Samenvatting van artikel 'The Neurobiology of Stress and Development' geschreven in 2014

De neurobiologie van stress en ontwikkeling

Individuen verschillen sterk in hoe vaak ze stressvolle gebeurtenissen meemaken en in hoe kwetsbaar of juist weerbaar ze daarvoor zijn. Hoewel stress nodig is voor overleving, verhogen de effecten van frequente fysiologische stressresponsen het risico op fysieke en mentale gezondheidsproblemen. Het is vooral belangrijk om te kijken naar de impact van stressvolle gebeurtenissen op de ontwikkeling van gedrags- en emotionele problemen bij kinderen en adolescenten. In de afgelopen jaren is het onderzoek naar stress bij kinderen opgebloeid. Dit artikel zet een breed aantal onderzoeksresultaten op een rijtje.

Neuroanatomie en fysiologie

Stressresponsen in zoogdieren worden geregeld door twee aparte, maar gerelateerde systemen: het sympatisch-adrenomedullaire systeem (SAM) en het hypothalamisch-hypofysisch-adrenocorticale systeem (HPA). Het SAM-systeem is een onderdeel van het sympatische zenuwstelsel en laat epinephrine (adrenaline) vrij uit de medulla of de adrenale klier. Wanneer dit gebeurt wordt het lichaam snel klaargemaakt voor een vecht- of vluchtrespons. Het HPA-systeem geeft glucocorticoïden (cortisol) af, die het brein als belangrijkste doel hebben. Het duurt langer voordat cortisol effect heeft, maar het effect houdt wel voor langere tijd aan. De regulatie van de beide systemen gebeurt in de hypothalamus, die ervoor zorgt dat de autonome en endocrine functies worden geïntegreerd met gedrag.

Het sympatisch-adrenomedullaire systeem

Sympathische preganglion-neuronen geven catecholamines (met name epinephrine (Epi), maar ook norepinephrine (NE)) af wanneer zij gestimuleerd worden. Epi en NE binden aan de verscheidene adrenoreceptoren in de doelorganen en spelen dus meerdere rollen in vecht- vluchtreacties. Zo verhogen ze beide de hartslag en zorgen dat de bloedvaten en huid en buik samentrekken, zodat er meer bloed gaat naar de hersenen en spieren. Ook wordt er glucose beschikbaar gesteld, zodat er energie is voor de responsen. In de hersenen is de locus coeruleus verantwoordelijk voor de reactie op psychosociale dreiging door waakzaamheid, arousal en het vernauwen van de aandacht te veroorzaken. Daarnaast worden processen in werking gezet die het andere deel van het stress-systeem (de HPA-as) activeren.

De Lymbische hypothalamisch-hypofysisch-adrenocorticale as

De reeks gebeurtenissen die leidt tot het produceren van glucocorticoïden begint met de afgifte van het corticotrophin-afgiftehormoon (CRH) en arginine vasopressin (AVP). Deze twee stimuleren de afgifte van het adrenocorticotropic hormoon (ACTH). ACTH stimuleert weer de productie en afgifte van glucocorticoïden (GC’s) en deze interacteren met receptoren door het hele lichaam en brein. Deze actie zorgt voor veranderingen in genkopieën in de cellen, wat verklaart waarom het langer duurt voor de effecten zichtbaar worden en waarom deze langer aanhouden. Het effect van de GC’s is afhankelijk van de receptoren waaraan zij binden. Er zijn mineraalcorticoïde receptoren (MR) en glucocorticoïde receptoren (GR). De GR’s zorgen vooral voor de stresseffecten van glucocorticoïden, terwijl de MR’s vooral zorgen voor de meest basale effecten. Dit kan het behoud van reactiviteit van neuronen zijn, het vasthouden van het normale HPA-circadiane ritme en het behouden van de normale bloeddruk.

