Bevat het derde gedeelte van de collegeaantekeningen van 2014-2015

Hoorcollege Diabetes mellitus type 1, medische biochemie (10-11-14)

Er zijn 2 soorten hormonen:

- Lipofiele hormonen (oa steroïden). Deze binden aan intracellulaire receptoren in de cellen. Ze zijn makkelijk oplosbaar in vet en kunnen dus de celmembraan passeren

- Hydrofiele hormonen (oa insuline, glucagon en adrenaline). Deze binden aan receptoren op de plasmamembraan en kunnen de membraan niet passeren.

Bij het stilstaan van bloed gaan rode bloedcellen lactaat produceren van het glucose dat nog in het bloed zit, waardoor het bloed verzuurt. Daarom kan het glucosegehalte van bloed niet gemeten worden als het bloed al een tijdje geleden afgenomen is, maar moet dat gehalte gelijk gemeten worden. Om deze reden worden metingen ook vaak in het bloedplasma gedaan.

Bij gezonde mensen is het insuline gehalte nooit nul, zodat het glucagon gehalte nooit extreem hoog wordt (insuline remt namelijk glucagon). Bij diabetes type 1 is er helemaal geen insuline, waardoor glucagon wel extreem verhoogd kan zijn. Ze zijn totaal afhankelijk van de insuline die ze inspuiten.

Situatie in normale hongertoestand:

In een hongertoestand heb je een lage hoeveelheid insuline en een hoge hoeveelheid glucagon. Glucogon is een klein eiwitje dat niet over de membraan heen kan. Het kan alleen een signaal geven als ze de goede receptor gevonden hebben. Zodra Glucagon zich aan de receptor bindt, wordt GDP omgezet in GTP. Langzaamaan veranderd de GTP weer naar terug naar GDP. Dit is belangrijk want daardoor dooft het signaal uit. Zolang dit nog wel in de vorm van GTP is kan het Adenalyl Cyclase geactiveerd worden die ATP omzet in cyclisch AMP (cAMP) en die bindt aan het remmende gedeelte van PKA, waardoor het PKA geactiveerd wordt. Dat actieve PKA gaat aan de slag en kan verschillende enzymen fosforyleren. Sommige worden daar actief van, andere inactief.

De lever heeft glucagon receptoren dus die zal een respons geven in hongertoestand waardoor de suikerspiegel zal stijgen. Ook vetcellen hebben glucagon receptoren.

Dus glucagon stimuleert de afbraak van glycogeen. Glucagon stimuleert ook de gluconeogenese. Dat doet glucagon met name door de pyruvaat carboxylase te stimuleren. Het remt acetylcoa carboxylase en dus de vetzuursynthese en ook de pentosefosfaatweg.

De ketonlichaamsyntese wordt gestimuleerd. Het vetzuur wordt hierin afgebroken en acetylcoa van gemaakt waar ketonlichamen van worden gemaakt. Glucagon zorgt er ook voor dat de ureumcyclus gestimuleerd wordt.

Metabolisme na langdurig vasten:

Toename hoeveelheid vrije vetzuren, toename hoeveelheid ketonlichamen. In de lever is het glycogeen op dus de gluconeogenese wordt gevoed door lactaat, alanine, glycerol. Er wordt altijd glucose aangemaakt. Glucose gaat niet naar de spieren en vetcellen maar naar hersenen en rode bloedcellen. Er is geen glycolyse in de spiercel want daar is het glycogeen ook op. De spier gebruikt dan vrije vetzuren en ketonlichamen. Het vetweefsel gaat uit het vet vrije vetzuren vrijmaken na geactiveerd te zijn door glucagon.

Situatie bij een patiënt met Diabetes Type I:

Onbehandelde patienten hebben nul insuline in hun bloed en daardoor is de glucagongehalte extreem hoog. Normaal gesproken houdt insuline glucagon een beetje onder de duim. Hersenen hebben daar geen last van want die hebben geen glucagonreceptoren, evenals de spieren. Vetweefsel krijgt daar wel last van. Er komen dan dus vele vrije vetzuren vrij. En het heeft uiteraard groot effect op de lever. De lever gaat glucose en ketonlichamen bijmaken. De lever krijgt dus permanent het signaal om dit te doen. Je krijgt dan dus een heel erg grote glucoseconcentratie. De spieren en vetcellen kunnen de glucose niet opnemen omdat er geen insuline is. Als er geen insuline is zit er geen GLUT 4 in de membraan (waardoor glucose niet kan worden opgenomen). Hierdoor vindt afbraak van spieren en vet plaats. Ze krijgen ontzettende dorst. Dit komt door de hoge glucoseconcentratie wat door de nieren niet allemaal kan worden geresorbeerd waardoor dat in de urine komt. Glucose trekt heel veel water mee waardoor je veel moet plassen. Dit moet je erbij drinken en daarom krijg je dorst. Als de vorming van Acetyl-coA voor de ketonlichaamvorming heel hoog wordt, wordt er aceton gevormd (vindt alleen plaats als concentratie hoog is, is geen enzym voor nodig). Aceton is een gas en kan je uitademen. Dit kunnen vele mensen ruiken.

Overzicht:

Normaal in hongertoestand: Bij diabetes type I:

- lage insuline - geen insuline

- verhoogde glucagon - extreem hoge glucagon

- normale glucose - extreem hoge glucose

- matig-verhoogde ketonlichamen - extreem hoge ketonlichamen

- normale vrije vetzuren - zeer hoge vrije vetzuren

Patiënten met diabetes moeten vaak hun bloedsuikerspiegel meten, omdat die erg variabel is. De patient moet bijvoorbeeld rekening houden met stress. Bij stress komt er namelijk adrenaline vrij. De levercel heeft receptoren voor adrenaline. Adrenaline activeert PKC en uiteindelijk leidt het tot calciuminflucten. Als de calcium in de cel omhoog gaat dan krijg je activatie via de calmoduline van de fosforylasekinase en daardoor meer fosforylase activiteit. Uiteindelijk gaat hierdoor de glucose in het bloed omhoog.

Sommige patiënten voelen hypo’s aankomen, anderen niet. Hypo’s ontstaan als een patiënt te weinig gegeten en te veel insuline gespoten heeft. Er moet dan glucose toegediend worden. Ook kan glucagon toegediend worden.

Wanneer bij een patiënt diabetes type 1 wordt vastgesteld, moet gelijk insuline worden toegediend. Bij type 2 is het insuline-gehalte nooit nul, en is er dus ook geen sprake van extreem hoge glucagon concentraties.

Als je permanent hoog glucose in je bloed hebt kan het glucosemolecuul spontaan gekoppeld worden aan een eiwit (geen enzym voor nodig). Dit kan hemoglobine zijn in de rode bloedcel. Je hebt daar een vrije aminogroep voor nodig. Dit wordt een onomkeerbaar proces. Vele eiwitten in de bloedbaan worden dan opgeladen met glucose. Ook in de hersenen zal dit gebeuren. Dit geeft het symptoom bij verslechtering van de lange zenuwvezels bij Diabetes type I patiënten. Als hemoglobine met glucose is opgeladen noemen we dat HbA-1C. HbA-1C wordt gemeten bij iemand met hoge glucose die voor de eerste keer in het ziekenhuis komt. Als er een hyper is wordt hemoglobine gekoppeld aan glucose. HbA-1C kan vertellen wat er de afgelopen drie maanden gebeurd is omdat een rode bloedcel 120 dagen meegaat. Het zijn niet alleen eiwitten maar ook bepaalde fosfolipiden waar glucose aan gaat zitten. En je kan je voorstellen dat bij een enzym de vorm veranderd door de glucosemoleculen en die werken dan minder goed. Het effect is uiteindelijk dat je sneller ouder wordt, schade aan het endotheel en in het oog krijg je sorbitol vorming (troebel zicht door stapeling glucose in vorm van sorbitol). HbA-1C is bij diabetes patiënten vaak verhoogd.

Het meten van het HbA1c –gehalte is belangrijk om langetermijneffecten te voorkomen. Hieronder vallen klachten aan de ogen (blindheid), neurologische klachten, disfunctie van de nieren, een slechte wondgenezing en hart- en vaatziekten.

