Samenvatting bij Clinical Respiratory Medicine van Spiro, Silvestri en Agustí

Astma (43, 44, 45)

Astma

Algemeen

Astma komt vooral voor bij kinderen in tegenstelling tot COPD. Het is een ziekte waarbij er reversibele luchtwegvernauwingen optreden als gevolg van contractie van gladde spiercellen in de luchtwegen. De spieren trekken samen als een reactie op een ontsteking waarbij met name eosinofiele granulocyten betrokken zijn. De uitlokkende factor voor deze ontsteking varieert per patiënt. De diagnose kan moeilijk gesteld worden in een symptoomvrije periode.

Etiologie

Astma kan aangeboren of verworven zijn. Bij sommige patiënten is er een sterke familiegeschiedenis van astma. Er zijn bij deze patiënten ook vaak sprake van allergieën. Er zijn waarschijnlijk meerdere genen betrokken, maar ook omgevingsfactoren spelen een rol, zoals blootstelling aan allergenen (huisstofmijt, huisdieren, kakkerlakken) op een kritiek moment in de kindertijd. Een andere mogelijke risicofactor zijn rokende ouders, zeker als deze in huis roken.

In combinatie met andere risicofactoren kunnen ook virale luchtweginfecties een rol spelen bij het ontstaan van astma. Hiertegenover staat een andere theorie die suggereert dat luchtweginfecties juist beschermend zouden zijn tegen astma. Bij het ontstaan van antigeen-geïnduceerde astma kan er geen specifieke oorzaak genoemd worden, maar is er sprake van een complexe en onderling verbonden serie van gebeurtenissen zoals de release van celullaire infiltratie, cytokinen en luchtwegremoddeling. Bekende cytokinen zijn prostaglandinen en leukotriënen.

De pathogenese

De oorzaken voor astma kunnen worden ingedeeld in vier groepen:

• Allergenen: een al bestaande antistof bindt zich aan een allergeen. Dit complex bindt zich aan de IgE receptor op mestcellen en basofielen. Er kan crosslinking optreden bij geïnhaleerde antigenen. Mestcelmediatoren veroorzaken vervolgens bronchoconstrictie en een ontsteking. Voorbeelden van mediatoren zijn histamine en leukotriene. Histamine en leukotriene zorgen voor bronchiale contractie en verhogen de vasculaire permeabiliteit. Astmapatiënten reageren echter niet op antihistaminica.

• Geïnhaleerde irritantia: stimulatie van de irritatiereceptoren

• Luchtweginfecties: schade aan het luchtwegepitheel en ontsteking: vrijkomen van mediatoren die de irritatiereceptoren stimuleren en BHR veroorzaken

• Inspanning: er passeert meer lucht de luchtwegen die opgewarmd moet worden. Bij het opwarmen koelt de tracheobronchiale mucosa zelf af. Welk immunologisch mechanisme aan de hyperreactiviteit ten grondslag ligt is onbekend. Ook het inhaleren van koude lucht zorgt voor het afkoelen en droog worden van de luchtwegen en kan zorgen voor bronchoconstrictie.

Er moeten naast acute mediatoren ook langzamere mediatoren een rol spelen bij astma. Dit wordt aangenomen, omdat astmapatiënten eerst een acuut verlaagde FEV1 hebben, vervolgens normaliseert deze, om na een paar uur nogmaals te verslechteren. Deze verslechtering vindt tegelijk plaats met veranderingen in het luchtwegepitheel en noemen we de late fase-reactie. Deze hangt af van antigeen-specifiek IgE op mestcellen dat via mediatoren zorgt voor influx van voornamelijk eosinofielen in de luchtwegwand.

Pathologie

Microscopisch onderzoek bij astmatische longen kan de volgende bevindingen geven:

• oedeem en cellulaire infiltratie (van eosinofielen en lymfocyten)

• epitheelschade

• hypertrofie en hyperplasie van gladde spiercellen

• dikker basaalmembraan van het epitheel

• hypertrofie van mucusklieren en meer slijmbekercellen

Deze factoren dragen bij aan de niet-specifieke bronchiale hyperreactiviteit, zelfs als er geen sprake is van een aanval.

