Dit is een samenvatting bij een gedeelte van de oude druk.

1. Klinische epidemiologie

Epidemiologie is de medische wetenschap die de frequentie van ziekten bestudeert.

De klinische epidemiologie bestudeert de uitkomst van ziekten (genezing, complicatie, dood) als functie van de factoren die daarop van invloed zijn.

• Risico

Het risico op ziekten is hetzelfde als de kans of de waarschijnlijkheid dat de ziekte optreedt.

Voor het vaststellen van de kans op ziekte en dood is dus de frequentie van het optreden van ziekten en dood een belangrijk gegeven, waarbij het vooral gaat om de frequentie van nieuwe ziektegevallen (incidentie) en niet zozeer om de frequentie van bestaande gevallen (prevalentie).

Het risico op ziekte kan op twee manieren worden berekend:

1. direct uit de cumulatieve incidentie (CI)

CI = nieuwe patiënten in periode t1-t0 / aantal mensen zonder ziekte op t0

= I / N

2. indirect uit het incidentiecijfer (IC)

IC = nieuwe patiënten / aantal persoonsjaren

• Vormen van risico

• het absoluut risico

Het absoluut risico is gelijk aan de kans op ziekte, complicatie van ziekte of dood. Het absolute risico is dus gelijk aan de uitkomst van de cumulatieve incidentie.

Absolute risico’s komen in de geneeskunde in vele gedaanten voor, bijvoorbeeld de 5- of 10-jaarsoverleving is een cumulatieve incidentie en dus een absoluut risico.

2. relatief risico (risicoratio)

Het relatieve risico (RR) geeft het aantal keren aan dat het absolute risico hoger is in een groep mensen waar de determinant aanwezig is (de indexgroep) tegenover een andere groep mensen waar de determinant niet aanwezig is.

Zo is het relatieve risico van roken en longkanker 10. Dwz dat het absolute risico op longkanker onder rokers (R1) 10 keer zo hoog is als onder niet-rokers (R0).

Het relatieve risico bereken je als volgt:

RR = incidentie ziekte bij blootgestelden / incidentie ziekte bij niet blootgestelden

RR = R1 / R0

c) het risicoverschil

Het risicoverschil (RV) is een maat die het verschil tussen twee absolute risico’s aangeeft.

Als R1 het risico in de indexgroep is en R0 het risico in de referentiegroep, dan geldt;

RV = R1 – R0

Het risicoverschil kan gebruikt worden om na te gaan hoeveel het absolute risico van een patiënt hoger is dan dat van een referentie patiënt.

De reciproke van het risicoverschil is 1 / RV

De reciproke van het risicoverschil kan gebruikt worden om het aantal personen te berekenen dat moet worden behandeld om 1 complicatie of dode te voorkomen.

• Diagnostiek

• sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde

Wanneer een bevinding op een dichotome schaal als positief of negatief wordt weergegeven, bestaan er bij N onderzochte personen tussen ziektetoestand en bevinding in principe 4 verschillende combinatiemogelijkheden.

Deze combinaties kan men als volgt weergeven:

• betekenis symbolen

A : goed positieve bevindingen

B : fout negatieve bevindingen

C : fout positieve bevindingen

D : goed negatieve bevindingen

Wanneer de sensitiviteit en de specificiteit van een bepaalde bevinding bekend zijn en deze op het niveau van het individu kan worden geïnterpreteerd als de kans op een positieve test gegeven de aanwezigheid van ziekte, of de kans op een negatieve test bij afwezigheid van de ziekte, dan zijn de bijbehorende aannemelijkheidsverhoudingen uit te rekenen.

interne validiteit

De interne validiteit van een onderzoek is afhankelijk van de mate waarin het resultaat de werkelijke toestand van de natuur beschrijft. De mate waarin dit resultaat afwijkt en daarmee de natuur vertekent wordt bias (vertekening) genoemd.

• Prognose

Voor het onderzoek naar de prognose is het van belang dat de uitkomst zonder vertekening wordt vastgesteld. Men dient dus te corrigeren voor bias.

Men onderscheidt 3 vormen van bias:

1. selectiebias

selectiebias treedt op wanneer het al dan niet deelnemen aan het onderzoek samenhangt met de ziekte- uitkomst / prognostische factor.

2. informatiebias

Dit kan optreden wanneer toevalsfouten of systematische fouten worden gemaakt bij het vaststellen van prognostische factoren of risicofactoren, of bij het vaststellen van de ziekte-uitkomst.

3. Confouding

Wanneer het verband, of de afwezigheid ervan tussen een prognostische factor en de ziekte-uitkomst is toe te schrijven aan een derde, externe factor, dan is er sprake van confounding.

• Therapie

Bij het therapeutisch experiment wordt het effect van de therapie bestudeert door vergelijking van groepen die door de onderzoeker zelf zijn samengesteld (de gerandomiseerde clinical trail). Deze vorm van onderzoek heeft zich ontwikkelt tot de gouden standaard waaraan de waarde van een therapie wordt afgemeten.

De clinical trail is een experiment waarbij gebruik wordt gemaakt van een controlegroep. Dit is noodzakelijk omdat men zo te weten komt of hetgeen men waarneemt na de manipulatie, verschilt van hetgeen men spontaan zou mogen verwachten.

Een van de belangrijkste redenen voor het gebruik van een controlegroep bij medische interventies is het fenomeen ‘regression to the mean’.

Het indelen van de patiënten in een controlegroep en een indexgroep gebeurt middels randomisatie.

Voordeel randomisatie:

• regressie naar het gemiddelde voorkomen

• geeft een grotere vergelijkbaarheid

• confounding by indication wordt zoveel mogelijk voorkomen

De clinical trail wordt vaak geblindeerd opgezet (dubbel blind of single blind) zodat informatie-bias zoveel mogelijk kan worden voorkomen.

2. Klinische farmacologie

Klinische farmacologie kan worden gedefinieerd als de wetenschap die betrekking heeft op het omgaan met geneesmiddelen.

Belangrijk hierbij is een onderscheid te kunnen maken in veilig en onveilig gebruik; gebruik met bijwerkingen -> grote interindividuele variabiliteit in de reactie op geneesmiddelen maakt het optreden van bijwerkingen echter altijd nog steeds moeilijk voorspelbaar.

• Farmacokinetiek

Gebleken is dat voor het merendeel van de geneesmiddelen een concentratie-effect relatie bestaat.

Bij een farmacokinetische beschouwing worden de concentraties van het geneesmiddel, meestal worden deze gemeten in het serum of in het plasma, uitgezet tegen de tijd om farmacokinetische parameters te verkrijgen die inzicht verschaffen in het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam.

Men gaat er meestal van uit dat geneesmiddelen zich in het lichaam gedragen volgens de eerste orde kinetiek, d.w.z. exponentieel verlopende processen.

Belangrijke parameters in de farmacokinitiek zijn:

• de eliminatiehalveringstijd (t ½); dit is de tijd die nodig is om elke gemeten concnetratie van het geneesmiddel met de helft te laten afnemen.

• het verdelingsvolume

Bij een exponentieel proces is de snelheid waarmee dit proces verloopt afhankelijk van :

C t = C 0 . e ^–k.t

C0 = concentratie geneesmiddel op het tijdstip 0

C t = de concentratie van het geneesmiddel op het tijdstip t

E = grondgetal van het natuurlijke logaritme

k = eliminatiesnelheidsconstante

t = tijd

De parameter die bepaalt op welk niveau de concentraties zich bij een zekere dosis zullen bevinden is het verdelingsvolume Vd. Dit kan worden gedefinieerd als het volume waarin de hoeveelheid in het lichaam aanwezige farmacon een concentratie zou geven gelijk aan die in plasma.

Het verdelingsvolume zal klein zijn wanneer een relatief groot deel van de totale hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam zich in het plasma bevindt (bijvoorbeeld ten gevolge van een sterke binding aan plasma-eiwitten). Omgekeerd wordt door een sterk lipofiele eigenschap, waardoor het farmacon het plasma gemakkelijk verlaat, het verdelingsvolume vergroot.

Wanneer de snelheid waarmee een farmacon uit het lichaam wordt verwijderd betrokken wordt op het verdelingsvolume, dan komen we op het begrip klaring (K). De totale lichaamsklaring is dan dat deel van het verdelingsvolume dat per tijdseenheid van het geneesmiddel is ontdaan.

K is te berekenen m.b.v. ; K = 0,693 . Vd / t ½

Uit deze relatie blijkt dat een grote t1/2 en dus een lange verblijfsduur in het lichaam, niet altijd wijst op het verminderd functioneren van het klarend orgaan, maar ook kan worden veroorzaakt door een groot verdelingsvolume.

Bij herhaalde doseringen zal, bij het bestaan van een eerste orde kinetiek, na korte of langere tijd de gemiddelde eliminatiesnelheid per doseringsinterval gelijk worden aan de toedieningssnelheid. De plasma concentraties zullen dan varieren rond een ‘steady state’plasmaconcentratie (Css)

De hoogte van deze Css zal evenredig zijn aan de snelheid van toediening en aan t ½ en omgekeerd evenredig zijn aan Vd.

• klinische variabiliteit

Deze komt tot uiting in:

• absorptie

• distributie

• eliminatie

Bij absorptieprocessen moet een onderscheid worden gemaakt tussen de mate van absorptie en de absorptiesnelheid. De eerste kan bepalend zijn voor de biologische beschikbaarheid en dus voor de steady-state plasmaconcentraties. Bij een wel volledige maar trage absorptie is het toch mogelijk dat geen werkzame plasmaspiegels worden bereikt. De belangrijkste variabele met betrekking tot de absorptie van geneesmiddelen is de darmmotiliteit.

De distributie wordt bepaalt door de oplosbaarheid in water en vet van het farmacon en door fysiologische factoren, zoals de samenstelling van het lichaam en regionale weefseldoorbloeding.

Het geneesmiddelen metabolisme vindt bij uitstek plaats in de lever. Onderscheiden moeten worden de type 1 reacties, meestal oxydatieve reacties, waarbij een of enkele groepen van het molekuul (farmacon) worden veranderd, en de type 2 reacties waarbij er een conjugatie ontstaat met het farmacon en een endogene verbinding. Beide typen reacties resulteren in een toegenomen oplosbaarheid in water van het molekuul waardoor deze beter kan worden uitgescheiden.

Men spreekt vaak van de ontgiftende functie van de lever, hierbij moet dan worden opgemerkt dat m.b.v. een type 1 reactie niet altijd een inactief molekuul wordt gevormd maar dat soms uiterst toxische metabolieten kunnen worden gevormd.

De hoeveelheid farmacon dat de lever afbreekt kan worden aangegeven met de extractieratio (E). Indien E groot is zal een geneesmiddel na orale absorptie al bij de eerste passage door de lever in belangrijke mate worden gemetaboliseerd; dit is het first-pass effect.

* Farmacodynamiek

Van geneesmiddelen wordt verondersteld dat zij hun werking uitoefenen door een al of niet reversibele binding aan moleculen in het organisme; de receptoren. Door deze binding wordt de biochemische functie van dit molecuul geactiveerd of veranderd waardoor een kettingreactie van gebeurtenissen wordt geïnitieerd die uiteindelijk leiden tot een bepaald effect.

De best gekarakteriseerde receptoren zijn de regulerende eiwitten waarlangs de werking van endogene stoffen zoals neurotransmitters en hormonen verloopt. Andere eiwitten die als receptor voor geneesmiddelen kunnen werken zijn de enzymen, transporteiwitten, maar ook structurele eiwitten in membranen of intracellulair.

Uit dierexperimenteel onderzoek is geconcludeerd dat receptorgevoeligheid interindividueel weinig varieert.

Onder ideale omstandigheden, bestaat er een hyperbole relatie tussen de concentratie van een geneesmiddel en het effect. Op een gegeven moment wordt een maximaal effect bereikt (E max). De concentratie die overeenkomt met 50% van E max wordt EC 50 genoemd. Verschillen in kracht van de werking tussen verschillende geneesmiddelen komen tot uiting in de EC50 en lijken dus gerelateerd aan de bindingsaffiniteit voor de receptor.

Verschillen in werkzaamheid (E max) zouden meer met een patiënt-gebonden variabele kunnen samenhangen, zoals een verandering van het aantal beschikbare receptoren door bijvoorbeeld tolerantie.

Een competitieve antagonist is een farmacon dat zich wel kan binden aan een receptor, echter zonder deze receptor te activeren; er treedt dus een blokkade op van de receptor en daarmee is een blokkade ontstaan voor een mogelijke agonist.

Een echte antagonist heeft dus zelf geen Emax.

Deze relatie heeft twee belangrijke aandachtspunten:

• bij competitief antagonisme is het ‘effect’ van de antagonist afhankelijk van de concentratie van de antagonist

• bij competitief antagonisme is het ‘effect’ van de antagonist ook afhankelijk van de concentratie van de aanwezige agonist

Niet-competitief antagonisme is in de praktijk minder voorspelbaar en daardoor minder goed hanteerbaar. Er zijn antagonisten met zo’n hoge affiniteit (bindingsneiging) voor een receptor dat er van een vrijwel irreversibele binding kan worden gesproken waardoor eer helemaal geen plaats meer is voor een eventuele agonist. Het komt er dan dus op neer dat er minder receptoren beschikbar zijn voor de eventuele agonist wat tot uiting zal komen in de E max van deze agonist.

Wanneer echter voor het bereiken van een maximaal effect niet alle beschikbare receptoren noodzakelijk zijn (bij zgn ‘spare receptors’) dan kan de werking van een niet-competitieve antagonist onmerkbaar blijven.

De werkingsduur van een niet-competitieve antagonist is niet of in veel mindere mate afhankelijk van de aanwezige agonist concentraties, en het antagonistische effect blijft ook bij hoge agonistconcentraties gehandhaafd, hetgeen bij overdoseringen van de antagonist problemen kan geven.

3. Vergiftigingen en fysische oorzaken van ziekte

Een intoxicatie kan worden omschreven als een ziektetoestand die wordt veroorzaakt door een exogene verbinding met een receptorconcentratie of een concentratie in een effectorgaan, die hoger is dan bedoeld.

De receptorconcentratie is een centraal punt van overweging bij het interpreteren van de ziektetoestand en de symptomen van de patiënt. De dosis of concentratie waaraan men is blootgesteld is in dit verband minder belangrijk.

Een acute intoxicatie ontstaan over het algemeen betrekkelijk kort na eenmalige blootstelling aan een betrekkelijk hoge concentratie van de intoxicerende verbinding. Een chronische intoxicatie ontstaat na herhaaldelijke blootstelling aan veelal aanzienlijke lagere concentraties van de intoxicerende stof.

Om de juiste diagnose te verkrijgen bij een mogelijke intoxicatie is het in de eerste plaats noodzakelijk dat men een acute intoxicatie in de DD opneemt. In de tweede plaats dient men naar specifieke symptomen te kijken die een sleutel kan zijn voor de diagnose. Deze symptomen kunnen bijvoorbeeld zijn:

• diameter van de pupil

• kleur van de huid

• tonus van de spieren en de aanwezigheid van spontane contracties of fibrillaties

• de uitademingslucht

• analyse van de arteriele bloedgassen.

Doel van de diagnostiek is om vast te stellen:

• om welke stof het gaat

• wat de ernst is van de intoxicatie

• of de gemeten concentratie van de intoxicerende verbinding de aanwezige symptomen verklaart

Wat betreft het vaststellen van de ernst van de intoxicatie is het van belang dat men zich beseft dat intoxicaties uiterst dynamische processen zijn. Vooral wanneer men de patiënt kort na expositie in het ziekenhuis onderzoekt is het van belang dat men zich realiseert dat de intoxicerende verbinding in veel gevallen nog niet volledig is geabsorbeerd, of dat er tijd voor nodig is voor het omzetten van de intoxicerende verbinding in een toxicologisch actief metaboliet.

Voor zover het geneesmiddelen betreft is het belangrijk te beseffen dat de kinetiek en de biotransformatie bij intoxicaties vaak geheel anders verlopen dan bij therapeutisch gebruik van het geneesmiddel.

De behandeling van intoxicaties bestaat dan ook uit het zoveel mogelijk voorkomen van verdere absorptie van de desbetreffende stof, dit kan bijvoorbeeld door de patiënt te laten braken (niet doen bij intoxicaties van petroleumproducten zoals benzine omdat deze t.g.v. het gevaar van aspiratie een ernstige chemische pneumonie kunnen veroorzaken!) of door de maag te spoelen.

Bij blootstelling via de luchtwegen is het van belang de patiënt niet-gecontamineerde lucht te laten inademen.

Bij blootstelling via de huid is over het algemeen afspoelen, c.q. afwassen met water en zeep voldoende om verdere absorptie te voorkomen.

• intoxicaties met hypnotica (barbituraten) / sedetiva (niet-barbituraat)

Hypnotica zijn er op gericht het inslapen en het doorslapen te bevorderen. Sedetiva (die ook hypnotische effecten kunnen hebben) zijn er op gericht het centrale zenuwstelsel te remmen.

Het klinische beeld van barbituraat intoxicaties wordt gekarakteriseerd door een depressie van het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem. De patiënt kan comateus zijn met verlaagde of afwezige diepe peesreflexen.

Symptomen die passen bij een ernstige barbituraat intoxicatie zijn:

• coma

• areflexie (totaal geen reflexen meer opwekbaar)

• ademstilstand

• hypotensie

• hypothermie

• bullae

De behandeling is zoveel mogelijk gericht op het voorkomen van absorptie en het versnellen van de eliminatie;

• maagspoelen

• actief kool geven (bindt met geneesmiddel waardoor het niet meer geabsorbeerd kan worden

• laxeren

• geforceerde diurese

Door een negatief effect op de darm- en maagmotiliteit kan het spoelen van de maag bij een barbituraat intoxicatie 12 uur na ingestie nog zinvol zijn.

Bij niet-barbituraat intoxicaties ontstaat vaak het klinisch beeld van sufheid, ataxie, duizeligheid en zwakte. Alleen bij ernstige intoxicaties zal de patiënt comateus zijn en kunnen depressie van de ademhaling en hypotensie voorkomen. Fatale intoxicaties met niet-barbituraten komen zelden voor en als ze wel voorkomen zijn er meestal meerdere verschillende middelen ingenomen.

De behandeling van een niet-barbituraat intoxicatie is:

• maag spoelen

• actief kool

• laxeren

• flumazenil (benzodiazepine antagonist -> werkt bij Valium verwante middelen)

• intoxicaties met anticholinergica

Intoxicaties met anticholinergica leiden tot het anticholinergisch syndroom, waarbij er centrale en perifere symptomen zijn.

De patiënt verkeert in een opwindingstoestand met sterke motorische onrust en (pseudo)hallucinaties. Verder zijn er nog symptomen zoals:

• onrust

• wijde pupillen

• rode huid

• koorts

• sinustachycardie

• bij ernstige intoxicaties is er bovendien een gedaalde bloeddruk door een afname van de contractiliteit van het hart (cardiogene shock)

Indien het anticholinergisch syndroom het gevolg is van ingestie van een overdosering van dan bestaat de bandeling uit:

• maag spoelen

• actieve kool

• laxeren

• toedienen van fysostigmine (een remmer van het enzym acetylcholinesterase; door deze remming wordt er minder AcH afgebroken en blijft er meer beschikbaar in de synapsspleet)

Voorbeelden van anticholinergica zijn antiparkinson middelen, tricyclische en tetracyclische antidepressiva en sommige antihistaminica.

Bij ernstige intoxicaties ontstaan de grootste problemen soms pas op de 4^e of 5^e dag na ingestie; door het weer op gang komen van de peristaltiek worden dan soms nog aanwezige hoeveelheden niet geabsorbeerd materiaal uit de darm opgenomen.

• intoxicaties met opiaten

Opiaten zijn rechtstreekse afgeleiden van opium (opioden zijn synthetisch) en worden gebruikt als zeer sterk analgetica, soms als sedativa en in anti-hoest- en anti diarree middelen. Voorbeelden van opiaten zijn morfine en heroine. Voorbeeld van een opiod is fentanyl.

Misbruik van opiaten als narcoticum vindt op grote schaal plaats; overdoseringen (zoals met heroine) worden bij verslaafden vaak gezien.

Bij de meest ernstige toxicatie (snelle intraveneuze toediening) wordt het klinisch beeld

Wordt gekarakteriseerd door apnoe, circulatoire collaps en convulsies. De afloop is vaak fataal.

Bij minder ernstige intoxicaties ziet men symptomen zoals:

• depressie van het centrale zenuwstelsel (hetgeen kan variëren van een stuporeuze toestand tot diep coma met afwezige diepe peesreflexen)

• miosis

• depressie van de ademhaling

• als levensbedreigende complicatie kan longoedeem optreden

Daarnaast kunnen verschijnselen als hypothermie, vasodilatatie, missselijkheid en braken, urineretentie en obstipatie optreden.

Afhankelijk van de klinische conditie van de patiënt zijn directe maatregelen zoals beademing met positieve eindexpiratoire druk (i.v.m. de longoedeem) noodzakelijk. Daarnaast wordt zo snel mogelijk begonnen met de toediening van naloxon (Narcan), dit dient herhaaldelijk te worden toegediend i.v.m. de korte halveringstijd van dit middel. Men blijft naloxon net zolang toedienen totdat de ademhaling en de circulatie weer normaal zijn.

Indien er geen reactie optreedt moet men rekening houden met de aanwezigheid van nog een andere intoxicatie (bijvoorbeeld alcohol), of met een andere ziekte (bijvoorbeeld trauma).

• intoxicaties met cocaïne

Cocaine passeert de bloed-hersenbarriere en werkt stimulerend op het centraal zenuwstelsel en het remt de zenuwgeleiding. Bij een acute intoxicatie ziet men dan ook verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel (onrust, convulsies, hyperventilatie). Daarnaast zijkn opvallend de mydriasis (grote pupillen) en de cardiovasculaire symptomen (zoals tachycardie).

De therapie is symptomatisch:

• binnen 30 minuten na blootstelling laten braken en maagspoelen

• toedienen actief kool

• laxeren

• intoxicaties met alcoholen

De belangrijkste in deze groep is ethanol. Vrijwel al het in de dunnen darm geabsorbeerde ethanol wordt gebiotransformerd via aceetaldehyde tot acetyl-co-enzym A dat vervolgens verder wordt afgebroken in de citroenzuurcyclus. Bij deze omzettingen wordt NAD gebruikt, hierdoor veranderd de NAD:NADH ratio. Om het tekort aan NAD op te vangen wordt een gedeelte van het NADH omgezet tot NAD onder de gelijktijdige vorming van lactaat -> bij de vorming van veel lactaat wordt de patiënt dus acidotisch !

Een acute ethanolintoxicatie kenmerkt zich door veranderingen in de functie van het CZS die corresponderen met de hoogte van de plasmaconcentratie. De symptomen varieeren van alcoholische roes tot ataxie en coma. Bij comateuze gevallen dient men ook altijd aan gecompliceerde pathologie te denken zoals een contusio cerebri of een bloeding t.g.v. een val !

Door de gevormde lactaat daalt de PH, het corrigeren van de PH vindt plaats m.b.v. hemodialyse zodat de eliminatie van ethanol wordt versneld. Over het algemeen start men pas met hemodialyse wanneer de ethanoldspiegel hoger is dan 4 promille (4 gram/l).

Een andere belangrijke alcohol is methanol. Dit wordt wel gebruikt als oplosmiddel en antivriesmiddel. De absorptie en de verdeling verlopen gelijk zoals bij ethanol.

Tussen ethanol en methanol bestaat echter een competitief antagonisme, waarvan gebruik wordt gemaakt tijdens de behandeling.

De symptomen die methanol bij een acute intoxicatie in het CZS veroorzaakt, zijn beduidend minder ernstig dan de symptomen die door ethanol teweeg worden gebracht. Daarnaast ontstaan verschijnselen zoals braken, diarree en onrust en door de metabole acidose (t.g.v. het gevormde lactaat !) ontstaat er ook hyperventilatie.

Als belangrijkste effect kan een methanol intoxicatie schade geven aan de n.opticus waardoor de patiënt blind wordt.

Behandeling:

• hemodialyse

• toedienen van ethanol

• intoxicaties met analgetica

• salicylaten

Symptomen die op treden bij een salicylaat intoxicatie zijn:

• oorsuizen

• rode warme huid

• transpireren

• hyperventilatie

De ernst van de intoxicatie is goed te beoordelen aan de hand van het klinische beeld in combinatie met de bloedgasanalyse.

De behandeling bestaat naast het voorkomen van absorptie d.m.v. het spoelen van de maag en het toedienen van actieve kool uit geforceerde diurese met alkaliniseren van de urine. Eventueel kan hemodialyse of hemoperfusie worden toegepast.

2. paracetamol

Het probleem van een overdosis paracetamol is terug te voeren op de vorming van een zeer actief metaboliet in de lever (NAPQI), hierdoor ontstaat necrose van levercel met ten gevolge hiervan een leverinsufficientie. Deze leverfunctiestoornissen treden klinisch meestal pas 36 uur tot 4 dagen na de ingestie op. Intussen heeft de patiënt vaak al wel gastro-intestinale symptomen zoals anorexie, misselijkheid en braken.

De behandeling bestaat uit:

• toedienen van N-acetylcysteine parenteraal (flumazil)

• maagspoelen

• toedienen actieve kool

• intoxicaties met corrosiva

Etsende verbindingen veroorzaken effecten door verandering van de PH of door oxydatie / reductieprocessen. Eiwitten en lipiden denatureren en celwanden en cellen gaan ten gronde. Het gevolg is necrose. Symptomen worden niet alleen door deze processen veroorzaakt maar in een groot aantal gevallen ook door het proces van genezing wat hierop volgt.

Over het algemeen veroorzaken corrosiva lokale processen (huid, ogen, slokdarm en maag) maar ook kunnen systemische processen optreden.

Zuren veroorzaken over het algemeen meer oppervlakkige laesies dan logen. Sommige zuren, zoals azijnzuur en flourwaterstofzuur, zijn niet volledig geioniseerd en kunnen daardoor in de huid of de slokdarm diffunderen, in diepere lagen dissocieren en zo diepe necrose veroorzaken en soms zelfs een systemische intoxicatie veroorzaken.

Na ingestie van corrosiva kunnen al deze verbindingen glottisoedeem veroorzaken hetgeen direct ingrijpen vereist. Tijdens de passage door de slokdarm treedt aldaar etsing op. Warmteontwikkeling kan daarbij voor additioneel trauma zorgen.

Men dient de patiënt, wanneer hij daartoe in staat is, water te laten drinken zodat het product naar de maag getransporteerd wordt en wordt verdunt. Men dient de maag niet te spoelen en de patiënt ook niet te laten braken omdat hernieuwde passage dan weer voor problemen kan zorgen.

Wanneer er t.g.v. de corrosiva circulaire laesies in de slokdarm zijn ontstaan, dan kunnen deze aanleiding geven tot een slokdarmstenose metalle invaliderende gevolgen van dien.

Wanneer er een diepe necrose van de slokdarm is ontstaan dan bestaat er ook het gevaar van een mediastinitis.

Na ingestie van zuren worden vaker laesies van de maag gezien die soms na enkele dagen perforeren en dan een peritonitis kunnen veroorzaken.

• intoxicaties met gassen en dampen

Wanneer er een intoxicatie met een gas of damp heeft optreden kan dit de long zelf hebben aangetast maar het kan ook in de alveoli zijn geabsorbeerd waardoor elders in het lichaam effecten worden veroorzaakt.

Allereerst zijn er intoxicaties die interfereren met de zuurstofvoorziening. Dit is het gevla wanneer zuurstof wordt verdrongen uit de lucht die normaal wordt ingeademend (21% O2 en 79% N2). Voorbeelden van deze situatie zijn N2 en aardgas dat vrijwel volledig uit methaan bestaat. Koolmonoxyde (dat vrijkomt bij onvolledige verbranding) wordt geabsorbeerd via de long en bindt zich daarna aan hemoglobine. Doordat de affiniteit van CO voor hemoglobine veel sterker is dan bij O2, verdringt het Co het O2 van het hemoglobine waardoor de zuurstoftransportcapaciteit van hemoglobine af met als gevolg een zuurstof tekort in de weefsels.

Bij een ernstige acute CO-intoxicatie kan men de eliminatie van CO versnellen door te beademen met 100% zuurstof.

• Intoxicaties met pesticiden

De meest belangrijkste insecticiden zijn de cholinesteraseremmers welke behoren tot de z.g. organische fosforverbindingen of carbamaten. Deze stoffen remmen het enzym acetylcholinesterase waardoor het AcH in de synapsspleet stijgt.

Dit geeft de volgende symptomen:

• coma

• ademdepressie

• braken / diarree

• zweten

• nauwe pupillen

• bradycardie

• verlamming

De therapie bestaat uit maatregelen om de absorptie uit het maag-darmkanaal of via de huid tegen te gaan, en daarnaast bestaat de behandeling uit het farmacologisch antagoneren van de genoemde effecten. Een veel gebruikt middel hiervoor is atropine.

• Intoxicaties met metalen

• lood

Een veel voorkomende intoxicatie is die met lood, vaak gaat het hier om een intoxicaite ontstaan na een chronische blootstelling.

De symptomen van een loodintoxicatie zijn:

• hoofdpijn

• geheugenverlies

• polyneuropathie

• anemie

• buikpijn

• obstipatie

De behandeling bestaat uit het toedienen van EDTA als chelator.

Chelator:

Een aantal zware metalen kan met een bepaalde organische verbinding, chelatoren, stabiele complexen vormen. Hierbij kan de eliminatie van het gebonden metaal worden versneld indien de chelator en het complex goed via de nieren kunnen worden uitgescheiden.

2. Kwik

Symptomen die horen bij een kwikintoxicatie zijn:

• haematemesis

• diarree met bloed

• acute tubulusnecrose van de nier (hierdoor kan nierinsufficientie)

• chronische intoxicaties geven vooral aanleiding tot afwijkingen van het centraal zenuwstelsel zoals ataxie, angst, slapeloosheid en mentale achteruitgang.

De behandeling bestaat naast symptomatische therapie uit chelatie m.b.v. DMPS, dit is een in water oplosbare chelator.

3. IJzer

Deze intoxicaties komen het meest voor als accidentele (kinderen) of intentionele intoxicaties met farmaceutisch beschikbare middelen. Na inname van grote hoeveelheden van dit soort middelen kunnen lokale effecten optreden in het maag-darmkanaal. Dit uit zich in snel optredende verschijnselen als braken en diarree die bloederig kan zijn t.g.v. corrosieve verschijnselen van het ijzerhout op het maagslijmvlies en het dunne-darmslijmvlies. Als late effecten hiervan kunnen stricturen ontstaan in het maag-darmkanaal t.g.v. littekenvorming.

De behandeling is zoveel mogelijk gericht op het voorkomen van absorptie d.m.v. het spoelen van de maag met achterlaten van bicarbonaat. Het bicarbonaat bevordert de vorming van ferrocarbonaat wat slecht geabsorbeerd wordt en weinig irriterend werkt op het maag-darmslijmvlies.

Men kan ook een chelator toedienen in de vorm van deferoxamine.

# fysisch ziekmakende factoren

1. thermotrauma

De kerntemperatuur wordt bepaald door de gemiddelde temperatuur in vitale organen als hersenen, hart, longen, lever en darmen. De kerntemperatuur is aan het lichaam af te lezen via temperatuurmeting in het onderste deel van de slokdarm of diep rectaal (15 cm).

Bij een kerntemperatuur lager dan 36 graden spreekt men van hypothermie, bij een temperatuur hoger dan 38 graden spreekt men van hypertermie.

• hypothermie

Tot een temperatuur van 32 graden spreekt men van een milde tot matige hypothermie en beneden de 32 graden spreekt men van een diepe tot zeer diepe hypothermie.

Bij een milde tot matige hypothermie vindt er een centrale stimulatie van de ademhaling plaats waardoor een tachypneu kan ontstaan (60-70 keer per minuut), waarbij het adem-minuut-volume fors kan oplopen (50 liter per minuut). T.g.v. een daling van de PCO2 en een verhoging van de PH ontstaat hierbij centrale vasoconstrictie. Door een toename van circulerende catecholaminen en de optredende reactieve perifere vasoconstrictie neemt het centrale bloedvolume toe. Als gevolg hiervan kunnen de hartfrequentie, het slagvolume en de gemiddelde arteriele bloeddruk toenemen waardoor de z.g. koude diurese ontstaat.

Bij een diepe hypothermie nemen bij het verder dalen van de kerntemperatuur vooral de cardiovasculaire problemen toe. De gemiddelde arteriele bloeddruk blijft aanvankelijk nog verhoogd maar daalt later eveneens. De koude diurese heeft tot gevolg dat het circulerende intravasculaire volume daalt, hetgeen gepaard gaat met een stijging van de Hb-concentratie en het Ht.

De Longfunctie kan intact blijven tot zeer lage temperaturen waarbij CO2-retentie optreedt, de hoestreflex verdwijnt en de toegenomen bronchussecretie zorgen voor een verdere verslechtering van de conditie van de patiënt.

O.i.v. van de hypoxie, toegenomen productie van lactaat en afgenomen metabolisme van organische zuren in de lever ontstaat een metabole acidose.

De therapie bij hypothermie bestaat uit:

• verhoging van de kerntemperatuur, d.m.v. extracorporale continue arterioveneuze opwarming en d.m.v. het toedienen van verwarmde infusievloeistoffen

• verhoging circulerend volume

• hyperthermie

Bij minder ernstige vormen van hyperthermie kunnen door zoutverlies pijnlijke spierkrampen ontstaan of door zout-en vochtverlies duizeligheid en hoofdpijn met hypotensie en collapsneiging. De therapie bestaat dan uit het aanvullen van de tekorten (oraal of parenteraal).

Bij de klassieke ‘heat stroke’ kunnen verwardheid en coma voorkomen, gepaard gaande met een verhoogde kans op het ontstaan van cardiovasculaire complicaties (decompensatio cordis). In dat geval is het koelen van de patiënt aangewezen, alsmede voldoende intensieve zorg.

• invloeden van het verblijf op grote diepte onder water

Onder water loopt de atmosferische druk snel op , hetgeen effecten op het menselijk lichaam kan hebben, dit wordt vooral bij duikers gezien.

De druk in met lucht gevulde ruimten in het lichaam (bijvoorbeeld het middenoor en de kaakholten) zijn onder normale omstandigheden in evenwicht met de omgevingsdruk. Indien deze ruimten zijn afgesloten zijn ze niet in staat te collaberen wanneer de omgevingsdruk hoger wordt. Hierdoor ontstaat er druk op dit weefsel met als mogelijke gevolgen verplaatsing en vasculaire problemen (oedemen en bloedingen). Dit geheel staat bekend als barotrauma.

Effecten op de long ontstaan wanneer het totale longvolume gereduceerd is tot minder dan het residuvolume. Dit treedt meestal op bij diepten van 40 meter of meer. Om de negatieve druk in de niet-geventileerde longdelen op te heffen komt er vocht en bloed vanuit de weefsels in de alveoli terecht. Klinisch zal dit zich manifesteren in hoestprikkels, haemoptoe en dyspnoe.

Bij het weer naar boven komen vanuit de diepte vindt het omgekeerde plaats, waarbij gecomprimeerde gassen zich weer gaan uitzetten. Indien de duiker niet in staat is lucht uit zijn longen te laten ontsnappen, ontstaat in de longen een overdruk waarbij t.g.v. alveolaire rupturen lucht in de weefsels terecht kan komen. De behandeling van dit soort aandoeningen is symptomatisch. Tevens bestaat de mogelijkheid op het ontstaan van een luchtembolie waardoor kleine vaten kunnen worden afgesloten, in het bijzonder in het hart en de hersenen.

Een ander indirect effect is de z.g. decompressieziekte of caissonziekte, die het gevolg is van het vrijkomen van inerte gassen die tijdens het duiken zijn opgelost in bloed en weefsel en die bij decompressie overgaan in gasbelletjes, meestal betreft het hier stikstofbelletjes. Deze problemen treden alleen op wanneer de omgevingsdruk te snel wordt teruggebracht tot de normale omgevingsdruk. De problematiek is terug te brengen op zowel de mechanische effecten van obstructie van bloed en lymfevaten, als op de activatie van het intrinsieke stollingssysteem.

Symptomen van caissonziekte:

• subcutaan emfyseem

• artralgie

• paraparese

De behandeling vindt plaats in een hyperbare (zuurstof)kamer

4. Immunopathologie

• CD nomenclatuur van membraaneiwitten op leukocyten

Op de menbraan van cellen komen allerlei eiwitten voor, zo ook op lymfocyten en hemopoetische cellen.

De functie van deze menbraaneiwitten is;

• via deze eiwitten communiceren / herkennen de cellen elkaar

• de menbraaneiwitten zorgen voor transport van voedingsstoffen over de menbraan.

De menbraaneiwitten op lycocyten worden aangegeven met een CD-cluster-nummer

Marker distributie functie

CD 2 T-cellen en NK-cellen receptor voor LFA-2

CD 3 T-cellen verzorgt signaaltransductie

CD 4 T helpercellen interactie met MHC klasse 2

CD 8 T killercellen interactie met MHC klasse 1

CD 16 granulo’s NK en macrofagen Fc receptor type 3

• histocompatibiliteit

Transplantaten die worden uitgewisseld tussen genetisch niet-identieke individuen leiden onherroepelijk tot afstoting van de betrokken weefsels of organen. Dit komt doordat het immmuunsysteem van de ontvanger de HLA-molekulen van de donor niet als lichaamseigen herkent.

het HLA-systeem; genorganisatie en genexpressie

De genetische informatie voor de HlA molekulen liggen in een cluster van loci die gelokaliseerd zijn op chromosoom 6.

Wat betreft de expressie van HLA-molekulen is er sprake van codominatie, dwz dat beide allelen op de chromosomen altijd tot uiting komen ook al is de persoon heterozygoot.

Een kind zal daardoor zowel de HLA genen van het moederlijk chromosoom 6 als van het vaderlijk chromosoom 6 tot expressie brengen.

Er zijn 6 loci met genen op chromosoom 6. Deze loci worden aangeduid met:

1) HLA-A aantal mogelijkheden: 27

2) HLA-B aantal mogelijkheden: 57

3) HLA-C aantal mogelijkheden: 10

4) HLA-DQ aantal mogelijkheden: 6

5) HLA-DR aantal mogelijkheden: 9

6) HLA-DP aantal mogelijkheden: 24

Je kunt met al deze mogelijkheden dus een heleboel verschillende HLA molekulen maken nl 27 x 57 x 10 x 6 x 9 x 24.

Door deze combinatiemogelijkheden bestaan er meer dan een miljoen HLA genen en dit verklaard ook waardoor het moeilijk is een passende donor te vinden voor een orgaantransplantatie!

AL deze loci vertonen daarnaast ook nog polymorfisme, dwz dat de genetisch informatie voor het betreffende locus kan variëren van individu tot individu.

> HLA-A-B-C = HLA klasse 1 antigenen komen op vrijwel alle kernhoudende cellen en op de bloedplaatjes

> HLA-DR-DP-DQ = HLA klasse 2 antigenen komen op beperkte cellen voor (zoals de antigeen presenterende cellen).

De allelcombinatie van het HLA van een persoon kan men vaststellen met behulp van Southernblot of de polymerase ketting reactie (PCR).

# functie HLA molekulen

De HLA molekulen kunnen antigenen binden. HLA molekulen vind je daarom ook op antigeen presenterende cellen (APC). Het geheel van APC + antigeen wordt dan door T-lymfocyten herkent.

> HLA typeringen spelen een belangrijke rol in de gezondheidszorg. In de eerste plaats natuurlijk bij de weefseltransplantaties maar ook bij bloedtransfusies, de diagnostiek van bepaalde zijketen en vaderschapsonderzoek.

1. weefseltransplantaties

tegenwoordig hoeven donor en ontvanger noet meer volledig HLA identiek te zijn. Dit komt omdat er nu ook immunosuppresiva (zoals cyclosporine en Prednison) op de markt zijn die de afstotingsreactie kunnen onderdrukken.

Om te kijken of het HLA van donor en ontvanger met elkaar overeenstemmen kan men T-cellen van de ontvanger voegen bij serum van de donor. Als het HLA van de donor nu door de T-cellen van de ontvanger als vreemd worden beschouwd, gaat de T cel delen omdat hij nu geactiveerd wordt. Met behulp van het HLC (mixed lymfocyt reactie) meet men de delingscapaciteit van de T cellen door toevoeging van een radioactieve stof.

Des te meer de T cellen delen, des te meer het HLA van de donor niet met het HLA van de ontvanger overeenstemmen.

2. diagnostiek van bepaalde ziekten

Het blijkt dat bepaalde HLA-allelen ziekte kunnen veroorzaken (zo is bv de HLA-B27 combinatie geassocieerd met de ziekte van Bechterew).

Het tegenovergestelde is ook van toepassing; bepaalde HLA allelen kunnen personen juist beschermen tegen ziekte.

Bij transplantaties is het vooral van belang dat de HLA-DR en de HLA-B antigenen goed matchen. De HLA-A-antigenen blijken minder sterke transplantatieantigenen te zijn.

# minor transplantatie antigenen

Naast de HLA antigenen bestaan er ook andere antigenen die een immunologische reactie kunen opwekken bij de transplantatie van organen en weefsels. Deze antigenen worden minor transplantatie antigenen genoemd. Een bekend voorbeeld hiervan is het mannelijke H-Y-antigeen dat er de oorzaak van kan zijn dat in HLA identieke combinaties mannelijke transplantaten worden afgestoten door vrouwelijke ontvangers.

Naast het H-Y-antigeen dat met name door T-lymfocyten wordt herkend, bestaan er ook minor-antigenen die door antistoffen worden aangevallen. Zo zijn er antistoffen tegen trombocyten- en granulocyten antigenen. Deze antistoffen zijn er o.a. de oorzaak van dat getransfundeerde trombocyten en granulocyten direct vernietigd worden na een transplantatie en daardoor niet kunnen functioneren.

• afweer tegen micro-organismen

Onder normale omstandigheden zijn grote delen van het lichaamsoppervlak van de mens gekoloniseerd door micro-organismen, zo bevatten dus o.a. de huid en de darmen een eigen microflora.

Verreweg het grootste deel van de microflora bestaat uit bacterien; de commensalen, die nooit ziekte zullen veroorzaken. Een klein deel van de microflora kan echter onder omstandigheden van een verminderde afweer wel ziekte veroorzaken. Deze micro-organismen worden gezien als potentieel pathogeen.

Bij een infectie met een micro organisme (pathogeen) is het noodzakelijk dat er onmiddelijk een afweer wordt gevormd. Deze afweer is een combinatie van een natuurlijke afweer en de activiteit van B en T cellen. De natuurlijke afweer treedt als eerste op, aangezien de B en T celactivatie 4 tot 7 dagen duurt.

De natuurlijke afweer bestaat uit een verzameling van eiwitsystemen en diverse cellen die door het micro organismen kunnen worden geactiveerd. Deze activatie gebeurt direct na de besmetting met het micro organisme. De natuurlijke afweer kent geen geheugen en het herkenningsmechanisme voor het micro-organisme heeft een brede specificiteit.

Naast de directe activiteit van het natuurlijke afweersysteem speelt dit systeem ook een belangrijke rol bij de antigeenpresentatie. T cellen kunnen het antigeen namelijk niet zelf herkennen, maar het HLA fragment waarmee de antigeen presenterende cel (APC) zijn antigeen toont.

De presentatie door APC gebeurt door macrofagen en dendritische cellen (zoals Langerhanscellen). Deze cellen zijn dus heel belangrijk voor het immuunsysteem.

> de eerste en tweede verdedigingslinie

Voordat het immuunsysteem activeert moet het micro-organismen de verdedigingslinies passeren.

De eerste verdedigingslinie wordct gevomd door het intacte oppervlak van huid en slijmvliezen:

1) de huid

- door afschilfering van de hoornlaag worden bacteriën constant verwijderd

- talg en melkzuur in zweet remmen de groei van de verschillende bacteriën

Het belang van een intacte huid blijkt wel na beschadiging van de huid; dan kunnen makkelijk infecties optreden.

2) de slijmvliezen

- slijm dat structuren bedekt maakt aanhechting van micro-organismen moeilijk

- lysozymen en lactoferrine in tranen werken anti-bacterieel

- in het slijmvlies van de vagina wordt glycogeen door de microflora omgezet in melkzuur dat de groei van (potentiele) pathogenen remt

- mucociliair transport en hoesten zorgen ervoor dat de luchtwegen onder het strottehoofd (glottis) onder normale omstandigheden steriel blijft.

-> beschadiging van de eerste verdedigingslinie kan koloniserende potentiele pathogenen tot pathogenen maken. Bovendien kunnen pathogenen van buiten dan gemakkelijker binnendringen en een infectie veroorzaken.

Na het passeren van de eerste verdedigingslinie (dus de huid en de slijmvliezen), komen de indringers in contact met de tweede verdedigingslinie; deze bestaat uit humorale (B cellen) en cellulaire (T cellen) verdedigingsmechanismen.

De immuunrespons waar T en B cellen bij betrokken zijn, verloopt als volgt:

- presentatie van de antigenen door APC

- selectie van lymfocyten welke een receptor hebben die specifiek is voor dit antigeen

- kloon formatie, de geselecteerde lymfocyten gaan proliferen en vormen een kloon

- differentiatie, interactie tussen de lymfocyten zorgt ervoor dat de cellen uit de kloon zich differentieren tot effectorcel

- vorming van memorycellen

- regulatie

• humorale afweer

de humorale afweer kun je in twee groepen indelen:

- niet specifieke afweer

dit bestaat uit lysosymen, lactoferrine, het complementsysteem en interferonen.

- specifiek

specifieke herkenning en binding door antistoffen (immunoglobulinen)en de binding van een antigeen met een antistof kan resulteren in neutralisatie of agglutatie van het antigeen, en in complementactivatie en binding.

Tijdens de eerste respons op een bepaald antigen, duurt het even voordat de immunoglobolinen zijn gevormd. Bij de tweede introductie met hetzelfde antigeen vindt deze respons veel sneller plaats en worden er ook meer antistoffen gevormd (vnl een grote hoeveelheid IgG).

Om een B cel te stimuleren tot het produceren van immunoglobulinen, dient de B cel geactiveerd te worden door een CD4 T helpercel (deze T helpercel is zelf geactiveerd door een APC).

Sommige micro-organismen kunnen direct de B cel activeren, dit kan bv bij gekapselde bacteriën (welke een kapsel van polysaccharides hebben). Men spreekt hier van een T cel-onafhankelijke B cel respons.

Het lichaam maakt de volgende antistoffen :

- IgG : dit antigeen is vooral belangrijk voor de activatie van

het complement en het aantrekken van fagocyten. Het IgG is in staat de placenta te passeren

- IgM : ook IgM is belangrijk bij de activatie van het complement en daarnaast is het ook belangrijk voor de agglutinatie van vreemd materiaal

- IgA : IgA is het enige immunoglobuline dat kan “overleven” in de neus, ogen en de urine

- IgE : dit immunoglobuline kan binden met mestcellen waardoor deze granuleren en er vaso-actieve mediatoren vrijkomen

- IgD : dit immunoglobuline vindt men vnl op de membraan van B lymfocyten en zorgt ervoor dat deze lymfocyten worden gestimuleerd in hun respons

• de cellulaire afweer

Ook de cellulaire afweer kun je onderscheiden in specifiek en niet-specifiek.

a) niet-specifieke cellulaire afweer

deze vorm van afweer bestaat uit fagocyterende cellen, te weten:

- de granulocyten (neutrofielen en eosinofielen)

- mononucleaire cellen (zoals de macrofagen)

Al deze fagocyterende cellen ontstaan uit voorlopercellen die gevestigd zijn in het beenmerg.

Tijdens een acute ontsteking wordt een ophoping van fagocyterende cellen waargenomen ter plaatse van de ontsteking.

Eerst verschijnen de granulocyten en daarna ziet men een toenemend aantal macrofagen. Deze granulocyten en macrofagen komen bij de ontsteking door een reeks mechanismen:

- vasodilatatie van het aangedane gebied

- toename van de vaatpermeabiliteit door middel van ontstekingsmediatoren zoals kininen

- humorale factoren (o.a. C3a, interleukinen - IL 2 - en bacteriele producten) trekken de granulocyten en macrofagen aan, dit proces heet chemotaxis

Micro-organismen die in al reeds in circulatie terecht zijn gekomen worden niet meer door fagocyten verwijderd die in het bloed rondcircelen maar door de Kupfer-cellen (macrofagen) in lever.

Naast fagocytose hebben de fagocyterende cellen ook nog een functie als secreetvormende cel; zo bevatten de neutrofiele granulocyten granulae met lysosomale enzymen; dit zijn afbraakenzymen.

De secreetvormende activiteit van macrofagen is aanzienlijk groter dan van granulocyten.]

Behalve lysosomale enzymen produceren de macrofagen o.a. cytokinen, interleukine 1 alfa en beta en tumor necrose factor, groeifactoren voor andere cellen en een groot aantal complementfactoren.

N.B. naast de fagocytose en secreetvorming hebben de macrofagen nog een andere belangrijke functie, nl het presenteren van antigenen aan T cellen. Een macrofaag is dus een APC.

Naast de granulocyten en macrofagen heb je nog een belangrijke groep niet specifieke cellulaire afweercellen; nl de nateral killercellen (NK cellen) welke de met virusgeïnfecteerde en tumorcellen kan doden.

b) de specifieke cellulaire afweer

Om de specifieke afweer op gang te brengen moeten de meeste antigenen eerst verwerkt worden door APC’s. APC zijn o.a. macrofagen en dendritische cellen zoals Langerhans cellen maar ook B-cellen. Het antigeen dat uiteindelijk via de groeve van een HLA molekuul wordt gepresenteerd zal dus door cytotoxische T cellen (T killer cellen) opgeruimd worden.

Onder de cellulaire afweer vallen dus de T cellen. De T cellen herkenen de gepresenteerde antigenen via hun receptor (alfa/beta of gamma/delta). Een belangrijke receptor op de T cel is het CD4, Cd8 en CD3.

Humorale en cellulaire afweermechanismen werken in het algemeen samen om een infectie te bestrijden.

N.B. bij de niet specifieke humorale afweer hoort ook het complement systeem.

• Het gebrekkig functioneren van het afweersysteem

De mens beschikt over 3 verdedigingslinies die ervoor moeten zorgen dat micro-organismen buiten de deur worden gehouden. Deze verdedigingslinies zijn:

- eerste linie: fysische barrieres zoals de huid of de lage PH in de maag

- tweede linie: niet specifieke afweer o.a. macrofagen en granulocyten

- derde linie: specifieke afweer gevormd door T en B cellen

Defecten in de eerste linie geven aanleiding tot het binnendringen van micro-organismen waardoor infecties (kunnen) ontstaaan.

Defecten in de tweede en derde linie worden immunodeficiënties genoemd. Deze deficienties kunen op verschillende wijze zijn ontstaan:

a) immunodeficienties ontstaan door natuurlijke immunologische onrijpheid van de pasgeborenen, zuigeling en peuter (dwz dat in deze groep het immuunsysteem nog niet helemaal is ontwikkeld; de T en B cellen zijn nog onrijp)

b) aangeboren, meestal genetisch bepaalde en erfelijke immunologische defiecienties (syndroom van DiGeorge)

c) verworven immunologische deficienties (bv aids)

De aangeboren immunodeficienties noemt men primaire deficienties.

De verworven immunodeficienties noemt men secundaire deficienties.

De verdeling van de primaire immunodeficiënties is als volgt:

- afwijkingen van het B cel systeem 50%

- gecombineerde T en B cel deficiënties 20%

- deficiënties van fagocyten 20%

- overige 10%

Het onderscheid tussen primaire en secundaire deficiënties wordt ook wel gemaakt doordat de oorzaak van de immunodeficiënties bij primaire deficiënties in het immuunsysteem gelegen zijn en de oorzaak bij secundaire deficiënties buiten het immuunsysteem liggen.

DUS;

a) primair

- aangeboren deficiëntie

- oorzaak ligt binnen het immuunsysteem

- zijn zeldzaam (vb DiGeorge)

b) secundair

- verworven

- oorzaak buiten het immuunsysteem

- secundaire immunodeficiënties komen vrij frequent voor (Bv AIDS)

Voor de primaire (aangeboren) deficiënties kan men soms een gendefect aanwijzen. Dit is belangrijk want je kunt dan ook prenatale diagnostiek verrichten.

# primaire immunodeficiëntie

Men kent de volgende primaire immunodeficiëntie:

A) deficiënties van fagocyten en NK cellen; de chronische granulomateuze ziekte

Bij de granulomateuze ziekte functioneren de fagocyten (zoals de macrofagen) niet.

De fagocyten kunnen de gefagocyteerde productenniet doden omdat er geen H2O2 kan worden gevormd doordat het NADPH-oxidase complex afwezig of defect is.

De nu hierop volgende infecties worden voornamelijk veroorzaakt door catalase-bacteriën, zoals Stafylococcus Aureus maar ook door schimmels.

Catalase positieve bacteriën kunnen H2O2 inactiveren (deze bacteriën maken dan van het H2O2 water en zuurstof (H2O en O2).

De ziekte erft autosomaal recessief of X-gebonden over.

B) deficiënties van het complementsysteem

- deficiënties in de klassieke route

Dit vormt vaak auto-immuunziekten. De patiënt is niet instaat tot solubilisatie (oplosbaar houden van immuuncomplexen) waardoor er ontstoppingen ontstaan in bijvoorbeeld de nieren en dit kan aanleiding geven tot het ontstaan van een glomerulonefritis.

- deficiënties in de alternatieve route

dit leidt tot herhaaldelijke bacteriële infecties

-deficiënties van de terminale route

hierdoor kan er geen C6-C9 complex wordeb gevormd en hierdoor kan er geen cellysis meer optreden, die van belang kan zijn bij bacteriële Neisseria-infecties.

C) deficiënties van het B-celsysteem; agammaglobuminemie

prevalentie 1 : 100 000

Bij agammaglobulinemie ook wel de ziekte van Bruton vindt men geen of sterk verlaagde concentraties van immunuglobulinen. Hierdoor is de opsonisatie van micro-organismen sterk verstoord.

De voornaamste klinische verschijnselen bestaan uit recidiverende bacteriële infecties (vnl Str pneumoniae en H. influenzae). Het gaat hierbij meestal om een infectie van de luchtwegen. Deze infecties kunnen onbehandeld aanleiding geven tot de vorming van brochiectasiën.

Een ander kenmerk van XLA is dat tonsillen niet ontwikkelt zijn en een lymfadenopathie.

De ziekte erft X-chromosomaal over en komt in principe dus alleen voor bij jongentjes.

De behandeling bestaat uit het levenslang toedienen van immunoglobulinen en adequate behandeling van bacteriële en andere infecties.

N.B. er is dus een afwezigheid van B cellen in het bloed maar de T cellen zijn wel aanwezig en functioneren ook normaal;

D) deficiënties van het B-cel syteem; Hyper-IgM-syndroom

Bij dit syndroom kunnen de IgM moleculen (of de IgD moleculen) niet omswitchen naar IgG of IgA. De onmogelijkheid van de IgM moleculen om te kunnen omswitchen komt doordat de T helpercellen defect zijn. In dit geval veroorzaakt een T cel defect dus een functiestoornis bij B cellen ! Het defect in de T cellen waar het hier om gaat is de afwezigheid van het membraanproteïne gp39 (= CD 40 ligand), hierdoor kan er geen interactie tussen T cellen en B cellen optreden.

Symptomen:

- recidiverende infecties (door het ontbreken van IgG)

- infecties van de slijmvliezen van bijvoorbeeld de luchtwegen door het ontbreken van IgA

Er is bij dit ziektebeeld dus een hoge serumconcentratie van IgM en een lage serumconcentratie van IgG.

E) IgA deficiëntie

Dit is de meest voorkomende immuundeficiëntie, met een prevalentie van 1 : 600. Niet alle patiënt met een IgA deficiëntie hebben ook klachten; om deze reden is behandeling dan ook alleen geïndiceerd bij een symptomatische IgA deficiëntie.

Aangezien deze patiënten vaak anti-IgA antistoffen kunnen maken, dienen deze patiënten nooit een bloedtransfusie te ontvangen met IgA bevattende producten.

Veel patiënten met een IgA deficiëntie hebben ook een IgG subklassen deficiëntie of een CVID.

F) deficiënties van het T cel systeem en gecombineerde T/B cel deficiënties

Uitingen van deficiënties van het T cel systeem zijn gezien de centrale regulatoire functie van T cellen nooit beperkt tot afwijkingen in de cellulaire immuniteit, maar betreffen altijd gecombineerde cellulaire en humorale immunologische afwijkingen.

1. SCID (ernstige gecombineerde immunodeficiëntie)

Bij SCID zijn B en of T cellen afwezig, of ze functioneren niet, en zijn daarom ook niet te stimuleren (ook niet in vitro met polykonale activatoren). Hierdoor is zowel de humorale als de cellulaire immuniteit verstoord, waardoor infecties om zich heen grijpen (voornamelijk opportunistische infecties).

De eerste kenmerken van deze ziekte treden al op in de eerste weken tot maanden na de geboorte. Vaak uitten deze kinderen zich met een 'failure to thrive', onverklaarbare diarree en recidiverende bacteriële, virale of schimmel infecties.

Laboratorium onderzoek laat een lage concentratie serum-immunoglobulinen zien en een zeer laag lymfocyten getal.

Behandeling: beenmergtransplantatie

2. deficiënte expressie van HLA-moleculen

Door het ontbreken van HLA moleculen kunnen antigenen door APC niet worden gepresenteerd en hierdoor worden dus ook geen T cellen gestimuleerd en treedt dus ook geen specifieke immuunreactie op. Laboratoriumtesten tonen aan dat er een normale hoeveelheid B en T cellen zijn, alleen deze cellen kunnen niet geactiveerd worden. Hierdoor vind je dus wel een verlaagde concentraties antistoffen doordat B cellen niet gestimuleerd worden door T helpercellen.

Behandeling: beenmergtransplantatie

OPMERKING: met polyklonale activatoren kun je de functionaliteit van lymfocyten testen.

# secundaire (verworven) immunodeficiëntie

Verworven immunodeficiënties komen veel vaker voor dan congenitale immunodeficiënties. Het kan een uiting zijn van een al reeds aanwezige systemische ziekte (zoals DM, systemische maligniteit, chronisch lever- en/of nierfalen).

Bepaalde infectieziekten kunnen ook een immunodeficientie geven, zoals HIV en EBV

A) common variable immune deficiency (CVID); hypogammaglobulinemie

Prevalentie 2-4 : 100 000

Deze patiënten presenteren zich meestal met infecties van de luchtwegen welke onbehandeld aanleiding kunnen geven tot een bronchiectasie. Andere klinische kenmerken zijn een splenomegalie en een lymfadenopathie.

De respons op vaccinaties is onvoldoende of afwezig.

Er is bij deze aandoening dus een afwezige B cel respons maar wel een (voldoende) T cel respons.

Patiënten met een CVID hebben een grotere kans op het ontwikkelen van auto-immuunziekten en maligniteiten (met name lymfomen).

• Pathologische reacties van het afweersysteem tegen soortvreemde antigenen

1) type 1 allergische reacties

Hierbij spelen antigeen presenterende dendritische cellen een belangrijke rol. Deze cellen herkennen het allergeen en geven dan een sturing en activatie van de T helpercellen naar het Th2-type. Th2-lymfocyten beschikken over het cytokineprofiel dat de IgE-productie bevordert. De hoog affiene IgE receptor komt behalve op de APC’s ook voor op mestcellen en basofiele granulocyten, laag affiene IgE receptoren komen voor op vrijwel alle leukocyten.

De klinische verschijnselen van allergie worden veroorzaakt door het vrijkomen van moleculen met een karakteristieke biologische activiteit (mediatoren) zoals histamine, tromboxaan A2 en het enzym kallikreïne. Deze mediatoren binden zich aan specifieke receptoren op targetcellen. Snelle manifestatie van de allergische verschijnselen is mogelijk doordat enkele belangrijke mediatoren reeds tevoren zijn aangemaakt en opgeslagen liggen in de granulae van mestcellen en basofiele granulocyten. Bij een allergische reactie worden deze mediatoren in korte tijd massaal actief gesecreneerd, met de diverse klinische allergische verschijnselen tot gevolg.

Cross-linking van IgE receptoren op basofielen en mestcellen is nodig om deze cellen te laten degranuleren, wat dan dus leidt tot een massale uitscheiding van in cytoplasmatische granulae opgeslagen mediatoren en vormen van pro-inflammatoire cytokinen en arachidonzuurmetabolieten.

Het resultaat is een verhoogde contractie van gladde spiercellen rond de bronchiën, verhoogde permeabiliteit van endotheelcellen, aantrekking van mononucleaire cellen en prikkeling van perifere zenuwuiteinden (branderigheid of jeuk). Een van de belangrijkste gevolgen is het vrijkomen van chemotactische mediatoren, gevolgd door een influx van ontstekingscellen, waaronder eosinofiele en neutrofiele granulocyten, lymfocyten en monocyten. De infiltrerende cellen scheiden cytokinen uit die hun eigen groei stimuleren (autocriene stimulatie), alsmede die van mestcellen, eosinofielen en basofielen. De activatiegraad van deze cellen wordt tegelijkertijd door dezelfde cytokinen verhoogd. Hierdoor ontstaat een grote kans op een vicieuze cirkel in de ontstekingsreactie.

Enkele voorbeelden van stoffen die type 1 allergische reacties kunnen uitlokken zijn: huisstofmijt, gras- of boompollen, GM en conserveermiddelen

Een bekend ziektebeeld veroorzaakt door een type 1 allergische reactie is ASTMA.

2) type 2 allergische reactie

Ziekten veroorzaakt door een type 2 allergische reactie hebben een beduidend lagere incidentie dan die veroorzaakt door de overige typen overgevoeligheidsreacties. Type 2 reacties berusten op complementactivatie, met cellysis als gevolg, na binding van complement bindendeantistoffen (bv IgG1, IgG2, IgG3 of IgM-isotype) aan antigeen op de celmembraan van specifieke cellen. Enkele voorbeelden zijn granulocytopenie, anemie of pancytopenie door geneesmiddelen zoals penicilline of alfa-methyldopa.

3) type 3 allergische reactie

De klinische verschijnselen van een type 3 allergie worden veroorzaakt door neerslag van antigeen-antistofcomplexen, gevolg door activatie van complement. De plaats of het orgaan waar de neerslag of complementactivatie optreedt, bepaalt dus het klinisch beeld. Bekende voorbeelden zijn vasculitis, glomerulonefritis en urticaria.

4) type 4 allergische reactie

Het allergisch contacteczeem is het prototype van een type 4 allergie. Langerhanscellen (HLA klasse 2) binden een allergeen en migrereren daarna naar de lymfeklier waar zij samen met lokaal geproduceerde cytokinen, T cellen activeren. Deze geactiveerde T cellen zullen nu een kloon vormen. Slechts indien er voldoende T-celklonen worden gegenereerd, zal bij hernieuwd contact met het allergeen een T-celeffectorreactie optreden en dus een type 4 allergische reactie. Deze reactie vindt op zodanige wijze plaats dat het ontstekingsproces normaliter plaatselijk blijft, bv een eczeemreactie onder een metalen polshorloge bij metaalallergie, en de klassieke tuberculline (Mantoux-)reactie.

Allergenen kunnen op verschillende wijzen op de membraan van dendritische cellen voorkomen:

- via directe binding aan HLA-klasse 2 moleculen op de celmembraan van de APC

- via pinocytose

- via specifieke membraanreceptoren en het bijbehorende internaliseringsproces waarbij het allergeen versmelt met een microvesikel en daarna naar lysosomen wordt getransporteerd om tot kleine brokstukken te worden gesplitst met behulp van enzymen en daarna op de celmembraan weer te worden gepresenteerd.

De effectorcellen bij de type 4 reacties zijn de hoofdzakelijk CD4 positieve T cellen met een alfa-beta receptor.

Type 4 reacties spelen samen met type 3 reacties ook een belangrijke rol bij de extrinsieke allergische alveolitis in de long (duivenmelkerslong, boerenlong).

N.B. ook de Graft-vs-Host ziekte is een type 4 overgevoeligheidsreactie !!

• pathologische reacties van het afweersysteem tegen soorteigen, lichaamsvreemde antigenen

De uitkomst van een transplantatie wordt in belangrijke mate bepaald door de genetische HLA verschillen tussen de donor en de ontvanger. Transplantatie tussen niet identieke-HLA personen leidt tot een afstotingsreactie.

Er bestaan duidelijke verschillen in de hevigheid van de afstotingsreactie in verschillende weefsels. De mate van afstoting is o.a. afhankelijk van de aanwezigheid van met name dendritusche cellen en APC in het transplanataat.

Men onderscheidt 3 vormen van afstoting:

1. hyperacute afstoting

Het getransplanteerde orgaan wordt direct na de transplantatie afgestoten. Hyperacute afstoting is of het gevolg van een ABO-bloedgroep incompatibiliteit tussen donor en ontvanger, of wordt veroorzaakt door circulerende antistoffen van de ontvanger gericht tegen de HLA-antigenen van de donor.

Deze anti-HLA antistoffen kunnen zijn ontstaan door bv een eerdere (bloed-)transplantatie of door een doorgemaakte zwangerschap.

Hyperacute afstoting leidt binnen 24 uur tot necrose van het getransplanteerde orgaan.

2. acute afstoting

Een acute transplantaatafstoting ontstaat meestal in de eerste maanden na de transplantatie.

Klinisch wordt de afstoting gekenmerkt door een plotselinge vermindering van de transplantaatfunctie met vaak koorts en zwelling van het transplantaat. Om de diagnose acute afstoting met zekerheid te kunnen stellen is een biopsie van het transplantaat nodig.

3. chronische afstoting

De overgang tussen een acute en een chronische afstoting is niet scherp. Een chronische afstoting begint meestal later en leidt tot een geleidelijke verslechtering van de transplantaatfunctie.

• pathologische reacties van het afweersysteem tegen lichaamseigen antigenen; auto-immuniteit en auto-immuunziekten

Normaal gesproken is ons eigen immuunsysteem tolerant voor het eigen lichaam. Bij het tot stand komen en in stand houden van deze immunologische tolerantie zijn bepaalde fysiologische mechanismen betrokken.

Vb. T suppressorcellen kunnen T killercellen in bedwang houden als ze zich keren tegen lichaamseigen stoffen.

Als de tolerantiemechanismen falen zal een immuunreactie tegen auto-antigenen op gang worden gebracht. Dit kan een auto-immuunziekte tot gevolg hebben (het komt er op neer dat ongewenste T helpercelactivatie tot weefselbeschadiging leidt).

Voorbeelden van een auto-immuunziekte zijn: SLE, rheumatoide artritis en diabetes.

N.B. men heeft in het lichaam ook natuurlijke auto-antistoffen bijvoorbeeld de auto-antistoffen die betrokken zijn bij het opruimen van oude rode bloedcellen. Deze auto-antistoffen worden ook gemaakt door gewone B cellen (meestal zijn het dan IgM-auto-antistoffen).

.

# classificatie van auto-immuunziekten

Auto-immuunziekten kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld, bv op geleide van HLA-associatie, orgaanspecificiteit of effectormechanisme.

Van de meer dan 40 auto-immuunziekten wordt het voorkomen in veel gevallen beinvloed door genen die coderen voor: HLA klasse 1 (A/B/C) en HLA klasse klasse 2 (DP/DR/DQ).

De gedachte is dat bepaalde HLA-allelen een betere binding met een auto-antigeen kunnen aangaan dan andere HLA-allelen waardooor een betere auto-antigeenpresentatie door APC (bv macrofagen) zou kunnen plaatsvinden (dit kan dan ook leiden tot een auto-immuunziekte omdat T cellen nu de gepresenteerde auto-antigenen zullen aanvallen).

De HLA klasse 1 geassocieerde auto-immuunziekten vormen slechts een kleine groep. De meeste auto-immuunziekten zijn HLA klasse 2 geassocieerde ziekten.

Men onderscheidt twee soorten auto-immuunziekten:

- orgaanspecifieke auto-immuunziekten

Bijvoorbeeld diabetes mellitus type 1 en Hashimoto hyperthyreoidie

- systemische auto-immuunziekten

Bijvoorbeeld SLE en rheuma

Veel auto-immuunziekten hebben een piekincidentie tijdens of vlak na de puberteit, vaak met een tweede piek tussen de 40 en 50 jaar.

HLA klasse 2 geassocieerde auto-immuunziekten komen meer voor bij vrouwen, terwijl HLA klasse 1 geassocieerde auto-immuunziekten meer voorkomen bij mannen (dit zou op een hormonale invloed kunnen wijzen)

# T cellen en auto-immuunziekten

Bij veel auto-immuunziekten staat de CD4 T cel centraal. Aan de antigeenspecifieke receptor van deze T cel wordt het lichaamsvreemde of eigen antigeen gebonden op HLA klasse 2 moleculen die aanwezig zijn op de APC.

Om de CD4 T cellen te activeren is dus een specifiek (auto-) antigeen noodzakelijk.

# HLA en auto-immuunziekten

Bepaalde HLA-gensequenties (met name HLA klasse 2) zijn betrokken bij auto-immuunziekten, bv HLA-B27 welke geassocieerd is men RA.

Wanneer men zo’n HLA sequentie erft wil dat nog niet automatisch zeggen dat iemand een auto-immuunziekte krijgt.

Het tegenovergestelde geldt ook: bij bepaalde HLA-sequenties is men beschermt tegen het krijgen van een bepaalde auto-immuunziekte.

> doelwitantigenen van auto-immuunproces

Het is nog niet bekend waarom bepaalde auto-antigenen doelwit worden van auto-immuun reactiviteit. Specifieke veranderingen in de auto-antigenen van patiënten zijn niet gevonden.

Van veel auto-immuunziekten zijn de doelwitantigenen waartegen het auto-immuunproces zich richt zelfs niet bekend!

Bij het ontstaan van een auto-immuunziekte spelen de volgende factoren een rol:

- genetische factoren

- immunologische factoren

- hormonale factoren

- omgevingsfactoren (bijvoorbeeld de aanwezigheid van virussen)

-> hoe kan het immuunsysteem toleranter worden?

- door immunsuppresiva

- door T cel suppressorcellen

- door klonale anergie van T cellen

- door klonale deletie van T cellen -> T cellen gaan in apoptose

5. Infectieziekten

• aandachtspunten voor de anamnese bij vermoeden op een infectie

a) voorgeschiedenis

- onderliggende ziekte die gepaard gaat met een daling van de weerstand (diabetes, CARA, perifere vaataandoening, recente operatie, maligniteit, immunodeficiëntie)?

- recent behandeld met weerstandverlagende middelen zoals corticosteroide, immunosuppressiva en cytostatica?

- recent behandeld met anti-microbiele middelen?

- vaccinatiebalans

b) ziektegeschiedenis

- welke klachten passend bij een ontsteking zijn er: is er koorts? zwelling? pijn? roodheid? functieverlies?

- gelokaliseerde of gegeneraliseerde klachten

- acuut ontstaan of juist geleidelijk

- zijn er patronen in de klachten te herkennen (bijvoorbeeld dagelijks piekende koorts, nachtzweten)?

c) contact met bronnen

- was er ook ziekte in het gezin, buurt of op school?

- recent op reis geweest in het buitenland, profylaxe genomen?

- recent contact met dieren (bijvoorbeeld teken) of contact met oppervlaktewater?

- potentiële expositie in kader van het beroep?

• antimicrobiële therapie en resistentie

Een van de strategieën bij de bestrijding van infectieziekten is de eliminatie van ziekteverwekkers van lichaamsoppervlakten en, na invasie, ook uit het lichaam met behulp van antimicrobiële middelen. Belangrijk bij deze microbiële therapie is dat er middelen worden gebruikt die selectief toxisch zijn en die dus niet of nauwelijks schadelijk zijn voor de patiënt of gastheer. Antimicrobiële middelen zijn in dit geval te onderscheiden van desinfectantia. Een desinfectant is net zo schadelijk voor de gastheercellen als voor de het pathogene micro-organisme; zij kunnen daardoor alleen toegepast worden op de huid (dode gekeratiniseerde celresten) en sommige ook kortdurend op de slijmvliezen.

Desinfectantia maken nauwelijks onderscheid tussen eukaryote en prokaryote cellen; vaak zijn de eukaryote cellen van de mens zelfs gevoeliger voor de desinfecterende stoffen dan de micro-organismen waartegen zij worden ingezet.

De werkzaamheid van desinfectantie wordt beïnvloed door:

- het initiële besmettingsniveau

- de zuurgraad (PH) ter plaatse

- de aanwezigheid van organische en anorganische moleculen die de werking tegen kunnen gaan

- de concentratie en inwerktijd van het agens

Bij sterilisatie worden alle levende objecten gedood; in de praktijk wordt een object als steriel beschouwd indien de kans op aanwezigheid van levende micro-organismen kleiner is dan 1:1.000.000 sterilisatie van objecten wordt meestal bereikt door expositie aan oververhitte stoom van 120 of 134 graden.

De selectiviteit is meestal niet absoluut, zodat in hogere concentraties toch bijwerkingen ontstaan. De marge tussen de werkzame dosis en de toxische dosis wordt therapeutische breedte genoemd.

Antibiotica zijn natuurlijk voorkomende stoffen die door micro-organismen (meestal schimmelsoorten) zelf worden geproduceerd en die in lage concentraties andere soorten micro-organismen in hun groei kunnen remmen (statische werking) of zelfs kunnen doden (cide werking). De werkzaamheid wordt gewoonlijk uitgedrukt in minimaal remmende concentraties (MRC of MIC) en minimaal cide werking.

Chemotherapeutica zijn volledig synthetisch bereide stoffen, die een antimicrobiële werking hebben.

Het arsenaal aan antimicrobiële middelen is het grootst voor pathogenen bacteriën. De belangrijkste aangrijpingspunten zijn:

- bacteriële DNA en RNA synthese

- de eiwitsynthese door ribosomen

- de functie van de cytoplasmamembraan

- de synthese van de celwand om de bacterie heen.

De meest gebruikte antibiotica zijn penicilline en cefalosporinen. Deze antibiotica behoort tot de groep van de betalactam-antibiotica. Deze antibiotica bindt zich aan enzymen die de peptidoglycaanmatrix van de celwand synthetiseren Las deze celwand nu niet meer goed kan worden gesynthetiseerd, dan wordt de wand lek en gaat de bacterie dood.

Intrinsieke resistentie berust op het afwezig zijn van de juiste targetmoleculen of op het niet bereiken van een voldoende hoge concentratie van het middel in de bacterie (te geringe influx of actief effluxmechanisme) of op het onwerkzaam maken van het middel door bacteriële enzymen (bv betalactamasen). Micro-organisme kunnen ook resistent worden door mutatie in hun targetmoleculen, of door verandering van de genetische informatie van enzymen waardoor dit antibiotica-inactiverende enzymen worden. Deze genetische informatie kan ook tussen de bacteriën onderling worden uitgewisseld.

• infectieziekten met koorts; sepsis

koorts is een toestand van verhoogde lichaamstemperatuur waarbij het setpoint in de hypothalamus is verhoogd. Toestanden van een verhoogde lichaamstemperatuur waarbij het setpoint niet is verhoogd worden hyperthermie genoemd.

Koorts wordt veroorzaakt doordat d.m.v. exogene pyrogene (bijvoorbeeld afkomstig van bacterien) macrofagen worden gestimuleerd tot het produceren van cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TNF.

Deze cytokinen zorgen voor:

• een verhoging van de setpoint in de hypothalamus

• stimuleren van een acute-fase reactie met vorming van acute fase eiwitten door de lever

• andere metabole en immunologische effecten

Sepsis

Aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan (bacteremie) is een toestand die al dan niet met ernstige ziekteverschijnselen gepaard gaat. Volgens de klassieke definitie is sepsis een ernstig ziektebeeld waarbij de bloedbaan geïnfecteerd is met bacteriën of schimmels.

De algemene verschijnselen van een sepsis zijn:

• koorts

• koude rillingen

• bloeddruk daling

• granulocytose of granulocytopenie

• trombocytopenie

Bij lichamelijk onderzoek maakt de patiënt een zieke indruk, heeft koorts en ligt vaak passief in bed met enigszins verlaagd bewustzijn of verwardheid met motorische onrust. De ademhaling is licht versneld. De pols is versneld en soms week, bij een hoge polsdruk of een iets verlaagde bloeddruk. Nu en dan worden huidafwijkingen aangetroffen; exanthemen en infiltraten met name ter hoogte van de gewrichten.

Bij deze verschijnselen spelen waarschijnlijk de eerder genoemde mediatoren, IL-1, IL-6 en TNF een belangrijke rol.

Alle pathogene bacterien kunnen sepsis veroorzaken. Om te achterhalen om welke bacterie het mogelijk zou kunnen gaan dient men de volgende vragen te stellen:

• komt de patiënt van huis of is het een opgenomen patiënt?

In het eerste geval is de sepsis waarschijnlijk veroorzaakt door S.aureus, streptokok of E.coli

• is er een waarschijnlijke port d’entree?

Verwondingen of huidinfecties predisponeren voor een sepsis veroorzaakt door een S.aureus of een streptokok

• zijn er strooihaarden?

In dit geval betreft het waarschijnlijk een S.aureus

• is er een ernstige verminderde afweer?

In dit geval ziet men ook sepsis door minder virulente verwekkers zoals Pseudomonas en schimmels

• is de patiënt recent met breed-spectrum antibiotica behandeld?

De sepsis kan in zo’n geval veroorzaakt zijn door een bacterie die resistent is tegen de desbetreffende antibiotica.

• het bewijs voor een sepsis is alleen te leveren door een positieve bloedkweek!

De therapie bij sepsis bestaat uit:

• bactericide anti-microbiële middelen

• intraveneus toegediend

• hoog gedoseerd

• tot de verwekker bekend is, breed-spectrum antibiotica of combinaties gericht tegen verschillende micro-organismen geven

• infectieziekten met afwijkingen van het centrale zenuwstelsel

# meningitis

De belangrijkste verwekkers van een bacteriële meningitis zijn:

- S.pneumoniae (pneumokok)

- Neisseria meningitidis (menigokok)

De belangrijkste verwekker van virale meningitis (ongeveer 80%) zijn enterovirussen. Deze geven in het algemeen een mild verlopende meningitis met minimale restverschijnselen.

Meningitis ten gevolge van H.influenza type B is zeldzaam daar hier tegenwoordig tegen wordt gevaccineerd.

Pneumokokken en menigokokken zijn beide bacteriën die frequent in de mond-en keelholte van gezonde volwassen kinderen en volwassenen voorkomen. Incidenteel kunnen deze micro-organismen via het epitheel van de luchtwegen de bloedbaan bereiken; hierdoor ontstaat dan een bacteriemie. Bij een aantal patiënten zal dit aanleiding geven tot een sepsisbeeld of tot een meningitis.

Bacteriele meningitis kan bij een kleine minderheid van de patiënten ook optreden als complicatie van een ontsteking van het middenoor, het mastoid of de paranasale sinussen.

Nadat de bacteriën de liqour bereikt hebben kunnen zij daar gemakkelijk vermenigvuldigen aangezien de afweer door het ontbreken van complement, antistoffen en granulocyten in dit compartiment onvoldoende is. Wel zijn er in dit compartiment ontstekingsremmende cytokinen (zoals IL-10 en specifiek TNF) aanwezig die de infectie moeten zien te onderdrukken.

> epidemiologie

Ongeveer 50% van de patiënten met menigitis is jonger dan 5 jaar. Meningitis bij kinderen jonger dan 2 maanden wordt voornamelijk veroorzaakt door Str.agalactae (groep B streptococcen) en E.coli; deze bacteriën komen vaak voor in het rectum en de vagina van de moeder.

Bij meningitis door meningokokken is het risico voor directe gezinsleden sterk verhoogd, vergeleken met de normale populatie.

In Nederland treden jaarlijks epidemische verheffingen op van meningokokkeninfecties gedurende de maanden december tot en met april.

Meningitis die veroorzaakt wordt door een gist ziet men met name bij patiënten die HIV-geïnfecteerd zijn.

> klinische verschijnselen

De klassieke verschijnselen van meningitis zijn:

- koorts

- hoofdpijn

- meningeale prikkeling (nekkramp).

Andere verschijnselen zijn misselijkheid en braken (beide ten gevolge van intracraniele drukverhoging), convulsies en bewustzijnsdaling.

Convulsies worden met name gezien bij jonge kinderen en volwassenen ouder dan 60 jaar.

De symptomen bij zuigelingen en pasgeborenen zijn weinig specifiek, hier dient men met name te letten op:

- temperatuurschommelingen

- sufheid

- bomberende fontanel

- luierpijn

- ademhalingsstoornissen

In het algemeen geeft een meningitis door pneumo- of meningokokken en E.coli bij een te voren gezond persoon een vrij acuut beeld welke progressief is in de eerste 24-48 uur. Bacteriele meningitis zal bij patiënten met een afweerstoornis, een liqourfistel of een congenitale of verworven afwijking van het CZS een meer subacuut verloop hebben.

Bij patiënten met verdenking op meningitis dient een volledig intern en neurologisch onderzoek verricht te worden. Voor de diagnostiek is het belang van de aanwezigheid van het teken van Brudzinski (reflectoir buigen van de benen bij flexie van het hoofd) en het teken van Kernig (hevige pijn van het in de heupen en knie gebogen been) dubieus. Nekstijfheid ontbreekt bij de helft van de kinderen onder de leeftijd van 1 jaar omdat bij deze kinderen de hersenvliezen nog relatief soepel zijn.

Indien het internistisch en neurologisch onderzoek bij een patiënt aanwijzingen geven voor de aanwezigheid van een meningitis dient met een spoed een lumbaalpunctie (LP) te worden verricht. Bij de punctie wordt de liqourdruk gemeten en wordt de liqour beoordeeld op aspect en kleur. De liqourdruk is bij patiënten met een bacteriële meningitis vrijwel altijd verhoogd, bij virale meningitis is dit vaak niet het geval. Bij patiënten met een bacteriële meningitis is de liqour meestal troebel en bij een virale meningitis is deze meestal helder.

De liqour wordt onderzocht op het aantal leukocyten (met differentiatie) alsmede de concentratie eiwit en glucose. Ook wordt een glucosebepaling van het bloed gedaan om de ratio tussen liqour en bloed te bepalen. Deze ratio kan helpen om een onderscheid te maken tussen een bacteriële en een virale meningitis (bij een bacteriële meningitis is deze ratio onder de 0,3).

Naast onderzoek van de liqour wordt ook het bloed gecontroleerd om te kijken of er aan wijzingen zijn voor een sepsis.

Bij een beperkt aantal patiënten met verdenking op een bacteriële meninigitis bestaat er een contra-indicatie voor het verrichten van een LP, dit vanwege een mogelijk verhoogde hersendruk met verplaatsing van hersenweefsel. Bij patiënten met papiloedeem of focale neurolgische verschijnselen dient eerst een CT van de hersenen te worden gemaakt om zeker te stellen dat er geen sprake is van hersenverplaatsing. Indien dit wel het geval is en men verricht een LP bestaat er een risico voor inklemming.

> behandeling

Bij de behandeling van patiënten met een bacteriële meningitis wordt onderscheid gemaakt tussen een emperische behandeling (behandeling met breed-spectrum antibiotica, zonder dat men weet wat de verwekker is van de meninigitis) en een gerichte behandeling (bijstelling van de antibioticakeuze zodra men van het LAB hoort wat de verwekker is van de meninigitis).

CAVE: bij patiënten met een virale meninigitis zal het in het merendeel van de gevallen niet mogelijk zijn gericht te behandelen.

Bij verdenking op meningitis door een herpes simplex virus dient met spoed te worden behandeld met acyclovir!!

> complicaties

De belangrijkste complicaties bij patiënten met hersenvliesontsteking zijn:

- hyponatriemie

- verhoogde intracraniele druk

- convulsies

> preventie

Er bestaat een vaccin tegen H.influezae. Dit vaccin heeft er toe bijgedragen dat meningitis en epiglottis (welke beide veroorzaakt worden door dit virus) vrijwel volledig zijn verdwenen.

Tegen de pneumokokken en de meninigokokken die in Nederland meninigitis kunnen veroorzaken is nog geen vaccin beschikbaar.

> profylaxe

Contacten van patiënten met menigokokkenmeningitis hebben een sterk verhoogd risico op dragerschap en ziekte. Het is daarom aan te bevelen aan alle gezinsleden van een patiënt met een dergelijke infectie gedurende 2 dagen chemoprofylaxe te geven in de vorm van rifampicine. Toediening dient plaats te vinden binnen 2 dagen na de eerste ziektedag van de patiënt.

# encefalitis

Encefalitis en encephalomyelitis kunnen ontstaan tijdens of na infectieziekten als mazelen, waterpokken, bof en herpes simplex en herpes zoster. Een aantal virussen (zoals het ECHO virus) kunnen een encefalomyelitis veroorzaken.

De klinische verschijnselen van een encefalitis bestaan uit een plotseling ziektebeeld met hoge koorts, convulsies en sopor (tot coma toe) en bij onderzoek neurologische haardverschijnselen met uitval van functies, afhankelijk van de lokalisatie van de aandoening in de hersenen en het ruggemerg.

Nekstijfheid hoeft niet te bestaan.

De koorts, die wel hoger dan 40 graden kan worden, daalt vaak binnen een dag of 5 waarna een verbetering van de uitvalsverschijnselen kan plaats vinden.

LAB; de liqour is helder en kleurloos maar met een duidelijk verhoogd eiwitgehalte en dikwijls een iets verhoogd suikergehalte t.o.v. het bloedsuiker. Virusonderzoek is gericht op de in Nederland gebruikelijke ziekten.

De therapie is expectatief, er bestaat geen causale behandeling. Wanneer echter de encefalitis is veroorzaakt door een herpes infectie kan aciclovir gegeven worden.

# tetanus

Tetanus (kaak- of wondklem) wordt veroorzaakt door een wondinfectie door de bacterie Clostridium tetani . De exotoxinen van deze bacterie veroorzaken de ziekteverschijnsleen bij tetanus.

De incubatietijd ligt tussen de 2 dagen en enkele weken. De ziekte heeft een slechte prognose als de incubatietijd korter is dan 7 dagen. Tetanus zal bovendien ernstiger verlopen indien het tijdsverloop tussen het begin van de symptomen en het ontstaan van de pijnlijke spierkrampen korter is dan 2 dagen.

Tetanus kan in het LAB worden aangetoond door het kweken van de bacil uit wondmateriaal.

De ziekte begint met een strak gevoel rondom de mond en de kaakspieren, hierdoor kan spoedig de mond niet meer normaal worden geopend. Ongeveer tegelijkertijd ontstaat er ook rigiditeit van de buikspieren en de lange rugspieren.

Verloopt de ziekte echter ernstiger, dan ontstaan bij de rigiditeit ook spierkrampen; eerst in het gelaat en daarna in alle spieren over het gehele lichaam, waarbij de extensoren overheersen. De aanvallen van spierkrampen kunnen wisselen in frequentie; tussen de aanvallen is de patiënt rigide en angstig in afwachting van de volgende aanval.

De doodsoorzaak bij tetanus is meestal de geleidelijk stijgende temperatuur tot 40-42 graden met daling van de bloeddruk en collaps waarschijnlijk door hersenstamintoxicatie.

De therapie bij tetanus bestaat uit het zo snel mogelijk toedienen van menselijk anti-tetanus-immunoglobuline (MATIG), ter binding van het tetanustoxine dat op weg is naar het zenuwstelsel.

N.B. bij elke verwonding bij een niet-geïmmuniseerde persoon, waarbij een kans op besmetting met tetanussporen bestaat, dient MATIG te worden toegediend en dit dient herhaald te worden na 1 maand en na 6 maanden.

# toxisch shock syndroom (tamponziekte)

dit is een acuut ziektebeeld met alle verschijnselen van een ernstige sepsis, waarbij de bloedkweken meestal negatief zijn. De ziekte kreeg als “tampon-ziekte” grote bekendheid in het begin van de jaren tachtig.

De ziekteverschijnselen, die met name door interleukinen wordt veroorzaakt, ontstaan binnen 12-48 uur en beginnen met het gevoel van een griepje. de patiënt braakt en krijgt diarree met hoge koorts. Verder is er hypotensie, hoofdpijn, myalgie en buikpijn. Op de huid en de slijmvliezen ontstaat een rode verkleuring soms met petechien en ulcera. De functies van hart, nieren en lever zijn ernstig gestoord.

De lethaliteit bedraagt 5-10%.

De behandeling is in principe symptomatisch (bewaking, shockbestrijding, enz). Behandeling met antibiotica beïnvloedt de prognose niet maar wordt vaak wel gegeven om een recidief te voorkomen.

• infectieziekten met diarree

Een darminfectie wordt veroorzaakt door een bacterie, virus of een parasiet. Voedselvergiftiging wordt veroorzaakt door reeds gevormde microbiele toxinen.

Diarree, misselijkheid met of zonder braken en buikpijn zijn de meest voorkomende klachten. Afhankelijk van de verwekker kunnen ook hoge koorts, pijnlijke buikkrampen en bloed en slijm (dysenterie) in de faeces aanwezig zijn.

Waterige diarree zonder koorts komt veel vaker voor dan diarree met bloed, slijm, koorts en buikkrampen. Bij deze patiënten die naast de diarree verder geen klachten hebben is het rendement van een faeceskweek meestal laag.

Bij een voedselvergiftiging kunnen de klachten bestaan uit misselijkheid, hevig braken, buikkrampen en soms diarree.

De belangrijkste verwekkers van infectieuze diarree zijn:

a) bacteriën

- campylobacter jejuni

- Salmonella

- Shigella

- Yersinia enterocolitica

- Clostridium difficile

b) virussen

- rotavirus

- Norwalk virus

c) parasitiar

- Gardia Lamblia

In derde wereld landen treft men andere verwekkers van diarree, dit zijn dus ook de verwekkers die bij ons reizigersdiarree veroorzaken. Dit zijn o.a. E.coli en vibrio cholerae. Bij reizigers uit geïndustrialiseerde landen die naar een derde wereld land reizen is infectieuze diarree verreweg het meest voorkomende gezondheidsprobleem; ongeveer 30% van de reizigers krijgt in de eerste twee weken na aankomst diarree.

> pathogenese

Een infectie met een bacterie, een virus of een parasiet leidt tot diarree door de verstoring van de normale processen van resorptie en secretie in de dunne en dikke darm.

Micro-organismen zijn globaal op 3 manieren in staat te interferen met de resorptie en secretie in de darm:

1. door de vorming van enterotoxinen, dit leidt tot een verminderde resorptie en een toegenomen secretie (vb. E.coli en vibrio cholerae)

2. door het resorberend oppervlak van de dunnen darm te beschadigen (vb. rotavirus)

3. door de enterocyt in het terminale ileum en colon binnente dringen (invasie) en kapot te maken, waardoor een ontstekingsreactie optreedt met als gevolg diarree met bloed en slijm/pus ;dysenterie (vb shigella, salmonella, campylobacter en yersinia)

De mens beschikt over diverse verdedigingsmechanismen tegen gastro-intestinale infecties. Deze verdedigingsmechanismen zijn:

- maagzuur

- peristaltiek

- intacte slijmvliesbarrière

- darmflora

- immuniteit

> algemene behandelprincipes

bij de behandeling van diarree moet altijd eerst een inschatting worden gemaakt van de hydratatie toestand van de patiënt. Hierbij wordt vooral gelet op de pols, RR, slijmvliezen, urineproductie en huidturgor.

Rehydratie is de hoeksteen van elke diarree behandeling. Voor deze rehydratie kan gebruikt worden gemaakt van intraveneuze vloeistof, orale rehydratieoplossing (ORS) of van ‘gewoon’ vocht.

Loperamide (Imodium, diacure) kan worden gebruikt voor symptomatische behandeling van milde tot matig ernstige infectieuze diarree. Patiënten met een duidelijke dysenterie (dit is diarree met bloed en slijmbijmenging en/of hoge koorts), moeten niet met Loperamide worden behandeld.

Behandeling met antibiotica is alleen geïndiceerd bij bacteriën en parasieten die het vermogen hebben de darmwand binnen te dringen en een ontstekingsreactie te veroorzaken (zoals Salmonella, Shigella, Campylobacter en E.coli). Ook bij infecties met G.lamblia en V.cholerae is antibiotische behandeling nuttig gebleken.

# Voedselvergiftiging

Ook een voedselvergiftiging kan een waterige diarree veroorzaken.

Voedselvergiftiging onderscheidt zich ook van de gewone gastro-enteritis door de korte incubatietijd. Binnen 1-6 uur na het eten van gerechten van gerechten waarin de voorgevormde toxinen aanwezig zijn, ontstaat misselijkheid, braken, buikpijn en diarree. Over het algemeen verdwijnen de klachten spontaan binnen een dag.

Bij een patiënt met koorts, diarree met bloed en slijmbijmenging en hevige buikkrampen moet in de DD staan:

- Campylobacter (gram - staaf)

- Shigella (gram - staaf)

- Salmonella (gram - staaf)

- Y. enterocolitica

- ETEC

Een darminfectie met E.coli gaat over het algemeen niet gepaard met hoge koorts.

De hoeveelheid bacteriën die nodig zijn om een voedselvergiftiging te veroorzaken is voor salmonella en campylobacter gelijk en ligt boven de 10.5

Bij Shigellose is het inoculum veel lager; minder dan 200 bacteriën zijn voldoende om ziekte te veroorzaken.

Campylobacter, salmonella en shigella hebben met elkaar gemeen dat zij in staat zijn de enterocyten in het terminaal ileum en colon binnen te dringen.

Salmonellae hechten aan de epitheliale cellen van ileum en colon en zijn in staat deze te penetreren. Vervolgens migreren zij naar de lamina propria, hetgeen leidt tot een ontstekingsreactie. Bij patiënten met een verminderde afweer kunnen de bacterieen ook de bloedbaan bereiken en aanleiding geven tot een septisch beeld. Salmonellae produceren een enterotoxinen en een cytotoxine. De enterotoxinenproductie speelt waarschijnlijk een rol bij het ontstaan van de diarree.

Ook Shigella dringen de darmwand binnen en beschadigen de mucosa, maar de ontsteking blijft oppervlakkig; zelden bereiken ze de bloedbaan.

Ook shigella produceert een enterotoxinen en deze speelt waarschijnlijk een rol bij de initiele fase van waterige diarree. Diarree met bloed en slijm is een gevolg van invasie van de darmwand door Shigella.

Campylobacter, salmonella en shigella zijn alledrie zoönosen, dwz dat deze bacteriën worden overgedragen via dieren en dus ook via besmet voedsel.

Voor alle 3 infecties geldt dat de klinische manifestaties variëren van een zeer mild beloop tot een ernstig ziektebeeld met hoge koorts, bloederige diarree en hevige buikkrampen. Op het klinisch beeld is het niet mogelijk om de infecties van elkaar te onderscheiden.

De diagnose wordt uiteindelijk bevestigd met behulp van een feceskweek.

Mild verlopende infecties behoeven geen behandeling. Bij een matige of ernstige infectie of bij een infectie bij patiënten met een verlaagde afweer, dient emperisch te worden behandeld, dwz dat men begint met behandelen al voordat de uitslag van de feceskweek bekent is. Na de uitslag van de feceskweek kan de therapie zonodig worden aangepast.

# infecties met Yersinia

Y. enterocolitica is een gram negatieve staaf, infecties komen vnl voor in de herfst en in de winter. Varkens en verschillende andere diersoorten zijn een belangrijk reservoir.

Infecties komen vnl voor bij jonge kinderen en leiden na een incubatietijd van 4-7 dagen tot diarree, buikpijn en koorts met ulceraties in het terminale ileum. In de ontlasting zijn veel leuko’s aanwezig en minder vaak bloed en slijm.

De infectie kan enkele weken duren. Postinfectieuze complicaties zijn artritis en erythema nodosum.

De diagnose kan worden bevestigd met behulp van een feceskweek.

De meeste darminfecties met Y.enterocolitica herstellen spontaan eventueel kan worden behandeld met antibiotica.

