Inhoudsopgave

Robbins basic pathology

• Tractus Digestivus
• Pancreas

Recepten voor een goed gesprek deel 1

• Metacommunicatie
• Grensoverschrijdend gedrag

Pharmacology

• IJzergebreksanemie
• Maagklachten

Robbins Basic Pathology - Tractus digestivus

Dit hoofdstuk gaat over ziekten van de mondholte, de oesofagus, de maag, de dunne darm en het colon.

Mondholte

Ontstekingen

Aften zijn veelvoorkomende, kleine (

Een koortslip ontstaat door een infectie met herpes simplex virus type 1, maar in toenemende mate ook met type 2 (van genitale herpes). Het wordt overgedragen door direct contact met een besmet iemand. Het eerste contact is vaak asymptomatisch, maar reactivatie kan klachten geven. De trigger kan zijn koorts, blootstelling aan zon of kou, infectie van de luchtwegen of een trauma. Er ontstaan eerst kleine (

Orale candidiasis (pseudomembraneuze candidiasis), is een veelvoorkomende aandoening onder immuungecompromiteerden (diabetes mellitus, anemie, corticosteroïden, AIDS). Er ontstaat een witte ronde plaque, waarvan het witte afgeschraapt kan worden en eronder een granulaire erythemateuse inflammatoire basis gezien wordt. In zeer kwetsbare patiënten kan het dissimineren naar de oesofagus of zelfs naar het bloed. Infectie in het bloed moet snel en agressief behandeld worden.

Patiënten met HIV/AIDS hebben meer kans op candidiasis, herpes, andere infecties, en ook specifiek hairy leukoplakia. Dit is een infectie van de epitheelcellen met het Epstein-Barr virus dat alleen bij patiënten met HIV voorkomt. Er ontstaan in de orale mucosa witte confluente plaques die harig lijken, omdat ze een verdikt epitheel hebben. Patiënten met Kaposi sarcoom ontwikkelen in de helft van de gevallen intraorale purpura of verheven nodulaire massa’s.

Leukoplakie

Leukoplakie is een witte, goedgedefinieerde mucosale plaque, gevormd door epidermale verdikking of hyperkeratose. Het kan niet weg geschraapt worden en het kan niet gedefinieerd worden als een andere ziekte. Het zijn gelokaliseerde, soms multifocale of diffuse laesies, glad of ruw, leerachtig, wit. Microscopisch kunnen afwijkingen gezien worden: hyperkeratose tot ernstige dysplasie en carcinoma in situ. Er is een sterke associatie met tabak, en associaties met chronische frictie, alcohol abusus en irriterend voedsel. In 3-25% van de gevallen gaat de leukoplakie over in een plaveiselcelcarcinoom. Erythroplakie is een rode, fluweelachtige, vaak granulaire, ronde laesie. Het kan geëleveerd zijn, is slecht gedefinieerd en heeft een irregulaire begrenzing. Eryhtroplakie gaat in meer dan vijftig procent van de gevallen over in een maligniteit.

Maligniteiten

De meest voorkomende maligniteiten in de mondholte zijn plaveicelcelcarcinomen. Ze ontstaan meestal op oude leeftijd. Risicofactoren zijn: leukoplakie en erythroplakie, tabak, HPV type 16 en 18 infectie en alcoholabusus. Ze zijn vaak asymptomatisch en worden daarom vaak pas laat ontdekt, als er al metastasen zijn. De 5-jaarsoverleving is over de hele groep, behandeld met chirurgie en adjuvante chemoradiotherapie, 40%. Als er lymfekliermetastasen zijn is dit 20%. Als het vroeg ontdekt wordt is het meer dan 90%. Ze komen in aflopende frequentie voor in de laterale zijden van de onderlip, de vloer van de mond en de laterale zijden van de tong. Eerst zien ze eruit als parelmoeren tot grijze ronde verdikkingen van de mucosa, maar worden daarna palpabel nodulair of ulcera. Het zijn vaak goed gedifferentieerde keratinevormende tumoren. Er is vaker regionale metastasering en weinig distale metastasering.

Speekselklieren

Sialadenitis is ontsteking van de speekselklieren. Dit kan komen door trauma, infecties of auto-immuun ontsteking. Een mucocele ontstaat door een niet werkende ductus, waardoor speeksel in de omliggende structuren lekt en een mucocele vormt. De bof veroorzaakt ontsteking en zwelling van de speekselklieren, met name de parotiden. Het ontstaat vaak door het paramyxovirus (of andere virussen). Er ontstaat een diffuse, interstitiële inflammatie met oedeem en mononucleaire cel infiltratie, soms met focale necrose. Bij kinderen is het vaak onschuldig, maar bij volwassenen kunnen er complicaties optreden: pancreatitis en orchitis. Bacteriële infecties ontstaan vaak na obstructie door een steen of door ernstige systemische of orale dehydratie. Infectie is vaak met Staphylococcus aureus of Streptococcus viridans. Chronische sialadenitis ontstaat door verminderde speekselproductie, zoals bij auto-immuun sialadenitis (syndroom van Sjörgen).

Tumoren van de speekselklieren zijn voor het grootste deel benigne. 80% ontstaat in de parotiden, ongeveer 20% in de submandibulaire klieren. Mannen en vrouwen zijn even vaak aangedaan. Het ontstaat vaak tussen 60 en 80 jaar. In de parotiden zijn de tumoren voor 70-80% benigne, in de submaxillaire klieren 50%. Tumoren presenteren zich als een massa in de kaakhoek. De meest voorkomende benigne vorm is pleomorphic adenoma, daarna papillary cystadenoma lymphomatosum (Warthin tumor). Deze kunnen ook na vele jaren maligne ontaarden. De meest voorkomende maligne tumor is de mucoepidermoid carcinoma, met name komt deze voor in de parotiden. De pleomorphic adenoma groeit langzaam en is omgeven door een kapsel. Echter er is wel infiltratie in het kapsel dus en moeten goede resectiegrenzen worden gemaakt om recidieven te voorkomen. Soms gaat hierbij de nervus facialis verloren. De cellen zijn heel heterogeen, van ductuscellen tot bindweefsel vorming. De Warthin tumor ontstaat alleen in de parotiden. Het is een kleine, door een kapsel omgeven ronde tot ovale massa. Vaak bevat het ruimtes die mucus bevatten. Er zijn twee histologische kenmerken: tweelagige epitheellaag die ruimtes omgeeft en lymfoïd weefsel dat soms kiemcentra vormt daaromheen. Maligne ontaarding is zeldzaam bij de Warthin tumor.

De slokdarm

Er zijn vele aandoeningen van de slokdarm, maar ze veroorzaken maar een aantal symptomen, namelijk: dysfagie, zuurbranden, hematemesis en melena.

Anatomische afwijkingen

Achalasie is een aandoening waarbij de onderste oesofagale sfincter niet goed relaxeert bij slikken. Dit veroorzaakt een functionele obstructie, waardoor dilatatie van het bovenliggende deel. Er zijn drie abnormaliteiten te zien: aperistalase, incomplete relaxatie tijdens slikken en verhoogde rusttonus. Bij primaire achalasie is er een verlies van inhibitoire innervatie. Bij secundaire achalasie kan er sprake zijn van de ziekte van Chagas. Dit wordt veroorzaakt door Trypanosoma cruzi, dat de plexus mesentericus kapot maakt. De wand kan normaal van dikte zijn, verdikt door hypertrofie van spieren of verdund door dilatatie. Stase van voedsel kan ontsteking en ulceratie veroorzaken. Klinisch zie je een patiënt die steeds ernstigere passageklachten krijgt. Er kan nachtelijke regurgitatie en aspiratie optreden. Het wordt vaak manifest bij jongvolwassenen. Ongeveer 5% van de patiënten ontwikkelt een plaveiselcelcarcinoom.

Een hiatus hernia maakt dat een stuk van de maag in de thorax uitsteekt. Er zijn twee soorten: axiaal en nonaxiaal.

• Axiaal: ook wel sliding genoemd, komt in 95% van de gevallen voor. Een heel stuk van de maag steekt door het diafragma.
• Nonaxiaal: ook wel paraesophageal, waarbij er een stukje maag door het diafragma steekt. De oesofagus ligt nog netjes in het abdomen.

1-20% van de bevolking heeft een hiatus hernia, maar slechts 9% heeft hier last van. Dit komt waarschijnlijk omdat deze mensen een slecht functionerende onderste slokdarm sfincter hebben. Mensen met ernstige refulxoesofagitis hebben vaak een sliding hernia. Complicaties zijn reflux, mucosale ulceratie, bloeding en perforatie van de maag.

Mallory-Weiss syndrome veroorzaakt longitudinale laceraties bij de Z-lijn. Dit ontstaat na ernstig overgeven, sneller bij chronische alcoholisten. Er is inadequate relaxatie van de onderste slokdarm sfincter tijdens het overgeven, waardoor de laceraties ontstaan. Vaak is de bloeding niet zo ernstig en geneest het makkelijk vanzelf.

Spataderen

Varices van de slokdarm ontstaan door portale hypertensie. Het bloed zoekt door de hoge druk een andere weg, door collateralen die langs de maag en slokdarm gaan. Via de slokdarm komt het bloed in de vena azygos en vena cava inferior. De verhoogde druk in de oesofagale plexus veroorzaakt varices. 1/3^e van alle alcoholische cirrose patiënten hebben oesofagusvarices. Een ruptuur kan enorme bloedingen geven, waarbij het bloed ook in de oesofagus wand kan komen. In de helft van de gevallen houdt de bloeding vanzelf op. In de andere helft is een interventie nodig: endoscopische injectie van stollingsfactoren (sclerotherapie) of ballontamponade. Elke keer dat een varix bloedt, heeft de patiënt 20-30% kans om te overlijden. Binnen een jaar ontstaat bij 70% een recidief, waarbij de mortaliteit weer even hoog is, net als bij alle volgende rupturen. De reden van een ruptuur is nog onbekend: erosie van de dunne mucosa, verhoogde tensie is de gedilateerde venen, overgeven met verhoogde intra-abdominale druk. In de helft van de mensen met een geruptureerde slokdarmvarix wordt een hepatocellulair carcinoom gevonden.

Oesofagitis, Barrett oesofagus en oesofagus carcinomen

Het grootste deel van oorzaken van oesofagitis in de westerse wereld is reflux oesofagitis. Bijdragende factoren hieraan zijn:

• Afname van de werkzaamheid van antirefluxmechanismen, door alcohol of roken.
• Inadequate verwijdering van reflux materiaal
• Een sliding hiatal hernia
• Vergroot maagvolume
• Verminderde regeneratiecapaciteit van de oesofagale mucosa door blootstelling aan zuur

Er zijn drie histologische kenmerken van een ongecompliceerde reflux oesofagitis:

• Eosinofiel aanwezigheid in het epitheel, met of zonder aanwezigheid van neutrofielen. Hoe meer neutrofielen er aanwezig zijn, hoe ernstiger de oesofagitis.
• Hyperplasie van de basale zone.
• Verlenging van de papillen van de lamina propria.

