Stofwisseling 1 - B1 - Geneeskunde - UU - Notes (2014-2015)

Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen en patientdemonstraties van 2014-2015

Hoorcollege 1

Voeding bevat bestanddelen die het lichaam nodig heeft voor de opbouw van weefsels en die nodig zijn bij verschillende syntheseprocessen. Daarnaast dienen veel van deze bestanddelen als brandstof. Door afbraak van bijvoorbeeld vetten, eiwitten en koolhydraten komt energie vrij. Deze energie gebruikt het lichaam om te kunnen functioneren. Er zijn verschillende manieren waarop de hoeveelheid energie, die een bepaald voedingsmiddel bevat, kan worden aangegeven. Deze verschillende manier zijn:

In Joule (1J = 0,24 cal)

In calorieën (1 cal = 4,2 J)

In kilocalorieën (1 kcal/Cal = 1000 cal)

Atwater factoren:

De atwaterfactoren weergeven de hoeveelheid energie die vrijkomt, wanneer één gram van een bepaalde stof wordt afgebroken. De atwater factoren van vier belangrijke bestanddelen van onze voeding zijnkoolhydraten = 4kcal/g ofwel 17 kJ/g

vetten = 9 kcal/g ofwel 38kJ/g

eiwitten = 4kcal/g ofwel 17kJ/g

alcohol = 7 kcal/g ofwel 30kJ/g

Het energiegebruik van een mens is ongeveer 100 W. Dit is ook 100 J / seconde. Een normaal dieet bevat 55% koolhydraten, 30-35% vet en 10-15% eiwit.

Het energiegebruik van een gemiddeld mens is ongeveer 100 W. Dit is ook 100 J / seconde. Omgerekend heeft een gemiddeld mens dus 2500 kcal per dag nodig. Een gezond dieet bevat 55% koolhydraten, 30-35% vet en 10-15% eiwit. Het teveel aan energie dat het lichaam via voeding binnenkrijgt, wordt in het lichaam opgeslagen. Het grootste gedeelte van deze energie wordt opgeslagen in de vorm van vet. Dit is ongeveer 97.5%. De overige 2.5% wordt opgeslagen in de vorm van koolhydraten. Energie wordt dus nooit opgeslagen in de vorm van eiwitten. Koolhydraten worden in de vorm van glycogeen in de lever (ca. 80 gram) en in de spieren (ca. 350 gram) opgeslagen. Het glycogeen dat in de spieren ligt opgeslagen kan niet opnieuw aan het bloed worden afgegeven in de vorm van glucose, Hersencellen gebruiken als energiebron alleen glucose. In totaal gebruiken zij ongeveer 150 gram glucose per 24 uur. Omdat van de opslag van koolhydraten in ons lichaam, alleen de opslag in de lever weer aan het bloed kan worden afgegeven in de vorm van glucose, zoude de glucoseopslag alleen al voor de hersenen na ongeveer 12 uur tekort schieten. Ongeveer 1/3 van de energie uit voedsel wordt gebruikt voor spierarbeid. De overige 2/3 voor basaal metabool verbruik (BMR)

Een persoon heeft een goed gewicht als zijn Quetelet index (= BMI = Body Mass Index) tussen de 18 en 25 ligt. Een BMI groter dan 30 heeft ziekelijke obesitas tot gevolg. Obesitas vormt een risicofactor voor veel verschillende aandoeningen. De belangrijkste aandoeningen waarvoor het een risicofactor vormt zijn diabetes type 2 en hypertensie. Het BMI is als volgt te bereken:

gewicht (kg) / (lengte (m) )²

Acetylco-enzym A wordt gemaakt uit alcohol, eiwitten, koolhydraten (suikers) en vetzuren. Zodra koolhydraten zijn omgezet in acetyl co-enzym A, kunnen zij niet meer terug worden omgezet in glucose, dus moet dit aangevoerd blijven worden voor cellen en weefsels die voor hun energievoorziening alleen afhankelijk zijn van glycolyse. Acetyl co-enzym A kan wel weer worden omgezet in vetzuren. Het teveel aan energie wordt dan ook voornamelijk opgeslagen in de vorm van vet.

Acetyl co-enzym A , ook wel geactiveerd azijnzuur genoemd, wordt verder afgebroken in de citroenzuurcyclus (TCA cyclus). Vanuit de TCA cyclus wordt met behulp van een elektronentransportketen ATP gevormd. De producten die overblijven zijn water en koolstofdioxide.

Werkgroep 1:

Een maaltijd die bestaat uit een cheeseburger, small French Fries, Grilled Chicken Bacon Ranch Salad en een Coca-Cola classic (medium) bevat de volgende voedingscomponenten:

• koolhydraten = 135 gram. Atwater factor: 4kcal/g , dus 135 x 4 = 540 kcal

• vetten = 34 gram. Atwater factor: 9 kcal/g, dus 34 x 9 = 306 kcal

• eiwitten = 50 gram. Atwater factor: 4 kcal/g, dus 50 x 4 = 200 kcal

Het totale aantal calorieën die deze maaltijd bevat is 1046 kcal ofwel (1046 kcal x 4,2 = ) 4393,2 kJ

Een baby heeft een dagelijkse energiebehoefte van 600 kcal. De maaltijd hierboven is 174% van de energiebehoefte. Een student met een energiebehoefte van 2500 kcal vult met deze maaltijd 42% van die energiebehoefte. Een bouwvakker die 3500 kcal per dag eet, voorziet met deze maaltijd 30% van zijn energiebehoefte. Voor een bejaarde is de energiebehoefte voor 52% gevuld met deze maaltijd. Een bejaarde heeft een energiebehoefte van 2000 kcal.

Alleen de cheeseburger al levert 308 kcal. Het getal dat volgt uit de som van koolhydraten, vetten en eiwitten die Mc Donalds aangeeft kloppen niet met de energiewaarde die Mc Donalds in totaal aangeeft. Mc Donalds beweert dat de cheeseburger 310 kcal bevat, hoewel het er 308 zijn. Het verschil is 2 kcal.

• koolhydraten = 35 gram Atwaterfactoren = 4 kcal/g, dus 35 x 4 =140 kcal

• vetten = 12 gram Atwaterfactoren = 9 kcal/g, dus 12 x 9 =108 kcal

• eiwitten = 15 gram Atwaterfactoren = 4kcal/g, dus 15 x 4 = 60 kcal

• totale kcal = 140 + 108 + 60 = 308 kcal

Een Coca Cola classic medium bevat 58 gram aan koolhydraten, verder geen eiwitten of vetten. Volgens de Atwaterfactoren is dat (58 x 4 =) 232 kcal. Mc Donalds geeft aan dat een Coca Cola classic medium 210 kcal bevat. Dit is 22 kcal naast de berekende waarde. Orange juice bevat 42 gram koolhydraten en 3 gram eiwitten. 42 x 4 + 3 x 4 = 180 kcal volgens de Atwater factoren. Diet coke bevat geen calorieën, doordat het een koolhydraten, vetten en eiwitten bevat. De student neemt het minst extra energie op door de Diet coke bij de cheeseburger te drinken. De meeste energie neemt hij op door de Coca Cola classic medium erbij te kiezen.

Als een man van 75 kilogram de bovenstaande maaltijd opheeft en rustig gaat zitten, kan hij dat 10,46 uur doen om alle energie die deze maaltijd heeft geleverd te verbruiken. Zijn energieverbruikbij rustig zitten is namelijk 100 kcal per uur. Gaat deze man na het eten wandelen met een snelheid van 4 km/uur, dan verbuikt hij de energie die de maaltijd hem levert in 4,89 uur. Zijn energieverbruik is dan 210 kcal/uur. Als dezelfde man na de maaltijd gaat hardlopen met een snelheid van 16 km/uur, dan kan hij 1,16 uur blijven rennen van de energie die de maaltijd hem heeft geleverd. Zijn energieverbruik is dat 900 kcal /uur. Met één uur wandelen verbruikt de man 110 kcal meer dan dat hij één uur zit.

De voedingscomponenten vetten en koolhydraten worden al in de mond (deels) afgebroken door het eiwit amylase dat aanwezig is in het speeksel uit de speekselklieren. De afbraak van eiwitten begint pas in de maag. Eiwitten worden afgebroken tot aminozuren. Deze worden uiteindelijk opgenomen in de enterocyten en via deze cellen komen zij in het poortaderstelsel terecht Koolhydraten bestaan uit vele monosachariden. In het verteringsstelsel worden de polysachariden afgebroken tot monosachariden en daarna door de enterocyten in de darmwand opgenomen. Vanuit de enterocyten komt glucose in de bloedbaan terecht. De afbraak van vetten begint in de mondholte. In het speeksel is namelijk een kleine hoeveelheid lipase aanwezig. Deze afbraak is echter zeer gering. Daarom wordt vaak aangenomen dat de afbraak van vetten begint in de maag. Door hydrolyse ontstaan uit triglyceriden vetzuren en glycerol. Niet alle vetten worden voor opname in de enterocyten afgebroken tot vrije vetzuren en glycerol. Sommige triacyl glyceriden worden gehydrolyseerd tot 2-monoacetyl glycerols (2-MAGs). of 1-monoacetyl glycerold (1-MAGs)Kleine vetzuurketens en glycerol worden door de enterocyten heen getransporteerd en opgenomen in de bloedbaan. De 2-MAGs, 1-MAGs en grotere vertzuren worden opgenomen in de enterocyten en vanuit daar , verpakt in chylomicronen, via het lymfevatenstelsel getransporteerd.

Insuline wordt geproduceerd door -cellen in de eilandjes van Langerhans. in de pancreas Een hoge concentratie glucose in het bloed zorgt voor het vrijkomen van de insuline. Het insulinesignaal zorgt ervoor een verhoogde opname van glucose in verschillende lichaamcellen. In de levercellen (hepatocyten) stimuleert insuline de omzetting van glucose in glycogeen. In spiercellen (myocyten) stimuleert insuline de opslag van glucose in de vorm van glycogeen. In vetcellen (adipocyten) zorgt een insulinesignaal voor meer opslag van glucose in de vorm van vet Door afgifte van insuline zal de concentratie glucose in het bloed weer dalen.

Glucagon wordt ook in de eilandjes van Langerhans gemaakt, alleen dan in de -cellen. De eilandjes van Langerhans bevinden zich in de alvleesklier. Bij een te lage bloedsuikerspiegel komt extra glucagon vrij. Glucagon heeft ook nog een standaard afgifte die niet afhankelijk is van de bloedsuikerspiegel. Dit hormoon heeft de tegenovergestelde werking van insuline, Het stimuleert juist de afbraak van glycogeen. Het hormoon zorgt er dus uiteindelijk voor dat de concentratie glucose in het bloed weer toeneemt.

Adrenaline wordt gemaakt in de bijnieren onder invloed van stress, trauma, langdurige inspanning en fight-or-flight response. Dit hormoon heeft een vergelijkbare werking als glucagon. Het zorgt er ook voor dat de glucose concentratie in het bloed weer toeneemt.

Insuline, glucagon en adrenaline brengen hun boodschappen over door endocriene signalering. Cellen in de spieren en de lever reageren sterker op een signaal door adrenaline. Cellen in de lever reageren sterker op glucagon. De lever heeft meer receptoren voor glucagon dan voor adrenaline. Spiercellen hebben geen receptoren voor glucagon. In spiercellen wordt met een glucagonsignaal dus ook niks gedaan.

Practicum Glucose Tolerantie Test (GTT)

De weefsels of cellen die alleen glucose kunnen verbranden zijn

• Hersenen. Vetten kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren. Er zijn wel mitochondriën, dus de gehele verbranding van glucose kan plaatsvinden. Er is geen opslag van vetten of glycogeen.

• Rode bloedcellen. Erytrocyten hebben geen mitochondriën en eiwitten om glucose te verbranden. Zonder mitochondriën en dus zonder TCA cyclus kunnen eiwitten en vetten niet verbrand worden. Glucose kan wel voor een deel verbrand worden in de glycolyse. Erytrocyten zij dus voor hun energievoorziening afhankelijk van de glycolyse, waarbij netto twee ATP vrijkomt.

Een molecuul glucose levert bij omzetting tot melkzuur via de glycolyse twee ATP op. Een molecuul glucose levert via glycolyse, citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering in totaal 30 tot 32 ATP moleculen op. Vroeger werd aangenomen dat dit 36-38 ATP moleculen waren, maar er verdwijnen ook wel eens protonen, waardoor de verhouding gepompte protonen: ATP geen 1:1 meer is. Bij de complete reactie oxideert glucose tot H₂O en CO₂.

Glucagon gaat werken bij hypoglycemie (te laag glucosegehalte in het bloed). Glucagon bevordert de glycogenolyse als volgt:

• glucagon bindt aan een receptor op celmembraan.

• receptor activeert G-eiwit, waardoor G-eiwit GDP inruilt voor GTP.

• de -subunit van het G-eiwit activeert adenylyl cyclase. ATP wordt omgezet tot ADP.

• adenyl cyclase produceert cyclisch AMP (cAMP).

• 2 moleculen cAMP gaan op één remmend subunit van een inactief protein kinase A zitten, waardoor dit eiwit geactiveerd wordt tot active protein kinase A . Het brengt 3 verschillende reacties op gang:

  • glycogeen synthase a wordt inactief gemaakt tot glycogeen synthase b ten koste van een ATP molecuul.

  • inhibitor 1 gaat van inactieve naar actieve staat. ATP wordt omgezet in ADP.

    • phosphorylase kinase b wordt geactiveerd tot phosphorylase kinase a. Dit kost ook een ATP.In actieve staat verandert phosphorylase a glycogeen in glucose-1-fosfaat (Glc-1-P) wat glucose kan worden.

• Phosphorylase a kan natuurlijk ook weer inactief gemaakt worden tot phosphorylase-b. Dit doet het eiwit phosphoprotein phosphatase. Dit eiwit wordt geremd door actief inhibitor 1

Het glycogeen kan in twee verschillende routes omgezet worden in glucose:

1. Glycogeen phosphorylase zet glucose om in glucose-1-fosfaat. Dit wordt door phosphoglycomutase omgezet in glucose-6-fosfaat. Dit is een isomerisatie reactie. Vervolgens wordt glucose-6-fosfaat omgezet in glucose, doordat glucose-fosfatase de fosforgroep verwijderd.

Het enzym transglycosylase haalt de aftakking van glycogeen af. Glucosidase zet dit vervolgens om in glucose. Hierbij verbruikt het water

De glycaemische index is de snelheid waarmee koolhydraten in de darm worden verteerd en als glucose in het bloed worden opgenomen. Wanneer een bepaald koolhydraat een hoge glycemische index heeft, wordt deze relatief snel verteerd. Als gevolg hiervan wordt het glucose snel in het bloed opgenomen. Een koolhydraat met een hoge glycemische index zorgt dus voor een snelle stijging van de bloedsuikerspiegel. Een koolhydraat met een lage glycemische index wordt relatief langzaam verteerd. Als gevolg hiervan wordt glucose geleidelijk in het bloed opgenomen. De bloedsuikerspiegel stijgt langzamer, maar de stijging houdt wel lang aan. Het duurt langer voordat deze weer op zijn normale waarde zit.

Bij een GTT moeten de proefpersonen nuchter zijn, omdat dan de normale, evenwichtige suikerspiegel gemeten kan worden. De gevolgen van een koolhydraatbelasting op de bloedsuikerspiegel kun je dan goed meten.

De glucoseconcentratie in mmol/L zou 66,7 mmol/L zijn wanneer een belasting van 60 gram koolhydraten in 5 L bloed beland, zonder dat het opgenomen wordt.

Glucose heeft als molecuulformule C₆H₁₂O₆ en telt in totaal 180 u. 1 mol glucose komt dan overeen met 180 gram glucose.

60 gram glucose komt overeen met 0,33 mol.

0,33 x 10³ mmol / 5 L geeft 66,7 mmol/L

Bij verschillende koolhydraatbelastingen kun je in een grafiek verschillende curven zien. van de glucoseconcentratie gedurende een bepaalde tijd Dit komt doordat verschillende belastingen verschillende hoeveelheden koolhydraten bevatten. Ook komt dit doordat de belastingen andere soorten koolhydraten bevatten met een verschillende glycemische index.

Aan 1,0 ml serum 20 units radioactief gemerkt insuline wordt een hoeveelheid anti-insuline toegevoegd dat aan 15units insuline kan binden. Na centrifugeren is er nog maar de helft van de radioactiviteit aanwezig. De insuline concentratie in het serum is dan 10units/mL, want de helft van de radioactief gemerkte insuline verdwijnt. Dat zijn 10units. Er blijven dan nog 5 units over die aan normaal insuline kunnen binden. De verhouding radioactieve units insuline tegenover de niet radioactieve units insuline is 2:1. In totaal zijn er 20 radioactieve,units dus moeten er 10 niet radioactieve units zijn.

Bij diabetes Mellitus is er sprake van een verlaagde opname van glucose uit het bloed. Dit kan verschillende redenen hebben. Het kan zijn dat er geen of een verlaagde hoeveelheid insuline wordt geproduceerd. Daarnaast kan het zin dat de cellen resistent zijn voor insuline. De belastingscurve van een patiënt met diabetes die de GTT heeft gedaan, zal er daarom anders uitzien. Dit persoon zal een hogere nuchter waarde hebben. Na inname van de belasting stijgt de glucoseconcentratie in het bloed tot een hoger niveau dan normaal (soms tot boven 10 mmol/L. Vervolgens daalt de veel langzamer.

De belangrijkste bron voor insuline dat voor therapeutische doeleinden wordt gebruikt komt uit bacteriën en gisten, die door recombinant DNA techniek gekloonde genen hebben gekregen die insuline produceren.

Wanneer een persoon met een nuchterwaarde van 80 mg/dl gaat eten, kan de bloedsuikerspiegel stijgen tot 120 mg/dl. De toename van de glucoseconcentratie in het bloed is toe te schrijven aan het feit dat het glucose in het bloed wordt opgenomen, maar er nog niet genoeg insuline is gemaakt om cellen de glucose snel te laten opnemen. Na een tijdje zakt de bloedsuikerspiegel weer, omdat er dan wel genoeg insuline is die de cellen stimuleert het glucose uit het bloed te halen. Soms treedt er een “overshoot” op waarbij de bloedsuikerspiegel onder de nuchterwaarde komt. Er is dan nog veel insuline aanwezig, maar de glucoseconcentratie in het bloed is alweer laag geworden. De aanwezige insuline stimuleert de cellen nog steeds tot opname van glucose. Hierdoor daalt de glucoseconcentratie tot onder de nuchter waarde. De bloedsuikerspiegel zal zich vervolgens weer hertstellen tot de nuchter waarde. Dit komt doordat glucagon het tekort aan glucose weer in het bloed brengt. De bloedsuikerspiegel is dan weer in evenwicht.

Tussencollege

Glucose en vetzuren zijn de belangrijkste brandstoffen voor het menselijk lichaam. In sommige weefsels is glucose zelfs de enige brandstof. Dit is het geval in rode bloedcellen en in hersencellen. In rode bloedcellen zijn geen mitochondriën aanwezig waardoor zij volledig afhankelijk zijn voor hun energievoorziening van glycolyse, dat plaatsvindt in het cytosol. Hersencellen zijn afhankelijk voor hun energievoorziening, doordat vetzuren de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren.

Een deel van de energie uit glucose komt vrij tijdens de glycolyse. Dit proces vindt plaats in het cytoplasma. Het is een anaeroob proces waarbij één glucosemolecuul wordt omgezet in twee moleculen pyrodruivenzuur. Dit levert netto twee moleculen ATP op. De rest van de energie uit glucose komt vrij tijdens de TCA-cyclus. Hier worden de moleculen pyrodruivenzuur omgezet in acetyl co-enzym A en vervolgens verder afgebroken tot CO₂ en H₂O. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën. Bij de afbraak van pyrodruivenzuur tot CO₂ en H₂O is zuurstof nodig. Er is dus sprake van een aeroob proces.

dagelijkse behoefte aan glucose is ongeveer 200 gram. Hiervan wordt 80% gebruikt door de hersenen. De rest gaat naar de rode bloedcellen. Het lichaam komt op verschillende manieren aan deze vraag tegemoet:

• Directe opname van glucose uit het voedsel

• Omzetting van glycogeen in glucose in de lever, waarna het glucose aan het bloed wordt afgegeven. Dit zorgt voor stijging van de glucose concentratie in het bloed. Het glycogeen in spieren zorgt niet voor een stijging van de glucoseconcentratie in het bloed, doordat de spiercellen geen enzymen bevatten die de fosfaatgroep van glucose-6-fosfaat kunnen afsplitsen. Het glycogeen in de spiercellen kan alleen gebruikt worden voor de energievoorziening van de spieren zelf.

• Nieuwe synthese van glucose in de lever. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd.

Glucose in de darm wordt opgenomen door de Na⁺-gekoppelde glucose symporters aan de apicale zijde van de enterocyten. Deze symporters worden SGLT-1 genoemd. Het Na⁺-K⁺-ATPase houdt de concentratie natrium in de cel laag, waardoor het transport van glucose en natrium via SGLT-1 kan plaast vinden. De Na⁺-K⁺-ATPase verbruikt ATP om de natriumconcentratie in de cel laag te houder. Er is dus sprake van actief transport. Aan de basolaterale zijde van de enterocyten is GLUT-2 aanwezig. Via deze transporters verlaat het glucose door middel van diffusie de cel en komt in het bloed terecht. Er is hier dus sprake van passief transport.

Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed te laag wordt, stimuleert glucagon de omzetting van glycogeen in glucogon. Dit proces wordt glycogenolyse genoemd en vindt plaats in de lever. De receptor van glucagon is een GTP-bindend eiwit. Bij binding van glucagon aan de receptor wordt GTP gebonden. Hierdoor worden de subunits geactiveerd. Vervolgens wordt adenylyl cyclase geactiveerd. Deze zet ATP om in cAMP. Door binding van twee moleculen cAMP aan de inactieve vorm van protein kinase A, wordt deze geactiveerd. Dit eiwit zorgt er voor dat inhibitor 1 wordt geactiveerd, phosphorlylase kinase B wordt omgezet in de actieve vorm phosphorylase kinase A en dat het actieve glycogeen synthase A wordt omgezet in het inactieve glycogeen synthase B. Phosphorylase kinase A zet het inactieve phosphorylase B om in het actieve phosphorylase A. inhibitor 1 remt phophoprotein phophatase dat het phosphorylase A weer inactief maakt. Het phosphorylase A zorgt voor de omzetting van glycogeen in glucose-1-fosfaat.Dit kan vervolgens worden omgezet in glucose. Een andere manier waarop ook glucose ontstaat is als het enzym transglycosylase de aftakking van glycogeen afhaalt. Glucosidase zet dit vervolgens om in glucose.

Glycogenolyse kan ook gestimuleerd worden door adrenaline. Adrenaline bindt aan een α-adrenerge receptor. Hierdoor wordt phospholipase C geactiveerd. Deze zorgt op twee manieren stimulatie van eiwit fosforylering. Enerzijds activeert het protein kinase C, anderzijds opent het de Ca²⁺ kanalen, waardoor calmoduline zich kan binden aan Ca²⁺ en het ^Ca2+-calmoduline afhankelijke kinase activeert. Calmoduline activeert daarnaast ook het phosphorylase kinase activeert, wat uiteindelijk leidt tot de omzetting van glycogeen in glucose.

Onder invloed van epinephrine wordt de glycogenolyse in de spieren gestimuleerd. Epinphrine bindt aan een β-adrenerge receptor. Als gevolg hiervan wordt er meer cAMP geproduceerd. Dit activeert PKA. Vervolgens wordt door PKA phosphorlylase kinase geactiveerd. Dit zorgt uiteindelijk voor de omzetten van glycogeen in glucose. In de spier is geen glucose-6-fosfatase aanwezig. Hierdoor kunnen spiercellen glycogeen alleen omzetten voor eigen gebruik.

In een periode van lang vasten kan de lever ook zelf glucose produceren. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd. Bij dit proces worden melkzuur, aminozuren en glycerol omgezet tot glucose.

De afgifte en opname van glucose in het lichaam is sterk gereguleerd door de hormonen glucagon en insuline. Zij zorgen er voor dat de glucoseconcentratie van het bloed rond een bepaalde waarde blijft. Glucagon wordt geproduceert in de α-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed hoog is, is er sprake van glucose influx via de GLUT-2 receptoren in de β-cellen. Hierdoor stijgt het glucose metabolisme in deze cellen. De ATP/ADP ratio neemt toe. Hierdoor worden de ATP-gevoelige K⁺ kanalen gesloten. Dit heeft depolarisatie van de cel tot gevolg, waardoor de Ca²⁺ kanalen worden geopend. De concentratie Ca²⁺ in de cel neemt toe. Hierdoor wordt de secretie van vesicles met insuline gestimuleerd. Door een verhoogde glucoseconcentratie van het bloed wordt de insuline afgegeven. Verschillende effecten van glucagon zijn:

• Glycogenolyse neemt toe.

• Gluconeogenese neemt toe.

• Lipolyse neemt toe.

• Ketogenese neemt toe.

De verschillende effecten van insuline zijn:

• Glycogeen synthese in de lever en spieren neemt toe.

• Opname van eiwitten en eiwitsynthese in de lever en in de spieren neemt toe.

• GLUT-4 transporters worden naar het celmembraan van spier en vetcellen getransporteerd waardoor de glucose-import toeneemt.

• De vetsynthese in de lever en vetcellen neemt toe.

• Het transport van VLDL van de lever naar omliggend vetweefsel neemt toe.

Hypoglycemie

Er is sprake van hypoglycemie wanneer glucoseconcentratie in het bloed kleiner wordt dan 4mM. Dit kan het geval zijn wanneer een grote sportprestatie geleverd moet worden, in periodes van vasten, door een te grote hoeveelheid insuline toe te dienen of door veelvuldig alcohol gebruik. Bij de afbraak van alcohol wordt namelijk veel NADH geproduceerd. Dit remt de gluconeogenese.

Diabetes Mellitus

Bij diabetes mellitus is er sprake van hyperglycemie. Er zijn twee vormen van diabetes, die verschillende oorzaken hebben voor de hyperglycemie.

• Type 1: Er is geen secretie van insuline

• Type 2: Er is een verlaagde secretie van insuline of er is sprake van insuline resistentie.

Als gevolg hiervan is er geen of een verlaagde glucose opname. Dit zorgt voor een verhoging van de glucoseconcentratie in het bloed. De cellen hebben een tekort aan glucose. Hierdoor is er een verhoogde afgifte van glucagon. Hierdoor worden de glycogenolyse en gluconeogenese gestimuleerd. De concentratie van glucose stijgt hierdoor nog meer.

Glycemische index

Zegt iets over de snelheid waarmee koolhydraten worden opgenomen en een effect hebben op de bloedsuikerspiegel.

Antwoorden Zelfstudie 1:

Exocriene enzymen komen uit speekselklieren, maagslijmvlies, alvleesklier en uit het darmkanaal. Dit zijn exocriene enzymen, die in ons maag-darmkanaal zijn betrokken bij de afbraak:

• amylase: speekselklieren en pancreas. Speelt een rol bij de afbraak van koolhydraten.

• lipase: speekselklieren, maag en pancreas. Speelt een rol bij de afbraak van vetten.

• Fosfolipase: pancreas. Speelt een rol bij de afbraak van vetten.

• Cholesterolesterase: pancreas. Speelt een rol bij de afbraak van vetten. Pepsine: maag, Speelt een rol bij de afbraak van eiwitten.

• propeptidases: pancreas. Speelt na activatie door tripsine een rol bij de vertering van eiwitten.

• enteropeptidases: dunne darm. Speelt een rol bij de afbraak van eiwitten

• dissacharidases:dunne darm. Speelt een rol bij de afbraak van disachariden in monosachariden.

Polysachariden worden eerst afgebroken tot monosachariden. Ze worden op drie manieren in de enterocyt opgenomen. Ten eerste kunnen ze worden opgenomen door diffusie. Dit gaat zeer langzaam. Via een sodium-dependent glucose transporter kan glucose ook in de cel komen. Dit eiwit bindt aan glucose of galactose en aan Na⁺. Beide worden naar het cytosol van de enterocyt getransporteerd. Het Na⁺ wordt met zijn concentratiegradiënt mee vervoerd. Om het transport mogelijk te maken, wordt de natrium concentratie in de cel laag gehouden door middel van een Na/K-ATPase. De Na/K ATPase pompt Na⁺ uit de cel en pompt K⁺ de cel in. Hierbij wordt ATP verbruikt. Dit proces kost dus energie. Dit transport is daarom een indirect actief proces. Tenslotte kan glucose ook opgenomen worden door een natrium onafhankelijke transporter. Membrane-associated glucose transporter GLUT-5 helpt fructose de enterocyt in. door middel van diffusie Uiteindelijk diffunderen de monosachariden de cel uit via GLUT-2 transporters. Op deze manier komt glucose in de bloedbaan terecht.

Vetzuren worden afgebroken tot vetzuren en glycerol of worden omgezet tot MAGs (glycerol met één vetzuur). Galzouten zorgen ervoor dat de vetten micellen gaan vormen, waardoor ze beter door een waterige omgeving (zoals) het darmkanaal, getransporteerd kunnen worden. Vetten worden door diffusie opgenomen in de enterocyten. Vetten die geheel niet oplosbaar zijn worden weinig opgenomen. Korte vetzuurketens van minder dan tien koolstofatomen, kunnen via de epitheelcellen naar de poortader diffunderen. Ook glycerol diffundeert rechtstreeks door de cel heen en komt in de bloedbaan terecht, Vetzuren van meer dan 12 koolstofatomen diffunderen ook de door het celmembraan de cel in, maar ondergaan daar een verdere verwerking. Zij binden aan een vetzuur binding protein op het endoplasmatisch reticulum en worden het ER in getransporteerd, waar van vetzuren weer triglycerides (TAGs) worden gemaakt. Het glycerol dat nodig is om de triglycerides te maken, komt uit 2-MAGs en 1-MAGs.. De gevormde TAGs worden samen met een kleine hoeveelheid eiwitten via exocytose de cel uit getransporteerd. Deze blaasje worden chylomicronen genoemd en worden vervoerd in het lymfevatenstelsel.

Een levercel (hepatocyt) heeft GLUT-3 en GLUT-2 transporters op zijn membraan. Alle cellen hebben GLUT-3 transporters. Deze transporters kunnen bij een lage concentratie glucose opnemen om de cellen in ons lichaam aan hun energiebehoefte te laten voldoen. GLUT-2 kan heel snel grote hoeveelheden glucose in de cel transporteren, wanneer de glucoseconcentratie in het bloed hoog is. Dat de lever zo'n receptor heeft is logisch, want de lever is een orgaan dat veel glucose opslaat in de vorm van vet of glycogeen. Dit doet de lever om de bloedsuikerspiegel op peil te houden Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed dus een hoge waarde bereikt, worden deze transporters werkzaam. Door hun snelle werking, zal er snel veel glucose worden opgenomen, waardoor de glucoseconcentratie in het bloed snel weer daalt. De GLUT-2 transporters zijn ook aanwezig op de β-cellen van de pancreas. Voor deze cellen is het ook van belang te reageren op een hoge glucoseconcentratie, waardoor zij insuline kunnen afgeven. Daarnaast is de GLUT-2 transporter aanwezig in de cellen van de dunne darm, op de glucose uit de cel te transporteren naar de bloedbaan.

Er zijn 5 verschillende GLUT transporters en 2 SGLT transporters. SGLT transporters zijn symporters en transporteren tegelijkertijd Na⁺. Dit kost energie. GLUT transporters zijn uniporters en kosten geen energie. De verschillende glucose transporters staan hieronder in de tabel vermeld.

Glycolyse vindt plaats in alle cellen van het lichaam. Bij glycolyse komen twee moleculen ATP vrij. Daarnaast worden ook twee moleculen NADH geproduceerd. Deze worden echter ook weer gebruikt bij de omzetting van de twee gevormde moleculen pyruvaat in lactaat en acetyl-coA. Erytrocyten zetten het gevormde pyruvaat om in lactaat, omdat het pyruvaat niet verder kunnen afbreken. Rode bloedcellen bevatten namelijk geen mitochondriën. Lactate dehydrogenase (LDH) katalyseert pyruvaat tot lactaat doordat er NADH + H⁺ ontstaat en NAD⁺ regenereert. NAD+ is een co-factor voor glycolyse. Zonder NAD+ kan glycolyse niet plaatsvinden.

B₁, B₂ (riboflavin), B₃, B₅, B₆, B₁₂, folaat (zout van foliumzuur), vitamine H en vitamine C zijn in water oplosbare vitaminen. In vet oplosbare vitaminen zijn A, D, E en K. Vitamine H, B₁, B₆, B₁₁, B₁₂ en folaat zijn als co-factor direct betrokken bij ons energie metabolisme.

Acetyl CoA komt de citroenzuurcyclus binnen en bindt aan oxaalacetaat, waardoor citraat ontstaat. Daarna wordt in 7 andere stappen acetyl CoA verbrand en blijft oxaalacetaat over om weer te binden aan acetyl CoA. Oxaalacetaat wordt bij de TCA-cyclus dus niet verbruikt, maar is wel nodig om de reactie te laten plaatsvinden. In de TCA-cylcus komen 3 NADH + H⁺moleculen, 1 FADH₂ molecuul en 1 GTP vrij.

De reactievergelijking voor de citroenzuurcyclus ofwel TCA cyclus is:

acetylCo A + 3 NAD⁺ + FAD + GDP + H₂O  CoA + 3 NADH + H⁺ + FADH₂ + GTP

Oxidatieve fosforylering is het proces waarbij de oxidatie van gereduceerde nucleotiden co-enzymen wordt verbonden met ATP synthese. Het heet zo omdat fosfaatverbindingen geoxideerd worden. ADP wordt geoxideert tot ATP. De route die elektronen doorlopen tijdens oxidatieve fosforylering staat in onderstaande tabel aangegeven:

Ontkoppelaars zorgen ervoor dat protonen vanuit de ruimte tussen het binnenste en buitenste membraan teruggaan naar de matrix zonder door de ATP makende tol te gaan. Dit gebeurt door gaatjes in het binnenmembraan. Giftige stoffen maken die gaatjes. Er vormt zich veel warmte in de cel, maar geen ATP. Dit proces is niet voordelig en niet nuttig, behalve bij een winterslaap. Dieren die een winterslaap houden maken speciale kanaaltjes in hun membraan. Dit gebeurt niet door giftige stoffen.

Hoorcollege 2

Zetmeel bestaat uit een netwerk van glucoseresiduen. Sacharidases breken koolhydraten. af tot monosachariden Eiwitten bestaan uit aminozuren die verbonden worden door peptidebindingen. Peptidases breken deze eiwitten afdoor depeptide verbindingen te verbreken. Voorbeelden van peptidasen zijn pepsine, trypsine, chymotrypsine, tri-en di- peptidasen. Vetten bestaan uit een glycerolmolecuul met drie restzuurstaarten. Dit is triglyceride, of triacylglycerol. Lipases breken vetten af, waarbij vetzuren van de triglyceriden afgehaald worden Verzadigde en onverzadigde vetzuren zijn qua energieopbrengst ongeveer gelijk.Alcohol, koolhydraten, eiwitten en vetzuren worden na opname allen omgezet in acetyl CoA. Alleen vetzuren kunnen vanuit acetyl CoA weer worden omgezet in vetzuren. Uit acetyl CoA wordt vervolgens in de TCA cyclus door verdere afbraak tot H2O en CO2 energie gehaald. Voor dit proces is zuurstof nodig. Glycolyse is de enige vorm van energievoorziening waarvoor geen zuurstof nodig is.

Vertering

Speeksel uit speekselklieren bevat enzymen (amylase en lingual lipase). Het speeksel verdeelt het voedsel gelijkmatig, werkt als een smeer en begint aan de vertering koolhydraten en vetten. De speekselproductie komt op gang door de zenuwbanen als je voedsel ziet en ruikt.

In de maag wordt pepsine geproduceerd. Hier begint de afbraak van eiwitten. De cellen worden aangestuurd via zenuwbanen om dit enzym te produceren. Pepsine wordt in inactieve vorm, pepsinogeen, gemaakt en kan op twee manieren geactiveerd worden:

• de inactieve delen worden eraf geknipt door enzymen.

• actieve pepsine activeert naburige inactieve pepsine.

De maag produceert ook twee hormonen, gastrine en histamine. Deze hormonen komen in de bloedbaan terecht en hebben hun werken op de cellen in de maag die zorgen voor het zure milieu. Het zure milieu zorgt voor denaturatie van de eiwitten.

Vervolgens komt het voedsel in het duodenum. Hier worden de meeste enzymen toegevoegd. De endocriene cellen in de twaalfvingerige darm, duodenum, maken:

• secretine: stimuleert afgifte van HCO₃^- door de pancreas. Dit neutraliseert de zure voedselbrij.

• CCK (cholecystokinine): instimuleert de pancreas tot de enzymproductie van proteases, amylases (verteren koolhydraten) en lipases en zorgt voor de contractie van de galblaas waardoor er gal bij het voedsel komt. Gal ligt opgeslagen in de galblaas en bestaat uit galzure zouten.

In de wand van de dunne darm wordt enterokinase gemaakt dat de trypsine uit de pancreas activeert door er een stukje van af te halen. Ook activeert actief trypsine inactief trypsinogeen Trypsine is een enzym dat eiwitten afbreekt. Het wordt in de pancreas is inactieve vorm geproduceerd, zodat het de pancreas zelf niet aantast.

Op het oppervlak van de dunne darm steken verschillende enzymen naar buiten. Door deze enzymen worden koolhydraat dimeren verteerd tot monosachariden. en di/tripeptiden afgebroken tot monopeptiden

Opname

De verteerde bestanddelen worden via specifieke routes opgenomen. De dikke darm absorbeert vloeistof en ionen die zijn ontstaan door opgeloste zouten. Ook neemt de dikke darm de producten van bacteriën in de dikke darm op.

Gassen als CO2 en O2 kunnen gemakkelijk door het membraan heen diffunderen, net als vetzuren. Kleine ongeladen apolaire stoffen kunnen dit ook. Polaire moleculen hebben hier veel meer moeite mee. Geladen moleculen kunnen nooit door het membraan heen. Niet alle voedingstoffen kunnen dus door het membraan heen diffunderen. Daarom zijn er in het membraan eiwitten aanwezig die een functie hebben als transport systemen. De verschillende soorten systemen zijn::

• protonpomp ofwel ATP powered pump: ionentransport door hydrolysatie van ATP. Een protonenpomp heeft energie nodig in de vorm van ATP, maar kan dan wel tegen de concentratiegradient in pompen. Er is sprake van actief transport.

• ionkanaaltje: komt niet vaak voor bij de stofwisseling.Ionen kunnen door dezew kanaaltjes de cel in diffunderen. Er is sprake van passief transport. Om water in een cel te transporteren bestaan er waterkanaaltjes.

• transporter: kost geen energie en gaat altijd met de concentratie gradiënten mee. Het is afhankelijk van de concentratie wat het nettoresultaat van dit mechanisme zal zijn.

  • uniporter: laat één deeltje door.

  • symporter: transporteert twee stoffen tegelijkertijd van de ene naar de andere kant van de membraan.

  • anti-porter: brengt tegelijkertijd één stof de cel in en een andere stof de cel uit.

Glucose wordt vooral getransporteerd door:

ATP-powered Na+/K+ -o in combinatie met een Na⁺-afhankelijke symporter (SGLT). De SGLT transporteert glucose samen met natrium de cel in. Door een Na/Ka-pomp wordt de concentratie Na in de cel laag gehouden, waardoor de symporter kan blijven werken.

