De gehele samenvatting komt beschikbaar via https://www.joho.org/nl/node/48957

1. Wat zijn psychofarmaca?

Wat is de definitie van psychofarmaca?

Psychofarmaca zijn alle stoffen die effect hebben op gedrag via de hersenen en de rest van het centraal zenuwstelsel. Stoffen kunnen invloed hebben op gedrag, omdat gedrag voortkomt uit signalen in de hersenen en deze signalen kunnen beïnvloed worden door chemische reacties met stoffen van buitenaf. De hersenen geven signalen door aan het ruggenmerg en het ruggenmerg geeft op zijn beurt signalen door aan spieren en organen. Het patroon van spieractiviteit, oftewel het gedrag, wordt dus uiteindelijk bepaald door reacties in de hersenen.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen twee categorieën psychofarmaca: genotsmiddelen en geneesmiddelen. Genotsmiddelen zijn psychofarmaca die mensen innemen vanwege het belonende effect ervan. Dit belonende effect kan verslavend werken: het middel wordt in hoge mate herhaald toegediend om het belonende effect te bereiken. Geneesmiddelen zijn psychofarmaca die gebruikt worden om problematisch gedrag te beïnvloeden. Problematisch gedrag houdt in dat er volgens de persoon zelf of anderen sprake is van disfunctioneren.

Signalen tussen zenuwcellen worden overgebracht via neurotransmitters. Er zijn ook andere stoffen die voor signaaloverdracht in het lichaam zorgen. Hormonen zijn specifieke stoffen die via de bloedbaan boodschappen overbrengen. Deze manier van signaaloverdracht is trager (enkele seconden) dan die van neurotransmitters (enkele milliseconden). Hormonen kunnen ook als psychofarmaca ingezet worden.

Hoe kunnen psychofarmaca worden ingenomen?

Psychofarmaca kunnen op verschillende manieren ingenomen worden: 

Ten eerste worden psychofarmaca ingenomen via voedsel. Het gaat dan om proteïnen die worden opgesplitst in aminozuren. Aminozuren worden in de hersenen omgezet in neurotransmitters, die een essentiële rol spelen bij signalen in de hersenen. Een voorbeeld is het aminozuur tryptofaan, dat nodig is voor de aanmaak van serotonine.

Ten tweede kunnen psychofarmaca toegediend worden door middel van een pil. Bij toediening via een pil komt het psychofarmacon langzaam in de hersenen terecht: het gaat via een omweg door de maag, waardoor de maximale concentratie in het bloed na enkele uren bereikt wordt. Een gevolg hiervan is dat een groot deel van het psychofarmacon onderweg afgebroken wordt. Dit geldt overigens ook voor inname via voedsel. Hoe lang het precies duurt voor een psychofarmacon in het bloed terecht komt, verschilt per stof.

Andere manieren om psychofarmaca in te nemen zijn via de huid (bijvoorbeeld nicotinepleisters), via de mond (zoals nicotinekauwgom), via de neus (zoals neusspray of cocaïne snuiven), roken en injecteren. Hierbij is de volgorde gelijk aan de snelheid waarmee de stof wordt opgenomen in het bloed: via de huid is de traagste manier, injecteren de snelste manier.

Bij inname via een pil zijn twee soorten verpakking mogelijk. Deze leiden tot verschillen in de manier van opname van het psychofarmacon in het bloed. De eerste manier leidt tot de snelst mogelijke opname in het bloed, maar daardoor zakt de waarde ook snel weer. Om de piekwaarde opnieuw te bereiken moet het medicijn nogmaals worden ingenomen. De tweede manier zorgt ervoor dat het psychofarmacon minder snel in het bloed wordt opgenomen, maar hierdoor blijft de concentratie in het bloed meer constant en het effect houdt langer aan. Dit wordt extended release genoemd.

Hoe wordt de dosering van psychofarmaca bepaald?

Hoeveel van een bepaalde stof ingenomen moet worden om het gewenste effect te bereiken, is afhankelijk van de stof. Zo heeft cafeïne al effect bij 1 microgram per milliliter bloed, terwijl alcohol effect heeft bij 0,5 milligram per milliliter bloed, er is dus 500 keer zoveel alcohol nodig om een merkbaar effect te bereiken. De relatie tussen dosering en effect kan weergegeven worden in een dosis-responscurve (zie hoofdstuk 5).