De symptomen zijn: zuurbranden en regurgitatie. De ernst van de symptomen is echter niet gerelateerd aan de ernst van de histologische afwijkingen. Complicaties zijn bloedingen, ontwikkeling van een strictuur, Barrett-oesofagus.

Barrett-oesofagus is de omzetting van plaveiselepitheel in metaplastisch kolomepitheel met goblet cellen. Het komt voor bij 5-15% van alle mensen met chronische reflux, maar ook bij 5-15% bij mensen zonder chronische reflux. De man:vrouw ratio is 4:1. De pathogenese is als volgt: door de langdurige inflammatie ontstaat er ulceratie, maar ook genezing. Genezing is door influx van voorlopercellen. Deze cellen differentiëren in kolomepitheel, vanwege de abnormaal lage pH. Het plaveiselepitheel van de oesofagus is bleekroze van kleur en glad, en het epitheel van de maag is light bruin. Barrett-oesofagus cellen zijn zalmroze, fluweelachtig. Hoe ver de cellen in de oesofagus omhoog komen is minder belangrijk dan de mate van dysplasie. Complicaties van Barrett-oesofagus zijn stricturen, ulcera en adenocarcinoom van de oesofagus. Mensen met Barrett hebben 30-100 maal zo grote kans op de ontwikkeling van adenocarcinoom, dus screening is zeer belangrijk. Als er hooggradig dysplasie optreedt moet er een interventie gedaan worden, zoals chirurgie of ablatie.

Er zijn twee typen oesofagus carcinomen: plaveiselcelcarcinomen en adenocarcinomen. Wereldwijd is de incidentie van plaveiselcelcarcinomen veel groter, maar er is een enorme toename van adenocarcinomen. De symptomen zijn progressieve dysfagie en obstructie, gewichtsverlies, anorexie, moeheid, zwakte en pijn. De diagnose wordt gesteld op basis van beeldvormend onderzoek en een biopt. Vaak zijn de tumoren al vroeg in het beloop uitgebreid regionaal gemetastaseerd. Chirurgie is zelden curatief, tenzij het carcinoom mucosaal of submucosaal ligt. Screening is dus zeer belangrijk.

Bij plaveiselcelcarcinoom zijn de risicofactoren: vertraagde passage waardoor aantasting door alcohol en tabak, en factoren in de voeding zoals te zien is bij patiënten in Iran die een hele hoge incidentie hebben. De pathogenese van plaveiselcelcarcinomen is als volgt: eerst ontstaat er epitheale dysplasie, gevolgd door een carcinoma in situ en invasieve kanker. De eerste tekenen zijn kleine, grijswitte, plaque-achtige verdikkingen van de mucosa. Deze kunnen overgaan in polypoïde massa’s, necrotiserende ulcera of diffuus infiltratieve neoplasma’s die de want verdikken en star maken en het lumen vernauwen.

De enige risicofactor voor adenocarcinoom is Barrett-oesofagus, met hooggradige dysplasie. Het ontstaan van adenocarcinoom duurt vele jaren. De Barrett-oesofagus cellen hebben verhoogde proliferatie en chromosomale abnormaliteiten. De carcinomen ontstaan vooral in het onderste 1/3^e deel van de oesofagus en kunnen in de maagcardia infiltreren. Ze ontstaan als platte of verheven stukjes en veranderen in grote nodulaire massa’s of ulcera of diffuus infiltratieve processen. De tumoren zijn mucusproducerende glandulaire tumoren, net als darmtype-epitheel.

De maag

Ontsteking van de maag

Gastritis is ontsteking van de maagmucosa. Chronische gastritis is het meest voorkomend, maar acute gastritis komt ook voor. Bij chronische gastritis leiden de inflammatoire veranderingen tot mucosale atrofie en metasplasie. De grootste veroorzaker is de bacterie Helicobacter pylori (HP). Veel patiënten hebben gastritis maar geen klachten. HP is een non-invasieve, kommavormige, gramnegatieve staaf. De bacterie geeft toxinen en enzymen af en neutrofielen geven ook chemicaliën af. Hierdoor ontstaat de gastritis. Er zijn twee soorten gastritis door HP:

• Antral-type met hoge zuurproductie en groot risico voor de ontwikkeling van een duodenum ulcus.
• Gangatritis met multifocale mucosale atrofie, lage zuursecretie en verhoogd risico op adenocarcinoom.

Patiënten reageren goed op therapie met antibiotica en protonpompremmers.

Auto-immuungastritis is de veroorzaker van 10% van de chronische gastritiden. Er worden auto-antilichamen gemaakt tegen de pariëtale cellen, met name tegen de H+/K+-ATPase. Door de ontsteking ontstaat er destructie van de klieren en mucosale atrofie. Er ontstaat verlies van zuur en intrinsic factor, waardoor een anemie kan ontstaan. In de lamina propria ontstaat bij beide vormen van chronische gastritis infiltratie van lymfocyten en plasmacellen. Soms zijn er ook neutrofielen. De ernst van de atrofie verschilt. HP zit in de mucus over het epitheel. Bij auto-immuun gastritis zijn weinig pariëtale cellen zichtbaar. Bij intestinale metaplasie wordt het maagepitheel vervangen door kolomepitheel met gobletcellen (darm-type epitheel). Hieruit kunnen na dysplasie gastro-intestinaaltype carcinomen ontstaan. Bij proliferatie van lymfeweefsel door HP kan ook gastrisch lymfoom ontstaan.

Chronische gastritis geeft nauwelijks symptomen. Belangrijk is de relatie met peptische ulcera en carcinomen. De meeste mensen met een peptische ulcus (duodenaal en gastrisch) zijn geïnfecteerd met HP. Het lange termijn risico met HP op carcinoom is vijf maal zo groot in vergelijking met gezonde mensen. Bij auto-immuun gastritis is het risico op carcinomen 2-4%, wat vele meer is dan bij gezonde mensen.

Acute gastritis ontstaat snel en gaat ook snel weer over. Het kan gepaard gaan met erosie van het epitheel en bloedingen. Er zijn associaties met: NSAIDs, alcoholabusus, roken, chemotherapie. Door de ontsteking gaat de mucosa stuk, wordt de maagzuursecretie gestimuleerd en werkt het zuur direct op het epitheel in. De ontsteking kan zeer lokaal maar ook diffuus zijn. Het kan oppervlakkig en diep zijn. Bij acute erosieve gastritis is er sprake van erosie en bloedingen. Alle vormen van gastritis gaan gepaard met oedeem en influx van neutrofielen. Ook is regeneratie zichtbaar. Acute gastritis kan binnen dagen voorbij gaan en de mucosa kan dan helemaal hersteld zijn.

De symptomen zijn afhankelijk van de ernst van de anatomische veranderingen. De patiënt kan last hebben van variabele pijn in de regio epigastrio, misselijkheid, overgeven, hematemesis en melaena.

Ulcera

Ulcera penetreren minimaal tot in de submucosa. Erosies blijven enkel in de mucosa. Peptische ulcera ontstaan door inwerking van peptisch zuur. Het zijn chronische, vaak solitaire laesies die met name in het duodenum en de maag voorkomen (4:1). Het ontstaat met name vanaf middelbare leeftijd. De genezing duurt erg lang, en vaak ontstaan er recidieven. De man:vrouw ratio is 3:1. Hypercalciëmie veroorzaakt verhoogde zuursecretie door stimulatie van gastrine productie. De pathogenese komt neer op een disbalans tussen bescherming van mucosa en schade van zuur. Voor de pathogenese zijn twee omstandigheden belangrijk: infectie met HP en blootstelling van de mucosa aan maagzuur en pepsine. Infectie met HP is de belangrijkste oorzaak van peptische ulcera. De eradicatie van HP bevordert de genezing sterk. Er zijn verschillen wegen waardoor HP een ulcus veroorzaakt:

• HP veroorzaakt een intense immuunreactie. Met name het cytokine IL-8 is sterk chemotactisch voor neutrofielen.
• Het bacteriële toxine VacA veroorzaakt epitheelschade, urease vormt ook toxische stoffen, fosfoslipasen beschadigen het epitheel ook en proteasen en andere fosfolipasen maken stoffen in de beschermende mucuslaag kapot.
• HP versterkt de zuursecretie en vermindert de duodenale bicarbonaat productie.
• Verschillende bacteriële eiwitten zijn sterk immunogeen en veroorzaken een grote immuunrespons.

Echter, maar 10-20% van de mensen geïnfecteerd met HP ontwikkelen een peptische ulcus. Dit komt mogelijk door genetische verschillen tussen verschillende HPs.

Als HP niet de oorzaak van het ulcer is, dan is de oorzaak chronisch NSAID gebruik. NSAIDs verminderen de prostaglandine synthese, waardoor er meer zuur en minder bicarbonaat en mucus gemaakt wordt. Daarnaast verminderen NSAIDs de synthese van glutathione, een anti-oxidant. Met name ouderen, mensen met hogere doses en langer gebruik lopen risico.

Er zijn nog een aantal bijdragende factoren voor het ontstaan van peptische ulcera bij HP en NSAID gebruik. Hyperaciditeit, veel maagzuur, zoals bij zuurproducerende tumoren bij het Zollinger-Ellison syndroom. Roken vermindert de bloedtoevoer naar de mucosa en de regeneratiemogelijkheden. Alcoholische cirrose is geassocieerd met peptische ulcera. Corticosteroïden in hoge dosis en vaak gebruik, persoonlijkheid en psychologische stress.

Peptische ulcera penetreren minstens tot in de mucosa. Het zijn ronde, scherp afgetekende kraters van 2-4cm in diameter. Ze zitten vaak in de anterior en posterior wanden van het eerste deel van het duodenum, en in de kleine curvatuur van de maag. De grenzen zijn perpendiculair, iets oedemateus maar hebben geen duidelijke elevatie van de randen zoals bij carcinomen. Het ulcus kan door de wand heen breken en een lokale of gegeneraliseerde peritonitis veroorzaken. In een chronische, open ulcus zijn vier zones te onderscheiden, van het lumen naar binnen:

• De basis en de grenzen hebben een dunne laag necrotisch debris
• Een zone van actieve ontstekingsinfiltratie, met name neutrofielen
• Granulatieweefsel
• Een fibreuze, collageneus litteken

De symptomen zijn vaak pijn in de regio epigastrio, ’s nachts erger en minder erg na het eten. Daarnaast ook misselijkheid, overgeven, gewichtsverlies. De ergste complicatie is bloeding. Dit ontstaat bij 1/3^e van de patiënten en is mogelijk levensgevaarlijk. Perforaties ontstaan bij 5% van de patiënten en kunnen fataal zijn. Vaak ontstaan er recidieven.

