Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 37 – Basis principes palliatieve zorg

Het woord pallium betekent mantel. Palliatieve zorg betekent dat iemand het comfortabel gemaakt wordt. Er is meer aandacht gekomen voor de palliatieve zorg. De curatieve geneeskunde is ook zijn grenzen aan het bereiken en de palliatieve zorg biedt dan extra mogelijkheden. Vroeger was het zo dat men vaak niets meer kon doen voor mensen. Nu is er steeds meer mogelijk wat betreft het behandelen of verlichten van symptomen. Er is meer aandacht voor de kwaliteit van het leven, de autonomie van de patiënt en de medisch-ethische aspecten.

Volgens de WHO is de definitie van palliatieve zorg: het is een benadering die de kwaliteit van leven verbetert van patiënten en hun naasten die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en levensbeschouwelijke aard.

Palliatieve zorg begint wanneer er realisatie is dat een levensbedreigende ziekte niet meer genezen kan worden. Het heeft meerdere doelen, namelijk de patiënt zo lang mogelijk de regie laten houden over zijn/haar eigen leven, zorg op maat geven in de eigen omgeving, het beperken van ziekenhuis opnamen en polibezoeken en ondersteuning van de mantelzorg.

Er zijn een aantal basisprincipes: anticiperen (kennis en ervaring), continue professionele werkhouding, betrokkenheid (dit is heel belangrijk, want als mensen voelen dat iemand betrokken is, dan geeft dat veiligheid en vertrouwen), respect voor autonomie van de patiënt en besef dat palliatieve zorg teamwork is.

Er is een curatieve fase en daarna kan blijken dat er geen genezing meer nodig is. Dan breekt de palliatieve fase aan. Er is nu een nieuw concept. Eerst is er ziektegerichte palliatie, waarin de patiënt nog heel veel kan. In deze fase is er behandeling die zich richt op verlengen van het leven of het voorkomen van de (ernst van) symptomen. Hierna is de symptoomgerichte palliatie, wat steeds meer wordt gebruikt als de symptomen erger worden. In deze fase is er behandeling van symptomen om de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden. Daarna is er palliatie in de stervensfase, waarin men bezig is met de kwaliteit van sterven. Na deze fase is er nazorg voor de mantelzorg en de naasten.

Palliatieve zorg speelt niet alleen bij kanker een rol, maar ook bij bijvoorbeeld ernstig hartfalen, ernstige COPD en ernstige neurologische aandoeningen. Het beloop van maligniteiten gaat via een dalende lijn, die niet meer gaat stijgen. Bij COPD is er steeds een achteruitgang, waarna men weer kan herstellen. Pas als men zich niet meer herstelt, dan zal de persoon overlijden.

Palliatieve zorg heeft niet de intentie om het leven te verlengen of te verkorten. Het voorziet in de verlichting van pijn en andere belastende symptomen. De psychologische, fysieke en spirituele aspecten worden hierin geïntegreerd. Palliatieve zorg biedt een ondersteunend systeem aan patiënten om tot het einde zo actief mogelijk te leven en het biedt een ondersteunend systeem aan de naasten.

Alles is communicatie en er is geen ‘niet’ communicatie. Communicatie kan verbaal of non-verbaal gaan. Bij non-verbale communicatie gaat het bijvoorbeeld om houding en oogcontact. Bij verbale communicatie gaat het om open en gesloten vragen. Bij een open vraag wordt de mogelijkheid gegeven om veel te vertellen en bij een gesloten vraag wordt er gericht gevraagd en er kan alleen ‘ja’ en ‘nee’ geantwoord worden. Voor een dokter is het heel belangrijk om duidelijk te zijn en om empathie te komen. De arts-patiënt communicatie kan algemeen zijn en dit is de anamnese. Bij de anamnese gaat het over voorlichting, behandeling en ziekte-inzicht. Heel specifieke zaken zijn soms moeilijker om over te praten of zorgen voor lastige situaties, zoals een slecht nieuws gesprek, een niet reanimeren beleid, seksualiteit, euthanasie en palliatieve sedatie, wensen rondom sterven en obductie.

Door goede voorlichting en communicatie wordt voorkomen dat een patiënt te laat komt met problemen en klachten. Door een proactieve opstelling wordt dit bereikt en hier gaat het om voorlichting en regelmatig contact.

Mensen praten niet graag over hun eigen overlijden. Sommige patiënten duwen het onderwerp weg of blijven genezing zoeken. Veel artsen hebben in deze fase de neiging om te blijven doorbehandelen en dit willen patiënten vaak ook, want zij denken dan dat er nog hoop is.

Het slechte nieuws komt voor patiënten vaak als een volledige verrassing, zelfs als ze slecht nieuws verwachten. Het merendeel van de patiënten vraagt om een prognose, die de specialist niet wil of kan geven. De gemiddelde overleving voor uitbehandelde oncologische patiënten is slechts zeven maanden. Als een patiënt te horen krijgt dat er geen behandelmogelijkheden meer zijn, dan is dit voor de patiënt en de familie vaak nog moeilijker te verwerken dan de diagnose zelf. In deze fase kunnen artsen juist veel voor de patiënt en de naasten betekenen en doen. Een open en goed contact met de patiënt bevordert zorgvuldige en verantwoorde beslissingen voor de resterende kwaliteit van leven en sterven.

Bij communicatie zijn er een aantal wetmatigheden, zoals dat er bij slecht nieuws een beperkte opname van informatie mogelijk is. Nuances dringen dan niet door. Wat er moet gebeuren is dat de arts de informatie moet herhalen of er moet nog een afspraak gemaakt worden met dezelfde arts of de huisarts. Emoties, zoals huilen, duren meestal maximaal 30 seconden. Hierna moet gecheckt worden of de persoon er weer ‘is’, waarna de boodschap vervolgd kan worden.

Het slecht nieuws gesprek bestaat uit een aantal stappen:

1. Breng het slechte nieuws snel, duidelijk en begrijpelijk;

2. Maak gedachten en gevoelens bespreekbaar;

3. Vat samen, maak vervolgafspraken en rond af;

4. Het vervolggesprek.

Een slecht nieuws gesprek moet goed voorbereid worden en er moet gecheckt worden wat de patiënt al weet. De arts moet er voor zorgen dat hij/zij niet gestoord kan worden door collega’s, zodat er volledige aandacht en tijd is voor de patiënt. Er moet niet direct met de deur in huis gevallen worden, maar er moet ook niet omheen gedraaid worden. Het moet dus snel en duidelijk verteld worden. De ‘hang yourself’ methode moet niet gebruikt worden. Deze methode houdt in dat de arts aan de patiënt zou vragen wat de patiënt zelf denkt. Bij een slecht nieuws gesprek zijn de timing, setting, manier waarop, welke en hoeveel informatie en de mate van opvang heel belangrijk.

Er is een onderzoek gedaan en in één van de onderzoeksgroepen liep er een palliatieve verpleegkundige mee. Het bleek dat de patiënten uit deze onderzoeksgroep langer leefden dan de groep zonder palliatieve verpleegkundige.

HC 38 – Palliatieve zorg: Ziektegerichte palliatie

In de ziektegerichte palliatie fase zijn er verschillende behandelingen mogelijk, namelijk door chirurgie, radiotherapie of systemische behandeling. Een systemische behandeling gaat door het hele lichaam. Bij kanker kan deze fase tientallen jaren duren. Soms is er overlap in de behandeling, maar soms niet.

Er kan bijvoorbeeld chirurgie gedaan worden bij fracturen door pijnlijke uitzaaiingen of bij darmproblemen door metastases. Een fractuur kan alleen behandeld worden als de patiënt hier fit genoeg voor is en als de fractuur op een gunstige plek zit. Systemische therapie gaat bijvoorbeeld door chemotherapie, hormoontherapie, immuuntherapie of bisfosfonaten. Chemotherapie kan de ziekte proberen te remmen, maar het kan niet heel effectief zijn, doordat het door het hele lichaam verspreidt. Bisfosfonaten remmen de botafbraak in de botten. Er kan ook radiotherapie gedaan worden.

Bij ziektegerichte behandeling draait het om de klachten van de patiënt en wat de comorbiditeit is. Verder gaat het om de wensen en verwachtingen van de patiënt. Er wordt gelet op de bijwerkingen van een behandeling en de effectiviteit. Deze balans is heel lastig om in te schatten. Ten slotte kijkt men naar de tijdsinvestering en de prognose. Als iemand nog maar een paar weken te leven heeft, dan is het niet bevorderlijk om deze patiënt nog heel vaak naar het ziekenhuis te laten komen.

Radiotherapie heeft een aantal indicaties, zoals botmetastases, hersenmetastases, ernstige dyspneu en bloed ophoesten, Vena Cava Superior syndroom, vaginaal of rectaal bloedverlies, hematurie, ulcererende of bloedende tumoren en slikklachten. Radiotherapie kan leiden tot haaruitval en het kan meestal vaker dan één keer gedaan worden. Radiotherapie gaat via pakketjes energie die lokaal beschadigingen geven. Er wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling. Uitwendig wordt er gebruik gemaakt van een lineaire versneller en inwendig van brachytherapie. Door middel van brachytherapie wordt de rest van het lichaam minder belast. Het doel is het vernietigen van kankercellen en het sparen van normale cellen. Als er voldoende DNA beschadigingen zijn in kankercellen, dan kan de cel dit niet meer herstellen waardoor de cel dood gaat. Tijdens de periode tussen de bestralingsfracties kunnen de kankercellen slecht herstellen en de normale cellen kunnen wel goed herstellen. De normale cellen zullen niet tot 100% herstellen, maar er zullen niet veel normale cellen dood gaan.

