Diagnostiek van alledaagse klachten

Hartkloppingen

Een hartklopping geeft de persoon het gevoel dat het hart niet goed functioneert. Het kan het gevoel geven van een toegenomen kracht van het hart, afwijkende frequentie, onregelmatigheid of het gevoel dat het hart overslaat. Omdat ze vaak aanvalsgewijs optreden, en niet in de spreekkamer vormen ze een diagnostisch probleem. Door overbodige diagnostiek kan dit de angst vergroten.

8% van de bevolking heeft de afgelopen 2 weken last gehad van hartkloppingen, vrouwen twee keer zo vaak als mannen. Hoe ouder de persoon hoe vaker het voorkomt.

Er is grote neiging tot somatisatie en dagelijkse stress. Bij slechts 40% wordt bij de patiënten met klachten ook een ECG-verandering gezien.

Prikkelvorming vindt in een normaal gezond hart plaats in alle cellen van de sinusknoop, arioventriculaire knoop (AV-knoop) of de purkinjeweefsels. Na depolarisatie zijn de cellen een tijdje niet prikkelbaar. Dit wordt de refractaire periode genoemd. op het moment dat de cel zijn drempelpotentiaal heeft bereikt ontstaat er een spontane ontlading.

De P-top is de activering van de boezems. De prikkel bereikt via de atria de AV-knoop. De prikkel wordt even vertraagd en vervolgens snel voortgeleid via de bundel van His en bundeltakken naar spierweefsels van de ventrikels. De prikkel verspreidt zich over het myocard en loopt dood op het bindweefselseptum tussen de boezems en kamers. Dit is te zien als het QRS-complex. De repolarisatie is te zien als de T-top.

De cellen van de SA-knoop zijn de snelste repolariseerders van het hart. Adrenerge prikkeling versnelt de ontlading. Vagale prikkeling veroorzaakt een vertraging, zowel van de SAknoop als van de prikkelgeleiding in de AV-knoop.

Alle omstandigheden die zorgen voor adrenerge prikkeling, dus inspanning, emoties, opwinding, pijn en O2 tekort doen de hartfrequentie toenemen. Omstandigheden met vagale prikkeling, dus prikkeling van de sinus caroticus en misselijkheid vertragen de frequentie.

Het starlingprincipe werkt als volgt: naarmate een spiercel verder uitgerekt wordt, neemt de kracht van de samentrekking toe.

Pathofysiologie

Ritmestoornissen kunnen ontstaan door een stoornis in de prikkelvorming, stoornis in de prikkelgeleiding of een combinatie. Deze abnormale prikkelvorming kan overal in het hart optreden. Als de frequentie hoog genoeg is, neemt de abnormale pacemaker de functie van de SA-knoop over. Er is dan sprake van ectopische prikkelvorming.

Abnormale prikkelvorming kan ontstaan volgens drie mechanismen:

-       Abnormale automaticiteit. Dit is een normale eigenschap van cellen in de SA of AV-knoop, maar kan onder pathologisch omstandigheden ook in de hartspiecellen plaatsvinden. Automaticiteit wordt vooral gezien tijdens ischemie

-       Triggered activity.  Dit ontstaat als na een normale repolarisatie spontaan depolariserende stroompjes optreden die de drempelwaarde overschrijden, zodat er een ontlading ontstaat. Het kan ontstaan als gevolg medicijnen of congenitale afwijking aan de ionkanalen van de hartcellen.  Een voorbeeld van een congenitale afwijking is het lange QT-syndroom waarbij door triggered activity ernstige ventriculaire ritmestoornissen kunnen ontstaan.

-       Re-entry tachycardie of cirkeltachycardie.  Re-entry is een fenomeen waarbij de impuls na de activering niet uitdooft, maar zichzelf in stand houdt.  Het kan ontstaan door een anatomische afwijking of door beschadiging van de hartcellen. De cirkel kan voorkomen in het atrium (boezemflutter, boezemfibrilleren), in de AV-knoop (AV-nodale re-entry), zowel atriaal als ventriculair weefsel (atrio ventriculaire re-entry tachycardie die ontstaat door een tweede verbinding tussen boezem en kamers waardoor het syndroom van Wolff-parkinson-white ontstaat) of in het ventrikel (kamertachycardie).

Stoornissen in de prikkelgeleiding

Er wordt onderscheid gemaakt in ernst:

1.    Eerstegraads AV-blok. De atriale impulsen leiden tot kamercontractie en bertraging is in de AV-knoop of bundel van His. Dit wordt niet door de patiënt bemerkt en is niet te voelen aan de pol. Op het ECG zie je een verlengd PQ-interval

2.    Tweedegraafs blok: ook dit veroorzaakt meestal geen klachten. Er worden 2 typen onderscheiden: Mobitz 1 (ook wel Wenckebach-blok). Er is een toenemende vertraging in de AV-knoop totdat een impuls niet meer wordt gegeven. Vervolgens begint het impuls opnieuw. Er is een toename te zien van PQ totdat er geen QRS meer komt.  Bij Mobitz 2 bevindt het blok zich pirfeer van de bundel van His. De prikkel wordt plotseling niet meer doorgegeven. Op het ECG zie je een blokkade van een P-top zonder verlenging van PQ-tijd.

