Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Beginselen en anatomie van het immuunsysteem

Lymfocyten ontstaan in het beenmerg, waarbij T-lymfocyten differentiëren in de thymus en B-lymfocyten differentiëren in het beenmerg. Zowel de thymus als het beenmerg worden verstaan onder primaire lymfoïde organen. Hierna verplaatst 98% van de lymfocyten zich naar de secundaire lymfoïde organen(adenoïden, tonsillen, milt en alle lymfeknopen), waar ze verder differentiëren in mature effector cellen en worden verspreid indien er een immunologische response optreedt. B-lymfocyten kunnen ook nog differentiëren in plasmacellen, waarna ze antistoffen kunnen secreteren.

Verschillende soorten immuunsystemen

Het immuunsysteem wordt grofweg onderverdeeld in twee soorten: het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem is bij geboorte bepaald en blijft hetzelfde gedurende het leven. Het heeft geen geheugen, herkent slechts weinig pathogenen, heeft weinig verschillende receptoren en reageert meteen bij de eerste blootstelling aan een pathogeen. Het adaptieve immuunsysteem past zich aan in response op welke pathogenen het mee te maken krijgt en verandert dus gedurende het leven. Dit systeem heeft wel een geheugen, herkent een breed scala aan specifieke antigenen op pathogenen en heeft een breed scala aan antigen specifieke receptoren. De response op de eerste blootstelling duurt 1-2 weken en de response op latere blootstelling 3-7 dagen.

Verschillende soorten immuuncellen

Alle cellen die een rol spelen in immuniteit kan men onderverdelen in myeloide leukocyten of lymfoide leukocyten. Myeloide leukocyten kan men weer onderverdelen in:

• Neutrofielen bieden immuniteit tegen bacteriën en fungi.
• Eosinofielen, mastcellen en basofielen bieden immuniteit tegen parasieten.
• Monocyten en macrofagen bieden immuniteit tegen bacteriën, fungi en parasieten.

Lymfoide leukocyten kan men onderverdelen in:

• Dendritische cellen zorgen voor antigen presentatie voor T-lymfocyten.
• B-lymfocyten zorgen voor antistof productie
• T-lymfocyten zorgen voor een immune response tegen bacteriën, virussen, fungi en parasieten.

De rol van cytokines en chemokines

Cytokines zijn kleine polypeptides, die door een cel kunnen worden afgegeven om de functie van andere cellen te veranderen. Dit kan verschillende functies hebben:

• Pleiotrofie moduleert verschillende cellen met verschillende effecten.
• Autocrien moduleert de cel die de cytokine zelf secreteert.
• Paracrien moduleert aangrenzende cellen van de cel die de cytokine secreteert.
• Endocrien moduleert cellen en organen in het hele lichaam.
• Synergistische activiteit houdt in dat deze cytokine samenwerkt met andere cytokines om een groter effect te krijgen dat de individuele effecten van de cytokines apart.

De meest voorkomende cytokines in het immuunsysteem zijn interferonen en interleukines. De interferonen worden onderverdeel in α, ß of y en de interleukines in 1 tot en met 35. Chemokines zijn moleculen die ontstekingscellen aantrekken via de chemische concentratie gradient, waarbij de ontstekingscellen zich veelal van het bloed naar het weefsel verplaatsen.

Andere barrières

Naast het immuunsysteem kent het lichaam ook nog fysieke barrières, zoals de huid, het hoestreflex, mucosale functie en urine flow. Daarnaast bestaan er nog chemische barrières, zoals een lage gastrische pH. Als laatste bieden commensale organismen ook nog een bescherming tegen pathogenen, waarbij de darmflora het meest voorkomende voorbeeld is.                        

De nieren

Functionele anatomie

De nieren zijn twee organen,11-14 cm lang, 5-6 cm breed en 3-4 cm diep. Ze liggen retroperitoneaal naast de ruggenwervels, ter hoogte van Th-12 tot L-3. Het renale parenchym bestaat uit een buitenste cortex en een binnenste medulla. De functionele eenheid van de nier is een nefron, elke nier heeft er ongeveer één miljoen. Elk nefron wordt gevormd door een glomerulus, een proximale tubulus, een lis van Henle, een distale tubulus en een verzamelbuis. De renale capsule en ureters worden geïnnerveerd via de zenuwwortels die ontspringen vanuit Th10 tot L1. Renale pijn wordt ook in de corresponderende dermatomen gevoeld.

De arteriële bloedvoorziening komt vanuit de a. renalis, die aftakken vanuit de aorta abdominalis. De veneuze return gaat via de vena cava inferior, via de v. renalis. De linker v. renalis is langer dan de rechter, omdat deze eerst de aorta moet kruisen. Omdat deze langer is, wordt als het kan de linker nier gebruikt voor levende nierdonatie.

De a. renalis vertakt zich verschillende keren in de nier en vormt respectievelijk de a. interlobaris, die tussen de coritcomedulaire junction lopen, a. arcuatis, die om de corticomedulaire junstion heen lopen, a. interlobularis, die door de cortex heen naar de oppervlakte van de nier lopen. De afferente glomerulaire artiolen ontspringen vanuit de a. interlobularis en voorzien het glomerulaire vaatbed, waarna ze overgaan in de efferente glomerulaire arteriolen. De efferente glomerulaire arteriolen draineren in een peritubulair netwerk in de cortex om vervolgens uit te monden in de meer proximale takken van de v. renalis. Bloed vanuit de juxtamedulaire glomeruli gaat via de vasa recta naar de medulla en vervolgens terug naar de cortex waar de vasa recta ontspringen.

De vasa recta hebben een gefenestreerde wand, die het mogelijk maakt dat er uitwisseling plaats kan vinden. De verzamelbuizen komen samen in het binnenste merg en vormen de ducti van Bellini, die zich legen in de punten van de papillae in de calyces. De calyces worden, net als het nierbekken, de ureters en de blaas, bekleed met overgangsepitheel.

De glomerulus bestaat uit vier typen cellen:

1. Endotheelcellen, die kleine poriën hebben
2. Viscerale epitheelcellen, de podocyten, die het kwetsbare glomerulaire basaalmembraan ondersteunen door middel van de voetjes die een uitgebreid trabeculair netwerk vormen.
3. Pariëtale epitheelcellen, bekleden de ruimte van Bowman.
4. Mesangiale cellen, een soort macrofagen met fagocyterende functie en mogelijkheid tot contractie om zo de bloedstroom te reguleren. Ook scheiden ze een mesangiale matrix uit, die zorgt voor een soort skelet voor de glomerulaire capillairen.

De renale tubulus worden bekleed door kubisch epitheel, behalve de lis van Henle, waar het epitheel plat is. De proximale tubuluscellen verschillen van de andere cellen doordat ze een luminale brush border hebben. De fibro-blastische cellen in het schorsinterstitium produceren erythropoëtine (EPO) als reactie op hypoxemie.

Het juxtoglomerulaire apparaat bestaat uit de macula densa, het extraglomarulaire mesangium en het laatste gedeelte van de afferente glomerulaire arteriole (met renine-producerende cellen), samen met het eerste gedeelte van de efferente arteriole. De macula densa is een groepje cellen met grote celkernen die dicht op elkaar liggen, in het dikke opstijgende deel van de lis van Henle. De macula densa is hier gelokaliseerd om veranderingen in de glomerulus op te merken en mogelijk te maken (de tubulu-glomerulaire feedback).

Renale functie

Fysiologie

Voor een goede nierfunctie is het van belang dat er een groot bloedvolume, ongeveer 1,3 L per minuut, door de nier stroomt. Een hydrostatische drukgradiënt van ongeveer 10 mmHg zorgt voor de kracht achter ultrafiltratie van vloeistof door het glomerulaire membraan naar de ruimte van Bowman en de renale tubulus.

De ultrafiltratierate, GFR, is ongeveer 120 mL/min/1,73m2 bij volwassenen. Dit betekent dat er elke dag 170-180 L ultrafiltraat gevormd wordt. Door de selectieve reabsorptie van water en elektrolyten en andere stoffen wordt vermeden dat dit volume ook daadwerkelijk uitgescheiden wordt. 60% tot 80% van het gefiltreerde water en natrium worden gereabsorbeerd in in de proximale tubulus, samen met kalium, bicarbonaat, glucose en aminozuren. De rest van het water en natrium worden meer distaal gereabsorbeerd. De fine-tuing van de  zout- en waterbalans gebeurt in de distale tubulus en verzamelbuizen, onder invloed van aldosteron en ADH, anti-diuretisch hormoon. Wat overblijft als urine is ongeveer 1 tot 2 L per dag.

Urine wordt geconcentreerd door een complex samenspel in de lis van Henle, het interstitium, de vasa recta en de verzamelbuizen. Hierbij speelt het tegenstroomprincipe (countercurrent system) een grote rol. Door het tegenstroomprincipe wordt een klein verschil in osmotische concentratie op elk punt tussen de vloeistof, die in tegengestelde richting stroomt in twee parallelle buizen die verbonden zijn op een haarspeldmanier,  meerdere keren vergroot over de lengte van de buizen. De tubulaire vloeistof beweegt van de cortex naar de tip van de medulla via de proximale rechte buis en het dunne afdalende been van de lis van Henle, wat permeabel is voor water, maar niet voor natrium. Hierdoor ontstaat een grote osmotische gradiënt  tussen de cortico-medulaire tip en de haarspeldbocht, belangrijk voor het tegenstroomprincipe. Dit lijkt op wat er gebeurt in radiatoren.

Zowel de opstijgende lis van Henle en het eerste gedeelte van de distale tubulus zijn impermeabel voor water. Door de Na/K/2Cl-cotransporter zorgt het dikke opstijgende gedeelte voor actief natriumtransport, waardoor de tonus van het interstitium toeneemt. De tubulaire vloeistof wordt verdund. De hypotone vloeistof bereikt onder invloed van ADH een evenwicht met het interstitium in het distale gedeelte en de verzamelbuis. Hier wordt ook het ureum uitgescheiden.

Het hypertone interstitium trekt water aan van het dalende been van Henle, wat relatief impermeabel is voor NaCl en ureum. Hierdoor wordt de tubulaire vloeistof hypertoon, met een hoge NaCl-concentratie als het aankomt bij de bocht. Ureum is de belangrijkste stof in het bereiken van de interstitiële hypertoniciteit.

Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

Bij gezonde mensen blijft de GFR constant door intra-renale regelmechanismen. Bij ziekte (vermindering van de renale bloedstroom, beschadiging of verlies van glomeruli, obstructie van de filtraatstroom door de tubulus) daalt de GFR. De uitscheiding van afvalstoffen en het regelen van de bloeddruk nemen af. Dit is te zien aan de stijging van plasma-ureum of creatinine en als een daling van de GFR.

De ureum- en creatinineconcentratie in het plasma zeggen iets over het dynamische evenwicht tussen de productie en eliminatie. In gezonde toestand is er een enorme reservecapaciteit van de renale uitscheidingsfunctie en zullen de ureum en creatinine nooit boven de normaalwaarden uitkomen, zelfs bij een daling van 50-60% in de GFR. De hoogte van creatinine is afhankelijk van de leeftijd, geslacht en spiermassa. Wanneer het eenmaal verhoogd is, is het een goede maat om de GFR te monitoren. Cave: een normaal serumcreatinine betekent niet automatisch een dat de GFR normaal is!

Het is nodig om de GFR te meten om iets te zeggen over de nierfunctie. Dit wordt over het algemeen gedaan door de creatinineklaring. De creatinineklaring is redelijk constant (afbraakproduct van spiercellen) en wordt vrijwel niet beïnvloed door de eiwit-inname. De serumcreatinine en de urine-uitscheiding variëren daardoor weinig over de dag.

De creatinine-excretie wordt veroorzaakt door zowel de glomerulaire filtratie, als de tubulaire secretie. Echter is die laatste verwaarloosbaar bij normale serumwaarden. De meeste lab-testen overschatten een beetje.

Bij progressief nierfalen wordt aan de hand van de creatinineklaring de GFR een beetje overschat, maar klinisch blijkt dit (vrijwel) niet relevant te zijn.

De urine wordt 24 uur verzameld en vervolgens wordt de creatinine bepaald. Tijdens die 24 uur wordt ook het plasmalevel bepaald. De klaring is vervolgens: U x V/P. Hierbij is U de urineconcentratie van creatinine, V de urineflow per minuut in mL/min en P de plasmaconcentratie van creatinine. Mannen zitten normaal tussen de 90-140 mL/min en vrouwen 80-125mL/min. 

Tubulaire functie

De belangrijkste functie van de tubulus is selectieve reabsorptie of excretie van water en cationen en anionen, om zo de elektrolytenbalans en lichaamsvloeistof constant te houden. Ook is er actieve reabsorptie van glucose en aminozuren. Normaal worden deze stoffen volledig gereabsorbeerd door de proximale tubulus. Wanneer de bloedwaarden echter te hoog worden, wordt er teveel gefiltreerd om alles te resorberen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij hyperglycaemie bij diabetes mellitus of bij verhoogde plasmaphenylalanine bij PKU.

Wanneer de tubulaire functie gestoord is, kan dit leiden tot incomplete absoptie met verlies via de urine.

Zuur-basebalans

De tubulaire functie is ook noodzakelijk voor de zuur-basebalans. Gefiltreerd bicarbonaat wordt voornamelijk reabsorbeerd en waterstofionen uitgescheiden, gebufferd door fosfaat.

Endocriene functie

Renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Het juxtaglomerulaire apparaat bestaat uit gespecializeerde gladde spiercellen die op de afferente arteriolen zitten. Deze cellen produceren prorenine, wat gesplitst wordt in het actieve proteolytische enzym renine. Actief renine wordt vervolgens opgeslagen en uitgescheiden door granules. Prorenine wordt ook in de circulatie uitgescheiden en vormt 50% tot 90% van de circulerende hoeveelheid renine, hoewel de werkzaamheid onduidelijk is aangezien het in de circulatie niet kan worden omgezet in de actieve vorm. Renine zorgt voor de omzetting van angiotensinogeen in het bloed naar angiotensine l. Angiotensine-converting enzyme, ACE, wat gelokaliseerd is in de longen, de luminale zijde van endotheelcellen, glomeruli en andere organen, zorgt voor de omzetting van angiotensine l naar angiotensine ll. De renine-uitscheiding wordt geregeld door:

• Drukveranderingen in de afferente arteriolen
• Systemische druk
• Chloride en osmotische concentratie in de distale tubulus van de macula densa
• Lokale prostaglandine- en stikstofoxide-uitscheiding

Angiotensine ll heeft twee belangrijkste systemische effecten: systemische vasoconstrictie en natrium- en waterretentie. Beide effecten proberen ervoor te zorgen dat de hypovolemie of hypotensie, die zorgen voor de stimulatie van renine-uitscheiding, afnemen. Angiotensine ll bevordert de renale NaCl- en waterabsorptie door directe stimulatie van de Na-reabsorptie in de proximale tubulus en door verhoogde adrenale aldosteronsecretie. Aldosteron zorgt voor bevordering van Na-transport in de verzamelbuizen. Bovendien regelt angiotensine ll direct de GFR. Hoewel het zowel de afferente als de efferente arteriolen vernauwt, is de vasoconstrictie van de efferente arteriolen drie keer groter dan in de afferente arteriolen. Dit resulteert in een verhoogde capillaire druk en behoud van de GFR. Ook zorgt angiotensine ll voor de constrictie van mesangiale cellen, waardoor het filtratie-oppervlak verminderd wordt en de afferente arteriole gevoelig wordt voor de tubuloglomerulaire feedback. Het nettoresultaat van angiotensine ll is een verhoging van de glomerulaire druk en daardoor verhoging van de GFR en een reductie van de renale bloedstroom, waardoor de filtratie afneemt.

Erytropoëtine, EPO. EPO is de belangrijkste stimulus voor de erythropoïese. Bij verlies van niermassa, zal de productie van EPO ook afnemen. Dit resulteert in een normochromische, normocytische anemie. Wanneer de EPO-secretie echter is toegenomen, zal er polycytemie zijn. Dit is het geval bij patiënten met polycystische nierziekten, benigne niercysten of niercarcinoom. EPO wordt ook klinische gebruikt voor patiënten met chronisch nierfalen/ziekten.

Vitamine D metabolisme. Natuurlijk voorkomend vitamine D (cholecalciferol) behoeft hydroxilering in de lever en de distale convoluted tubulus, de niercortex en de verzamelbuizen om zo het metabool actieve 1,25 dihydroxycholecalciferol te worden.

Onderzoeken

Urine

Bij urine-onderzoek zegt het uiterlijk van de urine alleen iets bij hematurie. Bloederige urine is vaak duidelijk, maar het beste kan met een dipstick dit gecontroleerd worden. Heel geconcentreerde urine kan ook heel donker of rokerig eruit zien. Andere oorzaken van verkleurde urine zijn: geelzucht, hemoglobinurie, medicijnen en bepaalde voedingsstoffen (bieten).

Het urinevolume wordt voornamelijk bepaald door het dieet en de vochtinname. Het miminum dat per dag moet worden uitgescheiden om alle stoffen (voornamelijk ureum en elektrolyten) uit te scheiden is 650 mL. Nog meer kunnen de nieren dan niet meer concentreren. Bij chronische nierziekten, of bij diabetes insipidus, is er een hoger urinevolume nodig om dezelfde noodzakelijk uitscheiding te krijgen. Indien sprake is van verhoogde uitscheiding, zoals bij glucosurie of verhoogd eitwitkatabolisme na een operatie, moet er ook meer volume geproduceerd worden.

De urine-osmolaliteit zegt iets over het aantal opgeloste deeltjes.

De pH is niet nuttig om te meten, behalve bij opsporen en behandelen van renale tubulaire acidose.

Bij alle patiënten die verdacht worden van het hebben van nieraandoeningen is het belangrijk om regelmatig met een dipstick te testen op bloed, eiwitten en glusose in de urine.

Bloed

Bloed in de urine kan direct zichtbaar zijn, vaak als een cola-kleur, onder de microscoop zichtbaar, of enkel met een dipstick te detecteren. Wanneer de dipstick positief is, moet altijd microscopisch bevestigd worden dat er erytrocyten in de urine zitten (behalve bij menstruerende vrouwen). Hiermee kunnen ook de zeldzame hemoglobinurie of myoglobinurie uitgesloten worden. Het bloed kan vanuit verschillende delen van de urineweg komen.

• Begin. Bij bloed uit de urethra wordt voornamelijk bij het beginnen van de mictie bloed gezien.
• Diffuus. Wanneer er gedurende de gehele mictie bloed aanwezig is, duidt dit op bloed vanuit de blaas of hoger.
• Eind. Wanneer er juist bloed te zien is aan het eind van de mictie, is dit suspect voor bloed vanuit de prostaat of de basis van de blaas.

Onder de microscoop kunnen ook rode bloedcellen-casts gezien worden, die duiden op glomerulonefritis. Wanneer de casts ontbreken, moet er verdere diagnostiek plaatsvinden, zoals urinecytologie, beeldvorming van de nieren of een cystoscopie, om achter de oorzaak van de bloeding te komen.

Eiwitten

Eiwit in de urine is het meest voorkomende signaal voor nierziekten. De eiwitten worden voornamelijk door dipsticks ontdekt. De meeste dipsticks kunnen eiwit detecteren wanneer de albumine-waarde boven de 300 mg/dag uitkomt. Dipsticks reageren voornamelijk op albumine en juist bijna niet op globuline en Bence-Jones-eiwitten. Indien de dipstick positief is, wordt gekeken naar de 24-uurs urine. Gezonde mensen scheiden per 24 uur ongeveer 30 mg albumine uit, echter kan dit hoger zijn na bijvoorbeeld heftige lichamelijke inspanning.

Microalbuminurie

Gezonde mensen scheiden dus minder dan 30 mg albumine per dag uit. Dipsticks kunnen echter pas boven de 300 mg per dag detecteren. De concentratie hiertussen wordt microalbuminurie genoemd. Dit is een indicator voor diabetische glomerulaire ziekten en systemische endotheliale disfunctie. De microalbuminurie-waarde wordt gebruikt als prognostische marker voor CVA’s in de toekomst.

De 24-uurs urine biedt het nauwkeurigste beeld van de albumine-excretie. Echter is het nog best lastig om een dag lang urine te verzamelen, dus wordt er vaak een schattig gemaakt op basis van de concentratie op een bepaald moment.

Glusoce

Glucose in de urine door een renale oorzaak is zeer ongebruikelijk. Wanneer een dipstick dus positief test op glucose, moet als eerst diabetes mellitus uitgesloten worden.

Bacteriën

De dipsticks die bacteriën in de urine detecteren, zijn gebaseerd op de uitscheiding van nitriet door de bacteriën.

Microscopie

De urine van patiënten van wie het waarschijnlijk is dat ze nierziekten hebben, moet zeker onder een microscoop bekeken worden. Het gaat dan om de mid-stream urine, dus halverwege de mictie. Zo is de sample zo schoon mogelijk.

• Witte bloedcellen. Bij meer dan 10 WBC per vierkante cm, is er waarschijnlijk sprake van een urineweginfectie, stenen, nefritis, necrose, tuberculose, enz.
• Rode bloedcellen. Één of meer per vierkante cm zorgt voor een positieve dipstick en is abnormaal.
• Casts. Dit zijn cilindrische lichaampjes, de vorm van het distale tubulaire lumen. Bij casts moet altijd verder onderzocht worden wat er aan de hand is.
• Bacteriën. Sprake van een urineweginfectie.

Beeldvorming

• X-abdomen. Dit is zinvol om calcificaties in de nieren op te sporen, zoals stenen in de nieren, nierbekken, ureters of in de blaas
• Ultrasonografie. Geeft geen straling zoals bij een foto en er is geen contrast nodig. Dit wordt gebruikt om bijvoorbeeld te bepalen waar een biopsie genomen moet worden. Of om te kijken waar er zich een obstuctie bevindt. Opsporen van cysten, bloed, pus.
• CT-scan. Hiermee kunnen structuren worden opgespoord die niet op een echo te zien zijn. Ook kunnen tumoren zo goed gestadieerd en in de gaten worden gehouden en kan gezocht worden naar metastasen.
• MRI. Zelfde als bij CT-scan, is echter duurder en langere wachttijd.
• Excretie urografie. Met behulp van intraveneuze contrastvloeistof kunnen de nieren bekeken worden. Deze manier is echter vrijwel vervangen door de echo en de CT-scan.
• Antegraad pyelogram. Er wordt percutaan contrastvloeistof geïnjecteerd en zo kan gekeken worden waar de obstructie zich bevindt. Dit wordt gebruikt wanneer een ultrasonografie een gedilateerde nierbekken laat zien, verdacht voor een obstructie.
• Retrograad pyelogram. Er wordt een catheter via de blaas naar binnen gebracht en er wordt contrastvloeistof in gespoten. Hiermee worden voornamelijk laesies van de ureter opgespoord. Het is erg invasief en wordt vaak opgevolgd door een urineweginfectie.
• Mictie cysto-urethografie, MCU.  Er wordt met een catheter contrastvloeistof in de blaas gebracht. De catheter wordt verwijderd en de patiënt wordt gescreend om te kijken of er sprake is van vesico-ureterreflux en om naar de blaaslediging te kijken. Vaak gebruikt bij kinderen met recidiverende urineweginfecties.

