HC46+47: Auto-immuun systeemziekten

Achtergrond

RA is niet alleen maar een ziekte waarbij er polyartritis is → andere weefsels zoals de sclera en bloedvaten zijn ook aangedaan. Echter is het meest kenmerkende symptoom de betrokkenheid van het bewegingsapparaat.

Afweer

Het immuunsysteem is bedoeld om schadelijke invloeden van buitenaf op te ruimen en weg te werken. Zo worden bacteriën die via een wondje onderhuids terecht zijn gekomen gefagocyteerd door macrofagen. Bij een infectie worden cytokines uitgescheiden. Deze cytokines hebben invloed op de endotheelcellen, waardoor er ruimte tussen de endotheelcellen en vasodilatatie ontstaat. Hierdoor komen leukocyten de huid in en wordt de bacterie opgeruimd.

Auto-immuunziekte:

Bij een systemische auto-immuunziekte zijn de antistoffen en lymfocyten gericht tegen lichaamseigen eiwitten. Omdat lichaamseigen eiwitten nooit zijn opgeruimd, ontstaat er een chronische ontsteking die kan leiden tot weefselschade. De oorzaak hiervan is niet exact bekend, maar heeft een multifactoriële achtergrond.

Klachten

Bij een systemische auto-immuunziekte (AIZ) kunnen alle organen zijn aangedaan. Welke organen zijn aangedaan, hangt af van de ziekte. Een patiënt met een AIZ heeft typisch inflammatoire klachten van het bewegingsapparaat:

• Diffuse pijn van gewrichten, pezen en spieren
• Artritis of tendinitis

Omdat het gaat om een systeemziekte, zijn de klachten vaak diffuus en niet op slechts 1 locatie aanwezig.

Inflammatoir versus non-inflammatoir:

Inflammatoire klachten kunnen op basis van een aantal kenmerken van non-infammatoire klachten onderscheiden worden:

• Inflammatoir
  • Stijfheid in de ochtend
  • Zwelling van zachte weefsels
  • Ochtendstijfheid van langer dan 1 uur
  • BSE/CRP is verhoogd
  • NSAIDs werken
• Non-inflammatoir
  • Stijfheid in de avond
  • Benige zwelling of geen zwelling
  • BSE/CRP is gelijk
  • NSAIDs werken niet

Overige klachten:

Bijkomende klachten die wijzen op een inflammatoire systeemziekte zijn:

• Moeheid
• Subfebriele temperatuur of koorts
• Gewichtsverlies

Diagnostiek

Bij verdenking van artritis moet er gekeken worden naar het patroon van de klachten:

• Monoarticulair
  • Kristalartritis
  • Septische artritis
  • Reactieve artritis
  • Osteoartritis: een “flare” bij artrose
  • Aandoeningen die lijken op artritis zoals hemartros, bursitis en cellulitis
• Oligo- of polyarticulair
  • Asymmetrisch: vaak zijn er in totaal minder gewrichten aangedaan
    • Gonokokkenartritis
      • Jongere patiënten waarbij de kans op expositie aan een gonokok verhoogd is → seksueel contact
    • Spondyloartropathieën (SpA)
  • Symmetrisch: dezelfde gewrichten zijn zowel aan de linker als rechterzijde aangedaan
    • RA
    • Systeemziekte
    • Virale artritis

Anamnese:

Bij verdenking op een systeemziekte moet een gehele tractusanamnese gedaan worden. Er zijn een aantal “red flags” in de anamnese:

• Algemeen
  • Malaise
  • Koorts
  • Gewichtsverlies
• Huidafwijkingen
  • Overgevoeligheid voor zonlicht
  • Verstrakking
  • “Vlekjes” haaruitval
• Handen
  • “Winterhanden”/Raynaud
  • Afwijkingen aan nagels
• Ogen
  • Droge ogen
  • “Rood oog”/pijnlijk oog
• Hart/longen
  • Hartkloppingen
  • Kortademigheid
  • Droge hoest
• Pijn bij plassen en veranderde ontlasting
• Mond
  • Moeite met slikken
  • Reflux
  • Droge mond
• Bloedneuzen
• Holteontstekingen

Als er inflammatoire gewrichtsklachten zijn en de patiënt niet helemaal fit is, moet hij doorgestuurd worden naar de reumatoloog.

