Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Week 1: College 1: Autonome en endocriene systemen (28 januari 2014)

Homeostase is regulatie van variabelen binnen fysiologische grenzen. Dit betekent dat het een dynamisch proces is. Dit houdt in dat als je als dokter bij een patiënt bloed af neemt, dan krijg je een lijst met de normaalwaarden. Die normaalwaarden zijn vaak een range. Als die waarde van de patiënt binnen de range ligt, ligt de waarde in een bepaalde fysiologische grens en is het dus goed. Verstoring van het evenwicht wordt gemonitord, en daarna worden de herstel mechanismen geactiveerd. Een voorbeeld is de temperatuur, zolang deze varieert tussen de 36 en 37,5 graden, is het goed. Het is ook heel belangrijk wanneer je waardes afneemt bij een patiënt. Bijvoorbeeld plasma cortisol is in de ochtend hoger dan in de middag. Daarom is het belangrijk wanneer je iets meet. Een aantal parameters in ons lichaam hebben dus een bepaalde range waarbinnen ze kunnen zitten.

Om alles binnen de fysiologische grenzen te houden is een regelkring nodig. Als eerste is er een setpoint: range waarin de waarde moet blijven. Na de setpoint heb je een comparator, die bepaalt wat er nou met die waarde aan de hand is: is het te hoog of te laag? Daarna is de effector, die een effect bewerkstelligt waardoor de waarde of omhoog, of omlaag gaat. Hiermee komt de variabele weer binnen de fysiologische grenzen.

Voor alle geregelde variabelen bestaan sensoren en receptoren: bloeddruk, bloedsuiker, bloedvolume, licht, hormoon spiegels, temperatuur en zuurstof.
Thermoregulatie in de mens: setpoint is gedefinieerd, tussen 36-37,5 graad. Dit is gedefinieerd in de hypothalamus. Als de temperatuur te hoog of te laag is, wordt dat opgemerkt. Daarna zal er een verhoogd of verlaagd metabolisme plaatsvinden waardoor de temperatuur weer binnen de fysiologische grenzen ligt. Er kan een motorische respons plaats vinden: je gaat of bibberen of in elkaar krimpen als je het koud hebben. Via het autonome zenuwstelsel gaan de signalen naar de perifere vaten, die bijvoorbeeld wijder of nauwer moeten worden.

Als iemand ziek is kan het lichaam cytokines aan maken, die effect hebben op het setpoint in de hypothalamus. Het setpoint in de hypothalamus verandert en wordt 39 graden. Dit is een positieve adaptieve reactie van het lichaam: het lichaam kan door dit hogere setpoint beter de bacteriën opruimen.

Er is een verschil tussen het hebben van koorts en hyperthermie. Hyperthermie is als je in de bloedhete zon gaat liggen; het setpoint verandert hierbij niet. Bij koorts is het wel setpoint verhoogd. Er is geen verschil in homeostase regelsystemen.
Het doel van bio-regulatie is het binnen fysiologische grenzen houden aan een variabele en aanpassing van een variabele aan een veranderde behoefte. Dit kan met regelsystemen, zoals meten, weten, ingrijpen en controleren. Ook is er spraken van feedback. Negatieve feedback is het meest voorkomende bij regelkringen: variabele wordt teruggebracht naar streefwaarde gedicteerd door het setpoint, temperatuur en hormonen. Positieve feedback is weinig voorkomend bij regelkringen, variabele wordt verder uit balans gebracht, het is een explosief systeem, bijvoorbeeld bij een bevalling en oxytocine.

Er zijn externe of interne stimuli die een verstoring in de homeostase kunnen veroorzaken. Dit zal leiden tot aanpassing en adaptatie van interne milieu. Via het autonome zenuwstelsel en endocriene systemen zal de homeostase weer worden gewaarborgd.
 

Het autonome zenuwstelsel

Het autonome zenuwstelsel bestaat uit het parasympatische deel en sympathisch. Het parasympatische zenuwstelsel bestaat uit preganglionaire neuronen, gelegen in sacrale deel van het ruggenmerg en de hersenstam. De neurotransmitter die ze afgeven is acetylcholine, die geven het impuls door vlakbij het doelorgaan. De postganglionaire neuronen zijn nicotine receptoren. Het signaal zal dan naar het doelwitorgaan gaan, waar opnieuw acetylcholine afgegeven wordt. Acetylcholine grijpt in doelwitorgaan op muscarine receptoren.

Het sympathische zenuwstelsel heeft preganglionaire neuronen die gelegen zijn in het middendeel van het ruggenmerg. Ze geven hun signaal af aan een postganglionaire neuronen, dit is ook acetylcholine. Ook via nicotine receptoren. Die postganglionaire neuronen zijn gelegen in de grensstreng, ligt niet heel ver van het ruggenmerg af. De postganglionaire neuronen gaan signaal afgeven aan het doelwitorgaan. De neurotransmitter die ze afgeven is noradrenaline aan het doelwitorgaan. Dit grijpt aan op adrenerge receptoren (alfa 1, alfa 2, bèta 1, bèta 2). De zweetklieren zijn een uitzondering: alleen geïnnerveerd door sympatische zenuwstelsel, maar gebruiken wel acetylcholine als neurotransmitter. Het bijniermerg maakt noradrenaline en adrenaline. Het bijniermerg zelf is een postganglionair neuron en geeft adrenaline en noradrenaline af aan de circulatie. De vaten zijn bijna uitsluitend sympathisch geïnnerveerd worden.

Bij het motorisch zenuwstelsel is acetylcholine ook de neurotransmitter. Het autonome zenuwstelsel is erg belangrijk voor de homeostase. Het endocriene is ook belangrijk voor de homeostase.

Verschillende typen hormonen:

• Aminerge hormonen: afkomstig van aminozuur tyrosine: schildklier hormonen (T3 en T4) en bijnierberg hormonen (adrenaline en noradrenaline) en dopamine

• Peptiderge hormonen: kleine eiwitten, pancreas hormonen (insuline, glucagon), vaak ook neuromodulatoren: hypothalame-hypofysaire hormonen (oxytocine, vasopressine, groeihormoon, prolactine, ACTH, etc.)

• Steroïd hormonen: afkomstig van cholesterol: bijnierschors hormoon (cortisol, aldosteron), geslachtshormonen (androgenen, oestrogenen) en vitamine D.

Neuro-endocriene systeem
In de hypothalamus zitten neuronen. Deze neuronen kunnen hormonen of prohormonen maken. ADH wordt in de hypothalamus geproduceerd en afgegeven aan de hypofyse achterkwab waar het afgegeven wordt aan de circulatie. Je hebt ook nog cellen die FSH maken en andere prohormonen, die worden afgegeven aan de hypofyse voorkwab. Daar liggen endocriene cellen die van de pro-hormonen hormonen maken .

Hypothalamus-hypofyse voorkwabsysteem fungeert als een 3 traps- raket, dit houdt in dat er meer niveaus tot feedback regulatie zijn en versterking van een respons optreedt.

Korte samenvatting:
Homeostase houdt in dat er processen gericht zijn op het handhaven van milieu interieur binnen fysiologische grenzen, zoals temperatuur, energiebalans en vloeistofbalans. De regulatie van homeostase vindt schematisch zo plaats: sensorisch orgaan geeft een signaal af en de hypothalamus detecteert dit signaal. Daarna komt er een respons met 3 componenten:
1. Humoraal – hormonen
2. Autonome zenuwstelsel- (para)sympathische componenten
3. Motorisch – gedragsrespons

Deze 3 variabelen zorgen ervoor dat de waarden binnen de fysiologische grenzen blijven. Het verschil tussen het autonome zenuwstelsel en het endocriene systeem:

Week 1: College 2: Autonome zenuwstelsel – Anatomie, functionele aspecten & centrale sturing (31 januari 2014)

Algemene aspecten van het zenuwstelsel
- Centraal zenuwstelsel
- Perifere zenuwstelsel
Er is een willekeurig zenuwstelsel (somatisch) en een autonoom zenuwstelsel (visceraal). Ook kan er een onderscheid worden gemaakt tussen witte stof en grijze stof in het zenuwstelsel.