• transporters. Er zijn vijf verschillende soorten glucose transporters (GLUT) die de glucoseconcentratie reguleren. Een lage Km waarde betekent een hoge affiniteit. voor glucose Een transporter met een lage Km waarde kan dus al bij een lage concentratie glucose, de glucose de cel in transporteren. GLUT 1 t/m 4 transporteren glucose, GLUT 5 is fructose transporter. GLUT 1 en 3 hebben een lage Km waarde en komen voor in alle cellen. Dit is vooral belangrijk in hersencellen en erytrocyten, die slechts glucose als brandstof gebruiken.
  GLUT 2 heeft een minder hoge affiniteit, dus werkt pas bij hoge concentraties glucose. Deze transporters hebben wel een hoge capaciteit.. GLUT 2 bevindt zich in de pancreas op de β-cellen op de eilandjes van Langerhans voor insuline secretie. Verder zijn zij aanwezig in de lever voor snelle opname glucose uit bloed en in de darm (niet aan de luminale kant, daar is SGLT!) voor afgifte van glucoseaan bloed. GLUT 4 komt voor in spier –en vetcellen en is alleen aanwezig op commando van insuline. In dat geval komt GLUT 4 omhoog naar het oppervlak, zodat glucose opgenomen kan worden in de spier –en vetcellen.

Vetten heten ook wel triglyceriden/triacylglycerol. Lipases uit pancreas knippen vetzuren van de triglyceriden af, zodat monoacylglycerol en losse vetzuren ontstaan. Korte vetzuren en glycerol diffunderen direct door de cel heen en komen in de bloedbaan terecht. Langere vetzuren en monoacyl glycerol worden in de enterocyt verder verwerkt.In de enterocyt wordt het glycerol met vetzuren weer in elkaar gezet tot tiacyl glycerol. Om de enterocyt uit te gaan, vormt zich om de triglyceriden een lipoproteine, die chylomicron heet. Via exocytose wordt dit uit de enterocyt getransporteerd. . De chylomicron kan echter niet door de bloedvatwand het bloed in, dus gaat deze naar de lymfevaten. Uiteindelijk komt het chylomicron ook in de bloedvaten terecht. Dan moeten de chylomicronen nog naar de vetweefsels.

Aminozuren zijn sterk geladen. Het membraan van de darmepitheelcellen zijn hiervoor niet goed doorlaatbaar. Deze worden opgenomen via actieve transporters uit de dunne darm. Daarna worden zij getransporteerd door het bloed.

Lever

De lever kan ongeveer 70-80 gram glycogeen opslaan. Uit glycogeen kan weer bloedglucose worden gevormd. In de spieren kan glycogeen echter niet omgezet worden in glucose, want spiercellen bezitten geen glucagon receptoren en geen Glc-6-Pase. Na een maaltijd komen er te veel koolhydraten in je bloed om op te slaan als glycogeen. Insuline stimuleert het enzym glycogeensyntase, waardoor veel glycogeen wordt geproduceerd. Het teveel aan glycogeen wordt omgezet in acetyl-CoA. Co enzym A wordt dan omgezet in vrije vetzuren. Van vrije vetzuren kan weer triacylglycerol (triglyceride) gemaakt worden. Hiervan kan weer een lipoproteïne gemaakt worden. Als eindproduct ontstaat VLDL.

VLDL (van het teveel gegeten zetmeel) en chlyomicronen (afkomstig van het eten van vet) komen in de bloedbaan terecht. Wanneer ze bij een vetcelmembraan komen, worden ze afgebroken door lipoproteine lipase, gestimuleerd door insuline. In losse stukjes kunnen vetten het celmembraan passeren. In de cel worden ze weer in elkaar gezet.

Oxidatieve fosforylering

Methaan is niet eetbaar voor ons, maar er zit veel energie in, omdat er sterk gereduceerde verbindingen aanwezig zijn. Om die sterk gereduceerde verbindingen te maken moet energie erin gestopt worden. Bij verbranding van methaan komt er veel energie vrij in de vorm van warmte. Oxidatie van methaan levert dus energie.

• Voeding is voor twee processen in de cel belangrijk. Namelijk voor opbouw en synthese van processen. Het andere deel van de voeding dient als brandstof en voorziet het lichaam van energie. Deze energie wordt voornamelijk opgeslagen door ADP om te zetten in ATP. NAD+ en FAD+ zorgen voor energieopslag van elektronen die vrijkomen bij oxidatie. NAD+ en FAD+ zijn niet energierijk. Bij de oxidatie worden zij omgezet in NADH en FADH. Dit zijn energierijke verbindingen. Dit proces vindt plaats in de mitochondria. NAD⁺+ 2e- + H⁺ wordt NADH + H⁺. NADH + H⁺ is energierijk en gereduceerd.

• FAD + 2^e- + 2H⁺ wordt FADH₂. FADH₂ is minder energierijk dan NADH⁺ + H⁺.

Mitochondriën bestaan van buiten naar binnen uit een buitenmembraan, ruimte tussen de binnenste en buitenste membraan, binnenmembraan en matrix. In de binnenmembraan van het mitochondrion zit een turbine die ATP kan maken, ATP synthase complex. Aan de β- subunit worden ADP en een fosfaatgroep gebonden. Om de turbine te laten draaien moet energie toegevoerd worden. Dit gebeurt door de toevoer van protonen, H⁺. De protonen moeten naar de intermembraanruimte gepompt worden. Dit gebeurt met behulp van complex I, III en IV. Complex I is altijd in geoxideerde toestand, tenzij er elektronen worden toegevoerd. In dat geval gaat het complex naar de gereduceerde toestand. Dit kan gebeuren door een energierijk elektron van NADH+. Complex I geeft de energie door aan complex III waardoor complex I weer in de geoxideerde toestand komt. Ondertussen is er in complex 1 wat energie overgebleven die gebruikt wordt voor het pompen van een H⁺ de matrix uit. Complex III is in gereduceerde toestand dus minder energierijk dan complex I. Complex III kan door de doorgegeven energie van complex I of door een energierijk elektron afkomstig van FADH2+ via complex II in geoxideerde toestand terechtkomen.

Complex III geeft de energie door aan complex IV en pompt ook een H⁺.
Complex IV raakt zijn elektronen kwijt aan moleculair zuurstof, zodat H2O ontstaat. Uit H2O is geen energie meer te halen. Met de overgebleven energie wordt ook een H+ weggepompt.
Dooréén NADH kunnen 2,5 ATP moleculen gevormd worden. FADH2 is niet in staat om complex I te reduceren, maar wel om complex II te reduceren. Complex II reduceert complex III, maar pompt zelf geen H⁺ de matrix uit. Door FADH2 kunnen 1,5 ATP moleculen gevormd worden. Efficientie van het elektronentransport is namelijk niet 100%, daarom niet 3 ATP bij NADH en 2 ATP bij FADH2.

ATP verlaat het mitochondrion via het ATP ADP translocator. Deze brengt ADP naar binnen en ATP naar buiten. ATP komt in het cytosol.

TCA-cyclus

Vetten, polysachariden en eiwitten kunnen allemaal afgebroken worden tot acetyl CoA. Dit wordt volledig geoxideerd in de citroenzuurcyclus en zal vervolgens oxidatief gefosforyleerd worden waardoor veel ATP moleculen ontstaan.

Zonder oxaalacetaat in de citroenzuurcyclus kan je acetylCoA niet verbranden.

Bij verbranding worden vetten omgezet in vetzuren en glycerol. Daarna vindt -oxidatie plaats: het tweede koolstofatoom van een vetzuur wordt geoxideerd tot acetyl co A. Hierbij komt genoeg energie vrij om zeven NADH + H⁺ en zeven NADH₂ te maken. Omgerekend is dat 28 ATP. Met de citroenzuucyclus erbij levert het verbranden van vetten 108 ATP op.

Glycolyse

Polysacharides worden verteerd tot glucose en andere monosacharides. Bij verbranding vindt glycolyse plaats, waarbij energie toegevoegd wordt (2ATP) om glucose instabiel te maken, zodat het gesplitst kan worden tot pyruvaat. Pyruvaat kan verder verwerkt worden tot:

• co enzym A en CO₂

• lactaat

Glycolyse is niet efficiënt, want er komen maar 2 ATP moleculen en 2 lactaatmoleculen netto vrij. Glycolyse is wel heel snel. Met de citroenzuurcyclus erbij levert de verbranding van glucose 32 ATP op.

Vetten, koolhydraten en eiwitten worden omgezet tot co enzym A. Daarna doorlopen vetten, koolhydraten en eiwitten de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Voor de vetverbranding is glycolyse noodzakelijk.

Tijdens de citroenzuurcyclus wordt alleen co enzym A verbrandt. Voor die verbranding is oxaalacetaat nodig. Is er in je lichaam te weinig glucose aanwezig, dan worden de tussenproducten van de citroenzuurcyclus omgezet tot glucose. Oxaalacetaat en acetyl coA kunnen gemaakt worden uit pyruvaat.

Antwoorden zelfstudie 2

Het hormoon insuline bevordert de glycogenese volgens onderstaand mechanisme:

• Het draait de fosforylaties van eiwitten door glucagon om. Het zet glycogeen phosphorylase stop en activeert glycogeen synthase.

• Insuline stimuleert de opname van glucose in spier- en vethoudende weefsels, waardoor productie en opslag van glycogeen en triglyceriden mogelijk is.

• Insuline heeft effect op de genexpressie. Het stimuleert de productie van eiwitten die een functie hebben bij het koolhydraat metabolisme en opslag en omzetting van glucose in triglyceriden.

• Insuline reguleert de opslag van vetzuren in adipocyten doordat insuline acetyl Co A carboxylase defosforyleert en daarmee acetyl Co A activeert. Acetyl Co A carboxylase polymeriseert in de buurt van citraat of isocitraat. Als het enzym polymeriseert, wordt het enzym actief. Het enzym kan ook actief worden gemaakt door defosforylatie. Dit doet insuline.

• Het beïnvloedt de samenvoeging van insuline receptoren en de afbraak en ongevoeligheid van receptoren.

Essentiële vetzuren zijn vetzuren met een dubbele binding na het negende C-atoom. Twee typen essentiële vetzuren heeft het lichaam nodig, maar kan het niet zelf maken. Dit zijn de omega-3 vetzuren en de omega-6 vetzuren. Deze moet je innemen.

In de lever wordt glycerol gefosforyleerd tot glycerol-3-P. In vethoudend weefsel wordt glucose door middel van glycolyse omgezet naar glycerol-3-P. Door nog een aantal omzettingen ontstaan uit glycerol-3-P triglyceriden. Om door een celmembraan te gaan worden vetten meestal afgebroken en in de cel weer opgebouwd. Om dit te omzeilen vormt zich een lipoproteïne om de vetten en vormt een chylomicron genaamd very low density lipoproteïn (VLDL). Insuline in het bloed zorgt ervoor dat lipoproteïn kinase op vetcelmembranen actief wordt en vetzuren uit het VLDL haalt, als VLDL langs een vetcel komt. Het VLDL bevat minder vetzuren en verandert in een intermediate low sensity lipoproteïn (IDL). LDL wordt gevormd uit IDL door het enzym hepatic triglyceride lipase. Omdat er nog maar weinig triglyceriden in LDL zitten is het zeer cholesterolrijk. Het is de belangrijkste cholesteroldrager in het plasma. LDL blijft langer in de circulatie. LDL wordt opgenomen door de lever of door periferische cellen.

Chylomicronen worden gevormd in de enterocyten na opname van grote vetzuren en monoacyl glycerol. Deze worden in de cel gebruikt voor opbouw van triacyl glyceriden. Deze worden door middel van exocytose de cel uit getransporteerd. Het gevormd particel met triacyl glyceriden en een kleine hoeveelheid eiwitten wordt een chylomicron gevormd. Er bestaan gluogene en ketogene aminozuren. Ketogene aminozuren zijn aminozuren die een koolstofatoom leveren aan acetyl co A of aan acetoacetyl coA. Glucogene aminozuren zijn te vinden op meer plaatsen. Glucagene aminozuren leveren koolstofatomen aan:

• TCA cyclus of citroenzuurcyclus op niveau van -ketoglutaraat, succinyl, fumeraat of oxaalacetaat.

• Pyruvaat. Ze maken uiteindelijk glucose.

De biologische waarde geeft aan in hoeverre een eiwit waarde heeft als bouwstof voor het lichaam. Het eiwit moet qua aminozuurvolgorde erg op het lichaamseiwit lijken. Eiwitten met een hoge biologische waarde lijken erg op lichaamseiwitten. (www.nutrisense.nl). Eiwitten vormen vaak complexen, waarbij ze elkaars hulp nodig hebben om een functie te verrichten. Een mengsel van eiwitten is dus waardevoller dan de gemiddelde waarde van de afzonderlijke waarden.

Tijdens het energie metabolisme wordt een aminogroep verwijderd. Dit kan op drie manieren:

• Transamination: aminogroep gaat naar een ketonzuurreceptor door aminotransferase.

• Oxidatieve deaminatie: oxidatie van een aminozuur heeft ketonzuren en ammonia als resultaat.

• Verwijdering van een watermolecuul (dehydratase): dit maakt een aminozuur onstabiel. Het uiteindelijke resultaat is -ketonzuur en ammonia.

Het koolstofskelet kan omgezet worden tot een bemiddelaar in glycolyse, TCA cylcus of vetmetabolisme. Het degraderen van aminozuren gebeurt in de lysosomen en proteasomen.

Werkgroep 2

Koolhydraten

De afbraak van koolhydraten begint in de mondholte door het enzym amylase dat wordt uitgescheiden door de speekselklieren. De koolhydraten komen vervolgens via de slokdarm in de maag terecht. In de maag is geen vertering vaan koolhydraten. Wanneer de voedselbrij in het duodenum aankomt, stimuleert dit de afgifte van CCKs en secretine door de endocriene cellen die hier aanwezig zijn. Secretine stimuleert de afgifte HCO3- door de pancreas. Dit neutraliseert de voedselbrij. CCKs stimuleren de pancreas tot afgifte van α-amylase. Deze vervolgen de afbraak van de aanwezige koolhydraten. In de darm worden de laatste stappen van de vertering van koolhydraten voltooid door disacheridasen, die aanwezig zijn in de darmwand. Deze breken de laatste disachariden af tot monosachariden.

Opname van glucose in de enterocyten gaat via SGLT. Deze koppelt het transport van glucose aan het transport van natrium de cel in. Het is dus een symport systeem. Om te zorgen dat de transporter zijn werk kan blijven doen wordt de natrium concentratie in de cel laag gehouden door een Na+/K+ ATPase. Vanuit de enterocyten komt glucose in de bloedbaan door GLUT-2.

Via het poortaderstelsel komt glucose in de lever terecht. In de lever kan glucose omgezet worden in glycogeen. De lever kan ongeveer 80-100 gram glycogeen opslaan. Dit glycogeen wordt gebruikt om de glucose concentratie van het bloed te reguleren met behulp van de hormonen insuline en glucagon. Dit gaat als volgt. De pancreas reageert op de glucose concentratie in het bloed. Bij een te lage glucose concentratie van het bloed scheiden de α-cellen glucagon uit. Er wordt dan door de lever meer glycogeen omgezet in glucose. Dit wordt afgegeven aan het bloed, waardoor de bloedsuikerspiegel weer omhoog gaat. Wanneer de glucose concentratie van het bloed te hoog is, scheiden de β-cellen van de pancreas insuline uit. Dit stimuleert de lever cellen tot opnamen van glucose en de omzetting van glucose in glycogeen.

Spieren nemen glucose op met GLUT-4. Deze transporters komen aan het oppervlak van het celmembraan door binding van insuline. In de spiercellen wordt glucose omgezet in glycogeen. Glycogeen kan echter niet meer worden omgezet in glucose. Het glycogeen in de spieren is dus alleen voor eigen verbruik.

Vetten

De vertering van vetten begint in de mond. Hier wordt door de speekselklieren linguaal lipase toegevoegd. Lipase breekt triacyl glyceriden af tot diacyl glyceriden en vetzuren. De vertering van vetten in de mond is echter zeer gering. Er wordt namelijk maar een kleine hoeveelheid lipase toegevoegd. Via de slokdarm komt de voedselbrij in de maag. Hier heest een zuur milieu, waardoor de lipases beter werken. In de maag wordt ook nog maaglipase toegevoegd. Vervolgens komt de voedselbrij in het duodenum. De CCKs die als gevolg hiervan worden uitgescheiden, stimuleren de pancreas tot afgifte van pancreaslipases, cholesterolesterases en fosfolipases A2. Deze gaan verder met de vertering van de vetten. Daarnaast veroorzaakt het een samentrekking van de galblaas, waardoor gal aan de voedselbrij wordt toegevoegd. Gal emulgeert de vetten. Secretine stimuleert de alvleesklier weer tot afgifte van HCO3-, waardoor de voedselbrij geneutraliseerd wordt.

In de dunne darm worden de afbraakproducten opgenomen door middel van diffusie. Kleine vetzuren en vrij glycerol diffunderen direct door de enterocyten heen en komen in de bloedbaan terecht. Grote vetzuren en monoacyl glyceriden worden in de cel omgebouwd tot tryacyl glyceriden. Deze worden samen met een aantal eiwitten verpakt in chylomicronen. Deze worden via de lymfevaten getransporteerd naar de poortader en vanaf daar naar de lever. In de lever worden zij opgenomen in hepatocyten via endocytose. In de lysosomen worden zij afgebroken.

Eiwitten

De afbraak van eiwitten begint in de maag. Hier wordt gastrine als gevolg van de aanwezigheid van de voedselbrij afgegeven. Gastrine stimuleert de afgifte van HCl en pepsinogeen. HCL denatureert de eiwitten en stimuleert de omzetting van pepsinogeen in pepsine. Pepsine zet eiwitten om in aminozuren en peptiden. Vervolgens komt de voedselbrij in het duodenum. Hier wordt gestimuleerd door CCKs pancreassap uitgescheiden. Dit bevat tripsinogeen. Dit wordt omgezet in tripsine. Tripsine activeert propeptidasen. Deze breken de eiwitten verder af.

Aminozuren worden door de enterocyten opgenomen door natrium gekoppeld transport. Via de transporters komen de aminozuren in de bloedbaan terecht. Via het poortaderstelsel komen zij in de lever terecht. De levercellen nemen de aminozuren op en breken ze verder af. Bij afbraak van eiwitten wordt ureum gevormd. Dit wordt uitgescheiden met de urine.

Eiwitten worden gebruikt voor opbouw van weefsels en voor de energievoorziening.

Hoorcollege 4

De tractus digestivus is een 9 meter lange buis die loopt van mond tot anus. De buis bestaat uit de mondholte, de pharynx (keelholte), de oesophagus (slokdarm), de maag, de dunne darm (ca. 6 m) en de dikke darm (colon). Daarnaast is er een aantal klieren die hun product afgeven aan het lumen van de buis. Zo heb je speekselklieren, de lever/galblaas, de pancreas (exocriene secretie pancreassappen) en verder vele kleine klieren (bijvoorbeeld in de wand van de maag en dunne darm).

Oesophagus

De oesophagus heeft een transportfunctie en verbindt de pharynx met de maag. Qua spijsvertering gebeurt er vrij weinig. De belangrijkste functie van de slokdarm is het passeren van de thorax. Door zijn verloop door de thorax worden er specifieke eisen gesteld aan de bouw van de slokdarm. De druk in de thorax is lager dan de druk in het abdomen. Dit heeft te maken met de ademhaling, longen zijn namelijk elastisch en hebben de neiging om in elkaar te klappen. Om dit te voorkomen moet er rond de longen een lage druk heersen. In de thorax heerst dus een sub-atmosferische druk. Benige componenten zoals de ribben maken deze lage druk mogelijk. Zij geven stevigheid en zorgen ervoor dat er geen hoge druk op de longen komt te staan.

In het abdomen is een hoge druk nodig om alle organen die zich hier bevinden op de juiste plaats te houden. Om deze hoge druk mogelijk te maken bestaat het abdomen voornamelijk uit spieren. De spieren drukken de organen stevig op hun plek.

De oesophagus heeft aan het begin en aan het eind een kringspier. Deze kringspieren kunnen de oesophagus afsluiten van de mondholte en van de maag. Een dergelijke kringspier wordt een sfincter genoemd. De sfincter die de mondholte kan afsluiten van het begin van de oesophagus wordt de upper esophageal sfincter genoemd, ofwel UES. De sfincter die het eind van de oesophagus kan afsluiten van de maag wordt de lower esophageal sfincter genoemd, ofwel LES. Er heerst een lage druk in de thorax. Dankzij de UES en de LES wordt nu voorkomen dat de slokdarm slijm en lucht aanzuigt vanuit de pharynx en maaginhoud aanzuigt vanuit de maag. De LES is in staat om een hoge druk te genereren en is een functionele sfincter. Deze sfincter is moeilijk waar te nemen of te voelen. Het wordt daarom een fysiologische sfincter genoemd. Naast de LES zorgt ook het diafragma voor het voorkomen van reflux.Het diafragma vormt een spierlusje om de slokdarm heen, op dezelfde plek als de LES. Dit spierlusje vormt een externe sfincter. De oesophagus bestaat uit twee spierlagen: een circulaire spierlaag aan de binnenkant en een longitudinale spierlaag aan de buitenkant. Deze opbouw van spierlagen is ook aanwezig in de maag, de dunne darm en de dikke darm. In de oesophagus zijn de spieren verantwoordelijk voor de peristaltische bewegingen, die het voedsel richting de maag duwen.

Maag

De maag is zeer beweeglijk en variabel van grootte. Dit heeft consequenties voor de manier waarop de maag is bevestigd en voor de ligging in de buik. De maag geeft zijn zure maaginhoud zeer geleidelijk door aan de dunne darm, omdat aldaar het zure milieu weer geneutraliseerd moet worden . Op de overgang van de maag naar de dunne darm bevindt zich een sfincter zodat de zure maaginhoud geleidelijk doorgegeven kan worden. Deze sfincter wordt de pylorussfincter genoemd. De pylorussfincter is een anatomische sfincter die het doorgeven van de maaginhoud reguleert. De sfincter is zichtbaar als een duidelijke verdikking en is ook voelbaar.

Dunne darm

De lengte van de dunne darm is variabel, gemiddeld 5 à 6 meter met een spreiding van 3 tot 9 meter. De dunne darm kan ingedeeld worden in drie delen. Het eerste stuk is het duodenum, ook wel twaalfvingerige darm, die 25 cm lang is. Het duodenum volgt op de maag en heeft een typische C-vorm. De belangrijkste structuur in het duodenum is een verhevenheid (papil = pukkel). Deze heet de papil van Vater (papilla duodeni major). Hierin monden de ductus choledochus (galafvoerbuis) en ductus pancreaticus (afvoerbuis van de pancreas) uit. Deze twee afvoerbuizen zijn eerder al samengekomen en monden als één buis uit in de papil. De uitmonding wordt omgeven door een kringspier, de sfincter van Oddi. Door deze sfincter is het opslaan van gal in de galblaas mogelijk. De kringspier kan een druk creëren die ervoor zorgt dat gal in de galblaas terecht komt. Als er iets mis is bij deze uitmonding heb je zowel problemen bij de afvoer van gal als bij de afvoer van de pancreassappen. Een voorbeeld van een dergelijk probleem is het hebben van galstenen. Deze kunnen de gemeenschappelijke uitgang van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus afsluiten, waardoor stuwing van gal en pancreassappen optreedt.

De overige twee delen zijn het jejunum (2/5 deel) en het ileum (3/5 deel). Het jejunum is sterk geplooid. Deze plooien worden de plooien van Kerckring/plicae circulares genoemd. De plooien zijn bedoeld voor oppervlaktevergroting, omdat in het jejunum veel vertering plaatsvindt en de meeste absorptie van voedingsstoffen. In het ileum vindt minder absorptie plaats. Hierdoor heeft het ileum een minder groot belang bij oppervlaktevergroting. Het is dus ook veel minder geplooid. De overgang van jejunum naar ileum verloopt geleidelijk. Het ileum heeft meer een reservefunctie qua absorptie, maar is ook zeer belangrijk voor absorptie van bepaalde voedingsstoffen, waaronder vitamine B₁₂ en galzouten. Deze kunnen alleen in de ileum worden opgenomen.

Dikke darm
De dikke darm/colon begint bij de appendix en loopt door tot het canalis analis. Er zijn drie belangrijke karakteristieken van de dikke darm: de taeniae, haustra en appendices omentales. De lengtespierlaag van de dikke darm is niet overal even dik. Deze lengtespierlaag is enigszins geconcentreerd in drie bundels. Deze drie bundels van lengtespieren worden de taeniae genoemd. De totale lengte van deze lengtespieren is iets korter dan de werkelijke lengte van de dikke darm. Hierdoor trekken zij de dikke darm een klein beetje in elkaar waardoor zakvormige uitstulpingen ontstaan. Dit zijn de haustra. Verder zijn er typische vetaanhangsels; dit zijn de appendices omentales.

Lever

De lever ligt voornamelijk rechtsboven in de buik. Het leveroppervlak is aan de voor -en bovenkant glad, omdat de lever tegen het diafragma en tegen spieren van de buikwand aanligt. De achterkant is echter veel onregelmatiger, omdat andere organen tegen de lever aanliggen. Hierdoor zijn er in de achterkant impressies (indeukingen) te vinden. De porta hepatis is de leverpoort en is de toegang tot de lever. Bij vele andere organen wordt de term hilus of hilum gebruikt om een toegangspoort aan te duiden. Deze toegangspoort vormt voor de lever de toegangspoort voor de slagader en de uitgang voor de galbuis en de leverader.

Organen zijn te verdelen in segmenten. Dit is vaak gebaseerd op een vertakkingspatroon van bloedvaten. Na 3 vertakkingen heb je 8 takken in totaal. Dit zorgt voor 8 leversegmenten. Kennis over de verschillende segmenten van de lever en de vertakking van bloedvaten is van belang wanneer er een deel van de lever wordt verwijderd.

Pancreas

De pancreas is een langgerekt orgaan. De pancreas ligt achter de maag en de kop ervan ligt in de C-bocht van het duodenum en de staart reikt tot aan de milt. De pancreas is 12-15 cm lang.

Werkgroep 3

Tractus digestivus

In de mond kauw je op het voedsel en wordt speeksel uitgescheiden. Dit speeksel bevat enzymen die vertering ondersteunen. Vervolgens leidt de oesophagus het voedsel door de thorax heen. De druk in de thorax is lager dan in het abdomen. De oesophagus bevat twee sfincters/kringspieren: de UES ter voorkoming van aanzuiging van slijm en lucht uit de pharynx en de LES ter voorkoming van reflux uit de maag.

In de maag wordt het voedsel gekneed en komt het met zuur maagsap in aanraking. Dit zuur zorgt voor het denatureren van eiwitten en het doden van aanwezige bacteriën. De pylorus (maagpoort) zorgt voor geleidelijke afgifte van de zure maaginhoud in het duodenum. De pylorus is namelijk ook een kringspier.

Het duodenum, het jejunum en het ileum vormen samen de dunne darm. Het duodenum speelt een belangrijke functie bij de vertering. Daarnaast wordt in het duodenum de zure voedselbrij geneutraliseerd. In het duodenum zit de papil van Vater. De ductus choledochus en ductus pancreaticus monden hier gezamenlijk uit. Deze gezamenlijke afvoer wordt gereguleerd door de sfincter van Oddi. Het jejunum speelt een belangrijke rol bij de vertering en opname van voedingstoffen. Het ileum vervult een rol bij de opname van overige voedingstoffen en van vitamine B12, B3 en galzouten.

Achtereenvolgens het caecum, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum en het rectum vormen de dikke darm (colon). De dikke darm dient als reservoir en het opnemen van vocht en zouten. Het laatste deel van de tractus digestivus is de anus, ook wel canalis analis genoemd.

De lever maakt ook deel uit van de tractus digestivus en produceert gal, filtert het bloed, reguleert de glucosespiegel, vetzuren en aminozuren en maakt bloedeiwitten aan. Het geproduceerde gal komt in de galblaas (vesica fellea). Deze maakt het gal dikker, geeft het gal af aan het duodenum via de papil van Vater of slaat het gal op.

Ook de alvleesklier (pancreas) mondt uit in het duodenum en geeft pancreassap af.

Wanneer een persoon organen van het verteringsstelsel mist, gaan functies van die organen (gedeeltelijk) verloren. Als uit een patiënt de dikke darm wordt weggehaald, zullen er meer water, kaliumionen en natriumionen in de ontlasting zitten. Normaalgesproken neemt de dikke darm deze stoffen op. Door een verminderde opname van zouten (die water aantrekken) en water, verliest zo'n patiënt gewicht. Ook door de ontstekingen in de dikke darm en het algemeen ziektebeeld verliest de patiënt gewicht. Andere mogelijke consequenties van het verwijderen van de dikke darm zijn: uitdroging, moeheid en psychosociale gevolgen. De dunne darm gaat over in de dikke darm via het ileum. Onder de verbinding ileum-dikke darm zit nog een stukje darm. Dit stukje darm heet de blinde darm (caecum). De blinde darm heeft een wormvormig aanhangsel genaamd appendix. Bij een blindedarmoperatie wordt alleen de appendix weggehaald, niet de hele blinde darm.

Een voorbeeld van een ziekte van de tractus digestivus is de ziekte van Crohn, waarbij de tractus over de gehele lengte ontstoken kan zijn. Er kunnen ontstekingen in de darmwand voorkomen. Deze ontstekingen kunnen uiteindelijk zelfs zorgen voor gaten in de darmwand. Verder komen vaak stenosen (verdikkingen) voor evenals aften (zweertjes) in de mond. Wanneer de ontstekingen erge vormen aannemen, kan ervoor worden gekozen om delen van de tractus digestivus te verwijderen. Bij een ileo-cecaecale resectie worden bijvoorbeeld het laatste deel van de ileum en de gehele caecum verwijderd. Het overige deel ileum wordt dan direct op de colon ascendens aangesloten. Ook de dikke darm kan (geheel) verwijderd worden. Deze ingreep wordt een (totale) colectomie genoemd. Zonder je dikke darm neem je veel minder water en zouten op uit de voedselbrij. Het gevolg hiervan is diarree. Zonder ileum neem je minder vitamine B12 op. Deze vitamine speelt normaalgesproken een belangrijke rol bij de opbouw van DNA bij snel delende cellen zoals rode bloedcellen. Met minder B12 in je lichaam, zullen rode bloedcellen dus minder snel aangemaakt kunnen worden. Dit kan leiden tot anemie.

Bij mensen met de ziekte van Crohn komt het dus voor dat een deel van hun tractus digestivus verwijderd is, bijvoorbeeld de dikke darm. Zonder dikke darm kan de ontlasting niet meer via de natuurlijke weg het lichaam verlaten. Nu moet een stoma worden aangelegd. Het uiteinde van het ‘’nieuwe’’ darmkanaal wordt aangesloten op een gat dat in de huid gemaakt is. Aan de buitenkant wordt een zakje gehangen. De ontlasting zal nu in het zakje terecht komen en zo het lichaam alsnog verlaten.

In de buikholte en bekkenholte bevinden zich ook organen die niet tot de tractus digestivus behoren. Dit zijn:

• nieren en bijnieren: in buikholte

• milt: in buikholte

• blaas: in bekkenholte

• geslachtsorganen: eierstokken en baarmoeder bij vrouwen, prostaat bij mannen

Er zijn verschillende manieren om het lichaam in op te delen. Zo kun je het lichaam opdelen in vier regio's/kwadranten. Deze opdeling wordt gemaakt door middel van twee vlakken, genaamd de mediale plaat en de transumbilicale plaat. De vier gebieden die hierdoor ontstaan, heten:

• rechtsbovenkwadrant (right upper quadrant = RUQ)

• linksbovenkwadrant (left upper quadrant = LUQ)

• rechtsonderkwadrant (right lower quadrant = RLQ)

• linksonderkwadrant (left lower quadrant = LLQ)

Zie afbeelding 4

Twee sagittale platen (midclavicular planes) en twee transversale platen (subcostal plane = bovenste as en transtubercular plane = onderste as) verdelen het lichaam in negen regio's. Deze regio's heten:

• rechterhypochondrium (RH) – rechternier

• rechterflank/lumbalis

• rechteringuinaal (lies) (RI)

• epigastrium (E) – maag, pancreas

• umbilicus (U)

• schaamstreek (pubic = P) – rectum, blaas

• linkerhypochondrium (LH) – linkernier

• linkerflank/lumbalis

• linkeringuinaal (lies) (LL) – colon sigmoïdum

Soms wordt in plaats van het subcostale vlak het transpylorische vlak gebruikt. Het transpylorische vlak ligt iets hoger dan het subcostale vlak. Dit vlak ligt ter hoogte van de eerste lumbale wervel (L1) in liggende positie en doorkruist de pylorus sfincter (maagportier). Wanneer er ter hoogte van het transpylorische vlak een CT-scan zal worden gemaakt, zullen de volgende organen zichtbaar zijn:

• Het begin van de galblaas

• Het begin van de bovenste slagader van het mesenterium en van de hepatische poortader

• Een deel van de nieren

• Een deel van de lever

• Een deel van de milt

De colon transversum is het orgaan waar de variabiliteit in organen het meest tot uiting komt. De lengte verschilt per persoon, maar ook de ligging in het abdomen is per persoon sterk verschillend.

Bron afbeelding: www.free-ed.net

Bron tekst: collegeaantekeningen en Clinically Oriented Anatomy 6th edition, Moore K.L., Dalley A.F., Agur A.M.R., 2010. Dit boek heet in het vervolg 'Moore'.

Hoorcollege 5

Peritoneum en buikholte

De buikholte heeft een spierige wand. De binnenzijde van de wand wordt bekleed door een sereus vlies: het peritoneum, of ook wel pariëtale peritoneum genoemd(buikvlies tegen buikwand aan). De ruimte binnen het pariëtale peritoneum heet de cavitas peritonealis. Tussen het pariëtale peritoneum en de buikwand is nog wat ruimte over, bestaande uit vet en bindweefsel. Dit wordt het extraperitoneale weefsel genoemd. Aan de dorsale kant is er vooral veel ruimte over. Het vormt hier een apart compartiment: het retroperitoneum. Alle genoemde compartimenten samen vormen de cavitas abdominis. Organen kunnen in het retroperitoneum of in de cavitas peritonealis (intraperitoneaal) liggen.

Retroperitoneale organen liggen goed ingebed in vet en spierweefsel. Verder is er niks nodig om deze organen op hun plek te houden. De intraperitoneale organen zijn op een andere manier bevestigd. Deze organen worden op hun plek gehouden doordat zij door een tweelagig peritoneum omgeven worden. Dit tweelagig peritoneum is deel van het pariëtaal peritoneum. Deze peritoneale dubbelbladen worden ook wel meso’s genoemd. Deze dubbelbladen hebben naast bevestiging nog een andere functie. Zij dienen namelijk ook voor voeding. Door de dubbelbladen lopen lymfevaten, bloedvaten en zenuwen naar de organen. Het stuk peritoneum dat om de organen heen ligt wordt het visceraal peritoneum genoemd.

Tussen de organen in de peritoneale holte is weinig ruimte over. De enige overgebleven ruimte ligt in de capillaire spleten, die zijn gevuld met vocht. Het vocht wordt afgescheiden door het peritoneum zelf. Het vocht zorgt ervoor dat de organen kunnen bewegen ten opzichte van elkaar. Het zorgt namelijk voor een glijvlak. Dit is van groot belang tijdens bijvoorbeeld ademhalen, houdingsveranderingen en peristaltiek.

De peritoneale holte bestaat nog uit twee compartimenten/holtes: de greater sac en de lesser sac. De laatstgenoemde wordt de bursa omentalis genoemd, gelegen achter de maag. Er is een verbinding tussen de twee holten, namelijk het foramen (=gat) omentale. Via deze verbinding vindt communicatie tussen de twee holten plaats plaats.

In de embryonale ontwikkeling zie je dat alle organen aan de dorsale kant omgeven zijn door het dubbellagige meso. Aan de ventrale zijde gaat het meso tot aan de onderrand van de lever. Het ventrale meso, ook wel het mesogastrium ventrale genoemd, heeft dus een vrije onderrand. De lever, maag, milt en pancreas zijn omgeven door een visceraal peritoneum. De lever is door middel van het ligamentum falciforme aan de buikwand bevestigd. Dit ligament behoort tot het ventrale meso en heeft een vrije onderrand. Tussen de organen zijn ook verbindingen aanwezig. Het omentum minus is de verbinding tussen de lever en de maag. Ook deze heeft een vrije onderrand. Tussen de maag en de milt ligt het ligamentum gastrosplenicum. Dit kan beschouwd worden als een onderdeel van het mesogastrium dorsale.

Sommige delen van de organen groeien harder dan andere delen. Dit wordt differentiële groei genoemd. Dit zorgt ervoor dat organen van positie veranderen. Tijdens het groeien duwen de organen elkaar als het ware een andere richting in. Door de differentiële groei ondergaat de maag twee draaiingen. De 1^e draaiing is een draaiing van 90 graden om de longitudinale as. De linkerzijde draait naar de ventrale kant, de rechterzijde naar de dorsale kant. De lever en de milt worden door de verbindingen met de maag gedwongen om mee te draaien. De lever komt nu rechts te liggen en de milt links. De omentum minus staat nu in een frontaal vlak. De vrije onderrand is nog steeds aanwezig. Door de maagdraaiing ontstaat er een ruimte achter de maag en omentum minus. Deze ruimte wordt de bursa omentalis genoemd. De pancreas is door de draaiing van de maag naar achteren geslingerd. De pancreas wordt als het ware uit zijn dubbellagig peritoneum gegooid en komt zo retroperitoneaal te liggen. Omdat de pancreas eerst wel intraperitoneaal lag, wordt dit nu secundair retroperitoneaal genoemd. De verbinding van milt naar pancreas wordt een verbinding van milt naar het retroperitoneum bij de nieren, dus dit heet ligamentum splenorenale.

De 2^e maagdraaiing vindt plaats om de sagittale as. De maag komt in een meer liggende positie terecht. Er ontstaat door verschil in groeisnelheid een curvatura minor en een curvatura major. De vrije onderrand van het omentum minus verandert in een vrije rechte rand. Achter de maag en de omentum minus ligt nu de bursa omentalis.

Het mesogastrum dorsale liep aanvankelijk van de curvatura major direct naar het retroperitoneum. In de embryonale ontwikkeling gaat het mesogastrium dorsale uitzakken naar beneden en gaat voor het colon transversum langs. De lagen peritoneum die zijn uitgezakt verkleven. De uitzakking vormt een vetschort: het omentum majus. Er is sprake van nog een verkleving. Het mesocolon transversum verbindt colon transversum met achterste buikwand. Het bovenste stuk van het omentum majus verkleeft en loopt nu van de maag naar het colon transversum. Het heet het ligamentum gastrocolicum.

Om in het bursa omentalis te kijken kun je een snede maken in het omentum minus. Een andere manier is het ligamentum gastrocolicum in te snijden, zodat de maag opgetild kan worden. Een derde mogelijkheid is het klieven van het mesocolon transversum. De pancreas ligt in de achterwand van de bursa omentalis. De bursa omentalis is wel omgeven door peritoneum en gevuld met vocht. Deze verschaft de maag bewegingsvrijheid, waardoor het van grootte (tijdens eten) en positie (tijdens ademhaling) kan veranderen. Naast de pancreas liggen ook de linker nier/bijnier, aorta en v. cava inferior in de achterwand van de bursa omentalis.

