Notes bij Circulatie en volumeregulatie - Geneeskunde - VU (2013-2014)

Bevat aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2013-2014

Begrippenlijsten

Esssential Clinical Anatomy - Hoofdstuk 1 – Thorax

Interne geneeskunde – Hoofdstuk 13 Hypertensie: klinische vormen

Interne geneeskunde – Hoofdstuk 15 Hartfalen

Interne geneeskunde – Hoofdstuk 15 Hartritmestoornissen

Functionele histologie - Hoofdstuk 12

Functionele histologie - Hoofdstuk 20

Vander´s Human Physiology - Hoofdstuk 14

Leerboek chirurgie - Hoofdstuk 39 – perifere vaten

Week 1: College 1: Patiënt college – een patiënt met pijn op de borst (18 februari 2014)

Meneer is 71 jaar. 13 juni 2013 had hij heel erg pijn op de borst en toen had hij 112 gebeld. Ze kwamen vrij snel, hij wist niet wat hij moest doen, daarom had hij niet de huisartsenpost gebeld maar 112. Hij vertelde dat hij over de hele borst pijn had en hij vertelde dat hij wist dat hij geen hartinfarct had, omdat hij dat wel eens eerder had gehad. Hij wist dus dat de pijn die hij voelde niet bij een hartinfarct hoorde. De ambulance heeft een ECG gemaakt en daar was niks bijzonders op te zien. De ambulance medewerkers zeiden tegen meneer dat hij last had van hyperventilatie. Ze hebben hem ademinstructie gegeven en toen zijn ze weggegaan.

Toen heeft hij de huisartsenpraktijk gebeld. Hij vertelde dat de ambulance was geweest, maar dat ze hem niet hadden meegenomen en dat hij nog steeds pijn had. Meneer had geen last van braken en zweten. De huisarts besloot dat de kans op een hartinfarct te klein was om direct langs te gaan. Hij zei dat hij om half 12 langs kon komen, of dat hij een taxi kon nemen en naar de praktijk kon komen. Hij was zelf gereden naar de praktijk. De assistent zei dat hij er heel slecht uit zag dus de huisarts kwam meteen. Hij zag heel erg bleek en klam en hij transpireerde heel erg. De differentiaal diagnosen waren toch een myocardinfarct, spierpijn, borstwandpijn of een paniekaanval met hyperventileren. De huisarts bood zijn excuses aan dat hij hem niet goed had begeleid en hij regelde dat meneer direct naar het ziekenhuis kon.

De praktijk van de huisarts zat op 2 minuten lopen van de Eerste Hulp, maar de huisarts heeft toch de ambulance gebeld. De ambulance broeders dachten eigenlijk dat er niks aan de hand was, maar hebben hem toch meegenomen. Hij werd naar de eerste hart hulp gebracht. Op de ECG waren alleen licht verlaagde T-toppen te zien. Dit heet een non-ST-elevatie myocard infarct. Meneer is toen opgenomen in het ziekenhuis. Hij heeft een hart katheterisatie gehad en daaruit bleek dat er één coronair vat vernauwd was en de rest verwijd.

Toen hij weer thuis was bleek dat hij een heel groot hematoom had op zijn borst, buik en rug. Toen is hij naar het AMC gegaan, daar werd hij weggestuurd en is hij weer naar huis gegaan. Toen hij thuis was werd hij door een ambulance op gehaald en naar de VU gebracht. Hij was in shock geraakt door ernstig veel bloedverlies. Het kwam door de antistollingsmiddelen die meneer had gekregen.

Door de verwijdde coronair vaten had hij antistollingsmiddelen gekregen, omdat er een grote kans was op stollingen. Daarna heeft hij ook nog eens een bloeding gehad in zijn been, waarvoor hij naar de Eerste Hulp is gegaan. De bloeding werd gelukkig snel verholpen.

Theorie

Atherosclerose coronair arteriën kunnen komen door:
- Stevige plaques die een coronairarterie gedeeltelijk afsluiten: klinisch beeld lijkt op stabiele angina pectoris, komt vooral voor bij inspanning.
- Rupturerende plaques met toenemende of totale afsluiting, door atheroombrij en bloedstolsel: klinisch beeld lijkt op acuut coronair syndroom.

Klinische manifestaties van coronair sclerose: (stabiele) angina pectoris, acuut myocardinfarct, ‘instabiele angina pectoris’, hartritme en geleidingsstoornissen, hartstilstand/acute hartdood of hartfalen.

Myocardinfarct

- STEMI (ST-elevatie myocardinfarct): volledige afsluiting coronairarterie, transmurale ischemie, ST-elevatie op ECG en na enkele uren necrose, hartspierenzymen CK-MB en troponine verhoogd.
- NSTEMI (Non-ST-elevatie myocardinfarct): onvolledige of intermitterende afsluiting coronairarterie, lokale ischemie: geen ST-elevatie, eventuele ST-depressie of negatieve T-toppen, eventueel helemaal geen ECG afwijkingen, troponine en CK-MB verhoogd.

Angina pectoris
Pijn op de borst met zeer specifieke kenmerken:
- Pijn achter het borstbeen, drukkend
- Bij inspanning, kou of emotie
- In rust of na nitroglycerine binnen 10 minuten over

Kan ingedeeld worden in verschillende klassen:
Klasse 1: geen of sporadisch klachten
Klasse 2: alleen klachten bij zware lichamelijke inspanning
Klasse 3: klachten bij geringe inspanning
Klasse 4: reeds klachten in rust of ’s nachts

Diagnostiek in het algemeen:

• Hoofdklacht en beschrijven (ALTIS)

• Hypothesen: opstellen en rangschikken

• Verifiëren m.b.v. anamnese en lichamelijk onderzoek

• Bijstellen hypothese

• Eventueel aanvullend onderzoek

• Waarschijnlijkheidsdiagnose

Genereren van hypothese van pijn op de borst m.b.v. anatomie, denk aan: thoraxwand (gordelroos, syndroom van Tietze, ribfractuur), schoudergordel (gewrichtsaandoening, pees of slijmbeursontsteking, spierklachten), hart en grote vaten (coronaire ziekten, AP of hartinfarct, ontsteking hartzakje of scheur in de aortawand), longen (pneumonie, pneumothorax), maagdarmstelsel (ulcus pepticum, maagperforatie) of mediastinum. Ook zou het nog kunnen komen door psychische problemen zoals angststoornissen.

Pijn die ontstaat in minuten-dagen:
1. Traumatisch: uitwendig trauma (ribfractuur) of spontane ruptuur (pneumothorax)
2. Vasculair: scheuren aorta (aneurysma dissecans) of afsluiting coronairarterie (hartinfarct)
3. Acute ontsteking: auto-immuun proces hartzakje (pericarditis) of acute infectie (longontsteking)

Pijn die ontstaat in weken-maanden:
1. Chronische ontsteking: infecties in oesophagus of maag
2. Degeneratief proces: atherosclerose coronair vaten (angina pectoris)
3. Maligniteit: longkanker

Rangschikken hypothesen op basis van klachtenbeeld, kans van optreden (epidemiologie) en risicofactoren.

Week 1: College 2: Bouw van hart- en vaat stelsel (18 februari 2014)

Een gescheiden lichaamscirculatie, een grote lichaamscirculatie en een kleine longcirculatie, is essentieel voor de circulatie graad van het bloed.

Vóór de geboorte heeft de mens geen gescheiden circulatie! Foetale circulatie bestaat uit placenta circulatie, omdat de longen nog niet goed werken. De anastomosen long- en lichaamscirculatie vindt plaats in het foramen ovale (verbinding tussen rechter en linker atrium) en de ductus arteriosus (ductus van Botalli).

De circulatie in zijn totaliteit bestaat uit de longcirculatie en de lichaamscirculatie. Ook is er nog de poortadercirculatie en de lymfevaten. Het lymfevaten systeem dient om grote moleculen, die ‘onterecht’ uit de bloedstroom zijn gediffundeerd, terug te voeren naar het bloedvatensysteem.

In het hart: instroom compartimenten, linker en rechter atrium, uitstroom compartimenten, linker en rechter ventrikel. Er zijn vier compartimenten, gescheiden door septa en kleppen.

De grootste hoeveelheid bloed zit in het veneuze systeem, minder dan 10% zit in de capillairen en de arteriolen.

De capillairen bestaan uit een eencellige wand, wat belangrijk is voor het diffunderen van verschillende stoffen. Arteriën hebben een spierwand zodat er regulatie kan optreden van de bloedstroom naar verschillende organen. Middelgrote venen hebben kleppen, die ervoor zorgen dat het bloed terug kan stromen naar het hart.

Na elke systole komt er bloed onder hoge druk in het vaatstelsel. De druk moet zoveel mogelijk gedempt worden. De wand van de grote arteriën is elastisch en daarom kan het een deel van deze druk opvangen.

Mechanismen die een rol spelen bij de terugvloed van veneus bloed:
- Kleppen in de middelgrote venen
- Arteriën (liggen vaak parallel met venen, heeft een functioneel aspect, omdat druk die uitgeoefend wordt door de arterie het bloed in de venen de juiste richting op kan duwen).
- Spierpomp
- Pompfunctie hart/aanzuigende werking thorax (onderdruk in de thorax zorgt voor aanzuigende werking)
- Zwaartekracht

Vena azygos en vena hemiazygos ontvangen veneuze bloed van de intercostale venen. Deze venen eindigen in de vena cava superior.

Metastasen in de lever zijn vaak afkomstig van tumoren in de darm, omdat het zich kan verspreiden via de bloedbaan (hematogeen).

Lymfe afvoer is erg belangrijk om vocht uit de weefsels te halen. De lymfe afvoer gaat via de ductus thoracicus en de cisterna chyli (ontvangt lymfen van de benen), en deze monden uit bij de linker angulus venosus De tumoren lopen vast bij de lymfeknoop die het dichtste bij dat orgaan ligt.

De kleppen van het hart zijn belangrijk voor de bloedstroom. Er zijn atria en ventrikels (AV kleppen) en ventrikels en arteriën (arteriële kleppen). Het hart zelf moet ook gevasculariseerd worden, dit wordt gedaan door de coronair vaten.

Het rechter atrium heeft een gladwandig deel en een ruwwandig deel. Het ruwwandige deel bestaat uit de mm. pectinati en de grens tussen het ruwwandig deel en het gladwandig deel heet het crista terminales. Het rechter atrium is de plaats waar al het zuurstofarme bloed in terecht komt, de vena cava superior en inferior monden daarin uit, ook de sinus coronarius waar het veneus bloed van het hartweefsel uit komt.De fossa ovalis zit in de scheidingswand tussen de linker en rechter atrium, het overblijfsel van de opening tussen de linker en rechter kant.

Linker atrium is gladwandig (vv. Pulmonales) en ruwwandig (auricula sinistra). De valvula foramen ovale is de andere kant van het fossa ovalis. Het linker atrium moet het sterkste deel van het hart zijn, omdat het hart het bloed rond moet pompen. Het linker atrium heft een dikke wand omdat het de bloeddruk moet genereren.

Rechter ventrikel heeft papillair spieren, en ook het trabecula septomarginales, is belangrijk voor het geleidingssysteem van het hart (daarin zit de rechter bundel tak van de bundel van His). De instroom (ruwwandig) vindt plaats door trabeculae carneae, zorgt voor contractiliteit en coördinatie. De uitsroom (gladwandig) vindt plaats door de conus.

De atrioventriculaire kleppen: valva mitralis (2 klepslippen) en valva tricuspidalis (3 klepslippen). Kleppen zitten vast aan papillairspieren door de chordae tenineae. De halvemaan kleppen zitten niet vast aan spieren, ze zijn passief.

Week 1: College 3: Bloedvaten: histologie en pathologie (20-02-2014)

Er zijn verschillende typen vaten die in een bepaalde volgorde in elkaar overgaan:
Hart --> elastische arteriën --> musculeuze arteriën --> kleine arteriën (arteriolen) --> capillairen --> postcapillairen venulen --> (musculeuze) venen --> hart.

De algemene opbouw van een bloedvat:
1. Tunica intima: endotheelcellen en lamina basalis, subendotheliale laag bestaande uit bindweefsel en lamina elastica interna.
- Actieve cellen betrokken bij bloedstolling, productie van cytokines en adhesiemoleculen en angiogenese.
2. Tunica media: circulair gerangschikte gladde spiercellen met elastische/collagene vezels. In grote vaten lamina elastica externaDeze spiervezels spelen een belangrijke rol bij regulatie van de diameter van de vaten en daarmee die weerstand die het bloed ondervindt.
3. Tunica adventitia: bindweefsel (vasa vasorum) en soms gladde spiercellen (longitudinaal), fungeert als een beschermende schede.

Vasa vasorum zijn de vaten van de vaten: verantwoordelijk voor de voeding en zuurstofvoorziening van de vaatwand in grote arteriën en venen.

Er zijn in hoofdzaak vijf soorten bloedvaten die gekenmerkt worden door verschillen in structuur en functie:
Arteriën --> arteriolen --> capillairen --> venulen --> venen.

Arteriën zijn vaak elastische arteriën en ze zijn te vinden als de aorta en zijn hoofdtakken. Hier kunnen ook chemoreceptoren in zitten, zoals de perifere chemoreceptoren in de wand van de a. Carotis communis en de aorta die veranderingen meten in het zuurstof, koolstofdioxide en de pH. Naarmate arteriolen kleiner worden neemt de laag gladde spiercellen af tot 1 cellaag in de terminale arteriolen.