Onder het autonome zenuwstelsel vallen de visceromotoriek en de viscerosensibiliteit. De visceromotoriek wordt onderverdeeld in het orthosympathisch, het parasympathisch en eigenlijk ook nog het enterische systeem, wat de motoriek van de darmen betreft.

Betreft het sympathische en het parasympathische zenuwstelsel zijn er een aantal verschillende anatomische aspecten: namelijk de ligging van de preganglionaire neuronen in het centrale zenuwstelsel, de localisatie van de autonome ganglia in periferie en de distributie over het lichaam. Ze hebben ook verschillende functionele aspecten, namelijk de verschillende neurotransmitters en een verschil in remming en stimulatie.

In het visceromotorische systeem wordt de sturing van de onwillekeurige functies gemedieerd door glad spierweefsel, hartspierweefsel en klieren.

Kenmerken van het visceromotorische systeem zijn:

• Viscerale primaire motorneuronen liggen buiten het centrale zenuwstelsel (in ganglia)

• Effecten van activiteit zijn diffuus, wijd verspreid, gecoördineerde actie organen

• Neurotransmissie van visceromotorische neuronen: acetylcholine en (nor)adrenaline en vele (co) neurotransmitters.

• Centrale aansturing en coördinatie door netwerk van corticale en subcorticale structuren in centrale zenuwstelsel (grote hersenen, hersenstam en ruggenmerg).

Effecten van de sympathische activiteit zijn onder andere: pupil verwijding, stimulatie bijnieren (adrenaline secretie), verhoging hartfrequentie en cardiac output, dilatatie bronchiolen, pilo-erectie, stimulatie zweetklieren, vasoconstrictie huid en darm vaten en verlaging darmactiviteit.

De neuronen van het sympatische systeem bevinden zich in het ruggenmerg, de laterale (zij)hoorn (Th1-L2) en de motorneuronen in sympatische ganglia-grensstreng en prevertebrale ganglia.

Neurotransmissie gaat door middel van twee verschillende postganglionaire neurotransmitters, namelijk acetylcholine en noradrenaline. Ze hebben twee tegengestelde effecten, namelijk contractie tegenover relatxatie. Ze hebben beide ook verschillende typen receptoren.

Viscerosensibiliteit wordt gereguleerd door reflexbanen via het centrale zenuwstelsel. Sensorische informatie is van belang voor terugkoppeling voor locale visceromotorische reflexen en informatie voorziening voor hogere centra. De sensorische cellichamen liggen in de dorsale wortelganglia (en sensorische ganglia van IX en X). De sensorische vezels naar laterale hoorn reflex. Dorsale hoorn naar hersenen, onder andere nucleus solitarius in de hersenstam en thalamus, cortex cerebri.

Preganglionaire visceromotorneuronen worden aangestuurd door het centrale autonome netwerk. Dit zorgt voor regulatie van preganglionaire cellen van het ortho- en parasympatische zenuwstelsel.

De hypothalamus reguleert het autonome en endocriene systeem. Er is een afstemming van autonome en endocriene functies en gedrag, zoals eten, drinken, sexueel en fight en flight. Het heeft vele kerngebieden met specifieke functies.

Aandoeningen van het autonome zenuwstelsel:
- Lesies van hersenzenuwen (bijv. Nervus oculomotorius)
- Horner syndroom (lesi sympathische innervatie hoofd)
- Ziekte van Parkinson

Week 1: College 3: inleiding in de fysiologie van homeostase (31 januari 2014)

In de levende mens verandert er constant heel veel in het lichaam. Homeostase is het meest stabiel als men dood is.

Heel veel medicijnen hebben effect op het autonome zenuwstelsel, zoals anti hypertensiva (bloeddrukverlagers), anti-arrhytmica, middelen bij shock en medicijnen tegen COPD. Andere medicijnen hebben een mede-effect op het autonome zenuwstelsel, anti-Parkinson medicatie, anesthetica en medicijnen voor epilepsie.

De neurotransmitter acetylcholine grijpt aan op nicotine receptoren of op muscarine receptoren. Nicotine receptoren zitten zowel pre- als post- ganglionair (zowel sympathisch als parasympathisch) en op de motorische eindplaat. Muscarine receptoren zitten postganglionair in het parasympathische zenuwstelsel.

Op dit college wordt verder ingegaan in week 2 van homeostase.

Week 1: College 4 - Klinisch redeneren: een volwassene met koorts (3 februari 2014)

4 jaar geleden krijgt huisarts een telefoontje van de vrouw van patiënt. Hij lag al een week op bed, was heel erg sloom, ze belde en hij zei dat hij raar deed en moest overgeven. Meneer had al 4 dagen koorts. Mevrouw was bezorgd over haar man: ze wilde dat de huisarts meteen kwam om te komen kijken. Huisarts ging direct bij meneer op bezoek. Hij trof een niet zo hele zieke man aan, hij sprak nog wel tegen de huisarts.
 

Voorgeschiedenis: 3 jaar daarvoor hersenschudding gehad, andere dokter had één dag ervoor geconstateerd dat hij een virus infectie had. Deze dokter had de alarmsymptomen uitgelegd en daar had mevrouw voor gebeld.

Symptomen: hij had enorme hoofdpijn, volgens meneer ongekende hoofdpijn (hij had het nog nooit gehad), daarbij spierpijn en grote rode vlekken op de huid. Temperatuur was 39 graden (meestal meet huisarts het nog een keer, omdat het misschien niet altijd goed wordt gemeten). Meneer had heel veel paracetamol en ibuprofen geslikt, namelijk 8 paracetamol en 3 ibuprofen en de hoofdpijn ging niet weg.
 

Vragen of meneer was afgevallen: dit zou kunnen duiden op maligniteit. Meestal hebben deze mensen weken of maanden koorts. Vragen of meneer diarree had: dit zou kunnen duiden op een darm infectie (gastro-intestinale infectie). Meneer had geen diarree en ging pas braken op de 4^e dag. Meest voorkomende oorzaak van koorts in de bevolking is bovenste luchtweginfectie: virale luchtweginfectie. Vragen naar bijkomende klachten zoals keelpijn, hoesten, gebrek aan lucht, snel ademen, pijn op de borst of veel snot in de neus. Geen aanwijzingen voor luchtweginfectie.
Bezoek van de huisarts was bedoeld om alarmsignalen na te gaan, zoals bijvoorbeeld encefalitis of meningitis. Meneer kreeg op de 4^e dag heel erg last van zijn nek: hij kon zijn kin niet goed op zijn borst leggen. Huisarts keek naar de vlekken, hij drukte erop om te kijken of ze weggingen. De juiste manier is om de huid opzij te trekken. De wegdrukbaarheid wijst erop dat het een normaal virus is of een allergie. Als deze vlekken niet wegdrukbaar zijn, heet dat purpora, dat wijst op een ernstige oorzaak omdat dit dan bloedingen zijn. De vlekken kunnen bij de patiënt wel weggedrukt worden dus dat viel gelukkig mee. Wel had meneer last van nekstijfheid en kon hij zijn benen niet goed op tillen. Dit is een ongevoelig maar specifiek symptoom. Hiervoor moet patiënt naar het ziekenhuis. De huisarts belde de ambulance.

De ambulance kwam heel snel, dat kan patiënt nog wel herinneren, maar daarna is het een waas geworden voor hem. Neuroloog op de eerste hulp vond geen nekstijfheid. Maar de combinatie van braken, hele erge hoofdpijn en traagheid. Hij wilde dus toch een hersenvliesontsteking uitsluiten door een lumbaal punctie te doen. Bij een meningitis zijn de leukocyten in het liquor verhoogd, glucose te laag en eiwitten verhoogd. Voordat een neuroloog een lumbaal punctie doet, moet hij een CT scan doen. Omdat het kan dat er dan een verhoogde hersendruk is, bijvoorbeeld door een tumor, een stuk van de hersenen kan dus vast komen zitten (inklemming) bij een lumbaal punctie.