Het omentum majus bedekt de dunne darm en geeft door het vet ook enige bescherming. Het is tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan uit vier lagen peritoneum. Het hangt als een schort voor de buikingewanden. Het heeft de eigenschap zich te bewegen in de richting van een ontstekingsproces. Het doel is dat het omentum majus het ontstekingsproces kan inkapselen en zo verspreiding ervan kan voorkomen. Bij de meeste mensen ligt het omentum majus hierdoor niet mooi als een schort over de darmen heen. Het komt geregeld voor dat het omentum majus zich al rond één plek geconcentreerd heeft.

Hoorcollege 6

Maagklachten is een verzamelnaam voor bovenbuikklachten (maag en het distale deel van de oesphagus). Er zijn verschillende ‘maag’klachten.

• Refluxklachten (retrosternaal branden/pijn). Refluxklachten zijn zuur gerelateerde klachten.

  • regurgitatie: terugkomen van maaginhoud tot hoog in de slokdarm

  • zuurbranden: prikkeling van distale slokdarm opkomend maagzuur

• Maagklachten (bovenbuik, epigastrum). Mensen met maagklachten klagen vaak over:

  • pijn in de bovenbuik

  • vol gevoel

  • misselijkheid

  • braken

Voorbeelden van maagklachten zijn:

1. Peptisch ulcuslijden (maagzweer) Dit is een zuurgerelateerde klacht. Er is sprake van een organische afwijking.

2. ulcus ventriculli: zweer in de maag

3. ulcus duodeni: zweer in het duodenum

 bij een ulcus gaat de mucosa weg, in sommige gevallen ook de submucosa en soms zelfs de spierlaag (perforatie). De oorzaak is vaak de bacterie helicobacter pylori.

2. Functionele dyspepsie. De naam voor de klachten wanneer er geen organische afwijking te vinden is.

Gastro-oesofageale refluxziekten

Symptomen: zuurbranden en regurgitatie. Dit komt doordat het maagzuur terugstroomt in de oesophagus. Hierdoor kunnen slokdarmontstekingen ontstaan, ook wel oesophagitis genoemd. Deze ontsteking hoeft echter niet aanwezig te zijn. Oesophagitus komt in 40% van de gevallen wel voor, in 60% niet.

Bij mensen met een refluxziekte stroomt er meer maaginhoud dan normaal terug in de slokdarm. De onderste slokdarm sfincter (LES) werkt dan niet goed. De LES en het diafragma vormen samen een anti-reflex barrière. Ze drukken namelijk de onderkant van de oesophagus dicht. In principe relaxeert de LES bij slikken. De LES kan soms ook spontaan opengaan. Deze worden voorbijgaande LES relaxaties genoemd. Wanneer de LES in zo’n geval ontspannen is, kan maagzuur omhoog komen.

Mensen met reflux-ziekten hebben vaak last van een middenrifsbreuk: hernia diaphragmatica. Het gat in de diafragma waar normaal gesproken de oesophagus doorheen gaat, is verwijdt. Hierdoor komt een stuk van de maag boven het diafragma te liggen. De LES en diafragma vallen nu dus niet meer samen. De antirefluxbarrière is verstoord, waardoor er een grotere kans bestaat op refluxziekten.

Refluxziekten vaststellen

Door middel van gastroscopie kan worden vastgesteld of er oesophagitis aanwezig is. Daarnaast kunnen refluxziekten ook worden vastgesteld aan de hand van een 24-uurs pH meting. Er is een kleine katheter via de neus in de slokdarm gebracht, die de pH onderin de slokdarm gedurende 24 uur meet. Bij mensen zonder refluxziekten is de pH onderin de slokdarm voor het grootste gedeelte van de tijd boven pH 4. Het percentage van de tijd met pH<4 is kleiner dan 6%. Deze mensen hebben fysiologische reflux. Dit is dus normaal. Bij mensen waar het percentage van de tijd met pH<4 meer dan 6% is, is er sprake van pathofysiologische reflux Er is nu dus wel iets mis.

Peptisch ulcuslijden

Een ulcus (zweer) is te zien als een witte plek. Hier is het maagslijmvlies verdwenen. Je kijkt als het ware op het submucosa met veel granulatieweefsel en ontstekingsinfiltraat. Aan de zijkant is het mucosa rood door ontsteking. Wanneer de ulcus te diep gaat is er sprake van een maagperforatie. Het maagzuur loopt de ulcus in en vreet zo steeds meer van de maagwand weg. Uiteindelijk ontstaat dan een perforatie, een gat in de maag. Sommige mensen hebben in hun maag de bacterie helicobacter pylori. Deze bacterie geeft een lage vorm van ontsteking van de maag. De aanwezigheid van Hp is een bevorderende factor voor het ontstaan van peptisch ulcuslijden.

De behandeling is medicamenteuze zuursecretieremming. Dit wordt gedaan door de pariëtale cellen te remmen. Op het oppervlak van deze cellen zit een protonpomp die H+ uit de cel naar het lumen van de maag transporteert. Dit wisselt hij in voor K+. De pomp wordt gestimuleerd door acetylcholine, histamine en gastrine.

Vroeger werd deze protonpomp geremd door H2-receptor antagonisten. Histamine kan hierdoor niet meer aan de protonpomp binden en deze ook niet meer activeren. Op deze manier wordt de protonpomp dus deels geremd. Acetylcholine en gastrine kunnen echter de protonpomp nog wel activeren.

Tegenwoordig werken medicijnen als gehele protonpompremmer. Daarnaast krijgen de patiënten antibiotica en moeten zij stoppen met pijnstillers. Deze kunnen namelijk de mucuslaag van de maag aantasten.

Een andere behandeloptie is een operatie waarbij de fundus van de maag om het onderste deel van de slokdarm wordt gewikkeld. Hierdoor wordt een verhoogde druk gecreëerd. Er wordt een extra barrière gemaakt, waardoor de kans op reflux wordt verkleind. Deze operatie wordt Nissen fundoplicatie genoemd.

Mensen die enorme hoeveelheid maagzuur maken hebben vaak een tumor in de alvleesklier. Dit gastrinoom maakt grote hoeveelheden gastrine in het bloed. Dit leidt tot een hypersecretie van maagzuur. Dit leidt tot ulcera en refluxziekten. Deze situatie wordt ook wel het Zollinger-Ellisonsyndroom genoemd.

Practicum 2: Macroscopische bouw van de tractus digestivus

Oesophagus en maag

Een longitudinale gladde spierlaag vormt de typische longitudinale plooiing aan de buitenkant van de slokdarm. De algemene wandopbouw van de tractus digestivus bestaat uit longitudinale spieren aan de buitenkant en circulaire spieren aan de binnenkant. In de slokdarm is dit ook het geval. De plooien in de oesophagus lopen van boven naar beneden en bestaan uit geplooid mucosa (slijmvlies).

De maag kan worden onderverdeeld worden in vier delen. Het eerste gedeelte is het pars cardiaca. Dit is het deel van de maag waar de slokdarm uitmondt. Boven het pars cardiaca ligt het fundus gastricus. Dit ligt dus in de bovenste boog van de maag en is een soort bolling. Het middelste gedeelte van de maag wordt het corpus gastricum genoemd. Dit is verreweg het grootste gedeelte. Het laatste gedeelte van de maag is het pars pylorica. In dit deel ligt ook de maagpoort: de pylorys. Deze leidt naar de duodenum, het eerste deel van de dunne darm.

De maag bestaat heeft twee krommingen. De kleine kromming (curvatura minor) ligt bovenin de maag tussen het cardiaca en pylorus. De overgang van het corpus gasticum naar het pars pylorica is te herkennen aan een inkeping genaamd incisura angularis. Deze inkeping bevindt zich in de curvata minor. Je zult hem bij een maag met hogere druk (hypertoon) minder goed zien dan bij een maag met een lage druk (hypotoon). De buitenzijde is een grote kromming: de curvatura major.

De longidutinale laag spieren in de wand van de maag (voortzetting van de longitudinale spieren van de buitenkant van de slokdarm) heten het stratum longitudinale. De circulaire laag spieren daaronder heet het stratum circulare. De onderste spierlaag van de maag heet de fibrae obliquae. Deze laag heeft een lus om de incisura cardiaca en helpt de cardia van de oesophagus af te sluiten. Op het preparaat is vooral het stratum longitudinale goed te zien. Aan de binnenkant lopen plooien bij de curvatura minor regelmatig lineair. Dit heet canalis gastricus of Magenstrasse.

Lever en galblaas

De lever weegt ongeveer 1500 tot 2000 gram. De lever heeft twee kanten:

De diafragmakant (facies diafragmatica) zit aan de voor-, boven- en een deels achterkant van de lever. Het is glad, eivormig en deels bedekt met peritoneum. De andere kant heet het facies viscerale. Deze kant is veel onregelmatiger van vorm. Ook zijn er verschillende impressies (indeukingen) waar te nemen. Deze worden veroorzaakt doordat andere organen daar in de lever drukken.. Deze kant wordt ook gekenmerkt door een aantal groeven die een verdere onderverdeling van de lever maken. Achteraan het facies diafragmatica ligt de area nuda, dat niet bedekt is met peritoneum. Het ligt tussen twee bladen van het ligament coronarium hepatis.

Het ligament falciforme hepatis verdeelt de lever in een linker- en rechterlob (lobus sinister en lobus dexter). Dit ligament loopt vanaf de sulcus ligamenti teretis aan de onderrand (margo inferior) naar het facies diafragmatica aan de bovenkant van de lever. Dit ligament vormt de anatomische tweedeling van de lever. Het verdeelt de lever in de lobus dexter en lobus sinister.

De viscerale kant van de lever is ruw en heeft impressies van andere organen in zijn wand. Zo kun je het impressio gastrica zien (de impressie door de maag, aan de onderkant van de linkerkwab) en de impressio oesophagea (de impressie van de slokdarm, boven de impressio gastrica). Rechts van het impressio gastrica ligt een spleet die bestaat uit de fissura ligamenti teretis (aan de voorkant) en de fissura ligamenti venosi (aan de achterkant). De gevormde spleet scheidt de lever in de lobus dextra en lobus sinister. Deze spleet wordt ook wel de fissura accessoria genoemd. De fissura ligamenti teretis is een restant van de navelstrengader (ubicale) die zuurstofrijk en voedingsstofrijk bloed van de placenta naar de foetus bracht. De fissura ligamenti venosi is een restant van de ductus venosus, die het bloed vanuit de umbicale ader direct in de onderste holle ader liet stromen. Waar deze bij elkaar komen vormt zich het ligament falciforme.

Tussen het fissura ligamenti venosi en de impressario gastrica ligt het tuber omentale.

Rechts van de spleet liggen de lobus quadratus (vooronder) en lobus caudatus (bovenachter). Deze twee lobben worden van elkaar gescheiden door een groeve, genaamd de porta hepatis. Dit is de groeve waardoor verschillende structuren de lever binnengaan en verlaten. Deze structuren zijn de a.hepatica propria, v.portae hepatis en ductus hepaticus. De ductus choledochus is zichtbaar.

De groeve waarin de galblaas ligt heet het fossa vesicae felleae (fossa vesicae biliaris). De groeve van de onderste holle ader wordt de sulcus venae cava inferioris genoemd. Deze groeven sluiten niet geheel op elkaar aan, maar kunnen toch worden beschouwd als één groeve. Deze groeve wordt met een klinische term de fissura principalis genoemd. Deze groeve vormt de klinische links-rechtsverhouding van de lever.

In de facies visceralis van de rechterleverkwab zijn drie impressies waar te nemen. Vooronder bevindt zich de impressio colcia. Dit is een impressie van de rechterbuiging van de dikke darm (de overgang van colon ascendens naar colon transversum). In het midden bevindt zich de impressio duodeni. Dit is de afdruk van het duodenum. Meer naar achter-boven bevindt zich de impressio renalis. Dit is een afdruk van de rechternier. Soms is er op de overgang van het facies visceralis en het facies diafragmatica nog een afdruk waar te nemen. Dit is de impressio suprarenalis. Deze is afkomstig van de rechterbijnier.

De galblaas, ook wel de vesica fellae of vesica biliaris, ligt in de sulcus (groeve) rechts van de lobus quadratus. De galblaas heeft een peervorm. De ronde basis van de peer wordt gevormd door de fundus, die aan de onderkant van de lever (margo inferior hepatis) uitsteekt. De galblaas bestaat uit een corpus en collum. Het collum gaat over in de ductus cysticus. Tussen het collum vesicae fellae en de ductus cysticus bevindt zich een klep: de plica spiralis.

In de lever is een H-vorm waar te nemen. Deze H wordt gevormd door drie groeven. De fissura accessoria vormen het linker lange been, de porta hepatis het dwarse been en de fissura principalis het rechter lange been.

Duodenum en pancreas

De dunne darm bestaat uit het duodenum, jejunum en het ileum. Het duodenum bestaat uit vier delen. Deze delen heten:

• pars superior (= boven).

• pars descendens (= afdalend).

• pars horizontalis (of pars inferior(= onder)).

• pars ascendens (= stijgend).

Er zitten twee bochten in het duodenum: de flexura duodeni superior en de flexura duodeni inferior. Dit zijn dus de bochten aan de boven- en onderkant van het duodenum. De overgang van duodenum naar jejunum heet flexura duodenojejunalis. Het duodenum is op deze plaats verbonden met het diafragma door het ligament van Treitz.

De plooien (plicae circulares) in het duodenum beginnen vanaf twee centimeter na de pylorus. De klinische term bulbus duodeni wordt gebruikt voor het eerste gedeelte van het duodenum, zonder plicae. Aan de achterkant van het pars descendens loopt een longitudinale plooi in de mucosa. Deze plooi wordt het plica longitudinalis duodeni genoemd. Verder naar onderen loopt deze uit in de papilla duodeni major (papil van Vater). In deze papil komen de ductus choledochus en de ductus pancreaticus gezamenlijk uit via één afvoergang in het duodenum. Als een galsteen in die gemeenschappelijke afvoergang vastzit, kan er geen pancreassap én geen gal meer in het duodenum komen. Het pancreassap en het gal wordt gestuwd, waardoor de pancreas kan gaan ontsteken (= pancreatitis). In het bovenste gedeelte van de plica longitudinalis duodeni kun je soms een papilla duodeni minor vinden. Deze voert alleen alvleessap aan vanuit de ductus pancreatus accessorius.

De pancreas is een langgerekt orgaan en is gelegen tegen de achterwand van de buikwand. De pancreas bestaat uit verschillende delen:

• caput pancreatis (kop): ligt ingeklemd in de C-bocht van het duodenum.

• cauda pancreatis (staart): reikt vaak tot de hilus (=indeuking) van de milt

• collum pancreatis (nek)

• corpus pancreatis (lichaam)

De pancreas heeft de vorm van een uitgerekte driehoek. Het bestaat uit de facies anterior, facies posterior en facies inferior. Daarnaast zijn de margo inferior, superior en anterior aan te wijzen. De margo anterior ligt op dezelfde lijn als de aanhechting van het mesocolon transversum. Aan de achterkant van de pancreas ligt het ductus choledochus.

Dunne darm

Plooien in het jejunum en ileum heten plicae circulares, ook wel plooien van Kerckring genoemd. Deze gaan niet weg als je de darmwand uitrekt. Op de plooien liggen villi intestinales. Noduli lymphoidei aggregati (plaques van Peyer) zijn in de lengterichting gelegen, ovale structuren, die in de wand tegenover de aanhechting van het mesenterium in het laatste deel van het ileum liggen. Hun aantal neemt bij de iliocoecale overgang toe. Er is geen abrupte overgang tussen jejunum en ileum. Het jejunum gaat geleidelijk aan over in het ileum.

Verschillen tussen het jejunum en het illeum zijn in de onderstaande tabel weergeven.

Dikke darm (colon)

De dikke darm bestaat uit verschillende delen:

• Appendix vermiforis = wormvormig aanhangsel

• Caecum = stuk van de dikke darm waarin het ileum uitmond. Hier bevindt zich ook de ileocecale overgang.

• Colon ascendens

• Colon transversum

• Colon descendens

• Colon sigmoideum

De diameter van de dikke darm is niet overal even groot. Distaal is de diameter groter dan proximaal. Het caecum heeft een grote diameter. De flexura coli dextra is de rechterbuiging van de dikke darm, waarna het colon ascendens overgaat in het colon transversum. Het heeft als alternatieve naam flexura coli hepatica, omdat deze bocht onder je lever loopt. De flexura coli sinistra is de linkerbuiging van de dikke darm, waarna het colon transversum overgaat in het colon descendens. De bocht bevindt zich onder de milt. De alternatieve naam van de linkerbocht is dan ook flexura coli splenica.

De colononderdelen hebben drie typische uitwendige kenmerken:

• Haustra coli: de bolvormige zakken, plooien. Deze verdwijnen bij het rekken van de darm.

• Teniae coli: de drie longitudinale spierbundels die samen komen bij de aanhechting van de appendix vermiformis. Deze spierbundels zijn korter dan de lengte van de dikke darm. De dikke darm wordt daardoor een beetje samengetrokken, waardoor de bovengenoemde plooien (haustra) ontstaan.

• Appendices omentales: vetuitstulpingen die verspreid zijn over het darmoppervlak aan de buitenkant.

In de darm liggen:

• papilla ilealis met hun ostium ileale (ileocaecale overgang). In vivo is dit een echte papil. Onder het ostium ligt het nauwe ostrium appendices vermiformis.

• Distaler van het lichaam kun je halvemaanvormige plooien (plicae semilunares) zien die bij het rekken van de dikke darm verdwijnen.

Practicum 3: Ligging van de buikorganen

Pariëtaal peritoneum voelt glad aan en bekleedt de voorste buikwand. Het omentum majus hangt vanaf de maag als een vetschort over de buik en bekkenholte en is aan de achterkant vergroeid met het colon transversum. Het colon transversum en het mesocolon transversum verdelen de buikholte in een supracolisch (voorboven) en infracolisch (achteronder) gedeelte.

Supracolisch deel

De spleetvormige ruimte tussen de bovenkant van de leverkwabben en de onderkant van het diafragma heet het recessus subphrenicus. De plooi die vanaf de onderkant van het diafragma en de voorste buikwand naar de voorkant en bovenkant van de lever loopt, heet het ligamentum falciforme. De vrije onderrand van dit ligament heeft een ronde structuur en loopt vanaf de navel tussen de leverkwabben door (ligamentum teres hepatis). Als je het ligamentum falciforme volgt in de recessus subphrenicus voel je de achterkant van het ligamentum coronarium hepatis. Hier gaat het pariëtaal peritoneum over in het visceraal peritoneum. Het gedeelte van de lever zonder peritoneum heet area nuda.

De vesica fellea (galblaas) komt een stukje onder de lever uit. Hij ligt posterior. Het is zeven tot tien centimeter lang en voelt zacht aan. De fundus gastricus is het bovenste, ronde deel van de maag en past ongeveer in de linker diafragmakoepel. De oesophagus komt aan de rechterkant onder de fundus in de maag terecht. De pylorus van de maag (voelt als een verdikking) vormt de overgang tussen maag en duodenum. Het is een erg dikke en stevige kringspier.

Het omentum minus is een dubbelplooi vanaf de porta hepatis naar de curvatura minor en het pars superior duodeni. Het is dun en doorschijnend en wordt op zijn plaats gehouden door het ligamentum hepatogastricum omenti minoris (van lever naar maag) en het smallere, dikkere ligamentum hepatoduodenale (van lever naar duodenum). In dit ligament zijn drie structuren te onderscheiden. De ligging van de drie structuren in het omentum minus is te onthouden met het ezelsbruggetje: Dr. Alva

d r = ductus choledochus rechts, a l = arteria hepatica links, v a = vene achter (=vena porta)

Bursa omentalis

Het foramen epiploicum (of foramen omentale of foramen van Winslow) is een opening achter het ligamentum hepatoduodenale die de eigenlijke peritoneaalholte verbindt met de bursa omentale. De recessus hepatorenalis ligt tussen de voorkant van de rechternier en de onder-achterkant van de rechter leverlob. De bursa omentale vind je door een hand in de recessus hepatorenalis te steken en je vingers door het foramen epiploicum te steken. Het bursa omentale is een nauwe holte tussen de maag, omentum minus en pancreas. Het recessus superior is een nauwe voortzetting van en boven de bursa omentale en loopt tussen de vena cava inferior en de slokdarm. De pancreas is gelegen in de achterwand van de bursa omentale.

De curvata major is ook met dubbelbladen van het peritoneum met omringende structuren verbonden. Vanuit de fundus van de maag loopt het ligamentum gastrophrenicum naar het diafragma (middenrif). Dit ligament loopt continu met het ligamentum gastrosplenicum (of ligamentum gastrolienale) tussen de curvatura major van de maag en de milt en vervolgens met het ligamentum gastrocolicum, dat tussen de maag en het colon transversum loopt. Al deze ligamenten van de maag zijn ontstaan uit het mesogastricum dorsale.

Infracolische deel

Onder het omentum majus liggen de kronkels van de dunne darm centraal. De dikke darm ligt als het ware om de dunne darm heen. Als je de dunne darm vastpakt en heen en weer beweegt, worden het mesenterium en de radix mesenterii zichtbaar. De radix mesenterii bevestigt het mesenterium aan de achterste buikwand. De radix mesenterii loopt in een schuine lijn vanaf de flexura duodeno jejunalis (overgang duodenumum naar dunne darm) naar de ileocaecale overgang.

Het divertikel van Meckel is een restant van de embryonale ductus omphalo-entericus, wat niet iedereen meer heeft.

Het caecum (blinde darm) en de appendix vermiformis (wormvormig aanhangsel) liggen in het fossa iliaca dextra. De appendix vermiformis is met het caecum verbonden en heeft een eigen ophangband, het mesoappendix. Achter het caecum ligt een holte genaamd recessus retrocaecalis.

Het colon ascendens is tot aan de flexura coli dextra onbeweeglijk verbonden met de achterste buikwand, met aan de rechterkant de sulcus paracolicus dexter. Het colon transversum loopt van de flexura coli dextra tot het flexura coli sinistra (de twee bochten van de dikke darm). De linkerbocht ligt hoger dan de rechterbocht. Het colon transversum is vrij beweeglijk door zijn mesocolon transversum. Het colon descendens loopt vanaf het flexura coli sinistra naar beneden en is onbeweeglijk verbonden met de achterste buikwand. Aan de laterale zijde ervan ligt de sulcus paracolicus sinister.

Vervolgens komen we in het colon sigmoideum. Deze heeft een S-vorm en een mesocolon sigmoideum. Soms zie je links van de hechtingslijn van het mesosigmoideum aan de achterste buikwand een kleine recessus, genaamd recessus intersigmoideus. In de kleine bekken gaat het colon sigmoideum over in het rectum. Het rectum ligt retroperitoneaal tegen de voorkant van het sacrum ter hoogte van de derde sacraalwervel.

Wanneer je de lissen van de dunne darm naar links trekt, zie je een driehoekig gebied aan de achterste buikwand. Links ligt het radix mesenterii, rechts ligt het colon ascendens en boven het radix mesocoloni transversi. Tijdens de embryonale ontwikkeling is hier het colon ascendens secundair retroperitoneaal komen te liggen. Dit heet de verklevingsfascie.

Als je de lissen naar rechts trekt, zie je een vierhoek. Hier ligt de radix mesenterii rechts, het radix mesocoli transversi boven, het colon descendens links en het radix mesocoli sigmoidei onder. Hier is het mesocolon descendens tijdens de embryonale ontwikkeling vergroeid met de achterste buikwand. Langs de radix mesocoli transversi kun je het pars descendens duodeni, caput pancreatis, de onderrand van het corpus pancreatis en de voorkant van de onderpool van de nier voelen. De radix loopt van rechts onder naar links boven. Het mesocolon transversum scheidt de bursa omentalis van de rest van de peritoneale holte.

Mannelijk bekken: het pariëtale peritoneum van de voorste buikwand gaat over de top (apex) en de bovenachterwand van het corpus vesicae urinarae. Vervolgens gaat het de bekken in en komt langs de voorwand van het bovenste 2/3 deel van het rectum weer omhoog. De diepe peritoneale nis die hierdoor ontstaat, heet excavatio rectovasicalis en vormt bij de man de laagste punt van de buikholte. In de nis liggen de lissen van de dunne darm en het colon sigmoideum. Een peritoneale plooi met de ureter loopt van boven naar vooronder naar de bovenzijhoek van de fundus vesicae urinariae.

Vrouwelijk bekken: Het pariëtale peritoneum gaat van de fundus vesicae urinarae naar de uterus ter hoogte van de overgang van corpus uteri naar cervix uteri. Het pariëtale peritoneum bekleedt de facies vesicalis (anterior), de fundus en de facies intestinalis (posterior) van de uterus tot het dak van de fornix vaginae. Het steekt dan over naar de voorwand van het bovenste deel 2/3 deel van het rectum. Er ontstaan twee holtes: excavatio vesico-uterina en excavatio recto-uterina (cavum Douglasi). Aan beide kanten van de uterus ligt een ligament dat loopt van de zijkant van uterus naar de bekkenwand (ligamentum latum uteri). In de vrije boven(voor)rand van dit ligament ligt het ronde tuba uterina, dat zich lateraal verwijdt tot de ampulla tubae. Deze ligt vrij in de buikholte en eindigt in een trompetachtige opening (infundibulum) met rafelige randen, genaamd fimbriae tubae (eileider). Het ovarium (baarmoeder) ligt achter de eileider. Zie Moore bladzijde 344 tabel 3.3.

Benaderingsmogelijkheden pancreas

Om bij de pancreas te komen, dient men een toegang tot het bursa omentalis te maken. De pancreas ligt hier namelijk in de achterwand. Hiervoor zijn drie mogelijkheden. Je kunt een snede maken in het omentum minus. Dit is echter maar een kleine opening tot het bursa omentalis. Een andere manier is het ligamentum gastrocolicum in te snijden, zodat de maag opgetild kan worden. De derde mogelijkheid is het klieven van het mesocolon transversum.

Antwoorden zelfstudie 3

De tractus digestivus heeft vier hoofdfuncties namelijk:

• Digestie (vertering)

• Absorptie (opnemen)

• Secretie (afscheiding)

• Motiliteit (peristaltische bewegingen)

In de mondholte liggen speekselklieren. Er zijn drie grote speekselklieren zijn. De eerste is de glandula poratis. De afvoergang van deze klier mondt uit in een papil tegenover de bovenste tweede molaar. De tweede grote klier is de glandula submandibularis. De afvoergang van deze klier mondt uit in een papil aan weerszijden van het frenulum. De derde grote speekselklier is de glandula sublingualis. Deze klier heeft vele afvoergangen die uitmonden onder de tong.

Speeksel heeft verschillende functies. De functies zijn:

• Bevochtigen mondslijmvliezen

• Smering van het voedsel, zodat het gemakkelijk door de oesophagus getransporteerd kan worden.

• Eerste vertering van het voedsel door aanwezige amylases en lipases.

• Mondspoeling. Door het speeksel wordt de mond gereinigd.

• Gebitsbescherming

• Oplosmiddel voor smaakstoffen zodat smaak mogelijk wordt.

• Bescherming doordat het speeksel bactericide substanties bevat.

De slokdarm heeft van boven naar beneden vier vernauwingen. De eerste is de UES (upper esophagal sfincter). De laatste is de LES (lower esophagal sfincter). Daartussen zitten twee vernauwingen die worden veroorzaakt door de linker hoofdbronchus en de aortaboog.

De druk in de thorax is lager dan in de maag. Hierdoor heeft de slokdarm een aanzuigende werking. Wanneer de LES niet goed werkt, zuigt de slokdarm maagzuur vanuit de maag aan. Dit zorgt voor refluxklachten.

De maag ontstaat uit het endoderm. Het heeft een J-vorm. De maag bestaat uit vier delen: het pars cardica, fundus gastricus, corpus gastricus en pars pylorica. De overgang van slokdarm naar maag wordt gekarakteriseerd door de de incisura cardiaca. De LES is niet zichtbaar. De overgang van maag naar duodenum wordt gekarakteriseerd door de pylorus.

De hoofdfuncties van de maag zijn vertering, bescherming tegen bacteriën en denaturatie van eiwitten.

De lever kan worden opgedeeld in een linker en een rechter deel. De anatomische links rechts verdeling wordt veroorzaakt door het ligamentum falciforne. De functionele links recht verhouding wordt gemaakt op basis van de vertakkingen van bloedvaten in de lever.

De porta hepatis, de leverpoort, zit onderaan de lever en fungeert als toegangspoort voor de vena portae (poortader) en arteria hepatica propria (leverslagader), en als afvoerpoort voor de ductus hepatis (gal-afvoerbuis).

De lever heeft verschillende functies. De functies van de lever zijn:

• Katabolisme van heem (zorgt voor stijging bilirubine);

• Koolwaterstof metabolisme (stijging van glucose);

• Ewitsynthese;

• Eiwit katabolisme (vorming ammonia en urea);

• Vet metabolisme (vorming cholesterol en triglyceriden);

• Detoxificatie

• Gal vorming (voor emulgatie van vetten, opslag in galblaas, afgifte na CCK wat voor opening sfincter van Oddi opent).

• Opslag van glycogeen, vitaminen en metalen.

Het galafvoersysteem bestaat uit een galgangen gelegen in de lever, de intrahepatische galgangen, vanwaar het in ofwel de rechter ductus hepaticus ofwel de linker ductus hepaticus stroomt. Deze twee ducti komen van de twee grote lever lobben. De twee ducti verenigen zich tot de ductus hepaticus. Deze loopt richting het duodenum, met aan het eind een aansluiting van de ductus cysticus die naar de galblaas leidt. Na deze aansluiting heet deze afvoerbuis de ductus choledochus en voert naar het duodenum waar het uitmond in de papil van Vater. Dit is te verklaren omdat zowel de lever als de galblaas ontstaat uit een uitstulping van de darmen en hierdoor een gezamenlijke ductus hebben.

Tussen de darm en lever bestaat een kringloop. Deze kringloop wordt de enterohepatische kringloop genoemd. Hiermee wordt bedoeld dat de uitgescheiden stoffen via gal door de lever in de darm worden geresorbeerd. Via bloedvaten komen deze stoffen weer terug in de lever.

De pancreas ligt achter de maag met zijn kop in de C van het duodenum. De ductus pancreaticus in de pancreas begint in de staart en loopt door naar het caput pancreatis. Zowel de ductus pancreaticus als de ductus choledoches monden via de papil van Vater (papilla duodeni major) gezamenlijk uit in het duodenum (in de pars descendens duodeni). Rond de papil van Vater bevindt zich een sfincter (sfincter van Oddi). Dit is een kringspier die de hoeveelheid van de afgifte van gal en pancreassappen regelt en zorgt er bovendien voor dat gal, geproduceerd in de lever, de galblaas ingaat voor opslag. Net boven de papil van Vater bevindt zich de papilla duodeni minor, waar de ductus pancreaticus accesorius in uitmondt.

De dunne darm bestaat uit het duodenum, het jejunum en het ileum. In het duodenum monden de ductus choledochus en de ductus pancreaticus uit. Ook de ductus pancreaticus accessorius mondt hier uit, indien deze aanwezig is. Het dorsaal mesenterium ontstaat uit het mesoderm. Door de laterale kromming van het embryo wordt de oerdarm in het embryo opgenomen. Het laterale plaat mesoderm komt vervolgens om de oerdarm heen te liggen. Verschillen tussen het jejunum en het ileum zijn weergeven in onderstaande tabel:

De dikke darm bestaat uit de appendix vermiformis, het ceacum, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum, rectum en het canalis analis. De dikke darm wordt gekenmerkt door teniae coli, haustra en vetaanhangsels die apendices epiploicae worden genoemd. De colon stuwt het voedsel voort door één tot drie keer per dag massaal samen te trekken vanuit het pars ascendens.

Antwoorden zelfstudie 4

De meeste bovenbuikstructuren (maag, lever, galblaas en pancreas) ontstaan uit het endoderm. De ontwikkeling van de bovenbuik-structuren kan men beschrijven via de maagdraaiingen:

• eerste maagdraaiing: de maag draait 90 graden om een longitudinale as.

  • De linkerkant wordt ventraal en de rechterkant wordt dorsaal.

  • De lever komt rechts te liggen.

  • De milt komt links te liggen.

  • De pancreas komt (secundair) retroperitonaal te liggen.

  • De bursa omentalis ontstaat achter de maag en het omentum minus.

• tweede maagdraaiing: draaiing om de sagittale as:

  • De maag krijgt een liggende positie

De buikholte kun je enerzijds verdelen in negen regio's door middel van de midclaviculaire vlakken en de subcostale en transtuberculaire vlakken. Anderzijds kun je de buikholte verdelen in vier regio's via het transumbicale vlak en het mediane vlak. In werkgroep 3 staat dit verder uitgelegd.

De peritoneale holte kun je onderverdelen in de greater sac en de lesser sac ofwel de bursa omentalis. De bursa omentalis is weer te verdelen in een superior recess, dat gaat tot aan het diafragma, en een inferior recess ,dat ligt tussen de delen van het omentum majus. De pancreas ligt in de achterwand van de bursa omentalis (lesser sac).

De mesocolon transversum en het colon transversum verdelen de peritoneale holte in een supracolisch compartiment en een infracolisch compartiment. Het supracolische compartiment bevat de maag, lever en milt. Het infracolische compartiment is op te delen in een rechter infracolische en een linker infracolische ruimte.

Depancreas bevindt zich in de wand achter de bursa omentalis. Om de pancreas operatief te benaderen zouden het omentum minus of het ligamentum gastrocolica ingesneden moeten worden.

De vena porta vervoert bloed uit de maag, dikke en dunne darm, pancreas, milt en galblaas naar de lever. Wanneer de poortader wordt geblokkeerd stijgt de bloeddruk in de vena porta. Deze bloeddruk heet portale hypertensie. Het bloed kan niet via de vena porta naar de aders in het lichaam en zoekt daarom naar andere mogelijkheden:

• het bloed gaat naar de venen van het onderste deel van de slokdarm. Vanuit de slokdarm gaat het bloed naar de bovenste holle ader. Doordat er een grote hoeveelheid bloed door die aderen stroomt, verwijden ze en kunnen bloedingen ontstaan. Bloedingen aan de slokdarm zijn ernstig, zelfs dodelijk.

• het bloed gaat naar venen rond het rectum. Vanaf daar gaat het bloed de onderste holle ader in. Ook deze venen verwijden zich door de grote hoeveelheid bloed.

• het bloed gaat naar vaten in de buikwand (venen paraumbicalis) via het ligamentum teres hepatis. Ook hier verwijden de vaten zich. Het lijkt alsof er allemaal kronkelende slangen uit de navel komen. Dit heet caput medusa. 

Werkgroep 4

Bouw van de tractus digestivus

• Slokdarm: de oesophagus loopt achter de trachea (luchtpijp) vanaf de pharynx (mondholte) tot aan de maag. Van boven naar beneden zijn er vier vernauwingen in de slokdarm waar te nemen die zijn veroorzaakt door omliggende structuren: de vernauwing bij het knooppunt met de pharynx, de vernauwing door de aortaboog, de vernauwing door de linkerhoofdbronchus en het diafragma. Al deze structuren lopen over of langs de slokdarm en drukken deze daarom een beetje in elkaar. Deze drukpunten zijn dan ook de plekken waar voedsel het vaakst vast blijft zitten. De binnenste laag van de slokdarm bestaat uit meerlagig niet verhoornd plaveiselcelepitheel. Vervolgens is er een binnenste laag met circulaire spieren en een buitenste laag met longitudinale spieren.

• Maag: de maag is J-vormig en is erg plastisch. De J-vorm onstaat door de curvata minor en de curvata major. De maag bestaat uit vier delen: het pars cardiaca, het fundus gastricus, het corpus gastricum en het pars pylorica. In de curvata minor is een inkeping te vinden. Deze inkeping wordt de incisura angularis genoemd en markeert de overgang naar het pars pylorica. Het pars pylorica zelf kan ook worden onderverdeeld in delen: het antrum en de pylorus. De maag is van binnen naar buiten opgebouwd uit slijmvlies, bindweefsel en vervolgens de spierlaag. De spierlaag bestaat uit de binnenste circulaire spierlaag, de longitudinale spierlaag en de buitenste fibrae obliquae. Deze spierlaag help mee met de maag-slokdarm afsluiting. De fundus van de maag staat heeft een bepaalde hoek ten opzichte van de slokdarm. Als deze hoek klein is, en de fundus dus een beetje tegen het onderste deel van de slokdarm drukt, zorgt dit voor extra afsluiting. Naast de LES en het diafragma zorgt dus ook de fundus van de maag voor afsluiting van de slokdarm.

• Lever: de lever kan door het ligamentum falciforme worden ingedeeld in een anatomisch linker- en rechterdeel. Op basis van de vertakkingen van bloedvaten kan de lever worden opgedeeld in acht segmenten. Op basis van deze vertakkingen kan een andere links-rechtsverdeling worden gemaakt. De porta hepatis, de leverpoort, zit onderaan de lever en fungeert als toegangspoort voor de vena portae, de arteria hepatica propria en als afvoergang voor de ductus hepatis. Deze drie structuren lopen dus door de leverpoort.

• Galblaas: gal wordt geproduceerd in de lever. Via kleine galgangen in de lever komt het geproduceerde gal in de rechter/linker ductus hepaticus terecht. Deze twee grotere galgangen verenigen zich tot de ductus hepaticus. Deze loopt vanaf de lever richting het duodenum. De ductus cysticus vormt de aansluiting tot de galblaas. De ductus cysticus en de ductus hepaticus komen op een bepaald punt samen. Het laatste stuk galgang vanaf het samenkomen van deze twee galgangen wordt de ductus choledochus genoemd. Deze galgang mondt uit in de papil van Vater. In de ductus choledochus zitten kringspiertjes. Wanneer er geen gal nodig is in het duodenum, trekken deze spiertjes zich samen zodat gal omhoog geperst wordt richting de galblaas. Hierin wordt het gal vervolgens opgeslagen tot het voor digestie weer nodig is in het duodenum.

• Pancreas: de pancreas is een langgerekt orgaan dat retroperitoneaal (in de ruimte achter het buikvlies), achter de maag, tegen de achterste buikwand aan ligt. De pancreas is secundair retroperitoneal, wat betekent dat het orgaan eerst wél intraperitoneaal lag. Het brede caput pancreatis ligt in de C-vorm van het duodenum (rechts). Het cauda pancreatis reikt tot aan de milt (links). Het collum pancreatis en het corpus pancreatis liggen daartussen. De ductus pancreaticus van de pancreas begint in de staart en loopt door naar het caput pancreatis. Zowel de ductus pancreaticus als de ductus choledoches monden via de papil van Vater (papilla duodeni major) gezamenlijk, als één afvoergang, uit in het duodenum (in de pars descendens duodeni). Rond de papil van Vater bevindt zich een sfincter (sfincter van Oddi). Dit is een kringspier die de hoeveelheid van de afgifte van gal en pancreassappen regelt. Net boven de papil van Vater bevindt zich de papilla duodeni minor, waar de ductus pancreaticus accesorius in uitmondt. Een galsteen kan de papil van Vater blokkeren, waardoor ophoping van pancreassappen en gal plaatsvindt. Deze sappen kunnen teruggeduwd worden richting de ductus pancreatis, waardoor pancreatitis (alvleesklierontsteking) kan ontstaan.