Pathofysiologie

De pathofysiologische processen bestaan uit:

1. Contractie van gladde spiercellen in de bronchioli

2. Oedeem van de mucosa

3. Secretie in het luchtweglumen

Het geheel zorgt voor een kleinere luchtwegdiameter en voor een hogere weerstand. De patiënt heeft hier bij de in- en expiratie in verschillende mate last van. Bij de inspiratie is er nog de negatieve intrathoracale druk die de luchtwegdiameter vergroot, maar bij expiratie is er een positieve druk vanuit de pleura en is de diameter van de long kleiner. Het grootste probleem krijg je logischerwijs bij geforceerde expiratie. Bij het longfunctieonderzoek zie je bij iemand met een astma-exacerbatie een verminderde FVC en een relatief nog meer verminderde FEV1. De FEV1/FVC-ratio is daardoor gedaald. Er is daarnaast sprake van een verhoging van het RV (residuvolume) dat kan oplopen tot 200% van de normaalwaarde.

De oorzaak moet gezocht worden in het te vroeg dichtgaan van de luchtwegen door constrictie van gladde spiercellen, mucusplugs en mucosaveranderingen. Ook kan de TLC verhoogd zijn, mogelijk door een versterking van de inademingspieren of door een vermindering van de elastische terugslag van de long. De FRC is bij een astma-aanval ook verhoogd, de oorzaak is enerzijds niet genoeg tijd om uit te ademen, en anderzijds zijn de inademingsspieren te actief gedurende de uitademing.

Het gevolg van de hogere luchtwegweerstand bij een astma-aanval is een lagere pO2 door een ventilatie-perfusie mismatch, omdat sommige gebieden een lage V/Q-ratio hebben waarvoor andere gebieden onvoldoende kunnen compenseren. Ook is er vaak een lage pCO2, omdat de patiënt gaat hyperventileren.

In de kliniek

Meestal ontstaat astma op de kinderleeftijd. Als het voor het 16e jaar ontstaat, gaat het vaak in regressie. Symptomen zijn hoesten, dyspneu, piepen en een snoerend, beklemmend gevoel op de borst. Soms kan de patiënt zelf al aangeven wat de aanval heeft uitgelokt, bijvoorbeeld een allergeen, inspanning of een luchtweginfectie. Sommige patiënten hebben een zogenaamde astma-triade: astma, gevoeligheid voor aspirine en neuspoliepen. Bij het lichamelijk onderzoek is er sprake van tachypneu, bij auscultatie is er een verlengd expirium en kan er sprake zijn van piepen dat bij uitademen erger is dan bij inademen. Van een status astmaticus wordt gesproken als iemand een zware astma-aanval heeft, die niet reageert op bronchodilatantia. Dit is een moeilijk te behandelen ziektebeeld, patiënten kunnen kunstmatige beademing nodig hebben en in het ergste geval overlijden. Astma wordt onderverdeeld in vier categorieën op basis van het aantal exacerbaties, nachtelijke symptomen en de hoogte en variatie van de longfunctie.

De behandeling

De medicamenteuze behandeling van astma kan met verschillende soorten medicijnen gebeuren. Er zijn drie categorieën: bronchodilatantia, anti-inflammatoire medicijnen en targeted-medicijnen.

De meest voorgeschreven bronchodilatantias zijn β2-sympaticomimetica. Deze binden na inhalatie aan de β2-receptor en verhogen de concentratie cAMP in bronchiaal spierweefsel, via een aantal tussenstappen zorgt dit voor relaxatie. Ook wordt de cAMP concentratie in mestcellen verlaagd, wat zorgt voor minder mediatoren en daarmee secundair minder bronchoconstrictie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen langwerkende en kortwerkende β2-sympaticomimetica. Kortwerkende β2-sympaticomimetica (bijv. albuterol) gebruikt een patiënt bij acute bronchoconstrictie of als profylaxe. Langwerkende β2-sympaticomimetica (bijv. salmeterol) geeft men bij ernstiger astma als er frequent een bronchodilatantia nodig is. Veel minder gebruikte bronchodilatantias bij astma zijn xanthines (zoals theophylline) en anticholinergica (zoals ipatropium).