Biopsie

Een biopsie wordt onder echo-geleide gedaan en moet naar een gespecialiseerde patholoog gestuurd worden. Een biopsie helpt met onderscheid te maken tussen verschillende nefritische en nefrotische syndromen, acuut en chronisch nierfalen, hematurie na urologische onderzoeken en afstoting na transplantatie. Er treden vaak complicaties op:

• Ongeveer 20% ontwikkelt vervolgens macroscopische hematurie
• Pijn in de flanken, soms met referred pain in de schouder
• Blauwe plekken rond de nieren
• 1-3% behoeft een bloedtransfusie als gevolg van de hematurie
• Infectie
• Mortaliteit is 0,1%

Glomerulaire ziekten

Een glomerulus bestaat uit een verzamelin van capillairen die vanuit de afferente arteriolen komen en samengaan met de urinewegruimte, de ruimte van Bowman, die continu is met de proximale tubulus. De capillairen zitten gedeeltelijk vast aan het mesangium, wat continu is aan de arteriële celwand en bestaande uit  mesangiale cellen en matrix. De vrije wand van de glomerulaire capillairen, waarlangs de filtratie plaatsvindt, bestaat uit een basaalmembraan, die bekleed wordt met viscerale epitheelcellen, die elk individuele voetjes hebben. De ruimte tussen deze voetjes wordt de filtratieporie genoemd, waardoor de vloeistof de urine-ruimte bereikt. De basaalmembraan wordt gevormd uit drie lagen: de lamina externa, de lamina densa en de lamina interna, en bestaat uit type lV collageen en negatief geladen proteoglycanen.

De glomerulaire filtratiebarrière bestaat uit het gefenestreerde endotheel, de glomerulaire basaalmembraan en de viscerale cellen: de podocyten. De podocyten filtreren op basis van grootte van de deeltjes. De voetjes liggen als een soort rits tegen de andere voetjes aan. Er zitten op de filtratiebarrière verschillende eiwitten die bepalen welke stoffen gefiltreerd worden. Wanneer er met één van deze eiwitten iets aan de hand is, zal de filtratiebarrière kapot gaan en kunnen er macromoleculen lekken.

Onder glomerulaire ziekten valt ook glomerulonefritis, een ontsteking van de glomeruli, en de glomerulopathieën waarbij er geen bewijs is voor ontsteking. Tussen deze termen is een overlap.

Glomerulopathieën

Glomerulopathieën zijnde derde oorzaak van eindstage nierfalen, na diabetes en hypertensie. Onder glomerulopathie, GN, vallen ziekten waarbij:

• Primair een immunologische schade aan de glomeruli wordt toegebracht
• De beide nieren in gelijke mate zijn aangedaan
• Secundaire mechanismen van glomerulaire schade een rol gaan spelen na bijvoorbeeld depositie van fibrine, plaatjesaggregatie, neutrofiele infiltratie.
• De nierleasie kunnen deel zijn van een systemische ziekte, zoals systemische lupus erythematosis.

Glomerulopathie is een immuungemedieerde ziekte waarbij cellulaire immuniteit, humorale immuniteit en ontstekingsmediatoren een rol spelen. De immuunreactie kan direct tegen antigenen gericht zijn, vaak zijn de onderliggende antigenen onbekend. Er is een genetische predispositie bekend bij bepaalde HLA-typen. Ook spelen omgevingsfactoren een rol, zoals drugs, medicijnen, chemicaliën en infectieuze stoffen. Voor de diagnose kan gezocht worden naar circulerende autoantibody’s, of abnormaliteiten in het serumcomplement. In de glomerulus kan gekeken worden naar antibody-depositie, immuuncomplexen die neergeslagen zijn, complement en fibrine.

Pathologie van nierziekten:

• Focaal. Sommige, maar niet alle glomeruli verliezen hun functie
• Diffuus/globaal. De meeste glomeruli (>75%) verliezen hun functie.
• Segmentaal. Slechts één gedeelte van de glomerulus is aangedaan, de meeste focale laesies zijn ook segmentaal.
• Proliferatief. Steeds meer cellen als gevolg van hyperplasie, dit kan ook het geval zijn zonder dat er ontsteking is.
• Membraanveranderingen. Wanneer de capillaire wand verdikt door afzetting van immuuncomplexen, of door veranderingen in de basaalmembraan zelf.
• Crescent-vorming. Epitheliale celproliferatie met mononucleaire celinfiltratie in de ruimte van Bowman.

Classificatie

• Nefrotisch syndroom. Massieve proteinurie, meer dan 3,5 g per dag, hypoalbeminemie, oedeem, lipdurie en hyperlipidemie.
• Acute glomerulonefritis (acuut nefritisch syndroom). Een plots begin van glomerulaire hematurie, met rode bloedcelcasts of dysmorfe rode bloedcellen, proteinurie, oedeem en hypertensie.
• Snelle progressieve glomerulonefritis. Heeft de kenmerken van acture nefritis, focale necrose met of zonder crescents en snelle, progressieve nierfalen (binnen weken).
• Asymptomatische hematurie en/of proteinurie.

Nieren bij andere ziekten

• Polyartritis nodosa (PAN). Klassieke PAN is een multisysteemziekte. Aneurysmatische dilatatie van middelgrote arteriën wordt vaak gezien in de nieren. Er zijn meer mannen dan vrouwen aangedaan en de patiënt is ANCA-negatief. De patiënten hebben last van hypertensie, polyneuropathie en ischemische infarcten in verschillende organen, waaronder in de nieren. Het is vaak geassocieerd met medicatie-misbruik en hepatitis B. Deze vorm van polyangiitis gaat samen met progressief nierfalen, vaak met ernstige hypertensie. Immunosuppressieva zijn niet heel erg effectief.
• Hemolytisch uremisch syndroom (HUS). HUS wordt gekarakteriseerd door hemolyse met rode bloedcelfragmentatie, trombocytopenie en acute nierschade door trombose in de kleine arteriën en arteriolen. Dit syndroom volgt vaak op een ziekte met koorts, voornamelijk gastro-entritis. Ook kan het volgen op een infectie met streptococcen pneumoniae.
• Trombotische tombocytopenische purpura (TTP). Bij TTP is er sprake van micro-angiopathische hemolyse, nierfalen en het zenuwstelsel wordt aangetast. Dit gebeurt voornamelijk bij jong-volwassenen.
• Anti-fosfolipiden syndroom (APS). Bij APS staat terugkomende trombose op de voorgrond, zowel veneus als arterieel. In het lichaam circuleren anti-fosfolipiden-antilichaampjes, dit kan direct of secundair veroorzaakt zijn door infecties, zoals HIV en hepatitis, of auto-immuunziekten, zoals SLE. 50% van de patiënten heeft proteinurie. Het is een zeldzame aandoening, maar wel goed te diagnostiseren.
• Multiple myeloom. Bij myeloom komt vaak acute nierschade voor, bij 20%-30% van de patiënten. Dit komt voornamelijk door de nefrotoxiciteit van de abnormale immunoglobulines. Het is vaak reversibel.

Urineweginfecties

Urineweginfecties komen vaak voor bij vrouwen, wat ‘normaal’ is doordat zij een kortere urethra hebben. Het ‘hoort’ niet voor te komen bij kinderen en mannen en die hebben dan ook verder onderzoek nodig. Bij een gecompliceerde urineweginfectie is het kans op nierschade, zelfs of eind-stadium nierfalen. Tevens kan het een levensgevaarlijke gram-negatieve sepsis veroorzaken.

De infectie wordt over het algemeen veroorzaakt door darmbacteriën van de patiënt zelf. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen UWI bij een normale- of een abnormale urinewegen. Onder abnormale urinewegen wordt verstaan: stenen, diabetes met nierschade, of abnormale anatomie. Wanneer de nieren ook meedoen met een urineweginfectie is er sprake van een acute pyelonefritis. Dit gaat gepaard met koorts, pijn en gevoeligheid en bacteriemie. Vaak zijn er in de nieren zelf kleine abcessen en pus. Vrijwel nooit is er blijvende schade na antibiotica.

Bij refluxnefropathie is er sprake van reflux van de urine vanuit de blaas, via de ureters, naar de nieren. Vaak is dit voorafgegaan aan infectie in de kindertijd, waardoor de vesico-uretrale kleppen niet goed gesloten zijn. De urine kan zo terug naar boven, wanneer de blaas contraheert. Normaal zijn de kleppen dan gesloten, die dit zo tegengaan. Verder is er dan ook geen complete blaaslediging, omdat de reflux weer terug in de blaas komt na mictie.

De symptomen van een UWI:

• Frequente mictie, dag en nacht
• Pijnlijke mictie
• Suprapubische pijn en gevoeligheid
• Hematurie
• Stinkende urine

Deze symptomen zijn vrijwel altijd een blaas/urethra-infectie, een cystitis. Dit is een lage urineweginfectie. Wanneer er koorts bij komt kijken, zit de infectie ook in de weefsels of het nierbekken en wordt het een pyelonefritis genoemd, een gecompliceerde urineweginfectie.

Tubulo-interstitiële nefritis

Nierziekten tasten voornamelijk de glomeruli, de vasculatuur of het renale parenchym aan.

• Acute tubulo-interstitiele nefritis (TIN). In ongeveer 70% van de gevallen is TIN een gevolg van een overgevoeligheidsreactie op medicatie, voornamelijk op penicilline en NSAID’s. De patiënt presenteert zich met koorts, gewrichtpijn, huiduitslag en acuut nierfalen. Vaak zijn er eosinofielen te vinden in de urine. Histologie van de nier toont interstitieel cellulair infiltraat, vaak ook met eosinofielen en met tubulaire necrose. De behandeling bestaat voornamelijk uit het staken van de medicatie. Vaak wordt ook een hoge dosis steroiden gegeven, echter is de werkzaamheid nooit bewezen. Sommige patiënten moeten aan de dialyse door de acute nierschade. De meeste patiënten genezen goed, hoewel enkelen last blijven houden van interstitele fibrose en een hoog serumcreatinine.
• Chronische tubulo-interstitele nefritis. Dit heeft veel verschillende oorzaken: medicatie en toxinen, diabetes, SLE, sikkelcelziekte, infecties, metabole oorzaken, hypertensie, enz. Het wordt gekarakeriseerd door gegeneraliseerde chronische ontstekingsinfiltraten in het interstitium, die voor tubulaire atrofie en oedeem of fibrose zorgen.

Hypertensie

Hypertensie kan de oorzaak en het gevolg zijn van nierziekte. Het is vaak moeilijk om met klinische gegevens uit te zoeken wat er eerst was.

Het mechanisme dat zorgt voor de normale regulatie van de arteriële bloeddruk en de ontwikkeling  van essentiële primaire hypertensie is niet duidelijk. Een idee is dat de lange-termijn regulatie van de arteriële druk gelinkt is aan het vermogen van de nieren om zout uit te scheiden en zo de Na-balans in het lichaam te behouden. De Na-balans bepaalt het extracellulaire volume en het normale bloedvolume bij normotensieve arteriële drukken.

Een factor die meespeelt bij het krijgen van hypertensie is het aantal nefronen. Patiënten met hypertensie en een normale nierfunctie blijken significant minder nefronen te hebben en vergrote glomeruli, wegens glomerulaire hyperfiltratie.

Essentiële hypertensie

Bij essentiële hypertensie treedt over het algemeen geen ernstig nierfalen op. Echter is het wel belangrijk om de hypertensie in de gaten te houden en te behandelen. Als de behandeling begint voordat er veranderingen in de nier zijn opgetreden, is de prognose erg goed. Wel is een levenslange behandeling nodig. ACE-remmers blijken effectiever dan bèta-blokkers. Ca-kanaalblokkers dienen, indien mogelijk vermeden te worden, daar deze een negatief inotroop effect hebben en hartfalen kunnen veroorzaken.

Renale hypertensie

Bij renale hypertensie is vaak sprake van bilaterale nierziekte, zoals chronische glomerulonefritis, bilaterale reflux nefropathie, polycytische nierziekte of alagetische nefropathie. Er zijn twee mechanismen mogelijk:

• Activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, RAAS
• Retentie van zout en water, door verminderde uitscheiding, waardoor er een verhoogd bloedvolume en dus verhoogde bloeddruk ontstaat

De hypertensie treedt vroeger op en is erger bij patiënten met nierschorsziekten, zoals glomerulonefritis, dan bij ziekten van het interstitium, zoals reflux.

Het is belangrijk om de bloeddruk onder controle te houden om verdere schade aan de nieren te voorkomen. ACE-remmers worden vaak hiervoor gebruikt.

Renovasculaire ziekte

Renale ischemie veroorzaakt een vermindering van de druk in de afferente arteriolen. Dit leidt tot een verhoging van de productie en vrijkomst van renine vanuit het juxta-glomerulaire apparaat. Hierdoor verhoogt de angiotensine ll, een vasoconstrictor.

Wanneer de a. renalis vernauwd is, is de nierperfusie ook verminderd en is de tijd die het bloed door de nefronen aflegt verlengd. Hierdoor is er meer water en zout reabsorptie. De urine van ischemische nier is hierdoor meer geconcentreerd en heeft minder zout dan die van de contralaterale nier. De creatinineklaring is ook verminderd aan de aangedane kant.

Nierarteriestenose kan komen door twee oorzaken:

• Fibromusculaire ziekte. 20%-40% van de renale vasculaire ziekten.
• Atherosclerotische renovasculaire ziekte (ARVD). Komt meer voor met de leeftijd en vaak is er ook sprake van atherosclerose elders in het lichaam. Veel patiënten zijn asympomatisch en worden per toeval ontdekt bij keuringen/controles voor andere aandoeningen.

De hypertensie moet zo goed mogelijk behandeld worden door de bloeddruk weer binnen de normaalwaarden te krijgen en zo de nierfunctie te behouden.

Systemische sclerose

De interlobulaire arteriën hebben een verdikking van de intima en de afferente glomerulaire arteriolen worden fibrotisch. Er is geen goede behandeling voor (qua steroiden of immunosuppresiva), de oorzaak is ook onbekend. Er zijn geen serum-ANCA’s. ACE-remmers zijn wel heel zinnig.

Water, elektrolyten en zuur-base balans

Distributie en compositie van lichaamswater

In gezonde individuen bevat het intracellulaire vloeistof ongeveer 35 % en het extracellulaire vloeistof 16% ( wat voor 2/3^de uit interstitiële vloeistof bestaat en 1/3^de uit plasma) van de totale hoeveelheid lichaamsvloeistof.

De celwand scheidt de intra- en extracellulaire vloeistof en de bloedwand scheidt plasma van interstitiële vloeistof. Omdat het intracellulaire vooral kalium bevat en het extracellulaire vooral natrium (waarvan plasma vooral proteïnes), bestaat er een osmotische druk over de drie compartimenten. Dit is de belangrijkste determinant voor de water distributie.

De hoeveelheid natrium die nieren uitscheiden heeft een direct invloed op het effectieve circulerende volume. De directe determinant van de water en zout secretie van de nieren is het ‘effective arterial blood volume’ (EABV). Dit geeft aan hoe vol het arteriële compartiment zit en is afhankelijk van de ‘cardiac output’ en de vaatweerstand. Als de EABV verhoogd is, is er meer natrium uitgescheiden door de nier, dit kan door de ‘glomerular filtration rate’ (GFR) of de tubulaire reabsorptie aan te passen.

De vulling van het arteriële vaatstelsel wordt door volume receptoren gemeten. Dit gebeurd intrarenaal door het juxtaglomerulaire apparaat, welke reageert door het Renine-angiotensine-aldosteron systeem aan te passen. Maar ook extrarenaal, namelijk in het linker atrium, de grote thorax venen, de aortaboog en de arterie carotide. Deze volume receptoren meten het effectieve circulerende volume en passen deze aan door het sympathische zenuwstelsel te activeren. Atrial natriuretic peptide (ANP) wordt vanuit granulen in de wand van bloedvaten uitgescheiden.

Bij oedeem is het veneuze compartiment te vol en het arteriële compartiment te leeg (bijvoorbeeld bij hartfalen of levercirrose), hierdoor zorgen de mechanische receptoren in de arteriën ervoor dat er nog meer water wordt vast gehouden.

Bij te veel zout in het lichaam wordt het renine-angiotensine-aldosteron systeem verlaagd en wordt ANP uitgescheiden, zodat de nier zout uitscheidt. Bij te weinig zout is het andersom. Het laatste redmiddel bij hypovolemie is het uitscheiden van antidiuretisch hormoon (ADH) ook wel vasopressine genoemd.

De waterhuishouding wordt beïnvloedt door dorst en de urine concentrerende of verdunnende functie van de nier. Dit wordt gecontroleerd door intracellulaire osmoreceptoren in de hypothalamus, volumereceptoren dicht bij het hart en het renine-angiotensine systeem. Osmoreceptoren meten een verhoogde natrium concentratie en beïnvloedt zo het dorst centrum en de secretie van vasopressine vanuit de hypothalamus. ADH verhoogd de water permeabiliteit van de corticale en medullaire ducti in de nier en zorgt ervoor dat NaCl zonder water kan diffunderen, zo krijgt de tubulaire inhoud een lage concentratie en het interstitium een hoge en diffundeert water vervolgens naar het gebied met een hoge zout concentratie.

ADH receptoren worden gevonden in:

• Gladde spiercellen en zorgt daar voor vasoconstrictie
• Voorste hypofysekwab en het brein en zorgt hier voor ACTH secretie
• In de ducti van de nier en zorgt voor antidiurese. 

De Plasma Osmolaliteit wordt beïnvloedt door twee mechanismen,

1. Water inname, hierdoor verlaagd de plasma osmolaliteit, verlaagd de ADH afgifte, wordt er minder water geresorbeerd door de nier en heeft men een verdunde urine.
2. Water verlies, door te zweten. Plasma osmolaliteit gaat omhoog, ADH secretie daarmee ook, water reabsorptie verhoogd en daardoor is de urine meer geconcentreerd. Dorst speelt op om het verloren water aan te vullen.

De ‘ cortical collecting duct’ bestaat uit twee cel types. Principaal cellen (transporteren NaCl ren hebben Na+ en K+ kanalen en pompen) en Intercalatie cellen (H+ en bicarbonaat pompen en K reabsorptie). ADH heeft vooral invloed op de principaal cellen. Als ADH niet kan binden aan zijn receptor of er bijvoorbeeld iets fout gaat met de waterpompen resulteert dit in een verhoogd water verlies (urine), deze ziekte heet: nefrogene diabetes insipidus.

ADH wordt ook uitgescheiden door andere stimulanten onder invloed van sympatische activiteit, zoals stress, psychische problemen en misselijkheid.

Het syndroom van inadequate secretie van ADH (SIADH) wordt veroorzaakt door een hyperfunctie van de hypofyse.

Verhoogde extracellulaire volume
Verhoogde extracellulaire volume komt voor bij verschillende ziektes. De distributie van vloeistof is afhankelijk van de capaciteit van het bloedcompartiment, de capillaire permeabiliteit, de oncotische druk en de lymfatische afvoer.

Klinisch: De enkels zijn meestal als eerste verdikt en ‘s ochtends het gezicht. Verhoging van het interstitiële volume kan ook pulmonaire oedeem, vocht in de pleura en het hartzakje en ascitis veroorzaken. Men kan gestuwde hals venen voelen en meerdere harttonen horen.

Oorzaken: het eten van zout zorgt niet voor oedeem door het snelle homeostatische mechanisme om het lichaam in balans te houden, een intraveneuze injectie echter wel. Meeste oorzaken hebben te maken met het vast houden van zout door de nier, hieronder worden een aantal oorzaken genoemd.

Hartfalen. Verminderde cardiac output leidt tot een verlaagd effectief circulerend volume, hierdoor wordt het renine-angiotensine-aldosteron systeem aangezet en wordt ADH uitgescheiden. Door de nier wordt er nu meer water geresorbeerd om het lage effectief circulerend volume op te heffen. Echter is er een disbalans tussen de compartimenten en ontstaat er oedeem.

Lever cirrose. Een complex mechanisme zorgt voor perifere vasodilatatie, hierdoor is er minder circulerend arterieel bloed. Met vervolgens hetzelfde verloop als bij hartfalen.

Nefrotisch syndroom. Het normale mechanisme waarbij de natrium retentie wordt opgeheven door verhoogde secretie van natrium (bij het waarnemen van ANP) om een evenwicht te bewaren, is bij patiënten met een nefrotisch syndroom niet werkzaam. Dit komt door veranderingen van het basale membraan van de glomerulus, waardoor de filter functie van de glomerulus verstoord wordt en er eiwit doorheen lekt. Hierdoor is er minder eiwit in het bloed, wat leidt tot oedeem vorming omdat water met de concentratie mee diffundeert.

Natrium retentie.  Een verlaagde glomerulaire filtratie snelheid zorgt voor een verlaagde capaciteit van de nier om natrium uit te scheiden. Dit komt onder andere door een aantal medicijnen, vooral bij patiënten die al nierfalen hebben.

• Oestrogenen; hebben een aldosteron achtig effect, vooral bij gewichtstoename in de premenstruele fase.
• Mineralocorticoid; heeft ook een gelijke werking als aldosteron.
• NSAIDs; hartfalen, lever cirrose en A. Renalis stenose zorgen voor activatie van het renine-aldosteron systeem wat samen met NSAIDs zorgt voor zout retentie.
• Thiazolidinediones (TZD); activeren energie metabolisme in vet en lever weefsel, macrofagen, pancreas en principieel cellen van de nier. Mag niet gebruikt worden bij patiënten met hartfalen.

Andere oorzaken van oedeem. Het beginnen met insuline behandeling bij DM type 1 en het voor het eerst eten na een periode van malnutritie geven verhoogde kansen op oedeem. De oorzaak van oedeem bij vrouwen vlak voordat de menstruatie begint is nog onduidelijk. Kan verholpen worden door diuretica, maar komt na behandeling weer terug.

Behandeling bestaat uit het behandelen van de onderliggende oorzaak. Zout arm dieet is een mogelijkheid bij diuretica resistente patiënten. Over het algemeen worden diuretica toegediend, die natrium, chloride en water excretie bevorderen.

Diuretica

Combinaties van onderstaande diuretica hebben een betere werking bij patiënten met persisterende oedeemvorming.  Allemaal verhogen ze plasma ureum concentratie door het ureum reabsorptie in de medulla te verhogen.

Loop diuretica; bruikbaar bij elke oorzaak van een verhoogde extracellulaire volume. Stimuleert excretie van zout en water door het NKCC2 kanaal te blokkeren. Bij het Barttner’s syndroom is er een mutatie in dit kanaal waardoor reabsorptie van natrium en kalium verstoord is. Hoge dosissen moeten gegeven worden als er resistentie is ontstaan.

Thiazide diuretica; wordt gebruikt bij diabetes insipidus en hartfalen maar heeft veel meer bijwerkingen dan loop diuretica. Door het vermogen calcium vast te houden wordt het ook gebruikt bij hypercalciurie maar kan dan hypercalcaemie veroorzaken.

Kalium-sparende diuretica; verlaagt natrium absorptie. Aldosteron antagonist wordt gebruikt bij hart patiënten om het fibrotiserende effect van aldosteron tegen te gaan.

Aquaretics (vasopressine / ADH antagonist); wordt gebruikt wanneer er verhoogde vasopressine gehaltes zijn (na hartfalen of bij lever cirrose).

Verlaagd extracellulaire volume
Het verlies aan interstitiële vloeistof zorgt ervoor dat de elasticiteit (turgor) van de huid verdwijnt. Het verlies aan circulerend volume zorgt voor klinische symptomen zoals dorst, spierkrampen, misselijkheid, overgeven, duizeligheid, hypotensie en in ernstige gevallen coma. Verlies tot 1 liter kan het lichaam opheffen door vasoconstrictie, bij een groter verlies ontstaan de volgende ziektebeelden.

Hypotensie bij opstaan. Door een verlaagd effectief volume is er een snelle daling van de bloeddruk en kunnen mensen zwart voor de ogen worden en duizelig.

Lage druk in vena jugularis.  Bij hypovolemie kan het alleen gevoeld worden als patiënt helemaal plat ligt.

Perifere vasoconstrictie. Koude huid en slecht te vinden aderen, bij sepsis vindt er vasodilatatie plaats en wordt het effectief circulerend volume nog lager.

Tachycardie. Niet erg betrouwbaar, o.a. bètablokkers induceren tachycardie.