• Speekselklieren: de meeste speekselklieren zijn kleine klieren, die zich bevinden in het submucosa of mucosa van de epitheelcellen die de tong, het gehemelte, de wangen en de lippen bekleden. Er zijn drie grote speekselklieren: de glandula parotis, glandula submandibularis en de glandula sublingualis. De macroscopische kenmerken zijn in onderstaande tabel weergeven:

• Dunne darm: de dunne darm is het langste deel van het gastro-intestinale systeem (6-7 meter) en bestaat uit het duodenum (twaalfvingerige darm), het jejenum en het ileum. Het duodenum is het wijdste stukje dunne darm en is ongeveer 25 cm (twaalf vingers) lang. Behalve het begin van het duodenum, ligt het duodenum retroperitoneaal. Het duodenum heeft een C-vorm en kan verdeeld worden in verschillende onderdelen. Het superior part: loopt van opening in pylorus tot de nek van de galblaas. Het descending part loopt van de nek van de galblaas tot de hoogte van wervel LIII. Dit deel bevat de major duodenal papilla (papil van Vater). Het inferior part: op hoogte van wervel LIII. Het ascending part: eindigt bij de flexura duodenojejunal. Het jejunum omvat ongeveer 2/5 van de totale dunne darmlengte. De binnenlaag van het jejunum wordt gekenmerkt door prominente vouwingen (plicae circulares). Het ileum omvat de overige 3/5 lengte van de dunne darm. De wand van de jejunum is dikker dan het ilieum. Ook is de diameter groter. Er zijn meer plicae circularis en villi aanwezig. Daarnaast is er minder aanhechting van vet en is er een uitgebreider vatennetwerk.

• Dikke darm: de dikke darm loopt van het distale eind van het ileum naar de anus. De dikke darm is ongeveer 1,5 meter lang. De dikke darm bestaat uit caecum met appendix, ascending colon, transverse colon, descending colon, sigmoid colon, rectum en het anale kanaal. De buigingen tussen de ascending colon en de transverse colon heeft de right colic flexure (of hepatic fluxure, nabij de lever) en de buiging tussen het transverse colon en het descending colon heet left colic flexure (of splenic fluxure, nabij de milt). De caecum, de appendix, de transverse colon en sigmoid colon liggen intraperitoneaal. De dikke darm heeft een aantal specifieke kenmerken. De dikke darm bevat appendices omentalis. Dit zijn met peritoneum omgeven ophopingen van vet. De dikke darm bevat longitudinale spieren die niet overal even dik zijn.

Er is sprake van drie bundels waar deze spieren het meest geconcentreerd zijn: de teniae coli. Omdat de spieren in de dikke darm eigenlijk te kort zijn voor de lengte van de darm vouwt de darm zicht als ware op, waarbij haustra ontstaan. Dit zijn zakvormige uitstulpingen.

Functies van de delen van de tractus digestivus

• Slokdarm: vormt de aansluiting van de pharynx op de maag. Het doet dienst als stortgat voor voedsel. Qua vertering gebeurt er eigenlijk niks.

• Maag: de hoofdfunctie van de maag is vertering. Daarnaast maakt het intrinsic factor (IF) dat aan vitamine B₁₂ bindt, zodat het in het terminale ileum (eind van het ileum) opgenomen kan worden en in de lever kan worden opgeslagen. De maag produceert onder andere maagzuur.

• Lever: de lever heeft veel verschillende functies.

  • Katabolisme van heem (zorgt voor stijging bilirubine);

  • Koolwaterstofmetabolisme (stijging van glucose);

  • Eiwitsynthese;

  • Eiwitkatabolisme (vorming ammonia en urea);

  • Vetmetabolisme (vorming cholesterol en triglyceriden);

  • Detoxificatie

  • Galvorming

  • Opslag van glycogeen, vitaminen en mineralen.

• Galblaas: opslag van gal gemaakt door de lever

• Pancreas: de pancreas bevat zowel exocriene als endocriene klieren. De exocriene cellen produceren de enzymen die nodig zijn bij de vertering. Pancreassap bestaat o.a. uit HCO3^- (een base: bewerkstelligt neutralisatie van het maagzuur in het duodenum), protease (trypsine: eiwitvertering), lipase (vetvertering) en amylase (vertering van suikers). Deze (nog inactieve) spijsverteringsenzymen werken in op de voedingsstoffen in het duodenum, zodat deze later door de dunne darm kunnen worden opgenomen. De activatie van de pancreas gebeurt door de hormonen secretine (basisch pancreassap) en CCK (enzymen). In de endocriene secretieroute worden in de eilandjes van Langerhans insuline (in β-cellen) en glucagon (in α-cellen) geproduceerd voor de bloedsuikerregulatie.

• Speekselklieren: de speekselklieren produceren speeksel. De dagelijkse speekselproductie is ongeveer 1 tot 1,5 liter. De functies van speeksel zijn:

• Bevochtigen mondslijmvliezen

• Smering van het voedsel, zodat het gemakkelijk door de oesophagus getransporteerd kan worden.

• Eerste vertering van het voedsel door aanwezige amylases en lipases.

• Mondspoeling. Door het speeksel wordt de mond gereinigd.

• Gebitsbescherming

• Oplosmiddel voor smaakstoffen zodat het proeven van smaken mogelijk wordt.

• Bescherming doordat het speeksel bactericide substanties bevat.

• Dunne darm: de belangrijkste functies van de dunne darm zijn de laatste vertering van eiwitten en koolhydraten en opname van voedingsstoffen. Ook wordt de voedselbrij gemixt met de verteringssappen door nonpropulsive contracties. Voortstuwing van de voedselbrij gaat door middel van peristaltieke contracties. Daarnaast heeft de dunne darm ook nog ritmische contracties, die MMCs worden genoemd.

• Dikke darm: de dikke darm heeft vier primaire functies. Als eerste absorbeert het grote hoeveelheden vloeistof en elektrolyten, de ontlasting krijgt hierdoor een veel dikkere vaste consistentie. Is deze functie verstoord, dan krijg je diarree. Ten tweede absorbeert het korte vetzuurketens die ontstaan zijn tijdens het katabolisme van koolhydraten. Ten derde is het een opslagplaats. Als laatste verwijdert de dikke darm zijn inhoud op een gereguleerde en gecontroleerde manier.

Per dag nemen de dunne en dikke darm samen zo’n 8-9 liter aan vocht op. 1,5 tot 2 liter hiervan drink je zelf op. 1 tot 1,5 liter van het totaal is speeksel, 2,5 liter is maagsap en 1,5 liter is pancreassap. In faeces zit zo uiteindelijk nog mar 100 tot 150 mililiter vocht. Dagelijks plas je zo’n 1,5 tot 2 liter.

Het missen van een van de delen van de tractus digestivus

Als de slokdarm om wat voor reden dan ook verwijderd moet worden, levert dat geen problemen op voor de spijsvertering. De slokdarm heeft namelijk alleen een transportfunctie. Het brengt het voedsel van de mond naar de maag. Zonder slokdarm is er echter geen verbinding tussen mond en maag. Dit wordt opgelost door middel van een buismaag. De maag wordt omhooggetrokken en vastgemaakt aan het onderste deel van de slokdarm, of wat daar nog van over is.. Van de maag wordt dus een slokdarm gemaakt. De maag behoudt wel al zijn functies en kan dus bijvoorbeeld nog steeds maagzuur aanmaken.

Zonder hulp kun je niet overleven bij verwijdering van de maag.

De maag doseert de doorgifte van de voedselbrij. De pylorus ontspant namelijk wanneer ere en beetje voedsel doorgelaten moet worden naar het duodenum.

Zonder maag zou het voedsel in één keer in de twaalfvingerige darm komen (dumping). De pancreas zou dan heel veel insuline uitscheiden, omdat de glucosespiegel omhoogschiet. Na het eten zou er veel te veel insuline in het bloed zitten, waardoor de glucosespiegel omlaag valt en er een overshoot optreedt. Daarnaast wordt erg geen IF meer geproduceerd, waardoor vitamine B12 niet meer kan worden opgenomen.

De maag doodt verder bacteriën. Veel bacteriën kunnen niet tegen het zure milieu van de maag. Zonder maag ben je dus vatbaarder voor bacteriële infecties.

Wanneer de lever wordt verwijderd uit het lichaam, kan de homeostase niet in stand worden gehouden. Zo zou er geen galprodcutie meer zijn, zou de suikerspiegel niet meer gereguleerd kunnen worden, zou een gebrek aan vitaminen en metalen ontstaan, etc. Zonder lever kan je dus niet leven. Het is echter zo dat je tot aan de helft van de lever kunt verwijderen en nog wel door kunt leven. Wordt echter meer van de lever weggehaald, dan kun je niet leven.

De galblaas dient als reservoir voor gal uit de lever. Bij de verwijdering van de galblaas wordt aan de lever een buis gemaakt naar de papillen van Vater. Het gal stroomt zo direct de darmen in. Je kunt dus een galblaas missen.

Het maakt niet uit als één van de speekselklieren gemist wordt. Een speekselklier kan bijvoorbeeld operatief verwijderd worden als er een tumor op zit. Er zijn dan gelukkig nog genoeg speekselklieren over die hun functie kunnen uitoefenen.

Echter bij infecties als de bof, zijn al je speekselklieren aangetast. Als alle klieren un zouden worden weggehaald of als de klieren onvoldoende speeksel produceren, dan ontstaan er wel problemen. Er is dan geen beginnende vertering van koolhydraten door amylase en vertering van vetten door linguaal lipase. Ook wordt het voedsel dan niet meer glad gemaakt, waardoor er slikproblemen kunnen ontstaan. Daarnaast wordt de mond niet meer gereinigd (wat ook een functie is van speeksel), waardoor de kans op gaatjes (cariës) groter wordt. Verder smaakt de voeding die je inneemt nergens naar. De smaakstoffen van het voedsel lossen op in het speeksel, zodat smaakpupillen ze kunnen waarnemen.

De pancreas is een orgaan dat je niet kunt missen. Je kunt geen pancreasverwijdering overleven zonder hulp. De pancreas heeft namelijk een aantal erg belangrijke functies:

• Vetabsorptie: de pancreas maakt enzymen die vetten afbreken. Pas nadat het vet is afgebroken door pancreassap kan de dunne darm het opnemen. Geen vetopname heet vetmalabsorptie, dat verminderde calorieopname tot gevolg heeft. De vetten zitten dan in je ontlasting, waardoor je steatorroe (vettige diarree) krijgt. Als oplossing hiervoor slikken mensen zonder pancreas capsules met alvleesenzymen.

• Vetoplosbare vitamines (A,D en K) worden opgenomen met behulp van vetten. Deze worden ten gevolge van vetmalabsorptie ook niet opgenomen. Vitamine A speelt een belangrijke rol bij de werking van je ogen. Zonder vitamine A kun je nachtblindheid hebben. Vitamine D is belangrijk voor de botopbouw en vitamine K zorgt voor de aanmaak van bloedstollingsfacoren.

• Regulatie bloedsuikerspiegel. Insuline, geproduceerd in de pancreas, regelt vooral de bloedsuikerspiegel.

De dunne darm is een belangrijk orgaan. Je kunt hem niet helemaal missen, maar zolang er één tot anderhalve meter overblijft, werkt de dunne darm nog naar behoren. De dunne darm neemt vetten, koolhydraten en eiwitten op.

Zonder dikke darm kun je wel in leven blijven. Het colon heeft namelijk maar een

beperkte functie (het opnemen van water en natriumionen). Bijvoorbeeld door de ziekte

van Crohn kun je (een deel van) de dikke darm missen. Patiënten krijgen een

ileostoma als vervanger voor de dikke darm. Doordat vochtverlies en zoutverlies sneller

voorkomt, kunnen deze mensen snel uitdrogen. Mensen zonder dikke darm

moeten dan ook meer drinken en meer zouten eten dan een ‘’normaal’’ mens.

Meet the expert 1

Vragen tijdens MTE

Bursa omentalis

De bursa omentalis ligt achter de maag en achter het omentum minus. Het foramen omentale is een nauw gat dat de natuurlijke weg is naar de bursa omentalis. In theorie is het wellicht bruikbaar om de pancreas te bereiken, maar in de praktijk is dit gat veel te nauw. De meest gebruikte manier om bij de pancreas te komen is door het ligamentum gastrocolicum in te snijden, zodat de maag opgetild kan worden. Hierdoor komt de bursa omentalis en dus de pancreas vrij te liggen.

Het is gevaarlijk om via het mesocolum transversum de pancreas te willen bereiken, omdat je dan door het ligamentum gastrosplenicum moet, waar belangrijke bloedvaten doorheen lopen.

Het bursa omentalis wordt begrensd door de volgende structuren: lig. spleno renalis, lig. gastrocolicum en het mesocolon transversum.

Vena portae

Bloedvoorziening tractus digestivus
De aorta vertakt zich op drie verschillende manieren:

1. Visceraal ongepaard. Vertakkingen in ventrale richting en leiden naar de organen van de tractus digestivus en de milt.

2. Visceraal gepaard. Vertakkingen naar beide zijkanten en leiden naar de bijnieren, nieren en geslachtsklieren.

3. Pariëtaal (overwegend) gepaard. Vertakken in de dorsale richting en voorzien de buikwand en het diafragma van bloed.

Zie afbeelding 1

Er zijn drie viscerale ongepaarde vertakking van de aorta. Op basis van deze vertakkingen wordt de embryonale verdeling in voordarm, middendarm en einddarm gemaakt. De drie vertakkingen zijn:

1. Trunctus coeliacus (voordarm en milt)

2. A. Mesenterica superior (middendarm)

3. A. Mesenterica inferior (einddarm)

Speciaal aan de vascularisatie van de tractus digestivus is dat de venen beginnen in een vasculair bed en in de lever ook in een vasculair bed eindigen.

Langs de vaten van de tractus digestivus lopen lymfevaten en lymfeklieren. Deze verzamelen zich uiteindelijk in de ductus thoraticus en monden vanaf daar uit in de bloedbaan.

Bloedvoorziening lever

Via de poortader komt het bloed afkomstig van de meeste organen van de tractus digestivus in de lever terecht. Dit is nuttig omdat de lever dan gelijk zijn ontgiftende werking kan uitoefenen, zonder dat de toxische stoffen in het bloed eerst lang andere organen zijn gevoerd en daar schade hebben kunnen aanrichten. Daarnaast kan de lever direct zijn functie uitoefenen op het voedselrijke bloed.

Ook de venen vanuit de milt komen via de poortader eerst in de lever terecht. De milt zorgt voor de afbraak van rode bloedcellen. Ongeconjugeerd bilirubine wordt in de lever geconjugeerd en vervolgens uitgescheiden via gal. Bilirubine zorgt ervoor dat gal donker kleurt en dus ook de ontlasting donker is. Bilirubine is een schadelijke stof voor het lichaam en via de lever wordt dat dus via een veilige manier afgevoerd.

Het is nuttig dat het bilirubine gelijk naar de lever wordt vervoerd, omdat deze stof dan snel kan worden uitgescheiden. Dit is van belang, omdat dit een schadelijk stof is.

Ook de pancreas is via de vena portae direct met de lever verbonden. Dit is nuttig omdat het uitgescheiden insuline en glucagon dan direct in de lever terecht komt en hier gelijk effect heeft.

Als er sprake is van portale hypertensie is de bloeddruk in de vena portae gestegen. Hierdoor is het voor het bloed moeilijker om via de lever naar het hart te stromen. Het ondergaat meer wrijving. Er zijn meerdere andere routes voor het bloed om toch het hart te bereiken. Deze sluiproutes van het bloed worden anastomosen genoemd. De drie uitwegen van de venae portae zijn:

1. De porta cavale anastomose. Dit is een verbinding tussen de v. portae en de v. cava. De slokdarm is rijk aan venen in en om de wand. Via deze venen kan uitwisseling tussen bloed uit de v. portae en de v. cava plaatsvinden. Het bloed komt via de venae azygos in de vena cava superior. Door de portale hypertensie neemt de hoeveelheid bloed in de venen van de slokdarm toe. Dit leidt tot verwijding van de vaten (spataderen). Er is echter ook een vergrootte kans dat een vene stuk gaat. De slokdarm vormt de belangrijkste sluiproute.

2. Netwerk bij canalis analis waar de vena portae in verbinding staat met de vena cava inferior. Ook deze venen hebben meer bloed te verdragen, wat kan leiden tot bloedingen.

3. Vena para-umbilicales. Via deze venen is het portale systeem verbonden met het buikwandsysteem. Hierdoor kunnen deze bloedvaten zichtbaar worden. Dit verschijnsel wordt caput medusa genoemd.

De belangrijkste oorzaken van portale hypertensie zijn levercirrose, pooradertrombose of een tumor in de vena porta. Doordat het bloed andere routes gaat doorlopen, wordt de ontgiftende functie van de lever niet gelijk toegepast. Er is dus grotere kans dat er schade ontstaat door toxische stoffen, aangezien deze niet meer door de lever uit het bloed verwijderd worden.

Omentum minus
Het ventrale meso vormt het omentum minus en het ligamentum falciforme.

Belangrijkste punten uit Larsen, Human Embryology:

Ontwikkeling pancreas

De meeste organen uit het tractus digestivus ontwikkelen zich uit het endoderm. De pancreas ontstaat als uitgroei van het toekomstige duodenum. Dit vormt de dorsale pancreasknop. De ventrale pancreaskop ontstaat als een bobbeltje onder de galblaas aan de ductus choledochus (ventrale kant). De pancreas wordt dus dubbel aangelegd. Beide pancreassen hebben een afvoergang. Die van de dorsale pancreas komt uit in het duodenum, die van de ventrale pancreas in de ductus choledochus.

Later in de embryonale ontwikkeling fuseren de twee pancreassen tot één pancreas, doordat de ventrale pancreas door draaiing van de maag naar achter wordt geslingerd. De kop van de pancreas gaat bestaan uit een deel van de dorsale pancreas en de gehele ventrale pancreas. De twee afvoerbuizen van de pancreassen fuseren tot één gezamenlijke buis die samen met de doctus choledochus uitmondt in de papil van Vater in het duodenum. De dorsale pancreas heeft soms ook nog een eigen afvoergang. Deze afvoergang heet ductus pancreatus accessorius en komt uit in de papilla duodeni minor in het duodenum. Sommige mensen hebben dus twee uitgangen voor pancreassappen.

Bij sommige mensen fuseren de afvoergangen in de pancreas niet. Dit heet pancreas divisum. Hierdoor ontstaat een grote druk in de papilla duodeni minor, waardoor deze mensen vaker een pancreatitis krijgen dan mensen met een goed gefuseerde pancreas. Dit komt doordat niet alle pancreassappen gemakkelijk weg kunnen door de kleine afvoergang. Sappen blijven vastzitten in de pancreas en kunnen daar een ontsteking veroorzaken.

Zonder pancreas kun je overleven door inname van insuline en pancreasenzymen. Het is uiterst zeldzaam dat iemand geboren wordt zonder pancreas. Normaal liggen de eilandjes van Langerhans door de pancreas verspreid. Als je een deel van de pancreas mist, kun je wel nog je glucosespiegel handhaven, aangezien je nog eilandjes over hebt.

Een andere mogelijke complicatie is dat één deel van de pancreas voorlangs gaat en één deel achterlangs. Zo wordt er als het ware een ring gelegd om het duodenum: pancreas annulare (anus = ring, anulus = ringetje) Het gevolg hiervan is dat de maag het voedsel niet goed kan afgeven, waardoor deze overvol raakt. Dit leidt tot braken met als secundair gevolg dat het kind niet groeit. Dit laatste komt doordat er minder opname van voedingsstoffen is. De oplossing is een nieuwe verbinding maken tussen de maag en het jejunum.

Ontwikkeling darmen

Tijdens de embryonale ontwikkeling ontwikkelen de darmen zich tot de vormen die ze uiteindelijk hebben. De primitieve darm onstaat doordat door de laterale kromming een deel van de dooierzak in het embryo wordt opgenomen. In de vijfde week heeft het embryo al een craniale tak (cranial limb) die het merendeel van de dunne darm zal vormen, namelijk de distale helft van het duodenum, het hele jejunum en een groot deel van het ileum. De caudale tak (caudal limb) gaat later het distale deel van het ileum vormen en een groot deel van de dikke darm, namelijk caecum, appendix, colon ascendens en het proximale 2/3 deel van het colon transversum. De scheiding tussen craniale en caudale tak wordt gevormd door de superior mesentric artery.

In de zesde tot achtste week groeien de darmen de navelstreng in, omdat ze harder groeien dan de buikholte. Met andere woorden: er is niet genoeg plaats in de buikholte voor alle darmen. Daarom worden de darmen via de navelstreng als het ware naar buiten gestort. Er is sprake van een fysiologische navelbreuk. Tijdens dit proces ondergaan de darmen een draaiing van 90 graden tegen de klok in, waarbij de superior mesentric artery de draaias vormt. In de achtste week bevindt de craniale tak zich aan de rechterkant en de caudale tak zich aan de linkerkant.

Tot de tiende week groeien de organen hard. Op de caudale tak vormt zich een bobbel (cecal bud) dat later het caecum zal vormen. In de tiende week is de buikholte zoveel gegroeid, dat de darmen in de buikholte passen. In de tiende en elfde week bewegen de darmen zich weer de buikholte in. De darmen ondergaan dan nog een draaiing van 180 graden tegen de klok in met weer de superior mesentric artery als draaias. De craniale tak gaat het eerst richting de buikholte, omdat de caudale tak door zijn cecal bud vastzit. De craniale tak gaat meer naar de linkerkant van de buikholte als het de buikholte ingaat.

In de elfde week ligt de colon transversum voor het duodenum en is het duodenum retroperitoneaal gelegen. De caudale structuren zijn rechts gelegen van de craniale structuren. Het jejunum en het ileum drukken het colon ascendens en het colon descendens naar achter. Door deze druk verkleven de meso’s. Het colon ascendens en het colon descendens komen secundair retroperitoneaal te liggen. De meso’s verkleven met de achterwand. Dit heet verklevingsfascie van Toldt. In het verklevingsvlak liggen geen bloedvaten. Het is dus avasculair. Ook het duodenum komt door de druk secundair retroperitoneaal te liggen.

In totaal vindt er een draaiing van 270 graden tegen de klok in plaats. Soms draait het duodenum 90 graden met de klok mee. Bij mensen die dit hebben, komt het duodenum voor de dikke darm te liggen.

In een ander geval is er geen 270 graden draaiing, maar slechts een 90 graden draaiing. In dat geval komt de dikke darm links te liggen, de dunne darm rechts.

Het caecum ligt in de eindpositie rechtsboven. Later daalt het caecum naar rechtsonder.

Wanneer je het bursa omentale wil bereiken, is het geen goed plan om dat via het ligamentum hepatoduodenale te doen. Hier liggen namelijk de vena porta, arteria hepatica en doctus choledochus in. En door deze structuren wil je absoluut niet snijden.

Het mesenterium is een ophangband voor het jejunum en ileum.

Absorptie is de opname van stoffen in het lichaam die van buiten het lichaam komen. Resorptie is de opname van stoffen in het lichaam die al vanuit het lichaam komen.

In de maag treedt bijna geen absorptie van voedingsstoffen op.

In de maag wordt intrinsic factor gemaakt door pariëtale cellen. Deze binden aan vitamine B₁₂ in de maag en worden door de gehele dunne darm geleid. In het terminale ileum worden de intrinsic factor en vitamine B₁₂ opgenomen. In de enterocyt splitsen ze.

De LES in de slokdarm is een interne sfincter (al noem je dat niet zo). De externe sfincter van de slokdarm wordt gevormd door de spierlus in het diafragma. Het anale kanaal heeft wel een interne en externe sfincter (die je ook zo benoemt). Deze beïnvloeden incontinentie (het niet kunnen ophouden van ontlasting).

Voorbereidend college

Slokdarm
In rust zijn de plooien van mucosa in de slokdarm samengetrokken. Slokdarmepitheel is meerlagig, onverhoornd plaveiselcelepitheel. Wanneer epitheelcellen versleten zijn, vallen ze eraf. Kleine cellen met grote kernen vullen zich meer met water naarmate ze zich verder naar het lumen bewegen. De zeer kleine cellen met grote kernen, meer van het lumen af gelegen, geven bovendien ook een duidelijke overgang van epitheel naar bindweefsel aan. Met name desmosomen spelen een belangrijke rol bij de verbinding van de epitheelcellen onderling. Stukjes bindweefsel met bloedvaatjes hebben zich in het epitheel gevormd. Dit vergroot het oppervlak van epitheel met bindweefsel. Hierdoor is er betere uitwisseling van voedingsstoffen en zuurstof met de epitheelcellen mogelijk.

Maag

De maag is geheel bekleed met slijmbekercellen. In het maagmucosa zijn verschillende structuren waar te nemen:

• Groeven (rugae)

• Kleine putjes (pits) die ook met slijmbekercellen zijn bekleed. De putjes vormen de uitmondingen van lange klierbuizen die in de mucosa liggen. Tussen de klierbuisjes liggen hele dunne baantjes bindweefsel die de buisjes van elkaar scheidt. De kliertjes zijn op te delen in drie onderdelen:

  • Bovenkant: (isthmus)hier bevinden zich veel maagzuurproducerende cellen. Deze HCl-cellen worden ook wel pariëtale cellen genoemd.

  • Midden (neck): hier bevinden zich stamcellen, pariëtale cellen en neck slijmbekercellen. De neck slijmbekercellen zijn anders dan de slijmbekercellen die het lumen van de maag bekleden.

  • Onderkant (base): hier bevinden zich pepsinogeenproducerende cellen, die ook wel peptische cellen worden genoemd. Ook bevinden zich hier pariëtale cellen en neck slijmbekercellen.

De maag bevat drie spierlagen, waaronder een laag kringspieren en lengtespieren. In de maag wordt het voedsel zeer goed gekneed, waarvoor die spieren nodig zijn.

Met hematoxyline-eosine (HE) kleuring zie je zure componenten blauw. De kern en eiwitmakende cellen kleuren bijvoorbeeld blauw. Eiwitmakende cellen bevatten veel RNA dat op zijn beurt weer veel zuren bevat. Aminozuren kunnen zuur of basisch zijn. Basische componenten kleuren rood-roze.

Met PAS-kleuring zie je de suikers rood-roze en ijzeraluin (in kernen) blauw-grijs.

De maag ligt vol met slijmbekercellen. De dunne darm bevat weinig slijmbekercellen in vergelijking met de maag. De dunne darm heeft microvilli, gelegen op enterocyten.

Ontwikkeling klierepitheel en klieren

Klieren ontstaan vanuit epitheel. Soms zie je in een epitheellaag gewone epitheelcellen met daartussen een paar kliercellen, zoals bij de darm. Voor dit orgaan kunnen de slijmbekercellen genoeg slijm produceren. Sommige weefsels en organen hebben aan een paar slijmbekercellen of kliercellen niet genoeg. Deze cellen maken alle epitheelcellen tot kliercellen die sap maken. Wanneer er nog meer klieren nodig zijn groeit het epitheel naar binnen uit. In de ruimte in het epitheel (putje) liggen de kliercellen in grote hoeveelheden. Bovenop de putjes ligt gewoon epitheel. Is zelfs dit niet genoeg voor een weefsel, dan vertakt het ontstane kliertje. Zo kunnen hele boomstructuren ontstaan vol met cellen. In die boomstructuren zijn niet alle cellen kliercellen. Een deel van de cellen heeft een afvoerfunctie en functioneert dus als afvoergang. In de pancreas zijn boomvormige vertakkingen zeer talrijk.

Exocriene en endocriene klieren
Klieren die een verbinding hebben met het epitheel (van waaruit ze zijn ontstaan) heten exocriene klieren. Hun producten worden via een afvoergang naar het lumen van het orgaan vervoerd. Klieren die geen verbinding met hun epitheel hebben, geven hun producten af aan de bloedbaan. Die klieren worden endocriene klieren genoemd. Endocriene klieren maken meestal hormonen aan.

Pancreas

De pancreas is een orgaan dat zowel exocriene als endocriene klieren bezit. De endocriene klieren zijn te vinden door de bloedbaan te volgen. De eilandjes van Langerhans liggen namelijk in een kluwen van bloedvaten. Aan de cellen is niet te zien dat ze een product maken. Ook is er moeilijk microscopisch onderscheid te maken tussen β-cellen en α-cellen. Een manier hoe dit wel kan worden gedaan is het inspuiten van gekleurde antilichamen die zich of aan het product van de β-cellen (insuline) of aan het product van de α-cellen (glucagon) hechten.

De exocriene kliercellen van de pancreas zitten vol secreetkorrels. Deze secreetkorrel komen vrij in het lumen door bepaalde stimuli. De pancreas heeft een boomvormig afvoerstelsel voor de exocriene producten. Aan de kleinste afvoergangetjes zitten een soort trosjes, genaamd acini. De acini zijn bolvormig met hun celkernen aan de buitenkant en liggen rond een lumen. In het lumen zit soms een celkern die hoort bij een centrale acinuscel. De centrale acinuscel is een schakelstuk en vormt de eerste afvoergang. Het is een gewone epitheelcel. Wanneer de acinuscel uitsteekt, kun je in de doorsnede een celkern bij het lumen zien liggen. De schakelcellen maken zelf bicarbonaat. De centrale acinuscellen zijn specifiek voor de pancreas. De producten worden vanuit de schakelstukken afgevoerd naar steeds grotere afvoerbuizen. De afvoergangen zijn bekleed met epitheel dat dicht tegen elkaar aan ligt. De kleine afvoergangen hebben eenlagig kubisch epitheel. De cellen van de afvoergangen lijken sterk op het oppervlakkige epitheel van de darmen.

Wanneer de afvoergang groter wordt, verandert dit epitheel in meerlagig epitheel. Dit is bijvoorbeeld te zien bij de papil van Vater.

Aan de exocriene kliercellen van de pancreas is goed waar te nemen of het weefsel van iemand is die net heeft gegeten of van iemand die langdurig heeft gevast. Het weefsel van iemand die net heeft gegeten, bevat namelijk kliercellen met weinig secreetkorrels. Deze persoon heeft namelijk net een grote hoeveelheid secreet afgegeven. Het weefsel van iemand die lang heeft gevast, heeft juist lang geen secreet afgegeven. Zijn cellen zullen dus erg vol zitten met secreetkorrels.

Lever

De lever lijkt op het eerste gezicht ook uit allemaal dezelfde cellen te bestaan. Toch is dit niet zo. De leverlobjes zijn dan wel moeilijk te onderscheiden bij de mens, maar ze zijn er toch. De leverlobjes zijn opgebouwd uit vele cellen. Ze hebben een hoekige structuur, die je kunt achterhalen door naar de vaten van de arteria hepatica en vena porta te kijken. Samen met een galgang (geen galcapillair) vormen ze het (peri)portaal gebied. Deze vaten geven de begrenzing van een leverlobje aan en liggen soms op een hoekpunt van een leverlobje. De vena porta is van dit drietal te herkennen aan zijn dunne wand. Midden in het leverlobje ligt een vena centralis. De levercellen liggen straalsgewijs om de vena centralis heen in de lobjes. Op plaatjes lijkt het alsof de levercellen allemaal op een rijtje liggen, maar in het echt zijn het hele platen die 'weggaan' van de vena centralis. Het bloed wordt vanuit de vena centralis afgevoerd naar de vena hepatica en uiteindelijk naar de onderste holle ader (vena cava inferior).

De arteria hepatica en poortader voeren bloed naar de lever toe. Gal gaat juist van de lever weg. Galzouten worden gevormd uit de producten die de lever aangeboden krijgt. Het zijn de enige exocriene producten die de lever maakt. De cellen vormen zelf kanaaltjes, canaliculi, waarlangs het gal wordt afgevoerd. Deze kanaaltjes bevinden zich tussen de cellen. De kanaaltjes zijn onderling verbonden en lopen door de gehele plaat heen tot ze uiteindelijk in de galbuis komen. De cellen zijn met elkaar verbonden door tight junctions, zodat producten in de canaliculi niet de bloedbaan in kunnen.

Levercapillairen zijn de arteria hepatica en vena porta, dus niet het gal. Een capillair heet ook wel een sinus. Een sinus heeft een groot lumen en een hele dunne wand gemaakt van epitheel. De wand is doorboord met gaatjes (vensters). Tussen de epitheelcellen en het endotheel vanuit het bloed zit een ruimte, genaamd de ruimte van Disse, waar uitwisseling tussen lever en de bloedbaan plaatsvindt. De ruimte van Disse vormt een soort luwte in de bloedstroom. De kant van de cel die aan de ruimte van Disse grenst, bevat veel microvilli voor endocytose en exocytose. De bloedbaan van de lever wordt bewaakt door de cellen van Kupfer. De cellen van Kupfer zijn macrofagen die gespecialiseerd zijn voor de lever. Ze nemen stoffen op die daar niet thuishoren en voeren het af.

Hoorcollege 7

(Simpel) epitheel ontstaat al bij een embryo, bijvoorbeeld in de oerdarm. Vanuit dit epitheel ontwikkelen zich later de klieren, doordat het epitheel instulpingen vormt, invagineert. Onder het epitheel ligt het verzorgende bindweefsel, genaamd de lamina propria. Bindweefsel zorgt voor stevigheid en verbindt weefsel onderling. Mucosa omvat uit epitheel en de lamina propria, die de epitheellaag van voedingsstoffen voorziet. Onder de mucosa ligt een spierlaag, genaamd de muscularis mucosae. Deze spierlaag vormt de scheiding tussen de mucosa en het submucosa. Of de muscularis mucosae als onderdeel van de mucosa beschouwd moet worden, zijn de meningen verdeeld. Wij beschouwen nu de muscularis mucosae wél als onderdeel van de mucosa. De plexus van Meissner, die behoort tot het zenuwstelsel, ligt in de buurt van de muscularis mucosae. Onder de muscularis mucosae ligt de submucosa, dat uit bindweefsel bestaat. Onder de submucosa liggen kringspieren en lengtespieren. Tussen de twee spierlagen ligt de plexus van Auerbach, dat zenuwweefsel is.

Tussen de epitheellaag en bindweefsel vindt veel uitwisseling plaats en tussen het bindweefsel van de submucosa en het algemene bindweefsel ook. Het zenuwstelsel heeft verbindingen met het bindweefsel, de submucosa en met spierweefsel.

Eptiheel vormt de scheiding tussen binnen en buiten

Het epitheelweefsel vormt een scheiding tussen de binnen- en buitenkant van je lichaam. Bij het vormen van deze scheiding spelen tight junctions en het cytoskelet een belangrijke rol. In het darmkanaal worden twee typen epitheelweefsel gevonden.

• Meerlagig plaveiselcelepitheel. Dit is mechanisch erg sterk epitheel door de grote hoeveelheid desmosomen en de intermediaire filamenten die er voorkomen. Dit epitheel vind je vanaf de mondholte tot en met de slokdarm, evenals in het rectum..

• Eenlagig epitheel. Dit epitheel speelt vooral een rol bij uitscheiding en opname. In dit epitheelweefsel zijn ook desmosomen en adherens junctions aanwezig, maar vooral van belang zijn de tight junctions. De adherens junctions vormen de verstevigingen van de tight junctions. Samen vormen zij de sluitlijst. Hierdoor kunnen niet voedingscomponenten willekeurig door het epitheel heen bewegen. Er blijft een selectieve opname van voedingscomponenten mogelijk. De sluitlijst bevindt zich net onder de brush border. Dit epitheel is te vinden vanaf de maag tot en met de gehele dikke darm.

De overgang van de slokdarm met meerlagig plaveiselepitheel naar de maag met eenlagig epitheel is heel abrupt. Er is een duidelijke grens tussen beiden typen epitheel te zien. Het eenlagige maagepitheel is bedekt met slijmbekercellen.

Epitheel vernieuwt en beschermt zichzelf

Epitheel vernieuwt zichzelf om de zoveel tijd. Bij enterocyten is die tijd een week. De versleten cellen gaan in apoptose en bewegen zich naar het lumen, waar ze er als het ware af vallen. De cel die in apoptose wil gaan, signaleert dit eerst aan zijn buurcellen. De cel die in apoptose gaat wordt kleiner en deelt in kleine stukjes. Tussen de in apopotose gaande cel en zijn buurcellen vormt zich een actine-myosinering die zich tijdens het apoptose proces samentrekt. Bij blokkering van myosine of actine, vormt zo’n ring zich niet. De cel gaat echter wel in apoptose, waardoor er een gat in het epitheel overblijft. In een normale situatie gebeurt dit niet: de enterocyt verlaat het epitheel zonder dat er een opening in de cellaag ontstaat. De buurcellen drukken de ene apoptotische cel als het ware uit het epitheel, waardoor ook het gat gelijk opgevuld wordt. De tight junctions tussen de cellen blijven tot het laatste moment bestaan, waardoor er geen “lekkage” optreedt.

Epitheel beschermt zichzelf door mucus te produceren over het hele oppervlak. Mucus wordt in grote hoeveelheden gemaakt door slijmbekercellen en speekselklieren. Het vormt een dikke bufferlaag tegen gevaarlijke stoffen voor het mucosaweefsel. Zonder mucus zou epitheel snel te gronde gaan. Mucus bestaat uit eiwitten die dicht zijn bezet met suikerketens. De suikers trekken veel water aan, waardoor mucus een goed vochtopnemende substantie is. Mucus is zeer hygroscopisch en is vaak slecht te fixeren voor een lichtmicroscooppreparaat.

Epitheel zorgt voor de opname van voedselcomponenten

Epitheelweefsel in de darm kan veel stoffen opnemen door enorme oppervlaktevergroting. Het epitheel en bindweefsel breiden zich uit tot plooien in de richting van het darmlumen. Door de volgende structuren wordt het luminale oppervlak van de darmen in sommige delen tot wel 600-700 keer vergroot:

• Plicae circulares. Dit zijn grote plooien die vooral in het jejunum voorkomen. De oppervlakte van de darmwand wordt met drie keer vergroot ten opzichte van een holle cilinder met een gladde binnenkant.

• Microvilli op enterocyten. Deze vergroten het darmoppervlak met twintig keer ten opzichte van een holle cilinder met een gladde binnenkant. Op microvilli zitten glyco-eiwitten, die gemaakt worden door de cellen zelf. De glycoproteïnen voeren de laatste stap van de vertering van eiwitten en koolhydraten uit voordat de voedingscomponenten worden opgenomen. Vet wordt door middel van diffusie in brokstukken opgenomen en via chylomicronen uit de enterocyten getransporteerd. Lymfevaten hebben een epitheel dat niet helemaal aan elkaar zit, maar aan bindweefsel vast zit. Er zitten grote openingen in een lymfevatwand, waardoor een chylomicron wel in een lymfevat kan, maar niet in een bloedvat (kleinere openingen).

• Villi al dan niet op plicae. De villi vergroten het darmoppervlak met een factor van tien keer ten opzichte van een holle cilinder met een gladde binnenkant.

Epitheel kan zich ook uitbreiden naar onderliggend bindweefsel, waarbij er een klier ontstaat. Dat stukje epitheel heeft dan zogenaamd het stuk bindweefsel geïnvagineerd.

In het duodenum vind je ook klieren die slijm maken. Dit zijn de klieren van Brunner. Die vormen een belangrijke bijdrage aan de aanmaak van slijm. Zij spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de epitheelcellen van de dunne darm tegen de zure voedselbrij die vanuit de maag in kleine hoeveelheden in de dunne darm terecht komt. De klieren van Brunner bevinden zich alleen in het duodenum, omdat vervolgens de zure voedselbrij snel wordt geneutraliseerd door het basische pancreassap, waardoor de slijmbekercellen die aanwezig zijn in de dunne darm voldoende bescherming geven.