Uit de lumbaal punctie bleek dat er geen tekenen waren van een meningitis. Toch werd meneer behandeld alsof hij een meningitis had, omdat de test nooit 100% zeker is en deze symptomen er toch op wijzen dat het een meningitis was.

Meneer werd behandeld met dexamethason en antibiotica. Hiermee spelen de artsen op safe: er zijn namelijk hele nare consequenties als de ziekte niet behandeld wordt. Dexamethason wordt gebruikt om de ontsteking te remmen. Maar bij meneer verschenen visioenen, wat een bijwerking was van het medicijnen. Eerst als hij zijn ogen dicht had, maar daarna ook als hij zijn ogen open had. Toen is de dosering verlaagd. Door cortisol kreeg meneer een hoge bloedsuikerspiegel. Hierdoor kreeg meneer ook insuline toegediend.

Meneer werd ontslagen met de uiteindelijke diagnose virale meningitis. De revalidatie nam ontzettend veel tijd in beslag, hij had veel schade aan zijn hoofd. Meneer is advocaat, gebruikt dus veel zijn hoofd, had heel snel hoofdpijn, concentratieproblemen en heel snel vermoeid. Hij heeft er 8 tot 9 maanden over gedaan om weer goed te kunnen werken en op kantoor goed te kunnen functioneren.

Het vermogen om te denken zit over het hele brein verspreid. Het maakt dus niet uit waar de schade zit, het kan dus heel lastig zijn om te kunnen denken en te kunnen concentreren.

Week 1: College 5: Signaaltransductie in de cel, endocrinologie (3 februari 2014)

Er zijn meerdere manieren om een signaal door te geven:
1. Endocriene signalering: hormonen worden afgescheiden in het bloed en hebben een werking op afstand, bijvoorbeeld insuline.
2. Paracriene signalering: de cel geeft een signaal af waardoor een cel vlakbij verandert in bijvoorbeeld functie of differentiatie
3. Neuronale signalering: doorgeven van een impuls, bijvoorbeeld door acetylcholine.
4. Contact-afhankelijke signalering: cellen die aan elkaar moeten binden om een werking te hebben
Cel heeft meerdere signaleringsprocessen nodig om goed te kunnen werken. Sommige signaleringsprocessen zijn snel (bijvoorbeeld eiwitomzetting), dit duurt seconden tot minuten. Andere signaleringprocessen zoals gen transcriptie zijn langzaam, wat minuten tot uren duurt.
Signaleringsprocessen worden geregeld door receptoren die het signaal doorgeven. Dit kan op twee manieren:
1. Cel oppervlak: hormoon bindt aan de receptor en ander eiwit geeft signaal door aan organellen.
2. Intracellulaire receptor: cortisol. Er is een bindingseiwit in de cel en dan door naar de kern.

Aan en uitschakelaars gekoppeld aan cel oppervlakte receptoren, dit houdt in dat een eiwit gaat werken of niet. Dit kan door fosforylering.

Er zijn 3 types cel oppervlakte receptoren:
1. Ion kanalen: bepaalde ionen kunnen naar binnen als de pomp open staat.
2. G-eiwit gekoppelde receptoren: signaal molecuul activeert het G-eiwit die het signaal doorgeeft aan de cel
3 Enzym-gekoppelde receptoren: fosforylering van intracellulair domein. Door fosforylering kunnen eiwitten geactiveerd worden.

G-eiwit gekoppelde receptoren
G-eiwit gaat 7 keer door het celmembraan heen. Er is een alfa, bèta en gamma subunit. Het G-eiwit is inactief, koppelt vervolgens aan de receptor en dat zorgt voor een actieve alfa unit en een actieve bèta-gamma unit. De bèta-gamma unit kan er bijvoorbeeld voor zorgen dat het kalium kanaal open gaat.
Voorbeeld van cAMP: via protein kinases wordt signaal verder doorgegeven aan protein kinase A. Dit staat duidelijk beschreven in het boek aan de hand van plaatjes (hoofdstuk 16 Essential Cell Biology).
RAS eiwit zorgt voor celdeling: een mutatie in het RAS eiwit kan aanleiding geven tot een tumor.

3 chemische groepen hormonen:
Aminerge hormonen: afkomstig van aminozuur tyrosine: schildklier hormonen (T3, T4) en bijniermerg hormonen (adrenaline en noradrenaline) en dopamine
Peptiderge hormonen: kleine eiwitten: pancreas hormonen (insuline, glucagon), vaak ook neuromodulatoren: hypothalame-hypofysaire hormonen (oxytocine, vasopressine, groeihormoon, prolactine, ACTH etc.)
Steroid hormonen: afkomstig van cholesterol, bijnierschorshormoon (cortisol, aldosteron), geslachtshormonen (androgenen, oestrogenen) en vitaminen D.

Transport van hormonen: peptiderge en aminerge hormonen zijn hydrofiel, ze kunnen dus vrij circuleren door het bloed. Er is geen diffusie door celmembraan en de receptor is op de celmembraan gelokaliseerd.
De steroïd en thyroïd hormonen zijn hydrofoob (lipofiel), hebben een eiwitcarrier nodig om in het bloed te circuleren, diffusie door het celmembraan is mogelijk, receptor is in de cel gelokaliseerd.

Schildklierhormoon:
T4 wordt omgezet in T3 in het doelorgaan. Het heeft een effect op: metabolisme (energie verhogend, absorptie koolhydraten verhoogd, vetzuur afgifte verhoogd), groei en ontwikkeling (met name centraal zenuwstelsel) en toename bèta adrenerge receptoren (met name hart en centraal zenuwstelsel, potentieert effecten van catecholaminen: activatie sympathisch zenuwstelsel)

Cortisol wordt geproduceerd in de zona fasciulata van de bijnierschors. Het stimuleert bijvoorbeeld gluconeogenese. Bij het Syndroom van Cushing is er een teveel aan cortisol in het bloed.

Week 2: College 1 – Autonome zenuwstelsel en syncope (4 februari 2014)

Patiënt is een mevrouw van 46 jaar. Problemen traden vooral op tijdens haar zwangerschappen, vooral licht in haar hoofd bij het opstaan. Patiënt is overigens niet aanwezig in de collegezaal, want ze is ziek. Mevrouw heeft een lage bloeddruk, waardoor ze dus licht in haar hoofd wordt bij het opstaan.

Oorzaken van syncope (plotseling bewustzijnsverlies)

• Neurologisch: stoornis in het neurologisch functioneren, bijvoorbeeld bij een epileptisch insult kan men het bewustzijn verlies
• Cardiaal: het hart kan geen bloed meer rondpompen waardoor de bloeddruk veel te laag wordt en de persoon het bewustzijn verlies, of helemaal geen bloed meer rond gepompt worden waardoor de persoon ook het bewustzijn verliest.
• Metabool: een hypoglycaemie kan tot bewustzijnsverlies leiden
• Reflectoir: flauwvallen ten gevolgen van emotie, te lang staan of ten gevolge van zwangerschap. Het is een niet juiste reflex van het autonome zenuwstelsel: er ontstaat vaak een plotselinge bloeddrukdaling waardoor iemand kan flauwvallen.

Anamnese algemeen: je vraagt ALTIS uit, aard van de klachten, lokalisatie klachten, tijdsverloop, intensiteit, samenhang van de klachten en overig. Ook kan je nog vragen naar oorzaken, hoe lang het duurt, wanneer het gebeurt, hoe de kleur van de patiënt is, zijn er aankondigende verschijnselen, hartkloppingen of pijn op de borst, gebeurt het als patiënt staat of ligt, heeft patiënt hoofdpijn (neurologische oorzaak) of heeft patiënt tongbeet of incontinentie (kan wijzen op insult).

Onderzoek bij mensen met syncope: neurologische oorzaak moet uitgesloten worden. De bloeddruk staand en liggend kan worden gemeten. Eventueel een ECG om cardiale oorzaken uit te sluiten.

Stel u ziet op straat iemand die flauwvalt: let op uw eigen veiligheid, probeer de circulatie en respiratie eventueel te herstellen. In sommige gevallen zal u 112 moeten bellen. Zorg ervoor dat je hulp hebt zodat je het niet alleen hoeft te doen!