Bij radiotherapie wordt er curatieve en palliatieve radiotherapie onderscheiden. Bij curatieve bestraling wordt er een hogere dosis gebruikt, waardoor er ook meer bijwerkingen zijn. Bij palliatie is dit anders, want daar is het doel het verminderen van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Men wil de patiënt dan zo min mogelijk in het ziekenhuis laten komen en er wordt een lagere dosis gebruikt. Vermoeidheid is de enige algemene bijwerking van radiotherapie, want verder zijn er bijwerkingen in het bestralingsgebied (lokaal). Mensen met bijvoorbeeld bot metastases, kunnen door bestraling meer pijn krijgen. Bij een bestraling van de buik zijn bijwerkingen bijvoorbeeld buikkrampen en diarree. In principe zijn alle bijwerkingen tijdelijk en niet al te heftig. Het zijn voornamelijk snel delende weefsels die last hebben van bestraling en voorbeelden zijn huid en slijmvlies. De bijwerkingen zijn meestal voorspelbaar. Botmetastases zijn de grootste indicatie voor radiotherapie. Het belangrijkste is dat een eenmalige bestraling met 8 Gy een goed resultaat geeft bij 70% van de patiënten, maar het effect is er pas na ongeveer drie weken. Er wordt een eenmalige of kortdurende bestraling gedaan en indien nodig is er een her behandeling mogelijk. Het is weinig belastend voor de patiënt. Er zijn geringe bijwerkingen en pijnmedicatie (analgetica) kan afgebouwd worden.

Er zijn drie mogelijke stadia in de palliatieve fase:

1. Het moment dat het duidelijk wordt dat genezing niet meer mogelijk is: slecht nieuws. Hier is er vaak chaos en soms opluchting. Deze fase duurt dagen tot weken en het doel van de behandeling is het bereiken van evenwicht.

2. Meer stabiele fase, waarin de symptomen in evenwicht zijn en op de achtergrond zijn er aanpassings- en verwerkingsprocessen. Dit kan dagen tot jaren duren en het gaat om de kwaliteit van leven.

3. De ziekte schrijdt voort en het kan niet meer worden onderdrukt. Klachten komen terug of er komen nieuwe klachten. In deze fase worden patiënten steeds zieker en zwakker. De wereld wordt kleiner en de patiënt gaat steeds minder eten en drinken. Vaak is er, bij ouderen, een zekere mate van berusting. Verder leven mensen bij de dag en er is geen angst voor de dood, maar er zijn wel zorgen voor het stukje er voor. De ongemakken en klachten zijn voldoende onder controle. Er is geen eetlust en er is obstipatie. Het is heel wisselend hoe het bij mensen is, want mensen kunnen ook moeite hebben met het aanvaarden en loslaten van hun situatie. Hier gaat het om patiënten en familie. Verder zijn er een aantal symptomen waar mensen veel last van kunnen hebben, zoals vermoeidheid, pijn en verwardheid. Hoe zieker en ouder iemand is, hoe groter de kans op een delier is. Dit ziet men vaak in de laatste levensfase. Het doel in deze fase is de kwaliteit van sterven.

Euthanasie is een goede, milde en zachte dood. Dit is jarenlang strafbaar geweest en er zijn diepgaande discussies over gevoerd door medici. Vanaf 2002 is er de Wet toetsing levensbeëindiging op verzoek en hulp bij zelfdoding (euthanasie wet). Bij euthanasie en hulp bij zelfdoding kan een arts het leven beëindigen, respectievelijk hulp geven bij het beëindigen van het leven van een patiënt op diens uitdrukkelijk verzoek. Er zijn zorgvuldigheidseisen aan verbonden. De arts moet de overtuiging hebben dat er sprake is van (1) een vrijwillig (dus niet door de familie) en weloverwogen verzoek van de patiënt en dat er (2) uitzichtloos en ondraaglijk lijden is van de patiënt. De patiënt moet voorgelicht worden over de situatie waarin deze zich bevindt en over diens vooruitzichten. De arts moet met de patiënt tot de overtuiging zijn gekomen dat er in deze situatie geen redelijke andere oplossing is. Er moet ten minste één andere, onafhankelijke arts (SCEN arts) geraadpleegd zijn, die de patiënt heeft gezien en schriftelijk zijn oordeel heeft gegeven over de hiervoor genoemde zorgvuldigheidseisen. De levensbeëindiging of hulp bij zelfdoding moet medisch zorgvuldig uitgevoerd worden door de arts en de arts meldt het aan de gemeentelijke lijkschouwer.

SCEN artsen = steun en consultatie bij euthanasie in Nederland. Ze zijn speciaal opgeleid voor het geven van steun door informatie, consultatie op verzoek van de arts die de euthanasie eventueel uitvoert, bezoek van de patiënt met toetsend karkater, en deskundig op het gebied van de palliatieve zorg, maar ze verlenen geen specifiek palliatief consult. De SCEN arts zal nooit de euthanasie overnemen.

Er is geen recht op euthanasie, want de beslissing om aan een euthanasie verzoek te voldoen is aan de behandeld arts. Elke arts heeft twee verplichtingen tegenover zijn patiënt, namelijk (1) het lijden verlichten of wegnemen en (2) het behouden van leven. Iedere arts mag euthanasie weigeren. De patiënt heeft het recht om erom te vragen. De plicht van de arts is om zorgvuldig op de vraag in te gaan en de patiënt kan ook doorverwezen worden, als de arts principieel tegen is. Als de arts niet tegen is, maar de patiënt niet voldoet aan de criteria, dan moet het besproken worden. Er is een vertrouwensband en een arts-patiënt relatie nodig.

HC 39 – Palliatieve pijnbestrijding

Pijn is een onaangename sensorische of emotionele ervaring samenhangend met actuele of potentiële weefselbeschadiging of beschreven in termen van een dergelijke beschadiging. Een kortere definitie is dat pijn dat is wat de persoon die pijn ervaart zegt dat het is, en het is aanwezig telkens wanneer hij of zij zegt dat het aanwezig is. Nociceptieve pijnmechanismen gaan via pijnsensoren in bijvoorbeeld huid of spieren. De impuls gaat naar de achterhoorn van het ruggenmerg en dan gaat het via de opstijgende banen vooral naar de sensibele schors. De belangrijkste baan is de tractus spinothalamicus. Dit is echter een heel simpele voorstelling van pijn en in het echt is het niet zo simpel, want er zijn veel meer banen en aftakkingen. Er zijn bijvoorbeeld aftakkingen naar de hersenstam en naar het centrale deel van de cortex. Het is een kern/centra die bepaalt wat men als pijn ervaart. De inkleuring van de pijn gebeurt in andere gebieden, zoals de frontale cortex. In de hersenstam zitten allerlei inhibitoire controle kernen, die ervoor zorgen dat er banen naar beneden gaan. Deze banen kunnen geremd of gefaciliteerd worden, waardoor pijn geremd of gestimuleerd wordt.

Het model van Loeser is dat er nociceptie is waarin de pijnreceptoren geprikkeld worden. Hierna is er pijngewaarwording, wat leidt tot de pijnbeleving: het inkleuren van de pijn. Uiteindelijk leidt dit tot pijngedrag. Dit model is om aan te geven waarom patiënten heel verschillend kunnen reageren op pijn.

Er zijn twee types pijn en de verschillende types worden anders behandeld. Er is nociceptieve pijn en neuropathische pijn. Nociceptieve pijn is pijn, zoals pijn bedoeld is: als waarschuwingssignaal. Als mensen geen nociceptieve pijn voelen, dan zal de levensverwachting rond de 20 jaar liggen. Een voorbeeld is ontstekingspijn of beschadiging van lichaamsweefsel. Men kan kijken naar het karakter van de pijn, want bij nociceptieve pijn is er scherpe, stekende en kloppende pijn als het gaat om spieren of botten. Als het gaat om organen, dan is er drukkende, krampende of doffe pijn. Dit is niet scherp gelokaliseerd. Het mechanisme gaat via de activatie van nociceptoren door bradykininen, prostaglandinen etc. Medicatie voor nociceptieve pijn is onder andere paracetamol, NSAID’s of opiaten.

De andere vorm van pijn is dus neuropathische pijn, die ontstaat door een laesie van de zenuwen, het ruggenmerg of de hersenen. Een voorbeeld is het carpale tunnel syndroom of een partiële dwarslaesie. De pijn wordt omgschreven als tintelend, brandend, schietend of messcherp. Verder zijn er soms bijkomende verschijnselen, zoals allodynie (een niet pijnlijke prikkel die als pijnlijk wordt ervaren). Er zijn meerdere oorzaken mogelijk, zoals ingroei, beschadiging of druk op een zenuw. Verder kan het komen door operatie, radiotherapie of chemotherapie. Pijnbestrijding via TCA (tricyclische antidepressiva), anti-epileptica of opiaten.

In de palliatieve fase komt pijn voor. Bij patiënten die curatief zijn behandeld, krijgt 41% matige tot ernstige pijn binnen 6 maanden na de behandeling. Bij een gevorderd/gemetastaseerd/terminaal stadium krijgt 70% last van pijn.

