1.2.1 - Homeostase

Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Inhoudsopgave

Recepten voor een goed gesprek deel 1
Blz. 85-100

Blz. 62-78

Blz. 43- 58

Fysiologie

Farmacologie

Hoofdstuk 2

Hoofdstuk 9

Hoofdstuk 10

Recepten voor een goed gesprek deel 1

H. 4.5 en 4.6 Blz. 85-100

P. 4.5 Structuur en regulerende vaardigheden

Om op een efficiënte en effectieve wijze je gespreksdoel(en) te behalen is het handig om gesprekken van te voren een bepaalde structuur te geven. Afhankelijk van het doel kunnen gesprekken een verschillende structuur hebben. Een voorbeeld van gesprekken met verschillende doelstellingen zijn:

• Het eerste deel van het consult tussen arts en patiënt

• Uitleg van resultaten van onderzoek of over een bepaalde behandeling

• Adviesgesprek over verandering van leefwijze

• Slechtnieuws gesprek

• Conflictueus gesprek met een collega

P. 4.5.1 Voorbereiding van het gesprek

Denk bij de voorbereiding aan:

• Wat wil je met het gesprek bereiken en wat moet er in het gesprek met de patiënt besproken worden? Eventueel kan een korte agenda opgesteld worden.

• Waar wil je het gesprek houden?, mag je gestoord worden?, is het gewenst dat familieleden, verpleging, etc. ook bij het gesprek aanwezig zijn?

• Wat betekent het gesprek voor de patiënt?

P. 4.5.2 Het gesprekskader

Aan het begin van het gesprek is het van belang om de volgende zaken met de patiënt te delen:

• Het doel van het consult

• Wat je wilt bespreken

• Eventuele onderzoeken of verdere plannen tijdens het gesprek

• Tijdsagenda

• Gesprekskader: vooral als er met de patiënt een lastige beslissing gemaakt moet worden is het van belang de gewenste ‘rolverdeling’ in het gesprek te bespreken. Dit voorkomt misverstanden en als de patiënt andere verwachtingen heeft kan dit op tijd kenbaar gemaakt worden. Als de patiënt en arts elkaar beter kennen zal dit minder nodig zijn.

P. 4.5.3. Afstemmen en bewaken van doelen

De arts heeft een bepaald doel met het gesprek dat hij/zij voert, terwijl de patiëntbepaalde verwachtingen heeft. Om te zorgen dat de hulpverlening effectief is, is het belangrijk om de doelen van arts en de verwachtingen van de patiënt op elkaar af te stemmen. Als deze niet op elkaar aansluiten moet dit zo snel mogelijk duidelijk worden. Het doel van het gesprek en de verwachtingen van de patiënt dienen goed besproken te worden. Door gedurende het gesprek te controleren of aan de verwachtingen van de patiënt voldaan wordt, kan de arts zien of het gesprek vordert. Ook kan de arts het doel van het gesprek noemen om de patiënt van irrelevante zijsporen weg te houden.

P. 4.5.4 Agenderen

Tijdens het gesprek komen meestal verschillende onderwerpen aan bod. Om te voorkomen dat deze onderwerpen door elkaar heen gaan lopen, is het van belang hier structuur in aan te brengen. Deze structuur kan verkregen worden door de onderwerpen te rangschikken en duidelijk aan te geven op welke volgorde de onderwerpen besproken zullen worden. Dit wordt agenderen genoemd. Agenderen kan gekoppeld worden aan de samenvatting. Dit is een makkelijke manier om de patiënt te laten merken dat je geluisterd hebt en voor jezelf een overzicht te creëren. Met welke klacht begonnen wordt is afhankelijk van het gesprek.

P. 4.5.5 De patiënt onderbreken

Soms is het nodig, voor het behoud van de structuur, om de patiënt te onderbreken.

Wanneer is het geoorloofd om de patiënt te onderbreken?:

• Als de patiënt uitweidt of informatie geeft die niet relevant is voor wat er op dat moment wordt besproken.

• Als er meerdere klachten/onderwerpen besproken moeten worden.

• Als je niet begrijpt wat de patiënt vertelt..

• Als de patiënt van de hak op de tak springt.

• Als je zelf het overzicht dreigt kwijt te raken in het verhaal van de patiënt..

• Als er onvoldoende tijd is. Dit kun je van tevoren aankondigen.

Wat zeg je als je de patiënt onderbreekt?:

De arts-patiënt relatie moet goed blijven ondanks dat de patiënt wordt onderbroken. Hiervoor zijn een aantal algemene richtlijnen opgesteld:

1. Laat de patiënt merken dat je geluisterd hebt door middel van een parafrase, korte samenvatting of gevoelsreflectie.

2. Verontschuldig je en/of vertel waarom je de patiënt onderbreekt.

3. Maak een agenderende opmerking.

4. Stel een vraag om richting te geven aan het gesprek.

Deze verschillende mogelijkheden kunnen afwisselend gebruikt worden. Alleen het eerste punt dient altijd gebruikt te worden in ieder gesprek.

Hoe onderbreek je een patiënt? Hiervoor zijn verschillende opties:

• Je valt in op het moment dat de ander zijn zin heeft afgerond.

• Je valt de ander in de reden door iets luider te spreken.

• Het is mogelijk non-verbale signalen te geven.

Ook deze mogelijkheden kunnen afzonderlijk of in combinatie gebruikt worden.

Valkuilen in het onderbreken van de patiënt zijn:

• overgaan op gesloten vragen. Dit voorkomt grote woordenstromen, maar hierdoor wordt belangrijke informatie snel gemist.

• Onderbreken van de patiënt te vroeg in het gesprek. Dit is niet goed voor het gesprek en vaak onnodig. Het is bewezen dat 80% van de patiënten binnen 2 minuten klaar is met het vertellen van zijn verhaal.

P. 4.5.6 Het aankondigen en afsluiten van een gespreksthema

Om de overgang van de ene klacht naar de ander duidelijk te maken, kondig je de volgende klacht aan. Soms is het aankondigen van de volgende klacht niet genoeg, maar moet de vorige klacht ook afgesloten worden. Het is dan handig eerst een samenvatting te geven alvorens over te gaan naar het volgende thema.

Lastiger is het indien de patiënt van de ene op de andere klacht overgaat zonder dat jij de kans hebt gekregen alle vragen over de vorige klacht te stellen. Indien dit gebeurt zijn er twee mogelijkheden:

1. Meegaan in wat de patiënt vertelt. Later kun je terugkomen op de klacht waar dan eerder in het gesprek (te) weinig aandacht voor is geweest.

2. De patiënt onderbreken met een agenderende opmerking en aangeven dat je het toch belangrijk vindt de klacht verder uit te vragen.

P. 4.5.7 Hardop denken

Het kan handig zijn om je gedachten met de patiënt te delen. Dit kan handig zijn in de volgende situaties:

• Als de arts even moet nadenken. Als de arts lang stil is kan dit beangstigend werken voor de patiënt. Het is dan handig om als arts te laten weten wat er in je omgaat.

• Als de arts vragen stelt, die naar het idee van de patiënt geen verband hebben met de klacht.

• Dit kan ook de patiënt uitnodigen hetzelfde te doen, waardoor de kans op het vinden van een oplossing groter wordt.

P 4.5.8 Metacommunicatie

Metacommunicatie is een vaardigheid waarbij je opduikende onduidelijkheden of misverstanden tijdig signaleert, het belang ervan onderkent en deze bespreekbaar maakt. Dit is vooral van belang als de verwachtingen van patiënt en arts niet op elkaar afgestemd zijn. Metacommunicatie kan ook gebruikt worden als de arts merkt dat de patiënt het moeilijk vindt om over een bepaald onderwerp te praten, als de patiënt van de hak op de tak springt, een gesprek dat in een cirkel ronddraait en een gesprek waarin blijkt dat de patiënt allerlei verwachtingen heeft.

P 4.6 Basisvaardigheden voor een interviewer

Er bestaan verschillende soorten interviews:

• Het open interview:

Dit interview begint met een open vraag en vervolgens is het woord voor de rest van de tijd aan de geïnterviewde. De interviewer reguleert het gesprek slechts door in te gaan op relevante onderwerpen.

• Het semigestructureerde interview:

De interviewer heeft het thema waarover hij informatie wil, onderverdeeld in subthema’s. Per vraag werkt het interview als een open interview. Als de geïnterviewde over het subthema niets meer te vertellen heeft of de interviewer vindt dat er genoeg informatie is verzameld zal deze dit subthema afsluiten met een samenvatting en de volgende vraag stellen.

• Het gestructureerde interview:

De geïnterviewde krijgt een serie vragen voorgelegd in een van te voren vastgestelde volgorde. De vragen kunnen kort beantwoord worden, of er kan een keuze gemaakt worden uit verschillende alternatieven. Voorbeelden hiervan zijn de tractus anamnese en het neuropsychologisch onderzoek (NPO).

P 4.6.1 Valkuilen en tips voor een interviewer

De twee grootste valkuilen van een interviewer zijn het voeren van een stuurloos gesprek en het voeren van een met te veel sturing. Bij te weinig sturing kan de interviewer de geïnterviewde niet afbreken, ook niet als deze allemaal irrelevante informatie geeft. Bij te veel sturing krijgt de geïnterviewde niet de kans om zijn verhaal kwijt te kunnen, maar kan deze alleen antwoord geven op de vragen.

Het gebruik van open en gesloten vragen wordt door beginnende interviewers vaak niet genoeg afgewisseld. Van te veel open vragen wordt een gesprek stuurloos, maar van te veel gesloten vragen wordt een gesprek eenzijdig en saai. Door een duidelijk doel voor ogen te hebben voor het gesprek zal dit makkelijker worden.

Het is belangrijk dat de interviewer vertrouwt op zijn eigen regulerende vaardigheden. Anders zal deze de geïnterviewde te snel afkappen, waardoor het gesprek geen diepgang zal krijgen, omdat er niet genoeg doorgevraagd wordt.

Wees niet bang om veel samen te vatten. Dit geeft de patiënt het gevoel gehoord te worden en geeft structuur aan het gesprek.

P. 4.1 t/m 4.4 blz. 62-78

P. 4.1 Luisteren naar de patiënt

Een gesprek met een patiënt zal goed verlopen wanneer de arts actief luistert. Hierbij kan de arts de patiënt non-verbaal aanmoedigen om verder te gaan met spreken, de patiënt verbaal volgen en stiltes laten vallen.

Non-verbale aanmoedigingen zijn bijvoorbeeld oogcontact en een open houding. Hiermee kun je de patiënt laten zien dat je oprecht luistert, waardoor de patiënt zich op zijn gemak voelt en zijn hele verhaal aan jou vertelt. Uit onderzoek is gebleken dat bij een inconsistentie tussen verbale en non-verbale communicatie de non-verbale communicatie het wint van de verbale communicatie.

Verbaal volgen houdt in dat je verbale aanmoedigingen maakt door paralinguïstische tussenvoegsels als “ja”, “aha”, “juist”, of “oh” in het gesprek te brengen of een bepaald woord of bepaalde woorden te herhalen. Timing en frequentie is hierbij wel van belang. Te snel “hummen” of te weinig “hummen” kan het idee geven dat je niet luistert.

Door het inlassen van stiltes, geef je de patiënt de tijd om na te denkenen geef je de patiënt de ruimte meer te vertellen.

P. 4.2 Vragen stellen

De manier waarop de arts vragen stelt of de vragen die door de arts gesteld worden hebben invloed op de inhoud, de uitgebreidheid en de diepgang van de antwoorden. Bij het stellen van vragen aan de patiënt kun je gebruik maken van open en gesloten vragen. Hiermee kun je de ander meer of minder ruimte geven met antwoorden. Open vragen worden gebruikt tijdens de exploratie. Gesloten vragen zijn om specifieke informatie te verkrijgen.

open vragen die binnen het referentiekader van de patiënt of binnen het onderwerp vallen heten E-in vragen, E staat hierbij voor exploratie. Vragen buiten het referentiekader of buiten het onderwerp heten E-ex vragen. Door het gebruik van E-ex en E-in vragen bepaalt de arts het beloop van het gesprek..

Door middel van E-in vragen zal de arts voornamelijk doorvragen; op wat de patiënt heeft verteld. E-ex vragen brengen een nieuw onderwerp aan de orde. Met E-in en E-ex vragen bepaalt de arts dus de richting van het gesprek.

Binnen de E-in vragen kunnen dubbele vragen, meerkeuzevragen, vragen met (dubbele) ontkenningen, suggestieve vragen en vragen die beginnen met “waarom” beter vermeden worden. Bij dubbele vragen geeft de patiënt vaak alleen antwoord op één van de twee (deel)vragen . Bij meerkeuzevragen kan het antwoord van de patiënt er niet bij zitten, waardoor de patiënt mogelijk een verkeerd antwoord geeft. Ontkenning in de zin zorgt voor onduidelijkheid en kan suggestief klinken. Van dubbele ontkenningen in een zin, als “Het is niet zo dat u daar geen last van krijgt?”, kan de patiënt in de war raken. Met de ‘waarom’- vragen is voorzichtigheid geboden. Het woord “waarom” kan een veroordelende toon hebben. Een voorbeeld: “Waarom bent u hier niet eerder mee gekomen?”. Dit soort vragen kunnen daarom de sfeer van het gesprek negatief beïnvloeden.

P. 4.3 Samenvatten

Er zijn drie soorten samenvattingen. 1) Aan het eind van het gesprek wordt een samenvatting gegeven van de hoofdpunten. Deze samenvatting heeft een structureren en een toetsende functie. Het maakt het gesprek overzichtelijker en de patiënt kan correcties maken of dingen aanvullen. Met een samenvatting kan ook een gedeelte van het gesprek afgerond worden.2) De parafrase (korte herhaling van de zinnen van de patiënt) Dit is bedoeld om begrip te tonen, de kern te zoeken en de patiënt verder in te laten gaan op het thema. 3) De gevoelsreflectie (samenvatting van gevoelens van de patiënt). Een goede samenvatting of parafrasering is kort, specifiek en in eigen woorden. Ook moet het uitnodigend zijn voor de patiënt. Je kunt bijvoorbeeld eindigden met: “klopt dat?”. Een goede gevoelsreflectie is kort, specifiek, houdt rekening met de intensiteit van de gevoelens van de patiënt en heeft altijd een vragend karakter.

P. 4.4 Exploreren

Exploreren is een gesprekstechniek die gebruikt wordt om het referentiekader van de patiënt te volgen. Alle hierboven besproken vaardigheden, met uitzondering van E-ex vragen, kunnen hiervoor gebruikt worden. Door te exploreren aan het begin van het gesprek kan de arts de klacht van de patiënt verkennen. De arts bepaalt de loop van het gesprek door bepaalde zaken wel en andere zaken niet of minder te exploreren. Exploratie maakt het gesprek efficiënter, laat de patiënt meer relevante informatie vertellen en geeft de patiënt meer het gevoel dat naar hem geluisterd wordt. Signalen van de patiënt die uitnodigen tot exploreren zijn gevoelsuitingen, vergrootwoorden en de intonatie.

P 3.1 t/m P 3.5 blz. 43- 58

P. 3.1 Het communicatieproces

Communicatie is het proces waarbij informatie wordt uitgewisseld tussen één of meerdere zenders en ontvangers. Tijdens de communicatie ben je vaak zowel zender van een boodschap als ontvanger. De boodschap wordt waargenomen en geïnterpreteerd door de ontvanger, vervolgens treed er een reactie op.

P. 3.3 Referentiekader

Bij de interpretatie spelen verschillende factoren een rol. Zo is de interpretatie van een gesprek afhankelijk van het referentiekader van de ontvanger, de storende factoren in het gesprek, de manier waarop de verschillende communicatiekanalen worden gebruikt door de zender (lichaamstaal, intonatie, etc.) en de manier waarop iemand iets vertelt.. Wanneer we een boodschap ontvangen selecteren we relevante informatie aan de hand van bewuste en onbewuste selectie. Informatie wordt geselecteerd aan de hand van informatie die we al hebben, ervaringen, normen en waarden, ideeën, kennis, wensen en verwachtingen. Dit ‘raamwerk’ waarin we relevante informatie van niet-relevante informatie onderscheiden is het referentiekader. Doordat arts en patiënt verschillende referentiekaders hebben kunnen er misverstanden ontstaan. Het is de bedoeling dat de arts actief op zoek gaat naar het referentiekader van de patiënt.

