Samenvatting literatuur bij Circulatie 1 - Week 2 - UU (2015-2016)

Organisatie van het cardiovasculaire systeem

De belangrijkste rol van het circulatiesysteem is het verspreiden van opgeloste gassen en andere moleculen, zodat er voeding, groei en reparatie plaats kan vinden in het lichaam. Andere functies van de circulatie betreffen:

• Het snel doorgeven van chemische signalen via hormonen en neurotransmitters;

• De afvoer van warmte, door warmte door te geven van het binnenste van het lichaam naar de buitenkant;

• Het zorgen voor afweer tegen micro-organismen.

De menselijke circulatie wordt tot stand gebracht door het hart. Het hart is eigenlijk twee pompen in één, omdat het bestaat uit een linker- en een rechterkant. Met elke hartslag leveren de ventrikels de energie die noodzakelijk is om het bloed in het vasculaire systeem te pompen. We kunnen de circulatie verdelen in een systemische en een pulmonale circulatie. De pulmonale circulatie gaat vanuit het rechterventrikel naar de longen en wisselt zuurstofarm bloed in voor zuurstofrijk bloed. Vervolgens komt het zuurstofrijke bloed in het linkeratrium. De systemische circulatie voorziet de rest van het lichaam vanuit het linkerventrikel van zuurstofrijk bloed en voert zuurstofarm bloed af naar het rechteratrium. We kunnen het vasculaire systeem ook verdelen in een hoge-drukgedeelte (vanaf het linkerventrikel tot de systemische capillairen) en een lage-drukgedeelte (vanaf de systemische capillairen, naar het rechterventrikel en door de longcirculatie tot het linkeratrium). Het bloed wordt gezien als een apart orgaan, dat cel-cel adhesie en de bloedstolling reguleert. De vaten kunnen reageren op de veranderende metabolische behoefte van weefsels. Daarnaast zijn zij zelfvernieuwend. De endotheelcellen die de vaten bekleden, herstellen beschadigd endotheel en kunnen nieuwe vaten opbouwen (angiogenese). Enkele levensbedreigende ziekten worden veroorzaakt door falen van het hart, bloed of de vaten.

De wet van Ohm, hemodynamica

Een belangrijke wet om de stationaire stroming van het bloed  te kunnen begrijpen, is de wet van Ohm:

• ΔV = I · R       (voor elektriciteit)

• ΔP = F · R      (voor vloeistoffen)

Waarin ΔP het drukverschil tussen twee punten is, F de hoeveelheid bloed (de flow) en R de weerstand tussen de twee punten.

De weerstand is op verschillende manieren te berekenen. Voor de weerstand over een serieschakeling geldt:

• R_totaal = R₁ + R₂ + R₃ + ...

Voor de weerstand over een parallelschakeling geldt:

• 1/R_totaal = 1/R₁ + 1/R₂ + 1/R₃ + ...

In werkelijkheid blijkt de druk tussen het hoge-drukgedeelte (aorta) en het lage-drukgedeelte (vena cava) redelijk constant. Deze drukverschillen worden in stand gehouden door het hart, zodat er een constante stroom van bloed blijft. Het bloed stroomt van hoge- naar lage-drukgebieden. Het kan via vele verschillende wegen van het linkerventrikel naar het rechteratrium komen. Deze wegen staan in de onderstaande figuur afgebeeld.

De bloeddruk wordt altijd gemeten als een drukverschil tussen twee punten. We kunnen in de circulatie drie verschillende drukken onderscheiden:

• Driving force: dit is de druk die ervoor zorgt dat bloed van punt A naar punt B stroomt. Tussen punt A (arterieel) en B (veneus) is een drukverschil dat veroorzaakt wordt door het hart;

• Transmurale druk: het verschil tussen de druk binnen het vat en buiten het vat. Omdat bloedvaten uitrekbaar zijn, is de transmurale druk afhankelijk van de diameter van het vat, dat de weerstand bepaalt;

• Hydrostatische druk: dit is de druk die ontstaat als gevolg van de zwaartekracht die op de dichtheid van het bloed werkt. Deze druk is vooral van belang wanneer je rechtop staat.

De totale hoeveelheid bloed die per minuut door het hart weggepompt wordt is de cardiac output (CO). Het hart pompt per minuut ongeveer 5 liter rond. Tijdens inspanning kan dit met een factor 5 toenemen. De output tijdens één hartslag wordt het slagvolume genoemd.

• CO = f · SV

Hierbij is CO de cardiac output, f de hartfrequentie en SV het slagvolume. CO is afhankelijk van de lichaamsgrootte. Daarom wordt ook wel de cardiac index gebruikt, uitgedrukt in  L/min/m², waarbij m² staat voor het lichaamsoppervlak. Het principe van continue bloedstroom stelt dat de hoeveelheid bloed die het pulmonaire of systemische circuit wordt ingepompt, gelijk moet zijn aan het volume dat hetzelfde circuit verlaat. Daarom moet de CO van linker- en rechterventrikel gelijk zijn.

De wet van Poisseuille

De wet van Poisseuille houdt de volgende formule in:

• F = ΔP · (πr⁴ / 8ηL)

F (flow) is de verplaatsing van volume per tijdsunit:

• F=ΔV/Δt. F is direct evenredig met ΔP (het drukverschil). 1/weerstand (R) is evenredig met de constante (πr⁴) / (8ηL).

F (flow) is direct evenredig met de vierde macht van de straal van het vat. Hieruit blijkt dat de straal van het bloedvat erg veel invloed heeft op de weerstand van het vat. F (flow) is omgekeerd evenredig met de lengte (L) van het vat en de viscositeit (η) van het bloed. Deze wet stelt dus dat de bloedstroom afhankelijk is van het drukverschil en de weerstand, die wordt veroorzaakt door de straal en de lengte van het vat en de viscositeit van het bloed. Om de weerstand van een vat te bereken kan de wet van Ohm omgeschreven worden tot de volgende formule:

• R = ΔP/F

De weerstand kan vervolgens worden uitgedrukt in mm Hg (millimeterkwikdruk). De wet van Ohm kan op alle vaten worden toegepast. De wet van Poisseuille geldt echter alleen voor rigide, cilindrische, onvertakte vaten (ideaal vat). Wanneer de flow voldoet aan de voorwaarden voor de wet van Poisseuille kunnen we de volgende formule gebruiken voor het berekenen van de weerstand:

• R = (8/π) · ((ηL)/r⁴).

Voorwaarden voor de wet van Poisseuille zijn de volgende:

• De vloeistof moet onsamendrukbaar zijn;

• De buis moet recht, rigide, cilindrisch en onvertakt zijn en een constante straal hebben;

• De snelheid van het dunne vloeistoflaagje aan de wand moet nul zijn;

• De stroming moet laminair zijn (de vloeistof moet zich voortbewegen in concentrische, ongestoorde lagen, zonder van de ene naar de andere laag te verplaatsen);

• De stroming moet regelmatig zijn (dus geen pulsaties bevatten);

• De viscositeit van de vloeistof moet constant zijn.

Viscositeit (η)

Viscositeit is de mate van glibberigheid tussen twee lagen vloeistof (de stroperigheid). Shear stress is de kracht die nodig is om een vloeistoflaagje ten opzichte van een ander vloeistoflaagje te laten bewegen, deze wordt uitgedrukt als de kracht per eenheid van oppervlak (F/A). De shear rate is dan de snelheidsverandering van een laagje ten opzichte van het andere (Δv/Δx) en geeft dus de snelheidsgradiënt aan.

• η = shear stress/shear rate

De vloeistoflaagjes van bloed zijn concentrische cilinders. Elk van deze laagjes beweegt ten opzichte van elkaar. Door de cohesiekrachten van de bloedvatwand kan het laagje bloed (0), dat tegen de wand ligt, niet bewegen. het volgende vloeistoflaagje (1) beweegt ten opzichte van laagje (0), maar langzamer dan het volgende laagje (2). De snelheid van de vloeistoflaagjes neemt dus toe naarmate het laagje meer in het centrum ligt.

Volgens de wet van Ohm geldt dat als de driving pressure toeneemt, de flow lineair toe zal nemen (ΔP = F · R).  In cilindrische vaten geldt dit inderdaad tot op een zeker punt. Wanneer het volume echter enorm toeneemt, geldt het lineaire verband niet langer. Het bloed stroomt dan niet meer laminair, maar turbulent. Door turbulentie verliest het bloed kinetische energie en neem F af. Turbulentie komt voor wanneer de straal van het bloedvat groot is, de snelheid hoog is, door plotselinge vernauwingen in het bloedvat of door een lage viscositeit. Het herkennen van turbulentie is erg simpel: wanneer normaal naar laminaire stroom wordt geluisterd, is de stroom stil. Turbulentie geeft geruis en trillingen.

De viscositeit van bloed hangt af van de volgende factoren:

• De fibrinogeenconcentratie;

• De hematocrietwaarde;

• De straal van de vezels;

• De lineaire snelheid;

• De temperatuur.

Wanneer de hematocrietwaarde en de concentratie van het fibrinogeen in het plasma toenemen zal ook de viscositeit van het bloed toenemen. De viscositeit neemt af wanneer de straal van het vat kleiner is. Dit komt doordat het celarme plasma makkelijker in de kleinere aftakkingen stroomt dan het celrijke bloed. De viscositeit neemt toe bij lagere temperaturen. Tot slot heeft bloed bij een lagere stroomsnelheid een lagere shear rate, waardoor de viscositeit groter is.

Bloeddruk

Omdat het hart een tweezijdige pomp is met een linker- en een rechterkant en samentrekt op een cyclische manier, is de stroming van het bloed pulserend. Het hart heeft een vullende en een ejecterende fase. De bloeddruk varieert tussen een hoge druk tijdens de systole (120 mm Hg) en een lage druk tijdens de diastole (80 mm Hg). Het verschil tussen de systolische en diastolische druk is de polsdruk. Om de gemiddelde bloeddruk (de mean arterial pressure, MAP) te bereken kan je de volgende formule gebruiken:

• MAP = P_diast + 1/3 · polsdruk    

Vier factoren helpen de druk in de circulatie te generen: de zwaartekracht, de compliantie van de vaten, de viskeuze weerstand en de traagheid.