# buiktyfus

Klassieke buiktyfus (enteric fever) wordt veroorzaakt door Gram negatieve Salmonella bacteriën (S.tyfhi). Buiktyfus is meer een systemische infectie van de mononucleaire fagocyten dan een primaire darmziekte.

Een klinisch niet te onderscheiden beeld, alhoewel dikwijls met een milder en korter beloop, wordt veroorzaakt door S.paratyfi.

De Salmonella bacteriën vermeerderen zich in de darm. Bij aanhechting van Salmonellabacterien aan de borstelzoom van de dunnen darm tijdens de incubatieperiode, ontstaat een catharrale enteritis. Een bijzondere eigenschap van de bacterie is dat zij niet-fagocyterende cellen, zoals het darmepitheel, kunnen dwingen de bacterie op te nemen via chloorkanalen. Na translocatie over deze intestinale barrières komen de bacteriën in contact met mononucleaire fagocyten; via deze cellen vindt verspreiding door het hele lichaam plaats. Tijdens deze fase zijn de mesenteriale lymfeklieren en de milt vergroot; hier vermeerderen de bacteriën zich.

Een effectieve cellulaire immuunrespons wordt opgebouwd over een periode van 10-14 dagen, het resultaat is necrose van met name monocytaire infiltraten in de darm, milt en lever.

Een kleine groep (1-5%) is niet instaat de infectie volledig te klaren en bij hen persisteren bacteriën in de galwegen. Dragerschap kan alleen worden uitgesloten na 3 opeenvolgende negatieve feceskweken.

S. tyfi en S.paratyfi infecteren alleen mensen; nieuwe patiënten kunnen daarom alleen ontstaan wanneer zij besmet worden door iemand met (para)tyfus. Besmetting komt meestal tot stand door contact met gecontamineerde voorwerpen, voedsel of water.

De diagnose buiktyfus kan worden gesteld met een bloedkweek of met een beenmergkweek. Het voordeel van een beenmergkweek is dat de uitslag nauwelijks beïnvloed wordt door antibiotica-gebruik.

Feces- en urinekweek kunnen positief zijn in de incubatieperiode en vanaf de 2e ziekteweek in 33-66% van de gevallen.

De belangrijkste factor voor een goede afloop is vroege diagnostiek en behandeling met chemotherapie.

Vaccins bestaan in de vorm van een levend verzwakt oraal vaccin en een parenteraal vaccin met gezuiverde antigenen.

Beide geven een bescherming van rond de 65-70% voor een periode van 3-7 jaar.

# infecties met vibrio cholerae

In de DD van waterige diarree zonder koorts bij een patiënt die recent is teruggekeerd uit de (sub)tropen passen behalve de volgende verwekkers:

- v.cholerae

- g.lamblia

- enterotoxishce E.coli (ETEC)

Ten aanzien van de pathogenese vertonen V.cholerae en ETEC grote gelijkenis; zij hechten zich door middel van fimbriae aan de darmepitheelcellen. ETEC produceren hitte-labiele of hitte-stabiele toxinen. Hitte-labiele toxinen zetten de darm aan tot vochtsecretie en verminderde absorptie via een verhoging van de concentraties van cAMP. Hitte-stabiele toxinen doen hetzelfde via cGMP.

Door de aanwezigheid van deze toxinen leidt een cholera-infectie tot een zeer waterige diarree. Bij zeer ernstige infectie kan de patiënt tot 1 liter diarree per uur verliezen, hetgeen leidt tot zeer ernstige dehydratie.

Cholera in Nederland is voornamelijk een importziekte. Cholera verspreidt zich via fecaal besmet water of voedsel. Besmette personen hebben niet altijd een ernstig ziektebeeld; de infectie kan mild of zelfs symptoomloos verlopen. Het zijn vooral deze laatste die een belangrijke rol spelen bij de verspreiding van de ziekte.

Cholera kenmerkt zich door een vrij acuut begin met braken en waterige diarree met het aspect van rijstwater. Onbehandeld kan cholera leiden tot zeer ernstige dehydratie wat zelfs tot shock kan leiden.

De diagnose kan worden bevestigd door de feces te kweken.

Rehydratie is de belangrijkste behandeling van cholera, ook antibiotica speelt een belangrijke rol.

De ziekte kan worden voorkomen door gebruik te maken van schoon drinkwater.

# infectie met enterotoxische E.coli (ETEC)

Infecties met ETEC kunnen ook leiden tot diarree, maar meestal zijn de hoeveelheden kleiner dan bij cholera.

ETEC is de belangrijkste veroorzaker van diarree in derde wereld landen. Ook is het een van de belangrijkste veroorzakers van reizigersdiarree.

De behandeling van reizigersdiarree door ETEC is symptomatisch met eventueel loperamide en bij ernstige klachten eventueel antibiotica.

# infecties met het rotavirus

Rotavirus heeft het vermogen de epitheliale cellen van duodenum en proximaal jejunum binnen te dringen wat leidt tot destructie van de borstelzoom met als gevolg een disaccharidasedeficientie en koolhydraatmalabsorptie.

Bij deze vormen van diarree vindt men geen bloed in de ontlasting en heeft de patiënt ook geen koorts.

Rotavirus is overal ter wereld de belangrijkste veroorzaker van diarree bij kinderen. De transmissie verloopt via fecaal-oraal contact. Waarschijnlijk speelt transmissie via de handen een belangrijke rol.

Een infectie met rotavirus verloopt vaak asymptomatisch. Bij symptomatische infecties staan klachten van diarree en braken, al dan niet met koorts op de voorgrond. Een ernstige rotavirusinfectie bij jongen kinderen kan leiden tot een ernstige dehydratie.

De diagnose kan worden bevestigd met een ELISA test voor rotavius-specifiek antigeen.

De behandeling is primair symptomatisch en bestaat uit rehydratie (ORS of infuus). Er is geen indicatie voor behandeling met antibiotica.

# infecties met clostridium difficile

C. difficile is een gram-positief anaeroob staafje. Indien men wordt geinfecteerd door een stam die toxinen produceert, kan dit aanleiding geven tot diarree. Bij een zeer ernstige infectie kan er een pseudomembraneuze colitis ontstaan (PMC). Toxisch megacolon en colonperforatie zijn ernstige complicaties van een PMC.

C.difficile kan twee hittegevoelige toxinen maken; het enterotoxine en het cytotoxine; beide zijn van belang bij de pathogenese van de infectie.

C.difficile is de belangrijkste veroorzaker van diarree bij ziekenhuispatienten, en is direct geassocieerd met het gebruik van antibiotica Antibiotica geven nl een verandering van de intestinale flora waardoor er een overgroei met C.difficile kan ontstaan).

De diagnose wordt gesteld op grond van een positieve kweek en een cytotoxiciteitstest.

De behandeling bestaat uit het zoveel mogelijk staken van het antibioticagebruik en het toedienen van metronidazol (flagyl) of vancomycine per os en maatregelen tegen verspreiding.

• infectieziekten met exanthemen

Exanthemateuze aandoeningen zijn vaak kinderziekten. Een ziekte wordt als een kinderziekte gezien wanneer de verwekker endemisch is (dwz altijd in de samenleving aanwezig is), en de ziekte zo besmettelijk is dat vrijwel iedereen besmet raakt, eenmalig een infectie doormaakt en daardoor levenslange immuniteit verkrijgt.

De meeste virale exanthemen zijn respiratoir overdraagbaar. Dit soort infecties is moeilijk te voorkomen, hoewel regelmatig handenwassen wel enige invloed heeft. Alleen voor de exanthemen mazelen en rubella is preventie door vaccinatie mogelijk.

Het vaccin is ondergebracht in de BMR classificatie. Immunisatie vindt plaats door de immuunreactie op een verzwakt levend virus. Door de vaccinatie ontstaat een milde infectie waardoor een actieve immunisatie wordt bereikt. Bij meer dan 95% van de kinderen worden beschermende hoeveelheden antistoffen gevormd tegen de virale componenten.

# mazelen

Het mazelenvirus is een RNA virus dat tot de familie van de pramyxovirussen behoort (net zoals het RS virus, het para-influenzavirus en het bofvirus). Het mazelenvirus heeft een envelop waaruit spikes steken. deze spikes bestaan uit glycoproteine en hemagluttinine dat zorgt voor de aanhechting van het virus aan de gastheercel (via de CD-46 receptor). Verder bevat het virus nog een fusiefactor (gp-f) dat zorgt voor de penetratie van het virus in de cel. Het matrixeiwit M ligt onder de spikes en vormt de binnenkant van de envelop.

Zodra het virus de gastheercel is binnengedrongen komt het RNA vrij door ontmanteling. Met behulp van dit RNA worden virale eiwitten gemaakt. De virale glycoproteinen worden nu naar de celmembraan van de gastheercel geleid waar zij worden gepositioneerd en door knopvorming (budding) vrijkomen waarna zij weer andere cellen kunnen infecteren.

Van de geïnfecteerde cellen en niet-geïnfecteerde buurcellen vloeien nu de membranen, onder invloed van het fusie-eiwit van het virus samen, waardoor zich grote veelkernige reuzencellen vormen. Deze reuzencellen ziet men bijhistologisch onderzoek in allerlei celsoorten.

Het mazelenvirus wordt via de respiratoire route overgedragen is extreem besmettelijk. Waarschijnlijk is deze extreme besmettelijkheid vooral te danken aan de geringe hoeveelheid virus die nodig is om iemand te infecteren.

De eerste symptomen (prodromale fase) zijn hoesten en verkoudheid. In deze fase wordt het virus makkelijk verspreid en is de patiënt dus erg besmettelijk.

Mazelen is een gegeneraliseerde ziekte waarbij de leuko’s, de endotheelcellen, de slijmvliezen en de epitheliale cellen bij zijn betrokken.

Na de besmetting van de luchtwegen dringt het virus door in de leuko’s en de B en T cellen en hierin vermenigvuldigd het virus zich. De cellen gaan hierbij ten gronde en dit is te meten aan een daling van het aantal leukocyten en aan de lymfopenie. De lymfopenie ontstaat voor de prodromale fase. In de prodromale fase is het virus aantoonbaar in neus- en keelslijmvlies, tranen en urine en bloed (viremische fase). In de mond verschijnen nu de pathognomische Koplik-vlekken; rode vlekken met een blauwwitte kern op het wangslijmvlies ter hoogte van de eerste kiezen. Deze vlekken zijn overigens niet altijd aanwezig.

Hierna verschijnt het exantheem en nu zijn zowel IgM als IgG antistoffen aantoonbaar. Het exantheem begint als een maculaire huiduitslag aan de haargrens en in de nek en breidt zich daarna snel uit als een maculopapulair exantheem over de rest van het lichaam.

De virusuitscheiding via de keel is na het verschijnen van het exantheem verdwenen, maar de uitscheiding in de urine gaat nog wel door. Tevens normaliseert het leukocytenaantal zich weer.

Als complicatie ziet men bij 10% van de gevallen otitis media, laryngotracheo-bronchitis en bronchiolitis.

Ernstige complicaties die kunnen ontstaan na ten gevolge van een mazeleninfectie zijn:

- pneumonie

Het gaat hierbij meestal om een bacteriële superinfectie.

Bij patiënten met een gestoorde immuniteit ziet men meestal een reuzencelpneumonie

- post infectieuze encefalitis

Deze begint meestal 2 tot 7 dagen na het uitbreken van het exantheem, vaak dus als de verbetering al was ingetreden.

Het herstel kan volledig zijn maar bij ongeveer een kwart van de patiënten blijven er restverschijnselen zoals mentale retardatie, doofheid of hemiplagie.

- subacute scleroserende panencefalitis

Dit is een ontsteking van de hersenen die pas jaren na een mazeleninfectie kan ontstaan. Het is een fatale complicatie die men meer ziet bij jongens en vaker wanneer de mazeleninfectie is opgetreden voor het 2e jaar.

> behandeling

Voor de ongecompliceerde vorm van mazelen is geen therapie nodig. Alleen bij zeer ernstig verlopende acute complicaties is ribavirine geïndiceerd.

# rubella (rode hond)

Rubella is een milde infectie die wordt veroorzaakt door een infectie met het rubellavirus, een RNA virus dat tot de togavirussen wordt gerekend. Na een doorgemaakte infectie kunnen subklinische herinfecties optreden.

Het virus is vooral belangrijk door de complicaties die het kan geven in de zwangerschap. Preventie van de congenitale infectie wort via het BMR-vaccin nagestreefd.

# erythema infectiosum (“vijfde kinderziekte”)

Deze aandoening wordt veroorzaakt door het humane parvovirus B19, dit is een klein DNA virus.

Het virus kan alleen cellen infecteren die in mitose zijn en veroorzaakt lysis. In cellen die niet delen kan het virus soms wel binnendringen zonder verdere replicatie. Pas als de cel zich in een later stadium gaat delen kan alsnog virusvermeerdering plaatsvinden.

Bij gezonden kinderen verloopt de infectie subklinisch of met een milde huidreactie. Bij kinderen met een immuunstoornis wordt een persisterende viremie gezien met beenmergdepressie.

Intra-uteriene infecties met HPV b19 kunnen dodelijk verlopen of tot een hydrops leiden.

Een infectie met het parvovirus B19 komt veel voor. Op de leeftijd van 15 jaar heeft ongeveer de helft van de kinderen al antistoffen.

De infecties hebben een seizoensvoorkeur (late winter, lente, begin zomer).

Het virus wordt waarschijnlijk respiratoir overgedragen.

Het virus is zeer stabiel en bestand tegen de gebruikelijke hitte-inactivicatietechnieken.

> pathogenese

na besmetting van met name de voorloper rode bloedcellen, ontstaat een heftige viremie, de voorloper rode bloedcellen lyseren hierbij. Deze viremische fase kan gepaard gaan met koorts, koude rillingen, hoofdpijn en spierpijn.

na enkele dagen kan een maculopapuleus exantheem volgen dat vooral op de wangen vuurrood kan zijn (slapped cheeks)

Bij kinderen verloopt de infectie mild met een korte ziekteduur. Bij volwassenen en met name bij vrouwen ontstaat bij ongeveer de helft van de patiënten een artropathie; pijnlijke gezwollen en stijve gewrichten. Deze klachten duren 1 tot 3 weken.

Tijdens de zwangerschap kan tijdens de viremie en via ontsteking van het endotheel ook de placenta infecteren. Dit hoeft geen afwijkingen aan te kind te geven, maar eindigt soms in een hydrops of een intra-uteriene vruchtdoor.

Het virus is met behulp van PCR in het bloed aantoonbaar.

Er is geen vaccin beschikbaar om deze infectie te voorkomen. Het geven van immunoglobulinen kan een verlichting van het ziektebeeld geven.

# erythema subitum (“zesde ziekte”)

Dit ziektebeeld wordt veroorzaakt door het humaan herpes virus 6. Het virus infecteert met name T cellen.

De ziekte treft met name kinderen rond het halfjaar. Op jong-volwassen leeftijd is bijna 100% seropositief voor HHV.

de overdracht vindt waarschijnlijk plaats via de respiratoire route.

Het beeld van exanthema subitum wordt vooral gekenmerkt door de hoge koorts gedurende een dag of 4. Daarna zakt de koorts snel en op dat moment begint het maculopapulaire exantheem in het gezicht en op de romp. Diarree, hoesten en lymfadenopathie in de hals komen ook vaak voor. Een bomberende fontanel (26%) en convulsies (8%) lijken te wijzen op betrokkenheid van het CZS.

Zoals alle herpesvirussen wordt HHV latent en kan zij opnieuw gereactiveerd worden.

De diagnostiek bestaat uit IgM en IgG bepalingen en PCR.

# infecties met varicella zoster (VZV), waterpokken en gordelroos

-> een primaire infectie met VZV leidt tot het ontstaan van waterpokken. De besmetting met dit DNA virus vindt plaats door inhalatie van besmettelijke druppels uit de luchtwegen van een patiënt of door contact met besmette huidschilfers. De aandoening is zeer besmettelijk. Nadat het virus de luchtwegen heeft bereikt wordt het opgenomen door monocyten . In deze monocyten wordt het virus nu verspreid naar de huid en de slijmvliezen en tevens vermenigvuldigt het virus zich in de monocyten. Op de huid ontstaan nu vesiculaire leasies; de waterpokken. Deze vesiculaire laesies zijn besmettelijk! De vesikels herstellen maar kunnen wel aanleiding geven tot littekenvorming.

Door de ontwikkeling van immuniteit treedt geen tweede episode van mazelen op. Het virus blijft echter wel latent aanwezig in de dorsale ganglia van het ruggemerg. Wanneer het virus opnieuw reactiveert ontstaat gordelroos in het desbetreffende dermatoom.

Gordelroos is dus een uiting van endogene reactivatie van VZV.

De vesikels die ontstaan bij gordelroos zijn ook besmettelijk en kunnen bij niet-immune personen waterpokken geven.

Complicaties van waterpokken zijn:

- pneumonie

- meningitis

- encefalitis

Verder worden de waterpokken soms secundair geïnfecteerd mer S.aureus of Str.pyogenes en ontstaat het beeld van een secundaire impetigo.

Complicaties van gordelroos zijn:

- zoster ophtalmicus

- gegeneraliseerde zoster bij immuundeficiente patiënten

- moeilijk te behandelen postherpische pijn

Voor de behandeling van ernstige herpes-zosterinfectis is acyclovir beschikbaar. Acyclovir wordt ook wel profylactisch gegeven bij immuungecompromiteerde patiënten ter voorkoming van een reactivatie van het virus.

# herpes simplex virus (HSV)

de koortslip is waarschijnlijk de meest voorkomende virale huidinfectie. De koortslip is een uiting van een reinfectie van een latent aanwezig herpes simplex (type 1) virus.

Infecties van de bovenste lichaamshelft worden met name veroorzaakt door HSV type 1 en infecties van de onderste lichaamshelft worden met name veroorzaakt door HSV type 2. Deze laatste vorm is seksueel overdraagbaar.

De besmetting vindt plaats door contact met iemand met een koortslip of door contact met een asymptomatische virusuitscheider. De porte d’entree is het slijmvlies van de oropharynx. De eerste infectie met HSV verloopt vaak asymptomatisch.

Bij een actieve infectie repliceert het virus zich in de basale cellaag van de epidermis en de mucosa. Hierna vindt cellysis plaast waardoor er vesikels worden gevormd. De vesikels bevatten een heldere vloeistof die besmettelijke viruspartikels bevat.. Na enige dagen breken de blaasjes open en ontstaan kleine ulcera die snel herstellen.

# erythema chronicum migrans (ECM) en Lyme-borreliose

Verwekker: Borrelia burgdorferi

Er is weinig bekend over het ziekmakend vermogen en de virulentiefactoren van B.burgdorferi.

B.burgdorferi is een bacterie die wordt overgebracht door teken. Het reservoir van deze bacterie zijn knaagdieren en herten. Teken die voor hun voedsel (bloedzuigen) op deze dieren landen kunnen besmet raken met deze bacterie. Wanneer de teek nu op een mens land en daar bloed gaat zuigen, kan hij ook de mens besmetten.

Men neemt aan dat bij een besmetting slechts 5% van de gastheren een klinische infectie krijgt en 95% een subklinische infectie doormaakt.

De ziekte van Lyme heeft meerdere verschijningsvormen, hetgeen te maken heeft met verspreiding en persistentie in de gastheer en waarschijnlijk ook met afweerreacties.

Men kent gelokaliseerde huidafwijkingen en systemische dermatologische, neurologische, rheumatologische (artralgien) en cardiovasculaire afwijkingen. Niet alle patiënten met een klinische infectie maken alle stadia door. De verschillende verschijningsvormen bemoeilijken de klinische diagnose. Sinds enkele jaren weet men dat bepaalde ziektebeelden samenhangen met de subspecies van Borrelia.

De ernst van de ziekte varieert van mild (griepachtig) tot zeer ernstig en chronisch, soms met blijvende schade en fatale afloop.

- huidafwijkingen

Erythema chronicum migrans (ECM) is typerend voor de initiële infectie (acute fase). Dit is een zich centrifugaal uitbreidende roodheid van de huid rondom de insteekplaats van de teek en die na 4-10 dagen na de tekenbeet ontstaat. In het centrum van de laesie is vaak een opheldering te zien.

Door verspreiding van de micro-organismen door het bloed en door de lymfe kunnen secundaire ECM-laesies ontstaan op diverse andere plaatsen of in de buurt van de initiele laesie.

Chronische huidinfectie met Lyme-spirocheet resulteert in acrodermatitis chronica atroficans.

De diagnose borreliose wordt gesteld met behulp van PCR. Ook met behulp van serologie (ELISA of immunobloting) kan men -specifiek- antistoffen tegen borreliose aantonen.

Aangezien besmetting met B.burgdorferi slechts bij 5% een klinische infectie geeft, is het niet nodig om bij elke tekenbeet profylactisch antibiotica te geven. Antibiotica is wel geïndiceerd zodra ECM ontstaat.

• infectieziekten met lymfeklierzwellingen en afwijkingen in de mond- keelholte

# Pharyngitis en tonsillitis

Pharyngitis (keelontsteking) is een veel voorkomende infectie op zowel de volwassen als op de kinderleeftijd. De meest belangrijke verwekker (die echter verantwoordelijk is voor slechts 10-15% van de gevallen) is Streptococcus pyogenes (groep A), dit is een Gram positieve coc; deze streptococ heeft dus een celwand die is opgebouwd uit peptidoglycaan en polysacchariden en dit maakt deze bacterie daardoor meer virulent. uit de celwand ontspringen ook fimbriae (dit zijn fijne uitsteeksels van lipoteichoïnezuur) en M-proteine, deze fimbriae spelen een belangrijke rol in de adhesie van de streptococ aan de gastheercel en de M-proteine verhindert fagocytose (en dus de killing) van de streptococ door neutrofiele granulocyten.

De immuunreactie van de patiënt op een pharyngitis veroorzaakt door S.pyogenes kenmerkt zich serologisch door de aanwezigheid van specifieke antistoffen gericht tegen het M-proteine van deze streptococ.

S.pyogenes produceert ook exotoxinen, deze zijn een belangrijke veroorzaker van weefselscahde tijdens een streptococceninfectie.

Symptomen van pharyngitis zijn:

- keelpijn

- algehele malaise

- hoofdpijn

- koorts

Afhankelijk van het oorzakelijk agens is er een wisselende roodheid en zwelling van de slijmvliezen van de keel, beslag op de tonsillen en geassocieerde symptomen zoals lymfadenopathieen, hepatosplenomegalie, huiduitslag en hoesten.

Complicaties van infecties met streptococcen groep A zijn zelden maar potentieel ernstig (zoals acuut rheuma, post-streptococcen-glomerulonefritis en peritonsillaire abcessen), deze complicaties zijn te voorkomen door het geven van antibiotica. Wanneer er toch acuut reuma ontstaat en deze is behandeld, dan wordt de patiënt nog zeker 5 jaar profylactisch behandeld met antibiotica om recidieven te voorkomen.

Wanneer de pharyngitis niet wordt veroorzaakt door een dergelijke streptococ (dit kan men aantonen met behulp van een keelkweek) is een behandeling met antibiotica meestal niet nodig.

# Mononucleosis infectiosa

Dit is een ziektebeeld met als belangrijkste kenmerken:

- koorts

- moeheid

- zwelling van de met name cervicale lymfeklieren

- pharyngitis

De ziekte begint in de meeste gevallen subacuut en treedt vooral op bij adolescenten en jong volwassenen.

In verreweg de meeste gevallen kan een infectie met EBV of met CMV worden aangetoond.

Zowel EBV als CMV behoren tot de familie van de herpesviridae.

# Epstein-Barr-virus (EBV), ziekte van Pfeiffer

EBV wordt overgedragen via speeksel dat hoge concentraties virus, waarschijnlijk geproduceerd in de tonsilcrypten, kan bevatten. Primaire infectie resulteert in infectie van B cellen. De B cellen transformeren hierdoor waardoor er een spontane uitgroei optreedt van lymfoblastoide cellijnen.

Het vermogen van EBV om B celproliferatie te induceren is verantwoordelijk voor de betrokkenheid van EBV bij het ontstaan van B celtumoren. Onderzoek heeft aangetoond dat EBV cofactor is in de pathogenese van Burkitt-lymfoom en nasopharynxcarcinoom. Ook zijn er aanwijzingen dat EBV betrokken is bij de meer agressieve vormen van de ziekte van Hogdkin.

De infectie van de B cellen leidt tot een uitgebreide T cel respons en cytokine- en interleukineproductie. De T celrespons is verantwoordelijk voor de onderdrukking van de door EBV geinduceerde B celproliferatie.

Ten gevolge van de virus-specifieke T celrespons kan EBV na de primaire infectie alleen latent in geinfecteerde B memorycellen voortbestaan.

Reactivatie van de infectie treedt mogelijk op als gevolg van stimulatie van de B memorycel door herkenning van zijn specifiek antigeen. Hierbij treedt dan een lytische infectie op met productie van virionen. Dit verschijnsel zou verantwoordelijk zijn voor de frequent bij dragers waargenomen asymptomatische perioden van virusuitscheiding, met name in speeksel.

Uiteindelijk blijkt 90-95% van de wereldbevolking seropositief voor EBV.

> symptomen

Bij jonge kinderen verloopt de infectie meestal asymptomatisch. Op jong volwassen leeftijd kan echter na een incubatietijd van 3-8 weken het beeld van een mononucleosis infectiosa ontstaan. Dit geeft de volgende symptomen:

- koorts

- pharyngitis

- cervicale lymfadenopathie

- vermoeidheid

- verhoging van de levertransaminasen (bij 90%)

- soms: icterus en hepatomegalie

De duur van de symptomen varieert van enkele weken tot enkele maanden. Met name de vermoeidheid kan langdurig aanhouden. Uiteindelijk treedt vrijwel altijd volledig herstel op.

De diagnose geschiedt vrijwel altijd op serologische gronden; men kan al tijdens de primaire infectie met RBV autoantistoffen en heterofiele antistoffen (dwz immunoglobulinen, meestal van de IgM klasse, gericht tegen antigene determinanten) aantonen.

Screening kan met behulp van van de agglutinatietest volgens Paul-Bundell of snel met behulp van een latexagglutinatietest.

Specifieke EBV serodiagnostiek wordt verricht door middel van directe immunofluorescentie op specifieke EBV getransformeerde B cellijnen. Hiermee kunnen IgM en IgG antistoffen tegen virale antigenen worden aangetoond.

Rx/

- rust

- acyclovir

Een vaccin tegen EBV is niet beschikbaar.

# Cytomegalovirus (CMV)

Besmetting met CMV treedt prenataal of perinataal op, of door contact met besmet speeksel of urine. Een CMV infectie kan men ook oplopen na een bloedtransfusie van bloed van een seropositieve donor.

Monocyten kunnen tijdens de primaire infectie worden geïnfecteerd en produceren daarna CMV na hun differentiatie tot macrofaag. Op deze wijze dragen zij vermoedelijk bij tot de hematogene verspreiding van het virus.

CMV infecteert o.a. epitheelcellen van de nieren en speekselklieren, endotheelcellen en fibrobleasten. Het virus is in staat de placenta te passeren en daarmee een intra-uteriene CMV infectie te veroorzaken.

De afweer tegen de infectie wordt geboden door cytotoxische T cellen en neutraliserende antistoffen.

In de latente fase kan CMV worden aangetoond in monocyten en hemopoetische cellen, maar niet in granulocyten, de cellen waarin het virus juist gedetecteerd wordt tijdens een viremische perioden.

Bij immunocompetente dragers treden periodiek asymptomatische reactivaties op, hierbij wordt het virus echter wel uitgescheiden via het speeksel en de urine!

> symptomen

Ongeveer 10% van de primo-infecties op volwassen leeftijd gaan gepaard met symptomen. Deze ontstaan na een incubatietijd van ongeveer 3-8 weken (dus hetzelfde als bij EBV). Meestal blijven de symptomen beperkt tot 2 a 3 weken koorts.

Het perifere bloedbeeld vertoont meestal een lymfocytose met atypische lymfocyten en de leverfuncties kunnen gestoord zijn. Volledig herstel treedt op na ongeveer 6 weken. De Paul-Bunell reactie is negatief.

Ernstig verlopende CMV infecties treden met name op bij intra-uteriene infecties en bij patiënten met een afweerstoornis.

Bij orgaantransplantatie is CMV de meest voorkomende complicatie!!

De patiënt kan dan een CMV infectie krijgen ten gevolge van van re-infectie van het virus vanuit het getransporteerde orgaan.

CMV infecties bij getransplanteerde patiënten kan gepaard gaan met langdurige koorts, trombo- en/of leukopenie, gestoorde leverfuncties of hepatitis, myalgieen of artralgieen. CMV-pneumonitis is met name een levensbedreigende ziekte bij patiënten met een allogenen beenmergtransplantatie.

De diagnose CMV wordt meestal serlogisch gesteld; mv ELISA kunnen CMV-specifieke IgM en IgG antistoffen worden aangetoond.

Naast serlogisch onderzoek bestaat de mogelijkheid om CMV in weefselkweken aan te tonen. CMV kan met name worden gekweekt uit urine, keelslijm en brochiaal spoelsel

De therapeutische mogelijkheden van ernstige CMV infecties zijn tot op heden beperkt. De twee meest gangbare GM zijn gancyclovir en foscarnet, maar beide middelen kunnen ook toxisch neveneffecten hebben.

# Toxoplasmose

Toxoplasmose is een intracellulaire protozoön dat voorkomt in een scala van gastheren; zowel zoogdieren als vogels. Kat-achtigen zijn eindgastheer, de overige dieren zijn tussengastheer. In de kat kan zowel een geslachtelijke als een niet-geslachtelijke cyclus optreden.

De geslachtelijke cyclus in de kat begint met orale besmetting met infectieuze oocyten (die voorkomen in o.a. stof en besmet water). Geslachtelijke vermenigvuldiging vindt nu plaats in het epitheel van de dunne darm van de kat. Hierbij worden ovale oocyten gevormd die met de feces weer worden uitgescheiden en zich dan binnen 2-5 dagen ontwikkelen tot een infectieuze oocyt.

Ongeslachtelijke vermenigvuldiging kan optreden in zowel de kat als in de tussengastheer.

Bij de mens vindt besmetting plaats door het eten van onvoldoende verhit vlees of door direct contactmet oocyten (kattebak). Na besmetting treden de oocyten door de darmwand, er vormen zich nu tachyzoieten, die zich snel vermenigvuldigen in de kernhoudende cellen van de gastheer, hierbij vindt ook hematogene verspreiding plaats.

Infectie van een cel met tachyzoieten leidt tot lysis van de cel en infectie van de omliggende cellen. Bij de mens ontstaan nu rondom cellen met delende tachyzoieten een dicht mononucleair infiltraat.

Bij de afweer speelt fagocytose van de tachyzoieten een belangrijke rol. Deze macrofagen worden geactiveerd door interferon dat geproduceerd in door T killer cellen. Waarschijnlijk onder invloed van deze immuunrespons gaat de lytische fase over in een fase waarbij binnen een stevige cystewand vertraagde deling optreedt. Dit resulteert in de vorming van weefselcysten waarin zich dan honderden bradyzoieten in kunnen bevinden.

De weefselcysten vindt men voornamelijk in de retina, de hersenen en in spierweefsel. Deze weefselcysten kunnen een ontstekingsreactie op gang brengen.

Bij personen met een ongestoorde afweer verloopt toxoplasmose bij 80-90% asymptomatisch. Bij ongeveer 20% komt 1-3 weken na de besmetting een niet-pijnlijke lymfadenitis (van met name de cervicale lymfeklieren) voor, en bij 50% van deze patiënten ontstaan griepachtige verschijnselen.

Congenitale toxoplasmose kan bij aangeboren blindheid veroorzaken.

Een ernstiger verloop van toxoplasmose wordt vnl gezien bij patiënten met een immunodeficientie (bv AIDS).

> diagnostiek

In de acute fase van de infectie kan de parasiet gekweekt worden uit lichaamsvloeistoffen. Ook kunnen door histologisch onderzoek necrotiserende cysten worden aangetoond in biopsiemateriaal. Ook PCR kan worden gebruikt om toxoplasmose aan te tonen.

De standaardbehandeling bestaat uit een combinatie van pyrimethamine en sulfadiazide.

Behandeling is niet nodig bij niet-zwangeren personen met een normale afweer, tenzij er uitgesproken of langdurige symptomen optreden. Bij toxoplasmose bij patiënten met afweerstoornissen is in het algemeen behandeling wel noodzakelijk.

Preventie is met name van belang voor zwangere vrouwen en voor seronegatieve patiënten met een gestoorde afweer. De maatregelen bestaat uit het vermijden van het contact met kattenfeces en het vermijden van het eten van onvoldoende verhit vlees.

# Humaan immunodeficientie virus (HIV)

> structurele kenmerken van HIV 1

Het virion van HIV-1 is sferisch. Het virus heeft een envelop die bestaat uit virale glycoproteinen (gp120 en gp41) en bestanddelen die afkomstig zijn van de gastheercelmembraan. Deze envelop omgeeft het capside, met als voornaamste bestanddeel het p24-eiwit. In het capside bevinden zich twee enkelstrengs RNA molekulen.

De replicatiecyclus begint als het virale eiwit gp120 zich bindt aan de CD4 receptor op de gastheercelmembraan. Het virus treedt nu de gastheercel in, waarna het nucleocapside in het cytoplasma terecht komt. Hierna wordt met behulp van reverse transcriptase het virus RNA omgezet in DNA. Dit DNA migreert naar de kern en integreert in het gastheer-DNA; de virale genen kunnen nu tot expressie worden gebracht.

Vorming van nieuwe virions ontstaan als virale glycoproteinen, RNA en capside-eiwitten zich op bepaalde plekken op de celmembraan ophopen en door middel van afsnoering van de gastheercelmembraan (budding) vrijkomen.

HIV-1 infecties bij de mens leiden in het merendeel van de gevallen op kortere of langere termijn tot een complete ineenstorting van het immuunsysteem met als gevolg een scala aan opportunistische infecties en tumoren waaraan de patiënt uiteindelijk bezwijkt. Dit dramatisch verloop kan grotendeels verklaard worden uit de centrale rol die de belangrijkste targetcellen van dit virus de monocyten/macrofagen en de CD4 T cellen spelen. HIV werkt op deze cellen omdat ze beide een CD4 receptor hebben. Monocyten worden tijdens hun differentiatie tot macrofaag geïnfecteerd en blijven daarna nog virus produceren tevens wordt hierdoor ook hun immuunfunctie verminderd. De besmetting van de CD4 helpercellen leidt tot verhoogde afbraak van deze cellen.

Besmetting met HIV treedt al op bij een kleine hoeveelheid viruscellen. Na besmetting treden tijdens de vermeerdering van het virus multiple mutaties op waardoor het virus gemakkelijk aan het immuunsysteem kan ontsnappen.

Na besmetting treedt na een incubatietijd van 1-6 weken een korte initiële fase op met een mononucleosis-achtig ziektebeeld (korts, lymfadenopathie en pharyngitis). Daarna volgt een langdurige asymptomatische periode van gemiddeld 7-8 jaar. Symptomen treden pas weer op wanneer het immuunsysteem zodanig verzwakt is waardoor voortdurend (oppertunisctische) infecties optreden. Tot de vroege infecties behoren orale candidiasis, herpes zoster en orale hairy leukoplakie (deze worden waarschijnlijk veroorzaakt door EBV).

De infectie kan worden aangetoond met behulp van een ELISA; hierbij toont men antistoffen aan tegen HIV.

De therapie bij HIV is niet curatief. Wel bestaat er een therapie welke een verlenging van het leven kan geven daar het de virusreplicatie kan remmen. Het gaat hierbij om de middelen

AZT en 3TG.

# Kinkhoest (pertussis)

Kinkhoest is een zeer besmettelijke ziekte die in Nederland endemisch voorkomt. Zij wordt veroorzaakt door Bordetella pertussis (gram negatieve staaf).

Het ziektebeeld kenmerkt zich door hevige hoestbuien, gevolgd door een lange gierende inspiratie waarmee de aanval eindigt.

In Nederland worden kinderen gevaccineerd tegen kinkhoest (DKTP).

De eerste stap in een B-pertussis infectie is kolonisatie van het trilhaardragende slijmvlies van de luchtwegen. Door deze adhezie aan het slijmvlies kan B-pertussis niet meer door de trilharen naar de keel worden getransporteerd om te worden doorgeslikt. De twee adhesinen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn; filamenteus hemagglutine (FHA) en pertussistoxine (Ptx). Daarnaast produceert B-pertussis ook endotoxinen welke leidt tot schade aan de mucosa, daarnaast heeft Ptx een choleratoxine-achtige werking die leidt tot stimulering van de neuronen en daarmee de hoest veroorzaakt.

De diagnose bestaat uit een positieve eenpunt-serologie (hoog IgG tegen Ptx en hoog IgA tegen de gehele bacterie) + het klinisch beeld. Bijkinderen jonger dan een jaar wordt ter bevestiging van de diagnose ook nog een PCR uitgevoerd.

Klassiek tijdens de infectie zijn 3 fasen te onderscheiden:

- de catarrale fase (prodromale fase); deze fase duurt 1 à 2 weken

- de paroxysmale fase; deze fase kenmerkt zich door hevige, plotseling opkomende hoestbuien die gepaard gaan met een gierende inspiratie en de productie van veel slijm. Bij een aanval is de patiënt benauwd en kan rood aanlopen

- de reconvalescentiefase; tijdens deze fase nemen de verschijnselen af.

Kinkhoest gaat niet gepaard met koorts of fysisch-diagnostische afwijkingen. Typerend voor kinkhoest is een leukocytose (> 15 x 10 9) en een absolute lymfocytose (> 60%).

Verkorting van de ziekteduur treedt alleen op wanneer vroeg tijdens de ziekte wordt begonnen met anti-microbiële therapie.

Het verminderen van de besmettelijkheid is het belangrijkste effect van antibiotica bij kinkhoest. Ook dit is alleen zinvol tijdens de cattarale en de vroeg paroxysmale fase.

Tot nu toe wordt veelal gekozen voor erythromycine gedurende 14 dagen.

Door het huidige vaccinatieprogramma op de leeftijd van 3, 4, 5 en 11 maanden, zijn zuigelingen jonger dan 5 maanden nog onvoldoende beschermd en dus heel vatbaar voor infectie.

• infectieziekten met geelzucht

# Leptospirose

Leptospirae zijn lange, dunne, spiraalvormige bacteriën. Zij behoren tot de familie van de Spirochaetaceae (net zoals B.burgdorferi).

Leptospirose is een bifasische ziekte. In de eerste fase kunnen andere organen dan de huid of de slijmvliezen (welke de porte d’entree zijn voor deze bacteriën) worden geinfecteerd. Met name de nier, CZS en het glasvocht van het oog raken geïnfecteerd. Gedurende de eerste fase voelt de patiënt zich vaak grieperig, heeft koorts, hoofdpijn, spierpijn, buikpijn en is misselijk. Na de eerste fase herstelt de patiënt vaak weer en dan vangt de immune fase aan waarbij verschijnselen van koorts met lichte meningitis en uveitis op de voorgrond staan. Deze fase is een immunologische reactie op de infectie; leptospirae zijn dan alleen nog in de urine aantoonbaar.

Subklinische infecties met leptospirae komen veel voor. Bij mensen uit sommige risicogroepen kan men bij 15% specifieke antistoffen in het bloed aantonen als antwoord op een eerder doorgemaakte infectie die onopgemerkt is gebleven.

Bij een klinische infectie ontwikkelt 90% van de patiënten de milde anicterische vorm, en 10% de ernstige icterische vorm (ziekte van Weil).

Bij een ernstig verloop van leptospirose spreekt men van de ziekte van Weil (icterische vorm). Binnen een week ontwikkelen zich hierbij nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen met icterus, bloedingen van de slijmvliezen, de huid en de ogen, shock, myocarditis en tekenen van meningitis. Leptospirae zijn hierbij te isoleren uit bloed, liqour en urine.

De bloedingen van de mucosae zijn het gevolg van hemolyse door het hemolysine van de leptospirae.

Leptospirae die voor ons pathogeen zijn komen normaal voor in de nieren van knaagdieren (ratten) en worden met de urine uitgescheiden. Overal waar deze urine in water geloosd wordt kan men Leptospirae vinden. Mensen worden door direct contact met besmet water geïnfecteerd.

De diagnose kan worden gesteld met behulp van een kweek, PCR of serologie.

Leptospirose is in het algemeen een goedaardige ziekte die goed reageert op anti-microbiële therapie. Het middel van de eerste keuze is penicilline. Wanneer men de therapie vroeg start (voor de 4e ziektedag) kunnen de meeste complicaties worden voorkomen.

• opportunistische infecties

Afweerstoornis ziekteverwekker

Beschadigd oppervlak koloniserende flora

Humorale afweerstoornis

• complement deficiëntie

C1 - C4 H. influenzae, pneumokokken

S.aureus

C6 – C9 meningokokken, gonokokken

- immuunglobuline deficiëntie H.influenzae, pneumokkken,

Campylobacter, Salmonella, Mycoplasma

Tekort aan fagocyterende cellen Gram-positieve kokken, aerobe Gram-negatieve staven, fungi, herpes simplex

Gestoorde cellulaire immuniteit varicella-zoster, CMV, chlamydia, Salmonella, Legionella, mycobacterien, Pneumocystis, Toxoplasma, Leishmania

• ziekenhuisinfecties

Bij ongeveer 5% van de patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen ontwikkelt zich tijdens het verblijf een ziekenhuisinfectie.

Ziekenhuisinfecties vormen een groot probleem omdat zij vaak aanleiding geven tot een verhoogde morbiditeit, verlenging van de ziekenhuisopname en van de kosten van die opname en soms ook tot een verhoogde mortaliteit.

De belangrijkste ziekenhuisinfecties zijn:

wondinfecties

Het risico op een postoperatieve wondinfectie ligt tussen de 1 en 40%.

Wondinfecties na een operatie kunnen zo veel mogelijk worden voorkomen door vooraf aan de ingreep profylactisch antibiotica te geven.

De meest voorkomende verwekkers van wondinfecties zijn S.aureus, enterokokken, streptokokken, E.coli en pseudomonas.

Bij de meeste wondinfecties die worden veroorzaakt door S.aureus, is de bacterie afkomstig van de patiënt zelf, dragerschap van S.aureus is dan ook de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een postoperatieve wondinfectie.

infecties van de lage luchtwegen

Infecties van de lage luchtwegen bedragen ongeveer 10% van de totale ziekenhuisinfecties.

In het ziekenhuis wordt een lage luchtweg infectie door andere micro-organismen veroorzaakt dan buiten het ziekenhuis. In het ziekenhuis heeft men met name te maken met infectie veroorzaakt door S.aureus, P.aeruginosa en enterobacteriaceae en door de ‘klassieke’ verwekkers H.influenzae en M.catarrhalis.

Bij patiënten met een hele lage weerstand (bv patiënten die met cytostatica worden behandeld) dient ook rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van infecties door gisten of schimmels. Met name langdurig gebruik van antibiotica bevordert kolonisatie met Candida of Asperigillus.

urineweginfecties

Urineweg infecties zijn de meest voorkomende ziekenhuisinfecties (40-50%)!! De belangrijkste risicofactor in het ontstaan van deze infecties is de blaaskatheter.

De kans op infectie bij katheterisatie is des te groter naarmate de katheter langer blijft zitten; zij bedraagt ongeveer 5% per katheterdag.

De verwekkers van een nosocomiale urineweginfectie zijn E.coli, Proteus (gram negatieve staaf), enterobacterien en Pseudomanas. Soms kan de infectie ook veroorzaakt worden door S.aureus. Een belangrijk aspect van de behandeling van een UWI bij gekatheteriseerde patiënten is dat verwijdering van de katheter noodzakelijk is. Daarnaast wordt de infectie zelf behandeld met antibiotica.

bacteriemieën en sepsis

Sepsis vormt 2% van alle ziekenhuisinfecties.

Elke ernstige infectie kan aanleiding geven tot bacteriemie en sepsis; wanneer de bron bekent (bv een pneumonie) is spreekt men van een secundaire sepsis.

Een sepsis ontstaat meestal ten gevolge van een intravasale lijn.

de verwekkers van katheter-gerelateerde (primaire) infecties zijn o.a. coagulase negatieve stafylokokken (onderdeel van de normale huidflora), S.aureus, enterokokken, streptokokken, Pseudomonas, enterobacter en gisten.

De behandeling bestaat uit het verwijderen van de intravasale lijn, wanneer de lijn niet verwijderd kan worden, kan men proberen de infectie te bestrijden met behulp van antibiotica. Bij patiënten met afweerstoornissen en bij neonaten wordt altijd antibiotica gegeven, ook al is de intravasale lijn verwijderd.

• ziekten door protozoën

# malaria

Malaria is een infectie met protozoën van het genus Plasmodium waarvan 4 species voor de mens pathogeen zijn:

- P. falciparum; deze veroorzaakt de meest ernstige vorm van malaria, de malaria tropica

- P. vivax

- P. ovale

- P. malariae

Plasmodia zijn sporozoa die intracellulair leven, eerst in levercellen en daarna in erythrocyten. De humane infectie begint met een steek van de geïnfecteerde vrouwtjesmug van het genus Anopheles.

De door de steeksnuit ingebrachte sporozoieten ontwikkelen en vermenigvuldigen zich in het leverparemchym, waarna na ongeveer een week merozoieten vrijkomen. Deze dringen erytrocyten binnen en gaan zich dan delen in de kern. De rijpe delingsvormen vallen na 48 uur weer in een aantal merozoïeten uiteen, waarna de erytrocytaire cyclus zich herhaalt en de ziekteverschijnselen ontstaan.

Koorts is een van de karakteristieke verschijnselen van malaria en wordt veroorzaakt door parasitaire bestanddelen die vrijkomen na het openbarsten van de ery’s.

Splenomegalie komt vaak voor bij malaria en wordt bij epidemiologische studies gebruikt als een parameter voor expositie aan de ziekte.

Door sekwestratie van de parasiet in de verschillende organen kan de O2 voorziening in gevaar komen met als gevolg weefselanoxie, schade en (lokale) ontstekingsreactie. Vrijgekomen ontstekingsmediatoren kunnen opnieuw de vaatwand beschadigen en deze vicieuze cirkel kan leiden tot een verhoogde vaatdoorlaatbaarheid, bloedingen en orgaanfunctiestoornissen.

Bij ernstige falciparum-malaria kunnen naast hersenmalaria ook nierinsufficiëntie, longoedeem en shock ontstaan.

Malaria presenteert zich met koorts en koude rillingen die aan- en afwezig zijn (pieken en dalen) gecombineerd met algemene malaise en griepachtige verschijnselen. Ook kunnen lokale klachten bestaan zoals gewrichtspijn en buikpijn. Geen enkele klinische klacht is specifiek. de ernst van de verschijnselen hangt af van een eventuele pre-existente immuniteit (ten gevolge van een eerder doorgemaakte infectie) en gebruik van chemoprofylaxe).

Bij lichamelijk onderzoek kan splenomegalie gevonden worden en is er drukpijn in de lever. Bij LAB-onderzoek wordt soms een verlaagd Hb, verlaagde trombo’s en verlaagd of normaal aantal leuko’s.

Bij iedere patiënt die zich presenteert met koorts of griepklachten na een verblijf in de tropen dient malaria te worden uitgesloten, dit omdat bij met name niet-immune patiënten zich in korte tijd ernstige complicaties kunnen voordoen.

De klassieke methode voor diagnostiek is het Giemsa-gekleurde bloeduitstrijkje en/of dikkedruppelpreparaat waarbij onder de microscoop naar parasieten wordt gezocht.

De therapie bij een malaria infectie bestaat uit chemotherapie.

Voor de klinische verschijnselen en de complicaties bestaat een symptomatische behandeling. Alle niet-immune patiënten met of zonder klinische verschijnselen maar met een positieve dikke druppel dienen behandeld te worden.

De aanwezigheid van alleen gametocyten duidt op een voorbije infectie en behoeft geen behandeling.

> profylaxe

Maatregelen ter voorkoming van malaria bestaan uit activiteiten die het contact tussen mens en mug tegen gaan (beschermende kleding, muskietennet) en chemoprofylaxe met behulp van mefloquine.

# amoebiasis

Amoebiasis wordt veroorzaakt door Entamoeba histolytica. Deze is morfologisch niet te onderscheiden van de minder virulente Entamoeba dispar.

In de darm kunnen kleine vegetatieve amoeben (minutavormen) transformeren naar cysten, die met de ontlasting worden uitgescheiden. De minutavormen kunnen ook overgaan in grote vegetatieve invasieve amoeben welke echter in tegenstelling tot de cysten niet infectieus zijn. De grote vegetatieve amoeben van E.histolytica beschadigen de mucosa van de dikke darm waarbij ulcera ontstaan. Het gevolg is een amoebendysenterie met versnelde darmpassage, mucusvorming en bloedverlies uit puntvormige laesies. In sommige gevallen kunnen deze vegetatieve stadia de circulatie bereiken en versleept worden naar o.a. de lever waar zij aanleiding kunnen geven tot een leverabces.

Infecties met E.histolytica verlopen meestal symptoomloos, maar kunnen zich presenteren van een milde colitis tot ernstige dysenterie. Typisch is een geleidelijk begin met abdominale klachten en diarree. Koorts komt alleen voor in de ernstige gevallen met uitgebreide colitis, die zich vervolgens kan ontwikkelen tot een toxisch megacolon met perforatie en darmnecrose.

Voor de diagnostiek kunnen de cysten in een routine-fecespreparaat microscopisch worden waargenomen, maar een onderscheid tussen E.histolytica en E.dispar is microscopisch niet te maken.

# infecties met gardia lamblia

Bij een patiënt met 3 maanden intermitterende klachten van diarree, misselijkheid en bovenbuikpijn moet in de eerste instantie worden gedacht aan een infectie met G.Lamblia.

G. Lamblia is een intestinaal protozoon dat in cystevorm in het water vele dagen kan overleven. De infectie wordt opgelopen door consumptie van besmet water of voedsel.

De infectie leidt tot beschadiging van de brush border en disaccharidasedeficientie, met als gevolg een osmotische diarree.

Waarschijnlijk loopt 50% van de infecties met G.lamblia asymptomatisch. Ongeveer 30% krijgt klachten van acute diarree, buikkrampen, een opgeblazen gevoel, anorexie en flatulentie. De ontlasting bevat geen bloed of slijm.

Deze klachten duren meestal niet langer dan 1 tot 2 weken, maar zij kunnen soms chronisch worden en tot gewichtsverlies leiden.

De diagnose wordt gesteld met behulp van een faeceskweek.

Gardiasis wordt behandeld met metronidazol of tinidazol.

• ziekten door wormen

# Schistosomiasis

Dit is een platworminfectie waarbij men levende trematoden in de bloedvaten kan vinden.

Schistosomen hebben zoetwaterslakken als tussengastheer.

De volwassen wormen leven jarenlang in de venulen van de darm of de blaas en leggen daar hun eieren, die het lichaam via de feces verlaten. Deze eieren bevatten een larve die na watercontact een zoetwaterslak binnendringt voor het verdere verloop van de cyclus. Uit de larve ontstaan honderden infectieuze cercarien die door de huid van een menselijke gastheer heen kunnen dringen. Na een incubatieperiode van 4- 6 weken waarbij de parasiet door het lichaam migreert, bereikt deze uiteindelijk de venulen van de darm en hier ontwikkelt zich dan een volwassen worm.

Symptoomloze infecties komen veelvuldig voor. Klinische verschijnselen hangen samen met de ontwikkelingsfase van de parasiet in het lichaam. Binnendringende cercarien kunnen een dermatitis geven. De tweede periode met wormontwikkeling (enkele weken post infectie) gaat gepaard met algehele malaise, koorts, hoofdpijn, hoest, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie en eosinofilie (Kataya-syndroom).

Geproduceerde eieren die het lumen van de darm of blaas bereiken, doen weinig schade, maar rond de eieren die achter blijven ontwikkelt zich een ontstekingsreactie met granuloomvorming. Eieren in de darmwand kunnen aanleiding geven tot colitis met (bloederige) diarree. Door granuloomvorming in de lever kan portale hypertensie ontstaan. Eieren in de blaaswand kunnen aanleiding geven tot hematurie en nierafwijkingen.

De diagnose kan gesteld worden door middel van het aantonen van eieren in de feces of de urine. De behandeling bestaat uit het geven van praziquantel per os.

# Echinokokkose

Echinokokkose of hydatidose wordt veroorzaakt door larven van de lintworm Echinococcus granulosus of Echinococcus multilocularis.

De verspreiding van E.granulosus komt wereldwijd voor maar met name in landen met een veestapel met veel schapen.

De normale cyclus van E.granulosus speelt zich af tussen de hond (volwassen worm) en schaap (larven) met de mens als accidentele gastheer (larven).

De kleine volwassen worm (die bestaat uit een kop -scolex- en een nek met een lid -proglottide-) leeft in de dunnen darm van de hond waarbij uitgescheiden eieren via de feces de grond en vegetatie besmetten. Besmetting van schapen en mensen verloopt via de fecaal-orale route. Uit het ei, dat door de schaap of de mens is opgenomen, komt nu een embryo vrij die de darmwand penetreert en zich in de inwendige organen kan nestelen, meestal is dit de lever (60%) of de longen (20%). In deze organen gaat de wormontwikkeling verder. De larven omringen zich nu met een hyaliene membraan met aan de binnenkant een germinale laag waaruit zich broedkapsels met (infectieuze) protoscolices vormen en vocht ontstaat. deze blazen of hydatidecysten kunnen een doorsnede hebben van 2-20 cm. De cyclus is rond wanneer honden zich voeden met besmet slachtafval van schapen. De mens vormt dus een eindstadium in de cyclus.

De meeste klinische klachten ontstaan door de massawerking van de langzaam groeiende cyste die meestal gelokaliseerd is in de lever. Drukpijn en zwelling zijn dan mogelijk eventueel in combinatie met een icterus.

De behandeling bestaat uit albendazol, al dan niet in combinatie met percutane drainage en spoeling

6. Hemostase, trombose en perifere vaatziekten

• hemostase

Componenten van de hemostase

1. cellen

- bloedplaatjes

• endotheelcellen

• eiwitten

• stolling

• fibrinolyse

• bloedplaatjes

Bloedplaatjes ontstaan in het beenmerg als afsnoering van de megakaryocyten. Normaal gesproken komen 150-350 x 10⁹ cellen per liter bloed voor. Het zijn kernloze cellen met aan de buitenkant een plasmamembraan en binnen de cel het ‘dense tubular system’(de intracellulaire membranen), mitochondria en diverse granula zolas alfa-granula, dense bodies en lysosomen. De buitenmembraan bestaat uit een lipidendubbellaag met daarin (gluco)proteinen.

De lipiden spelen een belangrijke rol bij de activatie van het stollingssysteem en de (glyco)proteinen functioneren veelal als receptor voor stimulators van het bloedplaatjes.

De alfa-granula bevatten enkele eiwitten die alleen in het bloedplaatje voorkomen (zoals plaatjesfactor 4 en platelet derived growth factor –PDGF-) en niet specifieke eiwitten (zoals stollingsfactor 5, fibrinogeen, Von Willebrand factor, entitrombine 3 en proteine C en S). Bij activatie van het bloedplaatje komen deze stoffen uit de granula in het plasma vrij; dit noem je de release reactie. De nu vrijgekomen stoffen verzorgen dan verdere plaatjesativatie en vaatwandcontractie.

Activering van bloedplaatjes

Bloedplaatjes kunnen door vele stoffen worden geactiveerd, waaronder ADP, trombine, adrenaline en immuuncomplexen. Bij de activatie komt uit de lipiden van het bloedplaatje arichidonzuur in de cel. Dit arichiodonzuur is de precursor voor de cyclo-oxygenase route en de lipoxygenase route.

Via de cyclo-oxygenase route worden worden prostaglandinen en tromboxaan A2 aangemaakt.

• Functie tromboxaan: activeren plaatjesactivatie + vasoconstrictie

• Functie prostacycline : remmen vasodilatatie + vasodilatatie

Aspirine (acetylsalicylzuur) remt het cyclo-oxygenase irreversibel, hetgeen de plaatjesfunctie remt en dus de stolling remt.

De membraan van de bloedvaatjes speelt een belangrijke rol bij het stollingssysteem. In de niet-geactiveerde situatie zijn bepaalde negatief geladen fosfolipiden meer aan de binnenzijde van de plasmamembraan van de cel gelegen en daardoor niet in contact met het bloed. Bij activatie van het bloedplaatje diffunderen de negatief geladen lipiden naar de buitenzijde van de plasmamembraan en kunnen daardoor de stolling bevorderen.

Bij de beschadiging van de vaatwand verkleven de bloedplaatjes aan het wondoppervlak. In de vaatwand zijn hiervoor collageen, fibronectine en laminine van belang. Het bloedplaatje heeft voor deze stoffen specifieke receptoren; dit zijn de glycoproteinen complexen (GP-complexen). Daarnaast heeft het bloedvaatje ook een GP complex (nl GP 1b/1x) dat de von Willerand factor (VWF) bindt.

De VWF bestaat uit een serie multimere eiwitten. De factor komt in plasma, (sub)endotheelcel megakaryocyt en in de bloedplaatjes voor en wordt geproduceerd in de endotheelcellen en de megakaryocyt. Vooral de grote multimere eiwitten zijn van belang voor de adhesie van het bloedplaatje aan de beschadigde vaatwand. In het subendotheel is voldoende VWF aanwezig om 40% van de adhesie te verzorgen, voor volledige adhesise is VWF uit het plasma of uit de bloedplaatjes noodzakelijk.

Behalve bij de adhesie heeft het VWF ook nog een belangrijke functie als dragereiwit voor stollingsfactor 7, het bij hemolfilie defecte stollingseiwit.

Primaire hemostase

Na beschadiging van een bloedvat treedt direct vasoconstrictie op om het bloedverleis te beperken. Ter plaatse van het beschadigde endotheel wordt nu een trombocytenprop gevormd die het bloedvat tijdelijk afsluit. Vervolgens wordt deze trombocytenprop verstevigd door een netwerk van fibrine (stolling).

Het contact van de trombo’s met collageenvezels in de vaatwandlesie, stimuleert de bloedplaatjes tot de productie van tromboxaan A2. Dit tromboxaan is belangrijk voor de vasoconstrictie en aggregatie van de bloedplaatjes.

De bloedplaatjes dragen nu verder als volgt bij aan de primaire hemostase:

• adehesie

bij beschadiging van een bloedvat hechten trombo’s zich aan de vaatwand via de receptor GP1a en GP1b, hierbij is ook VWF belangrijk.

• activatie en secretie

Zodra de trombocyt geactiveerd is gaat hij aggregatie en stollingsbevorderende stoffen secreteren. Deze activatie en secretie wordt bevorderd m.b.v. stimulatoren zoals adrenaline, trombine en collageen

-aggregatie

dit proces wordt gemedieerd via de receptor GP2b en 3a en VWF, waarbij de trombo’s zich uiteindelijk verstrengelen in een prop. In en rond deze prop vindt nu de stolling plaats, zodat de prop veranderd in een trombocyten/fibrinemassa.

Stoornissen in de primaire hemostase worden in het algemeen veroorzaakt door een trombopenie (teweinig trombo’s) of trombopathie (afwijkende trombo’s) of door een defect in het VwF.

• Het stollingssysteem

Het stollingssysteem bestaat uit een aantal eiwitten die via een kettingreactie leiden tot de vorming van een fibrinenetwerk.

In het algemeen worden de stollingsfactoren in de lever gesynthetiseerd.

Het stollingssysteem wordt ingedeeld in een intrinsieke weg en een extrinsieke weg.

Intrinsieke weg

Deze weg komt op gang doordat factor 7 (de Hageman factor) in contact komt met collageen en daardoor wordt omgezet in actief factor 7a. deze factor blijft aan het oppervlak verbonden en activeert proteolytisch prekallkreine tot kallikreine en factor 11 tot factor 11a. Het kallikreine zet nu hoog-moluculair kinogeen (HMWK) om in het vasoactieve bradykinine. Het factor 11a en het HMWK vormen nu samen een complex wat factor 9 om kan zetten in factor 9a. Factor 9a kan nu factor 10 omzetten in factor 10a.

Het nu gevormde factor 10a in belangrijk voor de omzetting van protrombine in trombine en dit trombine zet nu fibrinogeen om in fibrine waardoor het bloed nu daadwerkelijk kan gaan stollen.

Extrinsieke weg

Bij deze weg wordt factor 10 door een Ca 2+ en een fosfolipidenafhankelijk complex, bestaande uit weefselfactor en proteolytisch geactiveerde factor 7 omgezet in factor 10a.

Vanaf deze factor 10a verloopt de extrinsieke stollingsweg identiek aan de intrinsieke stollingsweg.

N.B. weefselfactor wordt geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen

Interactie tussen de intrinsieke en de extrinsieke stollingsweg

Gebleken is dat het weefselfactor-factor 7a complex ook zeer efficient factor 9 activatie kan bewerkstelligen (factor 9 is afkomstig uit de intrinsieke weg).

Dit betekent dat ook na extrinsieke stollingsactivatie de stolllingscascade via factor 9 en 8 kan verlopen, dit wordt de continue basale stollingsactivatie genoemd en deze vomrt een verklaring voor de ernstige bloedingsneiging bij patiënten met hemofilie A.

• remmers van het stollingssysteem

Een excessieve stollingsactivatie zou tot trombose leiden. Het stollingssysteem wordt daarom door een aantal systemen geremd. Antitrombine 3 is een in plasma aanwezig eiwit dat door de lever wordt aangemaakt. Het antitrombine 3 remt via complexvorming de geactiveerde stollingsfactoren trombine en de factoren 9a en 10a. Deze remming wordt versterkt door heparine, d.m.v. potentiering van antitrombine 3.

Zowel aangeboren als verworven antitrombine deficiënties leiden tot een ernstige tromboseneiging.

In de endotheelcel wordt het membraaneiwit trombomoduline gemaakt dat trombine bindt. Het nu gevormde trombine-trombomodulinecomplex activeert het in het plasma aanwezige proteïne C tot proteïne Ca. Proteïne Ca breekt de factoren 5a en 8a af, en remt daarmee de stolling. De activiteit van proteïne C wordt verhoogd door proteïne S, dit is een in plasma aanwezig eiwit dat wordt geproduceerd door de lever, vaatendotheelcellen en de megakaryocyt.

Het op de celmembraan aanwezige weefselfactor-factor 7a complex wordt geremd door het eiwit EPI. Het EPI vormt hiervoor eerst een complex met factor 10a en daarna kan dan nu door weer opnieuw complexvorming het weefselfactor 7a complex worden geremd.

• op deze wijze remt factor 10a dus overmatige vorming van zichzelf.

De rol van vitamine K

Bij de bloedstolling wordt een aantal CA 2+ afhankelijke complexen gevormd van (geactiveerde) stolllingsfactoren en fosfolipiden. Bij de binding van Ca 2+ zijn de zogenaamde GLA residuen van de stollingsfactoren betrokken. De GLA residuen hebben voor hun werking vit. K nodig.

De factoren 2, 7, 9, 10, proteïne C en S bevatten GLA residuen en zijn dus voor een optimale werking afhankelijk van vit. K. Bij een gebrek aan vit K (zoals bij pasgeborenen, leverziekten en slechte voeding) kan onvolledige gamma-carboxylering van de GLA residuen optreden hetgeen resulteert in minder actieve stollingsfactoren.

Hierop berust ook de werking van orale anticoagulantia; dit zijn structureel op vit. K gelijkende stoffen die de werking van vit. K remmen.

• Fibrinolyse

Het fibrinolyseproces leidt via de afbraak van fibrine door plasmine tot de verwijdering van een stolsel. Daarbij ontstaan o.a. de afbraakfragmenten X en Y en D-dimeren.

Het plasmine kan via de intrinsieke weg worden gevormd. Daarbij wordt plasmine uit plasminogeen gevormd door kallikreine en factor 7a. Daarnaast kan plasminogeen in plasmine worden omgezet door de endogene weefselplasminogeenactivator en urokinase, evnals door de exogene activator streptokinase en recombiant TPA.

TPA is een eiwit dat in endotheelcellen wordt gevormd, urokinase wordt gevormd door fibroblasten, endotheelcellen en niercellen en weer in de urine uitgescheiden, streptokinase is een eiwit dat door beta-hemolytische streptokokken wordt gevormd.

Recombinat TPA, urokinase en streptokinase zijn alledrie effectieve trombolytica bij de behandeling van een hartinfarct,

Remming van de fibrinolyse

Dat kan zowel via plasmine als via de plasminogeenactivators plaatsvinden. Vrij plasmine wordt via een 1:1-complexvorming geremd via het alfa-2-antiplasmine wat gesynthetiseerd wordt in de lever. Het alfa-2-antiplasmine wordt door plasmine proteolytisch omgezet en de brostukken blokkeren via covalente binding het actieve centrum van plasmine. Een aangeboren tekort aan alfa-2-antiplasmine leidt tot een ernstige bloedingsneiging.

PAI-1 (plasminogeen activator inhibitor) wordt ook gesynthetiseerd in de lever en in het vaatendotheel en de megakaryocyt. Het is de belangrijkste remmer van TPA en het remt ook urokinase. Van belang is dat geactiveerd proteïne C via remming van PAI de fibrinolyse stimuleert.

• erfelijke stollingsstoornissen

Een aangeboren tekort aan of een defect van een stollingsfactor leidt tot vertraging in de fibrinevorming, waarbij het gehalte aan de betreffende factor in het bloedplasma bepalend is voor de mate van vertraging. Defecte fibrinevorming leidt ot het doorbloeden na een verwonding; men spreekt van een bloedingsneiging of een hemorragische diathese. Ernstige tekorten aan stollingsfactoren kunnen zelfs aanleiding geven tot een spontane hemorragische diathese. Dit kan tot uiting komen in de vorming van blauwe plekken (hematomen) op duidelijke voorkeursplekken zoals de extremiteiten, de spieren en de gewrichten, langdurig menstrueel bloedverlies (menorragie) en onverwacht optredende bloedingen uit slijmvliezen, zoals neusbloedingen (epistaxis), maag-darmbloedingen, en bloedverlies met de urine (hematurie).

Een bloedingsneiging kan ontstaan door een stoornis in twee systemen:

• stoornis in de plaatjesfunctie; dit geeft een stoornis van de primaire hemostase

• stoornis in de stolling (fibrinevorming); dit geeft een nabloeding

Een nabloeding ontstaan doordat de primaire hemostase (een bloedplaatjes afhankelijk proces) in principe normaal verloopt, waardoor de bloeding in eerste instantie tot staan wordt gebracht. Door de gestoorde fibrinevorming ontstaat niet de noodzakelijke stabilisering van de bloedprop waardoor deze na verloop van tijd uiteen valt en de bloeding ontstaat.

Het gehalte van een stollingsfactor wordt uitgedrukt in units per millimeter. Een unit (1,0 U) is de concentratie aanwezig in een millimeter plasmamengsel. De ernst van de stollingstoornis kan bepaald worden aan de hand van de hoeveelheid units in het plasma:

• 1,0 U = normaal

• 0,05 – 0,5 = milde stoornis

• 0,2 – 0,05 = matige ernstige stoornis

• 0 – 0,2 = ernstige stoornis

Naast erfelijke stollingsstoornissen kent men ook verworven stoornissen die berusten op de deficiëntie van een stollingsfactor, met vaak een zeer ernstige plotseling ontstane hemorragishce diathese. Een voorbeeld is de verworven hemofilie A met onmeetbaar lage waarden van factor 8, bijvoorbeeld in aansluiting aan en zwangerschap.

• factor 8 deficientie (hemofilie A)

Hemofilie berust op een factor 8 synthese defect door een mutatie op het X-chromosoom. De ziekte komt dus ook vrijwel uitsluitend bij mannen voor.

Bij zwangerschap van een draagster bestaat er 50% kans op hemofilie bij een mannelijke foetus en 50% kans op dragerschap bij een vrouwelijke foetus.

Bij ongeveer 70% van de patiënten komt de ziekte in de familie voor, bij de overigen is er sprake van een spontane mutatie.

Voorkomen: hemofile komt voor bij 1 op de 10.000 Westerse mannen; 75% hemofilie A en 25% hemofilie B.

De klinische verschijnselen bij een ernstige vorm van hemofilie A kunnen zich al direct na de geboorte manifesteren in progressieve cefale hematomen, spierbloedingen door vit.K injectie of door nabloedingen na circumcisie. Meestal bestaan echter de eerste symtpomen uit tandvleesbloedingen bij het doorkomen van de tanden en kiezen, bloedingen uit kleine wondjes en hematomen.

Spier-en gewrichtsbloedingen doen zich meestal pas voor het eerst voor wanneer het kind gaat kruipen of lopen. De bloedingen komen voornamelijk voor in de grote gewrichten, zolas knie, enkel, elleboog of pols.

De symptomen van een gewrichtsbloeding bestaan uit hevige pijn, zwelling van het gewrichtskapsel en een rode en glanzende verkleuring van de huid.

Bij een bloeding in een kniegewricht neemt de knie een flexiestand van 90 graden aan. Ook bij spierbloedingen kunnen dergelijke dwangstanden in de ledematen voorkomen, welke onbehandeld tot contracturen kunnen leiden.

Herhaaldelijke gewrichtsbloedingen, die zich soms meer dan eens per week kunnen voordoen, leiden op den duur tot onherstelbare schade aan de gewrichten, met verwoesting van het kraakbeenoppervlak (dat onregelmatig wordt), loslating van stukjes kraakbeen en verdikking en chronische ontsteking van de synovia met blijvende zwelling van het gewricht. Men spreekt bij een dergelijk beeld van hemofilie-artropathie.

De behandeling van hemofilie richt zich op suppletie van de ontbrekende stollingsfactor door toediening van factor-8 concentraat. Deze profylactische behandeling heeft de met hemofilie samenhangende morbiditeit en mortaliteit belangrijk teruggedrongen, waardoor de leeftijdsverwachting van een patiënt met hemofilei niet belangrijk anders is dan van de gemiddelde bevolking.

De laatste jaren heeft DDAVP, een synthetisch vasopressinepreparaat, een vaste plaats verworven bij de behandeling van milde vormen van hemofilie A. Intravenueze toediening hiervan resulteert in een snelle toename van het factor-8 gehalte in het plasma tot subnormale of zelfs tot normale waarden. Het werkingsmechanisme berust op vrijkomen van factor 8 uit de opslagplaatsen.

• de ziekte van Von Willebrand

Deze ziekte is de meest frequent voorkomende erfelijke stollingsstoornis en berust op een autosomaal overervende deficiëntie en/of defect van Von Willebrand-factor molekuul (VWF).

Factor 8 : VWF wordt in de endotheelcellen gesynthetiseerd en is niet alleen essentieel voor de adhesie van bloedplaatjes aan de wondrand, maar is ook het dragereiwit voor het stollingsactieve factor 8c. Deficiëntie van factor 8 : VWF gaat dus niet alleen gepaard met een gestoorde primaire hemostase (adhesiedefect) maar ook met een verlaagde hoeveelheid factor 8c wat leidt tot een gestoorde fibrinevorming.

De behandeling van deze ziekte is gelijk aan de behandeling van hemofilie A.

• factor 9 deficiëntie (hemofilie B)

Deze ziekte ontstaat door een synthesedefect van factor 9 in de lever. Deze synthese staat onder invloed van vit.K en het gen voor deze factor is gelegen op het X-chromosoom waardoor de ziekte dus m.n. bij mannen voorkomt.

De klinische verschijnselen worden bepaalt door de restactiviteit van factor 9 en verschilt niet van hemofilie A.

Behandeling van hemofilie B bestaat uit transfusie met factor 9 concentraat of het vierstollingsfactorenconcentrqaat PPSB, dat naast hoge concentraties van factor 9 ook de overige vit.K afhankelijke stollingsfactoren 2, 7 en 10 bevat.

• Laboratoriumdiagnostiek

Dit onderzoek omvat de volgende bepalingen:

• protrombinetijd (PTT)

de PTT meet defecten van het extrinsieke stollingssysteem. De bepaling meet deficiënties van de factoren 2, 5, 7, 10. Hierbij vindt men een verlengde PTT.

• geactiveerde partiele trombopastinetijd (APPT)

De APTT meet defecten van het intrinsieke stollingssysteem. De bepaling meet deficiënties van de factoren 8, 9, 11 en 12. Daarnaast is de APTT ook verlengd bij een tekort van de stollingsfactoren van het gemeenschappelijke deel van de intrinsieke en extrinsieke stollingsroute.

• trombinetijd (TT)

De TT geeft een indruk over de snelheid van de omzetting van fibrinogeen naar fibrine. De test is verlengd bij een te laag fibrinogeengehalte of bij een abnormaal reagerend fibrinogeen.

• bepaling van de bloedingstijd

dit is een maat voor de kwaliteit van het hemostase proces. Bij deze bepaling wordt een stuwband om de bovenarm opgepompt tot 0 mmHg. Daarna worden standaardincisies gemaakt in de huid aan de volaire zijde van de onderarm. Zodra de eerste druppel bloed verschijnt wordt de stopwatch ingedrukt en vervolgens wordt iedere 30 sec. het vloeiende bloed weggenomen met een filtreerpapiertje. Zodra er geen bloed meer uit de wondjes komt wordt op nieuw de stopwatch ingedrukt; de tijd die verstreken is, is de bloedingstijd.

De bloedingstijd is verlengd bij processen die van belang zijn voor de primaire hemostase. Dit geldt in het bijzonder bij functiestoornissen van de bloedplaatjes, functiestoornissen van adhesie-eiwitten (zoals VWF), alsmede abnormaal bindweefsel, zoals collageenziekten.

• verworven stollingsstoornissen

Deze komen voor bij talloze ziektebeelden en berusten op:

• verminderde synthese van stollingsfactoren

• verhoogd verlies van stollingsfactoren bij ziektebeelden die gepaard gaan met eiwitverlies

• verhoogde afbraak en verbruik van stollingsfactoren bij systemische ziekten waarbij de stollings- en fibrinolyseprocessen ontregeld zijn.

Primaire synthesestoornissen komen voor bij vit.-K-deficientie waardoor een tekort ontstaat aan de vit-K afhankelijke factoren 2, 5, 9 en 10 en proteïne C en S die in de lever worden aangemaakt. Een dergelijk ziektebeeld kan voorkomen bij het gebruik van vit.K antagonisten (coumarinen) en bij resorptiestoornissen van vit.K bij steatorroe of bij uitschakeling van de vit.K producerende bacteriële darmflora na langdurige parenterale voeding.

Onafhankelijk van de oorzaak bestaat de behandeling uit suppletie van vit. K. Bij levensbedreigende bloedingen dient het vierstollingsfactorenconcentraat PPSB te worden gegeven.

Acute en chronische leverziekten kunnen gepaard gaan met deficiënties van alle in de lever geproduceerde stollingsfactoren. Een verhoogd verlies van stollingsfactoren komt voor bij forse proteinurie of bij eiwitverlies via de darm in het kader van chronische intestinale ontstekingen.

• diffuse intravasale stolling en fibrinolyse

Bij vrijwel alle ernstige ziektebeelden of grote traumata komt gegeneraliseerde activatie van het stollings- en fibrinolysesysteem voor. De mate van stollingsactivatie is afhankelijk van de uitgebreidheid en ernst van het onderliggende ziektebeeld. Een bekend voorbeeld is de bij bacteriemie en sepsis optredende stollingsactivatie. Hierbij beschadigen circulerende bacteriële toxinen de vaatwand waarop weefselfactor wordt geproduceerd door de endotheelcellen en de extrinsieke stollingsroute op gang komt en fibrinigeen wordt omgezet in fibrine. De nu gevormde fibrinestolsels kunnen aanleiding geven tot perfusiestoornissen van vele organen en aanleiding geven tot ‘multiple organ failure’.

Is de stollkingsactivatie heel massaal, dan kan dat ook aanleiding geven tot een gegeneraliseerde hemorragische diathese door massaal verbruik van stollingsfactore; men spreekt dan van een verbruikscoagulopathie.

Activatie van de stolling gepaard gaand met trombo-embolie komt ook voor bij tal van maligniteiten; berucht hier zijn het prostaat- ovarium- long- en pancreascarcinoom. Soms is een trombose of een longembolie dan ook de eerste presentatie van een dergelijk proces.

In het algemeen geldt dat bij de behandeling van diffuse intravasale stolling en/of fibrinolyse de behandeling van de primaire ziekte voorop staat. Bij een ernstige bloedingscomplicatie zal echter suppletie van de ontbrekende stollingsfactoren of trombocyten noodzakelijk zijn. Bij voortdurende stollingsactivatie kan zo nodig heparine in lage doses aan de behandeling worden toegevoegd om de trombinevorming tegen te gaan.

• Trombocytenfunctiestoonissen

Functiestoornissen van trombocyten (trombopathie) zijn erfelijk of verworven en gaan gepaard met een stoornis van de primaire hemostase en dus met een verlenging van de bloedingstijd. Het trombocytenaantal is meestal normaal. De hemorrhagishce diathese die bij een trombocytopathie voorkomt is uitermate variabel en meestal niet ernstig, en beperkt zich tot huid en slijmvliesbloedingen.

• erfelijke trombocytopathie

Erfelijke trombocytopathien zijn zeldzaam, zo kent men de zeer zeldzame ziekte van Glanzmann en het syndroom van Bernard-Soulier waarbij er een membraandefect is van de trombocyt waardoor de membraan-glycoproteinen ontbreken wat een stoornis geeft in de adhesie en de aggregatie.

Overige erfelijke bloedplaatjesfunctiedefecten berusten op een gestoorde release-reactie, hetzij doordat de dense bodies geen ADP en serotonine bevatten, hetzij door ontbreken van het enzym cyclo-oxygenase dat een sleutelrol speelt bij de release reactie.

• verworven trombocytopathie

Verworven trombocytopathie komt voor bij tal van ziekten, waaronder chronische nierinsufficientie met uremie, levercirrose en myeloproliferatieve ziekten zoals polycytemia vera, myelofibrose en chronische myeloide leukemie en acute leukemie.

DE meest voorkomende vorm is echter de medicamenteuze. Veel geneesmiddelen veroorzaken aggregatie en release functie stoornissen zoals bijv acetylsalicylzuur (aspirine), sommige NSAID’s, hoog gedoseerd penicilline en sommige antibiotica.

Bloedingen t.g.v. een trombocytopathie worden alleen behandeld met een trombocytentransfusie als ze een levensgevaarlijk karakter hebben, dit i.v.m. de kans op antistofontwikkeling tegen bloedplaatjesantigenen met als gevolg therapieresistentie.

• Veneuze trombo-embolie

Onder trombose verstaat men een totale of gedeeltelijke afsluiting van een bloedvat door een stolsel, hetzij veneus of arterieel. Een trombose in het veneuze systeem bestaat voornamelijk uit fibrine, terwijl een arteriële trombose hoofdzakelijk uit geaggregeerde trombocyten is gevormd, verstevigd door fibrine.

Veneuze trombose kan in alle venen van het lichaam optreden, het meest komt het echter voor in de venen van de benen en het bekken.

Het veneuze vaatstelsel in de benen bestaat uit een oppervlakkig en een diep systeem.

Het zeer uitgebreide, vlak onder de huid lopende oppervlakkige veneuze stelsel voert het bloed uit de weefsel af naar het diepe systeem; de v.femoralis en daarna naar de v.cava inferior.

Een trombophlebitis is een trombose in een oppervlakkige vene, die vaak door de afsluiting van het vat aanleiding geeft tot lokale ontstekingsverschijnselen. Door de aanwezigheid van vele collateralen blijft een trombophlebitis meestal beperkt tot een klein deel van het oppervlakkige systeem en geneest deze meestal spontaan zonder restverschijnselen.

Een trombose die ontstaat in een diepe beenvene, meetsal in de kuit, kan makkelijk uitbreiden naar proiximaal en een groot deel van het diepe veneuze systeem in beslag nemen. Wanneer een deel van de trombus afbreekt, wordt dit via de vena cava naar het rechter hart en naar de longen vervoerd alwaar het een van de takken van de a.pulmonalis kan afsluiten; er is dan sprake van een longembolie.

De oorzaken voor de vorming van een trombo-embolie zijn:

• beschadiging van de endotheelcellen, bijvoorbeeld door een trauma maar ook door bacteriële toxinen

• veranderingen in de stroomsnelheid van het bloed in het bijzonder een trage stroom of juist turbulentie. Vertraging van de bloedstroom kan optreden door immobilisatie. Turbulentie van de bloedstroom kan optreden achter een klep in een bloedvat.

• verstoring van het evenwicht tussen de stollingsbevorderende en – remmende factoren in het bloed; dit is echter slechts bij 30% van de patiënten het geval.

  • trombophlebitis

Bij een trombophlebitis is er een afsluiting van een oppervlakkige vene, welke klachten geven van een ontsteking. De vaak pijnlijke vene is zichtbaar als een rode streng en bij palpatie voelt deze hard aan.

Het natuurlijke beloop is mild en het proces beperkt zich doorgaans zelf. Bij een hardnekkige of uitgebreide trombophlebitis kunnen antiphlogistica en compressieverbanden symptomatische verbetering geven.

Een trombophlebitis kan soms een uiting zijn van een primaire trombose in de diepe beenvenen. Bij het vermoeden hiervan moet aanvullende onderzoek worden verricht om dit te kunnen uitsluiten.

• diepe veneuze trombose

De klachten van een veneuze trombose variëren van geen tot zeer uitgebreide klachten, dit is afhankelijk van de mate waarin het bloedvat is afgesloten.

Wanneer er wel klachten zijn kunnen deze zich beperken tot wat kuitpijn of een zwaar gevoel in het been. Het klassieke glanzende, gezwollen en rood-warme been met ventekening door de uitgezette oppervlakkige vaten komt slechts bij een klein deel van de patiënten voor.

De meeste afwijkingen die bij het lichamelijk onderzoek worden gevonden zijn meestal niet specifiek, waar men op moet letten zijn:

• oeddeem van het been

• drukpijn in de kuit of het bovenbeen

• verhoogde huidtemperatuur

De jaarlijkse incidentie van symptomatische diepe veneuze trombose is 2 a 3 per 1000 Nederlanders.

Het natuurlijke beloop van een diepe veneuze trombose is maar deels bekend. Waarschijnlijk ontstaan de meeste trombi in de kuit, uitbreiding van de veneuze trombus tot het meer proximale segment komt voor bij 70-80% van de symptomatische patiënten.

Op het moment van de diagnose van een trombosebeen blijken bij ongeveer de helft van de patiënten reeds asymptomatische longembolieen te bestaan. Deze zijn meestal niet groot, maar het onopgemerkt of onbehandeld blijven van de diepe veneuze trombose kan leiden tot een soms dodelijke complicatie; een embolie met afsluiting van een grote pulmonale arterie met consequenties voor de gaswisseling en de hartfunctie. Een dergelijke longembolie treeddt bij 20-30% van de patiënten met een onbehandeld trombosebeen op.

In de jaren na een diep veneuze trombose kan zich door de gestoorde veneuze afvloed uit het been een andere complicatie ontwikkelen, het zogehete posttrombotische syndroom, dat bestaat uit blijvend oedeem aan het been met pijn en een slechte doorbloeding waardoor makkelijk wondjes kunnen optreden die over kunnen gaan in ulcera. Deze complicatie treedt bij ongeveer 25% van de patiënten die een diepe venueze trombose hebben gehad binnen 5 jaar op.

De diagnostiek bij het aantonen van een diepe veneuze trombose is een rontgencontrastflebogram (gouden standaard), waarbij via een voetrugvene contrast in het diepe veneuze systeem wordt geïnjecteerd, daarna wordt een röntgenfoto gemaakt; trombosen worden op een dergelijke foto zichtbaar als uitsparingen.

Een andere methode om een diepe veneuze trombose mee aan te tonen is m.b.v. echografie, wanneer met de transducer het vat nog kan worden dichtgedrukt is er geen sprake van een diepe veneuze trombose. Wanneer het onderzoek 2 keer een normale uitslag geeft (op dag 1 en dag7) dan kan men er zeker van zijn dat er geen veneuze trombose is. Deze methode is niet geschikt om trombosen in de kuit mee te visualiseren.

De behandeling van een diepe veneuze trombose heeft als doel het verder aangroeien van het stolsel te voorkomen waarmee de kans op het ontstaan van een longembolie wordt verkleind. De behandeling bestaat dan uit het geven van heparine, heparine remt namelijk de fibrinevorming en daarmee de aangroei van het stolsel. Het werkingsmechanisme berust op binding van heparine aan antitrombine 3 waardoor de werking van antitrombine duizendmaal sneller verloopt en dus efficient trombine remt.

De behandeling begint meestal met het geven van een bolusinjectie van 5000 IE heparine, gevolgd door 1250 IE elk uur, dit wordt 5-7 dagen achtereen gegeven.

Eventueel kan het toedienen van heparine ook worden vervangen door z.g. laag-molekulair heparine (LMWH).

Naast het geven van heparine of LMWH moet ook gestart worden met het geven van orale coumarinederivaten (orale anticoagulantia). Deze stoffen remmen door interactie met vit.K de normale synthese van de stollingsfactoren 2, 7, 9 en 10. de biologische activiteit van deze stollingsfactoren daalt dan binnen enkele dagen waardoor het bloed hypocoagulabel wordt. De dosering van de coumarinederivaten wordt dan verder aangepast op geleide van een stollingstest (zolas de protrombinetijd).

Nadat de coumarienderivaten de gewenste verlening van de stollingstest hebben gegeven, kan gestaakt worden met het geven van heparine.

De behandeling met coumarinederivaten moet gedurende 3 maanden gecontinueerd worden met regelmatige controle van de hypocoagulabiliteit van het bloed door de trombosedienst.

Tromboseprofylaxe

Een aparte categorie vormen de patiënten die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van een diepe veneuze trombose. Het betreft patiënten die een grote operatie ondergaan en daardoor lange tijd immobiel zijn (wat een vertraging van de bloedstroom geeft met een verhoogd risico op het ontstaan van trombose) of patiënten die om een andere reden geïmmboliseerd zijn.

Als profylaxe geeft men deze patiënten subcutaan een injectie met 5000 IE heparine, tweemaal per dag, gedurende de risicoperiode.

• Longembolie

Een longembolie is meestal een afgebroken stuk stolsel van een veneuze trombose die gelokaliseerd is een been- of bekkenvene.

De klachten van een longembolie zijn afhankelijk van de lokalisatie en uitgebreidheid van de embolieen.

De meest voorkomende klacht (bij 85% van de patiënten) is dyspnoe of pijn op de borst gerelateerd aan de ademhaling (bij 65% van de patiënten). Dit is meestal het gevolg van pleurale irritatie bij infarcering van een perifeer longdeel door afsluiting van de verzorgende arterie. Voorts kan bij de helft van de patiënten een droge, pijnlijke hoest ontstaan die soms gepaard kan gaan met hemoptoe.

De klachten zijn dus:

• dyspnoe (85%)

• p.o.b. gerelateerd aan de ademhaling (65%)

• pijnlijke, droge hoest (50%) soms met hemoptoe

Vaak bestaan de klachten reeds enige dagen en nemen zij over het verloop van de dagen toe, hetgeen duidt op een proces van multiple longembolieen.

Wanneer een grote embolie de longcirculatie grotendeels afsluit kan een pulmonale en cardiale collaps optreden die, indien de embolie niet spontaan fragmenteert of adequaat wordt behandeld, tot de dood leidt.

De belangrijkste complicatie van een longembolie is dus de shock met hartfalen. Een andere complicaties die kan optreden is de ontwikkeling van pulmonale hypertensie bij recidiverende kleinere longemboliën.

De incidentie van een longembolie is niet precies bekend, men schat het jaarlijkse voorkomen op 2 tot 3 patiënten per 1000 inwoners.

Evenals bij de diepe veneuze trombose wordt slechts bij 20 – 30% van de patiënten met een klinische verdenking van een longembolie bij objectief onderzoek ook daadwerkelijk een longembolie vastgesteld. Dit vaststellen van de diagnose gebeurt m.b.v. een perfusiescan, waarbij de doorbloeding van de longen in beeld kan worden gebracht.

De behandeling die volgt bestaat uit anticoagulantia en wijkt verder niet af van de behandeling van een diepe veneuze trombose.

• Artherosclerose en arteriële trombose

Artherosclerose is het ziekteproces waarbij vooral de intima van grote en middelgrote arterien is aangedaan (het arteriële vaatbed vormt waarschijnlijk wegens bepaalde gunstige hemodynamische factoren een voorkeurslokatie voor arterosclerose).

Artherosclerose is de meest voorkomende en klinisch belangrijkste vorm van arteriosclerose.

De artherosclerotische plaque bestaat uit een kern van lipiden, voornamelijk afkomstig uit he tplasma, uit artheroombrij en uit necrotisch bindweefsel aan de onderzijde van de plaque, alsmede uit bindweefsel dat de bestanddelen van het arteroom bedekt en deze scheidt van de bloedstroom.

Als de inhoud van de arterosclerotische leasie in contact komt met de bloedstroom (bijvoorbeeld ten gevolge van een ruptuur) heeft dit een acute trombose tot gevolg. Dit laatste leidt dan tot ischemie van het orgaan in het verzorgingsgebied van de desbetreffende arterie.

Natuurlijk beloop

De allereerste afwijking van de intima waarmee het arterosclerotische proces in gang wordt gezet in onbekend. In de huidige theorie omtrent het ontstaan van artherosclerose staat het LDL partikel centraal. Bij een verhoogde concentratie van LDL vindt er een verhoogde infiltratie van dit lipoproteïne plaats door de endotheelcellaag heen naar de intima. Door de aanwezigheid van geoxydeerd LDL in de intima ontstaat een complexe biologische cascade waarbij expressie van adhesie-molekulen voor circulerende monocyten op de luminalae zijde van het endotheel een belangrijke stap is. Daarop volgende transmigratie van deze monocyten en transformatie tot weefselmacrofagen is een volgend stadium, uiteindelijk resulterend in schuimcelvorming en celdood, waardoor amplificatie van de cascade optreedt.

De enkele laag endotheelcellen, die in de normale situatie strak dakpansgewijs tegen elkaar liggen, gaat nu microscopische scheurtjes vertonen waardoor de onderliggende schuimcellen en de bindweefselmatrix in contact treden met de bloedstroom. Op deze plaatsen vindt bloedplaatjes adhesie en aggregatie plaats, waarbij actieve stoffen uit het bloedplaatje vrijkomen zoals PDGF (platelet derived growth fator). Dit PDGF stimuleert (samen met mitogene stoffen uit de monocyten en uit de endotheelcellen) de groei van gladde spiercellen uit de intima. Uit de gladde spiercellen kunnen nu ook schuimcellen ontstaan.

De nu gevormde laesie, die bij elektronen-microscopisch onderzoek wordt gekenmerkt door een uitgestrekt maar intacte endotheellaag met onderliggende schuimcellen en gladde spiercellen, wordt ‘fatty streak’ genoemd.

Algemeen wordt aangenomen dat de fatty streak het eerste kenmerk is van het artherosclerotische proces. Niet alle fatty streaks vertonen progressie naar de volwassen artheromateuze plaque, sommige gaan spontaan in regressie maar het is niet bekend door welke factoren dat wordt bepaald. Op sommige plaatsen zal de fatty streak de ontwikkeling doormaken via de fibreuze naar de artheromateuze plaque, die uiteindelijk in een gecompliceerde laesie kan ontaarden. Deze laatste afwijking bestaat in principe uit 2 basale elementen; een bovenlaag van bindweefsel en een onderliggende brij van lipidenrijk artheromateus necrotisch materiaal, het arteroom.

De gecompliceerde leasie, die zich meestal vanaf het 40^e of 50^e levensjaar ontwikkelt (de fatty streak kan zich dan zelfs al op kinderleeftijd hebben ontwikkeld), wordt gekarakteriseerd door cholesterolkristallen, calciumneerslagen en door gedeeltelijke herstel reacties. In de bedekkende laag bindweefsel kunnen bovendien vascularisatie, maar ook bloedingen en ulceraties optreden, waardoor een z.g. plaquefissuur kan ontstaan. Hierdoor komt de arteroombrij in contact met de bloedstroom, waardoor een acute trombose kan ontstaan, met alle gevolgen van dien.

Risicofactoren voor het ontstaan van arterosclerose:

niet modificeerbaar

• leeftijd

• mannelijk geslacht

• positieve familie anamnese

modificeerbaar

• verhoogd LDL-cholesterol (> 4,2 mmol/l)

• verlaagd HDL-cholesterol (

• roken van sigarreten (> 10/dag)

• verhoogde bloeddruk (> 150/95 mmHg)

• diabetes

• centrale obesitas (QI > 27)

• verhoogd homocystinegehalte

De beschermende werking van het HDL partikel ligt in het feit dat het het overtollige cholesterol in de intima van de bloedvaten kan opnemen en wegvoeren naar de lever voor afbraak door galzuren.

• Arteriële trombose

Door een acute ruptuur van een artherosclerotische plaque in een arteriewand, bijvoorbeeld door een bloeding in de plaque, ontstaat directe expositie van het rond de plaque aanwezige bindweefsel aan circulerende bloedplaatjes. Door adhesie en aggregatie van bloedplaatjes aan dit bindweefsel ontstaat op die plaats een trombus die een acute afsluiting van de arterie veroorzaakt. Klinisch manifesteert dit zich, afhankelijk van de lokalisatie, als een acuut myocardinfarct bij afsluiting van een coronairarterie, of als een herseninfarct bij acute afsluiting van de takken van de a. carotis interna.

Bij afsluiting van perifere beenarterien ontstaat acute ischemie van het been. Teneinde de orgaanschade die ontstaat door de ischemie en door het vrijkomen van de cytotoxische stoffen uit de granulocyten en monocyten zoveel mogelijk te beperken, is het beleid erop gericht de acute obstructie zo snel mogelijk op te heffen.

Bij het myocardinfarct bestaat een dergelijke behandeling uit intraveneuze toediening van trombolytica, in de vorm van een hoge dosis streptokinase of TPA, waardoor een groot deel van de acute trombosen oplost, mits de behandeling binnen 6 uur na het optreden van de eerste verschijnselen wordt gestart. Aansluitend wordt hernieuwd optreden van trombose en reïnfarcering voorkomen door toediening van heparine, gevolgd door lange-termijn behandelin gmet een plaatjesaggregatieremmer (acetylsalicylzuur; aspirine/ascal) of met coumarinen. Bij hernieuwd optreden van klinische verschijnselen, ondanks deze behandeling en bij aanwezigheid van belangrijke artherosclerotische vernauwing, kan de vernauwing worden opgeheft door het artheroom te fragmenten met een ballonnetje middels een Dotter-procedure.

Een acute obstructie van beenarteriën wordt gewoonlijk behandeld met lokale trombolyse, waarbij streptokinase via een catherter een arterie wordt ingespoten. Deze procedure wordt daarna gevolgd door opheffing van de stenose met behulp van Dotter of laserprocedures.

Bij een acuut herseninfarct zal men niet proberen de obstructie zo snel mogelijk op te heffen middels fibrinolytische therapie aangezien dit een veel te hoog risico geeft op het ontstaan van een hersenbloeding. Men dient uitsluitend heparine toe bij progressieve ischemische afwijkingen.

• Perifere vaatziekten

Dit zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een veranderende bloeddoorstroming in de perifere vaten door anatomische of functionele afwijkingen. De belangrijkste symptomen worden veroorzaakt door vermindering van de arteriele bloedtoevoer.

Een veel voorkomende perifere vaataandoening is claudicatio intermittens. Deze aandoening geeft een aanvalsgewijze, doffe soms stekende pijn, gepaard gaande met vaak een vermoeid gevoel in een groep spieren met onvoldoende bloedvoorziening. Vaak betreft het hier de kuitspieren. De pijn ontstaat tijdens het lopen en verdwijnt tijdens het stilstaan. Het betekent dat er een tijdelijke wanverhouding bestaat tussen de arteriële zuurstofvoorziening en de behoeften van de spierstofwisseling.

Het symptoom doet zich alleen bij organische vernauwingen voor en is een belangrijke klinische graadmeter voor de arteriële circulatie in de benen. Objectieve meting van deze arteriële circulatie is mogelijk door de loopafstand, tot de pijn optreedt, uit te meten.