Een laag extracellulair volume kan onder andere ontstaan door volume verlies (aneurysma, bloeding elders) diarree, overgeven of nierfalen. Ook sepsis is een belangrijke oorzaak omdat dit vasodilatatie van alle vaten en arteriën en capillaire permeabiliteit veroorzaakt waardoor eiwitten (en water wat volgt) de weefsels in gaan.

Om te controleren of het circulerende volume op pijl is, kan men bijvoorbeeld de druk in de hals venen meten of het verschil in druk bij verschillende posities. Behandeling bestaat uit de oorzaak behandelen; bij bloedverlies moet bloed toegediend worden, bij plasma verlies (na brandwonden of peritonitis) is plasma nodig en bij water verlies wordt het liefst oraal water met zout toegediend. Intraveneuze toediening wordt gebruikt als de orgaan perfusie slecht is. Als er te snel achter elkaar behandeld wordt kan dit leiden tot pulmonaire oedeem.

Afwijkingen in natrium concentratie

Volumereceptoren reguleren water om een normale osmolaliteit en zout concentratie  te behouden. Als het water balans verstoord is, volgt direct een verstoorde zout concentratie. Hyponatriëmie gaat gepaard met hypovolemie, euvolemie of hypervolemie.

Hyponatriemie met hypovolemie. Als vloeistof verloren gaat (onder andere door overgeven, bloedingen en nierfalen) doet het lichaam een poging het circulerende volume op peil te houden. Bij extrarenale vloeistof verlies, zorgt de nier onder invloed van ADH ervoor dat water en zout wordt vastgehouden. Bij nierziekten kan dit niet en wordt het dorst centrum geactiveerd. Klinisch is de hypovolemie duidelijk te herkennen. Hyponatriemie is voor de hand liggend wanneer diabetes, darm problemen of diurese misbruik aanwezig is. Behandeling bestaat bij gezonde mensen uit toedienen van elektrolyten-glucose mix of verhoogde zout inname, bij ernstige hypovolemie of overgevende patiënten moet intraveneus een kalium supplement worden toegediend.

Hyponatriemie met euvolemie. Dit komt voor als men zoveel water drinkt dat de nieren het niet kunnen klaren terwijl de hoeveelheid zout in het lichaam gelijk blijft. Aangezien dit bijna niet mogelijk is, is de meest voornamelijk oorzaak post operatieve stress, dit zorgt voor een verhoogde ADH waardoor te veel water wordt vastgehouden. Bij acute hyponatriëmie kunnen neurologische symptomen ontstaan, zoals waanbeelden doordat water de hersencellen in diffundeert. Bij encefalopathie is op een MRI oedeem te zien. Water diffundeert richting de hogere concentratie in de cellen, zo ontstaan oedeem. Hierna wil het lichaam dit corrigeren door hersenvloeistof, bloed, natrium en kalium uit te scheiden. De symptomen hiervan zijn hoofdpijn, duizeligheid en onrust. Als men in deze periode te snel behandeld kan het osmotische demyelinisatiesyndroom ontstaan. Kinderen hebben een groter hersenvolume en lopen daardoor meer risico. Patiënten die leiden aan hypoxie hebben de grootste mortaliteit.

De plasma concentraties van natrium, chloride, ureum en urine elektrolyten moeten onderzocht worden.  Lage kalium en magnesium concentratie zorgen voor ADH afgifte, wat hyponatrieëmie tot gevolg heeft. Behandeling bestaat uit een water restrictie en het corrigeren van kalium, magnesium, natrium of chloride tekort.  Bij acute symptomen moet er langzaam een hypertonische saline vloeistof worden toegediend. Bij chronische hyponatriëmie hebben de hersenen zich aangepast en moet behandeling erg langzaam toegepast worden. ADH antagonisten worden gebruikt tegen encefalopathie, omdat dit wel de waterhuishouding maar niet de natrium en kalium secretie beïnvloedt.

Osmotische demyelinisatiesyndroom. Alcohol misbruik, lever cirrose, malnutritie en hypokaliaemie zijn risico factoren. Patiënten met hyponatriemie mogen niet snel behandeld worden omdat dan de hersencellen te snel hun water verliezen. Ook de vasculaire endotheel cellen worden kleiner waardoor de bloed-hersen barrière zijn functie verliest. Lymfocyten, macrofagen en cytokines kunnen de hersenen in, hierdoor wordt de myelineschede beschadigd, met mogelijke paralyse tot gevolg.

Hyponatriëmie met hypervolemie, komt voor bij hart en nierfalen. Verdunde urine uitscheiden is niet mogelijk doordat de functie van de chloride pomp in de nier is aangetast, water wordt dus vastgehouden terwijl natrium wordt uitgescheiden.  

Hypernatriëmie is veel zeldzamer en is alleen mogelijk als het dorstcentrum niet werkt of water inname niet mogelijk is. Symptomen zijn niet specifiek; overgeven, misselijkheid en koorts. Het is te herkennen aan een abnormaal hoge plasma osmolaliteit.  Bij ernstige hypernatriëmie vinden stuiptrekkingen plaats. De behandeling is afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Bij ADH tekort kan dit aangevuld worden met desmopressin. Saline en glucose concentraties worden bij milde tot ernstige hypernatriëmie toegediend. Toxische medicijnen moeten gestaakt worden en water toegevoegd als nodig.

Stoornissen in de kaliumconcentratie

Regulatie van de serum K-concentratie

Dagelijks eet je ongeveer tussen de 80 en 150 mmol kalium, afhankelijk van de groente- en fruitinname. Het meeste kalium in het lichaam zit intracellulair. De concentratie wordt gereguleerd door:

• De kaliumopname door de cellen
• De uitscheiding door de nier
• Uitscheiding niet door de nier, bijvoorbeeld gastro-intestinaal

De opname door de cellen gebeurt met behulp van Na/K-ATPase in het celmembraan en door de H-concentratie.

De opname wordt bevorderd door:

• Insuline
• Bèta-adrenerge stimulatie
• Theofylline

De opname wordt verminderd door:

• Alfa-adrenerge stimulatie
• Acidose, K wordt met H uitgewisseld over het celmembraan
• Celschade of celdood, hierbij komt een enorme hoeveelheid kalium vrij

De uitscheiding door de nier wordt bevorderd door aldosteron, wat de secretie van K en H tegen de opname Na in de verzamelbuizen stimuleert. Bij acidose neemt de secretie van K af en bij alkalose neemt de secretie juist toe. Aldosteronsecretie wordt gestimuleerd door hyperkaliëmie en verlaagde angiotensie ll concentratie. Dit gebeurt om te voorkomen dat er hyperkaliëmie en dus extracellulaire volume depletie optreedt. Wanneer je te weinig kalium binnen krijgt, wordt er minder aldosteron afgegeven.

Er is een aantal medicijnen dat de K-homeostase beïnvloedt doordat het een effect op de aldosteronvrijkomst heeft: heparine, NSAID’s. Diuretica hebben een directe invloed op de nieren en de kaliumhomeostase.

Ongeveer 10% van de dagelijkse kaliuminname wordt door de darmen uitgescheiden. Bij braken wordt er ook kalium uitgescheiden. Wanneer er lange tijd veel wordt overgegeven, is er een tekort aan natrium, waardoor aldosteron wordt vrijgelaten en de nieren meer kalium uit gaan scheiden. Hierdoor kan hypokaliëmie ontstaan.

Hypokaliëmie

De meest voorkomende oorzaken voor hypokaliëmie zijn  het gebruik van diuretica, voornamelijk thiazidediuretica, en hyperaldosteronisme. Acute hypokaliëmie wordt vaak veroorzaakt door intraveneuze vloeistoffen zonder kalium. Er is ook nog een aantal zeldzame syndromen:

• Bartter’s syndroom. Dit heeft hetzelfde mechanisme als lisdiuretica. De patiënt heeft een metabole alkalose, een normale bloeddruk en een verhoogd plasmarenine en -aldosteron. Het komt voornamelijk door een stoornis in de Na- en Cl-reabsoptie in het dikke opstijgende deel van de lis van Henle.
• Gitelman’s syndroom. Dit heeft hetzelfde mechanisme als thiazidediuretica. De patiënt heeft hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, een normale bloeddruk en een verhoogd plasmarenine en –aldosteron.
• Liddle’s syndroom. Er is sprake van kaliumverlies, hypokaliëmie en alkalose, maar met lage concentratie renine en aldosteron en hoge bloeddruk.
• Hypokaliëmische periodieke paralyse. Deze toestand wordt voorafgegaan door het eten van koolhydraten, waarschijnlijk komt het door de insuline-gemedieerde kaliuminflux in de cellen.

Hypokaliëmie is over het algemeen asymptomatisch, maar ernstige hypokaliëmie, onder de 2,5 mmol zorgt voor spierzwakte. Symptomatische hyponatriëmie kan ook voorkomen. Door de te lage kaliumconcentratie is er vaak sprake van artiële of ventriculaire ectopische slagen, hoewel dit niet direct causaal hoeft te zijn. De adrenerge activatie zorgt voor zowel hypokaliëmie als voor verhoogde cardiale irritatie. Hypokaliëmie bij patiënten zonder hartziekten leidt over het algemeen niet tot ernstige ritmestoornissen.

Acute hypokaliëmie kan spontaan corrigeren, maar in de meeste gevallen moet behandeling met diuretica gestopt worden, of moet kaliumsuppletie gegeven worden.

Hyperkaliëmie

Acute self-limiting hyperkaliëmie ontstaat soms na extreme lichamelijk inspanning en is klinisch niet relevant. In elke andere situatie is hyperkaliëmie veroorzaakt door ofwel verhoogde vrijkomst uit de cellen of een defect in de excretie. Voornamelijk de combinatie van ACE-remmers met K-sparende diuretica of NSAID’s is erg gevaarlijk.

Er is ook een aantal zeldzame ziekten dat hyperkaliëmie kan veroorzaken:

• Hyporenale hypo-aldosteronisme. Dit heet ook wel een type 4 renale tubulaire acidose. Het verhoogde kalium komt door de acidose en hypo-aldosteronisme.
• Pseudo-hypo-aldosteronisme type 1. Dit is een kinderziekte, veroorzaakt door een niet goed werkend aldosteron. Patiënten hebben hyperkalëmie en Na-verlies.
• Hyperkaliëmie periodieke paralyse. Dit komt na sporten en wordt veroorzaakt door een autosomaal dominante mutatie van de Na-kanalen in de skeletspieren.
• Gordon’s syndroom. Het tegenovergestelde van het Gitelman’s syndroom. Er is primaire renale Na-retentie, waardoor hypertensie, volume-expansie, laag renine en aldosteron, hyperkaliëmie en metabole acidose optreden.
• Suxamethonium/ depolariserende spierverslappers. Deze medicijnen zorgen voor de release van kalium vanuit de cellen. Deze medicijnen worden gebruikt tijdens algehele narcose en zijn over het algemeen geen probleem, tenzij er al hyperkaliëmie aanwezig was.

Wanner het serumkalium hoger dan 7,0 mmol/L is, is het een spoedgeval en wordt het hart ook aangedaan. Het kan lang asymptomatisch zijn totdat de patiënt plots dood is door a-systole van het hart. Vaak is spierzwakte het enige symptoom, tenzij er ook metabole acidose is, dan is er een Kussmaulse ademhaling (heel diep ademen en een acetongeur van de adem).

Hoge kaliumlevels zijn cardiotoxisch omdat de ze Na-kanalen inactiveren. In de acute setting kan insuline gegeven worden, waardoor de kalium de cel ingaat, maar tegelijkertijd moet er ook glucose gegeven worden, om hypoglycemie te vermijden.

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie komt vaak voor bij patiënten met chronisch nierfalen. Het is vaak asymptomatisch. Uremische jeuk kan veroorzaakt worden door verhoogde calciumfosfaatproducten. Wanneer het lang bestaat kan het leiden tot hyperparatyroïdie en peri-articulaire- en vasculaire calcificatie. Er is over het algemeen geen behandeling nodig, aangezien de aandoening self-limiting is. Chronische hyperfosfatemie kan behandeld worden met fosfaatbinders in de darmen of dialyse.

Zuur-base-stoornissen

De concentratie van H in zowel het extracellulaire- als het intracellulaire compartiment wordt binnen strikte grenzen gehouden, aangezien kleine veranderingen grote gevolgen voor de celfunctie hebben. De pH van het bloed wordt ook strak gereguleerd en is normaal tussen de 7,38 en 7,42. Wanneer de pH hiervan afwijkt, verandert ook de H-concentratie. Hoe meer H, hoe lager de pH, dus zuurder, acidose. Minder H, de pH wordt hoger, dus meer basisch, alkalose.

Normale zuur-base-balans

Zuur wordt gebufferd door bicarbonaat, wat in evenwicht is met koolstofdioxide.  Wanneer er meer zuur (H) is, zal er meer bic komen om de zuurgraad weer naar beneden te brengen. Ook zal er meer H uitgescheiden worden via de longen. De bic die gebruikt is als buffer moet echter ook aangevuld worden. Dus de nieren moeten ook H uitscheiden naar het plasma. De normale concentratie bicarbonaat in het bloed wordt niet alleen bepaald door de nieuwvorming, maar ook door de reabsorptie van bic in de glomerualaire capillairen.

Verstoring balans

Het evenwicht kan verstoord worden door:

• Abnormale hoeveelheid uitblazen van CO2 in de longen (respiratoir)
• Afwijkingen in de regulatie van bic en andere buffers in het bloed (metabool).

Vaak is een afwijking zowel respiratoir als metabool. Zo veroorzaakt metabole acidose hyperventilatie om zo zuur af te blazen. Respiratoire acidose gaat vaak samen met bic-retentie in de nieren. Het kan soms erg lastig zijn om bij patiënten uit te zoeken waar het probleem zit.

Veranderingen in bloedgassen:

Er is sprake van acidose als de pH onder de 7,35 is. Alkalose is een pH boven de 7,45.

Respiratoire acidose en alkalose

Respiratoire acidose wordt veroorzaakt door retentie van koolstofdioxide. De CO-druk en de H-concentratie stijgen. De nieren kunnen gedeeltelijk compenseren door de retentie van bic.

Respiratoire alkalose wordt veroorzaakt door het teveel afblazen van CO2, voornamelijk bij hyperventilatie, waardoor de CO2-druk daalt en de H-concentratie ook.

Metabole acidose

Een metabole acidose wordt veroorzaakt door de opstapeling van elk zuur, anders dan koolzuur en er is een daling in het plasmabicarbonaat. Om de oorzaak te achterhalen kun je de anion-gap berekenen.

De eerste stap in de berekening van de anion-gap is bepalen of de acidose veroorzaakt wordt door de retentie van HCl of door een ander zuur.

• De normale kationen die in het plasma zitten zijn: Na, K, Ca en Mg
• De normale anionen in het plasma zijn Cl, HCO3, de negatieve lading op albumine, fosfaat, sulfaat lactaat en andere organische zuren
• De som van de positieve- en negatieve ladingen moet gelijk zijn
• De waarden van de concentraties in het plasma van Na, K, Cl en HCO3 zijn gewoonlijk makkelijk verkrijgbaar

ANION-GAP = ( [Na] + [K] ) – ( [HCO3] + [CL] )

Omdat er meer niet-gemeten anionen dan kationen zijn, is de normale anion-gap tussen de 10 en 18 mmol/L.

Wanneer de anion-gap normaal is bij een acidose, suggureert dit dat HCl wordt vastgehouden of dat NaHCO3 wordt afgegeven. Bij een metabole acidose met een normale wordt plasma-bicarbonaat verminderd en wordt vervangen door Cl om de elektroneutraliteit te behouden. Deze stoornissen worden dan ook wel hyperchloremische acidose genoemd. Dit kan komen door:

• Verhoogd gastro-intestinaal verlies van bic. Diarree, ileostomie of uretersigmoïdostomie.
• Verhoogd renaal verlies van bic. Acetazolamide-therapie, proximale tubulaire acidose, hyperparathyroïdie, tubulaire schade.
• Verminderde excretie in de nier van H. distale tubulaire acidose, aldosterondeficiëntie.
• Verhoogde Hcl-productie. Verteren van ammoniumchloride, verhoogd katabolisme van lysine of arginine.

Als de anion-gap hoog is, is er een ongemeten anion aanwezig.

• Lactaat acidose. Er is teveel productie van lactaat doordat het cellulair verbruik veranderd is. Dit kan komen door een tekort aan zuurstof, of door medicatie. Het meest voorkomend is het tekort aan zuurstof.
• Diabetische keto-acidose. Er is een hoge anion-gap door een opeenstapeling van zuren door een verhoogde aanmaak en te weinig perifeer verbruik.
• Uremische acidose. Dit komt door nierziekten. Doordat er minder functionerende nefronen zijn, is er minder capaciteit om H uit te scheiden in de urine. Bovendien kan er verlies van bic optreden.

Bij de behandeling van acidose is het voornamelijk belangrijk om de primaire oorzaak aan te pakken. Bij diabetische acidose moet je bijvoorbeeld insuline geven.

Metabole alkalose

Metabole alkalose komt vaak voor. Dit is niet vreemd als je bedenkt dat braken en het gebruik van diuretica oorzaken zijn. Er is een hoge mortaliteit, 45% bij een arteriële pH boven de 7,55 en 80% bij een pH boven de 7,55.

De oorzaken kunnen zijn:

• Chloridedepletie. Dit kan komen door verlies via braken of drainage of diarree en het gebruik van thiazidediuretica.
• Kaliumdepletie/mineralocorticoïdoverschot. Aldosteronisme (primair of secundair), een teveel aan mineralocorticoïden, syndroom van Bartter en Gitelman en misbruik van laxantia.
• Hypercalciëmie. Hypercalciëmie door een maligniteit.

De symptomen zijn spierkramp, apathie, verwardheid en cardiale aritmieën, maar het is lastig om deze symptomen direct aan een metabole alkalose te linken. Als behandeling wordt Cl gegeven, vaak met het kation waar gebrek aan is. Als er een goede nierfunctie is, is de balans snel weer te herstellen wanneer er Cl wordt gegeven. 

Nieraandoeningen bij diabetes

Nefropathie
Nefropathie is het gevolg van glumerulaire ziektes en ontstaat gemiddeld 20 jaar na de diagnose van diabetes. Bij diabetici is het de oorzaak van de meeste doden onder het 30ste levensjaar. Door de betere suikercontrole en –handhaving is de prevalentie gedaald, maar doordat er steeds meer mensen diabetes hebben, zijn de absolute cijfers gelijk gebleven. De nefropathie begint met hypertrofie, waardoor het filtratievermogen afneemt. Dit verhoogt de bloeddruk in de afferente vaten, waardoor de nier verder beschadigt en er sclerose optreedt. Een ander gevolg is lekkage van grote eiwitten in de urine. Deze microalbuminuria is het eerste teken van de nefropathie. In latere stadia komt ook proteinuria voor. Vaak is hier ook een normocytaire anemie bij, met een verhoogd BSE, en hypertensie.

Andere nieraandoeningen bij diabetes
Arteriële lesies van de nier komen bij diabetici ook voor, er zijn weinig verschillen met hypertensieve nieren qua diagnose en behandeling.

Urineweginfecties komen ook bij diabetespatiënten voornamelijk bij vrouwen voor. Het risico op een opstijgende infectie is bij diabetes groter. Dit komt doordat er vaak status in de blaas is. Daarbij raakt beschadigd weefsel sneller geïnfecteerd.

Niercontrole bij diabetespatiënten

De urine van diabetespatiënten wordt ten minste eens per jaar op de aanwezigheid van eiwitten getest. Bij jongere patiënten is dit ook belangrijk om hypertensie vroegtijdig op te sporen. De eiwitconcentratie wordt gemeten met de ACR, de almunine creatinine ratio. Bij mannen moet deze onder de 2,5 mg/mmol zijn, bij vrouwen onder de 3,5. Niet alle afwijkende ACR's wijzen op nefropathie, vaak wordt ter controle een biopt genomen. Ook wordt gekeken naar de aanwezigheid van retinopathie, wat vaak samen met nefropathie voorkomt. Om de hoeveelheid eiwit-lekkage te meten, kan een 24-uurs urine verzameling worden gedaan.

Behandeling van diabetische nefropathie
De behandeling van nefropathie bestaat uit verschillende behandelingen:

• Aggressieve behandeling van hypertensie: als de bloeddruk onder de 130/80 mmHg blijft neemt de albuminuria af.
• Vermijnden orale hypoglycemie
• Verminderen van de insuline (want door slechtere nieren neemt de insulinegevoeligheid toe)
• Veelvuldige oogcontroles wegens hoog risico retinopathie

Bij een laatste-fase ziekte spelen er vaak andere factoren mee, zoals blindheid en vergaande neuropathiën. Vaak is er bij zo'n patiënt nierdialyse nodig. Niertransplantatie is ook mogelijk, maar blijkt bij diabetespatiënten vaker te falen dan bij niet-diabetici. Een pancreas- of eilandtransplantatie verbetert de situatie en overlevingskans van de patiënt aanzienlijk.

Aanvulling collegeaantekeningen week 2: HC 8

HC 8 – Hartkloppingen, duizelingen en collaps

Men wil weten wat er gebeurd is, zoals bij een collaps + symptomen. Hoe is dit ontstaan? Wat had de patiënt voordat deze omviel klachten had of is het plotseling ontstaan? Aan de hand van de anamnese wil men weten wat er is gebeurd. Dit is de speciële anamnese. Aan de hand van de vragen die gesteld worden, kan men een beeld krijgen. Het is heel anders bij verschillende patiënten, zoals een jongeman of een oude man met hartproblemen in de voorgeschiedenis. Hier houdt men rekening mee bij het stellen van de vragen en bij welke kant men op gaat denken.

Wat is er aan de hand bij hartkloppingen? Hartkloppingen kunnen gepaard gaan met een collaps (omvallen). Het kan veel oorzaken hebben. Eigenlijk zijn er twee belangrijke delen bij hartkloppingen en collaps neiging, namelijk dat het hart te traag of te snel gaat. Als het hart te traag gaat, dan zijn er twee grote groepen: de sinusknoop, waar het hartritme ontstaat, is kapot of er is een AV blok (geleidingsstoornis tussen boezem en kamer). Als het hart te snel gaat, dan zijn er ook twee grote groepen: supraventriculaire (dus niet in de kamer zelf) tachycardie of ventrikel tachycardie (kamer ritmestoornis). Een ventrikel tachycardie kan goed komen zonder dat er een shock wordt toegediend.