Epitheel bevat klieren voor de vertering

Er zijn twee soorten klieren: mucusproducerende klieren, voor bescherming. En er zijn eiwitproducerende klieren, voor vertering. Kliercellen maken secreet en slaan dat in grote hoeveelheden op in de vorm van secreetgranula. Ze scheiden hun secreet via exocytose uit als respons op een stimulus.

Cellen hebben twee soorten secretie: constitutieve en gereguleerde secretie. Constitutieve secretie vindt op regelmatige tijdstippen plaats en is onafhankelijk van een stimulus. Gereguleerde secretie vindt alleen plaats na een stimulus, waarbij alle secreetkorrels uit een cel weggaan. Kliercellen doen aan gereguleerde secretie. Een kliercel kenmerkt zich door de vele secreetkorrels, die zich vaak aan de apicale kant van de cel bevinden.

In een kliersegment van een gemengde speekselklier liggen de secreetproducerende cellen met hun secreetkorrels (eiwitten) aan het uiteinde van een afvoergang en liggen mucuscellen langs de afvoergang. Beide cellen lozen hun inhoud aan hetzelfde schakelstuk dat uitkomt in een grotere afvoergang.

Panethcellen in darmcrypten produceren lysozymen. Deze werken in op bacteriën en hebben zo dus een antibacteriële werking.

Entero-endocriene cellen (EEC) zijn kliercellen die hun secreet naar het bindweefsel uitscheiden, waardoor het in de bloedbaan kan komen. EEC’s liggen in het epitheel en zijn zelf ook epitheelcellen. Hun secreetgranula liggen aan de basale kant van de cel, richting bindweefsel dus. Entero-endocriene cellen zorgen met hun product voor een aanvulling op de regulatie van het zenuwstelsel. Het secreet dat deze cellen maken is een hormoonachtig product. Er zijn verschillende entero-endocriene cellen:

• Gastrine: stimuleert HCl-productie in de maag.

• Secretine: komt voor in de dunne darm en stimuleert de secretie van bicarbonaat door schakelstukken in de pancreas.

• Cholecystokinine: stimuleert de secretie van pancreasenzymen

• Motile: stimuleert de activiteit van gladde spiercellen.

• Serotonine: stimuleert de activiteit van de gladde spiercellen van bloedvaatjes.

In klieren liggen ionen-pompende cellen, die een sterk vergroot celmembraan met daarin veel mitochondriën hebben. De mitochondriën zorgen voor de benodigde energie voor de ionen-pompen. Ionen-pompen liggen bijvoorbeeld in:

• Cellen van de speekselbuis in speekselklieren: deze pompen Na⁺ terug uit het primair speeksel.

• Cellen van de interlobulaire afvoergangetjes van de pancreas: deze maken bicarbonaat in het pancreatsecreet.

• HCl-cellen (pariëtale cellen) in de maagkliertjes: deze maken HCl. Wanneer ze niet actief zijn ligt een grote hoeveelheid extra celmembraan in de cel. Als ze wel actief zijn ligt dit extra celmembraan aan elkaar vast, waardoor de cel meer H⁺ naar buiten en Cl^- naar binnen kan pompen. Het secreet (H⁺) van pariëtale cellen is gevaarlijk voor omliggende cellen. De omliggende cellen maken daarom een beetje HCO₃^- om de H⁺ in hun buurt onschadelijk te maken. HCl cellen maken ook intrinsic factor (IF), dat nodig is voor opname van vitamine B₁₂ in de darm.

Pepsinogeencellen heten ook wel hoofdcellen of zymogeencellen.

Hoorcollege 8

De tractus digestivus is belangrijk voor de vochthuishouding. Er komt ongeveer 9 L vocht in de tractus digestivus per dag. Dit is niet alleen afkomstig van de voedsel- en vochtinname, maar ook van de verteringssappen die in de tractus digestivus worden toegevoegd, zoals speeksel, gal en de pancreassappen. Ongeveer 7,5 L van het totaal wordt geabsorbeerd in de dunne darm. Het colon absorbeert nog ongeveer 1,4 L en uiteindelijk hou je 0,1 L faeces over.

In het bovenste deel van de dunne darm, het duodenum en het jejunum, worden vetten, suikers, eiwitten, Fe, Ca, Mg en foliumzuur verteerd en geabsorbeerd. In het ileum worden vitamine B­₁₂ en galzuren opgenomen. Deze galzuren kunnen daarna via het bloed terug worden gebracht naar de lever, waar zij opnieuw worden gebruikt. In het colon worden water en natrium geabsorbeerd.

Gevolgen van verwijdering, uitschakeling en dysfunctie van delen van het maagdarmstelsel.

De gevolgen van verwijdering van de maag zijn:

‘dumping’, hierbij krijgt het duodenum een klap, doordat het niet heeft gerekend op de snelle aankomst van het voedsel. Dit komt door het ontbreken van de maag. Het voedsel wordt niet langer in gedoseerde hoeveelheden in het duodenum gelaten. Hierdoor ontstaan klachten zoals bloedsuikerschommelingen en vitamine B₁₂-deficiëntie doordat er geen intrinsic factor wordt geproduceerd.

• Gastro-intestinale infecties, omdat er minder bacterïen worden gedood.
  De zure barrière die de maag vormt ontbreekt.

Er zijn geen gevolgen voor het verwijderen van de galblaas. Het gal heeft alleen geen opslagplaats meer.

Door verwijdering van de pancreas worden er geen pancreasenzymen geproduceerd, met als gevolgen: vet-malabsorptie: vettige faeces. Er kunnen onvoldoende vetten worden opgenomen, omdat deze nog niet volledig zijn afgebroken. Hierdoor ontstaat steatorroe. Ook diabetes mellitus kan een gevolg zijn. Door de verwijdering van de pancreas, worden ook de eilandjes van Langerhans verwijderd. Er is dus geen productie en secretie meer van insuline en glucagon, waardoor er geen regulatie meer is van de bloedsuikerspiegel.

De gevolgen van verwijdering van het colon zijn:

• diarree: er wordt niet meer voldoende water geabsorbeerd.

• natriumdepletie (tekort): er is niet voldoende opname van natriumionen.

De gevolgen van een dunne darmresectie/-dysfunctie:

• diarree/dehydratie: er wordt minder water geabsorbeerd

• vermagering door malabsorptienutriënten

• steatorroe door malabsorptie/digestie van vetten

• hypalbuminemie: oedeem door malabsorptie/digestie van eiwitten

• anemie (microcytair) door malabsorptie van ijzer

• anemie (macrocytair) door malabsorptie van foliumzuur

• hypocalciemie: spierkrampen door malabsorptie van calcium

• hypomagnesiemie: spierkrampen door malabsorptie van magnesium

• anemie (macrocytair): neuropathie door malabsorptie van vitamine B₁₂

• diarree door malabsorptie van galzouten

Werkgroep 5

Slokdarm en maag
De slokdarm is vanuit het lumen bekeken achtereenvolgens uit de volgende lagen opgebouwd: mucosa (met meerlagig onverhoornd plaveiselepitheel met kliertjes) – submucosa – muscularis (met twee spierlagen) – adventitia (de buitenste laag bindweefsel).

De maag bevat wél verhoornd eenlagig cilindrisch epitheel. De maagwand bevat enorm veel klieren, voor de productie van pepsinogeen, lipase, H+, slijm en IF. Ook worden hormonen als gastrine geproduceerd die dan aan het bloed worden afgegeven. De andere genoemde producten komen terecht in maagsap. Een pariëtale cel is een cel die maagzuur, HCl, produceert. Dit wordt geproduceerd doordat de pariëtale cel H+ en Cl- uitscheidt naar het maaglumen. H+ komt in de pariëtale cel terecht door een reactie tussen CO2 en H2O, waarbij dus onder andere H+ ontstaat. Het andere product van deze reactie is HCO3-. Wanneer dit uit de cel wordt getransporteerd, wordt een Cl- de cel binnengebracht.
Als een deel van het maagepitheel beschadigt, vormen de omliggende cellen snel lamellipodia over de beschadiging heen zodat deze wordt afgedekt.

Lever en galblaas
De levercellen, hepatocyten, maken een eerste vorm van gal Het gal wordt op dit moment nog hepatisch gal genoemd. Zodra het in de galbuizen terecht komt, wordt hier water aan toegevoegd waar veel HCO3- in zit. Als het gal in de galblaas zit, wordt het extra geconcentreerd. In gal zit ook billirubine, een afvalproduct bij de afbraak van hemoglobine uit erytrocyten.

Normaalgesproken komt er bij de afbraak van erytrocyten dus een bepaalde hoeveelheid billirubine vrij. Hemoglobine wordt eerst afgebroken tot heemijzer + globine. IJzer laat los, waardoor billiverdine overblijft. Dit wordt omgezet tot zogenaamd ongeconjugeerd billirubine, dat niet in water oplosbaar is. Dit ongeconjugeerd billirubine gaat via het bloed naar de lever. Hier wordt het aan glucuronzuur gebonden, waardoor geconjugeerd billirubine ontstaan. Deze vorm van billirubine is in water en dus ook in gal oplosbaar. Het geconjugeerd billirubine zal nu dus naar gal getransporteerd worden.

Het kan echter voorkomen dat het misgaat bij de laatste stap: billirubine wordt niet gebonden aan glucuronzuur. Hierdoor zal al het billirubine ongeconjugeerd, en dus niet oplosbaar in gal, blijven. Via de galbuis kan billirubine nu dus niet uit de hepatocyten worden afgevoerd. De enige andere weg is via de bloedbaan. Al het ongeconjugeerd billirubine komt nu in de bloedbaan. Deze verhoogde concentratie ongeconjugeerd billirubine in het bloed kan erg schadelijk zijn, billirubine is ten slotte een afvalstof. Billirubine komt nu niet meer in de ontlasting terecht, die hierdoor grijs van kleur zal worden. Billirubine komt echter wel op veel andere plekken van het lichaam terecht, net als in de urine. De persoon zal hierdoor geel gaan kleuren en de urine zal donkerder worden.
Billirubine kan ook in verhoogde mate in het bloed terecht komen wanneer de galbuis verstopt is, bijvoorbeeld door een galsteen. Het billirubine hoopt zich op en zal toch op een andere manier afgevoerd moeten worden. Dit gaat dus via de bloedbaan. Tenslotte kan de billirubineconcentratie in het bloed verhogen wanneer er sprake is van een verhoogde afbraak van erytrocyten.

Dunne en dikke darm
Coeliakie is een immuunziekte van de dikke en dunne darm opgewekt door gluten. Gluten zijn opslageiwitten. Vooral gliadine, een component van gluten, kan erg schadelijk zijn voor de darmen. Bij de peptidedigestie komt gliadine vrij. Bij mensen met coeliakie worden er immuunreacties opgewekt tegen gliadine. Bepaalde lymfocyten worden geactiveerd. Deze zullen de erytrocyten in de darmwand markeren voor vernietiging. Dit gebeurt dan ook en zal op veel plekken in de darmen epitheelschade opleveren. Dit heeft een verminderde digestie en absorptie tot gevolg. Ook zullen veel patiënten darmkrampen, buikpijn etc. ervaren. In het bloed van mensen met coeliakie zullen veel IgA-antilichamen gevonden worden.

Een andere aandoening van de darmen is lactose-intolerantie. Hier bestaan verschillende vormen van, zoals primaire en secundaire lactose-intolerantie. Primaire lactose-intolerantie is blijvend van aard, secundaire is tijdelijk. In de casus in het blokboek wordt er gesproken over een patiënt met secundaire lactose-intolerantie. Dit kan voorkomen wanneer bij iemand de darmwand (tijdelijk) is aangetast door bijvoorbeeld een infectie. Normaalgesproken maken de erytrocyten lactase aan, wat lactose verteert. Door de beschadiging van de darmwand, en dus van de erytrocyten, wordt er echter te weinig lactase aangemaakt. Niet al het lactose kan nu nog verwerkt en verteerd worden op de juiste manier. Er is nu dus een verhoogde hoeveelheid lactose in de darmen.

De gevolgen van de verhoogde hoeveelheid lactose zijn:

- Dunne darm: er is meer waterafvoer en voedsel wordt heel snel door de darm
heen getransporteert. Er is dus een verhoogde darmperistaltiek. Dit leidt tot
buikpijn en een rommelig gevoel in de maag. Door de verhoogde
darmperistaltiek wordt er bovendien meer bloed aangevoerd naar de dunne
darm. Dit kan leiden tot duizeligheid.

• Dikke darm: bacteriën zullen in gaan werken op de grote hoeveelheid lactose.
  Hierbij worden gassen geproduceerd + darmprikkelende stoffen.

Practicum 4

Bij practicum 4 gaat het om de microscopische bouw van de organen van de tractus digestivus en organen die hierbij betrokken zijn, zoals de pancreas en de lever.

Slokdarm
De oesophagus en de trachea (luchtpijp) liggen ongeveer naast elkaar. Onder de microscoop zijn ze echter wel duidelijk van elkaar te onderscheiden. Hun opbouw is namelijk anders. De slokdarm bestaat ten eerste uit meerlagig plaveiselepitheel, met daaronder de lamina propria en een spierlaagje, dat de ‘’muscularis mucosae’’ heet. Deze lagen worden de mucosa genoemd. Hieronder zit de submucosa en ten slotte een laag circulair en longitudinaal spierweefsel. De trachea bestaat achtereenvolgens uit mucosa, submucosa, kraakbeen en adventitia (de buitenste laag bindweefsel). De slokdarm en luchtpijp hebben dus een andere opbouw wat lagen betreft. Het verschil is onder de microscoop verder ook nog te zien doordat de slokdarm van binnen er geplooider uitziet. De trachea heeft bovendien ook een grotere diameter.

Maag
Structuren in de cellen van de maag kunnen op verschillende manieren zichtbaar gemaakt worden onder de microscoop. Een eerste manier is met behulp van de HE-kleuring. Zure bestanddelen in de cellen, zoals DNA en RNA, zullen door deze kleuring blauw worden. Basische bestanddelen zullen roze worden. Ook kan de PAS-kleuring gebruikt worden. Hiermee zullen moleculen die veel suikers bevatten, zoals slijm, een felrode kleur krijgen. De nuclei (celkernen) zullen blauw-grijs kleuren door de PAS-kleuring.

Dunne darm
De dunne darmwand bestaat achtereenvolgens vanuit het lumen gezien uit de volgende lagen: de tunica mucosa, de muscularis mucosae, de tunica submucosa en de tunica submuscularis. Deze wandopbouw is te vinden van de dunne darm tot en met het colon. Er is sprake van eenlagig epitheel. In de tractus digestivus hebben alleen oesophagus en rectum meerlagig epitheel.

De tunica mucosa bevat de epitheellaag en de lamina propria (het bovenste laagje bindweefsel dat het epitheel beschermt en verzorgt). In de tunica mucosa zijn ook villi en crypten te herkennen. De muscularis mucosae is het spierlaagje tussen de mucosa en de submucosa. De tunica submucosa is voornamelijk bindweefsel. Hierdoorheen lopen onder andere bloedvaten. De tunica muscularis is de dubbele spierlaag. Eerst komt de laag kringspieren en helemaal aan de buitenkant zit de laag longitudinaal spierweefsel. Tussen deze twee spierlagen ligt de plexus van Auerbach. Dit is een groepje zenuwweefsel en innerveert dus de twee buitenste spierlagen.

Pancreas
De alvleesklier bestaat uit een groot aantal lobben, die door een dun laagje bindweefsel van elkaar gescheiden worden. De lobben zijn weer onder te verdelen in meerdere microlobben. De microlobben bestaan voornamelijk uit exocrien klierweefsel. In de pancreas is het zo dat die exocrien klierweefsel voornamelijk ontelbaar veel acini zijn. Een acinus is een groepje cellen dat een buisvormige structuur vormt. De cellen omringen dus eigenlijk een heel klein afvoerbuisje. In de cellen worden secreetgranula (blaasjes) aangemaakt. In deze blaasjes zitten de bestanddelen van de pancreassappen. De secreetgranula gaan richting het membraan bij het afvoerbuisje. De producten worden zo aan het afvoerbuisje afgegeven. De afvoerbuisjes van alle acini in één microlob verenigen zich. De microlob-afvoerbuizen van één lob verenigen zich ook. Ten slotte verenigen de afvoerbuizen van elke lob zich tot de pancreasafvoerbuis: de ductus pancreaticus.

Van groot naar klein is de pancreas dus als volgt onder te verdelen:
Pancreas  lob  microlob  acinus (= groepje cellen om één afvoerbuisje)

Lever
Ook de lever bestaat uit velen lobben. De leverlobben zijn zeshoekig en bestaan uit een groot aantal hepatocyten (levercellen). Tussen de levercellen zijn open ruimtes: de sinusoïden. Hierin ligt vrij bloed. In de sinusoïden liggen verder de Kupffercellen. Dit zijn macrofagen en ze bestrijden bacteriën en andere lichaamsvreemde stoffen. Langs de hoek van een leverlob lopen vertakkingen van de a. hepatica, v. portae en ductus choledochus. Middenin een leverlobje loopt een centrale afvoerende vene.

Zelfstudie 5A

Epithelia

In epithelia treffen we verschillende soorten junctions aan. Meerlagig epitheel is mechanisch sterk door desmosomen. Eenlagig epitheel heeft zonulae adherentes, desmosomen en tight junctions. Zonulae adherentes geven mechanische sterkte aan tight junctions. Stoffen moeten via celmembranen opgenomen worden, want de tight junctions binden cellen zo sterk aan elkaar dat stoffen niet tussen de cellen doorgaan. Daarnaast communiceren de cellen met elkaar via gap junctions. Deze vormen kanaaltjes waardoorheen bepaalde stoffen zich kunnen verplaatsen.

Mucosa

Mucosa bestaat uit een laag epitheel met een laag los bindweefsel (lamina propria) en een dunne gladde spierlaag (de muscularis mucosae). In de mucosa liggen haarvaten, zenuwen en immuun cellen De lamina propria zorgt voor de voeding van het epitheelweefsel. Deze laag wordt mucosa genoemd, omdat deze bedekt is met een laagje slijm/mucus. In de mondholte is ook sprake van een mucosa. Mucosa in de mondholte bestaat uit meerdere lagen epitheel (deels verhoornd) met daarin gevoelsreceptoren. In veelbewogen gebieden is de lamina propria verbonden met een spierlaag door los steunweefsel.

Klieren

Klieren ontstaan via een inkeping uit het gewone epitheel. Klieren worden gevormd tijdens de embryonale ontwikkeling door uitbreiding van epitheel in onderliggende weefsels. Zij variëren van vorm van simpele buisstructuren tot vertakte boomachtige structuren. De oorspronkelijke epitheelcellen kunnen ook allerlei verschillende functies gaan uitoefenen. Er bestaan eencellige klieren. Een voorbeeld van een eencellige klieren zijn de slijmbekercellen,

Exocriene klieren hebben verbindingen met het oppervlakte epitheel waaruit ze gevormd zijn door een (vertakt) systeem van afvoergangen. Endocriene klieren hebben geen verbinding meer met het oppervlakte epitheel. De cellen kunnen hun producten niet afgeven aan epitheel en brengen daarom hun producten in de bloedbaan.

Bij de spijsvertering spelen behalve de exocriene klieren, ook deendocriene klieren een rol. Exocriene klieren worden vaak gestimuleerd tot secretie door de producten van endocriene klieren. Denk bijvoorbeeld aan CCK’s en secretine. Bij verdere verwerkingen en transformatie van de opgenomen voedingsstoffen spelen ook endocriene klieren een rol. Denk bijvoorbeeld aan de endocriene klieren van de pancreas. Zij produceren insuline en glucagon om de opslag van glucose te reguleren.

Kliercellen maken een voorraad secreet (secreetkorrels) dat in de cel wacht op een stimulus. Het secreet wordt gemaakt door de cellen aan het eind van een epitheliale vertakking.

Zij bevinden zich dus in de aciniciDeze cellen zijn dus herkenbaar door de grote hoeveelheid secreetkorrels die zij bevatten.

Er zijn twee soorten klieren sereuze klieren en muceuze klieren. Sereuze klieren produceren eiwitten. Het water dat ook in het secreet zit, is een bijproduct. Mucus wordt gemaakt door muceuze klieren en bevat veel water. Dit is ook belangrijk voor de functie van mucus. Mucus bevat van zichzelf een eiwit dichtbezet met heel veel suikerketens. Deze suikerketens zijn aan het eind vaak zuur. Zij zijn erg hygroscopisch en trekken dus veel water aan, De functies van mucus zijn onder andere het beschermen van het weefsel en het vergemakkelijken van het voortglijden van de voedselbrij.

De cellen van de afvoergang waaraan de secreet makende cellen liggen hebben vaak een functie in het veranderen van de ion samenstelling van het primair gevormde spijsverteringssap.

Mondholte en slokdarm

Zowel de mondholte als de slokdarm is bekleed met meervoudig plaveiselepitheel. In de mondholte verschilt de verschijningsvorm enigszins. Op de plekken waar het epitheel rust op een zachte ondergrond, bevat het vaak veel water. Over het algemeen is het epitheelweefsel niet verhoornend. Alleen het epitheel bovenop het tandvlees en het gehemelte is halfverhoornend.

Algemene aspecten darmwand

De spierlagen aan de buitenkant van de darm zijn verantwoordelijk voor de darmperistaltiek van de darm. Naast deze bewegingen in de darm, zijn er nog andere bewegingen waar te nemen. De spiervezels van de muscolaris mucosae zorgen voor lokale bewegingen en vouwingen van mucosa. Daarnaast hebben zij spiervezels die rijken tot in de villi, waardoor de lengte van de villi kan worden gereguleerd. Bij samentrekken worden ook de lymfecapillairen in de villi leeggeperst.

Maag

De overgang van de slokdarm naar de maag is heel abrupt. Het meerlagig plaveiselepitheel gaat dan over in eenlagig epitheel. Het epitheel dat de maagwand bekleed bestaat uit slijmbekercellen. Klieren in de maag zijn afkomstig van gewoon epitheel dat zich naar de basale kant heeft uitgebreid. Deze klieren zijn uit verschillende cellen opgebouwd. In het bovenste 1/3 deel bevinden zich muceuze nek cellen, stamcellen en een kleine hoeveelheid HCl-cellen. In het middelste 1/3 deel bevinden zich veel HCl-cellen. Het laatste 1/3 deel bestaat uit HCl-cellen, pepsinogeencellen, en gastrinecellen (EEC). Helemaal onderin bevinden zich alleen pepsinogeencellen. De EEC’s worden aangestuurd door informatie die zij halen uit het lumen of van de basale celkant.

Lever en galblaas

De lever van de mens heeft slecht omlijnde leverlobjes. Bij bijvoorbeeld een varken zijn de leverlobjes heel goed omlijnd door een laagje vezelachtig bindweefsel. De lever heeft veel functies. De globale functies van de lever zijn:

• Productie van bloedeiwitten. Deze spelen een rol bij bijvoorbeeld bloedstolling en transport

• Opname en verwerking van voedinsstoffen die vanuit de vena porta de lever binnenkomen.

• Detoxificatie van allerlei vreemde stoffen,

Productie van gal

Om deze functies uit te voeren heeft elke hepatocyt ten eerste RER nodig voor de aanmaak van plasma-eiwitten. Om snel eiwitten te maken heb je ook een hoop (poly)ribosomen nodig. SER heeft als functie giftige stoffen uitschakelen. Elke hepatocyt heeft dus ook SER. In de levercellen zijn geen grote secreetgranula aanwezig, Het gal wordt via transporteiwitten uitgescheiden. De bloedeiwitten worden wel in kleine blaasjes uitgescheiden. Elke cel heeft naast alle bovengenoemde dingen ook een cytoskelet. De hepatocyt heeft deze nodig om alle producten te transporteren.

Bij hepatocyten is het oppervlak dat grenst aan de bloedbaan groter dan het oppervlak dat niet grenst aan galcapillairen Hepatocyten hebben aan de 'bloedvatkant' heel veel microvilli om zoveel mogelijk stoffen op te kunnen.

De stoffen worden opgenomen in de ruimte van Disse tussen de bloedvaten en de hepatocyten. In de bloedvaten van de lever zitten Kupfercellen.

Kupffer cellen zijn macrofagen en nemen (samen met de milt) verbruikte rode bloedcellen en ander afval in de circulatie op. Wanneer een hepatocyt stoffen heeft verwerkt, transporteert hij het afval naar een heel klein galbuisje. Dit galbuisje ligt tussen cellen in en is omgeven door tight junctions. Door die tight junctions kan er geen gal in de bloedbaan komen.

Speekselklieren en alvleesklier

Een mens heeft drie grote speekselklieren. De glandula parotis maakt sereus speeksel. De glandula submandibularis maakt seromuceus speeksel. Tenslotte maakt de glandula sublingualis muceus speeksel. Speeksel houdt het mondslijmvlies vochtig. Het maakt de mond schoon en helpt bij de afweer (het bezit IgA). Speeksel voorkomt ook tandverderf. Voor de vertering is speeksel belangrijk omdat het voedsel smeert en de eerste vertering van het voedsel vormt. Tenslotte kun je door speeksel proeven. Het lost de smaakstoffen op.

De bof is een virale infectie waarbij een van de speekselklieren (meestal de glandula parotis) ontstoken is. Dit heeft een erg dikke wang en moeite met eten als gevolg.

De pancreas scheidt zymogeen, actieve enzymen en overige enzymen uit naar het darmlumen. Zymogeen is een verzamelnaam voor trypsinogeen, chymotrypsinogeen, proelastase E en procarboxypeptidase A / B. Met actieve enzymen worden de enzymen α-amylase, carboxyl ester lipase, lipase, RNAse, DNAse en colipase bedoeld. Onder overige enzymen vallen trypsine inhibitor, lithostathine, GP2 en pancreas geassocieerd eiwit. Ook de ionen Na⁺, Cl^- Ca²⁺ en water vallen de laatste catagorie. De pancreas scheidt meer exocriene dan endocrien producten uit.

De pancreas heeft exocriene klieren die bovenstaande enzymen maken en endocriene klieren die glucagon en insuline maken in de eilandjes van Langerhans. Insuline wordt gemaakt in β-cellen en glucagon in α-cellen. De eilandjes worden omgeven door haarvaten.

Dunne en dikke darm

De dunne darm wordt in tegenstelling tot de maag, niet volledig bekleed met slijmbekercellen. Vooral in het duodenum moet het weefsel daarom door andere mechanismen beschermt worden tegen de zure voedselbrij. Wanneer er voedsel uit de maag in het duodenum komt beschermen de Brunner glands in de submucosa het duodenum. Deze klieren gaan op dat moment mucus maken. De voedselbrei stimuleert ook de secretie van secretine en cholecystokinine pancreozymine (CCK) vanuit de neuro-endocriene cellen in het duodenum mucosa. CCK stimuleert de exocriene secretie van pancreas in de dunne darm en de contractie van de galblaas. Pancreassap dat vol zit met bicarbonaat komt in het duodenum en neutraliseert het maagsap. Wanneer deze bescherming niet goed is, brandt het maagsap een stuk mucosa weg en ontstaat er een ulcer duodeni. Wanneer er maagsap over die plek blijft komen, kan er een perforatie door het duodenum ontstaan.

In de dunne darm wordt het oppervlak nog meer vergroot door plicae circularis, villi en microvilli en de hele lange darmbuis. Enterocyten in de dunne darm verteren en nemen voedingstoffen op. Na opname brengen ze de voedselelementen in de bloedbaan. Brush-border enzymen liggen aan de apicale kant van het darmlumen en verteren oligosachariden en disachariden.

Enterocyte zorgen voor de absorptie van de verteringsproducten. Deze enterocyten zorgen ook voor de laatste vertering van koolhydraten en eiwitten, doordat het celmembraan disacharidases en dipeptidases bevat. Deze worden ook wel brushborder enzymen genoemd, omdat zij vastzitten aan het apicale membraan en met hun enzymatische deel uitsteken in het lumen. Vervolgens nemen zij de verschillende eindproducten op. Suiker en eiwitten worden opgenomen door specifieke transporters. De vrije vetzuren diffunderen door het celmembraan heen.

Hoorcollege 9

De drie voedselcomponenten waar wij onze energie uit halen zijn koolhydraten, vetten en eiwitten. Voor sommige mensen is ook alcohol een belangrijke energiebron. Alcohol kan in twee stappen via acetaldehyde en azijnzuur in acetyl CoA worden omgezet. Vervolgens kan dit in de TCA cyclus verder worden afgebroken, waarbij energie vrijkomt. Al voordat je überhaupt iets gegeten hebt, vinden er al allerlei processen plaats in je lichaam. Bijvoorbeeld als je eten ruikt, dan worden de G-, ECL- en pariëtale cellen in de maagwand geprikkeld tot de aanmaak van maagzuur. Dit gaat via verschillende processen. Ten eerste maken de G-cellen gastrine aan. Gastrine kan rechtstreeks de pariëtale cellen stimuleren tot de aanmaak van maagzuur. Er kunnen echter ook nog een aantal tussenstappen zijn. Gastrine kan ook ECL-cellen stimuleren, die ook in de mucosa van de maag gelegen zijn. ECL-cellen produceren vervolgens histamine, wat ook weer pariëtale cellen kan stimuleren tot de aanmaak van maagzuur. Door al deze processen stijgt dus de H⁺-concentratie in het maaglumen. Wanneer de H⁺-concentratie te hoog wordt, zullen D-cellen het stofje somatostatine aan gaan maken. Dit zorgt voor remming van de ECL-cellen, G-cellen en chief cellen (deze laatste maken pepsinogeen). Hierdoor zal de H⁺-concentratie op een goed niveau gehouden worden.

Glucose komt de lever en bèta-cellen van de pancreas in via de insuline-onafhankelijke GLUT-2 transporter.

Glucose kan met behulp van het enzym glucokinase in de lever en β-cellen van de pancreas omgezet worden tot glucose-6-fosfaat, G-6-P. Glucokinase is een enzym dat door insuline wordt gereguleerd. Zodra er veel insuline is, vindt er transcriptie van glucokinase plaats. Vanuit glucose-6-fosfaat kan glucose omgezet worden tot glycogeen (glycogenese) of tot pyruvaat (glycolyse). Het pyruvaat kan verder omgezet worden tot vetzuren, of verbrand worden via de TCA-cyclus en oxidatieve fosforylering. Dit laatste proces levert ATP op.

Glucose wordt de spieren in getransporteerd via de insuline-afhankelijke GLUT-4 transporter. GLUT-4 receptoren komen naar het oppervlak van het celmembraan wanneer er insuline in het bloed zit. Het opgenomen glucose wordt door hexokinase omgezet in glucose-6-fosfaat. Behalve de levercellen en de β-cellen van de pancreas, hebben alle cellen het enzym hexokinase. Als de cellen genoeg glycogeen hebben wordt de concentratie glucose-6-fosfaat hoger. Glucose-6-fosfaat heeft een remmende werking op hexokinase Hierdoor wordt er niet langer glucose omgezet en opgenomen. In een spier wordt glucose vooral omgezet in glycogeen. Alleen vlak na het eten haalt een actieve spier zijn energie uit de reactie glucose-6-fosfaat naar pyruvaat. De glycolysereactie zal alleen lopen als de spier energie nodig heeft. Alle enzymen van de glycolyse worden in een spier geremd als de ATP-spiegel hoog is. Een rustende spier gebruikt vetzuren om aan zijn energie te komen. Vetzuren kunnen via het proces β-oxidatie omgezet worden tot AcCoA, wat verder verwerkt kan worden in de TCA-cyclus.

Glucokinase begint pas bij een hoge concentratie glucose in het bloed te werken. Wanneer hij eenmaal op gang is, worden er heel grote hoeveelheden glucose omgezet tot glucose-6-fosfaat. Glucokinase wordt op transcriptieniveau gereguleerd door insuline. Er is dus geen directe activering van glucokinase dat in de cel aanwezig is. Er wordt glucokinase gemaakt als insuline in het bloed zit. Hexokinase, dat alle andere lichaamscellen hebben, werkt al bij een lage concentratie glucose in het bloed. De eindsnelheid van hexokinase wordt al heel snel bereikt, maar ligt ver onder de eindsnelheid van glucokinase.

Door middel van de reactie glucose naar glucose-6-fosfaat (glucose fosforylering) leggen weefsels glucose uit het bloed vast (glucose capture). Het gemaakte glucose-6-fosfaat moet snel weggewerkt worden, zodat een weefsel meer glucose vast kan leggen. De lever voert een klein deel glucose-6-fosfaat af naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten tot glycogeen en een groot deel naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten naar vet. In de spier remt glucose-6-fosfaat het hexokinase als de glycogeenopslag vol is.

Glucogenese

Insuline activeert een receptor tyrosine kinase. Deze actieve receptor tyrosine kinase activeert een heleboel insuline-gevoelig proteïne kinase C (PK-C). Één actief PK-C kan heel veel proteïne fosfatase 1 activeren. Bij deze transductieroute treedt dus heel veel amplificatie op. Het geactiveerde proteïne fosfatase 1 defosforyleert glycogeensynthase en fosforylasekinase. Het glycogeensynthase wordt door defosforylering actief. Het fosforylasekinase wordt door defosforylering inactief. Het ge-defosforyleerde glycogeensynthase zet glucose-6-fosfaat om naar glycogeen.

Genolyse

Glucose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-6-fosfaat. Deze stap wordt niet door insuline gestimuleerd. De enzymen die dit doen, hoeven we niet te kennen.

Na deze omzetting komt de belangrijkste stap in de omzetting van glucose naar pyruvaat: fructose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-1,6-difosfaat. Deze stap wordt zeer streng gereguleerd door insuline en heet ook wel de ‘’snelheid bepalende stap’’. De omzetting van fructose-6-fosfaat naar fructose-1,6-fosfaat wordt bewerkstelligd door PFK I. Dit enzym wordt echter niet gereguleerd door insuline. Fructose-6-fosfaat kan ook worden omgezet tot fructose-2,6-bifosfaat door het enzym PFK II. Dit enzym wordt wel gestimuleerd door insuline.

De omzetting van frustose-6-fosfaat in fructose-2,6-bifosfaat is een zijstap in de omzetting van glucose naar pyruvaat. PFK II is een onderdeel van een eiwit dat zowel een kinase als een fosfatase-activiteit heeft. Het PFK deel is actief als het gedefosforyleerd is. Het andere deel, dat bij defosforylering inactief wordt, heet fructose-2,6-bifosfatase, dat 2,6-bifosfaat omzet in fructose-6- fosfaat. Als PFK II dus gestimuleerd is, maakt het fructose-2,6-bifosfaat. Dit fructose-2,6-bifosfaat stimuleert PFK I en remt fructose-2,6-bifosfatase. Door de stimulatie van PFK I kan fructose-6-fosfaat omgezet worden tot fructose-1,6-bifosfaat en wordt glucose zo verder geholpen richting pyruvaat. Tegelijkertijd vindt de omgekeerde reactie niet plaats (fructose-1,6-bifosfaat naar fructose-6-fosfaat).

Vervolgens wordt via een aantal andere stappen fructose-1,6-difosfaat omgezet tot pyruvaat. In de laatste stap naar pyruvaat werkt pyruvaatkinase. Dit wordt gestimuleerd door insuline en wordt op transcriptieniveau gereguleerd.

De reactie van pyruvaat naar acetyl CoA is onomkeerbaar . Deze reactie wordt uitgevoerd door pyruvaat dehydrogenase (PDH). Dit enzym is actief in gedefosforyleerde vorm. In deze gedefosforyleerde vorm zet hij pyruvaat + NAD⁺ om in acetyl CoA + NADH + CO₂. De producten (ATP, acetyl CoA en NADH) remmen de activiteit van pyruvaat dehydrogenase. Daarnaast stimuleren zij PDH-kinase om een fosfaatgroep op pyruvaat dehydrogenase (PDH) te zetten. Door deze fosfaatgroep wordt het PDH inactief. Insuline stimuleert de werking van PDH-fosfatase, die de fosfaatgroep weer weghaalt. Zodra de fosfaatgroep eraf is gehaald, is PDH weer actief.

Acetyl CoA kan omgezet worden in vetzuren. Deze reactie wordt ook door insuline positief beïnvloed. De vetzuren worden via VLDL vervoerd. Lipoprotein lipase (LPL) hydrolyseert vetten uit VLDL en chylomicronen. Ook LPL wordt gestimuleerd door insuline.

Zie afbeelding 1

Tussen de maaltijden door is nog steeds glucose nodig voor de hersenen (150 gram per dag), rode bloedcellen en andere cellen. Andere cellen hebben glucose nodig voor de efficiënte verbranding. Rustende spiercellen bijvoorbeeld maken oxaalzuur van glucose. Dit oxaalzuur hebben ze nodig om vet te verbranden.

Casus
Bij de huisarts komt een moeder langs met een baby die veel huilt. Nadat hij eten heeft gekregen, wordt hij rustiger. Hij heeft een dikke buik en groeit slecht. Zijn glucosegehalte blijkt slechts 1mmol/L te zijn = ernstige hypoglycemie. Later lukt het de moeder niet meer om haar baby wakker te maken wanneer hij slaapt. De patiënt heeft dus een tekort aan glucose. Er zou nu veel aan de hand kunnen zijn, aangezien veel verschillende processen de glucosespiegel normaalgesproken op peil houden. Zo zorgen de afbraak van glycogeen en gluconeogenese normaal gesproken ervoor dat het glucosegehalte niet onder een bepaalde waarde komt. Uiteindelijk kan er geconcludeerd worden dat de patiënt niet (goed) in staat is de glycogeenreserves weer terug om te zetten in glucose. Na een maaltijd, dus na de inname van glucose, wordt de baby namelijk gewoon rustig. Dat betekent dat net na een maaltijd de baby zich in orde voelt en er dus genoeg glucose in het bloed aanwezig is. Een langere tijd na de maaltijd moet er echter glycogenolyse plaatsvinden om voldoende glucose vrij te maken voor energieproductie. Dit gebeurt echter niet, en daarom gaat de baby huilen. Bovendien is het opgezette buikje te verklaren door een enorm opgezette lever. In de lever heeft namelijk een enorme glycogeenstapeling plaatsgevonden. Het glycogeen kan niet weer worden afgebroken en zal dus allemaal in de lever blijven zitten. De lever zwelt hierdoor enorm op.

Hoorcollege 10

Glucagon en adrenaline zorgen voor de omgekeerde processen van insuline, namelijk de glycogenolyse en gluconeogenese. Glucagon heet ook wel het hongerhormoon: als de bloedsuikerspiegel laag wordt, gaat hij aan het werk.

Glycogenolyse

Glucose komt onder andere vrij door de afbraak van glycogeen in de lever. Dit gebeurt tijdens kort vasten, ongeveer 8 tot 9 uur zonder eten, bijvoorbeeld 's nachts. Glucose wordt dan afgegeven aan het bloed, zodat weefsels het kunnen opnemen en kunnen gebruiken voor energieproductie. Spiercellen hebben geen receptoren voor glucagon en zullen dus geen glucose afstaan aan het bloed.

Glucagon of adrenaline (epinefrine) binden aan hun receptoren op het celmembraan, waardoor een G-eiwit in de cel geactiveerd wordt en zich in twee delen splitst. De a-subunit activeert adenyl cyclase, die heel veel cAMP maakt. cAMP activeert proteïne kinase A (PKA). Proteïne kinase A doet twee dingen:

• Het fosforyleert glycogeensynthase. Door deze fosforylering wordt glycogeensynthase inactief. De glycogeenproductie is hiermee stil gelegd.

