. In de milde gevallen is er sprake van mentale retardatie. Tot de monogenetische etiologie behoort: SHH, ZIC2, SIX3 en TGIF.

Smith-Lemli-Opitz syndroom: intefereert waarbij het eiwit gekoppeld wordt aan een cholesterolgroep. Hierbij: microcephalie, corpus callosum agenesie, palatum afwijkingen, polydactylieën, ambigue genitaliën, soms holoprosencephalie of neuralebuis defecten.

Overmatige SHH expressie zorgt voor het ontbreken van antero-posterieure polariteit (triphangeale duim, alle vingers hebben 3 kootjes).

College 7: Klinisch redeneren (07-10-2014)

Meisje geboren in 2006, kwam voor het eerste bij de klinische geneticus toen ze 2 jaar en 10 maanden was. Ze is verwezen door de kinderarts, die van alles onderzocht had. Ze was vrij licht bij de geboorte en daardoor bleef ze onder behandeling bij de kinderarts, omdat ze niet heel hard groeide. De kinderarts zag iets in het meisje wat ze in een ander kindje ook had gezien, toen werd ze doorverwezen. Ze was kleiner dan gedacht op basis van de lengte van haar vader en moeder. Daarnaast ging de ontwikkeling van de motoriek en spraak wat langzamer.

Vragen over de zwangerschap, beantwoord door de moeder: hele erge bloedingen in het begin van de zwangerschap, ze had geen eetlust, ze was heel moe. Ze is opgenomen in het ziekenhuis omdat het meisje een groei achterstand had. Haar bevalling is ingeleid en ze is met 38 weken geboren (Apgar score was goed). Haar geboortegewicht was 2340 gram. 3 dagen later is ze naar huis gegaan. Moeder heeft geen alcohol gedronken, niet gerookt en geen medicijnen gebruikt tijdens de zwangerschap.

Voeding ging prima, ze kreeg 8 keer per dag voeding, maar ze gaf nooit aan dat ze honger had. Ze dronk precies wat nodig was, maar niks meer. Ze had voldoende kracht om te drinken. Ze was een hele rustige baby, haar gehoor bleek niet goed te zijn. Na 8 maanden kreeg ze buisjes en met buisjes kon ze wel goed horen. Ze voelde slap als ze haar oppakte, ze ging pas staan toen ze bijna 2 was. Ze heeft veel oorontstekingen gehad maar dat ging over toen de buisjes werden geplaatst. Ze zei haar eerste woordjes pas heel erg laat, pas rond 2,5 jaar en ze zei bijna niks. Ze begreep wel wat haar ouders zeiden, maar ze zei niks terug.

In de familie komt er niemand voor die dezelfde symptomen had als het meisje. De ouders hadden nog een zoon, met hem is alles goed gegaan, een goede ontwikkeling en geen klachten.

Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze soepele handgewrichten had en lange vingers. Ook bleek dat ze een lage spierspanning had.

Als eerste wordt het Turner syndroom uitgesloten (46,XX), ook het 22q11 deletie syndroom is uitgesloten. Uiteindelijk bleek dat ze een maternale UPD14 had; een uniparentale dysomie. Het geeft een herkenbaar patroon van verschijnselen.

Ze sport heel veel omdat ze haar spieren wil trainen en sterk houden, dit heeft veel effect op haar spierkracht. Ze zit nu op het reguliere onderwijs en dat gaat heel goed.

Maternale UPD 14: laag geboorte gewicht, hypotonie, voedingsproblemen, dysmorfe kenmerken, kleine lengte, handen en voeten, hyperlaxe gewrichten, achterstand in de motorische ontwikkeling, leerproblemen, vroege puberteit en aanleg voor overgewicht.

WEEK 3

[toc:menu]

College 1 – De menstruele cyclus (08-10-2014)

Menstruatie is het afstoten van het endometrium uit de baarmoeder ongeveer twee weken na een ovulatie, indien er geen zwangerschap is ontstaan.

De hele reproductie is gebaseerd rondom het hormoon prolactine. Als je voldoende borstvoeding geeft, ben je niet vruchtbaar en is er sprake van birth spacing, een aantal jaar tussen opeenvolgende kinderen door het (langer) geven van borstvoeding.

Er is een centraal orgaan, een uitvoerend orgaan, een doelorgaan en een eindorgaan. Het centrale orgaan is de hypothalamus, het uitvoerend orgaan is de hypofyse, een doelorgaan is hier het ovarium en het eindorgaan is de uterus.

De hypothalamus maakt GnRH (gonadotrophin releasing hormone), dit stimuleert de anterieure hypofyse om FSH en LH te produceren. Oestradiol dat geproduceerd wordt door een groeiend eiblaasje zorgt er voor dat de hypothalamus gaat bijsturen zodat er maar één ei tot eisprong komt.

Het endometrium wordt afgestoten omdat er geen zwangerschap is opgetreden. In de eierstok liggen dan een paar eitjes klaar (cohort) die potentieel kunnen gaan groeien. De oestradiol en progesteron spiegels zijn laag. Er is wel een subtiele stijging van FSH, dit zorgt ervoor dat er een aantal follikels geactiveerd worden. De follikels gaan groeien, het oestradiol gaat omhoog en daarna gaat het FSH gelijk weer naar beneden. Door deze daling van FSH gaat de ‘beste’ follikel groeien, de rest van de follikels gaat ten gronden. Dan gaat de oestradiol spiegel duidelijk toenemen en de follikel gaat groeien. Voor de ovulatie is er een plotselinge stijging van oestradiol, dit luxeert de LH piek. De LH stijging zorgt ervoor dat de eicel uit het follikel kan komen en dat is de ovulatie. Het endometrium is inmiddels weer opgebouwd; op de dag van de eisprong is er wat progesteron productie. Wat over is van de follikel wordt het corpus luteum. Progesteron houdt de zwangerschap in stand. Na de eisprong daalt de oestradiol spiegel en stijgt de progesteron spiegel.

Het corpus luteum heeft een levensduur van 12 dagen, als het dood gaat (wordt corpus albicans) daalt de progesteron spiegel en daardoor wordt het endometrium afgestoten. Een ingenestelde embryo produceert HCG en zorgt ervoor dat het corpus luteum in stand blijft, waardoor de progesteron spiegels hoog blijven. Na 10 weken zwangerschap is het corpus luteum niet meer nodig, omdat de placenta alle functies overneemt.

De baarmoederhals speelt een belangrijke rol bij het zwanger worden. Onder de invloed van oestrogenen gaat de baarmoederhals slijm produceren waar zaadcellen goed in kunnen blijven leven en naar de baarmoeder kunnen. Als de eisprong geweest is, wordt onder invloed van progesteron, het slijmvlies verpest zodat er geen zaadcellen meer door kunnen. Bij de LH piek komt ook een FSH piek, waarom is niet duidelijk. FSH en oestradiol zijn normaal tegen gesteld; als oestradiol daalt dan stijgt FSH; behalve tijdens de eisprong, dan is er een piek van beide hormonen. In het dalende deel van de LH piek ben je vruchtbaar en heb je een eisprong. Progesteron zorgt ervoor dat de lichaamstemperatuur ongeveer een halve graad omhoog gaat, allemaal om optimale omstandigheden te creëren voor de zwangerschap.

College 2 – The spin-off van IVF (08-10-2014)

In 1978 werd de eerste IVF baby ter wereld geboren. In Nederland was dit in 1983. Belangrijke doorbraken in de geneeskunde: recombinant FSH, GnRH agonisten en antagonisten en eiceldonatie en fertiliteitspreservatie.

Cryopreservatie van embryo’s is een Nederlandse uitvinding, dit is het invriezen van eicellen. De eicellen worden verkregen via een transvaginale echo.

Vroeger moest de IVF soms worden afgebroken omdat er een te vroege eisprong was. Nu kan dit met GnRH analogen (agonisten/antagonisten) gereguleerd worden. Hiermee wordt een LH piek voorkomen.

De follikels worden uit de eierstokken gezogen, daarna worden in het laboratorium de eicellen gezocht. Tegelijkertijd wordt het zaad bewerkt. De eicel en het zaad worden samengevoegd in een kweekschaaltje. Er zit een laagje olie omheen om verdamping tegen te gaan.

ICSI is intra cytoplasmatische sperma injectie, dit gebeurt als er niet genoeg zaad is om de eicel op zichzelf te bevruchten. Dit is toe te passen bij te slecht zaad voor standaard IVF of als er geen bevruchting lukt bij standaard IVF. Er is geen hogere kans op aangeboren afwijkingen door deze procedure. In 1992 werd de eerste ICSI baby geboren.

Na 6 dagen gaat het embryo uit zijn ‘schil’, de zona pellucida. Dan kan het zich nestelen in de baarmoederwand.

Er wordt meestal maar 1 embryo teruggeplaatst, tenzij de leeftijd van de moeder hoger is dan 38 of als de embryo’s wat minder mooi zijn (dan worden er 2 embryo’s teruggeplaatst).

PESA wordt uitgevoerd als er een obstructieve azoöspermie (FSH is niet verhoogd) is. TESE wordt uitgevoerd bij een niet-obstructieve azoöspermie. Hierbij is vaak het FSH verhoogd.

PGD/PGS = preïmplantatie genetische diagnostiek/screening. Dit kan uitgevoerd worden bij ernstige erfelijke aandoeningen die opgespoord kunnen worden. Hierbij kan een cel uit een embryo worden gehaald en worden gescreend. Fertiliteitspreservatie gebeurt in de oncologie (door chemotherapie kunnen vrouwen onvruchtbaar worden) of op sociale indicatie.

Hoog technologisch draagmoederschap: de gameten zijn afkomstig van de wensouders; de wensouders zijn dus de genetische ouders. Dit is mogelijk via een IVF behandeling. Laag technologisch: draagmoeder is de genetische moeder, wensvader is de genetische vader.

Morele aspecten: is het aanvaardbaar om een zodanig beroep te doen op iemand anders? Alleen aanvaardbaar bij volledige vrijheid in besluitvorming en absolute medische indicatie; het is het uiterste redmiddel.

Indicatie gebied: afwezigheid van de uterus (congenitaal of verworven), ernstige aandoeningen van de wensmoeder waardoor een zwangerschap een absolute contra-indicatie is (hartaandoening met pulmonale hypertensie) of een niet goed functionerende uterus (verlittekend).

Na de zwangerschap zal er een adoptieprocedure moeten volgen, omdat volgens de wet de moeder van een kind, diegene is uit wie het kind geboren wordt.