Vasovagale collaps is flauwvallen door bijvoorbeeld zwangerschap. Dit kan ontstaan door warmte, stress of te lang staan. Er vindt vagale stimulatie plaats, de nervus vagus is actief terwijl hij dat helemaal niet moet zijn.  Symptomen hiervan zijn bradycardie (langzame hartslag) en vasodilatatie. Ook vindt er een daling in de bloeddruk en in de cerebrale circulatie plaats.
Bij de baroreflex vindt het volgende plaats: in de carotis sinus zitten druk receptoren, die sturen signalen naar het medula, met name naar tractus nucleus solitarius (langs de nervus vagus). Daar is een regelmechanisme dat de bloeddruk inschat naar te hoog of te laag. Aan de hand daarvan kan de bloeddruk geregeld worden. 2 dingen kunnen invloed hebben op de bloeddruk: het hart en de perifere vaten. Als de bloeddruk te laag is wordt dat gemeten in de receptoren, deze geven signalen af aan het hart en de perifere vaten. Het hart gaat sneller pompen en vasoconstrictie vindt plaats in de perifere vaten. Hierdoor gaat de bloeddruk weer omhoog.

Ook uit hogere centra van de hersenen kunnen signalen komen naar de hypothalamus waardoor de bloeddruk kan veranderen. Bijvoorbeeld bij emoties zoals angst of stress.

Circulatie van het bloed: de cardiac output (bloed wat per minuut door het hart wordt rond gepompt) wordt bepaald door hartfrequentie en contractiliteit/slagvolume. Formule: cardiac output = HR * SV (heart rate * stroke volume). Bloeddruk wordt bepaald door cardiac output en vasoconstrictie of dilatatie.

Benen kruisen zorgt voor meer weerstand in de perifere vaten! Daardoor gaat de bloeddruk omhoog.

Week 2: College 2 -  Autonome zenuwstelsel (4 februari 2014)

Adrenerge receptoren

Adrenerge receptoren worden onderverdeeld in 2 groepen, de alfa receptoren en de bèta receptoren. De alfa receptoren zijn over het algemeen stimulerend, met uitzondering van het maag-darm kanaal en de bèta receptoren zijn over het algemeen remmend, met uitzondering van het hart.

Alfa receptoren - algemeen stimulerend (uitzondering maag-darm)
- Alfa 1: vaten, interne organen
- Alfa 2: pre-synaptische membraan
Bèta receptoren – algemeen remmend (uitzondering hart)
- Bèta 1: myocard
- Bèta 2: vaten, bronchiën, interne organen

Bèta blokkers zijn stoffen die de bèta receptoren blokkeren. Als met medicatie alfa 2 receptoren gestimuleerd worden, kan men verdoofd worden.

Noradrenaline is een alfa 1 en bèta 1 agonist. Heeft een effect op hart en bloedvaten, zorgt voor toename van hartfrequentie en toename contractiliteit en zorgt voor vasoconstrictie.

Adrenaline is een alfa 1, bèta 1 en bèta 2 agonist. Heeft effect op hart en bloedvaten, zorgt toename van hartfrequentie, toename van contractiliteit en zorgt voor vasodilatatie.

Isoprenaline werkt op bèta 1 en bèta 2 receptoren, is een geneesmiddel en wordt gegeven als de hartfrequentie veel te laag is. Hartfrequentie wordt gestimuleerd. Positief chronotroop en inotroop. Chronotroop heeft betrekking op de hartfrequentie: positief-chronotroop houdt in dat de hartfrequentie verhoogd wordt. Inotroop heeft betrekking op de contractiliteit, als een medicijn positief-inotroop is betekent dit dat de contractiliteit van het hart vergroot wordt.
Salbutamol is een farmacologische stof en een bèta 2 agonist die wordt gebruikt bij astma. Het zorgt voor verwijding van de bronchiën.  Bèta 2 receptor wordt gestimuleerd en daardoor ontspannen de spieren van de bronchiën zich en daardoor worden ze wijder.

Atenolol is een bèta 1 antagonist, heeft geen effect op de bèta 2 receptor. Dit is een bèta blokker omdat het de bèta 1 receptor blokkeert. Het heeft invloed op het hart. Het zorgt ervoor dat de hartfrequentie lager wordt en de contractiliteit minder.
Atropine is een muscarine receptor antagonist (niet selectief). Het heeft invloed op het hart, de speekselklieren, de pupillen en de spieren. Het zorgt voor tachycardie (snellere hartfrequentie), minder speeksel en pupilverwijding, maar heeft geen effect op de motoriek.

Curare is een nicotine receptor antagonist. Heeft weinig effect op het hart, speekselinvloed en de pupillen, maar zorgt wel voor verlamming van dwarsgestreepte spieren.

Week 2: College 3 – Farmacologie en farmacotherapie (4 februari 2014)

Farmacologie is de verklaring van de werking van farmaca (=biologisch actieve verbindingen, inclusief toxines) in het lichaam van mens of dier. Farmacodynamiek is wat doet het farmacon met het lichaam, en farmacokinetiek is wat doet het lichaam met het farmacon.

Farmacotherapie is het toepassen van kennis en kunde uit de farmacologie voor het op verantwoorde, effectieve en veilige wijze behandelen van de zieke mens of dier. De kennis wordt toegepast zodat medicijnen een goed effect in combinatie met de juiste dosering hebben.

Thema’s in de gezondheidszorg met betrekking tot medicatie

• Zorgkosten
  - Vergrijzing
  - Generiek voorschrijven: je moet op stofnaam voor schrijven en niet op merknaam
  - Doelmatigheid/richtlijnen zijn belangrijk
• Medicatieveiligheid
  - Bijwerkingen worden goed in de gaten gehouden
• Resistentie ontwikkeling antibiotica
• Preventie en risicomanagement
  - Middelen die je de rest van je leven slikt, dus daarom maken bedrijven veel van deze middelen omdat het ze veel oplevert
• Farmaceutische industrie
  - Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
  - Beïnvloeding voorschrijvers door de industrie

Wat betreft de zorgkosten, meer polyfarmacie: gebruik van meerdere medicijnen.

In Nederland mag je geen reclame maken voor medicijnen rechtstreeks naar de patiënt toe. In andere landen gebeurt dit wel.

Recept schrijven: zo moet een recept eruit zien

Week 2: College 4: Farmacologie deel 1 (6 februari 2014)

Farmacologie is de studie naar medicijnen en wat de medicijnen doen; het is een verklaring van de werking van biologisch actieve verbindingen.

Er zijn verschillende stappen van de toediening naar het effect.
1. Farmacie: de farmaceutische vormgeving van een geneesmiddel, de scheikundige samenstelling.
2. Farmacokinetiek: absorptie, verdeling, biotransformatie en uitscheiding.

3. Farmacodynamiek: geneesmiddel-receptor interactie.

Hierna wordt het farmacotherapeutisch effect bereikt.

Er zijn verschillende niveaus waarop een medicijn invloed kan hebben. Op een systeem niveau, op weefsel niveau, op cellulair niveau en op moleculair niveau.

Er zijn verschillende soorten ‘targets’ waarop een medicijn kan aangrijpen:
1. Receptoren:
- Een agonist heeft een directe werking op de receptor waardoor er iets gebeurt, bijvoorbeeld het openen van een ion kanaal of gen transcriptie.
- Een antagonist blokkeert de receptor en zorgt dat er geen effect plaats vindt.
2. Ion kanalen:

- Een blocker gaat op het ion kanaal zitten en zorgt ervoor dat er geen ionen meer door heen kunnen.
- Een modulator grijpt aan de zijkant van het kanaal aan en kan er voor zorgen dat het kanaal meer of minder open gaat.
3. Enzymen

- Een inhibitor zorgt ervoor dan de normale reactie niet kan plaatsvinden
- Een vals substraat gaat de reactie aan met het enzym en zorgt ervoor dat er een abnormaal metaboliet gevormd wordt, een product dat dus normaal niet gevormd zou worden, maar het oorspronkelijke product wordt niet gevormd.
- Een pro-drug is een medicijn dat in eerste instantie nog geen medicijn is, maar in het lichaam door een enzym wordt omgezet in de actieve vorm.
4. Transporters
- Een inhibitor zorgt ervoor dat het transport niet kan plaats
- Een vals substraat zorgt ervoor dat er een abnormaal deeltje wordt getransporteerd, in plaats van het eigenlijke deeltje.

