Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

DEEL 1: Immunologie

XXVII. Auto-immuun ziekten

Auto-immuniteit kan gedefinieerd worden als een respons van het adaptieve immuunsysteem voor eigen antigenen (autoantigenen). Autoantilichamen zijn antilichamen die op autoantigenen voorkomen.

Checkpoints in de ontwikkeling van B (en T)-lymfocyten zorgen dat deze geen autoantilichamen produceren. Dit gebeurt door het veranderen van de BCR (B cel receptor). Is dit niet mogelijk, dan wordt de cel vernietigd of niet functioneel. Bovendien zijn meeste auto-reactieve B-cellen niet in staat antigenen uit te scheiden zonder een co-signaal van een T-cel. B1-cellen hebben deze co-stimulatie niet nodig en logischerwijs dus de grootste bron van autoantilichamen. Het natuurlijk antilichaam, wat gesynthetiseerd wordt door de B1 cel, bindt met erg lage specificiteit. Natuurlijke antilichamen hebben een aantal functies:

·        Door met lage affiniteit te binden aan een groot aantal bacteriën kunnen zij snel de binnendringer stoppen.

·        Er vindt kruisreactie plaats tussen natuurlijke antilichamen en A en B antigenen van de bloedcellen (verkregen door overerving) en suiker(complexen) op membranen van andere soorten

·        Ze kunnen binden aan een groot aantal cel componenten, zoals nucleaire eiwitten en DNA

Auto-immuunziekten ontstaan wanneer auto-reactieve T cellen of autoantilichamen schade aan weefsels toebrengen door hypersensitieve reacties type II en IV (zie vorige weken). Natuurlijke antilichamen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Maar er is bewijs dat de afweer van “eigen” wordt begonnen door T-cellen:

·        T cellen zijn nodig bij de productie van pathogene antilichamen en maturatie. Dit is dus belangrijk bij IgG gemedieerde auto-immuunziekten

·        Het overbrengen van T-cellen van een dier met een auto-immuunziekte naar een gezond dier veroorzaakt auto-immuunziekte

·        Auto-immuunziekten zijn vaak gerelateerd aan bepaalde MHC genen. MHC genen reguleren T-cellen.

Centrale en perifere tolerantie (zie vorige weken) zorgen ervoor dat er geen (zo min mogelijk) autoreactieve T-cellen gevormd worden en/of circuleren door het lichaam. Echter gaat het hier wel eens mis, waardoor auto-immuunziekten kunnen ontstaan.

De volgende twee afbeeldingen geven T-cel tolerantie en de afbraak ervan weer.

Alle tests die bijdragen aan de diagnostiek van auto-immuunziekten zijn gebaseerd op detectie van autoantilichamen. Twee hoofdtypen zijn te onderscheiden. Ten eerste de directe immunofluorescentie test. Echter is het veel makkelijker gebleken om bloed te testen op autoantilichamen (hoofdtype twee). We kennen de volgende auto-immuun diagnosticerende tests waarbij bloed wordt gebruikt:

·        Indirecte immunologie

·        ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

·        Vaste fase test met  gebruik van een mix van gekleurde kralen gecoat met antigeen.

Belangrijk is te beseffen dat sommige gezonde individuen ook over autoantilichamen beschikken. Soms gewoon in normale situatie, of als gevolg van een infectie waarbij het aspecifieke immuunsysteem wordt geactiveerd. Deze vals positieve uitslagen maken sommige tests voor auto-immuunziekten laag specifiek.

XXXVI. Samenvatting

Dit hoofdstuk in de literatuur geeft een overzicht van voorgaande hoofdstukken. De inhoud komt dus overeen met in eerdere weken behandelde stof. Het dient beschouwd te worden als een overzicht van slechts de hoofdpunten.

De meeste infecties kunnen door het aangeboren immuunsysteem opgeruimd worden. Is dit niet het geval, dan komt het adaptieve immuunsysteem in beeld. Deze afweer is specifiek, langzamer en kan geheugencellen vormen. Deze vorming van geheugencellen is de basis van de meeste vaccins (passieve vaccinatie uitgesloten).

Vaccins worden geproduceerd uit gedode pathogenen, of componenten  daarvan. Zo wekken ze wel een immuunrespons op, maar omdat ze niet virulent genoeg zijn veroorzaken ze geen ziekte. Ook worden er tegenwoordig DNA vaccins toegepast.