College 3: Het mannelijke voortplantingssysteem (08-10-2014)

Er zijn 5 vragen over dit onderwerp in het tentamen: hoofdstuk 23, 24 van functionele histologie, Alberts 651-664, de practicumhandleiding en de collegestof.

Het mannelijk voortplantingssysteem bestaat uit:
1. Testes
2. Afvoerwegen van de spermatozoën met bijbehorende klieren en penis

Functies:
1. Productie mannelijke haploïde gameten
2. Productie geslachtshormonen
3. Transport van zaadcellen tot in de vagina

Testes:
- Ontwikkelen zich in de peritoneale holte en dalen met de zaadstreng (ductus deferens) af naar het scrotum
- Oppervlak is bekleed met een dunne epitheellaag; tunica vaginalis
- Omgeven door een stevig kapsel van straf bindweefsel; tunica albuginea 
- Bindweefselsepta verdelen de testis in pyramide vormige lobuli
- Hierin liggen de tubuli seminiferi (zaadbuisjes) ingebed in losmazig bindweefsel. In dit bindweefsel liggen de cellen van Leydig.
- Via rete testis en ductus efferentes worden zaadcellen afgevoerd naar de epididymus (bijbal).

Tubuli seminiferi zijn opgebouwd uit:
- Dunne tunica propria van vezelig bindweefsel met myoïde cellen
- Basaal membraan
- Spermatozoënvormend epitheel en Sertoli cellen

De tubuli zijn omgeven door losmazig bindweefsel met daarin cellen van Leydig. Er zijn lichte granula in het cytoplasma met daarin steroïdhormonen, deze cellen produceren testosteron. Cellen van Leydig: productie testosteron (verantwoordelijk voor secundaire geslachtskenmerken en spermatogenese) à glad endoplasmatisch reticulum is betrokken bij de productie van steroïdhormonen.

De Sertoli cel rust op het basaal membraan en is een hele grote cel, maken contact met cellen van spermatogenetische reeks.
Functies:
1. Steun, voeding en bescherming van ontwikkelende zaadcellen
2. Afbraak van cytoplasmadelen van differentiërende spermatiden
3. Secretie van vloeistof voor transport zaadcellen; productie eiwitten die betrokken zijn bij de spermatogenese
4. In stand houden van de bloed-testis barrière
5. Productie inhibine en activine: reguleren FSH levels.

Vorming van haploïde zaadcellen door meiotische deling.

- Spermatocytogenese: spermatogonia delen en produceren nieuwe generaties primaire spermatocyten. In de puberteit gaat een populatie stamcellen (A-spermatogoniën) delen. Een deel differentieert tot B-spermatogoniën welke delen tot primaire spermatocyten.
- Meiose: primaire spermatocyten ondergaan twee delingen (meiose I en II) tot haploïde spermatiden. In primaire primaire spermatocyten begint de meiose I en vindt er uitwisseling plaats van genetisch materiaal tussen homologe chromosomen: crossing over.
- Spermiogenese: spermatide differentiëren tot rijpe spermatozoën

Na meiose I: twee haploïde secundaire spermatocyten die van elk chromosoom slecht 1 exemplaar bezitten. In meiose II (lijkt erg op mitose) ontstaan twee spermatiden. Dus 1 spermatogonium levert uiteindelijk 4 spermatiden op.

Spermatogonium (2c DNA, 23 dubbele chromosomen, diploïd)à Spermatocyt I (meiose I) (4c DNA, 46 dubbele chromosomen, diploïd) à Spermatocyt II (2c DNA, 23 dubbele chromosmen, haploïd) à spermatide (1c DNA, enkele chromosomen, haploïd) à spermatozoa (1c DNA, 23 enkele chromosomen, haploïd)

Spermiogenese: spermatide differentiëren tot rijpe spermatozoën in vier verschillende fasen (Golgi fase, kapfase, acrosoomfase, rijpingsfase)

1. Golgi fase: vesikels met hydrolytische enzymen in het Golgi-apparaat fuseren tot een acrosoomblaasje welke tegen de kern aan ligt. Centriolen verplaatsen zich; een vormt het beginpunt van waaruit de flagel groeit. De flagel is opgebouwd uit microtubuli.

2. Kapfase: acrosoomblaasje breidt zich uit en vormt een kapvormige structuur.
3. Acrosoomfase: voorpool oriënteert zich richting het epitheel van de tubulus en de flagel steekt uit in het lumen van het zaadbuisje. Het chromatine condenseert, het acrosoom is uitgerijpt en bevat diverse hydrolytische enzymen die nodig zijn om de eicel binnen te kunnen dringen.
4. Rijpingsfase: vorming annulus tot middenstuk (bevat veel mitochondriën; voor de energie voor de beweging van de zaadcel) en restlichaampje (wordt gefagocyteerd door Sertoli cel)

Spermatogenese verloopt optimaal bij een iets lagere temperatuur (35 graden). Temperatuur wordt geregeld door:
- Locatie scrotum buiten buikholte
- Plexus pampiniformis (vaatnet)
- Verdamping zweet
- Ontbreken subcutaan vet

Endocriene regulatie:
1. LH stimuleert productie testosteron door Leydig cellen
2. FSH stimuleert productie androgeen-bindend-protein in cellen van Sertoli. ABP bindt aan testosteron, hierdoor hogere concentratie testosteron en betere spermatogenese.

Intratesticulair transport:
1. Tubuli seminiferus: Sertoli cellen en cellen van de spermatogenetische reeks
2. Tubuli recti (geen spermatogonia): kubisch epitheel
3. Rete testis; kubisch epitheel, zaadcellen zijn nog niet beweegelijk
4. Ductuli efferentes: hoogcilindrisch epitheel met trilharen en kubisch epitheel zonder trilharen (microvillli) à belangrijk voor de resorptie

Extratesticulair transport:
1. Epididymus (bijbal); ductus epididymis, meerrijig cilindrisch epitheel met lange microvilli. Contractie van gladde spiercellen in de wand zorgt voor voorstuwing; zaadcellen verkrijgen beweeglijkheid. (glycerofosfocholine)
2. Cauda: opslagplaats voor rijpe spermatozoën
3. Ductus deferens: dikke laag glad spierweefsel (longitudinaal en circulair), meerrijig cilindrisch epitheel met stereocilia.

Accesoire geslachtsklieren;
- Vesiculae seminalis: produceert grootste deel van de zaadvloeistof (fructose rijk), van belang voor voeding en mobiliteit van de spermatozoën.
- Prostaat: productie prostaatvloeistof welke prostaatspecifiek antigeen bevat (van belang voor de vloeibaarheid van het semen)
- Glandula bulbo urethales: productie voorvocht (neutralisatie van eventueel achtergebleven urine in de urethra)

Sperma/semen: verzameling van producten van de tubuli seminiferi, de epididymis en accesoire klieren. Sperma bestaat voor 10% uit cellen en 90% vloeistof (2/3 vesiculae seminalis).

Het secreet van de prostaat en vesiculae is licht alkalisch; het is een bescherming tegen het zure milieu en het heeft een fluorescerende eigenschap.

College 4: Het vrouwelijke voortplantingssysteem (08-10-2014)

Het vrouwelijke voortplantingssysteem bestaat uit:
1. Ovaria
2. Afvoerwegen voor de eicellen en voor de baby bij de geboorte (tubae, uterus, vagina en uitwendige genitaliën)

Functies:
1. Productie vrouwelijke haploïde geslachtscellen
2. Ontvangen van mannelijke geslachtscellen
3. Fertilisatie van eicellen door spermatozoa
4. Implantatie bevruchte eicel/embryo
5. Voeding en groei van embryo/foetus
6. Partus

Ovaria:
- Schors (cortex): omgeven door tunica albuginea; in de schors oöcyten
- Merg (medulla): vaatrijk losmazig bindweefsel

Follikels en follikelrijping:
1. Primordiale follikels; zona pellucida wordt gemaakt.
- Overheersen voor en kort na de geboorte
- Primaire oöcyt met laag follikelcellen
- Voor de geboorte synchroon met voorstadium meiose I.
2. Groeiende follikels
3. (Sprong) rijke of Graafse follikels; theca interna en externa.

Tijdens de geslachtsrijpe periode start iedere dag een groepje follikels met het proces van follikelrijping. Dominante follikel in 1 van de ovaria zal uitrijpen. Andere groeiende follikels worden afgebroken. Van primordiaal tot rijpe follikel +/- 90 dagen.

Tijdens de ovulatie zal één primaire oöcyt meiose I afronden. Mannen: één primaire spermatogyct deelt à twee secundaire spermatocyten. Vrouwen: één primaire oöcyt à een secundaire oöcyt à één poollichaampje (de ander degenereert)

Groeiende follikels: in de puberteit gaat een groepje primordiale follikels groeien (zowel de oöcyt als de follikelcellen).

Primaire en secundaire follikels: platte follikelcellen worden kubisch, zona pellucida wordt gevormd. In secundaire follikels steeds meer follikelceldeling, contact tussen granulosacellen en oöcyt, uit bindweefsel rondom de follikel ontwikkelen zich de theca interna (hormoonprocucerende cellen) en externa (vezelrijke bindweefsel).

Tertiaire en sprongrijke follikels: vloeistofophoping tussen granulosacellen. Oöcyt puilt uit in de follikelholte en wordt omgeven door corona radiatia à beëindiging meiose I.

Het merendeel van de primordiale follikels worden afgebroken. Prenataal (tweede trimester) zijn er 5 miljoen follikels, rond de eerste menstruatie zijn er nog 400,000 over. Slechts 1000 tot 2000 primordiale follikels komen tot volledige rijping.

Bij mitose liggen de chromosomen op equatoriaal vlak. Bij meiose liggen de chromosomen niet naast elkaar, maar tegenover elkaar en hierdoor is crossing over mogelijk. Meiose II lijkt op mitose.

Theca externa en interna herkennen !!!!

Ovulatie: (onder invloed van LH)
- Openbarsten sprongrijper follikel aan ovarium oppervlakte door tunica albuginea (met bloeding)
- Secundaire oöcyt (eerste meïotische deling is afgerond) met corona radiata wordt opgevangen door fimbriae van de tuba uterina
- Corona radiata is nodig voor voeding en bescherming van de oöcyt

Vorming corpus luteum: uit restanten van follikel ontstaat hormoonproducerend orgaantje uit granulosacellen en theca interna. Granulosaluteïnecellen vormen progesteron; thecaluteïnecellen vormen oestrogenen.