3.    Derdegraads AV-blok: geen enkele impuls wordt voortgeleid. Er is meestal een escape ritme van minder dan 40 per minuut. Op het ECG zie je dat de P en QRS toppen onafhankelijke van elkaar optreden. Er is dus AV-dissociatie. Het QRS-complex is breed. De patient klaagt over duizeligheid en of verliest bewustzijn. (Adams- Stokes aanval)

Differentiele Diagnose

Bradycardie kan ontstaan door gebruik van bètablokkers, hypothyreoïdie, groot slagvulume, zieke SA-knoop, geleidingsstoornissen.

Tachycardie kan ontstaan door toegenomen frequentie van SA-knoop, abnormale automaticiteit, re-entry of triggered activity.

De meest voorkomende tachycardie is sinustachycardie. Het is dan een regelmatige tachycardie, aanvalsgewijs met geleidelijk begin en eind. Het komt voor bij een paniekstoornis en gegeneraliseerde angststoornis, fobiën en somatisatiestoornis.

Als de tachycardie aanvalsgewijs is met abrupt begin en einde gaat het meestal om een re-entry of cirkel-tachycardie. Keen kamertachycardie is soms levensbedreigend en ontstat uitsluitend in een beschadigd hart.

Een regelmatig continue tachycardie kan ontstaan door medicatie als bètamimietica, vasodilatantia en antiarrhythmica. Ook cafeïne, nicotine, cocaïne en amfetamine zijn middelen met een aritmogeen effect. Fysiologisch is de tachycardie bij zwangerschap, koorts en anemie.

Onregelmatige tachycardie als boezemfibrilleren is op oudere leeftijd de meest voorkomende ritmestoornis. In de boezems is een chaotische elektrische activiteit als gevolg van re-entry circuits in de boezems, er ontstaat een onregelmatige pols en verminderde cardiac output. Het kan zelfs zo ver gaan dat de boezems niet meer contraheren en en er stasis van bloed ontstaat met als gevolg trombusvorming.

Het sick sinussyndroom is een verzameling ritme en geleidnsstoornissen die het gevolg zijn van een slecht functioneren de SA-knoop. Er wordt afwisselend bradycardie en tachycardie vastgesteld.

Bij een normale frequentie kan er sprake zijn van toegenomen opmerkzaamheid in een stille omgeving, waardoor de patiënt zich meer bewust is van de hartslag, ook kan er een verhoogd hartminuutvolume zijn omdat de contractiekracht is toegenomen door een verhoogde sympathicotonus, aortaklepinsufficiëntie of zwangerschap. Bij Extrasystolen is er sprake van een geïsoleerde, vroeg vallende contractie gevolgd door een langere pauze. De slag na de pauze is vaak erg sterk omdat de vulling van de ventrikels is toegenomen. Het is meestal onschuldig. Bij 3 of meer extrasystolen is er kamertachycaride dat kan wijzen op myocardschade of erfelijke aandoeningen als hypertrofische cardiomyopathie of lang QT-syndroom.

Kansverdeling

Bij mensen waarbij de huisarts dacht aan arytmie was bij 23% werkelijk iets te vinden, en bij 8% was het relevant

Het bestaan van een cardiovasculaire voorgeschiedenis verhoogt de kans op bestaan van pathologische ritmestoornis met 4-5 keer. Bij een hartinfart is de kans op ventriculaire stoornis of geleidingsprobleem groter en bij mitralisklep komt boezemfibrilleren vaker voor.

Bron: diagnostiek van alledaagse klachten.

Lichamelijk onderzoek

Het ontbreken van een mooie golf bij de halsvenen kan wijzen op boezemfibrilleren. Als de top erg hoog is (cannon wave) wijst het op het samentrekken van de boezem tegen een dichte tricuspidalisklep.

Palpatie van de pols heeft een specificiteit van 99% en sensitiviteit van 50%. Een polsdeficit (er zijn meer slagen te horen bij auscultatie dan te voelen bij palpatie) wijst op boezemfibrilleren, maar komt ook voor bij extrasystolen. Bij verhogen van de frequentie verdwijnen de extrasystolen, maar de irregulariteit van boezemfibrilleren blijft bestaan.

Bij auscultatie wijst wijst een wisselende luidheid van de eerste toon bij een regulair ritme b ij ventrikeltachycardie. Bij volkomen irregulier ritme is er sprake van boezemfibrilleren.