De tweede categorie astmamedicijnen zijn de anti-inflammatoire medicijnen. Deze verlagen het aantal eosinofielen, lymfocyten en bepaalde mediatoren. Vooral steroïden worden gebruikt. Voor onderhoudsbehandeling bij patiënten die regelmatig of langdurig last hebben van hun astma worden inhalatiecorticosteroïden zoals budesonide gegeven. Bij acute astma-aanvallen wordt een stootkuur prednison gegeven.

Targeted-medicijnen grijpen aan op bijvoorbeeld de productie van leukotriënen (5-lipoxygenase-remmers) of antagoneren de leukotriëne D4-receptor (montelukast). Ze werken maar bij een deel van de patiënten.

Als allergenen een rol spelen bij het tot stand komen van een exacerbatie dan moet het betreffende allergeen vermeden worden. Ook dient tapijt verwijderd te worden en moeten allergeen-impermeabele hoezen om matrassen en kussens. Soms wordt immunotherapie toegepast. Bij behandeling van een status astmaticus worden intraveneuze injecties met corticosteroïden en agressieve bronchodilaterende therapie toegepast.

COPD (38, 39, 40)

Algemeen

Chronic Obstrucive Pulmonary Disease (COPD) is eigenlijk niet één ziektebeeld, maar twee. Het kan gaan om emfyseem of chronische bronchitis. Deze ziektebeelden komen vaak tegelijk voor en hebben meestal de gezamenlijke etiologie ‘roken’, en worden daarom samen onder de noemer COPD gevat. Chronische bronchitis is een klinische diagnose voor een patiënt die chronisch hoest en sputum produceert gedurende minimaal drie maanden gedurende twee of meer aaneengesloten jaren. Chronische bronchitis gaat gepaard met exacerbaties. Het verschil met astma is echter dat er tijdens exacerbatie-vrije perioden ook klachten zijn en dat het niet primair om hyperreactiviteit gaat. Emfyseem is een pathologische diagnose, waarbij sprake is van destructie van het longparenchym en vergroting van de lucht houdende ruimten distaal van de terminale bronchioli.

De etiologie en pathogenese

Er zijn verschillende factoren die COPD kunnen veroorzaken. De belangrijkste daarvan is roken. Roken beïnvloedt de long op het niveau van de bronchi, de bronchioli en het pulmonaire parenchym. In de bronchi zorgt het voor een toename in het aantal en de grootte van mucuskliertjes, waardoor er te veel slijm in het lumen komt. De luchtwegwand verdikt door de kliertjes en door de influx van inflammatoire cellen (lymfocyten, neutrofielen, CD8+-T-helpercellen). Door het vrijkomen van mediatoren verergert het ontstekingsproces in de luchtwegen en in het longparenchym. Er is dus meer mucusproductie, maar de mucus kan ook slechter weg doordat de cilia in het bronchiale lumen kapot zijn gegaan door de sigarettenrook. Er zijn dus drie effecten: meer mucusproductie, slechter wegkrijgen van de mucus en inflammatie. In de kleinere luchtwegen (bronchioli met een diameter kleiner dan 2 mm) zorgt roken voor vernauwing van de bronchioli, inflammatie en fibrose, die obstructie van de luchtstroom als gevolg hebben. In het pulmonale parenchym kan roken leiden tot emfyseem.