1. De zwaartekracht veroorzaakt een hydrostatisch drukverschil wanneer er een verschil in hoogte is. De referentiehoogte is de hoogte van het hart deze stellen we gelijk aan 0. Wanneer een persoon ligt, is er geen hydrostatische kracht. Het hele lichaam is op dezelfde hoogte als het hart.  Wanneer een individu rechtop staat, is er wel sprake van een hydrostatische kracht. De bloeddruk in de voeten zal dan groter zijn dan de bloeddruk in het hoofd wanneer je rechtop staat. De driving force ΔP blijft echter gelijk;

2. In vaten met een lage rekbaarheid geldt dat als het volume in het vat toeneemt, de transmurale druk ook toeneemt. Wanneer het bloedvat extreem rekbaar zou zijn, kunnen we vloeistof toevoegen zonder dat de druk verhoogt. Bloedvezels liggen tussen deze twee extremen. Wanneer volume wordt toegevoegd zullen zij in kleine mate uitrekken en zal de intravasculaire druk verhogen;

3. De viskeuze weerstand van bloed veroorzaakt bij stroming een axiaal drukverschil;

4. Tijdens de pulsaties verandert de bloedstroom van snelheid. Dit leidt tot veranderingen in intravasculaire druk.

De meest directe benadering van de bloeddruk is het inbrengen van een katheter met een open topje, die een bepaalde richting op kan wijzen. De katheter staat in verbinding met een apparaat dat de druk kan vertalen. Om de druk van het rechterhartgedeelte te meten, wordt de katheter via aderen in de vena cava gebracht. Om de druk van het linkerhartgedeelte te meten, wordt de katheter in de arteria brachialis gebracht. Vanuit daar kan deze naar de aorta worden gevoerd. Meting van de veneuze druk gebeurt vaak in de vena jungularis. De bloeddruk kan ook indirect worden gemeten met behulp van een bloeddrukmeter. Hierbij wordt een band om de arm van de patiënt gewikkeld. Deze band wordt met lucht gevuld, waardoor er een druk boven de verwachte systolische druk wordt gegenereerd. Hierdoor stopt de bloedstroom in de onderliggende arteria brachialis. Vervolgens wordt de druk langzaam verminderd. Wanneer het net mogelijk is om de radiale puls te horen/voelen, wordt de systolisch druk geregistreerd. wanneer de druk verder vermindert en de diastolische druk bereikt, verdwijnt de puls weer. Op dit moment wordt de diastolische druk geregistreerd.

Bloed

Bloedplasma betreft bloed zonder cellulaire elementen. Dit is een extracellulaire vloeistof waarin vele eiwitten, elektrolyten, vetten en koolhydraten aanwezig zijn. Daarnaast bevat bloed dus cellulaire elementen, betreffende de rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. Het totale bloedvolume van een vrouw is 70 mL/Kg lichaamsgewicht en van een man 80 mL/Kg lichaamsgewicht. De plasma-eiwitten zorgen voor een osmotische druk. Veelvoorkomende plasma-eiwitten zijn bijvoorbeeld albumine, fibrinogeen, globuline en andere stollingsfactoren. Albumine komt het meest voor in het bloed. Albumine wordt in de lever gemaakt en zorgt voor de osmotische druk. Daarnaast dient het als transporteiwit voor steroïden, bilirubine, galzouten en vetzuren. De hematocrietwaarde is het deel van het totale bloedvolume dat wordt ingenomen door (rode) bloedcellen (weergegeven in een fractie of percentage). Deze bedraagt ongeveer 40% voor vrouwen en 45% voor mannen. Serum betreft bloedplasma zonder fibrinogeen en andere stollingsfactoren. Fibrinogeen speelt een belangrijke rol bij de stolling van bloed. Fibrinogeen splitst in fibrinemonomeren, die samen een netwerk vormen. Hierin blijven RBC, WBC en bloedplaatjes hangen. Er ontstaat een stolsel. Interactie met myosine en actine zorgt voor krimping van de beschadiging. Fibrinogeen wordt geproduceerd door de lever. Een ander belangrijk bloedeiwit is globuline. Hiervan bestaan verschillende subtypes. Immunoglobulines worden gesynthetiseerd door B-lymfocyten en plasmacellen. Deze spelen een rol bij de afweer. Andere globulines worden gesynthetiseerd door de lever. Deze kunnen stoffen binden en vervoeren.

Beenmerg

Beenmerg is de oorsprong van de meeste bloedcellen. Hier is een groep stamcellen (LT-HSC) te vinden die multipotent en zelfvernieuwend is.  Uit LT-HSC ontstaan ST-HSC, deze stamcellen kunnen zich verder differentiëren. Uiteindelijk ontstaan via een aantal tussenvormen erytrocyten, megakaryocyten (voor bloedplaatjes), eosinofiele/basofiele/neutrofiele granulocyten, monocyten/macrofagen, B- en T-lymfocyten en natural killercellen. Oplosbare factoren, die ook wel cytokines worden genoemd, reguleren de ontwikkeling van de verschillende cellen. Er zijn vele verschillende soorten cytokines bekend.

Rode bloedcellen

Het grootste deel van het bloed bestaat uit rode bloedcellen (erythrocyten). Rode bloedcellen bestaan vooral uit hemoglobine. De rode bloedcel dankt zijn vorm aan het cytoskelet. Deze typische vorm zorgt ervoor dat de oppervlakte relatief groot is ten opzichte van het volume, waardoor er meer diffusie plaats kan vinden.

De rode bloedcel vervult drie belangrijke taken:

1. Het vervoeren van O₂ van de longen naar de weefsels;

2. Het vervoeren van CO₂ van de weefsels naar de longen;

3. Helpen bij het bufferen van zuren en basen.

Omdat rode bloedcellen geen kern of andere organellen bevatten, kunnen zij geen eiwitten synthetiseren of glucose oxideren. Om toch energie te verkrijgen, maken RBC gebruik van glycolyse.

Witte bloedcellen

Witte bloedcellen (leukocyten) kunnen in twee groepen verdeeld worden: granulocyten en lymfocyten & monocyten. De granulocyt is vernoemd naar de aanwezigheid van granulen in het cytoplasma van de cel. De granulocyt kan verder verdeeld worden in neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en basofiele granulocyten. Vaak zijn granulocyten kleiner dan myocyten en is de kern onregelmatig van vorm. Elk van de verschillende granulocyten heeft andere stoffen in zijn granule, waardoor de granulocyten onder verschillende omstandigheden werkzaam zijn. Neutrofiele granulocyten fagocyteren en vernietigen bacteriën. Eosofiele granulocyten werken vooral tegen parasieten en virussen. Basofiele granulocyten spelen een rol bij allergische reacties. De lymfocyt en monocyt bevatten geen granulen. Lymfocyten kunnen verder verdeeld worden in  T-lymfocyten en B-lymfocyten. T-lymfocyten (T-cellen) zijn verantwoordelijk voor de cellulaire immuniteit. B-lymfocyten kunnen transformeren in plasmacellen wanneer zij in interactie komen met antigenen in het bijzijn van T-cellen. De plasmacellen kunnen vervolgens antilichamen aanmaken en uitscheiden (humorale immuniteit). T-lymfocyten worden gerijpt in de thymus en B-lymfocyten in het beenmerg. Monocyten bevinden zich het grootste deel van de tijd in perifere weefsels waar zij zich ontwikkelen tot macrofagen. Macrofagen spelen een rol in de fagocytose en in het presenteren van antigenen aan lymfocyten.

Bloedplaatjes

Bloedplaatjes worden ontwikkeld in het beenmerg uit megakaryocyten die elk duizenden bloedplaatjes vormen. De levensduur van bloedplaatjes is ongeveer 10 dagen. Zij bevatten actine en myosine, α-granules en dense-core granules. Deze factoren zijn belangrijk voor de bloedstolling.

Bloedstolling

Normaal gesproken bevindt bloed zich in een vloeibare staat, omdat het niet in contact komt met negatief geladen oppervlakken die de intrinsieke stollingsreactie activeren of weefsels die een extrinsieke route activeren. Daarnaast houden de trombolyse- en stollingsroutes elkaar in evenwicht. Sterker nog: plasma bevat eiwitten die fibrine kunnen afbreken en zo bloedstolsels kunnen oplossen.