Het is dus belangrijk om erachter te komen wat voor soort pijn iemand heeft. Dit kan gaan via de pijn anamnese en via de 7 dimensies van de hoofdklacht. Ook gebruikt men ALTIS: Aard, Lokalisatie, Tijdsbeloop, Intensiteit en Samenhang. Bij de kwantiteit (7 dimensies) kan er een VAS gedaan worden: een pijnmeting door middel van een schaal van 0 tot 10.

Waardoor krijgt men pijn bij kanker?

• Door kanker: door ingroei of druk van de kanker: lokale druk of ingroei, ingroei in plexus/myelum, botpijn, viscerale pijn, perifere neuropathische pijn.

• Bij kanker: niet direct samenhangend met de ziekte, zoals Herpes Zoster infectie, of helemaal niet samenhangend met ziekte of behandeling, zoals een hernia.

• Na kanker: door de behandeling van kanker (operaties 20-40%), door chemotherapie en door bestraling.

Vaak is er sprake gemengde pijn (40-50%). Dan is er een nociceptief en neuropathisch component. Wat zijn de mogelijkheden? Medicamenteuze therapie en invasieve therapie.

Er zijn meerdere factoren van belang bij pijnbeleving:

• Somatisch: bijkomende hoest of hik.

• Psychisch: angst, boosheid of depressie.

• Spiritueel: vragen over betekenis van het bestaan en over de dood.

• Cultureel.

• Kennis van pijn.

Farmacologische beïnvloeding van de pijn kan door middel van heel veel medicatie:

• Niet opioïde analgetica

• Opiaten

  • Sterke

  • Zwakke

• Adjuvante medicatie

  • Antidepressiva

  • Anti-epileptica

  • Etc.

De WHO-ladder is er om een handvat te bieden van hoe men moet beginnen met pijnbehandeling bij kanker. Eerst wordt begonnen met een non-opioïd. Als dit onvoldoende effect heeft, gaat men verder met een zwak opiaat en eventueel een non-opioïd. De derde stap is een sterk opiaat en eventueel een non-opioïd. Er moet gekeken worden of er adjuvante behandeling gedaan kan worden en of er andere behandelingsmodaliteiten zijn, zoals chemotherapie, radiotherapie of zenuwblokkade. Stap vier is invasief en bestaat uit een sterk opiaat en een non-opioïd. Stap twee wordt in de praktijk bijna altijd overgeslagen.

Non-opioïden

Paracetamol is een non-opioïde analgetica. Het kan oraal, rectaal of intraveneus toegediend worden. Het heeft weinig bijwerkingen, weinig contra-indicaties (alleen bij zeer slechte leverfunctie) en het kan gecombineerd worden met opioïde analgetica (30% reductie).

NSAID’s zijn ook non-opioïde analgetica. Ze veroorzaken een reversibele remming van cyclo-oxygenase en er zijn geen kruis(on)gevoeligheden. COX maken o.a. prostaglandinen en zorgen voor ontstekingsmediatoren. Deze laatste gaan ook op pijnreceptoren zitten. Er zijn twee vormen, namelijk klassieke (COX 1 en COX 2 remmer) en selectieve COX 2 remmers. De klassieke geeft veel bijwerkingen, vooral bij oudere patiënten.

Zwakke opiaten

Zwakke opiaten vertonen een plafond effect voor pijnbestrijding maar niet voor bijwerkingen. Voor de pijnbestrijding betekent dit dat een hogere dosis niet meer gaat leiden tot een hoger effect. Voorbeelden van zwakke opiaten zijn codeïne en tramadol. Codeïne is een pro-medicatie van morfine. Het moet dus eerst worden omgezet in morfine, maar 10% van de mensen mist het gen dat hiervoor zorgt.

Sterke opiaten

Sterke opiaten hebben geen plafond effect, dus een twee keer zo hoge dosis leidt tot een twee keer zo hoog effect. Er zijn verschillende sterke opiaten, zoals morfine en oxycodon. Morfine kan niet als pleister gegeven worden, maar fetanyl en buprenorfine wel. Bijna alle opiaten zijn even goed en ze worden op vaste basis geven. Oxycodon is twee keer zo sterk als morfine en hydromorfon is vier keer zo sterk als morfine. De langzaam werkende sterke opiaten worden twee keer per dag toegediend en dit vormt een basis pijnstilling. Basis pijnstilling gaat op vaste tijdstippen en het wordt oraal of transdermaal gedaan. Daarnaast is er doorbraak pijnstilling, waarbij de patiënt zelf de inname mag bepalen. Wel moet er een maximum per dag afgesproken worden, om overdosering te voorkomen. Doorbraakpijn kan spontaan optreden, maar het kan ook gebeuren als er iets wordt gedaan (wassen, lopen o.i.d.) en er is ‘end of dose’ pijn. De definitie van doorbraak pijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn, die ervaren wordt door een patiënt met een relatief stabiele en adequaat behandelde basispijn. Het komt bij 50-65% van de patiënten met kanker voor en het heeft grote invloed op de kwaliteit van leven. Het duurt gemiddeld 30 minuten en het ontstaat snel.

Opiaten kunnen allerlei bijwerkingen hebben:

• Sufheid, misselijkheid, braken en obstipatie komen vaak voor. De eerste drie trekken vaak bij na een aantal dagen. Obstipatie kan voorkomen worden door preventieve laxans.

• Droge mond, jeuk, blaasretentie, hallucinaties, ademhalingsdepressie en myoclonieën komen pas voor bij overdosering.

Opiaten hebben geen maximum dosering en de verhoging wordt bepaald door het optreden van bijwerkingen. Er kan ook opiaat rotatie gedaan worden, als er onvoldoende effect is, als er bijwerkingen zijn, als er wijzigingen zijn van de fysieke conditie of als een hoge dosering gewenst is. De dosering wordt dan omgezet naar een aantal mg oraal morfine.

Adjuvante medicatie

Bij neuropathische pijn zijn er anti-neuropathica zoals antidepressiva, anti-epileptica en NMDA-antagonisten.

Er zijn ook nog andere adjuvante medicatie:

• Corticosteroïden

• Spier-relaxantia

Bij osteolytische botmetastases kunnen er bifosfonaten gegeven worden. Men kijkt dus ook naar andere middelen dan puur pijn medicijnen voor de behandeling.

Invasieve technieken

Als men er niet uitkomt met pijn medicatie dan zijn er andere mogelijkheden, namelijk via VI/SC toediening. Ook kan er een sympathicolytische blokkade gedaan worden, neurodestructieve technieken (zenuwbaan onderbreken), neuraxiale technieken (katheters) of perifere zenuwblokkade.

Palliatieve sedatie

Palliatieve sedatie is een handeling die elke huisarts kan doen, want het is slechts om te zorgen dat patiënten zich niet meer bewust zijn van hun klachten. Dit is ook het verschil met euthanasie. Er moet sprake zijn van refractaire symptomen, wat betekent dat er echt niets meer aan te doen is. Het doel van palliatieve sedatie is het geven van ‘comfort’. Bij palliatieve sedatie wordt er zoveel medicijn toegediend als de patiënt nodig heeft om comfortabel te zijn. De levensverwachting is maximaal 1-2 weken. Bij palliatieve sedatie verlaagt men opzettelijk het bewustzijn van een terminale patiënt met als doel het verlichten van het lijden. De ziekte gaat ondertussen door en palliatieve sedatie is in principe reversibel: mensen kunnen weer wakker worden.

Indicaties voor het doen van palliatieve sedatie zijn onder andere delier/onrust, benauwdheid, pijn en misselijkheid/braken. Meestal zijn er meerdere indicaties. Ten slotte wordt het gedaan als er existentieel lijden is.

(Diepe) sedatie is ‘laten sterven’, wat valt onder normaal medisch handelen. Hierdoor kan het beschouwd worden als een recht van de patiënt, mits aan alle indicaties en voorwaarden is voldaan. Het verkort het leven niet.

HC 39 – Stamcel transplantatie

Er kunnen meerdere redenen zijn voor het doen van een stamcel transplantatie en het wordt gedaan bij verschillende types ziektes. De redenen kunnen de volgende zijn:

• Het vervangen van een niet-functioneel of disfunctioneel beenmerg;

• Als een reddingsprocedure na een hoge dosis chemotherapie of bestraling om de hematopoïese te verzekeren;

• Als een manier om het immuunsysteem te ‘resetten’. Het immuunsysteem moet zich soms weer helemaal opbouwen en door stamcel transplantatie kan een ziekte opgelost worden of de symptomen verlicht worden;

• Om allogene cellulaire immuuntherapie te doen bij maligne ziektes.

Autologe stamcel transplantatie

Er zijn twee vormen van stamcel transplantatie, namelijk autoloog en allogeen. Bij autologe stamcel transplantatie wordt er stamcel transplantaat verkregen vanuit de patiënt zelf. De cellen worden door middel van cryopreserveren (invriezen) bewaard in vloeibaar nitrogeen. De behandeling van de patiënt resulteert in ablatie van de stamcellen van het beenmerg en/of het immuunsysteem. Optioneel kan er modificatie zijn van het stamcel product. Na chemotherapie worden de stamcellen weer in het lichaam geïnfuseerd. Hierdoor is er herstel van de hematopoïese en van de lymfopoïese. Na de reïnfusie van de stamcellen gaat het aantal neutrofielen, monocyten en NK-cellen snel stijgen. Dit gaat binnen weken. Het aantal B-cellen en CD8 T-cellen gaat hierna opkomen en dit kost maanden tot de populatie hersteld is. De CD4 T-cellen kunnen er meer dan een jaar over doen om weer op de normale populatie te komen (repopulatie). De plasmacellen en de dendritische cellen zijn het langzaamst.