Naast het referentiekader kunnen ook zogenaamde ‘stoorzenders’ leiden tot een verkeerde interpretatie. Enkele voorbeelden hiervan zijn gevoelens van de patiënt, het humeur, afweermechanismen (verdringing, ontkenning, etc.), projectie(je zelf zien in de ander), identificatie(vergelijken met een ander), generaliseren(algemeen oordeel op grond van enkele gebeurtenissen), stereotypering(mensen over één kam scheren), het Halo effect (uit de uistraling van de patiënt een eigenschap halen) en vooroordelen

Een andere factor is het proces van overdracht en tegenoverdracht.. Overdracht is het proces waarbij onverwerkte gevoelens, wensen, behoeften en onverwerkte frustraties, die thuishoren in een eerdere (opvoedings)relatie, geprojecteerd worden op een ander persoon, in dit geval de arts. Dit is bijvoorbeeld het geval, wanneer de patiënt de arts niet vertrouwt, omdat deze hem doet denken aan zijn leugenachtige vader. Bij artsen kan er sprake zijn van “tegen-overdracht”. Tegenoverdracht is eigenlijk hetzelfde als overdracht, alleen vindt de projectie nu plaats van arts op patiënt. Overdracht en tegen-overdracht kunnen storende factoren zijn in de arts-patiënt relatie en dienen snel herkend te worden door de arts.

P. 3.4 Vier communicatiekanalen

Mensen communiceren niet alleen met woorden. Er zijn vier verschillende communicatiekanalen. Naast gesproken taal kunnen ook paralinguïstische tussenvoegsels (hmm, ja, aha), non-verbaal gedrag(gebaren, oogcontact, nabijheid) en intonatie(bibberende, luide, fluisterende stem) de communicatie tussen arts en patiënt vergemakkelijken. Op deze wijze kan de boodschap van de zender beter worden geïnterpreteerd.

P. 3.5 Gesprekniveaus (het ijsberg-model)

• Communicatie in een gesprek gebeurt dus op vele manieren. Er zijn verschillende gespreksniveaus te onderscheiden, die vergeleken kunnen worden met een ijsberg. Het deel dat zichtbaar is, is het inhoudsniveau. Een deel van het gesprek vind onder water af. De niveaus die hierin worden onderscheiden zijn het procedurele, het relationele en het emotionele niveau.et inhoudsniveau van een boodschap:

Dit is het onderwerp dat op dat moment aan de orde is, zoals de klacht van de patiënt.

• Het procedurele niveau:

Dit zijn als het ware de spelregels van het gesprek. Vaak wordt ervan uitgegaan dat de spelregels duidelijk zijn voor de patiënt (de patiënt komt immers wel vaker bij de arts). Als hier echter toch misverstanden over ontstaan, kan dit het inhoudsniveau van het gesprek in de weg zitten.

Het kan hierbij ook gaan om bepaalde normen en waarde (iemand uit laten spreken, etc). Indien arts en patiënt op dit gebied verschillende verwachtingen hebben, is het van belang voor het gesprek om dit goed te bespreken,voordat te veel irritaties ontstaan.

• Relationele niveau van een boodschap:

Dit betreft informatie over de relatie tussen de gesprekspartners. Vinden zij elkaar aardig of niet. Dit kan non-verbaal kenbaar gemaakt worden. Bij een verstoorde arts-patiënt relatie kan het gesprek stroef lopen of kan informatie moeilijker op tafel komen. Als dit het inhoudsniveau in de weg zit, dient dit besproken te worden. Een probleem in het relationeel niveau komt vaak ook voort uit een probleem in het procedureel niveau, dat niet tijdig bemerkt is of is opgelost.

• Het emotionele (of gevoels-)niveau in een boodschap:

Dit betreft de gevoelens die gedurende het gesprek bij de gesprekspartner aanwezig zijn. Deze kunnen duidelijk uitgesproken worden, maar vaak wordt dit vooral geuit in de vorm van non-verbale communicatie. Soms worden door de patiënt opmerkingen gemaakt, die zowel van het emotionele niveau als het inhoudsniveau zijn, zoals ‘is het ernstig dokter?’. Dan kan de arts kiezen om op het inhoudsniveau te antwoorden of juist op het emotionele niveau. Het is van belang om het emotionele niveau te herkennen en bespreekbaar te maken waar nodig.

Appèl op de ander:

Met deze verschillende gespreksniveau wordt non stop een appèl gedaan op de ander. Deze signalen kunnen bewust of onbewust uitgezonden worden. Het is aan de arts om het appèl dat de patiënt op de arts doet te vertalen naar een hulpvraag of verwachting van de patiënt.

Natuurlijk is het niet nodig altijd alle gespreksniveaus ter sprake te brengen en boven water te halen. Dit is wel nodig indien:

• Het gesprek om een of andere reden niet goed loopt

• Patiënt en arts niet goed weten wat ze van elkaar kunnen verwachten

• De patiënt op één niveau signalen geeft

• Onduidelijk is hoe je een vraag of opmerking van de patiënt moet interpreteren.

Daarnaast zijn de gespreksniveaus in de praktijk geen op zichzelf staande categorieën, maar lopen deze in elkaar over.

Fysiologie

Hoe is het lichaam opgebouwd?:

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen. Cellen kunnen zich vermenigvuldigen, zoals gebeurt bij het uitgroeien van het embryo, waarbij uit één cel een heel organisme ontstaat. Cellen kunnen zich differentiëren, waardoor zij een eigen taak krijgen. Ook kunnen cellen migreren gedurende de ontwikkeling en komen zij zo op verschillende locaties terecht. Gedifferentieerde cellen kunnen samen een weefsel vormen. Een samenstelling van weefsels kan een orgaan vormen en een samenstelling van organen vormt een

orgaanstelsel.

In het menselijk lichaam worden vier categorieën cellen onderscheiden:

1. Spiercellen: spiercellen zijn er om mechanische kracht uit te oefenen, zodat een beweging gemaakt kan worden. Hierin worden ook weer verschillende types onderscheiden.

2. Zenuwcellen: zenuwcellen verplaatsen elektrische signalen over (vaak) grote afstanden om andere celtypes aan te sturen.

3. Epitheelcellen: epitheelcellen zorgen voor een selectieve uitwisseling van ionen en organische stoffen en zorgen voor bescherming. Er bestaan epitheelcellen op degrenzen met het externe milieu, maar epitheel cellen vormen ook de bekleding van bloedvaten.

4. Bindweefsel cellen: deze cellen ondersteunen het weefsel en zorgen deze dat deze op hun plek blijven liggen.

Weefsels

Er worden aan de hand van de verschillende celcategorieën ook vier verschillende weefseltypes onderscheiden:

1. Spierweefsel

2. Zenuwweefsel

3. Epitheel

4. Bindweefsel

Om de cellen zit extracellulaire matrix. Dit dient twee functies:

1. Het dient als een stellage voor celaanhechtingen.

2. Het zendt informatie naar de cellen in de vorm van chemische boodschappers.

De extracellulaire matrix bestaat uit collageen vezels en elastine vezels.

Homeostase

Homeostase wordt beschreven als een staat van balans tussen verschillende fysiologische variabelen. Homeostase is een dynamisch proces. De variabele is niet constant maar schommelt om een bepaalde waarde en wordt continue gecorrigeerd om zo dicht mogelijk bij de ‘oorspronkelijke’ waarde te blijven. Wanneer de orgaansystemen zich in homeostatische toestand bevinden is het individu in goede gezondheid. Om veranderingen in de homeostatische toestand van een variabele te onderscheiden moet eerst de normaalwaarde bekend zijn. Hierbij is het belangrijk om te weten dat een variabele gedurende 24 uur verschillende normaalwaarden heeft.

Bij homeostase zijn er twee vormen van homeostatische toestand:

1. Evenwichtige toestand (steady state): hierbij verandert de variabele niet maar er moet constant energie worden toegevoegd om de variabele constant te houden.

2. Evenwicht (equilibrium): hierbij verandert de variabele niet maar hoeft er ook geen energie te worden toegevoegd om de variabele constant te houden.

Stabiliteit van het interne milieu wordt verkregen door een balans tussen input en output.

Bij homeostase heb je verschillende soorten van feedback en correcties om een variabele weer terug te brengen naar zijn oorspronkelijke waarde. Je hebt negatieve feedback, positieve feedback, feedforward feedback en ten slotte reflexen. Feedback is essentieel voor een goede homeostase en kan gebeuren op vele verschillende niveaus.

Negatieve feedback: hierbij zorgt een stijging of daling in de variabele voor een reactie waarbij de variabele in de tegengestelde richting wordt bij gesteld. De term negatief komt vanwege het feit dat het de variabele in de tegengestelde richting bijstelt (terug naar de oorspronkelijke waarde).

Positieve feedback: hierbij zorgt een stijging of daling voor een nog verdere stijging of daling. Er ontstaat een soort explosie van de variabele. Positieve feedback komt veel minder voor dan negatieve feedback omdat het geen stop kent! Pas als er geen signaal meer is stopt de feedback. Een voorbeeld van positieve feedback is de geboorte. Het signaal stopt wanneer de baby geboren is.

Feedforward regulatie: hierbij treedt er al reactie op voordat de oorspronkelijke stimulus heeft plaatsgevonden om een daadwerkelijke verandering aan te brengen. Het zorgt voor minimale fluctuaties in de variabele. Een voorbeeld is het ruiken van voedsel. Hierbij worden de zenuwen in de neus geprikkeld, deze geven vervolgens een signaal af naar het maagdarm kanaal waardoor deze al voorbereiding treft (o.a. zuurproductie) voor de komst van voedsel. Feedforward regulatie gebeurt niet alleen door invloeden van buiten af maar juist vaker door een leerproces. Een voorbeeld hiervan is de verhoogde hartslag van een atleet voor de wedstrijd.

De oorspronkelijke waarde waarom een variabele schommelt wordt het setpoint genoemd.

Hierbij is het mogelijk om het set point van een variabele opnieuw in te stellen. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij koorts. Het setpoint voor de lichaamstemperatuur wordt verhoogd om de infectie te bestrijden. Het hele proces van homeostase gaat gewoon door, alleen nu rond een verhoogd setpoint. Daarnaast veranderen de setpoints van vele variabele gedurende de hele dag (zoals al eerder genoemd).

Het veranderen van het setpoint van een variabele is de ene keer een aanpassing en de andere keer een manier om andere variabelen constant te houden.

Bij homeostase is er sprake van hiërarchie. Dit betekent dat niet altijd alle variabelen constant kunnen worden gehouden omdat andere variabelen nu eenmaal belangrijker zijn.

Reflexen: Veel homeostatische controlesystemen zijn afhankelijk van reflexen. Deze reflexen gebeuren vaak onbewust en zijn essentieel.

De definitie van een reflex is: een reflex is een specifieke, onvrijwillige, vooraf vastgestelde, niet aangeleerde, ingebouwde reactie op een bepaalde stimulus. Daarnaast zijn erook reflexen die het gevolg zijn van leren. Deze reflexen worden verworven ( acquired ) reflexen genoemd. Eigenlijk is het merendeel van de reflexen aangeleerd en is er geen duidelijk verschil tussen een reflex en een verworven reflex. De weg die een reflex aflegt word de reflexboog genoemd. Deze reflexboog bevat verschillende componenten:

- stimulus: de verandering in het interne of externe milieu.

- receptor: deze registreert de stimulus.

- intergrating centrum: hier stuurt de receptor zijn signaal naar toe zodat het intergrating centrum deze kan verwerken en door kan sturen naar de effector. Het intergrating centrum kan signalen binnenkrijgen van vele receptoren van verschillende stimulus. De output is dan het netto-effect van de verschillende stimuli.

- effector: deze zorgt ervoor dat het hele systeem reageert op de verandering. Bijna alle lichaamscellen kunnen dienen als effectoren maar er zijn twee gespecialiseerde type van weefsels dat de hoofdeffectoren zijn: spieren en klieren.

- afferent pathway: dit is de weg tussen de receptor en het intergrating centrum.

- efferent pathway: dit is de weg tussen het intergrating centrum en de effector.

Lokale homeostatische respons

Reflexen zijn éénvorm van biologische respons. Daarnaast is er nog een vorm van biologische respons, de lokale homeostatische respons. Ze worden opgewekt door een verandering in het externe of interne milieu en veroorzaken een verandering van celactiviteit met als netto effect een neutralisatie van de stimulus. Net als een reflex is de lokale homeostatische respons een opeenvolging van activiteiten. Maar in tegenstelling tot een reflex vindt de actie van een lokale homeostatische respons alleen plaats in het gebied van de stimulus.

Intercellulaire chemische messengers

Bij homeostase is het van belang dat de cellen kunnen communiceren met elkaar. Communicatie tussen de cellen wordt intercellulaire communicatie genoemd en wordt verzorgd door 3 soorten chemische messengers: hormonen, neurotransmitters en paracriene stoffen.

1. Hormonen: via deze weg kunnen cellen die hormonen secreteren communiceren met de zogenoemde ‘doelcellen’, de cellen die op het hormoon reageren. Het bloed is hierbij de transportweg.

2. Neurotransmitters: zenuwcellen communiceren via deze weg. Hierbij is de extracellulaire vloeistof tussen de twee verschillende zenuwcellen de transportweg.

3. Paracriene agents: dit zijn de messengers die betrokken zijn bij de lokale respons. Ze worden door de cel zelf gesynthetiseerd en afgegeven aan de extracellulaire vloeistof in reactie op een stimulus. Paracriene agents worden niet aan het bloed afgegeven omdat ze door enzymen snel inactief worden gemaakt.

Er bestaat nog een soort chemische messengers, deze messengers werken alleen niet tussen de cellen maar op de cel die de messenger gesecreteerd heeft zelf. Deze chemische messengers worden autocriene agents genoemd. Vaak werkt een chemische messenger dan als paracriene én als autocriene agent.

De stimuli om paracriene en/of autocriene agents los te laten zijn erg gevarieerd. Het kunnen veranderingen in het milieu zijn maar ook neurotransmitters en hormonen zorgen voor het secreteren van agents. Hierbij werken de agents tegengesteld aan de hormonen of neurotransmitters.

Het is belangrijk om te onthouden dat een zenuwcel, een endocriene kliercel en alle andere celtypen allemaal dezelfde chemische messenger kunnen produceren. Dit betekent dat een messenger de ene keer als neurotransmitter fungeert, de andere keer als hormoon en weer een andere keer als paracriene/autocriene agent.

Bij bovengenoemde drie vormen van chemische communicatie wordt er elke keer een stof afgegeven aan de extracellulaire vloeistof. Maar er bestaan nog twee vormen van chemische communicatie waarbij dit niet gebeurt. Deze twee vormen zijn communicatie via ‘gap-junctions’ en communicatie via het plasmamembraan, hierbij plaats de cel zijn messenger op zijn membraam. Een andere cel kan via de messenger aan de cel binden en krijgt zo het signaal. Deze twee vormen van communicatie worden in hoofdstuk 3 en hoofdstuk 18 uitgebreid besproken.

Adaptatie en acclimatisatie

Homeostatische controlesystemen zijn biologisch aangeboren aanpassingen. Daarnaast heb je ook nog acclimatisatie. Dit houdt in dat een aangeboren homeostatisch systeem wordt verbeterd. Bij acclimatisatie heb je 2 vormen. De onomkeerbare en de omkeerbare. De onomkeerbare versie van acclimatisatie, ook wel ontwikkelde acclimatisatie genoemd, heb je geleerd in de kritische periode van je leven en zal je altijd bij blijven. Terwijl je de omkeerbare versie later in je leven hebt geleerd, vaak als aanpassing aan een bepaalde omstandigheid. Deze versie verdwijnt weer nadat de omstandigheid ook verdwenen is (en de verbetering niet meer nodig is.)

Biologische ritmes

In het lichaam heb je allemaal ritmische veranderingen. Het meest gebruikte ritme is het circadiane ritme. Welke elke 24 uur herhaald wordt. Biologische ritmes worden automatisch en onmiddellijk geactiveerd op tijden waarop verandering (kunnen) voorkomen maar gebeuren wel voordat de verandering daadwerkelijk optreedt!

Biologische ritmes worden van binnenuit gedreven en worden niet veroorzaakt door omgevingsfactoren. Maar deze omgevingsfactoren bepalen wel de tijd van het biologische ritme. Het dag-nacht ritme is de belangrijkste maar niet de enige. Ook de temperatuur van het externe milieu, de eettijden en sociale factoren zijn van belang.

Wanneer deze omgevingsfactoren afwezig zijn ontstaat er een free-running ritme. Hierbij is het wel belangrijk dat een ritme nooit korter kan zijn dan 23 uur en nooit langer dan 27 uur.