GR-effecten staan vaak recht tegenover MR-effecten, waardoor het idee bestaat dat weerbaarheid of kwetsbaarheid voor stress afgelezen kan worden aan de ratio MR-GR-activatie. En waarom zijn de door de GR’s veroorzaakte effecten eigenlijk ontstaan, terwijl zij bepaalde functies belemmeren in een dreigende situatie? Het lijkt erop dat deze effecten dienen om de acute stressrespons te remmen, zodat het lichaam sneller weer in een normale staat is. Pas wanneer de stress langere tijd aanhoudt, gaan deze onderdrukkende effecten het lichaam parten spelen. Deze kosten van aanhoudende stress worden allostatische lading genoemd.

Psychosociale stressoren: de rol van corticotrophin-afgiftehormoon

Omdat zowel het SAM- als het HPA-systeem gemoduleerd worden door limbische cirquits in de hersenen (amygdala, hippocampus en orbiale/mediale prefrontale cortex), kunnen ook psychologische stressoren een stressrespons veroorzaken. Hiervoor is appraisal van hogere hersenstructuren nodig, zoals de cingulate cortex en de orbitale/mediale prefrontale cortex. Ook subcorticale structuren, zoals de bed nucleus en de hippocampus, dragen hieraan bij. Vooral CRH-receptoren spelen hierbij een belangrijke rol. Ook hiervan zijn twee soorten: CRH-1 en CRH-2. CRH-1 medieert veel van de angstgerelateerde acties van CRH. CRH-2 medieert meer de stresseffecten op vegetatieve functies.

Dierstudies over vroege ervaringen en de neurobiologie van stress

Vroege ervaringen vormen de neurobiologische systemen die van invloed zijn op stressreactiviteit en –regulatie. Sommige van deze effecten lijken permanent te zijn.

Het knaagdiermodel

Veel onderzoek is gedaan op ratten. In de periode tussen 4 en 14 dagen na hun geboorte is het lastig om verhoogde niveaus van ACTH en GC’s te veroorzaken. Dit wijst op een relatieve stress-hyporesponsieve periode (SHRP), die waarschijnlijk bestaat om het ontwikkelende brein te beschermen tegen de potentieel schadelijke effecten van de stressrespons.

Een oorzaak van stressvolle vroege ervaringen kan bijvoorbeeld de afwezigheid van zorg door de moeder zijn. Bij ratjes blijkt bijvoorbeeld dat pups die veel gelikt zijn door hun moeder, vaak als volwassenen minder angstig zijn en beter zijn in het tegengaan van stressreacties van de HPA-as. Het blijkt dat dit likken zorgt dat hippocampale GR-genen een grotere hoveelheid glucocorticoidereceptoren veroorzaken, wat zorgt voor een betere controle over de HPA-stressrespons.

Vroege negatieve ervaringen bij niet menselijke primaten

Er wordt aangenomen dat gebeurtenissen (zowel positief als negatief) een minder sterke invloed hebben op structuren en circuits in de hersenen die al behoorlijk ontwikkeld zijn. Omdat primaten meer ontwikkeld geboren worden dan ratten, is het te verwachten dat postnatale gebeurtenissen een ander effect op hen hebben. Het is inderdaad zo dat, hoewel gescheiden raken van de moederfiguur nog steeds zorgt voor angstig gedrag, er in zo’n geval bij primaten niet persé sprake is van fysiologische stressreacties. Uit farmacologische studies blijkt dan ook dat angstig gedrag en fysiologische stressreacties van elkaar te onderscheiden zijn.

Het is nog steeds zo dat een goede hechting met een hechtingsfiguur leidt tot een kleinere kans op HPA/CRH stressreacties die kunnen leiden tot lange termijnconsequenties voor de hersenontwikkeling. Bij primaten (en menselijke baby’s) lijkt het erop dat stress niet leidt tot veranderingen in de hippocampale GR, maar in de cortico-limbische circuits die reacties op psychosociale dreiging evalueren en reguleren. Deze circuits zijn nog wel sterk aan het ontwikkelen na de geboorte.

Postnatale menselijke ontwikkelings- en stressbiologie

Hieronder volgt een beschrijving van de ontwikkeling van de componenten van het stresssysteem (genen, organen, gedrag en emoties).