Hemostase wordt bereikt door de volgende 4 methoden:

1. Vasoconstrictie: de straal van het bloedvat neemt af, waardoor de druk wordt verhoogd en de bloedstroom afneemt. De vasoconstrictie wordt tot stand gebracht door chemische bijproducten (thromboxane A2, serotonine), die vrijkomen bij het vormen van een stolsel. Daarnaast wordt het endotheel gestimuleerd om endotheline vrij te maken (een krachtige vasoconstrictor);

2. Verhoogde weefseldruk: de transmurale druk wordt verhoogd, waardoor het bloedvat meer in elkaar wordt gedrukt. De straal van het bloedvat en dus de bloedstroom neemt af;

3. Formatie van een afsluiting (plug) van bloedplaatjes in geval van een capillaire bloeding. Dit proces wordt tot stand gebracht door adhesie, activatie en aggregatie. Normaal  gesproken kleven bloedplaatjes niet aan elkaar of aan endotheelcellen, omdat zij beide een negatief oppervlak hebben. Adhesie gebeurt als respons op een vergrote shearkracht door vaatbeschadiging of hormonale signalen. Als reactie op de hogere shearkracht worden stoffen uitgescheiden. Deze binden aan bloedplaatjesreceptoren (glycoeiwitten op het bloedplaatje), waardoor de adhesie plaatsvindt. Stoffen die binden aan de receptor zijn de volgende: vWF, collageen, fibrinectine en lamine. De binding van een ligand triggert een conformatieverandering van de bloedplaatjes en een intracellulaire signaleringsroute. Geactiveerde bloedplaatjes exocyteren hun compacte granules met ATP, ADP, serotonine en Ca²⁺ en hun α-granules met verschillende groei- en stollingsfactoren. Door de uitgescheiden stoffen worden steeds meer bloedplaatjes geactiveerd. Door de conformatieverandering wordt fibrinogeen gebonden. Fibrinogeen vormt bruggen tussen verschillende bloedplaatjes, waardoor een afsluiting wordt gevormd;

4. Stolling/vorming van een korstje: een korstje (trombus) bestaat uit bloedplaatjes, fibrine, erytrocyten, leukocyten en serum. Vorming van een afsluiting (plug) of formatie van een korstje lijken sterk op elkaar. Stolling wordt gestimuleerd door vaatbeschadiging. Hierdoor komt het bloed in contact met trombosefactoren die onder de endotheel laag gelegen zijn, of doordat een ligand aan een bloedplaatjesreceptor bindt (eerder besproken). We onderscheiden twee signaalroutes: intrinsieke route (wanneer bloed in contact komt met een negatief geladen oppervlak), extrinsieke route (wanneer bloed in contact komt met materiaal van beschadigde celmembranen). Beide processen zorgen voor het activeren van stollingsfactoren. Hierdoor wordt protrombine omgezet in trombine, dat vervolgens fibrinogeen omzet in fibrine. Fibrine vormt een stabiel netwerk waarin bloedplaatjes en ander bloedcellen worden gevangen.

 Arteriën en venen

We kunnen de arteriën zien als een distributiesysteem, de microcirculatie als een diffusie- en filtratiesysteem en de venen als een collectiesysteem. Van de aorta naar de capillairen neemt het aantal vaten sterk toe (4*10⁷). Door sfincters kan de stroming door de capillairen worden geregeld; een kwart van deze capillairen is open tijdens rust. Uiteindelijk verzamelt al het bloed zich weer in één ader: de vena cava. Door de vertakking naar capillairen neemt de straal van de individuele vaten af, terwijl de cross-sectional area (totale doorsnede van de vaten) juist toeneemt. De stroomsnelheid neemt af in de capillairen. Hierdoor kan hier goed uitwisseling plaatsvinden. Tenslotte blijft de totale bloedstroom per compartiment gelijk, zodat de continue bloedstroom wordt behouden. In een enkele capillair neemt de bloedstroom echter wel af ten opzichte van de aorta. De bloedstroom wordt echter wel verdeeld over meerdere capillairen. Het totale bloedvolume is niet gelijkwaardig over de verschillende compartimenten verdeeld. Ten eerste zit het meeste bloed in de systemische circulatie (85%). 10% van het bloed zit in de pulmonale circulatie en 5% in de ventrikels. Daarnaast kan een verdeling van het bloedvolume worden gemaakt tussen het hoge-druksysteem (15%), het lage-druksysteem (85%) en de ventrikels (5%). In de systemische circulatie is het grootste bloedvolume aanwezig in het veneuze systeem. Dit laat de reservoirfunctie van de venen zien. De circulatie tijd is de tijd die het bloed nodig heeft om de totale circulatie te doorlopen. Deze is ongeveer 1 minuut.

Intravasculaire druk

De intravasculaire druk in de systemische circulatie is vele malen hoger dan die in de pulmonale circulatie. Zoals eerder gezegd is de CO van beiden ventrikels gelijk. Het verschil in druk wordt veroorzaakt doordat  de totale weerstand van de systemische circulatie hoger is dan de weerstand van de pulmonale circulatie. Hierdoor is de driving pressure 95 mm Hg in de systemische circulatie tegenover 15 mm Hg in de pulmonale circulatie.

Zoals eerder gezegd kan de circulatie worden verdeeld in twee systemen, betreffende:

• Een hoge-druksysteem, te weten een  contraherende linkerharthelft tot aan de systemische arteriolen;

• Een lage-druksysteem, te weten de systemisch capillairen, de systemische venen, de rechterharthelft, en het pulmonale circuit tot aan de relaxerende linkerharthelft.

Het drukverval tussen beide systemen wordt veroorzaakt door de weerstand van de arteriolen. Het drukverschil is afhankelijk van bloedstroom en de weerstand (ΔP = F·  R). De weerstand van vaten wordt sterk bepaald door de diameter ervan. Het drukverval tussen de twee systemen wordt dus veroorzaakt door verandering in de diameter van vezels. Het blijkt dat de het grootste drukverval niet in de capillairen, maar in de arteriolen plaatsvindt. Dit komt doordat capillairen veelal parallel geschakeld zijn. De totale weerstand is hierdoor kleiner (1/Rtotaal = 1/R1 +1/R2 + …). De arteriolen hebben dus een erg grote weerstand, waardoor hier het grootste drukverval optreedt.

Anatomie bloedvaten

De wand van bloedvaten bestaat uit drie lagen, betreffende de lamina intima, media en adventitia. De enige uitzondering hierop vormen de capillairen. De wanden van de capillairen zijn alleen opgebouwd uit een intima van endotheelcellen, die gelegen is op een basale lamina. De wanden van vaten zijn opgebouwd uit endotheelcellen, elastische vezels, collageen en gladde spiercellen. In onderstaande figuur staat weergegeven hoe deze componenten aanwezig zijn in verschillende vaten. Naast deze basiscomponenten innerveren fibroblasten, zenuwuiteinden, bloedcellen en andere extracellulaire stoffen de intima. Endotheelcellen vormen een enkele cellulaire laag die de binnenkant van vasculaire organen bekleedt. Verschillende soorten structuren houden de endotheelcellen aan elkaar (vooral in arteriën, minder in venen). De hoeveelheid elastine en collageen in de wand van de vaten heeft invloed op de elasticiteit en compliantie (rekbaarheid) van de vaten. Elastine en collageen zijn in alle vaten aanwezig, behalve in capillairen en venulen. Compliantie betreft de mate waarin (bijvoorbeeld) een vat uit kan rekken, elasticiteit betreft de mate waarin datzelfde vat weer terug kan veren naar zijn oude vorm. Gladde spiercellen zijn in elastische arteriën spiraalsgewijs gerangschikt. In musculaire arteriën zijn de spiercellen meer in ringen/helices gerangschikt. De gladde spiercellen oefenen bij contractie extra druk op de bloedstroom uit. Omdat bloedvaten elastisch zijn, geldt de wet van Poiseuille niet langer. Deze wet voorspelde een lineair verband tussen druk en bloedstroom bij rigide buizen. In werkelijkheid is het verband niet lineair: de bloedstroom neemt steeds meer toe naarmate de druk hoger wordt. De reden hiervoor is dat toename in driving pressure ook de transmurale druk doet stijgen. Hierdoor zullen vaten gaan uitzetten vanwege de elastische eigenschappen. Omdat de straal groter wordt, daalt de weerstand en neemt de bloedstroom toe. Arteriën hebben een kleine capaciteit voor volume, maar ze  kunnen grote transmurale drukken weerstaan. Venen hebben daarentegen een grote capaciteit voor volume, maar kunnen niet goed tegen grote transmurale drukken.

Deze verschillen kunnen worden verklaard door verschil in compliantie van de wanden. Compliantie (rekbaarheid) is afhankelijk van de elastische eigenschappen van de wanden en kan worden berekend met de volgende formule:

• C = ΔV/ΔP

Hoe steiler het druk-volumediagram, hoe groter de rekbaarheid is. De hoge compliantie van elastische arteriën zorgt ervoor dat arteriën kunnen functioneren als weerstanden. Wanneer er extra volume aan de arterie wordt toegevoegd, wordt het vat meer uitgerekt en neemt de transmurale druk toe. Venen gedragen zich anders: in eerste instantie, als de druk laag is, is de rekbaarheid erg hoog. Dit wordt veroorzaakt doordat de venen de vorm van een ellips hebben. Bij grotere druk wordt de vene eerst cirkelvormig. Hierdoor kunnen venen een grote hoeveelheid bloed accepteren, zonder dat de druk veel toeneemt. Wanneer de ronde vorm is bereikt, kan de vene extra volume niet meer opvangen door vormverandering. De rekbaarheid (C) van de wand is erg laag, waarna de druk bij extra volume snel toeneemt. Doordat venen in eerste instantie veel extra bloedvolume kunnen accepteren, functioneren zij als opslagplaats voor bloed.

Gedurende de groei stijgt de compliantie van de aorta in eerste instantie, maar vanaf oudere leeftijd begint deze te dalen. Dit wordt veroorzaakt door atherosclerose. Door deze vaatverstijving veroorzaakt de ejectie van een normaal volume door het hart een grote drukverandering. De polsdruk wordt groter. Daarnaast treedt er tijdens veroudering progressieve fibrose van de vaatwand op en stijgt de hoeveelheid collageen. Er is steeds meer druk nodig om de vaatwand te kunnen uitrekken. Hierdoor blijft de straal van de vaten ook bij grote druk relatief klein.

Gladde spiercellen in de vaatwand kunnen actieve spanning uitoefenen door te contraheren. Stimulatie van de gladde spiercellen leidt tot contractie en dus verkleining van de diameter.

De microcirculatie

De microcirculatie bestaat uit de capillairen tussen de arteriolen en de venulen. Deze voorzien het weefsel van zuurstof en voedingsstoffen en voeren afvalstoffen af. Daarnaast hebben capillairen ook een functie bij hormoonverspreiding en afweer. Precapallaire sfincters, die in de overgang tussen arteriolen en capillairen liggen, bepalen de toevoer van bloed naar segmenten van het netwerk.

Capillairen bestaan uit één laag endotheel. De cellen zijn gekoppeld via interendothele junctions. Om het vat ligt een basale lamina van collageen. De vaatwand is extreem dun en de binnendiameter van het vat is 2-5 μm. Capillairen kunnen in de volgende drie groepen worden verdeeld:

1. Continue capillairen: dit is de meest voorkomende vorm van capillairen, bevestigd met interendotheliale junctions. Kleine stofjes kunnen tussen de cellen door treden.