Alarmsymptomen:

-       Outputfalen (flauwvallen, ademnood, lage tensie) tijdens aanval

-       Symtpomantische bradycardie met frequentie lager dan veertig

-       Tachycardie (en cannonwaves) bij een reeds beschadigd hart

-       Tachycardie bij familiaire belasting

De standaard voor diagnostiek bij hartritmestoornissen is een ECG, maar dat is tijdens een aanval vaak moeilijk te verkrijgen.

Pharmacology

Hemostase en trombose

Hemostase is het voorkomen van bloedverlies uit beschadigde bloedvaten. Een wond zorgt voor vasoconstrictie, adhesie en activatie van bloedplaatjes en fibrinevorming. De activatie van plaatjes zorgt voor een plug en fibrine verstevigd dit. Trombose is de pathologische vorming van pluggen bij afwezigheid van een bloeding. Er zijn drie predisponerende factoren genaamd het trias van Virchow: beschadiging van de vaatwand, veranderde bloedstroom en een abnormale coagulatie van het bloed. Het verschil tussen een trombus en een stolsel is dat een trombus in vivo wordt gevormd en een stolsel in vitro.

Een arteriële trombus bestaat uit ‘witte trombus’ en dit bestaat vooral uit trombocyten en leukocyten in een fibrine netwerk. Deze worden geassocieerd met atherosclerose. Het onderbreekt de bloedstroom wat voor ischemie en/of de dood kan zorgen van achterliggend weefsel. Een veneuze trombus bestaat uit ‘rode trombus’ en dit bestaat uit een witte kop en een lange jelly-achtige rode staart. Een trombus kan wegschieten en een embolie veroorzaken.

Medicatie die hemostase en trombose beïnvloeden kunnen op drie mechanismen aangrijpen: de coagulatie van bloed, de functie van de plaatjes en de fibrinolyse.

De coagulatie van bloed is het proces van vloeibaar bloed naar een vaste substantie. De hoofdgebeurtenis hierbij is de omzetting van fibrinogeen in fibrine door trombine. Factoren (de componenten van de coagulatie cascade) zitten in inactieve vormen in het bloed en worden actief door proteolyse (daarna krijgen ze een ‘a’ achter de naar, bijv. factor XIIa). Een van de belangrijkste inhiberende factoren is antithrombine III. Ook het vaat endotheel remt de trombus vorming.

Er zijn twee routes waarmee fibrine gevormd kan worden: de intrinsieke (alle factoren zijn in het bloed aanwezig en de extrinsieke (sommige factoren moeten van buiten het bloed komen) route.

Trombine (factor IIa) knipt fibrinogeen in fibrine. Trombine activeert ook factor XIII die de fibrineketens versterkt. Trombine zorgt ook voor aggregratie van plaatjes, stimuleert cel proliferatie en zorgt voor gladde spiercel contractie.

Normaal gesproken werkt het endotheel anti coagulerend door surface heparansulfaat (een cofactor van antitrombine III). Aan e andere kant heeft het endotheel ook coagulerende componenten zoals de von Willebrand factor, tissue factor en plasminogeen activator inhibitor (PAI-1).

Calcium is nodig voor het effect van IXa op X, het effect van VIIa op X en het effect van Xa op II.

Na combinatie met trombomoduline, activeert trombine proteïne C (een vitamine K afhankelijk anticoagulans). Proteïne S is een cofactor van proteïne C en samen inactiveren ze factor Va en VIIa.

Medicatie werkend op de coagulatie cascade

Deze middelen worden gebruikt bij een defect in de coagulatie of bij een ongewenste coagulatie.

Defect in de coagulatie

Aangeboren stollingsdefecten zijn zeldzaam. Hemofilie A is een tekort aan factor VIII, terwijl patiënten met hemofilie B een tekort aan factor IX hebben. Deze factoren kunnen aangevuld worden middels het toedienen van ofwel plasma, of geconcentreerde preparaten van factor VIII of IX. Verworven stollingsdefecten komen vaker voor. Voorbeeld zijn leverziekten, vit K deficiëntie of excessieve orale anticoagulante therapie.

Vitamine K

Vitamine K wordt gebruikt als therapie bij defecten in de coagulatie. Vitamine K is essentieel voor de vorming van factoren II, VII, IX en X. γ-carboxylase enzymen hebben vit K nodig als cofactor. Ook de Ca²⁺ binding kan niet plaatsvinden bij afwezigheid van γ-carboxylatie. Proteïne C en S zijn ook vitamine K afhankelijk.

Natuurlijk vitamine K kan oraal of per injectie gegeven worden. Wanneer het oraal gegeven wordt zijn galzouten nodig om het op te nemen in de proximale dunne darm. De synthetische vorm heeft geen galzouten nodig voor de absorptie. Er is praktisch geen vitamine K voorraad in het lichaam.