• Het fosforyleert fosforylasekinase. Hierdoor wordt fosforylasekinase actief.

Fosforylasekinase activeert en fosforyleert fosforylase b, zodat deze verandert in fosforylase a. Fosforylase a, ofwel gefosforyleerd glycogeenfosforylase, zorgt voor de omzetting van glycogeen naar glucose-6-fosfaat.

De omzetting van glucose-6-fosfaat naar glucose vindt plaats door het enzym glucose-6-fosfatase, dat zich alleen in de lever en nieren bevindt. Dit enzym wordt via een transcriptieregulatiemechanisme gereguleerd door glucagon. Glucose komt in het bloed via GLUT-2 transporters.

Gluconeogenese

Na vijf tot zes uur vasten is de lever nog bezig de glycogeenvoorraad af te breken, maar de gluconeogenese begint ook steeds een belangrijkere rol te spelen. Dit proces is de nieuwvorming van glucose uit andere componenten.

Glucose kan via dit proces gemaakt worden uit bepaalde aminozuren, glycerol en lactaat. Hormoon-gevoelig lipase zit in vetcellen en breekt bij een glucagonsignaal triglyceriden af tot vetzuren en glycerol. Deze afbraakproducten worden vervoerd via het bloed en worden in de lever opgenomen. Van de vetzuren kan daar acetyl CoA gemaakt worden. Helaas kun je van acetyl CoA nooit meer pyruvaat maken. Het acetyl CoA hoopt zich op in de lever. Hoewel de reactie van acetyl coA naar pyruvaat niet kan plaatsvinden, kan de reactie pyruvaat naar acetyl CoA wel nog steeds plaatsvinden. Omdat dit het glucosetekort totaal niet oplost, moet deze reactie zoveel mogelijk geremd worden. Dit gebeurt via de activering van pyruvaat dehydrogenasekinase. Pyruvaat dehydrogenase is een enzym dat in niet-gefosforyleerde, actieve, vorm pyruvaat omzet naar acetyl CoA. Pyruvaat dehydrogenasekinase maakt een fosfaatgroep aan pyruvaat dehydrogenase, waardoor deze inactief wordt.

Pyruvaat dehydrogenase wordt naast ATP en NADH ook gestimuleerd door acetyl CoA. Omdat er in de lever zoveel vetzuren zijn omgezet in acetyl CoA, wordt de concentratie acetyl CoA heel hoog. Dit activeert pryruvaat dehydrogenase.

Aminozuren uit spieren, lactaat uit rode bloedcellen en glycerol uit vetcellen kunnen omgezet worden tot pyruvaat. Je spiereiwit wordt afgebroken onder invloed van adrenaline.

Aminozuren kunnen glucogeen of ketogeen zijn. Glucogene aminozuren kunnen omgezet worden tot glucose. Deze kunnen dus worden gebruikt tijdens de gluconeogenese. Ketogene aminozuren kunnen omgezet worden tot acetyl CoA. Leucine en lysine zijn uitsluitend ketogene aminozuren. Deze aminozuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese. Veel aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen Bij de afbraak van sommige glucogene aminozuren, kunnen meerdere brokstukken vrijkomen. Sowieso kan één van de brokstukken gebruikt worden voor gluconeogenese. Andere brokstukken kunnen dit niet. Uit deze brokstukken worden dan ook acetyl co-A gemaakt.

In bijvoorbeeld spieren vindt de Cori-cyclus plaats. Spieren doen soms aan anaërobe glycolyse. Hierbij komt lactaat vrij. Dit lactaat wordt naar de lever vervoerd en wordt hier in glucose omgezet. Dit glucose wordt vervolgens weer naar de spieren vervoerd. De spieren breken deze glucose anaëroob af tot lactaat. Zo is het cirkeltje weer rond.

Pyruvaat kan niet in één keer omgezet worden tot fosfoenolpyruvaat, want dat is energetisch onmogelijk. Het gaat daarom via een tussenstap van oxaalacetaat. Via het enzym pyruvaat carboxylase en de toevoeging van één CO₂ molecuul (carboxylatie) ontstaat uit pyruvaat oxaalacetaat. Het enzym pyruvaat carboxylase wordt gestimuleerd door glucagon en adrenaline. Aminozuren kunnen worden omgebouwd tot pyruvaat én oxaalacetaat.

Een enzym dat onafhankelijk van glucagon en adrenaline werkt, zet fosfoenolpyruvaat om naar glyceraldehyde-3-fosfaat. Weer een ander glucagon- en adrenaline-onafhankelijk enzym zet glyceraldehyde-3-fosfaat om naar fructose-1,6-difosfaat.

In de lever is het grootste probleem dat de belangrijkste stap van de glycolyse omgedraaid moet worden. Het PFK I enzym moet geremd worden. Ook hier gebeurt dat niet rechtstreeks. Glucagon stimuleert het fructose-2,6-bifosfatase enzym. Dit is de fosfatase-kant van het PFK II/ fructose-2,6-bifosfatase enzym. Hierdoor wordt fructose-2,6-bifosfaat omgezet in fructose-6-fosfaat. De concentratie fructose-2,6-bifosfaat neemt af, waardoor de remming van het fructose-1,6-bifosfatase wegvalt en de PFK I niet meer gestimuleerd wordt. De glycolyse wordt dus verminderd. Hierdoor verschuift de reactie naar de kant van de fructose-1-6-bifosfatase. Er wordt nu fructose-6-fosfaat gemaakt.

In de spieren is deze situatie precies omgedraaid. Onder invloed van adrenaline moet juist zo veel mogelijk energie vrijgemaakt worden (fight or flight-response). Wanneer adrenaline bindt aan de β-receptor wordt de glycogenolyse juist bevorderd.

Langdurig vasten

Bij langdurig vasten maakt de lever het acetyl CoA uit de vetzuren aan elkaar. Dit is het gevolg van een grote concentratie vetzuren. Wanneer twee acetyl CoA aan elkaar worden geplakt, ontstaat acetoacetyl CoA. De gevormde producten worden ketonlichamen genoemd en worden aan het bloed afgegeven. Het vormen van ketonlichamen wordt ketogenese genoemd. Dit wordt dus gestimuleerd door een overmaat aan vetzuren in de levercellen. Alle cellen, behalve de hepatocyten en rode bloedcellen, kunnen deze ketonlichamen opnemen en verbranden in de citroenzuurcyclus. Twee moleculen acetyl CoA leveren zo tien ATP moleculen op. De hersenen bezitten aan het begin van de vastenperiode nog niet de enzymen om ketonlichamen om te zetten. Na drie dagen zijn er wel genoeg enzymen gemaakt, waardoor hersenen ook ketonlichamen als brandstof gaan gebruiken. Ook andere weefsels kunnen overgaan op verbranding van ketonlichamen, waardoor de spieren worden gespaard. Na twee tot drie maanden vasten heeft een persoon bijna geen spieren meer over. De doodsoorzaak heeft vaak te maken met verzwakte spieren, zoals een verzwakte hartspier of ademhalingsspier.

Inspanning

Bij inspanning maakt je lichaam als eerste gebruik van zijn fosfagene energie: ATP en creatinefosfaat. De eerste seconde gebruikt het lichaam de aanwezige ATP in het lichaam. Daarna is de aanwezige creatinefosfaat voorraad (ATP opslag) aan de beurt om omgezet te worden tot ATP. ADP wordt ATP en creatinefosfaat wordt omgezet tot creatine. Er is ongeveer vijf keer meer creatinefosfaat dan ATP in je weefsels. Je lichaam haalt er ongeveer vijf seconde energie uit. Tegelijkertijd met de start van creatinefosfaatverbranding begint de anaërobe verbranding van glucose tot lactaat. Bij stress stelt adrenaline namelijk heel snel glucose beschikbaar door glycogeenafbraak. De glycolyse wordt bevorderd. Na een paar minuten gaat deze glycolyse over in glucoseverbranding met de citroenzuurcyclus, waarbij zuurstof nodig is. De zuurstofaanvoer is dan al op gang gekomen. Bij langdurige inspanning komt ook de vetverbranding op gang. Deze neemt toe naarmate de inspanning langer duurt en naarmate er minder glucose beschikbaar is. Glucoseverbranding blijft nodig om de citroenzuurcyclus-intermediairen voor de vetverbranding aan te vullen.

Je moet je goed beseffen dat een spier niet homogeen is. Een spier bestaat namelijk uit verschillende vezels. Er bestaan type I, type IIa en type IIb spiervezels. Type I spiervezels bevatten veel mitochondriën, veel myoglobine en ze slaan bovendien weinig glycogeen op. Hierdoor is dit type vezel geschikt om aanhoudende beweging met een lage intensiteit in stand te houden. Type IIa kan wel veel glycogeen opslaan, net als type IIb. Het grote verschil is echter dat type IIb spiervezels veel minder mitochondriën bevatten en daardoor veel meer afhankelijk zijn van de anaërobe verbranding van glucose. Type II spiervezels zijn van belang bij kortdurende maar intensieve beweging.

Je kunt zo trainen dat je meer mitochondriën en capillairen in je spiervezels krijgt. Hierdoor zal je een groter uithoudingsvermogen krijgen. Mitochondriën bevatten hun eigen DNA en zijn daardoor in staat zich zelfstandig te delen. Als je aan krachttraining doet, zullen je spiervezels hypertrofie gaan vertonen.

Zelfstudie 6

Metabolisme tijdens inspanning en vasten

Tijdens inspanning zullen de spieren eerst gebruik maken van het aanwezige ATP en creatinefosfaat. Vervolgens zullen zij energie halen uit het anearoob verbranden van glucose. Glycogeen uit de spieren wordt omgezet in glucose, maar ook uit de lever wordt glucose vrijgemaakt om aan de energievraag te voldoen. Wanneer het hart voldoende zuurstof rondpompt zal het glucose aeroob verbrand worden. De glucose voorraad in het lichaam is echter niet heel groot. Vooral bij een langdurige inspanning zal de benodigde energie niet alleen door glucose geleverd kunnen worden. Op een gegeven moment daalt de glucoseconcentratie in het bloed. Glucagon stimuleert dan het hormoon gevoellig lipase om vertzuren vrij te maken. De spiercellen zullen nu steeds meer overgaan op vetzuurverbranding. Het is van groot belang dat dit gebeurd, omdat niet al het aanwezig glucose verbruikt mag worden. Er is altijd nog een beetje glucose nodig voor de glucoseafhankelijke weefsel als de hersenen en de rode bloedcellen. Ook is glycolyse van belang om een efficiënte vetzuurverbranding in stand te houden. Door de verbranding van glucose kunnen de TCA intermediaren worden aangevuld.

Bij langdurig vasten zal het lichaam ketonlichamen gaan vormen. De glycogeen voorraad in het lichaam is op en dus is het lichaam overgestapt op gluconeogenese. Er worden aminozuren vrijgemaakt door spieren af te breken en ook glycerol wordt uit het vetweefsel vrijgemaakt. Naast het glycerol komen er ook vetzuren vrij. Van vetzuren kan echter geen nieuw glucose worden gevormd. De concentratie vetzuren in de lever stijgt. Dit zorgt ervoor dat de levercellen van de vetzuren via acetyl co A ketonlichamen vormen. Dit doen zij door het acetyl co A aan elkaar te koppelen. De ketonlichamen kunnen als brandstof dienen in al het weefsel behalve in de levercellen zelf en in de rode bloedcellen. Zij worden hier door bepaalde enzymen weer omgevormd tot moleculen acetyl co A, waarna zij in de citroenzuurcyclus verbrand kunnen worden.

Insuline, glucagon en adrenaline (epinephrine) hebben de controle over het glycogeen en het glucose metabolisme in de lever:

• Insuline verlaagt de bloedsuikerspiegel doordat weefsels glucose opnemen en opslaan als vet of glycogeen. Ook keert insuline de acties van glucagon om.

• Tijdens vasten en verhongering wordt eerst het vrijmaken van glucose uit glycogeen gestimuleerd door glucagon. Wanneer de glucosevoorraad opraakt wordt de gluconeogenese in de lever geactiveerd door glucagon. Glucagon (in spier adrenaline) coördineert hierbij de afbraak van eiwitten en afgifte van aminozuren uit de spier, de afbraak van triglyceriden en de afgifte van vrije vetzuren vanuit vethoudend weefsel (lypolyse). In vetcel controleert het enzym hormoon gevoelig lipase de lypolyse. Hormoon gevoelig lipase wordt geactiveerd door een fosforylatie door cAMP-afhankelijk protein kinase A. Dit gebeurt als de glucagonconcentratie in het bloed hoog is. Insuline remt hormoon gevoelig lipase. In tegenstelling tot de lever heeft de spier geen glucagonreceptoren en kan ook eigenlijk niets doen met het glucagonsignaal. Hierdoor geeft de spier geen glucose af aan het bloed. De lever kan glucose afgeven aan het bloed via GLUT-2.

• Adrenaline activeert glycogenolyse in de lever en lipolyse in vethoudend weefsel. Hierdoor wordt tijdens stress situaties de concentratie vrije vetzuren en glucose hoog.

De levercellen bevatten glucagonreceptoren en kunnen het gevormde glucose uit glycogeen weer afgeven aan het bloed. Spiercellen hebben geen glucagon receptoren. De spiercellen bevatten ook geen enzymen die het glucose-6-fosfaat weer kunnen omzetten in glucose.

Gluconeogenese kan plaatsvinden in de lever en de nieren tijdens langdurig vasten. In dit proces worden een aantal enzymen gestimuleerd door glucagon. De belangrijkste regelplaats is het enzym Fructose-1,6-bifosfatase. Het fructose-1,6-bifosfaat wordt uiteindelijk gestimuleerd, doordat Fructose-2,6-bifosfatase gestimuleerd is door glucagon . In hoorcollege 10 staat hier meer over. Ook pyruvaat carboxylase wordt door glucagon indirect gestimuleerd. Glucagon stimuleert het vrijkomen van vetzuren uit vethoudend weefsel. Dit leidt tot een stijging van hepatisch acetyl CoA. Hepatisch acetyl CoA is een remmer van pyruvaat dehydrogenase (PDH) en een belangrijke activator van pyruvaat carboxylase (PC). De laatste stap van de glycolyse, namelijk de stap van PEP naar pyruvaat is onomkeerbaar. Toch moet deze stap op een of andere manier gemaakt worden, om uit pyruvaat weer PEP te maken. De lever heeft twee unieke enzymen om dit te doen:

• Pyruvaat carboxylase (PC) dat pyruvaat in de mitochondriën omzet in oxaloacetate. In de malaatshuttle wordt het oxaalacetaat omgezet in malaat.

• Het malaat komt in het cytoplasma terecht . Hier wordt het weer omgezet in oxaalacetaat. Vervolgens zet fosfoenolpyruvaat carboxylase (PEPCK) oxaloacetate in het cytoplasma omin PEP (fosfoenolpyruvaat).

Het glucose dat tijdens de gluconeogenese is de nieren en de lever wordt gevormd, wordt aan het bloed afgegeven en vervoerd naar de weefsel die glucose nodig hebben. Voor de gluconeogenese zijn als substraatmoleculen koolstofskeletten met minimaal drie C-atomen nodig. Dit is dan ook de reden waarom Acetyl co A niet kan worden gebruikt voor de gluconeogenese en puruvaat en lactaat wel. Ook vetzuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese, omdat deze worden afgebroken tot stukjes met twee C-atomen. Uit vetzuren wordt acetyl co A gevormd.

Glucogene aminozuren zijn aminozuren die kunnen worden gebruikt voor de gluconeogenese. Ketogene aminozuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese, omdat bij de afbraak acetyl co A ontstaat. De enige aminozuren waarbij geen enkel deel kan worden gebruikt voor de gluconeogenese zijn leucine en lysine. Deze aminozuren zijn dus ketogeen.

Rode bloedcellen geven lactaat af aan het bloed, wat overblijft na de glycolyse van glucose. Dit lactaat wordt door de lever opgenomen zodat de lever er weer glucose van kan makenHierbij wordt de energie uit vetzuurverbranding gebruikt. De door de lever gemaakte glucose, wordt weer afgegeven aan het bloed en weer opgenomen door de rode bloedcellen. Ze maker er weer lactaat van. Deze kringloop heet de Cori-cyclus. Het is een manier om energie uit vertzuurverbranding te transporteren naar de rode bloedcellen, zonder dat hiervoor ‘nieuw’ glucose moet worden gemaakt.

Glucagon stimuleert de hydrolyse van triglyceriden (lipolyse) door het hormoon gevoelig lipase. Het glycerol kan gebruikt worden in de lever om glucose van te maken. Triglyceriden bestaan naast glycerol ook uit vetzuren. Deze vetzuren kunnen alleen gebruikt worden om acetyl-CoA te maken. Omdat elke triglyceriden uit één glycerol en drie vetzuren bestaat, heeft de lever al snel heel veel vrije vetzuren. Om zich van deze vetzuren te ontdoen, plakt de lever ze aan elkaar (ketogenese) en geeft ze af aan het bloed.

Tijdens langdurig vasten halen vooral de hartspier en de skeletspier hun energie uit ketonbodies. De concentratie thyroid hormoon gaat omlaag. Hierdoor gaat ook de metabolische tempo omlaag. Vetzuren vormen nu de belangrijkste energiebron. Gluconeogenese gebruikt oxaloacetate. Dit is een metaboliet in de TCA cyclus. Omdat oxaloacetaat gebruikt wordt, gaat ook zijn concentratie omlaag in de mitochondriën. Daardoor kan de TCA cyclus niet goed zijn werk doen. Dit leidt weer tot ophoping van acetyl CoA vanuit de b-oxidatie van vetzuren. Acetyl CoA gaat in de ketogenese en de concentratie van ketonbodies in het plasma stijgt. Tijdens langdurig vasten gaat de lever meer eiwitten afbreken (alanine en glutamine) voor de gluconeogenese. De gluconeogenese door eiwitten is echter op een laag pitje gezet doordat vetverbranding bijna helemaal de energiebron is geworden. Hierdoor daalt ook de Cori-cylus en de hoeveelheid GLUT-4 transporters in de vethoudende weefsels en spierweefsels. Zo wordt het overige 'glucose' beschermt. Uiteindelijk kunnen ook de hersenen vetten verbranden via ketonbodies.

Op bladzijde 81 van je blokboek (bijlage 1) vind je de energievoorraden van een man van 70 kg. Zijn gemiddelde energiegebruik ligt tussen de 2000-3000 kcal per dag. In dit voorbeeld hebben we aangenomen dat dit energieverbruik 2500 kcal per dag is:

• In totaal heeft de man voor 1600 kcal aan koolhydraten in zijn lichaam zitten. Met deze voorraad kan hij (1600/2500) 0,64 dagen doen.

• In totaal heeft de man voor 135.000 kcal aan vetten in zijn lichaam zitten. Hier kan de man (135.000 / 2500) 54 dagen mee doen.

• In totaal heeft de man voor 24.000 kcal aan eiwitten in zijn lichaam zitten. Hier kan hij (24.000/2500) 9,6 dagen mee vooruit.

Niet al deze reserves kunnen zonder bezwaar volledig benut worden. Ook tijdens het vasten moet een deel van de energie geleverd worden door glucose, omdat sommige weefsels alleen glucose als brandstof kunnen gebruiken en de glycolyse nodig is om de intermediairen van de TCA cylcus te vormen. Vetzuren kunnen niet voor de nieuwvorming van glucose dienen. Daarom worden er veel spieren afgebroken om van de eiwitten het benodigde glucose te maken. Wanneer de totale eiwitafbraak te groot wordt, wordt het organisme vatbaar voor infecties. De immuunrespons is vermindert door het kleinere aantal witte bloedcellen. Vooral de longen worden vatbaar voor infecties. Daarnaast verslappen de ademhalingspieren en de hartspieren door de vele spierafbraak/ Dit is fataal bij de hartspier en ademhalingsspier.

Het aminozuurmetabolisme houdt verband met de urinaire stikstofsecretie. Enkele dagen na het begin van het vasten raakt de glycogeen voorraad in de lever op. Om toch aan de glucosevraag te voorzien wordt overgestapt op gluconeogenese. Hiervoor worden grote hoeveelheiden aminozuren afgebroken en omgevormd tot glucose.

Bij de gluconeogenese uit eiwitten komt de aminogroep vrij, die in de vorm van ureum via het urine wordt uitgescheiden.

Na enkele dagen wordt het mogelijk om in de hersenen ketonbodies te verbranden, doordat de enzymen die hiervoor nodig zijn zich in de hersencellen hebben ontwikkeld. De hersenen zullen nu in plaats van glucose ketonbodies gaan verbranden, die worden gevormd uit vetzuren. De vraag naar glucose neemt hierdoor af en dus ook de gluconeogenese uit eiwitten. De stikstofuitscheiding zal dus in vergelijking met de eerste dagen lager zijn. Wanneer het lichaam door alle triglycerol voorraden heen is, blijft het eiwit alleen over om nog als substraat voor energie te dienen. Het zal dan veel gemetaboliseerd worden, waardoor de stikstofuitscheiding flink stijgt.

Bij iemand met een 'normale' vetreserve zal dit laatste niet voorkomen. Het lichaam heeft namelijk voor langere tijd vetvoorraden dan dat het aminozuurvoorraden heeft. Vetvoorraden zijn er namelijk voor vele maanden.

Wanneer de aminozuurvoorraden opraken, werken de spieren slecht en zal de hongerstaker dood gaan, door sterk verslapte spieren.

Een hongerstaker leeft langer wanneer hij vitaminen inneemt (en water). Vitaminen zijn als co-enzymen betrokken bij je metabolisme. Als een hongerstaker vitamine blijft innemen, blijft zijn metabolisme goed functioneren. Vooral de opname van wateroplosbare vitaminen is van belang, omdat voor deze vitaminen geen opslag is in het lichaam.

Werkgroep 6

Kortdurend vasten

Enkele uren na een maaltijd circuleren er vele voedingstoffen door het bloed. Deze voedingstoffen zijn op dat moment voldoende om aan de energievraag van het weefsel te voldoen. Na deze uren zal er echter al aanspraak worden gemaakt op de energiereserves. Door het glucoseverbruik van de hersenen zal de glucoseconcentratie van het bloed dalen. De afgifte van insuline stopt. Vervolgens komt eerst de afgifte van adrenaline en vervolgens de afgifte van glucagon door de α-cellen in de pancreas op gang. Door insuline en glucagon worden glycolyse en gluconeogenese gestimuleerd. Om de glucoseconcentratie op een goed niveau te houden. wordt er glycogeen in de lever omgezet in glucose en afgegeven aan het bloed. De glycogeenvoorraad mag echter niet te ver dalen, waardoor het proces van gluconeogenese meer zal gaan werken.

De gluconeogenese start in de mitochondriën van de lever. Hier wordt het pyruvaat met CO2 omgezet in oxaalacetaat met behulp van oxaalacetaatcarboxylase. Om het proces van gluconeogenese verder te laten verlopen moet het oxaalacetaat naar het cytosol getransporteerd worden. Het kan echter zelf niet het membraan van het mitochondrium passeren. Voor het transport wordt gebruik gemaakt van een shuttle die het oxaalacetaat omzet in malaat, het malaat door het membraan heen transporteert en vervolgens weer terug omzet in oxaalacetaat. Voor de synthese van een molecuul glucose uit twee moleculen pyruvaat is 6 ATP en 2 NADH nodig. Deze energie wordt geleverd door de vetzuurverbranding. De vetzuren komen vrij uit vetweefsel door het hormoongevoelige lipase. Dit enzym wordt gestimuleerd door adrenaline en glucagon. De vrije vetzuren en het glycerol worden aan het bloed afgegeven.

In de lever wordt het glycerol gebruikt voor de gluconeogenese. De vetzuren kunnen daarnaast in sommige andere weefsel ook als energiebron dienen, zoals in rustende spieren. In spiercellen zijn aan het oppervlak van het celmembraan geen GLUT-4 receptoren meer aanwezig. Zij kunnen wel glucose-6-fosfaat vormen door gebruik van eiwitten. Dit glucose-6-fosfaat kan niet worden omgezet in glucose en dus niet worden afgegeven aan het bloed. Bij de anaërobe verbranding die soms in de spiercellen plaatsvindt, en altijd in de rode bloedcellen, komt lactaat vrij. Dit lactaat wordt naar de lever vervoerd waar het gebruikt kan worden om weer glucose te vormen. De cirkel die het glucose en lactaat tussen de spiercellen en de levercellen afleggen staat bekend als de Cori-cyclus. Ook de hersenen zijn tijdens kortdurend vasten volledig aangewezen op de glucosevoorraad en de gluconeogenese in het lichaam.

Langdurig vasten

Bij langdurig vasten wordt de vetafbraak steeds meer gestimuleerd. Door de remming van glycolyse en het tekort dat ontstaat aan TCA-intermediairen onstaat er een overschot aan acetyl CoA. Een deel hiervan wordt omgezet in ketonlichamen. Deze worden na vorming aan het bloed afgegeven. Alle weefsel kunnen deze ketonlichamen gebruiken, behalve de levercellen zelf en de rode bloedcellen. In de hersencellen zijn de enzymen die nodig zijn om gebruik te maken van ketonlichamen niet direct aanwezig.

Deze worden echter wel gevormd na enkele dagen vasten, waardoor de hersenen iets later ook gebruik kunnen maken van de ketonlichamen voor energieproductie. De aanmaak van deze enzymen wordt geïnduceerd door de stijgende concentratie ketonlichamen in het bloed. Doordat de hersenen nu voor hun energie gebruik maken van ketonlichamen, daalt de vraag naar glucose. De gluconeogenese neemt dus iets af. Voornamelijk de eiwitten afkomstig van skeletspieren worden nog gebruikt om nieuw glucose te maken. Door hydrolyse ontstaan uit de eiwitten aminozuren. Een groot deel van deze aminozuren wordt al in de spiercellen gemetaboliseerd tot intermediairen van de TCA-cyclus. Alleen alanine en glutamine komen vrij in het bloed terecht. Glutamine wordt in de enterocyten vervolgens gedeeltelijk geoxideerd, waarbij alanine ontstaat.

Voornamelijk alanine bereikt dus de lever, en wordt gebruikt voor de vorming van glucose. Het spierweefsel maakt als energiebron nog steeds gebruik van de vetzuren die, door het door glucagon en adrenalinegestimuleerde hormoon gevoelige lipase, in grote hoeveelheden in het bloed zitten. In de rode bloedcellen is nog steeds glucose nodig. Deze wordt gevormd uit het lactaat dat de rode bloedcelen na de anaërobe verbranding aan het bloed afgeven en het de lever wordt opgenomen. Voor de vorming van glucose uit lactaat is energie nodig, die de lever haalt uit de verbranding van vetzuren. Tijdens langdurig vasten vindt niet alleen in de lever gluconeogenese plaats, maar ook in de nieren (in de schors). De nieren gebruiken voor de gluconeogenese voornamelijk het overige glutamine.

Metabolisme bij inspanning

Bij kortdurende inspanning is de tijdsduur zo kort, dat er geen tijd is voor de inductie van veranderingen in metabole processen via hormonale signalen. Daarom zie je dat bij kortdurende inspanning voornamelijk gebruikt wordt gemaakt van anaërobe verbranding. Bij langdurige inspanning is deze tijd er wel en wordt op een gegeven moment meer overgeschakeld op aërobe verbranding. De spiercellen maken bij een kortdurende inspanning eerst gebruik van het in de spiercellen aanwezige ATP en creatinefosfaat. Vervolgens wordt ook het opgeslagen spierglycogeen omgezet in glucose om verbrand te worden. Bij kortdurende inspanning is vaak sprake van sterke spiercontractie en compressie van de bloedvaten. Er is dus geen zuurstof aanwezig, waardoor de glucose anaëroob verbrand wordt.

Wanneer de inspanning langer duurt, zal na enige tijd de aërobe verbranding van glucose op gang komen. De adrenalineconcentratie in het bloed is ondertussen sterk gestegen. Adrenaline stimuleert de lipolyse in het vetweefsel. De glucagon- en adrenalineconcentraties in het bloed stijgen nog verder. Uiteindelijk wordt er steeds meer overgeschakeld op de verbranding van vetzuren. Bij langdurige inspanning zie je op een gegeven moment ook een toename van het ademhalingsquotiënt. Dit is logisch, want er wordt steeds meer zuurstof verbruikt, omdat de aërobe verbranding toeneemt.

Vitamines:

Vitamine B1, ofwel thiamine, vormt samen met pyrofosfaat de stof thiamine pyrofosfaat. Dit is een co-enzym van ongeveer 20 enzymsystemen in de koolhydraatstofwisseling. Het is onder andere van belang bij de stap in de glycolyse, waar pyruvaat wordt omgezet in acetyl CoA. Daarnaast speelt het ook een rol in de TCA-cyclus en bij de prikkelgeleiding in zenuwen. Voor vitamine B1 is geen opslag in het lichaam. Er moet dagelijks ongeveer 1,3 mg thiamine worden ingenomen. Vitamine B1 is aanwezig in alle dierlijke en plantaardige weefsels. Voor de mens zijn voornamelijk de plantenzaden van belang als bron van vitamine B1. Bij een gebrek aan vitamine B1 treedt Beri Beri op. Dit uit zich in spierslapte en gebrek aan energie. Daarnaast kan een tekort leiden tot neurologische problemen. Een teveel aan vitamine B1 heeft geen toxisch effect en wordt gewoon via de urine uitgescheiden.

Vitamine B2, ofwel riboflavine, vormt ook een co-enzym van flavoproteïnen. Dit zijn de dehydrogenasen in de elektronentransportketen. Het speelt dus een rol bij de oxidatieve fosforylering. Het vormt een onderdeel van FAD en FMN. Daarnaast speelt vitamine B2 een rol in het metabolisme van vitamine B6. Het is nodig voor de aanmaak van rode bloedcellen, voor de ademhaling, voor de productie van antilichamen en voor een gezonde huid. Bij een gebrek aan vitamine B2 kunnen er defecten aan de huid, haar en slijmvliezen ontstaan. Daarnaast uit het zich vaak in groeistoornissen. Om een gebrek te voorkomen dient per dag ongeveer 1,5 mg ingenomen te worden. Vitamine B2 is aanwezig in zuivel, vlees, groenten en graanproducten. Er is geen opslagplaats in het lichaam voor vitamine B2. Er is geen toxisch effect wanneer iemand te veel vitamine B2 inneemt. Het teveel wordt gewoon uitgescheiden.

Vitamine B3, ofwel niacine, vormt een co-enzym van vele dehydrogenases, Het speelt dus een belangrijke rol bij de energievoorziening en de aanmaak van vetzuren. Er is geen opslag voor vitamine B3 in het lichaam. Er dient dus voldoende met het voedsel te worden ingenomen. Vitamine B3 is aanwezig in vlees, vis, volkoren graanproducten, groenten en aardappelen. Bij een gebrek aan vitamine B3 treedt pellagra op. Dit uit zich in huidproblemen. Daarnaast kan dermatitis, dementie en diarree optreden.

Vitamine B5, oftewel panthoteenzuur, is een onderdeel van co-enzym A (CoA). Dit enzym speelt een rol in vele enzymreacties is ons lichaam. Het is onder andere van belang bij de energievoorziening, doordat co-enzym A er voor zorgt dat de azijnzuurunits aan de intermediairen van de TCA-cyclus worden gekoppeld. Daarnaast is het van belang bij de opbouw en afbraak van eiwitten en vetten. Vitamine B5 is een wateroplosbaar enzym. Het lichaam heeft geen opslagcapaciteit voor dit vitamine. Het dient daarom regelmatig met het voedsel te worden opgenomen. Vitamine B5 is aanwezig in vlees, eieren, gaanproducten, melkproducten, groenten en fruit. Een tekort aan vitamine B5 is uiterst zeldzaam. Een teveel aan vitamine B5 is niet schadelijk. Het teveel wordt gewoon weer via de urine uitgescheiden. Er is geen aanbevolen dagelijkse hoeveelheid vastgesteld. De adequate inname wordt op 5 mg per dag geschat. Tenslotte is vitamine B12 nodig voor de aanmaak van rode bloedcellen. Dit kan goed en in redelijk grote hoeveelheden worden opgeslagen in het lichaam, maar het blijkt dat deze reserves snel op zijn.

Zelfstudie 7

Ad absorptie

De fysico-chemische eigenschappen en (patho)fysiologische factoren die van belang zijn bij de absorptie van stoffen vanuit het maagdarmkanaal naar de systemische bloedbaan zijn:

• De toedieningsvorm is belangrijk voor absorptie, want druppeltjes hebben een snelle diffusiesnelheid dan vaste stoffen die eerst opgelost moeten worden.

• De mate van hydrofilie. Het geneesmiddel moet in opgeloste vorm worden opgenomen vanuit het darmlumen.

• Molecuulgrootte. Grote moleculen kunnen moeilijk door het celmembraan heen diffunderen.

• Molecuullading. Ongeladen stoffen kunnen door het celmembraan heen diffunderen. Geladen stoffen kunnen dit niet. Veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen. Of zij in geladen of ongeladen vorm aanwezig zijn hangt af van het PH en de ionisatiegraad.

• Mate van lipofilie

• De aanwezigheid van actief carrier-gemedieerde transportsystemen.

De toestand van het maagdarmkanaal. Zo zijn bijvoorbeelheid het oppervlakte, de motiliteitscontracties, de voedingstoestand, de aanwezigheid van galzure zouten en de pathologie van het maagdarmkanaal van invloed.

Lipofilie speelt dus een rol bij de absortiesnelheid. Celmembranen zijn zelf lipofiel, doordat zij bestaan uit een dubbele laag fosfolipiden. Om door het membraan heen te diffunderen heeft een stof dus een bepaalde mate van lipofilie nodig. . Volgens de diffusiewet van Fick is de diffusiesnelheid groter naarmate de lipofilie groter is. Lipofilie wordt aangegeven met een Log P waarde.

Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Zij zijn kunnen dus worden geïoniseerd. De ioniseerbaarheid van een stof wordt uitgedrukt in een pKa waarde. De ionisatie van een stof is ook afhankelijk van de PH in de omgeving. Wanneer het geneesmiddel niet geïoniseerd is, is het lipofiel. In deze vorm kan het dus worden geabsorbeerd.

Stoffen die niet door middel van diffusie kunnen worden geabsorbeerd, kunnen worden opgenomen via carrier-gemedieerd transport of door gefaciliteerde diffusie. Bij carrier-gemedieerd transport wordt de stof via een transporter door het celmembraan getransporteerd. Hierbij wordt ATP verbruikt. Het transport gaat tegen de concentratiegradient in. Bij gefaciliteerde diffusie is dit niet het geval. Er wordt ook geen ATP gebruikt bij het transport.

Ondanks dat sommige stoffen hydrofiel zijn, hebben zij in de dunne darm toch een grote kans om geabsorbeerd te worden. Dit komt doordat het oppervlakte in de dunne darm erg groot is. Volgens de wet van Fick is de diffusiesnelheid recht evenredig met het oppervlak.

Voedsel interfereert op drie manieren met de absorptie van geneesmiddelen. Een volle maag (met voedsel) zorgt ervoor dat de passagesnelheid daalt, waardoor geneesmiddelen langer de tijd hebben om opgenomen te worden. Voedsel vertraag namelijk de maaglediging. Het geneesmiddel is dus langer aanwezig in het maagdarmkanaal. Ook heeft de mate van galzouten invloed op de absorptie. Wanneer een vetrijke maaltijd genuttigd is, zullen er veel galzouten aanwezig zijn. Dit bevordert de oplosbaarheid van slecht oplosbare lipofiele stoffen. Sommige voedselcomponenten kunnen concurreren met transporteiwitten die ook van belang zijn voor het geneesmiddel. Op deze manier wordt de absorptie dus ook beïnvloed.

Ad biotransformatie

Biotransformatie is gericht om een stof chemisch hydrofieler te maken, zodat hij makkelijker uitgescheiden kan worden via de nieren. Biotransformatie vormt dus een onderdeel van het eliminatiesysteem.

De lever kan veel verschillende stoffen biotransformeren, omdat het een grote hoeveelheid enzymsystemen bevat die vreemde stoffen kunnen omzetten naar meer hydrofiele verbindingen. De lever heeft hiervoor een zeer strategische positie. Via de vena porta heeft het een rechtstreekse verbinding met voedsel absorberende organen. Op deze manier vormt het een beschermend orgaan.

De lever maakt producten die van belang zijn voor je lichaam, 'afvalstoffen' horen daar niet bij en moeten er dus uit worden gehaald. Deze biotransformatie gebeurt in twee fasen:

• Fase I reacties veranderen de werkzaamheid van een molecuul. Dit gebeurt door oxidatie, reductie en hydrolytische splitsing. Deze processen vinden plaats op het endoplasmatisch reticulum.

• Fase II reacties werken verder met fase I producten. De producten (metabolieten) worden gekoppeld aan hele hydrofiele lichaamseigen stoffen. Dit proces kan een glucuronidering, een acetylering of sulfatering zijn. Dit proces vindt plaats in het cytosol.

Veel stoffen worden al in de fase I zo hydrofiel gemaakt, dat fase II niet nodig is. Andere stoffen hebben juist fase II hard nodig. Beide fasen zijn dus belangrijk.

De biologische beschikbaarheid is de fractie (F) van de dosis (D) van een farmacon die onveranderd in de algemene circulatie (voorbij de lever) komt. De fractie die uit de aangeboden hoeveelheid farmacon wordt weggehaald door een eliminerende orgaan, heet extractie ratio (ER). De extractie ratio is het deel dat wordt afgebroken en de biologische beschikbaarheid is het deel dat niet wordt afgebroken door een eliminerend orgaan. Dus: F = 1 - ER

Bij het first-pass effect wordt de hoeveelheid van een bepaalde stof na de eerste passage door de darm en/of lever komen sterk verminderd. De biologische beschikbaarheid wordt door het first pass effect minder. De vena porta brengt bloed van de darmen (dikke en dunne), maag, milt en alvleesklier naar de lever.

De enterohepatische kringloop is de kringloop tussen lever en enterocyten. Galzouten worden door de lever uitgescheiden met het gal. Dit komt in de darm terecht. Hier worden zij weer opgenomen en vervolgens via het bloed vervoerd naar de lever.

Ad alcohol

Wanneer vijf tot tien procent van de dagelijkse inname alcohol is, spreken we van normaal alcoholgebruik. Tien procent van de dagelijkse energie-inname is ongeveer 1200 kJ. Wanneer bij een persoon chronisch 35 tot 50 procent van zijn energie afkomstig is uit alcohol, heet dat zelfdestructief.

In het experiment van 4.72 krijgen de proefpersonen 0,15 gram alcohol per kg lichaamsgewicht toegediend. Bij iemand van 70 kg bedraagt dit 10,5 gram alcohol. In een Amerikaans biertje, glas wijn, of glaasje whisky zit nog meer alcohol. Dit valt onder de 10% energie-inname en is dus een kleine hoeveelheid.

Bij gewone alcoholafbraak (<25% van energie-inname) wordt alcohol (ethanol) eerst omgezet in acetaldehyde door alcoholdehydrogenase (ADH) in het maagslijmvlies en de lever. Bij deze reactie komt één NADH + H⁺ vrij. acetaldehyde wordt vervolgens omgezet in azijnzuur door acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) in de mitochondriën. Dit levert ook één NADH + H⁺ op.