Acute gastrische ulcera ontstaan vaak na stress, ook wel stress ulcera. Het zijn focale mucosale defecten die acuut ontstaan na ernstige fysiologische stress. Deze ontstaan vooral in de maag. Ze zijn circulair en kleiner dan 1 cm in diameter. Ze kunnen overal in de maag ontstaan en zijn vaak met meerdere tegelijk. De diepere laesies zijn geen voorlopers van chronische peptische ulcera. Ze ontstaan vaak na ernstig trauma, chronische blootstelling aan irriterende medicatie, ernstige brandwonden, trauma of chirurgie van het centraal zenuw stelsel of intracerebrale bloedingen. Deze laatste heten Cushing ulcera en hebben een grote kans op perforaties. De beste manier om deze ulcera te behandelen is door de onderliggende aandoening te behandeling. Hiermee kan het ulcus helemaal genezen.

Tumoren van de maag

Poliepen zijn massa’s die uitsteken boven de mucosa, die ontstaan uit de mucosa. In de maag zijn ze zeldzaam en ontstaan ze altijd in het kader van chronische gastritis. 80% is een hyperplastische poliep, 10% een klierpoliep en 5% een adenomateuze poliep. Adenomateuze poliepen kunnen maligne ontaarden. Macroscopisch kunnen de drie typen niet onderscheiden worden, dus pathologisch onderzoek is altijd noodzakelijk. De hyperplastische poliepen ontstaan uit regeneratie mucosale epitheelcellen en hebben een ontstoken oedemateus stroma. Klierpoliepen (fundus) zijn kleine groepjes van gedilateerde corpus-type klieren, waarvan men denkt dat het hematomen zijn. Adenomateuze poliepen zijn neoplasma’s en bestaan uit dysplastisch epitheel.

Maagcarcinomen zijn de afgelopen jaren in incidentie en mortaliteit afgenomen. Nog steeds is de vijfjaaroverleving 20%. Maagcarcinomen zijn er in twee typen: intestinaal en diffuus type. Het intestinale type ontstaat door chronische gastritis, waar de normale mucosale epitheelcellen intestinale metaplasie ondergaan. De tumoren zijn vaak goed gedifferenteerd. Ze ontstaan vaak na het 50^ste levensjaar en mannen krijgen het twee maal vaker dan vrouwen. Het diffuus type ontstaat de novo uit normale epitheelcellen en is niet geassocieerd met chronische gastritis. De tumoren zijn vaak slecht gedifferentieerd. Ze ontstaan eerder dan het intestinaal type en vrouwen krijgen het vaker. De incidentie is niet veranderd in de afgelopen 60 jaar. Ondanks de verschillen tussen de twee typen carcinomen, is de klinische uitkomst hetzelfde.

Het intestinaal type is geassocieerd met chronische gastritis, en daardoor ook met Helicobacter pylori. Door de gastritis ontstaat er atrofie van de epitheelcellen en daardoor intestinale metaplasie. De metaplasie verandert in dysplasie en daarmee in kanker. Bij het diffuus type is er bij 50% van de patiënten een mutatie in E-carherin. Een deel van de patiënten heeft een erfelijke mutatie hierin.

50-60% van de carcinomen ontstaan in de pylorus en het antrum, 25% in de cardia en de rest in het corpus en de fundus. 40% zit in de kleine curvatuur en 12% in de grote curvatuur. Dus carcinomen komen het meest voor in de kleine curvatuur van de antropylorus regio. Een ulcus in de grote curvatuur is eerder verdacht voor maligniteit dan benigniteit. De classificatie is op basis van de diepte van infiltratie, het macroscopische groeipatroon en het histologische subtype. De diepte van de infiltratie bepaalt in grote mate de klinische uitkomst. Een vroeg carcinoom beperkt zich tot de mucosa en submucosa.

Er zijn drie macroscopische groeipatronen:

• Exophytic: de tumor steekt uit in het lumen
• Flat or depressed: er is geen duidelijke tumormassa zichtbaar in de mucosa
• Excavated: een erosieve krater (ulcus)

Daarnaast kan de tumor ook over de hele maagwand voorkomen. De maagwand is dan verdikt en star: linitis plastica. Het intestinaal type carcinoom bestaat uit maligne intestinale cellen die klieren vormen. De diffuse variant bestaat uit maligne maagepitheelcellen die individueel groeien (signet cells) of in kleine clusters. Het eerste aangedane lymfeklierstation kan zijn de klier van Virchow, die zit supraclaviculair.

Vaak zijn carcinomen van de maag asymptomatisch, tenzij ze dysfagie of obstructie veroorzaken omdat ze in de cardia of de pylorus zitten. De eerste klachten zijn vaak buikpijn en gewichtsverlies. Deze patiënten kunnen alleen gecureerd worden als het carcinoom vroeg ontdekt en chirurgisch verwijderd wordt. De grootste prognostische factor is het stadium van de tumor bij resectie.

De darmen

Congenitale afwijkingen

• Artresie: het complete falen van de ontwikkeling van het lumen van de darm.
• Stenose: een versmalling met incomplete obstructie van het intestinale lumen.
• Duplicatie: een stuk darm dat aan de darm zit en soms communiceert met het darmlumen.
• Omphalocele: een membraneuze zak die ontstaat uit de peri-umbilicale abdominale musculatuur, waarin de darmen in terecht komen.
• Malrotatie: de darmen komen niet op hun normale plaats terecht.
• Meckel divertikel: de omphalomesenteric duct involueert niet, waardoor er een tubulaire uitstulping ontstaat. Deze is 5-6 cm, met variabele diameter. Het zit vaak in het ileum en de wand bestaat uit alle normale wandlagen. Meestal is het asymptomatisch, maar als door bacteriële overgroei er depletie is van vitamine B12 ontstaat er anemie.
• Ziekte van Hirschsprung: er zijn geen zenuw plexussen aanwezig rond een bepaalt stuk van de darmen, waardoor hier een ilius is. Voor dat stuk ontstaat dilatatie van het lumen, omdat de darminhoud niet verder kan. Een dilatatie van 6-7 cm heet een megacolon. Vaak is er delay van de passage van meconium, en overgeven in de eerste 48-72 uur. Complicaties zijn enterocolitis en perforatie.

Een patiënt kan ook megacolon ontwikkelen door de ziekte van Chagas, een organische obstructie (tumor), inflammatory bowel disease of een functionele psychosomatische aandoening. De ziekte van Chagas is een infectie van de ganglia door trypanosomes.

Vasculaire darmziekten

De darm kan ischemisch worden door occlusie van bloedvaten (arteriële en veneuze trombose, arteriële emoblie), door hypoxie en door andere oorzaken als bestraling en herniatie. Een acute occlusie van een van de grote bloedvaten (mesenterica, coeliacus) kan leiden tot ernstige infarcten en kan dan de hele darmwand beschadigen (transmuraal). Een muraal infarct zit in de mucosa en submucosa, een mucosaal infarct zit alleen in de mucosa. Een infarct van een kleiner bloedvat leidt vaak niet tot infarcten, omdat er extensieve anastomosering van de bloedvaten is. Murale of mucosale infarcten ontstaan vaak door hypoperfusie of hernia en dergelijke.

Diverticulose

Divertikels zijn delen van de darm, waarbij er een zakje ontstaat bestaande uit mucosa en submucosa (en soms muscularis propria), die uitstulpt in de onderliggende wandlagen maar nog communiceert met het lumen. Behalve het Meckel diverticulum zijn alle divertikels secundair. Divertikels komen het meeste voor in het colon. Er is een hoge prevalentie in Westerse landen vanwege het dieet met weinig vezels. Omdat er te weinig vezels in het eten zitten, is er moeilijke passage en ontstaan er delen in het colon die overdreven peristaltiek laten zien, met overdreven druk. Door deze druk kunnen stukken colon uitstulpen bij plaatsen met focale defecten in de musculaire wand, zoals waar bloedvaten door de wand lopen. Ontstekingen kunnen diverticulitis veroorzaken en kunnen bij perforatie leiden tot gelokaliseerde peritonitis of abcesvorming. Diverticulose is over het algemeen asymptomatisch en wordt bij toeval ontdekt. Soms ontstaat er dus een ontsteking en/of perforatie, waarbij er pijn is in de linker onderbuik en koorts.

Obstructie van de darm

Obstructies ontstaan meestal in de dunne darm, door hernia’s, intestinale adhesies, intussusception en volvulus. Hernia’s ontstaan met name bij de navel, de lies en bij chirurgische littekens. Een orgaan die vast blijft zitten in de hernia kan infarceren: strangulation (verstikking). Adhesies ontstaan bij het helen van een peritonitis door allerlei redenen. Er kunnen dan stukken darm vast komen te zitten aan bijvoorbeeld de buikwand. Intussusception is het inschuiven van een proximaal stuk darm in een distaal stuk darm, als een telescoop. Bij volwassenen ontstaat dit altijd door een intraluminale massa (tumor). Ook hier kan het stuk darm infarceren. Volvulus is het draaien van een stuk darm rond de aanhechtingsbasis. Hierbij kan ook obstructie en een infarct ontstaan.

Enterocolitis

Enterocolitis veroorzaakt diarree. Diarree is een toename is feces massa, feces vloeibaarheid of toiletgang frequentie. De patiënt kan daarnaast last hebben van pijn, incontinentie, steeds het gevoel hebben naar de wc te moeten. Dysenterie is diarree van weinig volume met bloed en pijn. Er zijn vijf typen diarree:

• Secretoire diarree: er is een netto intestinale vochtsecretie en de diarree blijft aanhouden als de patiënt vast.
• Osmotische diarree: diarree door osmotische krachten die overgaat met vasten.
• Exudatieve diarree: purulente, bloederige diarree die blijft aanhouden bij vasten.
• Malabsorptie diarree: volumineuze diarree met veel vet en voedingsstoffen die overgaat met vasten.
• Diarree door veranderde darmmotiliteit.

Binnen één patiënt kunnen de verschillende typen diarree tegelijk voorkomen.

Het symptoom van een infectieuze enterocolitis is diarree. De meest voorkomende infectieuze micro-organismen zijn rotavirus, calcivirussen en enterotoxische E. Coli’s. De verwekkers verschillen door patiënt factoren als leeftijd, voeding, immuun status en omgeving.

Virale infectie van de epitheelcellen maakt deze cellen kapot. Er ontstaat repopulatie met onvolwassen epitheelcellen, maar de secretoire cellen in de crypten blijven aanwezig. Hierdoor ontstaat er een netto secretie van water en elektrolyten.