Vitamine K wordt gebruikt als behandeling en/of preventie van bloeding bij excessief gebruik van anti-coagulante therapie en bij baby’s op bloedingsziekten te voorkomen. Ook wordt het gebruikt bij vitamine K deficiënties bij volwassenen (spruw, coeliakie, steatorroe en bij een tekort aan gal).

Ongewenste coagulatie (trombose)

De meest gebruikte therapie bij een plaatjesrijke arteriële trombus zijn plaatjesremmende middelen (aspirine) en fibrinolytische middelen. De meest gebruikte middelen bij een veneuze trombus zijn injecteerbare anticoagulans (heparine en nieuwere trombine remmers) of orale anticoagulans (warfarine). Heparines werken onmiddellijk terwijl orale anticoagulans enkele dagen nodig hebben om hun optimale effect te bereiken. Om deze reden worden mensen met een veneuze trombose eerst behandeld met heparine (injectie) en vervolgens met een oraal anticoagulans.

Anticoagulantie worden gebruikt bij: diep veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose en embolie bij mensen met atrium fibrilleren, trombose op kunstkleppen, klontering bij extracorporale circulaties (bijv. bij dialyse) en bij een myocardinfarct bij patiënten met een instabiele angina.

Injecteerbare anticoagulantia (heparine)

Laag moleculair gewicht heparines (pentasacchariden) worden steeds meer gebruikt in de plaats van ongefractioneerde heparines. Heparine inhibeert de coagulatie door antithrombine III te activeren. Antitrombine III inhibeert o.a. trombine. Trombine is gevoeliger voor het remmende effect van heparine dan factor X. Om trombine de remmen, moet heparine zowel aan trombine als aan antitrombine III binden. Om factor X te remmen hoeft heparine alleen maar aan antitrombine III te binden. Laag moleculair gewicht heparines versterken het effect van antitrombine III op factor X maar niet op die van trombine want daarvoor is die soort heparine te klein.

Het wordt intraveneus gegeven worden omdat het niet opgenomen kan worden door de grootte en lading. Heparine werkt meteen nadat het intraveneus geïnjecteerd is. Wanneer het subcutaan gegeven wordt werkt het na 60 minuten. De halfwaardetijd is ongeveer 40-90 minuten. In ernstige situaties moet het dus ook continu gegeven worden. Tijdens het toedienen wordt de APTT  en sommige andere tests worden gedaan om de dosis goed in te stellen. Laag moleculair gewicht heparine’s worden subcutaan gegeven en hebben een langere halfwaardetijd dan ongefractioneerd heparine. Het effect van de dosering van laag moleculaire heparine’s is zo voorspelbaar dat het aPTT niet gemeten hoeft te worden tijdens de behandeling.

Ongewenst effecten zijn:

·         Bloedingen – Dit is een voornaamste gevaar van heparines. Om de bloeding te stoppen is stoppen met de therapie voldoende en eventueel toediening van protamine. Dit is een heparine antagonist die een inactief complex vormt met heparine.

·         Trombose – Dit komt niet vaak voor maar is wel een serieuze bijwerking van heparine. Dit wordt een heparine induced trombocytopenie (HIT) genoemd. Het wordt veroorzaakt door een antistof die bindt aan factor IV op het endotheel. Bij laag moleculaire gewicht heparines komt HIT minder vaak voor dan bij ongefractioneerde heparines.

·         Osteoporose – Dit kan voorkomen bij een langdurige behandeling met heparine’s.

·         Hypoaldosteronisme

·         Hypersensitieve reacties – Komt weinig voor bij heparine.

Vitamine K-antagonisten: warfarine

Warfarine is de belangrijkste orale anticoagulans. De toediening van warfarine behoeft nauwkeurige monitoring op een persoonlijk passende dosis vast te stellen. Vitamine K-antagonisten hebben alleen in vivo effect op de stolling. Ze interfereren met γ-carboxylatie van glutaminezuurresiduen van factor II, VII, IX en X. Ze doen dit door de enzymatische reductie van vitamine K in de actieve vorm te remmen. Het duurt enkele dagen totdat het effect bereikt wordt. Het moment vanaf wanneer het middel werkt is dus afhankelijk van de hafwaarde tijd van factor II, VII, IX en X. Het heeft als eerste effect op factor VII (halfwaardetijd 6 u), vervolgens op factor IX (24 u), X (40) en II (60).

Warfarine wordt snel opgenomen en bereikt snel de piekconcentratie, maar door het werkingsmechanisme is dit niet gelijk aan de hoogste farmacologisch effect. Het mag niet gegeven worden tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding.

Bij het geven van warfarine is het moeilijk om een balans te vinden tussen het geven van de weinig en het geven van te veel middel waardoor bloedingen kunnen ontstaan. De gevoeligheid voor het middel wordt door veel factoren bepaald waardoor het instellen lastig wordt gemaakt. Het effect van warfarine wordt gemonitord door het PT te meten.