2. Gefenestreerde capillairen: hierbij zijn de endotheelcellen dun en hebben een soort gaatjes verspreid over het membraan (fenestraties). Deze fenestraties worden wel bedekt door de basale lamina. 

3. Discontinue capillairen: hierbij zitten er grote gaten tussen de endotheelcellen. De basale lamina is ook niet intact.

Capillairen monden uit in een venule, die het bloed terug naar lage-drukvenen brengt. Vervolgens brengen de venen het bloed terug naar het hart.

Uitwisseling van stoffen

Gassen diffunderen via een trancellulaire route door het membraan en cytosol van de endotheelcellen het omliggende weefsel in. Het meest gebruikte model voor het beschrijven van de uitwisseling van gassen is het model van Krogh. Het model voorspelt hoe de concentratie zuurstof in het lumen van de capillair daalt als gevolg van het diffunderen van zuurstof naar omliggende weefsels. De zuurstofconcentratie op een plaats in een capillair hangt af van verschillende factoren, wetende:

• De concentratie vrij zuurstof in het bloed dat naar de capillairen wordt aangevoerd (dus de concentratie zuurstof in de arteriolen);

• Het zuurstofgehalte van het bloed. Minder dan 2% van de totale hoeveelheid zuurstof is opgelost in het bloed, de rest is aan hemoglobine gebonden;

• De bloedstroming (flow) in de capillair (F);

• De radiale diffusie coeffecient (D_r), die de diffusie van zuurstof  bepaalt;

• De straal van de capillair;

• De straal van het weefsel dat om de capillair heen gelegen is;

• De zuurstofconsumptie van het weefsel;

• De lengte van de capillair.

Al deze factoren samen bepalen de vorm van het concentratieverloop in bloed en weefsel.

De endotheelcellen vormen een barrière voor hydrofiele stoffen. Kleine hydrofiele stoffen kunnen het endotheel passeren door middel van paracellulaire diffusie (via de interendothele junctions). Diffusie van een bepaalde stof wordt bepaald door de permeabiliteit en de concentratiegradiënt. Polaire moleculen hebben een lage permeabiliteit en worden daarom getransporteerd via met water gevulde poriën of fenestraties. De uitwisseling van vloeistoffen over capillairen kan transcellulair of paracellulair verlopen. Een voorbeeld van transcellulaire uitwisseling is het uitwisselen van water via speciale waterkanalen, de zogenaamde aquaporines. Paracellulaire uitwisseling verloopt via interendotheliale spleten, fenestrae of gaten in de capillair. Macromoleculen kunnen de discontinue capillairen verlaten via de gaten. In andere capillairen vindt transport van macromoleculen plaats via transcytose (blaasjestransport).

Starlingmechanisme

De uitwisseling van vloeistoffen komt tot stand als gevolg van twee soorten drukken: de hydrostatische druk en de colloïdosmotische druk. De hydrostatische druk in het Starlingmechanisme is niet gelijk aan de eerder besproken hydrostatische druk, die door de zwaartekracht wordt veroorzaakt. In de context van capillaire uitwisseling is de hydrostatische druk het verschil tussen intravasculaire druk en extravasculaire druk. Deze is van belang voor de filtratie in capillairen. De colloïdosmotische druk is het verschil in eiwitconcentratie tussen de binnenkant en buitenkant van het vat. Vooral plasmaeiwitten (albumine, globuline en fibrinogeen) dragen bij aan deze druk. De colloïdosmotische druk is van belang voor de reabsorptie in capillairen. Wanneer de concentratie plasmaeiwitten in het bloed hoger is dan de concentratie in het omliggende weefsel, zal er water van het weefsel de bloedbaan ingezogen worden. De colloïdosmotische druk  varieert over de lengte van de capillair. Het omliggende weefsel neemt gemiddeld 1% van het plasma op. Hierdoor wordt de eiwitconcentratie aan het eind van de capillair iets hoger en neemt de colloïdosmotische druk daar dus iets toe. Deze stijging is echter heel klein en daarom niet erg relevant. Zolang de hydrostatische druk hoger is dan de colloïdosmotische druk vindt er filtratie plaats. Dit gebeurt aan het begin van de capillair. Er stroomt hierbij plasma uit de capillair. Hierdoor wordt de hydrostatische druk steeds lager. Zodra de colloïdosmotische druk hoger is (aan het eind van de capillar), vindt er absorptie plaats. De mate van filtratie of absorptie verschilt per weefsel.

Lymfe

Lymfevaten ontstaan in het interstitium als kanalen met een dunne wand van endotheelcellen. Ze lijken op capillairen, maar hebben minder tight junctions en adhesie moleculen, waardoor de endotheelcellen elkaar kunnen overlappen en primaire lymfeklepjes ontstaan.  Via deze kleppen kan er vloeistof vanuit het interstitium de lymfevaten instromen. In deze kleine vaatjes zitten geen gladde spiercellen. Het sluiten en openen van de primaire klepjes berust op een drukverschil tussen interstitium en het lumen van het lymfevat. Wanneer de druk in het interstitium hoog is, openen de klepjes en stroomt vloeistof het lymfelumen in. Wanneer de druk in het lumen hoog is, sluiten de klepjes. De grotere lymfevaten lijken op kleine venen. Ze bestaan uit endotheelcellen en gladde spiercellen. Deze lymfevaten hebben secundaire kleppen, waardoor de lymfe maar in één richting kan stromen. Wanneer de kleine lymfevaatjes zich vullen via de primaire microkleppen, zijn de secundaire kleppen gesloten. Wanneer de microkleppen zijn gesloten, wordt de lymfe in de kleine vaatjes door externe druk van skeletspieren gestuwd en openen zich de secundaire kleppen. De lymfe stroomt verder naar de grotere lymfevaten. De gladde spiercellen van de grotere lymfevaten kunnen contraheren om de lymfe verder te stuwen in de richting van de venen. Lymfeknopen zijn gelegen op routes van meerdere samenkomende lymfevaatjes. De grote lymfevaten komen uiteindelijk uit in de linker en rechter v. subclavia.

Kortom, er zijn drie belangrijke verbindingswegen voor de extracellulaire vloeistof, te weten:

• De cardiovasculaire circulatie;

• Via transvasculaire uitwisseling;

• Via lymfatische circulatie.

Regulatie van de circulatie

De spierspanning van de gladde spiercellen en sfincers in arteriolen  bepalen de toegangsweerstand tot de capillairen. Deze weerstand wordt ook wel de precapillaire weerstand genoemd. De totale weerstand van capillairen is de precapillaire weerstand samen met de postcapillaire weerstand en de weerstand van de capillairen zelf. Door de contractiliteit van gladde spiercellen te reguleren kan de precapillaire weerstand en dus de perfusie van een bepaald weefsel beïnvloed worden. Contractie kan worden veroorzaakt door verhoging van Ca²⁺ in de gladde spiercellen.

Regulatie van de microcirculatie kan door verschillende mechanismen, betreffende de volgende:

• Extrinsieke mechanismen, bijvoorbeeld via het autonome zenuwstelsel of hormonen;

• Intrinsieke mechanismen  (lokale regelmechanismen van de capillair of het omliggende weefsel), wetende: myogene activiteit (activiteit van de gladde spiercellen als reactie op rekgevoelige kanalen in de cellen). Deze reageren op uitrekking van de wand. Activatie van de kanalen leidt tot depolarisatie en dus tot contractie; weefselmetabolieten: vasoactieve stoffen, die worden uitgescheiden  door endotheel, zoals bijvoorbeeld NO (de uitscheiding van NO leidt tot vasodilatatie), pH (lage pH leidt tot capillairverwijding), Lactaat, pCO₂ (hoge pCO₂ leidt tot capillairverwijding), pO₂  (lage pO₂ leidt tot capillairverwijding);

In de meeste vezels veroorzaakt een verhoogde druk dilatatie van de vaten, zodat de weerstand afneemt. Sommige capillairen blijven de bloedstroom behouden, ondanks grote veranderingen in de bloeddruk. Dit fenomeen wordt ook wel autoregulatie genoemd. Het stabiliseert de bloedstroom ondanks de fluctuaties in de bloeddruk. Hierbij leidt verhoging van de druk tot verhoging van de weerstand. Autoregulatie wordt veroorzaakt door contractie van gladde spiercellen onder invloed van het autonome zenuwstelsel. Autoregulatie betreft het volgende proces: het uitrekken van gladde spiercellen door een verhoogde perfusie stimuleert de myogene contractie. Hierdoor neemt de bloedstroom af. Daarnaast veroorzaakt een verhoogde pO₂ of verlaagde pCO₂ ook vasoconstrictie. De autoregulatie is van belang omdat het tijdens een verhoogde perfusiedruk kan reguleren welke weefsels meer of minder van de bloedstroom krijgen. Zo kan de bloedtoevoer naar actieve weefsels toenemen, terwijl de bloedstroom naar weefsels die al voldoende worden voorzien, gelijk blijft na vasoconstrictie.