Hoorcollege Diabetes Mellitus Type 1 (10-11-14)

Hoe ontstaat type I diabetes precies. Er ontstaat een afweerreactie tegen beta-cel autoantigenen die geproduceerd worden door macrofagen. Macrofagen presenteren deze dus op hun membraan. Wat deze autoantigeen presentatie op de macrofagen uitlokt is niet bekend. Er is zeker een genetische achtergrond wat te maken heeft met het HLA systeem. Het is geen erfelijke ziekte maar de risico is wel erfelijk bepaald. De incidentie van dit risico verschilt per land en etnische groep. Beta-cel activiteit is dus heel laag bij patienten met diabetes type I. Het is prima te behandelen omdat er nog wel enige activatie is (het is niet helemaal nul). De autoimmuunreactie blijft echter doorgaan dus het zal uiteindelijk weer afnemen. Na een aantal jaren wordt de behandeling dus ook wat lastiger.

Bij intensieve insulinetherapie moet het volgende gedaan worden door de patiënt:

- vier zelfcontroles per dag (in praktijk hoeft het minder, dit alleen in ideale situatie en noodzakelijk in het begin)

- maaltijdinjecties aan de hand van

- voedselinname (carbcounting)

- (geplande) lichamelijke inspanning (hoe meer je beweegt hoe gevoeliger je bent voor insuline

- gemeten glucose

-stress/menses (welke fase van de menstruatiecyclus/ etc)

- langwerkende insuline vaste hoeveelheid (om de nacht door te komen)

- minderen na sporten

Lange termijn complicaties:

Er wordt gescreend op complicaties. Ongeveer 1x per jaar gaan mensen met diabetes naar de oogarts om te kijken naar de glucosestapeling. Nierschade worden gescreend door urine meten (kijken of er eiwitten inzitten). Als de filterfunctie verloren gaat verschijnt er albumine in de urine. Als dit zo is, is het gevolg bloeddruk behandelen. Zenuwschade wordt gemeten door de zenuwvezels te prikkelen die trillingen voortgeleiden (door middel van een stemvork of een klein plastic naaldje). Ook cardiovasculair risico moet worden vastgesteld door bloeddruk en cholesterol te meten.

Ook de HbA-1C wordt gemeten. Iedereen heeft HbA-1C in zijn bloed. Bij gezonde mensen is dit laag, bij diabetes I is het hoger. Het is afhankelijk van de afbraaksnelheid van je bloed dus het is een maat van de laatste 2 tot 3 maanden.

Als de HbA-1C erg hoog is dan is het risico op alle gevolgen van diabetes hoger. Namelijk de volgende gevolgen: retinopathie, nefropathie, neuropathie, hart- en vaatziektes.

Het doel van de behandeling is dus het voorkomen van deze complicaties.

De normale manier van insuline uitscheiden gaat als volgt:

Het gaat via beta-cellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Aan de rand van de beta-cellen liggen vesikels klaar om de insuline heel snel in je bloedbaan te krijgen. Je kunt insuline ook weer heel snel afbreken.

Insuline ligt in de vesikels als het zogenaamde pro-insuline. Dit wordt gesplits in insuline en c-peptide. Het c-peptide lijkt geen functie te hebben maar het geeft ons wel een meetbare manier voor beta-cel functie.

Gezonde mensen maken in de alvleesklier insuline en dat gaat door het portale bloedstelsel eerst naar de lever. De lever haalt er ongeveer de helft uit en de rest gaat naar spier- en vetcellen. Mensen met diabetes spuiten insuline subcutaan in waardoor het niet eerst door de lever gaan. Hierdoor is er verhoogde kans op hypoglykemie.

Het doel van de behandeling van diabetes is het op peil houden van het bloedsuiker, zorgen dat de patiënt niet verder afvalt, complicaties voorkomen en hyperglycemie, keto-acidose en hypoglycemie voorkomen. Ook wordt geprobeerd de chronische complicaties te voorkomen (retinopathie, nefropathie, neuropathie en hart- en vaatziekten)

Insuline is een polypeptide en kan dus niet oraal toegediend worden. Dan wordt het immers afgebroken in de maag. Het wordt dus intraveneus of subcutaan toegediend. Intraveneus gebeurd in principe alleen door doktoren als een patiënt comateus is. Zelf doen de patiënten het altijd subcutaan. Ze spuiten dan meestal 4x per dag. Ook kan het zijn dat ze een pompje hebben voor continue toevoer van insuline. Als je subcutaan gespoten hebt zit het insuline eerst in hexomeren in het weefsel. Dat moet dan langzaam uit elkaar vallen. Hierdoor duurt het even voordat de insuline zijn werk doet.

Hoorcollege Insuline secretie en signaaltransductie

Insuline

Insuline wordt gemaakt in de bèta-cellen van de pancreas, die zich in de eilandjes van Langerhans bevinden. Insula betekent in het Latijn eiland, vandaar de naam insuline. Insuline was het eerste eiwit waarvan de complete aminozuur sequentie is opgelost (1985) en waarvan de kristal (3D) structuur is opgelost (1969)..

Insuline is een eiwithormoon en wordt gemaakt op het ER als een prepropeptide. Het signaalpeptide wordt eraf geknipt bij verplaatsing door het ER-membraan. Daarna gaat het C-peptide eraf en blijven er 2 peptideketens over die met disulfidebruggen aan elkaar verbonden zijn. Dit is het mature insuline bestaande uit 51 aminozuren. Het insuline zowel als het C-peptide worden afgegeven aan de bloedsomloop. De hoeveelheid C-peptide in het bloed is dan ook gelijk aan de hoeveelheid insuline. Ook heeft het C-peptide zelf verschillende functies. Insuline zorgt ervoor dat vooral spier- en vetcellen glucose kunnen opnemen. Insuline speelt een belangrijke rol in de bloedglucose homeostase. Wordt het bloedglucose te hoog dan zal dat signaal aankomen bij de pancreas, die dan insuline gaat produceren en afgeven, waardoor het glucose wordt opgenomen in spier- en vetcellen en het glucose in het bloed daalt. Worden de bloedglucose niveaus te laag dan is er een ander signaal naar de pancreas, de andere cellen in de eilandjes van Langerhans produceren dan glucagon. Dat zorgt er vervolgens weer voor dat het glucose niveau in het bloed weer stijgt door stimulatie van de gluconeogenese en glycogenolyse in de lever.

Pancreas (alvleesklier)

De pancreas heeft een exocriene en endocriene functie. Exocrien zijn het met name de enzymen van de spijsvertering die in de pancreas wordt gemaakt en aan de darm voor de spijsvertering worden afgegeven. Exocrien wil zeggen dat het geproduceerde product afgescheiden wordt door middel van een afvoerbuis. Endocrien wil zeggen dat het gevormde product aan het bloed afgegeven wordt.

De eilandjes van Langerhans in de pancreas vormen het endocriene deel ze produceren de endocrienen, de hormonen. In de eilandjes van Langerhans zitten verschillende celtypen. Er zijn een aantal hormonen die hier geproduceerd worden, bijvoorbeeld insuline en glucagon.

Er zitten ongeveer een miljoen eilandjes van Langerhans in de pancreas. Deze eilandjes bevatten α-cellen (20-25% van de cellen in die eilandjes), welke glucagon produceren, β-cellen (60-70%), welke insuline (+ C-peptides) produceren, δ-cellen (10%), die somatostatine produceren, en PP cellen, die pancreaspolypeptide produceren. De β-cellen produceren naast insuline ook amyline. Dit remt de maaglediging, dus wordt de doorstroming vertraagd, waardoor de opname van glucose iets wordt vertraagd en verdeeld. Het verminderd zo de glucosewaarde in het bloed na de maaltijden Ook remt het de secretie van glucagon uit de α-cellen. Somatostatine is een hormoon dat een remmende werking heeft op de secretie van verschillende andere hormonen zoals insuline en glucagon.

Communicatie mechanismen voor insuline secretie

Er is sprake van humorale communicatie: het hoeveelheid glucose in het bloed wordt gemeten en aan de hand daarvan weet de pancreas hoeveel insuline hij moet produceren.

Er vindt ook cel-cel contact plaats via gap en tight junctions zodat de cellen ook met elkaar kunnen communiceren. Verder is er ook neuronale input van het sympatische en para-sympatische zenuwstelsel, die ook een invloed hebben op de hoeveelheid insuline die gesecreteerd wordt. Als laatste heb je communicatie door de hormonen zelf, dit kan autocrien of paracrien zijn. Autocrien wil zeggen dat een cel iets produceert, waar die vervolgens zelf op kan reageren. Paracrien wil zeggen dat een andere/naburige cellen op een product kan reageren. Voorbeelden van autocriene en paracriene communicatie: insuline/amyline remt de glucagon afgifte en somatostatine remt insuline/glucagon afgifte.