Andere diagnostische mogelijkheden zijn het voelen naar pulsaties in de beenarteriën; bij claudicatio zijn de pulsaties in de voetarteriën meestal niet of nauwelijks voelbaar.

De behandeling van claudicatio bestaat uit looptherapie en het wegnemen van de risicofactoren van arterosclerose. Hierbij is het staken van roken essentieel. Vaatverwijdende middelen zijn niet zinvol gebleken. Daarentegen lijken bloedplaatjesaggregatieremmers, in het bijzonder aspirine, de prognose gunstig te beïnvloeden.

Naast deze conservatieve behandeling kan eventueel nog worden gekozen voor chirurgische behandeling in de vorm van een bypass.

Pijn in rust ontstaat bij ernstige arteriele circulatiestoornissen als gangreen, plotseling arteriele vaatafsluiting en ischemische neuritis. De pijn treedt met name ‘s nachts op en heeft bij gangreen een slechte prognose wat betreft behoud van de desbetreffende extremiteit.

Ulceratie en gangreen ontstaan bij complete lokale arteriële obstructie, meestal aan de tenen, en berusten op trombosering van de aanvoerende vaten. De aandoening komt vooral bij diabetici voor, geeft weinig pijn, veel infectiekans en heeft een geringe tendens tot genezing bij conservatieve behandeling.

7. Hematologie

Alle bloedcellen komen voor uit gemeenschappelijke voorlopercellen; de pluripotente stamcellen. Deze vormen ongeveer 0,01% van alle kernhoudende cellen in het beenmerg.

De pluripotente cellen hebben niet alleen het vermogen om te repliceren (zelfreplicatie), maar ook om via tussenstadia (de zgn. gecommiteerde stamcellen) te differentieren tot alle rijpe bloedcelvormen. Deze gecommiteerde stamcellen hebben in vergelijking tot de pluripotente stamcellen minder vermogen tot zelfreplicatie en een minder breed differentiatiepotentieel; ze zijn al ‘gecommiteerd’ tot een beperkt aantal cellijnen.

De gecommiteerde stamcellen worden ook wel colony forming units genoemd (CFU). Cellen die het CFU stadium gepasseerd zijn kunnen dan pas morfologisch worden herkend als behorend tot een van de volgende ontwikkelingslijnen:

• erytroid (voorlopers van erythrocyten)

• myeloid (voorlopers van fagocytaire cellen)

• megakaryocytair (voorlopers van trombocyten)

• lymfoid (voorlopers van lymfocyten)

Op elk niveau wordt de celdeling en differentiatie van de voorlopercellen gereguleerd door hemopoetishce groei- en differentiatiefactoren, oftewel colony stimulating factors (CSF).

De groeifactoren verschillen met betrekking tot de cellen waar ze effect op hebben. Een brede doelwitspecificiteit hebben interleukine-3 en granulocyt-monocyt-colony-stimulating factor (GM-CSF). Erythropoetine en trombopoetine hebben een beperktere doelwitspecifiteit, dit zijn z.g. lijnspecifieke groeifactoren. Met uitzondering van erythopoetine kunnen de groeifactoren door vele celsoorten worden geproduceerd zoals fibroblasten, endotheelcellen, monocyten-macrofagen en T-lymfocyten.

Alle bloedcellen, behalve de lymfocyten, rijpen volledig uit in het beenmerg.

Een deel van de lymfocytenvoorlopercellen migreert naar de thymus en komt pas daar tot functionele rijpheid; de T-lymfocyten. B-lymfocyten rijpen dus wel uit in het beenmerg!

Tijdens de eerste 6 weken van de foetale ontwikkeling vindt de primitieve bloedcelvorming plaats in de dooierzak. Van de zesde tot de twintigste week zijn de lever en miltde voornaamste bloedaanmaakplaatsen. Daarna vindt de hemopoese plaats in het beenmerg. In het beenmerg ontwikkelen de bloedcellen zich in het stroma, dat onder meer fibroblasten, vetcellen en macrofagen bevat en dat tussen de met endotheel beklede veneuze sinussen ligt. Rijpere bloedcellen komen via deze sinussen terecht in de circulatie.

Inzicht in de kwaliteit en kwantiteit van de hemopoese kan verkrijgen worden door morfologisch onderzoek van het beenmerg.

• Erythrocyten

Ery’s zijn flexibele biconcave schijfjes. Deze flexibiliteit is belangrijk voor een goede doorstroming door de capillairen. De celmembraan bestaat uit een lipiden-dubbellaag waarin zich glycoproteinen (GP) bevinden. Deze glycoproteïnen zijn belangrijke dragers van de bloedgroepantigenen.

De ery bevat als belangrijkste eiwit het hemoglobine, dit hemoglobine is opgebouwd uit 4 polypeptide ketens. Bij volwassenen zijn dit 2 alfa en twee beta ketens (HbA). Ieder van deze ketens bevat op een specifieke plaatseen heamgroep. Heam is verantwoordelijk voor de rode kleur van het hemoglobine. Hemoglobine is belangrijk voor het zuurstoftransport, heam bindt snel en irreversibel zuurstof aan zijn ijzeratomen en wordt dan oxyhemoglobine genoemd. Door middel van het hemoglobine kan het bloed honderdmaal zoveel zuurstof vervoeren als wanneer dit uitsluitend fysisch was opgelost in plasma.

Ery’s kunnen vanuit 2 typen gecommiteerde stamcellen worden gevormd; de CFU-e (colony forming unti-erythrocyt) deze vormt tijdens de groei en differentiatie een hechte kolonie van hemoglobinebevattende cellen. De directe voorloper van de CFU-e is de BFU-e (burst forming unit-erythrocyt). In kweken bleken deze BFU-e tot kunnen uitrijpen tot een CFU-e.

Reeds als BFU of CFU zijn de cellijnen gevoelig voor erytropoetine, dat niet alleen de proliferatie van de gecommiteerde stamcellen stimuleert, maar ook de uitrijping van de reticulocyten versnelt.

De productie van erytropoetine in de nier wordt geregeld door de lokale weefsel-zuurstofspanning; bij een lage PO2 wordt de aanmaak gestimuleerd, bij een hoge PO2 geremd. De anemie bij chronische nierziekten is het gevolg van een tekort aan erytropoetine.

De ontwikkeling van de ery verloopt als volgt:

• (BFU-e naar) CFU-e

• pro-erythroblast

• basofiele erythroblast

• polychromatische erythroblast

• normoblast

• reticulocyt

De ontwikkeling van pro-erythroblast tot reticulocyt duurt ongeveer 5 dagen.

Vanaf het stadium van de normoblast delen de cellen niet meer maar rijpen zij alleen nog uit. De reticulocyt bevat nog resten van DNA maar heeft geen kern meer. Gevormde reticulocyten blijven nog 1 a 2 dagen in het beenmerg en migreren daarna naar de circulatie. 1 tot 2 dagen na het verschijnen in het bloed verliest de reticulocyt al zijn DNA, RNA en de resten van de celorganellen en dan is de reticulocyt een rijpe erytrocyt geworden. De milt speelt bij de verwijdering van deze intracellulaire vormsels een belangrijke rol; de z.g. ‘pitting functie’ van de milt.

De levensduur van een ery is ongeveer 120 dagen. Oude ery’s worden grotendeels geelimineerd door macrofagen in de milt, lever en het beenmerg. Het hemoglobine wordt daar afgebroken tot ijzer, globine en porfyrine. Het ijzer wordt opgeslagen en kan opnieuw worden gebruikt. Het globine wordt verder afgebroken tot zijn aminozuren en kan dan weer worden gebruikt voor de aanmaak van nieuwe eiwitten. Alleen het porfyrine wordt niet meer opnieuw gebruikt, het wordt afgebroken tot biliverdine dat wordt gereduceerd tot bilirubine dat daarna in de circulatie terechtkomt alwaar het bindt aan albumine. In de lever wordt het bilirubine nu veresterd aan glucuronzuur tot het diglucuronide van het bilirubine. Dit geconjugeerde bilirubine wordt nu via de gal uitgescheiden.

In de darm wordt het bilirubine door darmbacteriën gereduceerd tot stercobilinogeen (urobilinogeen), dat na oxydatie met lucht overgaat in stercobiline (urobiline). Gedurende de passage door de darm wordt een gedeelte van het urobilinogeen door de darm geresorbeerd, hierdoor komt het in de circulatie teerecht waarna het uiteindelijk ook de lever bereikt. De lever scheidt dit urobilinogeen nu weer als bilirubine uit waarna het naar de gal gaat. Een gedeelte verlaat onveranderd de lever en wordt als urobilinogeen door de nieren uitgescheiden. Men noemt deze cyclus de enterohepatische kringloop.

Bij een toegenomen afbraak van ery’s ziet men een stijging van het bilirubine in het plasma en een stijging van het urobilinogeen in de urine.

Bij de normale bloedafbraak komt er ook wat intact hemoglobline inhet plasma. Dit wordt gebonden aan een door de lever geproduceerd alfa-2-globuline, het haptoglobine, dat een 1:1 complex vormt met hemoglobine. Dit complex wordt dan weer snel opgenomen door de lever alwaar het hemoglobine alsnog wordt afgebroken.

Bij een versterkte bloedafbraak wordt meer vrijkomende hemoglobine aan haptoglobine gebonden waardoor dus de haptoglobine spiegel in het bloed daalt. De concentratie van haptoglobine in het bloed is dus een indicatie voor de mate van bloedafbraak.

N.B. bij ontstekingsprocessen gaat dit soms niet op, omdat haptoglobine ook een acute-fase-eiwit is en onder die omstandigheden kan toenemen.

• Anemie

Anemie; een toestand waarbij het aantal erytrocyten en / of hemoglobine gehalte in het bloed lager is dan normaal voor de leftijd en het geslacht.

Normaal waarden:

De verschillen tussen man en vrouw zijn ondermeer het gevolg van de stimulatie van de erytropoese door androgene hormonen.

Andere belangrijke maten voor de erytrocyten zijn:

• mean cell volume (MCV): het gemiddelde volume van de ery. Berekend door het Ht te delen door het aantal ery’s per liter. Referentie waarde = 75-96 fl

• mean cell hemoglobin (MCH): de gemiddelde hoeveelheid Hb per ery. Berekend door het Hb per liter bloed te delen door het aantal ery’s. Referentie waarde = 1700-2000 amol.

• Mean cell hemoglobin concentration (MCHC): de gemiddelde Hb-concentratie per ery. Berekend door het Hb per liter te delen door het Ht. Referentie waarde = 20-22,5cmmol/l

Deze rode-cel indices zijn waardevol gebleken als basis voor een classificatie van verschillende vormen van bloedarmoede.

De symptomen van een anemie zijn:

• vermoeidheid en lusteloosheid

• zwakte

• bleke huid en slijmvliezen

• hartkloppingen

• kortademigheid bij inspanning

• duizeligheid

• oorsuizen

• bijoudere mensen kan decompensatio cordis ontstaan, waarbij het hart niet kan voldoen aan de hogere eisen waardoor er een high output failure ontstaat.

• classificatie van anemién; bloedarmoede door aanmaakstoornissen

• aplastische anemie

De pluripotente stamcel kan door veel processen tijdelijk of permanent worden beschadigd. Dit leidt ot een onvoldoende aanmaak van alle bloedcellijnen. Er is dus

naast een anemie ook sprake van een leucopenie en van een trombopenie; dat wil zeggen er bestaat een pancytopenie.

De oorzaken van een aplastische anemie kunnen zijn:

Congenitaal:

• met aangeboren afwijkingen (Fanconi)

• zonder aangeboren afwijkingen

Verworven:

• idiopathisch

• medicamenteus (zoals door penicillamine, cytostatica en anticonvulsia)

• ioniserende straling

• chemicaliën (benzeen)

• postinfectieus (hepatitis A)

De kllinische verschijnselen zijn het gevolg van de bloedarmoede en de het tekort aan granulocyten en trombo’s. Men vindt dikwijls een sluipend begin van de bloedarmoede met tekenen van infecties en hemorhagische diathese. Hierbij staan infecties van de huid en de mond-keelholte op de voorgrond, maar pneumonieen komen eveneens ook veel voor. De hemorrhagische diathese komt tot uiting in huidbloedingen (petechien, ecchymosen en hematomen), epistaxis, en bloedingen van mondslijmvlies en tandvlees, menorragie (overmatig bloedverlies tijdens de menstruatie) en bloedingen van de tractus digestivus en van de urinewegen.

Bij het lichamelijk onderzoek vindt men naast de tekenen van de anemie, infecties en de bloedingsneiging, weinig afwijkingen. De diagnose van een aplastische anemie is een beenmergonderzoek m.b.v een punctie.

Onbehandeld verloopt de ziekte vaak fataal; infecties en bloedingen zijn dan vaak de directe doodsoorzaak. Essentieel bij de behandeling is de ondersteunende therapie; infectiepreventie en infectiebehandeling en transfusie van ery’s en trombo’s (dit laatste alleen bij levensbedreigende bloedingen). Gevarenvan langdurige transfusie zijn:

• infectietransmissie

• vorming van antistoffen tegen bloedcelantigenen

• ijzerstapeling

Ongeveer 50% van de patiënten ondervindt een (partieel) herstel van de hemopoese door behandeling met antithymocytenglobuline (ATG), eventueel in combinatie met methylprednison in hoge doseringen. Veelbelovend is daarnaast de behandeling met Cyclosporine A.

Voor patiënten die jonger zijn dan 45 jaar en een identieke HLA familiedonor hebben bestaat de mogelijkheid tot allogene beenmergtransplantatie.

2. beenmerginfiltratie

Anemie kan ook het gevolg zijn van een aanmaakstoornis door infiltratie van het beenmerg met maligne cellen (leukemie, lymfomen, tumormetastasen) of granulomateusontstekingsweefsel (TBC, sarcoidose)

3. Pure red cell aplasia

Bij deze ziekte bestaat een geïsoleerde stoornis in de aanmaak van de rode reeks. Witte ccellen en bloedplaatjes worden wel normaal aangemaakt. Het beenmerg bevat nauwelijks rode bloedcel-voorlopers. In het perifere bloed zijn geen reticulocyten aanwezig. De ziekte komt vnl. voor op volwassen leeftijd en is frequent geassocieerd met thymustumoren. Operatieve verwijdering van de thymus geeft soms herstel van de anemie.

Een voorbijgaande vorm van PRCA kan berusten op een infectie met parvovirus B19 (de bof). Deze anemie reageert goed op intraveneus toegediend gammaglobuline.

4. ijzergebreksanemie

Ijzer is nodig voor de synthese van haem. Het menselijk lichaam bevat 3 tot 5 gram ijzer, hiervan is 70% aanwezig in de vorm van hemoglobine-ijzer, myoglobine-ijzer, in enzymen (cytochromen) of als plasma-ijzer. De dagelijkse behoefte is voor volwassen mannen ongeveer 1 mg per dag, voor vrouwen in de geslachtsrijpe leeftijd 1-2 mg per dag en voor zwangeren 2,5 mg per dag (dit aangezien de groeiende vrucht ook een ijzerbehoefte heeft).

Het lichaam neemt in het algemeen slechts zoveel ijzer op, dat het minimale dagelijkse verlies wordt gecompenseerd.

In de voeding komt ijzer in 2 vormen voor: als een driewaardig (Fe 3+) ijzercomplex verbinding (in plantaardige voeding) en als ijzer in haem (vlees).

Het vrije ijzer dat via de voeding binnen komt wordt in de darm, in het bijzonder in het duodenum, alleen in gereduceerde vorm (Fe 2+) via specifieke receptoren door de mucosacellen opgenomen. Aldaar wordt een deel geoxydeerd en gebonden aan een eiwit en vastgelegd als ferritine. Een ander deel van het geresorbeerde ijzer gaat rechtstreeks naar het plasma alwaar het in driewaardige vorm wordt gebonden aan alfa-1-globuline; het transferrine dat 3% van het totale plasma-eiwit uitmaakt.

Vanuit het plasma gaat het ijzer voor het grootste gedeelte naar het beenmerg; een gedeelte gaat ook naar de lever en milt waar het als ferritine wordt opgeslagen in de macrofagen. In het beenmerg wordt het transferrine-ijzer opgeslagen door de voorloper-erythrocyten alwaar het wordt ingebouwd in het hemoglobinemolekuul.

Omdat het merendeel van het lichaamsijzer aanwezig is in het hemoglobine, manifesteert een ijzergebrek zich meestal als een anemie.

Ijzergebreksanemie is de meest voorkomende vorm van bloedarmoede!

De ziekte komt veel meer voor bij vrouwen dan bij mannen, vooral op de geslachtsrijpe leeftijd door het bloedverlies tijdens de menstruatie. De belangrijkste oorzaak voor een ijzergebreksanemie is echter het chronische bloedverlies.

Ijzergebreksanemie ontstaat vaak geleidelijk en gaat gepaard met de algemene symptomen van anemie. De vermoeidheid, lethargie en spierzwakte, zijn vaak ernstiger dan op grond van de bloedarmoede verklaard kan worden. Dit berust waarschijnlijk op een ijzertekort in de ijzerhoudende enzymen zoals de cytochromen.

LAB: in de perifere-bloedcel preparaten zijn de hypochrome microcyten erg opvallend. De celindices (MCV, MCH en MCHC) zijkn verlaagd. Het aantal reticulocyten is erg laag. Men ziet nogal eens een verhoogd aantal trombocyten, hetgeen mogelijk het gevolg is van de (compensatoir) verhoogde spiegels van erytopoetine, dat ook een stimulerende werking op de trombopoese heeft. Het aantal leucocyten is meestal normaal. In het beenmerg ziet men een versterkte erytropoese, terwijl in de ijzerkleuring inhet beenmerg geen ijzer aantoonbaar is. Het serum-ijzergehalte is zeer laag en het ferritinegehalte van het serum is ook verlaagd.

DD/

Bij de anemie van chronische ziekten, zoals infecties, reumatoide artritis en maligniteiten, is er soms een microcytaire anemie maar er is dan wel een normaalijzergehalte.

De therapie van een ijzergebreksanemie bestaat in de eerste instantie uit het vaststellen van de oorzaak van het ijzertekort, daarna start men met suppletie van het ijzertekort in de vorm van toediening van tweewaardig ijzer (ferrofumaraat). Nadeel van een dergelijke therapie is dat het vrij veelvuldig leidt tot bijwerkingen zoals maagpijn, diarree of juist obstipatie.

5. anemie door tekort aan foliumzuur of vitamine B12

Een normale bloedcelaanmaak vereist een ongestoorde DNA-synthese. Hiervoor zijn foliumzuur en vit. B12 onontbeerlijk.

• foliumzuurdeficientie

Foliumzuur vindt men in het bijzonder in bladgroenten. Na opname wordt het gemakkelijk geresorbeerd in het doudenum en het proximale gedeelte van de dunne darm. De dagelijkse behoefte bedraagt ongeveer 50-100 microgram. De lichaamsvoorraad is vrij klein (6-10 mg) en bevindt zich in de lever. Stoornissen in de opname van foliumzuur zullen hierdoor sneller tot klachten leiden.

Oorzaken voor een foliumzuurtekort zijn:

• deficiënt dieet

• verhoogde behoefte (zwangerschap, chronische hemolyse)

• malabsorptie (bijvoorbeeld spruw)

• sommige GM

Foliumzuurgebrek leidt tot megaloblastaire anemie, zo genoemd naar de abnormaal grote en abnormaal gestructureerde rode-cel voorlopers in het beenmerg. De gestoorde DNA-synthese leidt tot afwijkingen in alle cellijnen; dus zowel ery’s, leuko’s als trombo’s.

De gehele cel is groter dan normaal omdat in de loop van het rijpingsproces minder celdelingen plaats vinden; in het perifere bloed ziet men dan ook een macrocytaire anemie; het MCV is verhoogd. Hoewel het beenmerg zeer veel rode-celvoorlopers bevat, is het aantal reticulocyten te laag voor de ernst van de anemie. Veel voorlopers gaan inhet beenmerg ten gronde; dit noem je intra-medullaire hemolyse, hetgeen leidt tot een verhoging van het ongeconjugeerde bilirubine en een verlaging van het haptoglobine inhet serum. Het serum-ijzer is vaak verhoogd.

Het LDH is sterk verhoogd als gevolg van de intramedullaire afbraak van de voorlopers van de rode reks, de witte reeks en de bloedplaatjes, hierdoor is er dan ook vaak sprake van een leukopenie en een trombopenie. Foliumzuurdeficiëntie heeft ook invloed op andere snel delende weefsels, in het bijzonder het slijmvlies van de tratus digestivus. Men ziet vaak een glottitis, met atrofie van de tongpapillen en een gladde tong. De patiënt klaagt over pijn in de tong bij het drinken van zure dranken zoals sinaasappelsap.

De behandeling bestaat uit suppletie van foliumzuur. Voordat men hiermee start moet de diagnose geheel zeker zijn aangezien bij een vitamine B12 tekort het toedienen van foliumzuur gecombineerde strengziekte kan uitlokken.

• vitamine B12 deficiëntie

Vit B12 komt voor in vlees, eieren, kaas en melk. Voor een volwassene bedraagt de minimale dagelijkse behoefte 2-5 microgram. De lever bevat daarnaast een grote voorraad, genoeg voor ongeveer 2 jaar.

Vit B12 wordt in het terminale deel van het ileum geresorbeerd, maar in het duodenum bindt vit B12 al aan de zogenaamde intrinsic factor, een glycoproteine dat door de maag wordt geproduceerd. In het ilieum wordt het complex van intrinsic factor met vit B12 geresorbeerd waarna het intracellulair weer wordt gesplitst in intrinsic factor en cobalamine. Het cobalamine komt nu gebonden aan een transporteiwit (het transcobalamine-2 = TC-2) in de portale circulatie. Het merendeel van het cobalamine wordt nu in de lever opgeslagen.

Oorzaken voor een vit B12 tekort kunnen zijn:

• deficiënt dieet (streng vegetarisch)

• tekort aan intrinsic fator door atrofie van het maagslijmvlies (pernicieuze anemie)

• afwijkingen aan het terminale deel van het ileum (ziekte van Crohn, spruw, status na resectie)

• vit B12 verbruik in de darm ten gevolge van bacteriële overgroei.

De pernicieuze anemie (ziekte van Addison en Biermer) berust op een auto-immuun gastritis, leidend tot een chronische atrofie van het maagslijmvlies met verminderde productie van zoutzuur, pepsine en intrinsic factor. Vaak gaat de ziekte ook nog gepaard met andere auto-immuunziekten (schildklier, vitiligo).

Onafhankelijk van de oorzaak van het vit B12 tekort, ontstaat er een megaloblastaire anemie, die zich in geen enkel opzicht onderscheidt van de anemie bij een foliumzuurtekort. Echter bij een foliumzuur tekort ziet men niet de neurologische verschijnselen zoals deze wel voorkomen bij een vit B12 tekort; er is bij een vit B12 tekort namelijk sprake van een demyelinisering van de perifere zenuwen en de dorsale en laterale ruggemergbanen.

Het bestaan van een vit B12 tekort kan worden aangetoond door de serum-spiegels te meten. Vervolgens moet de oorzaak worden uitgezocht. Een belangrijke test hierbij is de Schilling-test. Hierbij geeft men een kleine dosis radioactief cobalamine per os en wordt daarna gekeken hoeveel hiervan in de urine terecht komt. Een verlaagde uitscheiding via de urine wijst op een intestinale oorzaak voor het vit B12 tekort.

De behandeling van deze anemie bestaat uit suppletie van vit. B12 (meestal in de vorm van hydroxycobalamine preparaat). Afhankelijk van de oorzaak dient de therapie soms levenslang te worden gecontinueerd. Het effect van deze suppletie-therapie is opvallend snel, sommige patiënten voelen zich binnen 24 uur al beter.

Het aantal ery’s en het Hb stijgen geleidelijk. Het plasma-ijzergehalte, dat aan het begin van de behandeling meestal vrij hoog is, daalt binnen 24-48 uur tot zeer lage waarden. Als er geen sprake is van een begeleidend ijzertekort, geeft dit meestal geen problemen.

6. anemie ten gevolge van een tekort aan erythropoetine

Bij patiënten met een ernstige gestoorde nierfunctie (glomulaire filtratie minder dan 20%) komt vrijwel altijd een ernstige normocytaire anemie voor, die m.n. berust op een onvoldoende productie van erytropoetine.

• Classificatie van anemieen; hemolytische anemie

Bij een hemolytische anemie ontstaat er een anemie ten gevolge van een verhoogde afbraak van ery’s. Het is belangrijk om na te gaan of de verhoogde afbraak het gevolg is van afwijkingen in de rode cel, of dat zij te wijten is aan zogenaamde extracellulaire factoren. Men onderscheidt dan ook hemolytische anemien door intracellulaire afwijkingen (membraanafwijkingen, enzymdeficienties, hemoglobine afwijkingen) en anemiën met een extracellulaire oorzaak (auto-immuun, toxische stoffen).

De meeste ziekten waarbij de rode cel zelf is aangedaan zijn van erfelijke oorsprong, de meeste extracellulaire afwijkingen zijn verworven.

1. hemolytische anemie door membraanafwijkingen

Heriditaire sferocytose (HS) is de meest frequente erfelijke afwijking in de vorm van de rode cel. De ziekte is meestal het gevolg van een tekort aan spectrine, een belangrijk eiwit van het membraan cytoskelet van de ery. De ernst van de ziekte correleert met het gehalte van het nog aanwezige spectrine; des te lager het spectrine gehalte, des te ernstiger de ziekte.

In de milt is enige statis van ery’s. Dit leidt tot een glucosetekort, dat mogelijk bijdraagt aan het ten gronde gaan van ery’s. Sferocyten zijn gevoeliger voor dit glucosetekort en worden derhlave in verhoogde mate afgebroken. Door deze verhoogde afbraak in de milt is de milt bij HS vergroot. De behandeling van HS bestaat dan ook uit miltextirpatie. Patiënten zonder milt zijn zeer gevoelig voor bepaalde bacteriële infecties, vooral de zeer gevaarlijke pneumokokkensepsis. Voorafgaand aan de splenetomie dient men de patiënt dan ook te vaccineren met polyvalent pneumococcenvaccin.

2. paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

Men heeft onlangs ontdekt dat deze ziekte het gevolg is van een verworven mutatie in het enzym PIG-A wat een stoornis geeft in de verankering van bepaalde membraaneiwittenop de ery, de leuko en de trombo. Dit betreft o.a. een aantal complement-regulerende eiwitten zoals de z.g. decay accelerating factor (DAF), C8-bindend eiwit en de membrane inhibitor of reactive lysis. Deze eiwitten zijn belangrijk voor de inactivatie van geactiveerd complement dat zich op het celoppervlak heeft afgezet; edrhalve zijn ery’s bij PNH verhoogd gevoelig voor complement-geïnduceerde lysis.

De mate van hemolyse bij een bepaalde patiënt hangt af van de grootte van de abnormale celkloon. Bij PNH is er sprake van soms massale intravasale hemolyse met de bekende trias van hemoglobinemie, hemoglobinurie en hemosiderinurie. Het massale verlies van ijzer via de urine kan leiden tot een secundaire ijzerdeficiëntie.

De hemolyse treedt met name. ‘’s nachts op.

Patiënten hebben ook een verhoogde neiging tot trombosevorming, dit is waarschijnlijk het gevolg van trombocytenaggregatie door complemetndepositie op de membraan door het ontbreken van de urokinasereceptor. Verhoogde gevoeligheid voor complement is waarschijnlijk ook ten dele verantwoordelijk voor de granulopenie.

De diagnose wordt gesteld met behulp van monoklonale antistoffen waarmee de ontbrekende membraaneiwitten worden aangetoond.

Causale behandeling is nog niet mogelijk. Bij transfusies adviseert men producten te geven waaruit het plasma is verwijderd, zodat geen vers complement wordt toegediend. Men dient ook leucocyten– en trombocytenvrije erythrocytenconcentraten te geven om vorming van antistoffen tegen bijvoorbeeld HLA-antigenen te voorkomen. Dergelijke antistoffen kunnen namelijk na interactie met antigeen complement activeren en zo ernstige hemolyse veroorzaken.

3. hemolyse door heriditaire enzymdeficienties; glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficientie (G6PD)

Zuurstof wordt door de ery opgenomen, getransporteerd en afgestaan, zonder dat de ery hierdoor chemische veranderingen ondergaat. Soms echter wordt de zuurstof omgezet tot zeer reactieve oxydatoren zoals superoxide (O2 -) en waterstofperoxyde (H2O2). Deze reactieproducten vormen een bedreiging voor de reythrocyten omdat zij zowel de celmembraan als het hemoglobine beschadigen. Gereduceerd gluthation is essentieel voor de bescherming van de rode tegen deze oxydatieve beschadiging. Voor de stofwisselingsprocessen die gluthation in gereduceerde houden zijn G6PD en gluthathionredustase nodig. Deficiëntie van deze enzymen maakt de ery’s gevoelig voor oxydatieve beschadiging.

De diagnose kan bevestigd worden door het gehalte aan G6PD op de ery te meten.

Deze afwijking is de meest frequent erfelijke enzymafwijking van de rode cel. De ziekte komt veel voor bij mensen afkomstig van gebieden rond de Middellandse Zee.

Matige tot zeer levensbedreigende bloedafbraak kan vorkomen 1-4 dagen na het gebruik van oxyderende GM zoals anti-malariamiddelen.

Een deel van de ery’s is onvoldoende beschadigd om meteen intravasaal ten gronde te gaan, meestal bevatten deze ery’s wel gedenatureerd Hb wat microscopisch zichtbaar is als Heinz-lichaampjes. Deze Heinz-lichaampjes worden nu afgebroken in de milt. Klinisch vindt men bij deze patiënten dan vaak ook een vergrote milt.

Het zal duidelijk zijn dat bij de behandeling van deze ziekte splenectomie geen zin heeft. Profylaxe blijft het allerbelangrijkste voor deze patiënten; zij dienen te weten welke geneesmiddelen en voedingsmiddelen zij moeten vermijden.

• Hemoglobinepathieen; beta-thalassemie

Het gendefect bij beta-thalassemie leidt tot een sterk verminderde of geheel afwezige synthese van de beta-ketens van het Hb (normaal Hb bevat 2 alfa ketens en 2 beta ketens). Een dergelijk gendefect leidt tot een verhoogd gehalte aan HbA2 en HbF. Het totale Hb-gehalte in de ery blijft echter verlaagd, nog belangrijker is dat er een overschot aan vrije alfa-ketens in de cel ontstaat. Deze zijn zeer instabiel, denatureren snel en vormen dan precipitaten in de rode cel; daardoor gaan de ery’s reeds in het beenmerg al ten gronde (intramedullaire hemolyse) met als gevolg een anemie. Een belangrijk deel van de cellen die wel vanuit het beenmerg in de bloedbaan komen worden vroegtijdig afgebroken in de milt.

Een poging tot compensatie is een sterk toegenomen erythropoese, niet alleen in het beenmerg, maar ook in de lever en de milt (extramedullaire hemopoese), waardoor deze klinisch vergroot zijn. Als gevolg van deze extramedullaire hemopoese kunnen er pseudotumoren in de buik en de thorax ontstaan.

Beta-thalassemie is een autosomaal erfelijke ziekte met wisselende genexpressie. De homozygote vorm wordt beta-thalassemie major genoemd, en de heterozygote vorm wordt minor genoemd. De ziekte komt met name voor bij mensen van rond de Middellandse Zee.

Gewoonlijk is er een lichte icteris en een sterke anemie. Het Hb varieert rond de 2,5 – 5,0. Door de toegenomen bloedafbraak in onder andere de aangezichtsbeenderen hebben de patiënten vaak mongoloide gelaatstrekken met uitpuilende jukbenen en een welvend voorhoofd. Het perifere bloed laat een bont beeld zien met anisocytose, polychromasie, ovale cellen en basofiele punctatie. Kenmerkend is dat hetery-aantal relatief minder sterk is afgenomen dan het Hb-gehalte. Bij de heterozygote vorm vindt men dezelfde afwijkingen in het bloed, alleen in veel mindere mate. Patiënten met een heteterozygote vorm hoeven in het geheel geen klachten te hebben.

Therapie:

• bloedtransfusies om de hoeveelheid Hb te normaliseren. Dit bloed is gefilterd van leuko’s en trombo’s om antistofvorming te voorkomen. Een nadeel van het geven van bloedtransfusies is dat het aanleiding kan geven tot een overschot aan ijzer met ten gevolge een ijzerstapeling (hemoseridose)

• toenemen foliumzuur; dit stimuleert de ery-productie

• toedienen vit. C; dit kan namelijk helpen overtollig ijzer uit te scheiden

• verwijderen van de milt

• wanneer mogelijk een beenmergtransplantatie.

N.B. de uiting van beta-thalasssemie treedt pas op 3 – 6 maanden na de geboorte als er een switch is van HbF ( 2 alfa ketens en 2 gamma-ketens) naar HbA (2 alfa ketens, 2 beta ketens).

• alfa thalassemie

Hierbij is er een afwijking in een of meer van de alfa-globinegenen op chromosoom 16. Het gevolg is een verminderde synthese van de alfa-ketens.

Er zijn verschillende mogelijkheden:

• deletie van een of twee genen, leidend tot alfa-thalassemie-‘trait’.

Deze patiënten zijn volledig gezond maar hebben een licht microcytair hypochroom bloedbeeld.

• Deletie van 3 alfa-genen, leidend tot de zogenaamde HbH-ziekte. Hierbij associëren de vrije B-ketes zich tot tetrameer Hb (beta-4). In de perinatale periode kenmerkt deze zikete zich door de vorming van gamma-ketens in het Hb; het Hb-Barts. Door het tekort aan alfa-ketens is er een tekort aan alle normale hemoglobinen (HbA en HbF), de genoemde tetrameren zijn onstabiel, denatureren en vormen neerslagen die zichtbaar zijn als z.g. Heinz-lichaampjes.

Patiënten met HbH-ziekte hebben een matig ernstige anemie, geringe icterus en een wisselende hepatosplenomegalie.

• Deletie van alle 4 de alfa-genen; dit is niet met het leven verenigbaar

Patiënten met een deletie van een of meer genen behoeven meestal geen therapie. Bij de HbH-ziekte is splenectomie zleden noodzaelijk. Goede behandeling van infecties en correctie van de anemie door transfusies zijn de hoekstenen van de behandeling.

• Sikkelcelanemie

Hierbij wordt er ten gevolge van een mutatie een afwijkende beta-keten gesynthetiseerd, waarin het glutaminezuur is vervangen door valine (HbS). De overerving is autosomaal recessief. Deze kleine afwijking heeft grote gevolgen. Het bij lage zuurstofspanning aanwezige deoxy-HbS heeft een sterke neiging tot polymerisatie. Daardoor worden de ery’svervormd tot sikkelcelvormige cel, die zeer slecht vervormbaar zijn en daardoor aanleiding kunnen geven tot obstructie van de microcirculatie. Tevens worden ze versneld afgebroken in de milt. Bij de homozygote vorm is er altijd sprake van een zeer ernstige ziekte; de patiënten overlijden meestal op jonge leeftijd. Bij de heterozygote vorm kenmerkt de ziekte zich door een ernstige hemolytische bloedarmoede en icterus. Lever en milt zijn aanvankelijk vergroot, maar door infarcering kan de milt atrofisch en daarmee klein worden.

Gevreesd is de vaso-occlusieve crises, die het gevolg zijn van intravasculiare aggregatie van sikkelcellen met obstructie van de microcirculatie en daarmee infarcering van het achterliggende weefsel. Dergelijke crisis wordt uitgelokt door infecties en dehydratie. De patiënt heeft koorts en vaak een hevige pijn in onderarmen en benen, in de rug of thoracaal. Het skelet en alle organen kunnen beschadigd raken door de vaatobstructie; hart, cerebrum, retina en nier. LAB; in het uitstrijkpreparaat zijn er meestal sikkelcellen.

Electroforetisch kan het HbS gemakkelijk worden aangetoond.

Een causale behandeling bestaat meestal niet. Het voorkomen van een crisis is belangrijk; extreme lichamelijke inspanning dient te worden vermeden (geeft een grotere zuurstofbehoefte). Men behandelt infecties onmiddellijk. Vaso-occlusieve crises worden behandeld met pijnstilling en rehydratie.

N.B. Bekend is dat heterozygote HbS bescherming zou geven tegen malaria tropica.

• auto-immuun hemolytische anemie

Door warmte-auto-antistoffen:

Deze antistoffen zijn meestal IgG, soms IgA of IgM. Ze zijn vaak gericht tegen antigenen behorend tot het rhesus-bloedgroepsysteem. De met IgG-beladen ery’s worden gebonden en vervolgens beschadigd of gefagocyteerd door miltmacrofagen. Door beschadiging ontstaat een kleine bolvorminge ery; de sferocyt. Er is dus sprake van een extravasculaire hemolyse met de bekende symptomen; wisselde ernstige anemie en icterus, splenomegalie, hyperbilirubinemie, laag haptoglobine en verhoogd LDH.

Dergelijke antistoffen ontstaan soms nogal eens in het kader van een andere auto-immuunziekte zoals SLE of pernicieuze anemie. Bij combinatie met andere auto-immuunziekten van het bloed spreekt men van het syndroom van Evans.

De behandeling bestaat uit het geven van corticosteroïden.

Door koude-auto-antistoffen:

Dit is vrijwel altijd IgM wat dan gericht is tegen het bloedgroep-I-antigeen. Dergelijke antistoffen kunnen ontstaan in het kader van een infectieziekte, in het bijzonder EBV en Mycoplasma pneumoniae-infecties. De antistoffen binden optimaal aan de ery’s bij lage temperaturen. Dit kan in vivo gebeuren op lichaamsplaatsen waar de temperatuur lager is zoals de tenen, oorlel en de neus. Binding van deze IgM-antistoffen kan twee gevolgen hebben:

• agglutinatie van ery’s in kleine bloedvaten leidend tot een paroxysmale koude acrocyanose

• intravasale hemolyse, na binding en activatie van complement; de koude agllutininenziekte. Dit geeft een hemoglobinemie, een hemoglobinurie, een verlaagd haptoglobine en hyperbilirubinemie. De milt is niet vergroot.

De therapie bestaat uit het mijden van koude. Aangezien het gaat om een intravasale hemolyse hebben splenectomie en corticosteroiden hier geen zin. De aanmaak van de auto-antistoffen kan onderdrukt worden met behulp van cytostatica.

• hoekstenen bij de diagnostiek van anemie

• anamnese

• lichamelijk onderzoek

• perifeer bloeduitstrijk

(erytrocyten vorm, grootte, kleurbaarheid, leuko’s trombo’s)

• rode celindices

(MCV, MCH en MCHC)

• reticulocytenaantal

  • leukocyten

De leukocyten kunnen in 3 groepen worden onderverdeeld:

• granulocyten ( 40-75% neutrofiel,

• 2-10% monocyten

• 20-40% lymfocyten (B of T)

Het totale aantal leukocyten inhet perifere bloed varieert tussen de 4,0 en 10,0 x 10⁹/l.

Uiteraard komen ook alle leukocyten voort uit de plurpotente stamcel in het beenmerg. Pranulocyten en monocyten hebben een gemeenschappeijke gecommiteerde stamcel; de CFU-GM. Groeifactoren die van belang zijn voor verdere groei en differentiatie van de myeloïde reeks zijn vooral GM-CSF, G-CSF en M-CSF. Het grootste deel van de witte cellen in het beenmerg bestaat uit neutrofielen granulocyten en hun voorlopers. Slechts een klein deel van de voorlopercellen ontwikkelt zich tot eosinofiel of tot basofiel.

Rijpe granulocyten blijven nog 3 tot 5 dagen in het beenmerg, waar zij een zogenaamde ‘storage pool’ vormen, een buffervoorraad die snel gemobiliseerd kan worden. Deze voorraad is vele malen groter dan de hoeveelheid granulo’s in de bloedbaan, waarvan bovendien de helft tegen de wand van de bloedvaten aan ligt te wachten (marginale pool). Bij bloedonderzoek telt men dus ongeveer de helft van het totale aantal granulo’s niet mee. Rijpe granulo’s blijven 6 a 7 uur in de bloedbaan, die ze via diapedese verlaten; in de weefsels gaan ze waarschijnlijk na 3 tot 4 dagen ten gronde.

De monoblast, die zich in 3 tot 4 dagen via promonocyt tot monocyt ontwikkelt, is in het beenmerg moeilijk te herkennen. Rijpe monocyten circuleren 3 tot 4 dagen rond in het bloed, waarna zij in het weefsel uitrijpen tot macrofaag welke een levensduur heeft van enkele maanden.

De verschillende typen leukocyten hebben ook verschillende functies:

- De neutrofiele granulocyten en de monocyten-macrofagen (ofwel de fagocyten) spelen als fagocyterende cel een belangrijke rol in de niet-specifieke afweer tegen bacteriële en schimmelinfecties.

Monocyten-macrofagen zijn in staat antigenen te presenteren aan lymfocyten en zijn daardoor tevens van groot belang voor het op gang brengen van de specifieke respons.

- Eosinofiele granulocyten zijn van groot belang bij de (niet-specifieke) afweer tegen parasitaire infecties. Ze hebben het vermogen parasieten te doden die met IgE antistoffen beladen zijn. Voorts zijn ze wellicht betrokken bij het temperen van allergische reacties.

• Basofiele granulocyten (mestcellen) spelen een belangrijke rol bij de zogenaamde. type-1-allergische reacties. Basofielen en mestcellen bevatten namelijk zeer veel histamine en hebben op hun opppervlak receptoren voor IgE. Antigenen die reageren met dit IgE induceren een krachtige histamine-relaese die verantwoordelijk is voor een deel van de allergische verschijnselen.

Voorts bevatten basofielen veel heparine dat de stolling in het ontstoken gebied tegengaat.

• Lymfocyten zijn van groot belang voor de cellulaire en de humorale immuniteit. Ze beschikken over specificiteit, geheugen en het vermogen onderscheid te maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd.

Afwijkingen in de leuko’s kunnen grofweg worden ingedeeld in 3 grote groepen:

• afwijkingen in het aantal

• stoornissen in de functie

• maligne proliferatie van de witte cellen of hun voorlopers

• afwijkingen in het leukocyten aantal

Het is gebruikelijk om te spreken van een neutropenie bij een aantal kleiner dan 4,0 en van een leukocytose bij een aantal groter dan 10,0 x 10⁹/l.

Neutropenie:

Men spreekt hiervan bij een aantal kleiner dan 1,8 x 10⁹/l. Een neutropenie leidt tot een verhoogde kans op m.n. bacteriële infecties, zeker als het aantal kleiner is dan 0,5 x 10⁹/l.

De oorzaken van een neutropenie kunnen zijn:

1. verminderde aanmaak

2. stamcelafwijkingen (aplastische anemie, cyclische neutropnei, congenitale neutropenie, myelodysplasie)

3. beenmerginfiltratie

4. straling / cytostatica

5. vit B12 / foliumzuurdeficientie

6. GM (bijvoorbeeld thyreostatica)

2. verhoogd verbruik / destructie

3. infecties (bacterieel / viraal)

4. splenomegalie

5. auto-antistoffen (LE, AIDS)

6. GM (immunologisch, penicillinen)

3. gestoorde release uit het beenmerg

Bij een agranulocytose (aantal beneden de 0,1 x 10⁹/l) is er sprake van een ernstig ziektebeeld; de patiënten worden meestal acuut ziek met snel oplopende temperatuur en koude rillingen. De patiënten ontwikkelen ernstige infecties.

Neutrofilie of granulocytose:

Hiervan spreekt men wanneer het aantal neutrofielen groter is dan 7 x 10⁹/l/ Het berust op stimulatie van de granulocytopoese en / of een toegenomen release vanuit het beenmerg als reactie op en ontsteking, een infecties, weefselverval (bijvoorbeeld een myocardinfarct), metabole stoornissen, acuut bloedverlies, GM of toxinen. Ook bij sommige maligniteiten komt neutrofilie voor.

In veel van de hierboven genoemde gevallen maakt de neutrofilie deel uit van de z.g. acute-fasereactie, waarbij cytokinen (IL-1, IL-6 en TNF) een belangrijke rol spelen. Vooral IL-1 en TNF stimuleren de productie van G en GM-CSF. Bij acute bacteriële infecties ziet men vaak voorstadia van de granulocyten in het bloed verschijnen, dit noemt men links-verschuiving.

Monocytose en monocytopenie:

Monocytose (> 0,9 x 10⁹/l) ziet men nogal eens in herstelfasen van bacteriële infecties.

Een monocytopenie (9/l) komt voor in het kader van een aplastische anemie. Daarnaast is het een opvallend verschijnsel bij een zeldzame maligne bloedziekte; de ‘hairy-cell’ leukemie.

Lymfopenie en lymfocytose:

Lymfopenie (9/l) kan optreden bij een acute infectie, auto-immuunziekten, sommige immuundeficiënties en bij behandeling met corticosteroiden, cytostatica of bij bestraling. Het is een zeer belangrijk symtpoom bij een (gevorderde) besmetting met het HIV dat specifiek een subpopulatie T-cellen infecteert en ten gronde richt (de z.g. CD4 postieve, T-helpercellen).

Ook de oorzaken van lymfocytose (> 4 x 10⁹/l) zijn legio. De stoornis komt vooral frequent voor in het kader van virale infecties, in het bijzonder mononucleosis infectiosa (veroorzaakt door EBV dat specifiek B-cellen infecteert),CMV en hepatitis infectiosa, alsmede bij bepaalde chronische infecties zoals TBC.

Het is van belang een dergelijke reactieve lymfocytose teonderscheiden van maligne proliferatie, dit onderscheid is te maken middels immunofenotypering en (eventueel) DNA onderzoek.

• Trombocyten

Trombocyten zijn kleine ovale schijfjes, ze worden gevormd door het uiteenvallen van rijpe megakaryocyten die ontstaan uit gecommiteerde stamcellen via megakaryoblasten en promegakaryocyten. Belangrijke groeifactoren voor de trombopoese zijn IL-3, GM-CSF en IL-6.

Na desintegratie van de megakaryocyt (waarbij duizenden trombocyten ontstaan) wordt de achterblijvende reuzenkern opgeruimd door macrofagen. Trombocyten verblijven ongeveer 10 dagen in de circulatie, waar het normale aantal 150-300 x 10⁹/l bedraagt. Zij verdwijnen deels door verbruik bij het dichten van kleine vaatwandlaesies, deels doordat verouderde, functioneel minder actieve trombocyten worden opgeruimd, waarschijnlijk gebeurt dit laatste in de milt.

Trombocytopenie:

Men spreekt hiervan bij een aantal lager dan 150 x 10⁹/l. Indien echter de trombocytenfunctie ongestoord is, ontstaan meestal pas problemen bij een aantal onder de 50 x 10⁹/l. Dit uit zich dan in een hemorrhagische diathese van het purpura type, die zich met name uit in petechien. Soms ziet men ook eccymosen en hematomen. Gezamenlijk vormen deze de symptomenvan een trombocytopenische purpura. Bij ernstige trombocytopenieen ontstaan epistaxis, tandvleesbloedingen, menorragieen, hematurie, melena en retinabloedingen. Levensgevaarlijk zijn de intracraniele bloedingen.

De oorzaken van een trombocytopenie kan zijn:

1. verminderde aanmaak

2. stamcelafwijkingen (aplastische anemie, myelodysplasie)

3. beenmerginfiltratie

4. straling / cytostatica

5. vit. B12 of foliumzuurdeficientie

6. GM (bv fenylbutazon)

2. verhoogd verbruik of destructie

3. auto-antistoffen

4. allo-antistoffen (post-transfusie)

5. GM (heparine, kinine, penicilline, acetylsalicylzuur)

6. Splenomegalie

7. Intravasale stolling

8. Massaal bloedverlies

Idiopatische trombocytopenische purpura (ziekten van Werlhof):

Dit is een trombocytopenie waarvoor geen exogene factoren of oorzakelijke ziekten verantwoordelijk voor kunnen worden gesteld, terwijl in het beenmerg een normaal of toegenomen aantal megakaryocyten kan worden aangetoond. Het is dus een diagnose per exclusionem.

ITP kan men onderscheiden in een acute en een chronische vorm. De acute vorm komt met name voor op de kinderleeftijd. Het is meestal een passagere aandoening waarbij spontaan herstel optreedt na enkel dagen tot maanden; zij recidiveert zelden.

De chronische vorm komt vaker m.n. voor tussen het 20^e en 30^e levensjaar en meer bij vrouwen dan bij mannen. Deze vorm begint vaak sluipend met een milde hemorrhagische diathese, en kan jaren duren. Bij onderzoek vindt men naast deze hemorrhagische diathese meestal weinig andere afwijkingen.

Bij ongveer 70% van de patiënten vindt mentrrombocytgebonden auto-antistoffen.

De behandeling wordt bepaald door de ernst van de hemorrhagische diathese (en niet zozeer daar het trombo-aantal). Bij ITP zijn corticosterioden de middelen van eerste keus. Bij ernstigehemorrhagische diathese moet men overgaan op splenectomie, waarmee in 75% van de gevallen een complete remissie wordt bereikt, die in de helft van de gevallen permanent is.

N.B. ITP kan ook optreden als een acute fulminante levensbedreigenede hemorrhagische diathese!

Trombocytose:

Een reactieve trombocytose (> 450 x 10⁹/L) ziet men regelmatig na grote bloedingen, na operaties, bij ijzergebrek en ontstekingen en bij sommige maligniteiten. Het mechanisme hiervan is nog niet geheel bekend. De trombocytose kan bijzonder sterk zijn na splenectomie (waarden ver boven de 1000 x 10⁹/l). Soms vindt men dan ook een spontane aggregatie van trombo’s, waardoor er een vergrote kans is op het ontstaan van een trombose of een long-embolie. Deze patiënten dienen dan behandeld te worden met een trombocyten-aggregatieremmer (zoals aspirine).

• Bloedtransfusies

Erytrocytentransfusie

Erytrocyten worden getransfundeerd in die situaties waarin de zuurstofcapaciteit van het bloed tekort schiet en snelle correctie nodig is. Donor en ontvanger moeten identiek of compatibel zijn met betrekking tot de ABO-bloedgroep en het rhesus(D)antigeen. Direct voor transfusie wordt een kruisproef uitgevoerd met het serum van de ontvanger en de ery’s van de donor. Rhesus negatieve meisjes of vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen altijd rhesus negatief bloed te ontvangen.

Gewone erythrocyten concentraten bevatten altijd nog een aanzienlijke hoeveelheid leuko’s. Het is mogelijk de leuko’s door middel van filtratie door een wattenkolom voor meer dan 95% te verwijderen (gefiltreerd erytrocytenconcentraat). De indicaties hiervoor zijn:

• voorkoming van HLA-immunisatie

• voorkoming van koortsreacties bij patiënten die al HLA-antistoffen hebben gevormd.

Erythrocytenconcentraten bevatten ook nog ongeveer 70 ml plasma. Ook dit kan worden verwijderd door wassingen met fysiologisch zout (gewassen ery’s). De indicaties hiervoor zijn:

• verwijdering van IgA voor patiënten met een (partiele) IgA deficiëntie

• bij patiënten met koortsreacties ondanks filtratie van de ery’s

Een ander risico dat transfusies met zich meebrengen is infectietransmissie.

Om de risico’s die gepaard gaan met transfunderen te voorkomen kan men ook overgaan (waar mogelijk) op auto-transfusie; dwz het transfunderen van de patiënt met eigen bloed. Om dit bloed te verkrijgen kan het van tevoren worden afgenomen en worden ingevroren of het kan, bij bloedverlies tijdens een OK, weer via een cell-saver aan de patiënt worden teruggegeven. Voor deze procedure komen in aanmerking:

• patiënten die een electieve chirurgische ingreep ondergaan

• patiënten met een zeldzame bloedgroep en/of antistoffen tegen frequent voorkomende bloedgroepantigenen

Contra-indicaties voor autotransfusies zijn bacteriële infecties of een laag Hb (

• trombocytentransfusies

Trombocyten kunnen uit plaatjesrijk plasma of uit een buffy-coat van een eenheid donorbloed worden geïsoleerd. Afhankelijk van de bereidingswijze is er een wisselende verontreiniging met leuko’s en ery’s. Om HLA-immunisatie te voorkomen moet het aantal leuko’s zo laag mogelijk zijn. Voor een optimale opbrengst dient daarnaast de ABO-bloedgroep van de donor en de ontvanger identiek of compatibel te zijn.

Indicaties voor trombocytentransfusies zijn:

• ter profylaxe van bloedingen bij patiënten met een trombocytenaantal 9

• ter behandeling van bloedingen bij patiënten met een trombopenie of een trombocytopatjie

• profylactisch bij chirurgische ingrepen bij patiënten met een trombocytoenie of een trombocytopathie

• bij massaal bloedverlies

N.B. Trombocytentransfusies bij patiënten met auto-antistoffen tegen trombo’s hebben slechts een kort effect, omdat de trombo’s snel worden afgebroken.

• plasmaproducten

Plasma bevat o.a. albumine, immunoglobuline en stollingsfactoren. Het kan als vers plasma vrijwel direct na afname worden ingevroren, en bevat dan 90 tot 100% van de uitgangswaarde van alle stolllingsfactoren. Tevens is het mogelijk uit plasma bepaalde stollingsfactoren specifiek te concentreren, bijvoorbeeld factor 8 (voor hemofiliepatiënten).

Omdat het plasma de zogenaamde natuurlijke bloedgroepantigenen bevat, moet het identiek of compatibel zijn met dat van de ontvanger.

N.B. fout is het gebruik van ‘fresh frozen plasma’ als volume expander peri-operatief! Men dient dan in plaats van. FFP andere volume-expanders te gebruiken zoals gelatine-oplossingen of albumine-oplossingen.

• risico’s van bloedtransfusies

Vroege immunologisch gemedieerde transfusiereacties

De ernstigste vroege transfusiereactie is de acute hemolytische transfusiereactie, die berust op de aanwezigheid van rode-celantistoffen. De reactie kenmerkt zich door koorts, koude rillingen en (soms massale, intravasale) hemolyse met de daarbij behorende verschijnselen van hyperbilirubinemie, verlaagd haptoglobine, een hoog seum-LDH en soms hemoglobinemie en hemoglobinurie.

Gevreesde complicaties bij een acute hemolytische transfusiereactie zijn:

• acute nierinsufficiëntie, om deze nierinsufficiëntie zoveel mogelijk te voorkomen dient men te streven naar een hoge urineproductie (> 100 ml per uur) met behulp van grote hoeveelheden intraveneus vocht en diuretica.

• intravasale stolling, bij zeer ernstige reacties kan deze intravasale stolling leiden tot een hemorrhagische diathese op basis van verbruik van stollingsfactoren.

HLA antigenen zijn sterk immunogeen en zullen dan ook, bij frequente transfusie van cellen die deze antigenen bevatnnen (leuko’s en trombo’s) vaak aanleiding geven tot het ontstaan van HLA-antistoffen. Interactie van deze antistoffen met de HLA antigenen op getransfundeerde leuko’s (die als verontreiniging aanwezig zijn in ery- en tromboconcentraten) geven aanleiding tot koortsreacties, die soms gepaard kunnen gaan met koude rillingen en botpijnen. Deze reacties zijn meestal niet ernstig en kunnen eenvoudig worden behandeld met antipyretica.

Zeer zeldzame maar zeer ernstige reacties zijn de anafylatische reacties, die optreden na toediening van soms slechts enkele millimeters plasma of plasmabevattende bloedproducten. De patiënten krijgen acuut last van misselijkheid, buikkrampen, braken en diarree en ontwikkelen in korte tijd een ernstige, moeilijk behandelbare hypotnesie gepaard gaande met bronchospasme. Koorts maakt geen onderdeel uit van de anafylactische shock. De reactie wordt veroorzaakt door IgA antistoffen, die bij patiënten met een IgA-deficiëntie worden gevormd na contact met IgA.

Vroege, niet-immunolgisch gemedieerde transfusiereacties

Soms wordt een transfusie gecompliceerd door sepsis met acuut ontstane hoge koorts, soms met bloeddrukdalingen en zelfs hemolyse. Dit berust op bacteriële verontreiniging van het toegediende bloedproduct.

Late, immunologisch gemedieerde transfusiereacties

Soms treedt 7 tot 10 dagen na een transfusie een zogenaamde uitgestelde hemolytische transfusiereactie op. Deze reactie berust op een zogenaamde anamnestische respons van een patiënt die in het verleden is geïmmuniseerd tegen erytrocytenantigenen, bijvoorbeeld tijdens een zwangerschap of na eerdere transfusies. Na verloop van tijd zijn deze antistoffen niet meer in het bloed aantoonbaar, zodat bij de kruisproef voor de transfusie geen bijzonderheden worden gevonden. Echter na de transfusie met ery’s die het betreffende antigeen bevatten komt de antistofproductie snel op gang en leidt dan na kortere of langere tijd tot afbraak van de getransfundeerde ery’s.

In tegensteling tot de acute hemolytische transfusiereactie zijn er meestal weinig klinische verschijnselen. Echter bij een ‘onbegrepen’ daling van het Hb, ongeveer een week na de transfusie, moet altijd de mogelijkheid van een uitgestelde hemolytische transfusiereactie worden overwogen.

Sommige patiënten ontwikkelen enkele dagen na een transfusie een ernstige trombocytopenie met hemorrhagische diathese; posttransfusie-purpura (PTP). Deze reactie berust op de aanwezigheid van allo-antistoffen tegen sommige tromobocytspecifieke antigenen, bijvoorbeeld het HPA-1a-antigeen. Transfusie van een HPA-1a positief concentraat in een HPA-1a negatieve patiënt (2% van de bevolking) kan dan leiden tot een dergelijke reactie. De behandeling bestaat uit het toedienen van intraveneus gammaglobuline, trombocytentransfusie en eventueel corticosteroïden of plasmaferese.

Late, niet immunologisch gemedieerde transfusiereacties

Hiertoe worden de door de transfusie overgebrachte infecties gerekend. Het belangrijkst hierbij zijn m.n. de virale infecties:

• hepatitis B

• HIV

• CMV

• EBV

Tenslotte moet worden genoemd de ijzerstapeling of transfusie-hemosiderose. Elk erytrocyten concentraat bevat 200-250 mg ijzer, gebonden aan hemoglobine. Omdat het ijzerverlies dagelijks niet meer dan 1 mg bedraagt, leiden frequente transfusies bij patiënten zonder bloedverlies tot ijzerstapeling. Het ijzer stapelt zich in de lever, het hart en de endocriene klieren en kan leiden tot het falen van deze organen. Men moet, indien mogelijk, tijdig beginnen met ijzeronttrekkende therapie (deferoxamine).

8. Hemato-oncologie

• myelodysplastische syndromen (MDS)

MDS komt voornamelijk voor bij ouderen en heeft als gemeenschappelijk kenmerk; perifere cytopenie van een of meer cellijnen in combinatie met een hyperplastisch beenmerg. Het betreft een klonale proliferatie van de hemopeotische stamcel, waarbij de uitrijpende cellen multiple cytologische en functionele defecten vertonen. De resterende normale hemopoese schiet ernstig te kort. In ongeveer 30-50% van de gevallen worden cytogenetische afwijkingen gevonden. Vooral deleties van de lange arm van chromosoom 5 worden frequent waargenomen. Op dit chromosoom bevinden zich de genen die coderen voor de productie van een aantal hemopoetische groeifactoren.

De diagnose MDS wordt gesteld op grond van het klinisch beeld (bijvoorbeeld onbegrepen anemie), cytopenie van een of meerdere cellijnen, kenmerkende cytologische afwijkingen in bloed en beenmerg, vaak een hoog ijzerverzadigingspercentage in het bloed en een verlaagde leukocyten-alkalische-fosfatase-index (LAF) van de granulocyten. Cytogenetisch en stamcelonderzoek kunnen de diagnose ondersteunen.

De behandeling bestaat uit een hoge dosis chemotherapie gevolgd door allogene beenmergtransplantatie, echter voor de meeste (oudere) patiënten is er nog geen curatieve behandeling beschikbaar.

MDS kan overgaan in acute myeloide leukemie (AML), vandaar dat MDS vroeger ook wel werd aangeduid als preleukemie. Wanneer MDS evolueert naar AML wordt veelal getracht de acute leukemie met behulp van combinatie-chemotherapie terug te dringen. De prognose van deze groep, blijft echter uiterst somber.

• leukemiën

Leukemie is een ernstige verstoring in het regulatiemechanisme van proliferatie en differentiatie van hemopoetische voorlopercellen. Er kan sprake zijn van een blokkade in de uitrijping van cellen (acute leukemie) of er kan een ongelimiteerde proliferatie van uitrijpende cellen plaatsvinden, resulterend in sterk stijgende cellijnen in het perifere bloed en deposities op extramedullaire locaties zoals lever en milt (chronische leukemie).

• Acute leukemie

Acute myeloide leukemie (AML) en acute lymfatische leukemie (ALL) maken gezamenlijk 10% uit van alle vormen van kanker en zijn de meest frequent voorkomende maligniteitne op de kinderleeftijd en bij de jonge volwassenen. De oorzaak van de differentiatie blokkade bij zowel AML als ALL is nog onduidelijk.

Het merendeel van de acute leukemiën wordt gekenmerkt door (soms specifieke) chromosoomafwijkingen). In het geval van leukemiespecifieke chromosoomtranslocaties bevinden zich op de breekpunten van verschillende chromosomen cellulaire prot-oncogneen. Onlangs is aangetoond dat de structuur en mate van expressie van deze oncogenen, die de groei en differentiatie van hemopoetische voorlopercellen beïnvloeden, veranderd is.

Een kleine subgroep van vooral AML ontstaat na langdurige blootstelling aan chemische agentia (benzeen, alkylerende cytostatica gebruikt bij de behandeling van onder andere de ziekte van Hodgkin en diverse solide tumoren) of straling; dit zijn de secundare leukemieen.

Acute leukemie uit het stamcel c.q. vroege voorlopercelcompartiment in het beenmerg. Langzamerhand wordt het totale beenmergapparaat ingenomen door blasten die een lange levensduur hebben. Door deze enorme hoeveelheid blasten in het beenmerg blijft er nauwelijks ruimte over voor de normale hemopoese, waarmee de klinische presentatie van de patiënt met acute leukemie wordt verklaard.

Acute myeloide leukemie

Meer dan 50% van de patiënten met AML is ouder dan 65 jaar. Vaak blijkt de AML dan te zijn ontstaan uit een MDS. De klinische presentatie van een patiënt met AML wordt gekenmerkt door bleekheid, snelle vermoeidheid en dyspnoe d’effort door anemie, recidiverende infecties ten gevolge van granulocytopenie en hemorrhagische diathese, variërend van petechien tot CVA door een ernstige trombocytopenie.

Hoeksteen bij de diagnostiek is uitgebreid beenmergonderzoek. Het percentage blasten is groter dan 30. In de myeloblasten worden soms rode staafjes, zogenaamde Auer-staafjes gezien. De oorsprong van de blastaire cellen kan soms met cytochemische en immunofluorescentietechnieken (monoklonale antistoffen) worden vastgesteld. Stamcelonderzoek in vitro toont een sterk verlaagd aantal myeloide en erytroide kolonievormende voorlopercellen. In het perifere bloed wordt vaak een ernstige anemie, granulocytopenie en trombocytopenie vastgesteld. Leukemiecellen kunnen ontbreken in het perifere bloed.

De behandeling van AML bestaat uit agressieve combinatie-chemotherapie. Na een of twee kuren wordt dan bij 60-80% van de patiënten een complete remissie bereikt, dat wil zeggen bij beenmergonderzoek is het aantal blasten gedaald tot minder dan 5 en het perifere bloedbeeld heeft zich volledig hersteld.

Gezien de beenmerg-cytotoxische werking van de gebruikte cytostatica treedt een periode van diepe pancytopenie in, met een duur van 3-4 weken. In deze fase van de behandeling, waarin de patiënt uiterst kwetsbaar is voor infecties, ligt de nadruk op ondersteunende zorg in de vorm van toediening van hemopoetische groeifactoren, transfusies en antibiotica.

Nadat een complete remissie is bereikt, worden meestal nog een a twee chemotherapeikuren ter ‘consolidatie’ gegeven met het doel het onbekende aantal niet te detecteren leukemie cellen (minimal residual disease) te reduceren. Dit lukt bij 30% van de patiënten in remissie; zij worden door chemotherapie genezen. Met andere woorden 70% van de patiënten ontwikkelt binnen 1-2 jaar een recidief.

De prognose is vooral zeer slecht bij secundaire leukemiën, en bij patiënten met een specifieke chromosomale afwijkingen, zoals de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom, t(9;22).

Wanneer bij AML een recidief optreedt biedt hernieuwde chemotherapei nauwelijks kans op curatie. Hooguit wordt er een tweede remissie bereikt, die van beperkte duur is. Patiënten overlijden meestal aan de gevolgen van een ernstige (oppertunistische) infectie of bloeding.

De reden voor het falen van de chemotherapie is dat de leukemiecel resistent is geworden voor de gebruikte cytostatica. Zo kunnen leukemiecellen via een bepaald pompmechanisme het cytostica wat de cel is binnengedrongen, dit er weer uitpompen. Cellen zijn in staat dit mechanisme te ontwikkelen tegen meerdere cytostatica tegelijk; het multidrug resistance-fenomeen.

Betere kansen op curatie (40-60%) lijken te worden geboden door het toepassen van hoge doses chemo-radiotherapie, gevolg door een beenmergtransplantatie.

Acute lymfatische leukemie (ALL)

ALL komt voornamelijk voor op de kinderleeftijd, met een piek tussen het 2^e en 10^e levensjar. De klinische presentatie komt overeen met die van AML.

Beruchte voorkeurslocalisaties van ALL zijn het CZS en de testikels.

Beenmergonderzoek laat een sterk verhoogd aantal lymfoblasten zien. Immunodiagnostiek wordt verricht met behulp van monoklonale antistoffen die membraangebonden en cytoplasmatische immunoglobulinen op B en T cellen aankleuren. Dit heeft geleid tot een indeling van ALL in verschillende immunologische subtypen, afhankelijk van het type voorlopercel dat is ontaard:

• common ALL, de meest voorkomende vorm op de kinderleeftijd

• pre-B-ALL

• B-ALL

• T-ALL

• nul-ALL

Ook bij ALL is er een variëteit aan chromosomale afwijkingen bekend. Naast specifieke translocatiess is hyperdiploidie (> 50 chromosomen) een bekend verschijnsel. Met moleculaire diagnostiek is het thans mogelijk monoklonale maligne lymfatische celpopulaties aan te tonen. Een maligne kloon kenmerkt zich door een identieke gen-herschikking in alle cellen van hetzij een immunoglobulinegen (B-cellen), hetzij een T-celreceptor-gen (T-cellen).

Wat betreft het perifere bloedbeeld is er net als bij AML sprake van een pancytopenie, al of niet in combinatie met een (sterke) toename van het aantal lymfoblasten in het perifere bloed.

De behandeling van ALL bestaat eveneens uit agressieve combinatie-chemotherapie,

waarbji gebruik wordt gemaakt van hetzelfde scala aan cytostatica als bij AML.

Ter profylaxe van uitgroei van ALL cellen die zich eventueel reeds in het CZS hebben genesteld, worden alle patiënten van begin af aan repititief intrathecaal behandeld met methotrexaat. Wanneer er sprake is van een menigeale leukemie wordt hieraan schedelbestraling toegevoegd. Testislokalisaties worden eveneens bestraald, al dan niet voorafgande aan orchidectomie.

Kinderen met ALL hebben met chemotherapie goede kans op genezing (> 90% complete remissie; 70-90% curatie). Bij volwassenen liggen die kansen lager (70-80% complete remissie; 40% curatie). Dit getal ligt hoger dan bij AML.

B-cel-ALL, menigeale uitbreding en bepaalde cytogenetische afwijkingen, zoals het Philadelphia chromosoom t(9;22), gaan gepaard met een slechtere prognose.

• chronische leukemie

Chronische myeloide leukemie

Deze vorm van leukemie komt voornamelijk bij volwassenen voor.

Bij 95% van de patiënten is er sprake van een typische reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Het hierdoor gevormde kleine chromosoom 22 (het philadelphia chromosoom) heeft een fusiegen gekregen door de translocatie (combinatie abl met bcr) waardoor dit chromosoom de leukemie kan induceren.

Dat CML een stamcelziekte is, wordt duidelijk uit de waarneming dat alle hemopoetische cellijnnen het Phi-chromosoom bevatten.

Patiënten met CML presenteren zich met een splenomegalie in combinatie met een leukocytose en/of een tromvbocytose. Het perifere bloeduitstrijkje laat een toenmae van alle stadia van de granulopoese zien. Het leukocyten-alkalische-fosfatase (LAF) is sterk verlaagd, en het serum-vit. B12 gehalte is verhoogd. Het beenmerg is zeer celrijk en toont een hyperactieve granulo- en megakaryopoese. Soms zijn er tekenen van een beginnende beenmergfibrose. Cytogenetisch onderzoek van het beenmerg laat in vrijwel alle metafasen het Phi-chromosoom zien.

De hiervoor geschetste situatie staat bekend als de chronische fase van CML. Na een gemiddelde duur gaat deze fase over in een zogenaamde blastencrisis van myeloide (70%) en lymfatische (30%) oorsprong. Er is een differentiatiestop opgetreden en blasten accumuleren in beenmerg en bloed; het beeld komt overeen met een acute leukemie, inclusief anemie, granulopenie en trombopenie.

Soms wordt deze overgang aangekondigd door de acceleratie-fase, gekenmerkt door koorts, gewichtsverlies, groei van lever en milt en oncontroleerbare leuko- en/of trombocytose. Behandeling in de chronische fase bestaat uit intermitterende toediening van orale cytostatica met het doel de perifere leuko-trombocytose terug te dringen en de omvang van de milt te verkleinen tot normale grote. De duur van de chronische fase wordt er echter niet zichtbaar mee verlengd. Met interferon-alfa worden bij een toenemend aantal patiënten positieve resultaten geboekt met betrekking tot het beheersen van de cytose. Ook kan de blastencrisis hiermee worden uitgesteld.

Behandeling van patiënten in een blastencrisis is een moeilijke zaak. Afhankelijk van het type crisis wordt AML of All chemotherapie toegepast, waarmee de ziekte maximaal kan worden teruggebracht in een tweede chronische fase. De mediane overlevingsduur is echter kort (3-6 maanden), doordat de ongevoelige blasten snel teruggroeien.

De enige curatieve behandeling van ALL is beenmergtransplantatie, toegepast in de eerste chronische fase, waarmee een genezingspercentage van 50% kan worden bereikt.

CML is dus een in aanvang kabbelende ziekte, die echter een tijdbom in zich draagt. De overleving is vaak gelijk aan die bij AML. Ook al heeft een kleine groep patiënten een verlengde overleving na interferonbehandeling, de prognose is in principe infaust, tenzij er de mogelijkheid bestaat van een allogene BMT.

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Deze woekering van voornamelijk rijpe lymfatische cellen komt voornamelijk voor op oudere leeftijd (mediaan 64 jaar). In 95% van de gevallen betreft het een monoklonale B-celproliferatie.

De klinische presentatie wordt gekenmerkt door recidiverende bacteriële en virale infecties ten gevolge van een granulocytopenie en een sterk verminderde celllulaire en humorale afweer. Bij onderzoek wordt vaak een gegeneraliseerde, niet pijnlijke lymfadenopathie vastgesteld, in combinatie met een hepatosplenomegalie.

Bij laboratorium onderzoek wordt een lymfocytose vastgesteld ( tot meer dan 400 x 10⁹/l) met massale beenmerginfiltratie. De normale hemopoeseis verdrongen met dientengevolge een anemie, granulocytopenie en een trombocytopenie.

CLL wordt onderscheiden in 3 fasen, wat belangrijk is voor de prognose:

• stadium 1 (laag risico)

lymfocytose > 15 x 10⁹/l bloed, > 40% beenmerginfiltratie, overleving 10 jaar

• stadium 2 (intermediair risico)

idem als stadium 1, tevens vergrote lymfeklieren en hepatosplenomegalie, overleving 7 jaar

• stadium 3 (hoog risico)

idem als stadium 2, tevens anemie en een trombocytopenie, overleving 2 jaar

De kans op het ontwikkelen van secundaire maligniteiten (in het bijzonder bronchuscarcinoom) is bij CLL patiënten ook verhoogd.

Bij 5-10% van de patiënten ontwikkelt zich een non-Hodgkin lymfoom van hoge maligniteitsgraad, uitgaande van dezelfde maligne kloon als de oorspronkelijke CLL. Dit staat bekend als het syndroom van Richter. Symptomen zijn koorts, gewichtsverlies, overmatig transpireren, algemene malaise en snelgroeiende klieren en milt ondanks CLL behandeling. De prognose is, ondanks agressieve chemo-combinatietherapie, slecht.

De behandeling van CLL is in de eerste instantie expectatief. Wanneer er indicaties zijn om te beginnen met behandelen (bijvoorbeeld bij een tekort schietende normale hemopoese) dan bestaat de behandeling uit het cytostaticum Chloorambucil (leukeran) 5-10 mg oraal, gedurende een aantal weken op geleide van het bloedbeeld. Bij een positief effect zal deze behandeling nog een aantal weken worden voortgezet, echter complete remissies worden niet bereikt en curatie is uitgesloten!

In het geval van ernstige, recidiverende ten gevolge van een hypogammaglobulinemie kunnen herhaaldelijke intravenueze infusies met hoge doses gammaglobulinen bescherming bieden.

Bij recidiverende miltinfarcten, welke zeer pijnlijk zijn, kan een splenectomie uitkomst bieden. Eventuele bestraling van de milt geeft een tijdelijk effect.

Tenslotte kan (met curatieve intentie) bij patiënten jonger dan 50 jaar (zeldzaam!) allogenen BMT worden overwogen.

Hairy cell leukemie

Dit is een zeldzame leukemie van B-cel origine, die haar naam ontleent aan de typische cytologie van de maligne cellen, gekenmerkt door harige uitsteeksels aan de celmembraan. Vrijwel alle patiënten hebben een vergrote milt, in combinatie met een pancytopenie. De belangrijkste doodsoorzaak wordt gevormd door infecties.

De behandeling bestaat uit 2-chlorodeoxyadenosine (2-DdA) gedurende 1 week waarbij bij vrijwel alle patiënten een complete remissie wordt geïnduceerd zonder noemenswaardige bijwerkingen.

• chronische myeloproliferatieve ziekten

Polycythaemia vera (PV)

PV wordt gekarakteriseerd door een sterk verhoogde productie van ery’s. De ziekte komt voornamelijk op middelbare leeftijd voor.

De klinische presentatie wordt gekenmerkt door een plertorisch uiterlijk (blauwrood gelaat), hoofdpijn, duizeligheid, jeuk en overmatig transpireren. Meestal is er een splenomegalie. Trombose (CVA, coronairafsluiting) en bloedingen zijn de belangrijkste doodsoorzaken.

Bij 15% van de patiënten ontwikkelt zich een AML of een myelofibrose.

LAB; er is een sterk toegenomen aantal ery’s (10-12 x 10¹²/l), het Hb gehalte en het Ht zijn ook gestegen. Vak is er ook een leukocytose en een trombocytose, met kans op een spontane trombocytenaggregatie. Het serum-ijzer-gehalte is laag evenals het serum-erythropoetinegehalte.

De behandeling kan bestaan uit:

• cytostatica waarmee de proliferatie van rode cellen in het beenmerg mee wordt geremd

• aderlating (500 ml, 3 maal per week totdat een Ht van 0,50 is bereikt)

De mediane overleving van een patiënt met PV is ongeveer 10 jaar.

Essentiële trombocytemie

Hierbij vindt men een hyperactieve megakaryopoese in het beenmerg met als gevolg een trombocytose. De belangrijkste klinische kenmerken zijn een verhoogde neiging tot bloeding en trombose, beide veroorzaakt door plaatjes-dysfunctie. Trombose kan zowel inhet veneuze als in het diepe arteriele vaatsysteem voorkomen en vormt de belangrijkste doodsoorzaak (diepe veneuze trombose en longembolie, CVA).

LAB; er is een trombocytose en vaak ook een erythro- en leukocytose (stamcelziekte). Hoewel er vaak trombocytenaggregatiestoornissen in vitro worden gevonden, correleert dit niet duidelijk met een verhoogde bloedingsneiging in vitro. De behandeling bestaat bij acute vasculaire problemen uit tromboferese, waarme het aantal trombocyten in korte tijd kan worden verminderd. Voor chronische, intermitterende behandeling gaat de voorkeur uit naar cytostatica. Tevens zijn nieuwe succesvolle resultaten beschreven na behandeling met interferon-alfa.

Idiopathische myelofibrose (IMF)

Hierbij is er een langzame vervanging van het hemopoetische beenmerg door bindweefsel, in het bijzonder collageen. Ook dit is een stamcelziekte, waarbij de beenmergfibrose zich secundair aan het myeloproliferatieve proces ontwikkelt. Ook in het verloop van CML, PV en ET kan myelofibrose optreden.

In de pathogenese van IMFspeelt een uitrijpingsdefect van de megakaryocyten een sleutelrol. Grote aantallen megakaryocyten sterven daardoor af en daarbij komt platelet-derived growth factor (PDGF) vrij dat fibroblasten aanzet tot proliferatie.

IMF komt m.n. voor bij ouderen (> 60 jaar). Obligaat is een zeer uitgesproken spelnomegalie en vaak ook een hepatomegalie en vergrote lymfeklieren. De oorzaak hiervan is een extramedullaire hemopoese. De patiënt is bleek en snel vermoeid (anemisch) en er kunnen terugkerende periodes van bloedingen en infecties zijn. Cardiovasculaire complicaties komen bij 40% van de patiënten voor. Hartfalen en infecties zijn dan ook de belangrijkste doodsoorzaken.

LAB; er is een normochrome, normocytaire anemie. Het aantal leuko’s in het bloed is meestal verhoogd, terwijl het aantal trombo’s verlaagt of normaal is. Beenmergaspiratie levert een ‘dry tap’ op.

Behandeling is vooralsnog symptomatisch en bestaat uit herhaalde transfusies met gefiltreerde ery’s bij anemie (CAVE; ijzerstapeling), of cytostaticabehandeling ter bestrijding van de splenomegalie. Bij jonge patiënten kan een BMT worden overwogen, hierbij zijn gunstige resultaten beschreven in termen van langdurige remissies.

De prognose van patiënten met IMF is matig, met een mediane overlevingsduur van 1 tot 5 jaar. Bij 10% van de patiënten ontwikkelt zich uit een IMF een AML die dan nauwelijks meer effectief is te behandelen.

• plasmaceldyscrasieen

Een plasmaceldyscrasie kenmerkt zich door een klonale productie van een van de immunoglobulinen (IgG, IgM, IgD, IgA of IgE), ook wel paraproteïne genoemd. Meestal wordt het complete immunoglobuline geproduceerd, inclusief de lichte keten kappa of labda, soms echter alleen de lichte ketens (light chain disease) of gedeleteerde zware ketens (heavy chain disease).

Multipel myeloom (ziekte van Kahler)

Hierbij is er een woekering van plasmacellen, die uitgaat van het beenmerg. De gemiddelde leeftijd waarop MM voorkomt is 62 jaar.

Bij de klinische presentatie staan botpijnen (rug) en fracturen, na gering trauma of spontaan (pathologische fracturen) centraal. Voorts kunnen er klachten zijn die passen bij anemie. Meestal is er een verhoogde infectieneiging. Bij een hoog paraproteïnegehalte in het serum kan een hyperviscositeitssyndroom optreden met neurologische afwijkingen (hoofdpijn, duizeligheid, paresthesieen, coma), diffuse slijmvliesbloedingen (neus, maag-darm, urinewegen), visusstoornissen en decompensatio cordis.

Bij hypercalcemie komen misselijkheid, braken, verwardheid en coma voor.

LAB; er is een sterk verhoogd BSE (>100 mm), de geldrolvorming van erythrocyten wordt door het aanwezige paraproteine bevorderd. In het serum wordt meestal een IgG of IGA paraproteïne vastgesteld.

In de urine kunnen soms lichte ketens worden aangetoond en gekwantificeerd.

Het Hb gehalte is verlaagd en de trombocytenaggregatie is gestoord door coating met paraproteïne, het geen leidt tot een verlengde bloedingstijd. Het serum calciumgehalte kan sterk verhoogd zijn als gevolg van osteolyse, en hierbij past een gestoorde nierfunctie.

Cytologisch en immunofluorecentie onderzoek van het beenmerg toont een sterke toename van pathologische, monoklonale plasmacellen. Soms worden er ook plasmacellen in het bloed zelf aangetoond, dit staat bekend als plasmacelleukemie. Bij röntgenfoto’s van het skelet kunnen op verschillende plaatsen osteolytische leasies worden gevonden.

Om de diagnose MM te kunnen stellen moet aan de volgende criteria worden voldaan:

Major criteria:

1. plasmacytoom inhet weefselbiot

2. > 30% plasmacellen in het beenmerg

3. paraproteïnemie; IgG >35 g/l, IgA > 20g/l

minor criteria:

1. 10-30% plasmacellen in het bloed

2. paraproteinemie (lager gehalte dan bij 3)

3. osteolytische leasies

4. normlae immunoglobulinen verlaagd

De diagnose staat vast bij de volgende combinaties van criteria:

• 1 + b, 1 + c, 1+ d

• 2 + b, 2 + c, 2 + d

• 3 + a, 3 + c, 3 + d

• a + b + c, a + b + d

De ziekte van Kahler wordt ingedeeld in 3 stadia met elk directe consequenties voor de behandeling en prognose. Bij stadium 1 zal over het algemeen een expectatief beleid worden gevolg, bij stadium 2 en 3 wordt behandeld met Melfalan en prednison. Onderhoudsbehandelingen met interferon alfa leiden tot een verlenging van de overleving. De mediane overleving in de verschillende stadia is voor stadia 2, 4 jaar en voor een vergevorderd stadium 2 en een stadium 3, 2,5 jaar. IgD Kahler en light chain disease hebben een nog slechtere prognose. Voor alle stadia geldt dat de ziekte niet te genezen is. Infecties, mede veroorzaakt door de stoornis in de productie van antistoffen, zijn de belangrijkste doodsoorzaak.

Wanneer zich een hyperviscositeitssyndroom ontwikkelt wordt plasmaferese toegepast om het paraproteïnegehalte van het serum snel omlaag te brengen. De circulatie van de patiënt wordt hiertoe aangesloten op een speciale centrifuge. De bij Kahler voorkomende hypercalcemie wordt bestreden met hydratie en diuretica, corticosteroiden en het bifosfonaat APD.

Macroglobulinemie van waldenstrom

Deze ziekte komt met name bij ouderen voor, er is sprake van een productie van monoklonaal macroglobuline; IgM. De maligne celpopulatie bevindt zich in het overgangsgebied van differentiatie van rijpe B-lymfocyt naar plasmacel; de lymfoplasmacytoide cellen.

Bij gevorderde ziekte wordt de klinische presentatie gekenmerkt door hepatosplenomegalie en vergrote lymfeklieren. Vaak is er sprake van een hyperviscositeitssyndroom met de daarbij behorende symptomen. Bij fundoscopie worden in de retina sterk gekronkelde venen gezien met exsudaten en bloedinkjes.

LAB; en het serum wordt monklonaal IgM kappa of labda eiwit aangetoond. Vaak is er sprake van een sterk verhoogde serumviscositeit. In het beenmerg (en in het bloed) wordt infiltratie gezien met monoklonale lymfoplasmacytoide cellen die hetzelfde paraproteine dragen. De BSE is sterk verhoogd.

De behandeling bestaat uit chlorrambucil (Leukeran) of combinatie-chemotherapie.

De gemiddelde overleving van patiënten die gunstig reageren op chemotherapie bedraagt 4 jaar.

• Maligne lymfomen

Maligniteiten die ontstaan in het lymfatisch systeem worden malignelymfomen genoemd. Kenmerkend zijn:

• progressief toenemende pijnloze lymfeklierzwelling

• via lymfogene en hematogene verspreiding ingroei in vitale organen zolas zenuwstelsel, longen, lever, beenmerg, huid enz

De diagnose wordt gesteld middels een lymfeklierbiopt.

Ziekte van Hogdkin

Deze ziekte komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen (3,6 vs. 2,6 per 100.000). Er is een bimodale verdeling wat betreft de incidentie op verschillende leeftijden, met twee pieken, namelijk rond het 30^e en rond het 70^e levensjaar. De klinische presentatie kan worden gekenmerkt door zogenaamde B-symptomen:

• koortspieken (> 38 graden, soms Pel-Ebstein koorts)

• nachtzweten

• gewichtsverlies

Soms is aanhoudende jeuk het enige symptoom. Er is een verhoogde incidentie van virale infecties als gevolg van een afgenomen cellulaire immunologische afweer.

Bij lichamelijk onderzoek worden op een of meerdere klierstations (met.name de hals) vergrote, niet pijnlijke lymfeklieren gepalpeerd. Tevens kan er sprake zijn van een hepatosplenomegalie.

De diagnose wordt gesteld middels een lymfeklierbiopt; temidden van reactieve niet-maligne lymfocyten worden dan ook zeer grote mononucleaire Hogdkin-celen of bi/multinucleaire z.g. Reed-Sternberg cellen gezien. Er worden 4 histologische subtypen onderscheiden:

1. lymfocytenrijke type

2. nodulair scleroserende type, doorschoten met collageenstrengen

3. gemengdcellige type

4. lymfocytenarme type

Type 2 en 3 komen het meest voor (80% van de gevallen).

LAB; er is een verhoogde BSE daarnaast wordt er vaak een eosinofilie, een lymfopenie en normochrome anemie en een trombocytose gezien. Een verhoogd serumgehalte aan alkalisch fosfatase en gamma-GT is vaak het eerste symptoom van leverinfiltratie.

Teneinde een optimale behandelingsstrategie te bepalen is het van het grootste belang het stadium van de ziekte vast te stellen. Het stageringsonderzoek bevat de volgende onderdelen; anamnese en L.O., röntgenologisch onderzoek van borst en buikholte (CT of MRI), lymfografie. Er worden 4 stadia onderscheiden met toevoeging B wanneer er ook B-symptomen zijn:

Stadium 1: ziekte beperkt zich tot 1 lymfeklierstation

Stadium 1E: ziekte beperkt zich tot 1 extranodale lokalisatie

Stadium 2: ziekte in meer dan 1 lymfeklierstation, maar beperkt tot 1 zijde van het middenrif

Stadium 2 E: ziekte in 1 extranodale lokalisatie met een of meer klierstations aan dezelfde zijde van het middenrif

Stadium 3: ziekte in lymfeklierstations aan beide zijden van het middenrif

Stadium 4: uitgebreide ziekte in een of meer extranodale organen met of zonder nodale lokalisaties

De ziekte van Hogdkin was een van de eertse maligne aandoening waarbij een curatieve behandeling mogelijk bleek. Deze behandelingsmogelijkheden zijn radiotherapie en chemotherapie.

De belangrijkste ongunstige prognostische factoren, die de overleving en de kans op curatie beïnvloeden, zijn:

• hogere leeftijd

• B-symptomen

• Vergevorderd stadium

• Sterk verbreed mediastinum

• Hoge BSE

Het histologisch subtypen van de ziekte speelt bij de prognose nauwelijks nog een rol. In het algemeen geldt dat bij een beperkte presentatie van de ziekte (stadium 1 of 2) zonder B-symptomen en een slechts licht verhoogd BSE, radiotherapie bij 80-90% van de patiënten tot curatie leidt. Bij de behandeling van stadium 1 en 2 met ongunstige prognostische factoren, alsmede bij de behandeling van stadium 3 en 4 verdient chemotherapie, al dan niet in combinatie met lokale radiotherapie op aangedane klierstations, de voorkeur. Het genezingspercentage ligt dan rond de 60-70%.

Bijwerkingen die op kunnen treden na chemotherapie zijn misselijkheid, braken en cytopenieen. Belangrijke latere complicaties die kunnen optreden zijn infertiliteit en secundarie tumoren.

<

p>Wanneer een patiënt na oorspronkelijke radiotherapie een recidief van de ziekte ontwikkelt, biedt chemotherapie een goede (tweede) kans op curatie. Bij patiënten die echter primair refractair zijn voor chemotherapie (geen respons of slechts partiële remissie) of die na het beëindigen van de kuren snel recidiveren, zijn de kansen op genezing met ‘tweedelijns-chemotherapie’ klein (<10%). In deze situatie biedt hoge doses chemotherapie, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie perspectieven.

Non-Hogdkin lymfomen (NHL)

NHL komt in alle leeftijdgroepen voor, met een toenemende incidentie in de leeftijdsgroep 60 jaar en ouder. Behalve in het geval van EBV geassocieerde Burkitt-lymfomen en het HTLV-1-T-cellymfoom, is de oorzaak van NHL onduidelijk.

De klinische presentatie en de bevindingen bij L.O. komen grotendeels overeen met die van de ziekte van Hogdkin, hoewel B-symptomen minder vaak voorkomen. Zij ontbreken dan ook bij de stagering van NHL.

De diagnose NHL wordt gesteld middels een lymfeklierbiopt. Op elke lymfeklierbiopt behoort tevens een standaard immunofenotypering te worden verricht om de B- of T-celorigine te achterhalen. Aangezien sommige NHL-en worden gekenmerkt door specifieke chromosomale afwijkingen, kan karyotypering eveneens bijdragen bij het stellen van de juiste diagnose.

Er worden diverse vormen van NHL onderscheiden. De classificatie is gebaseerd op:

• groeipatroon in de aangetaste lymfeklier

• oorsprong van de maligne lymfatische cellen

In de groep van NHL worden lymfomen van lage, intermediar en hoge maligniteitsgraag onderscheiden.

De stagering verloopt gelijk aan die bij de ziekte van Hogdkin. Bij slechts 20% van de patiënten wordt een stadium 1 aangetroffen; de meeste patiënten presenteren zich met meer lokalisaties.

LAB; er kan sprake zijn van een anemie, granulocytopenie en/of trombocytopenie op basis van beenmerginfiltratie met NHL.

NHL van lage maligniteitsgraad:

Bij 85% van deze groep van folliculaire lymfomen wordt een specifieke chromosomale translokatie aangetroffen, met een breekpunt ter plaatse van het gen dat codeert voor de zware ketens van immunoglobulinen nop chromosoom 14; t(14;18), Hierbij wordt het bcl-2-oncogen geactiveerd hetgeen leidt tot een verlengde levensduur door remming van de geprogrammeerde celdood (apoptose) van de maligne cellen met een lage proliferatie-activiteit. NHL van lage maligniteitsgraad (meestal is deze van B-cel origine) wort dan ook gekenmerkt door een indolent groeipatroon dat zich over vele jaren uitstrekt.

Involved-field radiotherapie is de behandeling van eerste keuze bij patiënten met een stadium 1 en 2. Vooral bij jongere patiënten (

Soms kan voor een wait-and-see beleid worden gekozen, waarbij pas met behandeling (chloorambucil –Leukeran- of combinatie chemotherapie) wordt gestart op indicatie zoals verdringen van de normale hemopoese. Bij een dergelijk beleid wordt een remissiepercentage van 50% bereikt.

Een NHL van lage maligniteitsgraad kan overgaan in een NHL van hogere maligniteitsgraad, dit gebeurt bij 10% van de patiënten binnen 5 jaar en bij 40% van de patiënten binnen 10 jaar.

NHL van intermediaire en hoge maligniteitsgraad

Deze vorm van NHL wordt gekenmerkt door een diffuus groeipatroon met volledige verstoring van de normale folliculaire klierstructuur en een agressiever groeiverdrag in vergelijking met NHL van lage maligniteitsgraad.

Een aantal subtypen wordt gekenmerkt door chromosomale translocaties waarbij chromosoom 14 is betrokken; t(8;14). Op dit chromosoom bevinden zich de genen die coderen voor lichte en zware ketens van immunoglobulinen en voor T-celreceptoren. Deze zijn essentieel voor de differentiatie en functie van B en T-cellen.

Bij de behandeling worden NHL-en van intermediaire en hoge maligniteitsgraad als 1 groep beschouwd, aangezien er nauwelijks verschillen zijn tussen de resultaten van de behandeling en de kans op genezing.

Patiënten in stadium 1 hebben een goede kans op genezing (90%) wanneer men behandelt met chemotherapiekuren en involved-field radiotherapie. De chemotherapie is hierbij bedoeld om micrometastasen te vernietigen.

In stadium 2,3 en 4 is combinatiechemotherapie de aangewezen behandeling, waarmee een remissiepercentage van 60% wordt bereikt met een langdurige remissie (genezing) bij 30% van deze patiënten.

De rol van radiotherapie bij patiënten in een stadium 2,3 en 4 lijkt beperkt. Hoewel bestraling partiele remissies kan veranderen in complete remissies, treden later veelvuldig recidieven op.

Voorafgaand aan de behandeling zijn thans ongunstige prognostische factoren onderkent, dit zijn:

• oudere leeftijd

• matige performance status (matige conditie)

• hoog serum LDH

• bulky disease

• extranodale lokalisaties.

Wanneer er een recidief optreedt, is de prognose slecht. Met tweedelijns chemotherapie kan maximaal een remissie worden bereikt die in het algemeen van korte duur is. Stamceltransplantatie in deze fase leidt mogelijk tot een hoger genezingspercentage.

Ook na behandeling van NHL van lage tot hoge maligniteitsgraad worden secundaire maligniteiten beschreven. Bij 5% van de patiënten ontwikkelt zich een AML. Tevens is er sprake van een toegenomen incidentie van de ziekte van Hogdkin, bronchuscarcinoom, maligne hersen-, nier-, blaastumoren en melanomen.

AIDS en NHL

Men ziet vooral een hogere incidentie van B-cel NHL bij patiënten met AIDS. Het merendeel van deze NHL-en is van hoge maligniteitsgraad (70%) en neigt sterk tot extranodale lokalisaties (90%), m.n. het CZS is een opvallend vaak voorkomende ectranodale lokalisatie. Mogelijk speelt EBV-infectie bij sommige patiënten een rol bij het ontstaan van de NHL.

Behandeling van de NHL is moeilijk wegens de al reeds aanwezige suppressie van het immuunsysteem. De mediane overleving bedraagt slechts 5 maanden.

NHL na immunosuppresie wegens orgaantransplantatie

Na immunosuppressieve behandeling wegens orgaantransplantatie wordt een 30-50 maal verhoogde incidentie van NHL waargenomen. Het betreft m.n. B-cel-NHL van hoge maligniteitsgraad. In de meeste gevallen wordt het EBV-genoom in de maligne cellen aangetoond; mogelijk worden B-cellen gestimuleerd in hun groei door het EBV en schiet de T-celcontrole tekort zodat ongelimiteerde B-cel proliferatie het gevolg is.

Ondanks behandeling met chemotherapie is de prognose slecht.

• Beenmergtransplantatie (BMT)

BMT (allogeen of autoloog) biedt de mogelijkheid om bij diverse hematologische aandoeningen waarbij de normale hemopoese te kort schiet (bijvoorbeeld door infiltratie van het beenmerg met maligne cellen) dit apparaat te vervangen. Een ander voordeel van een BMT is dat met hogere doseringen chemotherapie kan worden gewerkt of totale lichaamsbestraling kan worden gegeven om zoveel mogelijk maligne cellen te doden, zonder dat rekening hoeft te houden met het besparen van het beenmerg van de patiënt, dat wordt immers door de BMT na afloop van de behandeling vervangen.

Een in ontwikkeling zijnde methode van BMT is het afnemen van stamcellen van de patiënt, deze in vitro voorzien van een specifiek gen (gentransfer) en vervolgens weer aan de patiënt teruggeven. Dit opent de weg naar gentherapie bij maligne tumoren die bijvoorbeeld resistent zijn geworden voor verschillende chemotherapie maar het kan ook worden toegepast bij patiënten met een immunodefecientie.