Anatomie en histologie van het myocard

Bloedvoorziening van het myocard

De coronairarteriën voorzien het grootste deel van het myocard van bloed en coronairvenen draineren het grootste deel van het myocard. Het endocard en een beetje subendocardiaal weefsel worden direct vanuit de kamers of met behulp van microvasculatuur vanuit de kamers voorzien van zuurstof. De coronairarteriën zijn de eerste aftakkingen van de aorta en voorzien het myocard en epicard van de atria en ventrikels van bloed. De a. coronaria dextra (rechter coronairarterie (RCA)) heeft een aantal aftakkingen, namelijk de ramus nodi sinuatrialis, de ramus marginalis dexter en de ramus nodi atrioventricularis. De a. coronaria sinistra (linker coronairarterie (LCA)) heeft een aantal aftakkingen, zoals de ramus interventricularis anterior, waaraan bij veel mensen de ramus lateralis ontspringt, en de arteria coronaria circumflex, waaraan de ramus marginalis sinister of the ramus circumflex ontspringt. De dominantie van het coronairarteriesysteem wordt bepaald door de ramus interventricularis posterior. De coronairarterie waaraan de ramus interventricularis posterior ontspringt, is dominant. In de meeste gevallen is de RCA dominant en in die gevallen ontspringt de ramus interventricularis posterior dus aan de RCA. Vanuit de ramus interventricularis posterior lopen perforerende septale perforatietakken (ramus interventricularis septalis). Wanneer er sprake is van een rechts-dominant patroon, voorzien de RCA en LCA ongeveer evenveel van het hart. De takken van de coronairarteriën zijn meestal functionele eindarteriën (arteriën zonder anastomoses met andere arteriën), maar een aantal takken anastomoseert met elkaar. Venen die eindigen in de sinus coronarius en kleine venen die direct in het rechteratrium eindigen, draineren het hart. De vena ventriculi sinistri posterior en de vena marginalis sinister eindigen in de sinus coronarius. Het eerste deel van de vena cardiaca magna heet de vena interventricularis anterior (v. coris Magna). Het hart heeft ook kleine vv. cardiacae anteriores, die direct in het rechteratrium eindigen. Ook heeft het hart kleploze communicaties tussen het hart en de capillairbedden van het myocard, de venae cordis minimae.

Bloedvoorziening van de longen

Iedere long heeft een longslagader die de long voorziet van zuurstofarm bloed. De linker a. pulmonalis splitst zich eerst op in de linkerarteria lobaris superior en daalt vervolgens af als de arteria lobaris inferior van de linkerlong. De rechter a. pulmonalis splitst zich eerst op in de rechterarteria lobaris superior en een andere arterie, die vervolgens splitst in de arteria lobaris media en inferior van de rechterlong. De lobar arteries splitsten zich vervolgens op in de tertiaire arteriae segmentalis. De arteriën en bronchiën in de longen zijn gepaard en lopen dus samen. De bronchiale arteriën voorzien de structuren uit de hilus van de long, de ondersteunende weefsels van de longen en de viscerale pleura van voedingsstoffen. De twee linkerbronchiale arteriën zijn directe aftakkingen van de aorta thoracica. De rechterarteria bronchialis ontspringt geregeld uit de aorta, maar meestal ontspringt deze uit een proximaal deel van een van de drie bovenste intercostale arteriën of een gedeelde tak met de linkerarteria bronchialis. De arteriën die de thoraxwand van bloed voorzien, voorzien ook de pariëtale pleura van bloed. Iedere long heeft een v. pulmonalis superior en inferior die het zuurstofrijke bloed naar het linkeratrium vervoeren. De vena van de middelste longkwab komt samen met de rechter v. pulmonalis superior. De longaderen lopen onafhankelijk van de arteriën of bronchiën. Met uitzondering van het deel rondom de hilus van de long, komen de venen van viscerale pleura en de bronchiale veneuze circulatie uit in de longvenen. Venen van de pariëtale pleura komen uit op systemische venen in aanliggende delen van de thoraxwand. De bronchiale venen draineren een deel van het bloed dat aangevoerd wordt door de bronchiale arteriën. Het overgebleven deel van het bloed wordt afgevoerd door de longvenen. De rechterbronchiale vene draineert in de vena azygos, de linkerbronchiale vene draineert in de v. hemiazygos accessoria of in de v. intercostalis superior sinistra.

Bloedvoorziening van de nieren

Vlak voor de nieren splitsen de linker en rechter a. renalis zich op in vijf segmentale eindarteriën. De arteria segmentalis superior voorziet het superieure segment van de nier, de arteria segmentalis anterosuperior voorziet het anterosuperieure segment, de arteria segmentalis anteroinferior voorziet het anteroinferieure segment, de arteria segmentalis inferior voorziet het inferieure segment en de arteria segmentalis posterior  voorziet het posterieure deel van de nier. De nieren worden gedraineerd door een aantal renale venen dat uiteindelijk uitmondt in de linker of rechter v. renalis. In de langere linker v. renalis komen ook de linker v. suprarenalis en de linker v. ovarica/testicularis uit. Beide v. renalis komen uit op de vena cava inferior.

Bloedvoorziening van de buikorganen

De meeste arteriën die de organen in de posterieure wand van het abdomen van bloed voorzien, ontspringen aan de aorta abdominalis. De aorta abdominalis splitst zich uiteindelijk op in twee a. iliaca communis, die vervolgens splitsen in een a. iliaca interna en een a. iliaca externa. De a. iliaca interna voorziet de pelvis van bloed, de a. iliaca externa geeft, voordat hij de buik verlaat, twee takken af, de a. epigastrica inferior en de a. circumflexa ilium profunda. Deze twee aftakkingen voorzien de anterolaterale wand van het abdomen van bloed. De arteriën die ontspringen aan de descenderende aorta zijn te verdelen in drie groepen. De arteriën kunnen gepaard of ongepaard en visceraal of pariëtaal zijn. De a. sacralis mediana vormt een aparte, vierde groep. De venen van de posterieure wand van het abdomen komen allemaal uit op de v. cava inferior, behalve de linker v. ovarica/testicularis; deze komt uit op de linker v. renalis. De v. cava inferior heeft geen kleppen. De v. cava inferior vervoert zuurstofarm bloed vanuit de benen, het grootste deel van de rug, de buikwanden, de viscera van het abdomen en de pelvis en het niet-portale bloed van het verteringsstelsel terug naar het hart. Bijna al het bloed vanuit het verteringsstelsel gaat via het v. portaesysteem via de v. hepaticae naar de v. cava inferior. De aanvoerende takken van de v. cava inferior komen overeen met de gepaarde viscerale en pariëtale takken van de aorta abdominalis. De opstijgende v. lumbalis en v. azygos verbinden de v. cava inferior met de v. cava superior.

Via de v. portae wordt het bloed van het v. portaesysteem afgevoerd. De v. portae vervoert bloed van het verteringsstelsel, met daarin veel voedingsstoffen maar weinig zuurstof. De v. portae ontstaat uit het samenkomen van de v. mesenterica superior en de v. lienalis. Bij een derde van de mensen komt ook de v. mesenterica inferior hierbij. In 60% van de mensen komt de v. mesenterica inferior uit op de v. lienalis, in 40% van de mensen komt hij uit op de v. mesenterica superior. De v. portae splitst zich op in een linker- en rechtertak wanneer hij aankomt bij de porta hepatis. Het bloed van de v. lienalis gaat met de afbraakproducten van rode bloedcellen naar de linkerhelft van de lever, het bloed van de v. mesenterica superior gaat hoofdzakelijk naar de rechterhelft van de lever. De takken van de v. portae eindigen in speciale capillairen, de leversinusoïden. De portale en systemische circulatie anastomoseren met elkaar (de portocavale anastomoses). Hierdoor kan het bloed vanuit het v. portaesysteem terug de systemische circulatie in wanneer de portale circulatie door de lever verminderd is. Dit is mogelijk doordat de v. portae en aanverwante vaten geen kleppen hebben, waardoor het bloed ook terug kan stromen. Wanneer er te veel bloed door de collateralen stroomt, kunnen de bloedvaten sterk uitrekken, waardoor dodelijke varices kunnen ontstaan.

Bloedvoorziening van de hersenen

Onder andere via de a. carotis interna worden de hersenen van bloed voorzien. De a. cerebri anterior en a. cerebri media zijn de eindvertakkingen van de a. carotis interna. De a. cerebri anterior voorziet het grootste deel van het mediale en superieure oppervlak en de frontale pool van de hersenen van bloed. De a. cerebri media voorziet het laterale oppervlak en de temporale pool van de hersenen van bloed. De beide a. carotis interna met hun vertakkingen worden ook wel de anterieure circulatie van de hersenen genoemd. De twee a. cerebri anterior zijn met elkaar verbonden door de a. communicans anterior. Via de a. communicans posterior zijn de twee a. carotis interna met de twee a. cerebri posterior verbonden. De twee a. vertebralis ontspringen uit de linker en rechter a. subclavia. De linker a. vertebralis is meestal groter dan de rechter. De twee a. vertebralis bestaan uit drie delen: de cervicale delen, de atlantische delen en de intracraniale delen. De intracraniale delen komen bij de caudale grens van de pons samen en vormen daar de a. basilaris. De a. basilaris splitst aan het einde in twee a. cerebri posterior. De a. vertebralis en a. basilaris en hun vertakkingen worden vaak de posterieure circulatie van de hersenen genoemd. De eindvertakkingen van de a. vertebralis liggen in de subarachnoïdale ruimte. De bloedvaten van de hersenen vormen een cirkel, de cirkel van Willis. Hierdoor kunnen de voorste en achterste circulaties van de hersenen met elkaar communiceren.

De cirkel van Willis bestaat uit de volgende arteriën:

• De a. communicans anterior;

• De a. cerebri anterior;

• De a. carotis interna ;

• De a. communicans posterior ;

• De a. cerebri posterior.

De venen van de hersenen steken door het arachnoidea en de dura mater en eindigen in de veneuze sinussen. Deze eindigen voor het grootste deel op de v. jugularis interna. De v. superiores cerebri komen uit op de sinus sagittalis superior, de v. inferiores cerebri en de v. media superficiales cerebri en vervolgens op de sinus rectus, de sinus transversus en de sinus petrosus superior. De v. magna cerebri ontstaat doordat twee venen samenkomen en eindigt samen met de sinus sagittalis inferior door het vormen van de sinus rectus. De vv. cerebelli superiores en inferiores voeren het bloed van het cerebellum af naar de sinus transversus en de sinus sigmoideus.