De volgende factoren versterken het effect van warfarine, waardoor het risico op een bloeding wordt vergroot:

·         Leverziekten

·         Condities met een hoge stofwisseling (koorts bijv.)

·         Middelen die het geneesmiddel metabolisme is de lever remmen

·         Middelen die de functie van plaatsen remmen (bijv. aspirine)

·         Middelen die warfarine verstoren van de bindingplaats op het plasma albumine (bijv. NSAIDs)

·         Middelen die de reductie van vitamine K in een actieve vorm remmen

·         Middelen die de beschikbaarheid van vitamine K verminderen

Er is een verlaagde respons voor orale anticoagulantia in condities waar er een verhoogde synthese van coagulatie factoren is (bijv. tijdens de zwangerschap). Bij hypothyreoïdie is er een verlaagde afbraak van coagulatie factoren. Ook sommige geneesmiddelen verlagen het effect: vitamine K, geneesmiddelen die p450 induceren en middelen die de absorptie van warfarine verminderen.

Het belangrijkste ongewenste effect is het ontstaan van bloedingen. Vooral in de buikholte en hersenen is dit gevaarlijk.

Plaatjesadhesie en –activatie

Een laag aantal plaatjes in het bloed zorgt voor een trombotische trombocytopenische purpura (TTP).  Wanneer bloedplaatjes geactiveerd worden ondergaan ze een aantal reacties: adhesie à vorm verandering àsecretie van de inhoud van granulen (plaatjes agonisten (ADP) en coagulatie factoren (groeifactoren)) à biosynthese van instabiele mediatoren (zoals thromboxaan A₂ (TXA₂)) à aggregatie à blootstelling van zure fosfolipiden op het oppervlakte van het bloedplaatje waardoor trombine gevormd wordt.

Anti-bloedplaatjes geneesmiddelen

Aspirine

Aspirine verandert de balans tussen TXA₂, wat aggregatie bevordert, en PGI₂, wat het remt. Aspirine inactiveert cyclo-oxygenase (COX) irreversibel, vooral COX-1, waardoor de TXA₂ synthese in de plaatjes en de PGI₂ synthese in het endotheel verminderen. De balans wordt dus veranderd omdat het endotheel meer enzym kan gaan produceren en de plaatjes niet. Nadat aspirine is ingenomen herstelt de TXA₂ synthese niet totdat de plaatjes vervangen zijn. Dit duurt meestal 7-10 dagen. Lage dosering van aspirine verlaagt dus de TXA₂ synthese zonder de PGI₂ synthese al te veel te beïnvloeden.

Dipyridamol

Dit is een fosfodiesterase remmer. Het vermindert de kans op een beroerte en de dood bij deze patiënten met 15%. Dit is ongeveer hetzelfde effect als aspirine. Hoofdpijn is de voornaamste bijwerking. In tegenstelling tot aspirine verhoogt het de kans op bloedingen niet.

Thienopyridine derivaten

Ticlopidine inhibeert ADP-afhankelijke aggregatie. Het duurt lang voordat het werkt (3-7 dagen). De werkzaamheid in het reduceren van het aantal beroertes is hetzelfde als aspirine. Het kan alleen niet lang gebruikt worden omdat het voor ernstige neutropenie kan zorgen.

Clopidogrel is qua structuur gerelateerd aal ticopidine en inhibeert ook de ADP-afhankelijke aggregatie. De bijwerkingen zijn rash en diarree. Neutropenieën komen niet meer voor dan bij aspirine.

Fibrinolyse

Wanneer het coagulatie systeem wordt aangezet, wordt ook het fibrinolytische systeem aangezet via endogene plasminogeen activators. Plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Er grijpen een aantal geneesmiddelen aan op dit systeem. Deze middelen worden gebruikt om een geoccludeerde coronaire arterie te heropenen. Het kan ook gebruikt worden, in mindere mate wellicht, bij patiënten met een levensbedreigende veneuze trombose of een pulmonaire embolie.

Streptokinase is een eiwit geëxtraheerd uit een streptokokken kweek. Het activeert plasminogeen. Het verlaagd de mortaliteit van een myocardinfarct.

Het vasculaire systeem

Vasculaire structuur en functie

Kleine musculaire arteriën en arteriolen zijn de bloedvaten met de meeste weerstand, terwijl venen bloedvaten zijn met een grote fractie van het totale bloedvolume. Arteriën en arteriolen reguleren de afterload, en venen en pulmonaire vaten reguleren de preload van de ventrikels.

Hoe groter de compliantie is van de aorta, hoe meer effectief de fluctiaties worden uitgedempt (windketeleffect) en hoe kleiner de variaties zijn in de arteriële bloeddruk met elke hartslag. Reflectie van de drukgolf, van bepaalde punten in de vasculaire boom ondersteunen de arteriële druk tijdens diastole. Dit zorgt bij jonge mensen voor stabiele perfusie van vitale organen als de nier tijdens diastole. Excessieve reflectie kan de systolische druk in de aorta pathologisch verhogen. Het werk van het hart kan verlaagd worden door het verhogen van arteriële compliantie of verminderen van arteriële golfreflectie, zelfs als de cardiac output en mean arterial pressure ongewijzigd zijn.

