Psychopharmacology: the best scientific articles summarized

De Stimulans-drug Methylfenidaat (MPH) is het meest voorgeschreven om te helpen met ADHD. Maar, sinds veel mensen geloven dat het cognitieve functies versterkt, wordt MPH steeds vaker gebruikt in de gezonde populatie. Bij deze trend komen er natuurlijk ethische en gezondheidskwesties kijken, maar een andere belangrijke vraag is of MPH echt cognitie verbetert in gezonde mensen. Hier is nog geen definitief antwoord op, sinds de vele studies op dit onderwerp niet makkelijk vergeleken worden en soms zelfs tegenstrijdige resultaten opleveren. Dit samengevatte artikel geeft een overzicht en analyse van deze studies, waarbij een categorisatie-systeem gebruikt wordt voor betere vergelijking.

Studies werden alleen in dit artikel opgenomen als:

1. Een formule van MPH gebruikt werd met onmiddellijke vrijlating.
2. De effecten van acute doses van MPH werden bepaald.
3. Proefpersonen gezond waren en 18 jaar of ouder.
4. De effecten van de drug bepaald werden met gebruik van cognitieve taken.
5. De studie gepubliceerd was in Engels.
6. De studie gepubliceerd was in een peer-reviewed journal. Studies werden niet opgenomen als ze chronische of sub-chronische effecten van MPH probeerde te bepalen.

Zowel studies met een within-subjects en een between-subjects design werden opgenomen.

Welke criteria zijn gebruikt voor het onderzoek?

De tests (en de taken die binnen deze tests gebruikt werden) zijn ingedeeld in 6 cognitieve domeinen:

• Verwerkingssnelheid.
• Aandacht/alertheid.
• Werkgeheugen (tijdelijke opslag en manipulatie van informatie).
• Verbaal leren & verbaal geheugen.
• Visueel leren & visueel geheugen.
• Redeneren & problemen oplossen.

In hoeverre MPH effect heeft op de taak-prestatie is berekend per domein met een gewogen percentage. In deze berekening is alleen data gebruikt van deelnemers tussen 18 en 60 jaar oud, sinds de oudere participanten in een aparte categorie zijn geanalyseerd. De gebruikte formule luidt:

• n is die hoeveelheid deelnemers.
• Outcome of significance testing is gedefinieerd als 1 voor significant verbeterde taak-prestatie; -1 voor significant verzwakte taak-prestatie; 0,5 voor een trend naar verbeterde taak-prestatie; en -0,5 voor een trend naar verzwakte taak-prestatie.

De contributie van MPH (ook wel: outcome measure) is berekend voor verschillende doses:

• Lage dosis: ≤10 mg of ≤0,15 mg/kg.
• Medium dosis: >10 mg & ≤20 mg of >0,15 mg/kg & ≤0,3 mg/kg.
• Hoge dosis: ≥20 mg of >0,3 mg/kg.

Met de criteria die hierboven benoemd zijn, zijn 60 studies geselecteerd, waarvan 56 gebruikt konden worden voor het onderzoek naar 18-60 jarigen. De uitkomsten hiervan zijn hieronder geordend van hoogste MPH contributie tot laagste MPH contributie:

• Werkgeheugen: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 65%. Dit effect was ook zo ongeveer hetzelfde in de verschillende soorten taken, en was het hoogst als er een medium dosis werd gebruikt.
• Verwerkingssnelheid: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 48%. Significant hier is dat het effect het grootste was wanneer er een lage dosis gebruikt werd, en het kleinst wanneer er een hoge dosis gebruikt werd.
• Verbaal leren & verbaal geheugen: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 31%. De grootste effecten werden gevonden wanneer een lage of medium dosis gebruikt werd.
• Aandacht/alertheid: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 29%. Dit was onverwachts laag, maar dit kan ook zo zijn omdat taken uit dit cognitieve domein vaak gebruikt werden als controlemaatregel in MPH onderzoek. Dit domein werd inderdaad het meest beoordeeld in de geanalyseerde studies. De taken binnen dit domein waren vaak ook verdeeld over meerdere metingen, wat ook effect heeft op de analyse.
• Redeneren & problemen oplossen: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 18%. Een meer frequent effect wordt meestal gevonden met gebruik van een hoge dosis.
• Visueel leren & visueel geheugen: De proportie van tests die een verbeterd effect vonden in dit cognitieve domein was 0%. Dit kan echter ook zo zijn omdat metingen die tot dit domein behoorde maar in 6 studies voorkwamen.