Biologische ritmes kunnen ook ‘verplaatst’ worden. Dit wordt phase-shift genoemd. Hierbij wordt de interne klok verzet. Dit is het geval wanneer je vliegt naar een andere tijdzone. Doordat daar o.a. het dag-nacht ritme anders is wordt je circadiane ritme langzamerhand omgezet naar een nieuwe tijd.

Het verschil tussen de externe tijd en de interne tijd is hetgeen wat een jetlag veroorzaakt wanneer je naar een andere tijdszone vliegt.

De neuronale basis van de biologische lichaamsritmes ligt in de hypothalamus. De hypothalamus ontvangt signalen vanuit de ogen en andere delen van het zenuwstelsel. De hypothalamus zendt vervolgens andere/nieuwe signalen door naar andere delen van de hersenen, die vervolgens het lichaam besturen. Een belangrijk signaal van de hypothalamus wordt gestuurd naar de epifyse (pijnappelklier). Deze produceert het hormoon melatonine. Dit hormoon wordt echter alleen tijdens het donker gemaakt en niet tijdens ligt! Het is bewezen dat melatonine een belangrijke invloed uitoefent op de andere organen.

Naast het gegeven dat ons lichaam biologische ritmes heeft, hebben ook ziektes biologische ritmes. Hartaanvallen bijvoorbeeld komen vaker voor in de eerste uren na het wakker worden en astma-aanvallen gebeuren vaker ’s nachts!

Balans in de homeostase van chemicaliën

Veel homeostatische regelmechanismen zorgen voor de balans tussen de toevoeging en verwijdering van chemische bestanddelen van het lichaam.

Een chemisch bestanddeel kan het lichaam binnen komen via het maagdarmkanaal of via de longen. Daarnaast kan het ook nog door het lichaam zelf gesynthetiseerd worden.

Via de urine, feces, menstruatiebloed, uitgeademde lucht en het lichaamsoppervlak (zoals nagels, haar huid, zweet, tranen) kunnen bestanddelen weer verwijderd worden. Ook kunnen ze gebruikt worden voor metabolische processen.

In het midden van de homeostatische balans staat de ‘pool’. Daar komen alle bestanddelen binnen en vanuit daar worden ze ook weer uit het lichaam verwijderd. Daarnaast kunnen er vanuit daar ook nog bestanddelen worden opgeslagen of omgezet in andere bestanddelen.

Er bestaan in totaal drie vormen van lichaamsbalans wat de chemicaliën betreft: negatieve , positieve en stabiele balans.

• Negatieve balans: er worden meer bestanddelen verwijderd waardoor de totale hoeveelheid van bestanddelen in het lichaam daalt.

• Positieve balans: er worden meer bestanddelen opgenomen en de totale hoeveelheid bestanddelen in het lichaam stijgt.

• Stabiele balans: inname en verwijdering van bestanddelen is gelijk.

Reactie op stimuli door receptoren

Receptoren zijn de eerste stap op weg naar een reactie op een stimulus. Door de binding van een messenger aan een receptor komt er een keten van reacties op gang.

Receptoren kunnen zich op twee plekken in de cel bevinden: in het plasmamembraan van de cel of in de kern. Hierbij is het plasmamembraan de meest gebruikelijke plek omdat vele messengers niet in vet oplosbaar zijn en dus niet door het vetrijke membraam heen komen.

De receptoren die zich in het membraam bevinden hebben een hydrofoob gedeelte in het membraam zitten en een hydrofiel gedeelte steekt uit het membraam.

Verschillende cellen kunnen dezelfde receptoren bezitten voor een messenger, hierbij isde reactie van de verschillende cellen op dezelfde messenger anders.

Het is ook mogelijk dat een cel verschillende receptoren bevat voor dezelfde messenger, ook hierbij is iedere reactie uniek.

Receptoren beschikken over affiniteit, dit is de mate waarmee messengers aan receptoren binden. Een receptor met een hoge affiniteit kan met lagere concentraties messengers binden dan receptoren met een lage affiniteit.

Begrippen bij receptoren

Saturatie: de mate waarmee de receptoren bezet zijn met messengers.

Competitie: strijd tussen gelijkende messengers om bezetting van de receptor. Hiervan wordt gebruik gemaakt bij het bestrijden van ziektes/ontwikkelen metmedicijnen. Daarbij kunnen dan twee soorten medicijnen worden gevormd: antagonisten en agonisten.

Antagonisten: dit zijn medicijnen die de receptor bezetten waardoor de oorspronkelijke messenger zich niet meer aan de receptor kan binden en de pathologische respons niet plaatsvindt.

Agonisten: deze medicijnen bezetten ook de receptor maar zorgen nu juist dat de fysiologische, oorspronkelijke respons optreedt.

Regulatie van receptoren

Het aantal receptoren van een cel kan vermeerderd of verminderd worden. Dit wordt up- en down- regulatie genoemd. Down-regulatie vindt plaats wanneer er extracellulair een hoge concentratie van de messenger aanwezig is. De receptoren worden dan via endocytose de cel binnengehaald. Zo wordt de stimulatie tot een respons van de cel geremd. Down-regulatie is een vorm van negatieve feedback.

Up-regulatie is het tegenovergestelde van down-regulatie, hierbij wordt het aantal receptoren vermeerderd als reactie op een lage extracellulaire concentratie van de messenger. De receptoren, die opgeslagen liggen in de cel, worden via exocytose naar buiten gebracht. Daarnaast wordt ook nog eens extra sensitiviteit verkregen.

Naast het reguleren van het aantal receptoren via endo- en exocytose vindt er ook regulatie plaats via genexpressie.

Signaaltransductie

Signaaltransductie staat voor de opeenvolging van acties vanaf de receptoractivatie tot aan de cellulaire respons. Hierbij is het signaal afkomstig van het feit dat deze de receptor activeert en transductie staat voor het proces waarbij de stimulus wordt omgezet in een respons.

Wanneer een messenger aan een receptor bindt verandert deze van vorm, dit wordt receptor activatie genoemd. Dit is de eerste stap naar de respons. De respons kan plaatsvinden in de vorm van:

-Permeabiliteit van de celmembraan, transport eigenschappen van de cel, of de elektrische status van de celmembraan.

-Het metabolisme van de cel.

-De secretie activiteit van de cel.

-De snelheid van deling en groei van de cel.

-De contractie activiteit van de cel.

Signaaltransductie voor intracellulaire receptoren

In vet oplosbare messengers binden aan de receptoren in de kern. Deze activeren de receptoren als een transcriptiefactor om de hoeveelheid specifieke genen die afgelezen worden te veranderen. Wat resulteert in een verandering in de concentratie van stoffen of in secretie.

Signaaltransductie bij receptoren op het plasmamembraan.

Bij deze vorm van signaaltransductie heb je vaak te maken met second messengers. De first messenger is hierbij de eerste messenger die vanuit de extracellulaire vloeistof aan de receptor bindt. De second messenger is een product van de activatie van de receptor die vervolgens de chemische fabriek van de cel aanzet.

Het eiwit kinase is bij deze vorm van belang. Dit is een verzamelnaam voor elk enzym dat van ATP een fosfaat groep splits om deze aan zichzelf te binden.

Er zijn 4 vormen van signaaltransductie bij receptoren op het plasmamembraan:

1. ionkanalenReceptoren die fungeren als ionkanalen: hierbij is de receptor zelf een ion kanaal dat opent wanneer de first messenger gebonden wordt. De opening resulteert hierbij in een netto diffusie door het plasmamembraan van de specifieke ionen. Door deze verandering in ionen diffusie verandert het membraam potentiaal. Deze verandering is de ‘echte’ actie tot de respons.

2. Receptoren die fungeren als enzymen: deze receptoren zijn allemaal kinase eiwitten. Door de binding van de messenger verandert de vorm van de receptor waardoor de enzymatische kant van de receptor wordt geactiveerd. Hierdoor fosforyleert de receptor zijn eigen tyrosine groep waardoor nieuwe moleculen ontstaan. Het uiteindelijke resultaat is de activatie of synthese van moleculen die de respons van de cel op de messenger bemiddelen. Bij deze receptoren zit één uitzondering die niet als kinase eiwit fungeert maar als guanylyl cyclase.

3. Receptoren die interactie hebben met cytoplasma JAK kinase: door binding aan de receptor wordt het eiwit JAK kinase geactiveerd. Die zorgt voor hetzelfde uiteindelijke effect als receptoren die fungeren als enzymen.

4. Receptoren die interactie hebben met G-eiwitten: de receptor verandert van vorm wanneer de first messenger gebonden is. Vervolgens laat er een sub-unit van het G eiwit los. Deze heeft interactie met een effector eiwit, ionkanalen of enzymen. Als de sub-unit van het G-eiwit zijn werk heeft gedaan, keert het met behulp van andere componenten van de cel, weer terug naar de andere twee sub-units. Bij deze vorm van signaaltransductie zijn er ook nog verschillende G-eiwitten aanwezig. Hierbij zijn adenylyl cyclase en phospholipase C de belangrijkste twee effector eiwitten.Het is wel belangrijk om te onthouden dat bij receptoren die als ionkanalen fungeren de first messenger zorgt voor het openen en dat bij ionkanalen als respons op de messenger door second messengers geopend worden.

Ionkanalenionkanalenionkanalen

Calcium als second messenger

Calcium is een second messenger met een grote variëteit aan cellulaire respons op stimuli. Hierbij kunnen de stimulus chemisch en elektrisch zijn.

Calcium bevindt zich in het cytosol in extreem lage concentraties, door calcium ionkanalen op het plasmamembraan en het endoplasmatisch reticulum kan dit veranderd worden. Door een stimulus kunnen de kanalen geopend worden. De kanalen in het plasmamembraan kunnen direct geopend worden door een elektrische stimulus. Wanneer het calcium in de cel komt kan het binden aan calcium gevoelige kanalen op het endoplasmatisch reticulum en ze openen. Op deze manier is calcium een second messenger en zorgt een kleine concentratie calcium van buitenaf voor een hele grote concentratie binnen in de cel.

De vraag is dan hoe kan calcium vervolgens zorgen voor een cellulaire respons? Het calcium in de cel kan binden aan eiwitten waardoor deze van vorm veranderen. Vervolgens kan deze verandering zorgen voor een activatie of remming van een grote diversheid aan enzymen en andere eiwitten. Via fosforylatie leidt dit dan tot activatie of remming van het uiteindelijke eiwit dat zorgt voor de cellulaire respons op de stimulus.

Arachidonic Acid en Eicosanoids

De eicosanoids zijn een familie chemicaliën die worden geproduceerd van het onverzadigde vetzuur arachidonic acid, die zich bevindt in het plasmamembraan van fosfolipiden. De eicosanoids omvatten de cyclic endoperoxidns, de prostaglandinen, de thromboxanen en de leukotrienen. Ze worden allemaal gegenereerd in verschillende celtypen als reactie op een extracellulair signaal.

Als de eicosanoids gesynthetiseerd zijn kunnen ze fungeren als intracellulaire messengers maar meestal worden ze afgegeven en werken ze lokaal.

Er zijn ook verschillende medicijnen die de synthese van de eicosanoids blokkeren. Aspirine is daar één van, het remt de cyclooxygenase en daarmee de synthese van prostglandinen, thromboxanen en cyclic endoperoxiden. NSAID’s hebben hetzelfde effect. Voor de volledige synthese van de eicosanoids staat een schema op blz 147 die meer duidelijk maakt dan woorden.

Receptoren en gentranscriptie

Al eerder is beschreven dat receptoren die zich in de kern bevinden werken als transcriptiefactoren om de gentranscriptie te stimuleren of te remmen. Naast deze receptoren zijn er nog vele andere transcriptiefactoren in de kern die via externe stimuli geactiveerd kunnen worden. Wanneer een transcriptiefactor wordt geactiveerd door een first messenger wordt deze een PRG genoemd, primary responsgenes. Hierbij is vaak de PRG zelf ook nog een transcriptiefactor voor andere genen zodat door activering van de PRG ook andere transcriptiefactoren worden gesynthetiseerd.

Uitzetten van signaaltransductie

Dit gebeurt meestal door de first messenger concentratie te laten dalen zodat de activatie van de receptor stopt. De second messenger bevindt zich meestal inactief in de cel en zal dus niet meer functioneren als er geen first messenger meer is. Het calcium wordt altijd automatisch al uit de cel gepompt of weer terug in het endoplasmtisch reticulum en zonder first messengers zijn er geen open calcium kanalen dus is er ook geen extra calcium instroom in de cel die voor een respons kan zorgen.

De activatie van de receptor kan nog op twee andere manieren worden verminderd. Namelijk door een chemische verandering in de receptor waardoor zijn affiniteit voor de first messenger afneemt en de receptor kan van het membraam worden verwijderd met behulp van endocytose.

Autonome zenuwstelsel

De innervatie van alle weefsels, behalve die van de skeletspieren, gebeurt door het autonome zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel is opgebouwd uit 2 neuronen met als tussen station een ganglion waar de synaps van de twee neuronen verzameld ligt. Het eerste neuron heeft zijn cellichaam in het centraal zenuwstelsel liggen en wordt het preganglionaire neuron genoemd. Deze loopt tot de ganglion waar de postganglionaire neuron begint. Deze ligt dus tussen het ganglion en de effector cellen.

Het autonome zenuwstelsel kent nog een verdere splitsing, namelijk in het sympathisch en parasympathisch. Hierbij is het sympathische deel verantwoordelijk voor de activiteit (fight-or-flight respons) en het parasympathische deel voor rust (rest-or-digest)De neuronen van deze twee onderdelen van het autonome zenuwstelsel verlaten op verschillende niveaus het centrale zenuwstelsel.

De sympathische vezels verlaten het CZS vanaf de thoracale en lumbale regio’s van het ruggenmerg. De parasympathische verlaten het CZS vanaf de hersenen en het sacrale gedeelte van het ruggenmerg. Daarnaast verschillen ze ook in locatie van ganglia. De sympathische ganglia liggen dicht tegen het ruggenmerg aan en vormen langs iedere kant van het ruggenmerg een keten. Ook wel de sympathische grensstreng genoemd. Ook zijn er ganglia die zich in de abdominale holte bevinden en dichter tegen de organen aanliggen. Deze worden ook wel de collaterale ganglia genoemd.

De parasympathische ganglia liggen in of heel dichtbij de organen die ze innerveren.

Al hoewel de preganglionaire sympathische neuronen het ruggenmerg verlaten tussen het eerste thoracale segment en het tweede lumbale segment bevinden de sympathische grensstrengen zich wel over de lengte van het hele ruggenmerg!

In beide vormen van het autonome zenuwstelsel is acetylcholine de hoofd neurotransmitter tussen pre- en postganglionaire neuronen.

Bij de parasympathische vorm is acetylcholine ook de hoofd neurotransmitter tussen het postganglionaire neuron en de effector cel. Bij de sympathische vorm is dit nor-adrenaline.

In het sympathische deel bevind zich ook nog een uitzondering. Dit zijn een aantal postganglionaire neuronen die geen axonen hebben maar hun neurotransmitter afgeven aan het bloed. Deze ganglion wordt het bijniermerg genoemd.

Vele organen en klieren worden door zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel geïnnerveerd, dit wordt tweevoudige innervatie genoemd. Hierbij worden de twee vormen vaak zo geïnnerveerd dat wanneer de ene vorm in activiteit stijgt, de ander in activiteit daalt.

Hormonen

Hormonen zijn onder te verdelen in drie chemische klassen: amines, peptides en eiwitten en steroïden.

1. Amines

Amine hormonen stammen allemaal af van het aminozuur tyrosine. De thyroïd hormonen, catecholamines (: adrenaline en nor-adrenaline) en dopamine zijn vormen van amine hormonen.

De catecholamines worden geproduceerd door het bijniermerg. De bijnieren bevinden zich op de top van elke nier en bevatten ieder twee klieren namelijk merg en cortex. Cortex produceert steroïde hormonen..

2. Peptide en eiwithormonen

De meeste hormonen zijn peptide of eiwithormonen. Ze worden gesynthetiseerd in de endocriene cel. Eerst ontstaat er een preprohormoon, deze wordt vervolgens gebonden aan een prohormoon, het prohormoon wordt verpakt en ontpopt zich tot hormoon. Het verpakte hormoon wordt opgeslagen en uiteindelijk gesecreteerd als daar behoefte aan is.

3. Steroïde hormonen

Dit zijn lipiden en worden geproduceerd door de cortex van de nieren en door de geslachtsklieren (testes en ovarium). De hormonen worden samengesteld uit cholesterol dat de cel ontvangt via zijn receptoren. Wanneer de hormonen gevormd zijn worden ze niet opgeslagen maar diffunderen ze door het plasmamembraan naar de circulatie. Omdat ze niet goed in bloed oplossen worden ze gebonden aan carrier eiwitten.