Er zijn twee belangrijke physiologische systemen die de vasculaire tonus regelen, namelijk het vasculaire endotheel en renine-angiotensine systeem.

In het endotheel zijn er verschillende klassen van mediatoren:

-       Prostanoiden werkt op de IP receptoren. Het relaxeert glad spierweefsel en inhibeert plaatjesaggregatie door het activeren van adenylylcyclase. Endotheelcellen van microvaten synthetiseren ook pGE2. Dit is een directe vasodilatator en remt noradrenaline release van sympatische zenuwuiteinden maar hebben daarbij geen effect op bloedplaatjes. Prostaglandine endoperoxide intermediates (PGG2, pGH2) zijn endotheel-derived contracting factor die werken via tromboxane (TX) TP receptoren.

-       Stikstof oxide (NO) activeert guanylyl cyclase. Het wordt continu afgegeven in vaten. Het zorgt voor vasodilatoire tonus en draagt bij aan de fysiologische controle van bloeddruk. Het veroorzaakt dus vasculaire relaxatie, maar remt ook vasculair glad spierweefselproliferatie. Het remt bloedplaatjesadhesie en aggregatie, en remt monocyt adhesie en migratie. Daarbij kan het bloedvaten beschermen tegen atherosclerose en trombose

-       Peptiden. Er zijn meerdere vasoactieve peptiden. C-natriuretic peptide en adrenomeduline zijn vasodilatoren die werken door cGMP en cAMP. Angiotensine II wordt gevormd door het angiotensine concertic enzym (ACE) op de oppervlaket van endotheelcellen. Endotheline is een endotheelverkregen vasoconstrictor peptide.

-       Endothelium – derived hyperpolarisation factors (EDHFs).  PGI2 en NO hyperpolariseren vasculair glad spierweefsel en dit draagt bij aan relaxatie

Er wordt onderscheid gemaakt in mechanismen die constant aanwezig zijn, zoals het noradrenergisch zenuwstelsel, NO en endotheline, en mechanismen die alleen actief zijn in respons op trauma, ontsteking etc. zoals PGI2.

De mate waarop endotheel een barrière vormt van omliggend orgaan wordt gecontrolleerd door vasculair endothelial growth factor (VEGF) en verschillende weefselspeicifieke factoren als endocrine gland VEGF. Deze zijn betrokken in herstelprocessen en pathogenese (zoals tumorgroei en neovascularisatie in het oog bij patiënten met diabetes mellitus.

Endotheline

Stimuli voor endothelinesynthese zijn vasoconstrictoire mediatoren die worden vrijgelaten bij trauma of inflamamtie zoals geactiveerde bloedplaatjes, endotoxine, trombine, verschillende cytokinen en groeifactoren, angiotensien II, antidiuretisch hormoon (ADH), adrenalinek, insuline en hypoxie.

Inhibitoren van ET synthese zijn NO, natriuretic peptiden (PGE2, PGI2, heparine)

Endotheline receptor antagonisten zorgen voor vasodilatatie.

De endothelinereceptoren zijn ETa en ETb. Het zijn G-proteïnen die gekoppeld zijn. Het dominante respons is vasoconstrictie.

Endotheline-1 is een meer paracrine mediator dan een circulerend hormoon hoewel het wel secretie van verschillende hormonen kan stimuleren. Endotheline-1 draagt bij aan de vasoconstrictor tonus en controlleer de perifere vasculaire weerstand. Endotheline heeft ook mogelijk andere functies:

-       Vrijlaten van andere hormonen als atrial natriuretic peptide, aldosteron, adrenaline, hypothalamische en hypofysaire hormonen

-       Natriurese en diurese door actie van ET-1 op de collecting ducts op tubulaire epitheelcellen

-       Thyroglobuline synthese

-       Controle van uteroplacentale bloedstroom

-       Renale en cerebrale vasospasmen

-       Ontwikkeling van cardiorespiratoire systemen. ETreceptor antagonisten zijn teratogeen en kunnen cardiorespiratoire ontwikkelingsstoornissen veroorzaken.

Endotheline is dus een potent en lang-werkend vasoconstrictor peptide dat wordt vrijgelaten door endotheelcellen door vele chemische en physieke factoren.

Het renine-angiotensine systeem

Het renine-angiotenstine systeem werkt samen met het sympatische zenuwstelsel. Het stimuleert aldosteronsecretie en speelt een centrale rol in de controle van Na –excretie, vochtvolume en vasculaire tonus.