26 van de onderzoeken maakte gebruik van imaging om data te verzamelen tijdens cognitieve tests. Verschillende methodes werden gebruikt:

• EEG was gebruikt door 14 onderzoeken. Resultaten van deze onderzoeken geven een indicatie van een door MPH veroorzaakte versterking van aandachtsprocessen. Een andere observatie was dat MPH de amplitude van “Contingent Negative Variation (CNV)” versterkt, wat een toename in respons-gereedheid (“response readiness”) impliceert.
• fMRI was gebruikt door 7 onderzoeken. Drie hiervan keken naar respons-inhibitie taken (waaruit de suggestie voortkwam dat MPH inhibitie verbeterd), en twee keken naar werkgeheugen (waaruit de suggestie voortkwam dat MPH cognitie beïnvloed mede door modulatie van de “default mode network”).
• PET was gebruikt door 3 onderzoeken. Resultaten lieten zien dat (1) MPH de glucose levels in het brein reduceerde tijdens cognitieve taken, wat een focus van aandacht zou kunnen weerspiegelen, (2) MPH de bloedstroom naar de dorsolaterale prefrontale cortex en de posterior pariëtale cortex verminderede tijdens werkgeheugen-taken, en (3) de beschikbaarheid van dopamine receptoren het versterkende effect van MHP voorspelde.
• TMS was gebruikt door 1 onderzoek, wat liet zien dat MPH de prikkelbaarheid van het motor-systeem veranderde in respons-inhibitie taken.
• fNIRS was gebruikt door 1 onderzoek, wat liet zien dat MPH de oxy-hemoglobine concentratie verlaagde in the rechter frontale kwab.

Sommige onderzoeken keken ook naar de effecten van MPH op de ouderen. Deze onderzoeken lieten zien dat MPH geen verbetering bracht in werkgeheugen, redeneren & problemen oplossen, en visueel leren & visueel geheugen. Er werden wel wat effecten gevonden van MPH op verwerkingssnelheid, verbaal leren & verbaal geheugen, en aandacht/alertheid. Deze effecten waren echter allemaal kleiner dan de effecten die gevonden waren in gezonde volwassenen. Maar, vanwege de kleine hoeveelheid van onderzoeken hiernaar kunnen hier nog geen conclusies uit getrokken worden.

Welke conclusie kan worden gegeven?

De resultaten die hierboven weergegeven zijn geven de impressie dat MPH nuttig zou kunnen zijn als een drug voor het versterken van cognitieve functies, maar of dit echt het geval is, is nog niet zeker. De experimentele onderzoeken die hier beschreven zijn maakte gebruik van homogene groepen, die getest werden met sensitieve taken in een gecontroleerde omgeving. Deze resultaten zullen dus niet noodzakelijk hetzelfde zijn in de diverse en complexe contexten van het alledaagse leven.

Maar, zelfs als MPH een substantiële verbetering in het alledaagse leven zou kunnen vormen, zitten er nog steeds risico’s vast aan het gebruiken van deze drug (slapeloosheid, angststoornissen, verhoogde hartslag, en anorexia, om er maar een paar te noemen). Vanwege de effecten die de drug heeft op dopamine is er ook een risico van verslaving als het ingespoten (“intravenously”) of gesnoven (“intranasaly”) wordt, sinds er dan een hogere uptake-rate is; het is dus het veiligst om de drug oraal toe te nemen. Maar om deze voor- en nadelen goed af te kunnen wegen is er eerst zeker meer onderzoek nodig.

Introductie

Om zwangerschap te voorkomen, gebruiken zeer veel vrouwen orale anticonceptiepillen. Deze pillen bevatten een synthetische vorm van de hormonen oestradiol en progesteron. Vrouwen beginnen vaak al vroeg in het leven met het nemen van de pillen. De pillen kunnen echter effecten hebben op het sociaal-emotioneel gedrag en het functioneren van de hersenen.