Bacteriële infectie met diarree kan ontstaan door toxines, door bacteriën die toxines produceren en door bacteriën die invaderen in het epitheel. Toxines in voedsel veroorzaken voedselvergiftiging komen meestal van S. Aureus, Vibrio species en Clostridium perfringens. Toxines veroorzaken symptomen binnen enkele uren: explosieve diarree en buikpijn, dit gaat meestal binnen een dag voorbij. Invaderende bacteriën geven binnen enkele uren tot dagen diarree en dehydratie of dysenterie. Over het algemeen is bacteriële infectie ernstiger dan virale infectie. Bacteriële replicatie in de darm is afhankelijk van het vermogen te binden aan de mucosale epitheel cellen, het vermogen om enterotoxinen te gebruiken en het vermogen om te invaderen. De meeste bacteriële infecties veroorzaken een niet-specifiek patroon van schade aan het epitheel. Er is een verhoogde mitose in de crypten en verminderde maturatie van de epitheelcellen. Er ontstaat hyperemia en oedeem van de laminale propria en neutrofiel infiltratie. Bij aanwezigheid van toxines of invasieve bacteriën is er progressieve destructie van de mucosa, met erosie, ulceratie en submucosale ontstekingen. Belangrijke verwekkers zijn: E.coli’s, Salmonella species, Shigella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica en Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio cholerae, Clostridium difficile (pseudomembraneuze colitis), C. Perfringens en opgegeten Mycobacterium tuberculosis.

Protozoale infecties:

• Entamoeba histolytica: een protozoale parasiet die dysenterie veroorzaakt door invasie via de crypten in het colon tot in de submucosa. Er ontstaat een ulcus. Er kan metastasering zijn naar de lever via portale venen, wat leidt tot hepatische abcessen.
• Giardia lamblia: de organismen binden aan de mucosa in de dunne darm, maar invaderen niet. Er ontstaat een malabsorptie diarree.
• Cryptosporidiosis: veroorzaakt diarree, de incidentie wordt steeds groter.

Malabsorptie syndromen kunnen ook diarree veroorzaken. Chronische diarree is de meest voorkomende presentatie. Heel vaak hebben de patiënten ook steatorroe. Malabsorptie ontstaat door een stoornis in de vertering van voedingsstoffen, voedingsstoffen niet kunnen opnemen door de mucosa, en voedingsstoffen niet in het systeem kunnen krijgen. De meest voorkomende oorzaken van malabsorptie zijn pancreas insufficiëntie, coeliakie en de ziekte van Crohn. Steatorrhoe bij verteringsinsufficiëntie kan komen door slechte functie van de pancreas of van het gal. Lactose intolerantie, abetalipoproteinemie en coeliakie zijn de grootste oorzaken voor voedingsstoffen niet kunnen opnemen. Lactose intolerantie ontstaat door een defect in lactase. Abetalipoproteinemie is een deficiëntie van apolipoproteine B, waardoor de epitheelcellen lipiden niet kunnen exporteren. Hierdoor ontstaat steatorroe. Coeliakie is gluten-sensitieve enteropathie. Door het immuunsysteem, dat sensitief is voor gluten (gliadine peptiden), ontstaat er een ontstekingsreactie op de epitheelcellen waardoor atrofie ontstaat en malabsorptie door te weinig epitheelcellen. Coeliakie komt vaker voor in de proximale dunne darm. De diagnose wordt meestal gesteld tussen de kinderleeftijd en middelbare leeftijd. Het vermijden van gluten is een hele goede behandeling. Er is een verhoogde kans op maligniteiten, met name T-cel lymfomen.

Tropische spruw is een ziekte die symptomatisch lijkt op coeliakie, maar ontstaat alleen bij mensen die naar de tropen zijn geweest en reageert goed op breedspectrum antibiotica. De ontsteking komt overal in de darm voor. De ziekte van Whipple ontstaat door infectie met Tropheryma whippelii. Het ontstaat bij mannen tussen de 40 en 60 jaar, en veroorzaakt malabsorptie en een aantal andere symptomen: lymfadenopathie, hyperpigmentatie, polyartritis, centraal zenuw stelsel klachten. Antibiotica werkt ook bij deze aandoening goed.

Klinische presentatie is bij alle malabsorptie syndromen gelijk: abnormaal veel, vettige en verkleurde feces, gewichtsverlies, anorexia, een opgezette buik, gasvorming en atrofie van spierweefsel. Daarnaast kan door deficiënties van alles ontstaan: anemie, bloedingen (vitamine K), osteopenie en spierspasmen, uitblijven van menstruatie, impotentie, infertiliteit, oedeem (eiwit deficiëntie), perifere neuropathie.

Inflammatory bowel disease (IBD)

De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn chronische, recidiverende onstekingsziekten zonder een duidelijke oorzaak. Ze ontstaan door een abnormale immuunreactie tegen antigenen bij mensen die genetisch gepredisponeerd zijn. De ziekte van Crohn kan over de hele tractus digestivus ontstaan, colitis ulcerosa ontstaat alleen in het colon.

Bij IBD is de balans tussen factoren die het immuunsysteem activeren en factoren die het immuunsysteem inhiberen verloren. De pathogenese is afhankelijk van genetische predispositie, het falen van de immuun regulatie (inhibitie) en triggers van antigenen in het lumen. De antigenen zijn nog niet opgehelderd, ze kunnen van bacteriële of humane aard zijn. met name de CD4 T-cellen zijn betrokken bij de ontstekingsreactie. Al met al ontstaat er dus een abnormaal sterke en destructieve immuunreactie bij IBD. Door de ontsteking gaat de integriteit van de mucosa verloren en verliest dat stuk van de darm zijn absorptie functie. Hierdoor ontstaat er recidiverend bloederige diarree.

De ziekte van Crohn zit het vaakst in het terminale ileum. Vaak zijn er ook extra-intestinale uitingen: uveitis, sacroiliitis, polyartritis, erythema nodosum, en nog meer. De ontsteking is transmuraal, er zijn granulomen aanwezig en er ontstaan fistels. De incidentie en prevalentie zijn aan het stijgen onder de Kaukasische mensen. Het kan ontstaan op elke leeftijd, met een piekincidentie tussen 20 en 30 jaar. Crohn ontstaat vaker bij vrouwen. De presentatie is zeer variabel. Over het algemeen is de presentatie met recidiverende periodes van diarree, krampende buikpijn en koorts. Bij het grootste deel van de patiënten zullen er recidieven optreden, waarbij de duur tussen de recidieven steeds korter wordt. Complicaties zijn fisteling, abdominale abcessen of peritonitis, intestinale stricturen of obstructies en er is een klein verhoogd risico op carcinomen.

Colitis ulcerosa is ontsteking alleen in de mucosa en submucosa. Het ontstaat in het rectum en werkt zich dan naar proximaal in een continue vorm. De prevalentie en incidentie zijn aan het stijgen en het komt wat meer voor dan Crohn. Er is geen sekse-voorkeur. De ziekte kan op elke leeftijd ontstaan, met een piekincidentie tussen 20 en 25 jaar. Ook bij colitis ulcerosa zijn er extra-intestinale manifestaties. Het risico op carcinomen is bij colitis ulcerosa veel sterker verhoogd dan bij Crohn. Andere levensbedreigende complicaties zijn ernstige diarree, ernstige bloeding, het ontstaan van een toxisch megacolon (ernstige dilatatie) met mogelijk perforatie en peritonitis. De diagnose kan gesteld worden door middel van endoscopie en biopsie.

Tumoren van de darmen

Poliepen zijn massa’s die in een lumen uitpuilen, die altijd bestaan uit epitheel van mucosa. Een poliep kan een stengel hebben (pedunculated) of geen stengel (sessile). Poliepen die ontstaan door abnormale maturatie, ontsteking of abnormale architectuur hebben geen maligne potentie. Poliepen die ontstaan uit epitheel proliferatie en dysplasie zijn adenomas, die wel maligne potentie hebben. Hyperplastische poliepen zijn wanneer ze enkel zijn niet maligne. Als ze echter een sessile serrated adenoma vormen hebben ze maligne potentie.

Poliepen zonder maligne potentie

Benigne poliepen zijn veel voorkomend, de incidentie stijgt met de leeftijd. De meeste zijn hyperplastische poliepen: kleiner dan vijf millimeter in diameter, tepel-achtig en glad. Ze komen met name voor in het rectosigmoïd. De poliep bestaat uit vele crypten, omgeven door goed gedifferentieerde epitheelcellen en van elkaar gescheiden door een lamina propria.

Jeugdpoliepen zijn proliferaties van de lamina propria, waardoor er cysten ontstaan. Deze ontstaan het vaakst bij kinderen jonger dan vijf jaar oud. Bij kinderen zijn de tussen de één en drie centimeter in diameter, bij volwassenen meestal kleiner. De poliepen zijn rond, glad of een beetje gelobt, en hebben een soms erg lange stengel. Ze komen met name alleen voor en in het rectum. Ze kunnen de oorzaak zijn van bloedingen.

Poliep adenoma’s

Adenoma’s zijn neoplasmen die wel maligne kunnen ontaarden. Ze kunnen klein zijn met een stengel, maar ook groot en sessile. De incidentie van adenoma’s in de dunne darm is heel laag, ze komen voor het overgrote deel voor in de dikke darm. Vaak is er een familiaire predispositie. Ook hebben mensen met adenoma’s een grotere kans op colorectaal carcinoom, omdat gebleken is dat sporadische adenocarcinomen ontstaan uit adenoma’s. Adenoma’s ontstaan door epitheelproliferatie en dysplasie. Er zijn vier subtypen:

• Tubulaire adenoma
• Villous adenoma
• Tubulovillous adenoma
• Sessile serrated adenoma

Er zijn drie karakteristieken waarop een poliep wordt beoordeeld op zijn maligne potentie: grootte, histologische architectuur en mate van dysplasie. De maximum diameter is het belangrijkste karakteristiek (groter dan vier centimeter).

Tubulaire adenoma’s zitten met name in het rectosigmoïd en zijn alleen. De kleinste adenoma’s zijn sessile, de grotere hebben een stengel en een kop die lijkt op framboos. De stengel bestaat uit normaal mucosa, maar de kop uit neoplastisch epitheel. Dit vormt klieren die takken vormen, die bestaan uit hoge hyperchromatische cellen. Een benigne tubulair adenoma heeft goed gescheiden klieren, gescheiden door een lamina propria, en weinig dysplasie. De meer maligne adenoma’s later een toenemende mate van dysplasie zien. Er kan ook oppervlakkige erosie zijn door mechanisch trauma.

Villous adenoma’s zijn groter en gevaarlijker. Ze ontstaan met name in het rectosigmoïd en zijn sessile, tot tien centimeter in diameter, fluweelachtig of bloemkoolachtig. Ze steken één tot drie centimeter boven de normale mucosa uit. Het adenoom bestaat uit extensies van het mucosa, bedekt met dysplastisch kolomepitheel.

Tubulovillous adenoma’s bestaan uit een variabele mix van tubulaire en villous gebieden. Ze zijn in alle karakteristieken tussen beide typen in.

De kleinere adenoma’s zijn vaak asymptomatisch tot ze zo veel gaan bloeden dat er anemie ontstaat. De villous adenoma’s zijn eerder symptomatisch, omdat ze sterk bloeden. Sommige villous adenoma’s veroorzaken hypoproteïnemie of hypokaliemie doordat ze zoveel mucus produceren. Alle adenomen moeten meteen verwijderd worden, omdat ze potentieel maligne zijn.