Er zijn vier verschillende typen capillairen:
1. Continue capillairen: ononderbroken endotheellaag met lamina basalis (locatie: in spier en bindweefsel en de hersenen)
2. Gefenestreerde capillairen met diafragma (locatie: klieren in spijsverteringskanaal)
3. Gefenestreerde capillairen zonder diafragma (locatie: nieren)
4. Discontinue capillairen/sinusoïden. (locatie: lever, beenmerg)

Postcapillaire venulen; cel contacten tussen endotheelcellen het minst stevig, voornaamste plek van leukocytmigratie.

Perivasculaire cellen: rondom capillairen en postcapillaire venulen: pericyten. Contraciele cellen die de doorbloeding reguleren.

Gespecialiseerde cellen rondom microvasculatuur in het brein: astrocyten. Gespecialiseerde cellen rondom microvasculatuur in de nieren: podocyten.

Venen hebben een relatief dunne tunica media, de tunica adventitia vormt het grootste deel van de vaatwand. Kleppen (voornamelijk in de ledematen) zijn opgebouwd uit tunica intima met een bindweefselskelet.

Lymfecapillairen zijn bekleed met permeabel endotheel (transport van weefselvloeistof) en de lamina basalis is afwezig. Lymfecapillairen draineren op lymfevaten (dunne wand) en lymfeknopen. Lymfe komt uiteindelijk terecht in de ductus thoracicus, welke uitmondt in de vena subclaviae. Voorstuwing wordt gereguleerd door spiercontractie en kleppen.

Ateriosclerose kent 3 vormen:
1. Arteriosclerosis: hyalinisatie of hyperplastisch, komt voor in kleine arteriën en arteriolen, vaak gerelateerd aan hypertensie.
2. Calcificerende sclerose: vaak in musculeuze arteriën in ouderen, klinisch consequenties zijn marginaal
3. Atherosclerose: chronische ziekte waarbij vetachtige stoffen in de wand van slagaders worden afgezet. In een later stadium wordt de plaque gevormd, die bestaat uit een kern van dode cellen, vet-bevattende cellen en gladde spiercellen, bedekt met een fibrotische kap bestaand uit gladde spiercellen en extracelullaire matrix. De complicaties: afsluiting van een bloedvat, embolie of aneurysma.

Veroorzaakt door chronische schade aan het endotheel. Belangrijkste oorzaken hemodynamisch (sheer stress: schuifspanning, spanning die de bloedstroom in de lengterichting van het endotheel uitoefent. Sheer stress zorgt voor een inductie van atheroprotectieve genen) en hypercholesterolaemie.

Proces van atherosclerose:

• Opregulatie van adhesiemoleculen betrokken bij leukocytinfiltratie

• Monocytadhesie en infiltratie in tunica intima

• Migratie van gladde spiercellen

• Monocyten --> geactiveerde macrofagen --> fagocytose van lipiden

• Vorming van schuimcellen

• Proliferatie van gladde spiercellen en depositie van extracellulaire matrix

• Ophoping van extracellulaire lipiden (lipoproteïnen)

• Migratie van T-cellen

• Binnendringen van fibroblasten

• Degradatie fibrotische kap door geactiveerde macrofagen

• Aggregatie van bloedplaatjes

• Thrombusvorming wat kan leiden tot embolie in hart, longen of brein.

Aneurysma: afbraak collageen en elastine door proteases, het is een verzwakking van de vaatwand dat zorgt voor een verwijding. Een ruptuur kan zorgen voor een ernstige bloeding.

Week 1: College 4: Ontwikkeling hart en bloedvaten (20-02-2014)

Elke dag worden er 4 kinderen met een hartafwijking geboren, maar er is weinig bekend over de onderliggende oorzaak.

Plooivorming in transversale en longitudinale richting zorgen voor kromming van embryo en insluiting van het maag darm kanaal. Na ongeveer 30 dagen circulatie vanuit de dooierzak (a. en v. Vitellinae) en circulatie vanuit de placenta (a. en v. Umbilicales) Lichaamscirculatie o.a. met kieuwboogarteriën, vv. Cardinales en het hart is slechts nog een primitieve buis met een arteriële pool en een veneuze pool.

Tijdschema van de hartontwikkeling: vorming hartbuis (fusie van de endocardiale buizen) --> kromming hartbuis (primitieve atrium wordt naar achter-boven verplaatst, primitieve ventrikel komt aan de voorzijde, links te liggen, OFT aan de ventrale zijde en buigt naar dorsaal) --> begin septatie --> septatie arteriële pool --> klepvorming.

Het resultaat van de kromming van de hartbuis is dat de 4 toekomstige hartruimtes correct liggen ten opzichte van elkaar. Een verkeerde hartkromming, kan voor zieketes zorgen, bijvoorbeeld dextrocardie. Dit betekent dat de hart aan de rechterkant in de borst zit.

In het primitieve hart zit al vroeg electrische activiteit en pompfunctie, rechtevenredig met peristaltiek. Remodeling van de primitieve hartbuis en vasculatuur zorgt voor ontwikkeling van de systemische en longcirculatie.

Remodeling atria: gladwandige en ruwe delen van de atria! Crista terminalis: onderdeel van het geleidingssysteem.

Septatie van het hart

De septatie van het hart betekent dat de 4 ruimtes van het hart gevormd worden. De vorming van de septum primum (atria) en vorming van endocardiale kussens (ventrikels).

Atria: vorming septum primum met foramen secundum en begin septum secundum.
Ventrikels: AV septum (endocardiale kussens)

Vorming septum secundum met foramen ovale zorgt voor fossa ovalis. Het resultaat hiervan is een preferente bloedstroom vanuit vena cava inferior naar linker atrium.

Vorming ventrikel septum: aansluiting moet worden gevonden op septum in het AV-kanaal.

De onderdelen van de atrioventriculaire kleppen ontstaan uit de ventrikelwand.

Septatie arteriële pool (outflow tract=OFT).
- Aansluiting op ventrikel septum zorgt voor een defect: VSD.
- Spiralisering zorgt voor defect: transpositie van de grote vaten

Bij de hartafwijking tetralogie van Fallot zijn er een 4 dingen mis:
1. Pulmonalis stenose
2. Ventrikel septumdefect
3. Overrijdende aorta (= ook boven rechter ventrikel gelegen)
4. Hypertrofie wand rechter ventrikel (moet meer kracht leveren)

En hier ook een persisterende ductus arteriosus!

Arterieël systeem

Dorsale aortae fuseren tot één dorsale aorta, behalve craniaal, die worden gevormd tot de aortabogen. Mogelijke defecten van de aorta bogen: coarctatio aortae (vernauwing aortaboog), abberant verloop takken (a. subclavia dextra), rechtszijdige arcus aortae of onderbroken arcus aortae.

Veneus systeem

3 embryonale bilaterale veneuze systemen uitkomend op de sinus venosus
- vv. vitellinae: draineren dooierzak
- vv. cardinales: draineren embryonaal lichaam
- vv. umbilicales: toevoer zuurstof vanuit de placenta

Systemische veneuze bloedtoevoer verplaatst zich naar het rechter atrium: uitgebreide remodeling.
- v. Vitellina dextra: portale circulatie, terminale deel vena cava inferior
- vv. cardinales: vena cava inferior en superior, vena azygos
- v. Umbilicales sinistra: aansluiting op ductus venosus

Voor de geboorte: geen gescheiden long-lichaamscirculatie.

Neonatale circulatie

Veranderingen bij de geboorte:

• Foramen ovale sluit (wordt fossa ovalis)

• Ductus arteriosus oblitereert (ligamentum arteriosum)

• Ductus venosus verdwijnt (ligamentum venosum)

• Vena umbilicalis oblitereert (ligamentum teres hepatis)

• Arteriae umbilicales oblitereren (ligamenta umbilicales mediales.

Kort samengevat:

De ontwikkeling van primitieve hartbuis tot 4-compartimenten volwassen hart is een complex proces: kromming, remodeling en septatie.

Kennis en inzicht in deze ontwikkeling geeft inzicht in het ontstaan van congenitale hartafwijkingen.

De ontwikkeling van het embryonale bilaterale vaatsysteem naar definitief vaatsysteem gebeurt door uitgebreide remodeling: variaties in anatomie.

Er treden essentiële veranderingen op van foetale naar neonatale circulatie.

Week 1: College 5: Biochemie van de bloedvaten (24 februari 2014)

De wand van bloedvaten bevatten een mengsel van collageen en elastine voor de juiste mix van stevigheid en elasticiteit. Bloedvaten die bloeddruk moeten genereren hebben veel collageen wat er voor zorgt dat het bloedvat de druk kan genereren en weerstaand. In de aorta zit veel elastine, wat er voor zorgt dat de aorta kan meegeven met de hartslag.

Productie van extracellulaire matrix gedreven door groeifactor TGF bèta; veel erfelijke afwijkingen die tot aneurysmata leiden, hebben vaak te maken met collageen, fibrilline (bindt TGFb) en de TGF bèta receptor.

De suikerstructuren bepalen welke moleculen tot ons lichaam behoren: ze fungeren als het ware als vlaggetjes, die door het lichaam herkend worden of worden gezien als vijandig (bijvoorbeeld bij bloedgroepen). De vorm van de suikerstructuren kunnen ook veranderen per orgaan, waardoor het lichaam de organen in het lichaam goed kan herkennen.

Proteoglycanen absorberen water: het zijn eiwitten met sterk geladen suikerpolymeren. Ze zijn sterk geladen en daardoor kunnen ze water absorberen: dit draagt enorm bij aan de stabilisatie van en bloedvat (het heeft een functie als een spons).

Endotheel als orgaan; 720 gram in totaal, ongeveer 3000 vierkante meter aan oppervlakte. De totale engte van de bloedvaten is meer dan 100,000 kilometer. Het grootste deel van de endotheel cellen zijn micro vasculaire endotheliale cellen.

Endotheel is niet alleen een barrière: het is ook een actief endocrien orgaan. Ze kunnen prostacycline maken, NO, weefsel plasminogeen activator (tPA), thrombomoduline, von Willebrand factor, en platelet-activating factor (pAF).

• Prostacycline

• NO

• Tissue plasminogen activator (tPA)

• Thrombomoduline

• Von Willebrand factor

• Platelet-activating factor (pAF)

Endotheel werkt als anticoagulant, omdat endotheel thrombomoduline remt de stolling. Als het endotheel verwijderd wordt, treedt gelijk vasoconstrictie op. Dit betekent dat de natuurlijke staat van het bloedvat dicht is, omdat het endotheel er de hele tijd voor zorgt dat het open blijft.

Vasodilatatie door stikstofoxide (een zuurstofradicaal) dat geproduceerd wordt door het endotheel, wordt geproduceerd uit zuurstof en het aminozuur arginine.

Vasodilatatie is het gevolg van een continue afgifte van stikstofoxide door het endotheel.

Endotheel is een rijke bron van eicosanoiden. Het zijn metabole producten van vetzuursynthese. Een belangrijke vasodilatant is prostacycline, een belangrijk pro-thromboticum is thromboxane. De eicosanoiden worden gemaakt uit arachidon zuur.

Visolie is rijk aan EPA en DHA, dit zijn omega-3-structuren. Vissen eten plankton en daarom krijgen ze visolie. Mensen kunnen dit niet zelf maken. De vetztuursynthese is ongeveer het omgekeerde van de bèta oxidatie. Er zijn een aantal verschillen die je moet kennen (staan in het boek!). Deze vetzuursynthese vindt plaats in het cytoplasma. Het startproduct is malonylCoA. Dit is de bouwstof waaruit vetzuren gemaakt worden. Dit is een belangrijk regulatiepunt in het metabolisme. Het is een punt waarop beslist wordt of er bèta oxidatie plaats gaat vinden, of de vetzuursynthese. Er is nooit bèta oxidatie en vetzuur synthese tegelijkertijd.

MalonylCoA remt de import van vetzuren in het mitochrondrion!

Dit wordt strikt gereguleerd door metabolieten en hormonen (hoge energie toestand en insuline). Veel glucose betekent hoog insuline, hoog insuline betekent AcetylCoA carboxylase, betekent vetzuursynthese.

In het endoplasmatisch reticulum is er elke keer een ander enzym nodig om plamitaat naar een bepaald vetzuur om te zetten. Er is geen enzym in zoogdieren die er voor zorgen dat plamitaat wordt omgezet in omega 3.

Eicosanoiden zijn afkomstig van arachidonzuur. Dit kan alleen gemaakt worden uit de essentiële omega-3-vetzuren (zoals linolzuur uit olijfolie, EPA uit visolie of als toevoeging in becel).

Leukotrienen zijn ontstekingsmediatoren. Een aspirientje remt de vorming van prostaglandinen. De eerste stap van eicosanoiden synthese wordt geremd door pijnstillers (neuronen hebben receptoren voor eicosanoiden). Aspirine grijpen aan op het enzym dat arachidonzuur omzet in de eerste stap van eicosanoiden synthese.

Prostacycline productie door endotheel-COX2: vasorelaxatie (ook NO); het is ook essentieel voor remmen van plaatjes aggregatie, stolling en atherosclerose.