Hierover bestaat de protease-antiprotease theorie. Deze theorie stelt dat bepaalde proteasen het elastine in het bindweefsel van de alveoli kapotmaken. De belangrijkste protease is ‘elastase’ dat afgegeven wordt door neutrofielen. Alfa-1-antitrypsine remt elastase. Er is normaalgesproken dus een balans tussen elastase en alfa-1-antitrypsine. Bij rokers is deze balans verstoord omdat ze (1) meer neutrofielen in de long hebben en dus meer elastase en (2) oxidanten uit sigarettenrook en/of inflammatoire cellen een kritiek aminozuur van het alfa-1-antitrypsine oxideren, waardoor de inhibitie-eigenschap verminderd wordt. Elastase heeft naast het knippen van elastine nog een functie, namelijk het stimuleren van de mucussecretie. Naast elastase zijn er ook andere proteasen, zoals de matrix metalloproteïnasen, die er van verdacht worden een rol te spelen bij het ontstaan van longemfyseem. Andere factoren die een rol kunnen spelen zijn luchtvervuiling, luchtweginfecties op kinderleeftijd en genetische factoren (gen voor alfa-1-antitrypsine).

De pathologie

Bij chronische bronchitis zijn een aantal veranderingen waar te nemen in de long. Zo is er een toename van de Reid-index: de verhouding tussen de dikte van de mucusklieren en de dikte van de totale luchtwegwand. Ook zijn er vaak meer slijmbekercellen. Er is niet alleen meer mucus, maar de samenstelling van de mucus is ook anders: dikker en visceuzer. Verder zijn er tekenen van inflammatie, met cellulaire infiltratie en fibrose. In de kleinere luchtwegen zorgen inflammatie, fibrose, intraluminaal slijm en meer slijmbekercellen voor een afname van de diameter van het lumen. De weerstand (in de luchtwegen) is omgekeerd evenredig met de vierde macht van de diameter en neemt dus enorm toe. Hierdoor wordt de airflow-obstructie bij milde COPD veroorzaakt.

Emfyseem wordt pathologisch gezien gekarakteriseerd door het kapotgaan van alveolaire septa en vergroting van de terminale luchtruimten. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen panacinair emfyseem, waarbij de gehele acinus (gebied na de terminale bronchioli: respiratoire bronchioli, alveolaire ducti en alveolaire ruimte) is aangedaan en centri-acinair emfyseem, waarbij voornamelijk de respiratoire bronchioli zijn aangedaan.

De pathofysiologie

Het toegenomen mucusapparaat en de mucusproductie leiden tot de typische symptomen bij chronische bronchitis: veel hoesten en sputumproductie. Dit kan ook zorgen voor airflow-obstructie. Additionele factoren voor airflow-obstructie zijn in de kleine luchtweggen inflammatie en fibrose en in het pulmonaire parenchym emfyseem. Milde obstructie hangt voornamelijk samen met chronische fibrose, terwijl ernstige obstructie samenhangt met emfyseem. Bij sommige patiënten speelt hyperreactiviteit van de long ook een rol, dit (constrictie van glad spierweefsel) is vaker reversibel.

Bij spirometrie zijn er een aantal afwijkende waarden. De FEV1, de FEV1/FVC-ratio en midexpiratory flow rate zijn verlaagd. Bronchodilatantias kunnen deze getallen bij sommige patiënten verbeteren. De consequenties van emfyseem op het spirogram zijn het gevolg van een verminderde elastische recoil. Dit leidt er toe dat er (1) met minder kracht lucht uit de longen gaat dan normaal bij expiratie en (2) er verlies is van radiale tractie door verlies van alveolaire septa waardoor er eerder collaps van de luchtwegen zal plaatsvinden. Bij geforceerde uitademing versterkt de positieve druk van de pleura het invallen van de long nog meer. De TLC van de long is vergroot bij emfyseem, omdat er door de verminderde recoil minder kracht nodig is om lucht in de long te krijgen De FRC is ook toegenomen, dit komt omdat de recoil van de long minder is (“uit”), terwijl de recoil van de borstwand gelijk is gebleven (“in”). RV is ook verhoogd omdat de kans groot is dat bij uitademen de long dichtvalt en lucht gevangen blijft zitten in de long.