Bijnierhormonen en dopamine

De bijnier bestaat uit een binnenste merg en een buitenste schors. De merg produceert amine hormonen, de schors produceert steroïde hormonen. De bijnier is eigenlijk een gemodificeerde sympathische ganglion wiens cellichamen geen axonen hebben, maar hun secreet afgeven aan het bloed en daarom een endocrien orgaan is.

De bijnier maakt (in fysiologisch significante hoeveelheid) 5 hormonen:

Aldosteron, cortisol, corticosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) en androstendion.

Aldosteron is een mineralocorticoïd, omdat het effect heeft op de zout/mineralen huishouding. Cortisol en corticosteron zijn glucocorticoïden omdat ze belangrijke effecten hebben op het glucose meatobilsme. DHEA en androstendion zijn androgenen.

De bijnier schors is niet homogeen en bestaat uit 3 lagen. De buitenste laag, zona glomerulosa genoemd, zet corticosterone om in aldosterone, maar kan geen cortisol en androgenen maken. Daarna komen de zona fasciculata en de zona reticularis, deze lagen produceren cortisol en androgen en géén aldosterone!

De bijniermerg maakt adrenaline en noradrenaline.

De geslachtsklieren

Deze klieren bezitten geen enzymen om aldosteron of cortisol aan te maken. Wel bevatten ze vele enzymen om androstenedione te vormen. Deze wordt vervolgens door de testes omgezet tot testosteron (mbv enzymen). Het ovarium zet het om in oestrogenen.

Het corpus luteum maakt progestoron.

Hormonentransport in het bloed

De meeste peptide hormonen en alle catecholamine hormonen zijn in water oplosbaar. Deze hormonen worden dan ook simpelweg getransporteerd via het plasma. De steroïde en thyroïd hormonen zijn slecht in water oplosbaar. Deze circuleren in het bloed gebonden aan plasma eiwitten. Daarnaast komen ze ook voor in het plasma, gebonden én ongebonden (in zeer kleine hoeveelheden). Hierbij zijn de gebonden en ongebonden hormonen in evenwicht met elkaar! Voor het metabolisme en de uitscheiding van hormonen is het van belang om te weten hoeveel ongebonden en gebonden rond circuleert.

Hormoonmetabolisme en uitscheiding

De concentratie van een hormoon is afhankelijk van twee variabelen:

• De hoeveelheid geproduceerd door endocriene klieren

• De hoeveelheid verwijderd vanuit het bloed

De verwijdering uit het bloed kan op twee manieren:

• metabolische omzetting in een andere stof

• uitscheiding via de nieren

De belangrijkste organen hiervoor zijn de lever en nieren.

Daarnaast isomzetting door de cellen die het hormoon gebruiken, belangrijk.

Peptide en catecholamine hormonen verkeren vaak slechts korte periodes in het bloed in tegenstelling tot de eiwitgebonden hormonen.

Wanneer een hormoon afgegeven is kan het verschillende wegen ingaan, het kan:

• uitgescheiden worden

• inactief worden gemaakt door metabolisme

• geactiveerd worden door metabolisme en op doelcellen werken

• rechtstreeks op doelcellen inwerken en een cellulaire respons veroorzaken

Omdat de hormonen in het bloed rond circuleren kunnen ze technisch gezien alle weefsels bereiken. De mogelijkheid om te reageren op een hormoon is echter afhankelijk van specifieke receptoren.

Effecten van hormonen

Peptide hormonen en catecholamines reageren met celoppervlakte receptoren, want ze zijn te groot en hydrofiel om het celmembraan te passeren.

Ze kunnen een snel effect hebben – via veranderingen in enzymactiviteit – of een vertraagd effect – via gentranscriptie.

Steroïde en thyroïd hormonen reageren met kernreceptoren en zijn lipofiel. Er uitzonderingen van cellen die ook celoppervlaktereceptoren hebben voor deze hormonen. Dit zijn bijvoorbeeld de geslachtshormonen progesteron en oestradiol/oestrogeen.

Deze hormonen werken via gentranscriptie.

Permissiveness. Hormoon A is nodig om de volledige sterkte van het effect van hormoon B te krijgen. Vaak gaat het om kleine hoeveelheden hormoon A.

Controle van hormoonsecretie

Hormonen worden vaak in korte ‘uitbarstingen’ vrijgelaten, waarbij er tussen die uitbarstingen bijna of geen vrijlating plaatsvindt. Sommige hormonen volgen een cicardiaan ritme.

Er zijn 4 soorten input voor endocriene cellen:

1. Veranderingen in de plasmaconcentraties van ionen of organische voedingsstoffen

via negatieve feedback.

2. Neurotransmitters van neuronen die de endocriene cel innerveren.

3. Een ander hormoon of neurohormoon (soms ook paracriene/autocriene stof).

4. De chemische en fysiologische factoren in het lumen van het maagdarmkanaal.

Een hormoon dat de afgifte van een ander hormoon reguleert heet een tropic hormoon. Vaak reguleert het niet alleen de afgifte van een ander hormoon, maar stimuleert ook de groei van de klier die het hormoon produceert.

Kandidaathormonen

Dit zijn hormonen waarvan vermoed wordt dat ze hormonen zijn.

De reden dat ze niet gezien worden als klassieke hormonen:

• hun functie in het menselijk lichaam is niet beslissend genoeg gedocumenteerd

• hun functie is wel degelijk goed gedefinieerd als paracriene/autocriene agent maar het is niet zeker of ze hun doelcellen ook via het bloed bereiken

Endocriene ziekten

Hyposecretie = te weinig hormoon

• Primaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege een fout in de klier

• Secundaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege de afwezigheid van een tropic hormoon

• Tertiaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege de afwezigheid van het hormoon dat de aanmaak van het tropic hormoon moet stimuleren

Diagnose: Toediening tropic hormoon.

• doelcellenAls de doelcellen reageren wijst dit op een secundaire of tertiaire hyposecretie.

Behandeling: Toediening ontbrekend hormoon.

Hypersecretie = te veel hormoon

• primaire hypersecretie: hierbij maakt de klier uit zichzelf te veel hormoon

• secundaire hypersecretie: hierbij is er te veel tropic hormoon, waardoor de klier te veel hormoon aanmaakt

• tertiaire hypersecretie: hierbij is er teveel hormoon, wat het tropic hormoon stimuleert, waardoor de klier te veel hormoon aanmaakt

De meest voorkomende oorzaak is een tumor!Diagnose:

Vaststellen van de concentraties tropic hormoon en hormoon.

• Hormoon + Tropic hormoon verhoogd? Dan wijst dit op eensecundaire of tertiaire hypersecretie.

• Hormoon verhoogd, Tropic hormoon normaal of verlaagd?  Dan wijst dit op een primaire hypersecretie.

Soms werkt het endocriene systeem niet normaal, maar is er niets mis met de hormonen. Het probleem is dan dat de doelcellen niet normaal reageren. Dit noemt men een hyporespons.

• Oorzaken zijn: doelcellenontbreken van receptoren

• abnormale receptoren

• reactie na binding aan receptor werkt niet

• katalyserende enzym ontbreekt

Hyperrespons = te heftige reactie van de doelcellen. Oorzaak:

• up-regulation

De hypothalamus en de hypofyse

De hypofyse bestaat uit een voor- en achterkwab.

De voorkwab wordt ook wel de adenohypofyse genoemd, de achterkwab wordt ook wel de neurohypofyse.

Hormonen van de neurohypofyse

De neurohypofyse is eigenlijk een neurale verlenging van de hypothamalus. De hormonen worden daarom ook in de hypothalamus gemaakt en niet in de achterkwab zelf!

De cellichamen van de twee hypothalame nuclei (supra-optisch en paraventriculair) maken deze hormonen en sturen ze via hun axonen, die door het infundibulum gaan, naar de achterkwab. De achterkwab geeft de hormonen af aan de systemische circulatie.

Hormonen van de hypofyse-achterkwab, neurohypofyse:

• Oxytocine

• Vasopressine

Oxytocine stimuleert contractie van de gladde spiercellen in de borsten wat resulteert in melksecretie en stimuleert contractie van de baarmoeder wanneer dit nodig is. Oxytocin komt ook bij mannen voor maar daar is hun functie onduidelijk.

Vasopressine (ook wel anti-diuretisch hormoon (ADH) genoemd vanwege zijn werking op de nieren) werkt op de gladde spieren rondom bloedvaten en kan zorgen voor contractie zodat de bloeddruk stijgt. Vasopressine werkt ook op de nieren, daar zorgt het ervoor dat de nieren water vasthouden om het bloedvolume op peil te houden.

Vasopressine en oxytocine worden ook in andere delen van het lichaam geproduceerd, daar functioneren ze als neurotransmitters en neuromodulators.

Hormonen van de hypofysevoorkwab, adenohypofyse

De adenohypofyse produceert wel zelf zijn hormonen.

De 6 (erkende) hormonen (allemaal peptide hormonen):

• Follikel stimulerend hormoon (FSH): stimuleert de geslachtsklier tot het produceren van oestradiol en progesteron en reguleert de groei en ontwikkeling van eicellen.

• Luteïniserend hormoon (LH): stimuleert de geslachtsklier tot het produceren van testosteron en reguleert de groei en ontwikkeling van spermacellen.

• Groeihormoon (GH): stimuleert de lever tot de secretie van insuline groei factor 1 en heeft direct effect op het metabolisme.

• Thyroïd stimulerend hormoon (TSH): zorgt voor afgifte van thyroxine en triiodothyronine door de schildklier.

• Prolactine: stimuleert de ontwikkeling van de borstklieren en de melkproductie.

• Adrenocorticotropic hormoon (ACTH): stimuleert de adrenal cortex tot de afgifte van cortisol

Er zijn dus hormonen die alleen als functie hebben het aanzetten van de doelcel tot secreteren (ACTH en TSH); hormonen die naast bovenstaande functie ook nog zelf een functie hebben (FSH, GH, LS) en een hormoon die geen functie heeft als ‘aanzetter’ maar alleen zelf werkt (prolactine).

Hypofysiotrope hormonen

Andere hypothalame neuronen dan die de achterkwab innerveren, scheiden hormonen uit die de secretie van voorkwabhormonen reguleren. Deze hormonen heten hypofysiotrope hormonen. Met één uitzondering zijn alle hypofysiotrope hormonen de eerste in een sequentie van drie hormonen:

1. hypofysiotroop hormoon stimuleert de voorkwab

2. de voorkwab maakt een hormoon dan in het bloed terecht komt

3. het hormoon uit het bloed reguleert de secretie van een ander hormoon

De axonen van de hypothalame neuronen die de achterkwabhormonen uitscheiden verlaten de hypothalamus en eindigen in de achterkwab. De axonen van de hypothalame neuronen die de voorkwabhormonen uitscheiden blijven in de hypothalamus en eindigen in de median eminence.

De meeste capillairen van de achterkwab (waarin de hormonen terecht komen) draineren direct in de systemische circulatie. De hypofysiotrope hormonen gaan de capillairen van de median eminence binnen, draineren in de hypothalamo-hypofysaire-portaalvaten. De portaal vaten transporteren de hormonen naar de voorkwab. De capillairen van de hypofyse voorzien de eigen cellen. Als die cellen een receptor hebben voor de hypofysiotrope hormonen zullen ze hun eigen hormoon afgeven. Dit hormoon komt dan in dezelfde capillairen terecht. Deze capillairen draineren in vaten die de systemische circulatie betreden.

Hypofysiotrope hormonen Corticotropine-Releasing hormoon (CRH)  (+) Corticoptropine (ACTH)

Groeihormoon-releasing hormoon (GHRH)  (+) Groeihormoon (GH)

Thyrotropine-releasing hormoon (TRH)  (+) Thryotropine (TSH)

Gonado-tropine-releasing hormoon (GnRH)  (+) LH en FSH

Somatostatine (SS)  (-) Groeihormoon

Dopamine (DA)  (-) Prolactine

De neuronen van de hypothalamus ontvangen stimulerende en remmende synaptische input vanuit bijna alle gebieden van het CZS. Hierdoor wordt de secretie van de individuele hypofysiotrope hormonen met elk een aparte neurale route geregeld.

Long-loop negatieve feedback vindt plaats in een keten waarin 3 hormonen een rol spelen. Het laatste hormoon uit de keten geeft negatieve feedback op de hypofyse en de hypothalamus.

Short-loop negatieve feedback vindt plaat in een keten waarin maar 2 hormonen een rol spelen. Het hormoon geeft negatieve feedback direct naar de hypothalamus.

Regulatie van de lichaamstemperatuur

Energieverbruik hangt samen met onze mogelijkheid om een stabiele, warme lichaamstemperatuur te handhaven. Een stabiele lichaamstemperatuur houdt in dit geval in dat de hitteproductie gelijk is aan de hitte die wordt afgegeven. Door onze stabiele lichaamstemperatuur zijn de chemische reacties in ons lichaam niet afhankelijk van de temperatuurveranderingen in ons externe milieu.

Er zijn een paar belangrijke punten wat betreft lichaamstemperatuur die vooraf duidelijk moeten zijn:

-De kern lichaamstemperatuur is ongeveer 0.5 graden Celsius lager dan de temperatuur in het rectum.

-De interne temperatuur van het lichaam verschilt enkele graden als reactie op activiteiten en veranderingen in de externe omgeving.

-Er is een circadian ritme voor de temperatuur met een verschil van 1 graden Celsius waarbij de temperatuur het laagst is tijdens de nacht.

-Bij vrouwen is de temperatuur tijdens de tweede helft van hun menstruatie hoger als effect op progesteron.

Mechanismen achter warmtewinst en -verlies

Er zijn vier manieren waarop het lichaamsoppervlak hitte kan kwijtraken en ontvangen aan/van het externe milieu:

Straling(radiation), geleiding(conduction), convection en verdamping.

• Straling is het proces waarbij de oppervlaktes van alle objecten warmte uitzenden in de vorm van elektromagnetische golven. De snelheid van afgifte is afhankelijk van het verschil in temperatuur tussen de verschillende oppervlaktes die warmte uitzenden. Bij deze vorm gaat het dus niet alleen om warmte verlies maar kan het lichaam ook warmte ontvangen (van de zon bijvoorbeeld!)

• Geleiding is het ontvangen of verliezen van warmte door de overdracht van (warmte) energie tijdens de botsing van moleculen. Het lichaam verliest of ontvangt warmte door direct contact met koudere of warmere substanties. Hierbij moet wel onthouden worden dat niet alle substanties de warmte evengoed geleiden!

• Convection is het proces waarbij geleidingswarmte wordt geholpen door de bewegingen van water of lucht naast het lichaam. Omdat convection eigenlijk een onderdeel van geleiding is zal dit verder niet meer genoemd worden en wordt met geleiding ook convection bedoeld.

• Verdamping is een manier om hitte kwijt te raken, dit kan ook nog op een andere manier dan alleen via het lichaamsoppervlak, namelijk via de uitgeademde lucht.

Temperatuur regulerende mechanismen

De temperatuurregulatie is een klassiek voorbeeld van een biologisch controlesysteem. De balans tussen hitteproductie en hitte-afgifte wordt continue verstoord door het externe milieu én door verandering in het metabolisme. De veranderingen in de lichaamstemperatuur worden waargenomen door thermoreceptoren die vervolgens zorgen voor een reflex die ingrijpt op de verandering en de lichaamstemperatuur weer herstelt.

In het controle systeem van de lichaamstemperatuur zijn er twee soorten thermoreceptoren: de perifere thermoreceptoren, deze bevinden zich in de huid, en de centrale thermoreceptoren, deze bevinden zich diep in de lichaamsstructuren. Omdat het de kerntemperatuur is die constant moet worden gehouden zijn het de centrale thermoreceptoren die de essentiële component vormen van de feedback reflex. De perifere thermoreceptoren zorgen voor feedforward!

De hypothalamus is de integrator van de reflexen en de sympathische zenuwen (naar de zweetklieren, huid arteriolen en het bijniermerg) en de motor neuronen naar de skeletspieren zijn de effectoren van het systeem.

1. Controle van de warmteproductie

Veranderingen in de spier activiteit is de hoofdcontrole van de warmte productie voor de temperatuur regulatie. Wanneer de kerntemperatuur daalt stijgt onmiddellijk de spiercontractie waardoor het lichaam gaat rillen/trillen. Bij dit proces komt veel energie vrij, omdat er bijna niks verloren gaat komt alle energie die vrijkomt bij het metabolisme ten goede aan de interne warmte. Dit proces wordt ook wel shivering thermogenesis genoemd.