Thromboxane wordt geïnhibeerd door een lage dosis aspirine of NSAIDS. (werking van Ascal)

Samengevat:

Gladde spiercellen spelen een cruciale rol in de opbouw van de vaatwand, middels de productie van collageen en proteoglycanen (koolhydraat metabolisme)

Endotheelcellen spelen een cruciale rol in de homeostase van de bloedvat tonus via stikstofoxide en prostacycline. Deze worden in het metabolisme gevormd uit aminozuren en vetzuursynthese.

Week 1: College 6: Klinisch Redeneren – Aneurysma van de aorta

Meneer is 65 jaar oud, en hij is al 5 jaar met pensioen.

Meneer had al jaren last van COPD en dat wordt gecontroleerd met een Röntgenfoto. Toen de foto’s waren gemaakt, bleek dat er iets niet helemaal klopte. Als er op zijn buik gedrukt werd deed dat pijn en ook had hij pijn aan de achter-onderkant van de rug.

Toen werd hij opgenomen in het VUmc en de dag daarna werd hij gelijk geopereerd. Hij had nog nooit last gehad van iets in die richting behalve zijn COPD en een longontsteking, maar geen enkele aanwijzing van aneurysma.

De aneurysmata komen ook niet in de familie voor. Sinds een maand rookt hij niet meer. Hij werkte in de chemische industrie als chemisch technicus, maakte stoffen als zwavelzuur en ammoniak, wat hij ook heeft ingeademd. Hij is niet bekend met suikerziekte, had geen pijn op de borst, geen verhoogd cholesterol en geen hoge bloeddruk.

Een aneurysma kan gerepareerd worden door een bijvoorbeeld een broekprothese of een stent. De stent kon niet gerepareerd worden, omdat hij niet op voorraad was in het ziekenhuis. Het aneurysma was 10 centimeter groot en bij druk deed het heel erg pijn. Dit is een symptomatisch aneurysma: het zat boven de truncus coecilacus. Als daar een stent in komt, worden de zijtakken geblokkeerd.

Een open aorta operatie heeft veel risico’s: een klem op de aorta zorgt voor enorme hypertensie. Als de klem eraf gaat, is er een hypotensie. Iemand met een slecht hart kan slecht tegen deze fluctuaties in de bloeddruk.

Meneer krijgt een hele hoge dosering bèta blokkers. Als hij opstaat of voor over buigt, wordt het zwart voor zijn ogen en wordt hij duizelig: orthostatische hypertensie.

De mortaliteit na de operatie van een thoracoabdominaal aneurysma; mortaliteit 10-15%, pulomonaal 30%, paralyse 5-10%.

Week 2: College 1: Patiënt college – dikke benen; glomerulaire filtratie (25 februari 2014)

Meneer van 54 jaar. Zijn ruggenwervel was ingezakt en hij kreeg toen heel veel pijn in zijn buik. In Hoorn wisten ze niet wat het was, dus toen kwam hij naar het VUmc.

Voorgeschiedenis: meneer had astma, ooit een enkeltrauma door een vuurwerkbom, posttraumatische stress-stoornis, maagbloeding, COPD, distale radiusfractuur en meerdere ribfracturen na val, hernia diafragmatica met reflux en een hoge bloeddruk.

Een jaar geleden begonnen de klachten. Hij werd veel zwaarder en had veel vocht in zijn benen. Hij merkte het thuis al, omdat hij moeilijker ging ademen. Dit kwam omdat er vocht achter de longen zat.

Meneer kon al een jaar geen schoenen aan, omdat hij niet bij zijn voeten kon. Plassen deed pijn, het kwam in kleine beetjes en het deed pijn. De urine was heel erg donker, zoals een “donker biertje” en er zat bloed bij.

De buikpijn zat aan de zijkanten van de buik, het was een constante pijn en die pijn is gemeen, stekend en zeurend. Op zijn borst heeft hij ook pijn, dat is meer een drukkende pijn. Meneer kreeg ook een “plofkop” en zijn nek werd heel dik. Hij heeft ook vaak ontstekingen gehad een zijn ogen. Zijn handen kreeg hij af en toe niet meer dicht en er zat ook geen kracht meer in.

Er is een infuus aangelegd in Hoorn waardoor er vocht uit zijn benen werd gehaald, dit was ruim 10 kilo.

Meneer heeft een versnelde hartslag, tachycardie, rond de 110 als hij zijn medicijnen niet gebruikt. Hij rookt al 18 jaar niet meer. Wel heeft hij in de mijn gewerkt. Ook heeft meneer last van een hoge bloeddruk, rond de 210. Hij is niet bekend met diabetes.

Op zijn benen en voeten kreeg hij vlekken, op zijn benen rode vlekken en op zijn voeten bruine vlekken. Ook heeft meneer een vergrote lever en die is ook ontstoken geweest. Er is toen niet gekeken naar virussen, pas dit jaar gingen ze daarnaar kijken. Toen bleek dat hij hepatitis C had. Dit komt door bloed-bloed contact, omdat hij vroeger wel eens bloedtransfusie heeft gehad. Eén in de jaren 50 en één 20 jaar geleden.

Hepatitis C kan zorgen voor problemen in de nieren. Meneer heeft een nefrotisch syndroom en toename nierfunctiestoornis. Waarschijnlijkheidsdiagnose: membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) I bij hepatitis C

Extra informatie
Kleine nieren wijzen op schade aan de nieren.

Glomerulus bevat bloedvaatjes, daarover het glomerulaire membraan en daarover heen liggen de podocyten. Het slit-diafragma zorgt ervoor dat de podocyten goed en dicht bij elkaar blijven.

Bij proteïnurie kunnen er eiwitten door de podocyten heen en dan plas je dus eiwitten uit.

De oorzaken van proteïnurie zijn:

• Verhoogde intraglomerulaire druk
  - Orthostatische proteinurie (jongen mannen die eiwit plassen als ze staan)
  - Renal vein entrapment syndrome (linker vene renalis zit klem tussen de aorta waardoor het bloed niet terug kan: verhoogde druk).

• Afwijkingen glomerulaire basale membraan
  - Aangeboren (genetisch)
  - Verworven

• Afwijkingen podocyten
  - Genetisch
  - Verworven (minimal change glomerulopathie: cytokine wordt geproduceerd door het lichaam, waardoor de podocyten eiwitten doorlaten).
  - Minder podocyten

• Verminderde tubulaire reabsorptie

Het nefrotisch syndroom komt met de volgende klachten: glomerulair eiwitverlies, proteïnurie, hypalbuminaemie, oedeem en verhoogd cholesterol.

Hypalbuminaemie (te laag albumine gehalte) komt door:

- Verlies door proteïnurie

De lever heeft reserve capaciteit van 25 gram albumine per dag. Maar iemand met het nefrotisch syndroom zal nooit 25 gram albumine uitplassen. Ook mensen met 3 gram verliest kunnen al hypalbuminaemie hebben. Hoe kan dit dan?

Hypotheses: er is veel meer proteïnurie en ook veel meer tubulaire reabsorptie en albuminesynthese in lever wordt geremd bij nefrotisch syndroom.

Nefrotisch syndroom en oedeem

Oedeem ontstaat door toename natrium en water retentie door de nier. Mogelijk in de verzamelbuizen, hogere werking van de natrium/kalium-ATPase activiteit.

Hypalbuminaemie ontstaat door verlies en remming synthese in de lever.

Week 2: College 2: Histologie en biochemie (25 februari 2014) 

Histologie

Functies van de nieren:
1. Filtratie van het bloed
2. Resorptie voedingsstoffen
3. Secretie afvalstoffen

4. Productie hormonen (EPO, renine)

5. Regulatie vocht- en ionenbalans

6. Regulatie zuur-base-evenwicht

A. renalis splitst in een aantal takken, gaat de nier in, worden interlobulaire venen. De nieren zijn capillairnetwerken tussen twee arteriolen, dat is uniek.

In glomerulus zitten capillairen zonder diafragma.

De nefron is de kleinste functionele eenheid van de nier bestaande uit een nierlichaampje (glomerulus) en een tubulair deel.

Voorurine wordt proximale tubulus wordt lis van Henle wordt distale tubulus wordt verzamelbuis.

Podocyten liggen op capillair heen in de glomerulus, ze dragen bij aan de filter functie

Kapsel van Bowman

Viscerale blad wordt bekleed met podocyten en het pariëtale met plaveiselepitheel welke overgaat in kubisch epitheel (proximale tubulus).

In filtratieruimte bevindt zich de voorurine (180 liter per dag!)

Het mesangium is bindweefsel tussen capillairen bestaande uit mesangiumcellen (kunnen fagocyteren) en mesangiale matrix.

Juxta-glomerulaire apparaat

Bestaat uit 3 celtypen:

1. Macula densa: sensorische functie (meet osmolariteit in distale tubulus), licht cytoplasma
2. Extra-glomerulaire mesangium cellen (lacis-cellen, functie onbekend)
3. Juxta-glomerulaire korrelcellen (gespecialiseerde gladde spiercellen in de tunica media van het vas afferens, productie renine).

Tussen bloed en filtratie ruimte zijn 3 filters:

1. Endotheliale fenestrae
2. Basale membraan (gemaakt door podocyten)
3. Filtratiespleten tussen pedikels: met diafragma!

Proximale tubulus:

Functies:

1. Terugresorptie van glucose, zouten en aminozuren
2. Passieve terugresorptie van water (85%)

Kenmerken:
- Kubisch epitheel met borstelzoom (microvilli)
- Instulpingen basale grensvlak met veel mitochondriën.

Lis van Henle

Functies

1. Dun afdalend deel: water transport richting interstitium
2. Dik opstijgend deel: impermeabel voor water (Na en CL richting interstitium)

Kemerken:
- Afdalend deel: platte epitheel cellen met korte microvilli
- Opstijgend deel: kubisch epitheel (lijkt op epitheel van de distale tubulus)

Distale tubulus:

Functies:
1. Regulatie an de pH (transport bicarbonaat en H+)
2. Regulatie ionenbalans (K, NA, Ca)

Kenmerken:
- Geen borstelzoom
- Instulpingen basale grensvlak met veel mitochondriën.

Ductus colligens (Verzamelbuis)

Functies:

1. Regulatie ionenbalans
2. Regulatie vochtbalans onder invloed van ADH (5% waterresorptie)

Kenmerken:
- Kubisch epitheel
- Helder cytoplasma

Overgangsepitheel/urotheel

Verzamelbuizen monden uit in calices en izjn net als de ureter bekleed met meerlagig overgansepitheel. De bovenste cellaag bestaat uit grote dekcellen: parapluclelen. Beiden beschermen tegen toxische urine.

Ureter

Drie lagen:

1. Mucosa (overgangsepitheel en lamina propria)
2. Muscularis (Glad spierweefsel)

3. Adventitia

Blaas

Vierlagen:
1. Mucosa (overgangsepitheel en lamina propria)
2. Submucosa (dunne laag)
3. Muscularis: inwendige, middelste en buitenste laag. Inwendige spierlaag vormt sfincter.
4. Adventitia

Urethra

Bekleed met meerlagig cilindrisch epitheel overgaand in meerlagig plaveisel epitheel in het distale deel van de urethra.

Biochemie

Actieve metaboliet resorptie in proximale tubulus: microvilli en ATP. ATP afhankelijke pompen voor bijvoorbeeld glucose en aminozuren, hoog energieverbruik.

Er is geen speciale opslag voor aminozuren in het lichaam (behalve als spiereiwit). Lever meet concentratie aminozuren in het bloed en daarna beslist de lever wat daarmee gaat gebeuren. Als er teveel aminozuren zijn, wordt het koolstof atoom afgesplitst, wat dan gebruikt kan worden voor ATP, glucose of vet. De stikstof groep blijft over: in de nier wordt het opgezet in ammoniak (ammoniak wordt in de lever gelijk omgezet in ureum, omdat ammoniak schadelijk is) of in de lever naar ureum.

Overmaat aminozuren wordt verwerkt: stikstof blijft over in de vorm van ureum. (Ureum/urine: gemiddelde Nederlander plast zo’n 10 kilogram ureum per jaar!)

Bij een low-carb dieet wordt de gluconeogenese uit aminozuren gestimuleerd om de hersenen van glucose te voorzien. Vasten leidt tot uitscheiden ureum door afbraak aminozuren. Dit kun je dus in de urine meten! Eiwitshakes voorkomen spierafbraak tijdens low-carb diëten (maar let op de nierfunctie!)

Centrale rol van de citroenzuurcyclus in aminozuur metabolisme. Dit gebeurt met name in de lever en de nier.

Aminozuren gelinked aan metabolieten glycolyse en TCA: voorafbraak en synthese via transaminering. Het proces van reversibele transaminering: de simpelste route van aminozuur naar vet of glucose.

Transaminering verplaatst NH2 van elk aminozuur naar glutamaat (vitamine B6 is nodig!). Glutamaat kan als enige aminozuur direct worden gedeamineerd (glutamate dehydrogenase). Dit gebeurt in de lever en nier. Uit de reactie met glutamaat komt alpha-ketoglutaraat, dit product gaat in de citroenzuurcyclus. Dit is de manier waarop je de ammoniak kan verwijderen uit je lichaam.

Ureumcyclus in de lever: ontgiften van ammoniak. Ureum is inert en wordt uitgescheiden door de nier.

De nier zet glutamine echter om tot ammoniak: NH3/NH4+ deze base wordt gebruikt voor regelen pH van de urine.

Week 2: College 3: Hemostase, trombose en endotheel (27 februari 2014)

Er is een gereguleerd proces dat er voor zorgt dat bloed wél stolt bij bloedverlies en niet stolt als het zuurstof en voedingsstoffen naar de weefsels moet brengen.