Bij BMT worden verschillende donors onderscheiden. Bij allogene BMT wordt gebruik gemaakt van een HLA-identieke donor, meestal is dit een broer of een zus van de patiënt (de kans hierop is dan 25%). Bij isologe BMT wordt beenmerg getransplanteerd van een eeneiige tweeling. Bij autologe BMT wordt beenmerg van de patiënt zelf gebruikt. Dit wordt voor de conditionering afgenomen, ingevroren en na de behandeling van de patiënt (eventueel nadat alle maligne cellen er in vitro zijn uitgehaald) weer teruggegeven.

Behalve uit beenmerg kunnen hemopoetische stamcellen uit het bloed worden gewonnen en gebruikt voor transplantatie. Vooral in de regeneratiefase na chemotherapie neemt et aantal stamcellen in het bloed toe. Dit aantal kan (voordat er wordt geoogst) nog verder worden vergroot door het toedienen van groeifactoren (bijvoorbeeld G-CSF) waarmee stamcellen uit het beenmerg worden gemobiliseerd. Van deze techniek wordt de laatste jaren in toenemende mate gebruik gemaakt als vervanging van de autologe BMT. Een voordeel hiervan kan zijn dat het bloedstamceltransplantaat minder maligne cellen bevat dan het beenmergtransplantaat. Ook is recent begonnen met het kweken van stamcellen uit het bloed bij allogene donors.

Het beenmerg wordt (meestal) onder narcose afgenomen via multiple puncties uit de beide cristae van de donor, hierin bevinden zich voldoende stamcelen om de donor van een nieuw bloedvormend apparaat te voorzien. Perifeer-bloed-stamcellen worden door middel van leukoferese verzameld, het transplantaat wordt daarna intraveneus aan de donor gegeven. De hemopoetische stamcellen verlaten na toediening direct de bloedbaan en nestelen zich dan in lege beenmergholten van de ontvanger waarna het proces van proliferatie en differentiatie begint. Na enkele weken verschijnen dan de eerste van de donor afkomstige granulocyten in het bloed en enige tijd later heeft de patiënt geen transfusies van ery’s en trombo’s meer nodig omdat de erytro- en trombopoese voldoende op gang zijn gekomen.

Bij hematologische maligniteiten bestaat de conditioneringsbehandeling meestal uit hoge doses cytostatica al of niet in combinatie met totale lichaamsbestraling met het doel de maligne celpopulatie te vernietigen. Bij allogene BMT zorgt de conditionering tevens voor een voldoende immunosuppressie om het lichaamsvreemde transplantaat aan te laten slaan, hiermee wordt een host-vs-graft-afstotingsreactie voorkomen.

Er kan echter ook een graft-vs-host-afstotingsreactie optreden, dit gebeurt wanneer T-cellen uit het transplantaat zich gaan richten tegen cellen van de donor (m.n. huid, lever en darmen). Ter voorkoming van deze reactie biedt de selectie van HLA-identieke donoren geen bescherming. Wat wel bescherming kan geven is het toedienen van Cyclosporine A wat een immunosupressiva is. Een andere methode is verwijderen van de T-cellen (T-celdepletie) uit het transplantaat.

In het geval van leukemie zijn er aanwijzingen dat na T-celgedepleteerde BMT de kans op een leukemierecidief na BMT toeneemt. Blijkbaar zorgen de T-cellen in het transplantaat voor een graft-vs-leukemia-effect.

Bij autologe BMT of bij autologe verwijdering van stamcellen uit het bloed (PBSCT), doet zich de vraag voor of zich in de fase van de complete remissie in het van de patiënt zelf afgenomen transplantaat nog maligne cellen bevinden, en zo ja, in hoeverrre deze maligne cellen kunnen bijdragen tot een nieuw recidief van de ziekte. In het geval van acute leukemie is deze kans uiterst klein.

Naast een recidief van de oorspronkelijke ziekte vormen opportunistische infecties een voortdurende bedreiging voor de patiënt na BMT of PBSCT. Ten gevolge van de conditionering komt de hemopoese van de patiënt irreversibel tot stilstand. Het duurt enige weken voordat er weer granulocyten afkomstig van het transplantaat in het bloed verschijnen en het duurt maanden voordat de immunologische humorale en cellulaire afweer van de patiënt weer is hersteld. Om de patiënt te beschermen tegen infecties dient men de patiënt omgekeerd geïsoleerd te verplegen en profylactisch te behandelen met antibiotica en darmdecontaminatie.

Omdat ook de trombopoese van de patiënt door de conditionering gestopt is, is er een gevaar voor bloedingen. Door het regelmatig transfunderen van trombo’s wordt het trombocytengehalte op peil gehouden. Ook het Hb gehalte wordt met behulp van transfusie van ery’s op peil gehouden. Alle bloedproducten moeten voor toediening worden bestraald om eventueel aanwezige (allogene) T-cellen die een graft-vs-host zouden kunnen veroorzaken, uit te schakelen.

BMT en PBSCT wordt bij diverse hematologische maligniteiten toegepast. ZO is een BMT de enige curatieve behandeling bij CML en wordt zij veelvuldig toegepast bij ALL en AML. Verreweg de meest frequente toepassing van BMT vindt echter plaats bij patiënten met maligne lymfomen (Hodgkin of NHL). In het algemeen geldt echter dat de leeftijdsgrens bij de toepassing van autologe BMT hoger ligt (65 jaar) dan bij allogene BMT (50 jaar), dit aangezien het grotere risico onder andere diepere immuunsuppressie bij laatstgenoemde behandeling.

• Ondersteunende zorg

Deze zorg bestaat uit een aantal onderdelen:

• transfusiezorg

• bacteriologische zorg

• hemopoetische groeifactoren

Aangetoond is dat met behulp van groeifactoren de periode van granulocytopenie na intensieve chemotherapie of stamceltransplantatie kan worden bekort, met als gevolg minder infectieuze complicaties, minder antibioticagebruik en minder kans op hospitalisatie.

Met 3 groeifactoren is al reeds veel ervaring opgedaan, nl met granulocyten-colony stimulating growth factor (G-CSF) en granulocyten en macrofagen-stimulating growth factor (GM-CSF) en met interleukine 3 (IL-3)

De groeifactor behandeling gaat gepaard met passagere bijwerkingen zoals koorts, malaise, spier-, gewrichts-, en botpijn en vochtretentie.

Tenslotte spelen groeifactoren een belangrijke rol bij het mobiliseren van stamcellen uit het beenmerg, ten behoeve van PBSCT.

9. Oncologie

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 54.000 mensen kanker gediagnostiseerd. Slechts 10% hiervan is jonger dan 45 jaar, 70% is ouder dan 60 jaar.

De meest voorkomende kanker bij mannen is:

• longkanker (23%)

• prostaatkanker (15%)

• dikke darm kanker (12%)

De meest voorkomende kanker bij vrouwen is:

• borstkanker (1 op de 10 vrouwen krijgt borstkanker)

• dikke darm kanker (10%)

• longkanker (5%)

De oorzaken van kanker zijn:

• carcinogenen; zoals koolteerderivaten (sigarettenrook), ongeveer 30% van alle kanker gevallen is toe te schrijven op carcinogenen.

• fysische oorzaken: zolas UV-straling bij het ontstaan van het melanoom

• tumorvirussen; zo is onder andere bekend dat EBV betrokken is bij het ontstaan van het Burkitt lymfoom, hepatitis B bij het ontstaan van leverkanker en HPV bij het ontstaan van cervixcarcinoom

• hormonale factoren; hormonale factoren zijn betrokken bij de groeiregulatie van kankercellen. Belangrijke groeifactoren zijn insulin-like-growth-factor welke betrokken is bij de groei van (borst)kankercellen.

• erfelijk; bekend is de erfelijke oorzaak van retinoblastoom, medullaire schildkliercarcinoom en het coloncarcinoom.

Kankercellen kenmerken zich morfologisch ten opzichte van normale cellen door; grote kernen welke wisselen in vorm en grootte met soms een grove verdeling van het chromatine over de kern. Het aantal nucleoli in de kern is toegenomen. Tumorcellen hebben in de loop van de ontwikkeling veelal een toegenomen instabiliteit, het geen zich uit in een toename of een verlies van chromosomen. De tumorcellen dan niet langer diploid maar aneuploid. Bekend is dat een sterke aneuploidie gepaard gaat met een slechtere prognose.

Een ander specifiek kenmerk van tumorcellen is dat zij het vermogen hebben normale weefsels binnen te dringen en ook bloed en lymfevaten te kunnen penetreren. Het lijkt waarschijnlijk dat lysosomale enzymen een rol spelen bij deze infiltratieve groei.

Metastasering is een andere evidente tumoreigenschap. Metastasering wordt gekenmerkt door een aantal stappen:

• penetratie in bloed en/of lymfevaten

• hematogene of lymfogene verspreiding van de tumorcellen

• het hechten van de tumorcellen aan de wand van capillairen in geval van hematogene disseminatie

• penetratie in de vaatwand en vermeerdering van tumorcellen buiten de vaten en het omringende weefsel

Slechts een fractie van de versleepte tumorcellen is uiteindelijk in staat tot een metastasen uit te groeien.

Lymfogene metastasering vindt plaats volgens het lymfedrainagesysteem dat hoort bij de anatomische lokalisatie van de tumor. Ook de hematogene metastasering wordt in het algemeen bepaald volgens de anatomische verhoudingen, zo is bij uitzaaiingen via het vevna cava systeem de long het eerste station dat wordt bereikt en bij drainage via de vena portae is dit de lever.

Het is opvallend dat in sommige organen vrijwel nooit metastasen ontstaan (hart, spieren). Niet alle tumoren metastaseren; primaire hersentumoren metastaseren (bijna) nooit.

De tumorcel onderscheidt zich ook van de normale cel door bepaalde functies; sommige functies gaan verloren (zolas hoornvorming bij weinig gedifferentieerde plaveriselcelcarcinomen), terwijl andere functies juist worden verworven. Bekend is bijvoorbeeld de ACTH-productie door bronchuscarcinoomcellen, hetgeen leidt tot een Cushing syndroom. Men spreekt in een dergelijk geval van ectopische hormoonproductie.

Kort samengevat onderscheiden tumorcellen zich van normale cellen door:

• veranderde morfologie van de tumorcel

• het vermogen van de tumorcel tot infiltratieve groei

• het vermogen van de tumorcel te metastaseren

• verloren gaan of verwerven van bepaalde functies

• Diagnostiek en stagering

De diagnostiek van een maligne aandoening is in de eerste plaats gebaseerd op een nauweurige anamnese en op L.O. Hierbij moet men goed letten op verschijnselen ten gevolge van ectopische hormoonproductie, zoals een Cushing uiterlijk of gyneacomastie. Ook moet men bedacht zijn op paraneoplastische verschijnselen zoals trommelstokvingers (bij longcarcinoom) en trombophlebitis.

LAB; hematologische afwijkingen zijn doorgaans aspecifiek, vooral in geval van solide tumoren. Bij leukemieen kunnen echter afwijkingen in het perifere bloed pathognomisch zijn. Het meest frequent bij een maligniteit is een anemie.

Tumormerkstoffen hebben als vereiste dat ze alleen door het maligne proces worden geproduceerd en niet voorkomen bij mensen die de ziekte niet hebben (dus geen fout-postieve uitslagen). Echter dergelijke tumormerkstoffen bestaan niet. Er zijn wel enkele die redelijk voldoen zoals choriongonadotrofine (HCG) en alfa-1-foetoproetine (AFP) bij het testiscarcinoom. Deze tumormerkstoffen vertonen ook een daling bij een respons op chemotherapie.

De belangrijkste bouwsteen bij de diagnostiek van kanker is histologisch (of eventueel cytologisch) onderzoek. Materiaal voor histologie wordt meestal verkregen door bioptie, punctie of chirurgische resectie.

Bij de stagering van tumoren zijn röntgenonderzoek, echografie, (bot)scintigrafie met isotopen en andere beeldvormende technieken (zoals CT en MRI) onmisbaar.

De stagering van tumoren is gebaseerd op het zgn. TNM-systeem:

T = grootte van de tumor

N = al of niet aangetast zijn van drainerende lymfeklieren

M = al of niet aanwezig zijn van metastasen op afstand.

Naast de TNM classificatie zijn er nog andere classificatiesystemen in gebruik. Zo wordt bij het coloncarcinoom de classificatie volgens Dukes gebruikt en bij gyneacologische tumoren de classificatie volgens FIGO.

• Therapie

De behandeling van kanker omvat de volgende benaderingen:

• chirurgie

• radiotherapie

• chemotherapie

• hormonale therapie

• immunutherapie

• chirurgie

Een chirurgische ingreep zal in de eerste instantie een proefbiopsie in houden. Dit kan de verwijdering van de hele tumor betekenen (excisiebiopsie) of slechts een deel van de tumor (incisiebiopt). De chirurg zal entmetastasen zoveel mogelijk proberen te voorkomen.

Algemene oncologische principes bij een operatie zijn:

• vermijden van onnodige manipulatie van de tumor

• het maken van een ruime excisie

• het meeverwijderen van steekkanalen van cytologische en histogische puncties

• het meenemen van de regionale lymfeklieren

In sommige gevallen vindt chirurgische behandeling plaats na voorafgaande chemotherapie (zoals bijvoorbeeld bij het osteosarcoom) of radiotherapie (bijvoorbeeld bij een mammasparende behandeling bij het mammacarcinoom).

2. radiotherapie

Men onderscheidt tumoren die goed reageren op een relatief lage doses (25-45 gray) zoals bijvoorbeeld het non-Hogdkin lymfoom en tumoren waarvoor een hoge doses noodzakelijk is (60-70 gray) zoals bijvoorbeeld het mammacarcinoom.

Bestraling kan in verschillende situaties worden voorgeschreven:

• als primaire curatieve behandeling

• pre- of postoperatief. Preoperatieve bestraling wordt soms toegepast bij inoperabele tumoren , bijvoorbeeld het rectumcarcinnom met als intentie om de tumor te verkleinen en daarmee alsnog operabel te maken. Postoperatieve bestraling vindt plaats bij postieve snijvlakken met de bedoeling genezing of lokale tumorcontrolle te bereiken.

• In combinatie met chemotherapie, met als intentie het tumorvolume te reduceren

• Palliatief

Acute reacties op bestraling worden met name waargenomen aan de slijmvliezen en de huid (mucositis, acute radiodermatitis) Chronische reacties omvatten o.a. chronische procitis, stralenpneumonitis (die overgaat in longfibrose) en stralenmyelopathie. Het optreden van deze bijwerkingen is afhankelijk van de gebruikte doseringen.

Een andere bijwerking die kan voorkomen na radiotherapie is de inductie van secundaire tumoren.

3. chemotherapie

Cytostatica doden een constante fractie van de delende cellen van een tumor. Hoe kleiner de tumor, hoe kleiner het aantal delende cellen en hoe sneller een dergelijke tumor met chemotherapie effectief kan worden behandeld.

Belangrijker echter nog dan de grootte van de tumor is de intrinsieke gevoeligheid van de tumor voor bepaalde cytostatica. Een probleem bij behandeling met cytostatica is dat tumorcellen resistent kunnen worden ten gevolge van bepaalde mutaties in de tumorcel. Om een dergelijke resistentie van de tumorcel te kunnen voorkomen wordt getracht de tumor te behandelen met behulp van combinatiechemotherapie.

Indicaties voor het behandelen van tumoren met chemotherapie zijn:

• curatief

• palliatief

• adjuvant; dwz dat na de primaire behandeling wordt getracht occulte (niet aangetoonde) metastasen te behandelen. Deze adjuvante therapie wordt met name bij mammacarcinoom toegepast.

Wanneer (chemo)therapie wordt gegeven is het essentieel de reactie van de tumor goed te vervolgen of te meten. Omdat cytostatica toxische bijwerkingen hebben, is het onverantwoord kuren te continueren als de tumor niet (meer) reageert.

Men onderscheidt de volgende cytostatica:

• antimetabolieten, deze lijken qua structuur op in het lichaam aanwezige stoffen die een rol spelen bij vitale biochemische reacties binnen de cel. Antimetabolieten kunnen de plaats van deze stoffen innemen of in hun productie remmen en op die wijze de celfunctie beïnvloeden. Tot deze groep behoren onder andere de foliumzuurantagonisten (methotrexaat)

• Alkylerende cytostatica binden zich aan het DNA van de tumorcel en beïnvloeden zo de DNA-functie nadelig. Tot deze groep behoren onder andere cyclofosfamide, chloorambucil en cisplatine

CAVE: nierbeschadiging bij cisplatin toediening, dit kan men zoveel mogelijk voorkomen door een goede diurese met zoveel vochttoediening (4 liter per dag)

• Antibiotische cytostatica deze cytostatica gaan een binding aan met het DNA waardoor de DNA keten wordt gebroken. Tot deze groep behoren onder andere bleomycine en adriamycine.

• Vinca-alkaloiden deze cytostatica binden zich aan het tubuline waardoor de mitose van de tumorcel wordt verstoord. Tot deze groep behoren vincristine en vinblastine

• Taxanen ook deze cytostatica binden aan de microtubuli waarmee de mitose wordt verstoord. Tot deze groep behoren paclitaxel en docetaxel

• Enzymen, L-asparaginase is een enzym, dat de celgroei remt door afbraak van asparagine, een voor de celgroei noodzakelijk enzym

• Diversen zoals dacarbazine met een onbekend werkingsmechanisme

Cytostatica werken niet specifiek op tumorcellen maar op alle sneldelende cellen. Dit betekent dus ook dat cytostatica bijwerkingen veroorzaken. De belangrijkste bijwerking van cytostatica is myelosuppresie. Om de diepte van een dergelijke suppresise zoveel mogelijk te voorkomen behandeld men de patiënt recentelijk met groeifactoren.

Een ander nadelig effect is dat cytostatica misselijkheid geven met soms braken en diarree. De misselijkheid ten gevolge van cytostatica kan zoveel mogelijk onderdrukt worden door gebruik te maken van anti-emetica zoals dopamine-antagonisten (primperan) of serotonine-antagonisten.

Een complicatie van het gebruik van cytostatica op de langere termijn is dat het infertiliteit kan geven. Vooral de gonaden van de man zijn zeer gevoelig voor chemotherapie. Een oplossing voor eventuele infertiliteit kan gevonden worden in het van tevoren invriezen van semen voor de behandeling met chemotherapie.

Bij de vrouw uit het effect van chemotherapie zich voornamelijk in een amenorroe.

De grootste boosdoeners die infertiliteit veroorzaken zijn de alkylerende cytostatica.

4. hormonale therapie

Tumoren waarvan is aangetoond dat ze voor hun groei van bepaalde hormonen afhankelijk zijn, zijn het mammacarcinoom, het schildkliercarcinoom, het prostaatcarcinoom en het endometriumcarcinoom. Hormonale therapie kan bij deze tumoren in wisselende mate met succes worden toegepast. Vooral bij het mammacarcinoom bestaat een duidelijke correlatie tussen reactie op hormonale therapie en de aanwezigheid van receptoren voor oestrogenen in het tumorweefsel.

Een interessante benadering is de hormonale stimulatie van tumorcellen voor chemotherapie met als doel een hoger percentage tumorcellen in de proliferatiefase te brengen waardoor en meer cellen gevoelig worden voor chemotherapie (rekrutering) en er dus een groter percentage celdood optreedt.

5. immunotherapie

De observaties dat bij patiënten met kanker tumoren en metastasen een enkele keer spontaan kunnen verdwijnen, doet het bestaan van een afweermechanisme tegen eigen tumorcellen vermoeden. In de afweer spelen bij een normale immuunrespons verschillende eiwitten een rol; de cytokinen. Na contact met een specifiek antigeen wordt de T-helpercel gestimuleerd tot de productie van het cytokine IL-2. IL-2 blijkt een belangrijke groeifactor te zijn voor T-cellen en daarnaast stimuleert het de productie van andere cytokinen zoals interferon-gamma. Ook zet IL-2 verschillende lymfocyten aan tot proliferatie en activering. Deze geactiveerde lymfocyten zijn in staat HLA-identieke tumorcellen te herkennen en te doden. Door middel van de recombinat technieken is het mogelijk om IL-2 in grote hoeveelheden te produceren. Het nadeel echter van tumorbehandeling met IL-2 is dat IL-2 toxische effecten heeft waardoor het koorts met koude rillingen en vochtretentie kan veroorzaken. Door deze toxiciteit, het lage responsgehalte en de hoge kosten is deze behandeling nog strikt experimenteel.

• Pijnbestrijding

De behandeling van pijn bij patiënten met kanker vindt in een aantal stappen plaats volgens de WHO-ladder:

Fase 1 :

• paracetamol

• ascal

• indomethacine

Fase 2 :

• als fase 1, gecombineerd met codeïne

Fase 3 :

• morfine

Fase 4 :

Morfine parenteraal

• Ovariumcarcinoom

Het merendeel van de patiënten met een ovariumcarcinoom heeft bij de diagnose reeds een stadium 3 of 4. Dit komt doordat de meeste patiënten zich met vage klachten (buikpijn, eventueel groter wordende buikomvang) presenteren, waardoor een accurate en snelle diagnostiek wordt bemoeilijkt. Vandaar dat het ovariumcarcinoom ook wel de silent killer wordt genoemd. Bij een uitgebreid gemetastaseerd (intraperitoneaal) ovariumcarcinoom moet men streven naar optimale chirurgie, c.q. een tumorrest kleiner dan 1 cm. Meestal betreft een ovariumcarcinoom een adenocarcinoom. (90% van de gevallen). De tumormerkstof CA-125 kan verhoogd zijn bij het ovariumcarcinoom.

Ovariumcarcinoom met lage stagering

Na (optimale) chirurgie moet over het algemeen nabehandeling plaatsvinden. Alleen in geval van een goed gedifferentieerd ovariumcarcinoom met een lage stagering (FIGO 1 a, b of 2a) lijkt aanvullende behandeling niet nodig. De nabehandeling kan zowel chemotherapie als radiotherapie inhouden. De vijfjaarsoverleving van vrouwen met een ovariumcarcinoom met een lage stagering bedraagt 80% (dit betreft ongeveer 30% van alle ovariumcarcinomen).

Ovariumcarcinoom met hoge stagering

Bij de hogere stadia (FIGO 2b en hoger) is in aansluiting op chirurgie aanvullende behandeling noodzakelijk. In geval van chemotherapie bestaat deze behandeling uit cisplatin in combinatie met een alkylerend agens. Hiermee wordt dan een vijfjaarsoverleving van 25% bereikt. Voor patiënten die initieel goed ‘debulked’ zijn, ligt dit percentage op ongeveer 60%!

• Mammacarcinoom

Het mammacarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in Nederland.

De diagnostiek bestaat uit anamnese en L.O waarbij bij het L.O. gelet moet worden op:

• asymmetrie van de mammae

• vormverandering van de mammae

• intrekking van huid en tepels

• vochtafscheiding uit de tepels

• palpabele afwijkingen

Het belangrijkste hulpmiddel bij de diagnostiek is de mammografie. Echografife van de mammae is een belangrijke aanvulling voor de differentiatie van afwijkingen die op het mammogram zichtbaar zijn.

Na lichamelijk onderzoek, mammografie en echografie volgt een cytologische punctie.

De gebruikelijke chirurgische therapie bij een mammacarcinoom was voorheen een radicale mastectomie, waarbij de mamma met de fascie van de m.pectoralis major werd weggenomen in combinatie met een okselkliertoilet. Het okselkliertoilet is daarbij essentieel voor een goede stagering van de patiënt en vindt plaats ter voorkoming van een zogenaamd okselklierrecidief.

Meer en meer is echter de mammasparende behandeling in opspraak gekomen waarbij de chirurg volstaat met een lumpectomie en okselkliertoilet, gevolg door radiotherapie op de borst. Dergelijke behandeling is m.n. mogelijk bij tumoren kleiner dan 2,5 cm maar kan nog worden uitgevoerd tot een tumordiameter van 5 cm waarbij dan een zelfde overleving wordt bereikt als bij de totale ablatio.

Bij een lokaal recidief, of bij een eerste metastasen op een lokalistie, kan men proberen dit lokaal te behandelen. Voorbeelden hiervan zijn secundarie ablatio mammae bij een patiënt met metastasen die niet op algemene therapie reageert.

De aanwezigheid van okselkliermetastasen hangt duidelijk samen met de overleving:

• okselklieren vrij van metastasen: overleving 70%

• okselklieren met metastasen: overleving 25%

Wanneer okselkliermetastasen worden aangetroffen wordt vaak nog adjuvante behandeling gestart. Deze kan bestaan uit; polychemotherapie en/ of ovarieleablatie van de ovaria bij patiënten jonger dan 50 jaar.

De behandeling van het mammacarcinoom bestaat per definitie uit chirurgie. Als eventuele adjuvante behandelingen heeft men de mogelijkheid tot hormonale therapie (Tamoxifen) en combinatiechemotherapie. Chemotherapie werkt weliswaar sneller dan hormonale therapie, maar is ook toxischer.

• Testiscarcinoom

Het testiscarcinoom is de meest voorkomende maligniteit bij mannen jonger dan 30 jaar.

Het onderscheidt tussen het maligne teratoom (non-seminoom) en het seminoom is om een aantal redenen van belang. In de eerste plaats is het metastaseringspatroon anders; het non-seminoom metastaseert naar de retroperitoneale lymfeklieren en naar de longen en het seminoom metastaseert ook naar de retroperitoneale klieren maar geeft pas laat hematogene metastasering naar met name de longen en het skelet.

De diagnostiek bestaat uit L.O., tumormerkstoffen (HCG en alfa-1-foetoproteine), CT-scan van het abdomen, röntgenfoto en CT-scan van de thorax (metastasen!). Voor een verdere stagering van de tumor dient orchidectomie plaats te vinden. Wanneer de tumor zich blijkt te beperken tot de (inmiddels verwijderde) testikel, betreft het een tumor in stadium 1.

Tot voor kort was het bij het non-seminoom (maligne teratoom) gebruikelijk om bij een stadium 1 over te gaan tot retroperitoneale klierdissectie of tot het geven van chemotherapie ter bestrijding van eventuele micrometastasen. Tegenwoordig wordt echter veel vaker het zgn. ‘wait and see’ beleid gevolgd waarbij de patiënt maandelijks op de polikliniek voor controle komt. Deze controle moet zo intensief zijn aangezien 30% van de patiënten in een stadium 1 metastasen naar de longen of retroperitoneaal ontwikkelt binnen een periode van gemiddeld 9 maanden. Aangezien het non-seminoom een curatief te behandelen ziekte is, is deze intensieve controle noodzakelijk.

De behandeling van een stadium 1 seminoom is geheel anders; hierbij wordt aanvullende radiotherapie gegeven. Dit aangezien het seminoom heel gevoelig is voor bestraling. Daarnaast treedt metastasering bij het seminoom veel later op dan bij het non-seminoom; intensieve controle op metastasen wordt hierdoor onmogelijk. Daarnaast zijn metastasen bij het seminoom ook minder goed aan te tonen dan bij het non-seminoom omdat men bij het seminoom niet de beschikking heeft over accurate tumormerkstoffen. Om deze redenen behandeld men de patiënt dus direct profylactisch voor eventuele (in de toekomst) te verwachten metastasen.

Wanneer er echter sprake is van een gemetastaseerde ziekte, dient chemotherapie te worden gegeven. Uitzondering hierbij is het seminoom met een kleine tumormassa in het abdomen (

• Prostaatcarcinoom

De lokale behandeling van prostaatcarcinoom bestaat uit een radicale totale prostatectomie, primaire radiotherapie, of ook wel uit implantatie van radioactief materiaal in de prostaat, afhankelijk van de lokale uitbreiding van de tumor, de conditie van de patiënt en de mogelijkheden van het behandelend instituut.

Naast deze behandelingsmogelijkheden kan men ook hormonale therapie toepassen, waarbij de behandeling gericht is op het verlagen van de testosteronconcentraties in het plasma en in de tumorcel. De hormonale therapieën waarover men thans beschikt zijn orchidectomie, behandeling met oestrogenen en behandeling met LHRH analogen. Deze hormonale therapieën geven bij ongeveer 30% van de patiënten een respons.

• Blaascarcinoom

T1 tumoren, die infiltreren in de lamina propria, maar niet in de spierlaag, worden behandeld met een transurethrale resectie (TUR). Intracavitaire toediening van cytostatica of BCG, aanvullend gegeven, vermindert de kans op recidieven. Oppervlaakig in de spierlaag infiltrerende tumoren (T2) en kleine (

• tumoren bij immunosuppresie

Maligniteiten die in de context van een gestoord immuunapparaat ontstaan, zijn veelal van lymfoide origine, maar ook carcinomen en sarcomen (m.n. het Kaposi sarcoom) komen voor. Bij deze carcinomen lijken 3 factoren een rol te spelen:

• Het deficiënte immuunapparaat dat faalt bij de herkenning en uitroeiing van de maligne celpopulatie

• De verstoorde relatie tussen celproliferatie en differentiatie

• Chronische expositie aan sommige antigenen dan wel virussen

Vooral bij AIDS spelen boven genoemde factoren een belangrijke rol. De maligniteiten die bij AIDS veel voorkomen zijn het Kaposi sarcoom, anogenitale carcinomen en het non-Hogdkin carcinoom. Maligniteiten bij deze groep patiënten hebben een uiterst slechte prognose.

10. Bloeddruk en circulatie

Bloeddruk en circulatie worden bepaald door de hartfunctie, het gedrag van de bloedvaten en het volume van de lichaamsvloeistoffen. Deze functies zijn ingebouwd in een gestabiliseerd systeem (hemostase).

Drie grootheden bepalen de kwaliteit van de circulatie:

• het hart minuut volume (HMV)

• de perfusiedruk

• de totale perifere weerstand

De grootte van het HMV is afhankelijk van:

• de lengte (rekking) van de hartspier aan het begin van de contractie (preload)

• de mate van inotropie (contractiliteit van de hartspier)

• de druk die in de ventrikelwand wordt opgebouwd tijdens de contractie (afterload)

• de hartfrequentie

Hart minuut volume en vaatweerstand samen bepalen bij een bepaalde vulllingsweerstand van het arteriele systeem de hoogte van de bloeddruk.

Als men van vochtregulatie spreekt, bedoelt men meestal het volume van de extracellulaire vloeistof, deze bestaat vrijwel geheel uit water en Na en Cl.

De uitscheiding van water en NA door de nier is essentieel voor de volume regulatie; bij overvulling van de circulatie wordt door de nier veel Na en water uitgescheiden (circulatoire diurese) hierdoor wordt de hoeveelheid extracellulaire vloeistof weer tot de norm terug gebracht.

Het omgekeerde doet zich voor bij ondervulling; dan reabsorbeert de nier meer water en Na.

Als door de nier Na wordt uitgescheiden volgt automatisch ook uitscheiding van water. De reden dat deze twee altijd gepaard worden uitgescheiden is dat als er door de nier Na wordt uitgescheiden de osmolariteit van de extracellulaire vloeistof zal veranderen (deze zal dan namelijk dalen) om deze verandering te voorkomen dient dan gelijktijdig water te worden uitgescheiden.

• in principe is er dus eerst primair uitscheiding van Na waarna er via osmoregulatie een bijpassende hoeveelheid water wordt uitgescheiden. Deze osmoregulatie vindt plaats met behulp van ADH dat wordt geproduceerd door de hypofyse ten gevolge van stimulatie van de osmoreceptoren in ons lichaam.

De uitscheiding van Na door de nier vindt plaats onder invloed van verscheidene factoren. Een van deze factoren is het door de atria van het hart geproduceerde atriale natriuretisch peptide (ANP), dit stofje wordt geproduceerd wanneer de rek in de wand van de atria toeneemt (en dus wanneer er sprake is van –over-vulling). Oiv van dit ANP wordt de uitscheiding van Na en water door de nier gestimuleerd en tevens zorgt het ANP ervoor dat het renbine-angiotensine systeem wordt geremd.

• compensatiemechanismen bij een gestoorde circulatie

Wanneer de bloeddruk door welke oorzaak dan ook (myocardinfarct, bloeding, enz) daalt en de circulatie tekort schiet, zal er een aantal compensatiemechanismen in werking treden om dit zoveel mogelijk te reguleren:

1) Vasoregulatie

Een snel optredende regulatie komt tot stand door een verhoogde activiteit van het adrenerge systeem, dit heeft de volgende werking:

• constrictie van de kleine venen, hierdoor neemt de veneuze terugvloed naar het hart toe en hierdoor zal dus ook het HMV toenemen; een stijging van het HMV geeft een stijgingvan de bloeddruk

• toename van de contractiliteit van de hartspier en een toename van de hartfrequentie (HF), hierdoor stijgt ook het HMV (nl CO = SV x HF)

• constrictie van de arteriolen, hierdoor neemt de perifere vaatweerstand toe en omdat de bloeddruk ook afhankelijk is van de vaatweerstand zal nu dus de bloeddruk stijgen.

2)Volumeregulatie

De nier is in staat de veranderingen in het effectief circulerend vermogen af te lezen en op basis van deze gegevens te reageren. Door dit regelmechanisme, dat trager verloopt dan de vasoregulatie, zal de vullingsdruk van de ventrikel stijgen en daarmee zal ook het slagvolume stijgen.

De nier is door zijn bijzondere vaatvoorziening (vas afferens, vasa recta enz.) zeer effectief betrokken bij de vasoregulatie. Verminderde doorbloeding van de nier is er de oorzaak van dat, ondanks dat de bloeddruk in de grote circulatie al gecompenseerd is, de water en Na terugresorptie worden versterkt.

Een ander belangrijk fenomeen is de stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem waardoor een verdere arterioloconstrictie en een verdere natriumretentie plaatsvindt waardoor de bloedruk nog meer stijgt.

• onderzoeksmethoden

Bij pathologische veranderingen van de circulatie tracht men naast kwalitatieve verschijnselen zoals shock, dyspneu, cyanose, galopritme, longstuwing en oedeemvorming, ook zoveel mogelijk kwantitatieve gegevens te verkrijgen. Wat de circulatie betreft kan men dan gegevens verkrijgen van HF, arteriele druk (dit is de RR verkregen met behulp van een standaard bloeddruk meting), polsdruk en de centraal venueze druk (af te lezen aan het kloppen van de v. jugularis).

De door de circulatie uitgelokte reacties zijn het duidelijkste af te leiden aan het verloop van de diurese en de natriumuitscheiding, lichaamsgewicht en bloedchemie (Hb, eiwitgehalte, electrolytconcentratie, zuurstofverzadiging, PH en accumulatie van afbraakproducten zoals ureum, creatinine en melkzuur).

• Shock

Shock wordt gedefiniëerd als een (vrijwel acute) vermindering van de effectieve capillaire weefselperfussie, met daardoor een te gering aanbod aan O2 voor de weefsels met een verstoring van het celmetabolismse. Doordat de hersenen en het hart te allen tijde goed doorbloed dienen te zijn treedt er vasoconstrictie op van de perifere vaten, ten gunste van de doorbloeding van hersenen en hart.

Door de afname van de doorbloeding van de perifere weefsels komt daar een anaeroob metabolisme ip gang en worden er zure afbraakproducten (zoals lactaat) geproduceerd. Deze producten kunnen nu echter door de slechte doorbloeding niet worden afgevoerd waardoor er (wanneer de shock te lang zal bestaan) schade aan deze weefsels optreedt.

Men onderscheidt 4 vormen van shock:

• cardiogene shock (acute forward failure)

Dit is in de praktijk meestal het gevolg van en uitgebreid myocardinfarct. De term cardiogene shock is alleen van toepassing als de primaire stoornis in het hart gelegen is en slaat dus niet op situaties waarin het hart tekort schiet, bijvoorbeeld bij volume-overbelasting ten gevolge van nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een cardiogene shock blijft ondanks maximale arterioloconstrictie de bloeddruk laag door onvoldoende arbeid van het hart.

• Hypovolemische shock

Het lage HMV bij deze vorm van shock wordt meestal veroorzaakt door een onvoldoende toevoer van bloed naar het hart. Meestal is dit het gevolg van een acuut groot bloedverlies, maar het ook optreden ten gevolge van brandwonden of dehydratie.

• septische shock

Hierbij wordt ten gevolge van een (gegeneraliseerde) infectie door met name Gram negatieve bacteriën de permeabiliteit van de vaten vergroot waardoor er gegeneraliseerd vocht uit de bloedbaan treedt.

• irreversibele shock

Dit kan gezien worden als het eindstadium van shock; er is in het lichaam zoveel schade op getreden waardoor de homeostase volledig is verstoord; behandeling is niet meer mogelijk, de patiënt zal overlijden.

Klinische verschijnselen van shock

De klassieke vorm van shock kan meestal direct worden herkend; de patiënt is onrustig, zucht en geeuwt en heeft meestal braakneigingen. Het beeld wordt sterk beheerst door de adrenergische activiteit; de huid is grauwbleek en koud en de patiënt transpireert hevig. De pols is snel en vaak slecht voelbaar, de bloeddruk is laag en door de kleine polsdruk vaak moeilijk meetbaar. De oorzaak van de shock (meestal een bloeding) zal dikwijls de meeste aandacht vragen. De urineproductie neemt progressief af; de centrale venueze druk is bij hypovolemische en septische shock verlaagd maar is bij een cardiogene shock verhoogd!

Therapie

Bij de behandeling van shock moet nauwkeurige controle plaatsvinden van de volgende parameters:

• bloeddruk

• polsdruk

• HF

• Urineproductie

Verder let men op de huiddoorbloeding en op tekenen van intravasale stolling.

De keuze van de behandeling wordt met name bepaald door de oorzaak van de shock; zo is bij een septische shock is onmiddellijke toediening van antibiotica vereist.

Om het volume op te vullen wordt gekozen voor een vloeistof die de osmaotische druk van het plasma zoveel mogelijk onaangetast laat, dit zijn de colloidale oplossingen (plasma, albumine). Hiernaast heeft men middelen om de intravasale stolling tegen te gaan zoals heparine. Ook geeft men middelen ter bestrijding van de metabole acidose (bijvoorbeeld bicarbonaat). Tevens is het bij alle vormen van shock de moeite waard de ventrikelfunctie te ondersteunen met dioxine.

• Collaps

Collaps (flauwvallen) wordt veroorzaakt door een plotselinge daling van het hersen metabolisem, die gewoonlijk samenhangt met een verminderd bloedaanbod aan de hersenen. Het meest voorkomende type is de zogenaamde vasovagale collaps, die zich doorgaans in een (passieve) staande houding voordoet. Ernstige varicose (spataderen) geldt als een bezwarende omstandigheid voor het ontwikkelen van een vasovagale collaps. Provocerende momenten zijn lordose (ten gevolge van compressie van de v.cava) warmte, alcohol, benauwdheid en hyperventilatie.

Klinisch wordt de collaps vaak ingeluid door algemene symptomen zoals geeuwen, oorsuizen, zien van zwarte vlekken en soms braken. De gecollabeerde patiënt is bleek, transpireert en heeft een redelijk gevulde trage pols. Een verlaagde bloeddruk is meestal niet meer aantoonbaar omdat men de gecollabeerde patiënt voornamelijk in een liggende houding aantreft.

Een enkele maal is een ernstige stoornis in de vasoregulatie de oorzaak van een collaps. Een defect in het autonome zenuwstelsel kan de oorzaak zijn dat de normale adrenergische vasoconstrictie bij het opstaan uitblijft waardoor een orthostatische hypotensie optreedt.

Meer en meer doen zich ook iatrogene oorzaken van collaps voor. Vasodilaterende middelen (zoals nitroglycerine), bloeddrukverlagende middelen die de sympatische prikkeloverdacht belemmeren, tranquillizers en diuretica zijn in toenemende mate als aanleiding van een collaps aanwijsbaar.

• Stoornissen in de osmoregulatie

De osmolariteit van de extracellulaire vloeistof wordt voornamelijk bepaald door de concentratie Na, glucose en ureum in het plasma. Men spreekt van een isotone oplossing wanneer er geen netto waterverplaatsing optreedt tussen de intra- en extracellulaire ruimte. Isotone oplossingen zolas fysiologisch zout zijn per definitie ook iso-osmotisch.

Voor een goed begrip van stoornissen in de osmoregulatie is het van belang te weten dat water zich overal in het lichaam vrij kan verplaatsen en dat in de evenwichtssituatie, die voornamelijk wordt bepaald door de Na en de K-ionen, gelijk zullen zijn.

Men kan nu afleiden dat geldt;

[Na] = totale hoeveelheid Na + K / totale lichaamswater

Hieruit volgt dat hypo- of hypernatremie het gevolg kan zijn van een overmaat aan Na of K, of van een te grote of te kleine hoeveelheid lichaamswater.

Hyponatremie

Aangezien de wateruitscheidende capaciteit van de niet zeer groot is, wijst hyponatremie met hypo-osmolariteit vrijwel altijd op een defect in de waterexcretie, bijvoorbeeld door een toegenomen ADH secretie zoals gezien wordt bij een hypothyreoidie en bijnierinsufficiëntie. (wanneer een hyponatremie het gevolg is van diuretica gebruik gaat het hierbij bijna altijd om de thiaziden).

Symptomen van een hyponatremie zijn met name van neurologische aard en variëren van eenlichte verwardheid tot aan een coma. De verschijnselen zijn heviger naarmate de hyponatremie ernstiger is of wanneer deze zich snel heeft ontwikkeld. De behandeling moet gericht zijn op de onderliggende oorzaak en omvat meestal het toedienen van Na en de restrictie van water. Men hoede zich daarbij voor een te snelle correctie van de hyponatremie omdat dit tot ernstige neurologische afwijkingen kan leiden.

Hypernatremie

Dit wordt met name veroorzaakt door een verlies van water, de meest voorkomende oorzaak hiervan zijn osmotische diarree en koorts. De normale reactie van het lichaam op een (dreigende) hypernatremie is de productie van ADH waardoor er in de nier meer water wordt teruggeresorbeerd en de [Na] daalt. Tevens zorgt het ADH ervoor dat wij dorst krijgen en dus meer gaan drinken waardoor het verlies aan water wordt gecorrigeerd.

Een niet alledaagse, maar wel belangrijke stoornis die een hypernatremie kan veroorzaken is de diabetes insipidus. Hiervan bestaan 2 vormen. Bij centrale D.I. is er geen of te weinig productie van ADH. Nefrogene D.I. daarentegen wordt gekenmerkt door een renale ongevoeligheid voor ADH.

Evenals bij eenhyponatremie zijn ook de symptomen van een hypernatremie van neurologische aard. Sufheid en algemene zwakte kunnen overgaan tot insulten en coma en uiteindelijk tot de dood leiden. De behandeling van een hypernatremie dient niet te abrupt plaats te vinden, de hersenen hebben zich namelijk aangepast aan de hyperosmolariteit en een abrupte daling van de plasma-osmolariteit zal dan leiden tot een waterverplaatsing naar de hersenen waardoor hersenoedeem kan optreden.

11. Fysiologie en pathofysiologie van zuurbalans en kaliumbalans

• Zuur base evenwicht

De extracellulaire H+ concentratie is zeer laag (normaal ongeveer 40 nmol/l waarmee een PH van 7,4 wordt bereikt). Deze H+ concentratie wordt binnen zeer nauwe grenzen gereguleerd. Waarden buiten het bereik van 15-125 nmol/l (resp. PH 7,8 – 6,9) zijn niet met het leven verenigbaar. Veranderingen in de H+ worden minimaal gehouden door opvang of afgifte van H+ door buffersystemen. Extracellulaire buffers zijn het HCO3 ^- / H2CO3 ^– en de plasma eiwitten.

Extracellulair en intracellulair H+ zijn met elkaar in evenwicht en de concentraties zijn ongeveer gelijk. Intracellulaire buffers zijn diverse eiwitten en, in de erythrocyten, het hemoglobine. Intracellulaire buffers vormen als het ware een passief expansievat voor extracellulaire H+ concentratieveranderingen, maar kunnen niet snel worden gereguleerd. Cellullaire op name van H+ ionen verloopt elektroneutraal, dwz met gelijktijdige op name van een anion of afgifte van een kation. Bij cellulaire afgifte van H+ gebeurt het omgekeerde. Omdat Kalium het best beschikbare intracellulaire kation is, hebben stoornissen in het zuur-base-evenwicht vaak consequenties voor het intra-/extracellulaire kalium-evenwicht.

De dagelijkse aanslag op het systeem dat de H+ concentratie reguleert is enorm, en bestaat bij een volwassene uit productie van ca. 15.000 mmol CO2, ook wel genoemd vluchtig zuur, en uit ongeveer 80 mmol niet vluchtig zuur.

CO2 is een potentiële zuurbron: CO2 is in evenwicht met H2CO3 dat weer kan worden gesplitst in HCO3 ^– en H+.

In het lichaam is CO2 een zuur en HCO3 ^– een base.

Normaliter wordt CO2 door de ventilatie in de longen volledig verwijderd, zonder dat de PH wordt beïnvloed. Alleen wanneer de CO2 excretie niet gelijk is aan de productie verandert de PH.

Daling van de bloed-PH door CO2 ophoping stimuleert de ventilatie zodat er meer CO2 excretie is en de PH in het bloed weer stijgt. De pCO2 in het bloed dient rond de 40 mmHG te worden gereguleerd.

Niet vluchtig zuur (zoals sulfaat, fosfaat en organische zuren) kan alleen door de nieren worden verwijderd en dus niet met behulp van de ventilatie. Hierbij spelen de proximale en de distale tubulus van de nier een belangrijke rol. De nieren scheiden per dag ongeveer 80 mmol niet vluchtig zuur uit.

Zuur, afkomstig uit het metabolisme, wordt gesplitst in H+ en een anion, ook wel genoemd zuurrest (sulfaat, fosfaat enz). Het H+ wordt nu direct gebufferd door het HCO3 ^– wat daarna weer wordt gesplitst in H2O en CO2. Het C02 wordt nu via de longen (ventilatie) verwijderd. Hiermee wordt dus een stijging van de PH voorkomen maar het gaat echter wel ten koste van het beschikbare HCO3 ^-. De proximale tubuluscellen van de nieren zijn echter in staat om de novo HCO3 ^– te produceren en aan het bloed toe te voegen.

Uit het metabolisme ontstaan ook tal van organische zuren, m.n. in de citroenzuurcyclus. Omdat deze zuren snel en volledig verbrand worden tot CO2 en H2O bestaan ze slechts kort en in lage concentraties en geven daardoor geen aanleiding tot netto H+ productie en PH veranderingen.

• Stoornissen

Uit het bovenstaande volgt nu dat men de PH kan berekenen uit de pCO2 en uit de concentratie HCO3 ^-. Deze kunnen worden gemeten met behulp van een bloedgasanalyse (Astrup). Daarbij moet bedacht worden dat de pCO2 in venues bloed (46 mmHG) iets hoger is dan de pCO2 in arterieel bloed (40 mmHg). En dat daardoor dus ook de PH in veneus bloed iets lager is (PH 7,35) dan in arterieel bloed (PH 7,40).

Afwijkingen in de PH volgen dan ook uit stoornissen in de pCO2 of in de concentratie HCO3 ^– of beide.

Verhoging of verlaging van de PH noemt men resp. een alkalose of acidose.

Primaire afwijkingen van de pCO2 (dus van de ventilatie) noemt men respiratoir en primaire stoornissen van de concentratie HCO3 ^– noemt men metabool.

Een stijging van de pCO2 waardoor de PH daalt, geeft dus een respiratoire acidose, dit kan worden tegengegaan wanneer tegelijk de HCO3 ^– concentratie stijgt; men noemt dit metabole compensatie.

Primair metabole stoornissen worden weer respiratoir opgevangen; wanneer er een metabole acidose is (dan is de concentratie HCO3 ^– te laag) stimuleert dit de ventilatie; er treedt hyperventilatie op waardoor meer CO2 wordt uitgeademd waardoor pCO2 omlaag gaat en de PH van het lichaam weer stijgt.

Bij het benoemen van een stoornis in het zuur-base-evenwicht kan men het beste beginnen bij de PH en vervolgens kijken naar de pCO2 of de concentratie HCO3 ^-.

Is de PH dan is er een acidose; is de pCO2 daarbij ook hoog dan is er een respiratoire acidose. Is de pCO2 hierbij echter laag dan is dat waarschijnlijk het gevolg van een respiratoire compensatie en is er dus sprake van een metabole acidose; de concentratie HCO3 ^– is dan te laag.

Is de PH hoog dan is er een alkalose; is de concentratie HCO3 ^– daarbij ook hoog, dan is er een metabole alkalose. Is de HCO3 ^– echter laag, dan is er waarschijnlijk sprake van een metabole compensatie, de pCO2 is dan verlaagd, er is dan een respiratoire alkalose.

• respiratoire acidose

Een respiratoire acidose (ontstaan door CO2 stapeling) kan het gevolg zijn van:

• cerebrale problemen (ademdepressie)

• mechanische problemen zoals luchtwegobstructie of spierdysfunctie bij neuromusculaire aandoeningen

• ventilatie-perfussie mismatch waarbij sommige delen van de longen wel zijn doorbloed maar niet worden geventileerd of vice versa. Een dergelijke ventialtie-perfusie mismatch kan optreden bij patiënten met CARA

CO2 stapeling kan acuut optreden of chronisch progressief zijn. Het eerste (acuut) ziet men vooral bij cerebrale en mechanische problemen. Bij een acute ventilatiestoornis treedt door de hoge productiesnelheid van CO2 snel een acidose op; acute respiratoire acidose. Hierdoor wordt de ventilatie gestimuleerd (door de stijgende pCO2 en de dalende PH en pO2) maar daardoor kan de pCO2 kennelijk niet voldoende mee worden gecorrigeerd. De nieren krijgen echter ook geen tijd om het teveel aan zuur (er is namelijk teveel CO2) te compenseren door HCO3 ^– aanmaak. Hierdoor daalt de PH bij acute problematiek snel!

Bij chronische acidose krijgen de nieren wel de kans om meer HCO3 ^– te produceren (renale compensatie) waardoor de PH minder snel en minder ernstig zal dalen.

Bij een patiënt met een respiratoire acidose kan men dus door het vaststellen van de renale compensatie nagaan of de acidose kort of al langer bestaat.

Symptomen van een respiratoire acidose (CO2 intoxicatie) zijn:

• hoofdpijn

• tremoren

• delier

• coma

Bij een ernstige acidose (PH

De therapie van een respiratoire acidose bestaat uit herstel van de CO2-stapeling door herstel van de ventilatie, meestal is hiervoor beademing noodzakelijk.

Tijdens de verlaging van de pCO2, die hierbij ontstaat, treedt metabole alkalose op indien de concentratie HCO3 ^– tevoren verhoogd was als gevolg van metabole compensatie. Metabole alkalose in de hersenen kan tot een ernstige bloeddrukdaling leiden. Daarom moet een pCO2 correctie altijd geleidelijk plaatsvinden.

• respiratoire alkalose

Dit wordt veroorzaakt door hyperventilatie waarbij er dus teveel CO2 wordt uitgeademd ten opzichte van de hoeveelheid die geproduceerd wordt

Deze stoornis kan primair zijn (hyperventilatiesyndroom) of secundair (bijvoorbeeld ademcentrumstimulatie door cerebrale afwijkingen enz.)

Bij chronische hyperventilatie vindt renale compensatie plaats in de vorm van verminderde H+ uitscheiding waardoor er meer H+ terug komt in het bloed, en door verlaging van de concentratie HCO3 ^– door een toegenomen uitscheiding hiervan in de urine.

De symptomen van een respiratoire alkalose zijn:

• paresthesieen

• transpireren

• spierkrampen

• duizeligheid

• sufheid met uiteindelijk coma

De behandeling bestaat uit het opheffen van de oorzaak (bijvoorbeeld patiënt in een zakje laten ademen bij HVS waardoor hij zijn eigen uitgeademende CO2 weer ingeademd en het tekort aan CO2 weer wordt opgevuld).

• metabole acidose

Bij een metabole acidose is er een tekort aan HCO3^-. De oorzaak hiervan kan zijn:

• te grote productie of onvoldoende uitscheiding van niet-vluchtig zuur (zoals sulfaat, fosfaat)

• verlies of onvoldoende aanmaak van HCO3^-

Bij al deze vormen van metabole acidose spelen de nieren een de longen een belangrijke rol bij correctie van de PH. De nieren zullen, aangedreven door de lage bloed-PH, de H+ excretie en daarmee de HCO3^- productie opvoeren. Dit H+ wordt uitgescheiden in de urine in de vorm van NH4+. Deze compensatie is echter pas na enkele dagen maximaal.

Bij een metabole acidose wordt echter veel meer zuur geproduceerd dan waarvoor de nieren kunnen compenseren met H+. De achtergebleven zuurrest wordt dan uitscheiden met Na+ of K+ hierdoor ontstaat dan echter wel een volumeverlies. Volumetekort is dan ook een kenmerk van niet-renale metabole acidose.

Bij nierinsufficiëntie ontstaat acidose, niet door verhoogde productie, maar door verminderde excretie van niet-vluchtige zuren, met name fosforzuur. Bij nierfunctieverlies is de acidose tevens het gevolg van een bemoeilijkte H+ eliminatie en HCO3 ^– productie als gevolg van een verminderd aantal nefronen. Toch daalt bij chronisch nierfunctieverleis, ook wanneer dit ernstig is, de plasmaconcentratie HCO3^- meestal niet verder dan 15 mmol/l, dit is het gevolg van buffering van H+ in het botweefsel. Metabole acidose kan ook optreden doordat HCO3 ^– verloren gaat, via de darm (bij aanhoudende diarree) danwel via de nieren.

Diagnostiek

Voor de eerste beoordeling van de oorzaak van een metabole acidose (tekort aan HCO3-) is bepalin gvan het anion-hiaat van groot nut. Het anion-hiaat wordt gedefinieerd als het verschil tussen de plasmaconcentraties van natrium, bicarbonaat en chloride:

Anion-hiaat = [Na+] - ([HCO3-] + [Cl-])

Bij normale concentraties van natrium, bicarbonaat en chloride bedraagt dit anoin-hiaat 12 mmol/l. Dit anion-hiaat betreft voornamelijk de negatieve lading op eiwitten en vormt de zogenaamde niet gemeten zuurrest.

Bij acidose door overmatige vorming van niet-vluchtige zuren (melkzuur, ketozuren enz) neemt deze niet gemeten zuurrest toe en stijgt dus het anion-hiaat. Wanneer in het bloed een verhoogd anion-hiaat wordt gevonden dient men uit te zoeken door welk zuur dit is veroorzaakt.

Acute ernstige acidose (PH

De therapie bestaat uit het snel verhogen van de PH tot 7,1 door middel van NaHCO3 toediening, hierdoor is de patiënt buiten levensgevaar. Men dient echter de PH niet direct tot normaalwaarden te corrigeren aangezien er dan een gevaar bestaat voor het ontstaan van cerebrale acidose met coma. Dit kan ontstaan doordat door het toedienen HCO3- de plasma HCO3- concentratie stijgt, zodat de hyperventilatie afneemt en de pCO2 toeneemt. Het CO2 dringt nu snel door de bloedhersen barriere en kan dan een cerebrale acidose veroorzaken

Chronische metabole acidose veroorzaakt botontkalking (osteomalacie) als gevolg van buffering van het teveel aan H+ ionen door calciumzouten in het bot.

• metabole alkalose

Hierbij bestaat er een overschot aan HCO3-. Ongeacht de oorzaak moet men bij een langer bestaan de metabole alkalose er altijd van uitgaan dat er een renale HCO3- excretiestoornis bestaat. Immers onder normale omstandigheden hebben de nieren een enorme capaciteit tot HCO3- excretie.

Een verhoogde HCO3- excretiedrempel kan het gevolg zijn van een nierziekte (nierinsufficientie) of doordat de nieren worden gestimuleerd tot extran productie/excretie door extra-renale factoren zoals een verminderd circulernd volume, hypokalemie of een verhoogde aldosteronsactiviteit.

Oorzaken van een metabole acidose zijn:

1. renaal HCl verlies en HCO3- retentie

2. gebruik van thiazide diuretica; hierdoor plast de patiënt meer en daardoor is er een verlaagd circulernd volume waardoor er meer aldosteronstimulatie optreedt en er een hypokalemie ontstaat, hierdoor stijgt de drempel voor HCO3- excretie wat het begin is van een metabole alkalose

3. chronische hypokalemie

4. primair hyperaldosteronisme

5. persisterende alkalose na behandeling van respiratoire acidose

2. niet renaal HCl verlies

3. braken, maagdrainage; hierbij ontstaat er een verlies van Cl en H+, daarbij blijft HCO3- achter waardoor de plasmaconcentratie van HCO3- stijgt. In het begin wordt dit extra HCO3- nog door de nieren uitgescheiden als NaHCO3- en KHCO3. Daarbij ontstaat echter volumeverlies met als gevolg aldosteronstimulatie en hypokalemie.

4. Diarree veroorzaakt door colonafwijkingen

De oorzaak van een metabole alkalose is meestal duidelijk uit de anamnese op te maken (braken, diarree, diuretica gebruik). Een verlaagde bloeddruk en een verlaagd urine-chloride gehalte duiden op een verminderd circulerend volume.

Hierbij ziet men meestal weinig symtpomen; eventueel zijn er spierkrampen of duizeligheid. De reden hiervan is dat een metabole alkalose altijd langzaam ontstaat en dan nog respiratoir gecompenseerd kan worden. Om deze reden is acute therapie dan ook zelden nodig. Naast behandeling van de oorzaak berust herstel van het zuur-base evenwicht op normalisering van de HCO3- excretiedrempel in de nieren.

• Kaliumhuishouding

Het merendeel van het kalium in ons lichaam bevindt zich in de cellen (98%) het overige deel (2%) bevindt zich in de extracellulaire vloeistof. Handhaving van deze hoge intra/extracellulaire ratio is essentieel voor regulatie van de normale menbraanpotentiaal en tal van cellulaire transportprocessen. Kalium ingenomen met de voeding wordt snel opgenomen (binnen 1-2 uur) ter voorkoming van verstoring van dit evenwicht.

Het kaliumverlies in de faeces is min of meer constant. Regulatie van de totale kaliumvoorraad vindt dan ook uitsluitend plaats door regulatie van de kaliumexcretie door de nieren. Vrijwel al in het nier gefiltreerde kalium wordt teruggeresorbeerd in de proximale tubulus en in de Lis van Henle. De renale kaliumexcretie wordt bepaald door de kalium-secretie in het laat-distale nefron en in de verzamelbuis. Deze kaliumsecretie wordt reeds bij een geringe stijging van de plasma kalium concentratie en het plasma aldosteron sterk gestimuleerd. Dit verklaart de grote efficiëntie waarmee de nieren een kaliumbelasting kunnen uitscheiden, omdat na een kaliumbelasting de kalium-plasma concentratie en de plasma-aldosteron concentratie stijgen.

Ook toename van natriumaanbod aan de distale tubulus versterkt de kaliumsecretie. Dit is vooral van belang bij de regulatie van de kaliumsecretie tijdens variaties in de natriumconsumptie; toename van natriuminname onderdrukt de productie van aldosteron en zou daarmee tot een kaliumretentie leiden. Omdat echter gelijktijdig het distale natriumaanbos in de nier dan ook stijgt blijft de kaliumecretie ongeveer gelijk

hypokalemie

De oorzaken van een hypokalemie kunnen zijn:

1. verplaatsing van kalium van extra naar intracellulair

2. acute stress

3. hypokalemische periodieke paralyse

4. medicamenteus (bijvoorbeeld insuline; hierdoor wordt de celinwaarste flow van kalium gestimuleerd waardoor er dus minder kalium extracellulair is en er dus een hypokalemie ontstaat)

5. metabole alkalose

2. kaliumtekort

3. chronisch lage kalium inname

4. intestinaal verlies door diarree

5. renaal verlies (bijvoorbeeld door gebruik van thiazide diuretica of door polyurie, hierdoor is er een verhoogd verlies van water en natrium en dus ook van kalium)

- primaire hyperaldosteronisme; hierbij is er een overproductie van aldosteron waardoor de kaliumexcretie direct wordt verhoogd maar ook indirect door een verhoogd aanbod van natrium in de tubuli.

De oorzaak van een hypokalemie is vrijwel altijd duidelijk te herleiden uit de voorgeschiedenis van de patiënt (thiazide diuretica gebruik, diarree, gebruik van insuline). Bij chronische hypokalemie is de belangrijkste stap in het diagnostisch proces het meten van de renale kaliumexcretie. Wanneer deze, ondanks hypokalemie, normaal of zelfs verhoogd is, wijst dit op renaal kaliumverlies. Bij een vastgesteld renaal kaliumverlies en hypertensie is primaire hyperaldosteronisme waarschijjnlijk.

De symptomen die horen bij een hypokalemie zijn spierzwakte, krampen en paresthesieen. Dergelijke klachten ontstaan bij een kaliumspiegel van 3mmol of lager, en komen frequent voor bij diureticagebruik. Bij ernstige hypokalemie ontstaat zelfs paralyse. Dit komt doordt de rustpotentiaal van exiteerbare cellen verhoogd is door de afgenomen intra/extracellulaire kaliumconcentratie ratio.

Bij een ernstige hypokalemie dient men kalium per infuus toe te dienen. Bj renaal kaliumverlies heeft dit echter geen zin omdat via de nieren het kalium dan direct weer verloren gaat. Het is dan effectiever de nierdrempel voor kaliumexcretie te verhogen met behulp van kaliumsparende diuretica.

Hyperkalemie

Hyperkalemie kan ontstaan door:

1. cel-uitwaartse kalium-shift

2. insulinedeficiëntie

3. hyperglycemie

4. sterke inspanning

5. metabole acidose

6. digitalis intoxicatie

2. kaliumoverschot

3. nierinsufficiëntie

4. hypoaldosteronisme

Chronische hyperkalemie berust altijd op een renale kaliumexcretiestoornis. Deze stoornis blijkt uit het feit dat, ondanks de kyperkalemie, de kaliumexcretie in de urine niet verhoogd is, maar normaal. Informatie over het medicijngebruik van de patiënt kan bij een dergelijke chronische hyperkalemie veel duidelijk geven!

Hyperkalemie verhoogt de rustpotentiaal van exciteerbare cellen. Bij een sterk verhoogde plasma kalium concentratie (boven 7 mmol/l) daalt deze tot onder de drempelpotentiaal. Dit is zeer gevaarlijk; er ontstaat skeletspierzwakte en hartspierzwakte wat dan uiteindelijk zal leiden tot een hartstilstand.

Bij symptomatische hyperkalemie is toediening van calcium i.v. het snelst effectief omdat daardoor de drempelpotentiaal van exciteerbare cellen acuut mee wordt verlaagd, het gevaar van een hartstilstand is daarmee geweken. Ook kan door toediening van glucose en insuline de kaliumopname in de cellen worden bevorderd.

Bij hyperkalemie en acidose kan NaHCO3 worden toegediend; de buffering van extracellulair H+ wat hiermee tot stand wordt gebracht, onttrekt dan H+ uit de cel waarmee dan gelijktijdig kalium wordt opgenomen de cel in en hierdoor daalt de kaliumconcentratie extracellulair.

Definitieve behandeling van hyperkalemie vereist verwijdering van het kaliumoverschot uit het lichaam met behulp van dialyse of door toediening van orale Na+/K+ harspreparaten.

12. Hypertensie

“men schat dat bij 10 tot 20 % van de volwassen bevolking een min of meer persisterende verhoging van de bloeddruk voorkomt”.

Daarnaast is bij epidemiologisch onderzoek gevonden dat er niet een bepaalde waarde is waarbij de bloeddruk verhoogd kan worden genoemd, de overgang van normotensie naar hypertensie verloopt geleidelijk -> als standaard echter wordt aangehouden dat iemand een verhoogde bloeddruk heeft wanneer bij drie verschillende metingen een bloeddruk wordt gevonden hoger dan 160 systolisch en 95 diastolisch.

Hoewel in het algemeen bij hypertensie zowel de systolische als de diastolische bloeddruk verhoogd zijn, hoeft dit niet altijd het geval te zijn; wanneer alleen de systolische druk verhoogd is, spreekt men van geïsoleerde hypertensie.

N.B. bij het opsporen van hypertensie is het belangrijk vooral bij ouderen niet te vergeten dat er soms sprake kan zijn van orthostatische hypertensie: dat wil zeggen dat de bloeddruk in staande houding aanzienlijk lager is dan in liggende of zittende houding.

# Regulatie van de bloeddruk

De hoogte van de bloeddruk wordt, hemodynamisch gezien, bepaald door de verhouding tussen de hoeveelheid bloed die per tijdseenheid door het arteriële vaatstelsel binnenstroomt

(het hart minuut volume), de weerstand die de arteriolen bieden aan de bloedstroom (de perifere weerstand), en de compliantie (rekbaarheid) van de aorta en de afgaande grote arterietakken.

In principe kan hypertensie dus veroorzaakt worden door een verhoging van HMV of perifere weerstand of door een verlaging van de compliantie.

Het HMV is in de eerste plaats afhankelijk van de vulling van het gehele vaatstelsel en daarmee van het volume van de lichaamsvloeistof. In de tweede plaats luistert de hartspier naar impulsen van het autonome zenuwstelsel -> positieve impulsen worden aangevoerd via het adrenerge systeem en negatieve impulsen worden aangevoerd via de n. vagus.

De weerstand van de arteriolen staat eveneens onder invloed van het adrenerge systeem -> stimulering van de sympatische zenuwen leidt tot een verhoogde afgifte van (nor) - adrenaline en veroorzaakt in de meeste weefsels vasoconstrictie.

De activiteit van het sympatische Z.S. is in hoge mate afhankelijk van bepaalde kernen in het centrale zenuwstelsel (hypothalamus en verlengde merg), deze centra verkrijgen hun informatie vooral uit de baroreceptoren die gelegen zijn in de sinus caroticus en de aortaboog, maar ook vanuit receptoren in de atria, ventrikels en (waarschijnlijk ook) de nier.

De secretie van renine door de juxtaglomerulaire cellen van de nier wordt beïnvloed door baroreceptoren in de vas afferens die de intrarenale bloeddruk waarnemen en door cellen in de macula densa die informatie doorgeven over de hoeveelheid natrium in de distale tubulus.

M.b.v. het renine wordt er angiotensine 2 gevormd, wat een potente vasoconstictor is en daardoor zal de bloeddruk zich verhogen. Daarnaast wordt er onder invloed van het angiotensine 2 aldosteron gevormd wat er voor zorgt dat er meer water en Na door de distale tubulus wordt teruggeresorbeerd: hierdoor stijgt de hoeveelheid volume in het vaatstelsels en dus verhoogt de bloeddruk zich.

Naast angiotensine 2 zijn er nog andere vasoconstrictoire peptiden bekend zoals de endothelinen, alleen heeft dit peptiden voornamelijk een paracriene werking.

Er bestaat dus een ingewikkeld actiepatroon van een aantal drukverhogende systemen. Onder ideale omstandigheden worden deze factoren in balans gehouden door negatieve feedback-mechanismen, als mede door invloed van lokale hormonen.

# Betekenis en gevolgen van hypertensie

Het ongezonde van een bloeddrukverhoging schuilt in een versnelde mechanische beschadiging van het hart-vaatstelsel. De gevolgen voor het hart doen zich op twee niveaus voor. In de eerste plaats wordt het linkerventrikel chronisch overbelast waardoor hypertrofie van het myocard ontstaat. dit is een ongewenste situatie, vooral omdat de vereiste versterking van de hartspierdoorbloeding uitblijft. Het tweede effect van de bloeddrukverhoging is namelijk het optreden van ischemie. Patiënten met hypertensie hebben dan ook een vergroot risico op het ontstaan van decompensatio cordis, angina pectoris en myocardinfarct.

De mechanische schade door de bloeddrukverhoging is in het hele vaatsysteem merkbaar. In de grote vaten bevordert hypertensie het ontstaan van artherosclerose, waarvan bijvoorbeeld een aneurysma van de aorta of een langzame afsluiting van de been - of hersenarteriën het gevolg is.

Door de hypertensie kan zich ook artherosclerose ontwikkelen, dit proces treedt in het hele lichaam op maar is het meest uitgesproken in de nier en kan daar dan nierarteriestenose veroorzaken. Het gevolg echter van een nierarteriestenose is dat nu de doorbloeding naar de verminderd is en als een reactie daarop gaat de nier renine -> angiotensine produceren waardoor de bloeddruk alleen maar meer stijgt. (N.B. door de nierarteriestenose otstaat in de aangedane nier ook - terminale - nierinsufficiëntie).

Dus de complicaties van hypertensie zijn:

- ischemische hartziekten

- nefrosclerose

- CVA

- aneurysma van de aorta

- perifeer arterieel vaatlijden

Hierboven is al even genoemd dat de hypertensie in de hersenen een CVA kan veroorzaken, dit komt doordat door de hypertensie ook afsluiting van de hersenvaten plaatsvindt en hierdoor ontstaat ischemie in de hersenen. Deze ischemie kan een klein infarct veroorzaken (TIA) of een groot infarct (CVA).

Meerdere kleine infarcten in de hersenen kan het beeld van een multi - infarct- dementie doen ontstaan.

Tot slot dient nog de fibrinoide necrose van de arteriolen te worden genoemd. Hierbij vindt afzetting plaats van fibrinoid materiaal in de media van de vaatwand; dit gaat gepaard met necrose van de vaatwandmusculatuur.

-> De door de hypertensie aangerichte schade wordt in belangrijke mate versterkt wanneer er tegelijk andere risicofactoren in het spel zijn (zoals roken, diabetes mellitus, hoog cholesterol)

# Klinische vormen van hypertensie

Men onderscheidt twee vormen van hypertensie; de primaire en de secundaire hypertensie.

Bij de primaire hypertensie is er geen duidelijke oorzaak bekend waardoor de hypertensie zich heeft ontwikkeld, dit in tegenstelling tot de secundaire hypertensie waarbij er wel een duidelijke oorzaak bekend is waardoor se hypertensie zich ontwikkeld heeft.

Men kent de volgende oorzaken waardoor een secundaire hypertensie kan ontstaan.

1) Primaire hyperaldosteronisme (ziekte van Conn)

Hierbij is sprake van een volume- afhankelijke hypertensie door een relatief of absoluut onvermogen van de nieren om water en Na uit te scheiden. De belangrijkste oorzaak hiervan is een aldosteron- producerend adenoom of een bilaterale hyperplasie van de zona glomerulosa van de nier. Door het verhoogde aldosteron wordt dus meer water en Na vastgehouden maar ondertussen wordt hierdoor wel meer kalium uitgescheiden en dit kan dus leiden tot een hypokalemie wat gepaard kan gaan met spierzwakte.

2) Syndroom van Cushing

Hierbij is er een overproductie van cortisol en vormt de hypertensie slechts een bescheiden onderdeel van een uitgebreid symptomencomplex. Cortisol verhoogd direct de bloeddruk maar tevens doet het dit ook indirect doordat het de werking van andere vasoconstrictoren versterkt.

3) Feochromocytoom

Hierbij is er sprake van een tumor die catecholamines (- nor - adrenaline) produceert, door deze producten ontstaat er vasoconsrictie en onder invloed van adrenaline neemt eveneens de hartfrequentie toe en hierdoor stijgt dus de bloeddruk. Andere mogelijke symptomen van de adrenerge stimuli zijn hyperglykemie en transpireren.

4) Renovasculaire hypertensie

Hierbij ontstaat er een hypertensie t.g.v. een enkelzijdige of dubbelzijdige nierarteriestenose (bijv. veroorzaakt door een atheromateuze plaque). Doordat de nier door de stenose minder doorbloed wordt gaat de nier renine -> angiotensine produceren wat vasoconstrictie veroorzaakt en de bloeddruk dus verhoogd. Tevens wordt er onder invloed van van het angiotensine aldosteron geproduceerd wat er voor zorgt dat er door de nier meer water en Na wordt teruggeresorbeerd. Hierdoor stijgt het volume in het vaatstelsel en hierdoor stijgt de bloeddruk dus nog meer.

5) Zwangerschapshypertensie

Hierbij kan er sprake zijn van een reeds aanwezige hypertensie dan wel van een bloeddrukverhoging die wordt veroorzaakt door een complicatie gedurende de zwangerschap. Daarnaast kan de hypertensie ook ontstaan doordat gedurende de zwangerschap de vaatwand meer gevoeliger is geworden voor angiotensine.

# Maligne hypertensie

In principe kan iedere vorm van hypertensie, zowel primair als secundair, tot een maligne hypertensie leiden. Zonder behandeling ontstaat dan en ernstige, veelal dodelijke complicaties zoals asthma cardiale, hypertensieve encefalopathie, hersenbloedingen en nierinsufficiëntie. Meestal is de diastolische druk hoger dan 130 mmHg.

Het pathologisch- anatomisch substraat voor deze ontwikkeling bestaat uit fibrinoide necrose van de arteriën van het hele lichaam (vnl. ook in de nieren !! -> gevolg is de productie van renine door de nier waardoor de bloeddruk alleen maar meer stijgt). Deze necrose is waarschijnlijk het gevolg van het mechanische geweld van de hoge bloeddruk en de kans op het ontstaan ervan is groter naarmate de diastolische druk hoger is.

Symptomen van maligne hypertensie zijn:

- neurologische uitval

- bij oogspiegelen; bloedingen exsudaten en papiloedeem

- linkszijdige decompensatio cordis

- dalende glomerulusfiltratie (GFR)

# Onderzoek

“hypertensie geeft op zichzelf geen duidelijke klachten en bijna ieder individu met hypertensie voelt zich gezond. Subjectieve klachten zoals hoofdpijn en duizeligheid komen soms wel voor.

In feite veroorzaakt hypertensie pas klachten als het hart- vaatstelsel wordt beschadigd of wanneer er bijkomende verschijnselen zijn zoals bij een secundaire vorm van hypertensie kan voorkomen “

Laboratorium onderzoek vindt wel veel plaats bij het onderzoek naar hypertensie en kan verdeeld worden in bepalingen die bij iedere patiënt geschieden en door meer gespecialiseerde verrichtingen die alleen op indicatie plaats vinden.

Het minste wat men mag eisen is een routinematig urineonderzoek (eiwit, glucose en sediment). Als maat voor de nierfunctie hecht men vooral veel waarde aan het creatinegehalte in het plasma (normaal gesproken wordt 100% van het creatine door de nieren geklaard). Verder is het nog belangrijk om de electrolyten (Na en K) in het plasma te bepalen. Ter opsporing van andere risicofactoren is het nog belangrijk het bloedglucose gehalte (in verband met D.M.) en het plasma cholesterol.

Een verhoogd renine gehalte in het plasma, gecombineerd met een verhoogde secretiesnelheid van aldosteron pleit voor een renale afwijking.

Voor intraveneuze pyelografie (IVP) is bij de diagnostiek van hypertensie geen plaats meer. In plaats daarvan maakt men nu gebruik van echografie. Deze techniek is bij uitstek geschikt om de grootte van de nieren vast te stellen en om cysten in de nieren op te sporen. Renografie m.b.v. radioactief gemerkte stoffen kan worden toegepast om een indruk te krijgen over de functie van de nieren. Wanneer men bij patiënten met een ogenschijnlijke normale nierfunctie toch sterke verdenking koestert op het bestaan van een nierarteriestenose, zal men niet zelden afwijkingen vinden op het renogram.

# Behandeling

Men behandelt een persoon met bloeddrukverhoging om twee redenen:

1) ter voorkoming van ernstige, in het bijzonder maligne hypertensie

2) ter voorkoming van de door hypertensie uitgelokte hart en vaatziekten.

* veel gebruikte geneesmiddelen bij de behandeling van hypertensie

1) Diuretica

Wanneer de diuretica bij de behandeling van hypertensie worden gebruikt, maakt men in de meeste gevallen gebruik van de thiaziden. Als monotherapie lijken de lisdiuretica minder geschikt vanwege het abrupte diuretische effect dat door veel patiënten als hinderlijk wordt ervaren. De zwakwerkende kaliumsparende diuretica zijn als monotherapie ongeschikt, zij moeten altijd in combinatie met andere middelen worden gegeven.

De belangrijkste nevenwerkingen van diuretica is het optreden van hypokalemie door kaliumverlies in de urine -> door laag te doseren en het dieet aan te passen kan deze bijwerking zoveel mogelijk worden tegengegaan.

Stijging van het gehalte van urinezuur en van de lipiden en een vermindering van de glucosetolerantie komen nogal eens voor, maar leveren vaak geen klinische problemen op.

Niettemin moet men wel bedacht zijn op het ontwikkelen van jicht of diabetes mellitus.

2) Anti- adrenerge middelen

Diverse groepen farmaca verlagen de bloeddruk door interferentie met de functie van het sympatische zenuwstelsel, verreweg de meest gebruikte stoffen in deze categorie zijn de betareceptorblockers (zoals propanolol). Complicaties die bij deze middelen op kunnen treden zijn bronchospasmen en decompensatio cordis. Koude extremiteiten en gastro-intestinale klachten komen ook zeer frequent voor.

3) Remmers van het renine- angiotensinesysteem

Deze middelen kunnen als monotherapie worden toegepast of ze kunnen worden gecombineerd met andere middelen (vnl. diuretica). Zeker wanneer er decompensatio cordis in het spel is, hebben deze middelen de voorkeur.

-> in combinatie met een kaliumsparend diureticum kan het gebruik van een ACE-remmers, vooral als er sprake is van een gestoorde nierfunctie, leiden tot een ernstige hyperkalemie.

4) Calcium- ‘antagonisten’

Deze stoffen blokkeren de spanningsafhankelijke instroom van calcium in de gladde spiercellen. Doordat nu de intercellulaire calciumconcentratie daalt, neemt de arteriële vaattonus af. Deze middelen kunnen als monotherapie worden toegepast maar kunnen ook gecombineerd worden met diuretica of ACE- remmers. Obstipatie is de meest frequente bijwerking van de calcium- antagonisten en verder dienen deze middelen niet te worden toegediend als er neiging is tot decompensatio cordis.

5) Directe vaatverwijders

Als monotherapie zijn deze middelen niet goed bruikbaar; de sterke daling van de perifere vaatweerstand (en daarmee de bloeddruk) leidt tot reflexmatige stijging van de hartfrequentie en het hartminuutvolume, hetgeen aanleiding geeft tot hyperdynamische klachten (hoofdpijn, palpaties en onrust). Daarnaast treedt water- en natriumretentie op met als gevolg oedeem.

Een vaatverwijder dient dus altijd in combinatie te worden gegeven met een beta-blocker en eventueel met een diureticum.

13. Nierziekten

De nieren worden zeer goed doorbloed; zij ontvangen 25% van de cardiac output, dit is ongeveer 1,2 liter bloed per minuut. De nieren produceren urine, dit begint met de vorming van een ultrafiltraat uit het bloed dat snel gemodificeerd wordt door selectieve resorptie en specifieke secretie. De uiteindelijk gevormde urine gaat nu via de urethers naar de blaas waarna het definitief via de urethra wordt uitgescheiden, deze urine bevat water, electrolyten en afvalstoffen zoals urinezuur, ureum en creatinine.

Naast het uitscheiden van urine functioneert de nier ook als een endocrien orgaan. De volgende substanties worden gevormd door de nier:

• erythropoetine (EPO); dit is een groeifactor bij de regulatie van de productie van erythrocyten

• renine; renine kan uit angiotensinogeen via enzymatische weg vormen angiotensine 1 waarna wordt angiotesine 2 wordt gevormd. Deze laatste stof heeft een krachtige vaatvernauwende werking waardoor de perifere weerstans stijgt en de nierdoorbloeding vermindert. Daarnaast stimuleert angiotnesine 2 ook de vormijng van aldosteron door de bijnierschors. De afgift evan renine wordt gestimuleerd door een afname van het ciculerend bloedvolume en door een afgenomen natriumconcentratie in het bloed.

• Omzetting van vitamine D in de actieve vorm (deze actieve vorm is 1,25 dihydroxy vitamine D of ook wel calcitriol genoemd) calcitriol is belangrijk voor het bevorderen van de calciumabsorptie in de darm en in het bot.

De nier zelf is verdeeld in twee gebieden, te weten de schors (cortex) en het merg (medulla);

• cortex; ontvangt 90-95% van het aangeboden bloed

• medulla; ontvangt 5-10% van het aangeboden bloed

In de cortex-medulla liggen de nefronen, nefronen vormen de functionele eenheden in de nier. De nier bevat ongeveer 2 miljoen nefronen!

Een nefron is opgebouwd uit de volgende structuren:

• glomerulus

• proximale tubulus

• lis van Henle

• distale tubulus

• verzamelbuis -> deze behoort eigelijk niet tot het nefron

Een gedeelte van het nefron ligt in de cortex en een gedeelte ligt in de medulla. Het tubulaire systeem (proximale tubulus, lis van Henle en distale tubulus) ligt in de medulla. De glomerulus, een deel van de proximale tubulus en een deel van de distale tubulus liggen in de cortex. De verzamelbuis ligt zowel in de cortex als in de medulla.

• de glomerulus

In de glomerulus vindt men de capillairen die het bloed aanvoeren dat gefiltreerd moet wordden. De bloedtoevoer verloopt via een afferente arteriolen en de bloedtoevoer verloopt via een efferente arteriole. De afferente en efferente arteriole van de glomerulus zijn gelegen in het zgn. Kapsel van Bowman, hier vindt men ook veel podocyten. Het endotheel van de glomerulaire capillairen is gefenestreerd en electrisch geladen en vormt hiermee een semipermeabele membraan waar doorheen grote molekulen en negatief geladen molekulen (zoals albumine en hemoglobine) niet gefilteerd kunnen worden. Het glomerulaire filtraat is dus een ultrafiltraat met daarin kleine, met name postief geladen molekulen.

Toch wordt elke dag een deel van het albumine en het hemoglobine alsnog gefiltreerd, dit wordt echter door de glomerulus weer teruggewonnen met behulp van endocytose. Vindt men uiteindelijk in de urine toch albumine en/of hemoglobine dan is er sprake van een fysiologische of functionele beschadiging van de glomeruliare basale vaatmembraan.

de filtratiekracht door de glomerulus wordt bepaalt door twee tegengestelde krachten;

• de hydrostatische druk in de arteriolen van de glomerulus (deze kracht wordt dus bepaalt door de mate van cardiac output van het hart)

• de druk (tegendruk) in het kapsel van Bowman en de osmotische druk.

De nettokracht die overblijft bepaald dus de filtratiekracht

De hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen is niet over de gehele lengte gelijk. In het begin is de druk hoger en later neemt hij af. Door deze afname van de druk vindt er ook minder glomeruliare filtratie plaats. Tevens krijg je hierdoor in de capillair een steeds hogere osmose waardoor de reabsorptie toeneemt! Dit zorgt er voor dat water en andere essentieel metabolieten niet in de urine terechtkomen.

Tussen de bloedvaatjes van de glomerulus ligt mesenchym dat ook mesangium wordt genoemd. Het mesangium heeft de volgende functies:

• de mesangium cellen hebben een fagocyterende functie, ze verwijderen vuil uit de glomerulaire basaalmembraan (= semipermeabele membraan) waardoor de glomerulaire filter schoon blijft.

• Mesangiumcellen zijn contractiel en aangezien de mesangiumcellen om de glomerulaire bloedvaatjes zitten, kunnen ze een rol spelen bij de regulatie van de glomerulaire doorbloeding.

Wijzigingen in de pre- en postglomerulaire weerstanden zijn belangrijk voor de regulatie ban de effectieve filtratiedruk in de glomerulus. Dilatatie van de afferente arteriolen en constrictie van de efferente arteriolen verhogen de druk in de glomerulus en bevorderen daarmee de filtratie; het omgekeerde doet zich voor bij constrictie van de afferente arteriolen en dilatatie van de efferente arteriolen. De renale doorbloeding en de glomerulaire filtratie blijven binnen bepaalde grenzen van de perfusiedruk constant. Dit belangrijke fenomeen wordt autoregulatie genoemd. Zo zal bij een daling van de renale perfusiedruk de GFR op peil worden gehouden dankzij dilatatie van de afferente arteriolen. De doorbloeding van de nier, en daarmee de GFR, kan constant gehouden wordenals de bloeddruk niet lager dan 80 of hoger dan 120 wordt. Vooral in de lagere regionen van het bereik van de autoregulatie wordt de GFR daarboven nog eens beschermd door een gelijktijdige optredende constrictie van de efferente arteriolen. Deze efferente constrictie komt tot stand via stimulatie met angiotensine 2.

Met mate waarmee de glomerulus het ultrafiltraat kan ontdoen van bepaalde stoffen wordt klaring genoemd. Deze klaring (C) kun je met behulp van onderstaande formule berekenen:

C = Ux . V / Px

C = klaring

Ux = urineconcentratie van stof x

V = hoeveelheid urine/tijd

Px = plasma concentratie van stof x

Met behulp van de klaring van een bepaalde stof kan men de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) berekenen. Hiervoor gebruik je een stof die voor 100% zeker uit het lichaam erwijderd wordt (er vindt aan deze stof dus geen terugabsorptie of secretie plaats). Zo’n stofje is uniline. De GFR voor uniline is dan als volgt te berekenen:

GFR = U uniline . V / P uniline = C uniline

Voor een stof die volledig wordt uitgescheiden is de klaring dus gelijk aan de GFR. Onder normale omstandigheden is de GFR 120 ml/min. Dit wil zeggen dat dus dagelijks 180 liter bloed wordt gefiltreerd door de glomeruli.

In veel klinische studies is het niet mogelijk om de patiënt eerste utiline te geven om daarna het GFR te bepalen. Daarom wordt ook vaak gebruik gemaakt van een stof die al aanwezig is in het lichaam en die soortgelijke eigenschappen heeft als uniline en waarmee dus ook het GFR kan worden bepaald. Deze stof is creatinine. De mate van creatinine uitscheiding in de urine zegt ons dus iets over de GFR. Een hoge GFR geedt een lage plasmaconcentratie creatinine en een lage GFR geeft een hoge plasmaconcentratie creatinine.

• tubulaire processen

Als het glomerualire filtraat de tubuli van de nier bereikt, ondergaat het filtraat veranderingen in de samenstelling met behulp van actieve en passieve absorptie en secretie in de tubuli.

Sommige substanties worden gedeeltelijk uit het filtraat verwijderd (zoals natrium en H2O) en andere substanties worden volledig uit het filtraat verwijderd (zoals glucose). Weer andere substaties worden juist aan het filtraat toegevoegd (en dus uit het lichaam verwijderd) dit zijn stoffen zoals creatinine en organische zuren en basen. Tubulaire processen zijn dus, in tegenstelling tot glomerulaire processen, selectief.

• De meeste reabsorptie vindt plaats in de proximale tubulus; de proximale tubulus resorbeert 80% van het primaire filtraat (dit is ongeveer 150 liter per dag). De stoffen die worden geresorbeerd (en dus niet in de urine terechtkomen) komen nu in het peritubulaire capillairen netwerk (vasa recta) terecht.

De volgende stoffen worden in de proximale tubulus geresorbeerd en gesecreteerd:

reabsorptie

• water; bijna 70% van het water dat door de glomerulus gefiltreerd was komt op deze manier weer terug in het bloed

• glucose

• aminozuren

• Na+, K+, Ca2+ en Cl-

• H+

Het transport van water in de proximale tubulus verloopt met behulp van osmose. Een actieve Na+/K+ pomp brengt natrium weer terug naar het bloed, het K+ stroomt weer terug door middel van een ionkanaal. Glucose en aminozuren komen weer terug in het bloed met behulp van een transporteiwit.

Het H+ wordt teruggeresorbeerd om de bloed PH stabiel te houden. H+ wordt teruggeresorbeerd met behulp van cotransport (H+ wordt uitgewisseld met Na+ en het Na+ wordt daarna weer teruggeresorbeerd met behulp van de Na+/K+ pomp).

secretie

• organische stoffen zoals creatinine, histamine, noradrenaline enz.

Via de proximale tubulus kom je in de Lis van Henle welke gelegen is in het merg van de nier. Het dalende deel van de lis van Henle is vrij permeabel voor water, deze terugabsorptie vindt plaats met behulp van osmose. Het opstijgende deel is permeabel voor Na en Cl en niet voor water, dit transport vindt plaats met behulp van cotransport.

Doordat water het opstijgende deel van de Lis van Henle niet kan verlaten, wordt het omliggende weefsel hypertonisch (krijgt een hogere osmotische druk) in vergelijking met het lumen van de lis van Henle. Door deze verschillen in de osmolariteit in de Lis van Henle kan water en Na worden teruggeresorbeerd

Via de Lis van Henle komt men nu terecht in de distale tubulus. In de distale tubulus vindt uitwisseling plaats tussen Na+ en K+ onder invloed van aldosteron. Onder invloed van dit aldosteron wordt ook de permeabiliteit van de tubulus voor water verhoogd, dat wil zeggen dat de terugresorptie van water stijgt en dit geeft weer een stijging van de bloeddruk.

In de distale tubulus vindt in tegenstelling tot de proximale tubulus veel minder transport plaats. De reabsorptie vindt echter wel plaats tegen eeen veel hogere concentratiegradient in immers er zijn al water en andere stoffen ontrokken in de eerdere delen van het nefron.

Onder normale omstandigheden vindt de terugabsorptie van K+ plaats in de verzamelbuis, dit deel behoort eigelijk niet tot het nefron!

• concentratie en verdunning

De nieren kunnen de urine heel geconcentreerd maken (dus een hoge osmolariteit) zodat er weinig water verloren gaat en er toch onbruikbare stoffen en toxische stoffen het lichaam kunnen verlaten. Het geconcentreerd zijn van de urine komt onder andere onder invloed van het hormoon ADH; wanneer er geen ADH is de verzamelbuis niet permeabel voor water en wordt dus al het water wat aanwezig is in de verzamelbuis uitgeplast. Is er wel ADH dan wordt de verzamelbuis permeabel voor H2O en kan er wel water teruggeresorbeerd worden waardoor de urine gecontreerd wordt.

Wanneer de plasma-osmolariteit toeneemt neemt ook ADH toe waardoor de terugresorbtie van water toeneemt en de plasma-osmolariteit weet daalt.

Uiteindelijk wordt 99% van het water, dat in de eerste instantie door de glomerulus werd gefiltreerd, met behulp van allerlei onderdelen van het nefron weer teruggeresorbeert. De urine die uiteindelijk het lichaam verlaat is dan ook hyper-osmotisch.

Terugresorptie van water vindt plaats in die delen van het nefron die in de medulla gelegen Iijn (deel proximale tubulus, Lis van Henle, deel distale tubulus en verzamelbuis).

De nier zelf heeft niet een bepaalde osmolariteit; de cortex heeft een veel lagere osmolariteit dan de medulla; dit is nodig omdat anders geen water uit het nefron teruggeresorbeerd zou kunnen worden.

• Onderzoeksmethoden

Bij het lichamelijk onderzoek van lijders aan nierziekten is zorguldige bloeddrukmeting, enige malen herhaald en zowel gemeten in liggende als staande positie, van bijzondere waarde. Meting van de venueze druk, onderzoek vanhart en longen, percussie van de blaas, palpatie van de nieren en onderzoek naar slagpijn van de nierloges mogen niet achterwege gelaten worden. Het lab-onderzoek begint met een eenvoudig urine-onderzoek:

• soortelijk gewicht; een stijging van het soortelijk gewicht van de urine met 0,003 kan men gelijkstellen met een stijging van de osmolariteit met 100 mosmol/kg H2O.

Let op, eiwit, glucose en contrastvloeistoffen van rontgenonderzoek verhogen het soortelijk gewicht van de urine en maken de meting onbetrouwbaar

• eiwitgehalte, het eiwitgehalte van de urine met men met behulp van een papierstrip geimpregneerd met broomfenolblauw. Kleine hoeveelheden eiwitverlies door de nier kan men meten door meting van de uitscheiding van albumine (micro albuminurie) in de urine gedurende 24 uur met behulp van ELISA. Micro albuminurie kan voorkomen bij diabetische nefropathie en bij patiënten met hypertensie met beginnende nierbeschadiging.;

• sediment; met behulp van een urinesediment kijkt men of er ontstekingselementen in de urine aanwezig zijn zoals ery’s, leuko’s en bacteriën

Een oriënterend inzicht in de nierfunctie kan worden verkregen door bepaling van het creatinine van het plasma. Creatinine wordt door de nieren uitgescheiden en daarmee dient de creatinine concentratie van het plasma dus laag te zijn. Creatinine is een stof die vrijkomt bij de afbraak van spierweefsel, de creatinine concentratie van het plasma kan verhoogd zijn bij patiënten met een grote spiermassa en bij patiënten die veel vlees eten.

Een voor klinische toepassing redelijk betrouwbare parameter voor de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) is de klaring van endogeen creatinine. Deze methode heeft echter een meetonnauwkeurigheid van 10% aangezien creatinine niet geheel voor 100% door de glomeruli wordt geklaard maar ook voor een deel wordt geklaard door de tubuli; daarom is de klaring van de creatinine wat hoger dan de GFR. Voor meer nauwkeurige, incidenteel echter noodzakelijke bepalingen worden de klaringen van radioactief gelabelde stoffen of uniline gebruikt.

Een goede methode om de functionele integriteit van een nefronpopulatie te bestuderen is de concentratieproef. Pas wanneer men een patiënt meer dan 24 uur vocht onthoudt, krijgt men voor het onderzoek een representatief resultaat. De belangrijkste parameter voor eeen adequate dehydrering is een daling van het lichaamsgewicht met 3%.

Een klinisch bruikbare proef om het verdunnend vermogen van de nier te testen is de waterbelasting, waarbij de patiënt 20 ml/kg lichaamsgewwicht wtaer drinkt in 20 minuten. Bij een normale test moet na 5 uur 80% van de ingenomen hoeveelheid water via de nieren zijn uitgescheiden.

Het vermogen van de nieren om watersstofionen (H+) uit te scheiden kan men bestuderen met de aanzuurproef. Men dient de patiënt ammoniumchloride toe (0,1 g/kg). Gedurende 6-8 uur wordt de urine verzameld. Door metabole acidose zal het bicarbonaatgehalte van het plasma dalen en zal de urine dalen tot een PH van 5,3 of lager.

De volumeregeling door de nieren kanmen onderzoeken door he tvolgen van de natriumuitscheiding tijdens het gebruik van een zoutloos dieet. Bij een normale nierfunctie zal de natriumuitscheiding in de urine in de loop van 5 dagen dalen.

Belangrijke informatie omtrent de morfologische achtergrond van nierziekten wordt verkregen met behulp van een nierbiopsie.

Radiologisch onderzoek is onmisbaar bij de analyse van nierziekten. De overzichtsfoto van de buik geeft vaak inzicht in de grootte en de contouren van de nier. Daarnaast kan men zien of er aanwijzingen zijn voor nefrocalcinose, contrastgevende stenen, cysten en grote tumoren.

Nieuwe radiologische technieken zoals de CT en de MRI kunnen extra informatie bieden bij de diagnostiek van ruimte-innemende processen, zoals tumoren en abcessen.

Een ander niet-invasieve methode waarmee men urinewegobstructies en ruimte-innemende processen kan aantonen, is de echografie. Gecombineerd met Doppler-metingen kan eveneens de stroomsnelheid van het bloed gemeten worden en kunnen afsluitingen in de niervene of in de nierarterie worden aangetoond. Vooral voor het onderzoek van een niertransplantaat is deze methode zeer effectief.

Intraveneuze urografie (IVU) geven inzicht over de doorbloeding van denier en bieden de kans om bij contrastvulling van het nierparmchym de grootte en de contouren van de nieren waar te nemen. Foto’s met compressie van ureters geven inzicht in de vorm van het nier bekkensysteem en de ureters. Daarnaast kan de blaas worden gefotografeerd, eventueel tijdens mictie; mictiefoto’s bieden de kans om een reflux van blaas naar de ureters aan te tonen.

Renale arteriografie wordt verricht na catheterisering van de aorta via de a.femoralis. Het onderzoek geeft inlichtingen over het arteriele vaatstelsel van denieren, de morfologie en de functie van het nierparemchym, en de evventuele aanwezigheid van ruimte innemende processen.

Flebografie van de v.renales geschiedt via een langs de lies in de v.renalis ingebrachte cathether. Deze methode wordt alleen toegepast bij vermoeden op niervene-trombose.

Door uitwendige meting van de uitscheiding van radioactief gemerkte stoffen (renale scintigrafie) kan men afwezigheid, atopie, verminderde doorbloeding en verminderde functie van de nieren of belemmeringen in de urine-afvloed aantonen.