Het immuunsysteem kan extreem reageren op antigenen, in dit geval allergenen genoemd, waardoor een hypersensitieve reactie ontstaat. Hypersensitieve reacties zijn veelvoorkomende oorzaken van ziekten. Atopie is een onmiddellijke hypersensitieve reactie op antigenen uit de omgeving, gemedieerd door IgE. Er zijn ook hypersensitieve reacties die trager verlopen (uren tot dagen). Deze worden gemedieerd door T-lymfocyten.

Auto-immuniteit heeft complexe genetische en omgeving gerelateerde oorzaken. Het basisprincipe van auto-immuunziekten is de afbraak van “eigen”-tolerantie, en dus afbraak van lichaamseigen cellen.

Door middel van transplantatie kunnen zieke organen vervangen worden. Echter is afstoting hierbij een groot probleem. HLA van de ontvanger kan een interactie aangaan met de cellen van het donororgaan, waarna het orgaan binnen enkele minuten vernietigd kan worden. In het geval van een stamceltransplantatie kan er eveneens een afstotingsreactie plaatsvinden. Hierbij vallen de T-lymfocyten die uit de “nieuwe” stamcellen van de donor komen de cellen van de ontvanger aan. Er is dan sprake van een zogenaamde “graft-versus-host-disease”.

Immuundeficiënties maken een individu ontvankelijker voor infecties. Zogenaamde opportunistische infecties, met pathogenen die laag virulent en weinig voorkomend zijn, worden vaak aangetroffen bij deze patiënten.

Het immuunsysteem heeft ook een rol in de bestrijding van kanker. Maar vele tumoren hebben mechanismen ontwikkeld om het immuunsysteem te omzeilen. Tumor immunotherapie probeert deze mechanismen de doek om te doen.

DEEL 2: Pathologie

IV. Auto-immuunziekten

IVa. Auto-immuniteit

Auto-immuniteit betekent immuunreacties tegen eigen antigenen en ontstaat door verlies van tolerantie voor eigen antigenen. Auto-antilichamen komen voor in het serum van normale mensen en worden gevormd na weefselschade. Pathologische auto-immuunziekte is een immuunreactie tegen een specifiek eigen antigeen of weefsel, is niet secundair aan weefselschade maar primair pathogeen en er is geen andere oorzaak van de ziekte dan auto-immuniteit. Deze aandoeningen worden ook vaak immuun-gemedieerde ontstekingsziekten genoemd. De klinische manifestaties zijn gevarieerd, er kan sprake zijn van een orgaan-specifieke of systemische aandoening.

IVb. Auto-tolerantie

Bij immunologische tolerantie reageren lymfocyten niet op een antigeen, omdat ze eraan blootgesteld zijn. Lymfocyten die eigen antigenen herkennen worden constant geproduceerd en geëlimineerd of niet-reactief gemaakt.

IVc. Centrale tolerantie

Bij centrale tolerantie worden immature T- en B-lymfocyten die op eigen antigenen reageren gedood of onschadelijk gemaakt in de centrale lymfoïde organen waar ze matureren. Immature T-cellen die in de thymus zelf-antigenen herkennen sterven door apoptose, dit heet negatieve selectie of deletie. Veel autologe eiwitantigenen worden onder invloed van het eiwit AIRE door APCs gepresenteerd in de thymus. Sommige van de eigen antigeen-herkennende T-cellen sterven niet, maar worden regulatoire T-cellen. Wanneer ontwikkelende B-cellen in het beenmerg eigen antigenen herkennen treedt “receptor editing” op, waarbij de B-cel nieuwe antigeenreceptoren krijgt. Wanneer dit niet gebeurt, sterft de eigen antigeen herkennende B-cel door apoptose. Centrale tolerantie is niet perfect.