Hemostase is het voorkomen van bloedverlies, een proces in 3 stappen:

1. Vasoconstrictie
2. Hemostatische plug (instabiel)
3. Coagulatie (versterking van de hemostatische plug)

Andere factoren zoals uitdrogen van de wond en toename van weefseldruk zorgen ook voor zo min mogelijk bloedverlies.

Bloedplaatjes zijn cytoplasmatische afsnoeringen van megakaryocyten, die leiden ertoe dat er celfragmenten ontstaan die geen organellen meer hebben, maar wel granula met ATP en ADP, actine en myosine.

Bloedplaatjes zijn niet actief in normale bloedcirculatie, maar als er een wond is vinden de volgende fasen plaats: adhesie (bloedplaatjes gaan naar de plek van de wond), secretie (meerdere bloedplaatjes), aggregatie (bloedplaatjesaggregatie) en contractie (contractie van de bloedplaatjes waardoor de huid van de wond weer kan samentrekken).

Von Willebrand factor is nodig om de bloedplaatjes goed te laten contraheren. De multimeren van vWF factor bindt aan collageen van beschadigde weefsel en zorgt voor een adhesie van de bloedplaatjes. Als je deze factor mist, kan je snel en hevig bloeden bij een kleine wond.

Bloedplaatjes worden geactiveerd en zullen factoren uitscheiden zoals ADP, thromboxane A2 en serotonine, andere plaatjes worden hierdoor dus aangetrokken omdat deze factoren hieraan binden en ze aantrekken. Daarna vindt er crossbinding plaats van de bloedplaatjes door fibrinogeen en vindt aggregatie plaats.

Integrine wordt geactiveerd na bloedplaatjes aggregatie, fibrogeen fungeert dan als brugmolecuul. Een keten van plaatjes activeren elkaar, dit heet de positieve feedback loop. Dit leidt weer tot verdere activatie van de bloedplaatjes.

Deze hemostatische plug is niet stevig genoeg om de bloeding te stoppen.

De synthese en afgifte van thromboxane A2 (TXA2) zorgt ervoor dat de gladde spiercellen samen kunnen trekken. Dit TXA2 is een product van arachidonizuur (poly-onverzadigd vetzuur), dat wordt omgezet door het enzym cyclo-oxygenase (COX) dat het omzet in cyclisch endoperoxides. De twee producten die voortkomen uit cyclisch endoperoxides zijn TXA2 en PGI2 (prostacycline). TXA2 leidt tot plaatjesaggregatie en constrictie, PGI2 leidt tot voorkomen van plaatjesaggregatie en vasodilatatie.

Aspirine remt het cyclo-oxygenase. Dit zorgt dus voor remming van plaatjesaggregatie, maar ook tot remming van het voorkomen van plaatjes aggregatie. Bloedplaatjes hebben geen syntheseapparaat meer, dus als je een bloedplaatje remt, moeten er nieuwe bloedplaatjes komen. Dit is niet hetzelfde als bij endotheel. Een lage concentratie aspirine leidt tot remming van de vorming van thromboxane A2, COX in het bloedplaatje worden niet aangevuld door nieuwe synthese. Dit werkt als anticoagulant, zo ook bij myocardinfarct. Beperkte manier plaatjesaggregatie voorkomen. Een hoge dosis aspirine zorgt voor het inhiberen van prostacycline synthese (COX in het endotheel wordt bij lage dosis aspirine door nieuwe synthese hersteld). Prostaglandines worden ook geremd wat zorgt voor pijnvermindering.

De geactiveerde plaatjes krijgen negatieve fosfolipiden aan hun oppervlakte (normaal zitten deze aan de binnenkant). Die negatieve fosfolipiden kunnen dan een binding site vormen voor de stollingsfactoren.

Coagulatie op het fosfolipide oppervlakte, zorgen voor fibrine draden in en om de plug heen. Fibrine is een molecuul dat er voor zorgt dat de wond dicht gaat, maar er kunnen ook weefselmoleculen ingroeien waardoor het weefsel snel weer kan dichtgroeien.

Coagulatie is de formatie van een netwerk van fibrine vezels. Na schade aan het bloedvat, wordt protrombine omgezet in trombine. Trombine zorgt ervoor dat fibrinogeen wordt omgezet in fibrine. Ook zorgt trombine ervoor dat factor XIII wordt omgezet in factor XIIIa. Factor XIIIa zorgt ervoor dat losse fibrine wordt omgezet in gestabiliseerd fibrine.

Cascade van stollingsfactoren die ervoor zorgen dat protrombine wordt omgezet in trombine, bestaat uit een extrinsieke route en een intrinsieke route. Samen vormen ze de “common pathway”.

De intrinsieke route bestaat uit een aantal stappen. Begint bij het activeren van glass, collageen en RNA. Omzetting van factor 12, die voor de omzetting van factor 11 zorgt, die voor de omzetting van factor 9 zorgt. Ze worden omgezet in hun actieve vorm (11 wordt omgezet in 11a). Factor 9a activeert samen met plaatjes, Ca en factor VIIIa factor 10, en factor 10 zorgt samen met plaatjes, Ca en factor Va voor de omzetting van protrombine in trombine.

Trombine kan ook factor 11 activeren, waardoor de intrinsieke route weer opnieuw kan beginnen en wordt gestimuleerd.

Negatief geladen Gla-groepen aan de stollingsfactoren binden via calcium ionen aan de geactiveerde bloedplaatjes. Voor de synthese van Gla-groepen is vitamine K nodig. Geen vitamine K zorgt voor geen Gla-groepen zorgt voor geen stolling. Vitamine K antagonisten zijn dus ook anticoagulantia.

Het protrombinase complex bestaat uit negatief geladen fosfolipiden, calcium, protrombine, factor Va en factor Xa. Het tenase complex: negatief geladen fosfolipiden, calcium, factor X, factor VIIIa en factor IXa.

De extrinsieke route: een belangrijke activator van beschadigd weefsel is tissue factor. Dit is een transmembraan eiwit, zit in de weefsels onder het endotheel. Als het vat dus beschadigd, komt dit vrij. Dit zorgt voor omzetting van factor VII naar VIIa. Factor VIIa zorgt voor de activatie van factor X en ook factor IX (uit de intrinsieke route). Factor Xa zorgt voor de omzetting van protrombine in trombine. Als trombine dus geactiveerd wordt, wordt factor 11 weer geactiveerd en begint de intrinsieke route.

De stolling wordt weer geremd door de tissue factor pathway inhibitor, die wordt afgegeven door het endotheel. De remming bindt aan factor VII en aan factor X. Dit zorgt ervoor dat de prikkel wel gegeven wordt, maar dat de route snel wordt stopgezet.

Antithrombine III: gebonden heparine-achtige moleculen op het endotheel. Bindt aan trombine waardoor het fibrinogeen niet omzet in fibrine.

Geactiveerde eiwit C is geactiveerd op het endotheel via thrombomoduline (transmembraan eiwit) en bindt aan factor VIIIa en aan factor Va en inactiveert deze stollingsfactoren.

Mensen met Factor V_leiden, een mutatie in een gen, hebben meer kans op stolling.

Endotheel kan op 3 manieren zorgen voor het stoppen van bloedstolling:
- Inhiberen van bloedplaatjes activatie: prostacycline en PGE2 productie, NO productie en ectonucleotidases (enzym dat ADP van de plaatjes afbreekt, waardoor de plaatjes zichzelf niet kunnen activeren)
- Verstoren van de coagulatie cascade: antithrombine III binden aan proteoglycanen, trombomoduline en tissue factor pathway inhibitor.
- Fibrinolyse: t-PA wordt geproduceerd in het endotheel, gaat de bloedbaan in en wordt opgenomen door de lever. T-PA is tissue-type plasminogen activator. Het bindt heel sterk aan fibrine en wordt dan actief. Actief t-PA gaat een binding aan met fibrine, zorgt voor de omzetting van plasminogeen in plasmine. Plasmine zorgt ervoor dat fibrine wordt afgebroken en dat de bloedprop verdwijnt.

Bloedstolling in een buisje kan worden tegengegaan door het wegvangen van calcium ionen (door EDTA of citraat) of heparine toevoegen (heeft hetzelfde effect als heparine-achtige moleculen op het endotheel).

Antistolling medicijnen: vitamine K antagonisten, heparine, LMW-heparines, aspirine, clopidogrel (ADP receptor antagonist), t-PA en streptokinase.

Problemen in bloedstolling kunnen optreden bij trombo-embolische ziektes en bloederziektes (hemofilie, von Willebrand ziekte, vitamine K gebrek, verminderde leverfunctie).

Week 2: College 4: Basale uitleg ECG (27 februari 2014)

In het rechter atrium zitten de pacemakercellen, die vormen de sinusknoop. Die zorgen voor het hartritme. Het hart kan zelfstandig samentrekken in de afwezigheid van neuronale of hormonale stimulatie.

Automatie: het hart klopt met een regelmatig ritme, het is spontaan actief. Bradycardie is een te laag hartritme, tachycardie is een te hoge hartslag. Een normaal hartritme noem je een sinusritme, als daar een fout in zit wordt dat aritmie genoemd.

De prikkel wordt voort geleid van de sinusknoop naar de atrium-ventriculaire knoop. Daar vindt een 100ms vertraging plaats. Dit is nodig omdat de kamers eerst gevuld moeten worden voordat ze gaan samentrekken.

Vervolgens gaat de prikkel door de bundel van His en dan door de vezels van Purkinje komt het bij de linker en rechter ventrikel. In de diastolische fase is de cel negatief geladen. In de systolische fase komt natrium de cel in. Dit signaal wordt door het hele hart doorgegeven omdat de cellen verbonden zijn door gap junctions. Gap junctions zijn de elektrische koppeling van cellen, ook wel syncytium genoemd.

Elektrocardiogram (ECG)

De P-top: atriale depolarisatie, QRS complex: ventriuculaire depolarisatie (de som van alle elektrische prikkels in de ventrikels) en T-top: ventriculaire repolarisatie (cellen worden weer negatief geladen).

De atriale repolarisatie is niet te zien in een ECG, dit treedt op tijdens het QRS complex, en dat signaal is vele groter.

Een electrocardiogram is de grafische weergave van de potentiaal verschillen welke door de hartspier tijdens de verschillende fasen van de hartcyclus worden opgewekt.

AV-knoop en SA-knoop hebben een soortgelijk actiepotentiaal, net zoals het ventrikel en de atria een soortgelijk actiepotentiaal hebben.

Omdat de Q-top niet in alle afleidingen zichtbaar is, wordt gesproken over het PR interval. Dit is de atrioventriculaire geleidingstijd.

Normaal waarden intervalduur: PR duurt 0.12-0.20 seconden, QRS duurt 0,07-0,10 seconden en QT duurt 0,3-0,4 seconden.

Driehoek van Einthoven: dit houdt in dat er een spanningsverschil tussen 2 gelijkwaardige elektroden (bipolaire meting). De afspraak: depolarisatiegolf naar positieve elektrode (= de meetelektrode), uitslag in het ECG naar boven.

Week 2: College 5: Glomerulaire filtratie (03-03-2014)

De kernfuncties van de nieren zijn:

- Handhaving milieu interieur (water en zout, kalium, calcium-fosfaat, zuur-base)
- Verwijdering afvalstoffen
- Productie hormonen

Welke processen kunnen we schatten? De glomerulaire filtratie kunnen we redelijk tot goed schatten, door filtratiemarkers (isotopen) of een kreatinine klaring. Tubulaire secretie kan niet of nauwelijks worden geschat en de tubulaire reabsorptie is ook niet goed te schatten, alleen soms een indruk door glucose en kalium etc.

Als een glomerulus verdwijnt (door beschadiging) involueren de bijbehorende tubuli ook!

Er zijn een aantal manieren om de glomerulaire filtratie uit te rekenen:

GFR= membraaneigenschappen * Starling krachten
GFR= K_f * (delta P – delta pi)
GFR= K_f * { (P_GC-P_B) – (pi_gc-pi_B)}

Als de druk in de glomerulus negatief is, heeft dat een positief effect op de filtratie.

De glomerulaire filtratie kan ook worden geschat, stel dan dat: een stof alleen wordt gefiltreerd, er een min of meer constante plasmaspiegel is. In de tubuli is er dan geen resorptie of secretie, en dan geldt: de hoeveelheid in urine/tijd is de hoeveelheid/tijd gefiltreerd.

De productie van kreatinine is een constante productie afhankelijk van de spiermassa, het is wel eenvoudig te bepalen, maar het is wel afhankelijk van een stabiele spiermassa om het te bepalen. Het wordt alleen gefiltreerd door de nieren, bij een slechtere nierfunctie ook secretie! Veel secretie levert een overschatting van de filtratie!

De algemene formule kreatinine klaring:

(U*1000 (mmol/L)* V*1000(ml)/1440(min)) : P (micromol per liter) = … mL/min

Als er één nier uit wordt gehaald na een nefrectomie, gaat de concentratie kreatinine in de urine de helft omlaag. Daardoor gaat het plasma kreatinine omhoog. (direct postoperatief). Na een aantal dagen is het plasma kreatinine gehalte verdubbeld, de GFR gehalveerd en de kreatinine in 24-uurs urine hetzelfde als voor de operatie.

Normale kreatinine verklaring: 125-135ml/min.