Bij de dosering is het belangrijk om rekening te houden met het gemak waarmee iemand meer van de stof inneemt. Een extra glas bier of kopje koffie wordt al gauw genuttigd. Met een pil kan echter meer controle worden uitgeoefend over de dosering. Hiermee kan ook meer controle gehouden worden over het optreden van bijwerkingen.

Behalve de gewenste effecten, treden er bij de meeste psychofarmaca ook ongewenste effecten op: zogenaamde bijwerkingen. De afweging tussen de gewenste en ongewenste effecten bij een bepaalde dosering is van groot belang. Een therapeutisch venster geeft aan wat de laagste dosering is om een gewenst effect te bereiken en wat de hoogste dosering is om te veel bijwerkingen te voorkomen. Er zijn individuele verschillen in de optimale dosering. Daarom is een stof met een ruim therapeutisch venster beter geschikt voor de behandeling van een symptoom of syndroom.

Het instellen van de optimale dosering van een stof wordt titreren genoemd. Dit is gemakkelijk bij stoffen die een onmiddellijk effect hebben. De meeste geneesmiddelen moeten echter op lange termijn worden toegediend voor het effect zich voordoet, waardoor de eerste dosering een experiment is dat enkele weken duurt. Indien de balans tussen gewenste en ongewenste effecten niet optimaal is, moet een nieuwe testperiode met een andere dosering gestart worden.

Tijdens een langdurig titratieproces is het problematisch als er tolerantie optreedt. Dit houdt in dat het effect van de stof afneemt door chronische toediening.

Hoe wordt meestal psychofarmacologisch onderzoek gedaan?

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen verklarend en voorspellend onderzoek. Verklarend onderzoek houdt in dat er naar de mechanismen achter de werking van psychofarmaca wordt gezocht. Voorspellend onderzoek houdt in dat er wordt onderzocht of de psychofarmaca effectief zijn.

Bij psychofarmacologisch onderzoek ligt de nadruk doorgaans op voorspellend onderzoek, waarbij wordt gekeken of medicijnen het gewenste effect hebben. Dit is echter de laatste fase van een onderzoekstraject, die voorafgegaan wordt door de preklinische fase waarin verklarend onderzoek wel gedaan wordt. Een verklaring voor de werking van een medicijn kan een aanknopingspunt vormen voor interventies.

Welke criteria zijn van belang bij psychofarmacologisch onderzoek?

Om psychofarmacologisch onderzoek op een goede manier uit te voeren, zijn de volgende criteria van belang:

Placebocontrole: het gebruiken van een controlegroep die een placebo krijgt toegediend zonder het werkzame psychofarmacon.

Dubbelblind onderzoek: patiënten en onderzoeker weten geen van allen wie in de controlegroep zit en wie in de experimentele groep. Dit voorkomt verschillen in uitkomst op basis van verwachtingen.

Conclusie: als er een systematisch effect is in de experimentele groep, dat groter is dan in de controlegroep, wordt geconcludeerd dat het effect aan het medicijn toe te schrijven is. Als er een systematisch effect is ten opzichte van nietsdoen, zowel in de controlegroep als de experimentele groep, wordt geconcludeerd dat het effect niet aan het medicijn toegeschreven kan worden, er is sprake van een placebo-effect.

Steekproef: de steekproef moet zo goed mogelijk gebalanceerd zijn. Is dit niet het geval, dan kunnen verschillen tussen groepen in het effect toe te schrijven zijn aan bijvoorbeeld verschillen in leeftijd of opleidingsniveau. Het balanceren van de groepen kan het beste bereikt worden door at random samenstelling.

Baselinemeting: er kunnen altijd storende factoren zijn, ondanks at random toewijzing aan condities. Om hier zicht op te krijgen, wordt een baselinemeting gedaan. Zo kan gecontroleerd worden of er voorafgaand aan het onderzoek verschillen tussen de groepen zijn op de variabelen die gemeten worden.

Na het onderzoek wordt besloten of het medicijn op de markt gebracht kan worden. De belangrijkste criteria zijn of het gewenste effect optreedt en of er niet te veel/te ernstige bijwerkingen zijn. Ondanks zorgvuldige afwegingen, komt het voor dat er problemen optreden wanneer een medicijn gebruikt wordt. Deze observaties moeten statistisch geanalyseerd worden om te onderzoeken of de problemen geassocieerd kunnen worden met gebruikt van het middel. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de odds-ratio: de kans dat de bijwerking voorkomt wanneer het medicijn gebruikt wordt. Daarnaast is de ernst van de problemen van belang. Als het gaat om statistisch verwaarloosbare, maar zeer ernstige problemen, zoals het optreden van suïcidaliteit, kan besloten worden om het middel van de markt te halen.