Hoe verkrijgt men een stamcel transplantaat? Deze stamcellen haalt men uit het beenmerg en dit wordt gedaan door middel van multipele aspiraties. De patiënt moet op zijn buik liggen en er wordt een algemene verdoving gebruikt. De stamcellen worden uit de crista posterior verkregen en er wordt ongeveer 1,5-2 liter uit gehaald. Er is gemobiliseerd perifeer bloed nodig. Dan is er recruitment van stamcellen vanuit het beenmerg naar het perifere bloed. Vervolgens gaat men meten of er stamcellen in het bloed aanwezig zijn, door middel van analyse van de celmarker CD34. Hierna probeert men cellen te verkrijgen via leukoferese, met een apparaat dat leukocyten isoleert en andere bloedcellen terugstuurt. Dat wat verkregen wordt, bevat een mix van leukocyten.

Hoe werkt de stamcel mobilisatie? Een stamcel zit vast aan de extracellulaire matrix en het blijft daar zitten door multipele ligand bindingen door middel van adhesie moleculen. Er worden vervolgens medicijnen of moleculen gebruikt die de interactie verstoren, wat ervoor zorgt dat er vrijlating van stamcellen is naar het perifere bloed. G-CSF wordt vervolgens gemeten, want dit resulteert in de productie van enzymen (proteases) in het beenmerg die de adhesie doorknippen. De stamcellen kunnen dan naar het perifere bloed. Na normalisatie komen de cellen terug in het stroma van het beenmerg. Na de infusie gaan ook de stamcellen terug naar het beenmerg.

Er kunnen allerlei ziektes worden behandeld met autologe stamcel transplantatie. Voorbeelden zijn lymfomen en multipele myelomen. Soms wordt het ook gebruikt bij AML. De eigenlijke behandeling is chemotherapie en de stamcel transplantatie is slechts een reddingsprocedure. Door de stamcel transplantatie kan men vatbaarder zijn voor infecties (neutropenie) en voor bloedingen (trombocytopenie).

AutoSCT kan complicaties hebben en deze complicaties kunnen ontstaan door de onderliggende ziekte, door de chemotherapie en door beschadiging of uitputting van het stamcel transplantaat.

Allogene stamcel transplantatie

Allogene stamcel transplantatie (alloSCT) gaat in feite via dezelfde procedure als autoSCT, maar in dit geval worden er stamcellen gebruikt van een gezonde donor. De behandeling van de patiënt kan er in resulteren dat er immuun ablatie is bij de patiënt om de donorcellen te kunnen accepteren. Verder wordt er soms ruimte gemaakt voor de donor stamcellen in het beenmerg. Ook bij alloSCT kan er optioneel een modificatie gedaan worden bij de stamcellen. Door middel van alloSCT wordt de donor hematopoïese in de patiënt opgericht en er ontstaat een nieuw immuunsysteem, of een behandeling van de ziekte met donor immuuncellen. Het is een heel complexe procedure, omdat er afwijzing kan ontstaan. De immuuncellen van de patiënt kunnen de stamcellen verwerpen of de immuuncellen in het transplantaat, komend van de donor, kunnen reageren met verschillende cellen van de patiënt. Bij dit laatste geval ontstaat er graft versus host disease (GVHD). Dit is één van de grootste problemen die men tegenkomt bij alloSCT.

Men moet voorkomen dat er afstoting is van het transplantaat en dit kan gedaan worden door onderdrukking van de immuuncellen van de patiënt, door middel van chemotherapie of bestraling. Ook kan men de T-cellen van de patiënt verwijderen door een behandeling met antilichamen tegen T-cellen, zoals anti T-cel globuline (ATG) en alemtuzumab. Deze middelen zijn hier heel effectief in. GVHD heeft een aantal doel organen, namelijk de milt, de tractus gastro-intestinalis, de lever, de longen en de huid. Bij een acute GVHD is er vaak sprake van huidziekte, leverziekte en ziekte aan de tractus gastro-intestinalis. De huid ziektes komen door een verhoogde omzetting van keratinocyten en soms zijn er blaren en kloven. GVHD kan gegradeerd worden aan de hand van een schema, waarin elk individueel orgaan zijn eigen gradering heeft. Ook kan GVHD in het totaal gestaged worden.

Men wil GVHD het liefst voorkomen en anders moet het behandeld worden. De preventie van GVHD gaat door het onderdrukken van de donor T-cellen, door middel van immuunsuppressieve medicatie na de transplantatie. De behandeling van GVHD kan door corticosteroïden en andere immuunsuppressieve medicijnen, zoals cyclosporine A. Als er GVHD is die resistent is tegen steroïden, dan kan men een andere behandeling kiezen die gericht is op het doden of onderdrukken van donor T-cellen. Er is geen echt beste keus wat betreft de handeling en men moet dus in feite een behandeling kiezen en afwachten wat er gaat gebeuren.

Acute GVHD kan overgaan in chronische GVHD. In de mond zijn er dan witte plekken te zien (mucositis) en er zijn mond zweren. Dit resulteert in verlies van de eetlust en er is sprake van pijn tijdens eten en drinken. Hierdoor is er een slechte invloed op de algemene conditie van de patiënt. Verder is de huid vaak aangedaan. Chronische GVHD kan zich ook ontwikkelen zonder dat er een acute vorm aan vooraf gaat. De chronische vorm kan ook gegradeerd worden, in gelimiteerd of omvangrijk. Als het gelimiteerd is, dan is er betrokkenheid van de huid en/of van de lever. Bij omvangrijke GVHD is er huid betrokkenheid, of er zijn andere organen aangedaan, zoals de lever, de ogen en de speekselklieren. Deze chronische vorm kan behandeld worden door middel van immuunsuppressie, door het verwijderen van alloreactieve T-cellen van de patiënt en door het verwijderen van de B-cellen van de patiënt. Alle immuunsuppressieve behandelingen zorgen voor een verhoogd risico op het krijgen van infecties.

Chemotherapie en/of bestraling worden gedaan voor het verkleinen van de tumor, maar als complicatie kan er myelum suppressie zijn. Afstoting wordt voorkomen door immuunsuppressie met chemotherapie, bestraling en/of anti T-cel therapie. Er wordt dan een transplantatie van stamcellen gedaan om herstel te bereiken van de (donor) hematopoïese in de patiënt. Na de stamcel transplantatie zal men immuunsuppressieve middelen geven, omdat T-cellen van de donor GVHD zullen veroorzaken. De immuunsuppressie veroorzaakt echter infecties. De allogene SCT heeft dus allerlei complicaties, maar toch voert men deze behandeling uit. Soms is er namelijk geen autologe mogelijkheid voor stamcel transplantatie, zoals bij genetische ziektes of het falen van de hematopoïese/lymfopoïese. Ook kan er een verworven stamcel storing syndroom zijn. Bij het tegelijk bestaan van donor en patiënten hematopoïese is er gemixt chimerisme. AlloSCT wordt ook gebruikt bij bijvoorbeeld leukemie, lymfomen en multipele myeloma. De immuuncellen van de donor kunnen een potent antitumor effect veroorzaken en dit is de echte behandeling van deze maligne ziektes.

Donor T-cellen van het transplantaat induceren GVHD en graft versus tumor (GVT) of graft versus leukemie (GVL). T-cel depletie van het transplantaat verlaagt de incidentie en de ernst van GVHD. GVHD wordt geassocieerd met een verlaagde incidentie van de terugkeer van maligne cellen in de patiënt. De donor T-cellen van het transplantaat kunnen niet alleen de gezonde cellen van de patiënt aanvallen, maar ook de maligne cellen. Dit is in feite een voordeel. T-cel depletie van het transplantaat wordt geassocieerd met een verhoogde frequentie van de terugkeer van de maligniteit na de stamcel transplantatie.

Er zijn T-cellen die kunnen reageren tegen normale epitheelcellen, tegen hematopoïetische systemen en tegen leukemische cellen van de ontvanger. Het gaat om het herkennen van een antigeen dat overal aanwezig is. Bij GVHD worden antigenen herkend die aanwezig zijn op de beenmerg cellen en/of de maligne cellen. Allogene stamcel transplantatie is de immuun gemedieerde controle van de hematologische maligniteit. T-cellen van de donor zorgen voor GVHD en GVL reactiviteit. De balans tussen GVL en GVHD is een belangrijke factor in de uitkomst van alloSCT.