Wat zijn de sociaal-emotionele effecten van oestradiol en progesteron?

• Endogene ovariële hormonen moduleren de angst- en stressverwerking. De processen van angst- en stressverwerking verloopt anders bij vrouwen die anticonceptiepillen gebruiken. Dit heeft gevolgen voor hun vatbaarheid voor stress, angst en stemmingsstoornissen. De relatie tussen het gebruik van anticonceptiepillen en verminderde angstuitdoving past bij de effecten van onderdrukte endogene ovariële hormonen, met name een laag niveau van oestradiol. De bevindingen met betrekking tot de amygdala zijn gemengd en daar moet nog meer onderzoek naar worden gedaan.
• Vrouwen die anticonceptiepillen gebruiken hebben een andere beloningsverwerking. Dit kan een mechanisme reflecteren dat gerelateerd is aan depressieve symptomen. Veranderde beloningsgevoeligheid met betrekking tot sociale en seksuele stimuli speelt ook een rol bij processen van sociale binding en relatiegedrag.
• Endogene ovariële hormonen zijn gerelateerd aan emotieherkenning en andere empathiegerelateerde vaardigheden. Het effect van anticonceptiepillen op deze gedragingen is nog onduidelijk als gevolg van tekortkomingen in de wetenschappelijke onderzoeken.
• Ovariële hormoonfluctuaties zijn gerelateerd aan partnervoorkeur. Het onderdrukken van deze natuurlijke processen met anticonceptiepillen kan gevolgen hebben voor de relaties van de anticonceptiepilgebruiker. Bijvoorbeeld wanneer vrouwen het gebruik van anticonceptiepillen stoppen tijdens het huwelijk zijn zij meer geneigd ontevredenheid te rapporteren wanneer zij een relatief onaantrekkelijke partner hebben en geneigd om een hogere tevredenheid te rapporteren wanneer zij een relatief aantrekkelijke partner hebben. De onderzoeken dragen ook bij aan de bevindingen die stellen dat het gebruik van anticonceptiepillen is geassocieerd aan negatieve gevolgen voor relaties van de anticonceptiepilgebruikers, zoals verhoogde jaloezie, de mate van retentiegedrag en verminderde seksuele tevredenheid en partneraantrekkelijkheid.

Wat is het heuristische model van sociaal-emotionele effecten van anticonceptiepillen?

Er is een heuristisch model gecreëerd van de gedragingen en hersenmechanismen die worden beïnvloed door het gebruik van anticonceptiepillen. Ten eerste wordt verwacht dat anticonceptiepillen de angstvermindering beperkt. Ook zouden anticonceptiepillen de responsiviteit van de amygdala en hippocampus moduleren. Ten tweede stelt het model dat het gebruik van anticonceptiepillen de regulatie en controle over emotionele responsen beïnvloed. Acties van oestradiol en progesteron in de subcorticale emotiesystemen of prefrontale regulatiesystemen kunnen leiden tot ovariële modulatie van de connectiviteit van de amygdala met de hersengebieden die belangrijk zijn voor de emotieregulatie. Ten derde reguleren oestradiol en progesteron de partnervoorkeuren tijdens de menstruale cyclus. Het gebruik van oestradiol en progesteron beperkt deze regulatie.

Introduction

Two important characteristics of antidepressants: 1) they aren’t as effective as an ideal antidepressant would be, and 2) there’s a delay in their maximal effect. A proposed biological mechanism for the delay in onset is that different classes of antidepressants cause slow changes in pre- or postsynaptic mechanisms that increase serotonin function – responsible for mood improvement. Another proposed mechanism is based on a cognitive neuropsychological model suggesting that antidepressants “change the relative balance of positive to negative emotional processing,” resulting in later changes in mood. This paper suggests another mechanism involving serotonin-induced changes in social behaviour that will improve mood.