Familiaire polyposis syndroom

Familiaire polyposis syndromen zijn autosomaal dominante aandoeningen waarbij er heel veel poliepen ontstaan. Deze poliepen kunnen maligne worden. Het familial adenomatous polyposis (FAP) is een aandoening waarbij de patiënt minstens honderd poliepen moet hebben in het colon, maar het kan oplopen tot 2500. De poliepen ontstaan vanaf de adolescentie en zijn tubulaire adenomen. Het risico op een carcinoom is praktisch honderd procent rond het vijftigste levensjaar. Deze aandoening, en het Gardner syndroom en het Turcot syndroom, hebben een mutatie in het APC gen.

Peutz-Jeghers poliepen ontstaan bij het gelijknamige syndroom, waarbij de patiënt ook melanotische mucosa en cutane pigmentatie heeft. Dit komt door een mutatie in het LKB1 gen, dat codeert voor een serine threonine kinase.

Het Cowden syndroom geeft naast poliepen ook neoplasma’s van het thyroïd, de borst, de uterus en de huid. Dit ontstaat door een mutatie in het PTEN tumor suppressor gen, dat codeert voor een fosfatase dat groei inhibeert.

Colorectaal carcinoom

Het grootste deel van de colorectaal carcinomen is een adenocarcinoom, die ontstaat uit adenoma poliepen. De piekincidentie is tussen de zestig en zeventig jaar. Mannen zijn vaker aangedaan dan vrouwen. Zowel genetische als omgevingsfactoren hebben invloed op het ontstaan van een carcinoom. Als een jong persoon een carcinoom ontwikkelt is de kans op een polyposis syndroom groot.

Omgevingsfactoren zitten met name in het eten en verklaren mogelijk de grote geografische verschillen van incidentie. Risicofactoren in het dieet zijn: weinig vezels, veel vet, veel geraffineerde koolhydraten en weinig inname van vitaminen A, C en E. Weinig vezels eten leidt ertoe dat de darminhoud langzamer beweegt en dus langer in de darmen blijft, waardoor de bacteriële flora verandert. Potentieel toxische oxydatieve producten zijn daardoor ook langer en in hogere concentraties in de darmen aanwezig en kunnen mutaties in het epitheel veroorzaken. Hoge vet inname vergroot de synthese van cholesterol en gal, dat ook door de bacteriële flora omgezet kan worden in carcinogenen. Verminderde inname van vitaminen A, C en E, die beschermen tegen zuurstofradicalen, verhoogd ook de concentratie van carcinogene stoffen. Aspirine en NSAID’s zijn mogelijk beschermend tegen colorectaal carcinoom doordat ze COX-2 remmen. Hoe COX-2 carcinogeen is, is echter niet bekend.

Carcinogenese

Er zijn twee verschillende pathogenetische pathways naar colorectaal carcinoom, namelijk de APC/bèta-catenine pathway en de mismatch repair pathway. In beide pathways is er sprake van een accumulatie van mutaties, maar de betrokken genen verschillen.

De APC/bèta-catenine pathway heet ook wel de adenoma-carcinoma sequence. Het carcinoom ontstaat dus uit een adenoom. Er is chromosomale instabiliteit geassocieerd met de stapsgewijze accumulatie van mutaties in een aantal oncogenen en tumor suppressor genen. In eerste instantie is er lokaal epitheel proliferatie. Dit gaat over in de vorming van kleine adenoma’s, die steeds groter worden. De adenoma’s worden ook steeds dysplastischer en vormen uiteindelijk invasieve carcinomen. Er zijn een aantal genen bij betrokken.

Vaak is er als eerste een mutatie in het APC tumor suppressor gen, die verloren gaat. De functie van dit gen is gerelateerd aan bèta-catenine. APC zorgt voor de afbraak van bèta-catenine. Bèta-catenine is een eiwit dan de transcriptie aanzet van eiwitten die cel proliferatie stimuleren. Verlies van APC zorgt dus dat bèta-catenine niet geremd wordt en er veel cel proliferatie is.

Mutatie in K-RAS veroorzaakt dat de RAS receptor continu aan blijft staan (niet geïnactiveerd wordt door K-RAS), waardoor er continu mitotische stimulatie is en apoptose voorkomen wordt.

Deletie van 18q21 leidt tot de deletie van drie tumor suppressor genen: DCC, SMAD2 en SMAD4. De SMAD genen zijn componenten van TGF-bèta. TGF-bèta is een celcyclus inhibitor, dus er is ongeremde celgroei.

Verlies van p53, een tumor suppressor gen, ontstaat laat in de colorectaal carcinogenese. Naast al deze mutaties zijn er ook veranderingen in de methylatie van de tumor suppressor genen.

De mismatch repair pathway wordt gekarakteriseerd door verlies van DNA mismatch repair genen. Deze pathway komt minder vaak voor dan de bovenstaande pathway. Er is een accumulatie van mutaties vaak zonder voorafgaande adenoma’s, soms voorafgaand door sessile serrated adenoma’s. DNA mismatch repair genen zijn genen die coderen voor eiwitten die het DNA repareren als het verkeerd is gegaan. Zonder deze genen stapelen de fouten in het DNA zich op en ontstaan er dus mutaties. In het hereditary nonpolyposis colon carcinoma (HNPCC) is er erfelijke mutatie in één van de vijf genen: MSH1, MSH6, MLH1, PMS1 en PMS2. De mutaties ontstaan met name in microsatellieten. Dit zijn simpele repetitieve DNA sequenties die vaak niet in coderende regio’s zitten. Echter, sommige sequenties zitten wel nabij coderende regio’s of promoter regio’s van genen die betrokken zijn bij de celgroei. Er ontstaat een mutator fenotype. De betrokken genen zijn vaak TGF-bèta receptor (inhibitie van groei) en BAX (apoptose stimulatie). De tumoren hebben verder een aantal morfologische kenmerken: ze ontstaan vaak proximaal in het colon, zijn mucineus en zijn vaak geïnfiltreerd door lymfocyten. Deze tumoren hebben vaak een betere prognose dan de adenoma-carcinoma tumoren.

Morfologie

25% van de colorectale carcinomen zit in het coecum of ascenderende colon, 25% in de descenderende colon en het proximale sigmoïd en 25% in het distale sigmoïd en het rectum. De overige 25% zit verspreid in andere locaties. De meeste carcinomen komen alleen voor. Alle colorectale carcinomen ontwikkelen naar één van de volgende twee morfologische patronen:

• In het proximale colon ontwikkelen ze vaker tot poliepachtige massa’s die langs één wand groeien en zelden obstructie veroorzaken.
• In het distale colon ontwikkelen ze vaker tot circulaire carcinomen die het lumen vernauwen.

Beide vormen kunnen in de loop van de tijd door de wand heen groeien.

Microscopisch zijn alle carcinomen gelijk. De adenocarcinomen kunnen goed gedifferentieerd, maar ook niet gedifferentieerd en anaplastisch zijn. Vele produceren mucus. Anale carcinomen zijn vaker squamous cell carcinomen.

Klinisch

Colorectale carcinomen zijn vaak lang asymptomatisch, met name in het coecum en het ascenderende colon. Ze komen pas aan het licht als de patiënt klachten heeft van moeheid, zwakte, anemie. Carcinomen aan de linker zijde kunnen zichtbaar bloeden, veranderingen geven in de stoelgang en kramp geven. IJzerdeficiëntie anemie bij een oudere man moet altijd compleet uitgezocht worden op colorectaal carcinoom. Metastaseren doen de colorectale tumoren via zowel bloed als lymfe. De volgorde van metastasen zijn: regionale lymfeklieren, lever, longen en botten.

De diagnose wordt gesteld op basis van rectaal toucher, testen van de faeces op bloed, sigmoidoscopie, colonoscopie en biopt. Om metastasen op te sporen worden beeldvormende technieken gebruikt, met name CT-scan. Het stadium van het carcinoom is het belangrijkste voor de prognose. De stadiering is op basis van het TNM systeem.

Tumoren van de dunne darm

Tumoren in de dunne darm vormen maar 3% van alle gastrointestinale tumoren. Benigne tumoren zijn stromale tumoren van het gladde spierweefsel, adenomen, lipomen, neurogene en vasculaire laesies. Gastrointestinale stromale tumoren heten GISTs. Deze ontstaan door een activerende mutatie in KIT. KIT is een tyrosinekinase receptor. Adenocarcinoom van de dunne darm is circulair. Vaak ontstaan deze in het duodenum. De patiënt krijgt pas laat symptomen: kramp, misselijkheid, overgeven en gewichtverlies. Ook kan er sprake zijn van anemie of zelden obstructie. Een adenoom bij de ampulla van Vater kan galobstructie en geelzucht veroorzaken. Bij de diagnose zijn de meeste carcinomen al invasief en in regionale lymfeklieren gemetastaseerd. En bloc excisie geeft een vijfjaarsoverleving van 70%.

Gastrointestinale stromale tumoren (GIST)

GISTs worden ingedeeld in vier subtypen:

• Glad spierweefsel differentiatie
• Neurale differentiatie
• Zowel glad spierweefsel als neurale differentiatie
• Geen van de bovenstaande vormen van differentiatie

GISTs komen met name voor in de maag. Ze bevatten vaak een somatische mutatie in c-KIT, dat codeert voor een tyrosine kinase receptor. Dit leidt ertoe dat de receptor continu geactiveerd is, zonder dat er een ligand nodig is. metastasen zijn met name naar de lever, het peritoneum en de longen. Er is nu een specifiek medicijn tegen deze mutatie: tyrosine kinase inhibitor imbatinib.

Lymfoom gastrointestinaal

De non-Hodgkin lymfomen die niet in een lymfeklier ontstaan, ontstaan met name gastrointestinaal. Dit kan primair zijn, maar ook secundair. MALT lymfoom ontstaat uit de B-cellen van mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Deze ontstaan vaak door lymfoïde activatie door de bacterie Helicobacter pylori. Deze bacterie activeert T- en B-cellen zeer sterk, waardoor uiteindelijk een monoklonale B-cel neoplasma kan ontstaan. De B-cellen zijn CD5 en CD10 negatief en hebben vaak een translocatie 11-18. Deze translocatie vormt een fusiegen tussen BCL-2 (apoptose-inhibitor) en MLT. Primaire lymfomen hebben een betere prognose dan secundaire. Ze kunnen goed genezen worden door chirurgie, chemotherapie en radiotherapie.

Carcinoïd

Een carcinoïd is een tumor die bioactieve stoffen (hormonen) produceert die een rol hebben in de functie van de maag en darmen. Ze kunnen ontstaan in de pancreas, longen, galwegen en lever. Ze vormen de helft van alle maligne tumoren in de dunne darm. De mate van agressiviteit hangt af van de locatie, die diepte van penetratie en de grootte. Carcinoïden van de appendix en het rectum metastaseren zelden, hoewel ze zeer groot kunnen worden. Het grootste deel van de carcinoïden in het ilium, de maag en het colon zijn echter vaak al gemetastaseerd.