Er bestaat ook een proces dat nonshivering thermogenesis wordt genoemd, dit houdt in dat er warmte vrijkomt dat niet is ontstaan door de activiteit van de spieren. Bij deze vorm wordt de adrenalinesecretie verhoogd en stijgt de sympathische activiteit naar de vetweefsels. Dit proces komt vaker bij kinderen voor dan bij volwassen!

2. Controle van warmteverlies (door geleiding en straling)

Door middel van vernauwing of verwijding kunnen bloedvaten hitte vasthouden of juist afgeven. Als het lichaam hitte kwijt wil, zal het veel bloed vanuit de kern naar de huid sturen en zullen de bloed vaten in de huid verwijden. Wanneer het lichaam hitte vast wil houden zullen de bloedvaten vernauwen.

Naast de bloedvaten als regelmechanisme om warmte kwijt te raken of vast te houden zijn er ook nog drie gedragsmechanismen om de warmteverlies of winst te reguleren: verandering in het oppervlaktegebied, verandering in de hoeveelheid kleding en de keuze van de omgeving.

Verandering in het oppervlakte gebied: door jezelf op te rollen verklein je je oppervlakte gebied en raak je minder warmte kwijt.

Kleding keuze: door de juiste kleding aan te trekken bij warm weer kun je het koeler hebben dan dat je helemaal naakt bent. De tussenliggende luchtlaag in de kleren is hierbij van belang.

Gladde spieren

Er zijn twee overeenkomsten met alle gladde spieren:

1) De zenuwen waardoor ze geïnnerveerd worden zijn afkomstig van het autonome zenuwstelsel.

2)Ze hebben geen bandenpatroon zoals skeletspieren en hartspierweefsel.

Gladde spiercellen zijn spoelvormig en kleiner dan skelet spiervezels. Gladde spiervezels zijn éénkernig, in tegenstelling tot skelet spiervezels, en zijn in staat om zich te delen. Deze deling wordt gestuurd door paracriene agents, het gebeurt vaak in reactie op weefselschade.

Gladde spiercellen hebben net als skeletspiercellen dikke myosine filamenten en dunne actine filamenten. Het verschil is dat bij gladde spiercellen het eiwit troponin afwezig is. Tropomyosin is wel aanwezig!

De dikke en dunne filamenten liggen niet georganiseerd in myofibrilen en er is geen patroon van sacromeren in de filamenten waardoor ook het bandenpatroon ontbreekt. Ondanks dat het bandenpatroon ontbreekt vindt contractie bij gladde spieren wel plaats via het ‘sliding-mechamismen’.

Contractie van gladde spieren en de controle erover

Veranderingen in de calciumconcentratie van het cytosol reguleren de contractie activiteit van gladde spiervezels. Het verschil met de skeletspieren is hierbij de manier waarop calcium de cross-binding cyclus activeert en het mechanisme waarbij stimulatie leidt tot veranderingen in de calciumconcentratie.

Gladde spieren hebben niet het calciumbindende eiwit troponine. De cross-binding cyclus wordt dan ook geregeld via een calcium regulerend enzym dat myosine fosforyliseerd. Alleen de gefosforyliseerde vorm van myosine kan aan actine binden en de cross-binding cyclus ondergaan.

Het proces is als volgt:

• Calcium bindt aan calmodulin, dit is een calcium bindend eiwit dat zich in het cytoplasma van de meeste cellen bevind.

• Het calcium-calmodulin complex bindt aan een ander cytosol eiwit, myosine light-chain kinase en activeert het enzym.

• De actieve myosine light-chain kinase gebruikt vervolgens ATP om myosine light chains te fosforyliseren dat zich in het hoofd van de myosine bevind.

• Vervolgens kan het binden aan actine.

De cross-binding cyclus gaat door zolang myosine light chains worden gefosforyliseerd!

Het verschil met de skeletspieren is hier dat het calcium in de gladde spieren veranderingen bemiddelt met de dikke filamenten en in de skeletspieren gebeurt dat met de dunne filamenten.

De myosine van de gladde spieren hebben een heel laag getal van ATPase activiteit. Omdat dit samenhangt met het aantal cross-bindingen dat wordt aan gegaan is dit getal dus ook laag. Dit houdt in dat het verkorten van gladde spieren veel langzamer gaat dan het verkorten van skeletspieren.

Het voordeel voor de gladde spieren is dat er ook een heel laag energieverbruik is en de spieren niet moe worden als er een hele lange periode van activiteit is.

Het is wel belangrijk om te onthouden dat ATP twee rollen heeft in gladde spiercellen:

1) Het splitsen van ATP om de fosfaat groep aan de myosine light chain te koppelen waardor de cross-binding cyclus wordt gestart.

2) De ATP die wordt gesplitst na het aangaan van de cross-binding (hydrolyse) om energie vrij te maken om kracht voor te brengen/op te wekken.

Om een gecontracteerde spier de laten ontspannen is de defosforylisatie van myosine nodig. Aangezien niet gefosforyliseerde myosine niet aan actine kan binden. Deze defosforylisatie wordt geregeld door het enzym myosine light-chain fosfatase.

Wanneer in gladde spieren de stimulatie aan blijft houden en de calcium concentratie van het cytosol verhoogd blijft en het getal van ATP splitsing door de cross-bindingen afneemt maar de isometrische kracht/spanning gelijkt blijft verkeren de spieren in een toestand die latch state (slot stand) wordt genoemd.

Dit gebeurt wanneer de gefosforyliseerde cross-bindingen worden gedefosforyliseerd terwijl ze wel blijven vast zitten aan actine. Zo wordt de spanning in de spier wel behouden maar is er geen beweging. Dit houdt in dat de spanning in een spier voor lange tijd behouden kan blijven terwijl er geen, tot heel weinig energie wordt verbruikt. De spieren waarbij dit voorkomt zijn de spieren in de bloedvaten.

Bronnen van calcium in het cytosol

Er zijn twee bronnen van calcium die de concentratie in het cytosol kunnen laten stijgen:

1) Het sarcoplasmatisch reticulum

2) Het calcium dat zich extracellulair bevindt en de cel kan binnenkomen via plasmamembraan calcium kanalen.

Het sacroplasmatisch reticulum bevindt zich vlakbij het plasmamembraan, wanneer hier een actiepotentiaal aankomt kan dit worden gekoppeld aan de vrijlating van calcium in de cel. Daarnaast kan het sacroplasmatisch reticulum zich ook meer centraal in de cel bevinden. Via second messengers wordt dan gezorgd voor de calcium vrijlating.

Het calcium dat zich extracellulair bevindt kan de cel dus binnen komen via plasmamembraan calcium kanalen. Deze kanalen kunnen spanningsgevoelig zijn of worden gecontroleerd door chemische messengers. Wanneer zo’n kanaal open gaat zal dat direct resulteren in een stroom van calcium de cel in omdat de extracellulaire concentratie vele male groter is. Omdat de cel maar heel klein is hoeft het calcium niet ver te gaan om bindingsplekken te bereiken.

Om vervolgens te zorgen dat de spier zich weer ontspant moet het calcium weer uit de cel verwijdert worden. Dit gebeurt via actief transport. Dit gebeurt (net als alle andere processen in gladde spiercellen) erg traag.

In sommige gladde spiercellen is de calciumconcentratie voldoende om een kleine activiteit te onderhouden voor de basale cross-bindingen zonder externe stimulus. Deze activiteit wordt gekenmerkt als gladde spier toon.

Membraanactivatie

In gladde spiercellen zijn vele soorten input verantwoordelijk voor de contractiele activiteit van de spier, dit in tegenstelling tot de skeletspieren waarbij alleen de neuronale input van het somatische zenuwstelsel invloed heeft. Het is hierbij ook mogelijk dat een stijging in het aantal depolarisaties van het membraan kan leiden tot een stijging in het aantal calcium kanalen dat opengaat.

Spontane elektrische activiteit

Sommige typen gladde spiercellen kunnen actiepotentialen genereren zonder enige neuronale of hormonale input. De plasma membramen van deze spiercellen hebben geen constant rust potentiaal.

De pacemakerpotentiaal is de potentiaal die ontstaat door spontane depolarisatie van het membraan.

Zenuwen en hormonen

De contractiele activiteit van gladde spiercellen wordt beïnvloed door neurotransmitters, afgegeven door uiteinde van het autonome zenuwstelsel. Gladde spiercellen hebben geen gespecialiseerde moter-eindplaat regio’s zoals skeletspieren. Wanneer een axon of een postganglion neuron de regio van gladde spiercellen binnen komt verdeelt het zichzelf waarbij iedere tak een aantal gezwollen ‘bolletjes’ bevat die varicosities worden genoemd. Deze varicosities bevatten allemaal verschillende vesikels met neurotransmitter.

Varicosities van een axon kunnen verspreid liggen over verschillende spiercellen maar een spiercel kan ook vlak naast een varicositie liggen. Hierdoor kunnen een aantal gladde spiercellen beïnvloed worden door neurotransmitters afgegeven door één zenuwvezel maar kan één gladde spiercel beïnvloed worden door neurotransmitters van verschillende neuronen.

Hoe een spiercel reageert op zijn input is niet afhankelijk van de input maar van het soort receptor dat de chemische messenger bindt en van het intracellulaire signalering mechanismen dat hierdoor geactiveerd wordt.

Lokale factoren

Naast hormonale en neuronale input kan een gladde spiercel ook reageren op locale factoren. Veel van deze locale factoren zorgen voor relaxatie en NO is een voorbeeld van zo’n paracriene agent.

2 Typen van gladde spiercellen

Gladde spiercellen worden ingedeeld in twee groepen waarbij veel spieren vaak in beide groepen thuishoren. Deze twee groepen zijn single–unit en multi-unit gladde spieren

Single-unit gladde spieren

Deze gladde spieren ondergaan synchronische activiteit, de hele spiereenheid reageert als een eenheid.

Dit is zo omdat iedere spiercel vastzit aan naastgelegen spiervezels via gap junctions zodat actiepotentialen die in de ene cel ontstaan worden doorgegeven aan de naastgelegen cellen. Vaak wordt in een gladde spier die functioneert als single unit spier maar enkele cellen geïnnerveerd.

Vaak kan een contractie van zo’n spier worden verkregen door uitrekking van de spier.

Multi-unit gladde spieren

Deze spieren hebben geen gap junctions en iedere cel reageert individueel op een stimulus. Ze worden dan ook rijk geïnnerveerd door het autonome zenuwstelsel. Vaak is er ook geen sprake van een actiepotentiaal maar hangt een contractie af van het aantal cellen dat wordt gestimuleerd door zenuwvezels en hoe sterk die prikkel is. Ook hormonen kunnen de contractie beïnvloeden maar het uitrekken van de spier heeft weer geen enkele invloed. Spieren in de luchtwegen naar de longen en van de lange bloedvaten zijn van dit type spier gemaakt.

Arteriële baroreceptoren

Baroreceptoren zijn de receptoren die de bloeddruk waarnemen, arteriele baroreceptoren zijn de receptoren die de bloeddruk in de arteriën waarnemen en tot deze groep behoren twee baroreceptoren. De ene baroreceptor bevindt zich aan weerszijde van de hals op de plaats waar de carotis arterie splits en de ander bevindt zich in de aortaboog.

Afferente neuronen vanuit de baroreceptoren reizen naar de hersenstam en geven informatie af aan de neuronen van het cardiovasculaire controlecentrum. Dit centrum wordt het medullary cardiovasculaire centrum genoemd en ligt in de hersenstam in de medulla oblongata. De input van de baroreceptoren wordt omgezet in een output voor de n. vagus (parasympathisch) en sympathische neuronen.

Wanneer de bloeddruk stijgt wordt de input via de sympathische wegen naar het hart vermindert en de input via de parasympathische wegen gestimuleerd.

Absorptie en na-absorptie

Er zijn twee staten van perioden die het lichaam ondergaat om energie te winnen voor de activiteiten van zijn cellen:

- absorptie: wanneer de verteerde materialen het bloed binnengaan vanuit het maagdarmkanaal.

- na-absorptie: wanneer het maagdarmkanaal leeg is en de energie uit de voorraden van het lichaam moet komen.

Het lichaam bevindt zich ongeveer 4uur na een maaltijd in de absorptiestaat.

Absorptieperiode

Een maaltijd bevat de drie hoofdbestanddelen voor energie van het lichaam, koolhydratenkoolhydraten, eiwitten en vetten. Over het algemeen bevindt de meeste energie zich in het koolhydraten. Hierbij worden koolhydraten en vet geabsorbeerd als monosacharide en aminozuren. Deze worden afgegeven aan het bloed, die het via de leverpoortader naar de lever brengt. De lever bepaalt de concentraties van de stoffen in het bloed en geeft het vervolgens af aan het hart. Vet wordt opgenomen door de lymfevaten en dan afgegeven aan het adersysteem, lever heeft dus geen invloed op de vetconcentratie voordat het naar andere weefsels gaat.

Koolhydraten

Koolhydraten worden door het lichaam opgenomen als glucose. Glucose is de hoofdenergievoorziening van het lichaam tijdens de absorptieperiode. Veel van de geabsorbeerde glucose worden in de cellen gesplitst tot water en koolstofdioxide voor de aanmaak van ATP. De skeletspieren bezitten het grootste gedeelte van het lichaam en zijn dan ook de hoofdgebruikers van glucose. Naast het gebruik slaan ze het ook op in de vorm van polysacharide glycogeen.

Ook vetweefsel gebruikt glucose voor energie. In de vetweefsels wordt glucose omgezet in triglycerides (vet).

Ook de levercellen gebruiken een groot deel van de glucose. De lever slaat de glucose op in de vorm van glycogeen en als alfa-glycerol fosfaat en vetzuren. Hierbij worden de laatste twee weer gesynthetiseerd tot triglycerides (net als in vetweefsel). Hiervan wordt een beetje vet opgeslagen in de lever maar het grootste gedeelte wordt verpakt samen met speciale eiwitten en vormen zo lipoproteïnen. Deze worden vervolgens afgegeven aan het bloed. Vervolgens worden ze weer bewerkt door het enzym lipoproteïnenlipase, wat zich bevindt op de wand van de capillaire van vetweefsels, tot monoglycerides en vetzuren. Vervolgens vind er diffusie plaats naar de vetweefsels. In de vetweefsels worden er weer tryglyceriden gevormd en zo wordt glucose dat door de lever is omgezet opgeslagen in de vetweefsels. Dus glucose wordt tijdens de absorptieperiode gebruikt voor energie, opgeslagen in de lever en skeletspieren en opgeslagen als vet in de vetweefsels.

Triglycerides

Er zijn drie hoofdbronnen voor de vetzuren in de vetweefsels:

1. Glucose dat de vetweefsels binnenkomt en vetzuren vormt, en vervolgens trilgyceriden

2. Glucose dat is omgezet door de lever in lipoproteïnen en dan via het bloed het vetweefsels binnen komen.

3. Verteerde triglycerides die worden getransporteerd naar de vetweefsels.

Bij bron 2 en 3 is de aanwezigheid en werking van lipoproteïnen lipase noodzakelijk.

Aminozuren

Sommige aminozuren worden geabsorbeerd door de levercellen. Hier worden ze gesynthetiseerd tot verschillende eiwitten of er vind afsplitsing van de aminogroep plaats. Deze aminogroep wordt vervolgens gebruikt voor de synthese van ureum dat wordt afgegeven aan het bloed en uitgescheiden via de lever. Het restant dat overblijft na afsplitsing van de aminogroep kan in de kreb cyclus worden gebruikt om energie te verkrijgen. Ook kan het restant worden gebruikt bij de synthese van vet.

Het grootste gedeelte van de aminozuren wordt opgenomen door andere lichaamscellen. Hier worden ze gebruikt voor de synthese van eiwitten.

Er vind altijd een netto synthese van eiwitten plaats. De hoeveelheid eiwitten die tijdens de na-absorptieperiode zijn verbruikt worden tijdens de absorptieperiode weer aangemaakt. Het teveel aan aminozuren dat wordt ingenomen wordt niet opgeslagen als eiwitten maar worden omgezet in koolhydraten of vet.

Na – absorptieperiode

Als de absorptieperiode stopt, staakt de netto synthese van glycogeen, vet en eiwitten. Het is wel van belang dat de glucoseconcentratie van het plasma gelijk blijft want de hersenen gebruiken alleen glucose als energiebron. Om te zorgen dat het niveau gelijk blijft, gebruiken de cellen het opgeslagen vet als energie zodat de glucoseconcentratie in het bloed beschermd blijft.