Chronische nierschade is in te delen in een aantal stadia:
- Stadium 1: nierlijden met ongestoorde kreatinineklaring
- Stadium 2: nierlijden met kreatinineklaring 90-60ml/min
- Stadium 3: nierlijden met kreatinineklaring 60-30ml/min
- Stadium 4: nierlijden met kreatinineklaring 30-15 ml/min
- Stadium 5: eindstadium nierlijden met kreatinineklaring <15ml/min

Met een GFR <30-40ml/min is er kans op anemie, verlaagd erythropoietine, een ijzertransportstoornis, fosfaatretentie, Ca-PO4 neerslagen, PTH-stijging. Als de GFR <50-60 ml/min is, is er een daling van de alfa-hydroxylering vitamine D en stijging in PTH en als GFR <80 of <100 kan het zorgen voor cardiovasculaire complicaties.
Waarom gaat de glomerulaire filtratie omlaag? Door minder glomeruli; de glomeruli kunnen niet regenereren. Of de glomeruli werken slecht; bijvoorbeeld nefrotisch syndroom.

Er zijn een aantal belangrijke regelmechanismen: in de proximale tubulus is een glomerulotubulaire balans. In de lis van Henle is een countercurrent mechanisme en in de distale tubulus is tubuloglomerulaire feedback.

Proximale tubulus: glomerulo-tubulaire balans. Als de filtratie verandert, verandert de proximale tubulus resoprtie in dezelfde richting mee. De fractionele resoprtie blijft gelijk.

Distale tubulus: tubuloglomerulaire feedback: reguleert de filtratie tegengesteld, als meer distaal tubulaire flow, afname GFR, als minder distaal tubulaire flow, toename GFR.

Vasoconstrictie in het efferente arteriole van de glomerulus wordt geregeld door angiotensine 2, wat bijvoorbeeld geremd kan worden door ACE remmers. De druk in de glomerulus wordt daardoor lager.  

Week 3: College 1: Fysica hartfalen (04-03-2014)

Kenmerken van systolisch hartfalen op de MRI: het linker ventrikel heeft een groter volume gekregen en een bepaald deel van de hartwand doet niet meer mee met de verdikking. Dit komt door verlittekening, wat weer komt door een myocardinfarct.

De wet van Laplace: wand spanning = druk * straal / 2*wanddikte. Als er een grotere radius is en een dunne wand is, wat gebeurt na een infarct, dit zorgt voor grotere wandspanning, wat zorg voor ischemie en schade wat weer zorgt voor een grotere radius, wat dus als maar door blijft gaan. Er is sprake van positieve terugkoppeling. Medicijnen zijn nodig om verdere infarctexpansie te voorkomen.

Door wijdere linker ventrikel gaan mitraal kleppen lekken deel van bloed wordt weer teruggepompt naar het linker atrium. Dit is mitraalinsufficiëntie, wat vaak een bijkomende ziekte is na een hartinfarct. Met je stethoscoop hoor je een geruis. Patiënten voelen zich hierbij kortademig. Deze kortademigheid komt door een hoge druk in de linker ventrikel wat vervolgens zorgt voor een hoge druk in de longvenen.

Hartfalen in combinatie met mitraal insufficiëntie zorgen ervoor dat er een hoger slagvolume nodig is, er een hogere belasting is en er een hogere wandspanning is. Deze combinatie is daarom extra nadelig voor de patiënt.

Hoe kan dit behandeld worden? Diuretica zorgen voor minder vulling, kunnen zorgen voor een kleinere straal waardoor de wandspanning omlaag gaat., wat verdere infarctexpansie kan voorkomen. Of het kan met bèta blokkers, die ervoor zorgen dat de druk in het hart lager is.

Hoe zou verergering voorkomen kunnen worden? Door het hart te ondersteunen met een CSD, cardiac support device. Het is een soort steunkous dat er voor zorgt dat het hart niet te veel uitzet, dus de wandspanning neemt niet meer toe. Deze behandeling is nog wel in de research-fase.

Het systolisch hartfalen kan worden beschreven door een neerwaartse spiraal van vergrote linker kamer, dunnere wand en vergrote spanning. Dit wordt verklaard door de wet van Laplace, die het verband aangeeft tussen wandspanning, bloeddruk, kromtestraal en wanddikte. Hierbij komt vaak een mitraalklep insufficiëntie kijken.

Bij diastolisch hartfalen is de hartspier stijf geworden, het kan zich niet meer ontspannen. Er is een vullingsprobleem van het linker ventrikel. De ejectiefractie blijft wel binnen normale grenzen.

Ejectiefractie is het slagvolume gedeeld door eind diastolisch volume. Bij diastolisch falen is het slagvolume verminderd én het eind diastolisch volume is verkleind, dus het EF blijft ongeveer normaal!

De carotis-bifurcatie is een voorkeursplaats voor atherosclerose. Deze thrombi kunnen los schieten naar de hersenen waar ze kunnen zorgen voor een TIA. Daarom is een echo van de carotis arterie goed om te doen!

Week 3: College 2: Gender issues in het heart disease (04-03-2014)

Cardiovasculaire ziektes zijn belangrijke oorzaken van alle oorzaken van dood in de wereld. Bij vrouwen zijn cardiovasculaire ziektes de grootste doodsoorzaak. Leeftijd en comorbiditeit spelen hierbij ook een rol.

In Nederland hebben ongeveer 1 miljoen mensen hart- en vaatziekten. 108 mensen per dag overlijden in Nederland aan hart- en vaatziekten, waarvan 57 vrouwen. Met het toenemen van de leeftijd neemt ook het risico op hartziekte toe.

Vrouwen wachten langer voordat ze een behandeling zoeken, ze hebben een andere communicatie en een andere presentatie dan mannen. Vrouwen hebben ook niet typische klachten die horen bij hartfalen.

De symptomen bij een myocardinfarct zijn bij mannen anders dan bij vrouwen. Vrouwen hebben geen specifieke klachten, ze zijn wat kortademig, hebben wat pijn in de rug of in de buik, geen eetlust of vermoeidheid of angstig gevoel. De presentatie is dus anders.

Een van de theorieën waarom vrouwen vaker hart ziektes krijgen, is dat na de menopauze het oestrogeen in het bloed vermindert. Een theorie is dat het oestrogeen hun bloedvaten beschermt tegen bijvoorbeeld atherosclerose. Vrouwen hebben over het algemeen ook kleinere vaten dan mannen.

Bij vrouwen zit de atherosclerose vaak verspreid over de kleinere vaten, terwijl bij mannen het zich manifesteert op één plek. Het lijkt bij vrouwen dus op het eerste gezicht niet erger, maar dat is het wel. Dit heet de gender paradox.

Oestrogenen verlagen de trombotische activiteit, dus na de menopauze is er een grotere concentratie van fibrinogeen en meer kans op thrombi.

Belangrijke risicofactoren zijn roken, hoog cholesterol en hypertensie. Roken leidt tot vervroegde menopauze en na de menopauze gaat het cholesterol omhoog (LDL).

Vrouwen hebben ook vaker een hoge bloeddruk wat vaak ook nog eens onbehandeld blijft. Tijdens de zwangerschap hebben vrouwen ook een hogere bloeddruk. Vrouwen hebben ook vaak stress.

Vrouwen hebben dus slechtere prognose, als gevolg van hun leeftijd en comorbiditeit, variatie in hormonale staat, ze presenteren zich anders, symptomen zijn anders, atherosclerose pathologie loopt anders en het lijkt vaak op het oog minder erg, maar de prognose is vaak slechter (gender paradox).

Week 3: College 3: Excitatie-contractie koppeling

Het actie potentiaal ontstaat in de pacemaker cellen. Er zijn 3 ionkanalen die erg belangrijk zijn. Buiten de cel is het natrium veel hoger dan in de cel. Als het ionkanaal dan openstaat wil het ion naar binnen. Dit zelfde geldt voor calcium. Extracellulair is hoger dan intracellulair. Buiten de cel is kalium heel laag, en intracellulair hoog: als de kalium pomp open staat, zal het kalium naar buiten treden.

Het rust membraan potentiaal is negatief binnen in de cel. De kalium kanalen staan open in rust, vandaar dit negatieve rust membraan potentiaal. De natrium/kalium pomp pompt tegen de gradiënt in, hier is dus energie voor nodig. Dit is primair actief transport.

Ventrikelcel ontvangt actiepotentiaal door instroom van natrium. Dit zorgt voor een depolarisatie. L-type calcium kanalen gaan open staan, calcium stroomt ook naar binnen. Influx van calcium zorgt ervoor dat membraan potentiaal positief blijft, kalium kanalen zijn nu dicht! Dit zorgt er samen voor dat een hartspiercel ongeveer 30 ms actief is. In rust stroomt kalium naar buiten (kaliumefflux), nu vindt repolarisatie plaats.

Als de kalium kanalen niet goed werken, kan dit zorgen voor een long QT interval, het duurt dus langer voordat je repolarisatie krijgt.

Verschillen in actiepotentiaal:

De funny channels staan open, zorgen voor Na influx die ervoor zorgen dat de T-type Ca-kanalen weer open gaan. De funny channels zijn de oorzaak van de prepotentiaal.

De hartfrequentie wordt bepaald door het rustmembraanpotentiaal en de snelheid van depolarisatie (helling van prepotentiaal).

De normale hartfrequentie is 40-230 beats per minute, bradycardie is als er minder hartslagen zijn dan 60 per minuut, en tachycardie als >110.

Topsporters hebben fysiologische hypertrofie: ze krijgen een groter hart die een grotere cardiac output kan genereren met een lagere hartfrequentie.

Sympathische stimulatie zorgt voor een grote afgifte van (nor)adrenaline (klinische variant is dobutamine). Het zorgt ervoor dat de calcium en natrium kanalen open gaan staan. Ionen stromen naar binnen, er is een snellere depolarisatie en een minder negatief rustpotentiaal, wat er voor zorgt dat je dichter bij de drempelwaarde bent. Twee componenten zorgen ervoor dat de hartfrequentie toe zal nemen.

De parasympaticus zorgt voor een afgifte van acetylcholine. De kalium kanalen kaan open staan. Er is een vertraagde depolarisatie en een meer negatief rustpotentiaal. De afstand tot de drempelwaarde wordt groter, dus het duurt langer voordat de drempel is bereikt.

Er is een absolute refractaire periode en een relatief refractaire periode. In de absoluut refractaire periode hebben prikkels geen effect. Tijdens de relatief refractaire periode hebben alleen sterke prikkels een effect.

Ventrikelfibrilleren is erger dan atriumfibrilleren. Ventrikelfibrilleren heeft ook een schok nodig om weer helemaal te herstellen. De contractie van de boezems is minder belangrijk, dus daarom is atriumfibrilleren minder erg. Er kunnen wel stolsels ontstaan, daar moet op gelet worden. Deze mensen moeten bloedverdunners krijgen. Het kan bijdragen aan hartfalen, maar het lijdt niet tot acute hartdood.

CICR: calcium induced calcium release. Er is een beetje calcium van buitenaf nodig om de calcium die opgeslagen ligt in het sarcoplasmatisch reticulum vrij te maken. Om te relaxeren wordt het calcium uit de cel gepompt via de natrium/calcium exchanger. Er is energie nodig om weer ontspanning te krijgen in de spiercel.

De contractiekracht van de hartspiercel kan worden beïnvloed door de hoeveelheid intracellulair calcium en de gevoeligheid van het contractiel apparaat voor calcium.

Dobutamine is een catecholamine, dit bindt aan een bèta receptoren. Voor een patiënt met hartfalen heeft dit een sympathische werking, namelijk positief inotroop. De calcium kanalen gaan open en dit zorgt voor meer kracht.

Een ander medicijn dat gebruikt wordt bij het eind-stadium hartfalen is digoxine, dit zorgt ervoor dat de natrium/kalium pomp wordt geblokkeerd. Het zal dus het rust membraan potentiaal veranderen, het natrium in de cel zal hoger worden. Dit is ook het doel van dit medicijn.

Week 3: College 4: Fysica van ultrageluid (06-03-2014)

Ultrageluid betekent geluid boven de gehoorgrens, namelijk een frequentie van >20 KiloHertz. In de medische diagnostiek wordt 2-40 MegaHertz gebruikt, dat komt omdat die goed doordringen in het menselijk weefsel.

De transducer wordt op het lichaam geplaatst, dit is een omzetter van hoog frequent signaal naar ultrageluid. Ook vangt hij daarna weer dit ultrageluid op, waarin dit dus verschilt van een MRI of CT scan, omdat de transducer de signalen uitzendt en ook weer opneemt.

Ultrageluid is een geluidsgolf met verdichtingen en verdunningen. De geluidsgolven zijn longitudinale golven: trillingen gericht in de voortplantingsrichting. De golflengte is gelijk aan de voortplantingssnelheid gedeeld door de frequentie. De voortplantingssnelheid van de weefsels in het menselijk lichaam zijn verschillend.

De akoestische impedantie (Z) is de weerstand die het geluid tegenkomt om in een bepaald medium binnen te komen. Dit wordt bepaald door de dichtheid van het medium (rho) en de voortplantingssnelheid van de golf (c). Dus: Z = rho*c. De akoestische impedantie van de weefsels verschillen.