Bradycardie

Sinusknoop dysfunctie

Die bevindt zich bovenin het rechteratrium bij de uitmonding van de vena cava superior. Op de dia zien we drie ECG’s. We kijken eerst naar de eerste. De P-top laat de boezem activiteit zien en dus de sinusknoop functie. Het QRS complex is de voortgeleiding naar de kamer. Bij dit ECG is er een heel traag ritme, want pas na drie seconde is er een volgende hartslag. De hartslag is dus 20/min. Meestal zijn deze mensen niet heel stabiel en dan is de hart frequentie ook niet stabiel. Een frequentie van 25/min kan men nog hebben in de slaap, maar daaronder is het pathologisch. Bij dit ECG is er sinusknoop dysfunctie. Bij de tweede ECG zien we een paar hartslagen, maar daarna duurt het heel lang voordat de volgende ontstaat: sinus arrest. Hiervan spreekt men als het meer dan drie seconde duurt. Het gaat erom dat er enorme irregulariteit is van de sinusknoop, dus die functioneert niet betrouwbaar. Als deze situatie te lang duurt, dan kan iemand gaan collapsen. Bij de 3^e ECG zien we dat de sinusknoop helemaal niet goed functioneert. Er is sprake van boezem fibrilleren: er is een hartritme in de boezem dat continu de boezem activeert, waardoor er stroom is die in de boezem rondloopt zonder dat de sinusknoop specifiek wordt geactiveerd. De kamer vul frequentie is dan heel onregelmatig. Het kan heel erg onregelmatig zijn, maar hier is het wel stabiel. Men kan een heel traag ritme hebben, of juist heel snel. Als een dergelijke patiënt de trap oploopt, gaat de hartfrequentie enorm omhoog. Bij zitten daalt de hartfrequentie sterk. Men kan hierbij last krijgen van hartkloppingen. Vaak is het zo dat als er in deze situatie medicijnen worden gegeven, dat de patiënten het niet goed kunnen verdragen vanwege een te laag hartritme en dan is er collaps. Het is dus een moeilijk samenspel tussen een snel en traag ritme. Het Sick Sinus Syndrome (SSS): boezem fibrilleren en dan is er weer sinus ritme, wat elkaar afwisselt. SSS is dus het hebben van een traag sinusritme dat onvoldoende versnelt bij inspanning koorts. Vaak is het aanwezig in combinatie met tachycardie en boezemritme stoornissen. Wat voor klachten geeft dit? Duizelingen, collapsneiging (Adam Stokes). Normaal voelt men het hart niet, dus het is afwijkend om het hart wel te voelen. SSS is een aandoening die vaak degeneratief is en dus vaak voorkomt bij oudere patiënten. De SA knoop gaat dan namelijk slijten. Hierdoor ontstaat de aandoening vaak niet plotseling, maar langzamerhand. Boven de 80 jaar heeft 10% last van boezem fibrilleren.

De T-top is de Repolarisatie van de kamers. Deze zit altijd achter het QRS complex. De P-top en de T-top kunnen in elkaar schuiven, maar de T-top kan nooit voor het QRS complex zitten. De P-top zit juist voor het QRS complex.

AV blok

Het is dus zo dat de boezem te traag gaat of dat de AV knoop niet goed kan voortgeleiden. De boezem genereert een hartritme en dat ritme wordt normaal gesproken 1 op 1 doorgegeven aan de kamer. We kunnen ons dit voorstellen als twee mannetjes: mannetje A en V. Mannetje A geeft het hartritme door aan mannetje V. Mannetje V is niet altijd even snel als mannetje A, dus er zijn een aantal mogelijkheden: V kan net iets trager zijn en wel elke slag pakken, V kan bijna net zo snel zijn en af en toe een slag laten vallen of V kan veel trager zijn en hierdoor een eigen hartritme hebben. Dit zijn de drie vormen van een hart blok: 1^e, 2^e of 3^e graads. De AV knoop geleidt het ritme dus van de boezem naar de kamer

1^e graads blok: de mannetjes werken de hele tijd samen. De boezem geeft het hartritme door aan het ventrikel. Het ventrikel is echter te traag, dus de geleidingstijd tussen boezem en kamer is langer dan gebruikelijk. Langer dan gebruikelijk is meer dan 200 milliseconden. Er is hierbij in feite geen blok, maar er is een normaal ritme van boezem naar kamer alleen iets trager. Het wordt dus vertraagd geleid.

2^e graads: de mannetjes werken niet de hele tijd samen. A geeft het ritme aan V en die pakt het ritme op. Als het volgende ritme komt, pakt V deze iets trager op en dit gaat zo door tot er een hartritme uitvalt. Af en toe valt er dus een ritme uit en soms is dat geleidelijk (de AV tijd wordt steeds langer) en soms is het plots (de kamer volgt niet). Deze graad is in feite alles tussen 1^e graads en 3^e graads. Het doorgeven van A naar V gaat fout.

3^e graads: er is helemaal geen relatie tussen A en V. A geeft het ritme door, maar V doet gewoon zijn eigen ritme. De boezemfrequentie kan dan 80 zijn en de ventrikel frequentie 35. Er is dus geen geleiding.

Wat zien we nu op de ECG’s op de dia’s? In het 1^e ECG zien we een P-top, een QRS-complex en een T-top. Daarna volgt er een random P-top die niet wordt gevolgd door een QRS complex. Wat gebeurt er hier? Het is niet 1^e graads, want niet elke P-top wordt gevolgd door een QRS complex. Het is ook niet 3^e graads, want er is wel een relatie tussen de P-top en het QRS complex Het is dus een 2^e graads blok. Bij het 2^e ECG is het weer zo dat niet elke P-top naar de kamer gaat. Het verschil is, dat de P-Q tijd steeds langer wordt. Er is dus een progressieve verlenging door een 2^e graads blok. Bij het 3^e ECG is er een regulair sinusritme, maar slechts één op de twee P-toppen wordt voortgeleid naar het ventrikel. Er is dus geleiding van boezem naar kamer, maar niet elke P-top wordt voortgeleid. Het is dus een 2^e graads blok. Bij het 4^e ECG hebben de P-toppen geen relatie met het QRS complex. De P-top is steeds ergens tussen twee QRS complexen. Er is geen relatie en dus is het een 3^e graads blok. De QRS complexen zijn de escape complexen: op een lager niveau het hartritme geven. Het is een veiligheidsritme dat het hart heeft, waardoor mensen minder ernstig/vaak collaberen. Mensen die dit hebben, komen met vermoeidheidsklachten en een onvermogen tot inspanning. De eigenschap van dit ritme is dat het niet kan oplopen met activiteit. Het blijft hangen op 30-35/minuut. Een nadeel is dat het niet altijd betrouwbaar is, waardoor mensen kunnen collaberen

Klachten bij een bradycardie door een AV blokkade zijn duizelingen, collapsneiging (Adam Stokes), moeheid en dyspnoe. De oorzaak is ook weer vaak degeneratief (beschadiging van het AV nodale gebied. Verder kan het komen door aangeboren afwijkingen of door medicatie.

Tachycardie supraventriculair

Supraventriculair: ontstaat in de bovenkant van het hart. Dit valt deels onder het boezem fibrilleren. Een onderdeel dat boezem fibrilleren kan inluiden zijn de premature atriale complexen: verstoring van het ritme. Onder een ritme stoornis verstaat men dat het langer duurt. Prematuur betekent juist dat er iets is wat daarna alweer weg is, dus het duurt veel korter. Wat ziet men op een ECG? Er is een normaal hartritme met P-toppen, QRS complexen en T-toppen. Dan ineens is er ergens iets wat veel te snel komt: Het komt te vroeg en het ziet er anders uit. De volgende P-top komt weer op het normale tijdstip na de vorige, dus die tijd is wel weer goed. Dit is een prematuur atriaal complex (PAC): het is iets wat in de boezem ontstaat en het activeert de boezem, maar er is geen sinus activiteit. Er is geen compensatoire pauze na een PAC. Het kan optreden na elke sinus slag. Atriale bigemini: na elke normale sinus slag volgt er een PAC.

We gaan nu kijken naar de ECG’s op de dia.

ECG1 laat boezem fibrilleren zien. Er zijn geen P-toppen en er is een onregelmatig basisritme. De QRS complexen zijn volledig irregulair, want er is een irregulaire voortgeleiding.

ECG2 laat boezem flutter zien. Dit lijkt op fibrilleren, maar bij fibrilleren zijn alle stroompjes in de boezem onregelmatig: alsof er een grote vijver is met fonteintjes die allemaal doen wat ze willen. Bij flutter is er nog een soort sprake van regelmatige activiteit: de fonteintjes gaan na elkaar omhoog. Er is dus een soort circuit in de boezem, wat maakt dat het hartritme in de boezem heel snel is (soms wel 300/min of hoger). Hierdoor is de kamerfrequentie wel regelmatig. De kamer volgt dan soms 2 op 1 en daardoor ziet men een flutter golf niet erg goed. Het is een zaagtand: boven-beneden-boven-beneden etc. Tussen elke twee QRS complexen zien we twee van deze zaagtanden. Het onderscheid tussen de T-top en de flutter golf is in dit geval heel lastig te maken. Het kan alleen herkend worden aan het feit dat de QRS complexen relatief regelmatig zijn en de T-top niet goed te zien is.

ECG3 laat een specifieke supraventriculaire tachycardie (SVT) zien. Al de ritmestoornissen hierboven noemt men SVT en er zijn twee grote ritmestoornissen: 1) boezem fibrilleren en flutter en 2) de small complex tachycardy. De small complex tachycardy zien we op de 3^e ECG. De term beschrijft wat er te zien is, want er is een heel smal QRS complex en het ritme is heel hoog. Wat is het verschil met het boezem fibrilleren en de flutter? De small complex tachycardy is eigenlijk een ritmestoornis, waarbij er een circuit is dat normaal geleidt over de AV knoop, maar ergens in de kleppen ring tussen boezem en kamer zit een extra verbinding. Die extra verbinding zorgt ervoor dat de geleiding in de kamer weer terug kan gaan de boezem in, dan naar de AV knoop en dan weer naar beneden. Dan gaat de stroom weer naar de extra verbinding en weer omhoog. Op deze manier kan het stroompje heen en weer blijven gaan. Dit is alleen mogelijk als men een extra verbinding heeft, wat de meeste mensen niet hebben. Het is niet degeneratief, dus het is heel anders dan flutter en fibrilleren. Niet iedereen kan dus een small complex tachycardy krijgen. De extra verbinding noemt men ook wel een re-entry. Het is een aangeboren afwijking, maar het komt bij jonge kinderen amper voor omdat men een geleidingsvertraging nodig heeft. Als er een jong, gezond persoon (25-30 jaar) komt met hartklopping, wordt er in eerste instantie aan deze aandoening gedacht. De geleiding heen is dus normaal en terug gaat het via een links gelegen concealed bypass of een extra verbinding. Het kan ook rechts voorkomen of in de AV knoop. Normaal is de AV knoop de snelweg voor boven naar beneden, maar soms kan het een rotonde worden. Dit komt doordat sommige cellen bepaalde eigenschappen hebben: ze kunnen een kortere refractaire periode hebben, waardoor ze sneller kunnen reactiveren. Een extra verbinding in de AV knoop komt vaker voor dan een extra verbinding buiten de AV knoop. De behandeling is medicamenteus (medicijnen zorgen dat het circuit niet kan ontstaan, door o.a. vertraging van de AV knoop) of door ablatie. Tegenwoordig doet men vaak een ablatie (ingreep). Hierbij kan men het stukje uitschakelen, dus of die extra verbinding of een deel van de AV knoop. Met een katheter vanuit de lies zoekt men naar de extra verbinding en maakt men daar een kleine beschadiging in. Hierdoor kan er geen geleiding meer zijn. Klachten zijn duizelingen, collaps neiging, polyurie en een plots begin en eind.

Tachycardie ventriculair

Prematuur ventriculair complex: PVC. Dit is makkelijk te herkennen, want op een ECG ziet men een vroegvallend complex dat bizar en breed van vorm is. Er is wel een compensatoire pauze na het afwijkende complex, want het duurt langer tot de volgende slag komt. Mensen voelen bij deze aandoening ineens het hart, wat men normaal niet voelt. Het voelt als een steek. De echte ventriculaire ritmestoornissen zijn meestal breed en boezem stoornissen zijn meestal smal. Dit is logisch, want de kamer stoornissen komen vanuit de kamer. Dit wil zeggen dat de activiteit die ontstaat in de hartkamer, van cel tot cel wordt doorgeven. Dit doorgeven ziet men, doordat het veel langer duurt en het complex is daardoor breder. Normaal is er activiteit vanuit de AV knoop en dan gaat het signaal via de bundeltakken naar de Purkinje vezels. Dit gaat heel snel en daardoor is er normaal een smal complex. Dit is het essentiële verschil tussen kamer en boezem ritme stoornissen.

We kijken nu naar de ECG’s op de dia.

Bij ECG1 zien we een regelmatig ritme, met een breed complex. Dit ontstaat dus in de hartkamer. Hierbij is er sprake van een ventrikel tachycardie. Dit kan meerdere oorzaken hebben, zoals een doorgemaakt MI, idiopatisch gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterkamer dysplasie of myocarditis.

Bij ECG2 zien we een hartritme dat chaotisch is en om een as lijkt te draaien: torsades de pointe. Dit kan zich spontaan herstellen en het kan optreden bij mensen die bepaalde medicijnen krijgen omdat ze ionkanaal defecten hebben. Oorzaken van deze aandoeningen zijn het lange QT syndroom en medicatie (anti-arytmica, antibiotica en antipsychotica).

Bij ECG3 zien we ventrikel fibrilleren. Er is een chaotische ritmestoornis, waarbij het hartritme in de kamer volstrekt irregulaire en chaotisch optreedt. Er is hierdoor geen normale contractiliteit. Dit is de essentie van ventrikel fibrilleren: er is geen normale contractiliteit. Het hartritme is niet normaal en er is dus geen normale samentrekking van het hart. Deze patiënt zal omvallen en niet bijkomen, tot er een shock wordt toegediend. Men komt hier niet spontaan uit en dan kan er dus een hartstilstand zijn. Eigenlijk is dit dus helemaal geen stilstand, want het hart gaat juist heel snel en chaotisch. Oorzaken van ventrikel fibrilleren zijn een acuut MI, een doorgemaakt MI en WPW (snel geleidende extra verbinding).

Klachten bij de bovenstaande aandoeningen zijn duizelingen, collapsneiging, een plots begin en eind en het is inspanningsgebonden. De etiologie kan familiair zijn of door de voorgeschiedenis.

Patiëntdemonstratie

Deze patiënt is afgelopen woensdag op de poli geweest. De patiënt is bekend met hartafwijkingen: hij heeft meerdere MI’s gehad. Daar heeft de patiënt kamer ritmestoornissen aan overgehouden. Omdat de kamer wel erg beschadigd was, is er toen een implanteerbare defibrillator (ICD: implantabel cardial defibrillator) ingebracht. Met een defibrillator kan een hartritmestoornis genormaliseerd worden met een shock, zodat er weer een sinus ritme ontstaat.

De patiënt was maandag ergens en toen voelde hij zich niet goed worden. Hij is toen gevallen en toen heeft hij een shock gekregen van de ICD. Dit is wel vaker gebeurd. Hij was van te voren niet onwel geworden.

Een ICD wordt geïmplanteerd bij mensen met een risico op kamer ritmestoornissen. Bij een groot MI met een verminderde hart kracht wordt er een ICD geplaatst. Dat is met de bedoeling om kamer ritmestoornissen te behandelen. Dat apparaat heeft de opdracht om een shock toe te dienen bij een snel hartritme (boven de 220/minuut).

Deze patiënt heeft ook last van boezem fibrilleren. Dat kan heel snel voortgeleid worden en dan gaat het ICD toch een shock geven, want dan komt de HR boven die 220/min. Dit is dan een onterechte shock, want de shock is bedoeld voor de boezem ritmestoornis in plaats van de kamer ritmestoornis. De patiënt heeft eigenlijk nog nooit een terechte shock gehad.

De patiënt kwam op de poli en voelde zich helemaal niet goed. Hij voelde zich onwel en had hartritmestoornissen. Als hij naar 1 hoog loopt, dan is hij bekaf en dan moet hij bijkomen. Als hij naar 2 hoog loopt, dan moet hij gaan zitten om echt bij te komen. Hij heeft medicijnen gekregen en hij is recent opgenomen geweest. Bij de verminderde pompfunctie liep het eigenlijk spaak omdat de pompfunctie niet meer voldoende kon zijn om het bloed voldoende rond te pompen, waardoor het bloed een soort file vorming in de longen had. Dan blijft het daar staan en dan wordt iemand heel kortademig: links decompensatie/hart falen. Als men zoveel vocht heeft, dat het in de longen blijft staan, dan kan men heel erg benauwd worden. Met die klachten werd de patiënt opgenomen. Er is toen gestart met amiodaron, een heel sterk middel. Het werkt heel goed, maar het heeft heel veel bijwerkingen. Daarvan heeft de patiënt (nog) geen last, maar het werkt ook nog niet zo goed. Er werd begonnen met een ander medicijn (cordarone), dat werkt tegen boezem fibrilleren om het hartritme te normaliseren. Dan moet er een sinusritme ontstaan en dat doet men door cardioversie: een schok van buitenaf. Dat is bij meneer niet gelukt. Twee dagen terug is dat gedaan en er is nog steeds boezem fibrilleren. Nu moet er bedacht worden wat er wel gaat gebeuren. Hij heeft heel veel klachten van hartkloppingen en de collaps is ook een gevolg van de snelle hartslag door het boezem fibrilleren. Nu heeft hij de ICD, maar die is er niet voor het boezem fibrilleren. Er wordt dan andere medicatie gegeven. Uiteindelijk kan het beter zijn om de geleiding tussen boezem en kamer elektrisch door te nemen, want het is heel resistent tegen allerlei ingrepen. Men kan dan niet anders, dan zorgen dat er geen geleiding meer mogelijk is. Eigenlijk veroorzaakt men dan een 3^e graads AV blok, waardoor er een traag hartritme ontstaat. Daarom moet dan wel een pacemaker gegeven worden. Die ICD werkt ook als pacemaker, waarmee het hart gestimuleerd kan worden. Hiermee kan er gezorgd worden voor een normaal hartritme.

Bij deze patiënt komt het in de familie voor (MI’s zijn namelijk familiair). De patiënt had al last van angina pectoris en een drukkend gevoel op de borst, uitstralend naar de arm.

Als iemand een schok heeft gekregen van de ICD, dan mag er 2 maanden geen auto gereden worden. Ook als iemand een ICD krijgt, dan mag er 2 maanden niet auto gereden worden.

HC 12 – Inleiding nierfysiologie

Nieren bestaan o.a. uit de glomeruli: de filtereenheden. Verder bestaan de nieren uit vaten, tubuli en het interstitium. In een nier biopt kan men alle verschillende aspecten van de nier zien. Als men niet weet wat een patiënt heeft, dan moet men altijd denken aan hoe een nier eruit ziet. Een acute nierinsufficiëntie kan pre-renaal, renaal of post-renaal zijn. Pre-renaal is er sprake van een creatinine stijging en een lage bloeddruk. Bij een post-renale oorzaak is er stijging van het kreatinine door bijvoorbeeld een te grote prostaat. Er is dan stuwing naar de nieren, waardoor het kreatinine stijgt. Het probleem kan ook renaal zijn en dan moet er gekeken worden naar de verschillende nier delen: vasculair (trombose, embolie of vasculitis van de grote en kleine vaten), glomeruli (veel verschillende soorten glomerulonefritis), tubuli (na een heel grote operatie kan het zijn dat een patiënt minder plast). De tubuli zijn dan ischemisch geweest en beschadigd geraakt. Het kan ook medicamenteus zijn) en interstitieel (door medicamenten, infecties en infiltratie). Een ziekte van het interstitium kan veroorzaakt worden door NSAID’s of door infiltratie door tumoren.

Kernmedicatie:

• ACE remmers: enalapril (renitec). Belangrijk bij proteïnurie en nefrotisch syndroom.

• Angiotensine 2 antagonisten: candesartan (atacand).

• Thiazides: hydrochloorthiazide.

• Lisdiuretica: furosemide (lasix).

• Corticosteroïden: prednisolon.

• Vitamine D analogen: cholecalciferol; alfacalcidol.

• Hematopoëtische groeifactor: erythropoëtine.

Hematurie

Bij rode urine doet men eerst een teststrook: is er rode urine? Als het niet zo is, dan is het klaar. Is het er wel, dan wordt er een urine sediment gedaan. Het kan zijn dat er geen erytrocyten zijn (bij heem/spierafbraak) of wel erytrocyten (hematurie). Erytrocyten kunnen normaal zijn (uit urinewegen of menstruatie: monomorf) of afwijkend (dysmorf of erytrocyten cilinders). Als het dysmorf is, dan betekent dit dat de erytrocyten uit de nier komen en dan wordt de patiënt naar de nefroloog gestuurd. Het is dan dus afkomstig uit de glomeruli. Dit komt voor bij glomerulonefritis of IgA nefropathie. Een actief sediment betekent dat de hematurie uit de nier afkomstig is. Dysmorfe erytrocyten zien eruit als zwembandjes/Mickey Mouse cellen. Het zijn acantocyten, met uitstulpsels doordat ze de hele weg door de tubuli moeten maken. Als erytrocyten vanuit de blaas komen, hoeven ze slechts een klein stukje af te leggen en dan zullen ze niet vervormd raken. De eerste stap is dus: is er dysmorfie en zijn er cilinders?

Albuminurie

Microalbuminurie is <0,3 gram eiwit/dag. Dit kan tijdelijk voorkomen, zoals bij koorts, zware inspanning of hypertensie. Als de test dan herhaald wordt, blijkt het alweer verdwenen te zijn. Het kan echter ook persisterend zijn en dan kan het komen door hypertensie, diabetes, metabool syndroom en atherosclerose. Als er meer dan 0,3 gram eiwit/dag in de urine zit, dan is er macroalbuminurie. Omdat er dusdanig veel albumine in de urine zit is er ook schade aan de glomeruli. Het kan ook komen, doordat een ander eiwit een rol speelt. Als de stick negatief is voor albumine, maar er is wel heel veel eiwit, dan kan dit de ziekte van Kahler zijn. Bij die ziekte verliest men veel andere eiwitten. Een andere oorzaak is tubulair of glomerulair. Uit de glomeruli kan het nefrotisch syndroom komen en dat heeft vier kenmerken, waaraan iemand moet voldoen. Dit zijn: oedeem, proteïnurie >3,5 gram/dag, hoog cholesterol en laag albumine. Het is primair of secundair. Glomerulair kan ook niet-nefrotisch zijn en daarbij zijn niet alle vier de kenmerken van het nefrotisch syndroom aanwezig. Wel is er een stoornis in de glomeruli en het kan heel veel oorzaken hebben. Er is dus wel forse proteïnurie.

Wat doen de nieren? Ze zorgen voor de handhaving van het milieu interieure. Ze zorgen voor urineproductie, door uitscheiding van afvalstoffen (klaring), volumeregulatie (zoutbalans), osmoregulatie (waterbalans), kaliumbalans en zuur-base regulatie (zuur-base balans). En ze zorgen voor hormoon en enzym productie: renine, epo en actief vitamine D. Bij een nierfunctiestoornis kan er dus bloedarmoede zijn, of een verstoorde bothuishouding, of een hyperkaliëmie etc. Een stoornis in de volume- en osmoregulatie zorgt voor een hoge bloeddruk en overvulling.

Het nefron is de functionele eenheid van de nier. Het bestaat uit een glomerulus, met een aanvoerend en afvoerend vat. Er is een tubulair systeem, met verschillende buizen:

• Proximale tubulus: reabsorptie water, ionen en organische voedingsstoffen.

• Lis van henle: verdere reabsorptie van water en zout (vooral in stijgende deel).

• Distale tubulus: uitscheiding van ionen, zuur, medicatie, toxines en evt. water absorptie.

• Verzamelsystemen: fine-tunen van water en van het Na/K/H+/Bicarbonaat.

Er zijn corticale (in de schors) en juxtamedullaire (in het merg) nefronen. Peritubulaire capillairen liggen er als een netje omheen, dus daar kan een heel goede uitwisseling plaatsvinden. Het is heel bloedvatrijk, dus bij een vasculitis is er ook een stoornis aan de nieren.

De nieren werken als filters. Er zijn bloedvaten met endotheel, daarna een basaalmembraan (met proteoglycanen die negatief geladen zijn; de doorlaatbaarheid van stoffen is afhankelijk van de grootte en de lading), podocyten (voetjes op de epitheelcellen, die eroverheen hangen) en de ruimte van Bowman. Bij kinderen kan er al heel vroeg een stoornis zijn aan de podocyten, in de verankering van de voetjes. Hierdoor is er lekkage van eiwitten.