Bronnen van glucose in het bloed

1. glycogenese: de hydrolyse van glycogeenopslag naar monomeren van glucose-6-fosfaat. Dit gebeurt in de lever en de skeletspieren. In de lever wordt glucose-6-fosfaat via enzymen omgezet naar glucose en komt in het bloed. De glycogenese in de lever wordt geregeld door het orthosympathische zenuwsysteem. De skeletspieren bevatten geen enzymen en kunnen glucose-6-fosfaat dus niet omzetten naar glucose zoals de lever dat doet. De skeletspieren zetten glucose-6-fosfaat om naar ATP, pyrodruivensuiker en lactate via glycolyse. Het lactate wordt afgegeven aan het bloed, komt bij de lever en wordt daar omgezet in glucose. De skeletspieren zorgen dus indirect via de lever voor glucose!

2. lipolyse: de katalyse van triglycerides levert glycerol en vetzuren op. Deze reactieproducten komen in het bloed door diffusie en de glycerol komt via deze weg bij de lever. Hier wordt het omgezet naar glucose.

3. eiwitten: na een paar uur in de na-absorptieperiode worden eiwitten de belangrijkste bron van glucose. Ze worden afgebroken tot aminozuren, deze komen weer in het bloed gaan naar de lever en worden daar omgezet naar glucose.

Glucose sparing / vet gebruik

Het lichaam heeft veel meer energie nodig dan er op een dag met glycogenese wordt geproduceerd. Om de glucose voorraad niet aan te tasten ondergaan de weefsels een soort transformatie waarbij ze hun glucosegebruik verminderen en hun vetverbruik verhogen. Dit proces wordt glucosesparing genoemd. De lipolyse is van groot belang bij dit proces. Hierdoor worden glycerol en vetzuren afgegeven aan het bloed. De glycerol die hierbij vrijkomt gaat naar de lever en zorgt voor glucose (zie ook hierboven) maar ook de vetzuren hebben een belangrijke rol. De vetzuren circuleren rond, gebonden aan albumine. Deze vetzuren worden opgenomen door bijna alle weefsels voor hun metabolisme. Dit zorgt voor energie op 2 manieren:

1. de vetzuren ondergaan bèta-oxidatie en zorgen zo voor hydrogene ionen en acetyl co-enzym A. De hydrogene ionen gaan naar de oxidatieve fosforylering en verzorgen zo energie.

2. het acetyl co-enzym A. gaat de krebs cyclus binnen en wordt gekataliseerd tot koolstofdioxide en water.

De lever speelt hierbij een unieke rol. Het meeste acetyl co-enzym A dat ontstaat gaat namelijk niet de kreb cyclus in maar wordt door de lever omgezet in ketonen. Deze ketonen worden weer afgegeven aan het bloed en verzorgen een belangrijke energie bron waarvan zelfs de hersenen gebruik kunnen maken.

Endocriene en neuronale controle van de absorptie en na-absorptieperiode

De hormonen glucagon en insuline zijn de belangrijkste hormonen bij het regelen van de processen tijdens de absorptie en de na-absorptieperiode. Ook adrenaline, cortisol en de orthosympathische zenuwen naar de lever en het vetweefsel spelen een rol.

Insuline en glucagon worden geproduceerd door de eilandjes van langerhans, dit is verzameling endocriene cellen in de pancreas. Er zijn verschillende type cellen bij deze eilandjes, de beta cellen en de alpha cellen. Hierbij zijn de bètacellen voor insuline en de alfalfacellen voor glucagon.

Insuline

Insuline is een hormoon met vele mogelijkheden. De secretie, en daarmee de plasmaconcentratie, van insuline stijgen tijdens de absorptiestaat en dalen tijdens de na-absorptie. Deze veranderingen zijn adequaat voor de metabolische processen die tijdens deze twee periodes in het lichaam plaatsvinden. De metabolische effecten van insuline werken voornamelijk op spiercellen, vetweefselcellen en levercellen. De hormonen die de tegengestelde werking van insuline hebben, cortisol en het groeihormoon zijn opmerkelijk niet gebonden aan de twee periodes. Wel is een basale concentratie van beide vereist om processen goed te laten verlopen. Insuline is een peptidehormoon en werkt dus door binding aan specifieke receptoren op de celmembranen van de doelcellen. Deze binding prikkelt signaaltransductie die vervolgens invloed uit oefent op het plasmamembraan transport eiwitten en intracellulaire enzymen.

Insuline heeft invloed op een heleboel cellen en iedere cel heeft weer zijn eigen enzymen en processen die insuline regelt maar over het algemeen komt het erop neer dat in iedere doelcel insuline een respons teweegbrengt door een aan een schakeling van reacties.

De insulinesecretie wordt geregeld door de concentratie glucose in het plasma. Een stijgende glucoseconcentratie in het plasma zorgt voor een stijgende secretie van insuline. Insuline zorgt voor de opname van glucose in de spieren en het vetweefsel en voor de netto opname en afgifte door de lever. Hierdoor daalt de glucoseconcentratie en dus ook de stimulans voor de insulinesecretie waardoor de absorptieperiode overgaat in de na-absorptieperiode

Naast de glucoseconcentratie van het plasma zijn er ook nog andere factoren die de insulinesecretie kunnen beïnvloeden. Een verhoogde aminozuurconcentratie zorgt ook voor een verhoogde insuline afgifte waarbij een verhoogde insulineconcentratie weer zorgt voor de opname van aminozuren door de spieren en andere cellen zodat er een systeem ontstaat met negatieve feedback.

Er zijn ook hormonen die de insulinesecretie beïnvloeden zoals glucose-independent-insulinetropic peptide. Dit hormoon wordt afgegeven door endocriene cellen die zich in het maagdarmkanaal bevinden en reageren op een maaltijd.

Ook de autonome neuronen van de eilandjes van langerhans hebben invloed op de insulinesecretie. Activatie van de parasympathische neuronen, wat het geval is tijdens de vertering, stimuleert de secretie van insuline. Het tegenovergestelde is het geval bij activatie van orthosympathische neuronen.

Glucagon

Glucagon wordt afgegeven door de alfacellen en heeft een functie die tegenovergesteld is aan die van insuline. Tijdens de absorptieperiode is de glucagonconcentratie dan ook laag en tijdens de na-absorptie.

Glucagon zorgt voor een verhoogde afbraak van glycogeen, het verhoogt de glycogenese en de synthese van ketonen. Het algemene resultaat van deze drie acties is een verhoogde glucose en ketonen concentratie in het plasma. Hierbij zorgt een afnemende glucoseconcentratie voor een stijgende secretie van glucagon.

De secretie van glucagon wordt geregeld door de concentratie glucose in het plasma, door hormonen en door neuronen. Hierbij zorgen orthosympathische voor een stijgende secretie van glucagon.

Adrenaline en sympathische zenuwen naar de lever en vetweefsels

Adrenaline en sympathische innervatie naar de eilandjes van Langerhans remmen de insulinesecretie en stimuleren de glucagonsecretie.

Daarnaast beïnvloedt adrenaline ook het voedingsstoffen metabolisme direct. Zijn voornaamste effect op het metabolisme is het stimuleren van de glycogenolyse in de lever en de spieren, de glycogenese in de lever en de lipolyse in de vetweefsels.

In de vetweefsels stimuleert adrenaline ook nog de activiteit van het enzym hormoon-sensitieve lipase (HSL). Dit hormoon kan, als hij eenmaal geactiveerd is, triglycerides afbreken tot vrij vetzuren en glycerol. Beide worden dan afgegeven aan het bloed en dienen als energie of als de voorloper van glycerol. Insuline remt de activiteit van HSL tijdens de absorptieperiode!

Kortom, het sympathische zenuwstelsel zorgt voor stijgende plasmaconcentraties van glucose, glycerol en vetzuren.

Bij een persoon met hypoglycemia wordt de secretie van adrenaline en de activatie van het sympathische zenuwstelsel dan ook beide verhoogt en de secretie van glucagon verlaagt.

Cortisol

Cortisol is de belangrijkste glucocorticoïd dat geproduceerd wordt door de cortex van de bijnier en speelt een belangrijke rol tijdens de na-absorptieperiode. Tijdens deze periode hoeft de cortisolconcentratie van het plasma niet veel te stijgen maar het is wel noodzakelijk dat er een geringe hoeveelheid cortisol aanwezig is om de concentraties van belangrijke lever- en vetweefselenzymen op peil te houden. Wanneer cortisol niet aanwezig is kan dit leiden tot hypoglykemie die ernstig genoeg kan zijn om de cellulaire functies te belemmeren.

Tijdens stress kan de cortisolconcentratie stijgen. Wanneer cortisol voor langere tijd in verhoogde concentraties in het lichaam aanwezig is kan het de sensitiviteit van de insulinereceptoren verminderen.

Fysiologische functies van cortisol

Naast zijn bijdrage aan de stressreactie heeft cortisol ook nog vele andere functies in het lichaam. Het heeft een aanwezigheidsfunctie voor adrenaline en noradrenaline. Basale concentraties van cortisol zijn nodig om een goede reactie van adrenaline en noradrenaline op de spieren rondom de bloedvaten te handhaven, zodat de normale bloeddruk kan worden gehandhaafd. Ook zijn basale concentraties nodig om de cellulaire concentraties van bepaalde enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme, in stand te houden.

Daarnaast heeft het ook twee systematische acties, namelijk de anti-ontstekingsreactie en de anti-immuunreactie. Cortisol remt het immuunsysteem, dit is een complex en veelzijdig proces en wordt verder niet in het boek beschreven. Het remt ook de productie van leukotrienes en prostaglandines, welke beide betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. Het beschermt ook het celmembraan van beschadigde cellen zodat hun inhoud niet weglekt.

Ook speelt cortisol tijdens de foetale en neonatale periode van het leven een belangrijke rol in de ontwikkeling van hormonen.

Groeihormoon

Het primaire effect van groeihormonen is het stimuleren van de botgroei en het eiwitanabolisme. Het groeihormoon heeft hetzelfde effect als cortisol op het metabolisme van voedingstoffen en het tegenovergestelde effect van insuline. Het maakt adipocyten reactiever op lipolytische stimuli, de glucogenese door de lever gaat erdoor omhoog en het verlaagt de mogelijk van insuline om glucose op te nemen door spieren en vetweefsels.

Stress en inspanning

Tijdens inspanning moeten grote hoeveelheden brandstof worden gemobiliseerd om energie te verkrijgen voor de spiercontractie. De brandstof voor deze contractie wordt verkregen uit glucose (die zich in het plasma bevindt), uit vrije vetzuren en het glycogeen die de spieren zelf bezitten.

De glucose die zich in het plasma bevindt tijdens inspanning wordt voorzien door de lever die zijn eigen glycogeen afbreekt door de glycogenese. Glycerol wordt aan de lever gepresenteerd door de verhoogde lypolyse in de vetweefsels waarbij glycerol en vrije vetzuren vrijkomen. Hierbij kunnen de vrije vetzuren ook weer dienen als energiebron voor de spieren.

Over het algemeen is de productie van glucose bij de lever in evenwicht met de het verbruik door de spieren. Pas na lange inspanning (langer dan 90 min) treedt er een verschuiving van het evenwicht op waarbij de lever het niet meer kan bijbenen en er een verlies is van ongeveer 25 procent.

Het proces dat zich in het lichaam afspeelt tijdens inspanning is hetzelfde als wanneer het lichaam zich in de na-absorptieperiode bevindt. Het verschil is dat de sympathische activiteit, secretie van cortisol en het groeihormoon tijdens inspanning wel stijgen en tijdens de na-absorptieperiode niet!

Tijdens inspanning worden deze processen in gang gezet door het sympathische zenuwstelsel, hierbij wordt deze niet gestimuleerd door veranderingen in het interne milieu maar door het centrale zenuwstelsel.

Een ander verschil tussen de na-absorptieperiode en inspanning is dat tijdens inspanning de spieren niet in rust zijn en tijdens de na-absorptieperiode wel! Het is dan ook opmerkelijk dat alle factoren (verlaagde insulineconcentratie, verhoogde concentratie cortisol en groeihormoon) aanwezig zijn om glucose niet op te nemen in de spieren, de spieren het juist wel (in grote mate) doen. Het mechanismen dat hieraan ten grondslag ligt is dan ook nog onbekend. Spieren hebben tijdens inspanning dus meer glucose nodig dan spieren in rust maar een lagere insulineconcentratie om de glucose naar de spieren te transporteren.

Klinische voorbeelden

Diabetes mellitus

Er zijn twee typen diabetes, diabetes mellitus 1 en 2. Bij diabetes mellitus 1 is er sprake van insulinegebrek doordat de lever niet meer in staat is om genoeg insuline te produceren. Deze vorm van diabetes kan ook leiden tot diabetische ketoacidose. De behandeling is het toedienen van insuline.

Bij diabetes mellitus produceert het lichaam zelf genoeg insuline maar zijn de receptoren voor insuline niet meer gevoelig en wordt het niet meer door de cellen opgenomen. Deze vorm is vaak gerelateerd aan obesitas en de insulineconcentratie van het plasma is vaak normaal of verhoogd.

Hypoglykemie

Hypoglykemie wordt gedefinieerd als een abnormaal lage glucoseconcentratie van het bloed en kan leiden tot hersenbeschadiging of zelfs tot de dood als het niet wordt behandeld.

Verhoogde cholesterolconcentratie van het bloed

Plasmacholesterol is de voorloper voor de synthese van plasmamembranen, galzouten en steroïde hormonen. Cholesterol kan ook gesynthetiseerd worden door de lever, dit proces is in evenwicht met het binnengekomen cholesterol via het maagdarmkanaal. Daarnaast kan de lever ook cholesterol afgeven met het gal en zet het om in galzouten.

Plasmacholesterol wordt getransporteerd door low-densitiy lipoproteinen (LPL) en deze leveren het af bij de cel. High-density lipoproteinen (HDL) transporteren het cholesterol weg van de cel naar de lever en steroïde producerende cellen. De ratio LDL/HDL is van belang voor diverse hartziekte.

De schildklier, schildklierhormonen en de synthese van deze hormonen

De schildklierhormonen hebben vele en verschillende functies door het hele lichaam maar zijn toch niet absoluut essentieel voor het leven.

De schildklier produceert twee hormonen: thyroxine en triiodothyronine. Thyroxine bestaat uit vier jodide ionen en wordt ook wel aangeduid als T4, triiodothyronine bestaat uit 3 jodide ionen en wordt dus ook wel aangeduid als T3. T4 wordt meestal omgezet in T3 door enzymen al deiodinases en daarom wordt T3 als het hoofd schildklierhormoon gezien, terwijl de T4 concentraties in het bloed hoger zijn!

De schildklier is een gebobbelde structuur en bevindt zich in de nek tegen de trachea aan. Tijdens het foetale leven van een mens is de schildklier al belangrijk bij de ontwikkeling van hersencellen.

In de schildklier bevinden zich verschillende follikels met een eiwitrijke kern en ze worden omgeven door zeer gespecialiseerde cellen, ook wel follikelcellen genoemd.

De synthese

De synthese van de schildklierhormonen begint wanneer de circulerende jodide ionen via co-transport de cel in worden getransporteerd. Wanneer het jodide ion eenmaal in de follikel is kan het niet meer terug, dit wordt jodide trapping genoemd!

Vervolgens gaat het jodide ion via diffusie naar het lumen van de cel. Eenmaal in het lumen wordt de jodide geoxideerd tot vrije radicalen zodat het vervolgens weer kan binden aan ringen van thyrosine moleculen. Bij dit proces kunnen er één of twee jodide ionen binden. Vervolgens zweven er ook nog losse ringen thyrosine rond. Deze binden vervolgens aan een thyrosine ring die vast zit aan een thyroglobuline en zo ontstaat een molecuul met drie of vier jodide ionen.

Wanneer het hormoon vervolgens nodig is in het bloed wordt deze endocytose van het lumen gesnoerd en afgegeven aan de bloedbaan.

Controle van de schildklierfunctie

Het is belangrijk om in te onthouden dat alle acties van de follikelcellen worden gestimuleerd door TSH (thyroïd stimulerend hormoon), die op zijn beurt weer gestimuleerd wordt door TRH. Het achterliggende basisprincipe is de negatieve feedback van TH op de adenohypofyse en de hypothalamus.

TSH is naast het stimulerende hormoon voor de follikelcellen ook nog een tropic hormoon. Het zorgt voor verhoogde eiwitsynthese in de follikelcellen, verhoogde DNA replicatie en celdivisie en verhoogt het aantal ruwe endoplasmatisch reticulum en de andere mechanismen van de cel die nodig zijn voor de eiwit synthese. Dit houdt wel in dat als de schildklier wordt blootgesteld aan hogere TSH concentraties dan normaal er hypertrofie optreedt. Een vergrote schildklier wordt een goiter genoemd.