Geen zwangerschap à corpus luteum menstruationis à corpus luteum verdwijnt door apoptose en wordt corpus albicans (verbindweefseling).
Wel zwangerschap à corpus luteum graviditatis à hormoonproductie oestrogenen/progesteron

Afvoerwegen: tuba uterina
1. Trechtervormige infundibilum met vingervormige uitstulpingen (fimbriae)
2. Ampulla: plaats voor doorgaans bevruchting plaats vindt
3. Isthmus
4. Pars intramuralis/interstitialis

Doorsnede tuba uterina: let op dikke gladde spierlaag! Eenlagig cilindrisch epitheel met cilia en secretoire cellen. Kort na ovulatie veel secretoire cellen die visceuze vloeistof produceren.

Afvoerwegen: Uterus
1. Fundus uteri
2. Corpus uteri
3. Cervix uteri

Wand van uterus bestaat uit 3 lagen:
1. Lumen is bekleed met mucosa: endometrium
2. Dikke laag glad spierweefesl: myometrium
3. Uterus is aan de buitenkant bekleed met mesotheel

Myometrium heeft 3 spierlagen: binnenste en buitenste longidtudinaal, middelste schuinverlopend (rijk aan bloedvaten). Tijdens zwangerschap neemt spiermassa tot 20 keer toe door hypertrofie.

Endometrium: trilhaardragend eenlagig cilindrisch epitheel, diepe klierbuizen in het bindweefsel. De morfologie van klierbuizen afhankelijk van stadium cyclus, dikke oppervlakkige laag (lamina functionalis) en diepere laag (lamina basalis). Tijdens de menstruatie wordt de lamina functionalis afgesloten.

Menstruele cyclus:
1. Menstruele fase (dag 1-4): geen bevruchte eicel à hormoonspiegels dalen à afstoten functionele laag van het endometrium
2. Proliferatieve fase (folliculaire fase dag 5-14): onder invloed van oestrogeen zal klierweefsel groeien (rechte klieren vanuit basale laag)
3. Secretie fase (luteale fase, dag 15-28): onder invloed van progesteron krijgt het klierbuisepitheel secretoire aspecten (zaagtand klieren)

Cervix uteri; endocervix heeft cilindrisch epitheel , gaat over naar ectocervix naar meerlagig plaveiselepitheel.  

Vagina opgebouwd uit: mucosa, muscularis en adventitia. Bestaat uit niet-verhoornend plaveiselepitheel. Tijdens proliferatiefase is er sprake van glycogeenstapeling. Dit wordt afgegeven aan het lumen en wordt omgezet tot lactaat en dat zorgt voor het zure milieu in de vagina.

Van de 150-600 miljoen zaadcellen per ejaculatie bereiken maar 50-200 de plaats van de bevruchting in de tuba uterina. In de tussentijd ondergaan de spermatozoa een subtiele membraanverandering door verblijf in vrouwelijke geslachtsorganen.

Bevruchting:
- Dag 0: bevruchting in de tuba uterina (ampulla), spermatozoa dringt secundaire oöcyt binnen, tweede meiotische deling van oöcyt II wordt voltooid.
- Migratie door corona radiata à membraaneiwitten van de zaadcel binden aan glycoproteïnen van de zona pellucida à acrosoomreactie
- Zaadcel dringt door de zona pellucida

Contact tussen zaadcel en eicel à corticale reactie (calciumflux). Vernietigen van receptoren voor aanhechting van zona pellucida à andere spermatozoa kunnen niet binden. De zaadcel penetreert de zona pellucida en maakt contact met de membraan van de secundaire oöcyt.

Stijging cytosolair calcium stimuleert tweede meiotische deling van de eicel met vorming van haploïde oöcyt pronucleus. De inhoud van de zaadcel wordt in de eicel opgenome, de kern decondenseert en vormt de mannelijke haploïde pronucleus. Het middensegment en de flagel dringen de eicel niet binden!

Dag 1,5: eerste klievingsdeling tijdens transport in tuba uterina. Dag 2-3: morula stadium. Dag 4-5: blastocyste bereikt uterusholte en de zona pellucida verdwijnt. Twee lagen ontstaan: 1. Trofoblast en 2. Binnenste celmassa (embryo). Dag 6-7: Nidatie: de buitenste laag cellen van de blastocyste komen in contact met het endometriumepitheel in secretiefase. Trofoblast cellen gaan prolifereren à cytotrofoblast. Deel van de cytotrofoblastcellen gaan fuseren en vormt de syncytiotrofoblast die het endometrium invadeert. Dag 10-11: interstitiële nidatie: blastocyste niet meer te zien vanuit uterusholte.

Placenta (kinderlijke zijde)
- Glad chorion: weinig vlokken (uterusholte)
- Chorion frondrosum

In endometrium (wat na de implantatie van het embryo decidua heet) vormen zich vasculaire lacunes.

Placenta: barrière tussen moederlijk en kinderlijk bloed (belangrijk!)
1. Syncytiotrofoblast
2. Cytotrofoblast
3. Basaalmembraan
4. Extra embryonaal mesenchym
5. Basaalmembraan
6. Foetaal endotheel

Placenta moederlijke zijde: endometrium ondergaat veranderingen en wordt nu decidua genoemd
1. Decidua basalis (tussen embryo en myometrium; maternaal deel van de placenta)
2. Decidua capsularis (dunne laag tussen embryo en uterus lumen)
3. Decidua parietalis (rest van uteruswand)

Decidua capsularis en decidua parietalis versmelten in de loop van de zwangerschap.

Mamma:
- Tubulo-alveolaire klieren bestaan uit 15-25 lobben. Lobben zijn van elkaar gescheiden door bindsweefselschotten in vetweefsel. Het hecht aan de schede van de fascia van de pectoralis major. Elke lob heeft zijn eigen uitvoergang; ductus lactiferi.
- Lactatie door hyperplasie van ductuli terminales, met vorming van vetrijke, eiwitrijke vloeistof in verwijde lumina.

Vetten en eiwitten worden gescreteerd: IgA uit plasmacellen in bindweefsel, wordt doorgegeven via de moedermelk.

College 5: De jonge zwangerschap – van conceptie tot zeer vroege zwangerschap (14-10-2014)

De temperatuur is tijdens de cyclus op het laagste punt tijdens de ovulatie. De kortste ovulatoire cyclus is 21 dagen, namelijk 12 dagen (tijd nodig voor het endometrium om op te bouwen) + 9 dagen (dit is het aantal dagen dat minimaal nodig is om tot een rijpe eicel te komen) .

De zwangerschapstesten testen op het HCG, dit wordt gemaakt door de chorionvlokken. De curve van HCG is op zijn hoogst tijdens 10 weken zwangerschap, daarna vervalt het doordat de placenta progesteron gaat produceren. Iemand die 3 weken overtijd is, heeft een amenorroe van 7 weken. Om de 2-3 dagen verdubbelt het HCG zich. Als dit niet gebeurt, is er sprake van een niet vitale zwangerschap (dreigende miskraam of buiten baarmoederlijke zwangerschap).

Dag 6-7: bij nidatie komen de buitenste laag cellen van de blastocyste (trofoblastcellen) in contact met het endometriumepitheel. Dag 10-11 na de ovulatie vindt interstitiële nidatie plaats: blastocyste niet meer te zien vanuit de uterusholte.

Bij een amenorroe lengte van 5 weken en 4 dagen is een kloppend hartje te zien (11 dagen overtijd). De leeftijd van een embryo is twee weken korter dan de zwangerschapsduur (amenorroe). Een embryo van 28 dagen hoort bij een amenorroe duur van 6 weken.

Een extra uterine graviditeit is een buitenbaarmoederlijke zwangerschap; kan in de cervix zitten of in de tuba.

Een MOLA zwangerschap is een trofoblastwoekering, zonder embryonaal weefsel. Hierbij wordt heel veel HCG gemaakt (miljoenen units HCG). Dit kan ontaarden in een chorioncarcinoom, dit is vrijwel altijd te genezen. Je krijgt bij zo’n zwangerschap ook last van hyperthyreoïdie en hele erge misselijkheid. Dit ontstaat door: volledig paternaal DNA pakket door lege eicelkern. Gevolg: ongeremde invasie door uitsluitend trofoblast.

Er kan een overstimulatie syndroom ontstaan bij IVF procedures. Hierbij treedt er dan ascites op in de buikholte. Dit is meestal wel een teken dat die vrouw zwanger is.

De kruin-stuit lengte wordt gebruikt om uit te rekenen wanneer iemand gaat bevallen (de uitgerekende datum).

Foliumzuur kan het best gegeven worden pre-conceptioneel, 4 weken voor de ovulatie tot 8 weken na ovulatie (in totaal 12 weken).

PAPP-A en beta HCG – correctie voor: zwangerschapsduur, maternaal gewicht, aantal foetussen, diabetes, etniciteit, IVF/ICSI, roken en vaginaal bloedverlies. Bij een kindje met het Down syndroom is PAPP-A verlaagd en beta HCG verhoogd. Dit samen met de leeftijd van de moeder en de dikte van de nekplooi, geeft het een foetus-specifieke kans op het Down syndroom.

Het schatten van de foetale groei: uitwendig onderzoek, fundus ten op zichten van symfyse, navel en xiphoid. Vruchtwater hoeveelheid is ook een placenta functie.

4 metingen die worden gedaan bij een echo: van oor tot oor (DBP) en de omtrek van het hoofd (HC), de buikomtrek (AC) en femur lengte (FL).

Een belangrijke functie van HCG is het in stand houden van het corpus luteum tot de luteo-placentaire shift.

Trofoblast invasie: de trofoblast zoekt naar de klieren in de decidua, de decidua gaat uterusmelk produceren en door diffusie komt dit bij de dooierzak. In het eerste trimester is er dus geen directe verbinding tussen de moederlijke circulatie en de vlokken. De druk is veel te laag in het embryo, daarom zou dat zelfs gevaarlijk zijn.

Humaan placenta lactogeen onderdrukt prolactine tijdens de zwangerschap, op het moment dat de placenta wordt nageboren, dan komt het prolactine vrij en dan kan de moeder na de geboorte borstvoeding geven.

HCG bindt aan TSH receptoren en dit geeft een toename van T4. Het placentair oestrogeen verhoogt de TBF productie in de lever. Dit maakt het teveel aan hormonen van bijvoorbeeld T4 biologisch inactief. Oestrogenen hebben een positieve werking, maar hierdoor kunnen ook symptomen ontstaan, zoals obstipatie, zuurbranden, warmteallergie, slecht slapen, harde buiken, gevoel van kortademigheid (door lager PCO₂) , toegenomen pigmentatie etc.