Stappenplan:

Een arts kan in 4 stappen tot een classificerende diagnose komen:

1. Patroon van artritis
2. Extra-articulaire symptomen
3. Specifieke auto-antistoffen
4. Kennis van epidemiologie

Specifieke auto-antistoffen:

Bij bloedonderzoek kan er gekeken worden naar een aantal antistoffen die veel voorkomen bij bepaalde auto-immuunziekten:

• Reumatoïde artritis (RA)
  • Reumafactor (RF)
  • Anti-CCP
• Systemische lupus erythematosus (SLE)
  • ANF/ANA
  • Anti dsDNA
    • Dit is heel specifiek voor SLE
• Systemische sclerose (SSc)
  • Anti-centromeren
  • Anti-RNP

De sensitiviteit en specificiteit zijn echter niet 100%, maar de kans dat de ziekte ontwikkeld wordt is wel duidelijk verhoogd.

Epidemiologie:

Bij het diagnosticeren moet er ook gekeken worden naar de epidemiologie:

• RA
  • Prevalentie: 1%
  • 2x zo veel vrouwen als mannen zijn aangedaan
  • De gemiddelde patiënt is 50-60 jaar
• Jicht
  • Prevalentie: 2%
  • Vaak patiënten van middelbare leeftijd met metabool syndroom
• Spondylartritis
  • Prevalentie: 0,5-1%
  • Meer mannen dan vrouwen zijn aangedaan
  • De gemiddelde patiënt is 20-30 jaar
  • Er zijn geen auto-antistoffen
• Systemische sclerose
  • Prevalentie: 0,005-0,03%
  • 5x zoveel mannen als vrouwen zijn aangedaan
  • De gemiddelde patiënt is 40-60 jaar

Classificatiecriteria:

Classificatiecriteria kunnen als hulpmiddel gebruikt worden om de diagnose van een auto-immuunziekte te stellen.

Aanvullend onderzoek:

Als er helemaal geen aanwijzingen voor iets inflammatoirs gevonden worden, wordt de patiënt teruggestuurd naar de huisarts. Als er wel aanwijzingen zijn, wordt aanvullend onderzoek verricht:

• Laboratoriumonderzoek
• Beeldvormende diagnostiek

Uiteindelijk heeft 30% van de patiënten met een artritis RA.

SLE

Casus:

Een vrouw is bekend met gewrichtsontstekingen die komen en weer verdwijnen → palindroom RA. Ze is seronegatief voor reumafactoren, maar heeft wel ANF en anti-dsDNA. Ze is geopereerd geweest aan een hallux valgus. Er is 1 keer op de poli oligoartritis vastgesteld, waarna ze met spoed op de poli met acrocyanose van de vingers kwam → blauwe vingertoppen. Dit wijst op kritische ischemie. Vervolgens is ze binnen een half uur opgenomen en krijgt ze medicatie voor maximale vaatverwijding om de ischemie te laten verdwijnen. Echter blijven de klachten alsmaar toenemen en is er verder onderzoek gericht. Het blijkt dat ze een actieve systemische myositis heef → SLE.

Bij bloedonderzoek in het geval van myositis is er een stijging van CPK. Als prednison wordt voorgeschreven daalt dit weer.