Proglucagon en vorming glucagon

Proglucagon wordt in verschillende organen geproduceerd, in de alfa-cellen van de pancreas, maar ook in de darm en zelfs in de hersenen. Proglucagon wordt op eiwit niveau door proteases in stukken geknipt. Het proglucagon wordt door de verschillende organen ook verschillend geknipt. De darmcellen knippen het proglucagon anders dan de alfa-cellen in de pancreas. De verschillende stukken hebben verschillende functies. De glucagon door de hersenen gemaakt of door de darmen is dus anders dan het glucagon die door de pancreas is gemaakt. Dit komt omdat er bij de hersenen en darmen nog andere eiwitstukken aan vast zitten. Alleen het glucagon van de pancreas functioneert dus op de glucosehuishouding.

In de hersenen en de darm wordt er van dat proglucagon ook GLP-1 (glucagon like peptide 1) geproduceerd. GLP-1 is een incretine. Incretines stimuleren de glucose afhankelijke insuline afgifte, dus ze hebben een stimulerend effect op de insuline productie en ze remmen ook de maag lediging.

Incretine hormonen worden geproduceerd in de darm als gevolg van inkomende voedingsstoffen, dat is de maat voor hoeveel insuline de pancreas moet produceren.

Hoeveelheid insuline in de loop van de dag

Na ontbijt, lunch en avondeten is er een piek te zien in glucosegehalte in het bloed. Het stijgt en daalt dan weer. Het glucose gehalte in het bloed blijft tussen de 4 mM en 8 mM in. Insuline loopt precies parallel met het glucosegehalte, het heeft ook van die pieken, meestal iets hogere pieken dan glucose. Dat is de normale respons, je produceert insuline als er glucose aankomt.

De pancreas reageert op het glucosegehalte van het bloed. Een te hoog glucosegehalte is een hyperglycemie, een te laag gehalte een hypoglycemie (hypo).

De bloedsuikermeter

We hebben een sensor in de vorm van enzym die de glucose kan meten en zo kan bepalen hoeveel insuline er afgegeven moet worden. Hexokinase en glucokinase zijn iso-enzymen, ze katalyseren dezelfde reactie, maar de katalytische eigenschappen zijn verschillend. Er zit een enorm verschil in de Km van de enzymen. Glucokinase heeft een hele hoge Km en hexokinase een hele lage Km. Bij hexokinase is de snelheid van het enzym al snel constant. Terwijl er bij glucokinase een verschil in snelheid is bij een lage glucoseconcentratie en een hoge glucoseconcentratie, hoe hoger de glucoseconcentratie hoe actiever het enzym is.

In de β-cellen in de pancreas zit glucokinase (dit zit ook in de lever en in de α-cellen).De activiteit van het glucokinase is afhankelijk van het glucosegehalte, dus is het een glucose-sensor.

Regulatie insuline secretie

Bij een hoog glucosegehalte wordt het glucose via GLUT-2 naar het cytoplasma in de bèta-cellen van de pancreas getransporteerd. Dan wordt het door glucokinase omgezet in glucose-6-fosfaat. De activiteit van het enzym en dus de snelheid van deze omzetting hangt dus af van het aantal glucose dat is binnengekomen. Via o.a. de glycolyse en CZC wordt er dan uit glucose-6-fosfaat ATP gehaald. Wordt er dus minder glucose omgezet naar glucose-6-fosfaat, dan wordt er dus ook minder ATP gevormd. Is de ATP concentratie hoog genoeg dan sluiten daardoor de ATP-gevoelige kaliumkanalen (zit in het plasmamembraan), waardoor kalium niet meer naar buiten gepompt kan worden. Dit hangt dus af van de hoeveelheid glucose die er is. Deze kanalen sluiten zich als aan de onderkant van het kanaal ATP bindt aan de nucleotiden pockets die daar zitten. Het kanaal bestaat uit twee delen het SUR(sulfonylureum receptor, hier kunnen stofjes aan binden die ook zorgen voor sluiten van het kanaal) gedeelte en het Kir (inward rectifier channel) gedeelte oftewel het kanaaltje. Doordat kalium niet meer naar buiten gepompt kan worden depolariseert het celmembraan, waardoor spanningsgevoelige calciumkanalen opengaan. Calcium gaat daardoor de cel in, diezelfde calcium zorgt ervoor dat de intracellulaire calciumstores ook opengaan, waardoor je in het cytoplasma een enorme toename krijgt van calcium. Die calcium is een trigger voor blaasjes met insuline, die klaarliggen in het cytoplasma, te laten fuseren met het plasmamembraan. Het insuline wordt dan dus afgegeven. De hoeveelheid glucose is bepalend voor de hoeveelheid insuline die wordt afgegeven. Geneesmiddelen kunnen ook zorgen voor de afgifte van insuline door depolarisatie van het celmembraan te veroorzaken. Dit doen ze door de receptoren van de kaliumkanalen te prikkelen. Deze middelen kunnen vooral gebruikt worden bij patiënten met diabetes type 2.

β-cellen hebben insulinereceptoren. Als ze insuline uitscheiden bindt de insuline dus ook aan de insulinereceptoren, hierdoor vindt er dus door autocriene signalen zelfregulatie plaats.

Insuline release in twee stappen

Als je kijkt naar de insulineafgifte van een cel gebeurt dit in twee fases. Eerst een hele grote piekfase en dan een tweede fase erachter aan.

Dit komt omdat er al insuline in blaasjes bij de plasmamembraan klaarligt en meteen met de plasmamembraan kunnen fuseren enzo de insuline afgegeven kan worden. Dit is de eerste fase, de grote piek. De tweede fase gaat wat langzamer omdat er ook weer nieuwe blaasjes gevormd moet worden en getransporteerd moet worden naar de plasmamembraan. Het duurt dus even voordat deze insuline vrijkomt. Met name de piek bij de eerste fase is zeer belangrijk voor het onderdrukken van de glucagon afgifte uit alfa-cellen. Dus ook de alfa-cellen hebben een insuline receptor. Is er veel glucose in het bloed dan stimuleert dat dus de insuline afgifte van de bèta-cellen dat de productie van glucagon in de alfa-cellen remt. Is er weinig glucose in het bloed, dan wordt er maar heel weinig insuline afgegeven door de bèta-cellen, dit stimuleert juist de alfa-cellen om glucagon te maken en af te geven.

De insulinesecretie van zowel de onafhankelijke β-cellen als van de eilandjes in de pancreas als geheel verloopt met pieken en dalen (pulserend). Daardoor is er minder insuline nodig om hetzelfde effect te bereiken. Deze pieken en dalen worden bereikt door gebruik te maken van cel-celinteractie als gap junctions, zo geven de cellen tegelijkertijd hun insuline af.

Signaaltransductie

Bij signaaltransductie wordt eerst een primaire messenger afgegeven. Deze bindt dan een aan speciale receptor waardoor het signaal aan de cel doorgegeven kan worden. Via secundaire messengers komt het signaal dan uiteindelijk terecht bij een effector, die ge(in)activeerd wordt (fysiologische respons). Het signaal wordt uiteindelijk ook weer stopgezet.

Regulatie van enzymactiviteit

Verandering in activiteit van al aanwezige enzymmoleculen, door al aanwezige enzymen te (in)activeren, door conformatie veranderingen. Conformatie veranderingen door bijvoorbeeld covalente modificaties ( bv. fosforylering) of door binding van een effector (remmer/activator) aan een enzym. Een andere manier om de activiteit van een enzym te veranderen is een verandering van het aantal enzymmoleculen. Dit kan verandert worden door (in)activeren van transcriptiefactoren of de aanmaak of afbraak van eiwitten op andere manieren beïnvloeden. Het aantal enzymen veranderen gaat minder snel dan de conformatie veranderen, maar het houdt wel langer aan.

Insulinesignaaltransductie

Insuline heeft effect op heel veel eiwitten, op het moment dat insuline bindt aan de receptor. Een insulinereceptor is een tyrosine kinase en bestaat uit een α- en β-deel die zichzelf kunnen fosforyleren in aanwezigheid van insuline (autofosforylering). De ene subunit kan de andere subunit fosforyleren. IRS-1 kan dan binden aan die receptor, waardoor het fosfoinositide-3-kinase geactiveerd wordt. Dat kan op zijn beurt PIP2 veranderen aan PIP3 door een fosfaatgroep aan te koppelen. Het PIP-3-afhankelijke kinase kan dan PKB activeren. Dat eiwit kan dan op zijn beurt een heleboel eiwitten fosforyleren. Insulinebinding leidt tot verhoogd glucosetransport de cel in (GLUT-4), leidt tot een verhoogde glycogeensynthese, en vetzuursynthese en een grotere overleving van de cel. Ook eiwitsynthese, pentosefosfaatweg enz. kan gestimuleerd worden. Insuline heeft ook effect op de gentranscriptie die een rol speelt van deze processen.