• Acute en chronische nierinsufficiëntie

Nierinsufficiëntie is de toestand waarin de functie van de nieren als homeostatisch orgaan te kort schiet.

Valt de nierfunctie plotseling uit dan is er sprake van een acute nierinsufficiëntie. Vaak is herstel van de nierfunctie dan nog wel mogelijk. Wanneer de nierfunctie geleidelijk uitvalt is er sprake van een chronische nierinsufficiëntie. Herstel van de nierfunctie is dan vaak niet meer mogelijk en de behandeling bestaat dan uit het ondersteunen van de homeostase.

Daalt de glomerulsfiltratie, gemeten aan deklaring van het endogeen creatinine, onder de 5 ml/min, dan wordt het vrijwel onmogelijk om de nierinsufficiëntie in gecompenseerde toestand te houden. Men spreekt dan van een terminale nierinsufficiëntie. De behandeling bestaat uit het vervangen van de nierfunctie door middel van dialyse, zo mogelijk gevolgd door niertransplantatie.

• Acute nierinsufficiëntie

Acute nierinsufficiëntie is een ernstige toestand. Dikwijls gaat zij gepaard met een oligurie (een urineproductie van minder dan 400 ml per 24 uur) of soms met een volledig eanurie.

Men onderscheidt 3 vormen van acute nierinsufficiëntie:

• prerenaal; veroorzaakt door daling van de renale arteriele bloedstroom. De voornaamste oorzaken voor een daling van de renale bloedstroom zijn daling vanm het extracellulaire volume (braken, diarree), daling van het arteriele vasculaire volume (bloeding, hypoalbuminemie), vergroting van het vaatbed (sepsis), daling van het hart-minuut-volume (infarct, longembolie).

Het eerste teken van een gedaalde renale bloedstroom is een daling van de urineproductie en van de natriumuitscheiding in de urine. Deze symptomen kunnen zich voordoen terwijl de glomerulusfiltratie nog intact is. Daalt de renale bloedstroom echter nog meer, dan zal ook de glomerulusfiltratie achteruit gaan.

Acute renale nierinsufficiëntie is reversibel bij onmiddellijk herstel van de renale bloedstroom.

• renaal; veroorzaakt door beschadiging van functionerend nierweefsel.

In tegenstelling tot de prerenale nierinsufficiëntie is een renale nierinsufficiëntie niet onmiddellijk reversibel. De patiënt zal meestal enkele weken met dialyse dienen te worden behandeld voordat de nierfunctie zich weer herstelt.

De oorzaken van een acute renale nierinsufficiëntie zijn;

1. primaire glomerulusbeschadiging

2. acute interstitiele nefritis

3. primaire tubulusbeschadiging

4. beschadiging van het gehele nierweefsel

5. postrenaal; veroorzaakt door obstructie van de urine-afvloed. Dit doet zich voor bij beschadiging van de urethra (bijvoorbeeld ten gevolge van catheteriseren), prostaathypertrofie, tumorgroei of oedeem inhet gebied van de uretermonden, obstructies van de ureters, necrotische nierpapillen of ten gevolge van afbinding bij een operatie.

Bij een volledige anurie dient men altijd aan een obstructie te denken. Bij de andere vormen van nierinsufficiëntie blijft dikwijlks enige diurese bestaan.

Voor de differentiële diagnose van acute nierinsuficientie is de ziektegeschiedenis van groot belang. Vooral bij intoxicaties is het verband met de nierziekte voor de patiënt niet steeds duidelijk, zodat de vergiftigingen niet spontaan worden gemeld. Het lichamelijk onderzoek kan aanwijzingen geven voor de oorzaak van de nierinsufficiëntie. Verminderde huidturgor en orthostatische hypotensie kunnen een prerenale vorm doen vermoeden. Volledige anurie en een vergrote blaas bij percussie of voelbare weerstanden in de buik, wijzen op een postrenale oorzaak. Bij de renale vorm kunnen de nieren vergroot zijn en pijnlijk bij onderzoek.

Ook het laboratoriumonderzoek is van grote betekenis. De afwezigheid van proteïnurie en sedimentafwijkingen wijst in de richting van een prerenale oorzaak. Bij alle renale vormen doen zich proteïnurie en sedimentafwijkingen (leuko’s, ery’s en celcylinders) voor.

Op de overzichtsfoto van de buik vindt men bij acute nierinsufficientie dikwijls vergrote niern. Kleine nierschaduwen wijzen op een van tevoren bestaande nierziekte. Bij verdenking op een postrenale oorzaak is echografie aangewezen. Denkt men aan afsluiting van de nierarterien dan dient renale arteriografie te worden verricht.

De symptomen van acute nierinsufficientie bij de patiënt worden vaak verhevigd door de situatie waarin zich de acute nierinsufficiëntie zich voordoet, zoals een sepsis, bloeding of koorts.

• Acute renale nierinsufficiëntie; acute trombo-embolie van de niervaten

Meestal ontstaan deze afwijkingen symptoomloos en gaan zij dus niet gepaard met achteruitgang van de nierfunctie. Acute afsluiting van de nierarteriën kan ontstaan door embolieen uit het linkerhart of vanuit een artheromateuze plaque in de aorta, of als gevolg van lokale trombusvorming door arteromatose in denierarterie zelf.

Symptomen bij een massieve afsluiting van de nierarteriën zijn:

• flankpijn

• misselijkheid en braken

• plotseling optredende oligurie of anurie. Bij oligurie vindt men vaak een macroscopische of een microscopische hematurie.

Stijging van de transaminasen en vooral van de LDH enzymen, zijn belangrijke diagnostische hulpmiddelen. Een totale afsluiting resulteert in principe in de vorming van een irreversibel nierinfarct binnen 3 tot 4 uur. Echter door de aanwezigheid van collataralen kan het nierparemchym vitaal blijven, zodat revascularisatie nog nuttig kan zijn.

Bij vermoeden van een acute trombo-embolische afsluiting zijn nierperfussiescan en arteriografie de meest aangewezen methoden van onderzoek.

• Acute renale nierinsufficiëntie; acute tubulusnecrose

Acute tubulusnecrose kan ontstaan als gevolg van acute ischemisch of toxische beschadiging van de nier/tubulus. Na de beschadiging treedt een abrupte daling op van de nierfunctie met een stijging van het plasma-ureum en het plasma-creatinine tot waarde die vaak dialyse noodzakelijk maken (anurische of oligurische fase). Deze fase duurt vaak 1 tot 3-4 weken en wordt, indien de patiënt overleeft, gevolgd door een geleidelijke terugkeer van de nierfunctie (herstelfase).

Acute tubulusnecrose verloopt dus in 3 fasen:

• anurische of oligurische fase; deze fase begint enkele uren tot ten hoogste enkele dagen na beschadiging van het nierweefsel en duurt meestal niet langer dan 3 tot 4 weken, met een gemiddelde van 10 dagen. De diurese is zelden geheel afwezig en bedraagt meestal zo’n 100-400 ml/per etmaal. Bij een volledige anurie moet men altijd in de eerste instantie denken aan een postrenale nierinsufficiëntie of aan een trombose van de nierarteriën.

• Diuretische fase; deze duurt enkele dagen tot een week. De diurese stijgt stapsgewijs, tot soms hogere waarden. Daarom wordt deze fase ook wel polyurische fase genoemd. De effectieve glomerulsfiltratie blijft echter laag.

• Herstelfase, deze duurt enkele weken. De glomerulusfiltratie en de functies van het tubulussysteem herstellen zich geleidelijk. Tenslotte blijven geen of slechts enkele afwijkingen van de nierfunctie over.

De aandoening is dus in principe reversibel. Vaak echter hebben patiënten met een acute tubulusnecrose ernstige onderliggende extrarenale aandoeningen, zoals sepsis en shock, waardoor de mortaliteit toch hoog blijft (50%).

De behandeling van acute tubulusnecrose verloopt in 2 fasen:

Vroege fase:

• correctie van electrolytafwijkingen

• aanvullen van bloed en vloeistoftekorten

• behnadeling van infecties of sepis, indien aanwezig

Latere fase

• ureum zo laag mogelijk houden

• hyperkalemie voorkomen (dit geeft nl. kans op een hartstilstand)

• overmedicatie vermijden

In het geval van een acute levensbedreigende hyperkalemie bestaat de behandeling uit:

• toediening van calcium, hiermee wordt het cardiotoxische effect van kalium vrijwel onmiddellijk geantagoneerd

• toedienen van insuline intraveneus; dit zorgt nl. voor transport van kalium de cel in waardoor het extracellulaire kalium wordt verlaagd

• toedienen van beta2-sympaticomimeticum (albuterol) intraveneus; dit zorgt nl. voor transport van kalium de cel in waardoor het extracellulaire kalium wordt verlaagd

• hemodialyse

Bij acute nierinsufficiëntie ontstaat gemakkelijk overhydrering, aangezien de patiënt het vocht niet kan kwijtraken doordat er een oligurie of een anurie is. Overhydrering is gekenmerkt door de volgende symptomen: kortademigheid, verhoogde bloeddruk, verhoogde venueze druk, hartvergroting met galopritme, vochtige rhonchi in de longen en perihiliare schaduw op de thoraxfoto.

Voor de behandeling is het natriumgehalte van het plasma een belangrijk gegeven; meestal is de overhydratie hypertoon men kan de patiënt dan behandelen met vochtbeperking. Wanneer de overhydratie isotoon is (en het natriumgehalte dus normaal is) kan niet behandeld worden met vochtbeperking maar is dialyse noodzakelijk.

• chronische nierinsufficiëntie

Het ziektebeeld van ernstige chronische nierinsufficiëntie verloopt verregaand onafhankelijk van de oorzakelijke aandoening. Hoewel sommige tekenen van de primaire aandoening kunnen blijven bestaan, is het vaak moeilijk het oorspronkelijke ziekteproces te achterhalen.

Van pathofysiologisch standpunt bezien heeft geleidelijke destructie van nierweefsel de volgende consequenties:

• vermindering van het beschikbare oppervlak voor de glomerulusfiltratie

• vermindering van het aantal functionerende nefronen

• verwoesting van de architectuur van de nefronenpopulatie

• verstoring van de regelmatige productie van renine

• vermindering van de productie van erythropeotine door de nier

• stoornissen in de calciumhuishouding

• gevolgen waarvan het mechanisme onbekend is.

vermindering van het beschikbare oppervlak voor de glomerulusfiltratie

dit zal slechts korte tijd leiden tot een daling van de uitscheiding van stoffen waaarvan de uitscheiding vnl. afhangt van de GFR. Een stof die met name wordt uitgescheiden met behulp van GFR is creatinine. Onder normale omstandigheden dient het creatinine in het plasm alaag te zijn. Wanneer de GFR afneemt stijgt in de eerste instantie het plasma-creatinine. Echter na korte tijd wordt de normaal waarde voor creatinine in het plasma opnieuw weer bereikt, ondanks dat de GFR afgenomen is, dit komt door een aanpassin gvan het plasma-gehalte. Wanneer echter de GFR onder de 40-60 ml/min komt zal het plasma-creatinine duidelijk stijgen.

Echter duidelijke symptomen van nierinsufficintie onstaan bij de meste patiënten pas wanneer de GFR daalt onder de 20 ml/min. Bij een dergelijke GFR spreekt men over preterminale nierinsufficiëntie. Dit is een toestand waarbij praktisch elk orgaan wordt aangetast.

vermindering van het aantal functionerende nefronen en verwoesting van de architectuur van de nefronenpopulatie

De lange asymptomatische periode bij voortschrijdende nierinsufficiëntie als gevolg van de steeds dalende nefronenmassa, wordt verklaard door een reeks aanpassingen van de niet-zieke of intacte nefronen die er op gericht zijn de homeostase te bewaren. Een van deze aanpassingen is het verhogen van de glomeruliare perfusie (doorbloeding) in de nog intacte nefronen. Deze toegenomen perfussie gaat gepaard met een toegenomen intracapillaire glomeruliare druk en een stijging van de glomerulaire capillaire doorbloeding, hierdoor stijgt de GFR.

Er zijn echter aanwijzingen dat deze hemodynamische aanpassingen op hun beurt vroegtijdige sclerose veroorzaken van de glomeruli, waardoor de initieel door het ziekteproces gespaarde nefronen c.q. glomeruli alsnog verloren gaan. Deze sclerose van de in het begin stadium nog intacte nefronen, zal leiden tot een verdere achteruitgang van de nierfunctie.

Het is misschien mogelijk dat deze hemodynamische veranderingen in de nefronen geheel of gedeeltelijk ongedaan kunnen worden door vroegtijdige behandeling. Deze behandeling bestaat uit eiwitbeperking van het dieet en verlaging van de bloeddruk. Voor het verlagen van de bloeddruk wordt m.n. gebruik gemaakt van de ACE-remmers, omdat zij door dilatatie van de efferente glomerulaire arteriolen de intracapillaire druk en daarmee de hyperfiltratie het effectiefst kunnen verlagen.

Tevens leidt een daling van het aantal functionerende nefronen tot een stijging van de gehalten aan filtrabele stoffen in de lichaamsvloeistoffen en daardoor tot een stijging van de hoeveelheid opgeloste bestanddelen die per functionerend nefron worden gefiltreerd. Hierdoor ontstaat in de tubulus van het nefron een situatie die osmotische diurese wordt genoemd.

Bij voortschrijdende nierinsufficiëntie zal de tubulusurine minder gemakkelijk worden beinvloed door het systeem van de volumeregeling; de concentratie- en verdunningsmechamisme zijn onwerkzaam geworden. De diurese wordt meer en meer afhankelijk van de uitscheiding van opgeloste bestanddelen en van het aantal functionerende nefronen. Op deze basis zullen een matige polyurie, isothenurie en een obligaat renaal verlies van natrium ontstaan. Door deze intratubulaire veranderingen als gevolg van de osmotische diurese in de nog functionerende nefronen, is de patiënt met chronische ernstige nierinsufficientie, in vergelijking met een gezond individu, veel minder goed in staat om abrupte veranderingen in water- en zoutbalans via de nier op te vangen.

N.B. bij een lage GFR en verstoring van de tubulusfunctie zal de patiënt snel problemen krijgen met de natriumhuishouding. Echter de balans van kalium en H+ zullen ook bij een ernstige nierinsufficientie nog redelijk bewaard blijven.

verstoring van de regelmatige productie van renine

Dikwijls vindt men bij lijders aan chronische nierinsufficiëntie hypertensie. Vaak zelfs is hypertensie een eerste symptoom van chronische nierinsufficiëntie. Een eerste belangrijke oorzaak van hypertensise bij nierinsufficiëntie is de extracellulaire volume-expansie waardoor de bloeddruk stijgt. Een tweede oorzaak is de verhoogde renine productie. Hierdoor hebben deze patiënten verhoogde angiotensine 2 spiegels, die perifere vasoconstrictie veroorzaken en daarmee de bloeddruk verhogen.

Hypertensie bij chronische neirinsufficiëntie is moeilijk te behandelen. Recentelijk bestaat deze behandeling uit; diuretica, beta-2-sympaticolytica (atenolol) en ACE-remmers.

vermindering van de productie van erythropeotine door de nier

De rol van de nieren voor de erytropoese blijkt bij chronische nierinsufficiëntie uit het bestaan van een normochrome en een normocytaire anemie, die niet reageert op toediening van ijzer, foliumzuur of vitamine B12. De daling van het hemoglobinegehalte begint meestal wanneer de GFR daalt onder de 30-40 ml/min. Een verminderde secretie van erythropoetine is een belangrijke factor bij het ontstaan van de anemie. Bij terminale chronische nierinsufficientie kan het Hb gemakkleijk dalen tot een niveau van 3 mmol/l. Door toediening van een met DNA-technologie bereid hummaar erythropoetine kan men de anemie volledig corrigeren en de transfusiebehoefte vrijwel geheel elimineren.

stoornissen in de calciumhuishouding

Stoornissen in de calciumhuishouding berusten op 3 mechanismen die alledrie leiden tot stimulering van de bijschildklieren. Deze mechanismen zijn:

• verlaagde fosfaatklaring door daling van de GFR

Door deze gedaalde fosfaatklaring stijgt het fosfaatgehalte van het plasma. Deze stjging leidt tot een daling van het calciumgehalte. Deze hypocalemie prikkelt de bijschildklieren tot een verhoogde productie van parathormoon. Parathormoon vermindert de terugresorptie van fosfaat in de glomeruli. Door dit mechanisme van secundaire hyperparathyreoidie blijven het calcium- en fosfaatgehalte geruime tijd constant.

• zgn. resistentie voor vitamine D

Het verhoogde fosfaatgehalte heeft een remmende invloed op de activering van vitamine D in de nier. Wanneer er minder geactiveerd vitamine D is, geeft dit een afname van Ca resorptie in de darm. Dit is een tweede oorzaak van verlaging van het plasmagehalte van calcium en daarmee een verhoogde prikkel voor de bijschildklieren tot afgifte van parathormoon.

• neerslag van calciumfosfaat ten gevolge van overschrijding van het oplosbaarheidsproduct van dit zout

Wanneer het niet meer gelukt om het gehalte van fosfaat in het plasma laag te houden, vooral wanneer de spiegel van 2,3 mmol/l wordt overschreden, kan men neerslag van calciumfosfaat in de weke delen aantonen. Deze neerslagen vinden met name plaats in de gewrichten, in de bloedvaten en in de conjunctivae. Deze neerslag van calciumfosfaat is een derde oorzaak van de verlaging van het calcium-plasmagehalte en dus een derde prikkel voor de bijschildklieren.

Omdat parathormoon zijn werking ontplooit (verhoging van het plasmagehalte van calcium) door vermindering van de terugresorptie van fosfaat in de glomeruli en door mobilisering van calcium uit het bot, zal secundaire hyperparathyreoidie leiden tot ontkalking van het bot (ostitis fibrosa). Radiologisch wordt deze aandoening gekenmerkt door een uitgesproken demineralisatie van het skelet. Alle aandoeningen aan het skelet ten gevolge van chronische nierinsufficientie worden ook wel onder een noemer, renalae osteodystrofie genoemd.

gevolgen waarvan het mechanisme onbekend is

Van een aantal symptomen bij chronische nierinsufficiëntie is het ontstaansmechanisme onbekend. Dit geldt voor de neuropathie, verminderde glucosetolerantie, stoornissen van de genitale functies (impotenie, amenorroe, steriliteit) en achteruitgang van de intellectuele functies.

• stadia in het verloop van chronische nierinsufficiëntie

Er zijn 3 stadia te benoemen in het verloop van chronische nierinsufficiëntie;

• creatinineklaring > 40 ml/min (verminderde reserve)

• creatinineklaring tussen 5 en 40 ml/min (preterminaal)

• creatinineklaring

In het tweede stadium van chronische nierinsufficiëntie wordt beperking van het beroep op de homeostatische functies van de nier nodig. Dit betekent dat het eiweitgehalte van het dieet zal moeten worden beperkt. Motivatie voor een dergelijk dieet bestaat uit de overtuiging dat doormee de hyperfiltratie in de resterende functionerde nefronen wordt tegengegaan waarmee progressie van de nierinsufficientie zoveel mogelijk kan worden tegengegaan.

Met eiwitbeperking in de voeding verlaagt men tegelijkertijd de dosfaatinname. Fosfaatrijke voeding zoals melk dient ook te worden vermeden. Fosfaatbeperking is nodig om secundaire hyperparathyreoidie en daarmee renale osteodystrofie te voorkomen.

Wanneer het plasmafosfaat uiteindelijk toch begint te stijgen kan de opneming van anorganisch fosfaat beperkt worden door toediening van calciumcarbonaat tijdens de maaltijden, plus toediening van geactiveerd vitamine D.

In het tweede stadium zal ook de opname van zout moeten worden aangepast aan het uitscheidend vermogen van de nier. Doet zich een hyperkalemie voor, dan kan men een ionenwisselaar geven zoals Zerolit.

• Nefrogene hypertensie

Onder de oorzaken van hypertensie nemen nierziekten een belangrijke plaats in men schat wel dat omstreeks 20% van de lijders aan hypertensie een nieraandoening heeft.

Omgekeerd heeft hypertensie, ongeacht de oorzaak, een nadelig effect op de nieren. Zij leidt tot afwijkingen in de kleine arterietakken, bekend als nefrosclerose. Hierdoor ontstaan een viciueze cirkel van nefrosclerose -> stijgen van de bloeddruk -> nog uitgebreidere nefrosclerose -> stijgen van de bloeddruk.

Mogelijke oorzaken van nefrogene hypertensie zijn:

• verhoogde activiteit van het renine- angiotensine systeem

• gestoorde volumeregulatie

• tekort aan bloeddrukverlagende stoffen (bradykinine, prostaglandinen, stikstofoxide)

De voornaamste tot hypertensie leidende eenzijdige nieraandoening is stenose van de nierarterie. Oorzaken van zo’n sclerose zijn artheriosclerose, congenitale afwijkingen en veranderingen na een trauma. De diagnose wordt gesteld en bevestigs met behulp van een arteriografisch onderzoek van de nierarteriën.

De behandeling van nierarterie stenose is;

• operatief; hetzij reconstructie hetzij nefrectomie

• percutane transluminale angioplastiek (PTA); hierbij wordt via de a.femoralis een balloncatheter opgeschoven tot in de stenotische nierarterie. Door de ballon vervolgens op te blazen wordt de stenose van binnenuit opgerekt.

Met de veroudering van de bevolking is er een duidelijke toename van de bilaterale nierarteriestenose door arteriosclerose. De prognose voor deze patiënten is somber omdat er dan al meestal gegeneraliseerde cardiale, cerebrale en perifere arteriosclerose bestaat. Soms kan echter de nierarteriestenose met behulp van PTA worden behandeld zodat geen ingrijpende chirurgie noodzakelijk is. Bij de behandeling van deze patiënten wordt niet zozeer een correctie van de eventueel aanwezige hypertensie als wel behoud van de nierfunctie beoogd.

Bij medicamenteuze behandeling van patiënten met hypertenise en een nierarteriestenose, dient men rekening te houden met de hemodynamische gevolgen van de bloeddrukdaling voor de nier achter de stenose. Vooral ACE-remmers kunnen tot vermindering of zelfs volledige uitval van de glomerulaire filtratie in de aangedane nier leiden.

Nefrogene hypertensie is de meest frequente oorzaak van maligne hypertensie, gekenmerkt door een zeer hoge diastolische bloeddruk (meer dan 120 tot 130 mmHg), episoden van ischemie of oedeem in de hersenen en exsudaten en hemorragieen in de oogfundi, al dan niet gepaard gaand met papiloedeem.

Behandeling van zo’n maligne hypertensie vereist spoed! Met intravenueze infusie van bijvoorbeeld diazoxide of captropril krijgt men de bloeddruk meestal snel onder controle.

Verlaging van bloeddruk bij nierziekten is een tweesnijdend zwaard. Te sterke verlaging bevordert het ontstaan van nierinsufficiëntie en onvoldoende behandeling veroorzaakt nefrosclerose.

• Glomerulonefritis

Immunologische indeling

Glomerulonefritis kan immunologisch worden ingedeeld in twee processen:

1. ten gevolge van neerslag van antigeen-antistof complexen in capillairen van de glomerulus.

Deze neerslagen veroorzaken deposities die een granulaire verdeling vertonen. In deze deposities/complexen kan men het vreemde eiwit, het antilichaam daartegen en complement aantonen. De activering van dit complement kan leiden tot beschadiging via vrijkomende lytische activiteit van complementfactoren, maar ook door het aantrekken van granulocyten en leukocyten. Er ontstaat een ontstekingsproces dat wordt versterkt door een samenspel van cellulaire en humorale immunologische factoren.

Bij zeer hevige ontstekingsreacties kan ook het stollingssysteem geactiveerd worden, als gevolg waarvan het beeld gedomineerd wordt door plaatjesaggregatie en intravasale stolling. Naast vreemde antigenen kunnen ook lichaamseigen antigenen glomerulonefritis veroorzaken; er is dan sprake van een auto-immuunproces zoala dat bijvoorbeeld kan voorkomen bij SLE.

2. ten gevolge van immunologische agressie tegen bestanddelen van de glomerulus zelf.

Bij deze vorm van glomerulonefritis worden bestanddelen van de glomerulus aangevallen door antistoffen waardoor deze bestanddelen als antigeen fungeren. Deze vorm van glomerulonefritis komt het meest voor.

Morfologische indeling

Morfologisch kan glomerulonefrititis worden ingedeeld in:

• diffuse glomerulonefritis; hierbij zijn alle glomeruli volledig en gelijkelijk aangetast

• focale glomerulonefritis; hierbij is de graad van aantasting verschillend, zo kan een deel van de glomeruli wel zijn aangetast en een deel niet

• segmentale glomerulonefritis; hierbij zijn de afwijkingen binnen de glomeruli ongelijk verdeeld

Klinische indeling

In grote lijnen kan men 4 klinische syndromen van glomerulonefritis onderscheiden:

1. het (acute) nefritisch syndroom

2. het nefrotisch syndroom

3. chronische glomerulonefritis

4. asymptomatisch urine-afwijkingen

1) (acute) nefritisch syndroom

Dit syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van erythrocyten en erythrocytencilinders in de urine, verminderde glomerulusfiltratie en meestal hypertensie. De proteinurie bedraagt meestal minder dan 3 gram per dag. Er is vrijwel steeds oligurie en overhydrering.

Kort samengevat kenmerkt het nefritsch syndroom zich door:

- hematurie (glomerulair)

- hypertensie

- nierinsufficientie

De belangrijkste oorzaken van het nefritisch syndroom zijn:

- acute postinfectieuze glomerulonefritis (m.n. beta-hemolytische strepokokken groep A)

- anti-GMB-nefritis (syndroom van Goodpasture); bij deze snel progressieve glomerulonefritis worden tevens vaak longafwijkingen gevonden doordat de basale membraan van de glomeruli en die van de longalveoli antigene eigenschappen met elkaar gemeen hebben. Zonder behandeling ontstaat meestal in enkele weken tot maanden een terminale nierinsufficiëntie

- ANCA-geassocieerde vasculitis (o.a. ziekte van Wegener)

- SLE-glomerulonefritis

De acute postinfectieuze glomerulonefritis is de voornaamste oorzaak voor het ontstaan van een nefritisch syndroom. Meestal volgt dit na een tonsillitis of een pharyngitis als primaire infectie. Het klinisch beeld is als volgt samengesteld:

- tekenen van streptokokkeninfectie (bijvoorbeeld tonsillitis)

- daling van het serumcomplementgehalte

- tekenen van glomerulonefritis (hematurie, proteinurie, sedimentafwijkingen)

- acute nierinsufficiëntie

- overhydrering

- hypertensie

De therapie bj een acute postinfectieuze glomerulonefritis bestaat uit:

- voorkomen van overhydrering, door beperkin gvan de opname van water en zout

- eiwitbeperking indien de glomerulusfiltratie sterk is gedaald en ‘uremie’ dreigt

• behandeling van de hypertensie

Behandeling met antibiotica is alleen nodig als er nog streptokokken uit de infectiehaard gekweekt kunnen worden. Profylactische behandeling met antibiotica ter voorkoming van nieuwe streptokokkeninfecties wordt overbodig geacht, dit integenstelling tot de opvatting over nabehandeling van acuut reuma. Het beloop van de glomerulonefritis door streptokokken zelf kan men niet therapeutisch beinvloeden. Meestal geneest de ziekte spontaan binnen enkele weken. Bij sommige patiënten zet acute streptokokkennefritis zich voort als een chronische glomerulonefritis.

2) Nefrotisch syndroom

Het nefrotisch syndroom is een complex van klinische en biochemische symptomen, dat zich bij verschillende nieraandoenigen kan voordoen. De centrale afwijking is verlies van plasma-eiwitten in de urine door verhoogde doorlaatbaarheid van de glomeruli. De kernsymptomen van het nefrotisch syndroom zijn:

- proteinurie > 5 gram per 24 uur

- hypalbuminemie van het serum

- oedeem, welke niet berusten op overhydrering of decompensatio cordis

Soms betreft het eiwitlek in de glomeruli kleinere molekulen zoals albumine of transferrine, maar meestal ook grotere zoals IgG. In het eerste geval spreekt men van selectieve, in het tweede geval van aselectieve proteïnurie. De hypalbuminemie leidt tot dalin gvan de colloid-osmotische druk van het plasma. Dardoor treedt in de capillairen gemakkelijk extracellulaire vloeistof uit het vaatcompartiment. Ten gevolge hiervan ontstaat daling van het circulerend bloedvolume; deze prikkelt de volumeregeling en leidt tot overmatige terugresorptie van water en zout door de nieren. Zo ontstaat oedeem. De mate van oedeemvorming hangt dus af van de hypoproteinemie enerzijds en van de zoutopname anderzijds.

De prognose en de behandeling van een nefrotisch syndroom is afhankelijk van de oorzaak. Nierbiopsie is bijna altijd vereist om de noorzakelijke nieraandoening te kunnen diagnostiseren. De belangrijkste oorzaken van het nefrotisch syndroom zijn:

- glomerulonefritis

- metabole ziekten (o.a. DM)

- infecties

- toxinen

- maligne tumoren en lymfomen

- congenitaal

3. Chronische glomerulonefritis

Als de glomerulonefritis niet geneest gaat zij over in een chronische vorm. Chronische glomerulonefritis is een klinisch bruikbare, maar vrij vage term omdat de oorzaken van het ziektebeeld sterk kunnen verschillen. De ziekte gaat gepaard met proteïnurie, soms van zodanige omvang dat van een nefrotisch syndroom gesproken moet worden. Ook zijn er steeds sedimentafwijkingen; erythrocyten, leukocyten en (cel)cylinders.

De tijdsduur waarover een chronische nefritis zich ontwikkelt, kan variëren tussen 2 en 40 jaar. Het beloop is meestal continue progressief. In het beloop van chronische glomerulonefritis komt bij na steeds hypertensie voor. Er bestaat nog geen algemeen gangbare behandeling van glomerulonefitis. Men probeert in bijzondere gevallen resultaat te bereiken met corticosteroïden of cytostatica.

4. Asymptomatische urine-afwijkingen

Asymptomatische proteinurie kan een zich ontwikkelend ernstig nierlijden. Vaak is de aandoening echter onschuldig van aard. Bij de diagnostiek van microscoprische hematurie is het vooral van belang vast te stellen of de hematurie van glomerulaire oorsprong is of een urologische oorzaak heeft. Dit kan men eenvoudig doen door in het urinesediment zorgvuldig te zoeken naar erythrocytencillinders. Vindt men deze, dan kan de patiënt veel onnodig urologisch onderzoek bespaard blijven.

Over het algemeen volstaat de volgende regel; bij geringe proteïnurie of glomerulaire hematurie zonder verdere afwijkingen kan men volstaan met jaarlijkse controle van de bloeddruk, urine-eiwit en sediment.

Naast deze lichte vorm van asymptomatische urine-afwijkingen, kan er ook een ernstig onderliggend lijden zijn; dit is de IgA-nefropathie (ziekte van Berger). In onze streken is deze IgA-nefropathie in feite de meest frequente oorzaak van chronische glomerulonefritis. De ziekte begint meestal in recurrente episoden van macroscopische hematurie, vaak onmiddellijk aansluitend aan een infectie van de bovenste luchtwegen (waar het meeste IgA voorkomt). Na enkele dagen verdwijnt de macroscopische hematurie, maar blijft een microscopische hematurie aanwezig. Er is ook altijd proteïnurie, met in ongeveer 10% van de gevallen een nefrotisch syndroom. In het nierbiopt vindt men pathologische leasies, die bij immunofluorescentie onderzoek granulaire neerslagen van IgA blijken te bevatten.

• Tubulo-interstitiele nefritis en urineweginfecties

Tubulo-interstitiele nefritis

Aantasting van tubuli en interstitium ontstaat bij vele nierziekten. In veel gevallen van glomerulonefritis, vasculaire nefropathie en urinewegobstructie is deze echter secundair.

Het begrip tubulo-interstitiele nefritis in strikte zin omvat die nieraandoeningen die primair, vroegtijdig en overwegend gepaard gaan met interstitiele infiltratie door lymfocyten en plasmacellen, en die uiteindelijk leiden tot een chronische sclerose van het interstitium, atrofie van de tubuli en sclerose van de mergbloedvaten.

Typisch voor interstitiele nefritis is de ongelijke verdeling van de afwijking over de nieren. Daarom is percutane nierbiopsie bij deze groep aandoeningen een minder betrouwbaar diagnostisch hulpmiddel.

Tubulo-interstitiele nefritis is een belangrijke oorzaak van zowel acute als chronische nierinsufficiëntie.

De belangrijkste oorzaak voor het ontstaan van een tubulo-interstitiele nefritis zijn geneesmiddelen (m.n. analgetica zoals asetylsalicylzuur).

Andere oorzaken kunnen zijn:

• stofwisselingsziekten (bijvoorbeeld hypercalcemie of hypokalemie)

• vergiftigingen (o.a. zware metalen)

• bestralingsnefritis

• ischemische vaatprocessen

De symtpomatologie van chronische interstitiele nefritis is in grote lijnen die van chronische nierinsufficiëntie. Er zijn echter enkele kenmerken die typisch zijn voor interstitiele nefritis:

• het vroeg in het beloop optreden van stoornissen in het concentrerende vermogen van de nieren

• het vroeg in het beloop optreden van een metabole acidose

• neiging tot zoutverlies van de nieren

• geringe proteinurie (zelden gaat meer dan 4 gram per dag via de urine verloren)

• het op de voorgrond staan van leukocyturie

• asymmetrie van de nieren

• overwegende lokalisering van de afwijkingen in het niermerg

urineweginfecties

Bacteriële interstitiele nefritis ontstaat meestal door infecties vanuit de urine, met kiemen die gewoonlijk uit het fecaele reservoir afkomstig zijn. Onder normale omstandigheden is de urine steriel. Alleen in het voorste deel van de urethra kunnen zich, vooral bij de vrouw, darmbacteriën (E.coli, Streptococcus faecalis) bevinden. Urine is een goede voedingsbodem voor bacteriën; het verblijf ervan in de afvoerende urinewegen is echter te kort om bacteriën de gelegenheid te geven zich te vermenigvuldigen.

Urineweginfecties ontstaan onder invloed van de volgende factoren:

• vergemakkelijking van de opwaarste verplaatsing van urine; bijvoorbeeld door een korte urethra, geslachtsverkeer en partus

• stagnatie van urine, bijvoorbeeld ten gevolge van hypoplastische nieren, cystennieren of bedlegerigheid

• vermindering van de weerstand tegen infecties in de urinewegen; bijvoorbeeld ten gevolge van diabetes of behandeling met corticosteroiden

Het feit dat urineweginfecties bij jonge en volwassen vrouwen veel vaker voorkomen dan bij mannen wordt waarschijnlijk verklaard door een gelijktijdige aanwezigheid van een van de bovengenoemde factoren (korte urethra, zwangerschap, geslachtsverkeer enz). De prevalentie van urineweginfecties op oudere leeftijd (boven de 60 jaar) is voor mannen en vrouwen gelijk.

Urineweginfecties kunnen met of zonder symptomen verlopen.

De symptomen van een UWI kunnen zijn:

• troebelheid van de urine

• tekenen van urethritis; frequente en pijnlijke mictie

• tekenen van cystitis; koorts, pijn in de onderbuik, frequente aandrang tot mictie, hematurie

• tekenen van pyelonefritis; koorts met koude rillingen, rugpijn, braken, slagpijn in de nierloges, leukocytose

Als gevolg van de onsteking van de blaaswand kan er vesico-urethrale reflux optreden die de geinfecteerde urine tot in het nierbekken brengt, er kan dan een acute pyelonefritis ontstaan

De klinische diagnose pyelonefritis is door de uitgesproken symptomatologie (o.a. pijn op de nierloges) meestal duidelijk.

DD/

Bij jonge patiënten met duidelijke klachten van dysurie (pijn, branderigheid bij het plassen) en bij wie pyurie (pus in de urine) wordt gevonden, terwijl de urinekweek steriel blijft, moet aan een urethritis door Chlamydia of gonokokken worden gedacht.

Bij vrouwen met dysurie moet steeds aan vaginitis of een andere gyneacologische infectie worden gedacht. Bji de man met dysurie blijkt zeer frequent sprake van een prostatitis.

Diagnostiek

De analyse van een UWI begint met het verzamelen van een goed urinemonster, dat niet met urethra-inhoud, fluor vaginalis of smegma is verontreinigd. Hiertoe wast men de genitalien alvorens de mictie en neemt men pas een monster als de mictie al even op gang is (middenstroomurine). Suprapubische blaaspunctie is uiteindelijk de ideale manier voor het verkrijgen van een goed urinemonster. Het urinesediment bij een UWI bevat leuko’s, dikwijls in klontjes bijeen, en/of micro-organismen. Aanwezigheid van leukocytencilinders bewijst pyelonefritis, afwezigheid van leukocytencilinders sluit een pyelonefritis echter niet uit.

Leuko’s in de urine kunnen door middel van hun esterasen reageren met bepaalde kleurstoffen op papierstrips. Met behulp van deze strips kan men dus een UWI aantonen.

Een andere veel gebruikte test is de nitriettest waarmee men Gram-negatieve bacteriën kan aantonen aangezien deze bacteriën in staat zijn om nitraat om te zetten in nitriet.

De aanwezigheid van een UWI kan ook worden aangetoond door telling van het aantal bacteriekolonies op een gietplaat van urine. Bedraagt dit meer dan 10⁵/ml dan is een UWI zeker.

Therapie:

Laat men een patiënt met een UWI onbehandeld, dan verdwijnen de symptomen dikwijls binnen een week. Dit betekent echter allerminst dat de infectie verdwenen is; er blijft vaak een asymptomatische bacterurie over. Het is niet zeker of deze afwijking een grote kans biedt op het ontstaan van een chronische pyelonefritis. Om deze reden dient elke symptomatische UWI te worden behandeld en het effect van de behandeling dient gecontroleerd te worden. Asymptomatische UWI behoeft, behalve tijdens zwangerschap, niet te worden behandeld.

Behandeling bestaat uit een koortdurende antibioticakuur en het verhogen van de diurese. Als antibioticum heeft de keuze uit; nitrofurantoine of eventueel trimethoprim of co-trimoxazol (bactrimel).

Bij recidiverende of niet op behandeling reagerende UWI is onderzoek naar de nieren en de afvoerende urinewegen geindiceerd. Langdurige behandeling met antibiotica is alleen onder zeer bijzondere omstandigheden zinvol.

Acute pyelonefritis moet krachtig antibiotisch worden behandeld; men heeft dan immers te maken met een infectie van weefsel en niet aleen van de urine. Hogere doses, behandelingsperioden van ten minste 10 dagen en keuze van het antibioticum op grond van bacteriologisch onderzoek zijn dan aangewezen.

Chronische pyelonefritis is een aandoening die leidt tot progressieve nierbeschadiging, veroorzaakt door herhaalde of persisterende infectie van de nieren. Op het intravenueze urogram ziet men vaak de littekens ervan als intrekkingen van het paremchym.

N.B. een chronische pyelonefritis ontstaat meestal niet ten gevolge van een acute pyelonefritis. Men ziet chronische pyelonefritis met name ontstaan bij patiënten met UWI’s die ook een anatomische afwijking van de nieren hebben waardoor eliminatie van bacteriën bemoeilijkt wordt.

• Nierstenen (nefrolithiasis)

Nierstenen komen betrekkelijk vaak voor. In West-Europa krijgt 2-3% van de bevolking in de loop van het leven een niersteen. De stenen kunnen bestaan uit calciumzouten, magnesium-ammoniumfosfaat, urinezuur of cystine. Als de concentratie van deze stoffen in de urine zo sterk stijgt dat hun oplosbaarheid wordt overschreden, ontstaan nierstenen. De oplosbaarheid is afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de PH van de urine en de aanwezigheid van remmers van kristalvorming.

De belangrijkste symptomen van nefrolithiasis zijn:

• koliekpijn of pijn in de flank

• hematurie

• urinewegobstructie

Infecties in de urinewegen kunnen zowel oorzaak als gevolg zijn van nefrolithiasis.

Het onderzoek bij nefrolithiasis bestaat uit de volgende onderdelen:

Urine

• sediment, PH, reactie volgens Brand (cystine)

• 24-uurs urine (calcium, urinezuur, creatinine, oxalaat, citraat)

Serum

• calcium, albumine, urinezuur, creatinine, fosfaat, kalium en bicarbonaat

Radiologie

• X-BOZ

• Echografie

• Intraveneuze urografie; hiermee kan men de lokalisatie van de steen opsporen en kan men kijken naar eventuele obstructies

Kristallografische steenanalyse

• calciumstenen

Van de patiënten met nierstenen heeft 70% calciumstenen. Uitgebreid onderzoek van de patiënt is pas nodig na het optreden van recidieven. Het onderzoek bestaat uit de hierboven genoemde items. Naar hun samenstelling onderscheidt men 2 grote groepen van calciumstenen:

• zuivere calciumoxalaatstenen

Calciumoxalaatstenen zijn meestal klein en hebben een scherp, korrelig oppervlak waarmee zij aanleiding kunnen geven tot koliekpijn en hematurie. Hun vorming is onafhankleijk van de PH van de urine. Meestal worden deze stenen spontaan geloosd.

Ongeveer 30% van deze patiënten heeft een hypercalciurie. Soms berust deze calciurie op een bekende oorzaak zoals sarcoidose of hyperparathyreoidie. Bij de behandeling van calciumoxalaatstenen is een ruime vochtinname belangrijk. De diurese dient ten minste 2 liter per dag te bedragen. Het diureticum chloortiazide blijkt de calciumuitscheiding in de urine te verminderen en remt zo de neiging tot steenvorming. Gebruik van veel dierlijk vet en keukenzout versterkt de calciumuitscheiding en dient dus te worden vermeden. Echter, maatregelen die de calciumopname remmen zijn minder belangrijk dan maatregelen die de oxalaatopname verminderen; een calciumarm dieet bevordert zelfs de absorptie van oxalaat in de darmen en bevordert daarmee de vorming van calciumoxalaat!

Voedingproducten die veel oxalaat bevatten zijn onder andere thee en spinazie.

Bij een patiënt die voor het eerst een calciumoxalaatsteen loost kan men in de eerste

instantie volstaan met eenvoudige dieetmaatregelen en het advies om meer te drinken.

• mengstenen van calciumoxalaat met fosfaat

Deze stenen zijn meestal groter dan de zuivere calciumoxalaatstenen, maar ze hebben een glad oppervlak, blijven vaak in het pyelum liggen en veroorzaken daardoor minder frequent koliekaanvallen. Voor verwijdering van deze stenen is nogal eens een pyelotomie nodig.

Voor verdere behandeling gelden in principe dezelfde maatregelen als voor patiënten met zuivere calciumoxalaatstenen.

• magnesium-ammoniumfosfaatstenen

Deze vorm komt voor bij 15% van de patiënten met nierstenen. Men spreekt ook wel van struvietstenen. De stenen ontstaan ten gevolge van een UWI met ureumsplitsende bacterien; struvietstenen zijn dus infectiestenen! Ureum wordt oiv urease gesplitst in een ammonium en een bicabonaation, hetgeen leidt tot een stijging van de ammoniumconcentratie en tot een stijging van de PH van de urine. In dit milieu groeien de stenen snel aan en vullen het gehele pyelum op (koraalstenen). Men kan de recidiefkans verkleinen door de urine aan te zuren, dit kan bereikt worden door continue spoeling van het pyelum met zure oplossingen via een nefrostomiecatheter.

• urinezuurstenen

Ongeveer 5-10% van de patiënten met nierstenen heeft urinezuurstenen. De hyperuricosurie die ten grondslag ligt aan de steenvorming kan secundair zijn aan een andere afwijking (zoals jicht of massale celnecrose bij cytostatische behandeling) maar is vaak idiopathisch.

De PH van de urine is van groot belang bij de steenvorming; de stenen ontstaan in een zuur milieu. Vergroting van het urinevolume en alkalisch maken van de urine spelen een belangrijke rol bij de therapie. De aanmaak van urinezuur kan worden verminderd met allopurinol, een remmer van de synthese van urinezuur uit xanthine.

• cystinestenen

Cystinurie is een recessief erfelijke aandoening, waarbij het tubulaire transport van de basische aminozuren cystine, ornithine, lysine en arginine (COLA) gestoord is.

Cystinestenen zijn matig contrastrijk op de X-foto en komen voor als koraalstenen, of als multiple kleine stenen. Ze geven aanleiding tot obstructie, infectie en soms tot nierinsufficientie. In het urinesediment zijn karakteristieke cystinekristallen te herkennen. Cystinurie kanmen kwalitatief aantonen met de cyanide-nitroprussidetest (kleurreactie van Brand). Cystinurie kan symptomatisch worden behandeld door het verhogen van het urinevolume en het alkalisch maken van de urine.

• In de niet-chirurgische behandeling van nierstenen neemt de niersteenvergruiser een belangrijke plaats in. De patiënt met een pyelumsteen wordt daartoe blootgesteld aan korrtdurende schokgolven die gericht zijn op de steen. De steen wordt daardoor verpulverd, waarna het gruis kan worden uitgeplast.

• Tubulusaandoeningen

Er zijn enkele nierziekten die vroeg inhet beloop gekenmerkt worden door verlies van specifieke tubulusfuncties. Veel van deze ziekten gaan later gepaard met chronische nierinsufficiëntie. Deze tubulusaandoeningen zijn dikwijls erfelijk en een deel ervan komen alleen op de kinderleeftijd voor.

De meest voorkomende tubulusaandoeningen zijn:

1. amino-acidurie

Men onderscheidt de cystinurie (zie hierboven) en de mono-basische amino-acidurie (ziekte van Hartnup). Hierbij treedt er verlies op van trytofaan via de tubulus en is er tevens onvoldoende darmresorptie wat leidt tot huidaandoeningen en neurologische afwijkingen.

2. renale glucosurie

De geïsoleerde, primaire vorm is erfelijk en is een volkomen onschuldige aandoening. Zij onderscheidt zich van de glucosurie bij diabetes omdat de glucosurie zich hierbij voordoet bij bloedglucosegehalten onder de zgn. glucosedrempel van de nieren.

Secundaire vormen komen vooral voor tijdens de zwangerschap in combinatie met een toegenomen GFR en bij ernstige nierinsufficiëntie.

3. renale tubulaire acidose

Deze aandoening berust op een onvoldoende tubulaire secretie van waterstofionen. Wanneer deze onvoldoende secretie optreedt in het proximale deel van de tubulus treedt eveneens bicarbonaaturie op. Dit komt omdat in de proximale tubulus de waterstofsecretie er m.n. voor dient om bicarbonaat te resorberen. Een tekort aan bicarbonaat in het lichaam heeft een metabole acidose tot gevolg.

4. nefrogene diabetes insipidus

Dit is een syndroom dat bestaat uit polyurie (veel plassen) met obligate hypotonie van de urine welke niet te corrigeren is met vasopressine (ADH). Wanneer hierbij onvoldoende water wordt opgenomen (zoals dat nogwel eens gezien wordt bj zuigelingen en jonge kinderen) leidt de ziekte tot een ernstige uitdroging, koorts, braken, convulsies en geestelijke onvolwaardigheid. De behandeling bestaat uit beperking van de opname van zout. De ziekte reageert ook gunstig op behandelingmet thiazidederivaten.

5. syndroom van De Toni-Fanconi

Dit is een combinatie van de hierboven beschreven tubulusaandoeningen, waarin tenminste amino-acidurie, fosfaturie, glucosurie, bicarbonaturie en uricosurie voorkomen.

Het syndroom van De Toni-Fanconi kan voorkomen als een recidief erfelijke ziekte, ook bij volwassenen.

• Misvormingen en tumoren

Cystische nieraandoeningen

De belangrijkste misvormingen van de nieren zijn die welke gepaard gaan met cystische veranderingen. Het merendeel van de cystische misvormingen is erfelijk. Zij kunnen zich voordoen bij jonge kinderen en volwassenen. Cystennieren bij kinderen berusten meestal op een cystische verwijding van het proximale gedeelte van alle verzamelbuizen. De cysten staan niet in verbinding met de rest van het nefron en nemen niet deel aan de urinevorming waardoor er een zogenaamde sponsnier ontstaat bij de foetus. In de eerste maanden van het leven doet zich bij deze pasgeborenen dan ook een terminale nierinsufficiëntie voor.

De polycystische nieren bij volwassenen berusten op een autosomaal dominant erfelijke ziekte, waarvan de genen bekend zijn wat prenatale preventie mogelijk maakt. De ziekte betreft steeds de beide nieren. Er zijn aanwijzingen dat de cysten ontstaan onder invloed van een abnormale groeifactor die lokale proliferatie van de niertubuluscellen veroorzaakt. Tevens zijn Na+/K+ - ATPase aan de verkeerde (apicale) membraan van de tubuluscel gelegen zijn, hetgeen leidt tot een omkering van de polarisatie, waardoor natrium en water voortdurend in de cysten worden uitgescheiden. De ziekte openbaart zich door lendepijn, hematurie, hypertensie, nierstenen, urineweginfecties en een langzaam progressieve nierinsufficientie. De diagnose kan meestal met behulp van echografie worden gesteld. De behandeling is als bij chronische nierinsufficiëntie.

Vele varaties van de ontwikkeling van de nieren en de afvoerende urinewegen ontstaan als een aangeboren afwijking. Nieren kunnen geheel ontbreken (agnesie) slecht ontwikkeld zijn (aplasie), meervoudig aangelegd zijn, verbonden aan abnormale vaatstelen en afvoeren in abnormale urinewegen. De consequenties voor de nierfunctie en de neiging tot urineweginfecties hangen af van de individuele situatie.

Niertumoren

De niertumor van het jonge kind is de nefroblastoom (Wilms-tumor). Dit is een zeer maligne tumor die zich meestal voor het 4^e jaar voordoet. De therapie is primair chirurgisch. Als de tumor zich buiten de nier heeft uitgebreid is aanvullende behandeling met bestraling, al dan niet combineert met cytostatica, noodzakelijk. Met deze gecombineerde behandeling geneest 80% van de patiënten volledig.

De niertumor van de volwassene is het niercelcarcinoom (Grawitz-tumor). Symptomen zijn hematurie, lendepijn, koorts, verhoogd BSE, algehle malaise en tekenen van metastasen.

De tumor kan worden aangetoond met behulp van intravenueze pyelografie of renale arteriografie. De metastasen van deze tumor zijn vaak solitair en groeien langzaam. Om deze reden wordt de Grawitz-tumor dan ook nog behandeld als er al reeds metastasen zijn.

• Vervanging van de nierfunctie

Bij terminale nierinsufficiëntie kan de nierfunctie worden vervangen met behulp van dialyse of niertransplantatie.

Dialyse

Intermitterende hemodialyse berust op de fysische principes van diffusie en osmose. Men brengt een hoeveelheid bloed van de patiënt extracorporaal in een compartiment van cellofaan of een ander celluloseproduct. Aan de andere zijde van dit compartiment laat men een badvloeistof stromen. Door geschikte samenstelling van deze badvloeistof kan men bereiken dat stoffen die men aan het bloed wil onttrekken langs de concentratiegradiënt tussen bloed en badvloeistof het bloed verlaten en in de badvloeistof worden opgenomen; zo kan men stoffen zoals bijvoorbeeld ureum, kalium, creatinine, urinezuur en fosfaat aan het bloed onttrekken. Ter voorkoming van ongewenste verliezen maakt men in de badvloeistof de concentratie van verschillende stoffen als natrium, chloride, calcium en magnesium gelijk aan die in het bloed. Door het aanbrengen van concentraties van stoffen hoger dan die in het bloed kan men desgewenst stoffen aan het bloed van de patiënt toevoegen. Zo kan men bijvoorbeeld een acidose corrigeren door het toevoegen van bicarbonaat aan de badvloeistof.

Om een toegang te maken voor het dialyseren wordt meestal een onderhuidse anastomose aangelegd tussen een ven en een arterie. Er ontstaat dan een variceuze verwijding van de venen, die de mogelijkheid biedt om herhaalde puncties te verrichten.

Hemodialyse moet worden gecombineerd met een beperkte opname van water, zout en eiwit. Tevens dienen medicamenten te worden voorgeschreven ter bestrijding van uremische osteodystrofie (bijvoorbeeld vitamine D).

Veel patiënten die gedialyseerd worden hebben hypertensie. Deze hypertensie is in de regel goed te corrigeren door controle van de zout- en waterinname en door zorgvuldige ultrafiltratie. In een minderheid van de gevallen berust de hypertensie niet op een overhydrering van de patiënt, maar op een verhoogde angiotensine activiteit als gevolg van een toegenomen secretie van renine door de nieren. ACE-remmers zoals captropril kunnen bij een dergelijke hypertensie uitkomst bieden.

Een tweede vorm van dialyseren is de peritoneale dialyse, die zowel bij acute als chronische nierinsufficiëntie kan worden toegepast. Hierbij brengt men de spoelvloeistof via een catheter in de buikholte en gebruikt men het peritoneum als een semipermeabel membraan.

Transport van stoffen vanuit de peritoneale capillairen vindt plaats door diffusie en convectie. De diffusie van bijvoorbeeld ureum is maximaal aan het begin van de verblijftijd, maar naarmate het dialysaat (meestal is dat een Ringerlactaat-oplossing) verzadigd raakt, neemt

de diffusiesnelheid af.

Voor deze vorm van dialyseren blijft continu bij de patiënt 2 liter dialysevloeistof achter, die 4 maal daags moet worden ververst. De behandeling kan thuis plaatsvinden en maakt de patiënt daarmee onafhankelijker. Het gevaar voor een peritonitis blijft vrij groot. Een dergelijke peritonitis kan het beste bestreden worden met behulp van peritoneaal toegediend antibiotica. Een probleem van een langdurige CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) is het verlies van efficiëntie van deze dialysetechniek.

• Niertransplantantie

Afstoting

Indien organen of weefsels tussen verschillende individuen worden uitgewisseld, zullen ze in het algemeen worden afgestoten, tenzij het om een eeneiige tweeling gaat. De afstotingsreactie kan men grofweg indelen in een afferente of herkenningsfase en een efferente of effectorfase. De molekulen die bij afstoting een hoofdrol spelen zijn de HLA-antigenen.

Men onderscheidt HLA-antigenen (klasse 1 antigenen) die voorkomen op vrijwel alle cellen en het doelwit vormen in de effectorfase, en men onderscheidt HLA-antigenen die voornamelijk tot expressie komen op lymfoide cellen (DR-antigenen of klasse 2 antigenen) en die centraal staan in de herkenning van het transplantaat. Naast de HLA-antigenen dient men bij transplantaties ook rekening te houden met de bloedgroepantigenen van het ABO-systeem (rhesus-antigenen spelen geen rol bij de afstoting).

De afstotingsreactie is het antwoord van de ontvanger op de aanwezigheid van lichaamsvreemd weefsel. De herkenning van de vreemde DR-antigen brengt een reactie op gang waarbij de lymfoide cewllen gerekruteerd worden die zich specifiek aan de HLA-antigenen van het transplantaat hechten en deze cellen vervolgens doden. Dit noemt men een acute of celulaire rejectie.

In een later stadium kunnen ook HlA-antigenen gevormd worden die via een complementactivatie het ontstekingsprocces verder versterken. Dit is de humorale rejectie.

Las het niet lukt om de acute rejectie met immunosupressieve behandeling te onderdrukken, gaat het transplantaat verloren of er ontstaan een chronische rejectie. Als de ontvanger reeds voor de transplantatie in contact is geweest met transplantatie-antigenen (bijvoorbeeld door een bloedtransfusie of door een zwangerschap), bestaat de kans dat er al circulerende HLA-antistoffen aanwezig zijn. Als deze HLA-antistoffen nu tevens gericht zijn tegen de HLA-antigenen van het transplantaat dan ontstaan er direct na tranplantatie in een zeer hevige afstotingsreactie. Dit wordt ook wel hyperacute rejectie genoemd.

Het belangrijkste hulpmiddel bij het voorkomen en terugdringen van de afstotingsreactie is de behandeling met immunosuppresiva. Ook bij een volledige HLA-identieke combinatie is deze behandeling noodzakelijk. Dit komt omdat naast de HLA-antigenen er ook nog andere, zwakkere transplantatie-antigenen het immunologische systeem kunnen activeren.

Voorbereiding en uitvoering

Alle patiënten met een terminale nierinsufficiëntie kunnen een niertransplantatie ondergaan. De eigen nieren van de ontvanger hoeven daarbij niet te worden verwijderd. Bij de transplantatie worden de niervaten van de donornier aangesloten op de bekkenvaten van de ontvanger.

Het is van groot belang dat de nieren tot kort voor de uitneming goed doorbloed zijn geweest. Door schoonspoelen en koel houden tot een temperatuur onder de 10 graden blijft de nier tenminste 36 tot 48 uur geschikt voor transplantatie.

Beloop na transplantatie

In 70 tot 80% van de gevallen produceert de nier direct na de transplantatie urine. In de overige gevallen ontstaat er tijdelijk een acute nierinsufficiëntie die het gevolg is van ischemische beschadiging van de donornier, ontstaan voor of tijdens de transplantatie. Meestal komt de urineproductie dan na enkele dagen op gang, maar soms is er een langdurige oligurische fase.

Na de transplantatie probeert men de afstoting te onderdrukken, middels de volgende basisbehandeling; een combinatie van prednison en het cytostaticum azathioprine of prdenison met cyclosporine. De laatste combinatie is het meest effectief, maar helaas is cyclosporine ook nefrotoxisch.

Ondanks deze basisimmunosuppressie ontstaat bij 30% van de patiënten toch een acute rejectie. Deze manifesteert zich onder het klinisch beeld van koorts, verminderde urineproductie, pijnlijk en gezwollen transplantaat en stijging van het serum-creatinine. De acute afstotingsreactie kan worden onderdrukt door toediening van hoge doses corticosteroiden, antilymfocytenglobuline of monoklonale antistoffen, gericht tegen T-lymfocyten.

Een belangrijk probleem is de verhoogde kans op infectie als gevolg van de immunosuppressie. Om deze zoveel mogelijk te voorkomen dienen transplantatiepatiënten levenslang lage doseringen immunosupressiva te gebruiken.

• Geneesmiddelen en nierfunctie

Als maat voor de verdwijningssnelheid of klaring gebruikt men de halveringstijd (T ½), dwz de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een geneesmiddel met 50% te doen dalen.

De halveringstijd van een geneesmiddel hangt af van zijn klaring en zijn verdelingsvolume; hoe groter het verdelingsvolume, hoe langzamer de stof uit het lichaam wordt geklaard.

Het is dus nodig de dosis van een geneesmiddel, dat geheel of gedeeltelijk renaal wordt geklaard, aan te passen in geval van nierinsufficiëntie. Men kan de behandeling bij gestoorde nierfunctie aanpassen door de dosis van het geneesmiddel te verlagen of door het doseringsinterval te verlengen.

Bijj verlenging van het doseringsinterval of dosisverlaging moet bij nierinsufficiëntie ook nog met andere farmacokinetische factoren rekening worden gehouden. Een van de voornaamste is de wijziging in de plasma-eiwitbinding van de geneesmiddelen. Zure geneesmiddelen binden zich in wisselende mate aan albumine, alkalische aan het alfa-1-glycoprotene. De albuminebinding kan bij nierinsufficiëntie verlaagd zijn door hypoalbuminemie, of door retentie van uremische toxinen die het geneesmiddel van het albumine verdrijven. Doordat alleen het ongebonden geneesmiddel actief is kan zelfs bij goede dosering intoxicatie optreden.

• nefrotoxische geneesmiddelen

Nefrotoxiciteit kan zich in een aantal nefrologische syndromen uiten, zoals acute nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom of tubulopathieen. De afwijkingen ontstaan via allergische reacties of door rechtstreekse toxische celbeschadiging.

Acute allergische tubulo-interstitiele nefrititis

Dit syndroom berust op een overwegend cellulaire imuunreactie in de nier op een aantal geneesmiddelen waarvan de belangrijkste zijn;

• beta-lactam antibiotica

• NSAID’s

• Diuretica

• Gemengde groep van andere geneesmiddelen zoals cimetidine en allopurinol

Klinisch wordt het beeld gekenmerkt door koorts, hematurie, pijn in de lumbale streek en acute nierinsufficiëntie.

Acute hemodynamische nierinsufficientie door prostaglandineremmers en angiotensine-converting-enzyme-remmers (ACE-remmers)

Bij deze patiënten ontstaan een vrij acute afname van de nierfunctie tijdens het gebruik van NSAID’s. Deze geneesmiddelen hebben als gemeenschappelijk kenmerk dat zez het cyclo-oxygenase, een enzym dat nodig is voor de prostaglandinesynthese, remmen. Doordat de renale prostaglandinen een belangrijke rol spelen bij het op peil houden van de renale doorbloeding en de glomerulaire filtratie in situaties van verminderd effectief arterieel bloedvolume, zal remming van hun synthese een verlaging van de GFR en de renale doorbloeding veroorzaken. Staking van de toediening van NSAID’s leidt tot een verbetering van de nierfunctie binnen 3 tot 4 dagen.

ACE-remmers veroorzaken een hemodynamische, acute nierinsufficiëntie bij bilaterlae arteria-renalisstenose. De stoornis is het gevolg van een blokkade in de angiotensien 2 synthese, die leidt tot dilatatie van de efferente arteriolen, met afname van de effectieve filtratiedruk, dit geeft verlies van autoregulatie van de GFR.

Directe nefrotoxische geneesmiddelen

Nefrotoxische acute tubulusnecrose (ATN) kan onder meer worden veroorzaakt door:

• aminoglycosiden

• contrastvloeistoffen

• cisplatine

• ciclosporine

Twee algemene kenmerken van deze ATN zijn dat de urineproductie vaak behouden blijft (niet-oligurische acute nierinsufficientie) en dat ze meestal reversibel is zodra de nefrotoxische factor wordt verwijderd.

De stoornis berust deels op rechtstreekse toxische beschadiging van de proximale tubuluscellen, en deels op daling van de nierdoorbloeding.

14. Hartziekten

# anamnese

* pijn op de borst

het typische klachtenpatroon van het syndroom van angina pectoris is een dof, drukkend gevoel op of onder het borstbeen, soms uitstralend naar de kaken, linkerschouder, linker arm of tussen de schouderbladen in de rug. Soms wordt het onaangename gevoel zelfs alleen in de uitstralingsgebieden gevoeld, hetgeen de diagnose zal bemoeilijken.

Kenmerken voor angina pectoris zijn:

- het karakter van het gevoel; zwaar, dof, benauwd

- de relatie met inspanning, temperatuurwisselingen en emoties

- het verdwijnen; wanneer de inspanning wordt gestaakt

- de duur; meestal trekt het gevoel na enkele (5-10) minuten weg

- de plaats; midden in de borst en vandaar uitstralend

Angina pectoris is een gevoel dat ontstaat door myocardischemie.

Angina pectoris ontstaat wanneer aan een verhoogde O2 behoefte van het myocard niet kan worden voldaan.

Door de ischemie hopen zich afvalstoffen op die de afferente zenuwen stimuleren. De zenuwen geleiden het signaal naar de hersenen, alwaar het signaal leidt tot de perceptie van een onaangenaam gevoel.

A.P. kan op bepaalde uren van de dag eerder optreden dan op andere momenten. Dit wordt veroorzaakt door een wisselende vaattonus van de coronair arteriën. Vaak zijn daardoor de klachten in de ochtend heviger dan later op de dag. Kenmerkend voor A.P. is overigens dat de klachten voorspelbaar zijn, door een bepaalde hoeveelheid inspanning ontstaat het onaangename gevoel en verdwijnt het in rust.

Wanneer de A.P. langer duurt dan 5-10 minuten en niet verdwijnt in rust of na het toedienen van nitroglycerine, moet worde gedacht aan acute, uiteindelijk irreversibele ischemie van het myocard, zoals bij een myocardinfarct, of er is een andere aandoening die de onaangename sensaties in de borst veroorzaakt. Dit kan bijv. zijn; pericarditis, dissectie van de aorta, slokdarmkrampen, longaandoeningen enz.

• kortademigheid bij inspanning of dyspnee d’effort

Bij de klacht kortademigheid bij inspanning zal men moeten nagaan hoeveel en welke inspanning voor de betrokkene tot het normale leefpatroon behoort of behoorde, en of datgene wat zonder klachten kan worden gepresenteerd misschien veranderd is. Wanneer iemand eerst altijd in huis twee trappen op moet en dat plotseling niet meer kan zonder ondertussen uit te rusten, dan is dat abnormaal.

De klacht kan een cardiale oorzaak hebben, maar kan ook worden veroorzaakt door een aandoening van de longen. Meestal treedt piepen of productief hoesten op wanneer er een acute pulmonale oorzaak is. Bij een cardiale oorzaak is een onproduktieve kuch een vaker voorkomend verschijnsel. De cardiaal bepaalde kortademigheid treedt voorspelbaar op na steeds eenzelfde hoeveelheid inspanning en zakt meestal snel bij rusten: ‘ uitblazen’.

• kortademigheid bij inspanning

Meestal is kortademigheid in rust een vorm van nachtelijke dyspnoe, dit wordt veroorzaakt door falen van de linker ventrikel. Na het naar bed gaan wordt vocht geresorbeerd uit de benen en de buik -> er treedt een verhoogd aanbod van veneus bloed aan het hart op, dat wel verwekt kan worden door de rechter ventrikel maar niet door de linker ventrikel. Door dit falen van de linker ventrikel treedt backward failure op en daardoor ontstaat stuwing in de longen -> de patiënt voelt zich benauwd. Dus de horizontale lichaamshouding is de oorzaak van de herverdeling van het lichaamsvocht.

Orthopnoe is kortademigheid die optreedt wanneer men plat gaat liggen en weer verdwijnt als men gaat zitten. Deze patiënten liggen dan ook in bed te slapen met 3 tot 4 kussens onder hun hoofd.

Longoedeem of astma cardiale is een extreme vorm van (nachtelijke ) kortademigheid die plotseling optreedt en niet verdwijnt wanneer de patiënt weer gaat zitten of staan.

De patiënt voelt zich hevig kortademig, is angstig en hoest soms schuimend sputum op.

De oorzaak is een acute decompensatie van de linker harthelft met extravasatie van vocht in de longalveoli.

* Cheyne - Stokes - ademhaling

Dit is een vorm van kortademigheid die meestal niet door de patiënt wordt opgemerkt, maar wel door de mensen in de omgeving. De stoornis ontstaat door cerebrale ischemie, waardoor het ademhalingscentrum minder wordt geprikkeld.

Men observeert perioden van zeer diep, snel adem halen, afgewisseld met een korte periode van apnoe (totaal geen ademhaling), na deze periode gaat de patiënt weer plotseling diep en snel ademhalen.

• Hartkloppingen

Hartkloppingen (zoals bijvoorbeeld het bonzen van het hart of het over slaan van het hart veroorzaakt door een of meer extra systolen) kunnen een cardiale oorzaak hebben maar ook andere niet-cardiale oorzaken zoals een anemie, zwangerschap of hyperthyreoïdie.

Belangrijk voor de herkenning van niet-cardiale hartkloppingen is dat het optreedt in rust, het verdwijnen bij inspanning en het ontbreken van bijkomende klachten zoals duizeligheid of kortademigheid. Bij een cardiale oorzaak zie je de klachten optreden bij of vlak na inspanning en gaan soms gepaard met een licht gevoel in het hoofd, duizeligheid of kortademigheid -> met andere woorden, bij deze kortdurende hartritmestoornis is het hart even minder efficiënt.

Bij de anamnese van hartritmestoornissen zijn de volgende vragen van belang :

- hoe snel was de hartslag

- was de hartslag regelmatig dit is belangrijk als je een onderscheidt wilt maken tussen atriumfibrilleren en andere afwijkingen.

- waren er bijkomende klachten zoals duizeligheid en kortademigheid.

• andere cardiale klachten

Oedemen aan de benen worden meestal niet als een ernstige klacht gezien. Het verschijnsel kan berusten op een decompensatie van de rechter harthelft, daarnaast kan ook veneuze insufficiëntie (enkel) oedeem veroorzaken. Ook obesitas kan oedeem veroorzaken doordat obesitas de veneuze terugvloed belemmerd en daardoor dus (enkel) oedeem kan veroorzaken.

Ascites daarentegen is vaak een teken van een verhoogde druk in het portale systeem, hetzij door leverchirrose of door decompensatie van het rechter atrium.

Syncope kan ook ontstaan door cardiale stoornissen. Een kortdurende hartritmestoornis met daardoor een circulatie stilstand kan bewusteloosheid veroorzaken, men noemt dit een Adem - Stokes - aanval, die zowel door een korte asystolie als door een ( zeer snelle ) tachycardie kan optreden. De patiënt voelt de aanval zelf niet aankomen, valt plotseling bewusteloos voor ongeveer 10-15 sec. (niet langer dan 1 minuut!!) en is daarna weer geheel normaal, de patiënt ziet wit tijdens de aanval en heeft een blos op de wangen

na de aanval.

Cyanose is een blauwe verkleuring van de huid, veroorzaakt door een verhoogd gehalte onverzadigd hemoglobine in het bloed, Hb is lager dan 3 mmol/l, dit betekent dat dan een derde van het bloed nog maar met O2 is verzadigd. Bij een centrale cyanose is er een arteriële zuurstofonderverzadiging door een rechts - links shunt in het hart of door een slechte O2 opname door de longen. Men ziet o.a. blauwe lippen en een blauwe verkleuring van de extremiteiten.

Perifere cyanose wordt veroorzaakt door een onderverzadiging van uitsluitend het perifere bloed, als gevolg van een sterke perifere vasoconstrictie

• Functionele classificatie

- Klasse 1 ; zijn die patiënten die wel een hartafwijking hebben maar er verder geen beperkingen op na houden zoals kortademigheid, vermoeidheid of pijn op de borst.

- klasse 2 ; deze patiënten hebben geen klachten in rust of bij lichte bezigheden maar wel bij zwaardere lichamelijke inspanning.

- klasse 3 ; deze patiënten hebben ook klachten tijdens lichte lichamelijke inspanning.

- klasse 4 ; deze patiënten hebben ook klachten in rust die erger worden bij de minste geringste inspanning.

• Het lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek omvat de volgende punten:

• inspectie ; wat is je globale indruk van de patiënt, is hij angstig transpireert de patiënt enz.

• het voelen van de pols ; in ieder verslag van het L.O. dient te worden vermeld of de pols regulair of irregulair is, equaal dwz steeds dezelfde vullingskarakteristiek had, of inequaal dwz steeds verschillend gevuld dit kan o.a. optreden bij atriumfibrilleren.

• het meten van de arteriële en veneuze bloeddruk hierbij dient men de verkregen waarden altijd met de contra - laterale zijde te vergelijken, een verschil van 5 - 10 mmHg is normaal, daar boven is het pathologisch.

• inspectie van de thorax

• palpatie, percussie en auscultatie van de thorax.

• HARTTONEN

De eerste toon wordt gevormd door het aanspannen van de chordea tendinea en het sluiten van de mitraal en tricuspidaalklep.

De tweede toon wordt gevormd door het dichtslaan van de aorta en pulmonalisklep. Tijdens expiratie sluiten deze kleppen tegelijkertijd maar tijdens inspiratie is de rechter ventrikel sterker gevuld en sluit de aortaklep eerder dan de pulmonaalklep.

De derde toon wordt gevormd doordat het bloed zich vanuit de atria in de ventrikels stort, hierdoor komt de ventrikelwand in trilling en dit is te horen als een toon. Is tevens het openen van de mitralisklep te horen, dan spreekt men van een openingssnap, deze is te horen tussen de tweede en de derde harttoon.

De fase tussen de tweede en de derde harttoon wordt de isovolumetrische relaxatie genoemd.

De vierde toon ontstaat op dezelfde wijze als de derde toon maar nu onder invloed van de toegenomen bloedstroom van de atria naar de ventrikels bij de atriacontractie.

- >bij atriumfibrilleren kan geen vierde toon worden gehoord want er is geen atriumcontractie.

N.B. de derde toon wordt vooral bij jonge mensen gehoord tot het 40e jaar wordt hij daarna nog steeds gehoord dan is er sprake van en pathologische situatie. Een vierde toon wordt vaak niet bij jongeren gehoord maar alleen bij ouderen. Een komen en gaan van de derde en vierde toon, noemt men ook wel een galoptoon en kan worden waargenomen bij ene aanval van angina pectoris.

Een systolische ‘click’ wordt gehoord in het midden van de systole en wordt veroorzaakt door het plotseling uitklappen of uitbollen van de dan al gesloten mitralisklep. Deze ‘click’ wordt gehoord bij mitralisklepprolaps.

• HARTGERUIS

Is er een hartgeruis dan wordt daarvan het volgende genoteerd ;

- het wordt geplaatst in de hartcyclus ; hoor je het geluid tijdens systole of diastole ?

- wat is de vorm van het geluid ?

- wat is de lengte van het geluid ?, omvat het de hele systole of alleen het laatste deel enz.

De indeling van het geluid is subjectief, afhankelijk van de gehoorscherpte van de onderzoeker, de gebruikte stehoscoop en het weefsel tussen het hart en de huid van de patiënt.

> bij een mitralisklepstenose ontstaat een dialstolische ruis en bij mitralisklep-

insufficiëntie ontstaat een systolisch geruis

> bij aortaklep of pulmonaalklep stenose ontstaat een systolische ruis vlak na d eerste toon, en bij aorta - of pulmonaalinsufficientie ontstaat een diastolische ruis, dit komt omdat bij de diastole de aortaklep gesloten hoort te zijn maar bij een insufficiëntie is de klep niet (helemaal) gesloten en stroomt er dus al tijdens de diastole bloed de aorta ( of pulmonalis ) in. Bij aortaklep stenose ontstaat er door de vernauwing van de klep een turbulente stroming, hierdoor ontstaat een geruis dat naast hoog frequente geluiden ook laag frequente geluiden bevat, zodat een hard, ruw geluid ontstaat.

• Onderzoeksmethoden

* Röntgenonderzoek van de thorax

Het röntgenonderzoek van de thorax is een belangrijk onderdeel van de cardiologische diagnostiek, omdat het op een eenvoudige manier informatie kan geven over de vorm en de grote van het hart en de grote vaten. Tevens kunnen de gevolgen van cardiovasculaire afwijkingen zichtbaar zijn buiten het hart in de kleine circulatie, zoals longstuwing / longoedeem dit uit zich voornamelijk als een relatieve afname van de doorbloeding in de onderste longvelden en een toename van de doorbloeding in de bovenste longvelden (redistributie), echte longoedeem laat zich zien als wazige verdichtingen over beide longvelden.

* ECG

In rust is de hartspiercel gepolariseerd, waarbij het inwendige van de cel negatief geladen is ten opzichte van de omgeving van de cel (ca. - 90 mV). Een aantal gespecialiseerde celgroepen vertoont vel malen per minuut een spontane depolarisatie tot aan de drempelwaarde, waarna een actiepotentiaal volgt. Deze celgroepen kunnen worden beschouwd als autonome pacemakers. De pacemaker met de hoogste frequentie, die meestal in de SA-knoop gelegen is, bepaalt de frequentie van het hart als geheel. Indien de SA-knoop niet meer functioneert zal een celgroep met een lagere autonome frequentie (bijvoorbeeld de AV-knoop) als nieuwe pacemaker voor het hart gaan optreden.

In de normaal functionerende hartspier ontstaat een prikkel in de SA-knoop, waarna de atria depolariseren en contraheren. De atrioventriculaire geleiding is vertraagd, zodat de atriacontractie kan worden voltooid en de vulling van de ventrikels volledig is voordat de contractie van de ventrikels plaats vindt. Hierna wordt het interventriculaire septum gedepolariseerd, waarna via de bundels van His de overige delen van de ventrikels volgen.

De voortgang van het depolaristiefront door atria en ventrikels veroorzaakt geringe potentiaal verschillen aan het lichaamsoppervlak, die geregisseerd kunnen worden door het ECG - apparatuur.

De electrische activatie van de ventrikels, zoals waargenomen op het ECG, wordt in de hoofdzaak bepaald door het linker ventrikel omdat deze de grootste spiermassa heeft.

ECG:

- P - top; atriale activiteit

- PQ - tijd; het begin van de atriale activiteit tot het begin van de ventriculaire activiteit.

- QRS - complex; ventriculaire activiteit

- ST - segment; de tijd dat de ventrikels volledig gedepolariseerd zijn

- T - top; repolarisatie van de ventrikels

- QT -tijd; het begin van de activiteit van de ventrikels totdat de ventriculaire repolarisatie voltooid is.

Het is altijd van belang een gemaakt ECG te vergelijken met een eventueel eerder gemaakt ECG!!

* Inspannings - ECG

Myocard ischemie brengt belangrijke veranderingen op het ECG met zich mee en dit is dan ook de reden dat tegenwoordig steeds vaker een ECG wordt gemaakt gedurende inspanning.

De belangrijkste electrocardiografische uiting van myocardischemie tijdens inspanning is ST - segmentdepressie.

* Ambulante ECG

Bij langdurige ECG - registraties wordt door middel van een cassetterecorder gedurende 12, 24, of 48 uur het ECG vastgelegd. In een dagboekje noteert de patiënt zijn activiteiten en eventuele klachten zodat deze later kunnen worden gerelateerd aan de electrocardiografische bevindingen.

* Echocardiografie

Door middel van ultrageluid wordt informatie verkregen over de vorm en de functie van het hart, de functie kan worden bestudeert omdat je met het echo apparatuur bewegende structuren kunt waarnemen. Aangezien de passage van ultrageluid wordt tegengehouden door bot en longweefsel kan het hart alleen vanuit een bepaald aantal plaatsen (de ‘akoestische vensters’) worden benaderd. Met echografie kan men het hart eendimensionaal weergeven (M-mode) of tweedimensionaal.

Echografie kan ook gecombineerd worden met Doppler (met Doppler kun je de snelheid en de richting van de bloedstroom weergeven), de combinatie echo + Doppler wordt Duplex-echografie genoemd.

Tegenwoordig wordt het hart soms ook vanuit de slokdarm door een fiberscoop bekeken. Door de nauwe anatomische relatie tussen slokdarm en linker atrium, zonder tussenliggende structuren, is de beeldvorming uitstekend.

* Radionuclidenonderzoek

met dit onderzoek kan men o.a. infarcten detecteren door middel van radioactieve stoffen die worden opgenomen door het necrotische hartspierweefsel. De radioactiviteit die nu wordt uitgestraald kan m.b.v. een speciale camera worden vastgelegd.

* Hartcatheterisatie en contrastangiografie

Hierbij wordt een catheter via de a. femoralis, retrograad (dus tegen de bloedstroom in) naar het hart toe geschoven. Op deze manier kan men de druk in het hart meten en het HMV, tevens kan men afwijkingen van het hart en de (coronair) vaten detecteren zoals een stenose van de kleppen of de vaten. Tevens kan men met behulp van angiografie het slagvolume en de ejectiefase berekenen.

• Afwijkingen van het hart

Hartfalen

Een falende circulatie is een algemene benaming om aan te geven dat het cardiovasculaire systeem niet in staat is aan de eerste behoeften van het lichaam te voldoen, dus waarbij onvoldoende O2 naar de lichaamsweefsels kan worden getransporteerd of metabole afvalstoffen niet snel genoeg kunnen worden afgevoerd. De oorzaak voor een falende circulatie kan in het hart liggen (bijvoorbeeld een pompfunctiestoornis na een infarct) of daarbuiten.

Hartfalen op zichzelf bestaat wanneer het hart niet in staat is bij normale vullingsdrukken voldoende bloed rond te pompen om aan de metabole behoeften van het lichaam te voldoen. Een voorbeeld van voorbeeld van hartfalen is decompensatio cordis, een toestand waarbij het veneuze systeem overvuld is terwijl het HMV nog normaal is.

Links decompensatio gaat vooral gepaard met stuwing van de long waardoor longoedeem ontstaat, als daarnaast door langdurige overbelasting van de linker ventrikel ook forward failure ontstaat, wordt het HMV onvoldoend en krijgen de weefsel dus te weinig bloed en O2 aangeboden. Klinisch uit dit zich onder andere door vermoeidheid en een gevoel van koude. Rechts decompensatio gaat gepaard met leverstuwing, verhoogde veneuze druk, enkeloedeem en soms acites.

* etiologie

De oorzaken van hartfalen kunnen in 3 groepen verdeeld worden :

- een verhoogde belasting van het hart bijvoorbeeld ten gevolge van hypertrofie van de hartspier of aortaklep stenose of aorta - of mitralisklep insufficiëntie.

- een instroombelemmering tgv mitralis of tricuspidaalklepstenose , verder kan dit ook ontstaan doordat het hart niet in staat is tijdens de vullingsfase snel een groot bloedvolume op te nemen ; een verlaagde elasticiteit dus bijvoorbeeld ten gevolge van een infiltraat

- een hartspierafwijking bijvoorbeeld ten gevolge van een infarct of cardiomyopathie.

Hartfalen ten gevolge van verlittekening van het myocard door het doormaken van meerdere infarcten is in Nederland de belangrijkste oorzaak van hartfalen.

* pathofysiologie

De aanpassingsmechanismen van het lichaam om de circulatie in stand te houden zijn;

verhoging van de contractiliteit van het hart en verhoging van de hartfrequentie.

Door deze twee factoren kan het HMV dat dreigt te dalen door het hartfalen in stand worden gehouden.

HMV = hartfrequentie * slagvolume

(als de contractiliteit stijgt, stijgt ook het slagvolume)

Het verhogen van de HF en de contractiliteit wordt bereikt doordat tijdens hartfalen de sympaticusactiviteit is toegenomen, hierdoor heb je dus een hogere concentratie van catecholamines in het bloed.

Men onderscheidt een systolische en een diastolische component in de functie van het hart. Bij een systolisch falend hart is er een dysfunctie in het contractiele element van de hartspier en zal eenzelfde voorrekking of voorbelasting corresponderen met een lagere contractiekracht en dus met een lager slagvolume. De diastolische dysfunctie van de kamer wordt gekenmerkt door een toegenomen weerstand bij de vulling van het hart, hierdoor neemt de druk in het hart toe en daardoor neemt ook de druk in de atria en de longvenen toe, hetgeen zich klinisch uit als dyspnoe

Bij hartfalen zal onder hormonale invloed een vaatvernauwing optreden, waardoor de perifere weerstand stijgt en dus ook de nabelasting (afterload) toeneemt. Hierdoor daalt echter wel het slagvolume en dit komt het in stand houden van het HMV niet ten goede.

Als de compensatiemechanismen te lang geactiveerd blijven, zal dit uiteindelijk averechts werken. Zo ziet men door de vasoconstrictie (ten gevolge van de verhoogde sympaticustonus en de activatie van het renine - angiotensine systeem) de druk in de longvenen stijgen waardoor longoedeem optreedt. De gaswisseling in de longen wordt hierdoor bemoeilijkt en er ontstaat een arteriele onderverzadiging van O2.

* Diagnostiek

- anamnese

- lichamelijk onderzoek; is er oedeem (longoedeem hoor je bij auscultatie als crepitaties) let op de hartfrequentie, deze is namelijk verhoogd door een toegenomen sympaticus activatie.

- X-thorax

- ECG

- echocardiografie eventueel in combinatie met Doppler.

* therapie

1 ) behandeling van de patiënt met acute decompensatie met falen van de linker ventrikel:
door de acute links decompensatie treedt kortademigheid en longoedeem op. De behandeling is gericht op het verlichten van de kortademigheid met morfine en verlaging van de pre en afterload door toediening van nitraten ( nitraten werken nl. als vasodilatantia) en diuretica.

2 ) behandeling van de patiënt met chronisch hartfalen:

doel van deze behandeling is de pre en afterload van het hart te verlagen door bv ACE-remmers en diuretica en door een natrium beperkt dieet en de contractiliteit van het hart te verhogen door positief inotrope GM (zoals digitalis of als dat niet helpt met dopamine).

Men dient digitalis niet te geven bij atrio-ventriculaire geleidingsstoornissen, omdat digitalis deze stoornissen verergeren.

Als de hartfunctie echt heel slecht is dan zal men naast een medicamenteuze behandeling ook een invasieve behandeling moeten toepassen, zoals het plaatsen van een balloncatheter, hierdoor wordt de afterload van het hart verlaagd en daardoor stijgt de HMV. Als eindstadium in een behandeling moet soms een harttransplantatie overwogen worden.

* niet - specifieke behandeling

- antistolling : bij ernstig hartfalen bestaat er eigelijk altijd een sterke dilatatie van de ventrikels. Deze verwijding veroorzaakt langs de wand van de ventrikels een stroompatroon van het bloed die trager is dan normaal, op die plaatsen kunnen dan gemakkelijk stolsels ontstaan, die als een bron van emboliën kunnen fungeren.

Anti-stolling is dus geïndiceerd bij hartfalen.

- anti-arrhythmica; ritmestoornissen komen vaak voor bij hartfalen, zelden als oorzakelijke factor, maar meestal als begeleidend verschijnsel van de onderliggende hartziekten.

Indien de ritmestoornis niet ernstig is wordt behandeling afgeraden. Dit doordat de anti-arrhytmische geneesmiddelen die voor de behandeling worden gebruikt bij altijd een negatief inotroop effect hebben, waardoor dus de contractiliteit van de ventrikels wordt verminderd en het slagvolume en dus het HMV worden verlaagd.

* Prognose

De prognose van patiënten met hartfalen is slecht, ongeacht de oorzaak. Indien eenmaal symptomen van een falende linker ventrikel zijn ontstaan, dan is na 4 jaar de helft van de mannen en een derde van de vrouwen overleden.

• HARTRITMESTOORNISSEN

Hartritme stoornissen kunnen optreden door te trage of te snelle prikkelvorming in de sinusknoop zelf of elders in het hart. De prikkel kan ook abnormaal worden voortgeleid.

* geleidingsstoornissen

De geleidingsstoornissen tussen atria en ventrikels zijn;

- eerstegraads AV - block , waarbij de PQ - tijd verlengd is zonder dat dit consequenties heeft voor het hartritme

- tweedegraads AV - block , hierbij worden enkele impulsen vanuit de atria niet voortgeleid naar de ventrikels. Je ziet dit op het ECG als een P - top die niet wordt gevolgd door een QRS - complex. Dit is uiting van een blokkade die distaal in de AV - geleiding is gelokaliseerd en vaak overgaat in een derdegraads AV - block.

- derdegraads AV - block (totaal block), dit wordt gekenmerkt door een volledige onderbreking van de atrioventriculaire geleiding en door een atriaal en ventriculair ritme die onafhankelijk van elkaar bestaan. Het trage ventriculaire ritme geeft meestal aanleiding tot klachten als duizeligheid en syncope (Adams - Stoke)

Implantatie van een pacemaker is bij dit ritme noodzakelijk.

- bundeltak block, hierbij wordt het hartritme niet beïnvloed, maar is de duur van het QRS - complex verlengd.

* ritmestoornissen

ritmestoornissen worden in het algemeen benoemd naar de plaats waar zij zijn ontstaan:

- supraventriculair = atriale en AV - knoop

- ventriculaire ritmestoornissen.

Daarnaast worden ritmestoornissen ook wel verdeeld in bradycardien ( HF 100 ).

- supraventriculaire ritmestoornissen;

bij een sinusarrest is de prikkelgeleiding in de SA - knoop afwezig en wordt de hartfrequentie overgenomen door pacemakercellen met een lagere frequentie zoals de AV - knoop.

Een supraventriculaire extrasystole is een voortijdige activatie van de atria ventrikels vanuit een supraventriculair gelegen focus. De P- top in het ECG is meestal anders dan bij een gewone activatie vanuit de SA - knoop

Bij atriumflutter is er geen sprake van 1 focus, maar ontstaat de tachycardie door een atriaal re - entry circuit.

Een andere veel voorkomende supraventriculaire ritmestoornis is de atrium fibrilatie, gekenmerkt door een chaotische electrische activatie waarbij talloze kleine gedeelten van de atria worden geactiveerd, op het ECG zijn hierbij geen P - toppen te zien, want de atria contraheren niet.

-> bij atriumfibrillatie is altijd anti - stolling geïnduceerd.

- ventriculaire ritmestoornissen

Bij de ventriculaire extrasystole ontstaat een prikkel vanuit een focus in de ventrikels. Als de ventrikels vanuit deze focus worden geactiveerd ontstaat op het ECG een voortijdig QRS - complex, dat meestal verbreed is. De ventriculaire extrasystole kunnen o.a. ontstaan tgv ischemie maar behoeven als zij verder geen klachten geven geen behandeling.

Een ventriculaire tachycardie ( VT ) ontstaat als een ventriculaire focus of een re - entry circuit ontlaadt met een frequentie van meer dan 100 slagen per minuut. Een VT kan ontstaan na een myocardinfarct.

Bij ventrikelfibrilleren heb je net zoals A - fibrilleren een chaotische activiteit doordat talloze groepen spiercellen in de ventrikels zich ontladen en kleine gedeelten van de hartspier laten contraheren, zonder functie van de hartspier als geheel. Deze ritmestoornis treedt frequent op in de acute fase van een hartinfarct.

• Circulatiestilstand

Een circulatiestilstand is een plotseling uitblijven van de effectieve pompwerking van het hart, hetgeen veroorzaakt kan worden door een asystole maar meestal is de oorzaak een ventrikelfibrillatie. Deze ventrikelfibrillatie wordt in 75 % van de gevallen veroorzaakt door myocardischemie. De behandeling bestaat uit cardiopulmonale resuscitatie (reanimatie)

• ZIEKTEN VAN HET HART

• coronairlijden

De verschijningsvorm van coronairlijden zijn: angina pectoris, plotselinge dood, acuut myocard infarct, hartfalen en soms hartritmestoornissen.

* etiologie

Coronaire hartziekten worden veroorzaakt door een vernauwing van de kransslagaders waardoor de bloedstroom naar het myocard wordt belemmerd. De vernauwingen bestaan uit artherosclerotische laesies of coronair sclerose.

Factoren die gepaard gaan met coronairsclerose zijn :

- roken

- hypertensie

- D.M.

- verhoogd serumcholesterol

- het vorderen van de leeftijd

- het mannelijke geslacht

- het familiair voorkomen van coronair vaatlijden

Afwijkingen aan de coronairvaten ontstaan niet van de ene op de andere dag. Het is een geleidelijk verlopend proces dat al op jongen leeftijd begint.

Bij het wegnemen van de risico factoren, zou het proces vertraagd kunnen worden. Het laten verdwijnen van coronairsclerose is nog niet mogelijk. Wanneer de artherosclerotische plaque in een coronair arterie plotseling open barst, kan dat de volgende gevolgen hebben:

- door de acute ischemie ontstaat electrische instabiliteit waardoor ventrikelfibrilleren kan optreden met als gevolg een plotselinge dood.

- de plaque kan weer met endotheel bedekt worden waardoor een stabiele toestand terug keert.

- op de ruptuur kan een trombus ontstaan waardoor het lumen nog verder vernauwd raakt , het achterliggende weefsel kan dan teweinig O2 krijgen waardoor een myocardinfarct kan ontstaan.

- door een trombus die zich op de plaque vormt kan instabiele A.P. ontstaan.

Myocardischemie is afhankelijk van het zuurstofverbruik en de zuurstoftoevoer.

* reversibele myocard ischemie; angina pectoris

Door de ischemie kunnen ritmestoornissen ontstaan, soms uitmondend in ventrikeltachycardie, ventrikelfibrilleren en plotse dood.

Soms kan ischemie van het myocard helemaal geen klachten geven, je noemt dat een ‘stille ischemie’. Typische angina pectoris klachten zijn ;

- zwaar, pijnlijk gevoel op de borst, die soms kan uitstralen

- de klachten treden op bij inspanning en verdwijnen in rust of met nitroglycerine, BINNEN 10 MINUTEN

Angina pectoris onderscheidt men in stabiele en instabiele angina pectoris en de Prinzmetal angina pectoris.

Of er daadwerkelijk sprake is van ischemie en niet van andere niet-cardiale oorzaken, kan men meestal achterhalen met behulp van de anamnese!!

Hiernaast kan men meestal bij het L.O. een derde en vierde harttoon horen en ziet men op het ECG tijdens inspanning vaak afwijkingen. Om nu de locatie van de coronairafwijkingen te vinden wordt een angiografie gemaakt.

* Differentiaal diagnose bij pijn op de borst

- pneumo thorax of andere afwijkingen van de longen

- afwijkingen van de slokdarm, maag mof galblaas

- hyperventilatie

* therapie

De behandeling tijdens een aanval van A.P. is toedienen van nitroglycerine, NO veroorzaakt namelijk vasodilatatie van de coronairarteriën waardoor het myocard weer bloed en O2 ontvangt. De onderhoudsbehandeling is gericht op het voorkomen van A.P. m.b.v. nitraten (NO), beta - blockers en calciumantagonisten, hiernaast wordt als profylaxe vaak ook anti - stolling toegediend. N.B. de calciumantagonisten worden nooit als mono - therapie gegeven maar altijd in combinatie met andere middelen.

De onderhoudstherapie begint met beta - blockers , vervolgens een nitraat erbij en vervolgens een combinatie van alle 3 de middelen. De beta blokkerende middelen zijn gecontraindiceerd bij asthma, doordat deze middelen broncho constrictie kunnen veroorzaken.

Naast deze medicamenteuze behandeling zijn ook nog andere factoren van belang bij de behandeling van de angina pectoris patiënt :

- stoppen met roken

- regelmatige lichaamsbeweging

- verlagen van de bloeddruk als er sprake is van hypertensie.

> de angina pectoris kan ook invasief worden behandeld met behulp van PTCA of een bypass. Bij de bypass wordt vnl. gebruik gemaakt van de vena saphena magna of de a.mammaria. De kans op restenose bij PTCA is ongeveer 30 %.

* Irreversibele myocardischemie; myocardinfarct.

Het myocardinfarct is de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland.

* klinische presentatie

De eerste symptomen van een M.I. is pijn op de borst die substernaal gelegen is en kan uitstralen naar de kaken, de schouders en de rug. De pijn is zeer hevig.

Een verschil met angina pectoris is de hevigheid van de pijn, het feit dat de pijn niet verdwijnt in rust of bij het gebruik van NO en langer duurt dan 15 minuten.

Naast de pijn treden er vaak nog begeleidende verschijnselen op zoals braken, lage bloeddruk of syncope. Later raakt het sympatische systeem overactief waardoor een snelle hartfrequentie ontstaat en de bloeddruk stijgt. De vroege complicaties zijn ritmestoornissen (zoals ventriculaire extrasystolen en ventrikelfibrilleren) en myocarddysfunctie waardoor hartfalen ontstaat, met als uiting longstuwing (backward failure) en soms een verlaging van het HMV (forward failure). Het optreden van forward faillure is een slecht teken en wil zeggen dat een groot deel van het myocardweefsel is beschadigd.

* diagnose

De diagnostiek van het acute infarct berust op 3 bevindingen;

- de anamnese

- typische afwijkingen op het ECG zo ontstaan ST - depressies of elevaties.

Blijft de ischemie voortduren en ontstaat necrose, dan zal ook de depolarisatiefase van het myocard veranderen. Necrotisch weefsel kan namelijk niet electrisch geactiveerd worden en dit zie je als een gat op het ECG, zo wordt bijvoorbeeld een Q - golf gezien op een plaats waar dat niet hoort in het ECG.

-abnormale serum - enzymen afkomstig van het myocard die worden gevonden in het bloed. Deze enzymen zijn creatinefosfokinase ( CK ) en na ongeveer 6 uur komen de enzymen ASAT, en lactaatdehydrogenase (LDH ) in het bloed. De hoeveelheid enzymen die vrijkomt is een maat voor de grootte van het infarct.

* Differentiële diagnose bij het myocardinfarct

- instabiele angina pectoris

- pericarditis

- aorta dissecans

- pneumothorax

- hiates hernia

- herpes zotter

* beloop

De volgende complicaties kunnen optreden;

- arteriële embolie

- myocardruptuur

- papillairspierruptuur

- pericarditis

- recidiverende myocardischemie, dit is een ernstige complicatie die levensbedreigend is en een voorbode kan zijn van verdere uitbreiding van het ischemische gebied.