De appendix is de meest voorkomende locatie. Ze ontstaan als een zwelling van het puntje. Op andere locaties ontstaan er kleine massa’s, poliepachtig of als een plateau. De tumor is vaak geel-huidskleurig en erg vast. Fibrotisering kan obstructie veroorzaken. Metastasen zijn vaak kleine verspreide nodules. De tumorcellen zijn erg monotoon, hebben weinig cytoplasma met veel granulen en een ronde tot ovale gestippelde nucleus.

Carcinoïden zijn zelf vaak asymptomatisch, maar de producten die ze secerneren kunnen wel symptomen veroorzaken. Het Zollinger-Ellison syndroom ontstaat door te veel gastrine. Het Cushing syndroom ontstaat door te veel ADH. Sommige neoplasma’s veroorzaken het carcinoïd syndroom, waarbij er sprake is van onder andere vasomotorische veranderingen, intestinale hypermobiliteit, astmatische aanvallen, hepatomegalie, systemische fibrose en problemen met het hart. Om dit syndroom te ontwikkelen moet er wel een levermetastase aanwezig zijn die dysfunctie veroorzaakt. De vijfjaarsoverleving is 90%, voor metastasen 50%.

De appendix

Een acute appendicitis ontstaat in 50-80% van de gevallen door een obstructie, vaak met feces. Door de obstructie ontstaat vasculaire schade en ischemie, waardoor bacteriën lekker kunnen groeien. Hierdoor ontstaat een ontstekingsreactie met oedeem en exsudaat. Het histologische criterium voor een acute appendicitis is neutrofiele infiltratie in de muscularis propria. Een perforatie ontstaat in een aantal stappen:

• Early acute appendicitis: in het eerste stadium wordt de normaal glinsterende serosa dof, granulair en rood door de ontsteking.
• Acute suppurative appendicitis: de ontsteking gaat verder en er ontstaat een fibrinopurulente reactie over de serosa, abcessen in de wand en ulceratie en necrose in de mucosa.
• Acute gangrenous appendicitis: er ontstaan grote velden van bloedende groene ulceratie van de mucosa en groen-zwarte gangreneuze necrose tot in de serosa. Dit stadium wordt snel een ruptuur en wordt gevolgd door een peritonitis.

Het klassieke klinische beeld is een patiënt met eerst milde pijn rond de navel, gevolgd door anorexie, misselijkheid en overgeven, gevolgd door gevoeligheid in de onderste rechter kwadrant en binnen uren een diepe constante pijn in de rechter onderste kwadrant. Helaas presenteert niet iedereen zich klassiek, maar het is beter om af en toe een gezonde appendix eruit te halen dan om iemand te laten overlijden aan een perforatie.

De meeste tumoren van de appendix zijn carcinoïd. Ook kan er een mucocele ontstaan. Een mucocele ontstaat door een (vaak feces) obstructie, waar achter mucus blijft zitten. De distentie veroorzaakt atrofie van de mucus-makende cellen en de secretie stopt en de mucocele verdwijnt. Een mucocele zal zelden ruptureren. Neoplasma’s van de mucus-secernerende cellen komen ook voor, variërend van een mucineuze cystadenoma tot mucineuze cystadenocarcinoma. Deze laatste infiltreert in de wand en vormt zo uitgebreide metastasering intraperitoneaal: pseudomyxoma peritonei. De buikholte raakt dan helemaal vol met mucus.

Robbins Basic Pathology - Pancreas

De pancreas heeft een endocriene (insuline secretie) en exocriene functie. Endocriene aandoeningen van de pancreas kunnen o.a. zorgen voor diabetes mellitus of neoplasmata. De exocriene pancreas is opgebouwd uit de acinaire cellen die verteringsenzymen produceren en ductuli en ducti die deze enzymen naar het duodenum transporteren. De acinaire cellen produceren voornamelijk pro-enzymen (uitgescheiden in granulen) die in de darm omgezet worden in werkzame enzymen.. De reden hiervoor is dat enzymen anders de pancreas zelf zouden verteren. Alleen amylase en lipase worden in de actieve vorm uitgescheiden. Ductale cellen produceren bicarbonaat en mucus wat zorgt voor neutralisatie van het maagzuur dat in het duodenum terecht komt.

Eenmaal in het duodenum aangekomen worden de pro-enzymen door het uit de brush-border afkomstige enzym enteropeptidase omgezet in de actieve vorm. Hierbij wordt eerst trypsinogeen omgezet en trypsine wat op zichzelf de omzetting van andere pro-enzymen stimuleert.

Aangeboren afwijkingen

De pancreas ontstaat uit een dorsale en ventrale bud. De ventrale bud verplaatst naar dorsaal en fuseert met de dorsale bud. Hierbij kunnen aangeboren variaties in de anatomie ontstaan. De meeste van deze variaties geven geen problemen, de volgende vormen kunnen wel voor problemen zorgen:

• Agenese – De pancreas wordt helemaal niet aangelegd. Deze afwijking is meestal niet verenigbaar met het leven. (heel zeldzaam)
• Pancreas divisum – Hierbij treedt de fusie van de twee delen van de pancreas niet goed op. Dit wordt sterk geassocieerd met chronische pancreatitis. (komt relatief vaak voor)
• Pancreas annulare – Hierbij vorm de pancreas een ring om het duodenum waardoor er tekenen van duodenale obstructie kunnen ontstaan. (vrij zeldzaam)
• Ectopische pancreas – Hierbij zit pancreasweefsel op een totaal andere plek als waar de pancreas zich bevindt, zoals de maag, duodenum, jejunum en ileum. Deze embryologische resten zijn klein en zitten in de submucosa
• Congenitale cysten – Deze ontstaan waarschijnlijk door afwijkende ductale ontwikkeling.

Pancreatitis

Dit is een ontsteking van de pancreas. De oorzaken van pancreatitis zijn: 70% alcohol/galstenen, 20% onbekend en 10% overig. Acute pancreatitis wordt gekenmerkt door reversibele ontsteking van de pancreas, terwijl bij chronische pancreatitis een irreversibele beschadiging van exocrien parenchymweefsel optreedt.

Acute pancreatitis

Oorzaken van pancreatitis zijn:

• Biliaire pancreatitis (5% van de patiënten met galstenen ontwikkelt pancreatitis)
• Alcoholische pancreatitis (5% van de alcoholisten ontwikkelt pancreatitis)
• Niet galsteen obstructie van de ductus pancreaticus
• Medicatie zoals thiazide diuretica
• Viraal
• Metabool zoals hypercalciemie en hyperlipidemie
• Ischemisch door vacsulaire trombose, embolieën, vasculitis of shock
• Trauma door bijvoorbeeld een hoog energetisch trauma (autogordel kan ruptuur van de pancreas veroorzaken)
• Erfelijke pancreatitis is zeldzaam maar ernstig. Er kan bijvoorbeeld iets mis zijn met de afbraak van trypsine of iets mis met de remming van trypsine.
• Oorzaak onbekend (10-20%)

De histologische kenmerken van pancreatitis zijn autodigestie door onterecht geactiveerde pancreasenzymen. Trypsine is een cruciale trigger in de ontwikkeling van pancreatitis. Trypsine zet andere pro-enzymen om in het actieve enzym waardoor autodigestie optreedt. Er zijn drie trajecten die kunnen zorgen voor activatie van die enzymen:

• Obstructie van de ductus pancreaticus – Hierbij is er een obstructie van de ductus pancreaticus waardoor er een verhoogde druk in de pancreas ontstaan, er sprake is van stase van pancreassap en reflux van gal. Lipase wordt uitgescheiden in de actieve vorm en zal zorgen voor necrose van vet. Ook worden ontstekingscellen geactiveerd die cytokinen uitscheiden. Er ontstaat oedeem waardoor de bloedvoorziening afneemt. Hierdoor treedt er ischemie op van de acinaire cellen.
• Primair acinaire celschade – Dit traject wordt gevolgd bij ischemie, virussen, medicatie en direct trauma van de pancreas. Hierdoor worden pro-enzymen uitgescheiden en geactiveerd.
• Defect intracellulair transport van pro-enzymen in de acinaire cellen – Normaal worden pro-enzymen en hydrolytische enzymen apart van elkaar in granulen of lysosomen getransporteerd. In sommige gevallen worden ze bij elkaar gepakt waardoor activatie van pro-enzymen optreedt.

De manier waarop alcohol acute pancreatitis kan veroorzaken is niet geheel bekend. Het is waarschijnlijk dat alcohol effect heeft op de sfincter van Oddi, direct schade toebrengt aan de acinaire cellen en de secretie van eiwitrijke pancreassappen stimuleert waardoor de kleine gangen van de pancreas afgesloten worden door eiwitpluggen.

De symptomen van acute pancreatitis zijn buikpijn, verhoogde amylase en lipase gehalten in het bloed. Een ernstige acute pancreatitis is een medisch noodgeval. Patiënten presenteren zich met een acute buik met afwezigheid van buikgeluiden. Dit komt door de systemische vrijlating van verteringsenzymen en een explosieve activatie van een ontstekingsreactie. Uiteindelijk kan er een vasculaire shock ontstaan. Op de CT kan een vergrote ontstoken pancreas gezien worden.

De behandeling voor een acute pancreatitis bestaat uit het laten rusten van de pancreas door geen voedsel en vocht in te nemen, vochtsuppletie, pijnstilling, hyperglycaemie behandelen en de oorzaak behandelen.

Een bekend gevolg van acute pancreatitis is een pancreatische pseudocyste. Met vocht gevuld necrotisch pancreas weefsel wordt omgeven door fibrotisch weefsel om een cyste te vormen. Het wordt een pseudocyste genoemd omdat er geen epitheel aanwezig is. Pancreassappen worden in de cyste uitgescheiden en zorgen voor forse vergroting van de pseudocyste. Sommigen gaan vanzelf weg terwijl andere geïnfecteerd raken of andere weefsels verdrukken.

Chronische pancreatitis

Dit wordt gekarakteriseerd door een langdurige infectie en fibrose van de pancreas met destructie van de exocriene pancreas. In latere stadia is het endocriene parenchym ook beschadigd. Het cruciale verschil tussen acute en chronische pancreatitis is dat bij chronische pancreatitis de schade irreversibel is. Veruit de meest voorkomende oorzaak van chronische pancreatitis is alcoholmisbruik. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn: langdurige obstructie van de ductus pancreaticus, tropische pancreatitis, erfelijke pancreatitis, chronische pancreatitis geassocieerd met de CFTR-mutatie.