Progesteron verslapt glad spierweefsel en relaxeert de uterus. Oestrogenen zorgen voor beweeglijkheid in gewrichtskapsels (hypermobiliteit).

College 6: Macroscopische ontwikkeling van de placenta (14-10-2014)

Voedselvoorziening van het embryo vindt eerst plaats door diffusie uit de dooierzak in de eerste 3 maanden.

Er is na 15 weken van een echte placenta, die zich nog steeds verder aan het ontwikkelen is. Een spiraal arterie gaat om de vlokken heen zitten. Dit hoort een deltavormig uiteinde te hebben.

Het kind zelf gaat een amnionholte vormen en neemt het amnionvlies mee. Dit vlies is kraakhelder. Het amnionvlies gaat vervolgens tegen het chorionvlies aanliggen.
- Chorionvlies: buitenste vlies, eerste vlokken en capillairen (matglas)
- Amnion vlies: binnenste vlies, door het embryo zelf gemaakt (helder)

De navelstreng heeft 2 arteria umbilicales en 1 vena umbilicales. Daaromheen zit de Gelei van Wharton, dit werkt beschermend. Er zijn twee arteria omdat we eerst 2 aorta’s hadden. Soms heeft een navelstreng maar één arterie: een SUA (single umbilical artery). De aortae ontwikkelen zich rond dezelfde tijd als de nieren en het urogenitale stelsel, dus de kans is groot dat er dan iets mis is met de nieren van de foetus. De arteriën in de navelstreng van het kind af zijn zuurstofarm!

Placenta increta: de placenta groeit helemaal het myometrium in, placenta accreta: placenta ligt strak tegen het myometrium aan. Placenta praevia: de placenta ligt voor de cervix (over het ostium interne), geeft aanleiding tot een sectio.

De foetus is semi-allograft (adaptatie van een tijdelijk “vreemd” orgaan)
 
- De placenta reguleert de interactie tussen maternale en foetale signalen
- Humane placenta is de meest invasieve vorm, waarbij zelfs de bloedvaten van de moeder worden geïnvadeerd

Belangrijkste placenta functies:
- Endocrien productie orgaan
- Uitwisselingsorgaan: aanvoer voeding, afvoer metabolieten en gasuitwisseling
- Bescherming tegen afstoting van de foetus
- Bevordering adaptatie van de moeder
- Bescherming van de foetus tegen bepaalde micro organismen en schadelijke stoffen

Placenta hormonen:
- HCG
- Progesteron
- Oestrogenen
- Corticotrophin releasing hormone (CRH)
- Humaan placentair lactogeen (HPL)
- Papp-A

Iemand die zwanger is: heeft een hoger hartminuutvolume (1,5 liter meer), frequentie is hoger, slagvolume is hoger, bloeddruk is lager (perifere vaatweerstand neemt heel veel af), longweerstand is lager, colloïd osmotische druk is lager, actief plasmarenineconcentratie gaat omhoog,  osmolaliteit en atriumnatriuretisch hormoon gaan omlaag, plasma volume en erytrocyt volume gaan omhoog (hemoglobine en hematocriet zijn relatief lager). Binnen een paar dagen na de geboorte zal dit allemaal weer herstellen.

Hemodynamiek in de zwangerschap: hartminuutvolume, slagvolume en polsfrequentie stijgen. Circulatie in de zwangerschap is dus hyperdynamisch.

Meteen na de conceptie veranderen plasma osmolaliteit en natrium. Er is meer water dan zout retentie waardoor de osmolaliteit daalt. Een lage osmolaliteit zou buiten de zwangerschap leiden tot verminderde dorst reflex, maar dit gebeurt niet tijdens de zwangerschap.

Vaatverwijding: prostacycline uit chorion, zijn biologisch meer actiever dan angiotensine uit de vaatwand à toegenomen weefseldoorbloeding; door de opening van venulen/arteriolen is er een verlaging van de perifere weerstand. à Hierdoor is er een toename van de hoeveelheid extracellulair vocht en dicht zorgt voor een lichte daling van de bloeddruk.

Bloeddruk blijft op dezelfde wijze ongeveer gelijk of daalt zelfs halverwege de zwangerschap (midpregnancy drop)

Er is een toename van de cardiac output en een afname van de perifere weerstand (grafiek is belangrijk). De nieren worden sterker doorstroomd en er is vaatverwijding dus de GFR neemt toe.

Samenvatting fysiologische processen:
- Toename circulerend volume 1000-2000 ml
- Sterkste daling bloeddruk is vroeg
- Hartminuutvolume stijgt 40-45%
- Totaal perifere weerstand daalt

Nieren:
- Nierdoorbloeding neemt toe met 35-60%
- Glomerulaire filtratiesnelheid neemt toe met 40-50%
- Glomerulaire druk neemt NIET toe
- Significant veranderde volume en elektrolyten homeostase
- Veranderde laboratorium uitslagen die buiten zwangerschap als pathologisch zouden worden beschouwd (bijvoorbeeld

Een toegenomen GFR heeft effect op bloedspiegels van hydrofiele medicijnen à dosering aanpassen (medicijnen die water oplosbaar zijn worden uitgeplast)

Zwangeren hebben als gevolg van functionele, hormonale en anatomische veranderingen vaker urineweginfecties. Vaak treedt er een dilatatie op van 2 cm van de rechter ureter (dit is de normale fysiologie).

De subcostaalhoek wordt groter door hormonen en mechanische krachten De hoek wordt horizontaler. Het teugvolume wordt groter, de dode ruimte is kleiner. De functionele residu capaciteit is wel kleiner. Er is een toename van het teugvolume met 40%. De pCO₂ is laag in het bloed!

Een zwangere heeft een hogere pH, een lagere pCO₂, een hogere pO₂. Er is sprake van een milde respiratoire alkalose. Het ademhalingscentrum wordt gevoeliger voor pCO₂.

De placenta is een uitwisslingsorgaan:
- Passief: vetzuren, vetoplosbare vitamines, zuurstof
- Gefaciliteerde diffusie: glucose (profijt van actief Na/K transport)
- Gebruik van carriers (kost wel energie): eiwitten, wateroplosbare vitamines

Placenta gebruikt ½ van de O₂ opname.

Placenta gebruikt 60% van de glucose en maakt er melkzuur van, dat geeft het aan de foetus. Een klein deel gaat naar de maternale lever. De placenta maakt zelf glutamine en lycine, maar ook cholesterol.

Beta cellen maken meer insuline als de glucose toeneemt. Insuline zorgt ervoor dat glucose opgenomen wordt door de cellen. Door de zwangerschap kan er insuline resistentie optreden in de moeder, omdat het kind alle glucose nodig heeft. De resistentie neemt toe door placenta groeifactoren en hormonen: cortisol, progesteron en hPL (in de tweede helft van de zwangerschap is er voldoende hPL gemaakt dat zwangerschapsdiabetes kan optreden, dus dan komt het vooral voor).

Het gevolg hiervan is dat de maternale weefsels weinig glucose opnemen (met uitzondering van de hersenen), vetzuur verbranding vindt plaats door vetzuurverbranding. Zwangerschap is diabetogeen van nature!

Het circulerend volume neemt toe, Hb en Ht dalen (fysiologische hemodilutie) à de laagste waarden bij 26-34 weken. Ijzergebreksanemie komt frequent voor in de 2^e helft van de zwangerschap. Ook is er een daling van de trombocyten door hemodilutie, met name in de placenta vaten.

College 7: Normale placentatie (14-10-2014)

De nidatie is een week na de conceptie (7 dagen). Endometrium: trilhaardragend eenlagig cilindrisch epitheel, diepe klierbuizen in het bindweefsel. De morfologie van de klierbuizen is afhankelijk van het stadium van de cyclus.

De uterus wordt voorzien van bloed door de spiraalarteriën. Ze komen uit de iliaca interna (a. uterina). Een aantal “zwervende” trofoblastcellen gaan opzoek naar de bloedvaten van de moeder in de decidua. Ze gaan buiten en binnen de spiraal arteriën zitten en ze vervangen de gehele vaatwand. Ook sluiten ze de arterie af door een fibrine plug. Spierlaag van de arterie wordt vervangen door fibrine en kan daardoor niet meer contraheren. Er is dus geen direct contact tussen moederlijk bloed en embryonaal weefsel. Dit betekent: geen hoge druk, geen vrije zuurstofradicalen, geen afstotingsreactie ter plaatsen van een jong embryo.

De spiraal arterie wordt wijder en wijder à na 12 weken gaat de plug eruit. Na 12 weken spoelt er dus wel moederlijk bloed rond de vlokken, maar met een veel lagere druk. De arterie is niet meer elastisch en heeft geen contractiele elementen meer. Door deze lage bloeddruk is er dus goed uitwisseling mogelijk tussen moederlijk bloed en foetaal bloed. Als de moeder zich nerveus maakt, gaan de bloedvaten niet contraheren omdat ze geen contractiele activiteit hebben.

De 1^e vaatinvasie tot 12 weken wordt gevolg door de 2^e vaatinvasie, die dieper het myometrium ingaat. Dit duurt tot 24 weken. De spiraalarterie verandert tussen week 12 en 24 door de 2^e invasie van bepaald trofoblast. Deze remodelling noemt men placentatie. De gehele vaatwand wordt vervangen door epitheloide cellagen met ertussen een fibrinoïde substantie.

Bij een goede placentatie: distale spiraal arterie overgenomen door de trofoblast (tot ver in het myometrium), lage weerstand en hoge capaciteit. Bij een onvoldoende placentatie is dit proces beperkt gebleven tot de decidua. Hierdoor is er nauwelijks drukverval, de druk blijft dus hoog op het scheidingsvlak.

1^e vaatinvasie: zuurstofarm, lage druk en trage circulatie
2^e vaatinvasie: zuurstofrijk, niet te hoge druk à afgesloten na 24 weken

Invasie tot 1/3 van het myometrium.

Fysiologische adaptatie:
- Indien er normaal functionerende trofoblastcellen zijn (absolute voorwaarde!)
- Vindt er vaatinvasie plaats tot 24 weken à lokale daling van de bloeddruk
- Perifere weerstand is verlaagd door een actieve vasodilatator die door het trofoblast wordt gemaakt (prostacycline).

Slechte placentatie kan uitval geven van diverse cotyledonen (vlokken). Dit kan zorgen voor infarcering van de placenta.
Gevolgen voor de moeder van slechte placentatie: zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, eclampsie, HELLP syndroom, proteïnurie, CVA, hoofdpijnklachten à kan eraan overlijden.