- postmyocardinfarctsyndroom, dit treedt 1 - 2 weken na het infarct op, het is een immuumreactie op necrotisch weefsel

- ventrikelaneurysma

In het algemeen is het van belang de patiënt zo snel mogelijk te mobiliseren. Mobilisatie zal de kans op algemene complicaties zoals longembolie en longontsteking aanmerkelijk verkleinen

* therapie

Acute behandeling; tegenwoordig ligt de nadruk van de behandeling op de beperking van de infarctgrootte door middel van Trombolyse (mat bijvoorbeeld streptokinase) en hemodynamische bewaking.

Verder bestaat de behandeling uit:

- pijnbestrijding, met bijvoorbeeld morfine

- O2 toediening, als er een arteriële O2 onderverzadiging bestaat

• geruststelling

• -> een normaal leefpatroon behoort na 2 maanden (hart) revalidatie weer mogelijk te zijn.

De patiënt ontvangt een onderhoudstherapie van beta - blockers en ASA

*prognose

De grootste sterfte aan acute myocardischemie treedt op in de eerste uren na het myocardinfarct; bij optreden van het infarct overlijdt 25 % van de patiënten in het eerste uur In het ziekenhuis overlijdt 10% van de patiënten die worden opgenomen. Vroeger was de meest voorkomende doodsoorzaak een hartritmestoornis. Dat is nu niet meer het geval, omdat bleek dat de hartritme stoornissen te behandelen waren. Nu is de belangrijkste doodsoorzaak in negen van de tien gevallen hartfalen -> te veel myocardweefsel is dan geinfarceerd, waardoor onvoldoende pompfunctie over is om met het leven verenigbaar te zijn. Gelukkig daalt deze sterfte door de invoering van trombolytische behandeling na het optreden van een infarct, om de infarctgrootte te beperken. Alles bij elkaar zal ruim de helft van de personen die een acuut infarct doormaken overlijden.

Een slechtere prognose komt voor bij:

- hogere leeftijd

- eerder doorgemaakte infarcten

- ritmestoornissen in de acute fase

- verschijnselen van decompensatio cordis.

- het vrouwelijke geslacht (dus mannen hebben wel een hogere kans op het krijgen van een infarct, maar hebben daarna als het opgetreden is een slechtere prognose, dit een gevolg van het feit dat zij bij hun eerste infarct gemiddeld 10 jaar ouder zijn dan mannen. Het ligt dus niet aan de sekse maar aan de leeftijd).

* preventie van coronairsclerose

De belangrijkste risicofactoren die zich lenen voor primaire preventie zijn :

- roken

- hoge bloeddruk, hoe hoger de bloeddruk, hoe hoger het risico

- verhoogd serum - cholesterol

- de combinatie van risicofactoren, wanneer verschillende risicofactoren bij 1 persoon aanwezig zijn, wordt de kans op coronairsclerose sterk vergroot. De ongunstige risicofactoren moeten niet bij elkaar worden opgeteld, maar met elkaar worden vermenigvuldigd.

Er zijn ook risicofactoren voor het ontstaan van coronairsclerose die niet beïnvloedbaar zijn, dit zijn:

- diabetes mellitus

- het mannelijk geslacht

- familiar voorkomen van coronairsclerose

• ACUUT RHEUMA

Acuut rheuma ontstaat in aansluiting op een infectie met beta - hemolytische streptococcen uit groep A (bovenste luchtwegen, roodvonk),waarop een abnormale immuumrespons op ontstaat. Wereldwijd blijkt acuut rheuma de meest voorkomende oorzaak van hartklepafwijkingen (van voornamelijkl de mitralisklep)

• KLEPAFWIJKINGEN

• Aortaklepstenose

“ aortaklepstenose ( AoS ) is een obstructie van de bloedstroom vanuit de linkerventrikel door een vernauwing van de klep. Klachten ontstaan wanneer de klep meer dan 25% is vernauwd. Dit veroorzaakt een drukbelasting in de ventrikel, het geen hypertrofie van de kamer als gevolg heeft. Hierdoor kan de functie van het hart worden aangetast wat zich uiteindelijk ontwikkelt in hartfalen.

De oorzaak van aortastenose is bij jongere mensen meestal een aangeboren afwijking en bij ouderen ( > 30 jaar ) is het meestal een gevolg van acuut rheuma. In onze maatschappij zij een bicuspidale aortaklep en klepsclerose de meest voorkomende oorzaken van aortastenose. Zodra iemand klachten ondervindt van de aortaklepstenose, is de prognose slecht ( ongeveer 5 jaar ).

> klinische presentatie

de klassieke symptomen zijn kortademigheid (vnl bij inspanning), angina pectoris en syncope. Later wanneer er ook pompfunctiestoornissen zijn, kan nachtelijke dyspnoe optreden, terwijl uiteindelijk ook longoedeem kan voorkomen.

Bij lichamelijk onderzoek valt een kleine polsdruk en een vergroot hart op. Bij auscultatie is een ruw geruis te horen ( fremissement ). Soms is een ejectie - click te horen, vlak na de eerste toon. Het ECG toont in de regel een sinusritme en linkerkamerhypertrofie ( te zien in het QRS - complex ).

> Therapie

Asymptomatische patiënten met AoS behoeven geen therapie, behalve endocarditisprofylaxe. Als er wel klachten optreden, wordt de AoS medicamenteus behandeld en eventueel vindt een invasieve behandeling plaats in de vorm van oprekken van de vernauwde klep door ballondilatatie of vervanging van de klep.

• Aortaklep insufficiëntie ( AI )

“ aortaklep insufficiëntie bestaat wanneer een gedeelte van het bloed dat in de systole voorwaarts wordt uitgepompt, tijdens de diastole weer terug stroomt van de aorta naar de linkerventrikel.

De oorzaken kunnen zijn ;

- bacterieel endocarditis

- aorta dissectie

- degeneratie van een in aanleg normale klep

- syndroom van Marfan ( hierbij is er abnormaal steunweefsel )

De klepinsufficiëntie veroorzaakt een volume - overbelasting van het hart, waardoor dilatatie van de linker ventrikel optreedt. Bij chronische AI neemt uiteindelijk de contractiliteit van de hartspier af, waardoor de LV wordt overgevuld. De LV is meestal niet in staat dit extra volume op te nemen zonder diastolische drukverhoging, waardoor overvulling van de longvaten ontstaat ( -> gevolg is longoedeem). De klachten bij AI bestaan dan ook meestal uit kortademigheid bij inspanning. Bij lichamelijk onderzoek wordt een hoge polsdruk gevonden. De systolische RR is verhoogd, terwijl de diastolische RR verlaagd is. Het hart is vergroot. Bij auscultatie is direct aansluitend op de tweede harttoon is een hoogfrequentie ruis te horen. Het ECG toont tekenen van linkerventrikel hypertrofie.

> therapie

De therapie bestaat altijd uit het toedienen van endocarditis profylaxe. Wanneer er tevens

(ernstige) klachten ontstaan door de AI zal de klep moeten worden vervangen.

• Mitralisklepstenose ( MS )

“ mitralisstenose is een stroombelemmering tussen linker atria en linker ventrikel tijdens de diastole van de hartcyclus.

De oorzaak van MS is bijna altijd acuut rheuma. Door de rheumatische ontsteking verkleven de klepvliezen, waardoor de bewegingsmogelijkheden van beide klepdelen verminderd. Een stroombelemmering treedt op wanneer de klep met 50% is vernauwd, een verhoging van de druk in het linker atrium is dan het gevolg. Op de lange duur kan dan pulmonale hypertensie ontstaan.

In de anamnese overweegt de klacht kortademigheid, vooral samengaand met inspanning. Soms is er ook sprake van pijn op de borst, die moeilijk te onderscheiden is van angina pectoris, men neemt aan dat deze pijn ontstaat door overrekking van de rechter ventrikel.

Hartkloppingen komen voor bij ernstige vormen van MS, men ziet soms atriumfibrilleren. Een gevreesde complicatie hierbij is het ontwikkelen van trombi die aanleiding kunnen geven tot de ontwikkeling van emboli. Deze embolie kunnen de cerebrale circulatie inschieten en daar aanleiding geven tot CVA’s.

Bij het lichamelijk onderzoek worden vaak paars - rode blosjes op de wangen gezien. Bij auscultatie wordt een luide eerste toon gehoord, waarschijnlijk door de hoge druk in het linkeratrium na sluiting van de mitralisklep. De opening van de mitralisklep is meestal te horen als een aparte toon; de ‘openingssnap’, meteen daarna volgt een laagfrequent geruis ( roulement ). Het ECG kan normaal zijn, maar toont vaak linkeratrium hypertrofie (die ook zichtbaar is op de X - thorax), en rechterventrikel overbelasting. Echocardiografie is een belangrijk onderzoeksmiddel. In de eerste plaats voor de diagnostiek (verminderde beweeglijkheid van de klepbladen) en in de tweede plaats voor de beoordeling van de ernst van de afwijking.

> therapie

De farmacologische therapie is vooral gericht op verlaging van de veneuze overvulling en dit wordt bereikt door een NaCl beperkt dieet en diuretica. Alle patiënten met MS en linkeratrium vergroting moeten anti - stolling gebruiken om de vorming van trombi te voorkomen. Als invasieve therapie heeft men de mogelijkheid tot oprekken van de klep met ballondilatatie of vervanging van de klep.

• Mitralisinsufficiëntie ( MI )

MI bestaat wanneer tijdens de systole bloed terug stroomt van de linkerventrikel naar de linkerboezem.

Men onderscheidt een acute en een chronische MI. De acute vorm wordt meestal veroorzaakt door een ruptuur van het klepophangapparaat (bijvoorbeeld een ruptuur van de papillairspier tgv een infarct). Chronische MI komt tegenwoordig het meest voor als gevolg van papillairdysfunctie bij ischemische hartziekten, acuut rheuma, mitralisklepprollaps en het syndroom van Marfan.

Bij een acute MI treedt een plotselinge volume - overbelasting op van het atrium met normale afmetingen. Dit geeft sterke overvulling en drukverhoging in de longvenen met ernstige linksdecompensatie. Bij de ontwikkeling van dit ziektebeeld is ook de nabelasting (afterload) van de ventrikel belangrijk -> hoe hoger de nabelasting, des te meer bloed terugstroomt naar de atria. Systemische hypertensie is dus een ongunstige factor bij de ontwikkeling van dit ziektebeeld.

> klinisch beeld

In de acute vorm van MI ontstaat plotselinge hevige kortademigheid en longoedeem.

Chronische MI gaat altijd gepaard met een vergrote linkerventrikel, dit kan leiden tot LVH en dus tot hartfalen. Op de X-thorax ziet men dat het hart vergroot i en meer naar links is gelegen. Er is bij auscultatie een hoog frequent geruis hoorbaar, en tevens soms ook een derde en vierde toon. Het ECG laat linker - atriumoverbelasting en LVH zien.

Aangezien ischemische hartziekten zo vaak MI veroorzaken, wordt bij het aanvullend onderzoek een angiografie van de coronairarteriën gemaakt.

> therapie

De medicamenteuze behandeling is gericht op vermindering van de veneuze overvulling door NaCl beperkt dieet en diuretica, verhoging van de contractie met digitalis en anti - stolling. Indien dit niet voldoende is kan overwogen worden de klep chirurgisch te vervangen.

-> De combinatie van mitralisstenose en insufficiëntie komt vaak voor bij een rheumatische klepafwijking.

• Tricuspidaalstenose ( TS )

TS is een obstructie van de bloedstroom van het rechter atria naar de rechterventrikel.

De meest voorkomende oorzaak is acuut rheuma. De stenose komt nooit geïsoleerd voor, de mitralisklep is ook altijd aangedaan. De verschijnselen zijn die van een instroombelemmering in de rechterharthelft ; hoge veneuze druk, sterk vergrote lever en perifeer oedeem. Soms ziet men als bijkomende klachten vermoeidheid en kortademigheid.

• Tricuspidaalinsufficiëntie ( TI )

TI is een terugstroom van bloed tijdens de systole van het rechterventrikel naar het rechteratria.

De meest voorkomende oorzaken zijn aan de linkerzijde van het hart gelegen: Wanneer de verhoogde druk in het linkeratrium ( door welke oorzaak dan ook ) een pulmonale hypertensie veroorzaakt, zal de rechterventrikel neiging tot dilateren vertonen, waardoor de tricuspidaalklep insufficiënt wordt. Bij lichamelijk onderzoek vindt men verschijnselen van een sterk verhoogde veneuze druk, met gestuwde halsvaten. De eerste toon is normaal, de tweede toon is vaak luidt en er is ook een derde toon hoorbaar. Tevens wordt een hoogfrequent geruis gehoord.

• Pulmonalisklepstenose

Stenose van de pulmonalisklep is een aangeboren afwijking. De klinische presentatie is vaak zonder symptomen, maar meestal is op de kinderleeftijd een geruis te horen

Bij L.O. kan links naast het sternum de rechterventrikel worden gevoeld tijdens de systole, dit noem je een ‘ right ventriculair haeve’. Het natuurlijk beloop is vrij goedaardig. Is de stenose bij jong volwassene niet ernstig, dan treedt ook geen progressie op. Is de stenose wel ernstig, dan kan de klep worden verwijd met behulp van ballondilatatie.

• Pulmonalisinsufficiëntie

PI treedt meestal op secundair aan pulmonale hypertensie met welke oorzaak dan ook. Een enkele maal ontstaat PI congenitaal of kan zij door endocarditis ontstaan.

Het klinische beeld van PI wordt overschaduwd door het oorzakelijke hartlijden. Het geluid behorend bij PI is een hoogfrequent geluid dat te horen is bij de tweede toon.

• Kunstkleppen

Men onderscheidt de bioprothesen (gemaakt van biologisch materiaal zoals varkenskleppen) en de mechanische kleppen. Het voordeel van een bioprothese is dat geen antistollingsbehandeling noodzakelijk is. Het nadeel is echter dat de levensduur beperkt is (5 - 10 jaar) . Na enkele jaren treedt namelijk fibrosering van de klep op. De verwachte levensduur voor mechanische kleppen ligt hoger; zo rond de 15 - 20 jaar, een nadeel is echter dat de patiënt zijn verder leven een anti-stollingsbehandeling moet ondergaan. Dit kan een probleem vormen bij zwangerschap aangezien de Coumarine derivaten teratogeen zijn. Voorts is de kans op een endocarditis groot. Bacteriën hechten zich namelijk gemakkelijk aan de klep en daardoor zijn ze moeilijk te behandelen met antibiotica, doordat de klep niet doorbloed is.

Andere complicaties van kunstkleppen zijn ;

- paravalvulaire lekkage (de klepring is niet goed vastgehecht)

- hemolyse in de klep door mechanische beschadiging van ery’s

- ingroei van weefsel in de klep, zodat de functie belemmerd raakt.

Ook zijn alle kunstkleppen in meer of minderde mate insufficiënt. Een lichte lekkage bij het dichtklappen van de kunstklep, behoort bij zijn normale functie.

• Ziekten van het pericard

• pericarditis

Pericarditis is een ontsteking van de pericardvliezen. De oorzaken zijn onder andere

- virale infectie van de bovenste luchtwegen

- bacteriële infecties

- het myocardinfarct

- acuut rheuma en andere auto immuun afwijkingen

- bestraling en trauma

De belangrijkste klacht is pijn op de borst, die soms kan uitstralen naar de kaken of de schouders. Specifiek is dat de pijn houdingsafhankelijk is ; bij rechtop zitten wordt minder pijn ervaren dan bij voorover leunen. Het beloop van de pericarditis is geheel afhankelijk van de oorzaak.

Het grote gevaar van een pericarditis is het optreden van een harttamponade.

Bij een tamponade kan het hart zich niet vullen tijdens de diastole door een sterk verhoogde druk in de pericardholte. Op het ECG kunnen ST - elevaties zichtbaar zijn.

Echocardiografie is de meest gevoelige onderzoeksmethode om vocht in het pericard aan te tonen.

* pericarditis constructiva

Dit ontstaat wanneer het pericard verbindweefselt of verkalkt. Hierdoor ontstaat een instroombelemmering in het hart omdat expansie van het hart tijdens de diastole niet meer mogelijk is. De klachten ontstaan geleidelijk en bestaan uit kortademigheid n tekenen van rechtsdecompensatio. Bij onderzoek vindt men een klein hart, dit is een belangrijk gegeven !!

• Ziekten van het myocard

De primaire myocardziekten zijn vrij zeldzame afwijkingen die niet zijn ontstaan tgv hypertensie, klepafwijkingen, artherosclerose. De ziekten van het myocard zijn myocarditis en cardiomyopathie.

* myocarditis

Hierbij wordt een aspecifieke ontstekingsreactie gevonden in het myocard. De ontsteking treedt vaak op als begeleidend verschijnsel van vooral virale infecties (zoals Coxsackie - B, mazelen, maar ook HIV). Men vindt klinisch vaak geringe afwijkingen zoals vermoeidheid, een snelle hartslag en extrasystole. Slechts zelden is het hart vergroot en zijn er tekenen van decompensatio cordis.

* cardiomyopathie

Dit is een hartspierafwijking die primair en secundair kan zijn. Bij primaire cardiomyopathie is er geen andere afwijking dan die aan de hartspier. De secundaire vorm is een bijkomend verschijnsel bij andere afwijkingen zoals SLE, amyloidose, sacroidose enz.

Er zijn 3 vormen van cardiomyopathie :

- gedilateerde cardiomyopathie, hierbij is het hart verwijd wat een systolische dysfunctie geeft. Het voornaamste kenmerk is de aantasting van de pompfunctie van het hart met een sterk verlaagde ejectiefase, daardoor neemt de vulling van het hart toe, waardoor dilatatie van de ventrikels optreedt.

De klinische presentatie wordt gekenmerkt door kortademigheid bij inspanning. Bij L.O. wordt vaak en vergroot hart gevonden en is er bij auscultatie vaak een geruis hoorbaar. De derde of vierde harttoon is ook vaak hoorbaar. Afhankelijk van welke ventrikel er is aangetast, is er sprake van een rechts -of een linksdecompensatio.

- hypertrofische cardiomyopathie , hierbij is er een idiopatische toename van de hartspiermassa, zonder verwijding van de ventrikels. Hierdoor wordt het hart stug en ontstaat er een diastolische dysfunctie. Klachten die hierbij kunnen optreden zijn kortademigheid, pijn op de borst en syncope, maar soms zijn er ook helemaal geen klachten. Tevens treden vaak hartritmestoornissen op en is endocarditis mogelijk.

- restrictieve cardiomyopathie , hierbij is er een storing in de vulling van het hart door fibrose van het endomyocard. De ziekte wordt gekenmerkt door hartfalen zonder dat het hart vergroot is.

• Ziekten van het endocard

• infectieuze endocarditis

Dit is een ontsteking van het endocard of de hartkleppen. Tevens komt non - infectieuze endocarditis voor, waarbij steriele vegetaties worden gezien, die bestaan uit trombocytenaggregaten.

-> Het hebben van een kunstklep is een risicofactor voor het krijgen van endocarditis.

Endocarditis aan de rechterzijde van het hart zijn zeldzaam, behalve bij intraveneuze druggebruikers.

De theorie over de ontstaanswijze van de endocarditis is als volgt :

door een versterkte bloedstroom wordt het endotheel van het hart beschadigt en ontstaat er op die plek een trombus. Dit is de fase van de non - bacteriële endocarditis. Wanneer door een of andere oorzaak bacterie ontstaat, kunnen bacteriën zich aan de trombus hechten en zich daar vermenigvuldigen. De veroorzakers van endocarditis zijn de normaal in het lichaam voorkomende bacteriën (voornamelijk de vergroenende streptococ.de bron moet dan gezocht worden in de mond - keelholte in het bijzonder het gebit).

Bij bacteriële endocarditis bestaat een ophoping van fibrine, trombocyten en bacteriën op de plaats van het beschadigde endotheel; dit wordt een vegetatie genoemd. Door deze vegetatie wordt de bacterie afgeschermd voor de toxische werking van de leucocyten en van antibiotica. Een endocarditis is daardoor ook moeilijk te behandelen (men behandelt met 6 weken lange antibiotica !).

Door de vegetatie kan de klep zo beschadigt raken dat hij ruptureert. Ook kunne vegetaties zo groot worden dat de bloedstroom in het hart wordt belemmerd.

Tevens kan een deel van de vegetatie losraken en de circulatie inschieten -> embolie.

Infectieuze endocarditis is een klinische diagnose waaraan altijd gedacht moet worden bij een combinatie van anemie, koorts en een geruis aan het hart. In het bloed zijn vaak immuumcomplexen zichtbaar.

• het hart en zwangerschap

Tijdens de zwangerschap neemt de arbeid die het hart moet verrichten toe. Het bloedvolume stijgt met 50%, en het HMV wordt 30 -40 % hoger. Dit gebeurt enerzijds onder invloed van oestrogenen en progesteron en anderzijds doordat nu en groter vaatbed moet worden gevuld!

Bij het L.O. valt ene hoge hartfrequentie op, bovendien wordt bijna altijd een uitdrijvingsgeruis over de hartbasis gehoord (ten gevolge van het grotere slagvolume). Bij het merendeel van de zwangeren is een derde toon hoorbaar.

• het hart en sport

Bij plotselinge inspanning zal men het volgende zien;

- toename van de hartfrequentie

- toename van het HMV

- verhoging van het slagvolume en de systolische bloeddruk

- activatie van het sympatische systeem

Bij duurbelasting is de O2 opname verhoogd, terwijl in rust de O2 extractie is verhoogd.

Op het ECG ziet men in rust vaak een traag sinusritme, en daarnaast kan het ORS - complex tekenen van hypertrofie vertonen.

• het hart en genotmiddelen

Roken gaat gepaard met een hoger risico op hart- en vaatziekte. Dit verband is associatief dwz bestaat de neiging tot artherosclerose dan zal dit versterkt worden door het roken van sigaretten.

Alcohol verlaagt het risico op hart en vaatziekten, welke soort alcohol is niet van belang. Dit komt omdat door het gebruik van alcohol de concentratie HDL in het bloed stijgt en tevens wekt alcohol bloedverdunnend (de natuurlijke fibrinolytische activiteit door circulerende plasminogeenactivatoren wordt vergroot). Nadelige effect van alcohol voor het hart is dat het de bloeddruk verhoogt. Tevens remt alcohol de eiwitsynthese in alle spieren, dus ook die van het hart.

Het gebruik van koffie wordt vaak afgeraden bij mensen met hartritmestoornissen, dit omdat cafeïne een aritmogeen effect op het hart heeft. Tevens wordt door het gebruik van koffie de bloeddruk verhoogd. Matig gebruik levert echter geen problemen.

15. Pulmonologie

Het geleidende deel van de luchtwegen begint bij de neus en bestaat verder uit de neusbijholten, keelholte en trachea. Aan het einde van de trachea ligt de splitsing naar de rechter en de linkerlong. Deze splitsing wordt de carina genoemd. Na de carina beginnen de twee hoofdbronchi, waarvan de rechter meer verticaal loopt dan de linker. Dit verklaart waarom de rechterlong vaker bij een aspiratie betrokken is dan de linkerlong. De rechterlong is opgebouwd uit de 3 kwabben, de linker uit 2 kwabben. Elke kwabbronchi splits zich nu in segmentbronchi, die zich verder ook weer splitsen. In totaal splitsen de luchtwegen zich meer dan twintigmaal en eindigen ze in de alveoli.

Door deze splitsingen worden de luchtwegen dieper in de longen steeds nauwer, maar de totale diameter neemt tot. Door deze toegenomen diameter neemt de stroomsnelheid van de lucht af, en hierdoor kan er in de alveoli gaswisseling m.b.v. diffusie plaatsvinden.

De bloedvaten die in de long lopen zijn de a.pulmonalis, welke O2 arm bloed naar de longen vervoerd dat daarna door de gaswisseling in de alveoli van CO2 wordt ontdaan en van O2 wordt voorzien. De longen krijgen zelf hun O2 rijk bloed voor hun metabolisme, via de a. bronchialis. De a. bronchialis kan zowel uit de aa.intercostalis, aa. mammaria en de a.subclavia ontspringen. In de longen kunnen twee lymfesystemen worden onderscheiden. Zo bevindt zich een dicht netwerk van lymfebanen vlak onder de pleura en peribrochovasculair. beide systemen draineren in de hilus. De lymfe-afvloed vanuit het longparemchym naar de hilus is mede verantwoordelijk voor het metastaseringspatroon bij longkanker. De pulmonale lymfestroom zorgt voor reiniging van het interstitium en verwijdert antigenen en partikels. De integratie van de long wordt verzorgd door het parasympatische, via de n.vagus, en sympatische zenuwstelsel.

• de parasympaticus

De parasympaticus kan worden onderverdeeld in een afferent (sensibel) en efferent (motorisch) deel. Het afferente deel van de parasympaticus bevat 3 soorten receptoren die na stimulatie het centrale deel van het zenuwstelsel (CZS) kunnen beïnvloeden. Deze 3 receptoren zijn:

1. De ‘slowly adapting’ rekreceptoren die worden gestimuleerd door rek van het longweefsel tijdens de inademing, als een gevolg van deze rek wordt nu centraal geregeld dat de inademing wordt afgeremd en de uitademing wordt bevorderd (Hering-Breuer-inflatiereflex).

2. 2) De ‘irritant’ receptoren, deze receptoren zullen na stimulatie (de stimulus kan bijv. zijn beschadiging van het luchtwegepitheel door bijv. een allergische reactie) zorgen voor luchtwegobstructie.

3. 3) De C-vezels, deze liggen in de kleine luchtwegen. na prikkeling door voornamelijk mediatoren die bij een ontstekingsreactie vrijkomen, veroorzaken zij een toename in de mucusproductie. Stimulatie van het efferente deel leidt tot vrijmaking van de neurotransmitter AcH. Dit AcH bindt op de Muscarine receptoren en hierdoor vindt contractie plaats van de bronchiale gladde spieren waardoor een luchtwegobstructie ontstaat en er een toename plaatsvindt van de mucusproductie

4. De sympaticus

Het sympatische systeem innerveert voornamelijk de bloedvaten, de bronchiale gladde spieren hebben namelijk geen sympatische innervatie. Wel bezitten de gladde bronchiale spieren beta 2 receptoren die door circulerend adrenaline kunnen worden gestimuleerd, hierdoor kan een bronchoconstritie worden opgeheven.

• De ademhaling

• De belangrijkste spier voor de ademhaling is het diafragma, welke wordt geinnerveerd door n.phrenicus. Het lichaam houdt onder normale omstandigheden de O2 en CO2-spanning van het bloed binnen nauwe grenzen, hiervoor bevinden zich in o.a. de aortaboog chemoreceptoren die reageren op veranderingen in de CO2 spanning -> als de CO2 spanning te hoog dreigt te worden, wordt met behulp van de chemoreceptoren het ademhalingscentrum geactiveerd, waardoor via stimulatie van de ademhalingsspieren de ventilatie van de longen toeneemt en de gaswisseling groter wordt. Een respiratoire insufficiëntie kan worden veroorzaakt door een van de volgende stoornissen :- uitval of verminderde werking van het ademhalingscentrum, bijv. door hersenletsel of door GM zoals de opiaten.- stoornissen in de zenuwen die de ademhalingsspieren innerveren- geïsoleerd zenuwletsel, bijv. bij een trauma van de n.phrenicus- spierdystrofie (dit zal namelijk ook de ademhalingsspieren aandoen)- afwijkingen van de thoraxwand, zoals een trauma of een kyfoscoliose- tumoren in de luchtwegen- aandoeningen van de luchtwegen zoals CARA- ziekten van het longparemchym, zoals emfyseem of longfibrose- stoornissen in de vaatvoorziening van de longen, zoals bij een longembolie of primaire pulmonale hypertensie

Anamnese bij longaandoeningen

Bij deze anamnese van longaandoeningen dient men te vragen naar:

-kortademigheid, ernst, duur en karakter

-hoesten (dit treedt op door stimulatie van de ‘irritantreceptoren’), meestal is hoesten het gevolg van een virale luchtweginfectie, maar het kan ook optreden bij o.a. CARA en longembolie. Belangrijk is om te vragen of de hoest productief is (vooral bij CARA kan de hoest in de ochtend productief zijn)

-haemoptoe, dit is een bloeding in de lage luchtwegen. De oorzaak van een haemoptoe kunnen o.a. zijn: bronchiectasien, longkanker, CARA, longembolus, aspiratie van een corpus alienum, bloedingsneigingen.

-pijn op de borst; pijn op de borst kan onder andere een pulmonale of cardiale oorzaak hebben

-sputum, CARA is een van de meest voorkomende afwijkingen die kan leiden tot sputumretentie. Men dient altijd naar de samenstelling van het sputum te vragen.

• Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek van de patiënt met een longaandoening dient te bestaan uit ;
1) inspectie van de patiënt, zo dient de arts onder andere te letten op oedeem, cyanose, trommelstokvingers, de manier van ademhalen (kortademig, bradypnoe enz) en de vorm van de borstkast.

2) palpatie, bij patiënten met veel secreet in de luchtwegen is dit vaak aan de buitenkant te voelen.

3) auscultatie, bij auscultatie kan men soms ademgeruis en/of bijgeluiden horen. Men onderscheidt de volgende ademgeruisen:

• normaal of vesiculair ademgeruis; bij gezonde personen is het ademgeruis tijdens de inademing luider dan tijdens de inademing, en het is blazend of ruisend van karakter. Het geluid wordt veroorzaakt door de luchtstroom in de luchtwegen van de longkwabben en hun segmenten

• - verscherpt ademgeruis; ten hoogte van de grote luchtwegen, hoog tussen de schouderbladen en parasternaal is het ademgeruis verscherpt.

• - bronchiaal ademgeruis; dit geluid is hoger en luider dan het verscherpte ademgeruis. Bronchiaal ademen komt voor bij een consolidatie van het longweefsel door een longontsteking, bloeding of compressie van het longweefsel door pleuravocht. Dit type ademhaling wijst erop dat de luchtwegen ter plaatse open zijn waardoor het ademgeruis beter wordt voortgeleid, vooral de hogere frequenties. Het ademgeruis krijgt daardoor een scherper karakter.-

• intensiteit; de intensiteit van het ademgeruis is verminderd bij emfyseem omdat de luchtstroom in longen met emfyseem sterk vertraagd is. De intensiteit is ook verminderd als het geruis wordt tegengehouden door bijvoorbeeld, pleuravocht of door een grote vetlaag bij adipositas.

- Tijdsverhoudingen tussen in en uitademing Normaal gesproken duurt de inademing langer dan de uitademing. Als de uitademing verlengd is (verlengd exspirium), wijst dit op een obstructieve aandoening zoals longemfyseem of astma en COPD en gaat meestal gepaard met piepende en brommende rhonchi. Hoogfrequente rhonchi hoort men vooral bij astmapatiënten met een luchtwegobstructie, en laagfrequente rhonchi vooral bij COPD patiënten.

- Bijgeluiden; pleurale bijgeluiden komen voor bij longontstekingen, longembolien en andere aandoeningen waarbij de pleurabladen zijn geprikkeld. Het bijgeluid wordt meestal aangeduid met wrijvend of krakend. Pleurawrijven is meestal moeilijk te onderscheiden van crepitaties (crepitaties ontstaan door het borrelen van lucht in slijm en door het openspringen van gecollabeerde kleinere luchtwegen). Crepitaties verdwijnen meestal door hoesten.

* Radiologisch onderzoek- Thoraxfoto

Niet alle longaandoeningen zijn op een X-thorax zichtbaar, wat wel aangetoond kan worden zijn ;
- pneumonie toont een onscherp begrensde densiteit in de longvelden

- bronchuscarcinoom en/of lymfekliermetastasen. Tumoren in de grote luchtwegen kunnen op een thoraxfoto worden gemist omdat als ze zich in de hartschaduw bevinden.

• pneumothorax, hierbij is op de thoraxfoto lucht zichtbaar buiten het longparemchym. Soms zijn er aanwijzingen voor een spanningspneumothorax, hierbij zijn dan het hart en andere mediastinale structuren naar de gezonde zijde verdrongen.

• longfibrose, hierbij is de densiteit van het longweefsel te groot en hebben de longvelden een wit korrelig aspect.

• CT-scan

M.b.v. een CT scan kunnen bronchuscarcinomen worden aangetoond, verder kan men m.b.v. CT de bronchi en het longparemchym beoordelen. Tevens kan met CT longfibrose worden aangetoond.

• Echografie

echografie is niet bruikbaar voor de diagnostiek van longaandoeningen, dit doordat echo niet door lucht heen kan dringen.

• Bronchoscopie

m.b.v. de bronchoscoop is een goede visuele beoordeling van de lage luchtwegen mogelijk. Tevens kan m.b.v. de bronchoscoop ook meteen een biopt worden genomen voor onderzoek. Ook kan met de brochoscopie een broncho alveolaire lavage (BAL) worden uitgevierd, zodat sputum kan worden verkregen dat gebruikt kan worden voor diagnostiek

• Longfunctie onderzoek

De bekendste longfunctiemetingen kunnen worden uitgevoerd met behulp van een spirometer, hiermee kunnen volumeveranderingen die onder invloed van de ademhaling van de patiënt ontstaan worden vastgelegd. Met de spirometer kunnen de volgende waarden worden gemeten :- inspiratoire vitale capaciteit ; dit wordt bepaald door de patiënt langzaam zo diep mogelijk uit en daarna zo diep mogelijk in te laten ademen.- forced expiratoire volume (FEV1), dit wordt verkregen door de patiënt zo maximaal mogelijk in te laten ademen en daarna zo snel en ver mogelijk uit te laten ademen.- inspiratoire secondecapaciteit (FIV1), hierbij moet de patiënt na maximale uitademing zo snel en zo diep mogelijk weer inademen, Hiernaast kan met een spirometer de totale longcapaciteit en de luchtstroomsnelheid in de longen worden gemeten. De luchtstroomsnelheid wordt gemeten met een flowvolumemeter, de hoogst gemeten luchtstroomsnelheid wordt piekstroom genoemd (peak flow) genoemd. De piekstroom kan gebruikt worden als maat voor een luchtwegobstructie. De longfunctie kan ook gemeten worden in de lichaamsplethysmograaf, in deze kast met een bekend volume kunnen de drukvariaties en de flow tijdens de ademhaling worden gemeten. Doordat er in de kast een bekend volume heerst, wordt de lucht in de kast bij een uitademing van de patiënt meer ingedrukt en dus stijgt de druk in de kast, bij inademing gebeurt het tegen over gestelde en daalt dus de druk in de kast. Op deze manier kan men dus vaststellen met welke volumeveranderingen de ademhaling van de patiënt gepaard gaat. De druk in de longen wordt gemeten met een ballon die de slokdarm ingaat (slokdarmballon). Doordat deze vorm van diagnostiek belastend is voor de patiënt wordt een dergelijke drukbepalingen alleen uitgevoerd om de diagnose emfyseem of longfibrose vast te stellen. De arbeid die nodig is voor de ademhaling, is groter tijdens inademing dan tijdens uitademing. Dit verschijnsel wordt hysterese genoemd.

Dat er extra arbeid bij inademing is nodig, is om de longen tijdens de inademing te laten ontplooien. De ‘makkelijkheid’ waarmee de longen ontplooien wordt de compliantie of rekbaarheid genoemd. Een hoge compliantie (grote volumeverandering bij kleine drukverandering) komt voor bij patiënten met longemfyseem. Een lage compliantie (kleine volumeverandering bij een relatief grote drukverandering) wijst op stugge longen, zoals bij longfibrose voorkomt.

• Inspanningsonderzoek

Vrijwel elk orgaan beschikt over een functionele reserve, waarvan bijv. tijdens inspanning gebruik kan worden gemaakt. Met behulp van inspanningsonderzoek kan men hiervan een goede indruk krijgen. De hoeveelheid O2 die weefsels aangeboden krijgen is afhankelijk van een aantal factoren, bijv. de longcirculatie of de mate van O2 binding aan Hb. Er zijn dus ook een aantal bellemerende factoren in te proces van O2 opname tot aanbod aan de weefsels. De belemmerende factoren in de longen betreffen :

- een verminderend ventilerend vermogen

- het niet goed op elkaar afgestemd zijn van ventilatie en perfussie (gaswisselingstoornissen)

-gestoord gastransport over de alveolocapillaire membraan (diffusiestoornissen

- pulmonale vaatstoornissen

Door pulmonale of extrapulmonale afwijkingen, kan er een arteriële hypoxemie ontstaan.

*alveolo-arteriele gradiënt voor zuurstof

De uitwisseling van O2 en CO2 tussen lucht en bloed vindt plaats op avleolair niveau. De samenstelling van de alveolaire lucht is dan ook duidelijk anders dan die van de inademinglucht; de alveolaire zuurstofspanning is lager dan die in inademingslucht, en de koolzuurspanning is hoger.

Door de arteriële zuurstofspanning van de alveolaire zuurstofspanning af te trekken, ontstaat het alveolo-arteriele zuurstofspanningsverschil; de A-a gradiënt voor O2. Deze bedraagt onder normale omstandigheden maximaal 10 tot 15 mmHg. Op grond van de A-A gradiënt kan men al een indruk krijgen van de onderliggende oorzaak van arteriële hypoxie;

• is de gradiënt normaal, dan ligt de oorzaak van de hypoxemie veelal buiten de long, dus extrapulmonaal. De volgende extrapulmonale afwijkingen kunnen aanleiding geven tot hypoxie:

- centrale stoornissen (stoornissen in het ademcentrum)

- zenuwaandoeningen (bijv letsel van de n.prenicus door een trauma of door doorgroei van een bronchuscarcinoom)

- spieraandoeningen en myasthenia gravis

-borstkastafwijkingen (zoals een kyfoscoliose of thoraxtrauma)

- luchtwegobstructie (bijv. tgv een astma aanval)

- is de A-a gradiënt verhoogd, dan ligt de oorzaak van de hypoxemie op het niveau van de alveolo-capillaire membraan. Daarbij moet onderscheidt worden gemaakt tussen stoornissen in de ventilatie- persfusie verhoudingen (bijv door een toegenomen dode ruimte ventilatie of een shunt die bijv veroorzaakt is door een ventrikelseptumdefect) en diffusiestoornissen.

* Veranderingen in de longfunctie bij emfyseem en longfibrose

1. Emfyseem

Bij emfyseem is het meest in het oog springend de hoge TLC (totale longcapaciteit), en de verlaagde VC (vitale capaciteit). Daarnaast wijst de verlaagde FEV1 op een ernstige obstructie, die na brochusverwijding slechts weinig reversibel blijkt te zijn. De FIV1 is normaal.

De mechanische omstandigheden geven een zeer sterk verhoogde ademarbeid en een zeer hoge totale compliantie aan, hetgeen wijst op slappe longen.

2. Longfibrose

Hierbij is sprake van een restrictie; de TLC is lager dan de referentiewaarde. Ook de VC is kleiner dan normaal. Bij deze aandoening gaat het om een beperking van het longvolume. De uitstroomsnelheid van de lucht wordt in veel mindere mate aangetast, en wordt voornamelijk beïnvloed door de afgenomen hoeveelheid verplaatsbare lucht, de FEV1 komt dan ook niet echt veel lager uit dan zijn referentiewaarde.

* CARA

Tot de CARA patiënten wordt iedereen gerekend met chronisch of steeds weerkerende hoest, met of zonder opgeven van sputum, en/of aanvalsgewijze of continue kortademigheid.

Kenmerkend voor CARA is een beperking van de maximale uitademingssnelheid (door de luchtwegobstructie) en een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels, bijv. verflucht (dit wordt luchtweghyperreactiviteit genoemd).

CARA bevat de volgende ziektebeelden;

- Astma

- COPD -> emfyseem en chronische bronchitus

* Astma

Een astma patiënt heeft wisselende klachten van kortademigheid, hoesten en opgeven. De symptomen zijn sterk afhankelijk van expositie aan allergische (bijv huisstofmijt, kat) en niet allergische prikkels (mist, kou, rook).’ Tussen de aanvallen zijn bij de astma patiënten vrijwel geen afwijkingen te vinden bij het lichamelijk onderzoek.

De patiënten reageren over het algemeen goed op (subcutane) medicatie.

Bij de diagnostiek van astma wordt de nadruk gelegd op de ernst van de aandoening en de pathofysiologie die aan de bronchusobstructie ten grondslag ligt. Deze diagnose kan worden gesteld met een inhalatie profocatietest met bronchusobstructieve stoffen zoals histamine (op deze manier toont men ook een verhoogde luchtwegreactiviteit aan).

De therapie van astma moet worden afgestemd op de ernst van de klachten, het opheffen van de bronhusobstructie, het verminderen van de luchtweghyperreactiviteit, en het voorkomen van afwijkingen op de langere termijn.

De mate van luchtweghyperreactiviteit is een voorspellende waarde voor de prognose van een obstructief longlijden.

Bij de allergische astma patiënten kan een verhoogd aantal mestcellen in de luchtwegen worden aangetoond. Bij expositie van de mestcel aan een allergeen wordt het allergeen door twee IgE-moleculen gebonden. Hierdoor onstaat cross-linking waardoor de mestcel degranuleert. Hierbij komen bronchusvernauwende stoffen vrij zoals histamine en heparine. Tevens komen nu ook interleukines vrij die een ontstekingsreactie in de luchtwegen op gang brengt. De allergische reactie kent meestal een vroege en een late fase. Deze late fase komt bij 70% van de astmapatienten voor. Deze late fase treedt ongeveer 5-8 uur na de vroege fase op en kan langer dan 24 uur duren. De late reactie berust grotendeels op een (allergische) ontstekingsreactie, met zwelling van het bonsjesslijmvlies door oedeemvorming en een infuus van ontstekingscellen. De late reactie reageert slechts ten dele op toediening van een beta-2-agonist, maar kan wel goed worden geblokkeerd na toediening van een corticosteroid. Bij astma patiënten komt vrijwel continue een ontstekingsreactie voor, waarschijnlijk door een continue expositie aan allergenen waarvan de huisstofmijt de belangrijkste blijkt te zijn.

* COPD ; bronchitis

Dit wordt omschreven als een verschijnsel van een chronische of telkens weerkerende verhoogde slijmproductie in de luchtwegen. Chronisch wordt gedefinieerd als dagelijks voorkomend, gedurende drie maanden van het jaar, en minstens in twee opeenvolgende jaren. De hoestklachten die bij deze aandoening optreden moeten niet verklaard kunnen worden door een andere ziekten zoals cystic fibrose of TBC.

* COPD ; emfyseem

dit is een anatomische afwijking die gekarakteriseerd wordt door een abnormale permanente luchthoudendheid distaal van de terminale bronchioli, in combinatie met destructie van het paremchym van de long. Klinisch veroorzaakt emfyseem een geringe inspanningstolerantie, waarbij de klachten in de meeste gevallen in een aantal jaren langzaam progressief zijn.

Alle patiënten met COPD hebben een te lage luchtstroom tijdens een geforceerde uitademing (FEV1), die gedurende een aantal maanden niet noemenswaardig verandert. Ze hebben doorgaans een verhoogde luchtwegreactiviteit en in vele gevallen verbeterd de longfunctie na inhalatie van een beta-agonist.

De meeste patiënten hebben al jaren klachten die gekenmerkt worden door kortademigheid bij (geringe) inspanning, hoesten al of niet met sputumproductie.

Veel patiënten met COPD zijn (ex-) rokers. Bij patiënten met COPD is een versnelde achteruitgang in de longfunctie waarneembaar in vergelijking met gezonden.

Het onderscheidt tussen astma en COPD is niet duidelijk, vooral niet bij ouderen.

De symptomen bij COPD kunnen berusten op:

- afwijkingen in de luchtwegen

- anatomische schade aan het longparemchym (emfyseem)

- verminderde kracht en uithoudingsvermogen van de ademhalingsspieren

Door al deze afwijkingen onstaat een verminderde longfunctie die vooral wordt gekenmerkt door een uitademingsstoornis, waardoor een COPD patiënt neigt tot sputumretentie en recidiverende luchtweginfecties.

Veel COPD patiënten hebben in het beloop van de ziekte regelmatig exacerbaties die gekenmerkt worden door een toegenomen kortademigheid, hoesten en het opgeven van purulent sputum. Bij patiënten met COPD zijn een of meer exacerbaties per jaar niet ongebruikelijk. Veel van deze exacerbaties worden waarschijnlijk uitgelokt door een virale infectie. Bij een ernstig longfunctie verlies kan een exacerbatie snel resulteren in een respiratoire insufficiëntie, gecompliceerd door een rechtsdecompensatie.

> De alfa-1-anitrypsinedeficientie kan tot de COPD worden gerekend, de aandoening berust op een ernstig emfyseem door een aangeboren afwijking die autosomaal recessief overerft en leidt tot een verstoring in het protease/antiprotease evenwicht.

* Therapie van CARA

De behandeling van CARA moet worden afgestemd op de ernst van de klachten, het opheffen van de brochusobstructie, het verminderen van de luchtwegreactiviteit en het voorkomen van afwijkingen op de langere termijn. De behandeling moet bij voorkeur gericht zijn op de onderliggende pathofysiologische afwijkingen die verantwoordelijk zijn voor het ziektebeeld. De medicatie wordt in plaats van oraal ingenomen nu geïnhaleerd. Dit heeft als voordeel dat met veel lagere doseringen kan worden gewerkt en dat dus veel systemische bijwerkingen kunnen worden voorkomen.

Het medicament van keuze bij de behandeling van allergische astma met geringe klachten is het cromoglicaat. Dit GM remt de vrijmaking van mediatoren uit de mestcel en het kan de vroege en (ten dele) de late allergische reactie afremmen indien het GM voor de expositie wordt toegediend. Hiernaast is cromoglicaat in staat de luchtweghyperreactiviteit af te remmen.

De introductie van de inhalatiecorticosteroïden (beclometason en budesonide) door hun anti-inflammatoire eigenschappen zijn deze GM bij uitstek geschikt voor het afremmen van de late bronchusobstructieve reacties; na allergeen inhalatie kunnen ze met 1 dosis deze late reactie blokkeren en bij langdurige toediening wordt ook de vroege reactie afgeremd.

Als bronchusverwijdende GM heeft men de beschikking over de volgende GM;

- beta-2-agonisten ( salbutamol), deze GM zijn in staat gedurende 8-12 uur een bronchusverwijdende werking in stand te houden, waarmee nachtelijke kortademigheidkan worden opgevangen.

- anticholinergicum, deze blokkeert de Muscarine receptor in de luchtwegen waardoor er een bronchusverwijding optreedt in zo’n 30-45 minuten. Deze GM zijn bij allergische astma patiënten minder effectief omdat de allergische reactie maar voor een klein deel wordt veroorzaakt door cholinerge (parasympatische) activiteit.

De term: status astmaticus wordt gebruikt voor een ernstige astma aanval die niet/onvoldoende reageert op de ingestelde therapie.

De therapie bij patiënten met COPD is gericht op verlichting van de klachten, voorkomen van exacerbaties en afremmen van de toekomstige achteruitgang in de longfunctie.

Contractie van bronchiaal glad spierweefsel wordt bij deze patiënten voornamelijk bepaald door cholinerge activiteit. Bij deze patiënt en is een anticholinergicum dan ook de eerste keuze van behandeling. Bij een exacerbatie wordt geadviseerd zo vroeg mogelijk te beginnen met een korte prednisonstoot. Omdat vaak ook een bacteriële component aan deze exacerbatie bijdraagt, wordt geadviseerd patiënten met een slechte longfunctie een antibiotica kuur voor t e schrijven. De bronchusverwijdende behandeling kan meestal gedurende een exacerbatie in dezelfde dosering worden voortgezet.

Tevens is bij een exacerbatie van een COPD patiënt vaak ondersteunende therapie door een fysiotherapeut noodzakelijk.

Soms worden (vooral bij oudere patiënten) bij CARA ook corticosteroïden voorgeschreven. Dit heeft vaak een vierledig doel:

- klachten bestrijden

- exacerbaties voorkomen

- de luchtwegreactiviteit verminderen

- de achteruitgang van de longfunctie afremmen.

In bijna alle gevallen wordt mucolytica voorgeschreven bij CARA, dit omdat deze GM de frequentie van exacerbaties kunnen verminderen, en tevens kunnen zij taai slijm verdunnen waardoor het beter ophoestbaar wordt. Het toedienen van O2 aan patiënten met CARA verlengt het leven, vermindert het aantal ziekenhuisopnamen en verbetert de kwaliteit van leven.

* Bij CARA gecontraïndiceerde geneesmiddelen

- analgetica: van morfine preparaten en codeïne is aangetoond dat zij histamine uit mestcellen kunnen vrijmaken, hetgeen kan leiden tot een bronchusobstructie. Daarnaast hebben deze middelen een centraal dempende werking op het ademhalingscentrum in het verlengde merg van de hersenen.

- Antimicrobiele middelen; allergische reacties op antibiotica komen namelijkl frequent voor.

- NSAID’s; deze GM kunnen namelijk een bronchusvernauwend effect hebben.

- Bètablokkers

- ACE-remmers; deze GM kunnen namelijk hoestklachten en een toename van de luchtwegreactiviteit doen ontstaan.

• Longkanker

“ longkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen en neemt de laatste jaren ook bij vrouwen toe. Er is een duidelijke associatie tussen het voorkomen van longkanker en het aantal sigaretten dat wordt gerookt. Deze associatie met roken is vooral sterk bij het plaveiselcel-, het adeno-, en het kleincellig anaplastisch carcinoom.”

-> Ook CARA wordt genoemd als een risicofactor voor het ontstaan van longkanker; vooral de combinatie roken en CARA heeft in een groot aantal gevallen longkanker tot gevolg.

Bronchuscarcinomen kunnen histologisch worden onderverdeeld in 4 groepen:

- planocellulair carcinoom 35% verdubbelingstijd = 100 dagen

- adenocarcinoom 20% verdubbelingstijd = 180 dagen

- grootcellig bronchuscarcinoom 20% verdubbelingstijd = 90 dagen

- kleincellig bronchuscarcinoom 25% verdubbelingstijd = 30 dagen

Voor de klinische praktijk wordt deze indeling vaak vereenvoudigd tot twee groepen; de kleincellige en de niet-kleincellige bronchuscarcinomen, waartoe het planocellulair, adenocarcinoom en het grootcellig bronchuscarcinoom toe behoren.

Het niet-kleincellig longcarcinoom is alleen curabel door chirurgie en is slechts weinig gevoelig voor chemotherapie. De kleincellige longtumoren zijn bij de klinische presentatie vrijwel altijd al gemetaseerd en kunnen daardoor uitsluitend behandeld worden met chemotherapie.

De symptomen die optreden door de aanwezigheid van en longtumor zijn;

- Haemoptoe (dit is meestal het eerste symptoom dat optreedt)

- continue hoesten, of bij CARA patiënten een duidelijke verandering van het hoestpatroon

- verandering van de bestaande kortademigheidsklachten

- klachten van recidiverende luchtweginfecties

- pijn, tgv van doorgroei of metastasering

- gedragsverandering door cerebrale metastasen

Soms kunnen ook paraneoplastische syndromen optreden zoals bot- en gewrichtsafwijkingen (bijv. ostoeartropathie en trommelstokvingers).

> Bijna alle longtumoren groeien door in de grote en kleine luchtwegen.

Een dergelijke doorgroei kan de volgende klachten geven:

- doorgroei in de pleura geeft pijn op de borst

- kortademigheid, door doorgroei in de n.phrenicus met als gevolg een eenzijdige verlamming van het diafragma

- vena cava superior syndroom, hierbij veroorzaakt de tumor een vernauwing van de v. cava waardoor er stuwing in het hoofd en de hals ontstaat.

Metastasing van een bronchuscarcinoom vindt zowel hematogeen als lymfogeen plaats.

Lymfogene metastasering verloopt via de hiluslymfeklieren.

Een hematogene metastasering komt bij het bronchuscarcinoom frequent voor, met als voorkeurslokatie de lever, botten, CZS, bijnier en de andere long

De diagnose wordt gesteld op basis van het lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek wat bestaat uit een thorax foto en bronchoscopie (met deze bronchoscopie is het tevens mogelijk een biopt te nemen waarmee dan een cytologische diagnose mee kan worden verkregen). Voor de stagering van het niet-kleincellig bronchuscarcinoom wordt gebruik gemaakt van de TNM-classificatie (tumor, node, metastase).

> Er zijn tumoren die elders in het lichaam ontstaan en frequent metastaseren naar de long. Deze tumoren zijn dan meestal afkomstig van prostaat, mammae, cervix, testis, nier of huid (melanoom).

* Sarcoidose

Sarcoidose kan in alle organen en weefsels voorkomen. De ziekte wordt gedefinieerd als een systeemziekte met een nog onbekende oorzaak. De ziekte wordt gekarakteriseerd door niet-verkazende granulomen in de aangetaste organen, deze granulomen kunnen verdwijnen of fibroseren. De ziekte komt vooral voor bij jonge mensen, toont geen boorkeur voor een bepaald geslacht en verdwijnt in 80-90% van de gevallen spontaan Bij een kleine groep patiënten blijven de afwijkingen jarenlang en soms het hele leven lang aantoonbaar. Bij deze groep patiënten komende ook vaak afwijkingen in de luchtwegen voor die in principe tot CARA gerekend kunnen worden.

De oorzaak van sarcoidose is dus nog onbekend. Mogelijk wordt een ingeademd antigeen niet goed herkend en verwerkt door het immuunsysteem, waardoor een chronische ontsteking ontstaat. In dit ontstekingsproces zijn het longparemchym en in het bijzonder de alveoli betrokken. Daarbij zijn, onder meer in cellen afkomstig uit de luchtwegen, geactiveerde T-lymfocyten te vinden en kunnen granulomen worden gevormd in de longen, maar ook in andere organen. Een kenmerkend fenomeen van sarcoidose is dat de granulomen niet neigen tot een centrale necrose en tot verkazing zoals bij TBC.

De symptomen bij de acute vorm van sarcoidose zijn klachten van extreme vermoeidheid, temperatuurverhoging, gewrichtspijnen vooral in de enkels, huidafwijkingen die worden aangeduid met erythema nodosum. Op een röntgenfoto van de thorax worden paratracheaal vaak hilusklieren en vergrote lymfeklieren gezien. Bij een uitgebreidere acute sarcoidose komen er ook afwijkingen in de perifere longvelden voor.

Laboratorium onderzoek toont aan dat de bezinkingssnelheid en het immunoglobuline gehalte duidelijk zijn verhoogd.

Bij de chronische vorm van sarcoidose is vermoeidheid doorgaans de belangrijkste klacht. De patiënten zijn ook vaak kortademig als gevolg van restrictieve longfunctiestoornissen door een longfibrose, soms in combinatie met een uitademingsstoornis. Bij patiënten met een chronische sacroidose kunnen, vooral bij een longfibrose, recitaties bij het ausculteren worden gehoord.

Voor het bepalen van de activiteit van de ziekte in het perifere bloed wordt ook wel het ACE gemeten. Dit enzym is verhoogd aanwezig bij een actieve sarcoidose, mogelijk door celactivatie in het longparemchym. Een verhoging van het ACE is zeker niet specifiek voor sarcoidose, maar kan onder andere ook gevonden worden bij TBC.

De differentiaal diagnose van sarcoidose luidt:

• TBC

• Extrinsieke allergische alveolitis

• Vasculitis (bijv. de ziekte van Wegener)

• - carcinomen, waarbij granulomen in het stroomgebied van de tumor kunnen voorkomen.

De therapeutische behandeling van sarcoidose bestaat meestal uit afwachten, dit omdat in 90% van de gevallen de ziekte binnen 2-2,5 jaar spontaan geneest.

Zolang de longfunctie niet verslechtert en er verder ook geen complicaties optreden kan er ongeveer een jaar een afwachtend beleid worden gevoerd. Gerichte behandeling van sarcoidose met corticosteroïden dient overwogen te worden in de volgende situaties:

• bij progressieve longafwijkingen

• - bij extrapulmonale afwijkingen, bijv. aan lever, ogen, centraal zenuw stelsel of milt.

• Diffuse interstitiele longaandoeningen

Bij een longfibrose zonder duidelijk aanwijsbare oorzaak spreekt men van een idiopatische pulmonale fibrose (IPF). Dit ziektebeeld heeft mogelijk een nog onbekende immunogene pathogenese als een reactie op een nog onbekend antigeen. De laatste jaren wordt met behulp van broncho-alveolaire lavage technieken (BAL) de ernst van deze immunologische ontstekingsprocessen aangetoond.

Van sommige GM echter is bekend dat zij longfibrose kunnen veroorzaken. Het gaat hierbij om sommige cytostatica.

Tevens kan een longfibrose ook worden veroorzaakt door stof. Hiervan zijn silicose en antracose de bekenste voorbeelden. De afwijkingen worden vooral gezien bij mijnwerkers. Het beloop van longfibrose is wisselend, de gemiddelde levensduur bedraagt ongeveer 4-5 jaar.

De symptomen van een longfibrose zijn :

• kortademigheid bij inspanning, deze kortademigheid verergert meestal in de loop van de maanden

• soms koorts

• algehele malaise

• vermagering

• soms gewrichtsklachten

• in het vergevorderde stadia va longfibrose ontstaat een ernstige hypoxie

Over de longen zijn in het eindstadium van de ziekte vaak crepitaties bij de uitademing hoorbaar.

Het doel van behandeling van longfibrose is het voorkomen van fibrose door onderdrukking van de inflammatoire en immunologische reacties in een vroeg stadium van de ziekte, ook dient met de behandeling progressie van de ziekte te worden voorkomen.

De therapie bestaat meestal uit het voorschrijven van hoge doseringen prednisolon, soms in combinatie met cyclofosfamide.

• Longafwijkingen bij collageenziekten

Door de uitgebreide vascularisatie en het hoge gehalte aan collageen zijn de longen bij collageenziekten vaak aangetast. Afhankelijk van de specifieke klachten, kunnen pleura, bloedvaten en het interstitium meer of minder in het proces worden betrokken. DE meest voorkomende collageen ziekten zoals reumatoïde arthritis, SLE en sclerodermie, hebben een prevalentie van longafwijkingen tot 95% !

Vooral bij SLE en sclerodermie wordt de betrokkenheid van het longweefsel steeds vaker als de doodsoorzaak gezien.

* Longembolie

Bij een afsluiting van de a. pulmonalis of een van haar zijtakken door een bloedstolsel, spreekt men van een longembolie. De embolus is meestal een afgebroken stuk stolsel van een veneuze trombus in de benen.

Een afsluiting van een longarterie kan leiden tot infarcering van het longweefsel dat achter de afsluiting gelegen is, waardoor in dit gebied bloedingen en necrose kan optreden.

De symptomen van een longembolie zijn;
- pijn op de borst

- kortademigheid

- hemoptoe

Predisponerende factoren voor het krijgen van een longembolie zijn immobilisatie, zwangerschap, operatie, pilgebruik en overgewicht. De diagnose longembolie wordt voornamelijk gesteld op basis van de anamnese en een perfussiescintigrafie. Soms is aanvullend onderzoek in de vorm van pulmonalisangiografie gewenst.

Een longembolie dient altijd behandeld te worden (met fibrinolytica zoals Streptokinase en Urokinase, of in ernstigere gevallen met een embolectomie). Dit doordat een onbehandelde longembolie een mortaliteit kent van 30%, terwijl een adequate therapie dit terug brengt tot vrijwel 0%.

De belangrijkste differentiaal diagnose bij een longembolie is een luchtweginfectie of een pneumonie met koorts.

• Infecties van de luchtwegen; virale infecties

De meeste virale infecties worden overgebracht via gecontamineerde druppels uit de mondholte of de luchtwegen. Veel infecties komen het gehele jaar voor , maar influenza en rhinovirusinfecties zijn seizoensgebonden en komen vnl. in de wintermaanden voor.

Virusinfecties verlopen vaak subklinisch of met geringe klachten. CARA patiënten ondervinden vaak meer problemen doordat tijdens de infectie de brochusobstructie en de luchtwegreactiviteit toenemen. CARA patiënten reageren vaak bij een virale infectie met piepen op de borst. De diagnose van een virusinfectie wordt gesteld op basis van serologische bepalingen, viruskweken en antigeendetectie.

• de therapie van een virale infectie

Bij een gezond individu is het beloop van een virusinfectie vaak gunstig; in de meeste gevallen zijn de symptomen in 1 tot 2 weken verdwenen. De hoestklachten kunnen echter vaak wel nog wat langer voortbestaan. Therapie met een korte prednison stoot kan vaak verbetering geven, vooral bij patiënten uit de CARA groep. Bij CARA patiënten wordt in vrijwel alle gevallen voor corticosteroïden gekozen. Dit betekend vaak dat de dosis inhaltiecorticosteroiden die de patiënt toch al gebruikt kan worden verhoogd tot de klachten zijn verdwenen. Het is van groot belang dat patiënten met CARA goed worden geïnstrueerd over de noodzakelijke maatregelen bij een virale infectie, zodat de bronchusobstructie vroegtijdig wordt behandeld en ernstige exacerbaties kunnen worden voorkomen.

Is de virale infectie ernstig of is de patiënt immuno gecompromitteerd, dan dient behandeling ook te bestaan uit het toedienen van antibiotica om een secundaire bacteriële infectie te voorkomen. De meest voorkomende bacteriën die na een virale infectie een sec. bacteriële infectie kunnen veroorzaken zijn Stafylococcus Aureus, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae en Moraxella catarrhalis. Vooral de S. Aureus-pneumonie na een influenza infectie blijft een berucht ziektebeeld, waaraan nog altijd gezonde mensen binnen een paar uur aan kunnen overlijden.

• Acute bronchitis

Met acute bronchitis bedoelt men doorgaans een korte periode met hoesten en productie van al dan niet purulent sputum. De meeste patiënten zijn niet erg ziek en hebben geen koorts. De acute bronchitis wordt voornamelijk veroorzaakt door; H. influenza, Str. Pneumoniae en M. catarrhalis.

• Bronchiectasien

Dit zijn blijvende verwijdingen van de grote of kleine luchtwegen, meestal diffuus verspreid door de bronchiale boom, met een voorkeur voor de onderkwabben. Bronchiectasien ontstaan meestal tgv een ernstige ontsteking van de luchtwegen, vooral op de kinderleeftijd en meestal als een complicatie van kinkhoest, mazelen of influenza. Ook door recidiverende ontstekingen op basis van afwijkingen aan de luchtwegen zoals bij astma en cystic fibrose, kunnen zich bronchiectasien ontwikkelen.

Een bronchiale boom met bronchiectasien is meestal gekoloniseerd met micro-organismen, zoals H. influenzae, M. catarrhalis, S. Aureus of een Pseudomonas-stam.

• Cystische fibrose

C.F. is de meest voorkomende letale genetische longaandoening, die op jeugdige leeftijd al tot de dood kan leiden. Vrijwel alle patiënten sterven als gevolg van een respiratoire insufficiëntie op basis van recidiverende luchtweginfecties.

C.F. onstaat ten gevolge van een gendefect, door dit defect ontstaat een stoornis in het chloortransport over epitheliale membranen. Daardoor is ondermeer ook het watertransport over het lumen van slijmklieren verminderd, waardoor slijm in luchtwegen, pancreas, darm en cervix extreem taai worden. In de secreties is een verhoogd NaCl-gehalte aantoonbaar, hierop berust ook de diagnostische zweettest.

De ziekte veroorzaakt afwijkingen aan het pancreas, doordat het taaie slijm de afvoerkanalen van het pancreas afsluiten, hierdoor blijven er enzymen in het pancreas aanwezig, die het pancreas kunnen beschadigen. Hierdoor kan zich een diabetes mellitus ontwikkelen en tevens ontstaan nu vetresorptiestoornissen in de darm.

De longafwijkingen bij C.F. worden al op jonge leeftijd gekenmerkt door recidiverende luchtweginfecties als gevolg van een verslechterde mucociliaire klaring. Daardoor ontstaan ernstige infecties in de bronchuswanden die bronchiectasien tot gevolg hebben.

De behandeling van C.F. is gericht op;

• bestrijding van de infecties en voorkomen van longschade

• een optimale mucociliaire klaring met behulp van fysiotherapie sprayen met mycolytica/DNA-ase

• het handhaven van een goed lichaamsgewicht, ter verbetering van de vetresorptie.

• Pneumonie

Op basis van de plaats waar een pneumonie ontstaat maakt men de volgende indeling:

-‘community acquired pneumonia’

- ziekenhuispneumonie

- aspiratie pneumonie

- pneumonie bij de immuno gecompromoteerde patiënt

1. ‘community acquired pneumonia’

Een pneumonie manifesteert zich in vrijwel alle gevallen als een acuut ziektebeeld met koorts, kortademigheid en pijn op de borst. Het hoesten is vaak niet productief en pijnlijk door pleuraprikkeling. Bij lichamelijk onderzoek zijn er aanwijzingen voor een longinfiltraat bij een bij een open bronchus. Bij laboratorium onderzoek is in de meeste gevallen een leucocytose aantoonbaar, met in de differentiatie van het witte bloedbeeld bij een bacteriële infectie een linkverschuiving. Bij een pneumonie ten gevolge van een niet-bacteriële infectie zijn in de regel deze leucocytose en de linksverschuiving niet aantoonbaar. OP de thoraxfoto zijn meestal een of meer infiltraten zichtbaar, waarbij de afwijkingen veelal niet tot een kwab beperkt zijn. Het klinisch beeld en de röntgendiagnostiek zijn nooit karakteristiek voor een bepaalde verwekker en daarom kan de diagnoseuitsluitend worden verkregen door het aantonen van de verwekker in het Gram-preparaat of in de kweek.

De belangrijkste verwekkers zijn ook hier weer; H.influenza, S.Aureus, maar ook de Legionella en de Chlamydia bacterie.

In meer dan 30%van de gevallen wordt in de loop van de opname van de patiënt die wordt behandeld met een pneumonie de diagnose pneumoncoccen pneumonie gesteld. Het is dan ook een voorwaarde dat bij de verdenking op een pneumonie waarvan nog geen verwekker is aangetoond, de antibiotische therapie in elk geval gericht is tegen pneumococcen.

In de wintermaanden, waarin veel influenza voorkomt, moet men altijd bedacht zijn op de mogelijkheid van een pneumonie veroorzaakt door een S.Aureus.

• Ziekenhuispneumoniën

Vooral op I.C-afdelingen komen longontstekingen zeer frequent voor. In vrijwel alle gevallen zijn Gram-negatieve bacteriën de verwekkers. De diagnostiek en de behandeling zijn dan ook als allereerst op deze groep verwekkers gericht. Het kweken van bloed, sputum en urine is een vereiste alvorens met een (andere) antibiotica therapie wordt begonnen.

Als een patiënt een afwijking op de röntgenfoto heeft die doet denken aan een pneumonie, maar de patiënt geeft geen sputum op, dan kan met een bronchoscopie materiaal voor bacteriologische diagnostiek worden verkregen. Hierbij wordt dan gebruik gemaakt van de protected brush-techniek om te voorkomen dat materiaal uit de keelholte in de long wordt gebracht en dan wordt aangezien als verwekker van de pneumonie.

De behandeling bestaat uit het toedienen van antibiotica in de vorm van cefalosporinen.

Er zijn aanwijzingen dat selectieve mond en darmdecontaminatie de ontwikkeling van Gram-negatieve pneumoniën vertraagt, de ligduur verkort en het herstel van de patiënt bevordert.

• Aspiratiepneumonie

Aspiratie van de maaginhoud komt veel voor. De pulmonale gevolgen zijn afhankelijk van de hoeveelheid en de zuurgraad van de ingeademde maaginhoud.

Door de aspiratie onstaat dikwijls een infectie met een mengflora van aërobe en anaërobe micro-organismen. De behandeling bestaat uit het toedienen van benzylpenicilline.

Corticosteroïden en bronchusverwijders zijn alleen geïndiceerd als de aspiratie heeft geleid tot een bronchusobstructie.

Een longabces kan een laat gevolg zijn van een aspiratie. Een patiënt met een longabces heeft vaak een houdingsafhankelijke productieve hoest waarbij stinkend sputum wordt geproduceerd.

• Pneumonie bij de immuum gecompromiteerde patiënt

Deze patiënten met een afweerstoornis ontwikkelen gemakkelijk een longontsteking. De verhoogde gevoeligheid voor infecties is het gevolg van lokale schade aan het slijmvlies van de luchtwegen, een stoornis van de granulocyten en macrofagenfunctie en een vermindering van het aantal B en T lymfocyten.

De oorzaak van deze afwijking is velerlei AIDS en aangeboren deficiënties van het immuumsysteem.

Door schade aan het slijmvlies van de mond en keelholte en de luchtwegen en door een verminderde cellulaire afweer kunnen dus gemakkelijk Gram-negatieve infecties ontstaan. Vooral als de afweer lang gestoord is, kunnen ook infecties met schimmels ontstaan, zoals de Aspergillus fumigatus. Door deze schimmel kan een longontsteking ontstaan maar er kan ook een allergische reactie ontstaan die aanleiding kan geven tot de ontwikkeling van Aspergillus-astma. Veel patiënten met een Aspergillus infectie zijn ernstig ziek, ze hebben koorts, zijn kortademig en hoesten. De diagnose is vaak moeilijk omdat patiënten met een afweerstoornis geen IgG-antilichamen aanmaken, waardoor een diagnostische test die wordt verricht voor het aantonen van een immuumrespons negatief is.

• Tuberculose (TBC)

De klachten van TBC bestaan meestal uit een prikkelhoest of productief hoesten, koorts en vermagering. Een enkele keer komt erythema nodosum voor.

Bij het ontstaan van de ziekte is de groep van de zuurvaste aërobe traaggroeiende Mycobacterium tuberculosis bacillen het meest van belang. Een mens-op-mens besmetting vindt plaats door het inademen van sputumaerosolen met tuberkelbacillen. Een dergelijke aërosol wordt geproduceerd door hoesten of niezen door een patiënt met een zogenaamde open TBC.

Wanneer de TBC bacillen diep in de bronchiale boom kunnen doordringen ontstaat een infectie waarvan het beloop afhankelijk is van het aantal en de virulentie van de bacteriën en ook van de gezondheidstoestand en de immunologische status van de gastheer.

Als een patiënt in het verleden als een TBC heeft doorgemaakt, dan zal het immuumsysteem via een T-cel-respons een tweede infectie vrijwel direct tegengaan. Bij een primaire TBC ontstaat een consolidatie in het longweefsel. Een dergelijke haard bevindt zich meestal subpleuraal in de midden of ondervelden van de longen en bestaat uit granulomen met een neiging tot centrale necrose. Bij vrijwel de meeste personen geneest en TBC; de primaire laesie fibroseert en raakt later verkalkt. Een aantal bacteriën blijft in de laesie achter en kan bij een weerstandsvermindering weer actief worden en een re-infectie veroorzaken. Een dergelijke post-primaire TBC is vooral in de longtoppen gelokaliseerd en wordt gekenmerkt door holtevorming. In deze fase van de ziekte is de patiënt vaak moe, vertoont gewichtsverlies en heeft een productieve hoest en soms hemoptoe.

De diagnose TBC wordt gesteld als in sputum op basis van ene ‘polymerase chain reactie’ zuur vaste staven in het sputum worden aangetoond. De therapie bestaat uit een negen maanden durende behandeling met zogenaamde tuberculostatica. Om resistentie te voorkomen worden combinaties van middelen gegeven.

• Aandoeningen van de pleura

Een aantal aandoeningen gaat gepaard met het ontstaan van vocht in de pleuraholte (dit is niet het normale vloeistoffilmpje wat zich in de pleura bevindt). Zo onstaat een overmaat aan pleuravocht bij een verhoogde druk in de capillairen van de pleura visceralis of parientalis, bijv. bij een rechts- of linksdecompensatie, bij een verhoogde doorlaatbaarheid van de capillairen bij een ontsteking, of bij een verminderde drainage van de lymfebanen bijv. door tumorgroei.

Bij pleuravocht onderscheidt men;

1. transsudaat, dit is eiwitarm vocht dat daar meestal ontstaat op basis van een veranderde drukverhouding in een van de pleurabladen.

2. Exsudaat, dit is eiwitrijk vocht wat in de pleuraholte kan komen tgv een infectie (bijv TBC), een longinfarct, auto-immuumziekten, trauma en tumoren.

3. Pneumothorax

Bij een pneumothorax bevindt zich lucht tussen de pleurabladen. Hierdoor wordt de functie van de long sterk belemmerd, met als gevolg kortademigheid en pijn. Bij een grote pneumothorax wordt de patiënt ernstig kortademig, cyanotisch en ontstaat een tachycardie. Soms wordt via een defect in de pluera visceralis tijdens inspiratie lucht aangezogen die de pleuraholte tijdens expiratie niet kan verlaten. Zo kan een zogenaamde spanningspneumothorax ontstaan.

Bij jonge patiënten kan een primaire pneumothorax ontstaan zonder duidelijke aanleiding. Een pneumothorax kan eveneens ontstaan bij een reeds bekende longaandoening zoals een gegeneraliseerd emfyseem en bij lokale bullae. Ook bij patienten met cystic fibrose komt frequent een pneumothorax voor. Daarnaast kan een pneumothorax ook ontstaan ten gevolge van een trauma.

Bij L.O. ziet men een ademhaling die snel en oppervlakkig is als gevolg van verlies van de longfunctie en door de pijn die uitstraalt naar de schouder. De aangedane thoraxhelft blijft achter bij de ademhaling, is uitgezet en geeft een doostoon bij percussie. Bij auscultatie klinkt het ademgeruis ver weg of is niet hoorbaar.

De behandeling van een pneumothorax bestaat uit het verwijderen van de lucht uit de thoraxholte. De lucht in de pleuraholte kan voor een deel verdwijnen door resorptie in de omliggende weefsels. Zo kan bij een kleine pneumothorax worden afgewacht of de lucht in enkele dagen spontaan verdwijnt zodat de long weer tegen de pleura parientalis komt te liggen. De meest gebruikte methode voor het verwijderen van de lucht bestaat uit het inbrengen van een thoraxdrain in de pleuraholte. De geschiktste plaats voor het inbrengen van een drain is de vierde of vijfde intercostale ruimte, juist achter de axillairlijn. De slang wordt aangesloten op een pijpje in een fles met water, waarbij de lucht kan wegborrelen via een opening in de dop van de fles. Dit systeem wordt een waterslot genoemd.

16. Ziekten van maag, darm en pancreas

De klachten waarmee aandoeningen van de tr. Digestivus vooral gepaard gaan zijn;

• buikpijn

• braken

• (boven)buikklachten; dit wordt ook wel dyspepsie of indigestie genoemd

• diaree

• verschijnselen die wijzen op malabsorptie

• bloedingen

• geelzucht

buikpijn

Pijn in de buik ontstaat vooral door 3 processen:

• uitzetting van holle organen zoals darmen en galwegen

• door rek van kapsels (bijvoorbeeld van de lever bij leverstuwing of acute hepatitis

• door krachtige spiercontracties

• door ontstekingen, waardoor stoffen vrijkomen (zoals prostaglandinen en bradykininen) die de zenuwuiteinden prikkelen

• door ischemie

Pijn die uitgaat van slokdarm is doorgaans achter het borstbeen gelokaliseerd, en kan indien hevig, uitstralen naar de kaken, keel, rug en linkerarm (CAVE hartischemie).

In het epigastrium wordt vooral de pijn aangegeven die het gevolg is van processen in de maag, duodenum en pancreaskop. Pancreaspijn wordt daarnaast ook vak in de rug gevoeld. Bij processen van de lever en de galblaas wordt de pijn meestal niet in het epigastrium aangegeven maar meer in de rechter bovenbuik. Galblaaspijn wordt ook vaak gevoeld in het rechter schouderblad.

Pijn afkomstig van dunne-darmaandoeningen is vooral rond de navel gelokaliseerd, echter ontstekingen van het laatste deel van het ileum of van de appendix worden meestal in de rechter onderbuik gevoeld. Processen in sigmoid en colon descendens geven altijd duidelijk pijn in de linker onderbuik.

Onstekingen in de buik geven vaak een continue pijn. Wanneer het peritoneum ook bij de ontsteking is betrokken (zoals regelmatig gezien wordt bij een appendicitis of een cholecystitis) geeft dit lokale drukpijn, spierverzet, loslaatpijn en in het ergste geval defense musculaire door tonische contracties van de buikspieren. Patiënten met een peritonitis hebben pijn in de buik bij elke geringe beweging die zij maken, deze patiënten liggen dan ook roerloos in bed.

Een darmischemie geeft hevige pijn, die constant is en vaak slecht gelokaliseerd

Braken

Bij een frequent brakende patiënt dient men altijd te letten op:

• complicaties ten gevolge van aspiratie van braaksel

• scheurtjes in het maagslijmvlies thv de cardia als gevolg van hevige braakbewegingen (syndroom van Mallory-Weiss)

• vocht- en electrolytstoornissen

• stoornissen in het zuur-base evenwicht (metabole alkalose)

Bij de behandeling van braken zijn twee punten van belang:

- opsporen en behandelen van de oorzaak, als de oorzaak wordt opgeheven zal het

symtpoom (het braken dus) ook verdwijnen.

• achterhalen van de oorzaak

Met verschillende middelen kan het braken aanzienlijk worden onderdrukt, dit zijn de anti-emetica en de anti-histaminica.

Dyspepsie

Onder dyspepsie verstaat men een onaagenaam, vol, soms pijnlijk gevoel in de bovenbuik, dat soms samenhangt met het eten en gepaard kan gaan met misselijkheid, een opgeblazen gevoel, ructus en verlies van eetlust. Het is vaak niet eenvoudig om, op grond van het klachtenpatroon, een onderscheidt te maken tussen organische en niet-organische afwijkingen. Echter in het geval van aanwezigheid van alarmsymptomen (zoals vermagering, slik- of passageklachten, hematemesis en melena) dient de patiënt grondig te worden onderzocht.

Diarree

Wanneer de ontlasting minder vorm heeft dan gewoonlijk, dun is en de gemiddelde dagproductie meer is dan 200 gram, spreekt men van diarree. Diarree berust op een verhoogde waterexcretie, waardoor de defecatiefrequentie toeneemt tot vaak driemaal per dag of meer.

De verhoogdewater- (en zout)ecretie die kenmerkend is voor diarree, kan het gevolg zijn van een verminderde waterresorptie in bijvoorbeeld een ziek colon(colitis), maar ook van een sterk verhoogd wateraanbod aan het colon. Het colon resorbeert onder normale omstandigheden ca. 1-1,5 liter water per dag, maar bij een gelijkmatig aanbod kan deze resorptie wel 5 liter bedragen. De reservecapaciteit van het colon is dus aanzienlijk.

Een vergroot aanbod van water vanuit de dunne darm kan het gevolg zijn van een sterk afgenomen resorptie in de dunne darm bijvoorbeeld ten gevolge van coeliakie, virale infecties of ten gevolge van een sterk toegenomen secretie van het dunne darm-slijmvlies.

Het gaat dus altijd om het netto-effect van resorptie- en secretieprocessen.

Pathofysiologisch kan diarree worden ingedeeld in 3 vormen;

• osmotische diarree

Sulfaat en magnesiumionen worden slecht geresorbeerd. Ruime toediening van laxantia welke zijn opgebouwd uit deze stoffen veroorzaken diarree omdat deze stoffen het darmvocht hypertoon maken en daarmee waterverplaatsing naar het darmlumen veroorzaken. Dit vergrote watervolume veroorzaakt de diarree.

• secretoire diarree

Netto-secretie van water en electrolyten in de dunnen darm hangt enerzijds af van de remming van de Na+ en Cl- resorptie en anderzijds van het stimuleren van de Na+ en Cl- secretie. Dit secretieproces en de remming van de resorptie kunnen door verschillende stoffen, secretagonen genaamd (zoals choleratoxinen), worden gestimuleerd. Belangrijke kenmerken van secretoire diarree zijn het ontbreken van een osmolariteits-gap in de 24-uurs faeces en het aanhouden van de diarree bij vasten.

• Mengvorm

Diarree is zelden een uiting van een stoornis. Bij vele aandoeningen spelen meer factoren een rol. Diarree bij coeliakie zal deels osmotisch zijn door het aanbod van niet-geresorbeerde suikers aan het colon, en deels secretoir door het effect van door bacterien veranderde vetzuren op het colonslijmvlies.

Belangrijke complicaties ten gevolge van diarree zijn:

• uitdroging

• hypokalemie

• acidose

• vermagering

Ook bij de behandeling van diarree geldt dat naast een beoordeling van de toestand van de patiënt en zijn water- en zouthuishouding. De nadruk moet worden gelegd op het opsporen van de oorzaak. Gemakshalve kan diarree worden ingedeeld in een acute en een chronische vorm.

Oorzaken van acute diarree

• voedselvergiftiging

• infecties (o.a. reizigersdiarree)

• pseudomembraneuze colitis (antibiotica gebruik)

• GM

• Eerste verschijnselen bij een recidief van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn

• Darmischemie

Voor het opsporen van de oorzaak van acute diarree zijn van belang;

• anamnese; komt diarree in de omgeving voor? Heeft de patiënt antibiotica gebruikt?

• L.O; uitdroging, voedingstoestand, koorts, afwijkingen van het abdomen

• Inspectie van de faeces en onderzoek van de faeces op aanwezgheid van cysten

• (Gardia) of op vegetatieve vormen van Entamoeba of Colostridium.

• Recto- of sigmoidscopie

Oorzaken van chronische diarree

• Chronische darmontstekingen (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn)

• Prikkelbare darmsyndroom (IBS)

• Parasitiare darminfecties

• malabsorptie

• GM en laxantiamisbruik

• Metabole stoornissen

• Tumoren

• verterings- en resorptiestoornissen

Voor vertering en resorptie is zowel gal als pancreaslipase nodig. Na een maaltijd secerneren endocriene cellen in het duodenumslijmvlies en hoog in het jejunum cholecystokinine (CCK) na stimulatie door verteringsproducten van vet en eiwit. CCK laat de galblaas contraheren en zet het pancreas aan tot productie van enzymen.

Na emulgeren van het vet door de galzouten en fosfolipiden uit de gal, breekt lipase de triglyceriden af tot vetzuren en monoglyceriden. Deze producten zijn matig tot slecht oplosbaar in water. Om deze oplosbaarheid te verhogen en zo het contact met het resorberende oppervlak van de dunne darm te vergroten, worden vetzuren en monoglyceriden opgenomen in galzuurmicellen. Lipase is alleen werkzaam indien ook geactiveerd co-lipase (uit pancreasvocht) op het oppervlak van de vetemulsiedruppels aanwezig is.

Galzuren zijn omzettingsproducten van cholesterol en worden gevormd in de hepatocyten.

De galzoutmicellen in het darmlumen nemen de vetzuren en de monoglyceriden op. In contact gekomen met de epitheelcellen diffunderen de in vet oplosbare stoffen in demicellen door de lipidenlaag van de epitheelcel naar het cytoplasma. In het cytoplasma worden de vetzuren en de monoglyceriden weer omgezet tot triglyceriden, die dan tot kleine bolletjes aggregeren en, omgeven door een laag fosfolipiden, cholesterol en eiwit, als chylomicronen de cel met behulp van exocytose weer verlaten.

Steatorroe, waarmee een te grote vetuitscheiding via de feaces wordt bedoeld, kan men vinden bij een tekort aan lipase of galzouten. Onvoldoende vertering is het gevolg van pancreasinsufficientie of van een te lage PH in de dunne darm (Zollinger-Ellison syndroom), waardoor pancreasenzymen onwerkzaam worden. Dit veroorzaakt meestal een ernstige steatorroe. Ook de vertering van eiwitten en koolhydraten is dan verstoord.

• resorptie van in water oplosbare vitaminen

In water oplosbare vitaminen worden hoog in de darm geresorbeerd. Beschadigingen van het dunne-darmepitheel, zoals bij darmspruw, kan aanleiding geven tot malabsorptie en deficientie, bijvoorbeeld van foliumzuur. Een megaloblastaire anemie door foliumzuurtekort is niet zelden een van de hoofdsymptomen van onbehandelde darmspruw.

Alle voedingsstoffen worden in het proximale deel van de darm geresorbeerd, hoewel het distale deel dit vermogen ook heeft. Daar de resorptie doorgaans in het jejenum is voltooid, komt het ileum er niet of nauwelijks meer aan te pas. Een uitzondering is vitamine B12 dat uitsluitend in het ileum wordt geresorbeerd.

• klinische verschijnselen van een gestoorde vertering en malabsorptie

De late verschijnselen zijn het meest kenmerkend. Een flink gewichtsverlies tot cachexie, meer of minder duidelijk spierverlies, een opgezette buik, vaak luid rommelend, volimeuze, soms zichtbaar vettige faeces kunnen dan opvallende kenmerken zijn. Daarbij komt dat er ook vaak oedemen zijn door hypoproteinemie en verschijnselen van vitaminedeficiënties. Een rode gladde tong, afteuze ulcera in de mond en soms zelfs polyneuritis zijn afwijkingen die ontstaan bij een tekort aan vitamine uit de B-groep. Een ernstige anemie, hetzij microcytair door ijzergebrek, hetzij megaloblastair door foliumzuur- of vit. B12 tekort, is eveneens vaak aanwezig. Tevens kan flinke haaruitval voorkomen. Vitamine D tekort kan aanleiding geven tot botpijnen en hypocalcemie met tetanie-aanvallen.

Vit. K tekort kan aanleiding geven tot stollingsstoornissen. Bij dunne darmaandoeningen waarbij malabsorptie op de voorgrond staat, is pijn meestal geen opvallend kenmerk, tenzij er sprake is van een ernstige stenose (o.a. ziekte van Crohn).

Bij lichamelijk onderzoek vallen vaak de vermoeide, wat apathische houding, bleekheid, vermagering, lage tensie, oedeem, afwijkingen aan mond en tong, petetchieen en ecchymosenen een opgezette buik met luide peristaltiek op.

• onderzoek bij maldigestie en malabsorptie

• röntgenonderzoek

Bij verdenking op pathologie van de dunne darm is rontgenonderzoek onontbeerlijk. Vrij algemeen wordt de zgn. enteroclysetechniek toegepast. Met deze techniek kan de wand van de darm met een dunne bariumlaag worden bedekt. Door de gelijkmatige luchtvulling kunnen de wanden van de darmlissen goed zichtbaar worden gemaakt en ook kleine wandonregelmatigheden worden ontdekt. Een andere mogelijkheid om de wand van de dunne darm te beoordelen is met CT

2. biopsie

Biopten kunnen belangrijke informatie geven over het al dan niet aanwezig zijn van vlokken en van slijmvliesafwijkingen

3. onderzoek naar steaterroe

Meestal kan deze worden bepaald door bepaling van het vetgehalten in de faeces van enkele dagen.

Steatorroe van enige betekenis en van langere duur gaat na verloop van tijd gepaard met daling van de serumspiegel van cholesterol en in vet oplosbare vitaminen.

4) onderzoek naar koolhydraatmalabsorptie

• de H2 ademtest

Vindt onvoldoende afbraak of resorptie van koolhydraten plaats. Dan worden deze door bacteriën in het colon vergist, waarbij naast een aantal zuren ook H2 ontstaat. Dit is de enige plaats in het lichaam waar H2-gas wordt gevormd. Het gevormde H2 wordt gedeeltelijk geresorbeerd en via de longen uitgeademd. H2 ontstaat in het lichaam alleen door bacteriële omzetting van koolhydraten in de darm. Daarom kan de H2-concentratie in de uitademingslucht gebruikt worden als een gevoelige indicator voor verterings-of resorptiestoornissen van koolhydraten.

• D-xylosetest

D-xylose is een monosacharride die in het lichaam slechts voor een deel wordt gemetaboliseerd. Het restant wordt via de urine uitgescheiden. Na toediening van 25 gram D-xylose wordt de urine gedurende 5 uur opgespaard. Onder normale omstandigheden zal in deze portie urine 5 gram of meer D-xylose aanwezig zijn.

De proef wordt m.n. gebruikt voor het opsporen van armspruw. Bij 80-90% van de onbehandelde patiënten is de resorptie van D-xylose gestoord.

4. onderzoek naar eiwitmalabsorptie en eiwitverlies in de darmwand

Voor het meten van eiwitverlies via de darmwand maakt men vaak gebruik van radioactief gemerkte eiwitten. Meestal gebruikt men hiervoor ⁵¹Cr. Na toediening i.v. hiervan wordt dit meetal aan een aantal serumeiwitten gebonden, in het bijzonder aan transferrine en albumine. Wanneer eiwitten uit de darmwand in het darmlumen lekken, dan zal dit ook het geval zijn voor de met ⁵¹Cr gemerkte eiwitten. De gelekte eiwitten worden echter in de darm afgebroken en weer opnieuw geresorbeerd. Het Cr kan niet geresorbeerd worden en komt dus in de faeces terecht. De mate van Cr in de faeces is dus een maat voor de eiwitlekkage.

• bloedingen in het maag-darmkanaal

Bloedingen kunnen acuut en al of niet massaal zijn, of occult en chronisch. Driekwart van de bloedingen houdt spontaan op, maar de kans op recidieven is groot. Daarom zal men een patiënt met een acute bloeding vaak opnemen om recidieven te voorkomen en te zorgen voor een adequate behandeling.

Een acute bloeding in het maag-darm kanaal kan zich manifesteren door:

• het braken van bloed (hematemesis), dit wijst op een bloeding ter hoogte van het ligamen van Treitz (overgang duodenum-jejenum)

• zwarte ontlasting (melaena), dit wijst op een bloeding hoog in het darmkanaal

• het lozen van een grote hoeveelheid rood bloed bij de ontlasting, dit wijst op een bloeding laag in het darmkanaal

De verdenking op chronisch occult bloedverlies komt op bij patiënten met een ijzergebreksanemie, waarvoor geen andere voor de hand liggende verklaring bestaat.

Methoden voor het opsporen van een bloeding in het maag-darm kanaal zijn:

• goede anamnese; alcohol- en geneesmiddelenmisbruik, leverziekten, braken voor het bloedbraken, enz.

• nauwkeurig lichamelijk onderzoek; aanwijzingen voor portale hypertensie, huidafwijkingen die sugestief zijn voor bijvoorbeeld Henoch-Schonlein-syndroom, weerstanden van de buik, r.t.

• endoscopie en eventueel angiografie; voor het opsporen van hoge bloedingen

• colonscopie; voor het opsporen van lage bloedingen

• dubbelcontract röntgenonderzoek; hiermee kan men ontstekingen, tumoren en poliepen opsporen

Oorzaken van bloedingen in het maagdarmkanaal

Hoge bloedingen

• ulcus ventriculi of duodeni

• slokdarmvarices

• hemorragische gastritis

• maagtumoren

• syndroom van Mallory-Weiss

• oesophagitis

Lage bloedingen

• proctocolitis (infectieus, idiopathisch, ziekte van Crohn)

• colontumoren

• darmischemie

• angiodysplasien van colon en dunne darm

• ziekte van Crohn in dunne darm

• hemorroiden, fissura ani

Als eerste maatregel bij een maagdarm bloeding dient de toestand van de ciculatei te worden beoordeeld; pols en tensie worden regelmatig gecontroleerd, het Hb wordt bepaald, het creatinine en het ureumgehalte (deze stijgt vaak snel bij hoge bloedingen door het grote aanbod van bloedeiwitproducten in de darm en de resorptie van de afbraakproducten ervan), enz.

Niet het Hb is dus een maat voor het al dan niet toedienen van bloed- of bloedproducten, maar de toestand van de ciculatie en de oxygenatie van weefsels.

Tekenen van shock zullen doorgaans pas ontstaan wanneer 25% van het bloedvilume in korte tijd verloren is gegaan.

• de mondholte

Het mondslijmvlies

Candida albicans veroorzaakt schimmelinfecties in de mond. Deze komen vooral voor bij ziekten die gepaard gaan met veel weefselafbraak, zoals ernstige infecties met koorts, tijdens behandeling met cytostatica of immunosuppressiva of met antibiotica of corticosteroiden, en soms bij diabetes en immuunsufficienties zoals AIDS. In de mond zijn kleine of grotere witte beslagen te zien, die erosies bedekken. Men spreekt ook wel van mondspruw. De infectie breidt zich vaak uit naar de slokdarm. De behandeling bestaat uit nystatine.

In de mond kunnen ook recidiverende aften voorkomen. Dit zijn pijnlijke erosies met een rode hof. Genezing volgt spontaan na enkele dagen of weken. De oorzaak van het ontstaan is onbekend. Aften worden nogal eens gezien bij patiënten met onbehandelde darmspruw (coeliakie) of bij een actieve darmontsteking (ziekte van Crohn).

De tong

Een beslag op de tong heeft geen grote diagnmostische betekenis.

Tekorten aan vit. B2, B12 en nicotinezuur en foliumzuur kunnen een rode gladde tong geven met atrofie van de papilllen.

Tumoren van de mondholte

Meestal is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom. Dit carcinoom komt m.n. voor bij forse rokers en bij chronisch alcoholmisbruik. De meeste tumoren ziet men op de tong (50%) op het tandvlees en op de mondbodem. Ze beginnen meestal als verhardingen die na verloop van tijd gaan ulcereren en die niet willen genezen. Deze carcinomen metasteren vlot naar de halsklieren. Behandeling bestaat uit radicale resectie, blokresectie van halskliermetastasen en bestraling.

Soms ziet men op de tong en op het wangslijmvlies witte, gladde plekken die chronisch aanwezig kunnen zijn. Dit noemt men leukoplakiën. Dit kan een stadium zijn van een zich ontwikkelend carcinoom en moet daarom gebiopteerd worden en zonodig behandeld.

Speekselklieren

De glandulae parotideae, submandibularis en sublingualis secreneren speeksel van een verschillende samenstelling. Het speeksel bevat amylase, vooral dat van de oorspeeksleklier (glandulae parotideae). In het zure milieu van de maag wordt het speelselamylase geïnactiveerd. De twee andere speekselklieren produceren vooral mucinen, dit zijn eiwitten die ervoor zorgen dat het speeksel slijmerig van aard is en niet als water uit de mond loopt.

Speeksel voorkomt uitdroging van de mond, vergemakkelijkt het wegslikken van voedsel, lost smaakstoffen op, bevat antibacteriële stoffen en houdt de slokdarm schoon.

Verminderde speekselvloed met een droge mond (xerostomie), kan het gevolg zijn van uitdroging, maar ook nerveus bepaald zijn, of is het gevolg van bestraling van het gebied. Soms treedt een verminderde speekselvloed ook samen op met een verminderde traanproductie. Dit komt vooral voor bij vrouwen die ouder zijn dan 40 jaar. Het betreft eenauto-immuunziekte, die vaak voorkomt in combinatie met chronische reumatoide artritis en sarcoidose. Men spreekt van het syndroom van Sjogren.

Speekselkliertumoren ziet men m.n. in de glandula parotidea (ca 80%), ze manifesteren zich door een pijnlijke vaste zwelling van de klieren. Bij een volledige resectie is de prognose goed. Metastasen komen voor, m.n. in de longen.

• Slokdarm

De slokdarm is een flexibele buis met 3 vernauwingen:

• bij de ingang van de slokdarm; ter hoogte van de bovenste slokdarmsfincter

• ongeveer 10 cm lager, waar de aorta en de linkerhoofdbronchus op de slokdarm drukken

• waar de slokdarm het diafragma passeert

De venueze afvloed gaat vooral via de v.azygos en de v. hemi-azygos naar de vena cava superior.

De slokdarm is rijk voorzien van lymfevaten, hetgeen in gevallen van maligne tumoren ook een snelle lymfogene metastasering tot gevolg heeft.

Bovenste slokdarmsfincter

De M.cricopharyngeus, is vooral verantwoordelijk voor het openen en sluiten van de slokdarmingang. Deze sfincter, die bij slikken open gaat, voorkomt reflux van slokdarminhoud naar de farynx of de luchtwegen.

Onderste slokdarmsfincter

Deze sfincter werkt als een fysiologische sfincter. De sfincter strekt zich uit van 2 cm boven het diafragma tot 2 cm eronder. Dit gebied wordt gekenmerkt door een druk die hoger is dan de druk in de maag in beide fasen van de respiratie. Het gebied van hogere druk fungeert als een barriere tussen maag en slokdarm en wordt door een tonische contractie van circulaire spiervezels in stand gehouden.