IVd. Perifere tolerantie

Er zijn verschillende mechanismen voor inductie van perifere tolerantie. Ten eerste kan anergie optreden. Dit is lange of irreversibele functionele inactivatie van lymfocyten door contact met antigeen, gepresenteerd door een cel zonder co-stimulatoire signalen. Hierbij verliest de cel de mogelijkheid biochemische signalen van het TCR-complex door te geven of ontvangt de T-cel een remmend signaal van een receptor die lijkt op de CD28. Ook B-cellen kunnen onresponsief gemaakt worden voor antigenen stimulatie, waarna ze sterven. Ten tweede kunnen de cellen onderdrukt worden door regulatoire T-cellen, T-cellen die CD25, de α-keten van de IL-2 receptor en Foxp3 tot uiting brengen. Deze cellen remmen de activiteit door het afgeven van immunosuppressieve cytokines. Ten derde kunnen cellen sterven door activatie-geïnduceerde celdood. Hierbij brengen eigen antigeen herkennende T-cellen een pro-apoptotische stof van de Bcl familie tot expressie, waardoor apoptose optreedt. De apoptose bij activatie-geïnduceerde celdood kan ook optreden door binding van Fas met FasL, wat tot expressie gebracht wordt wanneer eigen antigenen antigeenreceptoren binden. Tenslotte zitten sommige antigenen op plaatsen waar het immuunsysteem niet kan komen, zoals de testis, ogen en hersenen. Wanneer deze antigenen echter door trauma of infectie vrijkomen uit deze plaatsen, kan een immuunrespons optreden.

IVe. Ontstaan auto-immuniteit

Auto-immuniteit ontstaat door genetische en omgevingsfactoren, waardoor de balans tussen controlemechanismen en stimulerende mechanismen van lymfocyten verstoord raakt. De meeste auto-immuunziekten zijn complexe multigenetische aandoeningen. Vaak zijn HLA-genen betrokken, maar sommige niet-MHC-genen zijn geassocieerd met bepaalde aandoeningen. Polymorfismen bij PTPN-22, NOD-2, het gen voor CD25 en het gen voor IL-7 receptor α-ketens veroorzaken vaak auto-immuunziekten. Infecties hebben een grote invloed op het ontstaan van auto-immuunziekten. Infecties kunnen de expressie van costimulatoren op APCs verhogen, waardoor anergie vermindert en T-cellen die reageren op eigen antigenen niet geremd worden. Een aantal micro-organismen heeft antigenen met aminozuurvolgorden die lijken op eigen antigenen, waardoor immuunreacties tegen die micro-organismen kunnen leiden tot activatie van lymfocyten tegen eigen antigenen, dit heet “molecular mimicry”. Sommige virussen kunnen de productie van antilichamen tegen eigen antigenen stimuleren. Door weefselschade door ontsteking kunnen eigen antigenen vrijkomen, die normaal niet bereikt kunnen worden door het immuunsysteem en waartegen dus geen tolerantie bestaat. De incidentie van auto-immuunziekten neemt toe in ontwikkelde landen, wat suggereert dan infectie ook enige bescherming geven tegen auto-immuunziekten.

IVf. Eigenschappen van auto-immuunziekten

Auto-immuunziekten hebben een aantal gemeenschappelijke eigenschappen. De meeste zijn progressief, soms met enkele verminderingen en terugvallen. Een reden hiervoor is dat het immuunsysteem veel manieren voor amplificatie van de reactie heeft. Ook epitope spreiding, waarbij door weefselschade eigen antigenen en epitopen vrijkomen die normaal niet bereikbaar zijn voor het immuunsysteem, zorgt voor continue activatie van lymfocyten. Een ander kenmerk van auto-immuunziekten is dat de klinische en pathologische manifestaties bepaald worden door de onderliggende immuunrespons. Tenslotte vertonen auto-immuunreacties veel klinische, serologische en pathologishce overlap.

IVg. Systemische lupus erythematodes

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een vrij vaak voorkomende, chronische, verminderende en verergerende aandoening met schade aan huid, gewrichten, nieren, sereuze membranen en mogelijk andere organen. De klinische presentatie is heel variabel. SLE komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Het kenmerk van SLE is de productie van antilichamen tegen eigen antigenen van de kern en cytoplasma van cellen en tegen oppervlakteantigenen van bloedcellen. Er zijn vier groepen antinucleaire antilichamen (ANAs): antilichamen tegen DNA, tegen histonen, tegen non-histoneiwitten gebonden aan RNA en tegen nucleolaire antigenen. ANAs zijn aan te tonen met indirecte immunofluorescentie, waarbij vier basispatronen gezien kunnen worden: homogene of diffuse nucleaire kleuring, perifere kleuring, gespikkelde kleuring en nucleolaire kleuring. Immunofluorescentie is heel sensitief, maar niet specifiek. Smith (Sm) antigenen, antigenen tegen dubbelstrengs DNA, zijn specifiek bij SLE. Mensen met SLE hebben vaak ook antifosfolipide antilichamen tegen epitopen op plasma-eiwitten wanneer deze in een complex met fosfolipiden zitten.