Serotonin and Social Behaviour in Animals and Humans

Aggression is a more dramatic aspect of social behaviour. A meta-analysis concluded that serotonin “has an overall inhibitory effect on aggression” in various animals. Findings suggest that serotonin may alter social behaviour along the continuum of agnostic to affiliative. Research suggests this may also be true in humans.

Acute tryptophan depletion increases aggressive responses and decreases affiliative behaviour according to lab tests. Conversely, tryptophan supplements may decrease aggression and increase positive social behaviour. Tryptophan given to schizophrenic patients decreased the number of incidents on the ward requiring intervention. Another study gave aggressive patients tryptophan, leading to a decreased need for injections of antipsychotics and sedatives to control agitated/violent behaviour. The first study found tryptophan to decrease quarrelsome behaviour but not affect agreeable behaviours (possible ceiling effect). This was tested in the latter study, where participants were psychiatrically healthy but in the upper levels of the population distribution for irritability. In these individuals, tryptophan decreased quarrelsome behaviours and increased agreeable ones. This change occurred without an effect of tryptophan on their appraisal of the agreeableness of their interaction partners – suggesting a direct effect on behaviour instead of an indirect effect mediated by changes in participants’’ cognitive appraisal of others. This is consistent with the fact that altered serotonin function can influence social behaviour in organisms with primitive nervous systems.

Effect of Antidepressants on Social Behaviour in Healthy Humans

Seretti and colleagues reviewed 30+ studies where the effects of antidepressants were compared with placebo in healthy participants. They concluded that generally there were no effects on mood. The effects that did occur were more consistent when the antidepressants were given (sub)chronically rather than acutely, and effects included alterations in social behaviour.

Knutson and colleagues found SSRI paroxetine to decrease subjective irritability and increase affiliative behaviour on a dyadic lab puzzle task in healthy volunteers. Tse and Bond conducted 5 studies where the effects of antidepressants were compared to placebo given to healthy participants, results as followed:

1. Citalopram increased self-directedness but not cooperativeness.
2. Citalopram had no effect on ratings by roommates, but increased cooperative behaviour in a laboratory game.
3. Reboxetine, but not citalopram, caused participants to show more cooperative communication with a confederate behaving nonsociably and to give more cooperative communications in a mixed-motive game.
4. No effect of reboxetine on behaviour along agreeable-quarrelsome dimension, but roommates considered participants more cooperative and agreeable when receiving reboxetine.
5. Reboxetine had no significant effect on irritability, cooperation, or any other measure.

Variability in results is due to various factors (differences in study design, outcome measures, sample sizes). But several studies found changes consistent with improvements in behaviour along the agreeable-quarrelsome dimension – providing modest support for the idea that antidepressants may decrease agonistic and increase affiliative social behaviours in humans. Reboxetine is suggested to increase serotonin function – serotonin may be a mediator of the effects of antidepressants.

Effect of Antidepressants on Social Behaviour in Patients

Irritability occurs in roughly half of depressed patients, and usually resolves with successful treatment. Reviews suggest that about 1/3 of depressed patients experience anger attacks. One study compared effects of sertraline, imipramine, and placebo on anger attacks in patients with atypical depression and dysthymia. Anger attacks ceased in 50% of patients in active treatment groups compared to 37% in placebo group.

Studies have compared effects of antidepressants and placebo on agonistic behaviour in patients with diagnoses other than depression. One found that fluoxetine decreased anger in patients with borderline personality disorder (BPD), and another found it to decrease irritability and aggression in patients with various personality disorders. However, another study found no effect of SSRI fluvoxamine on aggression in women with BPD. A study treating aggressive schizophrenic inpatients with found that it decreased the frequency of aggressive incidents.

Overall results from various studies support the idea that patients with elevated irritability may respond quicker to treatment with SSRIs than patients with only depressed mood. Results provide evidence that SSRIs can decrease aggression, anger, and irritability.

Social Interactions During Depression and Depressed Mood

Hames and colleagues reviewed interpersonal processes thought to be involved in initiating and maintaining depression. Depressed patients tend to have social skills deficits, seek reassurance excessively while also seeking negative feedback and exhibit both interpersonal inhibition and dependency. Many studies looked at how depressed mood influences social behaviour in interaction partners – no direct evidence that the response of others toward those with depressed moods was mediated directly by irritability/anger associated with depression. But it’s a plausible explanation given that quarrelsome/aggressive behaviours tend to be reciprocated by others.