Er zijn 4 typen receptoren:
1. Ligand-gated ion channels (ionotropische receptoren): de tijd die het nodig heeft is milliseconden, en voorbeelden daarvan zijn nicotinerge receptoren en acetylcholine receptoren. De receptor werkt door hyperpolarisatie of depolarisatie.

2. G-eiwit gekoppelde receptoren (metabotropische receptoren): de tijd die het nodig heeft zijn seconden, en voorbeelden hiervan zijn muscarine receptoren en acetylcholine receptoren. De receptor werkt via second messengers en fosforylering.

3. Kinase-linked receptoren: de tijd die het nodig heeft is uren en voorbeelden hiervan zijn cytokine receptoren. De receptor werkt via eiwit fosforylering vervolgens gen transcriptie en eiwit synthese.
4. Nucleaire receptoren: de tijd die het nodig heeft is uren en een voorbeeld is de oestrogeen receptoren.

Week 2: College 5: Klinisch Redeneren – patiënt met shock (10 februari 2014)

Mevrouw die 14 jaar geleden uit Afghanistan naar Nederland is gekomen.  Ze is 46 jaar oud. Momenteel werkt ze bij het Slotervaart ziekenhuis.
 

Een jaar geleden begonnen de klachten: mevrouw had koorts, begon met hoesten en had het benauwd. In haar leven is ze verder nooit in het ziekenhuis geweest, ze heeft nooit wat gehad. Ze heeft ook nog nooit gerookt. Van de huisarts kreeg ze een pufje van de huisarts omdat hij dacht dat ze astma had. Dit hielp wel. Ze had verder geen pijn bij het hoesten, maar soms kwam er een hele scherpe pijn in haar borst bij het hoesten. Verder had ze geen hartkloppingen en ook geen andere problemen met het hart.
Het uitademen was heel lastig voor mevrouw en ze piepte heel erg veel tijdens het ademhalen, vooral bij de uitademing. Ze is niet afgevallen in de afgelopen tijd en haar eetlust was gewoon normaal. Als ze warme dranken drinkt, krijgt ze het benauwd. Mevrouw had ook wel last van stress. Vooral bij zwaardere inspanning kreeg ze het benauwd, bij langzaam lopen viel het wel mee. Er kwam ook geen zuur uit de maag, ze had geen last van reflux. Als kind had ze nooit last gehad van eczeem of hooikoorts.  Mevrouw was naar India gereisd, maar dit lijkt niet relevant voor deze casus.

Diagnose was astma bronchiale. De medicijnen van de huisarts werkten heel erg goed en het ging erg goed.

In november ging ze weer naar India. Ze voelde zich weer niet lekker en ging daar naar de dokter: daar was niets aan de hand. In Nederland is ze toen ook weer naar de dokter geweest.

Sinds 2 weken is de ze de hele dag door benauwd en toen kreeg ze ook pijn op de borst. De pijn voelde alsof er met een mes in de borst werd gestoken, een scherpe pijn. De pijn straalde uit naar de rechterkant van haar rug en ze kon daardoor moeilijk bewegen. Met bewegen nam de pijn ook toe. Ze had geen koorts en ook geen slijm bij het hoesten. Ze heeft nooit last van haar benen gehad of last van trombose: dit zou niet wijzen op een longembolie. Uit thoraxfoto blijkt dat er niks mis is met haar hart. Op de foto is te zien dat een van haar ribben is gebroken. Door het hoesten is de rib gebroken.

Gisteravond kreeg ze het opeens heel erg benauwd en had ze het gevoel dat ze niet meer goed kon ademen. De differentiaal diagnosen op het moment zijn longembolie, hartfalen, pneumothorax en pneumonie. Er wordt een bloed onderzoek aangevraagd. D-dimeren zouden indicatie kunnen geven voor een longembolie. Maar bij mevrouw zijn deze laag, dus daarom kan longembolie uitgesloten worden.

Conclusie: mevrouw kreeg NSAID’s als pijnstillers. NSAID’s staan bekend dat ze een verergering van astma kunnen veroorzaken. Daarom kreeg ze het opeens weer zo benauwd.

Week 2: College 6: Vervolg farmacodynamiek (10 februari 2014)

Farmacodynamiek houdt in wat het farmacon doet met het lichaam.

Bijwerkingen van medicijnen hebben te maken met de geneesmiddelen die wij toevoegen: men probeert met medicijnen de natuur te sturen, maar soms ontstaan daar dus bijwerkingen van.

Bij een antagonist is geen biologische respons aanwezig. In binding is er geen verschil tussen agonisten en antagonisten, de affiniteit, maar wel in de respons.

Een agonist is een stof dat het functioneren van de cel veranderd, er is een effect zoals een verandering van metabolisme. Ze hebben geen biologisch meetbaar effect op de cel. Antagonisten hebben een tegenwerkende werking op de receptor: ze kunnen het helemaal blokkeren of gedeeltelijk.

Inverse agonisten binden aan een receptor die al actief is, en hem daarna verlaagt in zijn actieve toestand. Deze hebben dus een hoge affiniteit voor een inactieve receptor.

De potentie van een stof is afhankelijk van de affiniteit (binding aan de receptor) en de efficiëntie (wanneer gebonden, het vermogen om veranderingen te ondergaan met effecten voor de cel).

Allosterische inhibitor is een stof dat bindt aan de receptor, waardoor een agonist niet meer goed aan de receptor kan binden. De stoffen komen elkaar niet tegen, maar het remt wel het maximale effect van de agonist. Dit wordt ook wel niet-competitief antagonisme. Hoe meer van de antagonist, hoe meer het effect van de agonist geinhibeerd wordt. Het maximale effect wordt dan verminderd.

Lange behandeling met een medicijn verandert de post synaptische receptor dichtheid of gevoeligheid. Er kunnen meerdere receptoren komen op het post synaptisch membraan, maar er kunnen er ook minder komen. Corticosteroïden kunnen ervoor zorgen dat de bèta receptoren weer terugkomen als ze verminderen (bijvoorbeeld bij astma).

Bij langdurig toegediende antagonisten, neemt de expressie van de receptoren toe. Als de antagonist dan wordt weggenomen, kan er een rebound plaats vinden. Je kan daarom niet zomaar ineens stoppen met antagonisten, je moet langzaam afbouwen. De gevoeligheid kan dan normaliseren.

Week 3: College 1: Patiënt college, man met diabetes mellitus type 2 (11 februari 2014)
 

Meneer van 48 met diabetes mellitus type 2.

Meneer had al een aantal jaren last van heel veel vermoeidheid, het idee alsof hij griep had. Jeuk op de rug, vermoeidheid, veel plassen en veel dorst waren zijn klachten. Eerst werd het aan stress toegeschreven, maar in 1996 kwamen ze erachter dat het diabetes was. Hij was toen ook heel erg afgevallen.

Uit lichamelijk onderzoek bleek: bloeddruk 144/90 mmHg (enigszins verhoogd), lengte 1,96 en gewicht van 118 kilo wat dus een BMI van 30,7 is. Glucose overdag is 17 mmol/L en HbA1c 9,5%.

Differentiaal diagnosen: probleem met ADH (diabetes insipidus), diabetes mellitus en psychogeen.

Nuchter glucose: normaal 7,0 en tussen 5.6 en 7.0 is een ‘grijs gebied’. Als iemand niet nuchter is en dus heeft gegeten, dan is het diabetes als het glucose hoger is dan 11.1. Een HbA1c hoger dan 6,5% wijst ook op diabetes.