Baby’s en jonge kinderen

Bij volwassenen is cortisol vaak gebonden aan bepaalde eiwitten (CBG), die bij pasgeborenen nog maar heel weinig aanwezig zijn. Hierdoor is er in hun bloed meer ‘losse’ cortisol aanwezig, wat makkelijker physiologische effecten kan veroorzaken. Deze pasgeborenen hebben echter niet hetzelfde ritme als volwassenen voor de cortisolproductie. Waar volwassenen een piek in productie hebben in de ochtend, hebben baby’s twee pieken die twaalf uur uit elkaar liggen. Na een maand of drie verschuift dit richting de enkele ochtendpiek. Nadat kinderen hun middagdutjes niet meer hebben, is hun ritme gelijk aan dat van volwassenen. Waar baby’s nog heel snel hogere cortisolniveaus hebben wanneer ze bijvoorbeeld onderzocht moeten worden, wordt het gedurende het eerste levensjaar steeds lastiger om deze niveaus omhoog te krijgen. Dit komt voor een deel door fysiologische veranderingen in het systeem, zoals verbeterde negatieve feedbackregulatie van de HPA-as en verminderde gevoeligheid van de adrenale cortex voor ACTH.

Net als bij ratten en primaten, is ook bij menselijke baby’s angstig gedrag zoals huilen vaak een slechte indicator van HPA-activiteit. Sommige kinderen die veel huilen vertonen juist zeer lage cortisolniveaus. Dit is vooral het geval bij kinderen die niet zo veilig gehecht zijn. Wanneer er een onzekere relatie bestaat tussen het kind en de verzorger, komen gedrag en activatie van het HPA-systeem beter overeen. Het gaat hierbij wel om meer acute stress en dit hoeft dus niet te kloppen voor perioden van aanhoudende stress.

Bij kinderen die veiliger gehecht zijn is vaak een grotere linker frontale activiteit te zien op EEG’s. Deze asymmetrie correleert met lagere cortisolreactiviteit op stressoren. Deze kinderen komen na ongeveer een jaar terecht in een periode van relatieve stress-hyporesponsiviteit, die fungeert als buffer tegen de negatieve effecten van cortisol.

Latere kindertijd en adolescentie

Er is bewijs dat de periode van hyporesponsiviteit zich uitstrekt over het grootste deel van de kinderjaren. Wanneer kinderen echter de adolescentie in komen, komt deze periode aan zijn eind. Fysiologische en biologische processen in de puberteit zorgen dat de stress-neurobiologie van kinderen verandert in een patroon dat gelijk is aan dat van volwassenen. Naast dat de basale cortisolniveaus stijgen, worden de cortisolresponsen op stressoren gedurende de puberteit ook hoger met de leeftijd. Het feit dat hyporesponsieve periode ten einde is, geeft weer waarom adolescenten een hoger risico hebben op psychopathologie dan kinderen.

Sociale regulatie van stress-neurobiologie in mensen

De rol van verzorgers

Een van de functies van een verzorger is om het mogelijk te maken voor het kind om de controle over fysiologische en gedragsmatige responsen op stressoren mogelijk te maken. Deze sociale regulatie is de fundering voor de ontwikkeling van goede emotieregulatiestrategieën. Hoe goed dit gaat is afhankelijk van hoe veilig de hechting is tussen het kind en de verzorger. Wanneer er sprake is van een veilige hechting, vertonen peuters geen verhoogde cortisolniveaus wanneer de verzorger aanwezig is, terwijl kinderen die onveilig gehecht zijn dat wel doen. Veilige hechting werkt dus als een soort buffer tegen de negatieve effecten van stressvolle gebeurtenissen.

Ambivalente hechting kan nog veel slechter zijn dan onveilige hechting. Deze kinderen kunnen vaak affect en gedrag richting de verzorger niet goed reguleren in stressvolle situaties. Zij hebben ook vaak verstoringen in de HPA-activiteit en hebben een groter risico op gedrags- en emotionele problemen.