Insuline heeft dus een tegenovergesteld effect van glucagon op deze processen. Ook remt insuline de productie/secretie van glucagon zelf.

Er zijn eigenlijk twee type cellen die afhankelijk zijn van insuline voor glucose opname, namelijk de spier- en vetcellen, alle andere cellen zijn eigenlijk onafhankelijk van insuline.

In de vet- en spiercellen liggen vesikels met GLUT-4 klaar. Door de activering van PKB fuseren die vesikels met het plasmamembraan (net zoals insuline doet). De cel kan dan pas glucose opnemen met behulp van GLUT-4 receptor.

Effecten insuline

Maakt spiercel en vetcel permeabel voor glucose. Activatie van glycogeen synthase en het remt juist de afbraak van glycogeen via remming glycogeenfosforylase. Het stimuleert de activatie van glycolyse enzymen in de lever, synthese glucokinase. Het remt de gluconeogenese enzymen. Het activeert acetylCoA carboxylase, de synthese van dit enzym. Daarmee stimuleer je de vetzuursynthese. Je remt de afbraak van vetten via remming van triacylglyceride lipase in de vetcellen. Het verhoogt de synthese van enzymen uit de pentose fosfaatweg, omdat hier de NADPH gemaakt wordt die je nodig hebt voor de vetzuursynthese. En het remt de glucagon productie.

Terminatie van het signaal insuline door de insuline af te halen van de receptor en af te breken in lysosomen via endocytose. Je kan ook de receptor weer defosforyleren.

Diabetes mellitus type 1

Bij diabetes type 1 kunnen vet- en spiercellen geen glucose meer opnemen uit het bloed en hierdoor loopt het glucosegehalte van het bloed op. Ondertussen worden vet en eiwit afgebroken, alsof het lichaam aan het vasten is. Eiwit wordt afgebroken voor de gluconeogenese. De lever produceert ketonlichamen, glucose enz. door het hoge gehalte glucagon. Dit komt doordat er geen insuline is om het glucagongehalte omlaag te brengen. Bij gezonde mensen neemt de insuline/glucagon ratio sterk af bij vasten. Bij patiënten met diabetes is er geen insuline en veel glucagon, waardoor de insuline/glucagon ratio dus heel erg laag is.

Patiëntendemonstratie: diabetes type 1

De volgende klachten van een kind van 10 jaar oud zijn typerend voor diabetes mellitus type 1: gewichtsverlies, terwijl een kind normale hoeveelheden eet, dorst waardoor een kind veel drinkt (polydipsie) en dus vaker moet plassen, dit wordt ook wel polyurie genoemd. Voor een kind met deze klachten is er eigenlijk geen andere diagnose dan diabetes mellitus type 1.

Oorzaken gewichtsverlies:

Gewichtsverlies kan komen door onvoldoende voedselinname. Deze verminderde voedselinname kan komen door anorexia nervosa, extreme vermoeidheid, geen geld, geen eetlust door bijvoorbeeld medicijnen etc.

Ook wanneer je voldoende eet kan je afvallen. Dit kan komen door onvoldoende opname van voedingsstoffen, denk hierbij aan veel braken of een obstructie van de darm. Ook kan er sprake zijn van malabsorptie, wat het gevolg van glutenallergie of pancreas-insufficientie kan zijn. Malabsorptie wil zeggen dat door een tekortschietende spijsvertering of een tekortschietende absorptie voedingsstoffen onvoldoende in het bloed worden opgenomen vanuit het maag-darmkanaal.

Gewichtsverlies kan ook veroorzaakt worden door een toename van energieverbruik. Dit kan komen door meer sporten, maar ook door hyperthyreoïdie (teveel schildklierhormoon in het bloed vaak door hyperactiviteit van de schildklier), ernstige infectieziekten zoals aids en TBC en maligniteiten.

Als laatste kan er ook sprake zijn van een verlies van voedingsstoffen. Dit kan optreden bij diabetes mellitus, waarbij veel glucose via de urine verdwijnt. Een ander voorbeeld is eiwitverlies door ernstig beschadigd darmslijmvlies.

Insuline

Insuline is een eiwithormoon dat door de bètacellen van de alvleesklier, in de eilandjes van Langerhans wordt gemaakt en via het bloed wordt vervoerd. Insuline bevordert de glucoseopslag, vetopslag en eiwitopbouw. Is er dus te weinig insuline in het lichaam aanwezig dan is er minder glucoseopslag en is dan sprake van hyperglycemie, te hoge glucose concentratie in het bloed (een te hoge bloedsuikerspiegel). Is er helemaal geen insuline meer dan is er sprake van ongecontroleerde lipolyse (vetverbranding), dit geeft ketonzuur vorming. Ketonen zijn zuur en zal als de concentratie ketonen in het bloed toeneemt voor een stijging van de zuurgraad van het bloed.

Is er echter sprake van zeer lage concentraties insuline dan remt dit de lipolyse juist.

Bij patiënten met diabetes mellitus kan er sprake zijn van hyperglycemie en ketoacidose.

Symptomen hyperglycemie (hoge bloedsuikerspiegel)

Er kan sprake zijn van dorst, polyurie (veel plassen), polydipsie (veel drinken), moe, gewichtsverlies (door hoog glucose in het bloed en de nier glucose doorlaat en de glucose in de urine wordt uitgescheiden).

Door uitdroging ontstaan de volgende symptomen: lage turgor, droge slijmvliezen, pols is hoog, RR (bloeddruk) is laag.

Keto-acidose

Keto-acidose ontstaat bij diabetes mellitus, doordat de glucose in het bloed niet kan opgenomen worden door cellen en dus niet als brandstof voor de energievoorziening gebruikt kan worden. Hierdoor wordt er door het lichaam overgeschakeld op de verbranding van vetten, ketose genaamd. Bij vetverbranding komen er ketonen terecht in de bloedbaan. Normaal gesproken zijn ketonen niet schadelijk en zijn ze brandstof voor de vetverbranding, hier is echter een beetje glucose voor nodig, die nu door het insulinetekort niet in de cellen zit, waardoor ketonen zich ophopen in de bloedbaan. Doordat ketonen zuur zijn veruurt het bloed en ontstaat er acidose. (abnormale zure toestand van het bloed).

De symptomen van keto-acidose zijn:

Misselijkheid, overgeven, buikpijn, maagretentie (inhoud van de maag kan niet verder naar de darm maar blijft in de maag).

Kussmaul’se ademhaling (diepe ademhaling om zuurgraad op peil te houden), acetonlucht

(uit urine en mond)

10% van de diabetes mellitus patiënten zijn keto-acidotisch ten tijde van de diagnose.

Oorzaak veel plassen

Wanneer de bloedsuikerspiegel erg hoog is, kan niet alle glucose van de urine worden teruggeresorbeerd in de nieren en blijft een deel dus in de urine zitten. Dit zorgt voor een hogere osmotische waarde van de urine, waardoor ook meer water het lichaam verlaat dus er ook meer uitscheiding van urine is.

Etiologische (oorzakelijke) classificatie van diabetes mellitus

Type 1 diabetes: bèta-cel destructie, met meestal een absolute insulinedeficiëntie.

Type 2 diabetes: insuline resistentie, en bèta-achteruitgang.

Andere typen: genetisch, na pancreatitis en zwangerschapsdiabetes.

Verschillen diabetes mellitus type 1 en type 2:

Type                                                            1 Type 2

 begint op jonge leeftijd                                begint op latere leeftijd

 geen overgewicht of dyslipidemie                 overgewicht, dyslipidemie

 moe, afvallen, dorst                                      geen klachten, of sluipende

 kans bij kind: 3-9%                                       kans bij kind: 15%

 auto-immuunproces vernietigt beta-cel        insulineresistentie, later van het pancreas functieverlies beta-cel van het pancreas

 10% van alle diabetes                                    90% van alle diabetes

Diabetes mellitus type 1

Diabetes mellitus type 1 is een auto-immuunziekte. Dit houdt in dat het afweersysteem, zich tegen cellen van het eigen lichaam keert. In het geval van diabetes, worden de bèta-cellen in de pancreas (de cellen die insuline aanmaken) vernielt. Bij diabets mellitus type 1 is er vrijwel totale destructie van de bèta-cel en vrijwel een absoluut insuline tekort. Zonder de stof insuline kun je niet leven, want die regelt je bloedsuiker. De auto-immuniteit en daarmee type 1 diabetes kan bewezen worden door antilichamen tegen de pancreas, met name anti glutamic acid decarboxylase (anti- GAD). Anti-GAD is in 90% van de gevallen aantoonbaar.