Ten gevolge van hypoxie vindt alternatieve splicing plaats à splicing van intronen krijg je verschillende stoffen bij de fout aangelegde spiraalarteriën. Deze stoffen gaan het moederlijke endotheel kapot maken.

Oorzaak placenta insufficiëntie:
- Genetisch

- Immunologisch
- Vasculaire factoren (oudere leeftijd, DM, SLE, chronische hypertensie)
- Omgevingsfactoren

1) Insufficiënte placentatie
2) Verhoogde afgifte van twee remmers van de angiogenese in decidua (door splicing a.g.v. vrije O2 radicalen). Remmers: VEGF en TGFB. Alle stoffen worden dor de cytotrofoblast gemaakt.
Pulsatiliteits index (PI) = weerstand bloed van de foetus naar de placenta (met name a. umbilicales).
- Er is een positieve einddiastolische druk te zien. Hierbij is het zo dat in rust, er nog steeds een beetje bloed doorheen gaat. Dit is een normale flow. Er kan ook sprake zijn van een 0 flow, dan gaat er even geen bloed meer doorheen. Dit is niet zoals het hoort, maar geen ramp. Er kan ook sprake zijn van reversed flow, hierbij komt er in rust een beetje bloed terug, en dat is gevaarlijk, omdat er afvalstoffen in dat bloed zitten.

Resistentie Index (RI): toevoerend moederlijk vat druk
- De flow in de arteria uterina verandert indien de placentatie goed is verlopen. Adequate innesteling: toename van de diastolische component door geleidelijke verlaging van de weerstand van het vaatbed gedurende de zwangerschap. Een notch is een teken dat de placentatie niet goed is gegaan.

Alle spiraalarteriën komen uit de a. uterina. Die wordt noodgedwongen als resultante gemeten.

Arteriën zijn gespierd omdat: spierlagen zorgen voor compliantie, de gemiddelde arteriële bloeddruk is overal gelijk, hebben een windketelfunctie.

Bij utero-placentaire insufficiëntie waarbij de PI van de a.umbilicalis nul-flow of reversed flow vertoont. Het kind gaat zijn bloedstroom dan veranderen nar de hersenen, het hart en naar de bijnieren. Dit heet brainsparing. 

WEEK 4

[toc:menu]

College 1: Prenatale controles, foetale groei en contracties (15-10-2014)

Anamnese bij een zwangere vrouw: klachten, contracties, bloed/slijm/vochtverlies, of de vrouw leven voelt in de buik. Lab onderzoek: bloeddruk, foetale groei, foetale hartfrequentie (12 weken) en ligging (> 28 weken).

Zwangerenlab: bloedgroep en Rhesus D en kleine c, irregulaire erytrocyten, HBsAg, TPHA, HIV.

Als iemand op zijn rug ligt, kan het kindje met de baarmoeder de vena cava inferior dichtdrukken wat kan zorgen voor flauwvallen. De beste positie is op de linkerzij. Dit is dus ook de eerste reflex als er een ongeluk gebeurt met iemand die zwanger is.

Twee typen groei restrictie:
- Symmetrische groeirestrictie: hoofdomtrek en buikomtrek zijn allebei klein à past bij virus (daarna zal in dat geval de lijn weer toenemen omdat dan het virus over is) of genetische afwijking
- Asymmetrische groeirestrictie: hoofdomtrek buigt later af waardoor het kleiner wordt, buik wordt eerder klein (brain sparing) à past bij utero-placentaire problematiek

Je bent in partu als je contracties hebt en dat per tijdseenheid toeneemt, en er moeten veranderingen zijn in de cervix. Bij lichamelijk onderzoek: voelen naar de contractiliteit van de uterus. Keert de tonus terug naar de rustdruk? Typisch voor een wee! Bij een dreigende vroeggeboorte wordt de cervix lengte opgemeten.

Hoe een partus begint is grotendeels onbekend. Het heeft met de rek van de uterus te maken. Progesteron beschermt tijdens de zwangerschap tegen contracties (foetus moet wel eerst kunnen groeien). Als het kindje à terme is dan daalt de progesteron invloed: de productie vermindert, het aantal receptoren vermindert en de gevoeligheid vermindert.
De rek kan ook al veel vroeg te sterk worden: meerling zwangerschap, polyhydramnion, macrosomie. Dit geeft dan aanleiding tot premature contracties en kans op een vroeggeboorte.

Oorzaken vroeggeboorte:
- Overmatige rek van de uterus
- Overmatige prikkeling van de uterus (kan door infectie)
- Onvoldoende steun bij het ostium internum van de cervix; te slap ter plaatse

Het cervixslijm is een mechanische barrière en dat werkt bacteriostatisch.

Risicofactoren spontane vroeggeboorte:
- Eerdere vroeggeboorte
- Foetale afwijkingen
_ Rek uterus
- Placenta insufficiëntie

Symptomen van dreigende vroeggeboorte of à terme geboren: contracties, bloedverlies, vochtverlies, slijmverlies, cervix veranderingen.

Weeën makers: lokale prikkeling van de cervix, strippen van de baarmoedermond (oprekken van de cervix), daarbij komen prostaglandines vrij. Amniotomie (breken van de vliezen) kan gedaan worden en oxytocine kan worden gegeven.

In partu komen wordt geassocieerd met een verhoogd CRH (corticotrophin releasing hormone). Wordt door de placenta gemaakt uit het syncytiotrofoblast, heeft via de verschillende bloedbanen een stimulerend effect op moeder, kind en placenta.  

In partu:
- Exponentiële CRH toename uit syncytiotrofoblast
- Rek en minder invloed van progesteron
- Relatieve dominantie van oestrogenen over progesteron

Ontsluitingsweeën: calciumkanalen open in myocyten à depolarisatie. De myocyt is normaal elektrisch sterk negatief geladen door Na/K pomp. Om een myocyt in contractie te brengen is nodig: oxytocine, prostaglandines.

In de laatste uren van de baring vormen zich gapjunctions, waardoor alle myocyten tegelijkertijd geactiveerd worden. De gap junctions laten calcium en elektrische activiteit door. (gap junctions gemaakt onder invloed van oestrogenen dominantie)

Soorten contracties:
- Braxston-Hicks contractie (oefen wee): niet pijnlijk, ongecoördineerd, oefening, als harde buiken waargenomen
- Ontsluitingswee (echte wee): gecoördineerd, pijnlijk, geven portio verandering per tijdseenheid en er is sprake van ontsluiting en uitdrijving.

Oxytocine (gemaakt door de hypofyse achterkwab) zorgt voor contractie van de tepel en van de uterus.

Contractie makers: Na/K pomp, prostaglandines, calcium, oxytocine, oestrogenen > progesteron, mechanische rek, infectie via vliezen en chronische onrust.

Contractie remmers: bèta sympathicomimetica (verlaagt Ca in myocyt), NSAID (prostaglandineremmer à niet na 30 weken ivm ductus botali!), calciumblokker, oxytocine receptorblokker, progesteron, amnionpunctie, antibiotica, rust nemen.

Alcohol remt ook de weeën, maar daar kan je foetaal alcohol syndroom (FAS). Kenmerken: kleine ooglidspleet, dunne bovenlip, vlak filtrum, midface hypoplasie, platte neusrug en hypertelorisme.

Adrenaline zorgt voor het remmen van weeën.

College 2: Bewaken, bevallen, kraambed, nieuwe technieken en de toekomst (15-10-2014)

CTG = cardiotocografie is continu, betrouwbaar, geeft een basislijn en andere kenmerken en het kan gedocumenteerd worden.

Normaal hartritme patroon:
- Basisfrequentie 110-150 slagen/min.
- Periodiek acceleraties tijdens kindsbewegingen.
- Slaap/waak patroon aanwezig
- Variabiliteit 5-25 slagen/min rondom de basisfrequenties
- Geen deceleraties

Pathologische hartritme patronen: geen of weinig variaties, deceleraties, stijgende of dalende basisfrequentie. Onder de 100 slagen/min is er sprake van bradycardie, boven de 150 slagen/min is er sprake van tachyardie.

A. umbilicales heeft lagere pH, hogere pCO₂, BE ongeveer gelijk dan in de v. umbilicales. Een pH van

ST analyse (STAN) geeft een indruk van de cardiale zuurstofvoorziening.

Fundus uteri is na 10 dagen niet meer palpabel, cervix is na een week vrijwel gesloten.

Tijdens de zwangerschap is de stolling verhoogd en kan er dus verhoogde kans op trombose. Ook het bloedvolume, circulatie en vochtbalans moet in de gaten gehouden worden. De vrouw moet in enkele dagen veel vocht kwijtraken, let op hartaandoeningen of nieraandoeningen. Ook de insulineresistentie neemt af na de geboorte. Prolactine kan niet functioneren als HPL aanwezig is, na de geboorte is de placenta weg en dus ook het HPL, dan kan het prolactine wel actief worden.

Denk aan psycho-emotionele aspecten: stemming, hormonen, uitputting/slaapgebrek, depressie, hoog verwachtingspatroon, controle freak of pre-morbiditeit.

Kraamvrouwenkoorts:
- 1^e  - 2^e dag optreden van de koorts: sepsis, groep A streptokokken
- 3^e – 4^e dag optreden van de koorts: stuwing, endometritis
- 4^e – 5^e dag optreden van de koorts: salpingitis, peritonitis
- 6^e – 7^e dag optreden van de koorts: trombo-embolische afwijkingen
- 7^e dag en later optreden van de koorts: mastitis

Lichte infectie van streptokokken groep A: purulent nasopharingitis, angina, roodvonk. Bij een ernstige infectie kan toxisch shock syndroom ontstaan of necrotiserende fasciitis. Ook kan glomerulonephritis en acute reuma ontstaan.

Prolactine zorgt voor de melkproductie, oxytocine zorgt voor de toeschietflex, zorgt voor contractie van het myoepitheel van de tepel. Oxytocine zorgt ervoor dat er minder dopamine wordt afgegeven. Dopamine is een prolactine inhibitor factor.

College 3: Klinisch redeneren met theoretische casus (15-10-2014)

Vrouw van 26 jaar oud, voor de 4^e keer zwanger. Ze heeft in de voorgeschiedenis al een keer een kind gekregen van een loverboy, dat kind heeft ze afgestaan. Het was een gezonde dochter, maar daar was niks over bekend. Ze heeft nu een vaste partner. Ook heeft ze in 2005 een abortus gehad (weer zwanger van een loverboy): G4P1P1.