Type 1 diabetes houdt in dat er onvoldoende of geen productie van insuline is. Symptomen hiervan zijn polyurie (veel plassen), polydipsie (veel dorst), gewichtsverlies, lethargie (vermoeid en nergens zin in hebben) en soms ketoacidose. Bij type 2 diabetes is er onvoldoende gevoeligheid van de insuline receptoren. Symptomen hiervan zijn ook polyurie, polydipsie, gewichtsverlies en wazig zien. Soms heeft iemand helemaal geen symptomen en wordt het per ongeluk ontdekt. Dit type 2 kan komen door genen en door de omgeving.

Insuline uit bètacel bevordert de opname van glucose uit de bloedbaan. Bij type 1 is de insuline spiegel laag of afwezig, bij type 2 is deze verlaagd, normaal of verhoogd. Bij type 1 zijn er antilichamen aanwezig, bij type 2 zijn er geen antilichamen. Bij type 1 is er een piek van symptomen in de puberteit, en de symptomen komen snel en ernstig. Bij type 2 komen de symptomen na het 40^e levensjaar, symptomen zijn langzaam en weinig. Het is belangrijk voor welk type je behandelt, want insuline is onmisbaar! Er is een verhoogde kans op auto-antistoffen tegen schildklier, bijnierschors en gluten als het verkeerde behandeld wordt en daarbij is er een hogere kans op ketoacidose.

In de eerste maanden is meneer behandeld met metformine, dit verbetert je insuline gevoeligheid.

Diabetes kan leiden tot diabetische nefropathie, nierfalen. Dit kan zorgen voor nierinsufficiëntie, microalbuminurie (30mg-300mg albumine uitscheiding per dag via de urine) en macroalbuminurie (meer dan 300 mg albumine uitscheiding per dag via de urine). Meneer heeft ook 2 herseninfarcten gehad en door een probleem met zijn rechterhalsslagader is hij aan zijn rechteroog blind geworden.

Is er iets aan te doen? Ja! Life style interventie, levensstijl verbeteren zoals sporten en gezonder eten. Er zijn verschillende medicijnen die op verschillende aangrijpingspunten aangrijpen.

Week 3: College 2: Diabetes Mellitus pathologie (11 februari 2014)

Glucose gaat verloren in de urine en neemt daarbij water bij door osmose. Diabetes mellitus kan beschreven worden als de aanhoudende hyperglycaemie.

De endocriene cellen van de pancreas:

In het celmembraan van de beta cel zit een GLUT2 transporter, als de glucose spiegel buiten de cel hoger is, zal er veel glucose de cel inkomen. Mitochondriën metaboliseren glucose tot ATP. Verhoging van ATP zorgt ervoor dat het kalium kanaal geblokkeerd wordt, daarmee depolariseert het celmembraan. Dit heeft een effect op het calcium kanaal, calcium kanaal gaat door depolarisatie open, en calcium gaat de bèta cel in. Insuline opgeslagen in de granula wordt door de calcium influx gestimuleerd en afgegeven aan het bloed.

Insuline heeft effecten op de vetcellen, spiercellen en levercellen. Vetcellen nemen glucose op, lipogenese gaat omhoog en vetafbraak omlaag bij aanwezigheid bij insuline. Spiercellen nemen ook glucose op, glycogeen wordt gesynthetiseerd en de eiwitsynthese gaat omhoog in de aanwezigheid van insuline (anabole effecten). In de lever bij aanwezigheid van insuline gaat de gluconeogenese omlaag, de glycogeen synthese omhoog en de vetvorming ook omhoog (lipogenese).

Insuline bindt aan insuline receptor (tyrosine-kinase receptoren). Eerst vindt dimerisatie plaats en daarna autofosforylering. Hierop volgt een fosforylering van second messengers in de cel. Ook CBL wordt gefosforyleerd en brengt een GLUT-4 transporter naar het celmembraan, waardoor glucose van extracellulair naar de cel toe kan. Insuline zet dus een cel aan tot opname van glucose.

GLUT 1: glucose transport in alle cellen, t.b.v. energievoorziening

GLUT 2: expressie in bèta cellen van de pancreas, hepatocyten en in resorptief epitheel van de dunne darm en tubuluscellen van de nier

Diabetes mellitus type 1 is een auto immuunziekte, inflammatoire destructie van eilandjes van Langerhans. 5-10% van de patiënten met diabetes heeft dit type. Pathogenese: auto-immuniteit geeft destructie van de bèta cellen en daardoor insuline deficiëntie.

Diabetes mellitus type 2 is een perifere insuline-resistentie, met toenemend inadequate insuline respons. 90-95% van de patiënten met diabetes heeft type 2, heeft een belangrijke associatie met obesitas. Essentiële probleem is toenemende insufficiëntie van de secretoire respons van bèta cellen. De genetische predispositie is belangrijk, maar er is geen verband met immuniteit.
 

Verhoogde FFA in spier en lever remt de insuline-gemedieerde signalering. Niet-veresterde vetzuren (NEFA) in de lever en spier gaan omhoog, capaciteit oxidatieve verwerking schiet tekort. Een afbraak product van NEFA is DAG (diacylglycerol). De fosforylering van de second messengers wordt daardoor geremd.

Bèta cel dysfunctie en insuline resistentie in type 2 diabetes. Vetweefsel produceert een aantal hormonen, waaronder resistentie waardoor de insuline receptoren minder gevoelig zijn.

Lange termijn complicatie van diabetes onderverdeeld in twee groepen: macrovasculaire (grote vaten) ziekten en microvasculaire ziekten (kleine vaten).

1. Macrovasculaire ziekten: versnelde atherosclerose, leidend tot ongeveer een verdubbeling van ernstige hart en vaat ziekten, zoals acuut hartinfarct en gangreen.
2. Microvasculaire schade: retinopathie (vaatnieuwvorming; bloedingen vanuit nieuwgevormde afwijkende bloedvaatjes), nefropathie en neuropathie.

Advanced Glycation End Products (AGEs) – ontstaan door vorming van niet enzymatisch gekatalyseerde covalente verbindingen van glucose metabolieten met de aminogroepen van eiwitten, leidend tot eiwit-cross-linking. De gevolgen hiervan zijn cross-linking van diverse matrixeiwitten, onder meer collagenen, geeft functie verandering en vertraagde afbraak, entrapment van andere eiwitten en LDL, binding AGEs aan plasma-eiwitten, deze binden dan aan de AGE receptoren leidend tot activatie van NF-kB. Andere gevolgen zijn activatie van ontstekingsprocessen, verhoogde endotheel-permeabiliteit, verhoogde stollingsneiging en verhoogde matrixproductie.

HbA1c wordt gevormd door niet-enzymatische glycatie van hemoglobine. Het is een maat voor gemiddelde bloed glucose-levels over de 8-12 weken voorafgaand aan de meting. Onbetrouwbare waarden in geval van anemie, hemolyse, vitamine B12 of foliumzuur deficiëntie en hemoglobinopathieën.

Week 3: College 3: farmacologie van diabetes mellitus (11 februari 2014)

Diabetes type 1 is een absoluut tekort aan insuline door bèta cel destructie, diabetes type 2 is een relatief tekort aan insuline, progressief defect in insuline secretie, insuline ongevoeligheid en toename glucose productie lever.

Therapeutisch hoofddoel: streven naar normale glucose waarden, om complicaties op de lange termijn te voorkomen/vertraging. Je moet een keuze maken tussen 2 therapieën:
- Niet medicamenteuze therapie (dieet, beweging)
- Medicamenteuze therapie

Er zijn 4 aangrijpingspunten voor medicijnen:
1. Receptoren
2. Ion kanalen
3. Enzymen
4. Transporters

Voor diabetes kunnen medicijnen aangrijpen op:
- Receptoren (incretins, insuline en “glitazonen)
- Ionkanalen (sulfonylureum derivaten, “meglinides”)
- Enzymen (metformine, “gliptines”, acarbose).

Transporters staat er niet bij omdat die niet beschreven staan in het boek.