Acties van de schildklierhormonen

T3 en T4 komen dus wijdverspreid voor in het lichaam en hebben dan ook op vele plekken receptoren. In totaal zijn er vier soorten receptoren waarvan er drie in staat zijn om schildklierhormonen te binden.

Metabolische acties

Schildklierhormonen hebben invloed op het koolstofhydroxide en het vet metabolisme. TH stimuleert de koolstofhydroxide absorptie vanuit de dunne darm en verhoogt de afgifte van vetzuren door adipocyten. Deze twee acties zorgen voor het vrijmaken van energie wat nodig is om aan één van de hoofd acties van TH te voldoen, namelijk het verwijderen van natrium/kalium uit het lichaam.

Aanwezigheid acties sympathische zenuwstelsel

Dit houdt in dat de acties van het sympathische zenuwstelsel mogelijk worden gemaakt door de aanwezigheid van T3 en T4

Groei en ontwikkeling

TH is nodig voor de normale productie van het groeihormoon. TH heeft een belangrijke functie bij de groei en ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel tijdens de foetale periode van het leven.

Klinische voorbeelden

Hypothyroidisme is het resultaat van een auto-immuun ziekte van de gehele of een deel van de schildklier. Het wordt gekarakteriseerd door gewichtstoename, vermoeidheid, kou intolerantie en veranderingen in de spanning van de huid.

Hyperthyroidisme is ook het resultaat van een auto-immuun ziekte. Deze vorm wordt gekarakteriseerd door gewichtsverlies, warmte intolerantie, irritaties en angst en goiter.

Stress

Er zijn veel verschillende stimuli die zorgen voor stress, zoals: psychologisch trauma, te lange blootstelling aan kou, verlangde blootstelling aan extreme hitte, infectie, shock, verminderde zuurstof toevoer, pijn, angst en andere emotionele ervaringen.

Hierbij is het duidelijk dat de reactie op kou anders is dan de reactie op een infectie maar over het algemeen hebben ze allemaal iets hetzelfde: de secretie van het hormoon cortisol door de bijniercortex wordt verhoogd.

Tijdens stress verhoogt ook de sympathische activiteit en de vrijlating van het hormoon adrenaline.

De verhoogde cortisolsecretie tijdens stress wordt veroorzaakt door neuronale input naar de hersenen. Het hormoon CRH wordt afgegeven door de hypothalamus en wordt via het bloedvatenstelsel tussen de hypothalamus en de adenohypofyse naar de hypofyse vervoerd. Daar stimuleert het de secretie van ACTH, deze komt vrij in het bloed, circuleert in de bloedbaan en stimuleert de bijniercortex tot de secretie van cortisol.

Functies van cortisol tijdens stress

Cortisol heeft tijdens stress effect op het metabolisme zodat er voldoende brandstof vrijkomt. Het stimuleert het eiwitcatabolisme in botten, spieren en de lymfe. Het stimuleert de lever tot de opname van aminozuren en hun omzetten tot glucose. Het remt de glucose opname en oxidatie door verschillende lichaamscellen, maar niet door de hersenen! En het stimuleert het triglyceride catabolisme in vetweefsels waarbij glycerol en vrije vetzuren ontstaan.

Cortisol verhoogt de vasculaire reactiviteit zodat het beter kan reageren op noradrenaline.

Cortisol maakt het mogelijk dat het lichaam de schadelijke invloeden van stress weerstaat. Het mechanismen dat hiervoor zorgt is echter nog onbekend.

Cortisol remt de ontstekingsreactie bij beschadiging van weefsels en specifieke immuun reacties.

Als laatste remt cortisol ook nog de niet essentiële functies van het lichaam, zoals groei.

Kortom tijdens stress is het belangrijk dat de bloeddruk gehandhaafd wordt, er voldoende energie is voor het lichaam en de niet essentiële lichaamsfuncties worden uitgeschakeld. Cortisol verzorgt al deze functies.

Functies van het sympathische zenuwstelsel tijdens stress

Het sympathische zenuwstelsel speelt een hoofdrol in de stressreactie. Activatie van het sympathische zenuwstelsel tijdens stress wordt ook wel het fight-or-flight respons genoemd.

Tijdens stress zorgt het verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel voor een verhoogde glycogenolyse door de lever en de spieren zodat er weer glucose vrijkomt.

Het verhoogt de afbraak van vetweefsel triglyceride wat zorgt voor een voorraad glycerol dat gebruikt kan worden voor de glycogenolyse en voor vrije vetzuren die gebruikt kunnen worden voor de oxidatie.

Het vermindert de vermoeidheid van skeletspieren.Zorgt voor een verhoogde activiteit van het hart, wat oa leidt tot een verhoogde hartslag.

Het zorgt dat bloed van de viscera naar de skeletspieren gaat door vasoconstrictie en vasodilatie.

En het zorgt ook nog voor een verhoogde ventilatie door stimulatie van hetademhalingscentrum in de hersenen en door verwijding van de luchtwegen.

Stress en andere hormonen

Aldosteron, vasopressine (ADH), groeihormoon, glucagon en beta-adrenaline zijn hormonen die ook vrijkomen tijdens stress. Daarnaast wordt de insulinesecretie verlaagd.

Vasopressine en aldosteron zorgen voor de water- en zouthuishouding in het lichaam, met het oog op het feit dat iemand die zich in een stress situatie bevindt zweet. Daarnaast stimuleert vasopressine ook de secretie van ACTH (wat weer leidt tot een verhoogde secretie cortisol). De vrijlating van het groeihormoon en glucagon hebben hetzelfde effect als cortisol en adrenaline, het mobiliseren van energie. De rol van bèta-adrenaline is nog niet geheel bekend maar heeft waarschijnlijk een pijnstillend effect.

Daarnaast is het zo dat vrijwel ieder hormoon beïnvloed wordt door stress!

Ziektes door stress

Wanneer een persoon chronisch wordt blootgesteld aan stress kunnen er ziektes optreden. Chronische stress zorgt immers oa voor een verminderde activiteit van het immuunsysteem. Hierdoor wordt de weerstand van het lichaam voor infecties (en misschien ook wel kanker) minder. Het kan ook de symptomen van diabetes verergeren vanwege de anti-insuline effecten die stress met zich meebrengt.

Ook kan lange en herhaalde blootstelling aan stress arteriesclerose of hypertensie ontstaan. Dit komt door de verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel dat stress met zich meebrengt.

Klinische voorbeelden

Bijnier insufficiëntie is de term die wordt gebruikt wanneer de cortisol concentraties chronisch lager zijn dan normaal. Cortisol is essentieel voor het handhaven van homeostatische regelmechanismen en dus om in leven te blijven. Het is dan ook fataal wanneer bijnier insufficiëntie niet wordt behandeld. Er bestaat een primaire en een secundaire vorm van bijnier insufficiëntie. Primair houdt dat in dat de cortisolfunctie van de bijnieren verloren gaat, door bijvoorbeeld een infectie.

Secundair houdt dat in dat er een deficiëntie is in ACTH, afkomstig van de adenohypofyse waardoor de cortisol secretie niet wordt gestimuleerd.

Cushing’s syndroom is het resultaat van chronisch verhoogde plasmaconcentraties van cortisol. Dit syndroom is gerelateerd met hypertensie, hoge bloedsuikerspiegel, obesitas, spier- en botzwakte en het veel lichaamsvet. Wanneer het niet behandeld wordt kan het leiden tot onderdrukking van het immuunsysteem.

Ook van het cushing’s syndroom bestaat een primaire en een secundaire vorm. Hierbij wordt de secundaire vorm cushing disease genoemd wanneer de oorzaak een ACTH secreterende hypofyse tumor is.

Groei

Groei is een complex proces dat wordt beïnvloed door genetische, endocriene functies een groot aantal omgevingsfactoren. Het proces omvat cel divisie en eiwitsynthese. De lengte van een persoon is afhankelijk van botgroei en dan met name van de wervelkolom en de benen.

Botgroei

Bot is een levend weefsel dat bestaat uit eiwitmatrix, collageen genaamd. Een groeiend bot wordt verdeeld in een shaft en 2 uiteinde met een epifyse. De epifyse is een actief profilerende kraakbeenschijf. De osteoblasten en osteoclasten die zich in de schaft bevinden zorgen voor de omzetting van kraakbeen in bot waardoor het bot steeds langer wordt. Dus zolang de epifyse bestaat zal er lengte groei plaatsvinden. Tijdens deze pubertijd wordt de epifyse, onder invloed van hormonen, omgezet in bot en houdt de lengte groei op. Dit wordt ook wel de epifyse sluiting genoemd.

In het leven bestaan twee periodes van snelle lengtegroei, tijdens de eerste twee jaar van het leven en tijdens de puberteit.

Omgevingsfactoren

Adequate voeding en vrijheid van ziektes zijn de primaire omgevingsfactoren die de groei beïnvloeden. De afwezigheid van aminozuren, vetzuren, vitaminen en mineralen interfereren met groei en ook het totaal aan eiwit en voedingstoffen voor de energie is van belang.

De remmende groei die optreedt door onvoldoende voedingstoffen zijn merkbaar op tijdens de hele periode van de groei maar zijn het meest merkbaar tijdens de eerste levensfase. Dit is ook de reden waarom laag geboortegewicht samenhangt met kindersterfte.

Voedingstoffen zijn niet alleen belangrijk voor de lengtegroei maar ook voor de intellectuele ontwikkeling van een kind!

Het is wel opmerkelijk dat wanneer er een periode in het leven is van ziekte of ondervoeding maar deze vervolgens wordt hersteld met voldoende voedingstoffen het kind een groeispurt ondergaat, dit wordt catch-up groei genoemd. Het mechanisme dat hiervoor zorgt is totnogtoe onbekend.

Hormonale invloed

De hormonen die het meest belangrijk zijn tijdens de groei van een mens zijn het groeihormoon, de insuline-like groei factoren 1 en 2, het schildklierhormoon, insuline, testosteron (voor mannen) en oestrogenen (voor vrouwen). De meeste van deze hormonen zijn peptide en werken als paracriene of autocriene agents.

Een hormoon dat de cel divisie stimuleert word een mitogen genoemd. Naast stimulerende groeifactors heb je ook groei-remmende factoren.

De factoren die verantwoordelijk zijn voor de groei worden in 60 procent van de gevallen niet door endocriene klieren geproduceerd.

Daarnaast zijn de verschillende hormonen ook niet allemaal even actief tijdens verschillende periodes in het leven

Groeihormonen en insuline-like groei factoren

Het groeihormoon is de hoofd stimulus tijdens postnatale groei. De secretie van het hormoon is het grootst tijdens de adolescense Het stimuleert de afgifte van IGF 1 door de lever en andere cellen. IGF factoren hebben ondanks hun naam geen overeenkomsten met insuline en hebben geheel zelfstandige functies. Ze werken lokaal op de cel in om cel divisie te stimuleren. Naast het feit dat het groeihormoon de afgifte van IGF 1 stimuleert heeft het ook zelf direct effect op de cellen waarbij het de eiwit synthese stimuleert. IGF 2 is niet afhankelijk van het groeihormoon en is een belangrijk mitogen tijdens de prenatale periode. Zijn functie tijdens de postnatale periode is echter onbekend.

Thyroïd hormonen

Schildklierhormonen zijn belangrijk voor de groei omdat ze essentieel zijn voor de botgroei en de groei-stimulerende effecten van het groeihormoon. Ook is hun aanwezigheid van belang voor de ontwikkeling van de hersenen tijdens het kind zijn.

Insuline

Insuline is een anabolisch hormoon en zijn aanwezigheid is dan ook belangrijk voor normale groei. Daarnaast stimuleert het de groei tijdens de utero periode van het leven.

Sekshormonen

Sekshormoonsecretie begint tijdens het achtste en het tiende levensjaar. De sekshormonen zijn nodig voor de groei van de lengtebotten en de wervelkolom tijdens de puberteit. Daarnaast zorgen ze ook dat de groei weer stopt door de epifysesluiting. Ook het sekshormoon heeft een groei-promoting effect, het stimuleert de secretie van het groeihormoon en IGF 1

Cortisol

Cortisol is het hormoon met een anti-groei effect (onder sommige omstandigheden). Wanneer het in hoge concentraties aanwezig is remt cortisol de DNA-synthese en stimuleert het eiwitkatabolisme in vele organen. Het remt botgroei en breekt het zelfs af. Daarnaast remt het ook nog de secretie van het groeihormoon.

Compensatiegroei

Dit is groei bij volwassenen en gebeurt in organen. Het houdt in dat als bijvoorbeeld een nier verwijderd wordt de andere nier aangroeit tot het even groot is als twee nieren.

Klinische voorbeelden

Wanneer iemand een verhoogde secretie van het groeihormoon heeft tijdens de periode voor de puberteit ontstaat gigantisme. Wanneer de verhoogde secretie blijft aanhouden terwijl de lineaire groei is gestopt worden de botten dikker en ontstaan er afwijkingen in het metabolisme.

Farmacologie

2. How drugs act: general principles

Corpora non agunt nisi fixate Een medicijn zal niet werken tenzij het gebonden is.

Soorten regulatorproteïnen die op doelcellen van medicijnen zitten:

• Receptoren

• Enzymen

• Transportmoleculen

• Ionkanalen

Receptor= herkenningsmolecuul voor chemische mediatoren
Agonist= activeert de receptoren
Antagonist= kan binden op dezelfde plaats als de agonist zonder dat het de receptor activeert, blokkeert de werking van de agonist op de receptor
Activatie van receptoren = receptoren wordt beïnvloedt door gebonden moleculen op zodanige wijze dat een reactie van het weefsel wordt uitgelokt
Receptorantagonist= als een medicijn gebonden is aan de receptor zonder een activatie te veroorzaken en daarbij voorkomt dat de agonist bindt
Affiniteit= neiging van geneesmiddel om te binden met een receptor
Effectiviteit= werkzaamheid, neiging van activatie
Hoge affiniteit betekent dus dat bij een lage concentratie medicijn de receptor reageert.
Partiële agonist= medicijn waarvan de effectiviteit middelmatig is, zodat wanneer alle receptoren bezet zijn, de reactie van weefsel niet maximaal (submaximaal) is
Volle agonist= werkzaamheid is voldoende, waardoor ze een maximale weefselreactie creëren
Equilibrium= evenwichtstoestand
Als je specifieke binding uitzet tegen concentratie , is de curve een rechthoekige hyperbool. Als deze tegen elkaar uit worden gezet op een log-schaal wordt het een logistische curve (sigmoid)

We plotten de werking van bindingen in lichaam meestal als concentratie-effect of dosis-reactie curve.
EC50 en ED50 betekent de concentratie of dosis die nodig is om een 50% maximaal respons te krijgen.

De respons hangt af van transducer functie, intrinsieke effectiviteit, totaal aantal receptoren en de evenwichtsconstante.
Intrinsieke effectiviteit= vermogen van stofmiddel om een maximale functionele reactie te krijgen
Constitutieve activatie= onafhankelijke reactie, wordt niet gereguleerd, merkbare reactie terwijl er geen ligand aanwezig is
Inverse agonist= bindt aan dezelfde receptor als agonist voor die receptor en zorgt dat de constitutieve activiteit vermindert
Two-state model= reactie bestaat uit resting state (R) inverse agonist en activated state (R*) agonist, werkzaamheid wordt dus bepaald door affiniteit van ligand voor R en R*
Spare receptors/receptor reserve= overschot aan receptoren, hierdoor komt het soms voor dat volle agonisten zorgen voor maximale respons bij lage bezetting

Chemische antagonist= twee substanties zijn gecombineerd in oplossing, hierdoor gaat het actieve effect van geneesmiddel verloren
Farmacokinetisch antagonisme= de situatie waarin de drug die kan worden aangeduid met de antagonist in feite de concentratie van de werkzame stof, de agonist, vermindert

Mechanismen dat receptor-blok-antagonismen bevatten:

1. Reversibel, competitief antagonisme

2. Irreversibel, competitief antagonisme

Competitieve antagonist= een antagonist die selectief bindt aan een bepaalde receptor zonder activering van de receptor, maar op een manier zodanig dat het de binding van een agonist voorkomt.
Wanneer de concentratie van de agonist wordt verhoogt, zal in het geval van een competitieve antagonist de agonistbezetting weer toenemen.
Dosisratio= dosisverhouding, in welke verhouding de agonistconcentratie verhoogd moet worden om respons te herstellen als antagonist aanwezig is

Kenmerken reversibel antagonisme:

1. Bij aanwezigheid van antagonist, gaat de log concentratie-effect curve van agonist naar rechts zonder te krommen of veranderde maximum. Shift grootte is een maat voor grootte van dosisratio.