Ook familiedynamiek (denk aan traumatische familiegebeurtenissen) wordt sterk geassocieerd met perioden van verhoogde cortisolniveaus bij kinderen. Verhoogde cortisolniveaus in de peutertijd zorgen voor een hoger risico op gedrags- en emotionele problemen wanneer het kind de schoolgaande leeftijd bereikt. Een gezonde familiesituatie en ouderschapsstijl zorgt er juist voor dat het kind leeft om negatieve emoties op een goede manier te uiten, zonder de stressrespons te triggeren.

Leeftijdsgenoten en vroege socialisatie-ervaringen

Naarmate kinderen ouder worden, wordt hun sociale cirkel breder, vooral in de schoolomgeving. Hiervoor zijn sociale vaardigheden nodig, zoals controle over ongepast gedrag, communicatie aangepast aan het referentiekader van de luisteraar, interpreteren van emotionele cues etc. In de periode dat deze peer-relaties ontstaan, worden vaak verhoogde cortisolniveaus gevonden wanneer de kinderen op school zijn, omdat deze situaties veel vragen van de copingvaardigheden van het kind. De kinderen met de hoogst cortisolniveaus worden dan ook vaak beoordeeld als minder sociaal competent en minder in staat om hun negatieve emoties en aggressie te reguleren.

Wanneer kinderen door hun leeftijdsgenoten worden afgewezen of genegeerd, zijn ook al heel vroeg verhoogde cortisolniveaus te zien. Afwijzing wordt dan ook gerelateerd aan slechtere sociale vaardigheden en een minder goede emotieregulatie.

Neurobiologie van stress en nadelige ervaringen: ouderlijke verwaarlozing en mishandeling

Mishandeling tijdens de ontwikkeling wordt in verband gebracht met slechtere aanpassing. Er is vaker sprake van psychiatrische stoornissen. Dit verband wordt waarschijnlijk veroorzaakt door veranderingen in de stressgevoelige neurobiologische systemen, waaronder regulatie van de GC’s en CRH.

Neurobiologie van stress bij volwassen overlevenden

Veel van het onderzoek naar volwassen overlevenden van kindermishandeling focust op volwassenen met depressie en/of PTSD. Het lijkt erop dat mishandeling in de vroege jeugd neurobiologische consequenties kan hebben die merkbaar blijven tot in de volwassenheid. Daarnaast vergroten zij het risico op psychopathologie.

Bij zowel PTSD als bij depressie is er sprake van hyperactiviteit in de CRH in en rondom de hypothalamus. De stoornissen verschillen echter in de gevoeligheid van feedbackregulatie van de HPA-as. Bij depressie is er sprake van verminderde feedbackregulatie, terwijl er bij PTSD sprake is van verhoogde feedbackregulatie. Bij depressie wordt er dus te veel cortisol uitgescheiden en blijven deze verhoogde niveaus langer aanwezig. Bij PTSD wordt er te weinig cortisol uitgescheiden en zijn de niveaus sneller weer terug op de baseline.

Maar hoe verhoudt dit zich tot mishandeling in de jeugd? Het lijkt erop dat depressie in combinatie met mishandeling zorgt voor een overdreven negatieve feedback, vergeleken met depressie zonder dat er sprake is geweest van mishandeling. Verder is er bij mishandelde mensen sprake van hyperactivatie voor psychologische stressoren. Dit suggereert dat mensen die mishandeling hebben doorgemaakt nog meer hyper-responsief zijn voor dreiging en stress op cortico-lymbisch niveau, dan volwassenen met deze stoornissen die niet zijn mishandeld.

Er zijn echter ook volwassenen die vroeger zijn mishandeld, maar die geen psychopathologie hebben. Deze mensen zijn veerkrachtig (resilient) en laten dan ook minder stressgerelateerde activiteit zien in de hersenen. Het is niet duidelijk of dit patroon een risicofactor is voor fysieke en mentale stoornissen, of dat het een voorbeeld is van individuele verschillen en stressreactiviteit die het ontwikkelende brein hebben beschermd tegen negatieve invloeden van mishandeling.

Kindermishandeling en de neurobiologie van stress

Het lijkt erop dat getraumatiseerde kinderen vaak eerst complexe ontwikkelingsstoornissen hebben, die later langzaam vervormen tot meer specifieke en volwassen pathologieën, zoals depressie en angst. Verlaagde reactiviteit van zowel de SAM als de HPA-systemen wordt gerelateerd aan externaliserende symptomen.