Wat is preklinisch onderzoek?

In preklinisch onderzoek wordt voornamelijk gebruik gemaakt van proefdieren. Meestal zijn dit knaagdieren, omdat de chemische reacties in de hersenen erg overeenkomen met die bij mensen. De organisatie van de hersenen is echter anders, waardoor resultaten niet volledig generaliseerbaar zijn naar mensen. Daarom wordt er ook wel preklinisch onderzoek gedaan onder patiënten, waarbij nagegaan wordt wat er precies gebeurt in de menselijke hersenen.

In klinisch onderzoek (voorspellend onderzoek) worden over het algemeen drie fasen doorlopen:

Het bepalen van geschikte doseringen, door middel van een titratieproces in een kleine groep gezonde vrijwilligers.

Het onderzoeken van de therapeutische werking, bij een kleine groep patiënten. Dit gebeurt dubbelblind en placebogecontroleerd.

Grootschalig dubbelblind en placebogecontroleerd patiëntenonderzoek, liefst in meerdere landen, minimaal twee onafhankelijke studies. Dit zijn de fase-3-clinical trials en duren gemiddeld 3 ½ jaar.

Als op basis van fase 3 blijkt dat de uitkomsten positief zijn, wordt het middel geregistreerd en begint het fase-4-onderzoek. Tijdens deze fase houden apothekers en voorschrijvende artsen zo nauwkeurig mogelijk de bijwerkingen bij die dan alsnog onder de gebruikers optreden.

2. Wat is de functie van het zenuwstelsel?

Hoe is het zenuwstelsel opgebouwd?

Het zenuwstelsel bestaat uit verschillende onderdelen. Het eerste onderscheid dat gemaakt wordt, is het centrale en het perifere zenuwstelsel. Het centrale zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg; het perifere zenuwstelsel uit zenuwen in de rest van het lichaam. Het perifere zenuwstelsel kan op zijn beurt verdeeld worden in het somatische zenuwstelsel, dat onder vrijwillige controle staat en het autonome zenuwstelsel, dat verantwoordelijk is voor automatische activiteit. Het autonome zenuwstelsel bestaat ook uit twee delen: het sympathische zenuwstelsel dat belangrijk is bij actie en het parasympathische zenuwstelsel dat de organen reguleert wanneer het lichaam in rust is.

Wat zijn de belangrijkste termen binnen het zenuwstelsel?

Voor de aanduiding van locaties in de anatomie zijn enkele termen van belang:

Dorsaal/superieur: bovenkant van de hersenen

Ventraal/inferieur: onderkant van de hersenen

Rostraal/anterieur: voorkant van de hersenen

Caudaal/posterieur: achterkant van de hersenen

Mediaal: in het midden

Lateraal: aan de zijkant

Hoe wordt onderzoek naar de hersenen gedaan?

De meest moderne vorm van onderzoek naar de hersenen gebeurt via virtuele beeldvorming. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is een manier om de hersenen in beeld te brengen, waarbij signalen van waterstofprotonen gebruikt worden. Waterstofprotonen zijn in verschillende mate aanwezig in verschillende hersenstructuren en in iedere structuur wordt door deze deeltjes een bepaalde hoeveelheid energie afgestaan, waardoor de MRI-scanner kan oppikken hoeveel energie er per structuur wordt afgestaan. Door middel van deze signalen ontstaat een beeld van de hersenstructuur. Met MRI kunnen de hersenen schijfje voor schijfje in beeld gebracht worden. Daarnaast is het mogelijk om een 3D-constructie van de hersenen te maken.

Toen MRI nog niet beschikbaar was, was vergelijkbaar onderzoek naar de hersenstructuur uitsluitend mogelijk door middel van postmortaal onderzoek. Een echt brein verschilt van een MRI-beeld door verschillende aspecten:

De kleur: een echt brein is roodbruin door de bloedvaten aan de buitenkant van de hersenen

De mogelijkheid om te wegen: de hersenen van een volwassene wegen ongeveer 1400 gram en hebben de omvang van twee vuisten.

Hoe is de cortex opgebouwd?

De buitenkant van de hersenen bestaat grotendeels uit de cortex. Deze beslaat de gehele bovenkant, voorkant, achterkant en zijkant van de hersenen en deels de onderkant.

De cortex heeft de volgende onderdelen:

Gyri: windingen van 0,5 tot 1 cm dik.