Renine is een proteolytisch enzym dat wordt gesecreerd dor het juxtaglomerulair apparaat in respons op verschillende stimuli als verminderde renale perfusiedruk of verminderde natriumconcentratie in de distale tubulus dat opgemerkt wordt door de macula densa.

Renals sympatische zenuwactiviteit, bèta-adrenoreceptoragonisten en PGI2 stimuleren reninesecretie direct, maar angiotensine II veroorzaakt feedback inhibitie. Ook atrial natriuretic peptide remt reninesecretie.

renine werkt op angiotensinogeen. Dit is een plasmaglobuline dat gemakt wordt in de lever. Het renine splitst er een decapeptide af, het wordt dan angiotensine I. angiotensine I heeft zelf geen activitiet, maar als het omgezet wordt door angiotensine-converting enzym (ACE)naar een angiotensine II, dan zorgt het voor vasoconstrictie.

ACE is een membraangebonden enzym op de oppervlakte van endotheelcellen en is vooral aanwezig in de longen op het vasculair endotheel, vasculaire weefsels zoals het hart, hersenen, dwarsgestreept spierweefsel, nieren.

ACE inactiveert bradykinine en verschillende andere peptiden. ACE werkt vooral volgens AT1 en AT2 receptoren die behoren tot de gekoppelde G-proteïnreceptoren. Effecten die ontstaan door AT1 zijn:

-       Vasoconstrictie, vooral in efferente arteriolen en renale glomeruli

-       Verhoogd noradrenaline release, en het versterken van sympatische effecten

-       Proximale tubulusreabsorptie van Na+

-       Secretie van aldosteron van de bijnierschors

-       Groei van cardiale en vasculaire cellen.

AT2 receptoren zijn vooral aanwezig in de foetale tijd en zijn betrokken bij groei.

Het renine-angiotensine-aldosteron pathway draagt bij aan pathogenese van hartfalen.

Medicijnen die zorgen voor vasoconstrictie

De α1-adrenoreceptor agonisten en medicijnen die noradrenaline vrijlaten van sympathische zenuwuiteinden, of de heropname remmen veroorzaken vasoconstrictie.  Sommige eicosanoiden zoals thromboxane A2 en peptiden als endotheline, angiotensine en ADH zorgen ook voor vasoconstrictie. Sumatriptan en ergot alkaloiden die werken op de 5-hydroxytryptaminereceptoren (5-HT) zorgen ook voor vasoconstrictie

Angiotensine II is 40x zo sterk als noradrenaline voor vasoconstrictie. Het zorgt vooral voor constrictie bij huid, het splanchnicigebied en denale vasculatuur. Angiotensine II wordt niet vaak gebruikt als middel.

Antidiuretisch hormoon (ADH)

Dit is ook wel bekend als vasopressine. Het is een posterior hypofysehormoon. Het heeft sterke antidiuretische werking op de nieren en is een sterke vasoconstrictor in de huid. Waterretentie wordt medieerd door receptor V2 en dit gebeurt bij lage plasmaconcentraties van ADH en is betrokken bij activatie van adenylylcyclase in renale collecting ducts.

Vasoconstrictie die gemedieerd is door V1 receptoren  heeft hogere concentraties ADH nodig en hierbij is phospholipase C betrokken.

ADH zorgt voor vasoconstrictie bij de coeliakus, mesenterius en coronaire bloedvaten. Het kan wel eens voor abdominale krampen zorgen.

Endotheline

Endotheline heeft vasoconstrictieve en vasodilatoire acties, maar vasoconstrictie is predominerend. Intraveneuze toediening zorgt voor langzame vasodilatatie gevolgd door landfurige vasoconstrictie. Endotheline wordt nog niet echt in de kliniek gebruikt.

Medicijnen die zorgen voor vasodilatatie

Deze medicijnen worden onder andere gegeven bij hypertensie, hartfalen en angina pectoris. Ze werken op plasmamembraan voltage afhankelijke calciumkanalen, sarcoplasmatisc reticulum kanalen en enzymen die de gevoeligheid van calcium vaststellen.

L-type calciumantagonisten zorgen arteriële vasodilatatie. Dihydropyridines als nifedipine werken op vasculair glad spierweefsel. Verapamil werkt op het hart en veroorzaakt vasodilatatie. Diltiazem heeft een gemiddelde specificiteit. Nifedipine kan zorgen voor tachycardie.

Minoxidil, diazoxide relaxeren glad spierweefsel door de K-atp-kanalen te opnen. Het hyperpolariseert de cel. Minoxidil is een lang werkende vasodilatator/ het wordt gebruikt bij ernstige hypertensie. Het kan hirsutisme (dit is mannelijke overbeharing bij een vrouw), water en zoutretentie, reflextachycardie veroorzaken.

Nicorandil combineert Katp-kanaal activatie met activatie van NO dus wordt het gebruikt bij angina

Levosimendan combineert K-atp- met overgevoeligheid van cardiale contractiele mechanisme door het binden van calcium aan troponine C.