Geluidsgolven breken en reflecteren op grensvlakken van weefsels met verschillende akoestische impedantie (Z). Afgeleid kan worden dat de reflectie bij loodrechte inval op een grensvlak (R) berekend kan worden, waarbij Z1 en Z2 de akoestische impedanties zijn van de twee media:

R= (Z₂-Z₁)²/(Z₂+Z₁)² * 100%

De akoestische impedantie van lucht is bijna nul, dus de overgang van lucht naar weefsel geeft veel reflectie. Dan krijg je dus geen beeld, omdat het ultrageluid bijna 100% wordt gereflecteerd. Daarom zit er gel tussen de probe en het weefsel, deze gel heeft dezelfde akoestische impedantie als het weefsel. Als er een echo moet worden gemaakt van het hart, moet een patiënt ook op zijn linker zij gaan liggen, omdat de lucht van de longen het ultrageluid geflecteerd. Als patiënt op de linkerzij gaat liggen, zitten de longen er niet voor.

Uit de gereflecteerde golf kan worden gemeten:

1. Energie en looptijd
2. Dopplerverschuiving (snelheidmeting)

De amplitude (A) mode wordt gebruikt om de amplitude te meten. Hierin is de tijd van ontvangst een maat voor positie van reflectie. Dit wordt vooral gebruikt in de oogheelkunde. Er is geen beeld, alleen een beeldlijn. De A-mode is 1 stilstaande ultrageluidsgolf.

De Brightness (B) mode: ultrageluidsgolf zwaait in een waaierpatroon. Op de plaats van de echo wordt de echo amplitude omgezet in helderheid: echo beeld. Zwart op een echo is vocht, helder water of heldere vloeistof. Een heldere vloeistof is niet echogeen, omdat er geen beeld gevormd wordt en het zwart blijft.

De Motion (M) mode: 1 smalle ultrageluidsbundel staat vast, die is gericht op bewegende structuren: echosignaal langs 1 lijn wordt geplot vs de tijd. Omdat de bundel niet een beeld hoeft te beschrijven, kunnen zeer snelle bewegingen (bijvoorbeeld hartkleppen) worden gemeten.

De Doppler (D) mode is een modus waarbij het Doppler effect geldt. Als de bron van geluid zich naar de persoon toe beweegt, wordt de golf wat gecomprimeerd wat zorgt voor een hogere frequentie. Gaat de bron van geluid van de persoon af, wordt de golf uitgerekt en wordt de frequentie lager. De Doppler mode wordt gebruikt voor snelheidsmeting in het bloedvat. Ultrageluidsbundel moet schuin om het vat gericht worden (omdat de hoek a kleiner moet zijn dan 90 graden).

Bij ultrageluid is f0 enkele MHz, dus onhoorbaar, maar delta-f is enkele kHz, dus wel hoorbaar!

De formule:

Er zijn een aantal plekken waar het hart kan worden bekeken met een echografie: suprasternaal, parasternaal, apicaal of subcostaal. De ultrageluidsgolven kunnen niet door bot heen, dus daarom moeten de goede plekken worden uitgezocht.

Resistivity index = (V_systole-V_diastole)/V_systole . Een grote RI betekent meer weerstand! Deze is 1 als er geen stroom meer is in de diastole.

Week 3: College 5: Inzicht in de hartcyclus, de pompfunctie van het hart en stoornissen zoals hartfalen (10-03-2014)

De hartcyclus bestaat uit een contractiefase (systole) die wordt gevolgd door een relaxatie fase (diastole).
Er is een isovolumetrische contractiefase en een ejectiefase tijdens de systole, de isovolumetrische relaxatiefase en ventriculaire vullingsfase tijdens de diastole.

Het slagvolume is het einddiastolisch volume – einddiastolische volume. In rust: 72 slagen per minuut (beats per minute, RR-interval).

Ejectie fractieL EDV-ESV/EDV = ongeveer 72%. Bij hartfalen is dit <35%. Dit kan komen door een systolische dysfunctie.

De eerste toon (sluiten van de atrio-ventriculaire kleppen) is een laag frequente toon, de tweede toon is een hoog frequentie toon. De tweede hart toon heeft 2 componenten: het pulmonale component en het aorta component. Het openen van de kleppen hoor je niet, alleen het sluiten van de kleppen.

Linker en rechter ventrikel: slagvolume is gelijk. De druk is lager in het rechter ventrikel, doordat de weerstand in de longen lager is. De ejectie in het rechter ventrikel start eerder en gaat langer door.

De kamers zijn gescheiden door een geïsoleerde laag van collageen. Er is geen elektrisch contact tussen de atria en ventrikels. De AV knoop is de enige doorgang voor het elektrisch signaal. Een accessoire verbinding kan zorgen voor hartritmestoornissen.

Sommige mensen hebben een bicuspide aortaklep, normaal is deze een tricuspidalis.

De 3^e harttoon is soms hoorbaar: het is een vroege ventriculaire vullingsfase (vlak na het openen mitralisklep) Geruisen, ten gevolgen van turbulentie, kan komen door stenose (vernauwing) of insufficiëntie (lekkage) van kleppen.

Het eind-diastolisch volume: de mitralis klep is dicht, het begin van de systole. Dan volgt een isovolumetrische contractiefase. De aortaklep gaat open, zorgt voor een diastolische druk in de aorta. Daarna volgt een ejectiefase. Vervolgens volgen eind systolisch volume, de isovolumetrische relaxatiefase en daarna een eind-systolisch volume.

De raaklijn aan het eind-systolisch volume is een maat voor de intrinsieke activiteit van het hart.

De hartfrequentie wordt bepaald door het autonome zenuwstelsel, door de sympaticus; de n.vagus, de SA-knoop en hormonen zoals adrenaline en schildklierhormonen. De frequentie van alléén de SA knoop is de 100 per minuut. Dit is de intrinsieke activiteit. Bij een transplantatie patiënt is dit het geval.

Het slagvolume wordt op 3 manieren gemoduleerd:
1. Eind-diastolisch volume verandert
2. Intrinsieke contractiliteit van de hartspier
3. Perifere aanpassingsmechanismen (perifere weerstand)

Het Frank-Starling mechanisme: een ballon in het hart die opgepompt werd, het blijkt dat er een lineaire verhouding tussen volume en druk. Een progressief toenemen van het hart bij toenemend volume. Dit mechanisme berust op de sacromeerlengte. De overlap tussen myosine en actine filamenten is hierop van invloed.

De sympaticus scheidt noradrenaline uit die aangrijpt op de bèta adrenerge receptor. Deze gaat proteine kinase A activeren, de calcium concentratie gaat omhoog. Dit proces is positief inotroop: het zorgt voor toename contractiekracht. Voorbeelden hiervan zijn noradrenaline en adrenaline.

Verhogen van calcium in de cel: dobutamine via bèta receptor, digoxine via Na-Ca exchanger.

De afterload, perifere weerstand, neemt toe bij vasoconstrictie van perifere bloedvaten, en neemt af bij vasodilatatie van perifere bloedvaten. Afterload omhoog, slagvolume omlaag.

Hartdebiet in rust is 6 liter, bij inspanning loopt dit op tot 18 liter. De maximale hartfrequentie tijdens inspanning is 220 – leeftijd. Dobutamine stimuleert het hart positief inotroop.

Diastolisch hartfalen: normale linker ventrikel ejectie fractie, echo-Doppler laat een abnormaal patroon van LV vulling zien (onvoldoende relaxatie zorgt voor onvoldoende vulling).

Week 3: College 6: Klinisch redeneren – hartkloppingen (10-03-2014)

Mevrouw van 72 jaar, had vorig jaar een hele erge hoge hartslag, terwijl ze dat normaal niet heeft. Haar vader is overleden aan een hartinfarct toen hij 74 was, daarom was ze bang dat ze misschien ook iets had.

Tijdens de hartkloppingen had ze wel een beetje pijn op de borst, maar zoals ze het zelf noemt: “wel een beetje pijn op de borst, maar niet noemenswaardig”. Mevrouw is verder niet ziek of ziek geweest, ze is verder gezond. Ze heeft geen stress, ze hoeft niet naar haar werk en dit zorgt dus niet voor druk.

Bij inspanning kreeg ze last van de hartkloppingen. De pols was 100 en de hartkloppingen waren regelmatig. Er werd een ECG gemaakt, maar die was volkomen normaal. Het was gek, maar niet verontrustend. Toen is mevrouw naar huis gestuurd, met alleen een afspraak bij een cardioloog.

3 dagen later belde ze de huisarts op met hele erge pijn tussen de schouderbladen, aan de bovenkant. Dat had ze nooit gehad, die pijn kwam ’s nachts. Ze was er wakker van geworden in de nacht. Ze was ook heel erg kortademig.

De huisarts dacht aan een aorta dissectie of iets met de aorta, dus hij ging gelijk langs. Ze was helemaal buiten adem van een klein stukje lopen: van de huiskamer naar de voordeur.

Bij een longembolie zit de pijn vast aan de ademhaling. Bij diep zuchten gaat het dus pijn doen. Ook had ze geen last van haar beneden dus een longembolie was in eerste instantie uitgesloten.

Bij een longembolie kan het ook voorkomen dat je crepitaties hoort tijdens de inademing én uitademing (alsof iemand door de sneeuw loopt). Dit hoorde de huisarts niet, maar toch was hij bezorgd voor een longembolie.

Er is een CT-angiogram gedaan en daaruit bleek dat ze een Ruiter-embolie had, een dubbele long embolie. Zit in de arteria pulmonalis waar die splitst. Ze moest 4 dagen in het ziekenhuis blijven, met de antistollingsmiddelen ging het goed. Uiteindelijk bleek dat ze wel een trombose been had, maar daar heeft ze niks van gemerkt.

Haar hele leven moet ze nog aan de antistolling omdat haar bloed te snel stolt. Hier heeft ze complicaties van gehad, namelijk een hersenbloeding. Ze had de hele tijd hoofdpijn en die werden vervolgens heel ernstig. Ze had een epiduraal hematoom.

Nu is ze samen met de internist op zoek met haar naar het goede antistollingsmiddel voor haar.

Theorie

Een longembolie is een afsluiting van een longarterie door een stolsel: vaak een embolie vanuit benen of kleine bekken. Het klinische beeld: plotselinge pijn op de borst of rug, vastzittend aan de ademhaling. Plotseling kortademig of benauwd. Uit lichamelijk onderzoek komt vaak niks, maar soms tachycardie, boezemfibrilleren, koorts, tachypnoe en temperatuurverhoging.

Risicofactoren zijn immobiliteit, operatie, zwangerschap/kraambed, maligniteit of familiaire stollingsneiging.

Diagnose stelling door middel van beslisregel van Wells, bij lage verdenking D-dimeer bepalen om longembolie uit te sluiten, Röntgenfoto en ECG om andere oorzaken van pijn op de borst/dyspnoe uit te sluiten. Bij matige tot hoge verdenking: CT-angiogram om longembolie aan te tonen.

Hartritme stoornissen zijn reeksen hartslagen die te snel, te traag of te onregelmatig zijn en het gevolg van abnormale vorming of geleiding van elektrische prikkels in het hart. Klachten zijn syncope, duizeligheid, pijn op de borst, dyspnoe, polyurie en hartkloppingen. De radialispols is afwijkend, de hartfrequentie is afwijkend en de ECG toont veranderingen.

Week 4: College 1: Patiënt college, niertransplantatie (11 maart 2014)

Meneer geboren in 1967 die in 2011 een niertransplantatie heeft ondergaan.
Toen hij 31 was, werd er tijdens een keuring ontdekt dat hij een hoog kreatinine gehalte had. Ook was zijn bloeddruk hoog. Hij had helemaal geen lichamelijke klachten, want hij had 2 maanden voor deze keuring nog een marathon gelopen.

Hij is toen doorverwezen naar de VU, daar is een nier biopt genomen. Er bleek een auto-immuun reactie te zijn tegen de nieren. Genezing was niet mogelijk, de ziekte werd geprobeerd te stabiliseren en de nierfunctie zo lang mogelijk goed te houden. De bloeddruk werd geprobeerd zo laag mogelijk te houden, daar werd de behandeling op gebaseerd. Dit was in 1998.

Tot 2007 ging het redelijk goed met hem, hij had niet zo veel klachten. Toen was zijn kreatinine gestegen naar 300 tot 400. Hij was moe en hij was vaak misselijk. Hij werkte nog gewoon, hij sportte nog maar hij werd wel sneller moe. Hij kreeg zijn kleine beperkingen. In 2009 ging de kreatinine richting 500, toen werd hij echt ziek en kreeg hij ook slaapproblemen. Ook kreeg hij heel erg last van jeuk in het laatste jaar.

Hij heeft in eerste instantie heel erg ontkend dat hij een ziekte had. Toen daarna had hij 2 opties: hemodialyse of buikvliesdialyse. Er waren twee soorten, 1 waarmee je de hele dag rondliep en 1 machine die je ’s nachts aansloot. Uiteindelijk heeft hij daar niet voor hoeven kiezen. De derde optie was een niertransplantatie. Ook hier waren 2 opties: een nier van een donor, of een nier van een levende donor.

Hij is op de wachtlijst geplaatst, maar de gemiddelde wachttijd was 4 tot 5 jaar. Die nier kwam niet, maar hij kreeg een ander telefoontje van de VU. Er was een anonieme levende donor, waardoor hij toch de nier kon ontvangen.

Deze operatie vond plaats om 11 september 2011. Na de niertransplantatie was zijn kreatinine in één nacht weer gezakt van 700 naar 400. Het eerste wat hij dacht was: “ik voel me heel goed”. Na 9 dagen in de VU was zijn kreatinine gezakt naar 130, hij beschrijft het zelf als een emotionele achtbaan.