Associatie met andere auto-immuunziekten:

• schildklierziekten

• vitiligo, pigmentziekte (ontkleuring huidcellen)

• addison (nierfalen)

• coeliakie (glutenallergie) is een darmziekte

Aetiologie (ontstaan) type 1 diabetes:

Exogene factoren: virussen, toxinen veroorzaken presentatie van bèta-cel autoantigeen door macrofagen, dit zorgt voor activatie van T-helpercellen, hierdoor ontstaat er activatie van het auto-immuunproces en B-lymfocyten maken antilichamen aan.

De presentatie van de beta-cel autoantigeen door macrofagen is afhankelijk van het HLA

systeem. HLA=humaan leukocyten antigeen, dit zijn antigenen die elke lichaamscel op

het oppervlak meedraagt. HLA-DR2 presenteert autoantigeen nauwelijks, terwijl HLA-

DR3 het autoantigeen zeer efficiënt presenteert. Diabets type 1 is géén erfelijke ziekte,

maar het risico op diabetes mellitus type 1 is erfelijk bepaald.

Behandeling diabetes mellitus

Doel van de behandeling is het voorkomen of vertragen van de ontwikkeling van chronische complicaties: zoals retinopathie, nefropathie, neuropathie en hart- en vaatziekten. De behandeling is de insuline afgifte van goedwerkende beta-cellen na te bootsen, door op de benodigde momenten exogeen insuline in te brengen (nabootsing normale insulinesecretie). Bij diabetes 1 gaat dit door middel van insuline inspuiten of door een pompje. Insuline wordt subcutaan (in het vetweefsel) ingespoten. Er wordt langwerkende en kortwerkende insuline ingespoten. Langwerkende insuline onderdrukt hepatische glucoseproductie, is 40-50% van dagelijkse behoefte en heeft een lange werkingsduur. Kortwerkende insuline wordt rond de maaltijd ingespoten. Dit vangt de glucosepiek rond de maaltijd op, per maaltijd 10-20% van dagelijkse behoefte en het heeft een korte werkingsduur.

Insuline wordt dus ingespoten bij ontbijt, lunch en avondeten (kortwerkend) en voor het slapen gaan (langwerkend).

Bij een behandeling van hyperglycemie wordt er gestreven naar een glucosegehalte kleiner dan 10 mmol/l in het bloed, dan is er immers geen polyurie en polydipsie meer, en we willen de glucosehuishouding normaliseren. Doel van de intensieve insulinetherapie is dat zonder gegeten te hebben het glucose gehalte in het bloed tussen de 3,9 en 6,7 mmol/L zit en postprandiaal (na de maaltijd) op een niveau kleiner dan 10 mmol/L. Het doel van de conventionele therapie is om ervoor te zorgen dat er geen symptomen van hyperglycemie zijn. De intensieve insulinetherapie blijkt beter te zijn dan de conventionele therapie.

Intensieve insulinetherapie:

• 4 zelfcontroles per dag

• maaltijdinjecties aan de hand van: voedselinname (carbcounting), geplande lichamelijke activiteit, gemeten glucose, stress etc.

• Langwerkende insuline vaste hoeveelheid, dit minderen na het sporten.

Hypoglycemie

Wanneer er sprake is van dat er te veel insuline ingespoten wordt, kan het zijn dat iemand in een hypoglycemie terecht komt. Dit houdt in dat er een te lage bloedsuiker waarde is. Een hypo kan ook ontstaan als een diabetes patiënt te weinig eet of er een andere verstoring van het evenwicht plaatsvindt. Een hypoglycemie kan schadelijke effecten op het lichaam tot gevolg worden en dient voorkomen te worden, vandaar dat zelfcontroles uiterst belangrijk zijn voor een diabetes patiënt. Er zijn twee soorten symptomen bij hypoglycemie: adrenerge (door het hormoon adrenaline) symptomen en neyroglycopnese symptomen.

Denk bij adrenerge symptomen aan zweten, tachycardie (snellere hartslag dan normaal) en hongergevoel. Bij neuroglycopene symptomen: concentratiestoornis, afwezigheid, insult, coma, dergelijke symptomen kunnen lijken op dronkenschap (hoe diegene praat etc.) Dan is de glucosegehalte in het bloed zo laag dat hersenen niet meer goed kunnen functioneren.

Behandeling van een hypoglycemie: snel absorbeerbare koolhydraten toedienen, glucagon intramusculair of glucose intraveneus.

Hormonen die zorgen voor snelle glucose afgifte aan het bloed door glycogenolyse (glycogeen wordt omegezet in glucose) zijn adrenaline en glucagon en langzaam gaat het via de gluconeogenese die door groeihormoon en cortisol gestimuleerd wordt.

Uiteindelijke doel behandeling diabetes mellitus:

Het voorkomen van keto-acidose, het voorkomen van hyperglycemie en hypoglycemie en als laatste het psycosociaal welbevinden van de patiënt.

Keto-acidose komt heel af en toe voor bij type-2-diabetes, en wat meer bij type-1. Type-1 ontwikkelt zich in 3-5 jaar. Aan het einde van die periode is er totaal geen insulineproductie meer. Type-1-diabetes bestaat maximaal 2 maanden sluimerend voordat het duidelijk tot expressie komt.

Type 2 wordt meestal veroorzaakt door overgewicht en te weinig beweging. Er treedt dan insulineresistentie op en bij oudere patiënten is er vaak ook een secretiedefect van de β-cellen van de alvleesklier.

Glucose regulatie

Omdat het bloedglucose van deze patiënten heel variabel is, meet men het HbA1c. Men meet dan het percentage rode bloedcellen waar een glucosegroep aan gekoppeld is. Als er langdurig veel glucose in het bloed aanwezig is, zullen deze moleculen irreversibel binden met hemoglobine. Het meten van het HbA1c duurt 48 uur en geeft het gemiddelde glucosegehalte van het bloed over 3-4 maanden.

Bij type 1-patiënten streeft men naar een HbA1c-gehalte van onder de 53. Tussen de 53 en 64 is acceptabel, maar daarboven moet de insuline toediening worden aangepast. (vroeger werd gemeten met een andere maat, normaal was toen rond de 7). Dus hoe lager de HbA1c-waarde, hoe beter de diabetes gereguleerd wordt. Met als gevolg minder kans op (lange termijn) complicaties. (Een te hoge bloedsuiker is toxisch voor bepaalde weefsels, waaronder de ogen).

Autorijden:

Autorijden kan alleen als er geen hypo-unawareness is, als er geen ernstige complicaties zijn, altijd meten voor je achter het stuur gaat zitten, mensen met diabetes rijden even veilig als mensen zonder diabetes.

Take home messages:

• jong + mager + gewichtsverlies + hoog glucose gehalte in het bloed, vrijwel zeker type 1 DM

• scherpe glucose regulatie voorkomt grotendeels late complicaties van DM

• altijd balanceren tussen hyperglycemie en hypoglycemie: nooit vakantie.

Deel 1 minisymposium van vrijdag 14 november

Door diabetes mellitus type 1 en 2 kunnen er verschillende complicaties ontstaan. Er is eigenlijk geen onderscheid tussen de complicaties van diabetes type 1 en 2. Het zijn complicaties van langdurig verhoogde glucosewaardes, glucose is uiteindelijk een toxische stof als het teveel in het bloed zit. De complicaties uiten zich dus min of meer gelijk bij type 1 en type 2 diabetes. Verschillende complicaties zijn microvasculair (verminderde functie van de kleine bloedvaten van het lichaam): retinopathie (oog), nefropathie (nier), neuropathie (zenuwen). Andere complicaties zijn macrovasculair (aderverkalking van de grote bloedvaten van het lichaam, de coronair vaten van het hart en bloedvaten naar de hersenen), denk hierbij dan ook aan complicaties aan het hart, hersenen en beenvaten.