Complementarity in Social Interactions and its Implications for Mood Regulation

People respond to the behaviours of others in a way governed partly by the specific behaviour of the other. It’s proposed that a person’s interpersonal actions evoke a complementary response leading to a repetition of the person’s original actions and that a certain level of intensity tends to evoke a response of similar intensity. Many studies support the idea that quarrelsomeness tends to evoke quarrelsomeness and agreeableness evokes agreeableness, though the exact response can be modulated by the context. Taken together, research suggests that in most people, more agreeable behaviours toward others will tend to be reciprocated and result in a more positive mood. Vice versa for quarrelsome behaviours – resulting in a negative mood.

Complementarity of behaviours, together with changes in mood/appraisal of others, could contribute to an iterative cycle in everyday life.

Possible Role of Changes in Social Behaviour Along the Agreeable-Quarrelsome Dimension in the Effects of Antidepressants on Mood

Research suggests:

1. Most antidepressants enhance serotonin function
2. Serotonin influences behaviour along the agreeable-quarrelsome dimension
3. Depressed patients tend to be irritable and sometimes have anger attacks
4. People tend to respond to quarrelsome behaviour with quarrelsome behaviour – same for agreeable behaviour.
5. More quarrelsome interactions tend to be associated with negative mood, and agreeable behaviour with positive mood.

Hypothesis based on the effects of antidepressants and serotonin on mood -> changes in social behaviour are a way in which antidepressants can improve mood. The change in mood after each interaction will be small, but after many interactions the effect should be much greater. Consistent with the idea of slow onset of action of antidepressants.

Increases in positive affect associated with more positive social interactions and decreases in negative affect associated with fewer negative interactions may play a role in improvement of mood in depressed patients. But increases in positive affect may be more important than decreases in negative affect. Research show positive and negative affect to be separate dimensions rather than opposites on one continuum. Enhancement of positive social behaviour may be more primary in the action of antidepressants than the inhibition of negative social behaviour.

Role of More Prosocial Behaviour and Other Mechanisms in Mediating the Response to Antidepressants

Slow onset of antidepressants is possibly due to initial inhibit firing of serotonergic neurons, though adaptive changes occurring result in important increases in serotonin function. Research on tryptophan suggests small increases in serotonin release to be enough to promote more positive social interactions. But improvement in mood mediated by changes in social behaviour may be important in initial effects of antidepressants, and may be augmented by direct effects on mood associated with larger increases in serotonin functioning happening later.

Cognitive neuropsychological model of antidepressant action suggests that from initiation of treatment, antidepressants create implicit positive biases in attention, appraisal, and memory and that delay in effects on mood are because of the time it takes for these emotional processing biases to influence mood.

The cognitive neuropsychological and social interaction models suggest that antidepressant alter responses to stimuli. In the cognitive model, change is to a more positive appraisal of neutral and emotional stimuli. In the social model, the stimuli are people whom a depressed patient encounters daily – change is a shift away from quarrelsome and toward agreeable behaviour. The important difference is in how the altered response to a stimulus improves mood. In the cognitive model changes occur in the mind (positive appraisals of stimuli) and in the social model the change is in behaviour.

The models are different but not mutually exclusive. Antidepressants may be moving to more agreeable behaviour while simultaneously reinforcing this change through more positive cognitive appraisal of situations. This initiates a cycle of more positive social behaviour resulting in a clinically significant improvement tin mood. 

Conclusion

Evidence is stronger for increased serotonin function and antidepressants decreasing aggressive behaviour than for increasing agreeable behaviour. There’s inconsistency in results on the effects of antidepressants on behaviour – could be attributed to use of measures. Also a lot of the evidence for agreeable social behaviour is mainly based on studies on healthy rather than depressed people. Lastly, if more positive social interactions are a clinically significant factor in the action of antidepressants, then patients who have more social interactions early in treatment may be expected to respond better to it.