De vraag is nu waarom T-cellen GVHD en GVL reactiviteit veroorzaken. Het immuunsysteem onderscheidt eigen antigenen van niet eigen antigenen en het vecht tegen de niet eigen antigenen (infectieus). T-cellen zijn er om niet eigen antigenen op cellen te herkennen in de context van een MHC of een HLA complex. Het complex van een dergelijk antigeen met MHC wordt herkend door de T-cel en de antigeen presenterende cel wordt vervolgens verwoest. Er is een groot aantal infectieuze middelen en dus zijn er veel verschillende T-cellen nodig. Bij alloreactiviteit zijn er donorcellen die zorgen voor tolerantie of GVHD. Dit hangt ervan af waar de cellen van verkregen zijn. De normale hematopoïese en lymfopoïese die ontstaan na transplantatie, zijn verkregen vanuit donor stamcellen. Donor T-cellen die nieuw ontwikkelen in de patiënt vanuit donor stamcellen zullen het weefsel van de patiënt als ‘eigen’ tolereren. De donor T-cellen die aanwezig zijn in het transplantaat zijn ‘opgeleid’ in de donor, waardoor ze het weefsel van de patiënt als vreemd kunnen zien. Deze situatie levert GVHD op.

Donor T-cellen kunnen ook zorgen voor een relaps of voor GVL. De donor T-cellen die vanuit donor stamcellen ontwikkelen in de patiënt, zullen de hematopoïetische cellen van de patiënt (ook de maligne cellen) als ‘eigen’ zien. Hierdoor is er een relaps van de ziekte. De andere situatie is de situatie waarin de donor T-cellen ‘opgeleid’ worden in de donor, want deze cellen zullen het hematopoïetische weefsel van de patiënt (ook de maligne cellen) zien als vreemd. Dit leidt tot GVL, waardoor de maligne cellen uitgeschakeld worden.

Na een alloSCT kan er donor lymfocyten infusie (DLI) gedaan worden, om GVL te induceren. Hierbij worden afweercellen van de donor gebruikt. De normale hematopoïese is van herkomst van de donor. De maligne cellen zijn van herkomst van de ontvanger. De donor T-cellen zullen niet reageren met de vanuit de donor verkregen hematopoïetische cellen, maar als deze T-cellen de hematopoïetische cellen van de patiënt (ook de maligne cellen) aanvallen, dan wordt er gezorgd voor een GVL effect.

MiHA: Minor Histocompatibility Antigens. Het humane genoom bevat veel enkele nucleotide polymorfismes (SNP’s die zorgen voor genetische diversiteit). De proteïnes van individuen bevatten veel kleine verschillen. De kleine fragmenten die verkregen worden uit deze eiwitten zijn aanwezig in HLA moleculen: MiHA. Als cellen van de patiënt MiHA’s op de huid of lever hebben, dan zijn deze anders dan die van de donor. Dit leidt tot GVHD. Als de MiHA’s alleen op hematopoïetisch weefsel aanwezig zijn, dan wordt er gezorgd voor GVL.

Als er een mismatch is tussen het HLA van de donor en de ontvanger, dan is er een hoge kans op het krijgen van GVHD. De HLA moleculen representeren een heel verschillend set van moleculen, dat verschilt tussen individuen. Als er random individuen geselecteerd worden, dan is de waarschijnlijkheid hel klein dat de individuen HLA identiek zijn. De T-cellen hebben een relatief hoge kans op het herkennen van mismatch HLA moleculen. De HLA mismatched T-cellen hebben een hoge kans op het veroorzaken van GVHD. Als de GVHD ernstiger wordt, dan is er minder kans op het krijgen van een relaps.

In de kliniek wil men GVL en GVHD van elkaar onderscheiden, maar dat is niet makkelijk om te doen. Men wil verder de juiste balans vinden tussen het hebben van geen GVHD en wel GVL. Daarvoor moet men zoeken naar T-cellen die voornamelijk zorgen voor GVL en niet voor GVHD.

Donor T-cellen zorgen niet altijd voor GVHD. Hiervoor zijn een aantal redenen. T-cel herkenning is bijvoorbeeld een gevaarlijk systeem. Ongepaste activatie kan leiden tot een permanente activatie van T-cellen en het kan leiden tot het herkennen van normaal eigen weefsel, als er een fout is gemaakt in de thymus. Daarom is er in eerste instantie een drempelwaarde voor het activeren van de T-cellen. Alleen na eerdere activatie, kunnen de T-geheugen cellen makkelijk geactiveerd worden en dan is er een snelle respons op antigeen stimulatie. Dit is handig voor het vechten tegen terugkerende infecties.

Na een stamcel transplantatie met gematched HLA, zijn de T-cellen die GVHD veroorzaken in het naïeve donor T-cel repertoire. Pathogeen (virus) specifieke T-cellen bevinden zich in het geheugen repertoire van de donor en deze kunnen gemakkelijk geactiveerd worden. Veel donoren zijn echter niet blootgesteld aan allo-antigenen. MiHA specifieke T-cellen bevinden zich in het naïeve donor T-cel repertoire, maar in een veel lagere frequentie dan HLA positieve T-cellen. Er zijn professionele antigeen presenterende cellen (mature DC’s) nodig voor een passende activatie van de T-cellen.

De huid, de lever, de darmen en de longen bevatten antigeen presenterende cellen. De dendritische cellen kunnen antigenen presenteren die worden opgepikt uit beschadigd weefsel.

Een allo-immuunreactie na transplantatie wordt vaak geassocieerd met GVL reactiviteit. Naïeve T-cellen hebben stimulatie nodig van een antigeen presenterende cel, voor een geschikte activatie. De dendritische cellen zijn hematopoïetische cellen en daarom zullen ze een immuunreactie uitlokken tegen de hematopoïetische cellen van de patiënt. Een immuunreactie tegen deze cellen is gelijk aan GVL reactiviteit.

Na een transplantatie met een T-cel bevattend stamcel transplantaat en DLI met de stamcellen, gebeurt het volgende:

1. Er is infusie van het stamcel transplantaat van de donor met T-cellen. De ontvanger krijgt dan lymfocyt infusie.

2. Er is dan activatie van de dendritische cellen van de ontvanger.

3. In de doel organen van GVHD activeren pathogenen de dendritische cellen.

4. De dendritische cellen van de ontvanger presenteren MiHA’s van het beschadigde weefsel.

5. Ontstoken niet hematopoïetische weefsels laten dan multipele MiHA’s zien.

6. Dit leidt tot de co-ontwikkeling van GVHD en GVL.

T-cel depletie van het transplantaat kan GVHD voorkomen. Er zijn meerdere methodes om in vitro cel depletie uit te voeren. Men kan bijvoorbeeld selecteren op CD34 positieve cellen, waardoor er purificatie is van de stamcellen van het transplantaat. Ook kan er verwijdering zijn van de T-cellen uit het transplantaat door middel van antilichamen (CD3 en CD19). Ten slotte kunnen de T-cellen in het transplantaat gedood worden door het toevoegen van antilichamen en serum. Dit kan bijvoorbeeld door middel van alemtuzumab.

Uitgestelde DLI na een transplantatie, waar de T-cellen uitgehaald zijn, vermindert het risico op GVHD. Er is dan vervanging van de dendritische cellen van de ontvanger door die van de donor. Er is dan GVL met gelimiteerde GVHD. Wel is er een hoog risico op vroege relapsen van leukemie. De relapsen kunnen vroeg opkomen: vroege DLI. Een vroege DLI kan ernstige GVHD veroorzaken: late DLI. In de toekomst wil men de T-cellen die GVHD of GVL veroorzaken gaan scheiden.

Incomplete immuunreactie na alloSCT kan behandeld worden door DLI. Bij gemixt chimerisme in de afwezigheid van GVHD kan er preventieve DLI gedaan worden. Bij een minimaal residuale ziekte na alloSCT wordt er DLI gedaan. Een diepgaande relaps na alloSCT wordt behandeld door chemotherapie plus DLI. Bij een insufficiënte reactie kan er activatie zijn door een additioneel immuun modulatoire medicatie, zoals interferon.

De balans tussen GVHD en GVL na alloSCT wordt dus behandeld door heel veel factoren, zoals:

• Genetische ongelijkheid tussen donor en ontvanger;

• Donor/patiënt chimerisme na transplantatie;

• T-cel repertoire van de donor;

• De ontwikkeling van alloreactieve T-cellen reacties van het naïeve of geheugen repertoire;

• Weefsel distributie van doel antigenen;

• Inflammatoire omstandigheden;

• Immunogeniciteit van maligne cellen.

Er zijn meerdere strategieën om GVL van GVHD te onderscheiden. Dit kan namelijk door de timing van T-cel infusie, door manipulatie van de inflammatoire omgeving van de patiënt en door selectie van T-cellen die voornamelijk hematopoïetische cellen van de patiënt herkennen.

HC 40 – Kanker en immuniteit ontwikkelingen in behandelingsstrategieën

De immuuntherapie is in de ‘70’er jaren ontwikkeld, na operatie, radiotherapie en chemotherapie. Ongeveer 15 jaar geleden is de gerichte therapie opgekomen. Immuuntherapie heeft een aantal voordelen, namelijk dat de kankercellen immunogeen zijn (omdat ze allerlei peptides en tumor geassocieerde proteïnes bevatten, induceren ze zelf een immuunreactie), het is een specifieke actie waarin slechts één cel wordt gedood, immuuncellen kunnen goed migreren naar weefsel vanuit de bloedvaten en er zijn geheugencellen in het immuunsysteem dus als de kanker terugkomt, herkennen de geheugencellen deze tumorcellen.