Epidemiologie:

Typisch bij SLE is een vlindervormige vlek in het gelaat. Epidemiologische gegevens van SLE zijn:

• Prevalentie: 2-150 per 100.000
• Incidentie: 1-25 per 100.000
• Komt 7x zo vaak bij vrouwen als bij mannen voor
• De eerste symptomen treden tussen de 20 en 40 jaar op
• Komt vaker bij Aziaten, Afro-Amerikanen en Afro-Carribeanen voor

Symptomen:

SLE kan meerdere organen beïnvloeden en heeft meerdere symptomen:

• Koorts
• Huid
• Nieren
• Hart
• Longen
• Spieren: artritis

Klachten die hierbij gepaard gaan zijn:

• Moeheid/malaise
• Gewichtsverlies
• Koorts/verhoging
• Spierpijn
• Artralgie
• Fotosensitiviteit
• Orale aftosis: aften in de mond
• Alopecia: kaalheid
• Raynaud fenomeen
• Huidafwijkingen
  • Vlinderexantheem
    • Zit in het gezicht
    • Er is geen huidverhoging
  • Discoïde rash
    • Hoeft niet per se in het gezicht te zitten
    • Heeft een opgeworpen rand
    • Niet alle roodheid kan weggedrukt worden
    • Centraal lijkt de huid te genezen

Sommige van deze klachten komen frequenter voor dan andere:

• Huidafwijkingen: 73%
• Artritis/artralgie: 62-65%
• Moeheid: 50%
• Koorts: 36%
• Nierafwijkingen: 16-38%
• Gewichtsverlies: 21%

Jaccoud atropathie:

SLE gaat vaak gepaard met een symmetrische polyartritis. In tegenstelling tot bij RA ontstaan er geen erosies van het bot, maar er ontstaan wel deformaties t.g.v. luxatie van de weke delen. Dit verschijnsel heet Jaccoud artropathie.

Nierfalen:

Bij SLE ontstaan er ontstekingen in de glomeruli van de nieren, wat gevolgen heeft:

1. Hypertensie
2. Oedeem
3. Nierfalen
4. Erytrocyturie en proteinurie

Serositis:

Bij SLE kan in de pleura of het pericard een serositis optreden → een ontsteking van de serosa. Dit geeft de volgende klachten:

• Dyspneu
• Pijn bij ademhalen
• Pijn bij bukken

Oorzaken:

De oorzaak van SLE is niet precies bekend, maar is multifactorieel. Er zijn verschillende triggers:

• Genetische aanleg
• UV-licht
• Mogelijk virussen
• Hormonale factoren zoals anticonceptie

SLE bestaat uit een pre-klinische fase, een klinische fase en ook uit een co-morbiditeit fase, waarbij er secundaire ziektes optreden.

Auto-antistoffen:

Het belangrijkste deel van de pathofysiologie van SLE is dat het opruimen van de dode cellen niet goed verloopt:

1. Cellen gaan in apoptose
2. Het kernmateriaal en ander inhoudmateriaal van de cellen komt bloot te liggen
3. Het materiaal wordt niet goed opgeruimd → delen van het kernmateriaal worden opgenomen door dendritische cellen
4. Dendritische cellen gaan naar de lymfeklier en presenteren de antigenen aan T-cellen
5. De T-cellen herkennen het antigeen als positief gevaarlijk → stimuleren de B-cellen om antilichamen tegen de antigenen te maken

Bij SLE zijn er verschillende antinucleaire antistoffen (ANA). ANA is een groepsnaam voor alle antistoffen gericht tegen een eiwit dat voorkomt in de celkern. Er zijn dus verschillende soorten ANAs:

• Anti-dsDNA
• Anti SSA
• Anti Scl70

Classificatie:

Voor het diagnosticeren van SLE zijn er zowel klinische als immunologische classificatiecriteria opgesteld:

• Klinische criteria
  • Acute huidafwijkingen
  • Chronische huidafwijkingen
  • Aften in het slijmvlies van de mond/neus
  • Serositis
  • Proteinurie of erytrocyturie
  • Neurologische afwijkingen
  • Hemolytische anemie
  • Leukopenie of lymfopenie
  • Trombopenie
• Immunologische criteria
  • ANA positief
  • Anti-dsDNA positief
  • Anti-Sm positief
  • Aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen
  • Verlaagd complementsysteem
  • Directe Coombs test positief

Volgens deze criteria kan de diagnose SLE worden gesteld indien er tenminste 4 criteria aanwezig zijn, waarvan tenminste 1 klinisch en 1 immunologisch is.