Je kan vragen naar de duur van de zwangerschap, wanneer de laatste menstruatie was, hoe het psychisch met haar gaat, of ze medicatie gebruikt, de voorgeschiedenis, of ze geopereerd is geweest en of ze bekend is bij een specialist. Ook de familie anamnese is belangrijk, haar moeder had een pre-eclampsie (zwangerschapshypertensie en proteïnurie) ontwikkeld toen ze zwanger was van mevrouw.

Zwangerenlab was goed en haar Hb uitslag was ook goed. Uit de 20 weken echo bleek dat het kind wat aan de kleine kant was. De femur lengte was onder het vijfde percentiel, dat is afwijkend. Dit is een soft-marker: dit kan een aanwijzing zijn voor het syndroom van Down. Toen is er een geavanceerd ultrageluids onderzoek gedaan (GUO). Hier kwamen dezelfde bevindingen uit. Er werd aangeboden of ze een invasieve test wilde doen, maar dat wilde ze niet. Er werd afgesproken dat de groei van het kind in de gaten gehouden zou worden.

Met 27 weken zaten alle groei parameters onder het vijfde percentiel. Hiervoor werd ze opgenomen in de VU, omdat ze daar een NICU hebben.

Op de echo is te zien dat er sprake is van een nul flow in de navelstreng. Dit is dus een bewijs dat er een utero-placentair probleem is bij mevrouw. Ook was er sprake van brain-sparing en dat is ook een teken van utero-placentaire problematiek.

Bij 29 weken: moeder heeft een normale tensie, bloedonderzoek laat zien dat ze lage trombocyten heeft en verhoogde leverfuncties heeft. Dit komt voor bij het HELLP syndroom, dit is een gevolg van verkeerde placentatie. Op het CTG was te zien dat het kindje aan het doodgaan was, dus het kindje (800 gram) moest gehaald worden. Er werd een keizersnede gedaan en daarna ging het beter met het kindje en met de moeder.

College 4: Klinisch redeneren van een man met een afwijkende semenanalyse (15-10-2014)

De heer en mevrouw F. Komen op het spreekuur met onvervulde kinderwens. Mevrouw F is 1,5 jaar geleden gestopt met de pil. Anamnestisch hebben beiden een blanco voorgeschiedenis, zij heeft een regelmatige cyclus.

Het onvermogen van een seksueel functioneel paar, dat geen anticonceptiva gebruikt om zwanger te worden binnen 12 maanden = subfertiliteit. Duurt dit minder lang dan een jaar, heet dit uitblijven van de zwangerschap.

- 4/1000 patiënten komen bij de huisarts voor fertiliteitsproblemen. 7% van dit aantal komt uiteindelijk terecht bij een voortplantingsdeskundige.
- 80% van de paren zijn binnen een jaar van onbeschermde coïtus zwanger.

Wat is de prognose van een spontane zwangerschap? Afhankelijk van: leeftijd vrouwelijke partner, de duur van het uitblijven van de zwangerschap en de zaadanalyse van de man.

Semenanalyse: volume van het semen is een belangrijke parameter, sperma concentratie, vitaliteit van spermatozoa en totale motiliteit.

Meneer F uit de casus had een lager volume van het ejaculaat en hij had helemaal geen zaadcellen in het ejaculaat.

De ontwikkeling van een spermatogonium naar een spermatozoön duurt 74 dagen. GnRH wordt pulsatiel aan het bloed afgegeven, waardoor LH en FSH aangemaakt. Het LH zorgt ervoor dat de Leydig cellen testosteron gaan maken. Het FSH werkt op de Sertoli cellen en zorgt ervoor dat de cellen kunnen rijpen.

Oorzaken spermatogenese stoornis (vaak een combinatie van factoren): testiculaire disgenesie, niet scrotale testis, maligniteit testis, genetisch (Klinefelter of Y-deleties), leefstijl, geneesmiddelen, orchitis (bof) of torsio testis.

Ejaculatie is een sacrale ruggenmerg reflex. Er is sprake van ritmische contracties van de m. bulbocavernous van de bekkenbodemspieren. Ook is er relaxatie van de externe urinesfincter.

Een obstructie kan komen door een vasectomie, congenitale ductus deferens agenesie (geen zaadleiders) en infectie.

Bij meneer F: blanco voorgeschiedenis, volume testikels 20cc, ductus deferens niet palpabel. Uit semenanalyse: azoöspermie, volume ejaculaat 1 cc. Hormonaal onderzoek: LH en FSH normaal. Meneer heeft dus een congenitale ductus deferens agenesie omdat de ducti niet palpabel zijn.

College 5: Acute kindercardiologie – neonaten en zuigelingen (21-10-2014)

Bij de 20 weken echo worden veel hartafwijkingen al gezien. De kritische hartafwijkingen kunnen na geboorte direct en adequaat worden opgevangen. Naar aanleiding van gevonden hartafwijkingen kan de prenatale diagnostiek worden uitgebreid met genetisch onderzoek. Bepaalde hartafwijkingen kunnen gerelateerd worden aan een chromosomale afwijkingen.

In de prenatale circulatie is er een lage vaatweerstand van de systeemcirculatie en een hoge weerstand van de longcirculatie.

- Ductus venosus: navelstreng vene komt binnen vanuit de placenta en wordt doorgegeven aan het rechter atrium
- Foramen ovale: zuurstofrijk bloed naar de linkerboezem en linkerkamer
- Ductus arteriosus (ductus van Botalli): verbinding tussen longslagader en lichaamsslagader.

Na de geboorte gaat het kind ademhalen à dalen van de longvaatweerstand à toename longdoorbloeding.

Proces van longontplooiing en afsluiten van de navelstreng = transitie.

- Toename longdoorbloeding à stijging arteriële zuurstofspanning à sluiting ductus arteriosus.
- Toename longdoorbloeding à sluiting foramen ovale

Het sluiten van de navelstreng zorgt voor een toename van de systeembloeddruk. De longontplooiing zorgt voor een daling van de vaatweerstand.

De daling van de longvaatweerstand kan soms 3 tot 4 maanden duren. Het sluiten van de ductus arteriosus en het foramen ovale vindt plaats direct na de geboorte. De ductus sluit onder invloed van prostaglandine remmers. Als je prostaglandines geeft, dan gaat de ductus weer open.

Kindjes die afhankelijk zijn van een ductus afhankelijke systeem doorbloeding kunnen problemen hebben na het sluiten van de ductus, dus het sluiten van ductus arteriosus zorgt voor een bleek, grauw en koud kindje. Baby’s presenteren zich in shock, zijn koud, slecht gecirculeerd en slechte pulsaties. Het sluiten van de ductus belemmert de doorbloeding van de aorta.

Het kindje kan ook een ductus afhankelijke longdoorbloeding hebben, sluiting van de ductus leidt dan tot blauwer en blauwer worden van het kindje, maar het kindje blijft wel warm. Er is sprake van progressieve cyanose en de ogen zijn opvallend gezond. Het sluiten van de ductus belemmert doorbloeding van de longslagader (bijvoorbeeld bij de tetralogie van Fallot). Een warme baby betekent dat er bloed in de aorta zit.

Het sluiten van het foramen ovale kan leiden tot progressieve cyanose bij bepaalde hartafwijkingen. Dit kan voorkomen bij transpositie van de grote vaten. 

De daling van de vaatweerstand kan voor problemen zorgen bij een ventrikel-septum defect.

Bij een kritische hartafwijking is een interventie direct na de geboorte nodig om de circulatie te handhaven, anders zal het kind overlijden.

College 6: Klinische demonstratie van een vroeggeboorte (21-10-2014)

Er is een moeder van een zoon en een net geboren dochter (G2P1). De 20 weken echo was goed, er was geen aanvullend onderzoek nodig. Ze was 15 december uitgerekend. Op 11 september voelde ze zich niet lekker, maar dat had ze al de hele zwangerschap gehad. Haar man wilde toch dat ze de gynaecoloog belde. Ze had heel veel overgegeven dus ze moest een nachtje blijven in het ziekenhuis. Toen stond opeens de gynaecoloog aan haar bed en zei dat ze met spoed een keizersnede moesten doen. Uit het CTG bleek dat het kindje geen normale hartslag had. Haar hartslag zakte iedere keer weg, dus daarom moest ze gelijk gehaald worden.

Er was sprake van een solutio placenta; de placenta was aan het losraken. Bij 26 weken en 3 dagen werd ze geboren, ze woog 865 gram. De Apgar score was eerst 1 en 2, binnen 10 minuten was de score 8. Het baby’tje is naar de VU vervoerd het bleek dat haar Hb laag was. Hierna is er een transfusie met erytrocyten gegeven. Er was een beeld van het respiratory distress syndroom, hiervoor werden 3 giften surfactant gegeven.

Op 18/9 een klinisch beeld passend bij infectie/sepsis, na afname kweken en gelijk beginnen met antibiotica. Ze ging heel erg achteruit, dus hebben ze door reïntubatie de beademing gestart. Uit de bloedkweek groeit de enterobacter cloacae (waarschijnlijk afkomstig uit de urinewegen). Hierdoor kan hyponatriaemie optreden, waarvoor parentale en orale suppletie met NaCl.

In de periode t/m 30 september was er op de Röntgen foto een lactobezoar in de maag te zien. Dit is een klont van premature voeding Nenatal met veel calcium en fosfaat en oraal extra NaCl resulteerde in een bal van kalkzout.

Na 30 september werd er een hartecho gemaakt, hieruit bleek dat er een open ductus van Botalli is. Ibuprofen werd gegeven om deze buis te doen sluiten. Vanaf de geboorte waren er op de echo geen hersenbloedingen te zien in het cerebrum.

In de periode tot vandaag is de orale voeding uitgebreid, de CPAP is stabiel en de controle door de oogarts is ook goed gegaan (er kan retinopathie van het prematuur optreden, ROP).

De verwachting is dat als het kindje van de CPAP af kan, dat ze naar het Zaans Medisch Centrum overplaatst kan worden. Ze kan waarschijnlijk medio december 2014 naar huis. Nacontrole in het VUMC bij 0,3,6,12 en 24 maanden gecorrigeerde leeftijd op speciale nazorg poli.

Sinds 1975 is er veel nieuwe technologie gekomen; de beademing, de couveusetechniek, specifieke voeding, specifieke geneesmiddelen (surfactant, corticosteroïden) en hiermee is de mortaliteit van 78% naar 7% gegaan.

College 7: Voeding van de prematuur (21-10-2014)

De groeiregulatie in utero wordt bepaald door opname van glucose en aminozuren via de placenta, gereguleerd door insuline en glucose transporters (GLUT 1-5).