2. Er is een lineaire relatie tussen dosisratio en antagonistconcentratie. De kromming van de lijn is een maat voor de affiniteit van de antagonist aan de receptor.

Irreversibel antagonist= geen verandering in de bezetting van de receptor door de antagonist in de aanwezigheid van de agonist, deze vorm van antagonisme wordt soms ook beschreven als een niet-competitieve antagonist
Fysiologische antagonist= wanneer twee geneesmiddelen tegengestelde acties hebben en de neiging hebben elkaar te stoppen
Tachyphylaxis= desensitiviteit, effect van geneesmiddel neemt geleidelijk af wanneer het continu of herhaaldelijk wordt gegeven
Tolerantie= meer geleidelijke afname voor gevoeligheid van geneesmiddel, neemt dagen of weken in beslag om te ontwikkelen
Refractoriness= in relatie met verlies van therapeutische werking
Resistentie= effectiviteitsverlies van antimicrobiële of anti-tumor medicijnen

Oorzaken resistentie:

• Receptoren zijn veranderd

• Receptorenverlies

• Uitputting van mediatoren

• Verhoogde metabolische afbraak van medicijn

• Fysiologische adaptatie

• Actieve uitstoting van medicijn

De wet der massawerking= geeft het verband weer tussen chemische activiteiten van stoffen in chemisch evenwicht voor reversibele chemische reacties.
Hill-Langmuir equation= bij evenwicht is de receptorbezetting gerelateerd aan concentratie van medicijn
Hoe hoger de affiniteit van een geneesmiddel aan de receptor, hoe lager de concentratie waarbij het een bepaald niveau van bezetting wordt gehaald.

H.3 How drugs act: molecular aspects

Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal= is voorzien van een receptor en gaat alleen open als deze wordt bezet door de agonist
Voltageafhankelijk ionkanaal= wordt geactiveerd door veranderingen in elektrisch potentiaalverschil in de buurt van het kanaal
Medicijnen kunnen door indirecte interactie met receptoren de tunnels open maken (G-proteïne) of door directe interactie (medicijn bindt zelf aan kanaaleiwit en verandert zijn functie).
False substrates= medicijnmolecuul ondergaat chemische transformatie om een abnormaal product te vormen (en ondermijnt de normale metabolische weg)
Prodrug= zijn nog inactief, worden actief gemaakt door enzym
Blokkers bij ionkanalen= blokkeren het binnendringen van stoffen
Modulators bij ionkanalen= verhogen of verlagen de kans van openen
Carrier protein (transportmolecuul) transporteert ionen en kleine organische moleculen over het celmembraan, omdat ze vaak te polair zijn.
Symport= twee stoffen worden in dezelfde richting getransporteerd
Antiport= twee stoffen worden in tegengestelde richting getransporteerd
Expressieklonering= DNA dat codeert voor een eiwit van interesse, wordt gekloond in een plasmide

We onderscheiden vier receptortypen:

1. Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal snelle neurotransmitters

2. G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs), ookwel metabotropische receptoren hormonen en langzame neurotransmitters

3. Kinase-linked and related receptors proteïne mediatoren

4. Nucleaire receptorenreguleert genexpressie, komen in kern voor

G-proteïne gekoppelde receptoren= receptoren die gekoppeld zijn aan intracellulaire effectorsystemen via een G-proteïne
Kinase-linked and related receptors= hebben een extracellulair ligand-binding domein en een intracellulair domein intracelllair die verbonden zijn door een single transmembraan helix
Alternatieve mRNA splicing= een gen kan meerdere receptoren maken
Een proteïne isovorm= een proteïne dat gevormd wordt bij alternatieve splicing
Introns= niet-gecodeerde gebieden in mRNA
mRNA editing= moleculaire processen waarin de informatie-inhoud in een RNA-molecuul is veranderd door middel van een chemische verandering

Structuur/werking van typische ligandafhankelijk ionkanaal (nicotine acetylcholine receptor):

1. Vijf receptor units: α2, β, γ en δ

2. Vormen een cluster rondom centrale transmembraan porie

3. Door negatief geladen aminozuren, wordt de porie selectief

4. Er zijn twee bindingsplaatsen van acetulcholine op het extracellulaire deel van receptor, ieder tussen α en andere unit

5. De alpha-helixen vormen de gate

6. Wanneer acetylcholine bindt, worden de geknikte helixen recht en openen de kanaalporie

Dit kanaal opent zich in milliseconden.

Structuur/werking van G-proteïne gekoppelde receptoren:

• G-proteïne bestaat uit subunits α, β en γ, verankerd aan membraan door lipide residuen

• Als een receptor bezet is door agonist, komt er op de plek van GDP (op de α-unit) een GTP

• Het α-GTP complex verwijdert zich van de receptor en het βγ-complex en werkt in op een target-eiwit

• (Ook het βγ-complex kan in tussentijd op een ander target-eiwit inwerken)

• Wanneer het complex aan het target-eiwit is gebonden, wordt de GTP-ase activiteit van de α-unit verhoogd en dit leidt tot hydrolyse van GTP naar GDP

• De α-unit wordt nu weer herenigd met het βγ-complex

Het target-eiwit kan een enzym zijn of een ionkanaal.

Cyclisch adenosinemonofosfaat= wordt door adenylaatcyclase (membraanbindingsenzym) gesynthetiseerd uit ATP, activeert proteïnekinasen
Proteïnekinasen= reguleren functie van verschillende cellulaire proteïnen door het reguleren van eiwitfosforylering
PDEs= fosfodiësterase, enzym dat afbraak van cAMP tot AMP katalyseert
Adenylaatcyclase bevindt zich aan de intracellulaire zijde van het celmembraan en wordt geactiveerd door de hormonen glucagon en adrenaline, en door G-eiwitten.
cATP is een second messenger.

cAMP reguleert verschillende energie metabolismen:

• Verhoogt lipolyse(triglyceride glycerol + 3 vetzuren)

• Vermindert glycogeen synthese

• Verhoogt afbraak van glycogeen tot glucose

Fosfolipase C= katalyseert de aanmaak van twee intracellulaire messengers van het membraan fosfolipide; IP3 en DAG
IP3= Inositoltrisfosfaat, second messenger, zorgt voor het verhogen van vrije cytosolische Ca2+ door het vrijmaken van Ca2+ uit de intracellulaire compartementen (Ca2+ zorgt voor o.a. contractie, secretie, enzymactivatie en membraan hyperpolarisatie)
 

DAG= diacylglycerol, second messenger, activeert proteïne kinase C, die op zijn beurt weer veel cellulaire functies handhaaft door eiwit fosforylering (blijft in membraan en niet zoals bij IP3 door cel)

G-proteïnen kunnen ook de ionkanalen handhaven door een mechanisme waarbij geen second messengers bij nodig zijn. Dit kan door een directe interactie tussen βγ-subunit en het kanaal. Bovendien handhaven ze ook de fosfolipase A2.
Het rho-kinase systeem= wordt geactiveerd door GPCR’s, fosforyleert eiwitten en handhaaft vele cellulaire functies

Heterologe desensitisatie= verminderde receptorgevoeligheid voor meerdere receptoren
Homologe desensitisatie= verminderde receptorgevoeligheid voor de groep van agonisten die specifiek op de receptor aangrijpen

RAMPs= receptor activity-modifying proteins, kan selectiviteit van receptor voor bepaald hormoon veranderen als ze geassocieerd worden met calcitonine receptor
RGS proteïnen= regulators of G protein signaling, eiwitten die een volgorde bevat dat specifiek aan Gα-units bindt, dat zorgt voor een grotere GTPase activiteit van de actieve GTP-Gα complex (zorgt voor hydrolyse GTP en inactivering van complex)

Kinase-linked and related receptors= heeft een receptordomein buiten de cel, een transmembraan α-helix door het membraan en een kinase domein binnen de cel

Er zijn verschillende kinase-linked and related receptors:

• RTK: receptor tyrosine kinases voorzien van tyrosine kinase groep in het intracellulair domein, hebben receptoren voor groeifactoren

• Serine/threonine kinasesfosforyleren serine en threonine

• Cytokine receptoren cytokinen binden met receptor, hierdoor wordt second messenger in cel gestimuleerd en de second messenger veranderen celgedrag (celgroei en differentiatie)

• Guanylyl cyclase-linked receptoren enzym groep is guanylyl cyclase, oefenen effect uit door stimuleren van cGMP-vorming

Janus-kinase= JAK, cytosolische tyrosine kinase, geassocieerd met cytokine receptoren
RAS-eiwit= zorgt voor signaaltransductie , leidt signalen van buiten de cel naar kern, schakelaars die intracellulaire signaalketens controleren
MAP-kinase= keten van eiwitten in cel die een signaal van receptor ‘doorcommuniceert’ naar DNA in kern

Kinasen= enzym die fosfaatgroep aanbrengt aan molecuul, fosforylering
Fosfatase= enzym die fosfaatgroep afbreekt van molecuul, defosforylering
SH2 domein receptor= zit op eiwit, helpt eiwit zijn weg te vinden naar een ander eiwit door het herkennen van fosforyleerd tyrosine op de andere eiwitten

Stappen bij transductie mechanisme van kinase-linked receptoren:

• Er treedt dimerisatie op van kinases

• Dit zorgt voor autofosforylering van het intracellulair domein van elke receptor

• SH2 domein receptoren bindt aan de gefosforyleerde receptor en ondergaat ook fosforylering

• Er zijn vervolgens een aantal wegen die belopen kunnen worden; Jak/Stat of Ras/Raf

Jak/Stat= receptoractivatie zorgt voor activatie van kinase-functie Jak, hierdoor bindt Stat-eiwit aan gefosforyleerde receptor (het is dus een SH2-domein proteïne) en verplaatst naar celkern
Ras/Raf= door fosforylering van SH2-domein proteïne, activeert RAS de kinase cascade d.m.v. GTP om te zetten tot GDP

Orphan-receptoren= receptoren met nog niet goed geïdentificeerde ligands
Nucleaire receptoren= eiwitten die door bepaalde liganden kunnen worden geactiveerd en daardoor de expressie van belangrijke genen in cellen kunnen reguleren, zitten in cel cytosol of kern

Nucleaire receptor bestaat uit verschillende domeinen:

• N-terminal regulatory domain bevat AF1 (activation function 1)

• Core DNA binding domain met Zinc fingers zink zit tussen de loops

• Hing region

• Ligand binding domain

• C-terminal domain

Classificatie van nucleaire receptoren:

1. Classe I in cytoplasma, vormen homodimeren met partner en migreren naar kern, ligands zijn vaak endocrien

2. Classe II in kern, vormt heterodimeer met retinoid X receptor, ligands zijn lipiden

3. Transduceren vooral endocriene signalen, maar functioneren als heterodimeren met retinoid X receptor

Cation-selective ionchannels= selectief door selectie van Na2+, Ca2+ of K+ of niet selectief en permeabel voor alle drie
Anion channels= permeabel voor Cl-

Voltage-gated channels= gaan open wanneer celmembraan depolariseert
Ligand-gated channels= worden geactiveerd door binden van chemische ligand aan kant van de kanaalmolecuul
Calcium-release channels= handhaaft de vrijmaking van Ca2+ vanuit de intracellulaire gedeelten
Store-operated calcium channels= zijn belangrijk in het mechanisme van GPCRs die CA2+ vrijmaking ontlokt

9. Chemische mediatoren en het autonome zenuwstelsel

Autonome zenuwstelsel bestaat uit:

• Sympathische zenuwstelsel

• Parasympathische zenuwstelsel

• Enterisch zenuwstelsel

Autonome zenuwstelsel regelt hoofdzakelijk:

• Contractie en relaxatie

• Exocriene en endocriene secretie

• Kloppen van het hart

• Energie metabolisme

De autonome efferente baan bestaat uit twee neuronen in serie en de somatische efferente baan bestaat uit een enkele motorneuron dat door skeletspiervezels verbonden is met centraal zenuwstelsel.
De neuronen van de autonomeautonome baan heten preganglionaire neuronen en postganglionaire neuronen.
De synapsen van het sympathische zenuwstelsel liggen in autonomeautonome ganglia. Bij het parasympathisch zenuwstelsel liggen de postganglionaire cellen hoofdzakelijk in de doelorganen en er zijn alleen ganglia in hoofd en nek.
Sympathische uitstroom verlaat het CNS in het thoracale en lumbale gedeelte. De parasympathische zenuwen verlaten het CNS craniaal en sacraal.
Nervi erigentes= bundel zenuwen vanuit sacrale gedeelte
Het enterisch zenuwstelsel bestaat uit cellichamen die in intramurale plexi van de darmwand liggen.
Fight or flight sympathisch zenuwstelsel.
Rest and digest parasympathisch zenuwstelsel.

Acetylcholine en noradrenaline zijn de hoofdneurotransmitters van het autonome zenuwstelsel.
Alle motorische zenuwvezels die het centraal zenuwstelsel verlaten, maken acetylcholine vrij die op nicotinereceptoren werken.
Alle postganglionaire parasympathische vezels maken acetylcholine vrij, die op muscarine receptoren inwerkren.
Alle postganglionaire sympathische vezels maken noradrenaline vrij, die op α- of β-adrenoceptoren inwerken (uitzondering zijn de zweetklieren).

Na denervatie worden de structuren supersensitief voor transmitters.

Mechanismen die zorgen voor supersensitiviteit:

• Proliferatie van receptoren

• Gebrek aan mechanisme die de transmitter verwijdert

• Verhoogde postjunctionale respons

Het presynaptische gedeelte dat transmitters synthetiseert en vrijmaakt als reactie op elektrische activiteit, zijn vaak zelf ook gevoelig voor transmitters. Zo inhibeert adrenaline de vrijmaking van acetylcholine.
Heterotrope interactie= een neurotransmitter beïnvloedt de afgifte van andere neurotransmitter.
Homotrope interactie= transmitter beïnvloedt de zenuwuiteinden waar hij vandaan komt door te binden met presynaptische autoreceptoren.
Er zijn ook een aantal cotransmitters die een rol spelen bij de reacties.
Presynaptische receptoren regelen transmitterafgifte hoofdzakelijk door de Ca2+ influx in het zenuwuiteinde. Meestal door G-proteïne gekoppelde typen die kanalen openzetten.
Transmitterafgifte wordt geïnhibeerd als de calciumkanaalopening is geïnhibeerd of wanneer de kaliumkanaalopening gestimuleerd is.
Neuromodulatie= pre- en postsynaptische effecten
Nonadrenergic noncholinergic (NANC)= wijze van overdracht die niet gebaseerd is op adrenerge of cholinerge neurotransmitters
Cotransmissie= vrijlating van verschillende soorten neurotransmitters uit zenuweinde.

Sympathische en parasympathische preganglionaire neuronen en parasympathische postganglionaire neuronen zijn dus cholinerg (acetylcholine) en sympathische postganglionaire neuronen zijn dus noradrenerg (noradrenaline).

Chemische mediatoren= kunnen de presynaptische transmitter vrijmaken en de neuronale prikkelbaarheid reguleren.
Autoinhibitory feedback= inhibitoire presynaptische autoreceptoren zitten op noradrenerge en cholinerge neuronen en veroorzaken een inhibitie voor hun eigen vrijmaking.

10. Cholinerge transmission

Typen activiteit van acetylcholine:

• Muscarine

• Nicotine

Acetylcholine zorgt voor vasodilatatie en secretie van zweetklieren.

Klassen nicotine acetylcholine receptoren:

• Spiertype neuromusculaire junction

• Gangliontype

• CNS type

Nicotine acetylcholine receptoren zijn direct verbonden met ionkanalen.
De nicotine en muscarine receptoren zijn er zowel presynaptisch als postsynaptisch en regelen de afgifte van transmitters.
Muscarine receptoren zijn G-proteïne gekoppelde receptoren.

Muscarine receptoren zorgen voor:

• Activatie van fosfoliperase C

• Inhibitie van adelylyl cyclase

• Activatie van kaliumkanalen of inhibite van calciumkanalen

Soorten muscarine receptoren:

• M1 slome prikkeling van ganglia, geblokkeerd door pirenzepine - neuraal

• M2 verlaagt hartslag en contractiekracht, geblokkeerd door gallamine – cardiaal

• M3 veroorzaakt secretie, contractie van viscerale gladde spier en vasculaire relaxatie – glandulair

M4 en M5 geschieden in het CNS.
Atropine blokkeert de muscarine receptoren.
Acetylcholine activeert de muscarine receptoren.