Behandeling:

De behandeling van SLE bestaat vooral uit het onderdrukken van het immuunsysteem. Hier kunnen verschillende medicamenten voor gebruikt worden, afhankelijk van de orgaanbetrokkenheid:

• Bij artralgie en geen artritis of afwijkingen aan de organen:
  • NSAIDs
  • Hydroxychloroquine
• In geval van orgaanbetrokkenheid:
  • Prednison
  • Azathioprine
  • Mycofenolzuur
  • Cyclofosfamide

De duur en dosis is afhankelijk van de mate van orgaanbetrokkenheid.

HC48: Polymyalgia rheumatica

Polymyalgia rheumatica

Polymyalgia rheumatica (PMR) heet ook wel spierreuma. Het wordt gekenmerkt door een inflammatoire pijn → er is ochtendstijfheid en de pijn verbetert door te bewegen. PMR komt alleen maar voor bij ouderen van >50 jaar.

Symptomen:

PMR wordt gekenmerkt door:

• Pijn en stijfheid
  • Schouder/bovenarmen
  • Nek
  • Heupen/bekken
  • Dijen
• Perifere symptomen: bij ongeveer 50% van de patiënten
  • Perifere artritis
  • Gezwollen handen met een oedeem
  • Carpale tunnel syndroom
• Systemische symptomen: bij 40% van de patiënten
  • Lage koorts
  • Depressie
  • Moeheid
  • Anorexia
  • Gewichtsverlies

Er is minstens 30 minuten ochtendstijfheid. 70-95% van de patiënten heeft pijn in de schouder en 50-70% van de patiënten heeft last van de heupen en nek. Beide kanten van het lichaam zijn evenveel aangedaan en de klachten kunnen plotseling komen. De pijn kan 1 schouder of heup beginnen, maar wordt snel bilateraal.

De stijfheid kan zo erg worden dat er op veel gebieden problemen kunnen ontstaan, zoals:

• Verstoorde slaap
• Moeite met ’s ochtends aankleden
• Moeite met opstaan van de bank
• Moeite met uit de auto komen

Zo is het lastig om de armen boven de schouders te heffen.

Epidemiologie:

PMR komt voor bij volwassenen boven de 50 jaar. De gemiddelde leeftijd waarbij de eerste symptomen komen is 70 jaar. De ziekte komt iets meer voor bij vrouwen dan bij mannen. PMR komt voor bij alle rassen, maar is het meest frequent bij blanken.

Diagnostiek:

PMR kan met bloedtesten om inflammatie op te sporen gediagnosticeerd worden → de niveaus zijn abnormaal hoog.

Ook is er door wetenschappers een puntensysteem vastgesteld

Klinische wetenschap:

Door het grote scala aan symptomen van PMR is het lastig te diagnosticeren. De proximale pijn en stijfheid komt ook bij veel andere reumatische aandoeningen bij ouderen voor. PMR komt vaak voor bij laat-opgetreden RA en spondylartritis. Bij het vaststellen van PMR kan er daarom worden gekeken naar het respons bij toediening van corticosteroïden (prednison).