Hoe wordt urine gemaakt? In de eerste plaats door filtratie van bloed naar lumen, daarna reabsorptie van lumen naar bloed, verder secretie van bloed naar lumen en uiteindelijk excretie van urine naar buiten. Filtratie gaat van de glomerulaire capillairen naar de tubuli en dan gaat het om plasma zonder eiwit (ultrafiltraat). Dit gebeurt door diffusie, cotransport, actief transport en countertransport. Resorptie gaat van de tubuli naar de peritubulaire capillairen. Het gaat dan om water, Na, Cl, glucose, ureum, urinezuur, eiwit, aminozuren, HCO3, fosfaat, calcium en magnesium. Secretie gaat van de peritubulaire capillairen naar de tubuli en dit gebeurt met H, K, NH4, creatinine en medicijnen. Ten slotte is er excretie en dat gaat van de verzamelbuizen, het nierbekken en de blaas naar buiten. Dit gebeurt met urine. Per medicament is er een advies over wat er moet gebeuren met de dosis, als de nier niet meer goed functioneert. Het medicijn wordt dan namelijk minder goed uitgescheiden door verminderde secretie.

De hoeveelheid urine per dag = hoeveelheid uitgescheiden osmolen per dag / osmolaliteit urine. Dagelijks wordt ongeveer 600 mOsm aan stoffen uitgescheiden (creatinine 10, ureum 360, natrium 100, chloor 75 en kalium 50 mmol). De osmolaliteit kan heel erg verschillen, namelijk tussen de 50 en 1200 mOsm/kg. Het volume varieert hierdoor ook tussen de 500 ml en 12 liter.

Klaring

Wat bepaalt de glomerulaire filtratie? De hydrostatische druk in de capillairen en die werkt positief voor de filtratie. Er zijn ook drukken die tegengesteld werken, namelijk de druk in het kapsel van Bowman en de colloïd osmotische druk in de capillairen. Filtratie kan uitgerekend worden: GFR = filtratiedruk x filtratie coëfficiënt (=permeabiliteit x oppervlakte). De GFR wordt van alle nefronen bij elkaar opgeteld en gemeten door het bepalen van de klaring. De klaring is de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid door de nier van een stof ontdaan wordt. Voor een stof (inuline) die door de tubuli niet geresorbeerd of uitgescheiden wordt, geldt: hoeveelheid gefiltreerd = hoeveelheid uitgescheiden en GFR x plasmaconcentratie = UFR x urineconcentratie. Dus: GFR = UFR x urineconcentratie / plasmaconcentratie = UV/P. De GFR is een maat voor de nierfunctie. Om dat ideaal te doen moet men een stof gebruiken die volledig gefiltreerd wordt, zoals inuline. Dit moet echter toegediend worden via een infuus en het kost veel tijd. Daarom meet men altijd het creatinine. Dit is handig, want het bevindt zich in het lichaam en de klaring is de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid door de nier van creatinine wordt ontdaan. Het wordt gefiltreerd, niet geresorbeerd, maar wel een beetje uitgescheiden. Hierdoor overschat de ECC (klaring) de GFR met ongeveer 10%. Het benadert de GFR dus. De klaring is heel belangrijk, want een bodybuilder kan een creatinine van 200 hebben en gezond zijn, maar een oud vrouwtje ligt met datzelfde creatinine aan de nier dialyse. GFR = UFRxUcreat/Pcreat. GFR is voor mannen 120±25 ml/min en voor vrouwen 95±20 ml/min. Waarom gebruikt men het ureum niet? Dit is ook verhoogd bij nierfunctie stoornissen en het is afhankelijk van de voeding, verhoogd bij bloedingen en afhankelijk van de vullingstoestand. De normaalwaarde van ureum is 2,5-7,5 mmol/l. Creatinine wordt bepaald door vlees in het dieet, spiermassa (geslacht, leeftijd, ziekte), GFR (nierfunctie) en tubulaire secretie. Normaalwaarde is 64-104 micromol/l.

Als iemand een daling krijgt van de klaring, dan kan het een tijdje duren voordat het creatinine omhoog gaat. De nierfunctie kan dus al gestoord zijn, terwijl pas later het plasma creatinine omhoog gaat. Er is altijd een balans: halvering nierfunctie geeft een verdubbeling van het serum creatinine om de balans tussen productie en uitscheiding te handhaven. Bij een toename van de GFR is er een toename van de tubulaire secretie van creatinine. Er is autoregulatie: over een hele wijde range is de druk in de nier gelijk. Bij een nierziekte is dat gebied veel kleiner en dan is er eerder een verandering van bloeddruk en dus een verandering in klaring. Hoe wordt de klaring constant gehouden? Dit gebeurt door factoren, zoals de sympathicus (vasoconstrictie afferente arteriolen), angiotensine II (vasoconstrictie afferente en efferente arteriolen) en prostaglandines (gaat vasoconstrictie sympathicus en ATII tegen). Bij een bloeddruk daling is er een vaatverwijding van de afferente arteriolen onder invloed van het myogene reflex en prostaglandines. De glomerulaire perfusie, druk en filtratie blijven op peil. Dan is er bij een nog lagere bloeddruk vasoconstrictie van het afvoerende vat (door ATII) en dan zijn perfusie en filtratie op peil. Dus de nieren kunnen dit zelf regelen met behulp van de bovengenoemde factoren.

De nier is instaat tot volumeregulatie (zoutbalans). Er is 28 liter binnen de cellen 14 liter buiten de cellen. Iemand die 70 kg weegt, bestaat voor 60% uit water en daarvan zit dus 28 liter in de vaten. Buiten de vaten zit het volume vasculair, tussen de cellen (transcellulair) en in het interstitium (interstitieel). Bij heel veel oedeem zit er vocht in het interstitium. Het arterieel volume betreft het deel van het extracellulaire volume dat zich in de arteriën bevindt en de weefsels ‘effectief’ van bloed voorziet. Het arterieel volume kan normaal variëren met het extracellulaire volume, maar bij ziekte kan het arterieel volume verlaagd zijn bij een laag, normaal of hoog extracellulair volume. Iemand op doe IC kan bijvoorbeeld een heel lage bloeddruk hebben, maar wel veel te veel vocht bij zich hebben. Dat is lastig, want de patiënt zou iets moeten krijgen tegen overvulling, maar hij/zij heeft ook een te lage bloeddruk.

Bij arteriële ondervulling zijn er meerdere oorzaken: verminderd extracellulair volume (diarree/weinig drinken), pericarditis/hartfalen en verlaagde oncotische druk/verhoogde capillaire permeabiliteit. Verdere oorzaken die arteriële vasodilatatie geven, zijn: hartfalen, sepsis, shock, levercirrose, arterioveneuze fistels, zwangerschap en arteriële vasodilatoren.

Er zijn sensoren voor ondervulling, namelijk vasculaire baroreceptoren. Dit zijn lage druk receptoren (cardiaal in de boezems en longen in vaatbed) en hoge druk receptoren (sinus carotis, aorta boog en juxtaglomerulair apparaat). Er zijn geen sensoren in het interstitium. Overal zijn er sensoren, die voelen dat er een te laag extracellulair volume is. Bij een veel te lage bloeddruk wordt dit overal gemerkt. Een verminderd effectief circulerend volume zorgt ervoor dat receptoren tegen de hersenen zeggen, dat de sympathicus moet worden gestimuleerd en dat ADH gemaakt moet worden. Dit zorgt ervoor dat minder zout wordt uitgescheiden en daardoor wordt zout en water vastgehouden. De nier zorgt dat het juxtaglomerulaire apparaat wordt gestimuleerd, waardoor renine en angiotensine geactiveerd worden en zout niet wordt uitgescheiden. Bij ondervulling moet er gestopt worden met ACE remmers.

De homeostase van pH wordt nauwgezet gecontroleerd. Extracellulair is het pH 7,4 en in het bloed 7,35-7,45. <6,8 of >8 is niet met het leven verenigbaar. Er is een acidose onder de 7,35 en een alkalose boven de 7,45. Bij ernstige nierziektes kan men heel zuur worden en ook kortademig. Respiratoire mechanismes duren minuten tot uren en renale mechanismes duren uren tot dagen. De nier kan zuur en basen uitscheiden en er is resorptie van HCO3 in de proximale tubulus. H+ wordt uigescheiden in de urine door te binden aan NH3.

De nier reguleert ook de osmoregulatie en dus de waterbalans. De osmolaliteit is de concentratie osmotisch actieve stoffen per kg water. De belangrijkste component is natrium met de anionen chloor en bicarbonaat. Als het snel berekend moet worden, dan doet men 2x[Na]+[glucose]. Dit is ongeveer 290. Het is heel nauw gereguleerd en zo niet, dan is er schade (meer dan 1-2% afwijking van 290 mosM/kg). De osmolaliteit is gelijk in alle lichaamscompartimenten, want water passeert vrij de grenzen. Uitzondering is het niermerg. Het handhaven van de waterbalans gaat door regulatie van water inname (dorst mechanisme; dorstcentrum in hypothalamus, waarbij osmolaliteit de mediator is) en door regulatie van water excretie (verdunning en concentratie urine door ADH). Bij een te hoge osmolaliteit krijgt iemand automatisch dorst. Als de osmolaliteit te laag is, dan is er oedeem van de cellen. Bij een te hoge osmolaliteit is er uitdroging van de cellen.

Concentratie is de uitscheiding van hyper-osmolaire urine door verwijdering van water uit de tubulusvloeistof. Hiervoor is de aanwezigheid van ADH en een hyperosmolair niermerg nodig. Verdunning is de uitscheiding van hypo-osmolaire urine door resorptie van stoffen (natrium en chloor) uit het opstijgende been van de lis van Henle en de distale tubuli. Daarnaast is remming van ADH nodig. ADH werkt op de distale tubulus en de verzamelbuis. Zonder ADH krijgt men een heel groot volume van verdunde urine. Hierdoor is er uitdroging. In aanwezigheid van ADH is er uitscheiding van een klein volume van geconcentreerde urine.

Als iemand een liter water drinkt, dan wordt dit eerder uitgescheiden dan als iemand een liter water krijgt via een infuus. De osmoregulatie gaat dus sneller dan de volumeregulatie.

De nieren zorgen ook voor aanmaak van hormonen:

• RAAS: bij een verlaagd effectief circulerend volume is er renine stimulatie. Dan wordt angiotensinogeen omgezet in angiotensine I en dat weer in angiotensine II. Hierdoor is er minder zout uitscheiding en minder water uitscheiding.

• Epo: epo stimuleert proliferatie en differentiatie van voorlopers in reticulocyten en remt apoptose. Bij te weinig epo is er bloedarmoede. Vroeger kende men epo nog niet en toen werd er bij een laag Hb vaak bloedtransfusie gedaan. Hierdoor was er veel ijzer toediening en het gaf een verminderde kwaliteit van leven.

• Vitamine D: calcium in de nier wordt omgezet in actief vitamine D. Dit zorgt voor mineralisatie van bot en voor de opname van kalk door de darm. Als dit gestoord is, dan is er geen goede opname en mineralisatie van bot.

Wat gaat er mis bij een stoornis in:

• Volume en bloeddruk regulatie: hypertensie/overvulling.

• Aanmaak rode bloedcellen: anemie en LV hypertrofie.

• Fosfaat uischeiding: vaat calcificaties.

• Productie van bicarbonaat: metabole acidose.

• Activatie van vitamine D: renale osteodystrofie; botstoornissen.

• Uitscheiding aminozuur metabolieten: uremie, vaatschade. Door uremie: vale/gele kleur patiënt.

WG 2 – Hartkloppingen

Een patiënte van 85 jaar is sinds een halve dag licht in het hoofd. Ze heeft minder energie. Voorgeschiedenis is cardiaal blanco, vorig jaar TIA gehad. Ze gebruikt Salbutamol in verband met COPD en ze rookt nog steeds. Ze heeft een onregelmatige pols van 30/min. Aangezien ze licht in haar hoofd is (duidt op verminderde perfusie van de hersenen), wordt ze doorverwezen naar de cardioloog. Hart frequentie is 120/min en de pols volstrekt irregulair. Welke differentiaal diagnose past hierbij, oftewel: wat geeft een irregulair ritme? Atrium fibrilleren (totaal irregulair), prematuur atriaal complex (PAC; atrium activatie van een bepaalde slag lijkt op een andere plek in het atrium gevormd te worden; voelt irregulair maar is niet pathologisch) en prematuur ventriculair complex (PVC; QRS complex is breed, in tegenstelling tot PAC; voelt ‘regulair irregulair’). Bij ventrikel fibrilleren is er over het algemeen geen pols en het kan heel snel leiden tot overlijden. Dit ziet men voornamelijk bij mensen die aan het sterven zijn door een hartinfarct. Atrium flutter is meestal regulair aan het hart, dus wat is er nodig om het irregulair te laten overkomen? De geleiding kan wisselen bij atrium flutter. Het sick sinus syndroom: waarbij sinus activatie soms uitvalt, waardoor er een hele trage hartslag is. Dit is meestal regulair.

Hoe wordt de definitieve diagnose gesteld? Door een ECG te maken. Er is een volstrekt onregelmatige volgorde van QRS-complexen. Er is geen P-top activiteit, wel af en toe complexen die eruit zien als een P-top, maar ze zijn klein en onregelmatig. Een normaal hartritme tijdens ECG sluit atrium fibrilleren niet uit, want er kan paroxysmaal atrium fibrilleren zijn. Het komt dan in aanvallen en die aanvallen wisselen af met ‘normale periodes’. Als een patiënt steeds vaker paroxysmaal atrium fibrilleren heeft, dan is dit vaak een voorbode voor een hartritmestoornis. Als er een ECG gemaakt is en deze blijkt normaal te zijn, dan kan men een Holter gebruiken (twee dagen het hartritme registreren d.m.v. Holter onderzoek). Een derde stap is een ‘device’, wat continu het hartritme registreert. De meeste mensen voelen niks van atrium fibrilleren. Als iemand symptomatisch atrium fibrilleren heeft, dan kan hij/zij een speciaal apparaatje mee krijgen, wat aangezet kan worden bij symptomen.

Is het zinvol om de patiënte grondig na te kijken op souffles aan het hart? Ja, het is zinvol. Van atrium fibrilleren zelf krijgt men geen souffles. Souffles duiden op turbulentie van de bloedstroom, zoals bij aortaklep stenose en aangeboren afwijkingen. Bij een 85 jarige vrouw zal het dan gaan om klep gebreken. Welk klep gebrek is geassocieerd met atrium fibrilleren? De mitralis klep.

Welk laboratorium onderzoek vraagt u aan en waarom? Welke hart markers worden er normaal geprikt? Creatinine kinase fractie MB (spiercel marker) en troponine. Als iemand geen infarct gehad heeft, is het nutteloos om deze markers te meten. Als een jonge vrouw gaat atrium fibrilleren, dan moet er gedacht worden aan de schildklier (hypothyreoïdie). Daarom wordt het TSH geprikt, net als het vrij T4. Ook wordt het Hb geprikt. Bij een heel extreme hypokaliëmie kan er atrium fibrilleren ontstaan en bij digoxine geeft een laag kalium een verhoogde kans op bijwerkingen, dus er wordt kalium geprikt.

Welke complicaties kunnen er optreden bij het atrium fibrilleren? Een herseninfarct (nummer één probleem bij atrium fibrilleren), lagere bloeddruk en decompensatio cordis (doordat de ventrikels niet genoeg vullen). Atrium contractie levert 15% van de cardiac output en atrium fibrilleren is zinloos fladderen, waardoor dit niks bijdraagt aan de cardiac output. Die 15% bijdrage van normaal verliest men dus en bij mensen (ouderen) met een hart probleem, kan dit een groot probleem geven.

CHADSVASc score bestaat uit: congestief hartfalen (1 punt), hypertensie (1 punt), >75 jaar (age; 2 punten), diabetes mellitus (1 punt), systemische embolie, beroerte of TIA (2 punten), vasculaire ziekte (1), 65-74 jaar (age; 1 punt) en vrouwelijk geslacht (sexual category; 1 punt). Bij 2 of meer punten is het risico op beroertes dusdanig verhoogd, dat men door antistolling een zinvolle reductie van het risico krijgt. Dan is er de HAS-BLED score: bij 3 punten of meer zijn er zoveel contra-indicaties tegen antistolling, dat er moet gedacht worden of deze score omlaag gebracht moet worden. Hypertensie (1), abnormale nier/leverfunctie (1-2 punten), beroerte (stroke, 1), bloeding (1), labiele INR waardes (1), >65 jaar (elderly; 1), medicijn/alcohol gebruik (drugs/1). Deze score helpt om het risico op een bloeding in te schatten.

Ondanks instelling op digoxine blijft de hartfrequentie boven de 100/min. Welk geneesmiddel schrijft u voor om de hartfrequentie te verlagen? Salbutamol is een beta2 sympathicomimeticum. Een beta-blokker is een beta2 sympathicolyticum, dus dat is niet handig. Er kan een andere klasse medicijnen gegeven worden, namelijk calcium antagonisten zoals non-dihydropyridine antagonisten.

Bespreek de invasieve behandelingsmogelijkheden bij atrium fibrilleren. Catheter ablatie: circuits die ontstaan, die komen uit de longvenen (overgang longvenen naar linker atrium) en dan kan men daar een catheter plaatsen en dan kan er een soort ring ablatie gedaan worden: elektrische ring in de venen en dan is er een circulair stroompje, dat alles doorbrandt. Hierdoor stopt het atrium fibrilleren. Het kan ook chirurgisch als er bijvoorbeeld ook een klep gebrek is en er daarvoor al geopereerd wordt. Dan wirdeb ook vaak de hart oren verwijderd want daar zitten vaak de stolsels die ontstaan bij atrium fibrilleren. Elektrische cardioversie: resynchronisatie van alle elektrische dingen door een ‘klap’. Is vaak alleen succesvol bij jonge mensen zonder een verwijd linker atrium.

ECG-casus

ECG van een 64 jarige man die al jaren bekend is met een verminderde nierfunctie en hypertensie. Hij gebruikt als anti-hypertensiva atenolol en perindopril. De patiënt zegt de laatste tijd klachten van benauwdheid te hebben. Beoordeling ECG:

1. Ritme: regelmatig, zaagtand fenomeen. Er is wel regelmatige boezem activiteit en dat herken je aan het zaagtand fenomeen.

2. Frequentie: bij ieder ECG met een frequentie van rond de 150 moet er gedacht worden aan een atrium flutter. Dan gaat men zoeken naar een zaagtand. De frequentie is hier ongeveer 144/min.

3. Hartas: intermediaire hartas. Meest gebruikelijk: intermediair en horizontaal (positief in 1 en aVF of 1 en 2). Links: negatief in 2. Rechts: negatief in 1.

4. P-top: wordt niet beoordeeld bij supraventriculaire tachycardie.

5. PQ- of PR-tijd: zie 4.

6. QRS-complex: niet in elke afleiding zie je een Q (in V2 bijvoorbeeld niet). Hoe bepaal je de tijd van het QRS complex? Daar waar het door de iso-elektrische lijn heen gaat, eindigt het QRS-complex. Hoe lang duurt het bij ons? 2 hokjes: 0,08 ms. Dat is normaal.

7. ST-segment: niet afwijkend, want vertoont geen elevatie. In V3 is er altijd een ‘schijnbare’ elevatie.

8. T-top: in aVR moet de T-top negatief zijn en in V1 en 3 mag de T-top negatief zijn. In de andere afleidingen moet de T-top positief zijn. Bij onze ECG is de T-top in I, V6 en V5 negatief. Dit kan duiden op ischemie, want daar passen negatieve T-toppen bij. De T-top moet positief zijn als het QRS-complex ook positief is: concordant. Als de T-top positief is en het QRS-complex negatief: discordant. Bij heel hoge hart activiteit kan het ook zo zijn dat er negatieve T-toppen zijn.

9. QT-tijd: 300 ms bij onze patiënt. Wordt gecorrigeerd voor de hartfrequentie. Er komt 80 ms uit en dat is normaal.

10. Conclusie: abnormaal; atrium flutter met een geleiding van 2 op 1; mogelijke aanwijzing op ischemie.

Is er bij een paroxysmale atrium flutter een indicatie voor orale anticoagulantia of kan worden volstaan met aspirine? Bij atrium flutter is indicatie voor antistolling minder hard dan bij fibrilleren. Het is afhankelijk van de uiteindelijke inschatting. Het risico op trombose is bij fibrilleren drie keer zo hoog als bij flutter. Meestal behandeling door anti-arytmicum.

ECG-casus 2

ECG van een 72 jarige man die een uur lang hevige pijn op de borst heeft. De man maakt een zieke indruk. Hij is dyspnoeïsch, klam en bezweet. De bloeddruk is 130/90 mmHg. Beoordeling:

1. Ritme: sinus ritme, want elke P-top wordt gevolgd door een QRS-complex. Het ritme is regulair.

2. Frequentie: ongeveer 80/min.

3. Hartas: in I positief en in aVF negatief. De hartas is 0 tot -30: horizontaal.

4. P-top: normaal.

5. PQ- of PR-tijd: 0,14 sec. en lijkt iedere keer hetzelfde (dus geen aanwijzing voor een blok).

6. QRS-complex: 0,08 seconde, dus normaal. Pathologische Q is groter dan een kwart van de volgende R-top en mogen niet langer duren dan 3 ms. Normaal.

7. ST-segment: elevatie in I, aVR, V2, V3, V4, V5 en V6; depressie in II, III en aVF. Deze depressies noemt men reciproke depressies: acuut myocard infarct. ST elevaties in een bepaald deel van het hart die gepaard gaan met reciproke depressies duiden op een acuut antero-ventraal infarct. Onderwand: II, III en aVF. Voorwand: V1 t/m V6.

8. T-top: de eerste dagen na een infarct zijn er negatieve T-toppen waar er eerst ST-elevaties waren en daarna zie je Q’s ontstaan en dan is het reversibel.

9. QT-tijd: 7,5 hokje = 0,30 seconden. Normaal.

10. Conclusie: sinus ritme van 80/min met normale geleidingstijden maar een groot MI van de laterale voorwand.

Wat gaan we doen met deze patiënt? Dotteren. Wat kan de huisarts nog doen in deze setting? Ascal en plavix geven. Geeft 10% revascularisatie dus 1/10 mensen overleeft daardoor het infarct.