Er zijn vier factoren die invloed kunnen hebben op de snelheid van alcoholomzetting in de maag. Deze factoren zijn:

• De snelheid van drinken. Een snelle maagpassage vermindert de opname in de maag.

• Slikken van anti maagzuur tabletten. Hierdoor wordt de hoeveelheid ADH in de maag verminderd.

• Geslacht. Vrouwen bezitten minder ADH in de maag.

• Alcohol nuttigen tijdens het eten. Hierdoor is het contact met ADH langerm waardoor er meer wordt verteerd. Er komt dus minder alcohol in de bloedbaan.

Wanneer koolhydraten vervangen worden door een energetisch equivalente hoeveelheid alcohol in het dieet van een alcoholist, zal zijn gewicht afnemen. Alcoholisten zetten alcohol namelijk minder om in bruikbare energie. Alcohol zal afgebroken worden via het MEOS systeem, dat geen energie oplevert. Bij de oxidatie van ethanol wordt dan NADPH verbruikt. De verdere oxidatie tot azijnzuur levert een vergelijkbare hoeveelheid energie op, als die bij de oxidatie verloren is gegaan. De totale omzetting levert dus bij alcoholisme netto minder energie op dan die van koolhydraten. Het azijnzuur kan echter wel volledig worden verbrand. Het gewichtsverlies kan hier dus niet door verklaard worden. Waarschijnlijk heeft dit te maken met eetlustremmende werking.

Alcohol is goed in water en slecht in vet oplosbaar. Mannen hebben minder vet en meer water in hun lichaam én hebben meer alcohol dehydrogenase dan vrouwen. In vrouwen of personen met veel vetweefsel zal de alcoholconcentratie hoger zijn dan bij mannen of personen met minder vetweefsel bij het drinken van eenzelfde hoeveelheid alcohol.

Alcohol interfereert met een aantal medicijnen. Kijk hiervoor bij het 'Interactief college'.

Bronnen: Algemene Farmacologie, van Ree J.M., Beimer D.D., mei 2006

Farmacotherapeutisch kompas 2010, oktober 2009, Sitsen J.M.A., Oppenraay M.L.H.A.

Atlas van de farmacologie tweede druk, 2009, Lüllmann H., Mohr K., Lutz H., Sesam

Interactief college - Farmacologie

De farmacokinetiek beantwoordt de vraag wat het lichaam doet met een geneesmiddel. Het lichaam kan een geneesmiddel opnemen (absorptie/resorptie), afbreken (metabolisme of biotransformatie), verdelen over het lichaam of verwijderen uit het lichaam (elimineren)

Het geneesmiddel kent een plasmaconcentratie-tijdgrafiek na orale toediening. Op de y-as staat de plasmaconcentratie en op de x-as de tijd. Door absorptie stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Door eliminatie daalt de concentratie in het bloed weer.

Absorptie en biotransformatie vinden plaats in het maag-darmkanaal en de lever, en in mindere mate ook in andere organen als de longen. Vanuit het maag-darmkanaal gaan geneesmiddelen via de poortader naar de lever. In de lever vindt veel biotransformatie plaats. Na de lever zitten het oorspronkelijke geneesmiddel en metabolieten (omgezette geneesmiddelen) in het bloed.

Absorptie (maag-darmkanaal bij orale toediening)

Bij absorptie vindt transport over membranen plaats. Stoffen die opgenomen worden moeten hierbij door de mucus en het celmembraan.

Om de stoffen in de bloedbaan te brengen, gaan stoffen via de interstitiële ruimte (tussen cel en bloedvatepitheel) en (bloedvat)epitheel naar een capillair. Dit vindt plaats in de maag, in de dunne darm (duodenum, jejunum en ileum) en in mindere mate in het colon. In de dunne darm vindt de meeste absorptie plaats.

Absorptie kan via twee transportmechanismen plaatsvinden:

Het eerste transportmechanisme is passieve diffusie, zowel door (trans) als langs (para) een cel. Passieve diffusie vindt plaats met de concentratiegradiënt mee en kost zo geen energie. Dit heeft als gevolg dat een hoge dosis een snelle diffusiesnelheid heeft. Ook het beschikbare absorptieoppervlak speelt een rol. Als het absorptieoppervlak groot is, worden er meer stoffen geabsorbeerd. Ten slotte zijn ook de eigenschappen van het farmacon van belang. Als het geneesmiddel een groot molair gewicht heeft, wordt het minder snel opgenomen. Dit geldt ook bij een hele hoge, of juist een hele lage vetoplosbaarheid (lipofilie). Geladen moleculen kunnen niet zomaar door een celmembraan. Een hoge ionisatiegraad zorgt dus voor weinig opname.

Absorptie kan ook via carrier transport plaatsvinden. Carrier transport is actief transport en is dus afhankelijk van de hoeveelheid energie (ATP). Carriertransporters zijn verzadigbaar en kunnen daardoor zorgen voor competitie tussen stoffen voor een bindingsplaats op een carrier transporter.

Absorptie kan beïnvloed worden door de concentratiegradiënt, het oppervlak en de oplossnelheid. Alle stoffen moeten opgelost zijn voordat ze worden opgenomen. De eigenschappen die een farmacon moet bezitten, zijn een zekere mate van lipofilie (niet te klein en niet te groot) en een gewenste pKa. Het is belangrijk dat een farmacon lipofiel is, omdat het alleen dan door het dilipidemembraan van een cel kan diffunderen. De pKa zegt iets over de sterkte van zuren en basen. De pKa en de pH in de omgeving bepalen dus samen of stoffen opgenomen worden of niet. De pKa geeft iets aan over het dissociëren van een zuur of base. Als een zuur of base dissocieert, betekent dat dat deze in ionen, geladen deeltjes, uit elkaar valt. Geladen deeltjes kunnen niet door het celmembraan diffunderen. Gedissocieerde zuren/basen kunnen dat dus ook niet. Stoffen worden wel opgenomen in ongeladen vorm en niet opgenomen in geïoniseerde vorm. Geladen vormen zijn heel hypofiel en kunnen nooit door het lipofiele celmembraan heen.

Daarnaast spelen factoren in het maagdarmkanaal een rol bij de absorptiesnelheid van een geneesmiddel. Zo is de doorbloeding van het maagdarmkanaal van invloed, maar ook de snelheid van maaglediging en de motiliteit. Door een langzame maaglediging is de verblijftijd van het geneesmiddel in het lumen van het maagdarmkanaal langer, waardoor er meer absorptie kan plaatsvinden. Een betere doorbloeding vergroot ook de absorptiesnelheid. Daarnaast zorgt veel motiliteit (beweging van de darmen) voor een verminderde contactduur. Hierdoor wordt de absorptiesnelheid juist verminderd, Een asperientje (acetylsalisylzuur/ASA) is een zwak zuur. Door het FTK (Farmacotherapeutisch Kompas) wordt geadviseerd om altijd een bruistablet te geven. Zwakke zuren worden voornamelijk opgenomen in de maag, omdat hier een zuur milieu heerst. Door dit zure milieu, ligt het evenwicht van de oplossingsreactie van het zwakke zuur naar links liggen. Het geneesmiddel is dan voornamelijk aanwezig in de niet geïoniseerde vorm. De capaciteit in de darm is echter veel groter. In de praktijk zal je hierom zien, dat voornamelijk absorptie in de dunne darm plaatsvindt. Door het geneesmiddel met veel water in te nemen, is de concentratie ook minder, waardoor minder schade optreedt aan de maag. De concentratie gaat echter ook omlaag, waardoor absorptie minder is. Innemen na de maaltijd is ook belangrijk, omdat ASA de maagmucosa aantast. Het FTK adviseert bruistabletten om de oplosbaarheid te vergroten.

De mate van lipofilie wordt weergegeven door de partitie-coëfficient P of door de log P waarde. Hoe groter de log P waarde, hoe lipofieler het molecuul. De lipofilie bereken je met de vergelijking van Henderson-Hasselbach:

pH= pKa - log (o/g) bij een zwak zuur

pH =pKa - log (g/o) bij een zwakke base

In de vergelijking betekent o ongedissocieerd en g gedissocieerd.

Bij een gelijke pH en ongeveer gelijke pKa geeft lipofilie de doorslag bij opname. Hoe hoger de log P-waarde, hoe groter de opname.. Je kunt met de vergelijking ook de verhouding o/g uitrekenen bij een bepaalde pH. En wanneer er meer ongedissocieerde deeltjes zijn, zal de opname (door diffusie) dus ook groter zijn.

Tussen geneesmiddelen (bifosfatanen, quinolones, tetracyclines) en voedsel met veel kalk of metaalionen kunnen interacties voorkomen. Er vormen zich complexen, waardoor zij niet kunnen worden geabsorbeerd. Tussen geneesmiddelen onderling kunnen ook interacties voorkomen. Dit gebeurt met quinolones (ciprofloxacines), deoxycyclines of ketoconazol in combinatie met antacium. Quinolones en tetracyclines zijn antibiotica. Antacium is een middel dat vooral in de maag de pH verlaagt. Hierdoor verandert de absorptie van bovengenoemde medicijnen, die juist worden opgenomen bij een zure omgeving. Om deze interacterende medicijnen toch beide te kunnen nemen, is het verstandig dat er meer dan drie uur tussen inname van beide medicijnen zit. Twee verschillende geneesmiddelen kunnen bovendien aan elkaar vast gaan zitten, waardoor het geheel te groot wordt om opgenomen te kunnen worden.

Biotransformatie

Biotransformatie maakt xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) zoals medicijnen polair (minder lipofiel), waardoor ze beter via de urine uitgescheiden kunnen worden. Het zijn dus enzymatische omzettingen van lipofiele farmaca naar polaire (hydrofiele) metabolieten. Biotransformatie kan plaatsvinden in de darmcellen (enterocyten), maar voornamelijk in de lever. Biotransformatie bestaat uit twee fasen:

• Fase I reacties: functionalisering. Aan het xenobiotica worden functionele groepen gemaakt om het hydrofieler te maken. Dit gebeurt door oxidatie, reductie, alkylatie enz. Het metaboliet dat ontstaat, dient als substraat voor fase II. Soms vormt de fase I reactie de eindstap en wordt het metaboliet uitgescheiden met de urine.

• Fase II reacties: koppelings- of conjugatiereacties. De metabolieten uit fase I worden gekoppeld aan endogene (lichaamseigen) substraten om ze nog hydrofieler te maken. Dit gebeurt onder andere door glucuronidering en acetylering. Uitscheiding gebeurd via gal.

De belangrijkste fase I omzettingen worden gedaan via CYP-enzymen (cytochroom P450-enzymen). Dit zijn haemproteïnen die zowel in de lever als in de darm zitten. Via hun haemgroep binden ze aan substraten. Vervolgens vindt er een reactie plaats en geven ze metabolieten af. De CYP-enzymen zijn onderverdeeld in:

• Familie. Binnen deze familie is 36% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn drie families. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot de derde (3) familie.

• Subfamilie. Binnen een subfamilie is 77% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn zeven subfamilies. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot subgroep A.

• Specifieke enzymen. Het eiwit CYP 3A4 is specifiek enzym 4.

• De belangrijkste CYP enzymen zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP 2D6 en CYP 3A4.

Door herhaalde toediening van een geneesmiddel, wordt de microsomale enzymactiviteit groter (vooral door de CYP's). Het geneesmiddel verhoogt het aantal CYP-enzymen selectief of niet selectief. Dit komt binnen dagen tot weken volledig tot expressie, omdat de transcriptie tijd in beslag neemt. Dit heeft in totaal tot gevolg dat de werking van het enzym geïnduceerd wordt (enzyminductie). Wanneer je stopt met het geneesmiddel gaat het herstel van de normale hoeveelheid CYP langzaam (dagen tot weken) omdat er veranderingen op RNA en DNA niveau moeten plaatsvinden.

Bij enzyminhibitie verdringen substraten elkaar van de haemijzer bindingsplaats van P450 (competitie). Er treedt bindingsselectiviteit voor specifieke iso-enzymen op. Hierdoor stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Er wordt namelijk minder geneesmiddel inactief doordat er minder CYP-enzymen beschikbaar zij. De inhibitor kan specifiek of niet specifiek zijn. Bij staken treedt snel weer herstel op, omdat er niets op DNA en RNA niveau veranderd is.

Enoxacine is een vrij directe inhibitor. Deze zorgt ervoor dat andere stoffen niet worden omgezet, waardoor de concentratie van de stoffen in het bloedplasma hoog is.

Rifampicine is een inducerend middel. De reactie is pas na een week merkbaar, omdat er na een week veel enzymen zijn bij gemaakt. Wanneer de patiënt ook het slaapmiddel midazolam krijgt toegediend is een gevolg merkbaar. Het gevolg voor de patiënt hiervan is dat hij moeilijker in slaap te brengen is (bijvoorbeeld voor een operatie). Dit omdat de concentratie midazolam in het bloed bij een normale dosering snel heel laag is wegens de toegenomen hoeveelheid CYP-enzymen.

De biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de dosis van het geneesmiddel die na passage door de vena porta en lever onveranderd in de circulatie komt.

De biologische beschikbaarheid loopt van 0 tot en met 100% of in fractie van 0 tot en met 1.

De biologische beschikbaarheid wordt verminderd door absorptie en biotransformatie.

De metabole omzetting van het geneesmiddel na de eerste passage door de lever/darm na orale toediening heet first pass effect. Bij een hoog first pass effect is de biologische beschikbaarheid laag omdat er dus al een groot deel van het medicijn is omgezet.

Een pro-drug is een geneesmiddel dat na biotransformatie in de lever actief wordt. Het metaboliet is dus actief. Wanneer er nu inductie van CYP-enzymen plaatsvindt, zal er dus juist meer werkzaam geneesmiddel in de circulatie terechtkomen dan eerst. Er is nu dus sprake van een overdosering.

Grapefruit remt CYP3A4 in de darm, niet in de lever. Door deze remming wordt simvastatine niet afgebroken in de darm. CYP3A4 is namelijk een enzym dat altijd inactieve metabolieten maakt. Hierdoor wordt er meer simvastatine opgenomen in het bloed. De concentratie is nu hoger. Het first pass effect wordt verlaagd en er kunnen bijwerkingen optreden wegens deze overdosering. Activering van simvastatine in simvastatinezuur gebeurt door esterases die simvastatine hydrolyseren.

Alcohol

Alcoholdehydrogenase (ADH) zit in de maagwand en in de lever. Dit enzym zet ethanol (alcohol) om tot acetaldehyde. Bij deze reactie wordt één NADH + H⁺ gevormd. Acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) bevindt zich in de lever en zet acetaldehyde om in acetaat. Hier wordt ook één NADH + H⁺ gevormd.

Bij chronisch alcoholisme of bij een acute hoeveelheid alcohol, treedt MEOS ofwel CYP2E1 in de lever op. Hierdoor verandert de eerste stap in het alcohol metabolisme: MEOS/CYP2E1 zet ethanol om in acetaldehyde. Dit kost één NADP + H⁺. De tweede stap is hetzelfde als bij het gewone alcoholmetabolisme en levert één NADH + H⁺ op. Deze manier van alcoholafbraak levert netto dus niets op. Bij chronisch gebruik van ethanol vindt inductie van het metabolisme plaats, bij acuut ethanol inhibitie.

Er kunnen interacties optreden tussen geneesmiddelen en alcohol (ethanol):

• Cimetidine en alcohol: ADH-inhibitie

• Orale anticoagulantia (bloedverdunners): MEOS-inductie of -inhibitie

• Orale antidiabetica: MEOS-inductie of -inhibitie

• Metronidazol/orale antidiabetica: disulfirameffect. Disulfiram remt ALDH, dus dan hoopt acetyldehyde zich op. Dit veroorzaakt een kater.

Chronisch alcoholgebruik zorgt voor een inductie van CYP-enzymen

Acuut alcoholgebruik zorgt voor een inhibitie van CYP-enzymen

Beide processen kunnen op hun eigen manier een over- of onderdosering tot gevolg hebben.

Meet the expert

ADP + ADP vormt een evenwichtsreactie met ATP + AMP. De energie uit deze reactie komt uit de fosfaatgroepen. De evenwichtsligging wordt bepaald door de kant waar het meeste stof is. De gluconeogenese kost vier ATP meer dan de glycolyse. De vier ATP zijn nodig voor de omzetting van acetyl coA naar pyruvaat. De vier ATP worden gehaald uit vetverbranding.

Het begrip ‘’biologische beschikbaarheid’’ heeft alleen maar betrekking op welke fractie van een medicijn na eerste passage door darmwand en lever níet is omgezet. Dit is ook het geval bij pro-drugs. De biologische beschikbaarheid F heeft dus niks te maken met hoeveel werkzame stof beschikbaar is na eerste passage, het gaat puur om het onveranderde deel van het medicijn. Het first-pass effect houdt in welk deel van de dosis is gemetaboliseerd na eerste passage door enterocyten en hepatocyten.

Pro-drugs, zoals simvastatine, moeten worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen om werkzaam te worden. Zo wordt simvastatine omgezet in de actieve, hydrofiele stof simvastatinezuur. Dit metaboliet is hydrofiel, wat betekent dat het relatief snel uit de circulatie zal gaan via gal of bloed. Simvastatinezuur gaat echter niet meteen uit de circulatie, zodat het nog steeds zijn werk kan doen in het lichaam. Bepaalde stoffen in grapefruitsap kunnen zorgen voor remming van CYP-enzymen op enterocyten. Voor pro-drugs als simvastatine betekent dit dus dat er minder actief metaboliet in de circulatie zal komen. Het medicijn kan nu minder goed zijn werking doen.

Propranolol is op een manier een bijzonder medicijn. Zowel propranolol als zijn metaboliet zijn namelijk actieve stoffen en kunnen dus hun werking uitoefenen. Het is echter wel zo dat propranolol veel beter zijn werk kan doen dan het metaboliet.

De hormonen cortisol en glucagon versterken elkaars werking. Dit wordt synergisme genoemd.

Zie afbeelding 2

Werkgroep 7

In werkgroep 7 werd aan de hand van verschillende casussen besproken hoe de werking van medicijnen beïnvloed kan worden door voornamelijk alcoholgebruik.

Simvastatine is een pro-drug. Het metaboliet hiervan remt het enzym HMG-CoA-reductase. Dit enzym zorgt normaalgesproken voor de aanmaak van cholesterol. Dit effect zal nu echter geremd worden. Mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten kunnen simvastatine nemen om dus zo de cholesterolaanmaak te verlagen. Op deze manier verlagen ze ook het risico op atherosclerose. De werking van simvastatine kan ernstig beïnvloed worden door alcohol. Stel bijvoorbeeld dat een alcoholist dit medicijn neemt, of iemand anders die regelmatig behoorlijke hoeveelheden alcohol drinkt.

Door deze chronische alcoholinname, zullen de CYP-enzymen geïnduceerd worden, dus in hoeveelheid toenemen. Hierdoor zal meer simvastatine omgezet kunnen worden in het actieve metaboliet simvastatinezuur dan eerder het geval was. Er is nu dus sprake van een overdosering. Het is gebleken dat deze verhoogde dosering kan lijden tot ernstige aandoeningen als myopathie (spierzwakte en spierpijn) en als dat niet behandeld wordt, zelfs tot rhabdomyolyse (afbraak van spieren).

Levercirrose is het proces waarbij gezond leverweefsel wordt afgebroken en vervangen door bindweefsel. Hierdoor neemt de werkzaamheid van de lever af. Het proces van levercirrose is irreversibel. Het kan veroorzaakt worden door een ontsteking, vergiftiging of alcoholmisbruik, Levercirrose is dus een bekend verschijnsel bij alcoholisten. Bij alcoholisten moet het lichaam veel ethanol afbreken. Dit kost veel NAD⁺. Door de verminderde hoeveelheid beschikbare NAD⁺ bij alcoholisten, zal er minder lactaat omgezet worden in pyruvaat. Dit kost namelijk NAD⁺. Lactaat wordt normaalgesproken zo gebruikt voor gluconeogenese, maar dit zal nu dus in mindere mate plaatsvinden. Bovendien zal door de afname van NAD⁺ de werkzaamheid van proteasomen afnemen. Hierdoor zal er eiwitophoping plaatsvinden in de lever. Bovendien zal de JAK-STAT-signaalroute ontregeld worden. Normaalgesproken zorgt deze signaalroute voor afweer door de lever en voor leverherstel. Acetylaldehyde, een product bij ethanolafbraak, kan aan de opgehoopte eiwitten binden. Hierdoor worden Kupffercellen in de lever geactiveerd. Dit zorgt weer voor overmatige bindweefselproductie in de lever.

Als een persoon veel alcohol nuttigt, zal dit niet meer alleen door ADH en ALDH afgebroken kunnen worden. Dit systeem is namelijk op een gegeven moment verzadigd. Als er zoveel alcohol gedronken wordt, zal ook het MEOS-systeem gaan helpen bij de afbraak van alcohol. Bepaalde CYP-enzymen zorgen nu voor de afbraak van ethanol tot acetylaldehyde. Bij veel Aziaten komt een bepaalde genetische ‘’afwijking’’ voor. Hierdoor hebben ze een enorm efficiënt werkende ADH maar juist een slechter werkende ALDH. De afbraak van ethanol tot acetylaldehyde zal erg goed plaats kunnen vinden. Wegens het slecht werkende ALDH zal de afbraak van acetylaldehyde tot acetaat echter slechter en in mindere mate plaatsvinden. Dit veroorzaakt een ophoping van acetylaldehyde. Dit heeft als gevolg dat je gaat blozen, hartbonzen krijgt en misselijk en duizelig wordt.

Er zijn bepaalde medicijnen die CYP-enzymen remmen. Een voorbeeld hiervan is ketoconazol. Als je alcohol drinkt terwijl je in diezelfde periode ook een medicijn als ketoconazol neemt, kan dit problemen veroorzaken. Wegens de lagere hoeveelheid van CYP-enzymen kan er minder ethanol in acetylaldehyde omgezet worden. De ethanolconcentratie in het bloed van zo iemand zal nu langere tijd hoger zijn. Dit heeft als gevolg dat de persoon dronken wordt. Neem je dus ketoconazol en alcohol tijdens dezelfde periode, dan zal je sneller dronken worden.

[toc:menu]

Hoorcollege 11

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat, dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico's.

Kwantiteit van vetstapeling: hoeveel vet is er?

Gewicht en vet gaan vaak samen. Er zijn verschillende manieren om vet te meten:

• Onderwaterweging. Iemand wordt ondergedompeld in water en je weegt het gewicht onder water. Via een formule en het gewicht boven water kun je vet meten. De dichtheid van vet is kleiner dan die van andere componenten in je lichaam, waardoor iemand met veel vet een negatief gewicht kan hebben onder water. Probleem: Nederland heeft slechts twee geschikte baden om dit te doen.

• Huidplooimetingen met een tang vóór de biceps, achter de triceps, onder het schouderblad en boven het heupbeen. De gevonden waarden vergelijk je met waarden uit een tabel. Uit de som van de vier plooien bereken je de hoeveelheid vet. Deze meting is niet heel betrouwbaar. Elke onderzoeker meet andere waarden en hoe meer vet je hebt, hoe onbetrouwbaarder de meting wordt. Bij deze metingen wordt vooral subcutaan vet gemeten.

• De buikomtrek kan gemeten worden. Hierbij wordt vooral visceraal vet gemeten, dus vet dat echt binnenin het lichaam zit. Dit vet is slechter dan subcutaan vet.

• Levensverzekeringstabellen gingen uit van het ideale gewicht, waarbij de minste ziektekosten werden gemaakt. Deze tabellen gebruikte men vroeger.

• Quetelet-index of Body Mass Index (BMI) wordt tegenwoordig het meest gebruikt. De Belg Quetelet verzon in 1902 deze formule: BMI = gewicht (kg) / (lengte (m))² .

Een BMI > 25 betekent overgewicht. Een BMI > 30 betekent obesitas, ernstig overgewicht. Bij kinderen en bodybuilders gaat deze formule niet op..

Kwaliteit van vetstapeling: waar zit het vet

De plaats van vet, verklaart het risico op ziektes. Er zijn twee soorten figuren voor mensen:

• Appelfiguur. Deze mensen hebben een centrale of androïde vetverdeling met veel vet in de buikholte, rond organen. Dit heet ook wel visceraal of intra-abdominaal vet.

• Peerfiguur. Deze mensen hebben een perifere of gynoïde vetverdeling. Ze hebben vet rond de dijen en heupen, genaamd subcutaan vet.

Vetcellen maken ook een soort hormonen, genaamd adipocytokines. Deze hormonen zijn meestal schadelijk voor de lipide- en glucosehuishouding.

De locatie van vet is te bepalen met een CT scan op navelhoogte of met taille-omvangmeting. De taille-omvang is samen met het BMI een maat om het verhoogd risico op bepaalde ziekten te bepalen:

In Amerika is obesitas in nog geen twintig jaar enorm gestegen. 2/3 van de Amerikanen heeft nu overgewicht (BMI > 25), waarvan de helft obesitas (BMI > 30). Eilanden in de Pacific hebben veel overgewicht door genetische aanleg. In Europa hebben Duitsland, Engeland, Griekenland, Tsjechië en Cyprus een hoge obesitasprevalentie. Frankrijk, een aantal Scandinavische landen en Nederland hebben een relatief lage obesitasprevalentie. In Nederland groeit obesitas veel, net zoals in Amerika, al begint de groei de laatste jaren af te vlakken. Vooral de noordelijke provincies hebben een hoge prevalentie. In Nederland heeft 11% van de bevolking obesitas en 45% overgewicht. Bij kinderen is de toename hetzelfde als bij volwassenen.

De obesitasprevalentie neemt af naarmate het opleidingsniveau hoger is. Obesitas komt dus vaker voor bij mensen met alleen een MAVO-opleiding dan bij mensen die WO hebben gevolgd. Mensen met obesitas gaan eerder dood en het leven dat ze leiden zit over het algemeen vol klachten. Het verband tussen het BMI en sterfte loopt in een J-curve. Bij een BMI tussen de 20 en de 25 is de mortaliteit het laagst. Wanneer het BMI lager is, wordt de mortaliteit iets hoger. Naarmate het BMI hoger is dan 25 stijgt de mortaliteit sterk. Als je op een leeftijd van 40 obesitas hebt, lever je als vrouw zeven jaar van je leven in en als man bijna zes jaar. Bij overgewicht lever je ongeveer drie jaar in. Mensen met obesitas gaan eerder dood aan:

• Coronair lijden (hart- en vaatziekten) door het metabole syndroom (syndroom X). Metabool syndroom is een verzamelnaam voor diabetes, vetstofwisselingsstoornissen en hoge bloeddruk.

• Hormoongevoelige kanker aan borst, baarmoeder, baarmoederhals, dikke darm, slokdarm, pancreas, nier en prostaat.

Andere problemen waar mensen met obesitas mee te maken kunnen krijgen zijn psychosociale problemen en depressies (door omgeving veroorzaakt), CVA, longaandoeningen, ademhalingsstoornissen, obstructief slaapapneu, leververvetting (eindstadium: levercirrose), galstenen, menstruatiestoornissen, slecht werkende aderen, gewrichtsontstekingen, artrose en verminderde vruchtbaarheid.

De grootste correlatie met obesitas heeft diabetes type 2 (voor 57%).. Naarmate het BMI hoger is, neemt de insulineresistentie-prevalentie toe. Hoe hoger het BMI, hoe meer kans op insulineresistentie. Daarnaast is bij deze mensen de insulinesecretie verhoogd. Dit is om de resistentie te compenseren. Er ontstaat hyperinsulinemie. Op een gegeven moment gaan de eilandjes van Langerhans minder insuline afgeven, omdat de β-cellen defect raken. De resistentie blijft. Dan is er sprake van diabetes type 2. Insulineresistentie- en -secretie loopt recht evenredig met het BMI.

De diagnose metabool syndroom wordt gesteld als een persoon aan minstens drie van de volgende criteria voldoet:

• Grotere tailleomvang dan normale mensen (vrouwen > 88 cm, mannen > 102 cm)

• Een bloeddruk hoger dan of gelijk aan 130/85 óf medicijngebruik tegen een hoge bloeddruk.

• Nuchtere triglyceriden van groter dan of gelijk aan 1,7 mmol/L óf medicatiegebruik tegen een te hoge triglyceridenconcentratie in het bloed.

• Nuchter HDL-cholesterol van minder dan of gelijk aan 1,04 (mannen) of 1,30 mmol/L (vrouwen), óf medicijngebruik om de HDL-cholesterol waarde te verhogen.

• Nuchter plasmaglucose van groter dan of gelijk aan 5,6mmol/L óf de diagnose diabetes.

Het metabool syndroom vloeit voort uit intra-abdominaal vet. Hieronder staat de drie onderdelen van het metabool syndroom en de reden waarom zij ontstaan beschreven:

• Diabetes

  • Door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vetweefsel bij mensen met obesitas wordt de productie van adipocytokinen verstoord. De meeste adipocytokinen worden versterkt, behalve adiponectine. Dit leidt tot insulineresistentie.

  • Daarnaast is door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vet de concentratie van vrije vetzuren in het lichaam verhoogd. Deze gaan een soort van competitie aan met de glucosetransporters, waardoor er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed komt. Er wordt als reactie meer insuline geproduceerd. Dit leidt tot insulineresistentie.

  • Licht verhoogde glucosewaarden zorgen voor slechter functionerende eilandjes van Langerhans. Dit heet glucotoxiciteit. Vetdruppeltjes slaan bij obesen overal neer, dus ook op de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Dit zorgt ook voor verslechterde functie en heet lipotoxiciteit. Extra glucoseproductie (vanwege insulineresistentie) wordt hierdoor verminderd.

• Vetstofwisselingsstoornissen

  • Intra-abdominaal vet geeft veel vrije vetzuren af in de portale circulatie. Hierdoor stijgt de concentratie van VLDL, LDL en triglyceriden en daalt de HDL-concentratie  dyslipidemie.

• Hoge bloeddruk

  • Uit alle vetweefsels komt het hormoon leptine vrij. Leptine helpt onze eetlust te verminderen. Hoe meer vet je hebt, hoe meer leptine je maakt. Leptine stimuleert het parasympathisch zenuwstelsel, waardoor je een verhoogd hartvolume krijgt. Door de sympaticus en insuline retenteer je ook meer water en zouten in je nieren. Het verhoogde hartvolume en deze grotere retentie verhogen de bloeddruk (hypertensie).

Obesen nemen meer energie op dan ze verbruiken. De energie die niet gebruikt wordt, wordt opgeslagen in vet. Obese mensen onderrapporteren 47% van wat ze eten. Dikke mensen zeggen dat ze meer bewegen dan dat ze werkelijk doen en overrapporteren dit met 51%. Normale mensen onderrapporteren eten met 19% en overrapporteren beweging voor 30%.

Er zijn ook andere, zeldzame oorzaken (<1%) waardoor mensen dik worden:

• Hypothyreoïdie: trage schildklierfunctie.

• Syndroom van Cushing: ziekte van de bijnieren waarbij je te veel cortisol maakt.

• Hypothalamuslaesie: afwijkingen in de hypothalamus. De hypothalamus bevat grotendeels ons honger- en verzadigingssysteem.

• Insulinoom: tumor die heel veel insuline maakt. Je krijgt hypoglycemie. Om dit te compenseren, moet je veel (glucose) bijeten.

• Congenitale afwijkingen: sydroom van Prader-Willi, syndroom van Baret-Biedl en andere zeldzame afwijkingen.

• Laterogeen (bepaalde geneesmiddelen): prednison, cortosteroïden.

De meeste energie verbruik je simpelweg om je lichaam werken te houden (65%). Dit gedeelte wordt de ruststofwisseling genoemd. Een groter gewicht geeft een groter energieverbruik in de ruststofwisseling. Bij mensen met obesitas is deze ruststofwisseling zo'n 1000 kcal/dag. Als een obees afvalt, neemt het energieverbruik in rust ook af. Daarom is het nodig blijvend minder te eten om het lagere gewicht te behouden. Dit betekent een verandering in levensstijl. Dit is het grootste probleem bij afvallen. De meeste obesen hebben het overgewicht gekregen door een structureel licht overschot aan energie.

Genen spelen een grote rol in het krijgen van obesitas. Dit blijkt vooral uit adoptiestudies: het BMI van adoptiekinderen relateert aan het BMI van de biologische ouders. Daarnaast blijkt dit ook uit tweelingstudies. Bij tweelingstudies worden eeneiige tweelingen (hetzelfde genetisch materiaal) vergeleken met twee-eiige tweelingen (verschillend genetisch materiaal. Bij eeneiige tweelingen is de lengte en het BMI vrijwel hetzelfde, terwijl er bij twee-eiige tweelingen grote verschillen kunnen bestaan. Ook weten we dat genen een rol spelen bij het krijgen van obesitas door de monogenetische oorzaken van obesitas. Maar ook de omgeving speelt een rol bij het krijgen van obesitas. Met een obesogene omgeving (veel energierijk voedsel en weinig bewegen), kun je al makkelijker obesitas krijgen. Genen en milieu zorgen dus samen voor obesitas.

Obesitas is een chronische ziekte. Het is levenslang aanwezig, dus er is ook levenslange therapie nodig. De behandeling is gericht het energieverbruik groter te maken dan de energie-inname en gewicht te handhaven. Het doel is dat de energieopname kleiner wordt dan het energieverbruik, zodat deze mensen zullen afvallen. De therapie bevat daarom voedingsadviezen, bewegingsadviezen en gedragsmodificatie. Daarnaast kan er in sommige gevallen ook farmacotherapie worden toegepast of een bariatrische chirurgische ingreep worden uitgevoerd. Het soort dieet dat mensen volgen, maakt niet uit, zolang ze zich er maar aan houden.

Mensen krijgen voedingsadviezen en beweegadviezen. Een obees moet niet meteen veel gaan sporten. Dit leidt tot blessures. Hij kan beter meer in het dagelijks leven gaan bewegen. Ook wordt een verandering in gedrag gestimuleerd (gedragsmodificatie). Sommige mensen kunnen geholpen worden met medicijnen. Medicijnen worden gebruikt in combinatie met andere therapieën. Medicijnen verlagen het hongergevoel, zorgen voor mindere voedingsstofabsorptie en voor een toename in de verzadiging. Het energieverbruik door het basaal metabolisme wordt verhoogd. Het enige middel dat nog op de markt is, is Orlistat (Xenical) dat ook wel Alli wordt genoemd. Dit remt de lipase-activiteit in de darm, waardoor 30% van de vetten niet gesplitst wordt. Bij hele erge gevallen wordt bariatrische chirurgie toegepast. Patiënten die geopereerd worden, hebben een BMI hoger dan 40 óf een BMI groter dan 35 en een hoog risico op comorbiditeit. Ze hebben meerdere afvalpogingen gedaan en leven regels na (compliance). Deze patiënten krijgen een maagverkleining. Er zijn verschillende mogelijkheden:

• Adjustable gastric banding: om het bovenste deel van de maag plaatst de chirurg een bandje, waaruit een snoertje loopt, dat uitkomt op een reservoir onder de huid. Via een injectie in dat reservoir kan het bandje meer aangesnoerd worden. Het maagvolume wordt zo 10-15mL en is dus ernstig verkleind.

• Gastric bypass: een stuk dunne darm wordt doorgesneden en het distale deel ervan wordt vastgemaakt aan het bovenste maaggedeelte. Een groot deel van de maag is dichtgemaakt met een nietdraadje. Hierdoor kan voedsel vanuit het bovenste deel van de maag naar de distale dunne darm. Maag, darm en galsecretie komen via een opening in de distale dunne darm bij het voedsel. Er is minder voedselopname.

Chirurgie met 20 tot 30 procent gewichtsverlies na tien jaar is het meest succesvol op lange termijn. Als het niet lukt om obese patiënten aan een normaal gewicht te helpen, is dit geen ramp. Al een licht gewichtsverlies (10%) geeft een veel grotere daling in risico voor comorbiditeit. Een therapie is bij obesitas dus al succesvol bij een matig gewichtsverlies, met een daardoor grote risicoreductie.

Zelfstudie 8

Als iemand aanzienlijk te zwaar is, kunnen zijn broers, zussen en (eeneiige) tweelingbroer/-zus ook te zwaar zijn. Dit hangt af van de genetische aanleg die iemand heeft voor obesitas en van de omgevingsfactoren. Broers en zussen hebben echter andere genen, dus de kans dat zij allen te zwaar zijn is niet zo groot. Een eeneiige tweelingbroer heeft wel dezelfde genen. De kans dat hij wel te zwaar is, is wel groot.

Overgewicht wordt uitgedrukt in BMI in kg/m². Iemand met een BMI tussen de 25 en 30 heeft overgewicht.¹ Een maat voor de vetverdeling is de taille-omvang. Hiermee wordt vooral visceraal vet gemeten

Bij overgewicht komen de ziekten diabetes mellitus type 2, hart- en vaatziekten, kanker, galsteenlijden en artrose veel voor. Vooral diabetes mellitus is gerelateerd aan overgewicht.

Twee soorten ondervoeding zijn:

• Marasmus wordt veroorzaakt door chronisch tekort aan calorieopname en eiwitopname. Spierweefsel en subcutaan vet verdwijnen. Viscerale weefsels (zoals albumine) worden gespaard. Er treedt gewichtsverlies op.³

• Kwashiorkor is een meer acute vorm van ondervoeding en kan op de achtergrond van marasmus meespelen. Kwashiorkor kan zich ook ontwikkelen na een trauma of infectie. In tegenstelling tot marasmus worden viscerale weefsels hier niet gespaard. Hierdoor wordt de concentratie albumine lager en gaat zwellingsdruk verloren. Oedeem kan gewichtsverlies verbergen. Kwashiorkor kan leiden tot dehydratie, hypoglycemie, hypothermia, ionverstoringen en bloedvergiftiging.

Het verschil tussen beiden is dat bij kwashiorkor oedeem optreedt doordat er een ernstig gebrek aan albumine is.

Wanneer een sterk ondervoed persoon snel wordt gevoed, kan er een probleem optreden. Dit probleem wordt het refeedingsyndroom genoemd. Het lichaam neemt namelijk alles op wat mogelijk is. Hierdoor kan de hoeveelheid elektrolyten in het bloedplasma gevaarlijk dalen. Dit kan een hartritmestoornis en ademhalingsspierzwakte tot gevolg hebben.

Normaal zorgt activering van de melanocortine-4 receptor (MC4-receptor) in de hypothalamus voor een remming van de eetlust. De MC4-receptor wordt geactiveerd door α-MSH, dat wordt afgeven als gevolg van de stimulatie door leptine in de hypothalamus. Bij afwijkingen van de MC4-receptor kan het zijn dat de receptor niet goed werkt en de eetlust niet remt, waardoor de mensen maar blijven eten. Hierdoor kunnen mensen dik worden.

Leptine vermindert de eetlust en zorgt voor een stijging in het energieverbruik. Bij vasten wordt de vetvoorraad als energiebron gebruikt. De plasmaconcentratie van leptine is evenredig met de vetopslag. Bij vasten daalt de hoeveelheid vetopslag, doordat dit als energie wordt gebruikt. De concentratie leptine in het bloed daalt dan ook. Dit is logisch, want op deze manier wordt eetlust niet meer geremd. Er wordt nu een sterk signaal tot eten gegeven, wat je dus nodig hebt wanneer je een lange tijd niks gegeten hebt. In perioden dat er veel wordt gegeten en weinig wordt bewogen, neemt de hoeveelheid vetopslag toe. Hiermee neemt dus ook de concentratie leptine in het plasma toe. Leptine remt de eetlust weer.