Er moet aan PMR gedacht worden in de volgende gevallen:

• Klassieke symptomen
  • Patiënt van >50 jaar
  • Bilaterale schouderpijn
  • Verhoogde bezinking
• Klinisch symptomen complex: bij 4 punten is er sprake van PMR
  • Ochtendstijfheid langer dan 45 minuten → 2 punten
  • Bekkenpijn of verminderde beweeglijkheid van de heup → 1 punt
  • Afwezige reumafactoren of CCP → 2 punten
  • Afwezigheid van andere gewrichtspijn → 1 punt
• Echo: synovitis van het gewricht, de slijmbeurs of peesschede is te zien

Aanvullend onderzoek:

Aanvullend onderzoek van PMR laat verschillende dingen zijn:

• Exemplaar van het synoviale membraan van de schouder: verhoogde hoeveelheid van macrofagen en CD4+ T-lymfocyten
• Beeldvormend onderzoek: een bursitis/tendinitis/synovitis van het synoviale membraan
  • Gerelateerd aan anterieure ischemische optische neuropathie veroorzaakt door een vernauwde arteria ciliaris posterior
    • Komt bij minder dan 20% van de patiënten voor
    • Vaak een vroege manifestatie

Behandeling:

De behandeling van PMR bestaat uit aan lage dosis van corticosteroïden → vaak 10-15 mg prednison per dag. Indien er inderdaad PMR is, zorgt de medicatie ervoor dat de stijfheid snel verdwijnt. Soms merken patiënten al na 1 dosis verbetering.

Als de symptomen na 2-3 weken behandeling nog niet verdwijnen is de diagnose PMR onwaarschijnlijk en moet de dokter zijn werkdiagnose heroverwegen.

Arteritis temporalis

PMR kan tegelijkertijd met arteritis temporalis optreden → zijn waarschijnlijk verschillende manifestaties van dezelfde ziekte:

• Arteritis temporalis/“giant cell arteritis” (GCA): inflammatie van de grote en mediale arteriën, met name de takken van de proximale aorta
  • Deze arteriën hebben een prominent elastisch membraan en vasa vasorum
    • Intra-craniële arteriën hebben een dunnere dura en minder elastisch membraan → worden zelden geassocieerd met GCA
• PMR: gekarakteriseerd door pijn en stijfheid in de ochtend

Epidemiologie:

Deze PMR en GCA kunnen apart of samen optreden bij mensen boven de 50 jaar

• 16-21% van de patiënten met PMR heeft ook GCA
• 40-60% van de patiënten met GCA heeft ook PMR

Hierbij zijn vrouwen en mannen evenveel aangedaan. Ook bij behandeling van deze ziekte werken glucocorticoïden erg goed. De pathogenese van GCA en PMR is anders:

• Bij PMR is er geen zorg voor onderdiagnose
• Bij GCA is er geen zorg voor overdiagnose → een biopt helpt

Histologie:

Het klassieke histologische plaatjes van een GCA wordt gekarakteriseerd door een granulomateus inflammatoir infiltraat met lymfocyten, macrofagen en multinucleaire reuscellen, die meestal gelokaliseerd bij de kruising van de tunica intima en media zijn.

Symptomen:

Symptomen van GCA zijn:

• Systemische manifestaties
  • Koorts
    • Meestal is er geen hoge koorts, maar in 15% van de gevallen bereikt het 39-40 °C
  • Malaise
    • Hoofdpijn
      • Komt voor bij 2/3 van de patiënten
      • Vaak in het temporale of occipitale gebied
  • Anorexia
  • Gewichtsverlies
• Claudicatio van de kaak

Bij lichamelijk onderzoek bij GCA ziet de arts:

• Verdikte en gevoelige frontale of pariëtale takken van de arteria temporalis superficialis
• Verlaagde of afwezige pulsen
• Gevoeligheid van de hoofdhuid
  • Bij ongeveer 50% van de patiënten
  • Wordt vaak erger tijdens het kammen of borstelen van de haren
• Permanent of gedeeltelijk verlies van zicht in 1 of beide ogen

Osteoartritis

Osteoartritis is een degeneratieve gewrichtsziekte. Hierbij is er degeneratie of slijtage van het gewrichtskapsel, wat lijdt tot:

• Zwelling
• Pijn
• Ontwikkeling van osteofyten
  • Als het uiteinde van 2 botten samenkomt