HC 13 – Proteïnurie

Casus

Man van 53 jaar komt bij de huisarts met dat hij vaak kleine beetjes plast. Dipstick: eiwit positief en hematurie positief. De huisarts denkt hierbij aan een urineweginfectie, waarvoor een antibiotica kuur gegeven wordt. Patiënt kwam niet meer terug. Paar maanden later blijkt de man een hoge bloeddruk te hebben (180/110 mmHg). Er wordt een bloeddruk behandeling gestart en de bloeddruk neemt af tot 140/90 mmHg. Drie maanden later komt de man op de EHBO. Hij is kortademig, heeft hemoptoë en malaise. Hij blijkt een eindstadium nierfalen te hebben, met een kreatinine van 900 mmol/l en hemoglobine van 4,5 mmol/l. Dan wordt er onderzoek gedaan naar wat de oorzaak kan zijn en dan let men voornamelijk op de acute presentatie en antistoffen die de nier aanvallen (ANCA’s). Deze patiënt is ANCA positief en heeft de ziekte van Wegener. Er was actief sediment: urine cilinders in het sediment. Er wordt een longfoto gemaakt en dan blijken er vasculitis laesies te zijn in de longen. De patiënt is hemodialyse patiënt geworden en is arbeidsongeschikt geworden. De huisarts had op de hoogte moeten zijn van de mogelijke betekenis van het urine sediment.
Hoe ziet de nier er uit? In de schors zitten glomeruli. Nefronen liffen naast elkaar in de nier. Ingezoomd op glomerulus: efferente en afferente arteriolen, kapsel van Bowmann, macula densa (regelt/senst de bloeddruk = bloeddruk sensor van de nier). Er wordt een nier biopt gedaan bij een patiënt, die zich niet goed voelt en gigantische hypertensie heeft. In het nier kapsel blijkt een bloeding te zijn, waardoor er een enorme druk is in de nier en hierdoor wordt het juxtaglomerulaire apparaat samengedrukt. Hierdoor ontstaat er een enorme stimulus voor de bloeddruk regulatie.
Verder zijn er in de glomerulus twee belangrijke cellen: endotheelcellen aan de binnenkant en podocyten aan de buitenkant. Er zitten gaatjes in en dat moet, want er moet 180 liter ultrafiltreren per dag. Dat moet dan in de tubuli terug gersorbeerd worden. De mesangyale cel is de steuncel. De gaatjes zijn vrij groot en ze zijn zo groot dat eiwitten er direct doorheen zouden gaan en dan zouden we de hele dag eiwit lekken. Dat kan niet zo zijn in het echt. Wat over het hoofd gezien is: op de gaatjes zit een gel, glycocalyx. Dit zit in de gaatjes en dat spul is een soort suikerlaagje met water, dat voorkomt dat eiwitten erdoorheen lekken. Dat is best interesssant want het zit door het hele bloedvatenstelsel, waar heparine achtige moleculen zitten. Bloed stolt niet, doordat het suikerlaagje trombine activatie voorkomt. Het bindt ook allerlei eiwitten en als we dan teruggaan naar de ontstekingsprocessen, dan moeten witte bloedcellen kleven aan adhesie receptoren maar daar zit die gel voor. Pas als die gel eraf is, dan kan men een ontstekingsreactie krijgen. Als het endotheel ziek wordt, dan wordt de gel afgestoten en dan kunnen allerlei dingen ineens reageren op het oppervlakte van de cel. Dan is er endotheel activatie: endotheel wordt ziek en dan gaan bloedcellen eraan kleven etc. Dit leidt tot een ontstekingsproces wat tot schade leidt. Dat suikerlaagje stoot eiwitten af en als men het heparine laagje weghaalt, dan ziet men dat er gaatjes ontstaan en dan kan het eiwit erdoorheen gaan. Een kenmerkend voorbeeld is suikerziekte. Het bloedsuiker is heel strak geregeld en het endotheel kan er niet goed tegen als er grote fluctuatie is. Bij suikerziekte patiënten is er regelmatig te veel suiker, waardoor het laagje wordt geactiveerd. In de nier ontstaat nierschade door diabetes, want het suikerlaagje verdwijnt. Podocyten nemen de eiwitten dan op en dan worden ze ziek. Hierdoor is ontstaat er een gestoorde anatomie en dan is er diabetische nefropathie. Dit betekent dat als men het eiwit ziet verschijnen in de urine, dat dit proces aan de gang is en dat is nooit goed. Dus de eiwit lekkage correleert sterk met de hoeveelheid schade in de glomerulus. Podocyten vallen van de glomerulus af en daardoor blijven er naakte bloedvaten over. Dan is er een reparatie proces en cellen gaan oversteken. Hierna is er littekenvorming en dat is einde oefening voor die glomerulus, waarna het hele nefron daarna ook uitvalt.
Hoeveel eiwit zit er normaal in urine? Normaal <150 mg eiwit/dag. 60% laag moleculaire eiwitten (albumine <20 mg/dag) en 40% Tamm-Horsfall eiwit = uromoduline, afkomstig van tubulusepitheel (30-50 mg).
Albuminurie is dus nooit normaal en het duidt meestal op een glomerulair defect, al dan niet in combinatie met tubulus epitheel schade. Een uitzondering is functionele proteïnurie: bij inspanning en koorts is er reversibele endotheel schade. Dit is reversibel en de dag daarna weer over.
Kwantificatie: idealiter gebruikt men de 24-uurs urine. Albumine van 24 uur wordt verzameld en dan kijkt men hoeveel er precies in zit. Daarvoor zijn waardes gedefinieerd. Vooral bij patiënt met suikerziekte om die te vervolgen. Het is best wel ingewikkeld om de 24 uurs urine te verzamelen. Mensen hebben ook gekeken of het op andere manieren kan, namelijk door de ochtend portie en dan voornamelijk voor creatinine excretie. Dat wordt vanuit spieren uitgescheiden en dat is redelijk constant. In de huisartsen praktijk doet men een dipstick. Waarbij albustix positief is voor albumine: >100 mg/l. De aanwezigheid van een eiwitlek in de urine voorspelt nierfalen.
Als een podocoyt ziek wordt, dan wordt het endotheel ook ziek. Ze communiceren namelijk met elkaar. Dan kijken naar ziektes die optreden: vaatschade of immunologische ziektes. Er kunnen afweerstoffen neerslaan in een glomerulus. Voorbeeld: antistoffen voor glycocalyx en dan gaan afweerstoffen ontwikkelen en neerslaan op de podocyt. Hierdoor wordt het complement systeem ingeschakeld en dan ontstaat er een membrane attack complex. Er worden gaatjes gemaakt in de podocyt en dan gaat deze dood. Antistoffen en complement dat neerslaat, kan gezien worden onder de microscoop als een deposities: afval/celdelen die doodgaan. Er kunnen ook antistoffen tegen de eigen nier zijn, die neerslan. Bij membraneuze glomerulonefritis lijkt het alsof het een ziekte is, maar het is niets anders dan dat men aantoont dat er afweerstoffen neerslaan in de glomerulus en dat ze schade geven. Als de stoffen neerslaan, is er complement activatie. Hoe meer antistoffen, hoe meer er neerslaan in de nier en hoe groter de kans op eiwit lekkage. Er kunnen afweerremmende middelen gegeven worden, zoals prednison en als het lukt om de afweerstoffen omlaag te krijgen, dan gaat de lekkage helemaal weg. Komen de afweerstoffen terug, dan komt de eiwit lekkage terug.
Een patiënt komt binnen met proteïnurie. Eerst is er een reversibele reactie, maar daarna ontstaat er een irreversibele fibrose. Dit laatste is eindstadium nierfalen en dan kan men alleen nog maar dialyseren. Alkylerende middelen zijn effectief bij membraneuze glomerulonefritis (MBGN). Wat doet rituximab? Dit gaat op de B-cel zitten en als er een antistof op zit, dan wordt het herkend door het complement systeem. Hierdoor wordt de B-cel kapot gemaakt. In plaats van dat het hele beenmerg wordt platgelegd, wordt er één specifieke populatie aangepakt. Dit wordt veel beter verdragen door patiënten. Als de antistoffen omlaag gaan, dan ziet men tegelijkertijd een proteïnurie die verdwijnt.
Normaal gaan cellen dood in het lichaam door apoptose. Als apoptotische cellen dood zijn, dan moeten ze snel opgeruimd worden, want anders komt er DNA/RNA in het bloed. Bij SLE gaat dit niet snel genoeg, dus het blijft achter in onder andere de nieren. De antistoffen slaan tegelijkertijd neer in de nier en dit heeft een slechte prognose, dus men moet er snel bij zijn.
Ondanks een behandeling kan het steeds erger worden. Soms wordt rituximab gegeven om selectief alle B-cellen die de antistoffen maken, weg te halen. Dit kan wel een heel goed respons geven bij patiënten. Rituximab wordt vooral gebruikt bij therapie falen. B-cel depletie wordt sterk geassocieerd met response, maar is variabel.
Glomerulonefritis: antistoffen die in het bloed rondzweven en complexen vormen. Wat je dan krijgt is complexen die door het endotheel gaan en in de ondersteunende cel komen. Het endotheel wordt dan ziek, laagje gaat eraf en interactie raakt gestoord. Dan zijn er complex neerslagen. Bekendst is de IgA nefropathie. Het IgA molecuul, normaal gemaakt door darm, slijmvlies en tonsillen, moet eigenlijk niet steeds in het bloed zitten. Het zou er moeten zijn bij bacteriën in de darm. Er zijn mensen die in het molecuul een cel hebben waar ze minder versuikering hebben en dan kan er iets gebeuren. Het is niet heel erg, totdat het ‘per ongeluk’ in het bloed terecht komt. De te lage versuikering wordt herkend en dan ontstaan er antistoffen tegen IgA. Meestal is er dus een erfelijke aanleg en het komt best vaak voor. Bij luchtweg infecties, tonsilitis of darm ontsteking kunnen de stoffen per ongeluk in de bloedbaan komen en dan kan er secundair een auto-immuunreactie ontstaan tegen deze complexen. Ze kunnen niet goed afgebroken worden door het lichaam en dan lopen ze vast in de nier, waardoor er daar een ontsteking ontstaat. Dit komt veel voor. Als er iemand langskomt zonder eiwit lek, maar wel met erytrocyturie, dan heeft het doorgaans een gunstig beloop. Bij 75% van de mensen, voornamelijk bij luchtweg infectie, is er meer bloed in de urine. Soms zit er wat eiwit bij. Doorgaans gaat het goed en er ontstaan nooit nierfunctie stoornissen. Sommige mensen krijgen wel een probleem, namelijk ESRD. Dit zijn mensen met eiwitlekkage en dan heb je een hoog risico dat het verder ontwikkelt. Vaak is er dan een hoge bloeddruk die het gevolg is van nierschade. Klinische risicofactoren zijn hypertensie, proteïnurie >1 gram, mannelijk geslacht, persisterende hematurie en proliferatieve laesies in het biopt. Dan wordt afweerremmende therapie (prednison/rituximab) geven. Dit doet men pas als de nierfunctie achteruit gaat.

Podocytopathieën

Podocyten zitten aan de buitenkant. Ze zitten in een moleculaire ritssluiting en het belangrijkste is nefrine. Cellen kunnen elkaar zonder nefrine niet meer goed vasthouden en dan ontstaan er ontstekingsreacties en sclerose. Kinderen kunnen daardoor al het nefrotisch syndroom ontwikkelen. Virussen en geneesmiddelen kunnen de podocyt direct aanvallen. Hepatitis B kan leiden tot iets waartegen men antistoffen kan ontwikkelen.
De ziekte van Kahler is een plasmacel tumor. Deze tumor maakt veel antistoffen en dat meen men als een heel hoog eiwit. Doordat het bot vervangen wordt door tumor massa, is de calcium concentratie heel hoog. Calcium is voor de nier een prikkel om veel vocht te gaan verliezen. Een hoog calcium kan leiden tot hallucinaties. Hiervoor krijgt men chemotherapie: vat kuren. Ook krijgt men APD om de osteoclasten te remmen en dit geeft direct schade aan de podocyten.
De aanwezigheid van een eiwitlek in de urine voorspelt nierfalen. Dus albuminurie voorspelt nierfalen. Het is een heel sterke voorspeller voor de prognose van de patiënt. Hoe meer albuminurie, hoe erger de schade. De kans dat een patiënt aan de dialyse komt, gaat dus gepaard met de hoeveelheid albuminurie. Er is ook een hoger risico op hart- en vaatziekten.

Casus

Man van 63 jaar is al 15 jaar bekend met DM2. Hij heeft een RR van 160/90 mmHg en Hba1c 8%. Hoe groot is de kans op nierschade? Hba1c is wel hoog, dus er is wel een hoge kans op direct vaatschade vanwege dit suiker.
De endotheel schade kan ook te zien zijn in het oog, dus vaak wordt er in het oog gekeken. Dan zie je bloedingen en aneurysma’s. De meeste patiënten hebben geen nierschade. Als er reticulopathie is en sediment, dan kan de vaatschade op dat moment ontstaan zijn en dan gaat het meestal via een geleidelijke cascade met micoalbuminurie en dan macroalbuminurie en dan nierfalen. Vaak is er ook sprake van hart- en vaatziekten en dan overlijden patiënten vaak. Als er bloed in de urine zit, dan is de diagnose diabetische nefropathie. Omdat het vooral leidt tot eiwit lekkage (bij diabetes nefropathie vaak geen bloed in de urine), kan men ervan uit gaan dat als er wel bloed in de urine zit, er sprake is van een tweede nierziekte. Dat is bij 30% van de mensen het geval. Op dat moment wordt een biop genomen. Als er wel eiwit lekkage is, maar geen retinopathie, dan moet er ook gekeken worden naar andere diagnoses dan diabetische nefropathie. Bij diabetische nefropathie is er namelijk eerst retinopathie en daarna nefropathie. Bij diabetische nefropathie zijn patiënten onderweg naar de dialyse. Het is een vicieuze cirkel van endotheel schade – hoge bloeddruk – endotheel schade etc. De klaring is de maat voor de filtratie en dit is dan een rechte lijn omlaag bij de meeste patiënten. Het risico op nierfalen bij diabetes wordt veroorzaakt door: slechte suiker regulatie (grote fluctuaties in suiker), hoge bloeddruk, overgewicht, mannelijk geslacht en roken.
Er is een target bloeddruk: 130/85 mmHg. Druk op kapotte glomerulus zo laag mogelijk houden om verdere schade te voorkomen. Als dit lukt, dan werkt dat heel goed, want dan vlakt de klaring minder snel af en dan kan men dialyse langer uitstellen. Dan moet er wel vroeg begonnen worden, want laat is er weinig te halen. Bij hypertensie patiënten altijd kijken naar albuminurie. Als je vroeg ingrijpt, dan kan de glomerulaire schade tot stilstand gebracht worden door de druk heel laag te houden en het ontstekingsproces te moduleren. Meest gebruikte middel zijn de ACE remmers, die remmen het angiotensine systeem. Juxtaglomerulaire apparaat maakt renine en als je die uitschakelt, gaan de bloeddruk opzwepende effecten stoppen. ACE remmers zorgen ervoor dat er minder angiotensine II is om aldosteron te vormen. Hierdoor wordt constrictie voorkomen. Bloeddruk gaat omlaag door ACE en dan is er minder druk op de zieke filter en aan de achterkant, waar bloeddruk uitgaat, geeft het een extra drukverlagend effect in de nier zelf. Daarmee moet men wel uitkijken, want als de druk in de nier heel erg verlaagd is, dan is er weinig filtratie druk. De druk kan dus ook te laag zijn. In de huisartsenpraktijk gebeurt dat van tijd tot tijd en een voorbeeld is de queensland epidemie. Ineens waren er daar veel dialyse patiënten. Toen hebben alle patiënten ACE remmers gekregen en toen verlaagde de nierdruk verlaagd. Er was op dat moment een epidemie van noro virus. Hierdoor was er uitdroging en daarmee te weinig filtratie druk. ACE remmers moeten dus onder goede controle van de nierfunctie gegeven worden (stijgt de creatinine niet?).
Suiker controle werkt goed als er wordt begonnen, maar de nadelen (hypo’s) zijn groter dan de voordelen bij oudere patiënten of patiënten met hart- en vaatziekten. Bij oudere patiënten (DM2): het risico aan strenge suiker regulatie is dat hypo’s ontstaan en die kunnen leiden tot overlijden.

Weten voor examen:

• Albuminurie presentatie vorm van verschillende nierziekten;
• Albuminurie is nooit normaal en het is een uiting van glomerulaire of tubulaire schade;
• Micro-albuminurie is een teken van vroege nierschade bij diabetes;
• Mate van albuminurie voorspelt vaak beloop van nierziekte.

HC 14 – Nefrotisch syndroom

Nefrotisch syndroom: oedeem en hoog cholesterol. Ongeacht wat de oorspronkelijke oorzaak was. Als de nier helemaal wegvalt, dan ontstaan er ongeacht de oorzaak problemen met de kalk huishouding, bloed armoede etc.

Casus

Mevrouw van 30 jaar. Na griep infectie voelde ze zich niet lekker: oedeem (pitting). Hogere bloeddruk van 140/90 mmHg. Wat nu? Klinische presentatie is oedeem en dat kan van alles zijn: hartfalen, lever cirrose, renaal oedeem. Dan eerst kijken naar de urine. Positief voor albumine. Dus er was een nierziekte. Geen bloed in de urine, alleen expliciet albuminurie: 15 gram (best wel veel: massale albuminurie). Ze plaste geen zout meer uit (10 mmol natrium). Ze hield dus maximaal zout vast en dat werd gedeponeerd in het interstitium, waardoor er oedeem ontstond. Kreatinine in 24 uurs urine is 15 mmol. Vaak wordt er eerst kreatinine gemeten om te kijken naar de nierfunctie. Ze heeft een nefrotisch syndroom: veel albuminurie, weinig albumine in bloed, hoog cholesterol gehalte en oedeem. Dit is de definitie van nefrotisch syndroom. Het zegt niks over de oorzaak. Vrij zeldzaam: veel zeldzamer dan presentatie met gestoorde nierfunctie en/of hypertensie. Veel mogelijke onderliggende oorzaken, zoals primaire nierziekte, systeemziekte en infecties. Op biopt ziet men ook alleen maar een littekenrespons.

Wat moet ik bij een nefrotisch syndroom bepalen?

• 24 uurs urine op eiwit, kreatinine en natrium.
• Urine sediment: dysmorfe ery’s?
• Urinekweek: albuminurie en dan weet men dat er geen bacterie debris is
• Nuchtere bloedsuiker: soms is het heel onwaarschijnlijk dat iemand diabetes heeft. Dat gaat namelijk heel langzaam, dus dan is er niet ineens 15 gram albuminurie.
• Auto-immuun screen: complement, anti-dsDNA etc.
• Stollings screen (ATIII): met albumine verliest men remmers van het stollingssyteem, dus er kan risico op trombose zijn.
• Lipiden profiel
• Immuunglobulines: IgG deficiëntie? Virus partikels?
• Heaptitis/lupes/HIV serologie: is dit een oorzaak?

Ook wordt er een nier biopt genomen, waarin wordt gezocht naar podocyt schade en eventueel glomerulonefrose. Hoe gaat een nier biopt? Onder echo geleiding en dan lokale verdoving. Geen grote ingreep, maar er loopt wel heel veel bloed door de nier en het ligt retroperitoneaal dus een risico op bloeding is er. Als het gaat bloeden, dan gaat het heel hard bloeden en dan moet daar iets mee gebeuren. Als er een echte diabetes patiënt komt met retinopathie en de patiëntis vervolg (micro-albuminurie en daarna macro-albuminurie) en geen erytrocyturie, dan kan men afzien van een biopt. Bij een jonge patiënt bij wie gedacht kan worden aan een auto-immuunziekte, dan heeft het consequenties (prednison) en dan moet er wel een biopt gedaan worden.
Bij deze patiënt: op biopt werd niks gezien, behalve podocyten die vlak geworden waren. Er is dus endotheel schade: glycocalyx eraf. Er werd geen antistof neerslag gezien. Deze patiënt had dus een enorme hoeveelheid vocht in de benen. Hoe komt het dat zo iemand dat heeft bij albuminurie? Dat heeft te maken met klassieke fysiologie. Twee theorieën:
Ondervullingshypothese: hypoalbuminemie veroorzaakt een verminderde colloïd osmotische druk in het plasma met verschuiving van vocht naar het interstitium
Natrium retentie: proteïnurie veroorzaakt tubulaire natriumretentie.
Naar capillair bed: starling evenwicht. Er staat bloeddruk op en er wordt netto vocht uit gefilterd door de bloeddruk. Daardoor neemt de eiwit druk in het capillair bed toe en daardoor gaat er vocht terug, waardoor er evenwicht is. Netto gaat er iets uit en dat gaat via een lymfebaan afgevoerd worden. Bloed dikt dan een beetje in en door de eiwitdruk komt er weer een beetje vocht naar binnen: equilibrium. Bij een laag eiwitgehalte zakt het albumine heel hard en de eiwitdruk wordt dan 15 ipv 25 mmHg. Nog steeds gaat er een beetje vocht uit, er is minder bloed om in te dikken en dan is de terugzuigende kracht kleiner, dus vocht loopt makkelijk het interstitium in. Dan zou de patient hypovolemisch kunnen worden. Heel lang heeft men gedacht dat dit zorgt voor hypovolemie en dus zout retentie. Soms gebeurt dit ook en het ontstaat soms binnen een dag.
Onze patiënt had RR 140/90 (eerder te hoog dan te laag) mmHg. Wat er meestal aan de hand is, is dat het net iets ingewikkelder is. Er is een eiwit druk, maar in het interstitium zit ook eiwit. Als er netto wordt gefiltreerd, dan is de gradiënt ook verdund (want water gaat naar interstitium). Dus het verschil van de drukken, dus de terug zuigende kracht, blijft dan toch hetzelfde. Ondervulling als oorzaak van oedeem  komt zelden voor.
Bij nefrotisch syndroom is dus zelden ondervulling. Primaire zoutretentie zorgt voor oedeem. Waar is zout retentie? Hoeveel zout men uitplast wordt bepaald door het laatste stukje van het nefron: corticale verzamelbuizen. Het wordt bepaald door epitheliale natrium kanaaltjes: natrium wordt teruggehaald en kalium uitgeplast en dit gebeurt door de Na/K-ATPase pomp. Bij aldosteron: elektrisch gradiënt en dan natrium terugpompen. Bij albuminurie: albumine komt tegen de tubulus aan en wordt opgegeten door de tubulus. Respons is dat er heel veel van die kanaaltjes gemaakt worden en dat betekent dat het laatste stukje van de nier op scherp staat om natrium te resorberen. Therapie is het remmen van de natriumkanaaltjes met kalium sparende diuretica. Óf men moet het motortje uitzetten door middel van aldosteron blokkade. Dit is effectiever.
Helpt albumine infusie voor oedeem? Je plast het direct uit, want de nier is zo lek als een mandje. Patiënten met nefrotisch syndroom hebben heel veel extracellulair volume vanwege oedeem. Als je dan albumine gaat geven, dan zuig je tijdelijk al het vocht de bloedbaan in (want tijdelijke verhoging), dan induceer je acuut longoedeem en dat is heel gevaarlijk. Hoe behandelen we wel het oedeem? Het zit dus in het distale stuk van de nier. Wat je wilt doen is de kanaaltjes remmen, door amiloride triamtereen of door de pomp uit te zetten door spironolactone. Ook kan men plas tabletten geven. Diurectica werken aan de urine kant van het nefron en daar gaat het aan de pompjes zitten. Lis diuretica zijn het meest effectief want er is bulk transport van zout. De diuretica binden aan een eiwit en dan gaat het eiwit in de urine. Het is dan niet meer beschikbaar om de pompjes te blokkeren. Dus een normale dosis werkt helemaal niet bij albuminurie. Men moet een veel hogere dosis geven om de vrije fractie van diuretica te verhogen.

Hoe behandelen we oedeem?

• Strenge natrium beperking
• Hoge dosis lisdiuretica
• Combinatie therapie diuretica
• Bij nierfunctie achteruitgang moet men ultrafiltratie overwegen.

Diuretica resistentie:

• Meeste diurecita zijn albumine gebonden en werken vanaf luminale zijde;
• Soms resorptiestoornis door oedeem van de darmwand;
• Interstitieel oedeem in de nier zelf.

Dieetadvies, ongeacht de oorzaak, wordt gedaan om het symptomen complex beheersbaar te maken. Er is een natrium beperking. Bij een eiwit rijk dieet geeft men de lever brandstof om heel veel dingen te maken (fibrinogeen, etc.), maar de nier is zo lek als een mandje en dan verliest men alles. Omgekeerd: een eiwitarm dieet is ook niet goed, want de mensen verliezen heel veel albumine/eiwit. Dan worden de mensen heel katabool. Dus een beperking werkt ook niet. Er is dus een normaal eiwitdieet met strenge zoutbeperking. De lever raakt ontspoort door een laag albumine, dus een secundair gevolg is dat de lever heel veel eiwitten gaat maken en niet selectief albumine. Ook worden er veel lipoproteïnes gemaakt en het cholesterol gaat dan heel erg omhoog. Bij chronische albuminurie is er een risico op nierschade, maar ook op vaatschade.
Hoe behandelen we proteïnurie? Indien de primaire ziekte hiervoor gevoelig is, gebruikt men immuunsuppressie. Indien dat niet het geval is, dan wordt er symptomatisch behandeld, via bijvoorbeeld ACE remmers of angiotensine receptor blokkers.
Nog één complicatie. De patient begint met prednison en hoge concentratie diuretica. Ze begon te reageren en toen kwam ze met enorme pijn in nierstreek. Nierfunctie was ineens gestoord. Kreat gestegen naar 150 umol/l. Risico: een heel groot trombose risico. Deze patiënt had een niervene trombose gekregen. De flow keert dan om, doordat de nier helemaal ‘op slot zit’.