De rol van het immuunsysteem werd voor het eerst beschreven door Ehrlich in het begin van de 20^e eeuw, maar voordat het echt een behandelingsmodaliteit werd, was het al veel later. De immunologische weerstand van de gastheer tegen de ontwikkeling van kanker noemt men nu kanker immuno editing. Dit omvat drie rollen van het immuunsysteem die allemaal een rol spelen bij de kanker behandeling, namelijk eliminatie, equilibrium en ontsnapping. Bij eliminatie gaat het erom dat het immuunsysteem kankercellen kan aanvallen en opruimen. Door genetische veranderingen en omgevingsfactoren (virussen) kan een preneoplastische laesie leiden tot tumorcellen. Eerst worden de kankercellen opgeruimd (eliminatie). Als de genetische alteraties ontwikkelen en versnellen, dan breekt er een fase aan waarin er een balans is tussen de tumor en het immuunsysteem. Na deze fase is de ‘ontsnap’ fase, waarin de tumor gaat groeien en dan ontsnapt het aan de immuunreactie.

Het ‘leger’ van de gastheer, dat gaat vechten tegen kankercellen bestaat uit een aantal cellen: antilichaam producerende cellen, NK-cellen, T-helper cellen (helpen de macrofagen), macrofagen en cytotoxische T-cellen. Belangrijk zijn de cytotoxische T-cellen en de NK-cellen. De cytokines en chemokines spelen ook een rol.

• Cytotoxische T-cellen zijn in staat de kankercellen te vernietigen door te binden via het MHC I complex aan een abnormale cel. Dan laat het destructieve enzymen vrij uit de granules, waardoor de cel dood gaat. Ook kan er een apoptotisch pathway getriggerd worden.

• T-helper cellen zijn CD4 T-cellen. Deze reageren met een MHC II peptide, waarna ze cytokines gaan uitscheiden. Er zijn TH1 cellen en TH2 cellen. De TH1 cellen zorgen voor een reactie van de cytotoxische T-cellen en de TH2 cellen zorgen voor een antilichaam reactie.

• Dendritische cellen zijn de professionele antigeen presenterende cellen in de laatste gemeenschappelijke pathway voor het activeren van naïeve T-cellen. Er wordt een antigeen geproduceerd door een cel, waarna het wordt gepresenteerd door een dendritische cel aan een T-cel. De T-cel wordt geactiveerd en dit leidt tot een reactie op de cellen.

• NK-cellen zijn een deelverzameling van de T-cellen, die tumorcel lysis kunnen induceren door specifieke granules (perforine). Macrofagen zorgen voor antigeen presenteren. Cytokines reguleren het aangeboren immuunsysteem: NK-cellen, macrofagen en neutrofielen. Ook reguleren ze het adaptieve immuunsysteem: B- en T-cellen. De vier meest belangrijke cytokines die erbij betrokken zijn, zijn:

  • IFNα – zorgen voor het upreguleren van MHC I, tumor antigenen en adhesie moleculen. Ze zorgen voor activiteit van B- en T-cellen, macrofagen en dendritische cellen.

  • IL-2 – zorgen voor T-cel groei factoren die binden aan een specifieke receptor op T-cellen.

  • IL-12 – zorgen voor NK- en T-cel activiteit en voor een groeifactor voor B-cellen.

  • GM-CSF – dit zijn granulocyt monocyt kolonie simulerende factoren.
    Deze cytokines hebben gemeen dat ze iets activeren of de activiteit van deelverzamelingen van immuuncellen promoten, die betrokken zijn bij het aanvallen van kankercellen.

• Antilichaam producerende B-cel – men kan ook antilichamen geven als gerichte therapie. De directe aanval gaat door het blokkeren van groeifactor receptoren, het tegenhouden van de proliferatie van tumorcellen of het induceren van apoptose. Deze cel kan niet in zijn eentje de tumorcel verwoesten. Ook is er een indirecte aanval, door binding van het antilichaam. Hier zijn twee vormen van: ADCC en CDC. ADCC is antilichaam afhankelijke cel gemedieerde cytotoxiciteit. Er worden cellen gerekruteerd die een cytotoxische werking hebben, zoals monocyten en macrofagen. CDC is complement afhankelijke cytotoxiciteit is er binding aan een receptor, waardoor er initiatie is van het complement systeem. Uiteindelijk leidt dit tot het aanvallen van het membraan, waardoor er cel lysis en dood is.

Tumorcellen kunnen ook ontsnappen aan deze immuunreactie via de derde fase. Dit kan gaan door middel van een aantal mechanismes:

• Het veranderen van karakteristieken. Dit kan door verlies of downregulatie van de MHC I, door downregulatie/mutatie/verlies van tumor antigenen of door verlies van costimulatie.

• Onderdrukking van immuunreactie door cytokines die de T-cel reactie of migratie onderdrukken. Er kunnen dan ineffectieve signalen zijn naar de cytotoxische T-cel, of veranderingen in de celdood receptor signalering. Ten slotte zijn er immuunsuppressieve cytokines.

• Voor zijn van de immuunreactie. De tumorcellen kunnen simpelweg zo snel prolifereren dat de immuunreactie niet snel genoeg is om deze groei in de hand te houden.

Verlies/downregulatie van MHC I kan via een alteratie of mutatie in één van de componenten van het MHC I molecuul. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij cervix kanker. Door een mutatie in β2 microglobuline is er een ineffectief MHC I molecuul, waardoor cytotoxische T-cel reacties worden voorkomen.

Downregulatie/mutatie/verlies van tumor antigenen (TA) of tumor geassocieerde antigenen (TAA) kan door de tumorcellen zelf veroorzaakt worden. Er kan een compleet verlies zijn of er is down modulatie. Er zijn meerdere tumor antigenen. Zelf veranderd is bijvoorbeeld KRAS. Hierbij gaat het om lichaamseigen eiwitten, die nooit worden aangevallen door immuunsysteem. Door een verandering gaat dat hier wel gebeuren. Er zijn ook virale antigenen, zoals proteïnes van het HPV virus, oncofoetale antigenen, zoals CEA. CEA wordt geproduceerd door epitheel tumoren. Ten slotte zijn er autoantigenen, zoals Her2 in borstkanker.

Er is een aantal immuunsuppressieve cytokines. Een voorbeeld is IL-10 dat de antigeen presentatie en IL-12 productie inhibeert. TGF-β induceert een overproductie van IL-10. VEGF voorkomt immuun herkenning, het inhibeert de effector functie en het voorkomt T-cel activatie en cytokine productie.

De verdediging van tumor weegt op tegen de antitumor immuniteit. Bij de immuniteit zijn CD8 cellen, dendritische cellen, macrofagen, cytokines en antilichamen van belang. Bij de verdediging is antigeen of MHC verlies, T-cel disfunctie, suppressieve cytokines en suppressieve T-cellen van belang. Hoe kan er nu voor gezorgd worden dat de strijd tussen immuunsysteem en kanker wel gewonnen wordt? Hier gaat het om kanker immuuntherapie. De balans kan namelijk door immuuntherapie naar de andere kant verplaatst worden. Er zijn namelijk meerdere strategieën om de missende of inefficiënte immuun elementen aan te vullen. T-cellen kunnen aangevuld worden door een injectie met cytotoxische T-cellen. Dendritische cellen door een vaccinatie met deze cellen. De DC worden eerst geïsoleerd en geactiveerd, waarna ze worden terug geplaatst. De NK-cellen gaan door middel van injectie van geactiveerde NK-cellen. TAA gaan via peptides of TAA-vector vaccinaties. Effector cytokines gaan ten slotte via IL-2 en IL-3.

Ook is er de mogelijkheid om de suppressieve mechanismes te blokkeren, die geïnduceerd worden door de tumorcel zelf. Dit is niet makkelijk te doen, maar er zijn strategieën voor. Men kan bijvoorbeeld de functie van regulatoire T-cellen blokkeren, waardoor de cytotoxische T-cellen actiever worden. Het pathway van disfunctionele dendritische cellen kan geblokkeerd worden, maar dit is moeilijk en niet succesvol. Suppressieve cytokines kunnen geremd worden door het blokkeren van potentiële cytokine signalering en door het toevoegen van cytokines die de functie van deze suppressieve cytokines blokkeren. Hierdoor zal de immuunreactie hoger worden. Ten slotte kan de functie van suppressieve factoren geblokkeerd worden.

De belangrijkste mechanismes van immuuntherapie zijn:

• Het stimuleren van de antitumor reactie, door het verhogen van het aantal effector cellen of door het produceren van oplosbare mediatoren.

• Het verlagen van de suppressieve mechanismes.

• Het veranderen van de tumorcellen om de immunogeniciteit te verhogen en ze vatbaarder te maken voor de immunologische verdediging.

• Het verbeteren van de tolerantie tegen cytotoxische medicatie of radiotherapie, zoals het stimuleren van de beenmerg functie met GM-GSF

In klinische trials zijn nu een aantal strategieën, namelijk antilichaam therapie, cytokine therapie, adoptieve therapie, vaccinatie of een combinatie therapie.

Antilichaam therapie gaat via monoklonale antilichamen voor de behandeling van B-cel maligniteiten. Trastuzumab wordt in borstkanker met her2neu overexpressie gebruikt. Ook is dit bruikbaar in patiënten met oesofagus kanker en maagkanker, met her2neu overexpressie. Een EGFR antilichaam (cetuximab en panatinumab) wordt gebruikt bij colorectale kanker met een KRAS mutatie. Cetuximab wordt ook gebruikt als een radiosensitizer in patiënten met hoofd en nek kanker, die geen behandeling met cisplatine kunnen ondergaan. Bevacizumab is een antilichaam tegen VEGF en tumorcellen produceren VEGF. Door dit medicijn wordt de angiogenese geïnhibeerd en het wordt gebruikt bij de behandeling van colorectale kanker.