Er is bij COPD-patiënten ook sprake van abnormale gaswisseling. Sommige gebieden zijn meer aangedaan door de ziekte dan andere gebieden. Daardoor ontstaat een onevenredig verdeelde ventilatie. Er is wel sprake van enige compensatie van minder bloedstroom voor de ondergeventileerde gebieden, toch is er een ventilatie/perfusie-mismatch. Hierdoor ontstaat arteriële hypoxie. De CO2-eliminatie is bij sommige COPD-patiënten verminderd, het mechanisme hiervoor is niet zo duidelijk als voor zuurstof.

Een mogelijke complicatie bij COPD is pulmonale hypertensie dat kan leiden tot ‘cor pulmonale’. De hoofdreden hiervoor is hypoxie. Dit is een sterke stimulus voor vasoconstrictie van de pulmonaal arteriën. Hierdoor neemt de weerstand in het pulmonale arteriële systeem toe, waardoor het rechter ventrikel harder moet werken, er hypertrofie plaatsvindt en uiteindelijk kan falen.

Er worden twee typen COPD-patiënten onderscheiden. De zogenoemde pink puffer, die geassocieerd wordt met emfyseem en de blue bloater die geassocieerd wordt met chronische bronchitis. Eigenlijk zie je in de praktijk altijd een combinatie van de twee typen. De reden dat ze toch worden onderscheiden is dat de symptomen er makkelijker mee begrepen kunnen worden. De pink puffer is roze, omdat de pO2 nog redelijk is (tegelijk verlies van ventilatie en perfusie bij emfyseem) waardoor de patiënt niet cyanotisch is. “Puffer’ slaat op de dyspneu en de hoge minuutventilatie. De blue bloater is wel cyanotisch en dus blauw. Hij wordt een bloater genoemd omdat hij vaak obese is en oedeem heeft als gevolg van rechterventrikelfalen.

In de kliniek

De symptomen bij COPD zijn dyspneu (voornamelijk bij de pinkpuffer) en hoesten met eventueel slijm (voornamelijk bij de blue bloater). Soms tref je een patiënt zonder symptomen, waarbij slechts de longfunctietests wijzen op COPD. Patiënten hebben buiten de altijd bestaande symptomen geregeld exacerbaties, voornamelijk veroorzaakt door virale infecties. Ook kan het zo zijn dat bacteriën zich permanent nestelen in de tracheobronchiale boom, die normaal steriel is. Er kan secundair sprake zijn van cardiovasculair lijden. De pink puffer is dun en leunt voorover, steunend op zijn handen zodat zijn schouder- en nekspieren kunnen functioneren als hulpademhalingsspieren. De blue bloaters zijn vaak obese, soms cyanotisch en zijn in minder hoge ademnood.

Bij lichamelijk onderzoek kan er een vergrote voorachterwaartse diameter van de borst zijn, kan er sprake zijn van het gebruik van hulpademhalingsspieren en zijn de diafragma-excursies verminderd. Bij auscultatie is er verminderd ademgeruis en een verlengd expirium, soms is er ook sprake van piepen. Bij chronische bronchitis zijn vaak rhonchi te horen. Als er sprake is van cor pulmonale kun je bij lichamelijk onderzoek tekenen van hartfalen waarnemen.

De diagnose COPD wordt klinisch gesteld. Ook in het geval van emfyseem neem je geen longbiopt. Een X-thorax is bij chronische bronchitis normaal. Bij emfyseem ziet het er meestal als volgt uit:

• grotere longvolumes

• plat diafragma

• vergrote voor-achterwaartse diameter

• verlies van vascularisatie

Een CT-thorax kan emfyseem veel duidelijker laten zien, maar vaak weet je al genoeg na een X-thorax, dus dit wordt niet standaard gedaan. Verder wordt er longfunctieonderzoek gedaan (eerder besproken) en bloedgasanalyse. Bij bloedgasanalyse zie je bij de pink puffer vrij normale waarden, maar de blue bloater heeft hypoxemie en vaak ook hypercapnie (CO2 stapeling in het bloed).