Antistolling geven:

• Bij bedrust en nefrotisch syndroom
• Bij heel laag albumine gehalte (<20 gram/liter)
• Bij aanwezigheid lupus anticoagulans
• Bij aanwezigheid van maligniteit

Leerpunten:

• Nefrotisch syndroom is een presentatie vorm van verschillende nierziekten
• Gekenmerkt door oedeem (primaire zoutretentie)
• Gekenmerkt door trombose en infectie risico
• Meestal nierbiopt nodig voor diagnose
• Indien mogelijk onderliggende oorzaak behandelen, anders in ieder geval sympatomatisch behandelen (ACE inhibitor, statine, diuretica, dieet, antistolling).

HC 15/PD – Hematurie

De patiënte is een vrouw van 53 jaar. Haar twee kinderen hebben hetzelfde als de patiënte. De vrouw werd (toen ze 20 jaar was) wakker met pijn in haar rechter zij. Ze was die tijd flink aan het sporten, dus ze dacht direct aan een blessure. De pijn bleef aanhouden en ’s morgens had haar urine een aparte kleur. De dag daarna is ze naar de huisarts gegaan met urine die rosé kleurig was. Toen ze de pijn had, was ze onrustig: bed in, bed uit. De huisarts dacht niet aan iets dat met sport te maken had, maar voor de zekerheid wilde hij de vrouw doorsturen naar het ziekenhuis. De vrouw had geen pijn bij het plassen en geen koorts. De kinderen van de vrouw hebben nog geen klachten en die zijn ongeveer 20 jaar. De aandoening komt voor in de familie en het erft autosomaal dominant over. Het gaat om autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. Na de geboorte van haar kinderen is haar lever vergroot.

Één van de eerste symptomen was een hoge bloeddruk en daarvoor kreeg de vrouw bloeddrukverlagers. De bloeddruk werd zelfs te laag, dus ze is gestopt met de medicijnen. Mannen hebben veel minder last van polycysteuze nieren. De vrouw is een half jaar behandeld met injecties en in die periode is bekeken of de nier- en levervolumes verkleind waren. De nier was ongeveer 5% geslonken en de lever ongeveer 3%. Dit is positief, want bij deze aandoening gaan de organen normaal groeien.

Hematurie is de aanwezigheid van rode bloedcellen in een urine sample. Microscopische hematurie is er als er 3 of meer rode bloedcellen in de urine zitten. Macroscopische hematurie is zichtbaar met het blote oog. Wanneer er echt bloed wordt gezien, dan zit het vaak in de lagere urinewegen. Als de urine eruit ziet als coca-cola, dan komt het vaak vanuit de hogere urinewegen. Als er iemand binnenkomt met rode of bruine kleur van de urine, dan gaat het in eerste instantie om de leeftijd van de patiënt: jonger of ouder dan ongeveer 50. In dat omslaggebied is er een verandering in de oorzaken die er onder schuil gaan. Als het een jong persoon is en er is een verhaal met koliekachtige pijnen, dan is de eerste gedachte dat het om een steen gaat. Is er koorts en een voorafgaande urineweginfectie en daarna koude rilling en 39 graden koorts, dan is het waarschijnlijk iets infectieus. Dat komt met name bij vrouwen voor. In alle leeftijdscategorieën komt polycysteuze nierziekte voor en het kan op elke leeftijd symptomatisch worden. Bij een oudere patiënt kan het te maken hebben met een kwaadaardige aandoening, zoals een niercel-, prostaat- of blaascarcinoom. In grote lijnen zegt men dus dat er bij een oudere patiënt een grotere kans is dat er iets aan de hand is, wat kwaadaardig is.

Polycysteuze nierziekte

De nieren zijn ongeveer 12 centimeter bij een normaal persoon. Bij een persoon met deze aandoening zijn ze veel groter en er zijn op CT-scan cystes zichtbaar, die gevuld zijn met vocht. Dit zorgt voor een forse toename van de omvang van de buik. Bij deze ziekte zijn er nier- en levercystes. Als iemand levercystes heeft, dan kan het zijn dat er cystes zijn in nieren én lever (ADPKD) of het kan zijn dat er alleen cystes in de lever zijn (ADPLD). De kans is veel groter dat men te maken heeft met de eerste aandoening, want die komt veel vaker voor. Waarom komt ADPKD met leveraandoening veel vaker voor bij vrouwen? Er is een duidelijke relatie met hormonale verandering, zoals door zwangerschap en orale anticonceptie.

Hoe presenteert iemand zich? Het klassieke verhaal, maar gebeurt niet altijd, is: koliek verhaal met macroscopische hematurie na een trauma (excessieve sport ervaring). Het kan ook zo zijn dat het zich presenteert met een concentratie probleem van de urine: te veel water en zout kwijtraken. Klassiek is ook de flankpijn (UWI, stenen etc.), een bloeding (hoeft niet altijd een verandering in de urine te zijn), hoge bloeddruk en toename van de omvang van organen waardoor andere organen in de verdrukking komen. Het is een scala aan veranderingen en er zijn heel veel combinaties mogelijk. Meestal zal het gaan om een infectie of een steen, want deze aandoening is zeldzaam, maar toch moet men er aan denken bij dergelijke klachten.

Als er wordt gedacht dat het een bloeding of infectie in de nier is, dan kan men een PET/CT-scan doen. Hierbij kan men zien waar een hoge glucose turn-over plaatsvindt.

ADPKD – wat vervelend is, is dat het zich niet beperkt tot complicaties aan lever en nier. Er zijn ook complicaties aan het vaatstelsel, zoals aneurysma’s, dissecties, afwijkingen in de hersenvaten (vaak a. cerebri media; hoeft niet altijd problemen te geven), etc.

Een nier is opgebouwd uit nefronen en die bestaan uit een glomerulus en een tubulus appartaat. Glomerulus is het filter-/zeeforgaan en dat filtreert het bloed. De tubuli zijn er om er voor te zorgen dat het juiste binnen blijft en het juiste met de urine naar buiten gaat. Gekeken naar de pathofysiologie van deze aandoening: het gaat om afwijkingen die in de cilia zitten, die op het tubuli epitheel zitten. Die cilia zijn van belang in relatie tot de functie van die cellen, de functie die ze hebben als cellen die te maken hebben met grote transporten. De sensor functie is daar cruciaal bij. Als men daar een EM onderzoek doet, dan ziet men flink wat grote, afwijkende cellen. Doordat ze groeien, gaan ze de gezonde cellen onderdrukken. De cellen worden dysfunctioneel, want het wordt een holte gevuld met vocht. Een tubulus verandert dus in een dysfunctionele cyste en die gaat dan de naastgelegen tubuli verdrukken. Cystes moeten een bepaalde diameter hebben om gezien te worden om een MRI-scan. Op jonge leeftijd kan het zijn dat er geen cystes aantoonbaar zijn, maar dat sluit niet uit dat er cystes zijn. Pas tegen een jaar of 40 kan er gezegd worden dat, als MRI dan normaal is, het dan waarschijnlijk niet iemand is die het risico heeft meegekregen van de ouders. Op 20 jarige leeftijd een normale echo hebben, zegt dus niks over het wel of niet hebben van de aandoening.

1 papil in de nier heeft ongeveer 40 verzamelbuizen. 1 verzamelbuis heeft ongeveer 3000 tubuli. Één cyste in een medullaire verzamelbuis van 400 micrometer zorgt ervoor dat 6 verzamelbuizen zijn aangetast en dus ongeveer 18.000 nefronen. De voorurine is 200 liter per dag en hiervan wordt 198 liter teruggewonnen. Die 198 liter wordt door de tubulus epitheel cellen dus weer teruggehaald. Met de tijd ontstaan er nierfunctie problemen en rond de 50-60 jaar gaat de nierfunctie naar beneden. Steeds meer functionele eenheden raken erbij betrokken en dan is er een nierfunctie achteruitgang en dit is het enige dat zeker is dat zal gebeuren. Waarom de één wel of niet significant achteruitgaat, is volstrekt onduidelijk. Er is dus niet alleen een genetische factor, maar er spelen ook progressie factoren een rol (zoals bloeddruk etc.).

Waar zit dat polycystine gen in de tubulus epitheelcellen? Het is gelokaliseerd aan de cilia, de adherentie junctions en de basale oppervlakte. Er is een polycystine 1 gen (chromosoom 16; 90%) en een polycystine 2 gen (chromosoom 4; 10%). Polycystine 2 gen: pas op hogere leeftijd gaat de nierfunctie achteruit. Bij het polycystine 1 gen gaat het er ook om wat voor mutatie het is. Dit zijn allerlei factoren waardoor er verschillende presentaties zijn van deze aandoening.

Hoe goed is men geweest in het voorkomen van achteruitgang, zoals het voorkomen dat de bloeddruk achteruit gaat etc.? Niet zo indrukwekkend goed. Men moet andere dingen doen en men moet kijken waar de targets zitten die in de biochemie een rol spelen. In de tubuluscel is een hele reeks aan gebeurtenissen. cAMP krijgt de focus en er zijn twee belangrijke aangrijpingspunten: vasopressine 2 receptor en somatostatine receptor. Er worden bijvoorbeeld somatostatine analogen toegediend om te zien of die de groei en cystevorming kunnen verminderen. Uit de eerste trials met Tolvaptan (vasopressine 2 receptor antagonist) is gebleken dat in drie jaar tijd (is nog redelijk kort) de nieren van de mensen met een placebo meer gegroeid zijn dan de nieren van mensen die Tolvaptan kregen. Er was echter een grote spreiding, dus het is statistisch nog niet relevant. Gemeten wat er met de functie gebeurt, is er te zien dat de functie van de mensen met Tolvaptan minder daalt, maar ook dit is niet statistisch relevant. Wat loopt er verder? Onderzoek met een somatostatine receptor stimulator. Één keer per maand wordt er een injectie gegeven.

HC 16 – Hematurie

Rode urine wordt in de volksmond geassocierd met hematurie, terwijl er geen erytrocyten in hoeven te zitten. Dit is dus het eerste wat een arts moet oplossen. Een centrifuge zorgt ervoor dat er al veel te zien is. Na het centrifugeren ziet men of nog steeds een rode oplossing of men ziet urine met onderin een laagje rood. De cellen slaan neer als ze worden afgedraaid dus dan ontstaat er een sediment. Als het supernatant rood is, dan wordt er een dipstick gedaan op heem. Het kan negatief zijn en dan zit er ook geen heem in. Dan moet het om een kleurstof gaan, zoals porferie, beeturie, fenazupyridine. Het kan ook zijn dat de dipstick positief is en dan is het óf hemoglobine of myoglobine. Dan moet er naar het plasma gekeken worden en als het plasma helder is, dan is het myoglobine, en als het rood is, dan is het hemoglobine.

Als je een patiënt binnenkrijgt die zegt dat hij rode urine heeft gehad en er kan vastgesteld worden dat ze een bepaald medicijn gebruiken of bepaalde voedingsstof gebruiken, dan kan dat de oplossing zijn. Voorbeelden van medicijnen zijn Doxorubicin, Chloroquine, Deferoxamine, Ibuprofen etc.

Myoglobine is iets wat vrijkomt bij spierafbraak. Spierafbraak ziet men in traumatische situaties en bij bijvoorbeeld brandwonden. Als een patiënt met een dergelijk probleem binnenkomt, dan kan het zijn dat er een nier contusie is (bloed) of dat er myoglobine wordt uitgeplast. Dit is belangrijk, want myoglobine is ook schadelijk voor het nierweefsel, want het geeft toxische en ischemische effecten op relevante onderdelen van de nier. Hierdoor kan er een reversibele nierinsufficiëntie ontstaan. In dat geval is het vaststellen dat de rode urine niet te maken heeft met erytrocyten van grote relevantie voor de patiënt.

Als het wel degelijk hematurie is, dan moet er onderzocht worden of het structureel is of dat het iets is wat relevant is. Ook wil men weten of het van voorbijgaande aard is. Het is niet altijd een pathologisch proces. Als iemand hematurie heeft, is de eerste vraag of het door contaminatie (menstruatie van een vrouw) of infectie (cystitis en prostatis) kan komen. Deze oorzaken moeten worden uitgesloten. De regel is dat men het onderzoek altijd moet herhalen binnen een paar dagen: 2 of 3 keer en als het drie keer positief is, dan is het heel aannemelijk dat het niet van voorbijgaande aard is. Normale urine mag ongeveer 10.000 rode bloedcellen per milliliter bevatten. Als men een populatie zou nemen, dan zou bij 1 onderzoek bij ongeveer 40% hematurie worden gevonden en bij 2 onderzoeken nog maar bij 16%. Bij de meeste patiënten (ongeveer 60%) kan er geen duidelijke etiologie worden vastgesteld (recente koorts, infectie, inspanning, trauma?). Een belangrijke uitzondering op de typische benigne aandoeningen is bij patiënten boven de 50 jaar, vanwege risico op een maligniteit.

Als er alleen maar rode bloedcellen zijn, dan is de volgende vraag: ‘waar komt het vandaan?’. Komt het dus wel of niet uit de nier. De eerste belangrijke factor is de leeftijd, met een globale scheiding rond de 50 jaar. De belangrijke vraag is wat men eerst moet uitsluiten. Patiënten met macroscopische hematurie of oudere patiënten met microscopische hematurie moeten urologisch onderzocht worden. Bij een oudere patiënt met macroscopische hematurie is er een hogere kans op een maligniteit: urologische analyses nodig. Wat rechtvaardigt de keuze? Het is niet fijn om op 30 jarige leeftijd een cystoscopie te ondergaan. Als er stolsels zijn, dan komt het bijna nooit uit de nier. De nier maakt urokinase en dat voorkomt dat er stolsels ontstaan.

Normale rode bloedcellen zijn niet-glomerulair. Als er dysmorfe rode bloedcellen zijn, dan wijst dit op een glomerulaire oorzaak. De bloedcellen zijn dan in de vorm van cilinders en daaromheen zit het Tamm-Horsfall eiwit, wat alleen in de nieren wordt gemaakt. Er kunnen ook Mickey Mouse cellen zijn (acanthocyten) en deze zijn meer specifiek voor een glomerulaire bloeding.

Nefritisch syndroom: ontsteking met hematurie. Uiting van schade aan glomeruli. In andere gevallen heeft men te maken met een eiwitlek en dus proteïnurie. Dat sluit niet uit dat mensen met een actief sediment (nefritisch syndroom) een bepaalde mate van eiwitlek kunnen hebben. Er kan geïsoleerde hematurie zijn of een ziekte waarin de combinatie een rol speelt. Volgende vraag: beperkt de ziekte zich tot de nier of manifesteert het zich ook buiten de nier? Het kan primair of secundair zijn. Een primaire nierziekte is een primaire glomerulonefritis en een secundaire glomerulonefritis komt voor in combinatie met een systeemziekte (lupus etc.). Ook is het belangrijk of het gaat om een afwijking die erfelijk is, zoals familiaire cystenieren. Er zijn ook andere familiaire aandoeningen die hematurie geven en die een glomerulair beeld in het sediment opleveren (cilinders of acanthocyten) die onderscheiden moeten worden van de primaire glomerulonefritis. Daarbij is het sediment een belangrijke factor. Niet elk sediment met afwijkende rode bloedcellen is afwijkend. 40% van de bloedcellen moet afwijkend of dysmorf zijn en dan mag men ervan uitgaan dat het een glomerulaire aandoening is.

Casus

Het gaat om een 7 jarige jongen. Hij heeft rode urine en hij is aan het herstellen van een periode met koorts en een zere keel van twee weken terug. Zijn bloeddruk is 140/90 mmHg, hij heeft pitting oedeem en zijn urine is bruinachtig (coca-cola). Een dipstick laat Hb zien en eiwitten. Wat zijn jouw overwegingen? Het meest waarschijnlijk is iets infectieus. De drie meestvoorkomende aandoeningen na een bovenste luchtweginfectie, zijn een IgA nefropathie (meest voorkomende primaire nierziekte wereldwijd), een post-streptokokken glomerulonefritis (vooral bij jonge kinderen, twee weken na een bovenste luchtweginfectie) en een niet-specifieke mesangioproliferatieve glomerulonefritis. Bij deze casus is de diagnose een acute post-streptokokken glomerulonefritis na een infectie van de farynx twee weken eerder. Er is proliferatieve glomerulonefritis: een verhoogd aantal epitheliale, endotheliale en mesangiale cellen, net als neutrofielen in en rond de glomerulaire capillair loops. De klinische presentatie is asymptomatische microscopische hematurie of een nefritisch syndroom (hematurie en proteïnurie). Er kan serologie gedaan worden op ASO, anti-DNAse en complement. Het gaat vanzelf over en herstelt volledig in praktisch alle gevallen.

Er zijn meerdere oorzaken van persistente geïsoleerde hematurie, waarbij het verhaal vaak minder acuut is. Het is dan chronisch en per toeval worden er dan rode bloedcellen ontdekt in de urine. Wat zijn dan de meest voorkomende aandoeningen? We houden weer de 50 jaar leeftijdsgrens. Bij <50 jaar: IgA nefropathie, dunne basaal membraan ziekte (benigne familiaire hematurie), Alport’s syndroom (erfelijke nefritis) en milde focale glomerulonefritis. Bij <50 jaar zijn de oorzaken hetzelfde, op de dunne basaal membraan ziekte na. IgA nefropathie komt voornamelijk voor bij mensen met een Aziatische afkomst.

Casus

16 jarige jongen die sinds drie dagen rood/bruine urine heeft. Hij heeft kortgeleden een bovenste luchtweginfectie gehad. Er zijn geen eiwitten in de urine, maar wel rode bloedcellen. De nieren zijn normaal op echo, dus er zijn geen cystenieren. In het sediment zijn dysmorfe rode bloedcellen en in de familie zitten geen nierziektes, hypertensie of hematurie. Bij deze patiënt is er sprake van IgA nefropathie. De cellen tussen de capillair lisjes hebben ‘voetpaden’ ertussen lopen en dat pad zijn de IgA eiwitten die neergeslagen zijn. Primaire IgA nefropathie (Berger’s ziekte): klassiek begint het 3-5 dagen na een bovenste luchtweg infecite. Voornamelijk bij Aziaten. Bij 40-50% is er grote hematurie en bij 30-40% is het asymptomatisch en microscopisch. Het is niet geheel onschuldig, want er is ook een variatie waarbij er een vasculitis component zit (Henoch Schonlein Purpura). Dit komt met name voor op kinderleeftijd. Er worden dan purpura gezien op de strekzijden van de handen en benen. Er zijn ook deposities die in de nier gevonden worden in de context van een aantal ziektes, zoals coeliakie, lever cirrose en HIV. Dit is secundair. Op de slijmvliezen is een eiwit dat niet voldoende wordt voorzien van suikergroepen. Er worden auto-antilichamen gemaakt en die gaan complexen vormen, die steeds meer gaan vastlopen in de glomerulus. Hierdoor is er een ontstekingsreactie en dat leidt uiteindelijk tot hematurie.

Casus

Vrouw van 45 jarige leeftijd komt bij de arts en ze wil een nier aan haar zus geven. De arts gaat dan eerst onderzoeken of de zus een erfelijke ziekte heeft en of deze vrouw het dus ook kan hebben. Het gaat om een gezonde vrouw met een normale bloeddruk. In de urine wordt echter hemoglobine gevonden. Zou deze vrouw als donor moeten worden gezien? Nu wil men weten of het glomerulair, niet glomerulair of persistent is en of er sprake is van proteïnurie. Er is dus sprake van asymptomatische geïsoleerde microscopische hematurie. Er blijkt een subklinische nierziekte te zijn. Er wordt dan gekeken hoe het zit in de familie. Het blijkt dat het basaal membraan niet netjes is aangelegd, door het Syndroom van Alport. Dit gaat via een X-chromosoom, waarbij mannen ziek worden en vrouwen minder vaak. Het kan ook autosomaal recessief of dominant overerven. Bij jonge mannen geeft dit ook doofheid, afwijkingen aan de ooglens etc. Bij deze aandoening zitten er mutaties in de genen voor de alfa-3, alfa-4 en alfa-5 ketens van het type IV collageen. De initiële presentatie is asymptomatische microscopische hematurie. Met de tijd komen hier symptomen bij, zoals hypertensie, proteïnurie en nierfalen. Wat ziet men in een normale glomerulus aan de alfa-4 keten van het collageen? Dat volgt perfect de contouren van de capillair lissen. Bij de patiënte is de aanleg voor collageen alfa-4 keten op enkele plekken zelfs helemaal weg en niet aangelegd. De barrière functie voor erytrocyten is daardoor veel minder groot. Type-4 collageen wordt gemaakt uit een aantal ketens (monomeren). Er zijn een aantal combinaties mogelijk van de alfa-1 t/m alfa-6 ketens. Hieruit worden triple helixen gevormd. Alfa-1, -2 en -3 zitten in alle basaal membranen. 3, 4 en 5 zitten in nier, long, oor en oog. 5 en 6 zitten in de huid, nier, gladde spieren en de oesofagus. De klassieke vorm (alfa-5) komt dus ook voor in de huid en daar kan men ook kijken of het collageen wel netjes is aangelegd. Een andere naam voor deze ziekte is dunne basaal membraan nefropathie of benigne familiaire hematurie. Het komt frequent voor in de algemene populatie: 5-9%. De meeste patiënten hebben een goede lange termijn prognose en er is geen specifieke behandeling noodzakelijk. De familiegeschiedenis is bij 50% positief voor hematurie. Het is echter niet altijd een benigne ziekte, want er is wel onderliggende genetica die men nog aan het ontdekken is.

HC 17 – Nierpathologie

De glomerulus is een kluwe van vaatjes en normaal gesproken gaan er geen erytrocyten en eiwitten door de vaatwand heen. Door het mesangium wordt de vaatkluwe bij elkaar gehouden. Het intact zijn van de vaatwand is heel belangrijk voor de filtratie functie en het binnenhouden van alles wat men niet kwijt wil, zoals eiwitten. De microscopische anatomie van de glomeruli: capillair lus met basaal membraan, endotheel aan binnenkant en gefenestreerd epitheel aan buitenkant. Mesangium heeft een spierfunctie (wandspanning verhogen) en een relaxatie functie (wandspanning verlagen). Er is een bloed compartiment en een urine compartiment.

De meeste ziektes zijn ontstekingen en dan gaat het vaak om het humorale afweersysteem waarbij complexen worden geproduceerd, die kunnen gaan ophopen. Men moet dan kijken waar de antilichamen zitten, want dat verklaart wat er met de patiënt aan de hand is en het is belangrijk voor de therapie en de prognose. Er zijn vier compartimenten waar antilichamen kunnen worden aangetroffen. De vraag is dan wat de antilichamen op die plek veroorzaken qua symptomen bij de patiënt.

Compartiment 1

Onder het endotheel, dus tussen gefenestreerd endotheel en basaal membraan. Waar komen de antilichamen dan vandaan? Die komen vanuit de circulatie. In bepaalde omstandigheden kan er meer dan normaal antilichaam in het bloed zitten en dat kan resulteren in een ophoping onder het endotheel. Meestal gaat het niet alleen om antlichamen, maar ook om het eiwit waartegen het antilichaam gericht is. Het complex: antilichaam met eiwit. Die aggregeren en het kunnen twee soorten antilichamen zijn, namelijk auto-antilichamen (gericht tegen iets van jezelf) of antilichamen (gericht tegen iets vreemds). De antilichamen kunnen bijvoorbeeld gericht zijn tegen micro-organismes. Normaal gesproken zullen de antilichamen in het bloed de micro-organismes gaan afbreken en de immuuncomplexen die hieruit voortkomen worden dan opgeruimd. In zeldzame omstandigheden kan het gebeuren dat de immuuncomplexen gaan ophopen onder het endotheel van de glomeruli. De omstandigheden zijn niet precies bekend. Dan vindt men onder het endotheel aggregerende ophopende immuuncomplexen, bestaand uit een vreemd antigeen en een antilichaam.