Histologie van het circulatiesysteem

Het circulatiesysteem zorgt voor transport van alle lichaamsvloeistoffen, zodat zuurstof en bouwstoffen naar de weefsels vervoerd worden en afvalstoffen afgevoerd worden. Het circulatiesysteem zorgt ook voor de temperatuurregulatie en transport van hormonen en cellen. Het circulatiesysteem bestaat uit de bloedsomloop met het hart, de arteriën, de  capillairen, de venen en het lymfesysteem. Het hart zorgt voor de stroming van het bloed en de bloedsomloop vervoert de stoffen naar de weefsels. In de capillairen worden stoffen uitgewisseld tussen het bloed en de weefsels. De venen voeren het bloed met de opgenomen afvalstoffen weer terug naar het hart. De bloedstroom wordt ook sterk beïnvloed door variaties in de activiteit van spieren in de wand van de bloedvaten. Via het lymfesysteem wordt het deel van het buiten de bloedvaten getreden vocht, dat niet terug de venen instroomt, afgevoerd als lymfe. Het lymfesysteem heeft geen centrale pomp. In het algemeen bestaat het circulatiesysteem uit drie lagen, met als binnenste laag een enkele laag afgeplatte epitheelcellen (het endotheel), ondersteund door een membraan en collageenweefsel; dit vormt de tunica intima. De middelste laag bestaat hoofdzakelijk uit spieren; dit is de tunica media. De buitenste laag, de tunica adventitia, bestaat hoofdzakelijk uit steunweefsel en zorgt voor de aanhechting van de vaten in het weefsel. Bij zeer dikke wanden kan via diffusie niet de hele bloedvatwand van zuurstof en voedingsstoffen worden voorzien. Vasae vasora (ev: vasa vasorum, kleine arteriën) lopen in de tunica adventitia, en vanuit deze arteriën lopen arteriolen en capillairen de vaatwand in.

De tunica intima van het hart heet het endocard. Het heeft een oppervlaktelaag van afgeplatte endotheelcellen, ondersteund door een fibreuze laag met elastisch weefsel. De tunica media in het hart heet het myocard en bestaat uit hartspiercellen. In het linkerventrikel is de tunica media heel sterk aanwezig, in de rest van het hart veel minder. Het myocard heeft ook uitsteeksels, de zogenaamde mm. papillares, waaraan de chordae tendinae bevestigd zitten.  Glanslijnen verbinden de hartspiercellen met elkaar. De glanslijnen en streping van de hartspiercellen zijn goed te zien bij een longitudinale doorsnede van de cellen. Het myocard bevat veel capillairen, omdat het veel zuurstof nodig heeft om te blijven werken. De tunica adventitia van het hart is het epicard of het viscerale pericard. Het epicard is meestal een heel dunne laag fibrocollageneus weefsel, maar op plekken waar de coronairarteriën lopen bevat het epicard vetweefsel. Aan het buitenoppervlak van het hart liggen mesotheliale cellen die vloeistof produceren.

Impulsgeleiding

Hoofdzakelijk de speciaal aangepaste hartspiervezels geleiden de impulsen over het hart. De impuls ontstaat spontaan in de SA-knoop (sinusknoop), maar de impulsfrequentie staat onder invloed van het autonoom zenuwstelsel. Vanuit de SA-knoop gaat de impuls via de atria naar de AV-knoop. Vanuit de AV-knoop gaat de impuls via de bundel van His en via Purkinjevezels naar het myocard van de ventrikels. De SA- en AV-knoop zijn onregelmatige netwerken van kleine gespecialiseerde hartspiervezels. De elektrochemische stimuli worden doorgegeven via gap junctions. De knopen liggen in collageen-fibreus weefsel met bloedvaatjes en veel autonome zenuwvezels. De bundel van His bestaat uit speciale geleidende hartspiervezels, die in het interventriculaire septum van het myocard gescheiden worden door een laag fibreus weefsel. De cellen van de bundel van His hebben weinig myofibrillen maar veel glycogeengranules en mitochondria, waardoor ze lichter aankleuren. De Purkinjevezels zijn groter dan de hartspiervezels, kleuren licht aan in het midden en aan de zijkant donkerder; dit omdat de myofibrillen aan de zijkant van de cel gelegen zijn. De geleidende cellen van het hart hebben geen T-tubules en desmosomen; gap junctions verbinden de cellen met elkaar in plaats van glanslijnen.

Veelvoorkomende aandoeningen van het hart

Door atherosclerose kan de bloedtoevoer naar het hart verminderen, waardoor de aanvoer van zuurstof naar het hart afneemt. Bij een zuurstoftekort zullen hartspieren afsterven en vervangen worden door bindweefsel. De overgebleven hartspiercellen moeten meer werk verrichten en gaan hypertrofiëren. Wanneer het hart niet goed van bloed en dus van zuurstof kan worden voorzien, leidt dit tot angina pectoris. Wanneer een coronairarterie afgesloten wordt door bijvoorbeeld een stolsel, sterft een deel van de hartspier af. Dit is een myocardinfarct. Hierdoor wordt de kracht waarmee het hart kan samentrekken verminderd. Dit kan op den duur leiden tot aandoeningen als decompensatio cordis (hartfalen). Wanneer een deel van het geleidingssysteem van het hart sterft, wordt het samentrekkingsritme van het hart verstoord en treedt er aritmie op.

Hartkleppen bestaan uit fibro-elastisch weefsel. Dit weefsel condenseert om de klepring te vormen en vanaf dit punt ontstaat de centrale fibro-elastische laag van de klep, de lamina fibrosa. Deze bevat veel collageen en ook elastische weefsels. Het oppervlak van de hartkleppen wordt bedekt door endotheel dat continu is met dat van de ventrikels en grote vaten. Soms bestaat de aortaklep uit slechts twee delen in plaats van drie. Deze bicuspidale aortaklep heeft een grote kans om te verdikken. In deze verdikte klep zullen calciumzouten afgezet worden, waardoor de werking verstoord wordt. Door deze aandoening ontstaat een aortastenose (er stroomt tijdens de systole minder bloed naar de aorta) en aortaregurgitatie (bloed lekt terug de aorta uit tijdens de diastole). Bij de kleppen kan trombose optreden en de kleppen kunnen geïnfecteerd raken. Hierdoor kan de klep eroderen of er kunnen stukken van het stolsel afbreken, waardoor een embolie ontstaat.

Circulatie

Het arteriële systeem vervoert het bloed van het hart naar de capillairbedden. De stroom naar een bepaald gebied wordt bepaald door de diameter van de arteriën. Deze regulering vindt plaats met behulp van de circulair verlopende gladde spieren in de vaatwand. Deze spieren staan onder invloed van het sympathisch zenuwstelsel en hormonen van de adrenale medulla. Tijdens de systole wordt bloed het arteriële systeem ingepompt, waardoor de wanden van de arteriën uitzetten. Tijdens de diastole gaan de wanden weer terug naar hun oorspronkelijke positie. In het arteriële systeem is er dus sprake van een stootsgewijze stroom. De arteriën kunnen teruggaan naar hun oorspronkelijke positie door het in grote hoeveelheden in de wand aanwezige collageen. De arteriën hebben ook een dikke tunica media in verhouding tot het lumen van het vat.

Er zijn drie typen vaten in het arteriële systeem, die geleidelijk in elkaar overgaan, betreffende:

• Elastische arteriën: een voorbeeld van een elastische arterie is de aorta. De tunica intima bestaat uit een enkele laag afgeplatte endotheelcellen, ondersteund door een laag collageenweefsel met veel elastine. Deze laag bevat ook verspreide fibroblasten en myointimal cells. De myointimal cells hebben een grote rol bij het ontstaan van atherosclerose. De tunica media is dik en zeer elastisch. Het bevat veel elastine, collageen en spiervezels. Ook bevat het vasae vasora. De bloedstroom door elastische arteriën is zeer pulsatiel. Op hogere leeftijd worden de vaten minder elastisch, waardoor de bloeddruk toe zal nemen;

• Musculaire arteriën: een voorbeeld van een musculaire arterie is een a. cerebri. Het elastische weefsel van musculaire arteriën is hoofdzakelijk verdeeld over twee lagen, de internal elastic lamina (tussen de tunica intima en media) en de external elastic lamina (tussen de tunica media en adventitia). De external elastic lamina is vaak niet aanwezig in kleine musculaire arteriën. De tunica intima is normaal gesproken zeer dun, en de tunica media bestaat normaal gesproken uit concentrische gladde spiervezels met een aantal elastische vezels. De dikte van de tunica adventitia is variabel en bestaat uit collageen en elastisch weefsel. In dikke arteriën bevat de tunica adventitia de vasae vasora;

• Arteriolen: dit zijn de eindtakken van de arteriën en deze komen uit op de capillairbedden. Arteriolen hebben geen internal elastic lamina en veel minder spierlagen in de tunica media dan musculaire arteriën. De tunica adventitia is dun en loopt over in het omringende weefsel.

In arteriën kan atherosclerose ontstaan, waardoor het lumen van het vat afneemt. Ook kunnen bij atherosclerotische plaques gemakkelijk thrombi ontstaan, die het vat verder af kunnen sluiten. Wanneer de hoeveelheid collageen in de arteriewand afneemt en de wand verzwakt, kan een aneurysma ontstaan. Dit kan scheuren, waardoor iemand dood kan bloeden.