Nu is het 2,5 jaar later en gaat het heel goed met hem, de nierfunctie is stabiel en hij gaat over een paar weken fietsen van Basel naar Amsterdam, dus het gaat heel erg goed met hem.

Meneer is er wel achter gekomen wie zijn anonieme donor was. Hij heeft toen een anonieme brief gestuurd en daarbij een bronzen beeldje gegeven. De donor bleek een bekende Nederlander en toen deze persoon een keer een interview op TV gaf, zag meneer het beeldje staan. Toen heeft hij contact opgenomen met deze donor.

Theorie

De belangrijkste nierfunctie-vervangende behandelingen: hemodialyse, peritoneaal dialyse (buikvliesdialyse) en niertransplantatie.

Een nier kan komen van een overleden donor, door een klassieke dood (mensen met een hartstilstand, maar geen circulatie) en hersendood (uitname bij intacte bloedsomloop). De nier kan ook van een levende donor komen, bijvoorbeeld een familielid, partner, of een andere bekende.

Waarom is niertransplantatie de beste nierfunctie-vervangende behandeling? Er is meer glomerulaire filtratie, de tubuli werken fysiologischer, er is waarschijnlijk een klaring van grotere moleculen en ook de endocriene effecten van de nier worden behouden.

70% van de resorptie vindt plaats in de proximale tubulus, 25% in de Lis van Henle en de rest van de resorptie vindt plaats in de distale tubulus.

Natrium-kalium-ATPase is een leidende transporter die zich bevindt in het basolaterale membraan, aan de kant van het bloed. In de proximale tubulus vindt actieve terugresorptie van glucose en Na+ plaats. Er is productie van HCO₃- ter bevordering van Na-terugresorptie en zuur/base evenwicht. Ook vindt er passieve terugresorptie van water plaats en terugresorptie van eiwitten (endocytose).

Lis van Henle: goed doorlaatbaar voor water, ondoorlaatbaar voor NaCl, water transport richting interstitium in het afdalende been, in het opstijgende been wel permeabel voor NaCl.

Week 4: College 2: Zuur/base (11 maart 2014)

Ductus colligens: regulatie vochtbalans onder invloed van ADH/vasopressine. Bij watergebrek gaat ADH omhoog: veel reabsorptie water, weinig, geconcentreerde urine.

Het water terughalen vanuit de urine heet de concentrerend vermogen van de nier.

Lis diureticum werken in het opstijgende deel van de Lis van Henle. De osmolariteit van de urine wordt lager.

De distale tubulus controleert de zuur-base balans onder invloed van aldosteron (bijnierschorshormoon) en de Na/K-uitwisseling vindt daar plaats.

Zuur-base is belangrijk omdat sommige eiwitten nier meer werken omdat de pH te hoog of te laag is. De optimale waarde van pH in het lichaam is 7.35-7.45. Er wordt ongeveer 15000 mol geproduceerd als zuur gas (CO₂), een tijdelijke oplossing hiervoor is buffer in het bloed. Voorbeelden hiervan zijn albumine en bicarbonaat. Bicarbonaat is zowel chemisch als fysiologisch van belang.

Ammoniagenese in de nier is een manier om zuur kwijt te raken in de urine, maar dat proces kost wel energie.

In de kliniek kunnen fouten optreden in de zuur-base huishouding: metabole acidose, metabole alkalose, respiratoire acidose en respiratoire alkalose.

De oorzaken van metabole acidose: kan komen door lactaat, sepsis, vitamine B1 tekort, ketonlichamen, intoxicatie (acetylsalicylzuur), gestoorde nierfunctie of verlies HCO₃-. Respiratoire acidose kan komen door hypoventilatie, dit komt door te veel CO₂ in het bloed.

Metabole alkalose kan komen door braken, H+ verlies uit de maag, ondervulling: NaHCO₃- retentie in proximale tubulus of aangeboren stoornis.

HCO₃-/CO₂ is een fysiologische buffer: lichaam probeert te compenseren.

Metabole acidose kan hersteld worden door respiratoire compensatie (hyperventilatie). Metabole alkalose kan dus ook worden hersteld door hypoventilatie. Een respiratoire acidose kan gecompenseerd worden door metabole activiteit, meer HCO₃- retentie/productie door de nier. Respiratoire alkalose wordt gecompenseerd door minder HCO₃- retentie/productie door de nier. Metabole compensatie is traag, respiratoire compensatie is snel.

Week 4: College 3: Zout en water huishouding: intra- en extracellulair volume ADH (11 maart 2014)

Een fundamentele vraag bij osmose is: wat is de concentratie van water in water? Het antwoord hierop is 55,7 Molair (mol per liter). Als er deeltjes opgelost zijn in water, daalt de concentratie water.

Osmose is het transport van water van een hoge concentratie naar een lage concentratie. Osmolariteit is een maat voor het aantal opgeloste deeltjes, eenheid: osmol. Een oplossing is isotoon als de osmolariteit tussen 285 en 300 zit.

Rol van de nier bij de homeostase van water en zouten

De nier zorgt voor excretie van water die de osmolariteit reguleert, de excretie van natrium die het volume reguleert, bijvoorbeeld de bloeddruk, en zorgt voor excretie van kalium, wat het membraan potentiaal reguleert.

Er zijn twee typen nefronen: de corticale nefronen (80%) en juxtamedullaire nefronen (20%), zijn belangrijk voor het vormen van het concentratie gradiënt in de nier zelf.

Glomerulus heeft als belangrijkste functie filtratie van het plasma, de bepalende factor is de colloïd-osmotische druk.

De lis van Henle van juxtamedulaire nefronen heeft als belangrijkste functie de vorming van osmotische verschillen in de cortex en medulla van de nier, de bepalende factoren zijn transport van water en zouten.

De verzamelbuis heeft als belangrijkste functie nauwkeurige afstemming water resorptie, met als bepalende factor vasopressine (ADH).

Er zijn minstens 10 typen aquaporines. Vasopressine kan binden aan een receptor, als gevolg daarvan wordt er een signaal gegeven naar adenylate cyclase, ATP wordt cAMP en cAMP activeert protein kinase A en deze is belangrijk bij de membraanfusie. Er zijn vesikels waar de aquaporine 2 (AQP2) zit en als dit vesikel fuseert met het membraan, komen de waterkanalen op de goede plek. Zo kan vasopressine de opname en afgifte van water reguleren.

In het juxta-glomerulaire apparaat wordt als het Na+ aanbod verminderd wordt of sympathische activatie plaatsvindt, de renine afgifte verhoogd. Dit gebied wordt veel geïnnerveerd door het sympathische zenuwstelsel!

De lever produceert angiotensinogeen continu, angiotensinogeen komt in de bloedbaan terecht. De nieren secerneren renine, renine zorgt voor de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I. ACE is het angiotensine I converting enzyme zorgt voor de omzetting van angiotensine I in angiotensine II, dit zorgt in de bijnier voor de secretie van aldosteron (wat weer zorgt voor natrium resorptie). Ook kan angiotensine II zorgen voor vasoconstrictie. Als gevolg van beide processen zal de bloeddruk stijgen. Dit is het RAAS systeem.

Aldosteron bevordert de natrium en water resorptie door aanmaak van natrium kanalen en Na+/K+-ATPase.

Het verplichte urine verlies is 0,4 liter per dag. Dit is bijvoorbeeld ureum: dit is iets wat uit je lichaam moet.

Als het plasma volume omhoog gaat, gaat de ANP secretie omhoog. ANP secretie zorgt voor een verhoogd plasma ANP, wat zorgt voor een verlaagd aldosteron en verminderde natrium reabsorptie. Dit zorgt voor een hogere natrium afgifte.

Hoe meer water je binnen krijgt, mindere lichaamsvocht osmolariteit, minder vasopressine, minder water reabsorptie , meer water uitscheiding.

De diuretica zijn te verdelen in verschillende groepen: osmotische diuretica (proximale tubulus), loop diuretica (blokkade Na-2C-K transport) e.a.

Week 4: College 4: Farmacodynamiek van de calcium regulatie (17 maart 2014)

Calcium ionen spleen een hoofdrol bij:

• Cel functie (neurotransmissie, spiercontractie)

• Cel metabolisme (second messengers, enzym activatie)

• Cel dood (calcium overload, excitotioxiteit, apoptose)

(Dys)regulatie van cellulaire calcium niveaus is dus cruciaal bij gezondheid en ziekte.

De natrium-kalium pomp is indirect betrokken bij de calcium regulatie van de cel.

Regulatie van cellulaire calcium niveaus omvat: controle van opname, controle van afgifte en uitwisseling tussen cytoplasma en organellen.

Er zijn 3 kanalen die calcium reguleren:

De VGCC’s, voltage gated calcium chanels, gaan open als het membraan gedepolariseerd wordt en dan gaat calcium in de cel. Dan zijn er nog de LGC’s, ligand gated channels en de SOC’s, store operated calcium channels worden geactiveerd door calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum. Hierdoor komt er nog meer calcium de cel in, wat te maken heeft met het amplificeren van het signaal.

GPCR’s zijn type 2 receptoren die gekoppeld zijn aan G-eiwitten, die zorgen voor een second messenger IP3. Deze second messenger grijpt aan op een receptor op het endoplasmatisch reticulum. Als de RyR receptor geactiveerd wordt, wordt ook calcium uit het endoplasmatisch reticulum vrijgemaakt.

De SERCA is een calcium-ATP-ase pomp, deze pompt calcium terug uit het cytoplasma naar het endoplasmatisch reticulum. Ook de PMCA (plasma membraan calcium ATP-ase pomp) pompt calcium vanuit cytoplasma naar extracellulaire ruimte. De NCX pomp wisselt natrium en calcium uit met de extracellulaire ruimte.

Calcium concentratie tijdens en na spiercontractie:

1. Calcium influx van buiten de cel, komt in het cytoplasma terecht, dit zorgt ervoor dat het sarcoplasmatisch reticulum ook nog calcium afgeeft.
2. Verhoogde calciumconcentratie zorgt voor begin van contractie proces
3. Calcium wordt verwijderd door opname van het sarcoplasmatisch reticulum of naar buiten de cel door de natrium-calcium pomp.
4. Natrium-kalium balans wordt hersteld door natrium-kalium-ATP-ase.

Een bèta adrenerge agonist zoals bijvoorbeeld dopamine, zorgt voor de activatie van adenylyl cyclase die cAMP produceert. cAMP activeert protein kinase, die een calcium kanaal fosforyleert. De fosforylering van een calcium kanaal zorgt voor meer kanalen voor het calcium om de cel binnen te gaan, meer calcium zorgt voor een krachtigere contractie.

Een phosphodiesterase (zoals milrinone) inhibitor voorkomt dat cAMP wordt gehydroliseerd en daarmee wordt de activiteit van protein kinase verlengt.
Calcium antagonisten zijn blockers van de ion kanalen. Ze grijpen vooral aan op voltage gated calcium channels.

De voltage-gestuurde calcium ionkanalen in cardiocasculair systeem:

• L-type: hart en vaten, verschillende subunit structuur zorgen voor farmacologische en therapeutische consequenties

• T-type: pacemaker cellen SA en AV knoop en vaten

Calcium antagonisen zijn blokkers van L-type calcium ion kanalen. Voorbeelden hiervan:

• Verapamil, diltiazem (binding open calcium kanalen)

• Dihydropyridines (binding geïnactiveerde calcium kanalen).

Dihydropridines (nifedipine, amlodipine) zijn daarom relatief selectief voor blokkade calcium ionkanalen in glad spierweefsel van bloedvaten. Dit heeft te maken met activatiestatus van calciumkanalen.

Calcium ionkanaal blokkers zorgen voor remming calcium instroom: in myocard zorgt voor negatief inotroop (met name verapamil). In het geleidingssysteem zorgt het voor negatief chronotroop. In de coronair vaten, hersen arteriolen en perifere arteriolen zorgen voor dilatatie.

Klinische toepassingen van calcium kanaal blokkers: therapie van hypertensie, profylaxe van angina pectoris, therapie van subarachnoïdale bloedingen, preventie en therapie van supraventriculaire hartaritmieën en therapie van het fenomeen van Raynaud.

Week 4: College 5: Antihypertensiva (17 maart 2014)

Plaatjesaggregatieremmers behoort tot de groep salicylaten (NSAID). Het werkt als prostaglandinesyntheseremmer. In lage dosering kan acetylsalicylzuur zorgen voor plaatjesaggregatieremming, in hoge dosering zorgt het voor plaatjesaggregatieremming en pijnstilling. De trombocytenaggregatieremmende werking van acetylsalicylzuur is gerelateerd aan de remming van vorming prostaglandine thromboxaan A2 in de trombocyt door een irreversibele acetylering van het hiervoor benodigde COX Al bij lage doseringen is het cumulatief, omdat bloedplaatjes geen nieuw enzym kunnen maken. Het effect van acetylsalicylzuur is gelijk aan de levensduur van de trombocyt (10 dagen).

Er zijn twee vormen hypertensie: essentiële hypertensie (95%0, toename sympathische neuronale activiteit of toename angiotensine II. Bij secundaire hypertensie (5%) doorverwijzen naar een internist.

Hypertensie kan vervelende complicaties hebben, zoals hartfalen, CVA, nierinsufficiëntie, retinopathie en dementie.