Osteoartritis kan optreden in de schouder, met name in het AC-gewricht. Symptomen van schouder osteoartritis zijn:

• Pijn
  • Zowel tijdens als na het bewegen van de schouder
  • Kan zelfs tijdens de slaap optreden
• Verminderd bewegingsbereik
  • Zichtbaar als de patiënt zijn arm probeert te bewegen
  • Kan gepaard gaan met een klikkend of krakend geluid

Behandeling:

Behandeling van schouder osteoartritis bestaat uit:

• Beweegprogramma: om de spieren te versterken en de schouder zo beweeglijk mogelijk te houden
• Injectie met corticosteroïden in het gewricht
• NSAIDs: om beweeglijkheid te laten toenemen
• Operatie: een schouderprothese
  • Bij ernstige artrose in het glenohumerale gewricht
• Osteotomie: zodat botuiteinden elkaar niet meer raken en de pijn wegblijft

PD: Jicht

Kliniek

Jicht wordt vooral ontwikkeld in de voeten, met name het MTP gewricht van de grote teen. Een symptoom van jicht is dan ook podagra → een zere voet. Symptomen van jicht zijn:

• Zwelling
• Roodheid
• Warmte
• Pijn
  • Patiënten kunnen niet meer lopen door de pijn

Bij jicht zijn er deposities van urinezuur in het gewricht. Het urinezuur zit dan in het bloed en wordt door het hele lichaam verspreid, terwijl het normaal door de nieren uitgescheiden hoort te worden. Omdat er te veel urinezuur in het lichaam zit, gaat het neerslaan op het gewricht → zorgt voor een immuunrespons. Er zijn dan urinezuurkristallen te zien in het synoviale vocht. Granulocyten proberen deze kristallen op te eten.

Urinezuur kan zich ook in de huid ophopen → er ontstaan dan tophi (jichtknobbels). Jichtaanvallen leiden bijna altijd tot functiebeperkingen.

Oorzaak

Urinezuur komt oorspronkelijk uit inosinezuur en ontstaat als volgt:

1. Inosinezuur
2. Hypoxanthine
3. Xanthine
4. Urinezuur

Xanthine oxidase zet hypoxanthine om in xanthine en zet vervolgens xanthine om in urinezuur.

Het overschot aan urinezuur kan ontstaan door:

• Overproductie: door consumptie van bepaalde voedingsstoffen met een makkelijk resorbeerbare vorm van purine
  • Alcohol
    • Met name bier
  • Bonen
  • Erwten
  • Vlees
  • Vis
• Verminderde klaring: door chronische nierziekte

Behandeling

Er zijn 3 soorten behandeling van jicht:

• Niet-medicamenteus
  • Leefstijladviezen
    • Gewichtsreductie
    • Minder alcohol
    • Minder dierlijke eiwitten
• Chirurgisch
  • Decompressie van geknelde zenuwen t.g.v. tophi
  • Verwijderen van ulceratie door tophi
• Medicamenteus
  • Urinezuurklaring verbeteren
    • Benzobromaron
    • Losartan
  • Ontsteking verminderen
    • NSAIDs
    • Colchicine
      • Zorgt ervoor dat de lymfocyten en granulocyten minder migreren en delen door microtubuli te depolariseren→ de jichtaanval is minder heftig
    • Steroïden
    • IL-1 blokkers
  • Urinezuurproductie verminderen: door het remmen van xanthine-oxidase
    • Allopurinol
    • Febuxostat
  • Urinezuurafbraak verbeteren: door reabsorptie van urinezuur in de proximale tubuli te blokkeren
    • Uricase

Het algemene beleid is als volgt:

• Om het urinezuur gehalte te verlagen:
  • Allopurinol/febuxostat
  • Benzobromaron
• Tegen acute aanvallen
  • Uricase: is intraveneus en duur
  • NSAIDs: heeft veel contra-indicaties
  • Colchicine: indien het getolereerd wordt
  • Prednison: heeft veel bijwerkingen