Cytokine therapie gaat bijvoorbeeld via interferon, dat deel is van een behandeling in langzaam groeiende renale kanker. Het zorgt voor koortsachtige symptomen. IL-2 induceert complete remissie in patiënten met een melanoom en renale cel kanker. Het is echter te toxisch, waardoor het amper gebruikt wordt.

Adoptieve T-cel therapie wordt gebruikt bij metastases van melanomen die geïnfiltreerde T-cellen bevatten. Deze T-cellen doden de melanoom cellen niet, maar in vitro doen ze dit wel. De T-cellen kunnen in vitro gekweekt worden en grote hoeveelheden van deze gekweekte T-cellen worden na depletie van lymfocyten terug geïnfuseerd door cyclofosfamide. Het resulteert in groei van tumor specifieke T-lymfocyten en een lang bestaande reactie.

Vaccinaties studies worden er gedaan naar cervix en vulva kanker. Er is nu een HPV vaccinatie tegen cervix kanker, die wordt gegeven aan tieners. Een preventieve HPV vaccinatie zorgt voor het neutraliseren van antilichamen, waardoor HPV infecties geïnhibeerd worden. Een therapeutische HPV vaccinatie zorgt voor cytotoxische T-cellen die de tumor cellen doden.

HC 41 - Melanoom: erfelijke aspecten en ontwikkelingen in behandelingsstrategieën

Een deel van de melanomen heeft een erfelijke grondslag, dit betekent dat sommige families een hoger risico zouden hebben op het ontwikkelen van een melanoom. De incidentie van het maligne melanoom neemt erg toe. In Nederland zijn er de afgelopen 5 jaar bijna 2000 prognoses meer gesteld. De mortaliteit stijgt elk jaar wel iets, maar niet zoveel als het aantal gevallen van een melanoom.

Als we kijken naar een melanoom zijn er een aantal aspecten die moeten worden bekeken en besproken. Hieronder vallen de grote (Breslow dikte), betrokken lymfeknopen en verre metastases. De patholoog moet in zijn verslag vermelden wat de resectiemarges zijn en of er “satteliet haartjes” aanwezig zijn. Bij een dun melanoom is de kans op deze haartjes een stuk kleiner, dan bij een dik melanoom. De Breslow dikte meet men vanaf de epidermis verticaal naar beneden. Het gaat hierbij dus niet om de lineaire uitbreiding. Hoe meer men naar beneden gaat in de dermis, hoe dichter je bij de lymfebanen en de bloedbanen komt. Bij een lineaire uitbreiding zit het melanoom alleen maar in de epidermis, dus dit hoeft niet per se ernstig te zijn.

De metastasering van een maligne melanoom is erg grillig en varieert per persoon. Als primaire behandeling in een vroeg stadium is operatie het belangrijkste, hierbij is de prognose eigenlijk nog best wel goed. We onderscheiden stadium 1-4. Bij stadium 1 en 2 zijn er nog geen lymfeknoop metastases. Bij stadium 3 zijn er lymfeknopen betrokken en bij stadium 4 zijn er verre metastases. Hoe hoger het stadium is, hoe slechter de prognose zal

zijn.

De risicofactoren van een maligne melanoom zijn: het type van de huid, blootstelling aan veel zonlicht, erfelijke componenten. Er zijn een paar genen die als hoog risico worden bestempeld. Hiermee bedoeld men dat als er een mutatie wordt aangetoond in deze genen, men een verhoogd risico zal hebben op het ontwikkelen van een maligne melanoom. Hierbij kun je dus goed uit een stamboom halen dat een melanoom familiair is. Er zijn ook laag risico genen en hierbij is er meestal sprake van een sporadisch melanoom. Er zijn verschrikkelijk veel genen die betrokken kunnen zijn bij het ontwikkelen van een melanoom, maar deze zijn dan niet erfelijk bepaald.

Het belangrijkste gen bij het erfelijke melanoom is het p16 gen en de mutatie in dit gen is in Nederland meestal een deletie. Maar in andere landen is het ook zo dat er een andere mutatie in het gen kan zijn, dit is dus populatie afhankelijk. Ook een mutatie in het p14 gen kan zorgen voor een verhoogde kans op een melanoom. Mutaties in het p16 en p14 gen zorgen uiteindelijk voor een verhoogde proliferatie, omdat het inhiberende signaal wegvalt. Dragers van een P16 mutatie hebben 70% kans op het ontwikkelen van een melanoom, maar ook 17% kans op het ontwikkelen van pancreas kanker. Vanwege deze laatste kans worden mensen met een p16 mutatie en een melanoom vaak ook gescreend op pancreas kanker. Dit is niet voor het vroeg diagnosticeren op dit moment, maar alleen nog voor studies.

Voorbeeld 1

Meneer van 37 jaar krijgt in april een maligne ulcererend melanoom achter zijn linkeroor. Breslow dikte van 2,5 mm, dit is een vrij dik melanoom. Na de resectie krijgt meneer een zwelling van de lymfeklier in de nek. Hierbij kan men denken aan metastase van het melanoom en een infectie van het gebied waar er geopereerd is. Om deze twee te onderscheiden kan men kijken naar de consistentie van de klier. Ook zal er een punctie moeten worden gedaan. Onder een microscoop worden metastases van het melanoom gezien. De behandeling hiervan wordt gedaan door een radicale nek dissectie en hierbij worden 26 lymfeklieren verwijderd. Hiervan zijn er 7 aangedaan. De patiënt wordt bestraald, omdat de kans op locoregionale terugkeer heel erg groot is. De patiënt bevindt zich op dit moment in stadium 3.

Een paar maanden later heeft de patiënt een stadium 4 melanoom, omdat er verre metastases worden ontdekt. Meneer krijgt immunotherapie met T cellen. De kanker was gemetastaseerd in de hersenen van meneer en dit kan worden bestraald. Het nadeel is alleen dat bestraling op de lange termijn veel schade kan aanrichten aan de hersenen.

Voorgaande jaren was er een hele slechte prognose als men een stadium 4 melanoom had. De reactie op chemotherapie was heel slecht. Tegenwoordig zijn er veel meer gerichte soorten chemotherapie, waardoor de prognose ook beter zal worden. Ook zorgt de immunotherapie van tegenwoordig ervoor dat er een veel betere prognose is bij een stadium 4 melanoom. Men kan de T cellen uit de persoon halen en isoleren. Hierna worden de cellen geactiveerd en terug geplaatst in de patiënt. De geactiveerde cellen kunnen nu de kanker aan gaan vallen.

Mensen met een melanoom kunnen soms ook behandeld worden met Vemurafenib. Dit is alleen het geval wanneer men een BRAF mutatie heeft. Door de Vemurafenib wordt de BRAF onderdrukt. Het nadeel van deze behandeling is wel dat mensen vaak plaveiselcel carcinomen ontwikkelen in de huid. Dit komt omdat Vemurafenib dus toxisch is in een bepaalde dosis. Men kan dit soort carcinomen echter goed verwijderen, dus wordt het middel nog steeds veel gebruikt.

HC 42 - Pathofysiologie van lymfoma’s

De WHO classificatie gaat uit van 2 systemen: de T cel lymfomen en de B cel lymfomen. Er zijn onrijpe maligniteiten en deze hebben hun antigeen receptor nog niet tot expressie gebracht. Daarom worden deze de precursor maligniteiten genoemd. De rijpe cellen hebben dit wel gedaan en deze worden daarom de volwassen maligniteiten genoemd.

Het beenmerg, de milt, de thymus en de lymfeknopen bevatten veel lymfocyten. Eigenlijk kan er uit elk van deze compartimenten een lymfoom ontstaan. De lymfomen worden vaak op verschillende manieren ingedeeld: nodaal lymfoom, leukemisch lymfoom of extra nodaal lymfoom.

De klinische presentatie van nodale lymfomen is vooral vergrote lymfeklieren, beenmerg infiltratie en splenomegalie. Ook zijn de zogenoemde B cel symptomen (koorts, gewichtsverlies en nachtelijk zweten) bij deze vorm aanwezig. Bij leukemische presentatie is er immuun disfunctie en beenmerg infiltratie, lymfadenopathie en splenomegalie. Ook bij deze vorm zijn er B symptomen. De extra nodale lymfomen kunnen bijvoorbeeld in de tractus digestivus zitten. Hierbij is er vooral lokaal een verlies van de functie en komen de bovengenoemde symptomen zelden voor. Hierbij zijn er ook geen B symptomen.

Voor de WHO classificatie zijn er een aantal verschillende typen onderzoek nodig: morfologie (microscopie), immuun fenotypering, de cytogenetica en het klinische beeld (klinische gegevens, lichamelijk onderzoek, stadiëring enzovoorts). Op basis van al deze gegevens kan er een prognose worden opgesteld.