Hoewel volwassenen met PTSD vaak lagere basisniveaus van cortisol hebben, wordt bij kinderen met PTSD vaak juist een hoger niveau van cortisol gevonden. Er wordt gesteld dat het volwassen PTSD-cortisolpatroon pas tevoorschijn komt naarmate de ontwikkeling vordert, of na een bepaalde tijd nadat het trauma heeft plaatsgevonden.

Ook cortico-limbische structuren die betrokken zijn bij emoties en stress worden aangetast door kindermishandeling. Prepuberale kinderen met PTSD als gevolg van mishandeling hebben een kleiner cerebraal volume, een kleiner corpus callosum en minder asymmetry van de prefrontale cortex.

Naast fysieke en seksuele mishandeling, heeft ook verwaarlozing een grote impact op de neurobiologie van stress. Zo hebben kinderen die in weeshuizen wonen vaak niet het normale dagelijkse ritme in hun cortisolhuishouding. Hetzelfde effect wordt gevonden bij verwaarloosde kinderen die net in een pleeggezin zijn geplaatst. Het is niet duidelijk of verwaarlozing en imshandeling verschillende effecten hebben op de neurobiologische systemen die stress reguleren, of dat de effecten vergelijkbaar zijn. Er is wel wat bewijs dat de effecten van mishandeling en verwaarlosing zich kunnen ophopen; bij kinderen waarbij dit gebeurt zijn de duidelijkste effecten op stressreactiviteit en regulatie te zien.

Individuele verschillen: bijdragen van temperament en genetica

Hoewel de precieze inhoud en de timing van negatieve ervaringen van invloed kan zijn op individuele verschillen in de gevolgen van mishandeling, is er zeer waarschijnlijk ook een genetische bijdrage aan deze verschillen. Zo zorgen bepaalde typen temperament (zoals ernstige verlegenheid of gedragsinhibitie) voor een groter risico op angst- en depressiestoornissen.

De oorzaak van extreme verlegenheid of gedragsinhibitie lijkt te liggen in hyperactiviteit van de HPA-as en de capaciteit daarvan om CRH-activiteit te vergroten. Hierdoor zouden grotere angst- en stressreacties ontstaan met minder provocatie. Bewijs voor deze theorie wordt echter niet consistent gevonden. Het probleem kan zijn dat er gezocht is naar hoofdeffecten van een inhibitietemperament, terwijl temperament misschien vaker de effecte van stressoren modereert.

Er zijn bepaalde genen gevonden die ervoor kunnen zorgen dat een hoger risico op depressie bestaat, mits het kind meer stressvolle levensgebeurtenissen heeft meegemaakt (waaronder kindermishandeling). Dit kan dus verklaren waarom sommige kinderen wel last krijgen van psychopathologie, terwijl anderen dat niet hebben na blootgesteld te zijn aan mishandeling in de jeugd.

Conclusies

Het aanpassen aan externe uitdagingen door middel van adaptieve interne veranderingen is nodig om te overleven. Er zijn echter kosten verbonden aan frequente fysiologische aanpassingen (allostatische lading). Frequente activatie van neurobiologische stressresponsen verhoogt het risico op fysieke en mentale stoornissen, met name wanneer een organisme zich nog ontwikkelt. Het is dan ook belangrijk te weten dat wanneer er geen ondersteunende zorg aan het kind gegeven wordt, dat de stressoren die dan ervaren worden permanente sporen kunnen achterlaten in de emotionele en cognitieve hersenprocessen.

De negatieve effecten van stress zijn niet altijd onomkeerbaar. Verbeterde leefomstandigheden en verrijkte omgevingen kunnen de impact van vroege negatieve stressoren rechtzetten. Ook door gebruik van bijvoorbeeld antidepressiva kunnen de gedragsverstoringen teruggedraaid worden. Verzorgers kunnen dus zowel de belangrijkste oorzaak van stress en psychopathologie zijn, als de belangrijkste factor om het kind hiertegen te beschermen.