Auto-antilichamen zijn bijvoorbeeld betrokken bij SLE, waarbij er antilichamen gemaakt worden tegen DNA afbraak producten. Die worden onder andere gedumpt in de bloed circulatie. Dan kan men plotseling antilichamen gaan maken. Dan zijn er in de circulatie complexen met DNA afbraak product met een auto-antilichaam.

Wat zijn de gevolgen van de ophoping van de immuuncomplexen onder het endotheel? Het complement systeem wordt dan geactiveerd en dit treft men onder het endotheel ook aan. Wat doet het geactiveerde complement? Dat gaat ontstekingscellen aantrekken en in eerste instantie granulocyten. Wat gebeurt er als een granulocyt in contact komt met het geactiveerde complement? Dan wordt deze geactiveerd en het gaat degranuleren. Daarbij komen een aantal stoffen vrij. Het hele doel is om de immuuncomplexen op te ruimen. Uit de granula komen verschillende stoffen vrij, zoals proteases (eiwit afbrekende enzymen). Die gaan alle eiwitten die ze tegenkomen, afbreken. Het basaal membraan is ook eiwit en daarom ontstaan daar ook gaatjes/scheurtjes in bij een acute glomerulonefritis. Hierdoor ontstaat er hematurie met dysmorfe erytrocyten. Behalve protease zit er nog meer in de granulocyten, zoals de groeifactor, want er moet een stimulatie zijn tot nieuwe groei. Wat gaan die doen? Die gaan alle cellen die daar zitten aanzetten tot cel proliferatie en groei. Als epitheel en endotheel gaan prolifereren, dan wordt het steeds moeilijker om er bloed doorheen te persen. Dus de bloedflow door de glomeruli wordt belemmerd en neemt af. Dat wil zeggen dat de hoeveelheid bloed die per tijdseenheid kan worden ontdaan van afvalstoffen, afneemt. Nierfunctie: hoe is de GFR? Deze kan men meten en berekenen aan de hand van creatinine en ureum in het bloed. Deze mensen krijgen een nierfunctie verlies. Bij een nefritisch syndroom kan er ook hypertensie ontstaan. Als bloedflow moeilijker door de nieren kan, dan gaat de systemische bloeddruk omhoog door RAAS activatie. Een andere weg is via het veranderen van de zoutbalans. Dus er zijn drie symptomen: hematurie, nierfunctie stoornis en hypertensie.

Compartiment 2

Gebonden in de glomerulaire basaal membraan kunnen ook complexen liggen. Wat zou een oorzaak kunnen zijn van lineaire binding in het basaal membraan? Dan zijn het antilichamen tegen het basaal membraan zelf. Het gaat hier om auto-antilichamen die gericht zijn tegen iets in het GBM. In het GBM zit van alles, collageen, elastine etc. Tegen alle onderdelen kan er een afweerreactie geïnduceerd worden. In de patiënten ontspoort een B-cel kloon en die gaat antilichamen maken tegen iets in het GBM. Hetzelfde kan ook in de B-cel zitten van een ander orgaan, zoals de alveoli. Naast nier problemen zijn er dan ook longproblemen: ziekte van Goodpasture. GBM antilichamen met ziekte van Alport (genetische mutatie voor eiwit dat codeert voor iets in GBM). Hierbij kan iets fout gaan bij transplantatie, want dan kan er een allo-immuunreactie ontstaan.

Wat is hier het gevolg van? Er zijn antilichamen in het basaal membraan en ze steken er met de Fc staart uit. Hierdoor is er complement activatie. Eerst worden granulocyten en groeifactoren aangetrokken en daarna ontstaan er gaatjes in het epitheel. Dan gaat hetzelfde gebeuren als bij het vorige compartiment. Het is klinisch dus precies hetzelfde. Er is een acute proliferatieve glomerulonefritis. Deze mensen komen ook met hypertensie etc. Als men eraan denkt dat het GBM is, dan kan er bloed afgenomen worden en dit kan men testen op antilichamen tegen GBM. Als deze aanwezig zijn, is er een sterke aanwijzing. Behandeling gaat bij compartiment 1 en 2 met cytostatica en immuunsuppressie. Het kan ook met plasmaferese, waarbij men specifiek de vrije antilichamen uit het bloed verwijdert.

Compartiment 3

Immuuncomplexen tussen basaal membraan en epitheel. Hoe zou het kunnen dat daar immuuncomplexen gevonden worden? Twee oorzaken: (1) circulerende immuuncomplexen waarbij de binding tussen antilichaam en antigeen zwak is; het is altijd een evenwicht tussen immuuncomplex en het vrije antilichaam en antigeen (er wordt dus nooit alleen immuuncomplex gevonden, maar ook de vrije stoffen); de kans dat een los antigeen en antilichaam door de poriën kunnen is groter dan dat een immuuncomplex er doorheen gaat. Hoe lager de binding, hoe groter de kans dat de antilichamen en antigenen door het basaal membraan gaan lekken. Een deel wordt uitgeplast en een deel kan reaggregeren onder dat epitheel, tot een immuuncomplex. Dit is membraneuze glomerulonefropathie. (2) Als het auto-antilichamen zijn die niet gericht zijn tegen DNA of GBM, maar tegen een molecuul dat zich normaal gesproken onder dat epitheel bevindt, zoals integrines (bindingseiwitten). Dan gaat het op die plek binden. De vrije antilichamen gaan dan in situ op die plek immuuncomplexen vormen.

Wat zijn de gevolgen van deze subepitheliale immuuncomplexen? Er is weer een antigeen met een antilichaam aanwezig en het antilichaam is gefixeerd. Er is complement activatie. De complement precursors kunnen meestal door poriën van het GBM gaan en ze binden aan gefixeerde immuunglobuline en dan is er geactiveerd en gefixeerd complement. Dat gaat dan ontstekingscellen aantrekken en de granulocyten komen dan langs. Die zien dan die complexen, maar het zit achter het GBM. De granulocyt kan niet door de basaal membraan heen. Hier krijgt men een ‘gefrustreerde chemotaxis’. Er is geen contact tussen granulocyt en geactiveerd complement en daardoor vindt de gehele cascade van degranulatie etc. niet plaats. Er gebeurt in feite dus helemaal niks. De subepitheliale immuuncomplexen zitten er en de patiënt merkt er helemaal niks van. Wat gebeurt er dan wel? Het is vergelijkbaar met een steentje in je schoen: je kan er heel lang mee doorlopen, maar uiteindelijk kan zelfs een klein steentje heel veel ellende veroorzaken. Het epitheel gaat geïrriteerd raken door de immuuncomplexen en de epitheelcel gaat datgene wat het moet doen, steeds minder doen. Wat is een belangrijke taak? Het is een eiwit fabriek en de informatie om dat te doen haalt het van het DNA. Het produceert voornamelijk eiwitten die in het GBM zitten, wat een gelachtige massa is. Dus het GBM wordt permanent aangemaakt door onder andere de epitheelcel en afgevoerd naar mesangium. Als het epitheel steeds geïrriteerder raakt, dan ontstaan er fouten in de aanmaak van het GBM. Er zijn twee dingen in het GBM van belang: selectie op grootte door poriën en selectie op lading door sulfaatgroepen op proteoglycanen. Wat gebeurt er dus? GBM gaat te veel matrix maken en hoopt zich op tussen immuuncomplexen. Ten tweede: in de productie van collagenen (poriën) en sulfaat worden fouten gemaakt, leidend tot toename van porie grootte en afname van de lading. De doorgankelijkheid voor eiwitten, die men normaal binnen wil houden, wordt steeds groter. De zeef gaat dus kapot en dan ontstaat er proteïnurie. Iedereen heeft proteïnurie, dus we zouden moeten spreken van hyperproteïnurie. In het begin van de glomerulaire eiwit lekkage zullen de tubuli nog eiwitten terughalen uit de voorurine, maar als de extra capaciteit wordt overschreden, dan ontstaat er proteïnurie en hypoproteïnemie. Dit leidt tot oedeem. Het leidt uiteindelijk tot het nefrotisch syndroom en dit is vaak chronisch, wat anders is dan het nefritisch syndroom.

Compartiment 4

De antilichamen worden aangetroffen in het mesangium. Dit kan twee oorzaken hebben: (1) auto-antilichamen tegen een antigeen dat daar normaal gesproken zit, zoals laminine epitopen; (2) circulerende immuuncomplexen die kunnen vastlopen. Het meest wordt IgA aangetroffen: IgA nefropathie. Er wordt heel veel onderzoek gedaan naar waarom IgA hier vastloopt. Wat is daar het gevolg van? Men kan daar complement precursors krijgen. De granulocyten kunnen moeilijk in de buurt komen (lastiger, maar wel mogelijk) en dan is er een heel langzame chronische ontsteking, met een klein beetje hematurie. Het kan heel lang subklinisch verlopen met microscopische hematurie. Het wordt vaak ontdekt bij keuringen. Dit zijn patiënten die vaak al lang rondlopen, want het is wel een ontsteking maar het gaat heel langzaam.

HC 18 – Immunologie en Nierziekten

Het immuunsysteem is van belang voor een heleboel dingen. Het heeft echter ook twee keerzijdes, namelijk afstoting na een orgaantransplantatie en auto-immuunziekten.

De factoren in het afweersysteem werken allemaal heel nauw met elkaar samen. Bijvoorbeeld de antilichamen, die worden geproduceerd door B-lymfocyten die in een plasmacel ontwikkelen. Voor de antilichaam productie is ook een T-Helper cel nodig en daarvoor zijn antigeen presenterende cellen nodig. Het is dus ingewikkeld om tot de productie van antilichamen te komen. Één van de antigenen die erbij gezien kunnen worden, zijn auto-antigenen. Antilichamen kunnen dus ook zorgen voor auto-immuunreacties. Voorbeelden zijn Goodpasture syndroom (IV collageen), SLE (grote variëteit) en Wegener’s granulomatosis (componenten neutrofiel). Antilichamen kunnen in de nier terecht komen, danwel omdat ze een antigeen in de nier herkennen of doordat ze immuuncomplexen deposities veroorzaken.

Antistoffen hebben twee kanten aan het molecuul: 1 voor antigeen herkenning, dus dit bepaalt de specificiteit voor de antigenen, en 1 is het Fc gedeelte, wat het constante deel is en belangrijk is voor de effector functie. Dit kan men terugzien in een schema, want de Fc staarten van antilichamen kunnen direct interactie hebben met neutrofielen of met macrofagen, maar antilichamen geven ook aanleiding tot complement activatie en dat is belangrijk bij die drie nierziektes.

Er zijn verschillende manieren om de complement cascade te activeren. Het is een verzameling van plasmaeiwitten die elkaar kunnen activeren. Drie manieren van activatie:

1. Klassieke route

2. Alternatieve route

3. MBL (Mannose Bindend Lectine) route

Die activatoren, met name klassiek en lectine route, geven aanleiding via een gezamenlijke route tot C2 en C4 en uiteindelijk tot C3. C3 is dé centrale factor. De alternatieve route is in staat zonder C2 en C4 direct aanleiding te geven tot activatie van C3. Het komt dus altijd uit bij C3. Wat zijn de inductoren van de routes? Alternatief door componenten op celwand van bijvoorbeeld bacteriën en antigenen. Lectine route: getriggerd door suiker componenten en met name gisten. Klassiek: initiatie door antigeen-antistof complexen, dus de immuuncomplexen. Bij klassiek binden de complexen aan C1q, dan C2-C4 en dan C3. Antilichamen komen in verschillende soorten, maten en smaken voor. Activatie van complement systeem via klassieke route gebeurt door IgM antilichamen, door IgG antilichamen (niet alle isotypen: 1 en 3 heel goed, 2 matig en 4 niet). IgE, IgD en IgA geven geen aanleiding tot de klassieke route. Dus er is nuancering voor betrokkenheid van de antilichamen bij activatie van complement.

Als het bij C3 is aangekomen, dan zijn er drie belangrijke effector functies die tevoorschijn komen. Er is C3 activatie en dan gaat het splitsen en dan valt het uiteen in C3a (zorgt voor chemotaxis – inflammatie) en C3b (bindt aan het oppervlakte waardoor er activatie was en dan wordt het complex door fagocyten gefagocyteerd). Ten slotte zorgt het samen met C3b voor activatie van C5 en dan is er via C6 t/m C9 van een membrane attack complex, wat direct lysis van cellen kan geven. Activatie van C3 zorgt dus voor inflammatie, opsonizatie en lysis.

De alternatieve route is niet alleen van belang om de cascade te initiëren, maar het is ook extreem van belang voor de amplificatie route van het C3. Er is accumulatie van C3 en dat is nodig om C5 te krijgen. Alles wat geactiveerd wordt en als cascasde rondgaat, moet ook geremd worden. Daarvoor zijn factoren in het bloed en allerlei moleculen op de oppervlakte van cellen, zoals factor H. Dat is de meest bekende remmer in serum voor het complement systeem.

In het geval van atypische HUS: hemolytic uremic syndrome. Karakteristiek zijn trombotische micro-angiopathie (extreme schade aan endotheel), hemolytische anemie en trombocytopenie en acuut nierfalen. Het is een ziekte die niet heel vaak voorkomt, maar het komt in heel veel gevallen voor in een familiaire setting. Mutaties in complement regulatoren zorgen ervoor dat de amplificatie (normaal onder controle) niet onder controle is. Dit is een ernstige ziekte die al kan voorkomen bij hele jonge kinderne en aanleiding geeft tot eindstadium nierfalen bij 50% en grote mortaliteit. Deze vorm van HUS wijkt af van de typische vorm. De typische vorm is de vorm die geassocieerd is met bacteriele infecties. Dit is 90% van HUS.

Er zijn veel nierziekten die gekarakteriseerd worden door excessieve immuun- of auto-immuun respons. Dus antilichamen spelen een belangrijke rol. Het is een interactie tussen het immuunsysteem via productie van antilichamen en de respons zoals die plaatsvindt in de nier.

SLE is een systemische auto-immuunziekte en wordt gekarakteriseerd door het ontbreken van tolerantie voor een groot aantal auto-antigenen. De auto-antilichamen zijn gericht tegen verschillende componenten en voornamelijk tegen componenten vanuit de kern van de cel, inclusief DNA. In de meeste gevallen hebben de patienten meerdere antilichamen. Wat is er typisch voor deze ziekte? In de context van SLE gaat het voornamelijk over immuuncomplexen die an sich in staat zijn om in de circulatie of in andere compartimenten aanleiding te geven tot complement activatie. Die complexen slaan neer in de nier en op dat moment worden ze opnieuw een doelwit voor verdere complement activatie. Het geeft een positieve cascade. Het geeft een full house biopt: IgG, C1q, C4, C3: alle componenten voor de complement routes komen erin voor. Dus het gaat via de klassieke route.

IgA nefropathie wordt gekarakteriseerd door mesangiale IgA deposities. De patiënten ontwikkelen in 30-50% van de gevallen een eind stadium nierfalen. Het probleem ligt niet intrinsiek in de nier, maar in de patient zelf. Na een niertransplantatie komt de IgA nefropathie namelijk vaak weer terug. Dus het zit in de immuunrespons van de patient. Het meest logische verantwoordelijke stofje is IgA. Er zijn in het biopt IgA deposities in mesangiale plekken. Er wordt niet of nauwelijks C1q of IgG gevonden. In bijna alle gevallen worden er C3 deposities gevonden. In de biopten wordt C4 gevonden en C3. Er is wel activatie van C4, dus het gaat via de lectine route. 25% is MBL positief. 75% wordt via de alternatieve route geactiveerd. Het gaat niet via de klassieke route want er is geen C1q aanwezig.

Membraneuze nefropathie: in een bepaalde vorm van deze ziekte (idiopathische) zijn er antilichamen aantoonbaar tegen receptoren op de podocyt van de nier (PLA2R: fosfolipase A2 receptor). Er zijn C3 deposities aanwezig. Het geeft aanleiding tot complement activatie. De antistoffen zijn bijna allemaal van het IgG4 type. IgG4 zou geen complement activatie geven, maar in deze situatie weet men dus niet hoe de complement activatie plaatsvindt.

Er zijn verschillende aspecten van belang. Het eerste wat duidelijk is, is dat er een genetische analyse nodig is van complement factoren en regulatoren. Het analyseren van verschillende complementen op biopt niveau is van belang om te begrijpen wat er lokaal gebeurt. In de rejectie processen zijn er antilichamen tegen HLA van de donor aanwezig en het eerste wat die tegenkomen als ze in de bloedbaan zitten, is endotheel. C4d aankleuring van complement activatie op niveau van peritubulaire capillairen is van steeds groter diagnostisch belang voor het karakteriseren van humorale afstoting. Wat is er systemisch te meten? In de circulatie kan men meten hoe het met de complement activatie of status van de patiënt is. Dan kan men denken aan: (1) meten van activatie producten zoals C3a en C5a, maar dit is lastig want ze zijn heel instabiel; (2) membrane attack complex meten; (3) eiwit componenten zelf meten: hoveel C3? C4?; (4) hoe zit het met de activiteit van het complement in een bepaald serum? Dit wordt gedaan via een klassieke manier en die zegt veel: kijkend naar de lysis van erytrocyten. Hoe? Bepalen CH50: er worden schaap erytrocyten genomen en geïntubeerd met antilichamen tegen erytrocyten. Ze worden toegevoegd aan serum van de patiënt met alle componenten van het complement systeem. Als een antilichaam wordt aangeboden gaat C1q eraan binden en dan is er complement activatie. Uiteindelijk ontstaan dan C5b-C9 en daarna lysis. Voor onderzoek naar de alternatieve route maakt men gebruik van konijnen erytrocyten. Die hoeven niet met antilichamen geopsonizeerd te worden. Ze zijn heel gevoelig voor de alternatieve activatie, wat per toeval ontdekt werd. Er is dan ook lysis van de erytrocyten en dan kan men de hemoglobine meten.

Bij deze onderozeken mist de lectine route. Daaorm zijn er op ELISA gebaseerde mogelijkheden. Dan wordt met gist de lectine route geactiveerd en als er dan activatie van complement plaatsvindt dan is er generatie van C5-C9.

Nieuwe therapeutische opties:

• Inhiberen of verwijderen van B-cellen: specifieke depletie (retuximab, anti-CD20)

• Verwijderen van antilichamen: plasmaferese/immuun absorptie

• Inhiberen van de effector functie: complement inhibitie.

HC 19 – Diagnostiek in Cardiologie

In de ideale wereld is het zo dat een positieve test leidt tot de conclusie dat er een ziekte is en een negatieve test leidt tot de conclusie dat er geen ziekte is. Een test heeft een sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde. Als er een test wordt gedaan, dan moet er ook iets mee gedaan worden.

Wat is een diagnostisch middel? Dit is alles dat kan helpen om een diagnose meer of minder waarschijnlijk te maken.

De pre-test waarschijnlijkheid is de kans dat een ziekte aanwezig is in een populatie voordat het test resultaat bekend is. Dit is N ziekte + / N in studie. De post-test waarschijnlijkheid is de kans dat een ziekte aanwezig is, als het test resultaat bekend is. Dit is N ziekte + / N test + of N ziekte - / N test -. Dit is de theorie van Bayes.

De diagnostiek in de cardiologie bestaat uit:

• Fietsproef: de patiënt moet fietsen met ECG plakkers op. Elektrische impulsen kunnen anders zijn dan normaal bij een hartaandoening. Indicaties hiervoor zijn symptomen van of bewezen coronair lijden na hartinfarct; verdenking inspanningsgebonden ritmestoornissen; screening op coronairlijden bij gezonde mensen; na CABG/PTCA; kleplijden; evaluatie behandeling hypertensie; evaluatie werking pacemakers. De meest gebruikte indicatie is het opsporen van pijn op de borst klachten. Wat is de sensitiviteit van een fietstest? Stel dat iemand coronair problemen heeft, hoe groot is dan de kans dat dit bij een fietstest gezien wordt? Dit is 45-50%. De specificiteit is 85-90%.
  Een fietsproef is goed voor de bepaling van conditie en van de symptomen in hartfalen en kleplijden. Het werkt matig voor de detectie van ischemie.

• Holter (24 uurs ECG): er wordt 24 uur lang een ECG gemaakt. Het is een draagbaar apparaat dat de elektrische activiteit van het hart 24 uur of langer meet. Men gebruikt dit bij hartkloppingen, controle op ritmestoornissen en bij de controle van de behandeling van ritmestoornissen. De sensitiviteit is 69% en de specificiteit is 90%. Er kan ook een Holter gedaan worden voor een week.
  Dit is goed voor het checken van de behandeling van ritmestoornissen. Het werkt beperkt voor de detectie van ritmestoornissen.

• Echocardiografie: het doel is het zichtbaar maken en kunnen meten van de anatomie, afmetingen en functie van de hartkamers, -kleppen, aorta thoracalis en het pericard. Met één en tweedimensionale echocardiografie en de dimensies, beweeglijkheid van hartspierwand en -kleppen onderzoeken, en met de (kleuren) dopplertechniek de bloedstroomprofielen en –snelheden meten. Dit werkt met ultrageluid. Het signaal komt 4000 keer zo zwak terug. Toepassingen zijn bij het inschatten van RV en LV functie bij hartfalen, LV restfunctie na een MI, LV functie en wanddikte bij hypertensie, klepafwijkingen, pericardafwijkingen, aorta-afwijkingen, congenitale afwijkingen en intracardiale afwijkingen. Er wordt vaak contrast bij gegeven.

  • Druk bepaling met echo: op deze manier kan men zien of er een te hoge longdruk is en of daardoor de kortademigheid ontstaat. Het doppler effect kan worden gemeten en is afhankelijk van snelheid en snelheid is afhankelijk van druk.

  • Slokdarm echocardiografie: hiermee kan men heel goed de kleppen bekijken en men kan heel dicht bij het hart komen.

  • Stressechocardiografie: sensitiviteit is 77% en de specificiteit is 87%. Hierbij is dus een redelijk hoge sensitiviteit.

• Coronaire angiografie: het doel is het aantonen van de aanwezigheid van of het bepalen van de ernst van een hartafwijking in aanvulling op non-invasief cardiologisch onderzoek. Dit onderzoek is de gouden standaard. Gedetecteerde afwijkingen zijn niet altijd klachten bepalend. Hart catheterisatie: toepassingen zijn coronair anatomie bij coronair lijden, linker ventrikel functie, hartklep afwijkingen, afwijkingen aan de aorta en congenitale aandoeningen.

• Cardiale CT: röntgen stralen worden tegengehouden door bot. Bij aderverkalking komt er kalken in de aders. Het begint met vervetting: lipiden en cholesterol hopen op in de wand van het vat. Uiteindelijk wordt het vat nauwer en dat ziet men op een angiografie. Wat er eerst gebeurt, is dat de inhoud van de bloedvatwand dikker wordt. Ten gevolge daarvan komt er kalk. Het heeft even nodig om kalk te krijgen, dus als iemand rond de 40 is, dan kan er een atherosclerotische plaque zijn. Men kan een calciumscore maken. Een lage calcium score geeft een zeer geringe kans op atherosclerose. De sensitiviteit is ongeveer 100% en de specificiteit 28-66%. Het doel is beoordeling van de aorta thoracale, aantonen/uitsluiten van atherosclerose, aantonen/uitsluiten pericard verdikking bij verdenking op pericarditis of cardiale tumoren.