Bij capillairen worden stoffen uitgewisseld tussen het bloed en het weefsel. Capillairen zijn vaten met een dunne wand, die bloed ontvangen vanuit arteriolen of metarteriolen, en dit vervoeren naar de venulen. Arteriolen en venulen kunnen ook verbonden worden door metarteriolen en arterioveneuze shunts. Contractie van de gladde spieren van de shunts en metarteriolen, beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel en hormonen, zorgt ervoor dat meer bloed door de capillairen stroomt. De bloedstroom door de capillairen wordt ook gecontroleerd door precapillaire sfincters aan het begin van de capillair. Capillairen bezitten een enkele laag van afgeplatte endotheelcellen en hebben geen tunica media of adventitia. Soms omvatten pericyten de endotheelcellen van de capillair; deze hebben waarschijnlijk een contractiele functie. Pericyten worden ondersteund door hun eigen basementmembraan. De diameter van capillairen is ongeveer gelijk aan die van rode bloedcellen. In de meeste weefsels zitten capillairen met een continue endotheellaag, waarbij de cellen met tight junctions aan elkaar gebonden zijn. De cellen bevatten ook marginale vouwen. Witte bloedcellen gebruiken deze marginal folds om tussen de endotheelcellen van postcapillaire venulen door de bloedbaan te verlaten. De endotheelcellen van postcapillaire venulen hebben namelijk bijna geen intercellulaire verbindingen. Een dun basement membrane en collageenfibrillen ondersteunen het endotheel van continue capillairen. Er zijn drie manieren waarop uitwisseling van stoffen door het endotheel van een capillair plaats kan vinden: via passieve diffusie door de endotheelcel (transcellulair), via pinocytose of paracellulair. In een aantal weefsels zitten gefenestreerde capillairen die meer uitwisseling tussen het bloed en het weefsel toelaten. De fenestraties lijken op poriën. De gefenestreerde capillairen worden wel ondersteund door een basale lamina. Ook lijkt er een soort diafragma bij de fenestraties te zitten. In het endotheel van bepaalde sinusoïden zitten echter grote fenestraties met een discontinue basale lamina en zonder een diafragma. Bij gefenestreerde capillairen worden zelden pericyten gevonden. Endotheelcellen hebben veel pinocytotische vesicles en gespecialiseerde membraangebonden organellen. Endotheelcellen hebben bovendien veel metabolische functies. Beschadiging van endotheelcellen kan leiden tot trombose, bloeding of exsudatie van componenten van het bloed in omliggende weefsels.

Het veneuze systeem transporteert bloed vanuit de capillaire bedden naar de rechterhelft van het hart. De bloedstroom wordt op gang gehouden door een combinatie van de contractie van gladde spiercellen in de vaatwand en compressie door contractie van skeletspieren. Kleppen in de vaten zorgen ervoor dat het bloed slechts één kant op kan stromen. De kleppen bestaan uit semilunaire projecties van de tunica intima die bestaan uit fibro-elastisch weefsel met aan beide kanten endotheel. De structuur van het veneuze systeem is gelijk aan die van de rest van de vaten van de circulatie, maar venen bevatten veel minder elastine en spiercellen. Een groot deel van het bloedvolume is opgeslagen in het veneuze systeem. Veranderingen in de capaciteit van het veneuze systeem door gladde spiercellen in de tunica media compenseren voor veranderingen in het relatieve bloedvolume.

Capillairen komen uit op postcapillary venules. De structuur van deze vaten is vergelijkbaar met die van capillairen, alleen zijn ze iets groter dan capillairen. In postcapillary venules treedt de meeste migratie van witte bloedcellen in en uit de bloedbaan op. Postcapillary venules komen uit op de collecting venules, die groter zijn en meer omgevende pericyten hebben. Collecting venules komen uit op steeds grotere venules, die uiteindelijk uitkomen op muscular venules. Muscular venules hebben een duidelijke tunica intima zonder elastinevezels en een tunica media die bestaat uit een of twee lagen gladde spiercellen. Venen hebben een iets dikkere spierwand en een slecht ontwikkelde internal elastic lamina. De tunica adventitia van deze vaten is continu met het omringende weefsel. Een vene heeft een dunne wand in verhouding tot het lumen. Een vene van gemiddelde grootte heeft een dunne tunica intima, een in verhouding tot een even grote arterie dunne spierlaag en een zeer dikke tunica adventitia bestaande uit fibreus weefsel met collageen. Grote venen hebben een zeer smalle tunica intima en een dikkere tunica media, die bestaat uit meerdere lagen spiercellen, van elkaar gescheiden door lagen collageneus bindweefsel en verspreide elastische vezels. De tunica adventitia van grote venen is dik, bestaat uit collageen en bevat vasae vasora. Tussen de tunica media en tunica adventitia liggen elastische vezels. De v. cava inferior en superior zijn de grootste venen van het lichaam. De wanden van deze venen hebben een duidelijke tunica intima van fibro-elastische vezels, een smalle tunica media bestaande uit gladde spiercellen en een dikke tunica adventitia bestaande uit collageen en dikke longitudinaal gelegen bundels gladde spiervezels. Elastische vezels zijn in alle lagen aanwezig.

Aan het arteriële deel van de capillairen is de hydrostatische druk de bloedbaan uit groter dan de colloïdosmotische druk, waardoor vloeistof en elektrolyten de bloedbaan verlaten. Aan de veneuze kant van de capillairen is de colloïdosmotische druk van het bloed groter dan de hydrostatische druk, waardoor vloeistof de bloedbaan instroomt. Meestal stroomt er netto vloeistof uit de bloedbaan. De lymfevaten vervoeren het buiten de bloedbaan achtergebleven deel van het vocht terug de bloedbaan in als lymfe. Kleine lymfecapillairen vormen daartoe steeds grotere lymfevaten. Grotere lymfevaten hebben gladde spiercellen in hun wand, en deze spiercellen helpen de lymfe vooruit te verplaatsen. De vaten hebben ook kleppen, waardoor de lymfe niet terug kan stromen. Uiteindelijk komt de lymfe terug de bloedbaan in bij het samenkomen van de v. jugularis interna en v. subclavia. De grotere lymfevaten hebben slecht te onderscheiden longitudinale en circulaire spierlagen. In lymfeknopen wordt de lymfe onderzocht op antigenen. Hier komen cellen van het immuunsysteem en antilichamen de circulatie in. Lymfecapillairen zijn permeabeler dan bloedcapillairen, omdat het endotheliale cytoplasma van lymfecapillairen heel dun is, het basement membrane rudimentair is of in zijn geheel ontbreekt en er geen pericyten zijn. Anchoring filaments, fijne collageen filamenten, verbinden het endotheel aan het omgevende ondersteunende weefsel, waardoor het lumen van de lymfevaten open blijft.

Verdeling van farmaca over het lichaam

Een aantal processen treedt op wanneer een farmacon de bloedsomloop in komt: het farmacon wordt in het bloed verspreid, bindt aan plasmaeiwitten (albumine of glycoproteïnen) of erytrocyten, diffundeert naar weefsels buiten de bloedbaan en bindt aan cellen van weefsels waarvoor het geneesmiddel affiniteit heeft. Ondertussen zal het farmaca geëlimineerd worden door het lichaam. Wat er in het lichaam gebeurt met het farmacon hangt af van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof en de fysieke toestand van de patiënt. Bij de verdeling van een stof over het lichaam speelt diffusie, binding aan componenten van het bloed en binding aan weefsels een rol. Hierdoor ontstaat een heterogene verdeling van het farmacon over het lichaam. Wanneer een stof voorkeur heeft voor een binding aan een bepaald weefsel, zal de concentratie daar uiteindelijk het hoogst zijn. Bij een hoge affiniteit voor eiwitten zal het merendeel van de stof in het bloedplasma blijven. Hierbij is van belang dat alleen het deel van het farmaca dat niet gebonden is aan bloedeiwitten, werkzaam is.

Een maat voor de verdeling van een stof is het fictief verdelingsvolume (V_d). Het fictief verdelingsvolume is het fictieve volume waarover een hoeveelheid farmacon zich zou moeten verdelen om homogeen verdeeld te zijn (de lichaamsconcentratie is dan gelijk aan de concentratie in het plasma).

• V_d = A_b/C

Hierbij is A_b de hoeveelheid van het geneesmiddel in het lichaam en C de plasmaconcentratie van het farmacon. Het verdelingsvolume is fictief, omdat het geen werkelijk volume is. Het kan zelfs groter zijn dan het lichaamsvolume. V_d wordt groter bij een grotere weefselbinding; dan is er namelijk weinig van het geneesmiddel in het plasma aanwezig. Een praktisch gebruik van het V_d is bij het geven van een oplaaddosis van een geneesmiddel. Bij een grote V_d of wanneer het geneesmiddel zich langzaam over het lichaam verdeelt, is het nodig de dosis zeer langzaam te injecteren of verdeeld over meerdere injecties te geven, om een te hoge plasmaconcentratie en intoxicatie te vermijden. De plasmaconcentratie van een geneesmiddel wordt gebruikt als een maat voor de werking van het geneesmiddel, maar soms correleert dit niet. Soms is het ook zinvol de plasmaconcentratie te volgen, bijvoorbeeld bij het controleren van de therapietrouw.

Een farmacon verdeelt zich over het lichaam, dit is de distributiefase. Het farmacon is dan gedeeltelijk opgelost in het bloedplasma, maar een deel is ook gebonden aan plasmaeiwitten. Het ongebonden deel (de vrije fractie) kan zich verdelen over de verschillende weefsels en vloeistoffen van het lichaam. De meeste farmaca verdelen zich niet homogeen over alle weefsels.

De belangrijkste kinetische parameters voor een farmacon zijn het verdelingsvolume, de klaring en de absorptiesnelheid. De verdeling van een farmacon over de verschillende weefsels is een proces waarbij steeds evenwichten worden ingesteld. Factoren die hierbij belangrijk zijn, zijn fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon (zoals de vetoplosbaarheid, wateroplosbaarheid, molecuulgrootte en ionisatiegraad) en fysiologische eigenschappen van de weefsels (zoals membraanpermeabiliteit en doorbloeding).  Daarnaast is de verhouding tussen plasma-eiwitbinding en weefselbinding van belang.

• Hydrofiele geneesmiddelen blijven vooral in de bloedbaan. Het verdelingsvolume correspondeert met het plasmavolume;

• Lipofiele geneesmiddelen treden snel toe tot vettige weefsels en hopen zich daar op. Het verdelingsvolume is groot.

Het farmacon kan zich over twee compartimenten verdelen: het centrale compartiment (bloedplasma en goed doorbloede weefsels zoals hart, longen, nieren en lever) en het perifere compartiment (vetweefsel en minder goed doorbloede organen zoals huid en spieren in rust).