Er zijn een aantal hypothesen over de pathogenese van chronische pancreatitis:

• Ductale obstructie – door alcoholgebruik kunnen eiwitpluggen ontstaan die de ducti afsluiten.
• Toxisch-metabolisch – alcohol heeft direct toxisch effect op de acinaire cellen waardoor vet accumulatie optreedt, acinaire cel verlies en parenchymale fibrose.
• Oxidatieve stress – door alcoholgebruik ontstaan vrije radicalen in de acinaire cellen waardoor membraan lipiden geoxideerd raken. Oxidatieve stress zorgt ook voor de fusie van granulen en lysosomen waardoor pro-enzymen geactiveerd worden in de pancreas.
• Necrose-fibrose – Acut pancreatitis kan zorgen voor lokale fibrose, vervorming van de ducti en veranderde pancreassecretie. Dit kan na een bepaalde tijd zorgen voor verlies van pancreasparenchym en fibrose.

Chronische pancreatitis kan zich op veel verschillende manieren presenteren. Het kan zorgen voor chronische pijn maar kan ook geheel asymptomatisch zijn totdat pancreasinsufficiëntie en/of diabetes mellitus zich ontwikkelen.

Bij chronische pancreatitis kan de serum amylase licht verhoogd zijn. Op een CT zijn kalkspatjes in de pancreas te zien. Gewichtsverlies en hypoalbuminemisch oedeem door malabsorptie veroorzaakt door exocriene dysfunctie kan ook een vermoeden geven. Er kan ernstige pancreatische exocriene insufficiëntie ontstaan waardoor chronische malabsorptie kan ontstaan. Ook kan diabetes mellitus ontwikkelen. Er kunnen ook pancreatische pseudocysten ontstaan, net zoals bij acute pancreatitis. 

De therapie bestaat uit pijnstilling, pancreasenzymen en insuline. Ook moet de oorzaak van de pancreatitis behandeld worden.

Pancreas neoplasmata

Pancreatische exocriene neoplasmata kunnen cysteus of solide zijn. Sommigen zijn benigne terwijl anderen tot een van de meest lethale maligniteiten behoren.

Cysteuze pancreascarcinomen

5% van de pancreascarcinomen zijn cysteus. Een sereus cystadenoom is volledig benigne. Deze is opgebouwd uit glycogeen-rijke kubische cellen die een met vocht gevulde cyste omgeven. Ze kunnen curatief chirurgisch verwijderd worden. Mucineuze cysteuze neoplasmata zijn kunnen benigne zijn maar hebben meestal maligne potentie. Ze komen bijna alleen maar voor bij vrouwen.

Pancreascarcinomen

Na long-, colon en borstkanker is pancreaskanker de meest voorkomende oorzaak van dood door kanker. Het heeft een van de hoogste sterftecijfers van alle kankers. De 5 jaarsoverleving is minder dan 5%. Net zoals bij colonkanker treedt er een accumulatie van genetische schade op in het epitheel. Meer dan 90% van de pancreascarcinomen zijn ductaal adenocarcinomen (vanuit de ducti) terwijl de meeste cellen van de pancreas acinair zijn. Het komt voornamelijk bij ouderen tussen de 60-80 jaar voor. Risicofactoren zijn: hereditaire paceatitis, chronische pancreatitis, genetische factoren en roken.

Een pancreascarcinoom verloopt meestal asymptomatisch totdat er ingroei is in andere structuren. Er treedt ‘stille icterus’ op. Meestal is pijn het eerste symptoom. Obstructieve icterus kan geassocieerd worden met pancreaskopcarcinoom. Gewichtsverlies, anorexie, algehele malaise en zwakheid zijn tekenen van vergevorderde ziekte. Het beloop van pancreascarcinoom is kort en agressief en wordt pas ontdekt als het al ernstig invasief is. Door het maken van een CT is de resectabiliteit vast te stellen. Een biopt is gevaarlijk omdat de arts dan uitzaaiing kan veroorzaken met de naald.

Recepten voor een goed gesprek deel 1 Metacommunicatie

Metacommunicatie is een gesprek over een gesprek. Hierbij komen onduidelijkheden en misverstanden tijdig boven water. Het is vooral belangrijk om toe te passen wanneer de wederzijdse verwachtingen niet goed op elkaar zijn afgestemd. Wanneer deze onenigheid belangrijk genoeg is kan de gespreksleider het gesprek onderbreken en kan deze evalueren hoe het gesprek tot nu toe verloopt. Metacommunicatie kan gecombineerd worden met andere gespreksvaardigheden zoals agenderen en hardop denken.

Recepten voor een goed gesprek deel 1 Grensoverschrijdend gedrag

Tijdens een gesprek kun en moet je grenzen stellen. Hierbij moet je wel rekening houden met het behouden van een goede werkrelatie. De manier waarop je je grenzen moet stellen hangt sterk af van de situatie. Aan de ene kant moet je niet over je heen laten lopen terwijl je aan de andere kant de relatie met diegene niet wil schaden.

Het proces van grenzen stellen bestaat uit verschillende stappen. De eerste stap is bewust worden van het feit dat jouw grens overschreden wordt. Hierbij moet je je eigen gevoel serieus nemen en niet bagatelliseren. Nadat je je er van bewust bent geworden dat je grens is overschreven dien je de gevoelens onder controle te houden. Hier wordt niet bedoelt dat je ze moet onderdrukken maar je moet er aandacht aan besteden.

Wanneer je op tijd je grenzen aangeeft voorkom je lastige situaties. Een goede manier om grenzen aan te geven is de ik-boodschap. Hierbij benoem je je gevoel en de situatie. Hierbij moet de situatie zo concreet mogelijk omschreven worden zodat de ontvangen begrijpt waar je het over hebt.

De ik boodschap is opgebouwd uit vier elementen:

• Het beschrijven van de situatie en het gedrag
• Het effect van dat gedrag
• De emotie die dat gedrag oproept
• Een voorstel voor ander gedrag

Bij het geven van de ik-boodschap moet je vanuit jezelf spreken. Wanneer je je grenzen aangeeft door middel van de jij-boodschap geeft dit al snel een beschuldigend karakter. De jij-boodschap kan voor jezelf wel een opluchting zijn maar komt op de ander vrijwel altijd negatief over.

Er zijn ook situaties waar de ik-boodschap niet effectief lijkt te zijn. Bijvoorbeeld als iemand er boos is dan luistert diegene waarschijnlijk toch niet naar de manier waarop je iets brengt. Ook als je zelf erg kwaad bent kan de ik-boodschap niet werken.

Pharmacology - IJzergebreksanemie

Anemie

Anemie wordt gedefinieerd als een verminderde concentratie hemoglobine in het bloed. Dit kan zorgen voor vermoeidheid maar, meestal bij de chronische vorm, zijn er geen symptomen.  De voornaamste oorzaak van bloedverlies is de menstruatie en de bevalling. Door de rode bloedcellen te bekijken kan er onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten anemie:

• Hypochrome, microcytaire anemie – kleine erytrocyten met weinig Hb, dit wordt veroorzaakt door ijzer deficiëntie
• Macrocytaire anemie – weinig, grote erytrocyten
• Normochorme, normocytaire anemie – weinig erytrocyten met normale grootte en Hb gehalte
• Gemengd beeld

Bij verdere evaluatie kan gekeken worden naar ferritine, ijzer, vitamine B12 en foliumzuur concentraties in het serum en uitstrijkjes van het beenmerg. Hieruit kan weer onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten anemieën.

• Deficiëntie van nutriënten die nodig zijn voor de hematopoiese (ijzer, foliumzuur, vitamine B12, pyroxidine en vitamine C
• Depressie van het beenmerg (veroorzaakt door toxines, radiotherapie, beenmergziekten en gereduceerde productie of gevoeligheid voor erytropoëtine)
• Excessieve destructie van erytrocyten

IJzer

IJzer heeft twee belangrijke eigenschappen die belangrijk zijn voor de functie: mogelijkheid om in verschillende geoxideerde staten te bestaan en de mogelijkheid om stabiele complexen te vormen. Een gezond persoon heeft ongeveer 4 g ijzer in het lichaam waarvan 65% in het lichaam circuleert als Hb in erytrocyten. Ongeveer 25% wordt opgeslagen in de lever, milt en het beenmerg als ferritine en haemosiderine. Dit is beschikbaar voor Hb synthese en het overige deel niet. Dit zit in myoglobine, cytochromen en verschillende enzymen.

Hemoglobine is opgebouwd uit vier eiwitketens (globine) die ieder één heamgroep heeft. Dit heam bevat een Fe²⁺ molecuul. Iedere heemgroep kan één zuurstofmolecuul binden aan het Fe²⁺ molecuul. Dit is een reversibele binding.

Mannen hebben dagelijks 5 mg ijzer nodig en menstruerende vrouwen en kinderen in de groei 15 mg. Een zwangere vrouw heeft tussen de 30 en 150 mg nodig. De excretie van ijzer wordt niet gereguleerd. De opname daarentegen wel. IJzer kan in de vorm van haem (Fe²⁺) opgenomen worden. Deze vorm zit in vlees. Fe³⁺ komt in groenten voor en moet eerst worden omgezet in Fe²⁺ worden omgezet om opgenomen te worden. Deze omzetting moet in een zuur milieu plaatsvinden.

IJzer wordt in het duodenum en bovenste deel van het jejunum opgenomen. De opname van ijzer bestaat uit twee fasen: eerst een snelle opname over de brush border en daarna vanuit de epitheelcellen naar het plasma. De tweede fase is energieafhankelijk. Ijzer wordt in het plasma gebonden aan transferrine. In totaal bevindt zich 4 mg ijzer op één moment in het bloed terwijl het dagelijkse verbruik 30 mg is. Het meeste ijzer wordt gebruikt voor de Hb synthese.

IJzer kan in twee verschillende vormen worden opgeslagen: het oplosbare ferritine en het onoplosbare haemosiderine. Ferritine zit in alle cellen en plasma. Haemosiderine is een gedegradeerde vorm van ferritine. Het lichaam scheidt niet actief ijzer uit. Een klein deel verlaat het lichaam door afschilfering van mucosale cellen. Een heel klein deel verlaat het lichaam door gal, zweet en urine. Hierdoor gaat 1 mg uit het lichaam. De mate van absorptie wordt gereguleerd door de ijzervoorraad in het lichaam. Het precieze mechanisme is niet bekend.

De verschillende oorzaken van ijzergebreksanemie zijn; chronische bloedverlies (colonkanker), verhoogde behoefte (zwangerschap), inadequaat dieet (in ontwikkelingslanden) en inadequate absorptie (na een gastrectomie).

IJzersuppletie wordt meestal oraal gegeven. Er zijn verschillende vormen verkrijgbaar namelijk ferrofumaraat, ferrogluconaat en ferrosulfaat. De werking komt sterk overeen. Het ijzer wordt beter opgenomen in het zuur milieu en moet daarom op een lege maag worden ingenomen. In combinatie met vitamine C wordt het ook beter opgenomen. Inname met melk zorgt voor verminderde opname. Wanneer een patiënt niet in staat in het ijzer op te nemen kan parenteraal ijzer worden toegediend. Deze vorm van toediening moet langzaam gebeuren omdat er anders risico is op het ontstaan van een anafylactisch shock.