Werking insuline: (activatie type 3 kinase-linked receptors)
- Bloedsuiker verlagend
- Anabool hormoon (opslag aminozuren in skeletspier)
- Lipogeen (opslag triglyceriden in vetweefsel)
- Opslag glucose in lever (als glycogeen)

Hoofdprikkel insuline afgifte is het glucose plasma spiegel. Als de glucose extracellulair hoger wordt, gaat de glucose concentratie bèta cel, cel ATP omhoog, kalium kanalen sluiten, depolarisatie vindt plaats, calcium concentratie verhoogd leidt tot exocytose insuline.

Insuline secretie wordt gestimuleerd door: spijsvertering (koolhydraat, vet, eiwit), nervus vagus (acetylcholine, muscarine receptor), hormonen (secretine, GLP-1, GIP). Insuline secretie wordt geremd door adrenaline, noradrenaline (alpha 2-receptor), vasten en lichamelijke belasting.
 

Aangrijpingspunten van farmaca en hun werking:

- Incretines: agonisten GLP-1 receptor, G-eiwit gekoppelde receptor, onder meer secretie insuline.
- Sulfonylureum derivaten binden aan ATP gevoelige kalium kanalen zodat ze niet kunnen openen. Blokkers Kat pionkanalen zorgt voor depolarisatie bèta cellen, secretie insuline (risico hypoglycaemie, meglinides hebben hetzelfde aangrijpingspunt).

- Gliptines (oraal): remmers dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzym dat zorgt afbraak van endogene incretines, dus remming zorgt voor remming van de afbraak endogene incretines, potentiering effect incretines op secretie insuline.

- Thiazolidinedionen: agonisten PPAR- gamma receptor, type 4, nucleaire receptor. Sensitisatie voor endogeen of exogeen insuline door opregulatie van genen betrokken bij insuline signalinering, aanwezigheid van insuline is nodig voor een effect.
- Alpha-glucosidase remmers: blokkers koolhydraat absorptie uit de darm: vertraagt/verlaagt post-prandiale verhoging van bloedglucose niveaus (weinig effectief, bijwerkingen zoals flatulentie en diarree)
- Biguaniden (metformine); complex, gedeeltelijk insulineafhankelijk effect, onder meer via activatie van AMP-geactiveerd proteïne kinase in de lever. Remming expressie genen voor gluconeogenese, vermindering van glucose productie in de lever en verhoogde glucose opname en gebruik in dwarsgestreepte spier, verlaagde darmabsorptie koolhydraat. Er zal geen hypoglycaemie plaatsvinden!

Van sulfonylureum derivaten is aangetoond dat ze het optreden van microvasculaire complicaties verminderen. Gliclazide is geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire mortaliteit.

Richtlijnen zijn handig als samenvatting, maar ze zijn niet heilig! Kennis over de achtergronden blijft belangrijk.

Week 3:College 4: Patiënt college – endocrinologie (12 februari 2014)

Mevrouw is 34 jaar oud, gezond geboren en nooit echt klachten gehad. De eerste klachten waren in 2011, ze kreeg toen een abces op haar rug. Daar is ze aan geopereerd en het herstel heeft 3 maanden geduurd. In 2006 is mevrouw al begonnen met aankomen. Later probeerde mevrouw af te vallen maar het lukte niet. Mevrouw heeft in 2012 diabetes gediagnosticeerd gekregen nadat ze bij de huisarts was geweest voor een tweede abces op haar rug. Normaal gesproken zou je afvallen bij diabetes, maar bij mevrouw was dat niet het geval. Mevrouw kwam alleen maar aan rond de buik, niet rond de armen of benen.

Mevrouw kreeg metformine voor de diabetes, het werkte wel, maar de glucose waarden bleven wel erg hoog. Mevrouw had ook last van een dunne huid, wondjes genazen heel slecht en ze had snel blauwe plekken. Mevrouw kon uit hurkzit niet meer opstaan, omdat haar bovenbenen steeds zwakker werden. Mevrouw had ook striae en die bleven steeds opnieuw komen. Ze had geen gezichtsverlies.

In december 2012 was ze naar de eerste hulp geweest, ze had een bloeddruk van 200/140, ze was heel benauwd en kon niet meer goed ademen en ze had hartkloppingen. Mevrouw heeft toen op de intensive care in Alkmaar gelegen. Cortisol wordt tussen 11 en 12 uur ’s nachts geprikt.

Mevrouw krijgt de diagnose de ziekte van Cushing.

Voor Cushing worden er 3 testen gedaan: cortisol meten, een dexamethason suppressie test (hoge dosis corticosteroïden geven, kijken of er sprake is van negatieve feedback) en 24-uurs urine testen.

Alle testen waren bij mevrouw positief. Als je een bijnierprobleem hebt, is het CRH en ACTH laag en cortisol hoog. Als de hypofyse een probleem heeft, is cortisol en ACTH hoog en CRH laag. Bij mevrouw werden de bloedvaten bij de hypofyse getest en daarna ook bij de vaten in de periferie. Dan kan je uitzoeken of er een probleem direct bij de hypofyse is, of dat er misschien een tumor ergens anders zit. Bij mevrouw bleek dat er een hypofysair probleem was. Dan wordt er een MRI gemaakt. Ze had een 7 millimeter groot adenoom, wat een microadenoom genoemd word. De uitslagen van mevrouw: ACTH 25 pmol/L, niet onderdrukt, cortisol in de urine was 801 nmol/L (normaal 270 nmol/L).

Er moet geopereerd worden. De operatie is heel goed gelukt. Als er vocht uit de neus komt, is dat hersenvocht. Dit kan zorgen voor meningitis. Mevrouw heeft dat gelukkig niet gehad.

Mevrouw is op dit moment nog erg vermoeid, heeft veel slaap nodig en heeft last van haar spieren en gewrichten. Ook heeft ze minder eetlust en dorst. Ze is wel heel veel afgevallen sinds de operatie dus dat is een goed teken.

Endocriene organen zijn hypofyse, schildklier, de bijnier (cortex en medulla, medulla gaat niet via hypofyse maar via zenuwstelsel) en de bijschildklier.

Corticosteroïden hebben als functie inhibitie van DNA en eiwitsynthese. Effect minimaal bij normale voedingsstatus,  wel een catabool effect: lipolysis en gluconeogenesis.

Cortisol is een stress hormoon, verhoogt bloed glucose (diabetogene effect). Stimuleert eiwit en vet afbraak, gluconeogenese lever, inhibeert glucose opname behalve in de hersenen. Inhibeert non essentiële functies zoals reproductie en groei. Onderdrukt de immuun respons, het is een anti-inflammatoir.

Week 3: College 5: Biochemie homeostase glucosehuishouding (12 februari 2014)

Bèta cellen meten glucose door opname: GLUT 2 (hoog Kd facilitated transporter).  GLUT 2 is niet insuline gevoelig! Glucose komt binnen in de cel, processen van glycolyse, TCA cyclus, oxydatieve fosforylering beginnen, ATP gaat omhoog, inhibeert het kalium kanaal, stimuleert het calcium kanaal waardoor er een calcium influx komt, waardoor insuline wordt uitgescheiden (insuline exocytose). Insuline onderdrukt glucagon productie.

Glucose verbruik in de mens is hoog. Het verbruik is ongeveer 160-200 gram per dag. De hersenen hebben 120-150 gram nodig per dag. De voorraad in de vorm van glycogeen is 190 gram: na één dag is het glucose dus op.

Op het moment dat het glucose uit het voedsel op is, gaat het lichaam eerst over op glycogenolyse (glycogeen afbraak) voor de glucose, daarna gaat het lichaam over op gluconeogenese (na 2 dagen).

Glucagon bindt aan zijn receptor, activeert second messenger cAMP, en dan wordt protein kinase A geactiveerd. (Lees boek door, belangrijk voor de CAT!)

Infusie van glucose in de bloedstroom leidt tot inactivatie van het glycogeen fosforylase.

Als glycogeen voorraad vol is wordt de lipogenese gestart en wordt het overige glucose dus omgezet in vet. Als de glycogeen voorraad leeg raakt, gaat het lichaam over op gluconeogenese, dit is de omgekeerde glycolyse.