Voor het meten van de kwaliteiten van de sfincter is manometrisch onderzoek nodig. De druk bij de sfincter is ongeveer 15-25 mmHg hoger dan in de maag.

De functie van de sfincter staat onder invloed van zenuwpulsen, hormonen en lokale mechanische factoren.

• Onderzoek van de slokdarm

Het onderzoek van de slokdarm omvat de volgende onderdelen:
- rontgenologisch onderzoek

• oesofagoscopie; hiermee kan men m.n. het slijmvlies van de slokdarm goed bekijken. Zo kan men bekijken waar het slijmvlies van de maag begint (belangrijk bij Barret-slijmvlies) en kan men kijken of er sprake is van een reflux-oesofagitis

• manometrisch onderzoek; hiermee kan men de contractiekracht van de slokdarm vaststellen en een oordeel geven over de peristaltiek in de slokdarm

• continue en ambulante PH meting in de slokdarm; hiermee kan men nagaan of er sprake is van reflux

• Symptomen van slokdarmaandoeningen

Slokklachten of dysfagie is de naam voor het niet kunnen doorslikken van voedsel of vocht, waardoor de patiënt zich regelmatig verslikt, het voedsel niet wil zakken en er pijn is bij het slikken.

Motiliteitsstoornissen geven doorgaans intermitterende klachten, zijn niet of slechts langzaam progressief en veroorzaken problemen, zowel bij het gebruik van vast voedsel als bij drinken.

Anatomische afwijkingen geven doorlopend moeilijkheden en geven meestal progressieve klachten, vooral bij gebruik van vast voedsel en in een later stadium ook bij het gebruik van drinken.

Bij slokdarmaandoeningen komen 3 hoofdklachten voor en tevens enkele minder frequente klachten. Deze zijn:

• dysfagie (slikklachten en passagestoornissen)

• retrosternale pijn en zuurbranden

• regurgitatie (oprispen van maag-inhoud)

en tevens

• aspiratie

• gewichtsverlies

• bloedverlies

De oorzaak van slikklachten kan in de mond-keelholte of in de slokdarm zelf gelegen zijn:

Afwijkingen aan de mond-keelholte:

• mechanische belemmeringen door processen in de mond-keelholte

• spierziekten die het kauwen en het wegslikken bemoeilijken, bijvoorbeeld myasthenia gravis

• afwijkingen van de m.cricopharyngeus of van de bovenste slokdarmsfincter

• neurolgische stoornissen die de contractie van de farynxspieren verminderen. Dit kan bijvoorbeeld voorkomen na een CVA

Afwijkingen aan de slokdarm

• Mechanische obstructie van het lumen door vernauwingen als gevolg van ontstekingen of door tumoren

• Druk van buitenaf op de slokdarm, bijvoorbeeld door een bronchustumor

• Stoornissen in de motoriek; het ontbreken of verminderd zijn van de peristaltiek of hypermotiliteit

• Pathologie van slokdarmaandoeningen

• Motiliteitsstoornissen van de slokdarm

Achalasie; is geen frequente aandoening. Bij deze aandoening is de slokdarmperistaltiek verdwenen en opent de onderste slokdarmsfincter zich niet meer of onvoldoende waardoor de slokdarm zich na het nuttigen van voeding zich uitzet ten gevolge van retentie.

De oorzaak van deze aandoening is onduidelijk. Inhet algemeen heeft de spierwand ter plaatse van de onderste slokdarmsfincter een normale dikte, terwijl het uitgezette deel van de slkadarm som seen verdikte wand heeft door hypertrofie van de circulaire spierlaag. Een innervatiestoornis wordt vermoed.

De belangrijkste symptomen bij deze aandoening is dat het voedsel niet wil zakken en blijft steken achter het borstbeen.

De diagnose kan worden gesteld met behulp van rontgenonderzoek. Karakteristiek hierbij is dat men een licht tot zeer uitgerekte slokdarm vindt, die ter plaatste van de onderste sfincter overgaat in een zeer smalle buis. In de slokdarm bevinden zich meestal voedselresten. De normale luchtbel in de maag ontbreekt, omdat er geen of slechts weinig lucht de sfincter passeert.

Om met zekerheid andere oorzaken van een vernauwing, bijvoorbeeld een maligne tumor tpv de cardia, te kunnen uitsluiten, is ook oesofagoscopie noodzakelijk. Bij scopie valt op dat de peristaltiek afwezig is.

Achalasie verbetert of verdwijnt niet spontaan. De behandeling bestaat uit dilateren van de onderste slokdarmsfincter. Dit gebeurt met behulp van een ballonetje.

Patiënten met achalasie hebben een verhoogde kans op het krijgen van een slokdarmcarcinoom. Waarschinlijk komt dat ten gevolge van irritatie van slokdarm door voedselresten.

Diffuse slokdarmspasmen; zijn tertiare contracties in de slokdarm, die niet worden voortgeleid en dus geen onderdeel vormen van de normale slokdarmperistaltiek. Deze spasmen kunnen onder een aantal omstandigheden voorkomen, zoals bij stress en bij gebruik van koude dranken.

De spasmen gaan gepaard met pijn achter het borstbeen, die kan overeenkomen met angineuze pijn en ook niet zelden uitstraalt naar arm of keel. De pijn zakt ook na het toedienen van nitroglycerine. In tegenstelling tot echte angineuze pijn heeft pijn ten gevolge van spasmen geen relatie tot inspanning.

De diagnose kan gesteld worden met behulp van manometrisch onderzoek, waarbij men dan contracties ziet in de slokdarm die niet voortgloven richting de onderste sfincter. De onderste slokdarmsfincter is verder wel normaal.

De behandeling bestaat uit aanpassing van het leefpatroon; de patiënt moet leren rustig te eten en goed te kauwen. Koude of zeer warme dranken dienen te worden vermeden. Bij hevige pijn geeft nitroglycerine vak verlichting.

• Notenkrakersslokdarm

is de meest voorkomende motiliteitsstoornis van de slokdarm die gepaard gaat met pijn achter het borstbeen, zoals bij diffuse spasmen. Deze aandoening wordt tegenwoordig vaker herkend dankzij de verbeterde manometrietechnieken.

Bij een notenkrakersslokdarm is er een sterk verhoogde druk in de slokdarm, die bij slikken boven de 120 mmHG blijft. De behandeling bestaat ook uit het toedienen van nitroglycerine.

• Sclerodermie

is een afwijking in de slokdarm die het gevolg is van atrofie van het gladde spierweefsel met secundair toeneming van bindweefsel. Het dwarsgestreepte spierweefsel wordt niet aangetast, vandaar dat de afwijkingen in de slokdarm alleen in de distale helft voorkomen.

Door de atrofie verminderen of verdwijnen de contractiegolven in het distale deel van de slokdarm.

Insufficientie van de onderste sfincter door atrofie veroorzaakt reflux van maagsap. Door dit zuurbranden ontstata oesofagitis, met niet zelden ook strictuurvorming.

Ongeveer 70% van de patiënten die lijden aan sclerodermie heft slokdarmafwijkingen. De behandeling is slechts symptomatisch.

• Hernia diafragmatica

Hiervan spreekt men wanneer een deel van de maag door de hiatus oesofageus van het diafragma naar de thoraxholte is verplaatst.

Men onderscheidt de volgende typen:

• een glijbreuk (slinding hernia); hierbij glijdt een deel van de maag naar de thoraxholte. Dit type hernia komt frequent voor, vooral op oudere leeftijd en geeft meestal geen klachten. Bij ongeveer driekwart van de patiënten blijft de onderste slokdarmsfincter goed functioneren en bij een kwart zou de sifncter insufficient worden en ontstaan er verschijnselen van reflux-oesofagitis.

• Een para-oesofagale hernia met de cardia ter hoogte van het diafragma, maar met de maagfundus door de hiatus heen in de borstholte. Dit type hernia komt veel minder vaak voor en geeft zelden reflluxklachten. Soms is er wel een drukgevoel achte rhet sternum, onaangename sensaties in de bovenbuik, en bij grotere hernia’s is er soms dysfagie.

De diagnose wordt gesteld met behulp van rontenologisch onderzoek.

Behandeling van een glijbreuk is alleen geindiceerd wanneer er ook sprake is van een reflux-oesofagitis. Een para-oesofagale hernia dient in het algemeen altijd chirurgisch gecorrigeerd te worden.

• Reflux-oesofagitis

is het gevolg van de reactie van het slokdarmslijmvlies op aanhoudend contact met maaginhoud. Factoren die daarbij een rol spelen zijn vooral een verlaagde tonus van de onderste slokdarmsfincter en verder een onvlodoende ontlediging van de in de slokdarm binnengestroomde maaginhoud door een verminderde slokdarmperistaltiek.

Door reflux van maaginhoud in de slokdarm ontstaat afwijkingen aan het meerlagig plaveiselepitheel van de slokdarm. De beschadiging blijft echter niet altijd beperkt tot het slijmvlies, maar kan ook overgrijpen op de submucosa, de spierlagen van de slokdarm en zelfs op het peri-oesofageale weefsel, wat gepaard kan gaan met fibrosering van deze lagen. Door schrompeling van dit fibreuze weefsel kan na verloop nvan tijd een strictuur ontstaan in de slokdarm, die aanleiding kan gaan geven tot slikklachten.

Als reactie op beschadiging van het plaveiselepitheel, wordt dit epitheel vervangen door cilindrisch epitheel. Dit epitheel is histolgisch gelijk aan het epitheel in de maag en men spreekt in zo’n geval van Barrett-slijmvlies.

De kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom in een Barrett-slokdarm is duidelijk toegenomen (ongeveer 100 x).

Reflux-oesofagitis gaat in ongeveer 10% van de gevallen gepaard met een strictuur en eveneens in ongeveer 10% van de gevallen met een Barrett-slokdarm.

De belangrijkste symptomen van een reflux is pijn laag achter het borstbeen en hoog in de maagkuil.

Ontstaat een strictuur in de slokdarm, dan komen er ook klachten over het niet goed kunnen zakken van vast voedsel. Stricturen geven meestal pas klachten bij een diameter van minder dan 12 mm. Passagestoornissen bij reflux-oesofagitis kunnen niet alleen het gevolg zijn van stricturen, maar ook van een adenocarcinoom dat kan zijn ontstaan ten gevolge van een Barrett-slokdarm.

Bij verdenking op oesofagitis dient altijd een oesofagoscopie te worden uitgevoerd om de ernst van de aandoening vast te stellen. Men onderscheidt dan ook 5 stadia;

Stadia 1: een enkele erosie op een slijmvliesplooi

Stadia 2: multiple erosies op verschillende plooien, maar niet over de gehele omtrek

Stadia 3: erosies over de gehele omtrek

Stadia 4: chronische leasies zolas ulcera en stricturen

Stadia 5: Barrett-slokdarm

Daar reflux van zuur een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van oesofagitis, wordt behandeld met H2-receptorblokkerende geneesmiddel, zoals cimetidine en rantidine. Aangezien deze middelen alleen goed helpen bij een lichte tot matige oesofagitis wordt bij een ernstige oesofagitis een protonpomp-blocker gebruikt zoasl omeprazol. Dit middel zorgt ervoor dat de secretie van H+ uit de cellen wordt geremd.

Wanneer er sprake is van een strictuur zal deze met behulp van zgn. bougies worden opgerekt. Dit oprekken gebeurt in fasen waarbij om de paar dagen een dikkere bougies wordt gebruikt, totdat bougies met een diameter van ongeveer 15 mm goed passeren.

• Etsing van keel en slokdarm door etsende stoffen (caustica)

Alkalische vloeistoffen lossen weefsel op en kunnen daardoor diep doordringen tot in de spierlagen van de slokdarm. Zuren coaguleren de weefsels waardoor een dieper doordringen minder snel zal plaatsvinden. Bij ernstige zuurverbranding is merkwaardig genoeg de maag meer beschadigd dan de slokdarm. Het drinken van sterke zuren leidt eerder tot ernstige algemene reacties als nierbeschaging en shock dan het drinken van logen.

De symtpomen die ontstaan na het drinken van etsende stoffen zijn ernstige pijnen in de oropharynx en pijn achter het sternum en in het epigastrium. In lichtere gevallen blijven de symptomen hiertoe beperkt en zal de patiënt in de loop der dagen opknappen. In ernstige gevallen kan shock optreden wat uiteindelijk de dood tot gevolg kan hebben.

Complicaties die op latere termijn kunnen optreden zijn stricturen van de maag en de sloikdarm.

De behandeling bij het drinken van caustica bestaat m.n. uit he tvoorkomen van shock.

Wanneer er geen letsel lijkt te zijn van de mond en de farynx, dan is het ook minder waarschijnlijk dat de slokdarmwand is beschadigd.

• Hypopharynxdivertikel

Door verhoogde druk in de pharynx kan een hernia van het slijmvlies ontstaan daar waar de spierwand het zwakste is, dat is de dorsale zijde van de hypopharynx boven de m.cricopharyngeus. men spreekt dan van een Zenker-divetikel. Divertikels ziet men meer bij mannen dan bij vrouwen.

Het kan jaren duren voordat een Zenker-divertikel klachten gaat geven. Dit zijn dan klachten van gevoelens dat er iets in de weg zit en een rauwe keel. Wanneer het stadium bereikt is dat de divertikel naar beneden hangt en gevuld wordt met voedselresten, worden de klachten ernstiger. Ingeslikt voedsel en speeksel komt dan weer terug in de mond en de patiënt heeft het gevoel dat er een blokkade is van de slokdarm.

Bevestiging van de diagnose kan door röntgenonderzoek en eventuele oesofagoscopie worden verkregen.

Behandeling volgt alleen wanneer de patiënt hinderlijke klachten heeft en is chirurgisch.

• Tumoren van de slokdarm

Van alle maag-darmtumoren is bij 5% van de mannen deze gelokaliseerd in de slokdarm t.o.v. 2,5% bij de vrouwen. Deze tumoren komen m.n. voor bij patiënten die ouder zijn dan 50 jaar. Gaat men de lokalisatie van deze tumoren na, inclusief die welke ontstaan in en rond de cardia, dan blijkt dat globaal;

• 50% is gelokaliseerd in het cardiagebied

• 10% is gelokaliseerd in het bovenste deel van de slokdarm

• 25% is gelokaliseerd in het middelste deel van de slokdarm

• 15% is gelokaliseerd in het onderste deel van de slokdarm.

Cardiatumoren zijn vrijwel altijd adenocarcinomen. Tumoren die ontstaan in een Barrett-slokdarm zijn doorgaans ook adenocarcinomen.

Uitzaaiing vindt zowel hematogeen als lymfogeen plaats.

Risicofactoren voor het krijgen van slokdarmkanker zijn:

• alcoholgebruik

• overmatig roken

• stenosen in de slokdarm

• Barrett-slokdarm

• Achalasie

De symptomen bestaan in het begin m.n. uit slikklackten; het voedsel wil niet goed meer zakken. Deze klachten worden geleidelijk ernstiger, zodat na verloop van tijd het gebruik van vast voedsel onmogelijk wordt en de patiënt nog slechts vloeibaar voedsel kan gebruiken. Hierdoor vermagert de patiënt.

Slokdarmtumoren geven niet vaak aanleiding tot bloedingen. Ingroei van een hoog gelokaliseerde tumor in de n.recurrens kan een stembandparese met heesheid veroorzaken.

Voor het stellen van de diagnose is oesofagoscopie onontbeerlijk. Doorgaans is het aspect al zeer verdacht voor een maligne tumor. Voor bevestiging van deze diagnose dient een biopsie te worden genomen.

Voor de behandeling van slokdarmtumoren komen in aanmerking:

• chirurgische resectie van de tumor

• chemotherapie

• bestraling

• plaatsen van een buisprothese in de slokdarm

De prognose is ondanks deze therapieën slecht, zelfs na uitgebreide chirurgie (met het oog op curatie) is de 5-jaarsoverleving minder dan 20%. Bij patiënten die niet meer geopereerd kunnen worden is de gemiddelde overlevingsduur 6 maanden.

N.B. de prognose voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom is wel beduidend beter dan voor patiënten met een adenocarcinoom.

• Maag en duodenum

Onderzoek van de maag

En heeft de beschikking over de volgende onderzoeksmethoden:

• beoordelen van de maagontlediging; hiermee kan een mobiliteitsstoornis van de maag worden aangetoond. Hierbij geeft men de patiënt een proefmaal welke radioactief is gelabeld. Hierna kan men m.b.v. een gammacamera het verdwijnen van dit proefmaal uit de maag meten.

• Endoscopie

• Röntgenonderzoek (dubbelcontrastonderzoek); hiermee kan men beelden maken van het maagoppervlak en kan men leasies opsporen.

• Maagzuuronderzoek; dit wordt eigelijk nog maar zelden gedaan maar kan soms nodig zijn voor het vaststellen van een Zollinger-Ellison-syndroom

• Meting van het serum-gastrine

• Gastritis

De maagwand wordt tegen beschadiging beschermd door het epitheel en de slijmlaag die er bovenop ligt. De dikte van deze laag is afhankelijk van de aanmaak en afbraak door o.a. eiwitsplitsende enzymen als pepsine. Prostaglandinen stimuleren de secretie van slijm n(glycoproteinen) en HCO₃- door de slijmcellen en verminderen de zuurproductie. Een goede doorbloeding van het slijmvlies is verder van belang voor een vlot herstel van slijmvliesleasies.

Slijmvliesbeschadiging en ontsteking kunnen het gevolg zijn van:

• virale en bacterieel ontstekingen (in de eerste plaats Helicobacter pylori, maar soms ook CMV, herpes en Candida)

• alcohol

• verminderde slijmproductie door remming van de prostaglandinesynthese in het slijmvlies door salicylaten (bijvoorbeeld aspirine) en andere NSAID’s. Een tekort aan prostaglandinen kan leasies van het slijmvlies veroorzaken, vaak in de vorm van een acute hemorrhagische gastrititis en bulbititis (bulbus duodeni) met erosies en/of ulcera.

• Immunologische factoren; bij chronische auto-immungastritis vindt men vaak antistoffen tegen parientale cellen en soms tegen intrinsic factor. Deze vorm van gastritis, beperkt tot het corpus, wordt type-A-gastritis genoemd en gaat gepaard met vermindering van productie van HCL, intrinsic factor en pepsinogeen.

Een atrofische gastritis kan tenslotte leiden tot het verdwijnen van alle parientale cellen en hoofdcellen, vermindering van het aantal klierbuizen en versmalling van de mucosa. Dan is er sprake van maagslijmvliesatrofie, het eindstadium van atrofische gastritis. Achloorhydrie en afwezige intrinsic factor-productie zijn hiervan het gevolg, wat op den duur zal leiden tot een megablastaire anemie door de verstoorde vit-B12-resorptie.

• afbraak van de slijmlaag door gal of incidenteel door etsende stoffen; wanneer door reflux van duodenuminhoud (gal, pancreassap) een reflugastritis ontstaat, dan zal deze vooral in het antrum gelokaliseerd zijn.

De rol van Helicobactor bij het ontstaan van gastritis en het ulcus pepticum

Helicobactor pylori is een Gram-negatieve bacterie. H.pylori komt voor in de slijmlaag op het epitheel, vooral van het antrum, maar ook van corpus, fundus en duodenum, wanneer het dunne-darmepitheel is vervangen door maagepitheel (maagepitheelmetaplasie). De bacterien zijn vaak gehecht aan de buitenmembraan van het oppervlakkige en klierbuisepitheel. De epitheelcellen tonen beschadigingen zoals verleis van microvilli, minder slijmvorming enz. de cellen kunnen te gronde gaan en onder het epitheel ontstaat een infiltraat in de lamina propria van de lymfocyten en plasmacellen.

Deze vorm van gastritis, die m.n. in het antrum voorkomt, wordt type-B-gastritis genoemd.

De besmetting met H.pylori vindt plaats via de faecaal-orale route.

Bijzonder is dat H.pylori urease maakt. Daar ureum makkelijk vanuit de bloedbaan naar de celulaire ruimten diffundeert, o.a. naar het maagsap, ontstaat rond de bacterie door hydrolyse van ureum met behulp van het enzym urease, ammoniak en CO2, waarbij H+ wordt weggevangen en de PH in de omgeving van de bacterie stijgt. Van deze eigenschap maakt men tijdens de diagnostiek gebruik door de PH te meten van een biopt.

Behandeling van een H.pylori-infectie bestaat uit antibiotica (amoxicilline) en omeprazol.

De betekenis van H.pylori voor de mens is niet alleen dat besmetting een gastritis veroorzaakt, maar dat bij ongeveer de helft van de mensen met een ulcus ventrilculi of een ulcus duodeni een antrumgastritis door H.pylori aanwezig is. Het gelijktijdig voorkomen van een ulcus (ventriculi of duodeni) en een antrumgastritis door H.pylori beschreven (80%). Hoe verklaart men deze relatie? Voor het ulcus duodeni bestaat de volgende hypothese; de antrumgastritis door H.pylori geeft een grotere gevoeligheid van de G-cellen voor allerlei prikkels, zolas voedsel. Daardoor ontstaan hogere gastrinespiegels en een grotere zuurproductie. De grotere zuurbelasting van de bulbus duodeni leidt tot maagepitheelmetaplasie, gevolgd door kolonisatie met H.pylori vanuit het antrum. Hierdoor ontstaat een duodenitis met erosies en uiteindelijk een ulcus.

N.B. een ulcus duodeni komt 2 tot 3 maal vaker voor dan een ulcus ventriculi en komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen.

Het ulcus ventriculi is in 90% van de gevallen gelokaliseerd aan de kleine curvatuur, vaak op de grens van antrum en corpus. Soms bevindt het zich vlak voor de pylorus. Het ulcus duodeni wordt vrijwel altijd in de bulbus duodeni gevonden. Worden ulcera chronisch, dan ontstaat littekenweefsel rondom en onder de ulcus. Schrompeling hiervan kan leiden tot misvorming van de bulbus, vernauwing van de pylorus en intrekking van de maagwand.

De belangrijkste klachten van een ulcus zijn:

• pijn meestal in het epigastrium

• zuurbranden

• misselijkheid en branden

• opboeren

Bij lichamelijk onderzoek is er meestal alleen sprake van drukpijn in epigastrio.

Complicaties die op kunnen treden zijn:

• bloeding uit het ulcus

• perforatie van het ulcus; een perforatie geeft een acute hevige pijn in de bovenbuik. De patiënt is bleek en klamn en durft zich nauwelijks meer te bewegen. Na enkele uren ontstaat een algeme peritonitis met een stille buik.

De diagnose ulcus ventriculi of ulcus duodeni kan het beste gesteld worden met behulp van endoscopie.

De behandeling is er niet alleen op gericht om het ulcus te genezen, maar ook om recidieven zo goed mogelijk te voorkomen. Als algemene maatregelen gelden:

• niet roken

• geen geneesmiddelen gebruiken die de kans op een ulcus vergroten, zoals salicylaten (aspirine) en andere NSAID’s

• vermindering van stress en spanningen nastreven.

De medicamenteuze behandeling bestaat uit:

• geneesmiddelen die de Ph van de maag verlagen; dit zijn antacida (deze middelen neutraliseren de pH in de maag), H2-receptorblokkerende secretieremmers, omeprazol (proton-pomp-blokkerend middel)

• middelen die het slijmvlies beschermen; sucralfaat, dit vormt met eiwitten in het ulcus een beslag dat het ulcus van een beschermlaag voorziet.

• Middelen die de kans op een recidief verkleinen; hierbij gaat het m.n om het bestrijden van een H.pylori infectie met behulp van amoxicilline + omeprazol.

Chirugische behandeling van een ulcus ventriculi of ulcus duodeni bestaat uit een vagotomie. Door het klieven van de n.vagus die naar de maag toe loopt wordt de maagzuurproductie verminderd. Door de takjes van de n.vagus die naar het antrum lopen ongemoeid te laten blijft de maagontlediging intact.

Een vaak storende bijwerking na een vagotomie is dumping, dit treedt op bij ongeveer 10% van de patiënten. Men onderscheidt vroege dumpingsverschijnselen zoals een gevoel van slapte, een opgeblazen gevoel in de buik, slaperigheid en hartkloppeningen en neiging tot flauwvallen kort na een maaltijd. Dit berustr waarschijnlijk op een snelle verplaatsing van de hypertone maaginhoud in het jejunum als gevolg van deze operatie. Daardoor wordt flink water aangetrokken naar het darmlumen, waardoor het plasmavolume tijdelijk flink kan dalen (10-20%). Door de maaltijden meer te spreiden en de porties te verkleinen worden de klachten vaak veel minder.

Andere bijwerkingen na een vagotomie kunnen zijn diarree en reflux van gallige maaginhoud.

Indeling van gastritis

Door de ontdekking van de rol van H.pylori bij het ontstaan van gastritis heeft men een indeling gemaakt van de chronische gastritis:

• type-A-gastritis (auto-immuungastritis), gekenmerkt door atrofie van kierbuizen, verdwijnen van parientale cellen en hoofdcellen in corpus/fundus en intestinale metaplasie

• type-B-gastritis (bacteriele-H.pylori-gastritis) 80%, vooral gelokaliseerd in de bovenste laag van het slijmvlies van het antrum, eventueel met uitbreiding naar het corpus.

• Type-C-gastritis (chemische gastritis), vooral door reflux van o.a. gal uit het duodenum, door gebruik van NSAID’s en mogelijk ook alcohol en gekenmerkt door oedeem, epitheelbeschadiging met daaropvolgend regeneratie van het epitheel en eventueel fibrose.

Kliniek en behandeling

Acute gastritis: Is de gastritis veroorzaakt door een virus, bacterie, alcohol, NSAID of andere stoffen, dan is er vaak sprake van pijn in de maagstreek, een opgezet gevoel, misselijkheid en soms braken. Soms zijn er ook bloedingen die meestal spontaan stoppen.

De behandeling bestaat uit het eventueel elimineren van exogene factoren (alcohol, NSAID-gebruik enz.). Verhoging van de pH in de maag door toediening van H2-receptorblokkerende middelen kan de genezing wellicht bevorderen en de bloedingskans verminderen.

Chronische gastritis: De vorm geeft meestal weinig klachten

Bij type-A-gastritis is er atrofie van het maagslijmvlies. Dit gaat na enige jaren gepaard met een megablastaire anemie, hierom dient men eenmaal per twee maanden 1mg vit.B12 toe te dienen.

Type-B-gastritis geeft meestal geen klachten. Behandeling vindt plaats door middel van antibiotica + omeprazol.

Type-C-gastritis is dikwijls het gevolg van refluxgastritis en gaat meestal wel gepaard met klachten (o.a. pijn). De maagzuurproductie is meestal normaal doordat het corpusslijmvlies niet is aangedaan. Helaas bestaat er thans geen medicamenteuze behandeling.

Bijzondere ulcera; Syndroom van Zollinger-Ellison

Vooral in het pancreas komen kleine endocriene tumoren voor, doe een overmaat aan gastrine produceren (gastrinomen). Niet zelden zijn de tumoren multipel. Zij metastaseren in de regionale lymfeklieren en de lever. De constant hoge gastrinespiegels leiden tot een zeer hoge zuurproductie in de maag en tot verbreding van de maagplooien door hyperplasie van de klierbuizen en de parientale cellen. Vrijwel altijd gaat dit gepaard met ulcera in het duodenum, ook distaal van de bulbus. Complicaties zoals bloedingen en perforaties komen vaker voor dan bij het gewone ulcus. Ook diarree is niet ongewoon, als gevolg van het grote zuuraanbod aan duodenum en jejunum. Daardoor wordt de pH in het proximale deel van de dunne darm zo laag dat pancreasenzymen aldaar onwerkzaam worden, galzouten neerslaan en het slijmvleis wordt beschadigd.

De behandeling bestaat uit tumorresectie inhet pancreas, wat echter niet altijd geheel mogelijk is daar de tumoren multipel voorkomen. Een betere behandelin gvan het ulcuslijden biedt omeprazol (protonpomp-remmer), daarmee verdwijnen de klachten maar de tumor groeit dan nog wel gestaag door.

• Maagtumoren

Maagcarcinomen

Praktisch altijd gaat het hierbij om een adenocarcinoom.

Predisponerende factoren voor et krijgen van een maagcarcinoom zijn:

• gebruik van voedsel dat veel nitraat bevat; bacterien in de maag kunnen dankzij de gunstige maag-pH deze nitraten omzetten in nitroso-verbindingen welke carcinogeen zijn

• helicobacter pylori

• positieve familie anamnese

• ulcus ventriculi (welke maligne kan ontaarden)

• aanwezigheid van adenopoliepen in de maag

• resectiemaag; waarschijnlijk speelt hierbij reflux van gaalige darminhoud een grote rol.

De lokalisatie van de tumor is als volgt:

• 40-50% in het antrum

• 30-40% in het corpus

• 10-15% in de cardia

• overige, meer diffuus groeiende tumoren.

Klinische geeft een maagcarcinoom vaak pijn, maar niet elk maagcarcinooom veroorzaakt ook pijn. De pijn doet denken aan een maagulcus. De klachten zijn meestal progressief en gaan op den duur gepaard met vermagering, vooral door anorexie. Cardiatumoren geven passageklachten achter het borstbeen en bij tumoren dichtbij de pylorus kan obstructie met maagkrampen en braken ontstaan. Naast, of in plaats van pijn, zijn er ook vaak dyspeptische klachten. Occult bloedverlies en ijzergebreksanemie zijn niet ongewoon. De prognose is slecht wanneer de tumor palpabel is, de lever vergroot en er ascitis bestaat.

De diagnose wordt gesteld met behulp van gastroscopie waarbij dan biopsieen van het maagoppervlak worden genomen.

De behandeling bestaat uit resectie van de tumor. Bij hoog in de maag gelegen tumoren betekent dit vaak een (sub)totale maagresectie. Bestraling heeft geen effect en van chemotherapie heeft men thans nog weinig te verwachten.

Meestal wordt geen curatie worden bereikt; de vijf-jaarsoverleving is ongeveer 30-50%. De TNM-indeling is een bruikbaar hulpmiddel om de prognose te schatten.

• Dunne darm

In vivo bedraagt de lengte van de dunne darm 2,5-3,5 meter. Alleen het duodenum, dat retroperitoneaal ligt, en de terminale ileumlis zijn gefixeerd. Het overige deel van den dunne darm ligt in een dubbelgelaagd mesenteriaal vlies en kan zich vrijelijk bewegen. Het duodenum gaat ter plaatse van het ligament van Treitz over inhet jejunum. Het jejunum gaat zonder echte scheidingslijn over in het ileum. De grens tussen jejunum en ileum wordt arbitrair gesteld op tweederde van de totale lengte van de dunne darm. Verder is de mucosa van de proximale jeunum t.o.v. de rest van de dunne darm sterk geplooid; hiermee wordt het oppervlak van dit deel van het jejunum sterk vergroot.

• Coeliakie

Gluten is een verzamelnaam voor eiwitten die in granen als tarwe, rogge en gerst voorkomen. Een bepaalde fractie van deze eiwitten , het alfa-gliadine, heeft bij sommige personen een toxisch effect op het dunne-darmslijmvlies; er ontstaat coeliakie.

Coeliakie kenmerkt zich door een manifeste diarree. Het beloop van de ziekte is wisselend en spontane remissies zijn niet ongewoon. Kenmerkend is de afwezigheid van slijmvliesvilli. In minder extreme gevallen zijn de darmvlokken vervangen door lage richels. Deze slijmvliesveranderingen moeten duidelijk aantoonbaar zijn in het biopt wil men de diagnose coeliakie met zekerheid kunnen stellen. Een ander vereiste is dat deze structurele veranderngen van het slijmvlies verdwijnen wanneer wordt gestart met een glutenvrij-dieet, en terug komen wanneer met dit dieet wordt gestopt.

Door de slijmvliesveranderingen in de dunne darm, die proximaal meestal ernstiger zijn dan distaal, waarschijnlijk ten gevolge van een hogere glutenconcentratie in het proximale deel van de darm, ontstaat er een verminderde resorptie van voedingstoffen met malabsorptieverschijnselen.

Patiëntenmet coeliakie presenteren zich meestal met de volgende klachten:

• diarree, gewichtsverleis, moeheid en gebrek aan eetlust

• chronische symtpoemen als gevolg van de malabsorptie, zolas bijvoorbeeld een ijzergebreksanemie

naast deze klachten en afwijkingen komen verder voor een te klein postuur door een vertraagde groei, duizeligheid en kortademigheid als gevolg van anemie, een hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging), hematurie, rectaal of vaginaal bloedverlies door een tekort aan vit.K-afhankleijke stollingsfactoren, spontane fracturen, uitval van hoofdhaar, amenorroe en een vergrote leven door vetstapeling.

Malabsorptie bij coleiakie kan zich op vele manieren uiten. Vaak is er sprake van een anemie, die het gevolg kan zijn van een ijzerdeficientie of van een foliumzuurdeficientie. Soms is het serum-albumine verlaagd, voornamelijk ten gevolge van eiwitlekkage vanuit de darmwand. Bij de meeste patiënten is tevens zowel de lactose-tolerantietest (of de H2-lactose ademtest) als de D-xylosetest gestoord. Hetzelfde geldt voor de verresorptie.

Voor het stellen van de diagnose is het nemen van een biopt van het jejunum noodzakelijk.

De behandeling bestaat uit een gluten-vrij dieet. Wanneer ook dan nog geen duidelijke verbeteringen optreden kan het toedienen van corticosteroiden noodzakelijk zijn.

De prognose is inhet algemeen goed. Bij lang bestaande of moeilijk behandelbare coeliakie is de kans op het ontstaan van een maligniteit in de dunne-darmwand, maar ook in het pancreas en slokdarm, verhoogd. De porgnose hiervan is vaak ongunstig.

• tropische spruw

Om te kunnen spreken van een tropische spruw moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan. Er moet sprake zijn van buikklachten en van malabsorptie van tenminste niet twee verwnate stoffen bij inwoners of (ex)bezoekers van tropische gebieden. De malabsorptie moet gepaard gaan met morfologische afwijkingen van het dunne-darmslijmvlies waarvoor geen andere oorzaak kan worden vastgesteld. Het jejunumslijmvlies toont korte, kamvomrige vlokken of lage richels met een dicht infiltraat in de lamia propria. Zelden zijn de vlokken geheel verdwenen zoals vaak het geval is bij een onbehandelde coeliakie.

De oorzaak van de aandoening is niet precies bekend, maar er zijn veel aanwijzingen in de richting van een darminfectie met coliforme bacterien. Hiervoor pleit dat genezing doorgaans volgt na behandeling met breed-spectrumantibiotica.

• lactasedeficientie

Ongeveer 20% van de voedingscalorieen nwordt geleverd door disacchariden. De belangrijkste zijn:

• saccharose

• lactose

• maltose

Monosacchariden worden door de epitheelcellen geresorbeerd, disacchariden niet. Daarom worden de disacchariden eerst door disaccharidasen gesplitst. Van alle disaccharidasen is de lactase-activiteit het laagst.

Een primair lactasetekort ontstaat wanneer lactase niet autosomaal dominant is overgerfd.

Een tekort aan lactase kan ook secundair voorkomen las gevolg van beschadiging van dunne-darmepitheelcellen, zoals bij coeliakie of bij tropische spruw.

Bij voldoende aanbos van lactose leist lactase tekort tot vergisting door bacterien van deniet-gespliste en geresorbeerde melksuiker inhet colon. Men spreekt van lactose-intolerantie wanneer het gebruik van lactose klachten geeft. Door de gisting van het lactose ontstaan in de darm namelijk gassen die aanleiding kunnen geven tot diarree, opgezette buik en buikkrampen.

De behandeling bestaat uit het gebruiken van een lactose-vrij dieet.

• bacteriele overgroei

De oorzaken van bacteriele overgroei kunnen zijn:

• anatomische afwijkingen, waarbij stase of aanhoudende contaminantie in de dunnen darm optreedt

• moltiliteitsstoornissen van de dunne darm, zoals bijvoorbeeld ten gevolge van sclerodermie of bij autonome neuropathie ten gevolge van DM

• hypogammaglobulinemie; hierbij is er een sterke daling of zelfs een volledig afwezig zijn van IgA en IgM

De gevolgen van bacteriele overgroei zijn afhankelijk van de plaats in de dunnen darm en van de omvang en aard van de flora. Zodra strikt anaerobe bacterien in hoge concentraties proximaal in de dunnen darm voorkomen kunnen de volgede klachten ontstaan:

• steatorroe

• afbraak van koolhydraten door de bacterien; hierdoor gaat een groot deel van de caloriebron verloren

• diarree die het gevolg kan zijn van malabsorptie van vet; er ontstaat dan ook een vettige diarree

• malabsorptie van vitamine B12

De manifestaties van bacteriele overgroei zijn wisselend. Een megaloblastaire anemie (ten gevolge van het vit.B12 tekort) is soms het voornaamste symptoom. Diarree en steatorroe zijn vaak aanwezig, evenals hypalbuminemie. Veel patiënten klagen over een opgezette buik, veel rommelingen en overmatige gasvorming, de gevolgen van bacteriele vergisting van koolhydraten. De malabsorptie kan leiden tot een fors gewichtsverlies.

De behandeling is er in de eerste instantie op gericht om de oorzaak op te heffen. Dat lukt meestal het beste wanneer de bacteriele overgroei het gevolg is van een anatomische afwijking zoals een sclerodermie. Chirurgie kan dan uitkomst bieden. Is dit mogelijk, dan komt behandeling met antibiotica in aanmerking.

• tumoren

Tumoren in de dunne darm zijn zeldzaam. Slechts 1-5% van alle tumoren in het maag-darmkanaal is in de dunne darm gelokaliseerd. Van de maligne tumoren is dit percentage nog lager, namelijk 1-2% De meest voorkomende maligne tumor in de dunne darm is het adenocarcinoom. Chronische dunne-darmaandoeningen zoals coeliakie verhogen de kans op een maligne proces in de dunne darm. De prognose is niet gunstig.

Benigne tumoren in de dunne darm zijn m.n. adenomateuze poliepen, leiomyomen en lipomen. Vaak geven deze gezwellen geen klachten. In het duodenum gelegen tumoren veroorzaken eerder bovenbuikspijn en obstructieverschijnselen dan meer distaal gelegen tumoren.

Rontgenonderzoek van de darm biedt de meeste kans de tumoren op te sporen en te lokaliseren.

• Syndroom van Preutz-Jeghers

Hierbij worden pigmentvlekken op verschillende plaatsen op de huid en de slijmvliezen gevonden samen met veel poliepen in de dunne darm. Naast poliepen in de dunnen darm vindt men vaak ook poliepen in de neus, de maag en het colon.

De poliepen zijn hamartomen. Hieronder wordt een ongeordende woekering van weefselcomponenten verstaan. Het is een aanlegstoornis die zich op verschillende wijze kan openbaren. Maligne degeneratie van de hamartomen komt wel eens voor, vooral in het ileum.

De aandoening wordt autosomaal dominant overgeerfd.

• uitgebreide resecties van de dunne darm

Men spreekt in het algemeen van een uitgebreide resectie wanneer meer dan 2 meter of 70% van de dunne darm is verwijderd, hetgeen betekent dat nog 1 meter of minder over is. De belangrijkste oorzaken van zulke uitgebreide resecties zijn volvulus met strangulatie, herhaalde resecties bij patiënten met de ziekte van Crohn en bij oudere mensen vaak een acute afsluiting van de a.mesenterica superior.

Na een uitgebreide dunne-darmresectie ontstaat niet zelden vermagering, diarree en bepaalde voedingsdeficienties.

De lengte en de kwaliteit van het restant van de dunne darm bepalen in belangrijke mate of bij patiënten met een uitgebreide resectie volstaan kan worden met uitsluitend orale voeding of dat voeding per os onvoldoende is om het lichaam in goede conditie te houden. De grens blijkt te liggen bij 30-50 cm dunne darm, exclusief het duodenum. Is er minder over dan is blijvende parenterale voeding de enige oplossing.

Resteert 30 a 50-100 cm, dan ziet men doorgaans dat de functionele capaciteit van het restant van de darm belangrijk toeneemt en de malabsorptie afneemt. Na ongeveer een jaar zijn de deficienties grotendeels verdwenen en is de diarree afgenomen.

Complicaties van uitgebreide dunne-darmresecties zijn o.a.:

• het ontstaan van galstenen; bij ileumresecties ontstaat namelijk een overloop van galzouten naar het colon en een verhoogde galzoutexcretie

• nierstenen; m.n calciumhoudende-oxalaatstenen, dit doordat onder normale omstandigheden een groot deel van het aanwezige oxalaat in het darmlumen wordt gebonden aan calcium en dan een onoplosbaar zout vormt, waarna dit met de feaces wordt uitgescheiden. Wanneer er ten gevolge van de resectie steatorroe is, dan wordt een belangrijk deel van het calcium gebonden aan niet-geresorbeerde vetsuren waardoor er een tekort aan calcium ontstaat in het darmlumen en de oxalaatresorptie in de darm zal toenemen.

• Dikke darm

Het slijmvlies van de dikke darm kent geen villi zoals die wel worden gezien in de dunne darm, maar heeft crypten. Het slijmvlies is bekleed met epitheel dat bestaat uit slijmbekercellen, cellen met een resorptiefunctie en endocriene cellen.

In de lamina propria vindt men lymfefollikels.

De resorptieprocessen spelen zich vooral in het rechterdeel van het colon af.

Voor onderzoek van het colon heeft men de beschikking over de volgende methoden:

• rontgenonderzoek

• colonscopie

• diverticulose en diverticulitis

Diverticulose; divertikels ontstaan door een hoge druk in het colon, waardoor het slijmvlies naar buiten kan uitpuilen op plaatsen waar de spierlagen geen doorlopend geheel vormen.

Divertikels komen in ongeveer 75% van de gevallen alleen in het sigmoid voor en in 15-20% inhet gehle colon. Het is een typische aandoening van de Westerse wereld en dit zou met name komen door vezelarme dieeten. Dit dieet geeft vaste, kleine faecesmassas.

Diverticulose neemt met de leeftijd toe en bij meer dan de helft van de gevallen is de patiënt ouder dan 60 jaar.

De patiënten hebben dikwijls klachten zoals bij het prikkelbare-darmsyndroom; pijn in de linkeronderbuik en perioden met obstipatie afgewisseld met diarree.

Divertikels zijn makkelijk op te sporen met rontgenonderzoek van het colon. Bij colonscopie ziet men de openingen van de divertikels.

Behandeling van een patiënt met divertikles is in het algemeen niet nodig. Wanneer er klachten zijn kan men het best de patiënt aanraden een meer vezelrijk dieet te gebruiken.

Diverticulitis; een onsteking van een of meer divertikels veroorzaakt vaak ook een ontsteking van de omliggende weefsel; een peridiverticulitis. Meestal betreft het links gelokaliseerde divertikels, m.n. in het sigmoid. Dit veroorzaakt dan een hevige pijn in de linker onderbuik. Wanneer de ontsteking een vernauwing van het lumen tot gevolg heeft dan kunnen ook buikkrampen ontstaan met braken. De ontsteking gaat meestal gepaard met koorts, een leukocytose en een linksverschuiving met een verhoogd BSE en een verlaagd serum-albulminegehalte. Er is duidelijk drukpijn, vooral links.

Bij een diverticulitis kunnen fistels naar ander organen ontstaan (bijvoorbeeld de blaas), buikabcessen, peritonitis en obstructie van het darmlumen.

De klinische diagnose kan bevestigd worden door rontgenonderzoek van het colon.

Wanneer peritoneale prikkeling blijft bestaan, en wanneer er sprake is van fistels of abcessen of van darmobstructie, dan is chirurgie noodzakelijk. Een tijdelijk colostoma kan dan nodig zijn.

• ziekte van Hirschsprung

De aandoening berust op het ontbreken van ganglioncellen in de plexus myentericus waardoor een deel van het rectum (en soms ook een deel van het sigmoid) niet geinnerveerd is, met als gevolg dat dit gedeelte niet kan relaxeren en dus vernauwd blijft. Het is een erfelijk aandoening die autosomaal dominant overerfd.

Het vernauwd zijn van het niet geinnerveerde deel van het rectum/sigmoid heeft tot gevolg dat het daarboven gelegen deel van het colon zich zal gaan uitzetten. Bij palpatie van het rectum is dit meestal leeg. Rontgenbeelden zijn doorgaans kenmerkend; een samengevallen distaal aganglionair segment met daarboven het uitgezette colon.

Bij oudere kinderen of volwassenen is chronische, ernstige obstipatie de voornaamste klacht. Klysma’s en laxantia zijn nodig om deze obstipatie enigszins te beheersen.

• obstipatie

Veel volwassenen hebben last van obstipatie. Er wordt zowel een moeilijke defecatie onder verstaan, doordat de faeces hard is, als een weinig frequente defecatie.

De belangrijkste oorzaken van obstipatie zijn:

Aangeboren:

• ziekte van Hirschsrpung

• meningokele

verworven

• stenosen (in colon of anaal kanaal)

• pijn in anusgebied (fissura ani)

• metabole stoornissen (bijvoorbeeld hypothyreoidie)

• neurologische stoornissen (bijvoorbeeld MS)

• psychische stoornissen (bijvoorbeeld chronische depressies)

• spier-en bindweefselaandoenigen

• geneesmiddelen (bijvoorbeeld anti-epileptica)

• spastisch bekkensyndroom (?); dit syndroom veroorzaakt een obstructie ter hoogte van het anale kanaal wanneer de bekkenbodemspier zich tijdens het persen niet verslapt maar juist contraheert.

• idiopatisch

Door middel van een ‘pellet’-onderzoek, waarbij men de patiënt 20 kleine contrasthoudende korrels (pellets) in laat slikken, kan men de passagetijd van deze korrels door het colon nagaan. Daardoor is het mogelijk te differentieren tussen een obstipatie door trage passage of door een echte stoornis in het defecatiemechanisme (bijvoorbeeld ten gevolge van een enterokele of een rectokele).

Naast een dergelijk pellet-onderzoek zal men ook defecografie en anorectale manografie uitvoeren om tot een goede diagnose te komen.

Enterokele en rectokele

Een enterokele veroorzaakt een obstructie op het niveau van het rectum wanneer bij persen een kluwen dunne-darmlissen het rectumlumen dichtdrukt. Een dergelijke kluwen kan ontstaan na een gyneacologische operatie zoals een uterusextirpatie, en bij verzaking van de bekkenbodem. De diagnose kan worden gesteld met behulp van een defecografisch onderzoek. Vaak is een operatieve correctie noodzakelijk.

Een rectokele ontstaat (ook vaak na een uterusextirpatie) waneer bij persen een uitbolling van het rectum naar voren geinduceerd wordt. Daarbij wordt de normale ontlediging van het rectum bemoeilijkt.

De behandeling van obstipatie bestaat m.n. uit het toedienen van laxantia.

Men onderscheidt de volgende laxantia:

• volumevergrotende middelen; bijvoorbeeld zemelen en zwelmiddelen

• zouten; zoals MgSO4 (bitterzout). Deze zouten trekken water aan naar het darmlumen en hebben daardoor een laxerend effect.

• Glijmiddelen; zoals paraffine

• Niet resorbeerbare suikers; zoals lactulose en sorbitol, deze middelen veroorzaken een osmotische diarree

• Contactlaxantia; hieronder worden middelen verstaan die door directe inwerking op het darmslijmvlies de resorptie en secretie ban water en zouten beinvloeden waardoor er een toename van de hoeveelheid vocht in het darmlumen ontstaat en de peristaltiek gestimuleerd wordt.

CAVE; overmatig en langdurig gebruik van laxantia veroorzaakt diarree. Misbruik van laxantia kenmerkt zich daarnaast nog door een hypokalemie, acidose en hyperaldosteronisme, welke onstaan door het verloren gaan van electrolyten en vocht via de diarree.

• Angiodyslplasie

Bij personen die ouder zijn dan 50-60jaar komen in de submucosa en in de mucosa, tot onder het epitheel, dikwijls zowel gedilateerde venen als capillairen voor. Ook worden arterioveneuze shunts aangetroffen; men noemt dit angiodyslplasieen. Angiodysplasieen komen zowel in de maag als in de dunne darm voor, maar toch m.n. in het colon en in het bijzonder in het caecum en het colon ascendens. Het barsten van de wand van een angiodysplasie kan chronisch occult bloedverlies geven, of meer ernstige acute en massale bloedingen.

• Colonpoliepen

Een poliep is een weefselmassa die uitpuilt in het lumen en bekleed is met hetzelfde epitheel als van het orgaan waarin zij is ontstaan.

In het colon kan een enkele poliep aanwezig zijn, maar vaak komen poliepen multiple voor. Vindt men er meer dan honderd (vn ahet adenomatueze type) dan spreekt men van een polyposis coli.

Er bestaan verschillende soorten colonpoliepen, de belangrijkste is het adenoom. Adenomateuze poliepen komen overal in het colon voor, het merendeel echter in het rectum en in het sigmoid (40-70%). Vaak komen ze ook multipel voor (30%). De kans op het ontstaan van een adenoom neemt met de leeftijd toe.

Adenomen worden als voorloper beschouwd van coloncarcinomen. Echer slechts een kleine minderheid van de adenomen degenereert maligne (1% of minder). De kans op maligne ontaarding van de poliep neemt toe naarmate de poliep groter is; een infiltrerend carcinoom komt bij adenomen die kleiner zijn dan 1 cm weinig voor (2%), en indien ze groter zijn dan 2 cm bij 10 tot 50%.

De overgang van een adenoom in een carcinoom wordt voorafgegaan door dysplasie van het poliepepitheel. Geschat wordt dat de ontwikkeling van een goedaardig adenoom in een carcinoom 5 tot 15 jaar duurt.

Adenomen veroorzaken meestal geen klachten. Vaak worden ze bij toeval ontdekt tijdens colonscopie of rontgenonderzoek. Een poliep verraadt zich doorgaans door bloedverlies per anum. Grotere gesteelde poliepen kunnen krampen geven door invaginatie van de wand.

Voor het opsporen van poliepen is colonscopie de belangrijkste methode, grote voordeel daarbij s dat de poliepen dan gelijktijdig verwijderd kunnen worden. Dit verwijderd vindt plaats met behulp van een electocoagulatielus.

Etiologie en moleculaire genetica van colonadenoom en carcinoom

Erfelijke factoren spelen een rol bij het ontstaan van een colonadenoom/carcinoom, maar omgevingsfactoren zijn belangrijker. Sinds kort is bekend geworden dat een aantal stapsgewijze mutaties leidt tot een monoklonale proliferatie van mucosa-epitheelcellen. Bij de familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is de eerste stap in dit proces afhankelijk van een mutatie van een gen gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 5. Continue groei van adenomen wordt bevordert door intraluminale factoren.

Men spreekt pas van een FAP wanneer er sprake is van meer dan honderd adenomen inhet colon. Het is een autosomaal dominate aandoening wat dus ook inhoudt dat ongeveer de helft van de nakomelingen van een lijder aan dit syndroom deze aandeoning ook krijgt.

Meestal zit het gehle colon vol met honderden poliepen, die doorgaans pas na het tiende levensjaar ontstaan. Verschijnsleen van diarre met slijm en bloed kunnen optreden, vaak echter pas tussen het 30^e en 40^e levensjaar. Altijd treedt maligne degeneratie op. De consequentie is dan ook dat het colon wordt verwijderd wanneer de diagnose is gesteld (totale colectomie).

Groei van (nog niet maligne ontaarde adenomen) kan onderdrukt worden met behulp van prostaglandineremmers zoals het NSAID-preparaat sulindac.

• Coloncarcinoom

Het adenomcarcinoom van het colon is de op een na meest frequente oorzaak van kankersterfte in Nederland; jaarlijks ovcerlijden bijna 4000 patiënten hieraan (gelijk aan 12% van de totale kankersterfte). Ongeveer de helft van de patiënten meldt zich op een moment dat de tumor al te ver is voortgeschreden. Wordt de tumor in een vroeg stadium ontdekt dan zijn de vooruitzichten veel gunstiger.

De tumor komt m.n. voor bij personen ouder dan 50 jaar.

Ongeveer 60% van de adenomcarcinomen is gelokaliseerd in het rectumsigmoid. Het tumorstadium wordt ingedeeld volgens de classificatie van Dukes.

Stadium A: doorgroei beperkt tot muscularis propria, de serosa blijft vrij en er zijn geen kliermetastasen

Stadium B: doorgroei tot buiten de serosa of in het perirectale weefsel, er zijn geen kliermetastasen

Stadium C: kliermetastasen aanwezig, de mate van doorgroei is niet meer van betekenis

Stadium D: metastasen op afstand (meestal in de lever).

De kans op het ontstaan van een coloncarcinoom is verhoogd bij de volgende ziektebeelden:

• in 5-10% van de gevallen kan coloncarcinoom familiair voorkomen met een autosomaal dominate overerving net zoals bij FAP. Deze vorm van coloncarcinoom wordt ook wel heriditair non-polyposis coloncarcinoomsyndroom (HNPCS) genoemd. De tumoren bij HNPCS zijn vaak proximaal in het colon gelegen. Niet zelden komen ze multipel voor.

• Polyposis coli eindigt altijd met een of meer coloncarcinomen indien het colon niet tijdig wordt gereseceerd

• Bij colitis ulcerosa, die langer bestaat dan ongeveer 15 jaar, is de kans op het ontstaan van een coloncarcinoom duidelijk toegenomen

De klachten bij een coloncarcinoom zijn afhankelijk van de lokalisatie van de tumor. Tumoren in het caecum en het relatief wijde colon ascendens veroorzaken niet snel een obstructie. Door bloedverleis ontstaat wel vvrij vaak een anemie. In het nauwere linker colongedeelte treden obstructieverschijnselen wat eerder op, met pijn die minder wordt na defecatie.

Het defecatiepatroon kan verder veranderen. Bij carcinomen van sigmoid en rectum is bloed-en slijmverlies met of zonder faeces een belangrijk symptoom. Min of meer loze aandrang is vaak aanwezig bij rectumtumoren.

Bij het vermoeden op een rectum-colontumor komt colonscopie als onderzoeksmethode als eerste in aanmerking. Is de tumor reeds te voelen bij palapatie van het rectum, dan wordt in eerste instantie een sigmoidoscopie uitgevoerd. Tumoren worden tijdens de scopie gebiopteerd.

Een coloncarcinoom in het sigmoid kan soms moeilijk te onderscheiden zijn van een diverticulitis, een lokale ontsteking van Crohn, of van een uitgebreide endometriosehaard.

Voor het opsporen van metastasen kan het CEA (carcino-embryonaal antigeen) uitkomst bieden. Is de CEA-concentratie na resectie van de tumor normaal en stijgt deze nadien, dan is het waarschijnlijk dat metastasen zijn ontstaan.

De behandeling van het coloncarcinoom bestaat uit resectie. Het coloncarcinoom is, net zoals alle andere tumoren in de tractus digestivus, niet gevoelig voor radio- en chemotherapie.

De prognose van het coloncarcinoom is afhankelijk van het Dukes satdium:

• Dukes stadium A: 80-90%

• Dukes stadium B: 60-70%

• Dukes stadium C: 25-30%

• Dukes stadium D: 15%

• Chronische darmontstekingen

• Chronische idiopatische enterocolitis

Ziekte van Crohn

Dit is een chronische, soms granulomateuze ontstekingsreactie, die op alle niveaus van het maag-darmkanaal kan voorkomen, met toename van lymfoïd weefsel en bindweefsel vorming waarbij alle lagen van de darm zijn aangetast. Het is een haardsgewijs, soms segmentaal optredend proces, waarbij normale en zieke delen elkaar afwisselen ( skip lesions). Het proces tast vooral het ileum, het rectum en delen van het colon aan.

Het slijmvlies toont diepe scherpe ulcera (fissurerend). In de submucosa en de serosa is een strek oedeem en wordt op den duur ook verbindweefseling gezien waardoor een hobbelig aspect ontstaat.

De fissuren en ulceraties blijven niet tot de mucosa beperkt; diepe ulcera, abcessen in de submucosa en fistelvorming naar de aangrenzende organen komt regelmatig voor.

De ziekte van Crohn wordt gekarakteriseerd door spontane remissies en exacerbaties, die zich vaak over perioden van vele jaren uitstrekken.

De klachten die optreden bij de ziekte van Crohn worden bepaalt door de lokalisatie en de aard van de aandoening. Beperkt de lokalisatie zich tot het colon, dan is diarree een belangrijke klacht, er is echter vaak geen sprake van bloedbijmenging. Bij een ontsteking van het distale ileum treedt pijn meer op de voorgrond, vooral in de rechteronderbuik, en is diarree vaak afwezig. Pijn is bij alle lokalisaties meer uitgesproken wanneer er een duidelijke vernauwing van de darm bestaat. Is de afsluiting bijna totaal, dan treden subileusaanvallen op.

Koorts is meestal afwezig, maar actieve ontstekingen van het colon en in mindere mate van de dunne darm kunnen wel met koorts gepaard gaan. Het BSE, het Hb en het serum-albumine zijn de belangrijkste parameters om de ernst van de ontsteking te meten.

Bij de ziekte van Crohn kunnen ook extra-intestinale klachten ontstaan, zoals erythema nodosum (rode, pijnlijke knobbels op de m.n. de onderbenen, artritis van de grote gewrichten, oogafwijkingen en galgangafwijkingen.

De diagnose kan worden gesteld middels rontgenonderzoek en endoscopie.

De therapeutische mogelijkheden van deze hardnekkige ziekte zijn beperkt tot resectie van de aangedane darmdelen en fistels. Toediening van corticosteroïden, 5-ASA-verbindingen of immunosupressiva kunnen de symptomen tijdelijk verbeteren.

Corticosteroiden en 5-aminosalicylzuurverbindingen (5-ASA) zijn in staat de ernst van de onsteking te verminderen en daarmee de defecatiefrequentie te verlagen. Bij de meer ernstige ontstekingen van het colon is prednison vaak noodzakelijk, zeker wanneer er ook sprake is van koorts, of wanneer de defecatiefrequentie hoger is dan ongeveer 6 maal per dag, daar de meeste 5-ASA-verbindingen dan grotendeels onveranderd worden uitgescheiden.

Naast chirurgie bestaat de behandeling ook uit verbeteren van de voedingstoestand van de patiënt. Wanneer door multiple dunne-darmresecties het zgn short-bowel syndroom ontstaat (er is dan nog minder dan 40 cm van de dunne darm over) dan is het vaak nodig de patiënt (levenslang) parenteraal, dus intraveneus, te voeden.

Een slechte voedingstoestand gaat gepaard met een negatieve N-balans, die zich uit in een vertraagde wondgenezing, verminderde immunologische afweer en een verhoogde kans op infecties en decubitus!

Colitis ulcerosa

Dit is een chronische aspecifieke ontstekingsreactie van de mucosa met ulceraties van het slijmvlies en een chronisch intermitterend beloop (aspecifiek want je ziet er alle mogelijke ontstekingscellen, van granulocyten tot plasmacellen). Colitis ulcerosa begint altijd in het rectum en breidt zich vandaar uit verder uit in het maagdarmkanaal, hierdoor kan op den duur het hele maagdarmkanaal zonder onderbreking (zoals dat wel mogelijk is bij Crohn) zijn aangetast.

Karakteristiek is dat de ontstekingsreactie en de ulcera beperkt blijven tot de mucosa.

Tijdens de actieve fase van de ziekte kunnen de slijmvliesulcera conflueren, waarbij kleine eilandjes oedemateus slijmvlies blijven bestaan; deze sterk ontstoken slijmvlieseilandjes worden als pseudopoliepen aangeduid. Na genezing kunnen deze poliepen temidden van .het nieuw gevormde en atrofische slijmvlies aanwezig blijven

De complicaties bij deze ziekte zijn:

- ontwikkeling van een toxisch megacolon met kans op een ruptuur

- ernstige aandoeningen van de lever en de galwegen (met name chronische hepatitisch)

- maligne degeneratie leidend tot het ontstaan van adenocarcinomen en in mindere mate ook tot maligne lymfomen

De klachten die optreden bij colitis ulcerosa zijn afhankelijk van de uitbreiding en de ernst van de ontsteking. De defecatiedrang kan zijn toegenomen, zonder dat zich in het rectum (veel) faeces bevinden. Voor defecatie hebben de patiënten vaak darmkrampen. Is de ontsteking uitgebreider dan is er ook diarree, vrijwel altijd met bloed- en slijmbijmenging. Hoe uitgebreider en ernstiger de ontsteking is, hoe vaker algemene ziekteverschijnselen zoasl koorts, anorexie en vermagering bestaan. Bij colitis ulcerosa kunnen ook extra-intestinale klachten bestaan.

De diagnose kan worden gesteld middels rontgenonderzoek en endoscopie.

De therapie bij colitis ulcera is het verwijderen van de laesie, daar de afwijking meestal beperkt blijft tot het colon betekent dit meestal een totale colectomie.

Ook behandeling met geneesmiddelen neemt een belangrijke plaats in bij de behandeling. Ook bij colitis ulcerosa komen, net zoals bij de ziekte van Crohn, corticosteroiden en 5-aminosalicylzuurverbindingen (5-ASA) in aanmerking..

Naast chirurgie en geneesmiddelen bestaat de behandeling ook hier uit verbeteren van de voedingstoestand van de patiënt.

Complicaties van chronische darmontstekingen

Toxich megacolon en toxische colitis

Het toxisch megacolon komt in hoofdzaak bij colitis ulcerosa voor, maar soms ook bij de ziekte van Crohn. Het is een gelukkig zeldzame maar ernstige complicatie, waarbij de ontsteking alle lagen van de colonwand heeft aangetast. Door het tonusverlies van de spieren zet de wand sterk uit, vooral die van het colon transversum. Deze uitzetting zijn goed zichtbaar te maken met een foto. Meestal gaat het samen met koorts, tachycardie en andere toxische verschijnslene. De buik is duidelijk opgezet.

Wanneer de verschijnselen en de uitzetting van het colon niet duidelijk verbeteren door behandeling met corticosteroiden, antibiotica en parenteraal vocht, dan is, vanwege de grote kans op perforatie, een colonresectie noodzakelijk.

Het toxisch megacolon heeft een mortaliteit van ongeveer 10%.

Toxische colititis zonder directe uitzetting is ook een ernstige complictaie, zowel bij de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. HIerbij is er ook sprake van een ernstige colitis met aantasting van alle lagen van het colon en toxische verschijnselen door sepsis. Ook hier bij is onvoldoende reactie op conservatieve behandeling een colonresectie noodzakelijk.

Coloncarcinoom

Een lang bestaande colitis ulcerosa is een premaligne aandoening. Het meeste risico lopen patiënten met een uitgebreide (subtotale) of pancolitis, die langer dan 10-15 jaar bestaat. De kans op een coloncarcinoom zou dan ongeveer dertigmaal groter zijn dan normaal.

Ook patiënten met de ziekte van Crohn hebben waarschijnlijk een wat grotere kans op het krijgen van een carcinoom, maar minder dan bij colitis ulcerosa.

• Aandoeningen van anus en rectum

De bloedvoorziening van het anale kanaal en rectum wordt verzorgd door takken van de a.mesenterica inferior en de van a.hypogastrica. De venueze afvoer vindt plaats door de plexus haaemorrhoidalis superioe en inferior.

Ontstekingen en overige aandoeningen van de anus komen frequent voor en geven dikwijls aanleiding tot zeer hinderlijke klachten, zoals jeuk, pijn bij de defecatie, onaangenaam drukgevoel met loze aandrang en bloedverlies

• fistels, fissuren en abcessen

Bij kinderen met obstipatieklachten kunnen fissuren (scheurtjes) aanwezig zijn die soms tot de interne rand van de interne sfincter doorlopen. Dit veroorzaakt vaak hevige pijn tijdens en vooral na de defecatie. De pijn zou het gevolg zijn van spsamen van de inwendige sfincter als gevolg van de fissuur. Mogelijk zijn deze spasmen ook de oorzaak van de slechte genezing van de fissuren. Acute oppervlakkige fissuren genezen doorgaans binnen enkele weken na een celluloserijk dieet en voldoende vocht.

Anorectale abcessen kunnen bij chronische idiopatische inflammatoire colonziekten voorkomen, evenals fistels die vooral bij de ziekte van Crohn worden gezien. De fistels kunnen onder of door de fistels heenlopen. Voor het laten verdwijnen van de fistelgangen worden de fistelgangen vaak chirurgisch opengelegd waarna ze weer secundair dicht granuleren.

Een abces veroorzaakt flinke pijn, koorts en een zichtbare zwelling. De behandeling van abecessen bestaat uit openen en draineren.

Bij vele SOA’s is ook de anus betrokken.

• hemorroïden

De meest frequent voorkomende anusafwijking is het hemorroïd (aambei). Dit zijn sterk verwijde venen in de submucosa van het anusgebied, in het overgangsgebied tussen de veneuze drainage naar de vena portae en die naar de grote circulatie ( via de v. cava inferior)

Hemorroïden kunnen een indicatie zijn van leverafwijkingen maar vaker zijn ze een uiting van frequent persen bij een chronische obstipatie.

De klachten die ze geven zijn vaak pijn en jeuk. Grote hemorroïden kunnen prolaberen of zelfs een prolaps van een deel van het rectumslijmvlies veroorzaken.

> tumoren

De tumoren die we in de anus vinden zijn meestal plaveiselcelcarcinomen of het zijn maligne melanomen. Tevens kunnen in de onmiddellijke omgeving van de anus huidadnextumoren voorkomen. Metastasen vinden plaats naar de lymfeklieren van de lies.

• Ischemie van de darm

Maag en darm ontvangen hun bloed van 3 arterieen:

• truncus coeliacus; deze arterie splits zich kort na de oorsprong in de a.lienalis, de a.gastrica sinistra en de a.hepatica. Uit deze laatste arterie ontspringt de a.gastrduodenalis.

• a. mesenterica superior

• a. mesenterica inferior

De 3 arteriën hebben onderling verbindingen. Het distale deel van het rectum krijgt bloed uit de takken van de a.iliaca interna. Ook tussen de a. mesenterica inferior en de a.iliaca interna bestaan anastomosen.

De anastomosen tussen den verschillende buikarteriën zorgen ervoor dat bij een geleidelijke vermindering of een totale verdwijning van de bloedstroom in een van deze arteriën als gevolg van een vernauwing, het betreffende gebied doorgaans toch voldoende bloed ontvangt uit verbindingen met naburige arteriën. Zulke collateralen voorkomen geheel of in belangrijke mate ischemie van een darmgedeelte.

Stoornissen in de bloedvoorziening van het darmkanaal kunnen acuut ontstaan, maar ook zeer geleidelijk. Te onderscheiden zijn:

• acute beelden; acute afsluitingen (bijvoorbeeld door een embolus), darmischemie ten gevolge van een algemene bloeddrukdaling, acute trombose in een vene.

Acute afsluiting van de a.mesenterica superior komt het meest voor welke gepaard gaat met een plotselinge hevige pijn rond de navel en die na enkele uren aanleiding geeft tot een paralytische ileus en peritonitis. Bij een totale afsluiting van de a.mesenterica superior ontstaat necrose van de gehle dunne darm!

• symptomen van chronische vaat insufficiëntie

Na afsluiting van een arterie volgt in korte tijd necrose van de mucosa met invasie door bacteriën van de necrotische wand. De spierlagen blijven langer intact, tot ongeveer 6 uur na de afsluiting. Ischemie gaat verder gepaard met submukeus oedeem en bloedingen in de wand, waardoor lokale zwellingen van het slijmvlies kunnen ontstaan, die in het lumen uitpuilen en worden omschreven als ‘thumb printing’. Andere gevolgen van ischemie zijn vocht- en eiwitverlies, bloedingen en perforatie. Gaat de beschadiging niet zo ver en treedt herstel op van de bloedtoevoer, dan ontstaan darmstricturen.

• ischemische colitis

Gezien de vele collateralen leidt onderbreking van de bloedstroom naar het colon meestal niet tot volledig gangreen van de wand, maar wel tot beschadiging ervan. Men spreekt dan wel van ischemische colitis. Afhankelijk van de ernst en de duur van de ischemie kan het slijmvlies worden afgestoten en worden vervangen door granulatieweefsel. Herstel van de mucosa is dan later mogelijk. Ook de submucosa toont op vallende afwijkingen, zoals oedeem, bloedingen, ontstekingsinfiltraten en een sterke toename van bindweefsel. Schrompeling van dit bindweefsel is er de oorzaak van dat het darmlumen sterk kan vernauwen.

Naar gelang de ernst en de duur van de ischemie kunnen de wandeveranderingen geheel verdwijnen, zonder rontgenlogische of endoscopische sporen achter te laten.

Afsluiting van de a.mesenterica inferior leidt niet tot gangreen. Dt komt omdat de a.mesenterica inferior vaak al reeds in het leven arteriosclerotische vernauwingen heeft opgebouwd met dien ten gevolge dat er al reeds extra collateralen zijn gevormd. De meeste ischemische letsels van weefsels die worden voorzien door de a.mesenterica inferior ontstaan dan ook niet door een acute afsluiting maar door een plotselinge vermindering van de bloedstroom in deze arterie door daling van de bloeddruk. Dit betreft doorgaans alleen oudere patiënten.

• Het (exocriene) pancreas

Het exocriene pancreas produceert pancreassap ( dus geen insuline en glucagon !!) dat wordt afgevoerd door de verzamelbuizen van de klieren en aan de ductus pancreaticus wordt afgegeven, deze komt weer uit in het duodenum, hetzij direct, hetzij na inmonding in de ductus choledochus via de papil van Vater.

Het pancreassap bevat een groot aantal pro-enzymen (o.a trypsine, amylase en lipase) die oiv het micromilieu in het duodenum door afsplitsing worden omgezet in de actieve vorm. Indien deze omzetting tot de actieve vorm reeds eerder, dus in het systeem van de afvoerbuizen, optreedt of in de actieve vorm door reflux terugstroomt in het buizensysteem, kan dit tot uitgebreide destructie van het klierparemchym leiden.

Voorts is het pancreassap rijk aan calcium, nitraten, carbonaat en bevat het nog andere eiwitten, als de samenstelling van het sap verandert kan dit leiden tot onoplosbare stoffen waardoor er steenvorming optreedt.

De activiteit van de secretie en de samenstelling van het pancreassap zijn afgestemd op de inhoud van het duodenum en worden gereguleerd door het autonome zenuwstelsel (m.n. de n. vagus)

• ontstekingen van de pancreas; acute pancreatitis

Een acute ontsteking van het pancreas veroorzaakt oedeem en zwelling en in meer ernstige gevallen necrose en bloedingen. In het laatste geval spreekt men van een acute hemorragische pancreatitis.

Hemorragische pancreatitis is een ernstig acuut ziektebeeld met uitgebreide necrose van pancreasparemchym en het omliggende vetweefsel. ook de bloedvaten worden aangetast (door protease) waardoor bloedingen op kunnen treden. Als reactie op de necrose vindt er een influx van granulocyten plaats en ontstaat er oedeem in de omgeving. In de peritonale holte is vaak wat steriel exsudaat aanwezig, dit kan echter secundair geïnfecteerd raken en tot een purulente peritonitis aanleiding geven.

de ziekte ontstaat door activatie van trypsinogeen in het afvoersysteem van de pancreas. Trypsine op zijn beurt activeert de overige pancreasenzymen, maar ook serumeiwitten zoals complement waardoor een algemene ontstekingsreactie op gang komt.

De belangrijkste oorzaken hiervan zijn alcoholisme en galsteenlijden. Door de galstenen is namelijk de afvoergang voor het pancreassap geblokkeerd en daardoor treedt er reflux van pancreassap op.

Daarnaast kan een pancreatitis ook ontstaan in de volgende situaties:

- door een virusinfectie, zoals de mazelen of het cytomegalovirus

- verhoging van het serum-calcium gehalte (bv. bij hyperparathyreoïdie), waardoor trypsine te vroeg wordt geactiveerd

- door een trauma

- door het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zoals diuretica)

- ischemische pancreatitis wordt ook gezien bij patiënten die al een langere tijd in een (septische) shock verkeren

De klinische symptomen van een acute (hemorragische) pancreatitis zijn ;

- hevige niet-koliekachtige pijn in epigastrio die na enige uren uitstraalt naar de rug, borst of linker schouder en die minder wordt tijdens voorover buigen met opgetrokken knieen. Etten verergert de pijn vaak.

- snel optredende shock

- als restverschijnsel kunnen bij deze ziekte pseudocysten ontstaan die gevuld zijn met bloed en een wand hebben van granulatieweefsel.

Bij verdenking op een acute pancreatitis wordt het serum-of urine-amylasegehalte bepaald. In de eerste dagen van een acute pancreatitis zijn deze namelijk verhoogd (meer dan 50maal de normaalwaarde). Bij ernstige vormen van acute pancreatitis ziet men ook hypalbuminemie, hypocalcemie, leukocytose en hyperglykemie.

Bij de meeste patiënten met klinische verschijnselen van een acute pancreatitis ziet men op de echo of de CT dat het pancreas vergroot is.

De behandeling is m.n. palliatief, namelijk bestrijden van de klachten en complicaties proberen te voorkomen. De overgrote meerderheid van de patiënten geneest meestal binnen 1 tot 2 weken. Wijzen koorts, een sterke leukocytose, positieve bloedkweken en andere verschijnselen op necrose en sepsis, dan is chirurgishce therapie nodig waardbij het necrotische gedeelte van de pancreas wordt verwijderd.

Bij patiëntenmet een acute hemorragische pancreatitis is vrijwel altijd sprake van een paralytische ileus, waardoor voeding per os gecontraindiceerd is. Daar deze patiënten tevens in een ernstige katabole toestand verkeren kan in zo’n situatie parenteralae voeding niet achterwege blijven.

De mortaliteit van acute pancreatitis is 5-10%. Dit percentage is hoger bij een ernstige (hemorragische) pancreatitis.

• chronische pancreatitis

Hiervan spreekt men wanneer er een voortschrijdende destructie bestaat van het exocriene pancreasweefsel door ontstekingen fibrosering, waarbij de afvoergangen op onregelmatige wijze vernauwd of verwijd raken.

Chronische pancreatitis ontstaat niet zozeer na en episode van en acute pancreatitis maar is een op zichzelf staande aandoening.

Men onderscheidt 3 vormen van chronische pancreatitis:

- chronische diffuse pancreatitis met calcificaties, waarbij de lobuli in verschillende mate zijn aangetast. In de afvoergangen zijn eiwitconcrementen en steentjes te vinden die de afvoergang. Hierdoor verwijden de afvoergangen zich door retractie van het omliggende bindweefsel

- chronische diffuse pancreatitis

- pancreasatrofie

Bij de laatste 2 vormen van chronische pancreatitis vind je diffuus in het pancreasweefsel bindweefsel en ontstekingsinfiltraat. Dit type ontsteking ontstaat door volledige afsluiting van de pancreasgangen ( bv. door een galsteen in de papil van Vater) of het ontstaat door ischemie.

De meest frequente oorzaken van chronische pancreatitis zijn overmatige alcoholconsumptie en ondervoeding.

N.B. galsteen leiden leidt niet tot een chronische pancreatitis!

Meestal blijven bij chronische pancreatitis de eilandjes van Langerhans geheel intact temidden van het bindweefsel en de chronische ontsteking. Toch behoort diabetes mellitus tot de mogelijke complicaties van een chronische pancreatitis.

Door de chronische ontsteking treedt een tekort aan pancreassap op, waardoor eiwitten en vetten niet goed genoeg worden afgebroken waardoor er steatorroe optreedt (vetfaeces)

De belangrijkste klinische verschijnselen bij een chronische pancreatitis zijn pijn, gewichtsverlies, steatorroe, diabetes mellitus en geelzucht.

De diagnose wordt gesteld met behulp van een X-BOX of een echogram waarop de verkalkingingen in de pancreasstreek zichtbaar kunnen worden gemaakt. Een ERCP (endoscopische retrograde pancreaticocholangiografie) is in veel gevallen bewijzend op grond van aandoeningen aan de ductus pancreaticus en de zijtakken.

De behandeling bestaat in belangrijke mate aan het opheffen van de oorzakelijke factoren zoals alcoholgebruik en ondervoeding.

De behandeling van de pijn is moeilijk, krachtige analgetica, zoals morfinepreparaten zijn noodzakelijk.

Wanneer er een duidelijke obstructie van de ductus bestaat dan kan door drainage van de gestuwde delen hier verbetering van optreden.

• maligne tumoren

Tot de maligne tumoren van het pancreas behoren het adenocarcinoom, het kystadenocarcinoom en de maligne tumoren van de eilandjes van Langerhans.

Over het ontstaan van maligne tumoren van het pancreas is weinig bekend, mogelijk is het roken van sigaretten en het drinken van koffie een risicofactor.

De lokalisatie van de tumor kan zijn:

• 65% van de adenocarcinomen ontstaat in het caput van de pancreas

• 25% in het corpus

• 10% in de cauda.

Door de verborgen ligging van het pancreas achter o.a. de maag, zijn de symptomen meestal aspecifiek (vage pijnklachten, moeheid en gewichtsverlies), bij carcinomen in het caput (pancreaskop) kunnen icterus en pancreatis ontstaan als een gevolg van een afsluiting van de afvoersystemen. Bij de lokalisaties in de andere delen van het pancreas staat pijn meestal op de voorgrond. De pijn dient krachtig te worden behandeld; meestal zijn morfinepreparaten nodig.

Het lichamelijk onderzoek toont meestal geen bijzonderheden. Soms is de tumor te voelen of blijkt de lever al vergroot te zijn door metastasen. De galblaas kan vergroot en palpabel zijn door galafvloedbelemmering in de ductus choledochus (symptoom van Courvoisier).

De diagnose vindt plaats door echografisch onderzoek van het pancreas en de galwegen. Wanneer verdenking blijft bestaan kan uitsluitsel worden verkregen met behulp van ERCP en een CT-scan.

Metastasering van de tumoren komt frequent voor:

• lymfogeen ; naar de regionale lymfeklieren

• hematogeen ; naar de lever en de longen

Pancreacarcinomen zijn slecht behandelbaar en geven daardoor een slechte vijfjaars-overleving (minder dan 5%). Alleen van resectie als behandeling kan genezing worden bereikt.

• Maag-darmhormonen

In het maag-darmkanaal worden de volgende hormonen geproduceerd:

• gastrine; wordt geproduceerd door G-celleninhet antrum van de maag en door het duodenum

• cholecystokinine (CCK);wordt geproduceerd door duodenum en jejunum oiv vet en aminozuren inhet pancreas. CCK stimuleert o.a. de productie van pancreasenzymen

• secretine; dit wordt geproduceert in het duodenum en het jejunum oiv het maagzuur in het duodenum. Secretinine stimuleert de HCO3- secretie door het pancreas

• vasoactive intestinal peptide; dit hormoon stimuleert de secretie van Cl, water en andere ionen in pancreas en dunne darm

• motiline; wordt gesecreneerd door cellen in het duodenum en jejunum. Dit hormoon zorgt voor contractie van de pylorus en de onderste slokdarmsfincter en het beinvloedt de motilteit van de maag en de darm

• somatostatine; wordt o.a. geproduceert door het maagantrum en de eilandjes van Langerhans. Het remt de secretie van gastrine, insuline en groeihormoon.

hormoonproducerende tumoren

Tumoren die hormonen kunnen produceren zijn het carcinoid en het carcinoid-syndroom.

Carcinoid-tumoren veroorzaken vaak een karakteristiek, waarbij huidverschijnselen, darmstoornissen en hartafwijkingen op de voorgrond staan. Het carcinoid produceert verschillende stoffen die hiervoor verantwoordelijk zijn zoals serotonie, kininen, histamine en prostaglandinen. Ongeveer 1,5% van alle maagdarmtumoren zijn carcinoiden en driekwart hiervan is gelokaliseerd in de dunne darm. Voorkeurslokalisaties zijn het ileum, de appendix en het rectum. Maaglokalisaties komen meestal voor bij een atrofische gastritis.

Het carcinoid-syndroom komt in het algemeen alleen voor wanneer metastasen in de lever aanwezig zijn. Bovengenoemde stoffen kunnnen dan vanuit de lever in de grote circulatie terecht komen en hun werking uitoefenen.

Karakteristiek voor carcinoiden is jun vermogen om serotonine (5-HT) te maken en uit te scheiden. Waarschijnlijk is serotonine de oorzaak van de hypermotiliteit van de darm, die een typisch kenmerk van het carcinoid-syndroom kan zijn. Het gaat gepaard met darmkrampen, borborygmi, diarree en vaak ook malabsorptie. Mogelijk veroorzaakt serotonine ook de constrictie van bronchioli en de astma-aanvallen die soms voorkomen. Serotonine is waarschijnlijk ook de oorzaak van proliferatie van bindweefsel in en rond de tumor en daarbuiten.

• Peritoneum

De buikholte is bekleed met een eenlagig mesotheel (serosa) waaronder wat vet- en bindweefsel met bloedvaten en autonome zenuwtakjes aanwezig is (subserosa), te zamen vormt dit het peritoneum. Het peritoneum bekleedt de intra-peritoneale organen en hun vliezige verbindingen met de achterste buikwand (mesenterium).

Normaal zijn in de vrije buikholte slechts enkele millimeters vocht aanwezig, ook de sereuse vliezen van het peritoneum zijn vochtig, ten behoeve van een optimale wrijvingsarme onderlinge verschuiving tijdens de peristaltische contracties van de intra-abdominale organen.

• ascitis

Bij ascites is er een toename van vocht in de vrije buikholte, dit ontstaat vnl door:

• hemodynamische veranderingen ( zoals rechtsdecompensatie van het hart, portale hypertensie of nierfunctiestoornissen)

• gestoorde osmotische terugresorptie

Het ascites vocht kan (secundair) geïnfecteerd worden door bacteriën en daardoor kan een purulente peritonitis ontstaan.

• acute ontstekingen

Een acute peritonitis kan ontstaan door chemische prikkeling, een collaterale ontstekingsreactie, bacteriële invasie of op basis van een allergische oorzaak.

De gladde, glanzende serosa van het peritoneum wordt bij een ontsteking eerst hyperemisch en daarna dof door het uittreden van fibrine, terwijl door transsudaat het weefsel oedemateus wordt en de hoeveelheid peritonaal vocht toeneemt.

Afhankelijk van de oorzaak is er direct of pas in de tweede instantie een bacteriële invasie en extravasie van leukocyten in de peritoneale holte (purulente peritonitis). Deze reactie kan gelokaliseerd blijven maar het kan zich ook door de hele peritoneale holte verspreiden (diffuse peritonitis).

Als complicatie van de acute ontsteking kunnen door verklevingen van darmlissen bindweefselstrengen ontstaan met een verhoogde kans op stricturen, volvulus, herniatie en fistelvorming.

• tumoren

In het peritoneum vind je meestal geen primaire tumoren maar uitzaaiingen van maligne tumoren van het maagdarmkanaal, van de uterus en van de ovaria. Dit gaat vaak gepaard met ascites, het beeld dat bekend staat als peritonitis carcinomatosa; dit vocht kan van een inflammatoire peritonitis worden onderscheiden door cytologisch onderzoek van het ascitesvocht.

• Functionele buikklachten

Onder functionele klachten worden klachten verstaan waarvoor geen lichamelijke afwijking als oorzaak is aan te wijzen.

Functionele klachten lijken vaak vooral het gevolg van stoornissen van de motorische functie van het maag-darmkanaal. De passage van voedsel of voedingsresten kan onvoldoende snel verlopen of juist versneld zijn; diarree is dan het gevolg. Ook kan de motoriek gepaard gaan met abnormale, vaak pijnlijke sensaties, zolas bij slokdarmspasmen, maagpijn en darmspasmen. Functionele buikklachten betreffen dus symptomen , geen ziektebeelden, met dien ter verstande dat achter elk symptoom verschillende ziekten en stoornissen kunnen schuilgaan!

Ook andere ziekten dan die van de maag, darmen en galwegen kunnen maag-darmklachten geven, zoals schildklierziekten, porfyrie, ischemie, bindweefselaandoeningen, immuundefeicienties, enz. Psychiatrische ziektebeelden kunnen zich eveneens aankondigen of manifesteren met functionele buikklachten. Het is daarom nodig dat patiënten met maag-darmklachten eerst zeer goed worden ondervraagd en onderzocht alvorens hun klachten als functioneel mogen worden beschouwd.

Ondanks deze benadering blijft het onderscheidt tussen organische en functionele klachten moeilijk. De praktijk van een internist/huisarts bestaat voor 25-50% uit patiënten met functionele klachten. De belangrijkste syndromen zijn het prikkelbare-darmsyndroom en het spastisch-colontype (buikpijn met veranderd defecatiepatroon), diarree zonder pijn, dyspepsie zonder endoscopische afwijkingen en een depressieve stemming met buikklachten, vooral buikpijn.

Prikkelbare-darmsyndroom

Het colon wordt vaak als de voornaamste boosdoener beschouwd. Toch worden bij deze patiënten vaker juist dunne-darmmotiliteitsafwijkingen gevonden. Een veranderd defectaiepatroon, al of niet met pijn, staat bij dit syndroom op de voorgrond. Vaak wordt de pijn links onder of midden in de buik aangegeven, maar soms rechts boven. De pijn wordt dikwijls minder na ontlasting. Soms treedt pijn op tijdens of direct na het eten, vaak in de loop van de dag in toenemende mate. Deze pijn is nogal eens boven in de buik gelokaliseerd, zodat over de maag wordt geklaagd. Een opgezette buik en winderigheid zijn eveneens veel gehoorde klachten, net zoals obstipatie.

Het syndroom wordt ruim 2 maal zo vaak bij vrouwen dan bij mannen aangetroffen.

Aangezien de klachten niet organisch zijn bestaat er voor het prikkelbare-darmsyndroom geen oorzakelijke behandeling. Men dient de patiënt uit te leggen dat hij/zij met zijn klachten moet leren omgaan. Bij hevige pijn kan men paracetamol geven. Wanneer de patiënt ook obstipatie heeft is het gebruik van laxantia soms niet te vermijden.

17. Ziekten van de lever en de galwegen

• Pathofysiologische syndromen

• Cholestase

Cholestase is het syndroom van geheel of verminderde galafvloed.

Kenmerken hierbij ziin:

• verhoging van het alkalisch fosfatase, GGt enn galzuren

• jeuk

• bij toenemende cholestase ontstaat geelzucht, ontkleurde faeces en steatorroe en donkergekleurde urine

• bij langdurige cholsestase treedt er een verhoging van het cholesterol op waardoor dit zich subcutaan ophoopt, vnl onder de oogleden (xanthelasma)

• Hepatitis

Hierbij ontstaat er schade aan levercellen waardoor deze afsterven. Door deze leverbeschadiging stijgt het ASAT en ALAT in het bloed. De mate van verhoging van deze serumtransaminases zegt ook iets over de mate van levercelbeschadiging.

Langdurige hepatitis leidt freqeunt tot fibrose en levercelregeneratie, vooral als de ontsteking actief is en morfologisch wordt gekenmerkt tot ‘piece meal necrose’.

Persisterende hepatitis bij een cirrose leidt meestal tot een leverinsufficiëntie.

3. Leverinsufficiëntie

Hierbij is er een geheel of verminderde synthese, ontgifting en galsecretie van de levercellen.

Kenmerken zijn :

• verlaging van het aantal stollingsfactoren en plasma eiwitten (zoals albumine)

• verhoging van het bilirubine, galzuren en ammoniak

• foetor hepaticus

• tenslotte ontstaat hepatische encephalopathie met bewustzijnsdaling (door het verhoogde ammoniak), flapping tremor, desoriëntatie en coma

• diverse huidafwijkingen zoals spider naevi en erythema palmare

Leverinsufficiëntie wordt ingedeeld in de acute en de chronische vorm.

Een acute insufficiëntie komt voor bij:

• virusinfectie (HBV,HAV, HCV en HEV)

• geneesmiddelen intoxicaties/immunologische ziekten (bv. Auto-immuun hepatitis)

• circulatiestoornissen (zoals Budd-Chiari syndroom)

• stofwisselingsziekten (zoals M. Wilson)

• en bij massale tumorgroei in de lever.

Wanneer de acute leverinsufficiëntie zo hevig is dat er encephalopathie ontstaat, dan spreekt men van een fulminante leverinsufficiëntie waaraan de patiënt zal overlijden.

Chronische insufficiëntie ontstaat bij levercirrose wanneer de oorzaak persisteerd (vb. HBV, HDV en HCV of ijzer en koperstapeling)

Wanneer er ook een chronische afvoer belemmering van gal en veneus bloed is, kan dat leiden tot secundaire biliare cirrose.

4. Portale hypertensie

Portale hypertensie ontstaat wanneer de druk in de v.portae hoger is dan 15mmHg.

De oorzaak van een portale hypertensie kan zijn :

• prehepatisch ; bv. een trombose in de v.portae door HCC

• intrahepatisch ; bv. cirrose

• posthepatisch ; bv. Trombose van de v. hepatica

Kenmerken van een portale hypertensie zijn; splenomegalie, slokdarm varices (deze zijn altijd het meest uitgesproken in het distale deel van de slokdarm) en ascites (acsites treedt zelden op bij pre-hepatische portale hypertensie en vrijwel altijd bij post-hepatische hypertensie).

Leverziekten worden manifest door klinische symptomen, de belangrijkste zijn :

• hepatomegalie

• icterus

• ascites

• haematemises (tgv ruptureren van slokdarmvcarices)

• encephalopathie (dit ontstaat doordat de detoxificatie van de lever tekort schiet waardoor vooral teveel ammoniak in het bloed komt en dit is dan ook de belangrijkste veroorzaker van de stoornis in de hersenfunctie).

• Acute virushepatitis

Een acute virale hepatits kan veroorzaakt worden door HAV, HBV, HCV, HDV en HEV.

Doornaast wordt in sporadische gevallen een virushepatits veroorzaakt door het EBV, CMV of herpes simplex.

De morfologische afwijkingen van de lever bij acute virale hepatitis zijn over het algemeen gelijk voor alle hepatitis virussen.

De lobulaire veranderingen omvatten leverceldegeneratie, necrose (van het lytische type) en een mesemchymale reactie (=hypertrofie en proliferatie van de Kupffercellen).

Bij acute fulminante hepatitis zijn praktisch alle paremchymcellen necrotisch (massale necrose).

Ernstige fulminante hepatitis is zeldzaam, maar als het voorkomt is dat meestal bij HBV en HDV.

Een acute hepatitis kan ook chronisch worden:

• HAV ; nooit chronisch

• HBV ; chronisch bij 5-10% van de gevallen

• HCV ; chronisch bij 70% van de gevallen

• HEV ; nooit chronisch

Acute virale hepatitis kan ook aanleiding geven tot extrahepatische reacties, zoals pleuritis, hemolytische anemie en partiele of totale beenmergaplasie.

De klassieke icterische vorm van acute hepatitis begint vaak met prodromen; zo bestaan meestal voor dat de ziekte zelf klinisch manifest wordt symptomen zolas moeheid, anorexie, misselijkheid en pijn in de RBB. Wanneer de icterus verschijnt nemen de prodromen af. De icterus is nu meestal het hevigst na de 4^e - 8^e dag. Dan is ook de urine donkergekleurd en de faeces ontkleurd.

Binnen 6-8 weken daalt het bilirubine meestal weer naar zijn normale waarden.

De meest kenmerkende afwijking bij het lab. Onderzoek van een acute virale hepatitis is een sterke stijging van de transaminases, deze zijn praktisch altijd langer dan 1 week verhoogd.

Het bilirubine is verhoogd bij de icterische vorm, normaal bij de anicterische vorm en sterk verhoogd bij de fulminante hepatitis.

Het serum-albumine blijft praktisch altijd normaal.

De BSE is verhoogd in de prodromale fase maar normaal in de icterische fase.

Met lab. onderzoek kun je ook aantonen door welk virus de infectie wordt veroorzaakt:

• IgM-anti-Hav is bwijzend voor een HAV-infectie

• HbsAg en /of IgM-anti-HBc wijzen op een HBV-infectie

• anti-HCV wijst op een HCV infectie

• HDAg en/of IgM-anti-HD wijst op een HDV-infectie

Acute asymptomatische virale hepatitis geneest bij het merendeel van de patiënten spontaan. Is de infectie echter symptomatisch dan is de behandeling toch hoofdzakelijk conservatief (bedrust en dieetmaatregelen).

• Hepatitis B

De incubatietijd van HBV ligt tussen de 2-6 maanden. Na besmetting wordt het virus in de lever gerepliceerd (vermenigvuldigd). Na 1-4 maanden verschijnt HbsAg in het bloed, korte tijd daarna is ook het HbeAg aantoonbaar. HbcAg komt niet vrij in het bloed voor, dit antigeen kan altijd alleen maar in de kern van de hepatocyten worden aangetoond.

Ongeveer gelijktijdig met het verschijnen van antilichamen tegen HbcAG; IgM-anti-HBc ontstaan de eerste klinische klachten, mits de ziekte niet asymptomatisch verloopt!

Na het ontstaan van deze eerste klachten verdwijnt na enkele weken het HbeAg uit het bloed.

Antilichamen tegen HbsAg (anti-HBs) zijn meestal pas na enkele maanden in het bloed aantoonbaar.

Bij circa 20% van de patiënten met acute hepatis B is het HbsAg niet meer in het bloed aantoonbaar, de klinische diagnose wordt dan gesteld door het aantonen van IgM-anti- HBc of door het laten verschijnen van anti-HBs.

Immuniteit na infectie met HBV ontstaat door de vorming van anti-HBs, er is geen kruisimmuniteit met HAV, wel met HDV.

• Chronische virale hepatitis

Hiervan is sprake wanneer het inflammatoir proces in de lever langer duurt dan 6 maanden.

De klachten van de patiënt zijn weinig uitgesproken zoals moeheid, anorexie en pijn in de leverstreek (soms zijn er ook wel helemaal geen klachten).

De infectie wordt onderscheiden in 2 fasen:

• fase met actieve virale replicatie, meestal gepaard gaande met leverontsteking

• fase met viruslatentie, waarbij de leverontsteking inactief wordt (N.B. er is dan echter nog geen sprake van genezing!).

Bij L.O. vindt men vaak een iets vergrote lever, vooral de linkerkwab, welke vast is van consistentie.

De lab. bevindingen zijn meestal ook normaal met uitzondering van een wisselende verhoging van de serum-transaminases.

Kenmerken van een actieve virale replicatie van HBV zijn het voorkomen in het bloed van HbeAG of preciezer HBV-DNA (-polymerase).

Zodra de infectie atent wordt, verdwijnen het HbeAG uit het bloed en HbcAg uit de hepatocyten. De aanwijzing voor het latent zijn van de infectie is de blijvende expressie van HbsAG in het bloed. Meestal is hierbij dan het HBV geïntegreerd in het genoom van de gastheer en vindt alleen nog de productie van het manteleiwit plaats.

Een chronische hepatitis geneest meestal niet spontaan. Echter door de komst van de anti-virale middelen, zoals interferon, is het wel mogelijk geworden om de actieve virusreplicatie te elimineren.

Behandeling met corticosteroïden vermindert de ontstekingsreactie, maar bevordert de actieve virale replicatie.

Bij het ontstaan van leverinsufficiëntie kan een kortdurende corticosteroïdtherapie de gastheerreactie zodanig moduleren dat de leverfunctie in tact blijft, terwijl de viruseliminatie persisteert.

• Niet virale infecties van de lever

Bacteriële ontstekingen van de lever zijn zeldzaam, alhoewel het orgaan via de systemische en portale circulatie frequent aan bacterie-invasie blootstaat. Wanneer bacteriën de lever binnendringen en gedijen, ontstaat geen diffuse hepatitis maar een abces of een granulomateuze hepatitis.

De veroorzaker van een leverabces zijn vnl. de anoerode bacteriën. Bij patiënten uit (sub) tropische gebieden kan eveneens ook de amoeben de veroorzaker zijn van een leverabces.

De symptomen van een leverabces zijn :

• koorts

• alg. malaise

• anorexie

• pijn in de RBB

Punctie van het leverabces onder echografische controle met ontlastende drainage is altijd aangewezen. Operatieve drainage wordt uitgevoerd wanneer koorts en alg. malaise blijven bestaan, ondanks initiële therapie van antibiotica en parcutane drainage.