Kort na de geboorte wordt de groeiregulatie vanuit de parenterale en orale substraten overgenomen door IGF-1.

Een baby in de baarmoeder slaat per dag 2 gram eiwit per kilogram per dag op. Hiervoor moet er 4 gram eiwit per kilogram per dag worden toegediend; dit is precies het aantal gram wat er in de moedermelk zit. Eiwitten zijn belangrijk voor met name de hersenontwikkeling.

De moedermelk kan worden geanalyseerd om te kijken hoeveel voedingsstoffen en eiwitten erin zitten. Hiermee kan het later worden ‘gefortified’, dit betekent dat alle voedingsstoffen een soort boost krijgen waardoor er hogere waardes in de moedermelk komen. 

WEEK 5

[toc:menu]

College 1: Transitie – de overgang van het intra- naar het extra uteriene leven (22-10-2014)

Voor de geboorte: aanpassing aan lage pO₂, gewichtloosheid, vooral slaaptoestand, onderdrukte ademhaling, beperkte darmbewegingen en lage sympathische activiteit.

Na de geboorte: op gang komen van de ademhaling, veranderingen in de bloedsomloop en stofwisseling, wegvallen van de calorietoevoer via de placenta, spijsvertering komt op gang, afweer tegen infecties en toename van de hersenfuncties.

Foetale circulatie:
- 50-60% van het rechter atrium gaat via het foramen ovale naar het linker atrium
- Vena cava inferior: O₂ rijk met O₂ arm bloed

De druk in het rechter atrium is hoger dan in het linker atrium, waardoor bloed naar het linker atrium gaat. Bloed van de vena cava superior gaat via rechter atrium à rechter ventrikel à atrium pulmonalis. Daar heerst een hoge pulmonale vaatweerstand, daardoor gaat er 90% van dit bloed naar de aorta via de ductus arteriosus.

De 2 noodzakelijke gebeurtenissen na de geboorte: ademhaling en afklemmen navelstreng.

Foetale longen worden van zuurstof voorzien door de placenta en zijn gevuld met vloeistof (hoge weerstand). Tijdens de baring zal tijdens de indaling in het baringskanaal wordt de longvloeistof uit de longen geperst door het samendrukken van de thorax. Na de geboorte is er een longexpansie door de hoge negatieve intrathoracale druk; door ademhaling is er resorptie van de overblijvende longvloeistof in de lymfecirculatie en pulmonaire circulatie. Dan volgt er een instroom en distributie van lucht naar de alveoli.

Door het afklemmen van de navelstreng stijgt de systemische vaatweerstand en de systemische bloeddruk. De pulmonaire expansie zorgt ervoor dat de pO2 in de longen gaan stijgen, hierdoor zal de pulmonale vaatweerstand dalen. Hierdoor is er een lagere druk in het rechter atrium dan in het linker atrium en dan sluit het foramen ovale.

Voor de geboorte is de ductus arteriosus open door de prostaglandines en de lage pO₂, na de geboorte gaat deze dicht door de hogere pO₂ en de hogere bloedstroom.

Ductus venosus: de bloedstroom stopt na de afklemming, de vaten gaan contraheren en gaan oblitererenn.

Succesvolle transitie:
- Klaring van alveolaire vloeistof (door toename resorptie door hoge pO₂, eerste effectieve ademhaling, samendrukken van thorax)
- Longexpansie (effectieve ademhaling, stimulatie surfactant afgifte à afname alveolaire oppervlakte spanning)
- Circulatoire veranderingen (toename in systemische bloeddruk, toename in pulmonale perfusie, sluiting van de rechts en links shunts van de foetale circulatie).

Circulatoire veranderingen zijn niet definitief: het foramen ovale kan nog open zijn, de ductus arteriosus kan nog niet definitief gesloten zijn, het rechter ventrikel kan hypertrofisch zijn t.o.v. het linkerventrikel, de arteriële longvaten kunnen nog constrictief zijn.

Problemen bij transitie:

Ventilatoire problemen
 - Long blijft met vocht gevuld (wet lung); door te snelle partus
 - Long niet goed ontplooid; aangeboren afwijkingen (hernia diafragmatica),
meconiumaspiratie, IRDS of infecties.

Circulatoire problemen (vaak secundair aan ventilatie problemen)
- Persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat
- Aangeboren corvitia

Apgar score = appearance, pulse, grimace, activity, respiration à let op ademhaling, hartactie, huidskleur, tonus en activiteit. Het meest kritieke moment is in de eerste minuut na de bevalling, hierbij kunnen problemen vroeg worden herkend. De Apgar score bij afwezigheid van alle parameters is 0.

Risicofactoren voor een vertraagde transitie of een gefaalde transitie die reanimatie vereisen: maternaal, foetaal, ante partum, durante partum en neonataal.

- Maternaal: leeftijd, diabetus mellitus , hypertensie, drugs, foetal verlies, vroege neonatale sterfte, doodgeborene in de voorgeschiedenis
- Foetus: prematuriteit, serotiniteit, confentiale malformaties, meerling
- Ante partum: placenta anomaliën, oligo/poly- hydramnion
- Durante partum: dwarsligging, stuitligging, chorionamnionitis, meconium houdend vruchtwater, asfyxia, maternaal analgetica, sectio caesarea.

Wat kan bij de neonaat gezien worden (neonatale problemen bij geboorte):

- Geen ademhalingspogingen (maternale opioïden, neurologische afwijkingen)
- Blokkade van de luchtwegen (mechanisch, meconium)
- Gestoorde longfunctie (pneumothorax, hydrops foetalis)
- Longhypoplasie (hernia diafragmatica, oligohydramnion)
- Intrinsieke longfunctie (hyaliene membraanziekte, wet lung)
- Persisterende toegenomen pulmonale vasculaire weerstand (persisiterende foetale circulatie)
- Abnormale cardiale anatomie (ductus afhankelijk cyanotisch corvitium, linker ventrikel hypoplasie)

Respiratoire distress symptomen: tachpneu (>60 ademhalingsteugen/min), dyspneu, neusvleugen, intrekkingen subcostaal/intercostaal, kreunen en cyanose.

Een wet lung is de meest voorkomende oorzaak van respiratory distress. Dit komt dus door dat er bij de geboorte onvoldoende vruchtwater geresorbeerd uit de longen. Dit komt vaak voor bij kindjes die geboren zijn via een sectio, of kinderen die geboren worden na een stort bevalling. Het kind krijgt zuurstof toegediend.

Bij een tekort aan surfactant heb je de hyaliene membraanziekte, hierbij wordt ook zuurstof gegeven en soms moet surfactant worden toegediend.

Meconium aspiration syndroom: meconium lozing voor de geboorte, komt vaker voor bij à terme kinderen of meer dan 42 weken. Het wordt geassocieerd met foetale hypoxie. De complicatie hierbij is dat er aspiratie is van dik meconium (vóór en bij de geboorte). Er is een mechanische obstructie, chemische pneumonie, secundaire infectie en een persisterende pulmonale hypertensie. Op een X thorax is hyperinflatie van de longen te zien met gebieden van collaps en consolidatie. De behandeling is mechanische ventilatie met zuurstof (vaak hoog), surfactant, NO (vasodilatatie van longvaten) en antibiotica.

Kenmerken persistant pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): er is een persisterende hoge vaatweerstand in de longvaten na de geboorte. De ductus arteriosus zal niet sluiten, hierdoor zal er heel weinig geoxideerd bloed naar de aorta gaan. De oorzaken hiervan zijn: asfyxie, sepsis, MAS en HD (hernia diafragmatica). De symptomen zijn cyanose zonder tekenen van hartfalen of corvitium. De behandeling is ademhaling en zuurstof, NO inhalatie (dilatatie van pulmonale vaatbed), circulatoire ondersteuning (systemische vaatweerstand moet worden verhoogd), voorkomen van acidose en het behandelen van onderliggend lijden.

Congenitale hernia diafragmatica: (1) herniatie van het colon in de linker hemithorax en (2) verplaatsing van het hart naar rechts. Klinisch: de harttonen verplaatsen naar rechts, weinig tot geen ademgeruis links, longhypoplasie en soms pneumothorax. De behandeling hiervan is een maagsonde (voorkomen overdistensie van intrathoracale darmen) en daarna chirurgie voor het herstellen van de herniatie.

De lichaamstemperatuur van een foetus in utero wordt door de moeder geregeld, na de geboorte moet de baby zelf de temperatuur regelen (behouden van de temperatuur hangt af van interne fysiologische processen en externe factoren).

Moeder geeft glucose aan de foetus, maar geen insuline of glucagon. Aminozuren en ketonen gaan wel door de placenta heen, maar geen vrije vetzuren. De foetus maakt dan uit de aminozuren insuline.

College 2: Icterus neonatorum (22-10-2014)

Icterus neonatorum is geelzucht van de neonaat. Hierbij is er een verkleuring van de huid en conjunctivae, en komt door een verhoogd bilirubine gehalte in het bloed.

De afbraak van haem zorgt voor ongeconjugeerd bilirubine. In de lever: ongeconjugeerd bilirubine wordt omgezet in geconjugeerde bilirubine en wordt uitgescheiden met gal in de darm. Een deel wordt weer omgezet in ongeconjugeerd bilirubine en opnieuw door de darm opgenomen en gaat zo terug naar de lever (enterohepatische kringloop).

Icterus zichtbaar bij een bilirubine hoger dan 125 micromol/liter. De verspreiding gaat meestal van hoofd naar tenen. De intensiteit van het geelzien is niet perse gerelateerd aan de bilirubinewaarde. Er is een belangrijk onderscheid tussen fysiologisch en pathologisch. Een fysiologische icterus is aanwezig tussen de 2^e en 7^e levensdag, het bilirubine is meestal niet hoger dan 210 micromol/L. De oorzaken hiervan zijn:

- Een verhoogde afbraak rode bloedcellen (kortere levensduur van foetaal hemoglobine)
- Werking enzym in de lever is nog beperkt
- Toegenomen enterohepatische kringloop (passage door de darmen is nog langzaam)

Bij alle pasgeborenen bestaat hyperbilirubinemie, bij 26-60% is er een zichtbare icterus.

Een pathologische icterus treedt op binnen 24 uur na de geboorte of pas na 7 dagen na de geboorte. Hierbij is er een sprake van een snel oplopende bilirubineconcentratie en die wordt snel te hoog. Als dit heel lang zo blijft, heet dit icterus prolongatus.