Sulci en fissuren: gleuven en groeven die over de lengte scherp zijn en dwars kort met regelmatige tussenruimten

Grijze stof: donkergekleurd weefsel dat bestaat uit cellichamen (soma’s) van zenuwcellen, korte uitlopers en gliacellen, welke een essentiële rol spelen bij het tot stand komen en in stand blijven van de structuur van zenuwcellen en de signalen die zenuwcellen met elkaar uitwisselen. Het soma en de korte uitlopers ontvangen signalen, terwijl de lange uitlopers (die zich grotendeels in de witte stof bevinden) vooral signalen versturen.

In totaal bevat de cortex ongeveer 2 tot 15 miljard zenuwcellen, verdeeld over een inhoud van een halve liter. Dit grote volume past in de kleine omvang van de hersenen door de vele gyri, sulci en fissuren.

De globale structuur van de cortex is als volgt:

In het midden de mediale fissuur van 1 cm diep en een paar mm breed. De mediale fissuur loopt van uiterst anterieur naar uiterst posterieur.

De fissuur van Sylvius, die de mediale delen van de laterale delen onderscheidt.

Twee corticale hemisferen, twee oftewel hersenhelften.

Het corpus callosum, een balk van witte stof die als verbinding tussen de hemisferen dient.

Verder is de cortex ingedeeld in vier globale gebieden:

De occipitale schors: gebied aan de achterkant van de cortex, met als belangrijkste functie visuele waarneming.

De pariëtale schors: mediaal en bovengelegen gebied van de cortex, met als belangrijkste functies tastgewaarwording, lichamelijke sensaties en ruimtelijke waarneming.

De temporale schors: lateraal gelegen gebied, met als belangrijkste functies auditieve waarneming, hogere visuele waarneming en geheugen.

De frontale schors: gebied aan de voorkant van de cortex, met als belangrijkste functies motorische controle, herinnering, planning en redenering.

Welke delen van de hersenen liggen aan de onderkant van de hersenen?

Twee delen van de hersenen die niet worden omsloten door de cortex zijn de twee hemisferen van het cerebellum (kleine hersenen). Dit deel van de hersenen bevindt zich tussen de cerebrale cortex en de schedel. Het beslaat 10% van de omvang van de hersenen, maar bevat 75% van de totale hoeveelheid zenuwcellen. Alle zenuwcellen zijn verbonden met andere hersengebieden. Functies van het cerebellum die tot nu toe bekend zijn, zijn:

Motorische coördinatie;

Tijdsrelaties en timing en het leren daarvan;

Het ruggenmerg bevindt zich in de wervelkolom en verbindt zenuwcellen in het lichaam met zenuwcellen in de hersenen. Het ruggenmerg is verbonden met de hersenen via een soort lange stok die tot aan het corpus callosum reikt en bestaat uit de volgende onderdelen:

Medulla (merg of verlengd ruggenmerg)

Pons (brug)

Middenhersenen

Thalamus (bovenste gedeelte)

Alle onderdelen bestaan uit groeperingen van soma’s, waardoor er kernen van grijze stof ontstaan. Daarnaast bevinden zich in de medulla, pons en middenhersenen banen van witte stof die de cortex en het ruggenmerg met elkaar verbinden.

Een belangrijke kern in de pons is de locus coerulus, die een rol speelt bij de effecten van psychofarmaca, omdat deze kern verbindingen heeft met alle delen van de cortex. Een andere belangrijke kern bevindt zich in het ventrale tegmentale gebied (VTG) in de middenhersenen, die ook verbindingen met vele gebieden in de cortex en subcorticale gebieden heeft. Tot slot is de substantia nigra ('zwarte stof') in de middenhersenen een belangrijke kern, die vooral veel invloed heeft op de motoriek.

De middenhersenen vormen ongeveer de grens van het gebied van de hersenen dat wordt omgeven door de cortex. Daaronder liggen de achterhersenen (pons, medulla en cerebellum). De kernen boven de middenhersenen, de witte stof en de cortex worden omringd door de voorhersenen.

Welke hersengebieden behoren niet tot de cortex?

Alle hersengebieden die niet tot de cortex behoren, worden subcorticale gebieden genoemd.

Allereerst bevindt zich hier de thalamus, een structuur van opeengepakte kernen die signalen ontvangen en doorgeven aan hogere hersengebieden. De thalamus is dus een schakel tussen de zintuigen en de hersenen, maar ook een schakel tussen hersengebieden onderling.