Het beslispunt voor gluconeogenese versus lipogenese: pyruvaat. Vanuit pyruvaat kan acetyl-CoA gemaakt worden of oxaloacetaat. Dit hangt af van de hoeveelheid glucose in het bloed. Pyruvaat dehydrogenase (PDH) zorgt voor de omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA. Pyruvaat carboxylase (PCA) zorgt voor de omzetting van pyruvaat naar oxaloacetaat. Insuline activeert PDH: glucose naar acetyl-CoA. Glucagon inactiveert PDH: glucose naar gluconeogenese.

Substraten voor gluconeogenese zijn lactaat, glycerol en aminozuren.

ALAT: alanine aminotransferase is een lever enzym. Het enige orgaan dat ALAT heeft is de lever, dus als het ALAT in je bloed verhoogd is, duidt dit op leverfalen omdat de levercellen kapot zijn.

Na een maaltijd met veel koolhydraten, gaat glucose omhoog, insuline piek, glucagon wordt onderdrukt. Wanneer je veel eiwitten (aminozuren) eet: inductie glucagon leidt tot gluconeogenese uit aminozuren! Geen insuline, wel glucagon: er is glucose nodig voor je hersenen.  Hoger glucagon zorgt ervoor dat de vetzuren gemobiliseerd worden en vet wordt afgebroken. Organen gaan vetzuren gebruiken als energie bron: hierdoor kan men afvallen. Voorkom spierafbraak door aminozuursupplementen! Te weinig aminozuren zorgen namelijk voor spierafbraak.

Glucagon productie wordt gestimuleerd door aminozuren en wordt neuronaal gestimuleerd. Insuline onderdrukt normaliter de glucagon productie: diabeten hebben geen insuline, dus glucagon productie is heel hoog en daarom werden vroeger diabeten heel mager.

Ketonlichamen kunnen Acetyl-CoA transporteren als vervanger van glucose (hersenen!). Deze ketonlichamen worden pas geproduceerd als glucose heel erg afneemt, dus meestal pas na 3 of 4 dagen.

Bij onbehandelde diabetes kan het volgende voorkomen; glucagon stimuleert vetafbraak (HSL) en ketonlichaam productie: minder glucose zorgt voor vrije vetzuren die worden uitgescheiden, ketonlichamen worden gevormd, de pH van het bloed daalt en dit kan eindigen en een coma en tot de dood.

Spier en vetcellen nemen alleen glucose op na de maaltijd door de insuline gevoelige GLUT 4 transporter. Metformine activeert het AMP kinase waardoor de glucose verbruikt wordt. Het doet AMP als het ware na.

Glucagon uitscheiding zorgt voor: verhoogde glycogeneloyse, verhoogde gluconeogenese, verhoogde lipolyse en verminderde lever glycolyse.
Insuline uitscheiding zorgt voor: verhoogde glycogeen synthese, verhoogde vetzuur synthese, verhoogde triglyceride synthese en verhoogde lever glycolyse.

Week 3: College 6: Klinisch Redeneren – cholanchitis  (14 februari 2014)

Meneer van 64 jaar. Meneer werkte bij het Rijksmuseum als beveiliging medewerker. Hij is nu met prepensioen.

Gister kwam hij bij de dokter met pijn op de borst, zelf dacht hij dat er iets mis was met zijn hart. De pijn zat op zijn buik, in zijn rug en in de borststreek. Hierdoor kon hij ook niet goed slapen. Huisarts heeft hem met spoed op laten nemen. Dag en nacht maken geen verschil, de pijn was continue aanwezig. Ook deed ademhalen pijn. De pijn begon in mindere maten, maar daarna werd het steeds erger , toen was het weggezakt maar kwam het weer terug. Op de 3^e dag ging hij uiteindelijk naar het ziekenhuis.

Hij heeft de ziekte van Dupuytren (een verharding van de pezen in zijn pink) en hij heeft Diabetes Mellitus. Met de Diabetes is hij pas bekend sinds hij 45 was. Hij heeft bronchitis gehad maar dat was niet actueel. De buik voelde heel erg hard, alsof het een steen was.

De pijn komt spontaan op en gaat ook niet weg: hij kan het op geen enkele manier verlichten. In de ambulance verdachten ze hem op AAAA: acuut aneurysma aortae abdominalis. In het ziekenhuis wisten ze vrij snel dat er geen bloeding was.

Differentiaal diagnosen: myocardinfarct, ulcus (maag en duodenum), pancreatitis, AAAA, cholecystitis, tumor, cholanchitis (ontsteking van de galwegen) of cholelithiasis (galstenen).

Er was een branderig gevoel bij het plassen, maar hij had verder geen pijn. Waarschijnlijk heeft hij koorts gehad, omdat hij heel erg aan het rillen en beven was. Meneer rookt niet en drinkt niet. Alcohol gebruik zou kunnen wijzen op hepatitis en pancreatitis, maar dat is bij meneer niet het geval.

Hij was 2 tot 3 kilo afgevallen in 3 weken. Zijn eetlust was slecht omdat hij pijn had bij het eten. Slikken deed dan geen pijn. Hij heeft het op sommige momenten wel heel erg warm gehad. Eerst werd hij geel in zijn gezicht en geel in zijn ogen, daarna dachten ze dat hij het aan zijn lever had. Maar dat was niet zo. Wel had hij geelzucht. De urine is donker. Dit kan komen door bilirubine, dat kan komen door een galwegobstructie. Ook komen dan galzouten in de urine, dit zorgt voor schuim. Het schuim is ook geel. Dit betekent dat het serum ook geel is.

Conclusie: cholanchitis (ontsteking van de galwegen). Het is een cholanchitis omdat hij ook koorts had. Meneer krijgt nu antibiotica en om de steen te verwijderen moet hij een ERCP (endoscopische retrogade cholangio pancreaticografie). Via de papil van Vater (die groot is bij meneer) naar de galstenen, ze zetten een snee in de papil van Vater. Er komen dan steentjes en pus uit.

Nu gaat het weer heel erg goed met hem!

Week 3: College 7: Patiënt college met een hypothyreoïdie (14 februari)

Mevrouw van 34 jaar en haar vriend hadden een kinderwens. Nadat ze gestopt met anticonceptie, werd ze niet ongesteld. Toen zijn ze naar een voortplantingskliniek gegaan. Ze voelde zich verder goed, geen andere klachten. Ze voelde zich niet moe en merkte helemaal geen verschil in energie niveau. Ze had ook geen last van de kou en was een klein beetje aangekomen. Ook had ze geen verdikking van de nek. Ze gebruikt helemaal geen medicatie. Ook heeft ze geen andere aandoeningen gehad of specialisten bezocht.

Ze rookt niet, drinkt 6 tot 7 eenheden alcohol per week en gebruikt geen drugs. Ze is allergisch voor huisstofmijt.

Ze had eerst een subklinische hypothyreoïdie. Het TSH is verhoogd. Toen het TSH niveau heel hoog was geworden, kreeg ze een definitieve hypothyreoïdie. Ze kreeg toen schildklier hormoon toegediend. Toen ging het TSH weer omlaag. Voor vrouwen met een kinderwens ligt deze concentratie onder de 2. Mevrouw had een TSH level van 3.1, dus het moest nog iets omlaag.

Haar schildklierwaardes waren op orde en ze kon weer terug naar de voortplantingskliniek. Ze werd weer ongesteld en heeft een eisprong stimulerend middel geslikt. Toen is ze in de eerste sessie zwanger geworden. Ze heeft nu een hogere dosis gekregen in verband met de zwangerschap. Ze gaat bijna de tweede helft van haar zwangerschap in. Ze ervaart geen bijwerkingen.

Verder heeft ze niet veel stress ervaren door de zwangerschap, omdat de schildklier snel weer op orde was viel het voor haar allemaal mee. T4 neemt aan het begin van de zwangerschap toe, daarna neemt het weer iets af. In de eerste helft van de zwangerschap is het kind afhankelijk van de T4 van de moeder. Deze T4 levels zijn dus nodig voor een goede ontwikkeling van het kind.

TSH-R abnormaal is een teken van ziekte van Graves, TPO abnormaal wijst op ziekte van Hashimoto, TG abnormaal wijst op schildkliercarcinoom.