Veel medicijnen werken door  verhoging van cGMP of cAMP. NO, nitraat en natriuretic peptiden werken door cGMP. De ß2-agonisten adenosine en PGI2 verogen het cytplasmatisch cAMP. Dopamine heeft vasoconstrictie en vasodilatatie werking. Het dilateert renale vaten en is een precursor van noradrenaline. Dopamine zorgt voor vasodilatatie in de renale circulatie en voor verhoogde cardiac output.

Nestride is een recombinant van hymaan B-type natriuretisch peptide (BNP) en wordt gebruikt voor acuut decompenseren/

Nitroprusside reageert met tissue sulfhydryl groepen onder physiologische omstandigheden om NO op te leveren. Het werkt op arterieel en veneuze vaten. De klinische bruikbaarheid is gelimiteerd omdat het intraveneus moet worden toegediend. En de plasmahalfwaardetijd is maar enkele minuten. Lang gebruik kan zorgen voor thiocyanaat acuumulatie en toxiciteit. Het wordt dus alleen gebruikt in de intensive care om hypertensie te behandelen, om voor hypotensie te zorgen tijdens een operatie en om het werk van het hart te verminderen na bypassoperatie.

Voorbeelden van phosphodiesteralseremmers zijn methylxantines (theophylline en papaverine). Het werkt vooral om galdspierweefsel te relaxeren.

Andere voorbeelden van medicijnen zijn milrinone, cilostazol, dipryridamol en sildenafil. Deze hebben invloed op de caMP of cGMP.

Hydralazine heeft een onbekend werkingsmechanisme. Het zorgt voor een verminderde bloeddruk in arterien en arteriolen.

Ethanol dilateert de vaten in de huid.

De twee groepen medicijnen die indirect werken op vasodilatatie zijn inhibitoren van sympathische vasoconstrictie of van het renine-angiotensine-aldosteron systeem.

ACE-remmers worden gebruikt bij:

Hypertensie, hartfalen, na een myocardinfarct, bij mensen met een hoog risico op ischemische hartziekte, diabetische nefropathie of progressieve renale insufficiëntie.

Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten (sartans) worden  goed getolereerd maar zijn teratogeen. Ze worden gebruikt bij hypertensie bij vooral jonge patiënten (die hogere renine hebben dan ouderen), diabetische patiënten, hypertensie gecompliceerd met linker ventriculaire hypertrofie. Verder bij hartfalen of diabetische nefropathie.

Typen vasodilatoire medicijnen zijn:

Direct werkende vasodilatoren

-       Calcium antagonisten als nifedipine, diltiazem, verapanil. Deze medicijnen bloekkeren de Calcium toegang als reactie op depolarisatie. Bijwerkingen zijn gezwollen enkels en constipatie.

-       K-atp kanaal activatoren als minoxidil openen membraan kaliumkanalen waardoor ze hyperpolarisatie veroorzaken. bijwerkingen zijn gezwollen enkels en meer haargroei

-       Medicijnen die cytoplasmatisch cyclisch nucleotiden verhogen kunnen de volgende typen zijn:

o   Het verhogen van adenylyl cyclase activiteit dor bijvoorbeeld prostacycline (epoprostenol), ß2- adrenoreceptor agonisten of adenosine

o   Verhogen van guanylyl cyclase actiiteit door nitraten. Medicijen zijn dan glyceryl trinitrate, nitroprusside

-       Het remmen van phosphodiesterase activiteit. Er wordt dan sildenafil gegeven.

Indirect werkende vasodilatoren:

-       Medicijnen die interfereren met het sympatische zenuwstelsel zoals α1-receptor antagonisten. Posturale hypotensie is een bijwerking.

-       Medicijnen die renine-angiotensine systeem blokkeren als renine-inhibitoren (aliskiren), angiotensine-converting enzym inhibitoren (ramipril, met bijwerking groge hoest) of AT1-receptor antagonisten (losartan)

-       Medicijnen of mediatoren die endotheel NO stimuleren (acetylcholine, bradykinine)

-       Medicijnen die het endotheline systeem blokkeren: phosphoramindon of bosentan.

Bij propofol en hydralazine is het werkingsmechanisme nog onduidelijk.

Medicijnen die gebruikt worden bij chronisch hartfalen:

-       Lusdiuretica als furosemide

-       Angiotensine-converting enzym inhibitoren: ramipril

-       Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten: valsartan, candesartan

-       ß-adrenoreceptor antagonisten: metoprolol, bisoprolol, carvedilol. Dit wordt in lage doses gegeven in stabiele patiënten

-       aldosteron receptor antagonisten: spironolacton, epleron

-       digoxine wordt gegeven bij hartfalen bij snelle atriale fibrillatie.

-       Organische nitraten als isosorbide mononitrat verlagen de preload. Hydralazine verlagen de afterload.