• Alcoholhepatitis

Wanneer dagelijks meer dan 30 gram (bij vrouwen 20 gram) alcohol wordt benuttigd, ontstaat toxische schade van de lever, met in de eerste instantie lever cel verval.

De oorzaken van deze levercelverval zijn:

• het wordt veroorzaakt door acetaldehyde, een metaboliet van ethanol

• het wordt veroorzaakt door hepatocytaire anoxie, veroorzaakt door hypermetabolisme t.g.v. de oxydatie van alcohol

• het levercelverval wordt veroorzaakt door immunologische reactiviteit, vnl bij personen bij voortgaande levercel beschadiging na het staken van de alcohol inname.

• Daarnaast is er waarschijnlijk een direct effect van ethanol op de collageen productie door sinuswandcellen.

Alcohol hepatitis wordt gekenmerkt door:

• acidofiele necrose van levercellen

• vorming van eosinofiele insluitlichaampjes (Mallory-bodies)

• polynucleaire infiltraat rondom aangetaste hepatocyten, en Kupffercel hyperplasie.

• Soms is er cholestase met intra-cytoplasmatisch pigment en galtrombi,

De alcoholische levercirrose is meestal micro-nodulair, het merendeel van de noduli is kleiner dan 3 mm.

Vaak wordt de lever kleiner met atrofie door destructie van hepatocyten.

Bij de hepatitis vorm van alc. Leverbeschadiging onderscheidt men de icterische en anicterische vorm.

Bij icterische vorm zijn er klachten van pijn in de RBB, koorts en icterus, hetgeen verwarring kan geven met cholangitis bij galsteenpathologie.

De patiënten zijn vaak vermagerd en hebben spieratrofie. Er kan ascites en encephalopathie optreden.

Het beloop van de icterische vormis is vaak ernstig.

Ondanks het staken van de alcohol inname verslechterd de algehele toestand van de patiënt en volgt de dood na ongeveer 3 maanden door levercelinsufficiëntie.

> Lab. Onderzoek:

Het GGT is dikwijls sterk verhoogd, bij een normale tot licht verhoogde alk.fosfatase.

Bij de ernstige vormen is er een gestegen bilirubine en zijn er tekenen van levercel-insufficientie zoals verlaagde stollingsfactoren en albumine en verhoging van de immunoglobulinen.

• Therapie

Hoofdzaak is dat de patiënt stopt met de inname van alcohol. Hierdoor geneest de steatose en geneest de anicterische vorm van alcohol hepatitis volledig.

Bij de icterische vorm met levercelinsufficientie is prednison-therapie aangewezen.

• toxische hepatitis

In het algemeen wordt bij de fase 1 reactie (oxidatie in de microsomen via het cytochroom-P450-systeem) het molecuul chemisch inactief, waarna in fase 2 conjugatie met vnl. glucuronzuur plaatsvindt.

Soms wordt echter in fase 1 een chemisch zeer reactief metaboliet gevormd, die zich covalent kan binden met de macromoleculen van de hepatocyt. Deze reactieve metabolieten worden normaliter weggevangen door scavingers zoals gluthathion.

Bij grote productie van reactieve metabolieten (door inname van een hoge dosis GM, of gelijktijdig inname van GM die het P450 systeem induceren), ontstaat een overmaat aan zeer reactieve metabolieten en binding aan essentiële celstructuren.

Bij de directe hepatotoxiteit is er dus meestal een relatie met dosis of enzyminductie.

Meestal verloopt de toxische hepatitis asymptomatisch en wordt zij opgemerkt door afwijkende levertest. Soms zijn er geringe symptomen van moeheid, maagpijn of RBB pijn.

De klinisch manifeste vormen van alc. Hepatitis worden ingedeeld in :

• cholestatische toxische hepatitis

• cytolytische toxische hepatitis

• gemengde toxische hepatitis

• Diagnostiek

De symptomen zijn zelden specifiek. De diagnose berust op een van de volgende criteria:

• de chronologische relatie tussen het innemen van het GM en het ontstaan van de leverafwijking

• het inzetten van een verbetering na het staken van de medicatie

• histologisch centrolobulaire localisatie van de leverafwijkingen

> Therapie

De causale bestaat uit het staken van de inname van het toxische GM

18. Endocrinologie

Endocrinologie is de wetenschap die zich bezighoudt met de (patho-)fysiologie van de klieren met inwendige secretie (hormonen).

Het hormooneffect is afhankelijk van 3 factoren:

-de vrije hormoonconcentratie ter plaatse van de receptor

-de affiniteit van de receptor voor het hormoon

-het receptoraantal.

Een reactie van het weefsel op het hormoon ontstaan wanneer het hormoon gebonden heeft aan een receptor, door deze binding komt een cascade op gang waardoor er in de cel effecten ontstaan.

De meeste hormonale afwijkingen ontstaan door abnormale hormoonconcentraties (meestal is dit dan ten gevolge van een abnormale productie.

De hormoonconcentratie (c) is de resultante van productie (p) en metabole klaring (mcr)

C = P / MCR

De regulatie van de secretie van hormonen wordt beheerst door het principe van negatieve terugkoppeling.

Om het functioneren van een dergelijke regelkring te onderzoeken kan men in de eerste plaats onder zgn ‘basale omstandigheden’ (dwz zonder de invloeden van buitenaf), de serumspiegels van de betreffende hormonen meten. Dit is met behulp van radio-immuno-assay of andere technieken voor vrijwel alle hormonen mogelijk. Op deze wijze kan men meestal een goede indruk krijgen over hyper- of hypofunctie van het effectororgaan (bv de schildklier) en over de vraag of de aandoening primair in dit effectororgaan gelegen is of secundair is aan een aandoening van de hypofyse. In het eerste geval zal de terugkoppeling op zichzelf intact zijn, in het tweede geval verloopt deze terugkoppeling afwijkend.

Om de functie van verschillende onderdelen van dergelijke regelkringen, of van endocriene organen in het algemeen, nader te onderzoeken kan men ook zgn stimulatie-of remtests uitvoeren. Deze kunnen behulpzaam zijn bij een nadere lokalisatie en karakterisering van de functiestoornis.

Kan men bv aantonen dat de productie van een bepaald hormoon zich niet laat beïnvloeden door een stimulatie of remtest, dan kan men spreken van een autonome hormoonproductie (dit kan bv veroorzaakt worden door een benigne of maligne tumor).

Een tweede principe dat van groot belang is bij de regulatie van hormoonspiegels is het voorkomen van ritmische verschijnselen (pulsatieve afgifte). Wanneer deze hormonen een korte halveringstijd hebben, kunnen hierdoor over de dag sterk wisselende bloedspiegels worden gevonden.

• Aandoeningen van de hypofyse

De hypofyse bestaat uit een voorkwab (de adenohypofyse) en een achterkwab (de neurohypofyse). De neurohypofyse is rechtstreeks met neurosecretoire vezels verbonden met de hypothalamus, de adenohypofyse wordt door de hypothalamus beinvloed door de afgifte van lokaal geproduceerde hormonen (zoals GnrH, LHRH en dopamine).

De adenohypofyse maakt een groot aantal hormonen, die op een specifiek doelorgaan werken zoals de schildklier, bij bijnier of de gonaden.

De regulatie van de afgifte van hypofysehormonen is uiterst gecompliceerd en vindt o.a. plaats door pulsatiele secretie van hypothalamushormonen en via negatieve feedbacksignalen op de hypofyse en de hypothalamus.

Modulerende factoren vanuit de omgeving zoals licht-donkercyclus, voedselopname en stress beinvloeden eveneens de afgifte van hypothalamushormonen.

diabetes insipidus

Het belangrijkste hormoon van de neurohypofyse is het antidiuretisch hormoon (ADH). Dit hormoon verhoogt de permeabiliteit voor water in de verzamelbuisjes van de nier met als gevolg een vergrote terugresorptie van water. Hierdoor wordt de osmolariteit van het bloed binnen nauwkeurige grenzen constant gehouden. Bij afwijkingen van de osmotische druk zullen osmoreceptoren in de hypothalamus reageren met een prikkel tot verhoogde of verlaagde afgifte van ADH.

Onvoldoende afgifte van ADH, meestal veroorzaakt door afwijkingen in de hypothalamus, veroorzaakt centrale diabetes insipidus. Ook een verminderde gevoeligheid van ADH van de nier veroorzaakt een renale diabetes insipidus.

Centrale diabetes insipidus uit zich klinisch in een polyurie en polydipsie. Bij een gering tekort aan ADH kan deze polyurie aanleiding geven tot de productie van ongeveer 3 liter urine per dag, maar bij een totaal ontbreken van ADH kan dit wel oplopen tot zo’n 12 tot 15 liter urine per dag. Deze urine heeft een lage osmolariteit; het natriumgehalte en de osmolariteit van het bloed is verhoogd.

Kenmerkend is dat de polyurie ook ‘s nachts optreedt. Wanneer de patiënt niet goed drinkt (bv door stoornissen in het dorstgevoel of door stoornissen in het bewustzijn), kan dit snel leiden tot uitdroging en circulatoire collaps.

Oorzaken van een centrale diabetes inspidus kunnen zijn:

- tumoren in het hypothalamus-hypofyse gebied

- chronische infecties aan de schedelbasis

- trauma (bv een schedelbasisfractuur)

- idiopathisch

De diagnose wordt gesteld met een zgn dorstproef en door meting van de osmolariteit van het plasma en van de urine. Ook kan men hypertone zoutoplossing infunderen en het concentratievermogen van de nier meten (Carter-test).

Door de reactie van het lichaam op het toedienen van ADH kan men de centrale van de renale diabetes insipidus onderscheiden.

De behandeling bestaat uit het toedienen van een vasopressine-analoog (DDAVP). Dit middel heeft een werkingsduur van ongeveer 12 uur. Patiënten die nog enige ADH reserves hebben kunnen ook worden behandeld met carbamezapine (Tegretol), dit middel werkt via een centrale stimulatie van de ADH productie.

Renale diabetes insipidus berust op een perifere ADH-resistentie. De oorzaken zijn velerlei zoals kaliumdepletie, hypercalcemie, chronische pyelonefritis, tubulusnecrose, intoxicaties of sikkelcel anemie.

De behandeling bestaat uit het geven van thiazidediuretica, die vermoedelijk een verhoogde waterresorptie bewerkstelligen.

Er kan ook een toegenomen afgifte van ADH zijn (inappropriate ADH secretie - SIADH). Hierbij wordt de ADH secretie niet gereguleerd door de osmolariteit van het bloed, hierdoor ontstaat waterretentie en als gevolg hiervan ontstaat een hyponatremie. Het toegenomen extracellualire volume geeft een verhoogde glomerulusfiltratie en daling van de aldosteronproductie waardoor natriumverlies optreedt; dit geeft een versterking van de hyponatremie.

Het merendeel van de patiënten met dit ziektebeeld heeft een longcarcinoom. Vanzelfsprekend kan het beeld ook optreden bij een overdosering van vasopressine.

Symptomen treden op wanneer het serum natriumgehalte is gedaald onder de 120 mmol/liter. De symptomen zijn:

- matige gewichtstoename

- algehele malaise

- vage maagklachten

- Wanneer het natriumgehalte onder de 110 mmol/l is gedaald:sufheid

- convulsies en eventueel coma.

De diagnose kan gesteld worden op de hyponatremie en andere gegevens zoals een verlaagde hematocriet en laag ureum en creatininegehalte van het bloed.

Indien de patiënt klachten heeft van waterintoxicatie is behandeling aangewezen. Deze behandeling bestaat uit:

- vochtbeperking

- GM; demethylchloortetracycline of een lage dosis lithiumcarbonaat.

Beide GM interfereren met de werking van ADH op tubulusniveau.

Hypopituïtarisme

Hierbij is er een uitval van de functie van de adenohypofyse, wanneer er ook een gelijktijdige uitval is van de neurohypofyse spreekt men van een panhypopituïtarisme, dit kan het gevolg zijn van afwijkingen van de hypothalamus (bv tumoren)

De symptomen die hierbij optreden zijn:

- vermoeidheid

- bleke huid

- uitvallen van de oksel en pubisbeharing (door een tekort aan androgenen)

- bij vrouwen: secundaire amenorroe

- bij mannen: impotentie

- vermindering van de libido

Wanneer het ziektebeeld geleidelijk ontstaat, schiet gewoonlijk de groeihormoonproductie als eerste tekort (bij kinderen zich uitend in een gestoorde lengtegroei), daarna de gonadotrope functies, vervolgens de adrenocorticotrope functies en a;s laatste de thyreotrope functies.

Voor het stellen van de diagnose zijn de anmanese en het lichamelijk onderzoek belangrijk. Hyponatremie en hypoglycaemie

komen soms voor.

De oorzaak van het hypopituitarisme dient te worden uitgezocht. Hiervoor zal röntgenonderzoek met behulp van CT en MRI nodig zijn.

De behandeling bestaat uit substitutietherapie, dwz het verstrekken van hormonen die het doelorgaan zou maken wanneer het adequaat door de hypofyse gestimuleerd zou worden zoals hydrocortison (voor de bijnier), thyroxine (voor de schildklier en testosteron of oestrogenen. Groeihormoon deficiëntie bij kinderen met een gestoorde lengtegroei kan worden behandeld met menselijk groeihormoon.

hypofyse adenomen

Hypofyse adenomen kunnen worden ingedeeld in functionerend en niet-functionerend. In het eerste geval wordt een hypofysehormoon in overmaat geproduceerd en aan de bloedbaan afgegeven.

De symptomatologie hangt af van het in overmaat geproduceerde hormoon, de mate waarin de overige hypofysefuncties bewaard zijn gebleven en de lokale gevolgen van de tumor op de omgevende structuren (zoals het chiasma opticum).

Vaak klagen patiënten over hoofdpijn.

Primaire hypofysetumoren zijn zelden of nooit maligne.

Wanneer de hypofysetumor in overmaat prolactine produceert, spreekt men van een prolactinoom.

Bij de vrouw veroorzaakt het prolactinoom onregelmatige anovulatoire cycli, dan wel amenorroe. Bij de man veroorzaakt het impotentie en eventueel gynaecomastie.

De behandeling bestaat uit een dopamine-agonist (bv bromocriptine) hierdoor wordt de prolactinesecretie geremd. Tevens kan deze behandeling ook leiden tot tumorverkleining. Wanneer door de grote van de tumor het chiasma opticum in de verdrukking komt en de visus wordt bedreigd, dan kan men kiezen voor chirurgisch herstel (eventueel gecombineerd met bestralingen).

Acromegalie

Dit ziektebeeld ontstaat wanneer de hypofysetumor in overmaat groeihormoon produceert. Dit hormoon heeft een direct effect op de meeste organen door stimulatie van de eiwitsynthese en het aminozuurtransport. In de vetcellen heeft het hormoon een lipolytisch effect waardoor er vetzuren in de circulatie terecht komen wat een bemoeilijking geeft van het glucosetransport. Hiermee kan het diabetisch effect van groiehormoon grotendeels verklaard worden; de insuinespiegels bij acromegalie zijn dan ook verhoogd.

Andere effecten van groeihormoon zijn die, welke veroorzaakt worden door IGF (IGF productie wordt nl gestimuleerd door groeihormoon). IGF blijkt de kraakbeenvorming te stimuleren met groei als gevolg. Groeihormoon zelf is wat dit betreft zelf niet nodig.

De symptomen bij acromegalie ontstaan meestal geleidelijk. Alleen snelgroeiende tumoren geven eerder klachten (zoals hoofdpijn).

De ziekte wordt gekenmerkt door groei van de acra en groei van de organen. Ondanks de grote en grove indruk die deze patiënten maken, is de spierkracht gering; moeheid is ook een vaaak gehoorde klacht.

Andere klachten zijn overmatig transpireren, paresthesieën in de handen ten gevolge van compressie van de n.medianus in de carpale tunnel door kraakbeengroei. Ook komen gewrichtsklachten veel voor.

Verder komen hypertensie, galactorroe en hursutisme voor.

De diagnose kan gesteld worden met behulp van laboratorium onderzoek. Bij een actieve acromegalie is het serum groeihormoongehalte verhoogd en daalt het niet of onvoldoende op glucosebelasting.

Een belangrijke aanwinst voor de diagnostiek is de bepaling van het IGF gehalte. Deze is bij patiënten met een actieve acromegalie verhoogd, maar daalt na adequate therapie tot normale waarden.

Bij het röntgenonderzoek van de cella blijkt bij 95% van de patiënten spraken te zijn van een vergroting, bovendien ziet men vaak op schedelfoto’s een sterke vergroting van de sinus frontalis. De handen tonen naast weke-delen zwelling een periostalr botappositie. Het trabeculaire bot heeft een grof aspect waardoor de indruk ban osteoporose kan worden gewekt. Het hart is veelvuldig vergroot, mede door de bijkomende hypertensie.

Voor de behandeling komen in aanmerking:

- trans-sfenoidale microchirurgie

- medicameteuze therapie met dopaminergische farmaca zoals

- bromocriptine (dit onderdrukt de overmatige

- groeihormoonproductie)

- bestraling van de hypofyse

• aandoeningen van de schildklier

De schildklier functioneert reeds omstreeks de 11e of 12e week van de foetale ontwikkeling. Aangezien schildklierhormoon (thyroxine - T4- als trijodothyronine -T3), de placenta onder normale omstandigheden slechts matig passeert, is de foetus in zijn ontwikkeling vnl afhankelijk van de eigen hormoonproductie. Vooral de invloed van schildklierhormoon op de cerebrale ontwikkeling is hierbij belangrijk; foetaal thyroxinetekort, bv bij een congenitale hypothyreoidie, leidt tot zwakzinnigheid. Dit wordt cretinisme genoemd. Aangezien de ontwikkeling van het CZS zich tot het derde levensjaar uitstrekt, kan de schade aanzienlijk worden beperkt indien substitutietherapie direct na de geboorte wordt ingesteld.

Tegenwoordig kan een goede indruk over de grote (en dus over het functioneren van de schildklier) worden verkregen met behulp van echografie, maar ook bij het algemene lichamelijk onderzoek kan door middel van palpatie de grote van de schildklier worden beoordeeld.

Een vergroting van de schildklier wordt struma genoemd; het al of niet aanwezig zijn van struma zegt niets over de schildklierfunctie.

De schildklier heeft voor de synthese van schildklierhormoon jodium nodig. Jodide wordt door de darm vrijwel volledig uit de voeding geresorbeerd. Voor de synthese van schildklierhormoon is dagelijks 60 microgram jodide nodig. Bij afbraak van schildklierhormoon komt ongeveer 50 microgram weer als vrij jodide in de bloedbaan terecht, de rest gaat met de faeces verloren. De jodiumopname kan met behulp van radioactieve isotopen gemeten worden en dit geeft een indruk van de schildklierfunctie. Een andere manier om het functioneren van de schildklier te beoordelen is de bepaling van het totaal T4-gehalte (de referentiewaarde voor gezonden is 70-160 mmol/l). Een verhoogd gehalte vindt men bij hypothyreoidie en een verlaagd gehalte vindt men bij een hyperthyreoidie (dit komt omdat T4 een terugkoppelingsfunctie heeft).

Ook het serumgehalte van T3 en TSH geven een aanwijzing over het functioneren van de schildklier.

In de schildklier vindt de productie plaats van T4 en T3. Ongeveer 1/3 van het T4 wordt in de perifere weefsels (met name de lever) alsnog omgezet in T3.

Bij vasten en ten gevolge van sommige GM-gebruik kan de omzetting van T4 in T3 verstoord zijn.

Het hormooneffect van de schildklier wordt vnl bepaalde door T3. T4 wordt dan ook vaak een prohormoon genoemd. Men dient echter te bedenken dat T4 wel degelijk een intrinsiek effect heeft en dat bij de mens ongeveer 20-25 % van het normale schildklierhormoon effect direct afhankelijk is van T4.

De synthese en afgifte van schildklierhormoon worden gestimuleerd door TSH. Er bestaat een negatieve terugkoppeling van schildklierhormoon op de afgifte van TSH uit de hypofyse. Voor de negatieve terugkoppeling lijkt serum-T4 van groter belang dan serum T3.

De streefwaarde in deze regelkring wordt bepaald door TRH (thyritropine relaesing hormone) uit de hypothalamus.

Er bestaat een dag- en nachtritme van TSH met een hoogste concentratie van TSH in de voornacht, het klinisch belang hiervan is onbekend.

Schildklierantistoffen kunnen bij bijna alle schildklieraandoeningen in het serum voorkomen..

Men onderscheidt twee soorten schildklierantistoffen:

- antistoffen tegen cytoplasmatische eiwitten zoals thyreoglobuline.

De aanwezigheid van deze antistoffen kan gezien worden als een auto-immuunfenomeen, zij spelen waarschijnlijk geen pathogenetische rol, met uitzondering van de chronische thyreoiditis (ziekte van Hashimoto) waarbij men zeer hoge titers van antilichamen tegen thyreoglobuline kan vinden.

- antistoffen tegen receptoren op de celmembraan (met name de TSH receptor).

Deze antistoffen kunnen zowel de groei als de functie van de schildklier stimuleren. Een voorbeeld hiervan is de ziekte van Graves.

• hyperthyreoidie

De klinische verschijnselen bij een hyperthyreoidie berusten enerzijds op de effecten van overmaat aan schildklierhormoon, anderzijds kunnen zij een meer specifieke uiting zijn van de onderliggende aandoening.

De belangrijkste symptomen van een hyperthyreoïdie zijn:

- vermagering met goede eetlust

- gejaagdheid

- hartkloppingen

- warmte-intolerantie

- tremor

- soms diarree, vermoeidheid, spierzwakte en kortademigheid

- bij vrouwen kan hypo- of amenorroe ontstaan.

• De ziekte van Graves

Dit ziektebeeld wordt gekenmerkt door:

- verschijnselen van hyperthyreoïdie

- kort bestaand diffuus struma (het struma is erg verschillend van grootte en kan soms ook volledig ontbreken)

- typische oogverschijnselen

Deze typische oogverschijnselen worden aangeduid als infiltratieve oftalmopathie. De patiënt heeft last vanlichtschuwheid, branderigheid en tranen van de ogen. De oogleden kunnen gezwollen zijn en de ogen staan naar voren geduwd (protrusio bulbi). De oogspieren kunnen paralytisch zijn, hierdoor is vooral het naar bovenzien gestoord.

Zowel de hyperthyreoïdie als de oftalmopathie bij de ziekte van Graves berusten waarschijnlijk op een auto-immuunproces.

De oogverschijnselen kunnen soms al jaren voor het ontstaan van de hyperthyreoïdie optreden.

In Nederland berust meer dan de helft van de gevallen van hyperthyreoïdie op de ziekte van Graves.

De aandoening komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen en zij wordt vooral gezien in de leeftijdsgroep van 20-40 jaar.

Onbehandeld overlijdt ongeveer 10% van de patiënt, een deel van de patiënten hersteld spontaan na een ziekteproces van een tot vele jaren en sommigen ontwikkelen een hypothyreoïdie. De oogverschijnselen komen pas na jaren tot rust, waarbij volledig herstel mogelijk is.

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, gesteund door laboratoriumonderzoek en eventueel bepaling van schildklierstimulerende antilichamen.

• toxisch autonoom nodulair struma (ziekte van Plummer)

Er is hierbij sprake van een toxisch adenoom (noduli) in de schildklier. Voor het stellen van de diagose is een schildklierscan noodzakelijk.

De term autonoom berust op het feit dat de activiteit van de noduli ook niet onderdrukt wordt door exogeen toegediend schildklierhormoon (de noduli trekt zich dus niets aan van terugkoppelingseffecten). Waarschijnlijk is er geen sprake van echte autonomie in de zin van TSH onafhankelijke schildklier hormoonproductie, maar van een grotere geveoligheid van de schildklier voor TSH.

Het nodulair struma is meestal reeds jaren (10-15 jaar) aanwezig voordat hyperthyreoïdie ontstaat. De ziekte openbaart zich vnl bij ouderen mensen.

De hyperthyreoïdie is vaak minder ernstig dan bij de ziekte van Graves. Ook de kenmerkende oogverschijnselen zoals die gezien worden bij de ziekte van Graves, komen bij nodulair struma niet voor.

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, schildklierfunctie onderzoek en een schildklierscan.

• therapie bij hyperthyreoïdie

Er zijn 3 behandelingsmethoden beschikbaar:

- mediacamenteuze therapie

- subtotale strumectomie

- toedienen van radioactief jodium

De keuze van de therapie is afhankelijk van de oorzaak, de grootte van de struma en van individuele factoren.

Bij de ziekte van Graves verdient medicamenteuze behandeling vaak de voorkeur; volledige blokkade van de schildklier hormoonsynthese door antithyreotica (zoals thiamazol) gedurende 2-6 weken gevolgd door volledige substitutietherapie.

• hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie wordt veroorzaakt door onvoldoende vorming eb afgifte van schildklierhormoon. Wanneer de oorzaak hiervan in de schildklier is gelegen, spreekt men van een primaire hypothyreoïdie. Wanneer de oorzaak in de hypothalamus-hypofyse is gelegen spreekt men van een secundaire hypothyreoïdie.

Primaire hypothyreoïdie kan ontstaan door:

- congenitale aplasie van de schildklier; dit kan tevens leiden tot cretinisme, dit wordt gekenmerkt door irreversibele mentale retardatie, dwerggroei en soms ook met doofstomheid en neuromotorische stoornissen.

Cretinisme kan voorkomen worden door jodiumprofylaxe al reeds voor de zwangerschap.

- een enzymstoornis in de hormoonsynthese

- chronische thyreoiditis (ziekte van Hashimoto)

- ernstige jodiumdeficiëntie (bv door een tekort aan jodium in de voeding; dit kan dan leiden tot een endemisch struma)

- na subtotale strumectomie

- na radioactieve joodtherapie voor hyperthyreoïdie

- idiopathisch

Sommige vormen van primaire hypothyreoïdie gaan gepaard met struma.

Een secundaire hypothyreoïdie kan ontstaan door:

- als onderdeel van een panhypopituitarisme

- hypofysetumoren

- na een operatie

- idiopathisch

De klachten die optreden bij een hypothyreoïdie zijn:

- kouwelijkheid

- traagheid in denken en handelen

- moeheid

- obstipatie

- droge huid en droog haar

- trage, lage krakende stem

- trage motoriek, en ook een trage relaxatie van de achillespeesreflex

- vaak overgewicht (dit wordt dan niet veroorzaakt door adipositas maar door myxoedeem; dit is een ophoping van mucopolysacchariden in de huid).

- trage pols

- bij vrouwen zijn er vaak menstruatieklachten, vaker hypermenorroe dan amenorroe

- arterosclerose (ten gevolge van secundaire hypercholesterolemie)

Differentiatie tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie met behulp van een TSH-bepaling en eventueel nader hypofysefunctieonderzoek is noodzakelijk voordat men met een therapie begint.

De behandeling bestaat in het algemeen uit substitutie van schildklierhormoon.

Een diffuus of nodulair struma kan druk op de trachea geven waardoor de ademhaling wordt belemmert. In dit geval is er een inspiratoire stridor. Als therapie komt schildklierhormoon substitutie over het algemeen in een vroeg stadium in aanmerking. Bij ernstige mechanische bezwaren kan een operatie geïndiceerd zijn.

• thyreoiditis

Er zijn verschillende vormen van thyreoditis:

- bacteriele thyreoiditis

- (sub)acute niet-bacteriele thyreoiditis van De Quervian

- auto-immuun thyreoiditis van Hashimoto

- chronische scleroserende thyreoiditis van Riedel

1. Acute bacteriële thyreoiditis is zeldzaam. Soms komt abcesvorming voor. De therapie bestaat uit de toediening van antibiotica.

2. De (sub)acute niet-bacteriele thyreoiditis van De Quervian komt niet zeelden voor. Het is waarschijnlijk een virale aandoening. Gezien het pathologisch-anatomisch beeld wordt ook wel van een granulmateuze of reuzelcelthyreoiditid gesproken.

De ontsteking wordt vaak vooraf gegaan door een ontsteking van de bovenste luchtwegen; enkele weken later ontstaat dan een pijnlijke, vaste, hobbelige zwelling van de schildklier, soms gepaard gaande met koorts, moeheid en lichte verschijnselen van hyperthyreoïdie. De pijn straalt uit naar de kaakhoeken en de oren.

Ook het laboratoriumonderzoek geeft specifieke bevindingen:

- hoge BSE

- hoge serum T4 spiegels

- zeer lage opname van radioactief jodium (wijst op een hypothyreoïdie)

De ziekte geneest spontaan na 4-6 weken.

3. De auto-immuun thyreoiditis van Hashimoto berust op een chronische plasmocytaire en lymfocytaire ontsteking van de schildklier, waarbij vaak hoge titers van antilichamen tegen thyreoglobuline en microsomen in het serum worden gevonden.

In de meeste gevallen ontstaat een hypothyreoïdie ten gevolge van destructie van het schildklierweefsel.

De ziekte komt vooral voor bij vrouwen van middelbare leeftijd.

De diagnose kan met zekerheid worden gesteld met behulp van een biopsie.

De ziekte komt vaak voor in combinatie met andere auto-immuunziekten zoals juveniele DM of de ziekte van Addison.

4. de scleroserende thyreoiditis van Riedel is zeer zeldzaam. Er is een sterke fibrosering die zich zelfs uitbreidt tot buiten de schildklier. De behandeling is chirurgisch.

• Tumoren van de schildklier

Goedaardige tumoren (adenomen) van de schildklier komen niet vaak voor.

Maligne schildkliertumoren kunnen op alle leeftijden voorkomen. Er zijn verschillende typpen schildkliercarcinoom:

- papillair

- folliculair

- medulair

- anaplastisch daarnaast komen hematogene metastasen van andere tumoren en lymforeticulaire tumoren in de schildklier voor.

Een schildkliercarcinoom presenteert zich, evenals eenbenige tumor, als een knobbel in de schildklier, die zelden aanleiding geeft tot pijnklachten. de schildklierfunctie is niet verstoord.

Het onderscheid tussen een benigne en een maligne tumor is moelijk te maken op basis van het klinische beeld, om met zekerheid de diagnose te stellen is een hemistrumectomie noodzakelijk. Ook met behulp van een punctie kan men een onderscheidt maken tussen een benigne (nodulaire) tumor of een maligne tumor.

Klinische symptomen bij een tumor zijn recente groei van de schildklier en heesheid. Het ontbreken van de normale beweeglijkheid bij slikken kan wijzen op een reeds bestaande doorgroei.

De kans op het ontwikkelen van een tumor van de schildklier is groter wanneer de hals in het verleden is blootgesteld aan straling.

• Aandoeningen van de bijnierschors

De bijnier is opgebouwd ui een schorsgedeelte dat hormonen met een steroidstructuur maakt (corticosteroiden en aldosteron), en een merggedeelte dat adrenaline en kleinere hoeveelheden noradrenaline maakt.

De productie van aldosteron staat onder invloed van het renine-angiotensinesysteem en de productie van corticosteroiden staat onder invloed van ACTH.

Bij gezonden volwassenen bedraagt de dagproductie van cortisol 12-30 mg per dag onder basale omstandigheden. De cortisolsecretie wordt bepaald door de afgifte van ACTH, die afhankelijk is van de volgende factoren:

- stress

- dag- en nachtritme (hoogste cortisolwaarde worden gevonden rond 06.00 uur

- negatieve terugkoppeling via de cortisolconcentratie in het serum

De aldosteronsecretie wordt in hoge mate bepaald door de opname van natrium en bedraagt 10 microgram per uur bij strenge zoutbeperking.

Verhoogd metabolisme en productie van bijnierschorssteroïden bestaat bij hyperthyreoïdie.

Deze steroidhormonen die door de bijnierschors worden gevormd, hebben als gemeenschappelijke precursor cholesterol (en acetaat). Door middel van enzymmatische omzettingen worden uiteindelijk de bijnierhormonen gevormd. De intramitochondriale stappen worden door cytochroom-P-450-remmende farmaca beïnvloed.

De meeste steroïden worden in de lever geïnactiveerd en vervolgens gebonden aan glucuronzuur. De hierbij betrokken enzymactiviteit in de lever (cytochroom P450) worden beïnvloed door verschillende hormonen en farmaca.

De glucuroniden zijn sterk in water oplosbaar en worden via de nier geëlimineerd.

Toediening van synthetische glucocorticosteroïden leidt, via het negatieve terugkoppelingssysteem, tot een verlaging van ACTH en van cortisol in het serum.

functieproeven

Een eerste maat voor de functie van de bijnierschors is de bepaling van cortisol in het bloed. Er dient rekening te worden gehouden met het dag-nacht ritme, invloed van stress, leeftijd en verandering in eiwitbinding. Verwacht men een uitval van de bijnierfunctie, dan kan men het beste de hormoonbepaling ‘s ochtends verrichten, bij een overmatige productie kan dit meestal ‘s avonds gebeuren.

Bij alle vormen van het syndroom van Cushing ontbreekt het dag-nachtritme en is de concentratie cortisol dus de gehele dag verhoogd.

Een andere maat voor de functie van de bijnierschors is het meten van afbraakproducten in de 24-uurs urine. Deze afbraakproducten zijn:

- 17-ketogene steroïden zijn een maat voor de afbraak van cortisol

- 16-ketosteroïden zijn een maat voor de afbraak van androgenen.

Naast onderzoek onder basale omstandigheden vereist de bijnierschorsdiagnostiek vaak remmings- en stimulatietest.

Bij lage cortisolspiegels kan door intravenues (synthetisch) ACTH te geven de reactie van de bijnier op ACTH gemeten worden (toedienen van ACTH geeft een stijging van de cortisolspiegels).

Bij de remmingstest wordt een synthetische glucocorticoïd (dexamethason) toegediend. Ten gevolge van negatieve terugkoppeling zal nu de cortisolproductie dalen.

Wanneer er sprake is van een een overmatige productie van bijnierhormonen ten gevolge van een tumor (adenoom of carcinoom) dan zal het aansluitend geven van hoog dexamethason gedurende 2 dagen geen onderdrukking van de cortisolspiegels geven.

effect van cortisol

• in de lever zorgt cortisol ervoor dat de glycogenese stijgt waardoor er dus meer glucose in het bloed komt en de bloedsuikerspiegel stijgt. Tevens maakt cortisol de lever gevoeliger voor glucagon en dit zorgt ervoor dat de bloedsuikerspiegel nog verder stijgt

• in de spieren en de huid zorgt cortisol ervoor dat eiwitten worden afgebroken tot aminozuren. Deze aminozuren worden weer naar de lever vervoerd en de lever maakt er suikers van die dan weer in de circulatie terecht doen

• cortisol kan ook vetten afbreken; hierdoor stijgen de vrije vetzuren in het bloed. De vetzuren kunnen nu worden gebruikt door de bijnier voor de aanmaak van nieuw cortisol

Cortisol heeft dus een anti-insuline werking, dwz het zorgt ervoor dat de bloedsuikerspiegel stijgt.

Een cortisol deficiëntie kan dus leiden tot een hypoglycemie en een overproductie van cortisol kan leiden tot een hyperglycemie.

• cortisol geeft een verhoogde botafbraak en leidt hierdoor op de lange termijn tot osteoporose

• cortisol remt de lengtegroei bij kinderen

Cortisol kent ook een aantal agonisten en antagonisten. Agonisten zoals prednison en dexamethason kunnen het effect van cortisol versterken, antagonisten zoals R486 zullen het effect van cortisol remmen doordat ze binden aan de cortisolreceptor.

effect van androgenen

Androgenen zelf hebben niet veel biologische activiteit. Hun activiteit zit he erin dat ze als precursor dienen voor de vorming van testosteron en dihydrotestosteron. Dit geldt zowel voor mannen als vrouwen. Dit is dan ook de reden dat vrouwen vermannelijken als de bijnierschors te actief is (want dan wordt er teveel testosteron geproduceerd).

• Insufficiëntie van de bijnierschors

Een tekort aan cortisol en androgenen kan als volgt ontstaan:

- primair: defect is gelegen in de bijnier zelf

- secundair: defect is gelegen in de hypofyse bij de aanmaak van ACTH

- tertiair: defect is gelegen in de hypothalamus (zeldzaam)

A. primaire hypofunctie: ziekte van Addison

De oorzaak hiervan kan zijn:

1. bij 80% is er een auto-immuunziekten met de daarbij behorende ontstekingen van de bijnierschors.

Kenmerk hierbij is dat de bijnier ontstoken en geatrofieerd is.

Auto-immuun Addison gaat meestal gepaard met meerder auto-immuunziekten zoals Hashimoto thyreoïdie of insuline afhankelijke diabetes.

2. bij 20% is er sprake van een hypofunctie ten gevolge van TBC

Dit komt doordat ten gevolge van de TBC de bijnier necrotisch is geworden.

De aandoening is zeldzaam en komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen in een verhouding van 2,6:1

Naast een autoimmuunziekte of tuberculose kan een bijnierin sufficiënte o.a. ook ontstaan door:

- trauma

- sepsis

- trombose van de bijnierader

- postpartum complicaties

- AIDS

- erfelijke glucocorticoïd deficiëntie

Een geval apart vormt de glucocorticoïd resistentie, hierbij wordt wel genoeg glucocorticoïd (cortisol en androgenen) gevormd, alleen zijn de receptoren ongevoelig. Hierdoor blijven de effecten van deze hormonen uit.

Bij een hypofucntioneren van de bijnier(-schors) is de concentratie van ACTH hoog aangezien en nu geen of vrijwel geen negatieve feedback meer is. In chronische situaties veroorzaakt de hoge ACTH concentratie hyperpigmentatie. Hyperpigmentatie is een van de eerste symptomen bij de ziekte van Addison.

Met welke symptomen gaat een hypofunctie van de bijnier gepaard?
1. door het tekort aan glucocorticoïden (cortisol en androgenen):

- hypoglycemie

- anorexie en daardoor gewichtsverlies

- misselijkheid en overgeven

- moeheid

- hypotensie

2. door het tekort aan mineralocorticoïden (aldosteron):

- uitdroging & zoutverlies

- hypotensie

- hyperkalemie

- acidose

Bij vrouwen kan de ziekte van Addison er toe leiden dat de menstruatie uitblijft (secundaire amenorrhoe). Tevens verliezen vrouwen met de ziekte van Addison hun pubisbeharing.

Wanneer patiënten met de ziekte van Addison sterk worden beïnvloed door stress (bv door een trauma of een operatie), dan kunnen zij in een acute adrenale crisis komen (acute hypofunctie). De verschijnselen die hierbij op kunnen treden zijn:

- hypotensie en shock

- koorts

- apathie (lusteloosheid, ongevoeligheid voor indrukken uit de omgeving)

- extreme dehydratie

Een niet behandelde acute hypofunctie leidt snel tot coma of zelfs tot de dood.

B) secundaire hypofunctie

Een secundaire hypofunctie ontstaat als de bijnier te weinig ACTH ontvangt door een defect in de hypofyse. Door het tekort aan ACTH worden er nu door de bijnier te weinig glucocorticoïden gemaakt (er zal wel genoeg aldosteron worden gemaakt, dit omdat dit voor 85% wordt gevormd onder invloed van angiotensine 1 en slechts voor 15% via ACTH). Door de afgenomen stimulatie van de bijnierschors zal deze atrofiëren; hierdoor kan de bijnierschors eigelijk al helemaal niet meer reageren op ACTH, ook niet als dit actief zal worden toegediend!! Atrofie van de bijnierschors dient dus altijd voorkomen te worden.

De symptomen die optreden bij een secundaire hypofunctie zijn hetzelfde als bij de primaire hypofunctie, met uitzondering dat er bij een secundaire hypofunctie geen mineralocorticoïd deficiëntie is.

Een ander verschijnsel dat men niet ziet bij een secundaire hypofunctie, is het optreden van hyperpigmentatie, want dit krijg je alleen bij een te hoge ACTH concentratie en bij een secundaire hypofunctie zijn de ACTH concentraties juist verlaagd. Meestal is er ook geen hypotensie, behalve dan bij een acuut optredende secundaire hypofunctie.

Hoe kan er nog meer onderscheid worden gemaakt tussen een primaire en een secundaire hypofunctie?

Bij een secundaire hypofunctie (waarbij de oorzaak is gelegen in de hypofyse) zien we dat er vaak ook een hyposecretie is van andere hormonen zoals LH, FSH en groeihormoon. Dit zie je echter niet bij een primaire hypofunctie.

Om de diagnose bijnierinsufficiëntie te kunnen stellen voert men de ‘snelle ACTH stimulatie test’ uit. Dit houdt het volgende in:

Bij de test wordt er gekeken of er een reactie volgt op toegediende ACTH. Wanneer dit niet zo is, dan is er sprake van een hypofunctie maar je weet nog niet of de oorzaak is gelegen in de bijnier zelf of in de hypofyse. Om dit te controleren meet je de concentratie ACTH in het plasma:

- Is de concentratie ACTH te hoog, dan is er sprake van een primaire insufficiëntie

- is de concentratie ACTH normaal of te laag, dan heb je een secundaire insufficiëntie

Behandeling

Men heeft de volgende behandelingen beschikbaar:
- toedienen van cortisol

- toedienen van cortison -> dit wordt door het lichaam zelf dan weer omgezet in cortisol

- toedienen van Prednison -> dit is een cortisol-agonist, het heeft dus cortisol effecten

- infusie therapie -> de meeste patiënten met een hypofunctie zijn namelijk uitgedroogd

• Het syndroom van Cushing (=hypercortisolisme)

Chronische overproductie van glucocorticoïden, met welke oorzaak dan ook, leidt tot symptomen die horen bij het syndroom van Cushing.

Er zijn 5 oorzaken voor overproductie van glucocorticoïden te noemen:

- tumor in de hypothalamus (zeldzaam)

- tumor in de hypofyse (dit noem je de ziekte van Cushing)

- corticoïd stimulerende tumor in de bijnierschors

- ectopische tumor (bv een tumor in de long die ACTH produceert)

- als bijwerking van een GM (zoals GM tegen astma en Prednison)

Het Cushing syndroom wordt in twee typen onderverdeeld:

1. ACTH-afhankelijk

Hieronder vallen tumor in de hypothalamus, tumor in de hypofyse en ectopische tumor. Bij alle drie de ziektebeelden is er een overproductie van ACTH waardoor de bijnierschors teveel gestimuleerd wordt en er een overproductie van cortisol volgt

2. ACTH-onafhankelijk

Hieronder vallen tumoren in de bijnierschors en GM-bijwerkingen

In de meeste gevallen (70%) is de oorzaak van het syndroom van Cushing, de ziekte van Cushing (dus een tumor in de hypofyse). Dit komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen in een verhouding van 8:1

In 15% van de gevallen wordt het syndroom van Cushing veroorzaakt door een ectopische tumor, dit komt weer meer voor bij mannen dan bij vrouwen.

Voor de overige 15% is de oorzaak van het syndroom van Cushing een defect in de bijnierschors (bv een tumor).

Symptomen die optreden bij het syndroom van Cushing zijn:

- obesitas; er is vnl vet op de buik, in het gezicht en in de nek

- hirsutisme

- hypertensie

- hyperpigmentatie (alleen als het ACTH verhoogd is)

- acne

- striae

De diagnose ziekte van Cushing kan worden bevestigt met de dexamethason screeningtest; de cortisolproductie zal hierdoor ivm de negatieve terugkoppeling onderdrukt moeten worden. gebeurt dit niet dan is dit een bevestiging voor de ziekte van Cushing.

De behandeling van het syndroom van Cushing bestaat uit:

- verwijderen van een bijnier-, hypofyse of ectopische tumor

- ACTH productie onderdrukken met behulp van GM

De prognose van een onbehandeld syndroom van Cushing is slecht, dit doordat de complicaties zoals hypertensie cardiovasculaire afwijkingen veroorzaakt.

Behandeld Cushing syndroom heeft over het algemeen een goede prognose. Behalve de aanwezigheid van een ectopische tumor, dit heeft een slechte prognose doordat ze moeilijk te verwijderen zijn.

• Puberteit

De puberteit treedt op nadat het in de ontwikkeling van het kind even rustig is geweest. Gedurende de puberteit neemt de productie van geslachtshormonen sterk toe (ten gevolge van een toename van relaesingfactoren van de hypothalamus en door het gevoeliger worden van de hypofyse voor deze relaesingfactoren).

Onder invloed van deze geslachtshormonen treden een aantal puberteitskenmerken op:

- ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken (N.B. de vorming van pubisbeharing is vnl afhankelijk van de aldosteronproductie)

- groeispurt (geslachtshormonen stimuleren GH en stimuleren hiermee indirect de productie van IGF wat zeer belangrijk is voor de groeispurt)

- vruchtbaar worden (vrouw: menarche, man: ejaculaties)

Bij vrouwen treedt de groeispurt vroeg op in de puberteit en is vrijwel voltooid wanneer de menstruatie begint. Bij mannen treedt de groeispurt laat in de puberteit op (als de groeispurt begint zijn de jongens 2 jaar ouder dan de meisjes).

• verlate of afwezige puberteit

Elke vrouw van 13 en elke man van 14 die nog geen kenmerken van de puberteit vertonen, verkeren in een verlate of afwezige puberteit. Deze patiënten zullen direct behandeld moeten worden al naar gelang de oorzaak van het uitblijven van de puberteit.

Het uitblijven van de puberteit kan veroorzaakt worden door:

- ondervoeding, zoals bij anorexia nervosa (tgvdit geeft een gonadotrope deficientie, dwz dat er teweinig geslachtshormonen worden geproduceerd terwijl de hypothalamus, de hypofyse en de geslachtsorganen in principe normaal zijn).

- stress

- hypothyroïdie

• pubertas praecox

Wanneer een meisje voor haar 8e en een jongen voor zijn 9e al puberteit kenmerken gaat vertonen, dan is er sprake van een te vroege puberteit (pubertas praecox).

Wat kan de oorzaak zijn van een pubertas praecox?

- genetische afwijking (X-chromosomale afwijking)

- hormoonproducerende tumor in de hypothalamus/hypofyse of in de geslachtsorganen (dit komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen)

- infecties

- hersentrauma’s en epilepsie

- mentale retardatie

De behandeling van pubertas praecox bestaat uit:

- psychologische ondersteuning

- gebruik van GNRH-analogen; deze binden op de GNRH receptoren waardoor GNRH zelf niet meer kan binden en het effect van het geproduceerde GNRH teniet wordt gedaan. JE kunt de dosis GNRH-analogen zo instellen dat er toch nog wat GNRH kan binden en er dus nog wel een gewone hoeveelheid geslachtshormonen wordt aangemaakt.

Pubertas praecox patiënten dienen altijd behandeld te worden omdat ze anders later veel te klein zullen worden (de geslachtshormonen zorgen namelijk voor een veel snellere sluiting van de epifysairschijven en hierdoor stopt de groei dus te vroeg).

• Parathyreoid hormoon (PTH), calcitonine en vitamine D

paratyreoïd hormoon (PTH)

Bijschildklierhormoon (PTH) wordt geproduceerd door de 4 bijschildklieren.

In de circulatie komt PTH zowel voor als intact molecuul maar ook als fragmenten. Deze fragmenten ontstaan door perifere afbraak in de lever en de nier maar de fragmenten kunnen ook direct door de bijschildklier worden uitgescheiden. Er ontstaan C-terminale en N-terminale fragmenten, waarvan alleen de eerste biologisch actief zijn.

De doelwitorganen van PTH zijn de nier, het bot en de darm.

In de nier verhoogt PTH de tubulaire terug resorptie van calcium en remt het de terugresorptie van fosfaat en bicarbonaat en stimuleert het de synthese van het actieve metaboliet van vit.D.

In het bot stimuleert PTH de botresorptie door een effect op de osteoblasten. PTH heeft geen direct effect op de osteoclasten.

Door middel van PTH stijgt ook de absorptie van calcium door de darm, dit blijkt echter een indirect effect te zijn van het actieve metaboliet van vit D dat wordt geproduceerd door de nier.

De verhoogde serumcalcium concentratie die wordt bereikt door de effecten van PTH geven een negatief terugkoppelingssignaal naar de bijschildklier, waardoor de afgifte van PTH wordt geremd.

Calcium is in de circulatie voor ongeveer 40-50% gebonden aan albumine, de rest van het calcium is vrij in de circulatie aanwezig. Het is alleen het vrije calcium dat biologisch actief is.

calcitonine

Calcitonine heeft een calciumverlagend effect en remt de botafbraak door een direct effect op de osteoclasten, die receptoren voor dit hormoon bezitten.

In deze zin heeft calcitonine een aan PTH tegengesteld effect.

vitamine D

Vitamine D wordt door de lever getransporteerd en omgezet tot 25-hydroxyvitamine D (25-OHD). Vervolgens wordt 25-OHD getransporteerd naar de nier en gemetaboliseerd tot 1,25-dihydroxyvitamine D. Dit is de meest actieve metaboliet van vitamine D.

N.B. 25-OHD kan ook in de placenta en door geactiveerde leukocyten en macrofagen worden gemetaboliseerd tot 1,25 dihydroxyvitamine D.

Een laag calcium- en fosfaatgehalte stimuleren de omzetting van 25-OHD tot 1,25-dihydroxyvitamine D. Hetzelfde geldt voor een hoog circulerend PTH gehalte.

Onder invloed van 1,25 dihydroxyvitamine D wordt de calciumopname uit de darm sterk bevorderd. Een tehoog gehalte van 1,25 dihydroxyvitamine D kan een hypercalcemie geven (dit wordt nog wel eens gezien bij sarcoïdose en sommige lymfomen (hierbij is er een verhoogde hoeveelheid geactiveerde leukocyten en macrofagen).

• hyperparathyreoïdie

Hyperparathyreoïdie wordt gekenmerkt door een te grote afgifte van PTH uit de bijschildklieren. Men kent twee vormen van hyperparathyreoïdie; de primaire hyperparathyreoïdie en de secundaire hyperparathyreoïdie.

1. primaire hyperparathyreoïdie

Bij eenprimaire hyperparathyreoïdie is de oorzaak van de hyperparathyreoïdie direct in de bijschildklier gelegen.

primaire hyperparathyreoïdie kan op alle leeftijden voorkomen maar de prevalentie stijgt tot ongeveer 1% bij vrouwen na de menopauze. Primaire hyperparathyreoïdie kan ook familiair voorkomen.

Bij de meeste patiënten wordt een adenoom gevonden. Ook kunnen de bijschildklieren vergroot zijn (hyperplasie).

2. secundaire hyperparathyreoïdie

Bij een secundaire hyperparathyreoïdie is de oorzaak van de hyperparathyreoïdie buiten de bijschildkier gelegen.

De meest voorkomende oorzaak van een secundaire hyperparathyreoïdie is een te laag calciumgehalte van het bloed zoals gevonden wordt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie, of bij patiënten met een vit D deficientie.

Vele patiënten (15-50%) met een primaire hyperparathyreoïdie (te hoog PTH) hebben geen klachten, wanneer er wel klachten zijn gaat het bij 80% van de patiënten om een niersteen, dit is te wijten aan het hoge calciumgehalte dat door de hyperparathyreoïdie ontstaat.

Andere klachten zijn moeheid, misselijkheid, braken, obstipatie, polyurie, polydipsie en depressie. Bij een ernstige hypercalcemie kan zelfs een psychose of een coma ontstaan.

Ondanks het feit dat verhoogde botombouw met toegenomen resorptie een van de constanten effecten van een hoge PTH concentratie is, is klinisch manifeste botziekte bij een primaire hyperparathyreoïdie zeldzaam. Wanneer er wel botafwijkingen zijn, uiten deze zich klinisch in diffuse botpijnen of spontane fracturen door cysteuze veranderingen.

Het kenmerkende verschijnsel voor de diagnose primaire hyperparathyreoïdie is het verhoogde calciumgehalte in het bloed. Bij primaire hyperparathyreoïdie zijn de PTH spiegel in het bloed daarbij normaal of verhoogd. In alle andere gevallen van hypercalciemie (door een andere oorzaak dan eenprimaire hyperparathyreoïdie) is het intacte PTH in het serum onmeetbaar laag (ten gevolge van negatieve terugkoppeling). Een verlaagd nuchter fosfaatgehalte geeft steun aan de diagnose hyperparathyreoïdie.

De alkalisch-fosfatase-activiteit in het bloed als uiting van een toegenomen botombouw is slechts bij 40% van de patiënten met een primaire hyperparathyreoïdie verhoogd.

DD van primaire hyperparathyreoïdie/

- maldigniteiten met of zonder botmetastasen

- hematologische maldigniteiten zoals een multiple myeloom en maligne lymfomen

- granulomateuze ziekten zoals sarcoidose

- hyperthyreoïdie

- M. Addison

- familiaire benigne hypercalcemie

- vitamine D intoxicatie

- hypercalcemie bij acute nierinsufficientie

therapie

De behandeling van primaire hyperparathyreoïdie is chirurgisch.

Bij de operatie dienen alle bijschildklieren te worden geidenticifeerd. Indien men slechts een vergrote schildklier vindt kan men volstaan alleen deze te verwijderen.

Medicamenteuze behandeling van primaire hyperparathyreoïdie heeft weinig succes. Bisfosfonaten zoals clonodraat kunnen voor de acute behandeling van ernstige hypercalciemie gebruikt worden, maar niet voor de langdurige behandeling van de ziekte.

• Hypoparathyreoïdie

Hypoparathyreoïdie wordt veroorzaakt door onvoldoende of ontbrekende PTH productie. In verreweg de meeste gevallen is er sprake van een beschadiging van de bijschildklieren ten gevolge van schildklier chirurgie. Een andere zeldzame oorzaak is idiopathische hypoparathyreoïdie. Dit ziektebeeld gaat gepaard met andere afwijkingen aan de endocriene kliern (zoals hypothyreoïdie, DM en bijnierinsufficiëntie) en berust op een auto-immuunaandoening.

De symptomen die optreden bij hypoparathyreoïdie zijn variabel en soms weinig uitgesproken. Het bekendste is de tetanie, die zich uit in paresthesieen en spasmen van de willekeurige spieren. De krampen kunnen ook aanvals gewijs in de larynxmusculatuur ontstaan met verstikking als gevaar.

Andere symptomen zijn buikkrampen, epileptische insulten, depressie en cataract. Metastatische verkalkingen (o.a. in de basale gangliën van de hersenen) komen voor bij de idiopathische vorm doch slechts zelden bij de postoperatieve vorm.

Verder kunnen er afwijkingen van de huid voorkomen zoals haaruitval, brokkelige nagels, droge huid en eczeem.

Tenslotte blijken veel patiënten onverklaarde stentorroe te hebben.

De diagnose wordt gesteld op basis van het verlaagde serumcalcium, verhoogde serumfosfaatgehalte en het verlaagde plasma PTH gehalte,

therapie

De acute behandeling van tetanie, ontstaan na chirurgische ingrepen in de halsstreek, bestaat uit het i.v. toedienen van oplossingen van calciumzouten. Voor de chronische behandeling kan men bv. 1,25 dihydroxycholecalciferil (Rocaltrol) gebruiken. De patiënt dient op geleide van de calciumbehoefte te worden behandeld.

• pseudo hypoparathyreoïdie

Dit is een zeldzame groep aangeboren afwijkingen die gekenmerkt wordt door eindorgaan resistentie voor PTH. Hierbij heb je wel de klinische verschijnselen van een hy ondanks dat het PTH is verhoogd..

• rachitis en osteomalacie

Rachitis en osteomalacie vormen hetzelfde ziektebeeld, waarbij de nieuw gevormde botmatrix weinig of niet gemineraliseerd wordt. Bij rachitis is bovendien de verkalking van het kraakbeen in de epifysaire schijf gestoord. Rachititis en osteomalacie staan ten dele in verband met de vit D stofwisseling maar ook andere mechanismen zoals renaal fosfaatverlies en directe remming van de mineralisatie van de botmatrix spelen een rol.

Vit D gebrek ontstaat door onvoldoende blootstelling aan zonlicht, meestal gecombineerd met een tekort aan vitamine D in het voedsel of door malabsorptie waardoor vit D niet goed wordt geabsorbeerd.

Klinisch uit het beeld zich in spierzwakte, botpijnen en fracturen. Bij kinderen met rachitis komen ook botmisvormingen voor.

Biochemisch wordt meestal een verlaagd calcium en fosfaatgehalte en een verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed gevonden en daarnaast zijn er aanwijzingen voor secundaire hyperparathyreoïdie. De resorptie van calcium uit de darm is verlaagd evenals de calciumuitscheiding in de urine.

Karakteristiek voor de ziekte zijn de vaak multiple voorkomende pseudo-fracturen in de dijbeenhals, fibula, humerushals, ribben en schouderbladen.

De diagnose osteomalacie kan met zekerheid worden gesteld op het histologisch beeld van ontkalt botweefsel, hierbij kan men de karakteristieke gestoorde mineralisatie van het bot waarnemen.

De belangrijkste biochemische bepaling om de oorzaak van de osteomalacie op te helderen is de bepaling van de concentratie van 25-OHD in het serum; bij vit D gebrek is deze verlaagd.

De behandeling van rachitis en osteomalacie bestaat uit het toedienen van vit D om het gebrek weer op te vullen.

• vit D resistente rachitis en osteomalacie

Dit omvat die vormen van rachitis en osteomalacie die met normale doseringen vitamine D niet te genezen zijn. De oorzaak van dit ziektebeeld is dat het vitamine D niet kan worden omgezet in 1,25 dihydroxyvitamine D, bv ten gevolge van een enzymdeficientie. De behandeling bestaat uit het geven van 1,25 dihydroxyvitamine D.

Een andere oorzaak kan zijn dat de receptoren ongevoelig zijn voor 1,25 dihydroxyvitamine D. De behandeling bestaat nu uit het hoog doseren van 1,25 dihydroxyvitamine D of uit het langdurig continue toedienen van calcium i.v.

• osteoporose

Osteoporose is een aandoening die wordt gekenmerkt door een vermindering van de botmassa en een verhoogd risico op (spontane) fracturen van vnl wervelkolom, heup en pols.

De incidentie is bij vrouwen 6 maal hoger dan bij mannen. Bij vrouwen ontstaat de osteoporose vnl na de menopauze ten gevolge van het wegvallen van de oestrogeenproductie.

Darnaast kan osteoporose ook worden veroorzaakt door een aantal ziekten zoals:

- endocriene ziekten (hyperthyreoidie, M cushing)

- maligne ziekten zoals multiple myeloom en botmetastasen

- langdurige immobilisatie

- genetische botafwijkingen zoals osteogenesis imperfecta

- gebruik van hoge dosis corticosteroiden

Het eerste teken van osteoporose is vaak een episode met acute pijn thv de midden tot laag thoracale of hoog lumbale wervels, tijdens simpele activiteiten zoals staan, bukken of tillen. De pijn neemt af bij liggen.

De bewegingen van de wervelkolom zijn vaak beperkt.

Door het inzakken van de wervelkolom ontstaat een toegenomen lordose waardoor er een verkleining van de buikholte ontstaat door het naar voren komen van de buik en daarnaast komen de ribben te steunen op de bekkenkam.

De diagnose wordt gesteld door het meten van de botmassa door fono- of röntgen absorptiometrie.

Daarnaast kunnen de calcium en hydroxyproline uitscheiding in de urine verhoogd zijn ten gevolge van een verhoogde botafbraak.

Bij bejaarden met osteoporose moet de schildklierfunctie gecontroleerd worden.

De behandeling bestaat uit mobilisatie en oestrogeensubstitutie.

Osteogenen remmen namelijk het botverlies maar zij verhogen de botmassa niet.

• de ziekte van Paget (osteitis deformans)

Dit is een lokale botziekte, gekenmerkt dor een sterke aanmaak en afbraak van het botweefsel met verlies van de normale structuur en vorming van minder sterk botweefsel waardoor misvormingen en eventueel fracturen ontstaan. De voornaamste lokalisatie zijn de lumbosacrale wervelkolom, het bekken, de femur en de schedel/

Anders dan bij hyperparathyreoïdie en osteoporose heeft men hier niet te maken met een metabole botziekten.

De belangrijkste symptomen zijn skeletmisvormingen, botpijnen, neurologische symptomen als gevolg van compressie van zenuwen door botwoekering en toegenomen bloeddoorstroming in het aangetaste deel waardoor de temperatuur van de huid lokaal verhoogd kan zijn.

Biochemisch kan het alkalisch fosfatase in het bloed verhoogd zijn, evenals de uitscheiding van hydroxyproline in de urine als uiting van de verhoogde botafbraak.

Histologisch onderzoek van botweefsel kan eveneens bijdragen tot de diagnose.

De therapie is gericht op de primaire afwijking van de ziekte, nl de versterkte activiteit van de osteoclasten. Deze osteoclastische activiteit kan worden geremd door calcitonine of door bisfosfonaten.

19. Diabetes mellitus

Verschillende homeostatische mechanismen zijn er op gericht het glucosegehalte in het bloed binnen de grenzen van 4 tot 8 mmol/l te houden. Het voornaamste doel is het in stand houden van de normale functie van de hersenen; in tegenstelling tot andere weefsels zijn de hersenen voor hun ernergie voorziening sterk afhankelijk van het bloedglucose gehalte. Wanneer dit onder de 2 mmol/l daalt, ontstaan verschijnselen vangestoorde hersenfunctie die bij verdere daling van de glucosespiegel overgaan in een hypoglycemisch coma.

Het lichaam heeft 2 bronnen voor glucose; als eerste de voeding en in de tweede plaats is de lever in staat glucose te vormen uit glycogeen (glycogenolyse) en uit aminozuren en uit vetzuren (glyconeogenenese).

Wanneer de bloedsuikerspiegel erg laag is en zowel de glycogenolyse en de gluconeogenese te kort schieten, dan zal het lichaam ook vetten (triglyceriden) gaan verbranden, dit proces wordt lipolyse genoemd.

De glycogenolyse en de gluconeogenese worden geremd bij hoge insulinespiegels.

De bloedglucose verlagende effecten van insuline kunnen worden tegengewerkt door andere hormonen, zoals:

- glucagon; dit hormoon wordt geproduceerd door de alfa cellen van het pancreas, dit hormoon stimuleert de glycogenolyse en de gluconeogenese

- catecholamines; dit hormoon stimuleert de glycogenolyse en de lipolyse

- groeihormoon: dit hormoon stimuleert de lipolyse en vermindert de opname van glucose door spiercellen

- glucocorticoïden: hoge dosis cortisol versterken de gluconeogenese en verminderen de opname van glucose door perifere weefsels.

Insuline wordt gevormd door de beta-cellen van het pancreas. De belangrijkste prikkel voor de vorming van insuline is glucose.

Suikerziekte, of te wel diabetes mellitus is een stofwisselingsziekte. Hierbij is sprake van een gebrek aan insuline. De prevalentie is ongeveer 3 procent en neemt toe naarmate de leeftijd toeneemt tot zo’n 20 procent bij personen boven de 80 jaar. Normale glucosewaarden in het bloed varieëren tussen de 4 en 8 milimol per liter. Dit wordt bewerkstelligd door afgifte van insuline. Wanneer er sprake is van een tekort aan insuline, raakt de glucosehuishouding ontregelt. Dit noemt men diabetes mellitus.

Normale glucose- en insulinehuishouding

Glucose wordt vanuit twee plaatsen gegenereerd, namelijk de lever en de darm:

1. In de lever vinden twee processen plaats:

   1. Glycogenolyse: glycogeen is een stof die zich in de lever bevind. Bij tekort aan glucoseopname uit de darm wordt glycogeen afgebroken tot glucose.

   2. Gluconeogenese: Uit aminozuren en glycerol wordt direct glucose gevormd.

2. In de dunne darm: Abdorptie van glucose uit koolhydraten.

Wanneer er een tijd wordt gevast is er een tekort aan koolhydraten in de darm omvoldoende glucose te maken. De lever zal dit overnemen middels glycogenolyse en gluconeogenese. Tegelijkertijd vindt er lipolyse plaats; triglyceriden in vetcellen worden afgebroken tot vetzuren die in de lever omgezet worden tot acetylazijnzuur. Acetylazijnzuur is een ketonlichaam.

Tijdens de maaltijd neemt de concentratie glucose in het bloed toe. Als reactie hierop wordt in de pancreas insuline afgegeven, wat de gluconeogenese en glycogenolyse remd en dus ook de vorming van het ketonlichaam acetylazijnzuur remt. Hierdoor blijven de glucosewaarden binnen de normale grenzen. Wanneer het glucosegehalte in het bloed weer binnen de normaalwaarden daalt, zal de afgifte van insuline weer dalen. Wanneer er echter sprake is van langdurig vasten, zal de voorraad uitgeput raken waardoor geen nieuwe glucose gevormd wordt. Insuline wordt wel geproduceerd, waardoor het bloedglucosegehalte onder de normaalwaarden komt; er is sprake van een hypoglykemie (glucose gehalte

In het kort:

Glucose te hoog: insuline productie (pancreas) verlaagt dit.

Glucose te laag: Absorptie van glucose uit koolhydraten in de darm en glyconeogenese en glycogenolyse in de lever, insulineafgifte wordt geremd.

Glucose veel te laag: productie adrenaline en glucagon (snelle stimulatie gluconeogenese) en cortisol (via ACTH) en groeihormoon (langzame stimulatie gluconeogenese)

Insuline wordt geproduceerd door de betacellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, de sterkste trigger voor productie is het glucosegehalte in het bloed. Insuline zorgt er voor dat glucose opgenomen kan worden in spier- en vetcellen. Op deze weefsels bevinden zich insulinereceptoren die zorgen dat glucose de cel binnen kan, wat leidt tot een afname van het bloedglucosegehalte. Insuline zorgt tevens voor glycolyse ( afbraak van glucose) en vorming van glycogeen.

In het kort:

Toename van insuline geeft een afname van het glucosegehalte.

Insuline geeft een toename van:

• glycogeensynthese (omzetten van glucose),

• glycolyse (afbraak glucose) ,

• eiwitsynthese (opname glucose uit het bloed in de cel)

Insuline geeft een afname van:

• glycogenolyse(vrijkomen glucose uit glycogeen),

• gluconeogenese (vorming glucose),

• lipolyse en dus ketogenese (vorming van ketonlichamen)

Verstoorde glucose- en insulinehuishouding

Wanneer er sprake is van een tekort aan insuline spreekt men van diabetes mellitus. De diagnose diabetes mellitus wordt gesteld wanneer er sprake is van een bloedglucosegehalte van boven de 11 milimol per liter bij een niet nuchtere patiënt. Vooor een nuchtere patiënt geldt een glucosegehalte van 7 millimol per liter. Voor het ontstaan van diabetes is bij jonge patiënten (type I diabetes mellitus) vaak al glucose in de urine aanwezig, echter dit komt ook voor als onschuldige aandoening.

Er worden twee type diabetes mellitus onderscheiden, namelijk type I en type II.

Diabetes mellitus type I

Type I diabetes mellitus is een erfelijke aandoening waarbij ook auto-immuniteit een rol speelt. Door gebrek aan insuline zal het glucosegehalte blijven stijgen, de remming ontbreekt immers, waardoor glyconeogenese en glycogenolyse onbeperkt door kunnen gaan. Tevens is er een stoornis in opslag van glucose in de weke delen. Lipolyse en ketogenese vindt volop plaats. In het bloed stijgt het gehalte ketonen, wat kan leiden tot een ketoacidose en een ketoacidotisch coma, wat weer overlijden tot gevolg kan hebben.

Diabetes mellitus type II

Type II diabetes mellitus is een erfelijke aandoening. Hiernaast spelen omgevingsfactoren een belangrijke rol. Bij type II is er sprake van een verminderde capaciteit om insuline af te geven en is de betacel minder gevoelig voor hogere glucosegehaltes in het bloed. Obesitas zorgt ook voor afname van de gevoeligheid voor insuline.

Type I: absolute deficiëntie van insuline door destructie van betacellen. Er is sprake van een afname van afgifte van insuline. De oorzaak is idiopathisch of er is sprake immuungemedieerdheid.

• Verminderde remming glucoseproductie

• Verminderde opname glucose

• Gebrek aan insuline

Begint in puberteid, acuut begin met heftige symptomen; vermagering, ketoacidose

Type 2: resistentie voor insuline. De productie van insuline in normaal, echter het effect is verminderd. Oorzaak is glucosetoxiciteit wanneer er chronisch sprake is van hyperglycemieën.

• Verminderde afgifte insuline

• Minder gevoeligheid voor hoge glucosespiegels

• Verminderde werking insuline

hogere leeftijd, langzaam begin, weinig klachten, vaak bij metabool syndroom, ketoacidose is zeldzaam.

Overige oorzaken: Pancreatitis, Syndroom van Cushing, toediening van glucocorticoïden, genetische defecten (zoals MODY: maturity onset diabetes of the young), infecties, zwangerschapsdiabetes.

Symptomen

Door het langdurige hoge glucosegehalte in het bloed neemt de doorlaatbaarheid voor glucose in de nieren toe, hierdoor ontstaat glucosurie. Wanneer een grote hoeveelheid glucose via de urine uitgescheiden wordt zal dot gepaard gaan met osmotische diurese: polyurie en polydipsie (vaak en veel plassen). Hoge glucosespiegels in het bloed kunnen aanleiding geven voor refractieafwijkingen, dit is niet hetzelfde als retinopathie (wat pas op latere leeftijd ontstaat). Dit komt door een lage oogboldruk; glucose dringt moeilijk door in de oogbol, de osmotische druk in het omliggende weefsel zal hoger zijn waardoor de oogboldruk laag is. Wanneer gestart wordt met insulinetherapie zullen deze symptomen afnemen. Door de hyperglycemie kunnen candida infecties ontstaan doordat de afweer verminderd.

Behandeling diabetes mellitus type 1

Doel van de behandeling van diabetes mellitus is het voorkomen van complicaties op lange termijn, dit gebeurt door zoveel te streven naar normoglycemie, een normaal bloedglucosegehalte. Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 wordt dit gerealiseerd door een goede balans te vinden tussen dieet, insulinedosering en lichamelijke inspanning. Behandeling met insuline dient afgestemd te worden op de hoogte van het bloedglucosegehalte. Er zijn vier verschillende soorten insuline:

1. Zeer kortwerkend insuline

2. Kortwerkende insuline

3. Middellangwerkende insuline

4. Langwerkende insuline

Patiënten hebben gedurende de dag een basisbehoefte aan insuline, hier wordt in voorzien middels lang- of middellangwerkende insuline. Maaltijden en tussendoortjes geven schommelingen in bloedglucosewaarden, dit dient gecoupeerd te worden met zeer kortwerkend of kortwerkend insuline. Er bestaan mengsels van kortwerkende en langwerkende insulines in één pen, dit verminderd de prikfrequentie. Het glucosegehalte wordt gecontroleerd via een vingerprik en dient tussen de vier en acht milimol te zijn. Meten van het HbA1c gehalte in het bloed is een maat om het gemiddelde glucose over een bepaalde peridoe te meten.

Behandeling diabetes mellitus type 2

Bij type twee diabetes dient de vraag naar insuline verminderd te worden of het aanbod vergroot te worden. Insuline is vaak niet nodig in de behandeling en wordt pas gegeven wanneer orale medicatie ontoerijkend is. Diabetes mellitus type 2 kan grotendeels behandeld worden door leefstijladviezen. Belangrijk is bewegen, afvallen en gezond eten, hierdoor wordt de productie van insuline bevorderd. Behandeling vind in eerste instantie plaats met biguaniden (metformine) of sulfoneumderivaten (tolbutamide, glimepiride, glicazide). Andere orale bloedverlagende geneesmiddelen zijn glucosidaseremmers en thiazolidinedionen:

Te lage bloedglucosewaarden

Wanneer het bloedglucosegehalte te laag is spreekt met van een hypoglycemie. Vaak is de oorzaak een te veel aan insuline, bijvoorbeeld door niet te eten of zeer intensieve inspanning te beoefenen. Symptomen die optreden bij een hypoglycemie zijn tachycardie, tremoren, onrust en zweten. Als het glucosegehalte verder daalt zullen cellen in de hersenen te weinig glucose krijgen waardoor neurogene verschijnselen ontstaan zoals dubbelzien, hoofdpijn, concentratiestoornissen, verwardheid en dysartrie. Wanneer het glucosegehalte onder de 1,5 mmol per liter daalt wordt de patiënt somnolent, hierna ontstaan insulten en uiteindelijk zal de patiënt comateus worden. Soms is er sprake van hypoglycaemia unawareness. Hierbij is er regelmatig sprake van hypoglycaemieën waardoor de waarscchuwingssymptomen verminderd of niet optreden, waardoor coma makkelijker optreedt. Wanneer er sprake is van hypoglycaemia unawareness dient een hoger basaal glucosegehalte geaccepteerd te worden. Indien een hypoglykemisch coma optreedt dient de patiënt 50 mililiter 50% glucoseoplossing geinjecteerd te krijgen. Wanneer dit ontoerijkend is kan een miligram glucagon toegedient worden. Patiënt zal binnen een kwartier bijkomen uit het hypoglycemisch coma doordat de glycogenolyse op gang gebracht wordt. Nadat de patiënt bij bewustzijn is dienen koolhydraten genuttigd te worden (langwerkende suikers, glucose en glucagon hebben een korte werkingsduur).

Te hoge bloedglucosewaarden

Wanneer het glucoseghalte in het bloed extreem hoog wordt bestaat de kans op ketoacidose. Dit treedt meestal op bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Doordat de insulinehoeveelheid afneemt en er stresshormonen gevormd worden wordt lipolyse in gang gezet. Hierbij worden ketonlichamen gevormd. Er ontstaat een metabole acidose. Om zuur af te blazen zal de patiënt gaan hyperventileren. Deze manier van ademhalen in combinatie met de ketoacidsoe wordt de kussmaul-ademhaling genoemd. Er is sprake van een acetonlucht bij uitademen. In de urine zijn ketonlichamen meetbaar. De patiënt kan in coma raken (ketoacidotisch coma). De circulatie dient zo snel mogelijk herstelt te worden, er dient vocht toegedient te worden en gestart te worden met kleine doseringen insuline. Meestal is er sprake van een luxerende factor voor een dergelijke toestand. Vaak zijn dit maag-darm-klachten of een luchtweginfectie.

Op de lange termijn kan hyperglycemie leiden tot schade aan bloedvaten, ogen en nieren:

• Diabetische retinopathie

• Diabetische nefropathie

• Macroangiopathie (atherosclerose)

• Neuropathie

Dit zijn gevreesde complicaties, optredend bij ozwel type 1 als type 2 diabetes mellitus. Preventie van deze aandoeningen vind plaats door het zo veel mogelijk nastreven van normoglycemie.

Als het insuline metabolisme (door een defect in de pancreas of door een defect in de insuline receptor) verstoord is, zal dat leiden tot te hoge bloedsuikers (hyperglycemie) en dit wordt diabetes mellitus genoemd.

Er zijn twee typen diabetes:

- type 1: insuline afhankelijke diabetes

- type 2: insuline onafhankelijke diabetes

Er is sprake van een diabetes wanneer de nuchtere bloedglucosewaarde boven de 11 mmol/l bedraagt.

Ten gevolge van het insulinetekort worden de glycogenolyse en de gluconeogenese onvoldoende geremd zodat de glucoseproductie door de lever toeneemt. Daarentegen is de opname van glucose door de weefsels gestoord; ondanks de stijgende bloedglucose spiegels is er een intracellulaire glucosetekort in spier en vetweefsel en dit leidt o.a. tot verhoogde eiwitafbraak met als gevolg verhoogde spiegels van aminozuren in het bloed en een versterkte gluconeogense in de lever.

Bij ernstig insulinegebrek worden ook triglyceriden in versterkte mate afgebroken met als gevolg de vorming van ketonlichamen. Wanneer het spierweefsel de overmaat aan acetylazijnzuur niet meer kan verwerken, stijgen de spiegels van ketonlichamen in het bloed (er kan hierdoor een ketoacidose ontstaan).

• type 1; insuline afhankelijke diabetes

Type 1 diabetes is een erge vorm van diabetes en zal onbehandeld leiden tot ketoacidose (verzuring -> PH daling -> levensgevaar!).

Ongeveer 10-20% van de patiënten met DM heeft diabetes type 1. Deze groep wordt vnl gevormd door jongeren

Diabetes type 1 is de meest voorkomende endocriene aandoening bij kinderen. Genetische factoren spelen, naast exogene factoren, een belangrijke rol bij het ontstaan van diabetes type 1.

Aangetoond is dat kinderen met HLA-DR3 of HLA-DR4 een 3 tot 4 maal hogere kans hebben op het ontwikkelen van diabetes type 1. Kinderen die zowel HLA-DR3 of HLA-DR4 positief zijn, hebben zelfs een 10 maal hogere kans op het ontwikkelen van diabetes type 1.

Bij type 1 diabetes wordt er geen insuline gemaakt (dit doordat de beta-cellen in de pancreas niet meer werken), dit kan bv veroorzaakt zijn door een auto immuunziekte.

Door de afwezigheid van insuline wordt er door de lever, vetweefsel en spieren geen glucose meer opgenomen en omgezet tot glycogeen. Wel wordt er voortdurend reserveglycogeen aangebroken.

Symptomen die kunnen optreden bij type 1 DM zijn:

- polyurie (vaak moeten plassen en dus bedplassen!!), met de urine komen ook glucosemoleculen en ketonen mee

- veel dorst

- verslechtering van de visus

- gewichtsverlies; dit komt omdat de lever en de spier hun glycogeenvoorraden voortdurend omzetten in glucose. Dit komt omdat de remmende werking van insuline hierop ontbreekt

- moeheid en duizeligheid

- ketoacidose;

De ketoacidose ontstaat doordat de lever voortdurend vetzuren aan het verbranden is waardoor ook ketonen vrijkomen, er is dus een absolute hyperglycemie!!. Een teveel aan vetzuren in de circulatie veroorzaakt een metabole acidose. Wanneer de PH hierdoor lager dan 7,25 wordt, volgt er een versnelde, diepe ademhaling (Kussmaul ademhaling), de uitademingslucht ruikt naar aceton, de patiënt wordt suf en verliest het bewustzijn (ten gevolge van hersenoedeem). Wanneer niet wordt ingegrepen komt de patiënt in een diabetisch coma.

Patiënten met een ketoacidose presenteren zich met polyurie, misselijkheid en braken. Vaak hebben de patiënten ook buikpijn. De aanwezigheid van een polyurie (en vaak ook dehydratie) in combinatie met buikpijn, maakt dat deze patiënten onderscheiden moeten worden van patiënten waarbij een gastro-enteritis de oorzaak van de buikpijn is.

De patiënt met ketoacidose kan ernstig gedehydreerd zijn (10% dehydratie), dit dient altijd goed behandeld te worden daar het aanleiding kan geven tot ernstige hypotensie en shock. De behandeling bestaat uit het toedienen van een glucose-vrije isotone oplossing (Nacl of ringerlactaat 10-29 cc per kilo lichaamsgewicht). Het volume dient langzaam te worden toegediend in een periode van 36-48 uur.

Patiënten met een ketoacidose dienen direct behandeld te worden met electrolytsubstitutie, daarnaast dient de hyperglycemie gecorriceerd te worden met behulp van insuline i.v.

Wanneer echter een diabetisch coma met hersenoedeem is opgetreden, bestaat de behandeling uit intubatie, beademing en toedienen van mannitol om de oedeem te bestrijden.

De lange termijn complicaties van diabetes type 1 zijn:

- retinopathie

- neuropathie

- nefropathie

Weefselbeschadiging ten gevolge van van de diabetes is zeldzaam wanneer de diabetes nog niet langer dan 5-10 jaar bestaat, vandaar dus dat deze complicaties weinig bij kinderen wordt gezien. Men dient echter wel altijd bedacht te zijn op deze complicaties en dient daarom de patiënt regelmatig te controlleren.

• type 2: insuline onafhankelijke diabetes

Type 2 diabetes is een wat mildere vorm van diabetes en komt grotendeels bij volwassenen voor.

Deze vorm van diabetes gaat niet gepaard met ketoacidose en geeft dus niet de levensbedreigende complicaties (diabetisch coma) zoals deze wel bij diabetes type 1 kunnen ontstaan.

Type 2 DM wordt vnl veroorzaakt door een (perifere) insuline resistentie en dit komt vooral veel voor bij dikke mensen (voor 85%).

Naast de insuline resistentie zijn er nog een aantal oorzaken die type 2 DM kunnen geven:

- genetisch defect/ mutatie waardoor een incorrect insuline molekuul wordt gevormd die daardoor niet kan binden aan de insuline receptor

- post receptor defecten

Symptomen die kunnen optreden bij een type 2 DM zijn:

- polyurie

- dorst

- slechter gaan zien

- chronische huidinfecties

- jeuk rond de vulvae

- impotentie

- overgewicht

N.B. diabetes type 2 kan soms symptoomloos ontstaan.

• behandeling van diabetes mellitus

A) dieet

type 1: Bij dit type DM moeten de calorieën worden geteld om een ideaal lichaamsgewicht te onderhouden. Op dit dieet wordt de insuline-inname afgesteld. Het nuttigen van maaltijden moet gebeuren als de insuline een ½ tot 1 uur van te voren is ingenomen. Als meer dan 2 maal per dag insuline wordt gespoten, kan flexibeler met deze tijden worden omgegaan.

type 2: Bij dit type diabetees moet er rekening mee worden gehouden dat de patiënt vaak overgewicht heeft. Het dieet is dan ook op afvallen gericht. Ook de caloriën dienen te worden geteld, en dit dient te worden afgesteld op het ideaal te halen gewicht.

B) hyperglycemische medicatie

Deze GM (zoals insuline) zorgen ervoor dat er geen hyperglycemie ontstaat. Echter men moet deze medicijnen goed doseren wil men voorkomen dat de patiënt in een hypoglycemische situatie komt.

Hypoglycemische periodes ten gevolge van insulinegebruik worden regelmatig (ongeveer eenmaal per week) symptomatische periodes van hypoglycemie gezien. Ernstige episodes van hypoglycemie welke resulteren in stuiptrekkingen en coma worden bij 10-25% van de type 1 patiënten per jaar gezien.

C) insuline spuiten

• Hypoglycemie

De diagnose hypoglycemie wordt gesteld op basis van:

- laag serumgehalte van glucose

- hypoglycemische symptomen

- verdwijnen van de symptomen na het toedienen van glucose

De symptomen die optreden bij een hypoglycemie worden veroorzaakt door een depressie van het CZS (glucose is namelijk de belangrijkste energiebron voor de hersenen). De symptomen die optreden zijn in twee groepen in te delen

a) acute daling van het bloedglucose gehalte

Dit stimuleert het adrenergisch systeem en geeft symptomen zoals:

- bleekheid

- hypotonie

- hypothermie

- episodes van apneu en bradycardie

- onrust

- tremoren

- zweten

- tachycardie

b)neurologische verschijnselen; deze ontstaan wanneer de energievoorziening van de hersenen te kort schiet. Dit geeft symptomen zoals:

- dubbelsien

- hoofdpijn

- verwardheid

- insulten

- coma

Bij een gezond individu zal een daling van de bloedsuiker een afname van de secretie van insuline geven, en een toename van de secretie van ‘tegen effect’-hormonen zoals groeifactor, cortisol, glucagon en adrenaline. Deze laatste hormonen zorgen ervoor dat aminozuren in spieren worden aangebroken (gluconeogenese) en dat het glycogeen in de lever wordt aangebroken. Daarnaast zorgen de hormonen er ook voor dat vetten worden verbrand zodat vrije vetzuren ontstaan die ook als energiebron dienen.

Bij hyperinsulinemie is er een insufficiëntie remming van de insulinesecretie, Dit leidt ertoe dat wanneer de bloedsuiker te laag is, deze alleen maar meer zal dalen en ook niet meer efficiënt gecorrigeerd kan worden waardoor er een hypoglycemie ontstaat.

Deze situatie treft men nog weleens aan bij baby’s van moeders met diabetes. Deze periode van hyperinsulinemie is dan van voorbijgaande aard. Wanneer de hyperinsulinemie echter niet na een paar dagen verdwijnt, dan is er een situatie ontstaan die persisterende hyperinsulinemie wordt genoemd.

Ongeacht de oorzaak van de hyperinsulinemie kenmerken deze kinderen zich doordat ze groot van lengte en gestalte zijn. Een hypoglycemie treedt snel op (ongeveer 1-3 uur na de voeding).

De diagnose wordt gesteld door de concentratie insuline in het serum te meten tijdens een periode van hypoglycemie.

De behandeling bestaat uit het toedienen van glucose en het geven van diazoxide, dit middel remt de insuline secretie. Wanneer deze therapie niet aanslaat kan men de insulinesecretie proberen te onderdrukken met langdurige toediening van somatostatine.

Bij oudere kinderen is een hyperinsulinemie zeldzaam en wordt zij vnl veroorzaakt door een adenoom (insulinoom) in de eilandjes van Langerhans.

Naast een hypoglycemie ten gevolge van hyperinsulinemie kan een hypoglycemie ook ontstaan door een defect in de productie van ‘tegen-effect’-hormonen. Een deficiëntie in de productie van glucagon en adrenaline is heel zeldzaam, een deficiëntie in de productie van groeihormoon en cortisol ziet men bij eenhypoplasie of aplasie van de hypofyse.

Om de diagnose te bevestigen, dient men de concentratie GH en cortisol te meten tijdens een periode van hypoglycemie (de concentratie zal dan te laag zijn).

De therapie bestaat uit het toedienen van de deficiëntie hormonen in de vorm van een hormoonpreparaat.

• late complicaties

Zowel bij langer bestaande type 1 als type 2 diabetes kunnen complicaties ontstaan. De meest voorkomende compicaties die oiv van DM voorkomen zijn:

• retinopathie

• nefropathie

• neuropathie

• vasculopathie; patiënten met diabetes hebben een groter risico op coronairlijden, CVA en perifeer arterieel vaatlijden

20. Andere stofwisselingsziekten

• Koolhydraat stofwisselingsstoornissen

Glycogeenstapelingsziekte

De glycogeenstapelingsziekten worden gekenmerkt door stapeling van glycogeen in de lever of de spier. De oorzaak is een aangeboren defect in een van de enzymen die nodig zijn voor de afbraak of de normale opbouw van glycogeen.

Men onderscheidt een aantal typen. De belangrijkste typen zijn;

Type 1 (Von Grieke); hierbij ontbreekt het enzym glucose-6-fosfatase. Dit is een ernstige vorm welke zich kenmerkt door ondermeer een hepatomegalie en een ernstigehypoglykemie en een hyperlipidemie. De ziekte heeft een infauste prognose op de kinderleeftijd

Type 2 (Pompe); dit type tast met namen het hart aan. De aandoening is meestal letaal, maar volwassen varianten komen voor.

Type 5; (McArdle); deze spieraandoening wordt gekenmerkt door spierkrampen en zwakte.

Oxalosis (hyperoxalurie)

Dit ziektebeeld wordt veroorzaakt door een stoornis in het glyoxylaatmetabolismse. De aandoening wordt m.n. gekenmerkt door het voorkomen van oxalaatstenen in de urine. De frequentie van niersteenaanvallen kan worden beperkt door een oxaalzuurarm dieet.

In ernstige gevallen kunnen er oxalaatneerslagen ontstaan in diverse weefsel waaronder de nieren wat leidt tot een nefrocalcinose. Dit kan op jonge leeftijd fataal zijn.

• Vet stofwisselingsstoornissen

Lipiden zijn niet in water oplosbaar. Zij worden door het lichaam getransporteerd per lipoproteine. Alle lipoproteinen zijn op dezelfde manier opgebouwd; zij bevatten een kern die bestaat uit triglyceriden (TG) en cholesterol en een schil die is opgebouwd uit fosfolipiden en eiwitten. Deze schil is hydrofiel en wordt ook wel apoproteinen genoemd.

Men onderscheidt 5 klassen van lipoproteinen:

• chylomicronen; bevatten veel Tg

• VLDL (very low density lipoproteine); bevat veel Tg

• IDL (intermediair); bevat evenveel TG als cholesterol

• LDL (low); bevat veel cholesterol

• HDL (high); bevat veel eiwit.

De belangrijkste apoproteinen zijn het apo A,B,C en E.

De apoproteinen hebben de volgende functies:

• vorming van een lipoproteinen zodat het cholesterol en het TG door het plasma kunnen worden vervoerd

• activeren van enzymen van het bindingsmechanisme van lipoproteinen aan lipoproteinen-receptoren in de plasmamembraan van verschillende weefsels. Het apoproteinen vormt daarmee als het ware de adrescode voor het lipoproteine.

Vet dat wij binnen krijgen via de voeding wordt na opname door het pancreaslipase gesplitst in glycerol en vrije vetzuren (TG). De vrije vetzuren worden door de darm opgenomen, daarvoor moeten ze echter eerst geassocieerd worden met het apoproteine A en B (apo-B-48) en een geringe mate aan cholesterol.

A-beta-lipoproteinemie

Dit ziektebeeld ontstaat door een autosomaal recessieve stoornis in de synthese van apo-B-48. Het gevolg is dat tryglyceriden niet voor transport uit de darmmucosacel geschikt kan worden gemaakt. Daardoor ontstaat malabsorptie van vet met als gevolg vetdiarree bij de jonge zuigeling. Het TG in plasma is onmeetbaar laag.

Het door de darm opgenomen TG dat gebonden heeft aan het apoproteine, wordt nu een chylomicroon genoemd. OP het chylomicroon bevindt zich het apo-C2, dit bindt specifiek met het enzym lipoproteinelipase (LPL) dat aanwezig is op het endotheel van de capillairen van vetconsumerende weefsels zoals spieren vetweefsels. In deze weefsels worden de chylomicronen dus als het ware leeggetankt, de nu leeggetankte chylomicronen worden surface-remnants genoemd. Het apo-C2 wordt ook afgestoten en daarmee wordt de binding met LPL verbroken en blijft een core-remnant over. Op de core-remnants is nog wel apo-B aanwezig. De surface-remnants bevatten geen apo-B en veranderen in HDL.

Lipoproteinenlipasedefientie

Door een autosomaal recessief defect in de synthese van LPL kunnen de chylomicronen niet goed worden leeggetankt. Het gevoel is dat het plasma TG heel hoog oploopt hypertriglyceridemie). Dit gaat gepaard met recidiverende panreatitis en eruptieve xanthomen.

De triglyceriden die nu zijn opgenomen, worden in de spier verbrand en in de vetcel opgeslagen als TG. De vrijgekomen Tg in de vetcel worden nu herveresterd aan glycerol-3-fosfaat. Insuline stimuleert de opname van glucose door de vetcel waardoor de hoeveelheid glycerol-3-fosfaat in de vetcel voldoende hoog blijft. Herveresterde TG kunnen de vetcel niet zomaar meer verlaten. Tg die de vetcel wel verlaten komen in de extracellulaire ruimte en worden dan door naburig gelegen spierencellen opgenomen en verbrand. Het vrijkomen (hydrolyseren) van TG voor verbranding kan ook hormonaal plaatsvinden, namelijk o.i.v. noradrenaline of adrenaline.

De concentratie van vrije vetzuren in de circulatie wordt door hormonen gereguleerd. Indien de productie van vrije vetzuren in het bloed groter is dan door de spieren en vetweefsel kan worden geklaard, dan neemt de lever het overschot op. In de lever worden deze vrije vetzuren dan alsnog herveresterd tot triglyceriden en omgeven met apoproteinen (o.a. apo-B-100 en apo-E). Het nu gevormde TG-rijke lipoproteinen wordt VLDL genoemd. Het VLDL wordt weer teruggegeven aan de circulatie. De klaring van de VLDL’s uit de circulatie verloopt hetzelfde als de klaring van de chylomicronen. Bij deze klaring ontstaan ook weer surface- en core remnants waaruit nu LDL ontstaat. Voor de vorming van dit LDL is leverlipase noodzakelijk.

Secundaire hypertriglyceridemie ten gevolge van DM

Voor de synthese van LPL is insuline nodig. Bij een insulinetekort wordt er dus te weinig LPL gevormd, waardoor eruptieve ‘xanthoma diabeticorum’ optreden.

Een andere complicatie bij DM is dat er ten gevolge van het tekort aan insuline, de opname van glucose in de vetcel gestoord is, waardoor dien tengevolge ook de herverestering van triglyceriden in de vetcel verminderd is. De toevloed van vrije vetzuren naar de circulatie is dan ook hierdoor verhoogd. Tevens kan de lever de vrije vetzuren uit de circulatie niet zonder insuline in triglyceriden omzetten.

Bij diabetes type 2 is het insulinesignaal in de perifere weefsel verminderd, maar is de lever nog relatief wel gevoelig voor insuline. Een overmaat aan vrije vetzuren in de circulatie wordt dan opgenomen in de lever waarna VLDL’s worden gevormd. Als dit proces niet snel genoeg gaat kan de lever vet gaan stapelen (steatose) en vergroot worden. De behandeling bestaat in een dergelijk geval meestal uit vermagering, hierdoor stijgt de insulinesignaal gevoeligheid van het vetweefsel weer, zodat de toelating van glucose tot de vetcel normaliseert , de vetcel weer normaal vrije vetzuren kan herveresteren tot triglyceriden en de vetzuurproductie naar het bloed afneemt.

Familiaire hypertriglyceridemie

Hierbij is de triglyceridensynthese verhoogd en worden er grote VLDL deeltjes gevormd, die slechts ten dele kunnen worden omgezet in LDL. Men vindt bij deze aandoening dus een lage LDL-concentratie. De kans op coronaire arteriosclerotische hartziekten is niet verhoogd.

Dit is anders bij de familiaire gecombineerde hypertriglyceridemie waarbij de synthese van apo-B-100 is verhoogd en er relatief kleine VLDL’s worden gevormd die allemaal in LDL worden omgezet. De LDL-concentratie is dus hoog. De kans op hart-en vaatziekten is bij deze variant dus wel verhoogd.

• Cholesteroltransport

Cholesterol wordt in het lichaam met name gedistribueerd door de ‘remnants’ van de TG-klaring. De surface-remnants zorgen voor transport van cholesterol vanuit de perifere cel en de core-remnants zorgen voor transport van het cholesterol naar de perifere cel.

Het cholesterol dat gebonden is aan deze remnants kan alleen uit de circulatie worden verwijderd door de lever. Op de remnants is nog apo-E aanwezig dat nodig is voor een goede klaring van het cholesterol in de lever.

Hierdoor neemt het cholesterolgehalte in de lever dus toe en via een feedback-mechanisme wordt er daarom nu dus minder cholesterol in de lever geproduceert.

Cholesterol is buiten de lever niet afbreekbaar en ook niet in water oplosbaar. Het cholesterol kan zich dan gemakkelijk ophopen, zoals bijvoorbeeld in de intima van arterieen. Zo is cholesterol bekend als de veroorzaker van hart-en vaatziekten.

Familaire dys-beta-lipoproteinemie (FD)

Hierbij is door het ontbreken of door een mutatie van het apo-E de klaring van core-remnants die vol zitten met cholesterol, gestoord en tevens kan dit leiden tot een verhoogd TG-gehalte van het plasma. Hyper-lipoproteinemie treedt echter pas op wanneer een toegenomen productie is van TG-rijke-lipoproteinen.

Bij deze afwijking worden vaak bijzonder xanthomen gevonden, namelijk;

• xanthochromia striata palmaris (geel verkleurde handlijnen)

• xanthoma palmaris

• tubero-eruptieve xanthomen aan de ellebogen

• soms pees-xanthomen

De aandoening erft autosomaal recessief over, de manifestaties van de aandoening treden meestal pas op vanaf het 20^e levensjaar.

Wanneer bij FD hyperlipidemie is ontstaan, is therapie nodig om artherosclerose te voorkomen.

Een vergelijkend ziektebeeld als familiaire dys-beta-lipoproteinemie wordt gezien bij een aangeboren gebrek aan leverlipase. Eerder wordt genoemd dat leverlipase nodig is om van de VLDL-remnants LDL te vormen.

Cholesterol bevindt zich in het lipidenmetabolisme met name aan LDL. LDL wordt gevormd uit de remnants (afbraakproducten) van VLDL.

LDL bevat nog maar een heel klein beetje Tg en een heleboel cholesterol, dit is omgeven met apo-B-100. LDL is de ‘leverancier’ bij uitstek voor cholesterol aan de perifere cel. Een nadeel echter van LDL is dat het gemakkelijk aan de intima van arteriën blijft hangen en daar kan bijdragen aan het ontstaan van arteriosclerose.