De bijwerkingen van ijzersuppletie zijn misselijkheid, buikpijn en diarree. Als kinderen per ongeluk veel tabletten ijzer innemen kan een necrotische gastritis ontstaan met overgeven, hemorragie en diarree gevolgd door een circulatoire collaps. Chronische toxiciteit van ijzer wordt niet veroorzaakt door een verhoogde inname maar bijvoorbeeld door chonische hemolytische anemie zoals bij thalassemie of herhaalde bloedtransfusies. Je kunt jezelf dus geen hemochromatose slikken door het negatieve feedback systeem waar hepcidine een rol bij speelt.

Foliumzuur en vitamine B12

Vitamine B12 en foliumzuur zijn essentiële nutriënten die nodig zijn voor de DNA synthese en dus de cel proliferatie. Deficiëntie van deze nutriënten heeft dus vooral effect op weefsel met een hoge cel turnover zoals beenmerg. Vitamine B12 deficiëntie kan ook aandoeningen van de zenuwen veroorzaken die niet te genezen zijn door toediening van foliumzuur.

Deficiëntie van een van beiden zorgt allebei voor een megaloblastaire hemopoiese waarbij de erytropoiese niet goed plaatsvindt. Er verschijnen grote abnormale voorlopers van erytrocyten in het merg. De circuleren erytrocyten (macrocyten) zijn abnormaal gevormde grote fragiele cellen. Neurologische verschijnselen die bij een vitamine B12 deficiëntie optreden zijn perifere neuropathie, dementi en subacute degeneratie van het ruggenmerg.

Foliumzuurdeficiëntie kan veroorzaakt worden door een insufficiënt dieet of een verhoogde behoefte (zwangerschap). Vitamine B12 deficiëntie wordt veroorzaakt door een probleem met de absorptie. Dit kan door het ontbreken van intrinsic factor of een verhinderde opname in het terminale ileum (resectie of ziekte van Crohn).

Foliumzuur

Foliumzuur zit in lever en groene groenten. De dagelijkse behoefte voor niet zwangeren is 200 μg. Bij deficiente ontstaat een megaloblastaire anemie die kan worden veroorzaakt door een slecht dieet, malabsorptie syndromen of geneesmiddelen. Foliumzuur wordt profylactisch toegediend bij mensen met een verhoogde behoefte: zwangeren, premature kinderen en patiënten met een chronische hemolytische anemie (bijv. sikkelcelanemie).

Vitamine B12

Vitamine B12 is hetzelfde als hydroxocobalamine. Het zit in vlees, eieren en zuivelproducten. De dagelijkse behoefte is slechts 2-3 μg omdat er een voorraad wordt opgebouwd in de lever. Vitamine B12 heeft intrinsic factor uitgescheiden door parietale cellen nodig om opgenomen te worden. Het veroorzaakt anemie en neurologische verschijnselen. Vitamine B12 wordt met een injectie gegeven om pernicieuze anemie te behandelen.

Hemopoëtische groeifactoren

Alle bloedcellen ontstaan uit een pluripotente stamcel. Hemopoëtische groeifactoren zorgen voor een goede balans tussen de verschillende cellen en zijn verantwoordelijk voor het uitrijpen van verschillende bloedcellen. Erytropoëtine (EPO) zorgt voor het uitrijpen van de rode celreeks. Dit wordt gereguleerd door bloedverlies en een lage zuurstofspanning in weefsels. Colony-stimulating factors (CSFs) zorgen voor de uitrijping van de witte reeks en staat onder invloed van infectie. Trombopoetine stimuleert de proliferatie van voorlopercellen in de reeks van de bloedplaatjes.

Erytropoëtine wordt geproduceerd door juxtatubulaire cellen in de nier en macrofagen. Het stimuleert erytroide voorlopercellen om te prolifereren en erytrocyten te vormen. Bij een tekort kan epoetine worden toegediend.

Pharmacology - Maagklachten

De aansturing van de tractus gastrointestinalis

Bloedvaten en klieren in deze tractus worden zowel neuronaal en hormonaal aangestuurd. Er zijn twee plexussen die de tractus gastrointestinalis aansturen: myenterische plexus (plexus van Auerbach) die zich tussen de binnenste en buitenste spierlaag bevindt en de submucosale plexus (plexus van Meissner) die aan de luminale kant van de circulaire spierlaag zit. Ze ontvangen signalen vanuit de n. vagus.

Hormonen die een rol spelen kunnen endocrien (in het bloed uitgescheiden) en paracrien (hebben effect op omliggende cellen) zijn. Endocriene hormonen zijn bijvoorbeeld gastrine en CCK. Het belangrijkste paracriene hormoon is histamine.

Secretie van de maag

Per dag wordt ongeveer 2,5 L maagsap uitgescheiden door de maag. De chief cellen scheiden pro-enzymen uit, zoals pepsinogeen. De parietale cellen maken HCl en intrinsic factor. Zuur wordt uitgescheiden uit de parietale cel door protonpompen (K⁺/H⁺ ATPase). Ook zitten er mucus uitscheidende cellen in de maag. Er worden bicarbonaat ionen uitgescheiden in de mucus waardoor het een gelachtige barriere wordt met een neutraler pH. Alcohol en gal kunnen deze laag doorbreken.

De regulatie van maagzuur door parietale cellen is belangrijk bij de pathogenese van een maagzweer. Factoren die invloed hebben op de secretie van maagzuur door parietale cellen zijn gastrine (stimulatoir hormoon), ACh (stimulatoire neurotransmitter), histamine (stimulatoir lokaal hormoon) en prostaglandines E2 en I2 (inhibitoire lokale hormonen).

Gastrine is een hormoon dat wordt uitgescheiden door endocriene cellen van de mucosa in het antrum en duodenum. Het wordt in het portale bloed uitgescheiden. Het stimuleert de zuurproductie van parietale cellen. Gastrine zorgt ook indirect voor meer pepsinogeen productie, stimuleert de bloedstroom en verhoogd de gastrische motiliteit. Dit hormoon wordt gecontroleerd door neuronale transmitter, mediatoren in het bloed en de inhoud van de maag. Aminozuren en kleine peptides stimuleren de gastrine uitscheidende cellen.

Acetylcholine (ACh) wordt uitgescheiden door neuronen en stimuleert receptoren op de parietale cel en receptoren op mestcellen (histamine bevattende cellen).

In de maag liggen mestcellen dicht bij parietale cellen. Ze scheiden een stabiele hoeveelheid histamine uit en dit wordt verhoogd door gastrine en ACh. Histamine werkt op H2 receptoren op de parietale cel waardoor meer zuur wordt geproduceerd.

Er zijn dus drie routen waarop de maagzuursecretie beïnvloedt kan worden, namelijk via ACh, histamine en gastrine. H2-receptorantagonisten blokkeren alleen de histamine route terwijl protonpompremmers de hele maagzuursecretie blokkeren.

Een maagzweer kan worden veroorzaakt door Helicobacter pylori of een verstoorde balans tussen de mucosale schade (zuur en pepsine) en mucosale bescherming (mucus, bicarbonaat, prostaglandines E2 en I2 en stikstofoxide (NO)).

Geneesmiddelen die maagzuursecretie remmen

Deze geneesmiddelen worden gegeven bij een ulcus van maar/duodenum, reflux oesofagitis en het Zollinger-Ellison syndroom. Prostaglandines beschermen de maag doordat ze de maagzuursecretie remmen en mucus- en bicarbonaatsecretie stimuleren. NSAIDs kunnen schade geven aan de maag doordat ze de aanmaak van prostaglandines remmen.

Antacida

Hiermee behandel je de symptomen van excessieve maagzuur secretie. Antacida neutraliseren het zuur. De meeste antacida zijn zouten van magenesium en aluminium. Magnesium kan voor diarree zorgen en aluminium voor constipatie. Om deze reden worden ze gecombineerd waardoor de bijwerkingen opgeheven worden.

H₂ receptorantagonisten

Hierbij is er sprake van een competitieve inhibitie van histamine activiteit op alle H₂ receptoren. Hierdoor wordt er minder zuur uitgescheiden. Via een indirecte route inhiberen ze ook de histamine, gastrine en ACh gestimuleerde zuursecretie. Door de verminderde zuurproductie vindt er ook minder productie van pepsine plaats. Een bijwerking van cimetidine is gynaecomastie. Ook kan het symptomen van een maligniteit maskeren.

Protonpompremmers

Een protonpompremmer bewerkstelligt een permanente blokkade van de protonpomp. Hierdoor kan er geen zuur meer uitgescheiden worden. Protonpompremmers kunnen niet tegen een zuur milieu en worden daarom in capsulen gegeven met een coating die tegen zuur kan. Ze worden dan in de darm opgenomen en via het bloed komen ze bij de maag. Het gebruik van deze medicatie kan de symptomen van een maligniteit maskeren.

Behandeling van H. Pylori

Een infectie met H. Pylori kan zweren in de maag en het duodenum veroorzaken. Ook is het een risicofactor voor maagkanker. Wanneer een patient komt met suggestieve symptomen wordt er een test gedaan voor H. Pylori. Wanneer deze positief is wordt er gestart met een eredicatietherapie. Deze therapie bestaat uit twee antibiotica (amoxicilline en metronidazol of clarithromycine) en een protonpompremmer. In het geval van een ulcus ventriculi wordt er nog 3 weken doorbehandeld met de protonpompremmer.

Mucosaprotectiva

Sucralfaat (dit wordt niet meer gebruikt) vormt een beschermlaag over de beschadiging en  bevordert de genezing van peptische aandoeningen zonder de productie van maagzuur te remmen. Het zorgt op deze manier voor een verminderde invloed van maagzuur en pepsine op het epitheel.

Misoprostol is een prostaglandine analoog. Het stimuleert de prostaglandineproductie waardoor de maagzuursecretie wordt geremd. Het wordt gebruikt om schade van NSAIDs te voorkomen, want NSAIDs remmen de productie van prostaglandines. Ook stimuleert het de mucus- en bicarbonaat productie. Dit middel mag je niet geven aan zwangere vrouwen omdat het voor uteruscontracties kan zorgen en daarmee ook voor een miskraam.

Overgeven

Overgeven kan waardevol zijn wanneer er bijvoorbeeld een toxische substantie is ingeslikt. Overgeven kan ook een ongewenste bijwerking zijn van verschillende geneesmiddelen zoals opiaten en chemotherapie. Er bestaan verschillende anti-emetica (geneesmiddelen die overgeven tegengaan). Soorten anti-emetica zijn: histamine H₁ receptor antagonist, muscarine receptor antagonist, dopamine D­₂ antagonist, 5-HT₃ receptor antagonist en cannabinoiden.

De motiliteit van het maagdarmkanaal

Geneesmiddelen die de motiliteit van het maagdarmkanaal beïnvloeden zijn:

• Purgeermiddelen
• Middelen die de motiliteit verhogen zonder te purgeren (bijv. domperidon)
• Anti-diarree middelen (bijv. loperamide)
• Krampstillend middelen