Cardiovasculair risicomanagement bij diabetes

Voor iedereen in Nederland, ook voor mensen met diabetes is het grootste risico voor cardiovasculair lijden, je leeftijd. Je leeftijd is de belangrijkste risicofactor, hoe ouder hoe meer kans op cardiovasculair lijden. Diabetes mellitus type 2 ontstaat voornamelijk bij oudere mensen, dus is cardiovasculair lijden hier een groter risico.

Om cardiovasculair lijden te voorkomen is het belangrijkste dat de patiënt stopt met roken. Mensen die roken hebben een groter risico op cardiovasculair lijden. Daarna is het van belang dat de bloeddruk niet te hoog is en dus rond normale waardes ligt. Statine voorschrijven voor cholesterolsynthese te remmen. Glucose behandelen, zorgen dat de glucose niet te hoog is in het bloed en de leefstijl veranderen (afvallen zo nodig). Dit zijn allemaal manieren om bij een diabetes patiënt het risico op cardiovasculair lijden te verminderen/voorkomen.

Diabetes mellitus type 2 patiënten hebben vaak overgewicht. Uit een studie blijkt het volgende op het effect van afvallen:

Afvallen helpt:

• minder kans obstructief slaap apnoe syndroom (door je overgewicht ’s nachts een slechtere ademhaling krijgen, gaan snurken, ’s ochtends wakker worden met hoofdpijn etc.)

• betere mobiliteit (beweging)

• minder diabetesmedicatie

• beter welbevinden

Afvallen helpt niet:

• geen reductie cardiovasculaire mortaliteit

• je leeft er dus niet langer van

Glucoseverlaging geeft zo een 12-13% reductie van een myocardinfarct (hartinfarct). Met bloeddruk verlaging heb je veel indrukwekkendere resultaten, minder mortaliteit, mindere hartziekten en hartfalen etc. Als je gediagnosticeerd wordt met diabetes mellitus type 2 is de kans dat je ook voor je bloeddruk behandeld moet worden (door pillen) 90%,. Volgorde van behandeling diabetes mellitus type 2 om cardiovasculair lijden te verminderen is dus stoppen met roken, de bloeddruk behandelen, statine geven voor remmen van cholesterolsynthese, en verlaag de glucose. Door risico inschatting wordt er dan gekeken wat de beste behandeling voor een bepaalde patiënt is.

Take home messages

Denk bij diabetes type 2 aan stoppen met roken, glucoseverlaging, bloeddrukverlaging en cholesterolverlaging. Veel pillen helpen beter (al heeft de dokter makkelijk praten), bespreek daarom goed de therapietrouw van de patiënt.

Het oog

Het oog is een soort camera. De cornea (hoornvlies) van het oog is de belangrijkste lens van het oog, het breekt het licht het meeste. Pupil is te vergelijken met het diafragma in een camera, zorgt voor meer of minder lichtinval. Camera heeft een lichtgevoelige film, te vergelijken met je netvlies in het oog. Het netvlies (of retina) is het sterk doorbloede lichtgevoelige scherm achter in het oog. Alle weefsels in het oog zijn doorzichtig, lenzenstelsel is doorzichtig, het glasvocht (de gel in het oog) en het netvlies is doorzichtig. Alleen bloedvaten zijn zichtbaar. Het is allemaal doorzichtig zodat het licht er allemaal doorheen kan en bij de staafjes en kegeltjes (de lichtgevoelige cellen) kan komen. Achter het netvlies zit een vaatvlies, enorm veel bloedvaten.

Oogproblemen bij diabetes mellitus

Er kunnen problemen van het hoornvlies, de lens, het glasvocht (corpus vitreum), het netvlies, en de oogzenuw (opticus) ontstaan. Mensen met diabetes krijgen 10 tot 15 jaar eerder staar (cataract). Denk bij hoornvlies problemen aan epitheel erosies. Bij lens problemen is vaak een vormverandering van de lens te zien, de wisselingen in glucose waardes kan voor wisselende brilsterkte zorgen. zwelling te zien door de hoge glucose en dus eerder cataract. Bij het glasvocht kan er bloeding ontstaan. In het netvlies kan er diabetische retinopathie (problemen daarbij macula-oedeem, macula ischemie, degeneratie neuronen en vaatgroei) ontstaat en in de oogzenuw kan er papillopathie, ischemie en degeneratie van axonen plaatsvinden.

De belangrijkste twee problemen aan het oog zijn staar en de problemen die in het netvlies ontstaan.

Diabetische retinopathie

Het licht moet eerst door het netvlies heen voordat het bij de staafjes en kegeltjes terechtkomt. Met name staafjes verbruiken heel veel zuurstof, vandaar dat de staafjes en kegeltjes tegen het vaatvlies aan zitten. Het netvlies zelf is doorzichtig en heel marginaal gevasculariseerd, zo min mogelijk bloedvaten. Complicaties van diabetes komen pas na hele lange tijd. De oogproblemen ontstaan pas na 10 tot 15 jaar suikerziekte. Alle cellen in het netvlies zowel de zenuwcellen als de vaatwandcellen zijn niet afhankelijk van insuline voor glucoseopname. Als de glucosespiegels in het bloed hoog zijn, zijn ze dus ook hoog in die cellen, daar kunnen die cellen slecht tegen. Cellen gaan langzaam één voor één dood. Op een gegeven moment zijn er zoveel cellen dood, dat er een situatie ontstaat dat er ziekte ontstaat. Dit komt dat er door vaatveranderingen uitval van bloedvaatjes ontstaat. De pathologische respons, de reactie van het weefsel om de schade te herstellen is eigenlijk de ziekte, die reactie zorgt ervoor dat je blind wordt op een gegeven moment.

Fluorescentie angiogram

Het fluorescentie angiogram is zeer bruikbaar voor het diagnosticeren van netvliesaandoeningen. Patiënt krijgt een injectie met fluorescine (onschadelijke kleurstof) die fluoresceert als er blauw ligt op schijnt. Dan gaat het groen fluoresceren. Dan kan je het bloed in de vaten zien komen, zo kan je afwijkende of ontbrekende vaten opsporen. Dit werkt zo goed omdat achter het netvlies een gepigmenteerde laag zit die vanuit het vaatvlies de fluorescentie tegenhoudt en de vaten in het netvlies hebben een bloed retina barrière, ze reguleren heel strict het transport van het bloed naar het weefsel, hierdoor gaat het fluorescine ook niet door de vaten heen tenzij er een afwijking is, dan herkennen we dat als lekkage.

Door de vaatuitval in het netvlies, is er in die gebieden te kort aan zuurstof, dat weefsel gaat groeifactoren produceren om nieuwe bloedvaten te vormen. Hierdoor ontstaan er micro-aneuryma’s (kleine uitstulpinkjes) rond deze gebieden. Die gaan in latere toestand lekken, ook zijn er bloedingen in de gebieden waar de vaten zijn uitgevallen. Er kunnen ook harde exsudaten ontstaan, dit zijn neerslagen van lipoproteïnen in het netvlies door lekkage, die klonten daar samen in het netvlies en trekken macrofagen en andere ontstekingscellen aan. Dit zijn allemaal kenmerken van non- proliferatieve retinopathie.

Proliferatieve retinopathie wordt gekenmerkt door vaatvernieuwing, doordat uitgebreide uitval van vaten in het netvlies zorgt voor veel afgifte van het hormoon VEGF (vascular endothelial growth factor) die verantwoordelijk is voor de vaatvernieuwing. Dit is vooral te zien bij diabetes type 1, vrij jonge mensen. Er ontstaan ook veel bloedingen in het oog. Proliferatieve retinopathie is een ernstig probleem waar je blind van kan worden. Dit komt omdat de vaatgroei het eerste begin van wondhelingsweefsel is en hierbij ook fibrose ontstaat en dit contractie geeft en zo het netvlies losgetrokken wordt en het oog blind wordt.

VEGF

Groeifactor werkend op endotheelcellen, fysiologisch bestanddeel van retina. Boven een bepaalde drempelwaarde zorgt het voor verhoogde vaatpermeabiliteit en vaatnieuwvorming. Deze factor wordt gestimuleerd door chronische hyperglycemie en hypoxie (zuurstofgebrek).

Behandeling diabetische retinopathie

Non proliferatieve DRP (diabetische retinopathie):

• focale laser

• gridlaser

• anti-VEGF

Proliferatieve DRP

• panretinale laser (hele uitgebreide laser)

• anti-VEGF

• pars-plana vitrectomie (operatie om het gevormde bindweefsel weg te halen)

Laserbehandeling: met het laserlicht worden er beschadigingen in het netvlies gemaakt rondom het gebied waar vaatuitval was, dit zorgt ervoor dat het beschadigde gebied niet verder uitbreidt naar andere delen van het netvlies. Door de laser therapie gaat VEGF omlaag en de vaatgroei ook.