Oorzaken:
1. Verhoogd aanbod bilirubine
2. Verminderde verwerking in de lever (verminderd transport, verminderde conjugatie, verminderde hepatocellulaire afvoer of verhoogde enterohepatische kringloop)
3. Gestoorde afvloed via galwegen

1. Verhoogde bilirubine aanbod door:
- Verhoogde bloedafbraak (hemolyse) door bloedgroepantagonisme of aangeboren afwijkingen van rode bloedcellen
- Extravasculair bloed: bloeding hoofd na vacuümextractie, hematomen
- Toegenomen enterohepatische kringloop: voedingsproblemen of darmafsluiting

2. Verminderde verwerking in de lever
- Verminderd transport door medicatie, sepsis of cachexie
- Verminderde conjugatie door glucuronyl transferase, syndroom van Gilbert, syndroom van Crigler Najjar
- Verminderde hepatocellulaire afvoer: syndroom van Dubin Johnson
- Verhoogde enterohepatische kringloop: borstvoeding, obstructie van de darmen

Prematuriteit, asfyxie, infectie, medicatie en stofwisselingsziekten kunnen ook zorgen voor een verminderd enzymsysteem in de lever.

3. Gestoorde afvloed via galwegen
- Galgangatresie (afgesloten galwegen)
- Cyste in de galwegen
- Cystische fibrose

Hierbij is er sprake van ontkleurde ontlasting en donkere urine.

Meest voorkomende oorzaken van icterus prolongatus:
1. Indirecte hyperbilirubinemie (in samenhang met borstvoeding, versterkte hemolyse, structuur of enzymafwijkingen in erytrocyten)
2. Hyperbilirubinemie (structurele afwijkingen, galgangatresie, choledochuscyste, galganghypoplasie, metabool, cystische fibrose, galactosemie, idiopatische neonatale hepatitis).

Icterus prolongatus t.g.v. borstvoeding kan worden veroorzaakt door stoffen in de moedermelk à glucoronidase in moedermelk leidt tot het splitsen van geconjugeerd bilirubine in ongeconjugeerd bilirubine waardoor de enterohepatische kringloop toeneemt.

Diagnostiek bij icterus: Hb, Ht, infectielab, geconjugeerd bilirubine, bloedgroep, Rhesus, directe Coombs, urine reductie en zo nodig beeldvorming. Als een baby minder goed drinkt, veel slaapt en suf is wordt de baby vaak nagekeken.

Het ongeconjugeerde bilirubine is niet wateroplosbaar en het is zeer schadelijk voor het hersenweefsel. Het geconjugeerde bilirubine is niet direct schadelijk voor het hersenweefsel.

Bilirubine-encephalopathie heet kernicterus. De oorzaak hiervan is passage van ongeconjugeerd bilirubine door de bloed-hersen barrière, hierdoor is er onherstelbare beschadigingen van de hersencellen. De kinderen drinken slecht en zijn suf, soms al ernstige neurologische afwijkingen.

De hyperbilirubinemie wordt behandeld met fototherapie of extra vocht om de bilirubineconcentratie te verlagen of een wisseltransfusie.

Risicofactoren voor icterus: bloedgroepantagonisme, G6PD deficiëntie, asfyxie, lethargie (sufheid, slecht drinken), temperatuurinstabiliteit, klinische verdenking op sepsis, serum albumine

Bij fototherapie: kindjes zijn bloot, ze krijgen extra vocht, temperatuur moet in de gaten gehouden worden en voldoende afstand met de lamp. De bijwerkingen hiervan: irritatie, huiduitslag, voedingsproblemen, dunnere ontlasting en wisselende temperatuur.

Indicatie voor wisseltransfusie: gevaarlijk hoog bilirubine en falen fototherapie (Rhesus antagonisme). Hierbij wordt het bloed van het kind deels vervangen door donorbloed.

Iemand die rhesus negatief is kan antilichamen vormen na contact met Rhesus positief bloed. Dit komt voor bij een zwangerschap/bevalling van een eerder rhesus positief kind. Als er dan hemolyse van de erytrocyten plaats vindt, zal er een anemie of hydrops foetalis kunnen ontstaan (tijdens de zwangerschap) en na de geboorte een icterus. Om dit te voorkomen wordt er anti-D gegeven aan de moeder, rond de 30^e zwangerschapsweek.

Een hydrops foetalis is een abnormale vochtretentie van de foetus, waarbij oedeem optreedt in de huid, organen, thorax en buikholte als gevolg van circulatoire insufficiëntie.

College 3: Grenzen aan levensvatbaarheid (22-10-2014)

Perinatale sterfte: aantal kinderen overleden vóór de geboorte (foetale sterfte) plus het aantal kinderen die overlijden kort na de geboorte (0-6 dagen: vroeg neonatale sterfte, 7-27 dagen: laat neonatale sterfte).

Risicofactoren voor perinatale sterfte: meerlinggeboortes, oudere moeders die voor de eerste keer zwanger zijn, moeders van niet-westerse afkomst, moeders die roken, moeders met overgewicht. Bij de neonaat: congenitale afwijkingen, prematuritas en dysmaturitas.

Veel prematuren die voorheen dood zouden zijn gegaan, kunnen nu in leven worden gehouden. Dit zorgt voor moeilijke keuzes waarbij de kwaliteit van leven centraal staat. Eén keuze hiervan is of er wel of niet met een behandeling gestart gaat worden bij een extreme prematuur of de afweging of een behandeling wordt voortgezet of niet.

De technologische ontwikkeling schept niet alleen nieuwe behandelingsmogelijkheden, maar creëert ook nieuwe beslismomenten en dilemma’s.

Richtlijn voor behandelingen vroeggeboorte: actieve opvang van de neonaat vanaf 24 weken, tenzij er een reden is om het niet te doen. De instemming van de ouders is vereist!

Ondanks dat de kans op overleven groter is geworden blijft het belangrijk om je als medisch professional de vraag te blijven stellen of het kind redelijkerwijs behandeld kan worden en wat de kwaliteit van leven zal worden.

Een prematuur geboren na een zwangerschapsduur van 24-26 weken kan overleven, maar heeft zowel op de korte termijn als op de lange termijn kans op veelvuldige morbiditeit.

ROP (retinopathie bij een prematuur) ontstaat meestal in de 5^e tot 7^e week na premature geboorte. Bij 1-2% ontwikkelt ROP zich binnen 6 tot 10 weken van stadium 1 (geringe afwijking op overgang tussen wel en niet van bloedvaten voorziene netvliesgedeeltje) tot stadium 5 (totale netvliesloslating). Mogelijke gevolgen van ROP: blind, slechtziend, sterk bijziend, lui oog, scheelzien of late netvliesloslating.

College 4: Waarom wordt een baby niet afgestoten door het immuunsysteem van de moeder? (22-10-2014)

Het moederlijk bloed is continu in contact met het embryonale weefsel. Op trofoblastcellen zitten weinig MHC klasse I moleculen.

MHC klasse I zit op alle kernhoudende cellen en zorgt voor inductie van CD8 T-cellen. MHC klasse II zit op antigeen presenterende cellen en zorgt voor inductie van CD4 T –cellen.

Lokale veranderingen in de uterus: veranderingen in aantallen T reg cellen (supressor T-lymfocyten) en natural killer cellen in de uterus tijdens de menstruele cyclus.

De T reg cellen zijn hoog bij de ovulatie, de NK cellen nemen toe in de luteale fase (geïnduceerd door chemokinen onder invloed van wijzigingen in de hormoonspiegels).

Spermatozoa hebben HLA I en HLA II, hierdoor is er een activering van T cellen, maar er is sprake van tolerantie (door T reg cellen). Belangrijke rol voor zaadvloeistof: hoge concentraties TGF bèta en prostaglandines, zijn betrokken bij primaire onderdrukking van het immuunsysteem.

TGF bèta trekt leukocyten aan naar he endometrium, zijn anti-inflammatoir en simuleren uteriene NK cellen. Deze processen zijn belangrijk voor een succesvolle nidatie.

Een NK cel screent het hele lichaam om te kijken naar de HLA I moleculen. Als er geen HLA molecuul op de cel zit, zijn er nog activerende liganden nodig om de cel uiteindelijk te doden. Als er geen activerende liganden zijn, is er dus geen reactie van de NK cel.

HLA-A, HLA-B en HLA-C zijn belangrijk voor immuunreacties, maar HLA-E, HLA-F en HLA-G kennen weinig variaties en zijn betrokken bij herkenning door de NK celen. Op de NK cellen zitten KIR receptoren en CD94/NKG2 receptor. Interactie met HLA remt de NK cel.

Op de trofoblast zit HLA-C, HLA-G en HLA-E. HLA-C bindend aan KIR is belangrijk voor vascularisatie van de placenta door productie van VEGF en plgf. Het HLA-C2 wordt geassocieerd met pre-eclampsie. De interactie tussen HLA en receptoren leidt tot de productie van TFN alfa en IFN gamma.

HLA-G wordt vooral in het 1^e trimester geproduceerd. Het oplosbare HLA-G induceert apoptose van geactiveerde lymfocyten en zorgt voor de vorming van tolerogene dendritische cellen.

Tolerantie tijdens de zwangerschap:

- Toename van T reg cellen gedurende zwangerschap, zowel van de moeder als van de foetus. De foetale T reg cellen zijn in de 13^e week aantoonbaar en zeer actief, en zorgen voor een tolerantie tegen de moeder.
- Indolamine 2,3 dioxygenase (IDO) wordt gemaakt door decidua en trofoblast en zorgt voor de afbraak van tryptofaan in kynurenine. Kynurenine remt de activering van T cellen en NK cellen en zorgt voor apoptose van Th1 cellen, maar niet van Th2 cellen. Ook is het een ligand voor aryl hydrocarbon receptor (AHR), AHR + TGF beta zorgt voor T reg differentiatie.

IFN gamma zorgt voor stimulatie van IDO productie in dendritische cellen (die worden dan tolerogene dendritische cellen).

IDO speelt een rol bij tolerantie van immuunsysteem van moeder-foetus, mucosale weefsels (geen reactie tegen iets wat je eet) en tumoren.

Bij de zwangerschap zijn er veel anti-inflammatoire cytokinen (bij “TH1 ziekte). Bij 75% is er een vermindering van de klachten bij de zwangerschap. Virale infecties kunnen hierdoor wel behoorlijk heftig zijn, zoals influenza.

IgG1 en IgG2 gaan via de placenta, IgA en cellen gaan via de moedermelk en zorgen voor passieve bescherming van het kind.