In ‘De verdeling van farmaca over het lichaam’ is besproken wat het verdelingsvolume precies inhoudt. Het geeft aan in welke mate een farmacon zich buiten de bloedbaan bevindt, maar zegt niet in welke weefsels. Het verdelingsvolume is een fictief volume, omdat de meeste geneesmiddelen niet homogeen over het lichaam worden verdeeld. Door eiwitbinding en ophoping in bepaalde weefsels is de plasmaconcentratie lager dan verwacht. Het verdelingsvolume is dan groot. Het werkelijke volume waarover een farmaca zich verdeelt kan niet groter zijn dan het totale lichaamsvolume. Bij berekening van V_d kan dit echter een grotere waarde opleveren. Dit wijst op een ophoping van het farmaca in een bepaald weefsel. Een gemiddeld menselijk lichaam bestaat voor 60% uit water en voor 40% uit vet. Naarmate iemand ouder wordt, neemt het vetaandeel toe. Dit zal gevolgen hebben voor het verdelingsvolume. Vanuit het bloed verdeelt een toegediend farmacon zich over het lichaam. Er wordt een evenwicht bereikt wanneer het nettotransport van bloed naar weefsel en andersom nul is. De snelheid waarmee het evenwicht wordt ingesteld is afhankelijk van de weefseldoorbloeding en de eigenschappen van het farmacon. Vanaf de steady state bestaat er een realtie tussen de hoeveelheid farmacon in  het lichaam en de plasmaconcentratie: het verdelingsvolume. De concentraties van de meeste farmaca zijn niet gelijk in plasma en erytrocyten; de berekening van de V_d met de plasmaconcentratie heeft de voorkeur. Een berekening met de vrije plasmaconcentraties geeft het beste resultaat, omdat een deel van het farmacon in het plasma aan plasmaeiwitten gebonden is. Alleen de concentratie van de ongebonden fractie is in evenwicht met de concentratie in de weefsels buiten de bloedbaan. Plasmaeiwitbinding of ophoping van het farmacon in weefsels of vet kan er dus voor zorgen dat de plasmaconcentratie kleiner is en het verdelingsvolume groter dan bij een homogene verdeling het geval zou zijn.

Bij intraveneuze toediening verdeelt het farmacon zich vrijwel onmiddellijk over de bloedbaan en goed doorbloede waterige weefsels. Dit geeft in formulevorm:

• V_d,c = D / C_c

Hierbij is V_d,c het verdelingsvolume van het centrale compartiment, D de dosis en C_c de concentratie van het farmacon in het bloed of plasma na toediening. A_b (uit de formule voor V_d) en D verschillen, omdat tijdens de distributiefase al excretie van het farmacon plaatsvindt. Wanneer het farmacon zich zeer snel en homogeen over beide compartimenten van het lichaam verdeelt, benadert de formule V_d = D / C₀(C_o is de concentratie op t = 0) de echte V_d. Het eencompartimentmodel bij intraveneuze toediening is echter een sterke versimpeling van de werkelijkheid. Wanneer een farmacon tijd nodig heeft om zich te verspreiden, moet een tweecompartimenten model gebruikt worden. Na korte tijd verdeelt het farmacon zich ook over de minder goed doorbloede weefsels, waardoor de concentratie farmacon in plasma of bloed afneemt. V_d zal dus toenemen. Parameters die op de verdere verdeling betrekking hebben zijn V_d,ss (de som van de volumes in het centrale en fictieve perifere compartiment in evenwichtssituatie), V_d,area en V_d,β (het verdelingsvolume na de distributiefase). In de terminale fase is de concentratie van het farmacon in het weefsel in dynamisch evenwicht met de plasmaconcentratie, waardoor de hoeveelheid stof in het lichaam en de concentratie in bloed of plasma afnemen.

Factoren die invloed hebben op de verdeling van farmaca, zijn de volgende:

• De mate van lipofiliteit of hydrofiliteit;

• De molecuulgrootte;

• De verdeling over erytrocyten en plasma;

• De mate van plasmaeiwitbinding in relatie tot de weefselbinding (alleen het ongebonden farmacon kan zich over andere lichaamsweefsels verdelen);

• (bij eenmalig toegediende farmaca) de verschillen in doorbloedingsnelheid van verschillende weefsels.

Polaire stoffen diffunderen moeilijk door celmembranen en macromoleculen kunnen geen membranen passeren. Polaire macromoleculen komen dus nauwelijks buiten de bloedbaan terecht. Hoe meer polair een farmacon is, hoe meer hydrofiel het is. Hoe meer lipofiel een verbinding is, hoe meer hij zich vanuit de bloedbaan ophoopt in weefsels.

Veel farmaca binden in het bloed aan plasmaeiwitten. Eiwitbinding belemmert de vrije distributie van het farmacon, waardoor het de werkingsduur, het effect, de biotransformatie en de eliminatie van het farmacon beïnvloedt. De voor eiwitbinding meest relevante plasmaeiwitten zijn albumine (aanwezig in relatief hoge concentraties), β-globuline en α₁-zure glycoproteïne (AAG). Endogene stoffen zijn vaak ook gebonden aan specifieke transporteiwitten. De eiwitbinding van een farmacon is het percentage aan eiwitten gebonden farmacon van de totale hoeveelheid farmacon in het plasma. De eiwitbinging is proportioneel aan de concentratie van het geneesmiddel. Bij een hele hoge concentratie kan de eiwitbinding echter verzadigd raken. Het eiwitbindingspercentage wordt gemeten in het relevante concentratiegebied. Een veel gebruikte techniek om het eiwitsbindingspercentage van een farmacon te bepalen is de evenwichtsdialyse. Andere technieken zijn ultrafiltratie en ultracentrifuge. Met hoge-drukvloeistofchromatografie kan de binding van een farmacon aan specifieke eiwitten bepaald worden. De eiwitbinding kan in vitro (na toevoeging van het farmacon aan schoon plasma) en ex vivo (in het plasma van mensen of dieren na inname) bepaald worden. Het berekende V_d is afhankelijk van veranderingen in de eiwitbinding, omdat het afhangt van de concentratie in het plasma. Een verandering van de eiwitbinding kan een grote verandering in V_d geven, zonder dat de hoeveelheid farmacon die in de weefsels doordringt veranderd is. De weefselbinding bepaalt ook of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit. Ook de mate van hydrofiliteit bepaalt of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit.

De barrières tussen bloed en weefsel

Tussen het bloed en de weefsels vindt uitwisseling van van werkzame stoffen plaats. Dit gebeurt in de capillairen omdat het oppervlak hier het grootst en de stroomsnelheid het laagst is. In feite vormt de capillairwand de bloed-weefselbarrière (BWB), die bestaat uit een endotheellaag en basale lamina. Hoe sterk deze barrière is, hangt af van de bouw van de endotheelcellen. Deze kunnen verbonden zijn met tight junctions (erg gesloten BWB), maar het komt ook voor dat endotheelcellen gefenestreerd zijn (fenestrae) of sinusvormige “vaatjes” vormen. In de hersenen bezitten de endotheelcellen geen poriën en is er nauwelijks sprake van transcytotische activiteit. Transport gaat via transcellulaire diffusie. Alleen bepaalde stoffen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. In de lever bevindt zich geen barrière, er is sprake van een vrije uitwisseling van stoffen (de endotheelcellen van de capillairen zijn immers discontinu!).

Transport van geneesmiddelen

Het celmembraan bestaat uit een dubbele lipidenlaag. Lipofiele stoffen kunnen daarom afhankelijk van de concentratiegradiënt over het membraan heen en weer bewegen (diffusie). Wanneer er transport plaats moet vinden van hydrofiele stoffen kan dit passief of actief gebeuren. Bij passief transport zorgen transport- of kanaaleiwitten ervoor dat deze stoffen zonder ATP te verbruiken over het celmembraan kunnen komen. Actieve transportprocessen maken wel gebruik van energie in de vorm van ATP. Primair actieve transportsystemen synthetiseren deze ATP zelf, secundair actieve systemen hebben hiervoor een functionele koppeling aan een (door ATP getransporteerd) co-eiwit. Verder zijn er nog vele andere transportmechanismen, zoals transcytose (vesiculair transport) en receptor-ligandgebonden endo-/exocytose.

De ABC-transporteiwitten zorgen voor actief transport van het binnenste van de cel naar de extracellulaire ruimte toe. Het is dus een familie van effluxtransporters. ABC staat voor ATP-bindende Casetten, wat het werkingsmechanisme van deze transporters al enigszins verduidelijkt. De eiwitten gebruiken ATP voor het transportproces, waardoor de stof vanuit de cel naar buiten wordt gepompt. SLC-transporteiwitten gebruiken diffusie en secundair actief transport bij hun werking. Hierbij volgen ze een concentratiegradiënt die door ATPasen wordt gegenereerd.

Verdeling van farmaca

De “levenscyclus van een werkzame stof zou met het volgende stappenplan omschreven kunnen worden:

1. Opname in het lichaam;

2. Verdeling over het bloed;

3. Opname en verwerking in de weefsels;

4. Uitscheiding.

De verdeling beperkt zich tot de extracellulaire ruimte of vindt vanuit daar ook in de cel plaats. Bepaalde geneesmiddelen kunnen zich sterk binden aan bepaalde weefsels, waardoor de plasmaconcentratie afneemt. In het bloed zelf kunnen stoffen worden gebonden aan plasmaeiwitten. Alleen de ongebonden fractie kan de bloedbaan verlaten en heeft effect. De verdeling hangt af van de stofeigenschappen. Deze bepalen de permeabiliteit door het membraan voor deze stof.

De concentratie (C) is de hoeveelheid stof opgelost in een bepaald volume. Het kan berekend worden met behulp van de volgende formule:

• C = D · V

Hierbij is D de dosis en V het verdelingsvolume. Het (schijnbare) verdelingsvolume wordt berekend door de dosis te delen op de concentratie.