IVh. Ontstaan systemische lupus erythematodes

De oorzaak van SLE is onbekend, maar zeker is dat het een falen van het onderhouden van zelf-tolerantie is. Genetische factoren, zoals genen voor MHC en niet-MHC genen, spelen mee. Immunologische factoren zijn ook belangrijk. Eigenschappen die mee kunnen spelen bij het ontstaan van SLE zijn falen van zelf-tolerantie bij B-cellen, CD4⁺ helper T-cellen voor nucleosomale antigenen die tolerantie ontwijken, activatie van B-lymfocyten door immuuncomplexen met nucleair DNA en RNA, BAFF, en type I interferonen die normaal geproduceerd worden bij de aangeboren immuunreactie tegen virussen. Omgevingsfactoren, zoals UV-straling, geslachtshormonen en medicijnen, spelen ook een rol.

Omgevingsfactoren zorgen voor apoptose van cellen.  Inadequaat opruimen van de kernen van deze cellen zorgt voor een toename van de nucelaire antigenen, waarmee op eigen antigenen reagerende T- en B-cellen, die tolerantie-controle ontweken hebben door een B- of T-celdefect, kunnen binden. Hierdoor worden antilichamen tegen eigen antigenen geproduceerd, waardoor complexen vormen, die uiteindelijk B-cellen stimuleren meer autoantilichamen te produceren en dendritische cellen stimuleren interferonen en andere cytokines te produceren.

IVi. Symptomen bij patiënten met systemische lupus erythematodes

Ongeveer 50% van de patiënten met SLE ontwikkelt lupus nefritis. Dit wordt opgedeeld in vijf soorten: minimaal mesangiaal, mesangiaal proliferatief, focaal proliferatief, diffuus proliferatief en membraneus. Karakteristiek erytheem ontstaat op het gezicht in een vlinderfiguur, maar kan ook op de extremiteiten en romp voorkomen. Urticaria, bullae, maculopapulaire lesies en ulceraties kunnen ook voorkomen. In de gewrichten is vaak non-erosieve synovitis met weinig deformiteiten. Van neuropsychiatrische symptomen van SLE dacht men dat ze ontstonden door acute vasculitis, maar ze ontstaan eigenlijk door non-inflammatoire occlusie van kleine vaten. Er kan ook ontsteking van de sereuze omgevende membranen ontstaan. Schade aan het hart kan ook voorkomen. Splenomegalie, capsulaire verdikking en folliculaire hyperplasie komen vaak voor. Bij de longen komt bij 50% van de patiënten pleuritis en pleurale effusie voor.

IVj. Klinische verschijnselen

SLE is een multisysteem-ziekte, met veel verschillende symptomen. SLE komt vooral voor bij vrouwen. Vaak hebben patiënten een vlinderachtige uitslag op het gezicht, koorts, pijn maar geen deformiteit in een of meer perifere gewrichten, pleuritische borstpijn en gevoeligheid voor licht. ANAs, met name tegen dsDNA en SM antigeen, komen bij alle patiënten voor, maar kunnen ook voorkomen bij patiënten met ander auto-immuunziekten. Nierproblemen, bloedafwijkingen en mentale afwijkingen komen voor. De ziekte geeft exacerbaties. Meestal overlijden patiënten aan nierfalen en infecties.

Er zijn een aantal ziekten, die lijken op SLE. Chronische discoïde lupus erythematosus geeft huidmanifestaties die lijken op SLE. Veel patiënten hebben een positieve ANAtest, maar antilichamen tegen dsDNA komen weinig voor. Bij subacute cutaneuze lupus erythematosus komen ook voornamelijk huidproblemen voor, maar deze zijn wijdverspreid, oppervlakkig en geven meestal geen littekens. Dit is een tussenvorm tussen SLE en alleen op de huid lupus erythematosus. Medicijn-geïnduceerde lupus erythematosus kan ontstaan bij gebruik van bepaalde medicijnen. Anti-dsDNA antilichamen zijn zeldzaam, maar anti-histonantilichamen komen vaak voor. Medicijn-geïnduceerde lupus erythematosus verdwijnt bij stoppen met het medicijn.