Wanneer er minder of geen leptine kan worden gemaakt is de plasmaconcentratie van leptine altijd laag. Hierdoor wordt de eetlust nooit geremd. Mensen die geen leptine produceren blijven dus maar eten. Er is nu een grote kans dat de energie-inname groter is dan het energieverbruik. Dit leidt tot overgewicht.

Dikke mensen hebben een hoog leptinegehalte. Blijkbaar zijn de vetcellen goed in staat om leptine te maken. Toch blijven veel mensen maar eten. Dit komt omdat zij resistent voor leptine zijn geworden. De hoge concentratie leptine leidt dan niet meer tot vermindering van de eetlust.

Na voedselinname neemt de flux van glucose en vetzuren in adipocyten toe, waardoor transcriptie van het ob-gen geactiveerd wordt. Ook stijgt de insulineconcentratie in het plasma, waardoor de productie van leptine nog verder omhoog gaat.

Bij sommige mensen met obesitas kan behandeling met leptine een uitkomst bieden. Dit is het geval bij patiënten die geen leptine kunnen maken of te weinig leptine maken. Daarnaast kan het een uitkomst bieden na een periode van afvallen. Door het afvallen is de leptine concentratie in het bloed vaak sterk gedaald. Dit veroorzaakt eetprikkels, waardoor een jojo-effect van het gewicht ontstaat. Met een leptinetherapie wordt dit voorkomen.

Hoorcollege 12

Evolutionair zijn we er vooral op toegerust om eten vast te houden. Dat past niet bij onze huidige maatschappij waarin eten overvloed aanwezig is. Obesitas wordt veroorzaakt door:

• Genetische factoren: monogenetische syndromen en susceptibility genen. Deze laatste genen bepalen de gevoeligheid voor complexe ziekten, zoals obesitas. Monogenetische syndromen zijn zeldzaam, maar leerzaam. Ze hebben inzichten gegeven in de regulatiemechanismen waar ons gewicht door bepaald wordt. Deze inzichten bieden hopelijk aangrijpingspunten voor mogelijke therapieën.

• Milieufactoren: metabole tempo, lichaamsbeweging, cultuur, voedselconsumptie.

Studies met tweelingen tonen aan dat een ziekte een genetische component heeft, voor gewicht is dat 40 tot 70 procent.

Genetische (natuurlijke) variatie in een populatie ontstaat door subtiele verschillen in genen. Die subtiele verschillen heten SNP’s (single nucleotide polymophisms). De SNP’s worden onderzocht door middel van grote populatiestudies, genaamd genome-wide association studies (GWAS). Zulke onderzoeken zijn geschikt om uit te vinden welke genen betrokken zijn bij complexe, multifactoriële aandoeningen.

De hormonale regulatie van eetgedrag gebeurt door anorexigenen en orexigenen. Anorexigenen remmen de eetlust en geven een gevoel van verzadiging. Een hormoon die deze werking heeft is leptine. Leptine wordt gemaakt en uitgescheiden door vetweefsel. Ook het cholecystokinine (CCK) dat wordt uitgescheiden in het duodenum en in de hersenen, heeft een effect op de hersenen waardoor het de eetlust kan remmen. Ook GLP1 (glucagon-like peptide, dat wordt gemaakt in de darm) PYY en POMPC/MSH remmen de eetlust.

Orexigenen bevorderen de eetlust. Ghreline is een van de belangrijkste stoffen en wordt gemaakt in de maag. Verder zijn NPY en AgRP ook orexigene stoffen.

Gerald Reaven beschreef het metabool syndroom (Reaven syndroom). Ook benoemde hij het vetweefsel tot vierde musketier, omdat vetweefsel een belangrijke rol in de glucoseregulatie inneemt, naast de lever, pancreas en spieren. Vetweefsel zelf neemt niet veel glucose op, maar speelt wel een belangrijke rol in de regulatie van glucose. De lever is een van de andere musketiers. De lever produceert en slaat glucose op in de vorm van vet of glycogeen. Spieren behoren ook tot de musketiers, want het slaat glucose op in de vorm van glycogeen. Ten slotte hoort de pancreas ook in het rijtje thuis door zijn insuline- en glucagonproductie.

Vetweefsel is zeer actief metabool weefsel, dat ook allerlei producten produceert. Vetweefsel bestaat uit verschillende celtypen. Vetcellen zelf heten ook wel adipocyten. In vetweefsel liggen ook voorlopers van vetcellen, genaamd pre-adipocyten. Ook bevat vetweefsel bindweefsel (fibroblasen), bloedvaten (endotheel) en macrofagen. Naarmate mensen dikker worden, hebben ze meer en grotere vetcellen. Ook komen er dan meer ontstekingsinfiltraten voor, die waarschijnlijk bijdragen aan de comorbiditeit. Tenslotte bevat vetweefsel van dikke mensen uitscheiding van acute fasestoffen (dit zie je ook bij ontstekingen) en hormonen (o.a. leptine). Iemand met een vergrote hoeveelheid vetweefsel heeft adipositas.

In de natuur komen stammen muizen voor die door mutaties heel dik kunnen worden. Met muizen van zo'n stam zijn parabiose onderzoeken gedaan, waarbij de bloedbanen van twee muizen met elkaar verbonden werden. Als de bloedsomloop van een dikke muis (OB = obese) verbonden was met die van een gewone muis, nam het gewicht van de dikke muis af. Toen de bloedbanen van een diabete, dikke muis (DB) verbonden werd met een gewone muis, werd de gewone muis dunner en bleef de dikke muis dik. Toen een dikke (OB) muis en een dikke, diabete muis (DB) verbonden werden, werd de OB muis dunner en de DB muis niet.

De OB-muis is leptinedeficiënt en maakt dus geen leptine. Leptinedeficiëntie is heel zeldzaam en is te behandelen met leptineinjecties. De DB-muis is leptineresistent en reageert niet op leptine. Een leptinebehandeling zal hier dus geen enkele zin hebben. Beide muizen hebben hyperfagie en obesitas. Ook hebben ze een insulineresistentie, die bij de DB muis heeft geleid tot diabetes. Verder hebben ze een laag basaal metabolisme en zijn ze onvruchtbaar. Tot slot erft de mutatie bij allebei autosomaal over.

Bij dikke mensen treedt door een defect in de signaleringsroute soms leptineresistentie op. Dit is deels de oorzaak van obesitas. Bij sommige mensen is leptinedeficiëntie de oorzaak van overgewicht. In dit geval kan het overgewicht behandeld worden met een leptinetherapie. Het leptine wordt niet door het lichaam zelf aangemaakt, maar komt via de medicatie in het bloed, waardoor het wel zijn functie kan uitoefenen. Door de therapie treedt er wel een eetlust remmend effect op, waardoor deze mensen weer op een normaal gewicht kunnen komen.

Bij normale mensen neemt de leptinespiegel toe bij toenemend lichaamsgewicht of vetpercentage. Bij licht gewichtsverlies gaan de leptinespiegels relatief met een veel groter percentage omlaag, wat zorgt voor grote toename van het hongergevoel. Daarom is het zo moeilijk om het lagere gewicht vast te houden.

Normaal gesproken is leptine in staat het gewicht te reguleren. Wanneer iemand te dik is, is er te veel vetweefsel. De concentratie leptine in het bloed is evenredig met de hoeveelheid vetopslag. Bij een dik persoon is de leptineconcentratie dus hoog en wordt de eetlust sterk geremd en gaat het energieverbruik omhoog. Hierdoor zal de persoon eigenlijk moeten afvallen. Dit is echter lang niet altijd het geval. Bij een te dun persoon is er weinig vetopslag. De concentratie leptine in het bloed is dan ook laag. Hierdoor wordt de eetlust niet meer geremd en gaat het energie verbruik omlaag. De persoon kan hierdoor weer een normaal gewicht krijgen.

Bij een persoon met obesitas is er sprake van leptineresistentie of leptinedeficiëntie. Ondanks de grote hoeveelheid vetopslag is er geen grote hoeveelheid leptine in het bloed, of de cellen reageren hier niet meer op. Als gevolg blijft de eetlust gestimuleerd en blijft het energieverbruik laag. Hierdoor wordt een persoon met obesitas steeds dikker.

De hypothalamus is het centrum van honger en verzadiging van de mens. De signalen voor ons eetgedrag komen in de hersenen samen. Factoren worden er gemaakt of grijpen er aan. Ook reguleren de hersenen de glucoseproductie door de lever. Daarom kun je de hersenen ook wel de vijfde musketier noemen. De hypothalamus bevat een aantal kernen (plaatsen waar neuronen dicht op elkaar liggen) waar signalen binnenkomen, die bepalen hoeveel een dier gaat eten. Als je het verzadigingscentrum beschadigt, gaat het dier eten.

Wanneer leptine in de hypothalamus aankomt, grijpt hij aan op zijn leptinereceptor. Deze receptor geleidt het signaal verder naar de MC4-receptor die veel in de hypothalamuskern zit waaruit een anorexigeen signaal wordt gezonden. De MC4-receptor is belangrijk, omdat die zorgt dat er signalen verstuurd worden die de eetlust onderdrukken. Leptine onderdrukt de werking van NPY (neuropeptide Y). NPY zendt normaal een orexigeen signaal uit. Door deze twee mechanismen neemt het dier minder eten op.

Leptineresistentie: de leptinereceptor werkt niet goed, met als gevolg obesitas. In ongeveer 5% van de zeer dikke kinderen is er een mutatie in de MC4-receptor. In dit geval kan leptine zijn werking niet uitoefenen en wordt de eetlust nooit geremd.

Ghreline wordt gemaakt in de maag en werkt op de hypothalamus. Ghreline stimuleert het hongergevoel, heeft effect op de uitscheiding van groeihormonen (centrale werking) en speelt een rol bij de regulatie van de energie homeostase (perifere werking). Het piekt vlak voor het eetgedrag en daalt direct na het eten. Mensen met obesitas hebben een lagere concentratie ghreline dan normale mensen. Dit is waarschijnlijk een compensatiemechanisme, zodat dikke mensen minder zullen gaan eten. Na gewichtsverlies stijgen de ghrelinespiegels, zodat iemand weer meer wil eten. Dit maakt het behouden van het gewicht na gewichtsverlies moeilijk. Na een gastric bypass blijft de ghrelinespiegel constant, wat resulteert in een afgenomen eetlust. Waarschijnlijk zijn daarom de operaties ook zo effectief bij mensen met obesitas. Naast greline, zorgt ook het GLP1-hormoon voor een remming van de eetlust. Ook zorgt het voor stimulatie van de bètacellen van de pancreas. GLP1 wordt snel na afgifte weer afgebroken in de circulatie.

Eén afwijkend gen kan alleen al tot obesitas leiden. De volgende genen kunnen dit doen:

• Leptine (op chromosoom 7)

• Leptinereceptor (op chromosoom 1)

• MC4-receptor: Dit wordt aangetroffen in 5% van de zeer dikke kinderen.

• Prader-Willi syndroom: deletie van een deel van chromosoom 15. Mensen krijgen hyperfagie en obesitas, hormonale afwijkingen en hebben mentale retardatie.
  De ghreline spiegels zijn juist hoger (i.t.t. mensen met ‘normaal’ overgewicht).Ook nemen deze minder af na een maaltijd.

Afvallen is heel lastig. Bij een licht gewichtsverlies (10%), daalt je basale metabolisme flink (20-30%). Spieren gaan efficiënter werken en de leptineconcentratie daalt. Bovendien gaan de ghrelinespiegels omhoog. Deze effecten zijn blijvend.

Interactief college

Pathofysiologie

Bij overwicht gaat vet zich verzamelen op plaatsen waar dat eigenlijk niet hoort, zoals in de lever (grotendeels), spier en het hart. Deze vetstapelingen heten NASH. Door het vele vet, werkt insuline minder goed in lever, spier en vetweefsel. Dit heet insulineresistentie. De vetcellen (adipocyten) worden ook groter. Tussen de cellen ontstaat ontstekingsinfiltraat, er groeien macrofagen en leukocyten in. De vergrote adipocyt produceert meer vrije vetzuren. Als reactie op de insulineresistentie gaat de pancreas meer insuline produceren. Daarnaast zijn er meer vrije vetzuren en ontstaat er dyslipidemie (verstoring in de vetstofwisseling). Door de stijging van vrije vetzuren, gaat ook de concentratie triglyceriden omhoog, wat resulteert in laag HDL. De verstoring in de vetstofwisseling leidt tot atherosclerose en daarmee hart- en vaatziekten.

De vetcel is een endocrien orgaan. Het is verantwoordelijk voor de secretie van stoffen, zoals leptine en adiponectine.

Een metabool syndroom kan ontstaan door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Er treedt obesitas en diabetes type 2 op. Door de verhoogde hoeveelheid insuline in het bloed treden er vetstofwisselingsstoornissen op, wat kan leiden tot atherosclerose. Daarnaast is er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed. Al deze dingen hebben een verhoogd risico op coronaire hartziekten als gevolg.

Diabetes type 2 is voor veertig procent erfelijk, maar de omgevingsfactoren spelen ook een grote rol. De erfelijkheid leidt bijvoorbeeld tot insulineresistentie en tot obesitas. Obesitas leidt ook tot insulineresistentie. Erfelijkheid zorgt ten slotte voor een verstoorde glucosetolerantie, waardoor het lichaam glucose niet goed kan verwerken. Genetica, overgewicht, de werking van de pancreas en de vetstofwisseling hangen samen. Dit zie je ook terug bij het metabool syndroom. De afkappunten van het metabool syndroom zijn tamelijk willekeurig. De buikomvang is de belangrijkste determinant voor het risico op diabetes en hart- en vaatziekten. Andere factoren zijn een verhoogde bloeddruk, verhoogde bloedglucose- en bloedinsulinespiegels, verhoogde triglyceridenspiegels, verlaagde HDL-cholesterolspiegels. Mensen met het metabool syndroom hebben een twee tot drie keer zo grote kans om te sterven aan hart- en vaatziekten.

Een normaal glucosegehalte ligt tussen de 4,5 en 5,5 mmol/L. Voordat je diabetes krijgt, meet je een hoge glucoseconcentratie (vanwege de insulineresistentie). Dit is de gestoorde glucose tolerantie. Als gevolg hiervan gaat de pancreas meer insuline produceren. Je hebt dan nog geen diabetes. Bij nog verdere gewichtstoename kan de bètacel het niet langer volhouden en krijg je een bètaceldisfunctie. De glucose is dan bij verhoogde concentratie toxisch voor de bètacel. Vanaf dat moment spreken we van diabetes type 2. De glucoseconcentratie in het bloed is nog steeds hoog, maar de insulineconcentratie is nu laag.

Wanneer glucose in het bloed komt, zie je de bètacel in twee fasen reageren. Eerst is er sprake van een hele snelle secretie van opgeslagen glucose. Die dooft binnen tien minuten weer uit. Dit wordt de fase I -eactie genoemd. De tweede fase komt wat langzamer op gang. In deze fase is er een nieuwe aanmaak van insuline, deze reactie is langzamer en kan zelfs uren aanhouden.

Om secretie te starten wordt glucose eerst gemetaboliseerd in de bètacel. De bètacellen signaleren de glucoseverandering en passen de hoeveelheid insuline aan door veranderingen in hun metabolisme. Glucokinase is hierbij de glucosesensor en bepaalt de snelheid van de volgende stappen. Calcium triggert de exocytose van insuline direct. Als reactie hierop versmelten de insulinegranula met de plasmamembraan. En zo wordt insuline buiten de cel afgegeven.

Darmhormonen reguleren de eilandjes van Langerhans. Wanneer glucose in de darm komt, stimuleren incretinen (de hormonen GLP-1 en GIP) ook insulinesecretie en remmen de glucagonsecretie. Orale toediening van glucose geeft een grotere insulinereactie door het incretine-effect, dan veneuze toediening van glucose. Bij een veneuze toediening worden de darmhormonen namelijk niet in werking gezet. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is er een grote afname van het incretine-effect.

Epidemiologie

In 1997 was de prevalentie van DM type 2 1.7%. Uit studies is gebleken dat dit nu 4-5% is.
Tegenwoordig zijn er 700.000 mensen met diabetes mellitus type 2. Elke huisartsenpraktijk heeft ongeveer honderd van deze patiënten. De toename in diabetici komt door:

• Toename overgewicht (meer eten, minder bewegen)

• Mensen worden ouder, waardoor de bètacelfunctie minder wordt (vergrijzing)

• Iedereen is er alerter op geworden (dokter en mensen zelf), dus eerder opsporen

• Frequenter opsporen

De eerste jaren van diabetes type II zijn vaak zonder klachten, want de overgang van euglycemie naar hypoglycemie verloopt heel geleidelijk. Pas als het glucosegehalte echt heel hoog wordt, krijgen mensen klachten. Ze gaan naar de huisarts en dan wordt de diagnose gesteld. Vanaf 2006 zijn huisartsen mensen vanaf 45 jaar met veel risico's op gaan sporen. De risico's zijn naast overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en manifestatie van hart- en vaatziekten, ook hypertensie en familie (broers, ouders) met diabetes mellitus type 2. Verder speelt genetica nog een rol: mensen van Marokkaanse, Turkse of Hindoestaanse afkomst hebben een grotere kans DM2 te krijgen.

Met levensstijlverandering kun je het risico op diabetes met 58% verlagen. Mensen met voldoende beweging en een normaal BMI hebben een lagere kans om diabetes te krijgen. De prevalentie van diabetes type 2 is vier procent en de helft van de mensen is ouder dan zeventig jaar.

90% van de diabetici wordt behandeld en begeleid vanuit de huisartspraktijk. Per huisarts hebben ongeveer 100 mensen diabetes.

Diagnostiek

Een deel van de klachten bij diabetes komt door het hoge glucosegehalte (vaak > 10-15 mmol/L), zoals dorst, pruritus vulvae (jeuk aan vrouwelijk geslachtsdeel) en problemen met zien. Dit laatste komt omdat glucose zich ophoopt in de lens, waardoor een wisselend zicht optreedt. Bovendien worden de kleine bloedvaatjes in de ogen aangetast. Verder zijn de klachten polyurie (vermeerderde urinelozing), vermagering, moeheid en malaise. Mono-neuropathie en sensibiliteitsstoornissen geven ook nog klachten. Doordat iedereen alerter is geworden op diabetes, komen deze laatstgenoemde klachten in de huisartsenpraktijk steeds minder voor (< 25%).

Wanneer er wel een patiënt is die met deze klachten komt, wordt de glucose gemeten en aan de hand van deze waarde wordt de diagnose gesteld.

Tegenwoordig laten mensen met een groot risico op diabetes een keer per jaar glucose prikken. Wordt deze glucosewaarde steeds hoger, dan kan de huisarts de patiënt stimuleren meer te gaan bewegen en gezonder te gaan eten. Zo kan diabetes voorkomen worden. De schommelende waardes maken het moeilijk vast te stellen of iemand echt diabetes heeft. Daarom wordt een patiënt minstens twee keer geprikt. De tijd tussen de twee meetwaarden moet niet te ruim zijn, anders gaan mensen zich aanpassen (extra veel bewegen) om hun glucose te laten dalen. Bij mensen die bij de eerste meting een te hoog glucosegehalte hebben en al een van bovenstaande klachten hebben, hoeft geen tweede keer meer geprikt te worden. Zij krijgen direct de diagnose diabetes mellitus.

De diagnose diabetes wordt gebaseerd op een afkappunt van 7 mmol/L, omdat het een duidelijke drempel is voor wat betreft het voorkomen van retinopathie in meerdere populaties.

HbA1_c is geglycolyseerd hemoglobine. Het wordt niet gebruikt voor de diagnose, maar voor het meten van de voortgang van de behandeling. Het geeft een weerspiegeling van de laatste 4-8 weken en correleert goed met nuchter glucose bij patiënten die geen insuline spuiten.

Bij een gestoord nuchter glucose is er een vergrote kans op het ontwikkelen van diabetes. Daarnaast hebben deze mensen al een verhoogde kans op een cardiovasculaire aandoening. Deze mensen worden daarom één keer in de drie maanden gecontroleerd. Het nuchter glucose wordt 8 uur na de laatste calorie-inname gemeten.

Complicaties, sterfte en kwaliteit van leven

Er zijn twee soorten complicaties te onderscheiden bij diabetes:

• Microvasculair (kleine vaatjes): nierfunctiestoornissen (GFR), retinopathie (ogen) en autonome en perifere neuropathie. Dit loopt evenredig met het (hoge) glucosegehalte.

• Macrovasculair (grotere vaten): angina pectoris, hartinfarct, hartfalen, CVA, TIA, claudicatie (etalageziekten van de benen). Dit hangt minder af van het glucosegehalte.

Combinatie van beide soorten kunnen ernstige klachten opleveren waardoor uiteindelijk soms amputaties nodigt zijn. Ook kaner erectiele dysfunctie als complicatie optreden.

Hoe sneller de behandeling begint, hoe meer voordeel het oplevert voor de patiënt. Schade aan vaten die diabetespatiënten in het begin oplopen, kun je niet meer herstellen. Diabetes tikt harder aan bij vrouwen. Zonder zorg zouden er meer dan 50% mensen (met diabetes) meer doodgaan aan hart- en vaatziekten. Door goede opsporing sterft geen 50 tot 70 procent van de diabetespatiënten meer. Naarmate je ouder wordt, neemt de invloed van diabetes op de levensverwachting af. Zolang een patiënt geen complicaties krijgt, is zijn kwaliteit van leven even goed als iemand zonder diabetes. Bij micro- of macrovasculaire complicaties verslechtert de kwaliteit van leven. Een intensieve behandeling beïnvloedt de complicaties niet negatief. Dit is echter een theorie. Uit andere onderzoeken komt weer naar voren dat intensieve behandeling op de lange termijn juist slechter is voor een patiënt.

Beleid: niet-medicamenteus

De doelstelling van de behandeling van diabetes is vooral klachten vermijden en wanneer mogelijk de levensduur verlengen en microvasculaire en macrovasculaire complicaties voorkomen. Dit gebeurt door een multifactoriële, niet-medicamenteuze behandeling, die bestaat uit:

• Stoppen met roken

• Een half uur per dag bewegen, minimaal vijf dagen in de week: ook zonder gewichtsverlies levert dit gezondheidswinst op

• Goede voeding

  • Vooral beperking van verzadigd vet

  • Meer onverzadigd vet en/of vezelrijke koolhydraten

  • Beperking alcoholconsumptie (max. 2 eenheden per dag)

  • Verwijzing naar de diëtist: om eetpatroon aan te passen

Patiënten moeten geïnstrueerd worden over hoe ze met hun diabetes moeten omgaan. Ten eerste moeten er streefwaarden geformuleerd worden. Een patiënt zal beter de behandeling volgen, als hij mag meedenken door haalbare doelen te formuleren. Mensen moeten dagelijks hun voeten inspecteren op wonden en voor die moeilijke voeten ook passend schoeisel met sokken zonder naden kopen. Verder moeten de ogen regelmatig gecontroleerd worden door een oogarts. Om adequaat te kunnen handelen bij een hyper- of hypoglycemie, moeten de patiënten deze situaties kunnen herkennen en weten hoe ze erop moeten reageren. Soms moeten patiënten hun glucoseconcentratie zelf meten.

Behandeling bloedglucose/bloeddruk/dislipidemie

Iedere daling van het HbA1_c met één procent heeft gunstige gevolgen voor risicoreductie op bijvoorbeeld dood door diabetes (-21%). Ook treden microvasculaire complicaties minder vaak op. De streefwaarde van het HbA_c ligt onder de zeven. Dit is afhankelijk van levensverwachting, co-morbiditeit en functioneren.

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan om een juiste behandeling bij diabetes te vinden. Een van deze onderzoeken was van het UKPDS. Hierbij werd een groep diabetici waarbij een strenge behandeling werd gegeven om de concentratie HbA1c te laten dalen, vergeleken met een groep die de normale, minder strikte behandeling kreeg. De conclusie was als volgt:

Ondanks het feit dat de HbA1c-winst door deelname aan het onderzoek, na het stoppen van het onderzoek snel verloren gaat, is het risico op microvasculaire complicaties verlaagd en ook het risico op MI en mortaliteit.

Bij een ander onderzoek (VADT) werd geprobeerd het effect te bepalen van een intensieve glycemische controle op cardiovasculaire dood, myocardinfarct, CVA, revascularisatie en hartfalen. Het onderzoek werd gedaan bij mensen die al langere tijd een slecht gereguleerde glucosespiegel hadden. Bij deze mensen waren alle andere risicofactoren optimaal. Uit het onderzoek bleek echter dat dit geen effect had.

Uit deze en andere studies blijkt dat een intensieve HbA1c-verlaging alleen effectief is bij mensen met een korte diabetesduur, lagere HbA1c-waarden bij de start en de afwezigheid van hart- en vaatziekten. Bij een vergevorderde atherosclerose is een behandeling van hyperglycemie nauwelijks meer van belang.

Aan de hand van deze studies zijn richtlijnen vastgesteld hoe een bepaald persoon met diabetes behandeld moet worden.

Orale bloedglucose-verlagende medicatie kan zijn werking op verschillende plekken hebben. De mogelijkheden zijn:

• Pancreas: meer insulinesecretie (sulphonylureumderivaten, DPP4-remmers, GLP-1 analoog)

• Lever: glucoseproductiedaling (metformine = startmedicijn bij behandeling, thiazolidinedionen)

• Darm: verminderde opname koolhydraten (α-glucosidase, remmer acarbose)

• Vet en spier: afname insulineresistentie (thiazolidinedionen)

Metformine verlaagt de glucoseproductie in de lever, verhoogt de perifere gevoeligheid voor insuline en verlaagt absorptie van glucose in de darm. Daarnaast heeft het medicijn geen gevolgen voor het gewicht en veroorzaakt het geen hypoglycemie.

Sulphonylureumderivaten: binden aan sulphonylureumreceptor op de β-cel en zorgen voor de sluiting van het kaliumkanaal. Het bevordert de insulinesecretie, maar heeft geen effect op de insulineresisitentie. Het verlaagt het HbA_c met 1-1,5%. De bijwerkingen zijn een risico op hypoglycemie en gewichtstoename (ongeveer 2 kg).

Thiazolidinedionen verhogen de insulinegevoeligheid. Zij zijn echter van de markt gehaald omdat zij naast de bekende bijwerking gewichtstoename ook de kans op hartfalen en blaaskanker vergroten.

Glucagon-like peptides (GLP) uit de darmen komen op de GLP-1 receptor van de β-cel en dit zorgt voor insulinesecretie. DPP4 verbreken echter deze verbinding vrij snel (na 1 minuut). Door DPP4 te remmen of door een analoge GLP-1 te gebruiken kun je het effect van GLP langer vasthouden. DPP4-remmers verlagen het HbA1_c met 0,6 tot 0,7 procent. Ook van dit product staat de veiligheid nog niet vast. De bijwerking is meer bovenste luchtweginfecties. Het middel veroorzaakt geen hypoglycemie of gewichtstoename. Het moet één maal per dag genomen worden (tabletten). Het is een duur middel.

De vraag bij nieuwe medicijnen moet altijd zijn hoe effectief ze zijn en welke bijwerkingen ze hebben. Voor de patiënt is het gebruiksgemak erg belangrijk. De effecten op lange termijn moet je ook in acht nemen. Ten slotte is het de vraag of het medicijn de prijs waard is en of ze de nu beschikbare medicijnen verrijken.

NNT = number needed to treat. Dit laat de kern van preventie behandeling zien. Een berekening gaat als volgt.

Van de 100 mensen krijgen normaalgesproken 25 mensen de bepaalde aandoening.

Absolute risico = 25 %

Er komt een nieuw middel. Het risico wordt met 40 % verminderd. Dit is een relatief risico.

Het nieuwe absolute risico is 15%. Door het medicijn krijgen nog maar 15 van de 100 mensen de aandoening.

Er wordt dus aan 100 mensen 10 jaar lang tabletten gegeven om 10 mensen te ‘redden’. Om één hartinfarct te sparen moet er 10 jaar lang 10 mensen een tablet gegeven worden. Door het medicijn worden namelijk per 10 mensen per 100 gered. Per 10 mensen wordt dus 1 persoon gered door het medicijn. De NNT = 10.

Complexiteit

Cardiovasculaire ziekten en dood kun je bij diabetes goed voorkomen. Je moet samenwerken met hulpverleners en de patiënt en bovendien duidelijke afspraken maken. De ziekte moet goed gecoördineerd worden en er moet effectief met de tijd omgegaan worden. Veel uitleg in één keer is niet effectief.

Werkgroep 8

Opdracht a

Insuline wordt gesynthetiseerd in de vorm van een precursor, namelijk pro-insuline. In de intracellulaire granules wordt het pro-insuline gesplitst in het actieve insuline en een C-peptide. Beide komen na secretie in de poortader terecht. Pro-insuline bestaat achtereenvolgens uit een A-, C- en B-deel. Het C-deel wordt uit pro-insuline geknipt en de losse A- en B-delen vormen door middel van disulfidebindingen het actieve insuline.

Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed stijgt, wordt het glucose door de GLUT-2 transporters de cellen in getransporteerd. Deze transporters werken pas bij een hoge concentratie glucose en hebben dus een hoge km waarde (= lage affiniteit voor glucose). Zij hebben wel een hoge capaciteit. Hierdoor is het mogelijk dat de intracellulaire concentratie gelijk wordt aan de omringende extracellulaire vloeistof. Dit maakt het mogelijk dat de cellen de concentratie in de circulatie waarnemen. In de (lever)cel wordt het opgenomen glucose gefosforyleerd door glucukinase, waarbij glucose-6-fosfaat wordt gevormd. Ook het glucokinase heeft een hoge km waarde, waardoor het goed een te hoge glucosewaarde kan signaleren. Bij de verdere afbraak van glucose-6-fosfaat in tot CO2 en H2O wordt ATP gevormd. Hierdoor wordt de ATP/ADP-ratio verhoogd, evenals de NADH/NAD⁺-ratio. De K⁺-kanalen worden gesloten, waardoor de kaliumionen niet langer de cel worden uitgepompt. Dit leidt tot depolaristaie van het celmembraan; het membraanpotentiaal wordt minder negatief. Hierdoor opent een Ca²⁺ kanaal en daardoor stromen calciumionen de cel in. Dit veroorzaakt een concentratietoename van calciumionen in de cel, waardoor de afgifte van insuline wordt gestimuleerd.

Het ATP-afhankelijke kaliumkanaal bestaat uit twee subunits. Het feitelijke kanaal en een regulatoire subunit. Door een mutatie in een van beide subunits kan persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) ontstaan. Er is sprake van een permanente membraanpolarisatie (aangezien de kanalen constant gesloten zijn) en dus een constante secretie van insuline. De glucoseconcentratie in het bloed is hierdoor erg laag. Milde vormen kunnen worden behandeld met diazoxide of met een dieet. Bij ergere vormen moet de pancreas deels verwijderd worden.

Opdracht b

Insulineresistentie treedt op bij de insulinegevoelige weefsels. Dit zijn de spieren, lever en het vetweefsel. Vetten en cholesterol worden in de circulatie getransporteerd als lipoproteïnedeeltjes. Deze bestaan uit fosfolipiden en eiwitten. Veranderingen in de samenstelling van lipiden en lipoproteïnen kunnen bijdragen aan het onstaan van insulineresistentie. De factoren die een rol spelen zijn:

• Verhoogd gehalte triglyceriden

• Verhoogd gehalte vrije vetzuren

• Verhoogd VLDL

• Verhoogde LDL- en apoBspiegels

• Verlaagde LDL- en APOA-1spiegels

Vooral de vrije vetzuren dragen bij aan het ontstaan van insulineresistentie. Door de vrije vetzuren wordt de signaaltransductie door de insulinereceptor op de levercellen en spiercellen geremd. In de spier wordt hierdoor de translocatie van GLUT-4 naar het celmembraan onderdrukt. In de lever wordt glucokinase- en glycogeensynthase geremd.

Vetcellen produceren hormonen die adipocytokines worden genoemd. Sommige dragen bij aan insulineresistentie.

Door de grote vraag naar insuline raakt de β-cel uiteindelijk uitgeput. Hierdoor onstaat een terkot aan insuline, wat leidt tot diabetes. De neerslag van eiwitplaques is de belangrijkste factor bij het ten gronde gaan van de β-cel. Tijdens de secretie van insuline vindt ook de secretie van IAPP plaats. Doordat er meer insuline wordt uitgescheiden, wordt er ook meer IAPP uitgescheiden. Wanneer de concentratie te hoog wordt, ontstaan oligomeren. Dit leidt uiteindelijk tot de neerslag van amyloid-plaques. Deze plaques doorboren het membraan van de β-cellen die daardoor ten gronde gaan. Normaalgesproken lijkt IAPP de glacagonsecretie te remmen.

Opdracht c

Om de diagnose DM te kunnen stellen, moeten op twee verschillende dagen twee glucosewaarden (bloed- of plasma-) boven de afkappunten zijn gemeten of wanneer één meting boven de 11 mmol/l glucose uitkomt in combinatie met klachten die passen bij hyperglycemie. Voor zo’n test hebben nuchterwaarden de voorkeur, wat betekent dat de patiënt al 8 uur geen calorieën meer heeft ingenomen. Bij een niet-nuchtere waarde wordt de glucosebepaling enkele dagen later in nuchtere toestand aanbevolen.

Klachten als gevolg van DM zijn meestal aanleiding tot het meten van de glucosewaarden. De klachten zijn onder andere: dorst, polyurie, vermagering, pruritus vulvae op oudere leeftijd, mononeuropathie, neurogene pijnen en sensibiliteitsstoornissen.

Bij diabetes type 1 maken de β-cellen in de alvleesklier onvoldoende insuline aan ten gevolge van de uitgebreide vernietiging. Hier is sprake van een absoluut tekort aan insuline. Oorzaken hiervan kunnen bijvoorbeeld zijn: auto-immuundestructie van de β-cellen, infectueuze destructie van de β-cellen en een algemeen alvleesklierprobleem.

De meeste gevallen van type 1 ontstaan door de auto-immuundestructie die vaak al vroeg begint; er zijn gevallen waarbij deze vorm zich al openbaart in het tweede levensjaar. Het is echter ook mogelijk dat dit pas na de leeftijd van 25 jaar het geval is; men spreekt dan van LADA's, wat een afkorting is van Latent Auto-Immune Diabetes.

Bij diabetes type 2 wordt te weinig insuline gevormd. Oorzaken hiervan kunnen zijn: te weinig receptoren op de cellen en insulineresistentie (defect in de insulinecascade (bijv. GLUT’s)). Type 2 komt ook voor op alle leeftijden, maar met name bij ouderen en bij mensen met overgewicht.

Bij MODY2 is er sprake van een mutatie in het gen voor glucokinase. Gemuteerd glucokinase (komt alleen voor in lever en eilandjes van Langerhans) zorgt voor een ontregeling in de pancreatische bètacellen. Het glucokinase speelt een belangrijke rol in het registreren van de bloedglucosewaarde, een soort van glucosesensor van de pancreas. Op te hoge bloedglucose waarden kan gereageerd worden door de secretie van insuline. Normaliter wordt bij een bloedglucose van 5 mmol/L al tot secretie aangezet. Bij MODY 2, gebeurt dit pas bij bloedglucose tussen de 7 en 9 mmol/L. Van kinds af aan hebben mensen met MODY2 dus al licht verhoogde glucosewaarden tussen de 7 en 9 mmol/l. Het bijzondere van dit ziektebeeld is dat dit gedurende het hele leven zo blijft, het verergert niet. Vaak komen artsen er toevallig achter dat kinderen of volwassenen MODY2 hebben.

Bij MODY2 begint de insulineproducerende bètacel dus pas bij hogere glucosewaarden insuline te produceren, maar eenmaal op gang functioneren ze goed. Dit ligt anders bij de andere vormen van MODY. De overige 5 types MODY’s ontstaan door mutaties in transcriptiefactoren die belangrijk zijn voor de normale differentiatie en functie van de bètacellen (welk eiwit een defect vertoont, bepaalt welk type MODY de persoon heeft.). Deze bètacellen merken wel dat de bloedglucose hoog is, maar zijn onvoldoende in staat om insuline af te geven. Deze vormen van MODY zijn progressieve aandoeningen, wat wil zeggen dat de diabetes in de loop van de jaren steeds erger wordt.

HbA1c bestaat uit een Hemoglobine A1-eiwit waaraan glucose is gebonden. Dit doet het aan de uiteinden van de bètaketens. Met de HbA1c-hoeveelheid in het bloed kan de totale hoeveelheid hemoglobine in het bloed worden berekend. Het HbA1c is een goede parameter voor de glucoseconcentratie waardoor er met deze waarde makkelijk kan worden gecontroleerd. Het geeft de gemiddelde glucoseconcentratie in het bloed weer van ongeveer 6 tot 8 weken. Een hoeveelheid van HbA1c die kleiner is dan 7% van het totale hemoglobine, of 53 mmol/mol totale hoeveeheid Hb is de streefwaarde bij het bepalen van DM.

Opdracht d

Niet-medicamenteuze behandeling bij diabetes mellitus type 2:

• Stoppen met roken. Hierdoor wordt het risico op hart- en vaatziekten verminderd. Vooral de motivatie van de patiënt speelt een rol of deze behandeling succes heeft. Daarnaast kan de patiënt bij de behandeling geholpen worden door nicotinevervangers te gebruiken.

• Voldoende bewegen. Door de patiënt te stimuleren om een actievere levensstijl aan te nemen, wordt gezondheidswinst behaald. De huisarts kan een patiënt adviseren, zodat er een actievere levensstijl wordt gevonden die past bij de mogelijkheden, de motivatie en de dagelijkse routine van de patiënt.

• Goede voeding. Er wordt een voedingsadvies gegeven dat gebaseerd is op de Richtlijnen Gezonde Voeding. In deze richtlijnen staat dat het voornamelijk van belang is dat de patiënt minder verzadigd vet en meer onverzadigd vet gaat consumeren. Ook dient de alcoholconsumptie terug te worden gedrongen tot maximaal twee eenheden per dag. Voor advies en begeleiding kan de patiënt doorverwezen worden naar een diëtist.

Deze twee laatst genoemde maatregelen hebben betrekking op energierestrictie. Bij nieuw ontdekte diabetes type 2 patiënten kan men met alleen deze maatregelen bij 10-20 % van de gevallen een goede glucoseregulering bereiken.

Mogelijke medicamenteuze behandelingen bij diabetes mellitus type 2:

• Sulfonylureumderivaten. Dit geneesmiddel bevorderd de afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas. Het verbeterd dus de functie van de β-cellen. De glucoseconcentratie in het bloed daalt, waardoor de toxische werking wordt verminderd. Daarnaast verminderd het de kans op micro vasculaire complicaties.

• Metformine. Dit geneesmiddel remt de glucoseproductie van de lever en verbetert de insulinegevoeligheid van perifere weefsels. Ook daalt de concentratie LDL in het bloed. Dit geneesmiddel vormt de eerste keus bij DM type 2. Het is aangetoond dat door gebruik van dit geneesmiddel bij diabetes type 2 de mortaliteit door macrovasculaire en diabetesgerelateerde aandoeningen daalt.

• Alfa-glucosidaseremmers. Dit geneesmiddel remt de afbraak van oligosachariden in de darm. Dit vertraagt de opname van glucose, waardoor de glucoseconcentratie in het bloed meer constant wordt gehouden. 50% van de patiënten krijgt bij gebruik van dit geneesmiddel last van gastro-intestinale bijwerkingen.