Rond de thalamus liggen drie samengestelde kernen: de basale ganglia, met als functie het doorgeven van signalen naar de motorische cortex. De basale ganglia spelen dus een belangrijke rol bij het reguleren van beweging.

Signalen uit de cortex lopen naar de basale ganglia, die weer signalen terugsturen via de thalamus naar de cortex. Dit zijn remmende signalen totdat er voldoende besluitvorming heeft plaatsgevonden in de cortex; dan wordt het remmende signaal onderbroken en gaat de boodschap verder naar het ruggenmerg en de spieren. Het verloop van signalen tussen andere subcorticale gebieden en de cortex is vergelijkbaar.

Een ander belangrijk subcorticaal gebied is de nucleus accumbens, die in samenwerking met het ventrale tegmentale gebied (VTG) het beloningssysteem reguleert.

Verder verwijderd van de thalamus liggen in de voorhersenen nog de volgende (samengestelde) kernen:

De hippocampus: De hippocampus lijkt een brein op zich, doordat het een soort schors met windingen en een binnenkant van witte stof heeft. De hippocampus staat in verbinding met de temporale schors en heeft als belangrijkste functie geheugenopslag, met name het episodische geheugen. Andere leerprocessen doen een beroep op andere hersengebieden, waaronder de basale ganglia.

De amygdala: dit gebied ligt voor de hippocampus en bestaat uit een verzameling kernen. Door deze verschillende kernen heeft de amygdala verschillende functies, maar het staat vooral bekend als emotiegebied, voornamelijk voor angst. Doordat de verbindingen tussen de amygdala en hippocampus zo sterk zijn, onthouden we relatie veel negatieve gebeurtenissen, met name dreigende situaties.

De hypothalamus: de verbinding van dit gebied met de amygdala levert een belangrijke bijdrage aan de betrokkenheid van de amygdala bij emoties en emotioneel gedrag. De hypothalamus bestaat eveneens uit verschillende kernen, en heeft als belangrijkste functie regulatie van hormonen. De hypothalamus staat echter ook in verbinding met andere gebieden en heeft dus meerdere functies.

Subcorticale gebieden werken met elkaar samen en vormen systemen, zoals de verbinding tussen de amygdala en hypothalamus voor emotieregulatie of de verbinding tussen de hippocampus en amygdala voor het opslaan van negatieve herinneringen.

Welke gebieden liggen buiten de hersenen?

Aan de onderkant van het voorbrein vind je de hypofyse (ook wel hersenaanhangsel genoemd). Dit is een klier dat verschillende hormonen (zoals groeihormoon en ACTH) afgeeft aan het bloed. ACTH stimuleert de afgifte van cortisol (stresshormoon) in de bijnierschors. De afgifte van ACTH vanuit de hypofyse wordt weer gestuurd door hormonale boodschappen uit de hypothalamus. Ook reageren eiwitten in de hypothalamus weer met cortisol. Hierdoor wordt de afgifte van het hypofysestiulerend hormoon verminderd. Dit betekent dat er sprake is van een negatieve feedbackloop.

Verder ligt midden in het brein, recht onder de thalamus, de pijnappelklier. Deze klier geeft het hormoon melatonine af.

Zenuwverbindingen vanuit de hypothalamus naar het ruggenmerg zorgen voor een snellere verhoging van de actiebereidheid, doordat via deze verbindingen het sympathische zenuwstelsel wordt geactiveerd. Hierdoor versnelt de hartslag, wordt de bloeddruk verhoogd en verwijden de luchtpijpvertakkingen in de longen zich. Het organisme wordt hiermee optimaal voorbereid op onmiddellijke en intense actie, ook wel de fight or flight-response genoemd. Ook signaleert deze sympathische reactie naar het bijniermerg, wat leidt tot een verhoogde afgifte van adrenaline.

Hoe worden verbindingen in de hersenen gevormd?

Verbindingen in de hersenen worden gevormd door zenuwcellen. Zenuwcellen geven signalen door die in het lichaam opgepikt worden en sturen nieuwe boodschappen terug. Ieder deel in de hersenen staat in verbinding met een specifiek deel van het lichaam, bijvoorbeeld een bepaald punt op de retina (het netvlies) met een gedeelte van de occipitaalkwab. Op die manier is het brein zeer gespecialiseerd.

Ook tussen verschillende hersengebieden zijn er verbindingen van zenuwcellen, zodat er gecommuniceerd wordt en informatie geïntegreerd kan worden.