Macula oedeem is het ernstigste probleem, van non-proliferatieve retinopathie, het netvlies is sterk verdikt ter plaatse van de gele vlek. Sinds vijf jaar geleden zijn er nu medicijnen die de groeifactor VEGF remmen, dit wordt in het oog ingespoten. Macula oedeem kan hierdoor verdwijnen. Risicofactoren DRP: duur van DM, mate van hyperglycemie, hypertensie, hyperlipidemie, puberteit en zwangerschap.

Deel 2 minisymposium vrijdag 14 november

Nieren

De nier is opgebouwd uit twee delen, het merg en de schors. Met name in de schors zit heel veel glomeruli, de ronde filtertjes van de nier. Die hebben de functie om de voorurine te maken en de goede stoffen te behouden en de afvalstoffen uit te scheiden. Diabetes mellitus: versuikering van de vaten en filters, hierdoor verlies essentiële stoffen via de urine zoals eiwit en onvoldoende uitscheiding van afvalstoffen. Daarnaast heeft de nier ook een hormonale rol, waardoor hypertensie kan ontstaan.

Vijf verschillende stadia van chronisch nierfalen afhankelijk van de GFR (glomular filtration rate) dus de snelheid van filtratie door de nier.

Definitie diabetische nefropathie

Progressief verlies van nierfunctie ten gevolge van diabetes mellitus, met specifieke histopathologische (weefsel) afwijkingen. Albuminurie (albumine in urine) is vereist met (vroeg) proteinurie en (later) nierfunctie verlies.

Achtergrond en epidemiologie

Diabetische nefropathie is de meest voorkomende oorzaak van eindstadium nierfalen in Amerika, met name type 2 diabetes (te maken met overgewicht). Bij DM1 is er in de eerste 5 jaar geen afwijkingen te zien op het gebied van de nieren. Na ongeveer 5 tot 10 jaar verschijnt er microalbuminurie. Na ongeveer 15 tot 20 jaar nadat de diagnose diabetes mellitus1 is gesteld kan er macroalbuminurie, hypertensie en uiteindelijk nierfunctieverlies ontstaan. Het hebben van microalbuminurie bij DM1 geeft aan dat er grote kans is op verdere progressie van ziekte en nierfunctieproblematiek. 20 % van de mensen met DM1 lijkt manifeste proteïnurie te hebben na 25 jaar diabetes. Prevalentie van diabetische nefropathie bij DM1 neemt af door vroege opsporing en een aanpak van risicofactoren die nefropathie kunnen verslechteren.

DM2 steeds frequenter voorkomende oorzaak van micro en macroalbuminurie en van nierfalen. Dit heeft alles te maken met de levensstijl, mensen worden steeds dikker. Verschil in etniciteit heeft ook invloed. Schatting van cumulatieve incidentie van diabetische nefropathie van 20% bij Europese afkomst en tot 50% bij mensen van Afrikaanse of Indiase afkomst. Patiënten met albuminurie of gestoorde nierfunctie geeft een hogere kans op overlijden door cardiale oorzaken. Van microalbuminurie naar macroalbuminurie duurt ongeveer 11 jaar, dus diabetes op hoge leeftijd geeft zeer kleine kans op het ontwikkelen van nierinsufficiëntie. Een zo goed mogelijke glucose regulatie en bloeddrukregulatie leidt tot vermindering van de kans op microalbuminurie (reversibel). Het voorkomen van familieleden met het eindstadium nierfalen of met diabetes mellitus is een significante risicofactor voor ontwikkelen progressie naar nierfalen.

Pathogenese van diabetische nefropathie

Er zijn metabole factoren: het direct toxisch zijn van glucose en cytokines en groeifactoren. Er zijn ook hemodynamische factoren, bij diabetes is te zien dat de aanvoerende capillairen naar de glomeruli verwijdt zijn en de afvoerende capillairen vernauwd. Dan is er een verhoogde intraglomerulaire druk. Hierdoor ontstaat er door hyperfiltratie (eiwit wordt doorgelaten en komt in urine terecht) schade aan glomeruli, tubuli (afvoerbuizen) en vaten. Ook genetische factoren spelen een rol in het ontstaan van diabetische nefropathie.

Wanneer je het weefsel van iemand met ernstige diabetische nefropathie onder een microscoop bekijkt zie je glomerulosclerose (verlittekening), dit wordt de Kimmelstiel-Wilson lesie (=nodulair karakter) genoemd. Verder zie je dat de basaalmembranen verdikt worden. Ook mesangiale expansie, het wordt allemaal wat dikker en voller.

Diagnostiek nefropathie

In de urine wordt gekeken naar een aantal dingen, je wilt kijken naar albumine/creatine ratio om te kijken of je microalbuminurie hebt. Er zijn verschillende methodes, een kleurenstripje kleurt pas bij 300-500 mg/dag is dus niet geschikt om microalbuminurie te detecteren. 24 uurs-urine (indien macroalbuminurie) geeft meer informatie (natrium, eiwit ed), goede meting indien adequaat gespaard, bewerkelijk voor patiënt.

Er zijn ook valkuilen als je microalbuminurie ontdekt wil dat niet zeggen dat het bij iemand van diabetische nefropathie hoort. Het kan ook zijn bij urineweginfectie, menstruatie, koortsende ziekte, hartfalen en in 2-10% komt er microalbuminurie in de Europese bevolking voor zonder diabetes mellitus.

Wantrouwen diagnose diabetische nefropathie

• urine positief voor erytrocyten en celcilinders

• DM type1 zonder retinopathie

• DM type 1: eiwitverlies 30 jaar na stellen van diagnose

• Snel progressieve nierinsufficiëntie

Nierfunctie

De nierfunctie meten we door middel van het creatinine, creatinine is het afbraakproduct van de spiercellen. Het wordt passief door de nier heen gefilterd.

Behandeling/preventie van nefropathie

Stoppen met roken verminderd de kans op ontstaan nefropathie en verminderd de progressie van nierfalen. Lichaamsbeweging, afvallen en niet te veel zout eten. Glucosegehalte in het bloed goed controleren. Bloeddruk verlagen (door o.a. zoutbeperking), te hoge bloeddruk is namelijk een risicofactor op ontstaan nefropathie en progressie tot nierfalen. Bij eindstadium nierfalen tijdig verwijzen naar gespecialiseerde internist of nefroloog. Nierfunctievervangende therapieën: niertransplantatie, bij type 1 diabeet ook mogelijk eilandjes transplantatie of een gecombineerde nier-alvleesklier transplantatie te doen. Hemodialyse een apparaat dat via het bloed het lichaam spoelen of via periotenaal dialyse via een katheter in de buik die er voor zorgt dat de afvalstoffen worden verwijderd. Deze apparaten nemen dan de nierfunctie over.

De diabetische voet epidemiologie

• Aantal patiënten met diabetes in 2011: 843.000 verwacht 1,3 miljoen in 2025

• Incidentie voetulcus:2,2% (ongeveer 22.000 per jaar)

• Ulcus recidive: 30-40% in 1 jaar

• Jaarlijks ruim 2500 amputaties bij DM

• Kosten: 50 miljoen euro per jaar

• Hoge zorg-last voor patiënt en gezondheidszorg

Definitie diabetische voet

De verscheidenheid aan voet afwijkingen die ontstaan ten gevolge van: polyneuropathie, vaatlijden, limited joint mobility (verstijving van pezen en kapsels) Denk bij polyneuropathie aan sensorische afwijkingen dan kan er sprake zijn van verminderde sensibiliteit, of motorische afwijkingen dan kan er sprake zijn van afwijkingen in de voetvorm, of autonoom dan is er sprake van een droge dunne huid. Deze verscheidenheid aan voet afwijkingen in combinatie met DM type 1 of 2 is dus de diabetische voet.

De diabetische voet is dus geen apart ziektebeeld, maar een van de lange termijn complicaties van diabetes mellitus. Er is dus een heel spectrum van diabetische voetafwijkingen.

Diabetische polyneuropathie

Polyneuropathie is eigenlijk de aantasting van de zenuwen. 20-50% van de DM-patiënten heeft polyneuropathie. Bij 90% van mensen met DM en voetproblemen/amputaties is er polyneuropathie aanwezig. De langste en dunste vezels raken het eerste aangedaan. Het begint meestal bij de tenen waar je niks meer invoelt, anesthesie. Iets daarboven een gebied van hypesthesie, een verminderde sensibiliteit en daarboven juist een gebied van hyperesthesie, overgevoeligheid. Meestal dus een distale symmetrische vorm, opstijgend en sok vormig.