Het RAAS systeem en de hartfrequentie zijn belangrijke aangrijpingspunten voor medicatie.

Het therapeutisch doel van antihypertensiva is het bereiken van een normale bloeddruk, verminderen van orgaanschade en het verminderen van mortaliteit.

Niet medicamenteuze therapie bestaat uit gewicht normaliseren, gezond dieet, stoppen met roken, overmatig alcohol gebruik staken en zorgen voor meer dan een half uur lichaamsbeweging per dag.

Geneesmiddelen die kunnen werken als antihypertensiva: diuretica, bèta blokkers, ACE remmers, AT1 (angiotensine II receptor) blokkers, calcium antagonisten, alfa 1 blokkers, renine remmers.

Diuretica zorgen voor de remming van natrium en water terugresorptie. Thiazide diuretica verminderen op langere termijn perifere vaatweerstand.

Verschillende diuretica hebben verschillende indicaties. Lisdiuretica worden gebruikt bij hartfalen en kalium-sparende diuretica worden gebruikt als het voorkomen van kalium-depletie belangrijk is. Thiazide diuretica worden gebruikt bij hypertensie en mild hartfalen.

Problemen van thiazide diuretica zijn hypokaliaemie, jicht en hyponatriaemie. De bijwerkingen van lisdiuretica zijn dehydratatie, hypokaliaemie en hypotensie. Kalium-sparende diuretica hebben als bijwerkingen hyperkaliëmie of gynaecomastie (borstvorming).

Selectieve bèta blokkers: atenolol, metroprolol en niet selectief: propanolol. Initiele werking: blokkeert bèta 1 receptoren myocard, minder gevoelig voor stimuli, hart minuut volume omlaag. Uiteindelijk resulteert dit in perifere weerstand door remming renine. Deze worden gegeven bij hypertensie en hartfalen. Bijwerkingen zijn bradycardie, hypotensie en duizeligheid. Het wordt gecontra-indiceerd bij astma.

ACE remmers zorgen voor dilatatie arteriolen, remming van noradrenaline en remming van hyperplasie en hypertrofie. Bijwerkingen van ACE remmers zijn prikkelhoest, hyperkaliaemie en nierfalen, hypotensie, valneiging en angio-oedeem. Indicaties voor het gebruik van een ACE remmer zijn hypertensive, hartfalen en diabetische proteïnurie.

Calciumantagonisten hebben als bijwerkingen vaatverwijding, zoals hoofdpijn, roodkleuring van het gezicht, hypotensie, oedeem en obstipatie.  

Week 5: College 1: Biochemie van risicofactoren (18 maart 2014)

LDL cholesterol is de voornaamste risicofactor voor het krijgen van hart- en vaatziekten.

De opslag van cholesterol is tussen de intima en IEL (internal elastic lamina). Daarom hoopt cholesterol vaak op in arteriën, omdat venen geen IEL hebben.

Atherosclerose is de cholesterol ophoping en dit leidt tot ontsteking en ruptuur.

Uit bijna alles wat je eet wordt Acetyl-CoA gemaakt. Acetyl-CoA is ook basis voor productie cholesterol. 80% van je plasma cholesterol wordt door de lever gemaakt! Het dieet maakt niet veel uit, omdat de lever ervoor ‘kiest’ op Acetyl-CoA om te zetten in cholesterol. De OH groep zorgt ervoor dat cholesterol goed in het plasma membraan ‘past’.

Acetyl wordt omgezet in acetoacetyl CoA, dit wordt omgezet in HMG-CoA. Hieruit komt uiteindelijk mevalonaat, wat vervolgens wordt omgezet in dimethylallyl pyrophosphate. Voor deze reacties is ATP nodig. Vanuit daar wordt cholesterol geproduceerd.

Alles kan worden omgezet in cholesterol omdat Acetyl-CoA het building block is. Aan het LDL zit het eiwit apoproteïne B-100. De opbouw van het vet is voor alle plasma lipoproteïnen hetzelfde, behalve het eiwit apoprotein B-100 aan de buitenkant. Dit eiwit heeft als functie herkenning. De cel weet dat hij te maken heeft met een LDL deeltje door dit eiwit.

Een cholesterolester is meer hydrofoob omdat hij een extra vetzuur heeft, zo kan hij oplossen aan de binnenkant van een lipoproteïnen. Apoproteïnen op chylomicronen hebben een functie bij het metabolisme van de cel.

Chylomicronen komen in je bloed, worden opgenomen door het enzym lipoproteïnen lipase, de triglyceride uit de chylomicronen worden omgezet in vetzuren en glycerol, gebruikt voor energie. Chylomicronen “remnants” blijven over. De apoproteïnen worden herkend door receptoren op de lever, lever zet het om.

Tussen maaltijden of vetloos dieet: vetzuren en cholesterol gemaakt uit koolhydraten en eiwit, export via VLDL (bestaat voor meer dan 50% uit triglyceriden). Alle triglyceriden worden eruit gehaald, dan blijft eerst IDL en dan LDL over.

Het probleem ontstaat als de lever te veel LDL gaat produceren. Als de LDL concentraties te hoog worden, zal een gedeelte van het LDL niet meer worden gebruikt, maar het zal naar de vaatwand gaan. Hier wordt het omgezet door een macrofaag tot een schuimcel in de intima.

Defecten in de LDL receptoren leiden tot heel hoge plasma cholesterol niveaus en stapeling van cholesterol.

Het hele LDL partikel wordt opgenomen, LDL receptor wordt dan weer gerecycled. Cholesterol komt dan terecht in de celmembranen van ER. Zo nemen cellen cholesterol op.

Als er te weinig cholesterol is, laat het eiwitcomplex los, gaat naar het Golgi-apparaat en zorgt daar voor de omzetting van Acetyl-CoA in cholesterol. De lever is dus de cholesterol sensor: als plasma cholesterol daalt, stijgt de productie! Helaas gebeurt dit ook bij mutatie in LDL receptor, dan blijft de lever maar cholesterol aanmaken.

Het lichaam is erg zuinig op cholesterol, omdat het maken van cholesterol erg veel energie kost. Aan het einde van het ileum worden de galzouten weer opgenomen.

Becel pro-activ zorgt echt voor cholesterol verlaging, omdat er in deze boter moleculen zitten die de galzouten vervormen zodat ze niet kunnen worden opgenomen in het ileum. Maar, afname resorptie leidt tot verhogen productie galzouten, vervolgens productie cholesterol verhoogd.  

Statines (plasma LDL cholesterol verlagers) zijn HMG-CoA reductase remmers. Ze remmen de eerste stap van cholesterol synthese. Dit is de eerste stap na de ketonlichamen, die mogen niet worden geremd, dus daarom de eerste specifieke stap in cholesterol synthese.

Competitieve remmers binden in actief centrum: voorkomt binding substraat. Hiermee voorkomen ze binding van substraat. Statines binden het enzym zelfs beter dan het natuurlijk substraat (lage KD). Statines zijn het meest verkocht geneesmiddel.

HDL zorgt voor reverse cholesterol transport. Wordt als eiwit gemaakt door de lever, circuleert door het bloed, zodra hij cholesterol tegen komt, zuigt hij zich eraan vast en brengt hij het terug naar de lever. Als je HDL laag is, is je lichaam dus niet goed in staat om cholesterol terug te brengen naar de lever.

Cholesterol ester transfer protein (CETP) haalt het cholesterol uit HDL en stopt het weer in VLDL. Zo komt het cholesterol nooit meer terug in de lever. Deze CETP zou dus een aangrijpingspunt kunnen zijn voor farmacologie.

Week 5: College 2: Preventie (21 maart 2014)

Sensitiviteit geeft aan hoe goed de test in staat is mensen die de ziekte hebben, te identificeren. Specificiteit is de mate waarin een test mensen die niet de ziekte hebben, ook als zodanig aanwijst. Testen hebben geen sensitiviteit of specificiteit, alleen uitslagen hebben dat.

Het kerncriterium voor preventie is de kosteneffectiviteit. De effectiviteit is de werking minus de bijwerking. Een voorbeeld is cholesterolverlagende medicatie, de statines. De werking is dat het een afname op risico op hartinfarct geeft, met 30%. Dit is 30% risicoreductie: relatieve risicoreductie. Dit betekent dat er 1 derde af gaat van het percentage, dus 10% wordt 7%, en 3% naar 2%. De relatieve riscoreductie is vrijwel constant, universeel en extrapoleerbaar. De absolute riscoreductie is de werkelijke waarde van de relatieve risicoreductie, zeer variabel en niet extrapoleerbaar. Je gebruikt de relatieve risicoreductie voor bepaling van de absolute risicoreductie.

Het number needed to treat wordt gemeten met de ARR. Dit is 100/ARR.

Concreet: 10-jaars risico op hartinfarct: 30%. Overweeg cholesterolverlager (statine): 30% wordt 20%. Het ARR = 10% (0,10). Number needed to treat (NNT)=100/10 = 10 personen. Daarom moet het dus 10 jaar aan 10 personen worden gegeven om het risico te verlagen. Dit is gelijk aan honderd personen per 1 jaar.

Het NUT is number unnecessarily treated. Dit betekent dus dat er 40 mensen in 10 jaar behandeld worden en 39 voor niets behandeld. Wat is acceptabel, los van kosten?

Er is in Nederland een ‘stilzwijgende consensus’ dat bij een ernstige ziekte, 15 à 20 mensen worden behandeld in 10 jaar, om 1 iemand de kans op de ziekte te ontnemen.

In een risicotabel is alles boven de grens van 20% rood, dit betekent dat RRR 30% is, de ARR is 6% en het number needed to treat dus 17 is. Dit betekent, de stilzwijgende consensus in acht nemende, dat diegene het ‘mag’ nemen in termen van kosteneffectiviteit.

Number needed to treat is 17, dit is acceptabel… maar is het ook betaalbaar? Wat mag een mensenleven kosten?

De QALY is het quality adjusted life year. Dit is een levensjaar gecorrigeerd voor kwaliteit van leven (maar niet voor leeftijd). Voorstel RVZ: QALY max maximaal 80,000 euro kosten. Ter vergelijking: screening mammacarcinoom 4,200 euro/QALY. Hemodialyse is 60,000 euro per QALY en longtransplantatie 82,000 euro/QALY.

Belangrijk is om te beseffen dat er een enorm verschil is tussen QALY perspectief en budgetperspectief.

Week 5: College 3: Klinisch redeneren – cardiovasculaire preventie in de praktijk

Preventie staat steeds vaker centraal. Hierbij worden vroegdiagnostiek, richtlijnen en onderzoek gebruikt. Belangrijk is een gezonde leefomgeving en leefstijl. Ook is samenwerking van belang.

Er zijn NHG standaarden over bijvoorbeeld cardiovasculair risicomanagement. Deze worden gebruikt door huisartsen.

Fictieve casus: Meneer A, 44 jaar is gescheiden, heeft 3 kinderen en komt voor een schimmelnagel. Zijn moeder (62) heeft diabetes mellitus 2, zijn gewicht is 89 kilo en zijn lengte is 172 cm. Verder heeft hij geen klachten. Moet hier wat mee gebeuren?

Ja daar moet wat mee gebeuren! Een bloedonderzoek wordt gedaan bij meneer, om misschien te kijken of hij risico factoren heeft en zijn suikerwaarden nakijken.

Uit het bloedonderzoek blijkt dat zijn bloeddruk verhoogd is. Ratio cholesterol = totaal cholesterol/HDL.

Niet beïnvloedbare risicofactoren: leeftijd, geslacht, eerder myocardinfarct (voorgeschiedenis), familiaire belasting of sociaaleconomische factoren.

Wel beïnvloedbare risicofactoren: roken, alcohol, medicijnen, drop, beweging, voeding, cholesterol, bloeddruk of diabetes mellitus.

Op de risico tabel bij mensen met ‘middelmatig’ risico: 10-20% risico, leefstijladviezen en overweeg medicamenteuze behandeling bij risico verhogende factoren en SBD >140 mmHg en LDL>2,5mmol/L. Als iemand diabetes of reuma heeft, moet er 15 jaar opgeteld worden bij de leeftijd op de tabel.

Risicoverhoging kan als een 1^e graads familielid <65 jaar met hart en vaat ziekte of inactiviteit of lichaamsbouw of nierfunctie.

In een normpraktijk (350 patiënten) zijn meestal 80- 120 patiënten met Diabetes Mellitus type 2.

5% gewichtsreductie geeft RR daling en verbeterde hartfunctie.

Rol van obesitas bij insuline resistentie: kans op prothrombotische status, hyperglycemie, dislipidemie, hypertensie, inflammatie en hart en vaatziekten.

Er is sprake van metabool syndroom als er tenminste 3 risicodeterminanten aanwezig zijn. Hierbij is:

·        Middelomtrek mannen >102 cm, vrouwen >88 cm.

·        Nuchtere TG >1,7 mmol/L

·        HDL cholesterol: mannen <1,0mmol/L en vrouwen <1,3 mmmol/L.

·        Bloeddruk >130/85 mmHg

·        Nuchter glucose >6,1 mmol/L.

Stoppen met roken geeft grootste risicodaling, stoppen met roken geeft ook een HDL stijging! 2 eenheden alcohol geeft HDL stijging, meer alcohol geeft TG en gewichtsstijging.

Een individuele benadeling van de patiënt is belangrijk en zowel onder- als overbehandeling is mogelijk. Ook is er een aanzienlijk nut van voorlichting, educatie en preventie.