De behandeling

De behandeling van COPD-patiënt bestaat uit een aantal onderdelen. Welke therapie wordt gekozen, verschilt per patiënt.

Ten eerste zijn er medicijnen. Bronchodilatators, dezelfde als beschreven in het hoofdstuk over astma, zijn belangrijk bij de behandeling van COPD-patiënt, hoewel ze minder last van bronchoconstrictie hebben dan mensen met astma bronchiale. Bij een acute exacerbatie geeft men een 10 tot 14 daagse stootkuur met orale corticosteroïden. Inhalatiecorticosteroïden worden tegenwoordig steeds vaker gebruikt bij COPD-patiënten. Er wordt gedacht dat ze de frequentie en de ernst van exacerbaties verminderen. Bij patiënt met COPD die een luchtweginfectie krijgen, geeft men vaak antibiotica. Ook vaak ten onrechte, de infectie wordt immers vaak door een virus veroorzaakt. Indicatie voor het geven van antibiotica blijkt in de praktijk al verandering van de hoeveelheid, kleur of dikte van het sputum dat de patiënt opgeeft, in vergelijking met het gebruikelijke sputum voor deze patiënt.

Als er sprake is van een significante hypoxemie geeft men extra zuurstof. Dit gebeurt meestal via een slangetje in de neus. Uit onderzoek blijkt dat het chronisch geven van extra zuurstof bij hypoxische COPD-patiënt hun overleving op lange termijn gunstig beïnvloed.

Bij patiënt waarbij sputum veel significante symptomen geeft, wordt borstfysiotherapie en posturale drainage soms toegepast. Door percussie op de borst komt het sputum losser te zitten en wordt hoesten uitgelokt. Als dan vervolgens houdingsveranderingen worden aangenomen, kan de zwaartekracht de patiënt helpen om het slijm kwijt te raken. Het nut is niet eenduidig uit wetenschappelijk onderzoek gebleken.

Bij patiënt met een alfa-1-antitrypsine-deficiëntie kan deze proteaseremmer intraveneus worden gegeven.

Verder zal er bij patiënten met een verminderde inspanningstolerantie ook een bewegingsprogramma opgezet moeten worden. Het is uiteraard ook enorm belangrijk dat een patiënt stopt met roken. Daarbij is het van belang dat de patiënt goede educatie en ondersteuning (bijv. met nicotinepleisters) krijgt. Patiënten met COPD worden gevaccineerd tegen influenza en pneumokokken.

Er zijn tot slot twee chirurgische behandelingen die soms worden uitgevoerd als een COPD-patiënt ondanks optimale therapie veel symptomen heeft.

Er kan long-volume-reductie therapie gedaan worden bij een patiënt met een bepaalde ernst van de ziekte en een bepaalde verdeling van emfyseem over de longen. Longreductie klinkt in eerste instantie als iets wat je juist niet zou willen doen bij een patiënt die het al benauwd heeft.

De voordelen zijn echter dat (1) het diafragma weer hoger (d.w.z. richting zijn normale positie) komt te staan, en daardoor weer effectief wordt tijdens inspiratie en (2) als de slechtste delen (met de minste recoil) worden verwijderd, blijven gebieden over met de betere recoil, wat een positief effect heeft op de expiratoire flow en op de collaps van de luchtwegen. De andere chirurgische optie is longtransplantatie. Dit gebeurt zelden, gezien het tekort aan donorlongen en de hoge leeftijd van COPD-patiënt. Bij patiënten die op jonge leeftijd COPD krijgen door een alfa-1-antitrypsinedeficiëntie wordt het wel eerder overwogen. Als er acuut respiratoir falen optreedt, kan er kunstmatig beademt worden.