Dit wordt onderzocht door een monofilament dat 10 gram druk kan geven, dan meet je de protectieve sensibiliteit, voelt men dit niet dan voel je niet of je ergens tegen aanstoot. De gnostische sensibiliteit wordt gemeten door een stemvork, en daarmee de positiezin, voelt de patiënt dit niet, dan heeft hij geen gevoel meer hoe de tenen gepositioneerd zijn.

Dunne vezels:

Pijnzin -> hyperpathie (overgevoeligheid), burning feet, afwezige protectieve sensibiliteit

temperatuurzin -> temperatuurdiscriminatie, subjectief koud objectief warm

Dikkere vezels:

Tast -> overmatige druk niet waargenomen

Positiezin -> evenwicht en balansstoofnissen

Motorische neuropathie

• atrofie intrinsieke (zitten in de voet zelf) voetspieren -> holvoet, spierdisbalans, klauwstand van de tenen

• atrofie extrinsieke (onderbeen naar voet) voetspieren -> inzakken voetgewelven

• voetdeformiteiten -> subluxatiestand MTP’s, hallux valgus/limitus

• fat-pad shift= verschuiving van het vetweefsel

Autonome polyneuropathie:

• Zweet/talg secretie: droge huid, kloven of natte huid, smetten

• AV-shunting -> hypercirculatie, oedeem

• Hyperkeratose -> eelt wordt zo dik dat het werkt als een steentje in een schoen en dan onder het eelt is een wond, ulcus ontstaan.

• Neuro-osteoarthropathie -> verstoorde botopbouw en mineralisatie

Vaatlijden bij diabetische voet

Afhankelijk van leeftijd en duur en regulatie van diabetes mellitus. Vaak op jongere leeftijd, onderbeenarteriën vaker aangedaan, diffuus, geassocieerd met neuropathie en mediasclerose=stijve vaten. Vaatlijden voet onderzoek, de arteriën palperen (bevoelen) wanneer het goed pulseert is de bloedvoorziening naar de voet goed.

Limited joint mobility

Matrix veranderingen als gevolg van versuikering=glycering van pezen, kapsels, spieren, hierdoor verstijving en verkorting. Als gevolg hiervan ontstaat er een afname in de schokdemping van de voet, door de verminderde beweeglijkheid van de gewrichten en een afname in de mobiliteit

Classificatie ulcus:

• neuropathisch: 30-40%

• ischemisch 10%

• neuro-ischemisch 40-50%

Risico op infectie is bij een ulcus heel groot, als de infectie uit de hand loopt kan het amputatie tot gevolg hebben.

Lokale wondbehandeling:

• frequent callus (eelt) verwijderen

• debridement; necrose

• uitspoelen met water onder de douche

• wondranden indrogen b.v. zinkzalf

Deel 3 minisymposium vrijdag 14 november

Diabetische mellitus bij kinderen

Definitie diabetische mellitus

Een metabole aandoening gekarakteriseerd door: chronische hyperglycemie, ten gevolge van een defect in de insulinesecretie of in de werking van insuline of allebei, met daarbij een verstoorde koolhydraat, vet en eiwit stofwisseling. Het heeft in theorie heel veel verschillende mogelijke oorzaken. Type 1 diabetes insuline deficiëntie door bèta-cel destructie door auto-immuniteit, type 2 insuline resistentie en soms ook insuline deficiëntie.

Prevalentie DM bij kinderen

90 tot 95% van de kinderen met diabetes mellitus hebben type 1 diabetes, dus bèta-cel destructie door auto-immuniteit. Ongeveer 5 tot 10% van de kinderen met diabetes, hebben type 2 diabetes, het komt de laatste tijd iets meer voor, omdat steeds meer kinderen obesitas hebben. Incidentie van DM type 1 is de afgelopen jaren bij kinderen van 0-14 jaar toegenomen. In Nederland 13 kinderen met diabetes mellitus type 1 per 100.000 per jaar. Hele grote verschillen in de incidentie tussen gebieden over de hele wereld. Het is waarschijnlijk een combinatie van genetica en omgevingsfactoren (virale infecties, bacteriële infecties, voedingsmiddelen etc.) , waardoor er auto-immuniteit ontwikkelt wordt.

DM- klachten en verschijnselen

Meestal:

• polyurie, polydipsie en gewichtverlies

• plotseling/acuut begin (dagen- weken)

Vaak:

• verschijnselen van ketose

Doordat er insulinedeficiëntie is gaat je lichaam vet afbreken om brandstoffen te genereren, omdat glucose niet door de cellen opgenomen kan worden. Bij de afbraak van vet komen er ketonlichamen vrij en dat wordt ketose genoemd. Bloed verzuurt hierdoor.

Bijkomende verschijnselen:

• moeheid, geïrriteerdheid, afnemende schoolprestaties

• buikpijn met of zonder braken (veroorzaakt door de toename van ketonlichamen, verzuring)

• recent gestarte of persisterende enuresis (bedplassen) of vaginale candidiasis (witte afscheiding)

• recidiverende huidinfecties (waarschijnlijk door de hogere suikerconcentratie in de huid)

Diagnose

De diagnose diabetes mellitus wordt gesteld door de klachten en verschijnselen: polyurie, polydipsie en gewichtsverlies. Ook door laboratorium bevindingen: ‘random’ bloedglucose >11,1 mmol/l, vaak ook glucosurie (glucose in de urine) en ketonurie (ketonlichamen in de urine). Bij twijfel, vooral bij diabetes type 2 kan er een orale glucose tolerantie test (OGTT) worden gedaan. Je laat iemand een bepaalde hoeveelheid glucose drinken en dan kijk je na twee uur naar het glucosegehalte in het bloed, is die verhoogd dan kan het lichaam niet de glucose op peil houden en dan is er dus iets mis in de insulinesecretie of werking.

Behandeling

Behandeling bij kinderen is bijna hetzelfde dan bij volwassenen.

Bij type 1 diabetes is het bijna altijd insuline subcutaan inbrengen (dus in het vetweefsel spuiten), 1 keer langwerkende insuline en voor snacks en maaltijden kortwereken insuline, zelden orale bloedglucose verlagende middelen. Er wordt dieet geadviseerd. De patiënt moet de bloedglucose in de gaten houden (zelf)controle. Voorlichting aan het kind en de ouders en vooral het kind en ouders motiveren om zich zo goed mogelijk aan de therapie te houden.

Behandelingsdoelen:

- normale levensverwachting

- gezond oud worden

- klachtenvrij leven

- normale groei, puberteits- en psychosociale ontwikkeling

- normale hersengroei en ontwikkeling

Intensieve behandeling voorkomt beter de latere complicaties dan minder intensieve behandeling. Een langere duur van diabetes dus beginnend bij de kinderleeftijd veroorzaakt sneller en meer complicaties op relatief jonge leeftijd, dan dat je op veel latere leeftijd pas diabetes ontwikkelt.

Intensieve behandeling op de kinderleeftijd problemen

0-4 jarigen zijn onvoorspelbaar qua eetgedrag, activiteit en zijn vaker ziek. De kinderen hebben een continue toezicht nodig en zijn ook volledig afhankelijk van hun ouders/verzorgers. De mogelijkheid tot intensieve behandeling is afhankelijk van hun kundigheid en motivatie, ouders moeten dit ook kunnen. Betere bloedglucose regeling/lager HbA1c geeft ook een grotere kans op hypoglycemie, dit kan de normale hersengroei en ontwikkeling/psychosociale ontwikkeling aantasten.

Lagere schoolleeftijd is relatief gemakkelijk, geen continue toezicht meer van ouders, omdat de kinderen op school zitten terwijl er wel continue aandacht noodzakelijk is. Een kind van 7/8 jaar dat minder mag dan zijn vriendjes of vriendinnetjes geeft ook weer een groter risico op een gestoorde psychosociale ontwikkeling.

Dan als laatste de meest uitdagende categorie de tienerleeftijd. Verdere ontwikkeling tot volledige zelfstandigheid en verantwoordelijkheid, ze kunnen het wel maar ze willen vaak niet. Ze gooien er met de pet naar. Heel belangrijk om hun duidelijk te maken om zich aan de therapie te houden om zo de schade voor latere complicaties te beperken.