Een pre-cursor cel differentieert naar een pro-B-cel, dan naar een volwassen B-cel en deze differentieert naar een CD5+ B cel. Hierna kunnen deze ontwikkelen naar plasma cellen. Al deze B cellen ontstaan uit ons genoom. Als er een translocatie plaats vindt in het DNA, kan dit ervoor zorgen dat er een lymfoom zal ontstaan. Door de hele ontwikkeling van de B cel in kaart te brengen, kunnen alle soort lymfoma’s op een bepaald moment worden geplaatst. Zo ontstaat acute lymfatische leukemie bijvoorbeeld uit een pre-cursor cel en chronische lymfatische leukemie als een CD5+ B cel.

Bij chronische lymfatische leukemie (CLL) gaat er iets fout bij de receptor signalering. Deze receptoren kunnen een auto-antigeen gaan herkennen en dit kan er toe leiden dat er een maligne vorm van B cellen komt. Hierna ontstaan er secundaire alteraties en uiteindelijk krijgt men monoklonale cellen. Dit houdt in dat je wel CLL cellen ziet, maar nog niet in de dusdanige hoeveelheid die je zal zien in de chronische fase. In het perifere bloed zal men heel veel lymfocyten zien, maar ook veel kapotte cellen. Veel nodale afwijkingen kunnen voorkomen. Voor de stadiëring wordt Rai(0-4) of Binet (A,B,C) gebruikt. Binet A komt overeen met Rai 0, Binet B met Rai 1 en 2 en Binet C met Rai 3 en 4. De behandeling van CLL hangt heel erg af van het stadium. Het is een indolente ziekte en deze kan met agressieve chemotherapie niet worden genezen. Dit geldt wel voor een laag stadium. In een hoger stadium wordt er wel behandeld, maar dit is dan wel een palliatieve behandeling en vooral gericht om de symptomen weer te verminderen. CLL wordt geassocieerd met een BCR(B cel receptor) mutatie. Daarom wil men medicatie gebruiken die de BCR signalering zal blokkeren.

Voor alle nodale lymfomen wordt het Ann Arbor stadium systeem gebruikt. Stadium 1: een lymfeklier regio boven het diafragma. Stadium 2: 1 of meer lymfeklierregio’s aangedaan aan een kant van het diafragma. Stadium 3: Lymfklierregio’s betrokken aan beide kanten van het diafragma. Stadium 4: de betrokken lymfeklierregio’s zitten verspreid over het gehele lichaam.

Een folliculair lymfoom (FL) ontstaat ook door een translocatie, dit zorgt voor de proliferatie van onrijpe cellen. Voor de prognose bij een FL moeten er bepaalde items worden bekeken: folliculair lymfoma internationaal prognostische index. Hierin staan 5 factoren: leeftijd, stadium 3 + 4, LDH, Hb en lymfeknopen betrokken. Hoe minder van deze factoren men heeft, hoe beter de prognose en de overlevingskans zal zijn. Bij FL zijn er meestal BCL2 en BCL6 betrokken. De chemotherapie is gericht op het remmen van de groei. Hier zijn wel algemene behandelingen voor, maar men wil zich natuurlijk eigenlijk richten op het remmen van BCL2 en BCL6.

Het diffuus grootcellig B cel lymfoom bevat grote B cellen. Hierbij is het fout gegaan tijdens de ontwikkeling van een volwassen B cel naar een plasmacel. Voor de prognose wordt de internationale prognostische index gebruikt. Er zijn vijf aspecten en hoe minder punten je scoort, hoe beter de prognose zal zijn. Bij deze vorm van een lymfoom speelt BCL6 ook een rol, maar er zijn ook andere genen aangetoond die een mogelijke oorzaak kunnen zijn van het ontwikkelen van een diffuus grootcellig B cel lymfoom.

Het Hodgkin lymfoom heeft geen B cel receptor meer op zijn oppervlakte en dit wordt gekarakteriseerd door de zogenaamde Reed-Sternberg cel. Deze cel is positief voor CD30 en CD15. Men gebruikt twee verschillende prognostische schema’s. Bij stadium 1 en 2 wordt gunstig versus ongunstig onderscheiden. De prognose is zowel stadium 1 als 2 is erg goed. In stadium 3 en 4(de ver gevorderde stadia) worden een aantal karakteristieken gegeven. Het ligt aan het aantal factoren dat aanwezig zal zijn, welke prognose men zal hebben.

Lymfomen zijn dus geen kanker van een klier, maar maligniteiten van het adaptieve immuunsysteem. Voor de diagnostiek heeft men dus veel verschillende methodes om lymfoma’s vast te stellen. Voor nodale lymfoma’s wordt de Ann Arbour classificatie gebruikt en voor de chronische leukemie de Binet en Rai.

HC 43 - Metastase van prostaat kanker

Bij een meneer van 57 wordt een knobbeltje op de prostaat gevoeld en hij heeft ook plasklachten. Het PSA wordt bepaald en deze is wat te hoog. Er kan een MRI worden gemaakt, waarbij de prostaat heel goed zichtbaar kan worden gemaakt. Op de MRI wordt een wat donkere plek gezien. Men moet nog wel een biopsie van de prostaat nemen, zodat er weefselonderzoek kan worden gedaan. Er wordt een T2 stadium prostaat kanker gezien, dit betekent dat er een tumor is die je wel kunt voelen maar binnen het prostaatkapsel is gebleven. Er zijn verschillende manieren om de prostaat te behandelen; radicale prosatectomy(verwijdering van de gehele prostaat) of een interne bestraling. Bij bestraling kan gedaan worden voor 7 weken, elke dag. De overleving bij een operatie is wel beter dan bij de bestraling van de prostaat. Aangezien meneer ook plasklachten had, zal bij deze meneer een operatie worden gedaan.

Wanneer de prostaat er wordt uitgehaald, gaat het weefsel naar de patholoog. Het graderen van prostaatkanker wordt gedaan aan de hand van het Gleason systeem. Gleason graad 1 is een indolente tumor en een Gleason graad 5 is een hele agressieve tumor. Men gebruikt echter niet de Gleason gradering, maar de Gleason score. Dit houdt in dat men de primaire graad optelt bij secundaire meest voor de hand liggende graad. Dit houdt in dat men verwacht dat iemand bijvoorbeeld een graad 4 tumor heeft, maar dat het ook nog graad 3 zou kunnen zijn. Diegene heeft dan een Gleason score van 4+3.

De snijvlakken zijn bij meneer niet schoon en de Gleason score is 4+3. Ook is zijn PSA na de operatie niet onmeetbaar geworden en dit betekent dat er nog steeds prostaatkanker aanwezig zal zijn. Nu is echter de vraag of er dan nog adjuvante therapie nodig zal zijn. Hierbij moet men bedenken of het het echt waard is om het bekken te gaan bestralen, zeker omdat bestraling in dit gebied heel veel schade op kan leven. Vooral omdat het in de buurt van de blaas en het rectum zit, zou dit problemen op kunnen leveren in de toekomst. Uit onderzoek bleek dat direct bestralen na een operatie de lokale controle verbeterde. Echter is er wel bewezen dat er meer complicaties zullen zijn bij mensen die wel bestraald worden, in tegenstelling tot mensen die niet bestraald worden. De bijwerkingen van bestraling zijn onder andere erectie disfunctie, proctitis van de endeldarm, cystitis en urethritis.

Bij mensen waarbij de prostaat is verwijderd, maar de PSA later toch weer gaat stijgen is het een optie op naderhand een hormoonbehandeling te gaan geven. Echter is het wel het probleem dat er heel veel bijwerkingen zijn bij de behandeling. De behandeling houdt in dat men ervoor wil zorgen dat het testosteron level van de patiënt daalt. Dit kan gebeuren aan de hand van LHRH antagonisten, anti-androgenen of castratie. De duur van hormonale behandeling is een paar jaar, langer kan dit eigenlijk niet. Dit resulteert meestal wel in een verlaging van de PSA, maar op het moment dat de behandeling stopt zal het PSA weer gaan stijgen.

Wanneer men uitzaaiingen zal krijgen van de prostaat kanker, kan men ervoor kiezen om een chemotherapie kuur te gaan geven. Dit zal echter wel een palliatieve behandeling zijn, want hierbij kan er geen genezing meer behaald worden. De kanker kan bijvoorbeeld snel uitzaaien naar de botten en dit kan veel pijn opleveren. Door chemotherapie te geven kan men de pijn bij de patiënt verlichten. Bij prostaatkanker kiest men meestal voor Docetaxel. Net als alle andere chemotherapie heeft ook deze therapie veel bijwerkingen. Beenmergsuppressie, alopecia, misselijkheid en braken, neuropathie en moeheid. Deze vorm van chemotherapie wordt altijd gecombineerd met prednison en dit zorgt ook nog eens voor extra bijwerkingen. Wel zorgt het voor een 50% verlaging van de PSA, reductie van de pijn en verbetert het vaak de kwaliteit van leven.

Er wordt voor chemotherapie gekozen als er winst van de kwaliteit van leven zal zijn na de behandeling. Dit hangt heel erg af van de reactie van de prostaatkanker op de therapie. Het doel van de behandeling is echter niet om de kanker aan te vallen en het PSA naar beneden te krijgen. Bij deze therapie behandelt men de patiënt en probeert de symptomen/bijwerkingen te verlichten. Na het stoppen van de chemotherapie hebben de meeste mensen ongeveer 4 maanden geen progressie van de kanker. Dit verschilt wel per persoon.